Printing House “Tipografia Sirius” 2, A. Lapusneanu str., Chisinau, MD-2004 the Republic of Moldova www. sirius.mdAddress of the Editorial Office… [629930]

Printing House “Tipografia Sirius”
2, A. Lapusneanu str., Chisinau, MD-2004
the Republic of Moldova
www. sirius.mdAddress of the Editorial Office
192, Stefan cel Mare Avenue, Chisinau, MD-2004
the Republic of Moldova
Phone: (+37322) 244751, (+37322) 205209
Fax: (+38322) 295384
www.curierulmedical.org
[anonimizat] , [anonimizat]
Index for subscription – 32130 Minis terul Săn ătății
al Republicii M oldova.
Universita tea de Sta t de Medicină și
Farmacie „ Nicolae T estemițanu ”Ministr y of H ealth of the Republic of M oldova
Nicolae T estemitsanu Sta te University of M edicine a nd Pharma cy
Мини стерство здр авоохранения
Республики М олдова.
Г осударс твенный уни версит ет медицины и
фармации им. Н. А. Тестемицан уSCIENTIFIC MED ICAL J OURN ALISSN 1857-0666
Vol. 58, No 3
June, 2015Issued bimonthly
Welcome to the scientific and medical journal
Curierul Medical!
From its debut in 1958 the journal has striven to support the interests of
Moldovan medicine concerning the new concepts of its development. The
Editorial Board warmly welcomes both the readers of and the authors for the journal, all those who are enthusiastic in searching the new and more effective ways of solving numerous medicine problems. We hope that those who want to make their contribution into the science of medicine will find our journal helpful and encouraging.
The journal is accredited by the National Council for Accreditation and
Attestation. The journal publishes official papers, scientific articles, editorials, clinical studies and cases, lectures, methodological guides, reviews, brief reports and correspondence. The journal welcomes articles in English, Romanian and Russian. The journal editorial policy provides the prompt publication of papers within 12 weeks after receiving them.
Bine ați venit la revista științifică medicală
Curierul Medical!
De la prima apariție în 1958, revista susține și dezvoltă noile idei în
domeniul medicinii, în Republica Moldova. Colegiul de redacție agrează cu multă considerație atât cititorii cât și autorii articolelor, pe toți acei care cu mult entuziasm caută noi și mult mai efective metode de soluționare a multiplelor probleme ale medicinii. Sperăm, că toți acei care doresc să-și aducă aportul la dezvoltarea științelor medicale, vor găsi revista noastră utilă și atractivă.
Revista este acreditată de către Consiliul Național de Acreditare și Atestare.
Revista publică comunicări oficiale și, totodată, sunt editate diverse publicații, inclusiv independente: articole științifice, editoriale, cercetări și prezentări de cazuri clinice, prelegeri, îndrumări metodice, articole de sinteză, relatări scurte, corespondențe și recenzii. Revista publică articole în limba engleză, română și rusă. Politica de editare a revistei prevede examinarea operativă și publicarea articolelor timp de 12 săptămâni după înaintare.
Добро пожаловать в научно-медицинский журнал
Curierul Medical!
С первого дня своего выпуска в 1958 году журнал стремится под-
держивать и развивать новые идеи в области медицины в Молдове. Ре-дакционная коллегия всегда рада как читателям, так и авторам статей, всем тем, кто с энтузиазмом ищет новые, более эффективные способы решения многочисленных задач медицины. Мы надеемся, что все те, кто хотят внести свой вклад в медицинскую науку, найдут наш журнал по-лезным и вдохновляющим.
Журнал аккредитован Высшей Аттестационной Комиссией Респу –
блики Молдова. В журнале печатаются официальные материалы, науч-ные статьи, наблюдения из клинической практики, обобщающие статьи, краткие сообщения, методические указания, рецензии и корреспонден-ция. В журнале публикуются статьи на английском, румынском и рус-ском языках. Издательская политика журнала предусматривает опера-тивное рассмотрение и публикацию статей в среднем в течение 12 не-
дель после поступления.Editorial Board
Editor-in-Chief
Boris Topor, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Editors
Ion Ababii, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Mircea Buga, MD, PhD, Chisinau, the Republic of Moldova
Emeritus Editor
Gheorghe Ghidirim, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Emeritus Editor-in-Chief
Stanislav Groppa, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Managing Editor
Anatol Calistr u, MD, PhD, Associate Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Editorial Advisory Board
Ion Bahnarel, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Alin Bour, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Olga Cernetchi, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Gheorghe Ciobanu, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Valentin Friptu, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Susan Galandiuk, MD, Professor, Louisville, KY, USAMihai Gavriliuc, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaVictor Ghicavai, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Nicolae Gladun, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Aurel Grosu, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaEva Gudumac, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaGabriel M. Gurman, MD, Emeritus Professor, Beer Sheva, IsraelEugen Gutu, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Raymund E. Horch, MD, Professor, Erlangen, Germany
Vladimir Hotineanu, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Hisashi Iwata, MD, PhD, Emeritus Professor, Nagoya, Japan
Sawa Kostin, MD, PhD, Professor, Bad Nauheim, Germany
Vitalie Lisnic, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaIon Lupan, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaSergiu Matcovschi, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaIon Moldovanu, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaPetru Moroz, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Anatol Nacu, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Anatoliy V. Nikolaev, MD, PhD, Professor, Moscow, RussiaIgor Iu. Olijnyh, MD, Professor, Chernivtsi, UkraineHiram C. Polk, Jr., MD, Emeritus Professor, Louisville, KY, USAIrinel Popescu, MD, PhD, Professor, Bucharest, RomaniaMihai Popovici, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaViorel Prisacari, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
William B. Rhoten, PhD, Professor, Macon, Georgia, USA
Gheorghe Rojnoveanu, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaValeriu Rudic, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaSergio Serrano, PhD, Professor, Milan, ItalyLarisa Spinei, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaEugen Tarcoveanu, MD, PhD, Professor, Iasi, Romania
Gheorghe Tabarna, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Valeriy M. Zaporojan, MD, PhD, Professor, Odessa, Ukraine
Emeritus Members of the Editorial Advisory Board
Ion C orcimaru, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Constantin Etco, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Filip Gornea, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Valentin Gudumac, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Ion Marin, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Nicolae Opopol, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of MoldovaIeremie Zota, MD, PhD, Professor, Chisinau, the Republic of Moldova
Editorial Staff
Valentina Bureatinscaia Editorial assistant
Ludmila Covalschi Romanian copy editor
Ludmila Martinenko English copy corrector

RESEARCH STUDIES
A. Spinei, L. Gavriliuc, Iu. Spinei ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 3
State of antioxidant system glutathione – glutathione S-transferase in deep fluoridation of tooth enamel in children with high risk of dental
caries
A. N. Slobodian, P . Ye. Kovalchuk, M. V. Gasko, S. V. Tulyulyuk ………………………………………………………………………………………………………………… 6
Reparative osteogenesis in normal conditions and micronutrient iodine deficiency
O. Calenda, S. Ghinda, E. Lesnic ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 9
Dynamics of adaptive response and immune reactivity under the influence of adaptogenic drugs in pulmonary tuberculosis
S. Cojocari, N. Matraguna, N. Barbacari, C. Jucovschi …………………………………………………………………………………………………………………………… 17
The role of the genetic polymorphism of the genes RAS (ACE, AGTR1) in essential arterial hypertension in children – interaction with other risk factors
D-M. Rotaru, D. Tintiuc ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 32
Considerations about the influence of medico-social factors on the health of uninsured persons
B. Alhabeebi ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 39
The efficiency of the complex treatment for combating the painful glaucoma syndrome
REVIEW ARTICLES
E. Panfile ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 46
Endothelial dysfunction and the pleiotropic effects of statins
V. Fulga …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 54
The epidemiology of chemoresistance in breast cancer therapy
S. Sandru ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 58
Modifications of the cardiovascular system with aging
E. Melnic, M. Raica, E. Foca, V. Vataman, S. Rusu …………………………………………………………………………………………………………………………………… 70
An alarm signal for the medical world addressed from the pathological anatomy service in the Republic of Moldova
PAGES OF HISTORY
A. Nemerenco ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 75
Lev Tarasevici (1868-1927)
BOOK REVIEW
R. Scerbina ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 77
Monografia „Resuscitarea cardiorespiratorie și cerebrală” Autor: Gheorghe Ciobanu
GUIDE FOR AUTHORS ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 79CONTENTS · Cupri NS · содержаниеCurierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

Introduction
The high prevalence of dental caries in children deter –
mines the urgency of finding ways for prevention of this
disease. Dental caries is a complex pathology characterized
by demineralization of tooth structure [1]. Etiological factors
of caries process are diverse: the accumulation of plaque as a result of poor oral hygiene, excessive consumption of refined
sugars and low resistance of tooth enamel. According to the
majority of authors of the scientific and medical literature, in childhood the leading etiological-pathogenetic factor in
caries is the low resistance of enamel of both temporary and
permanent teeth as the result of insufficient concentration of fluoride in drinking water [2]. The results of numerous
research materials of WHO and International Dental Federa –
tion (IDF) confirm the effectiveness and safety of fluoride in
optimal quantities for the prevention of dental caries. Fluoride
promotes more intensive incorporation of calcium in the
tissues of the teeth. In response to hydroxyapatite crystals of enamel, fluor (F
-) forms compounds more resistant to acids,
reducing the permeability of the tooth enamel, strengthening
its microcrystalline lattice [3]. Fluor also has a bactericidal
action to decrease the enzymatic activity of acid-producing bacteria inhibiting their proliferation in the oral cavity. De-
ficiency of the fluor/fluoride in the diet contributes to the
development of tooth caries [4]. Children from unfavorable social environment, inmates of orphanages and boarding
schools are at particular risk because their health is influenced State of antioxidant system glutathione – glutathione S-transferase in deep fluoridation
of tooth enamel in children with high risk of dental caries
A. Spinei1, *L. Gavriliuc2, Iu. Spinei1
1Department of Pediatric Oro-Maxilo-Facial Surgery, Pedodontics and Orthodontics
2Department of Biochemistry and Clinical Biochemistry, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
Chisinau, the Republic of Moldova
*Corresponding author: gavrlu@yahoo.com. Manuscript received April 02, 2015; accepted June 05, 2015
Abstract
Background: The high prevalence of dental caries in children determines the relevance of the search of ways to prevent this disease. The goal was
a comparative study of the impact of fluor-prevention on the activity of glutathione S-transferase (GST) and content of glutathione of saliva, which play
a protective antioxidant and antitoxic role, in children with high risk for dental caries.
Material and methods: The study observed 100 children from 7 to 12 years old, 50 children had severe pathology of central nervous system (CNS).
Within three years, all children underwent the preventive measures for dental caries, including oral hygiene, complex of vitamins, minerals and antioxidants. Additionally for 60 children was conducted deep fluoridation (DF), a combination of laser therapy with DF, and DF with photodynamic therapy (PDT).
Results: The activity of GST, the contents of glutathione and total protein in the saliva were determined by spectrophotometric methods. DF of
tooth enamel in healthy children reduced the activity of GST in the saliva in the process of observation, in children with disorders of the nervous system activity of the enzyme increased. Combination of DF with laser therapy decreased the activity of GST in the saliva of children with pathology of CNS,
and DF with PDT – it increased.
Conclusions: Completing of fluor-preventive complex for caries was effective for both healthy children and children with pathology of CNS.
Key words: glutathione, glutathione transferase, fluoridation, tooth caries.
by the combined action of adverse social, psychological, bio-
logical and genetic factors, which reduce the adaptive capa-bilities of their organisms [5, 6]. The group of the particular
risk includes children with pathology of the central nervous
system and mental development [7, 8]. In the scientific and medical literature the state of the antioxidant system of saliva in children with caries and intellectual disabilities is known
insufficiently.
One of the defense systems of saliva is a system of gluta-
thione – glutathione S-transferase. Glutathione S-transferase
using a water-soluble antioxidant, reduced glutathione, as a coenzyme catalyzes reaction of conjugation of glutathione
with many toxic substances protecting the human organism.
Glutathione, performing the function of an antioxidant, in-activates harmful free radicals, and as detoxicant, it promotes
the excretion of various toxins from the organism.
The goal was a comparative study of the state of glutathi-
one – glutathione S-transferase system performing protective antioxidant and antitoxic role in caries-active healthy children
and children with pathology of central nervous system during fluor-preventing action.
Material and methods
The study involved 100 children from 7 to 12 years old:
50 healthy children and 50 children with pathology of the
central nervous system (CNS). Clinical and biochemical
studies have been conducted in accordance with ethical and RESEARCH STUDIES
3
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RESEARCH STUDIES
legal standards. All children were observed during three years.
For the prevention of dental caries four times a year caries-
active children underwent deep fluoridation (nano-fluoride)
method Knappwost C. (1999). 60 caries-active children were divided into 3 groups: 1- deep fluoridation (DF); 2- DF + laser
therapy (LT); 3- DF + photodynamic therapy (PDT) [9]. Dur –
ing the initial examination and 3 years later children’s saliva
(oral fluid) was taken, centrifuged at 5000 rpm / min for 10
minutes. After that the activity of glutathione S-transferase
(GST, Habig W ., Jacoby W ., 1974)[10], the content of reduced glutathione (GSH, Sedlak J., 1968)[11] and total protein (Lowry O.H, 1951) were determined spectrophotometri –
cally (Diasys Diagnostics, DE). Composition of saliva varies throughout the day, so it is important to calculate the obtained
results as to the protein content of saliva. The obtained results
were statistically processed using the Excel and Microsoft: Microstat 2007 program.
Results and discussion
Reduced glutathione (GSH). Results of the GSH deter –
mination are shown in Table 1. Content of GSH in saliva of
caries-active healthy children varied insufficiently during 3 years of observations. In the saliva of caries-active children with pathology of the CNS GSH content after three years of observations significantly increased to 164% (P
t <0,001) in the
calculation per gram of protein as compared to the primary supervision (the first visit). This «relative» increasing is the result of the protein content decreasing in saliva of children as a result of preventive carried out measures.
Тable 1
Dynamics of glutathione reduction in the saliva of
children
UnitsHealthy childrenChildren with
pathology CNS
1st visit in 3 years 1st visit in 3 years
Caries-active Comparison group/control
mcmol/l 35,20 ± 2,40 33,52 ± 2,00 35,52 ± 1,50 39,60 ±1,12
mcmol/g 11,95 ± 0,61 13,15 ± 0,75 10,91 ± 1,30 17,89 ± 1,15*
Caries-active Deep Fluoridation of tooth enamel (DF)
mcmol/l 41,36 ± 1,90 41,68 ± 1,07 35,20 ± 1,28 36,64 ± 0,96
mcmol/g 18,93 ± 2,28 12,24 ± 0,52 15,38 ± 1,10 13,01 ±1,37
Caries-active DF + laser irradiation therapy
mcmol/l 33,76 ± 1,63 36,56 ± 1,14 37,04 ± 2,21 34,00 ± 1,12
mcmol/g 14,72 ± 1,17 14,91 ± 1,23 15,00 ± 1,25 12,29 ± 0,93
Caries-active DF + photodynamic therapy
mcmol/l 35,76 ± 2,37 37,76 ± 0,83 38,48 ± 1,04 34,80 ± 1,36
mcmol/g 16,66 ±1,30 13,77 ± 1,52 15,91 ± 0,69 14,42 ± 1,29
Note. Symbol *- reliability, Pt<0,001.
Antioxidant content of saliva depends on the presence of
cariogenic microorganisms and activity of dental caries. A
significant increase of GSH content in the saliva of children with caries (6-14 years old) was also observed by Han D. et al. [12], who wrote that the content of GSH may be biomarker for the presence of cariogenic bacteria in the oral cavity and activity of dental caries [12]. Combination of the DF with laser therapy did not affect the content of GSH in the saliva of
healthy children, slightly lowering its content in the children
with disorders of the nervous system (82%, P
t>0,05). The
combined using of the DF and photodynamic therapy also
had no significant effect on the content of GSH in the saliva
of children of both groups. In the saliva of children in both
groups after DF the levels of GSH were almost identical
(161.6 mcmol/g and 158,8 mcmol/g), that is an interesting
fact in our view. Fluor is the most powerful oxidizing agent among the halogens. It is well-known that fluor as a strong
oxidizing agent causes the formation of free radicals and
initiation of oxidative stress. Well-known are the literature data about the toxic effects of fluor/fluorides on the biosyn –
thesis of proteins, lipids, carbohydrates, and nucleic acids.
Taking this into account, it is necessary carefully to analyze
the expected effects of fluor-preventive methods and their
combination with other ones used in dentistry. This is espe –
cially true for children with pathology of the CNS.
Fig. 1. The activity of glutathione S-transferase in the saliva of
caries-active children.
1 – Healthy caries-active children; 2 – children with pathology of CNS.
3 – Healthy children after the DF; 4 – children with pathology of CNS
after the DF.
Glutathione S-transferase (GST) plays an important role
in antioxidant and antitoxic defense system in the human organism and controls the redox-system of saliva. Results of
the GST activity in the saliva of caries-active children after the DF are shown in figure 1. Activity of GST in both caries-
active groups, healthy children and children with pathology of the CNS, during the three years of supervision was signifi-
cantly increased by 3,6 times. The DF significantly reduced
the activity of the enzyme in the saliva of healthy children, increasing its activity in the saliva of children with disorders
of CNS. Fluor, being the most powerful oxidizing halogen,
probably induced the increase of the antioxidant activity of GST in the children with pathology of the CNS.
Figure 2 shows the results of the combined effects of laser
therapy (LT) with the DF and DF with photodynamic therapy (PDT) on the activity of GST in the saliva of children. Laser
4
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RESEARCH STUDIES
irradiation did not affect the level of the GST activity in the
saliva of healthy children, and decreased the activity of enzyme by 5 times (Pt <0.05) in the saliva of children with disorders of
the CNS. The combination of DF and photodynamic therapy
reduced the GST activity in the saliva of healthy children by 5
times (Pt <0.05), increasing its activity in the saliva of children
with pathology of the CNS by 2,8 times.
Thus, on the basis of the received results of the DF influ-
ence and its combination with other methods of caries preven –
tion (LT and PDT) may be made the following conclusions:
All methods of the fluor-prevention applied to children
with pathology of CNS had the positive effect on the antioxi-
dant system glutathione – glutathione S-transferase of saliva
without any toxic effects on the metabolism of children.
Glutathione and glutathione S-transferase may be used
as biomarkers in the estimation of the state of oral tissues, including tooth caries.References
1. Hicks J, Garcia-Godoy F, Flaitz C. Biological factors in dental caries: role
of saliva and dental plaque in the dynamic process of demineralization
and remineralization (part 10. J. Clin. Pediatr. Dent. 2003;28(1):47-52.
2. Сатыго ЕА, Данилов ЕО. Оценка содержания фтора в воде
для планирования эндогенной профилактики кариеса зубов. Стоматология детского возраста. 2011;10(2)37:64-67.
3. Cate JM, Buijs MJ, Miller CC, Exterkate RA. Elevated fluoride products
enhance remineralization of advanced enamel lesions. J. Dental Res.
2008;87(10):943-47.
4. Guo L, Shi W . Salivary biomarkers for caries risk assessment. J Calif.
Dent. Assoc. 2013;41(2):107-109.
5. Казарина ЛН, Пурсанова АЕ, Элларян ЛК, и др. Оценка стоматоло –
гического здоровья детей сирот и детей, оставшихся без попечения
родителей. Стоматология детского возраста. 2011;10(2)37:67-69.
6. Zukanovic A, Muratbegovic A, Kobaslija S, et al. Relationships between
socioeconomic backgrounds, caries associated microflora and caries
experience in 12-year-olds in Bosnia and Herzegovina in 2004. Eur.
J. Paediatr. Dent. 2008;9(3):118-24.
7. Скрипник ЮВ, Якубова ИИ. Оценка эффективности программы гигиенического воспитания и обучения у стоматолога детей с за-
держкой психического развития. Стоматология детского возрас-
та. 2013;12 (4)47:70-73.
8. Subramaniam P , Mohan Das L, Babu KL. Assessment of salivary total
antioxidant levels and oral health status in children with cerebral palsy.
J. Clin. Pediatr. Dent. 2014;38(3):2735-239.
9. Spinei Aurelia, Picos Alina Monica, Nicoara Petra, et al. Changes of the tooth enamel following the application of a new prevention method
in children suffering from cerebral palsy and gastro-esophageal re –
flux disease. Human and Veterinary Medicine. Intern. J. Bioflux Soci-
ety.2014;6(4):191-197. http://bioflux.com.ro/
10. Habig W , Pabst M, Jacoby W . Glutatione-S-transferases. The first enzy-
matic step in mercapturic acid formation. J Biol.Chem. 1974;249:7130-
7139.
11. Sedlak J, Lindsay RH. Estimation of total protein-bound and non –
protein sulfhydryl groups in tissue with Ellman’s reagent. Anal. Bio –
chem.1968;25(1):192-205.
12. Han DH, Kim MJ, Jun EJ, Kim JB. The role of glutathione metabolism
in cariogenic bacterial growth and caries in Korean children. Arch. Oral
Biol. 2013;58(5):493-499.

Fig. 2. The activity of glutathione S-transferase
after the combined methods of prevention.
1 – Healthy caries-active children (DF + LT); 2 – children with
pathology of CNS (DF + LT). 3 – Healthy children (DF + PDT);
4 – children with pathology of CNS (DF + PDT).
5
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RESEARCH STUDIES
Introduction
Iodine influence upon the skeleton and bone regenera –
tion is of an indirect character. Iodine plays a key role in
functioning of the thyroid hormones and is contained in
its main hormones – triiodthyronine (T3) and thyroxin (T4)
which are the chief regulators for normal development and functioning of the skeleton. Multi-aspect examinations of
schoolchildren from Greece, Iran, India, residing in the areas with iodine deficiency detected retardation of growth and
maturation of the osseous tissue, which positively correlated
with the level of thyroid-stimulating hormone and thyroid dysfunction [2, 3, 10].
Today numerous investigations have proved the impact of
the thyroid hormones upon the development and metabolism of the skeletal tissues. Thyroid hormones are essential for
normal growth and development. Thyroid hormones are
found to stimulate proliferation and activity of osteoblasts in physiological concentrations, and biosynthesis of matrix
macromolecules and their formation outside the cells in par –
ticular, promote proliferation and maturation of chondrocytes
of the epiphyseal cartilage, and cause longitudinal growth of
bones [4, 5, 6]. The link of the mechanism of thyroid hormo-
nes action is the presence of nuclear receptors in osteoblast-like cells and osteoblasts, stromal cells of the bone marrow,
osteoclasts and chondrocytes of the epiphyseal cartilage [7].
An indirect action of the thyroid hormones is connected
with their regulation of other hormones and hormone-like
substances important for growth and metabolism of the bone, such as interleukin-6 (IL-6), interferon and T
3 growth
hormone in the blood serum [8, 9].
Today a number of issues remain unsolved and require Reparative osteogenesis in normal conditions and micronutrient
iodine deficiency
A. N. Slobodian, P . Y e. Kovalchuk, M. V . Gasko, *S. V . Tulyulyuk
Department of Traumatology, Orthopaedics and Neurosurgery, Bukovinian State Medical University
Chernivtsi, Ukraine
*Corresponding author: tulyulyuk_serhiy@ukr.net. Manuscript received April 17, 2015; accepted June 05, 2015
Abstract
Background: Today without attention of researchers a number of issues remain unsolved and require their study, including: the impact of iodine
deficiency conditions on bone health, healing of bone defects and morphological characteristics of the process concerning iodine deficiency.
Material and methods: The experiments were performed on 63 rendobrand albino male rats, 3-month old. The experiment was performed on the
control, and the main groups of animals. The main group consisted of 42 rats, subdivided into two subgroups, with 21 experimental animals each. Iodine
deficiency was modeled in the animals of the main group by using the diet with low iodine content (6 mg / 100 g) and using the drug daily during 21 days, once a day in the stomach in the form of aqueous starch suspension. Reparative osteogenesis was studied by means of histomorphological examination on the 7, 15 and 30
th days after producing femoral defect with the diameter of 1 mm.
Results: The data obtained are indicative of negative effects of iodine deficiency on reparative osteogenesis and saline, demonstrating the suppression
of these processes, involving disorders of forming callus, deterioration of the structural-functional state of the bone development, degenerative and necrotic changes in bone and epiphyseal cartilage.
Conclusions: In animals of the experimental group with simulated iodine deficiency regenerative bone formation was delayed and developed
against the ground of pronounced disorders of blood supply. The reparative process was characterized by inhibition of formation and remodeling of the regeneration, leading to decrease in a relative area of lamellar bone tissue as compared to the controls.
Key words: reparative osteogenesis, iodine deficiency.
their study including the influence of iodine deficiency con-
ditions upon the osseous tissue and healing of post-traumatic bone defects under conditions of selenium deficiency.
Objective : to study in the experiment peculiarities of repa –
rative osteogenesis in case of post-traumatic defects of femoral
bone meta-diaphysis under conditions of iodine deficiency.
Material and methods
The experimental part was performed on 63 rendobrand
albino male rats, 3-month old. Peculiarities of reparative osteogenesis were studied on the model of traumatic injury
modeled as a single-type in the proximal meta-diaphysis of the femoral bone irrespective of the conditions of the experiment
in the frontal plane in the shape of a perforated defect. The
defect was received by means of a drill 1 mm in diameter. The animals were kept under conditions maximally corres-
ponding to the requirements concerning their keeping and
food ration. The experiment was conducted on the control and main groups of animals.
The control group included 21 animals. The course of
reparative osteogenesis was studied on them without admi-
nistration of medical or physical influence on osteogenesis.
The main group included 42 rats divided into two subgro –
ups with 21 animals in each.
Iodine deficiency was modeled in the main group of ani-
mals by means of giving food ration with low iodine content
(to 6 mkg/100 g) and administering the drug Mercazolil which prevents secretion of the thyroid hormones in the parathyroid
gland, but does not affect peripheral transformation of T
4 and
T3, and is widely used in case of hyperfunction of the thyroid
gland. The daily single dose of Mercazolil was introduced
6
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RESEARCH STUDIES
every day during 21 days into the stomach as a water-starch
suspension.
21 days later a perforated defect was made on the portion
of the proximal meta-diaphysis of the femoral bone of all the animals. After the injury was received, the first group of
animals was still kept under conditions of iodine deficiency,
and the second group of animals was helped out of iodine deficiency by means of giving food ration with high content
of iodine in combination with the medicine Iodomarine in
terms of 3.73 mkg per day.
The course of reparative osteogenesis under the influence
of above-mentioned induced conditions of rats was examined
by means of histomorphological method on the 7, 15 and 30
th
days after the defect was received.
Surgery on the femur was conducted in the vivarium ope –
ration room at Bukovinian State Medical University keeping
to the rules of asepsis and antisepsis with aminazine-ketamine
narcosis.
With the aim to prove the presence or absence of iodine
deficiency condition in the examined animals iodine concen –
tration in urine was measured by means of Iodtest kit No 50.
Histological specimens, stained with hematoxylin and eo –
sin, were received by means of generally accepted methods. To measure the square of post-traumatic regeneration Avtandil’s
planimetric ruler was used [1].
During the experiment the animals were kept in the vi-
varium under appropriate climatic conditions with 12 hour regimen of lighting and standard food ration according to the principles of European convention for the protection of
vertebrate animals used for experimental and other scientific
purpose: Council of Europe (18.03.1986. – Strasburg. – 1986. – 52.), Law of Ukraine № 3447-IV dated 21.02.2006. “On
protection of animals against brutal treatment” and bioethical
norms.
The material was processed statistically with the use of
the software support Statisticav. 5.5. The norm of distribution was checked by means of Shapiro-Whilcky. The hypothesis concerning a statistical similarity of two samples was checked by means of Student criteria, correlation analysis – by means of Spirmen criterion.
Results
7 days after receiving the defect an active cellular proli-
feration from the site of periosteum and endosteum with the
formation of rough fibrous osseous tissue against the ground
of slightly pronounced signs of hyperemia and edema in the control group of animals was observed, the defect was filled
with newly formed osseous tissue in 31.86 ± 1.06% (fig. 1а).
The animals of the first and second subgroups demonstrated a network of osseous trabeculae of an irregular thickness,
intratrabecular cells mostly filled with fibroreticular bone
marrow, with diffused lumen of the capillaries filled with blood and pronounced plasmostasis and signs of edema (fig.
1 b, 1 с). The defect was filled in 19.57 ± 0.95% and 22.36 ±
0.82% respectively.
On the 15
th day after a perforated defect was made in the
control group of animals a slow formation of the periosteum oseous regeneration was detected microscopically. It was
mainly limited by the traumatic area of the femoral diaphysis.
Endosteum reparative process was characterized by the forma –
tion of the rough fibrous osseous tissue and its rebuilding, the defect was filled with newly formed osseous tissue in 48.71 ± 2.03%. Intratrabecular cells in the first group of animals were
mainly filled with fibroreticular bone marrow with a diffuse
lumen of the capillaries filled with blood and pronounced signs of edema and plasmostasis, the compact osseous tissue of the margins of the femoral defects contained spread areas
of necrosis, along their periphery the formation of the osseous
tissue layer by the type of obturator trabecular was found.
The defect was filled in 23.57 ± 0.95%. The second subgroup
demonstrated a gradual restoration of a reparative activity of the osseous tissue formation, which was accompanied by
an increased activity of proliferation and osteoblast cellular
elements, 29.00 ± 0.82%.
On the 30
th day in the control group of animals prolife-
rative activity of the cells of the epiphyseal cartilage and the

Fig. 1. Formation of osseous trabeculae of the rough fibrous osseous tissue.
7 days after injury was made (а – control group, b – first subgroup, с – second subgroup). Hematoxylin-eosin staining. х10.A B C
7
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RESEARCH STUDIES
process of endochondral ossification were indicative of rather
high activity and physiological regeneration (formation) of the
osseous tissue in the process of a longitudinal growth of the
bone, the defect was filled with newly formed osseous tissue in 95.42 ± 2.03%. In the first subgroup of animals certain
peculiarities of the formation of osseous regeneration were
observed, they were induced by insufficient selenium intake into the body. The changes found first of all concerned with
proliferation and differentiation of cells into osteoblasts res-
ponsible for the formation of osseous tissue. The defect was filled in 38.14 ± 1.50%. In the second subgroup regenerative processes were progressing and resulting in the formation
of osseous tissue, in its apposition on the surface of osseous
trabeculae intratrabecular cells were filled with proliferating
osteogenic cells, the areas of not numerous osteoclasts were
detected. They promoted dystrophic and necrotic resorption of the osseous tissue changed. The filling 51.28 ± 1.50%.
Therefore, the data mentioned here are indicative of a
negative influence of iodine deficiency upon reparative oste-
ogenesis, which is revealed by inhibition of this process and
accompanied by disorders of formation of the osseous rege-neration, deterioration of the structural-functional condition of the osseous tissue, development of degenerative-necrotic
changes in the osseous tissue and epiphyseal cartilage.
Conclusions
1. Formation of the osseous regeneration was slow and
occurred against the ground of pronounced disorders of blood
supply in the experimental group of animals with modeled
iodine deficiency.2. Progressing of the reparative process in the first
subgroup of animals with modeled iodine deficiency was characterized by inhibition of the formation and remodeling
of regeneratio n, which is reflected in the decrease of a relative
plane of the laminar osseous tissue as compared to the control.
References
1. Avtandilov GG. Medical morphometry. Guidelines. 1990;384.
2. Brusko AT. Theoretical and biological aspects of healing bone fractures.
Surgical treatment, medical rehabilitation, physiotherapy of bone frac-tures and diseases of joints: International scientific-practical conference with international participation, April 10-11. 2008;14-17.
3. Gayko GV , Brusko AT. Theoretical aspects of physiological and pathologi –
cal regeneration of bones from the position of systemic views. Journal of
the Academy of Medical Science of Ukraine. 2013;19(4):471-81.
4. Grygorovskyi VV , Magomedov SM. Metabolic reaction of the body and
reparative regeneration of the bone in case of initiated injury. Orthopaedic
traumatology. 2000;2:101-2.
5. Kostrub AA, Lytovchenko V A, Berezka MI, et al. Changes of hormonal
state in case of complicated course of reparative osteosynthesis after
numerous and combined fractures of long bones. Problems of osteology.
2000;3(4):35-6.
6. Laurberg P , Jorgensen T, Perrild H, et al. Danish investigation on iodine
intake and thyroid disease Dan Thyr: status and perspectives. European
Journal of Endrinology. 2006;155:219-28.
7. Ren FL, Guo RX. Effect of selenium and iodine deficiency on bone, car –
tilage growth plate and chondrocyte differentiation in two generations
of rats. Osteoarthritis Cartilage. 2007;15:1171-77.
8. Visser TJ. The elemental importance of sufficient iodine intake. Endocri-
nology. 2006;147(5):4039-45.
9. Basset K, Nordstrom K, Boyde A, et al. Thyroid status during skeletal
development determines adult bone structure and mineralization. Mol
Endocrinology. 2007;21(8):1893-904.
10. Volzke H. Association Between Serum Insulin-Like Growth Factor I
Levels and Thyroid Disorders in a Population-Based Study. J of Clinical
Endocrinology & Metabolism. 2007;92(10):4039-45.
8
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RESEARCH STUDIES
9
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Introducere
Tuberculoza reprezintă o provocare pentru sistemul de
sănătate al oricărui stat și, în 1993, a fost declarată de către
OMS urgență mondială. Conform raportului OMS actual, o
treime din populația globului este infectată cu M. tuberculo-
sis, înregistrîndu-se anual peste 9 milioane de cazuri noi de
tuberculoză și 2 milioane de decese prin progresia tubercu-
lozei. Republica Moldova se situează pe locul 3 din cele 18
țări din regiunea europeană cu povară înaltă a tuberculozei [16]. Criza social-politică, cu debut în 1990, a determinat
continua agravare a indicatorilor epidemiologici ai tubercu-
lozei, inducând valoarea maximă a incidenței în anul 2006, de 134 la 100.000 populație și cota mortalității fiind de 19 la
100.000 populație. Acești indici manifestă o descreștere lentă,
ca în anul 2013 să se înregistreze o incidență a tuberculozei de 110 la 100.000 populație și o mortalitate de 11 la 100.000
populație. Conform datelor raportate, ponderea formelor de
tuberculoză pulmonară bacilară în Republica Moldova rămâne în platou fără modificări semnificative: 2007 – 44,1%, 2008
– 44,1%, 2009 – 39,5%, 2010 – 38,1%, 2011 – 37,4%, 2012 –
39,2%, deși se atestă o rată îngrijorător de mare a formelor de tuberculoză pulmonară cu destrucții parenchimatoase:
2007 – 43,7%, 2008 – 46,3%, 2009 – 40,1%, 2010 – 40,3%,
2011 – 38,0%, 2012 – 37,3% [1].
Literatura de specialitate demonstrează că tuberculoza este
o boală multifactorială, a cărei evoluție și răspuns la tratament sunt determinate de interacțiunea între genotipul M. tuber –
culosis și genotipul uman [13]. Imunitatea mediată celular,
numită hipersensibilitate întârziată este baza răspunsului Dynamics of adaptive response and immune reactivity under the influence of
adaptogenic drugs in pulmonary tuberculosis
O. Calenda1, S. Ghinda1, *E. Lesnic2
1Chiril Draganiuc Institute of Phthysiopneumology, 2Department of Pneumophthysiology
Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy, Chisinau, the Republic of Moldova
*Corresponding author: olga.calenda@yahoo.com. Manuscript received March 18, 2015; accepted June 05, 2015
Abstract
Background: Tuberculosis is a multifactorial disease, with the evolution and response to treatment being determined by the interaction between the
genotype of M. tuberculosis and the human genotype. Immunological adaptogenic treatment is an important pathogenetical treatment of tuberculosis.
BioR medicine obtained from the biomass of Spirulina platensis exhibits an antioxidant activity and immunomodulator activity. Extract of Eleuterococc
increases the body’s resistance, diminishing the level of the body stress syndrome. The aim of the research was the comparative analysis of adaptive reactivity and immune resistance in the patients with pulmonary tuberculosis treated with immunomodulator drug BioR versus extract of Eleuterococ.
Material and methods: adaptive reactivity and immune resistance indices were analyzed in a total number of 113 patients hospitalized in clinical
subdivisions of Chiril Draganiuc Institute of Pneumophthysiology.
Results : Both drugs showed a high adaptogenic capacity, a high efficiency on the level of immune reactivity, although it was appreciated that the immune
modulator drug BioR is more efficient than Eleuterococ extract associated medicine to antituberculois treatment of patients with pulmonary tuberculosis.
Conclusions: The combination of adaptogenic drugs: extract of Eleuterococ and BioR with anti-TB treatment enhances its efficacy, demonstrated by
normalizing of the adaptogenic reactions, also enhancing the immune and preimmune resistance indices. Both drugs can be recommended for inclusion as immune modulators in the standard anti-TB treatment with the aim to ensure high therapeutical effectiveness.
Key words: tuberculosis, clinic, immunology, BioR, Eleuterococc.
Dinamica reactivității și rezistenței imune sub influența tratamentului adaptogenic
în tuberculoza pulmonară
imun în infecția tuberculoasă și determină particularitățile
patogenezei, tabloului clinic și evoluției tuberculozei [14]. S-a constatat că evoluția acut progresivă a tuberculozei, cu
destrucții parenchimatoase, extinse și multiple focare de
diseminație, au rezultate nesatisfăcătoare ale tratamentului
antituberculos și, în majoritatea cazurilor, sunt determinate
de perturbările sistemului imun [13]. Corelația clinico-imu-nologică a pacienților care au dezvoltat eșec al tratamentului
antituberculos a demonstrat că expresivitatea majorată a
sindromului de intoxicație endogenă și bronhopulmonar a fost strâns legată de severitatea deficitului răspunsului imun celular, nivelul înalt al sensibilizării limfocitelor la antigenele
micobacteriene, hiperactivitatea rezistenței imune umorale,
ceea ce s-a repercutat asupra rezultatului general nesatisfăcător
al tratamentului standardizat [10]. Conform Protocolului
Clinic Național-123, tratamentul tuberculozei se efectuează standardizat, asociat unui algoritm bine stabilit. Tratamentul
în cadrul strategiei DOTS clasice constă în adiministrarea
chimiopreparatelor de linia 1, timp de 2 luni în fază intensivă, în condiții intraspitalicești și timp de 4 luni – în fază de conti-
nuare (în condiții de ambulator, realizat în rețeaua instituțiilor
de medicină de familie, în cabinetele de ftiziopneumologie sau în centrele de reabilitare), sub supravegherea directă a perso-
nalului medical special instruit [17]. Dacă starea pacientului
nu permite externarea, faza de continuare va fi administrată în staționarul de ftiziopneumologie sau alt spital. Dacă gra-
vitatea bolii pacientului este condiționată de altă patologie
asociată și bolnavul nu este microscopic pozitiv, tratamentul fazei de continuare poate fi realizat într-un spital cu profil

RESEARCH STUDIES
10
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
somatic. Se asociază obligator intervențiile de excludere
sau reducere a intensității factorilor de risc de îmbolnăvire,
programul educațional al pacientului, asigurarea suportului
social [17]. Tratamentul DOTS clasic rezidă în administra-rea standardizată și etapizată a medicamentelor de linia 1,
care au activitate bactericidă, de sterilizare și de prevenire a
rezistenței medicamentoase. Sunt diferențiate două regimuri de tratament. Regimul pentru caz nou se administrează
tuturor cazurilor noi cu tuberculoză sensibilă la preparatele
antituberculoase presupusă sau confirmată, dar și cazurilor noi la care sensibilitatea medicamentoasă nu s-a constatat sau rezultatele nu sunt cunoscute. Schema terapeutică constă
în administrarea zilnică în fază intensivă a 4 chimioprepa-
rate: izoniazidă, rifampicină, pirazinamidă, etambutol sau
streptomicină și în faza de continuare – 2 chimiopreparate:
izoniazida și rifampicina. Regimul curativ se administrează cazurilor, care reinițiază tratamentul după abandon, eșec sau recidivă. Se administrează pe parcursul a 2 luni zilnic, în
faza intensivă – 5 chimiopreparate: izoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutolul și streptomicina și, încă timp de
o lună – 4 chimiopreparate: izoniazida, rifampicina, pirazi –
namida, etambutolul, succedată de faza de continuitate de
3 luni cu administrare zilnică a 3 chimiopreparate: izoniazida,
rifampicina și etambutolul [17]. Acest regim se indică paci –
enților cu tratament repetat, deoarece au probabilitate înaltă
pentru TB-MDR, cu toate că acest regim este ineficient și
poate amplifica drogrezistența. Se preconizează ca să dispară
odată cu introducerea de rutină a testului de sensibilitate medicamentoasă tuturor pacienților în tratament repetat
și să fie administrată în mod provizoriu până la obținerea
rezultatului testului. Dozele medicamentelor se calculează corespunzător greutății bolnavului, la începutul tratamentu –
lui, și se administrează zilnic în ambele faze (intensivă și de continuare). Izoniazida a fost recomandată în doză de 5 mg/kg, ca apoi din 2012, sa fie crescută la 10 mg/kg, rifampicina
15 mg/kg (doza maximă admisă 300 mg), pirazinamida 25 mg/kg (doza maximă admisă 1500 mg), streptomicina 15 mg/kg (doza maximă admisă 1000 mg), etambutolul 15
mg/kg (doza maximă admisă 1200 mg) [17]. Tratamentul
antituberculos standard scade intoxicația endogenă și ame –
liorează starea clinică a bolnavului, iar în 2-20% din cazuri
tulburările imune persistente nu stopează evoluția progresivă
a tuberculozei, iar agravarea deficitului imun pe parcursul tratamentului, condiționează creșterea duratei lui, expunând bolnavul unui risc înalt pentru un deces precoce [10].
Multiple studii au demonstrat, că asocierea terapiei
imunocorectoare la tratamentul antituberculos, contribuie
la reducerea nivelului intoxicației endogene, de asemenea,
reduce frecvența și intensitatea reacțiilor adverse și asigură o rată mai înaltă a succesului terapeutic [9]. S-a determinat
că afectarea structurală și funcțională a sistemului limfatic
este responsabilă de instalarea insuficienței poliorganice în
formele de tuberculoză avansată, prin scăderea funcției de
drenare limfatică drept consecință a sedimentării proteinelor cu masă moleculară mare și a fragmentelor celulare. Tehnicile de ameliorare a microcirculației limfatice care accelerează schimbul lichidului dintre capilare și interstițiu, favorizează diluția endotoxinelor tisulare și accelerează eliminarea toxi-
nelor prin sistemul limfatic. Rezultatele evaluării intoxicației
endogene și a statutului rezistenței nespecifice bolnavilor, că-rora li s-a efectuat tratament patogenetic asociat tratamentului
antituberculos, cum ar fi plasmafereza, hemolimfosorbția,
tehnicile medicinei cuantice, oxigenarea și fotomodificaria extracorporală a sângelui și enterosorbția, a determinat
reducerea severității intoxicației endogene și ameliorarea
rezultatului terapeutic. S-a demonstrat că metodele trata –
mentului patogenetic determină reducerea valorilor crescute a fracțiilor leucocitare, normalizează raportul subpopulațiilor
limfocitare și numărul absolut al acestora, reduce nivelul cres –
cut al complexelor imune circulante în ser, majorează indicii de fagocitoză, fenomene care prin complexitatea lor asigură
o șansă optimă a succesului terapeutic.
Tratamentul imunologic reprezintă un tratament pa –
togenetic privilegiat al tuberculozei prin introducerea
individualizată a preparatelor imunomodulatoare cu acțiune adaptogenă, antioxidantă, imunoregulatoare și de dezinto –
xicare. Acestea normalizează rezistența celulară, umorală
și nespecifică, perturbate consecutiv infecției cu M. tuber –
culosis și secundar tratamentului antituberculos, asigurând
o îmbunătățire a ratei succesului terapeutic. În decursul
ultimului deceniu, în cadrul Institutului de Microbiologie și Biotehnologie al Academiei de Științe a Moldovei a fost
elaborată biotehnologia obținerii preparatului BioR în baza
biomasei cianobacteriei Spirulina platensis [2]. Iar în cadrul
laboratorului de Imunologie și Alergologie al IMSP Institutul
de Ftiziopneumologie „Chiril Draganiuc” a fost evalută activi –
tatea lui imuncorectoare „ in vitro ” în concordanță cu aspectele
clinice și paraclinice ale pacienților investigați. Partea activă a preparatului BioR este constituită dintr-un complex de amino –
acizi în stare liberă și în componența oligopeptidelor din care
78% sunt aminoacizii activi – glicina, valina, alanina, acidul
glutamic, acidul asparagic, arginina, serina și treonina, tripto –
fanul, cisteina, acidul gama aminobutiric. Acești aminoacizi,
asociați polizaharidelor, macro- și microelementelor (Mn,
Fe, Zn, Cu, Se, Cr) manifestă acțiune antioxidantă, stabiliza-
toare a membranelor celulare și acțiune imunomodulatoare. Preparatul imunocorector BioR este distribuit în capsule
de 5 mg, posedă acțiune antioxidantă datorită normalizării
metabolismului glutationului (stimularea sintezei enzimelor ciclului glutationic: glutationreductazei, glutationperoxidazei, glutation-S-transferazei), asigură menținerea echilibrului
dintre sistemul de oxidare peroxidică a lipidelor și sistemul
antioxidant (reduce radicalii liberi ai oxigenului, conjugatelor
dienice, dialdehidei malonice și crește activitatea antioxidantă
a enzimelor superoxid dismutazei, catalazei, tocoferolului, enzimelor glutationice), normalizează schimbul energetic,
stimulează procesele de regenerare a țesuturilor, ameliorează
imunitatea celulară și umorală.
Plantele medicinale sunt utilizate pe larg în tratamentul
afecțiunilor aparatului respirator. Atestăm abordarea unil –
tarală a aspectului științific al fitoterapiei precum afecțiu- nea
↔planta, nefiind studiate acțiunea preparatelor fitotera-

RESEARCH STUDIES
11
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
peutice asupra agentului. Asocierea adaptogenilor la trata-
mentul antituberculos cum ar fi tinctura de lămâiță contribuie
la amelioarea funcției imunitare, deși se cunoaște că eficacita –
tea tincturii de lămâiță ca imunocorector este scăzută. Extrac –
tul de Eleuterococ (EE) crește rezistența organismului, tergi-versând debutul fazei de epuizare a organismului consecutiv
sindromului de stres. Aceasta duce la stabilizarea schimbului energetic și a funcțiilor regulatorii vitale ale organismului.
În consecință, s-a demonstrat importanța elaborării unor
noi agenți terapeutici cu activitate adaptogenă și imunoco-rectoare, pentru amelioarea modificărilor răspunsului în in-fecția tuberculoasă și boala activă, asigurându-se o eficacitate
terapeutică optimă.
Scopul cercetării a constat în evaluarea dinamicii reac-
țiilor de adaptare, dar și a reactivității imune și rezistenței
preimune la bolnavii cu tuberculoză pulmonară sub acțiunea preparatului imunomodulator autohton BioR versus extractul
de Eleuterococ.
Material și metode
Design-ul studiului a constat în analiza unui număr total
de 113 pacienți, internați în subdiviziunile clinice ale IMSP
Institutul de Ftiziopneumologie „Chiril Draganiuc” . Înaintea
tratamentului, persoanelor incluse în studiu li s-a evaluat scorul RANG conform programului antistres [11]. Bolnavii
au fost distribuiți în următoarele grupuri:

Grupul 1 – 30 de bolnavi tratați cu preparate anti-TBC și
preparatul BioR (anti-TBC+BioR);
Grupul 2 – 30 de bolnavi tratați cu preparate anti-TBC și
extract de Eleuterococ (anti-TBC+EE);
Grupul 3 – 30 de bolnavi tratați cu preparate anti-TBC
(anti-TBC);
Grupul 4 – 23 de bolnavi tratați cu preparate anti-TBC și
placebo (Anti-TBC+Placebo).
Grupurile au fost similare conform criteriilor: sex, vârstă,
diagnostic, fapt care a permis comparabilitatea rezultatelor.
Preparatul BioR, distribuit în soluție injectabilă de 0,5% în
fiole de 1,0 ml (producător Ficotehfarm, SRL) s-a administrat
câte 1,0 ml de două ori pe zi (dimineața și seara), timp de 10 zile. Doza extractului de Eleuterococ s-a selectat indivi –
dual. Au fost estimate valorile cantitative ale limfocitelor T și B conform procedeului standardizat. Evaluarea titrului anticorpilor și imunoglobulinelor s-a efectuat prin analiza
imunofermentativă pe suport solid. Activitatea fagocitară a
neutrofilelor s-a evaluat cu ajutorul testului reducerii nitro-blue-tetrazolium (NBT) [7]. Reacția Paul-Bunell s-a executat conform procedeului propus de Ghinda S. cu ajutorul micro-
titratorului sistemului Takatsy [12]. Determinarea indicelui
leucocitar al reactivității imune (ILI) s-a efectuat conform
formulei 1 [3].
L + CP + E + BILI =
, (1)MIE + NT + NN +NS + E
unde: MIE – mielocite, CP – celule plasmatice, NT – neutrofile
tinere, NN – neutrofile nesegmentate, NS – neutrofile seg-mentate, L – limfocite, M – monocite, E – eozinofile, B – ba-zofile, utilizând aceleași acronime ca în formula 1; la sănătoși
ILI = 0,46 cu intervalul valoric de 0,35-0,58 (± 1S).
Determinarea indicelui leucocitar de alergizare (ILA),
care apreciază predispoziția alergică s-a produs conform for –
mulei 2. S-au folosit aceleași acronime ca și pentru formula 1.
MIE+CP+NT+NN+NSILA =
, (2)
(L + M) x (E + B + 1)
La persoanele sănătoase ILA este în medie 0,96, cu variații
0,55-1,39, mai mic de 0,5 indică prezența alergiei.
Indicele leucocitar de intoxicație Я.Я. Кальф-Калиф
(ILIK) s-a calculat conform formulei 3:
(4MIE + 3NT + 2NN + NS) + (CP + 1)ILIK = , (3)
(L + М) х (E + 1)
Valori normale sunt 0,62 ± 0,083.
Reacția de adaptare a fost determinată conform indicelui
de adaptare (IA), [4] a fost apreciată conform formulei 4:
L
IA = , (4)
NS + 2NN + 3NT + MIE
Valori normale sunt 0,49 cu intervalul valoric 0,36 – 0,62
(± 1S).
Prelucrarea statistică a rezultatelor studiului s-a efectuat
computerizat, utilizând aplicațiile programelor Microsoft Excel XP și Statistica 10,0.
Rezultate și discuții
Analiza repartizării bolnavilor în grupurile formate de-
monstrează distribuția uniformă a acestora atât după sex, cât și după vârstă, fapt ce confirmă corectitudinea selectării grupurilor investigate (tab. 1).
Tabelul 1
Distribuția bolnavilor conform sexului și vârstei
(num. abs., M±m)
SexAnti-
TBC+BioRAnti-
TBC+EEAnti-
TBCAnti-
TBC+Placebo
Masculin 25 25 25 19
Feminin 5 5 5 4
Vârsta (ani) 35,7 ± 2,14 37,0 ± 2,23 36,0 ± 1,99 40,1 ± 2,52
Durata unor acuze precum tusea, eliminarea expectorați-
ilor și dispneea a fost mai mare la bolnavii cărora li s-a admi-nistrat tratament standardizat și tratament anti-TBC+Placebo. La bolnavii care au primit preparate anti-TBC și BioR, cât și la cei cărora li s-a administrat tratament antituberculos și extract de Eleuterococ, durata acuzelor a fost mai redusă, ceea ce demonstrează că ambele preparate demonstrează același grad de intensitate. Acuzele cum ar fi cefalee și dureri toracice au
fost, de asemenea, mai îndelungate la bolnavii care au primit
numai preparate antituberculoase și la cei care au administrat tratament antituberculos și placebo. Astfel de simptome cum ar fi astenia, transpirația și inapetența au durat mai mult la
bolnavii care au primit numai preparate anti-TBC, asociate

RESEARCH STUDIES
12
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
sau nu comprimatelor placeb o, comparativ cu bolnavii care au
primit preparate anti-TBC și concomitent cu acestea și BioR
sau extract de Eleuterococ. Durata hemoptiziilor, febrei și
evoluția scăderii în greutate nu s-a diferențiat între eșantioane, deși s-a demonstrat o tendință spre o persistență a acestor
acuze în eșantioanele tratate standardizat sau standardizat
asociat comprimatelor placebo (tab. 2).
Caracteristica structurii și dinamicii RANG demonstrează
că reacția de „stres” a avut până la tratament aceeași valoare și fără deosebiri concludente în toate grupurile de bolnavi
(tab. 3). După tratament, frecvența reacției de „stres” a des-crescut veridic în grupurile de bolnavi cărora li s-a administrat
tratament anti-TBC+BioR, și tratament anti-TBC+EE. În
grupurile, unde bolnavii au primit numai preparate anti-TBC
sau tratament anti-TBC+Placebo, frecvența reacției de „stres”
a diminuat, însă, fără deosebiri statistic concludente. De men –
ționat că la bolnavii, cărora li s-a administrat concomitent cu preparatele anti-TBC și preparatul BioR, frecvența reacției de
„stres” a fost concludent mai redusă, decât la bolnavii cărora li s-au administrat numai preparate anti-TBC, sau tratament
anti-TBC+Placebo. Astfel, preparatul BioR demonstrează
un nivel de activitate mai evident asupra dinamicii reacției
de „stres” , comparativ cu extractul de Eleuterococ (tab. 3).
Reacția de „antrenament” a avut până la tratament
aproximativ aceeași valoare în toate grupurile de bolnavi
(tab. 3). După tratament, frecvența reacției de „antrenament” a scăzut veridic la bolnavii care au administrat tratament
anti-TBC+BioR și la bolnavii care au primit doar tratament
anti-TBC. La bolnavii cărora li s-au administrat preparate
anti-TBC+EE și preparate anti-TBC+Placebo, frecvența acestei reacții a crescut, deși nu a atins nivelul autenticității.
Reacția de „activare calmă” s-a constatat la același nivel
în grupurile de bolnavi până la tratament. La finele lui, și-a
crescut frecvența în toate grupurile de bolnavi, însă mai con-
cludentă creșterea frecvenței acestei reacții s-a apreciat doar la bolnavii care au administrat tratament anti-TBC și BioR, con –
firmând nivelul înalt de activitate al acestui preparat (tab. 3).
Frecvența reacției de „activare înaltă” a fost destul de re-
Tabelul 2
Spectrul și durata simptomatologiei clinice (număr zile)
Indicator clinic Anti-TBC+BioR Anti- TBC+EE Anti- TBC Anti-TBC+Placebo
Tuse 31,6 ± 4,60 28,7 ± 3,09□ 58,0 ± 7,82* 48,8 ± 7,24●○
Expectorații 31,6 ± 4,60 21,9 ± 2,21□ 58,8 ± 8,97* 50,1 ± 8,13●○
Dispnee 31,1 ± 4,13 23,8 ± 2,39□ 51,6 ± 5,77* 49,6 ± 7,44●○
Dureri toracice 19,8 ± 2,51 16,3 ± 1,60□ 32,0 ± 5,99 43,1 ± 9,04●○
Hemoptizie 16,1 ± 2,31 15,5 ± 1,89 20,0 ± 3,21 17,4 ± 3,52
Astenie 18,2 ± 1,72 16,3 ± 1,25□ 48,1 ± 9,07* 42,0 ± 8,02●○
Inapetență 23,3 ± 3,78 15,8 ± 1,27□ 45,1 ± 6,39* 49,1 ± 8,80●○
Scădere în greutate 9,2 ± 1,16 9,4 ± 1,06 11,5 ± 1,26 12,1 ± 1,50
Febră 9,3 ± 2,32 9,7 ± 0,92□ 16,6 ± 2,93 13,8 ± 2,41
Transpirații profuze 13,6 ± 2,11 14,0 ± 0,97□ 26,3 ± 3,94* 29,2 ± 3,98●○
Cefalee 14,2 ± 4,20 14,3 ± 2,24□ 32,0 ± 5,77* 30,7 ± 6,67●○
Notă: Diferență statistic autentică între anti-TBC+BioR și anti-TBC+Placebo (●), anti-TBC+BioR și anti-TBC (*), anti-TBC+EE și anti-
TBC+Placebo (○), anti-TBC+EE și anti-TBC (□)
Тabelul 3
Structura și dinamica RANG până și după tratament (%, M±m)
RANG Anti-TBC+BioR Anti- TBC+EE Anti- TBC Anti-TBC+Placebo
Stres până
după 33,3 ± 8,75 43,3 ± 9,20 30,0 ± 8,51 47,8 ± 10,6
0 ± 0∆ 6,7 ± 4,63∆ 16,7 ± 6,92* 26,1 ± 9,36●
Antrenament până
după50,0 ± 9,28 43,3 ± 9,20 50,0 ± 9,28 30,4 ± 9,81
26,7 ± 8,21ș 53,3 ± 9,26 33,3 ± 8,75 39,1 ± 10,4
Activare până
calmă după13,3 ± 6,31 10,0 ± 5,57 13,3 ± 6,31 13,0 ± 7,18
50,0 ± 9,28∆ 26,7 ± 8,21 33,3 ± 8,75 26,1 ± 9,36
Activare până
înaltă după3,3 ± 3,33 0 ± 0 6,3 ± 4,63 0 ± 0
23,3 ± 7,85∆ 13,3 ± 6,31∆ 16,7 ± 6,92 8,7 ± 6,01
Reactivare până
după0 ± 0 3,3 ± 3,33 0 ± 0 0 ± 0
0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0 4,4 ± 4,35
Diferență statistic autentică între anti-TBC+BioR și anti-TBC+EE(ș), anti-TBC+BioR și anti-TBC+Placebo ( ●), anti-TBC+BioR și
anti-TBC (*), anti-TBC+EE și anti-TBC+Placebo (○), între indici până și după tratament (∆).

RESEARCH STUDIES
13
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
dusă în gru purile de bolnavi până la tratament. În dinamica
tratamentului s-a observat creșterea frecvenței reacției de
„activare înaltă” în toate grupurile de bolnavi. Însă, doar în
grupurile unde bolnavii au primit tratament anti-TBC+BioR sau li s-a administrat preparate anti-TBC+EE, această creștere
a fost una veridică. Reacțiile de „reactivare” au fost prezente
doar în cazuri unice în grupurile de bolnavi până la tratament și dinamica acestora nu s-a modificat concludent (tab. 3).
Structura și dinamica nivelurilor RANG demonstrează
că nivelurile „foarte scăzute” ale indicatorului RANG în di-namica tratamentului și-a redus valoarea în grupurile unde bolnavii au primit preparate anti-TBC+BioR, sau preparate
anti-TBC+EE (tab. 4). În celelalte două grupuri de bolnavi,
frecvența nivelurilor „foarte scăzute” ale RANG, s-au micșo-
rat, iar aceste schimbări au fost mai puțin concludente.
Frecvența nivelurilor „scăzute” a fost aproximativ aceeași
în toate grupurile de bolnavi până la tratament. În cursul
tratamentului, a crescut neconcludent doar la bolnavii care au
primit doar tratament anti-TBC. La bolnavii cărora li s-au ad –
ministrat preparate anti-TBC+BioR și bolnavii care au primit
tratament anti-TBC+Placebo, frecvența nivelurilor „scăzute” a crescut, însă această creștere nu a fost atât de veridică. Iar la bolnavii care au primit preparate anti-TBC+EE, frecvența
nivelurilor „scăzute” a rămas fără modificări în dinamica
tratamentului. Nivelurile „medii” ale RANG au avut aproape aceeași frecvență până la tratament în grupurile unde bolnavii
au primit concomitent cu preparatele anti-TBC și preparatul
BioR sau preparatele anti-TBC și extractul de Eleuterococ. În dinamică, frecvența nivelurilor „medii” ale RANG a crescut
la acești bolnavi, însă creșterea a fost veridică doar la bolnavii care au primit tratament anti-TBC+EE. În grupul de bolnavi,
care au administrat numai tratament anti-TBC, acest indice
a scăzut, iar la bolnavii cărora li s-a administrat tratament
anti-TBC+placebo, modificări concludente nu s-au constatat. Frevența nivelurilor „înalte” ale RANG în toate grupurile
de bolnavi a fost foarte redusă și în dinamica tratamentului
modificări nu s-au constatat (tab. 4).
Scorurile RANG în dinamica tratamentului s-au majorat
în toate grupurile de bolnavi, dar cel mai clar și evident – doar în grupurile unde bolnavii au primit concomitent cu preparatele anti-TBC preparatul BioR sau extractul de Eleu-terococ. Este notabil faptul că nivelurile scorurilor RANG
la bolnavii care au primit preparate anti-TBC+BioR au fost
concludent mai înalte decât la bolnavii care au administrat
numai tratament anti-TBC și comparativ cu bolnavii care au
adminitrat preparate anti-TBC+Placebo. Analiza comparativă a demonstrat activitatea mult mai pronunțată și favorabilă a preparatului BioR asupra dinamicii scorurilor RANG până și
după tratament la bolnavii cu tuberculoză pulmonară. Tot-odată, diferența în scorurile RANG a fost mult mai mare la
bolnavii care au primit concomitent cu preparatele anti-TBC și extractul de Eleuterococ, comparativ cu bolnavii care au primit doar tratament anti-TBC și comparativ cu cei care au
administrat tratamentul anti-TBC+Placebo (tab. 5 ).
Deci, analiza statistică efectuată nu permite deducerea
unui efect mai evident asupra dinamicii reacțiilor adapto –
gene (structurile, nivelurile și scorurile RANG) ale prepara-
tului BioR, comparativ cu ale extractului de Eleuterococ la bolnavii de tuberculoză pulmonară, incluși în acest studiu.
Dinamica unor indicatori a demonstrat că preparatul BioR a
Tabelul 4
Structura și dinamica nivelurilor RANG până și după tratament (%, M±m)
Niveluri Anti-TBC+BioR Anti- TBC+EE Anti- TBC Anti-TBC+ Placebo
Foarte scăzute până
după 33,3 ± 8,75 30,0 ± 8,51 10,0 ± 5,57* 26,1 ± 9,36
0 ± 0∆ 0 ± 0∆ 3,3 ± 3,33 18,2 ± 8,22●○
Scăzute până
după53,3 ± 9,26 60,0 ± 9,10 63,3 ± 8,95 65,2 ± 10,2
70,0 ± 8,51 60,0 ± 9,10□ 86,7 ± 6,31∆ 78,3 ± 8,79
Medii până
după10,0 ± 5,57 10,0 ± 5,57 23,0 ± 7,85 8,7 ± 6,01
16,7 ± 6,92 30,0 ± 8,51∆□ 6,7 ± 4,63 8,7 ± 6,01○
Înalte până
după10,0 ± 5,57 3,3 ± 3,33 3,3 ± 3,33 0 ± 0
6,7 ± 4,63 6,7 ± 4,63 3,3 ± 3,33 4,4 ± 4,35
Anti-TBC+BioR și anti-TBC+Placebo ( ●), anti-TBC+BioR și anti-TBC (*), anti-TBC+EE și anti-TBC ( □), între indici până și după tratament (∆).
Tabelul 5
Dinamica scorurilor RANG până și după tratament (uc)
Niveluri Anti-TBC+BioR Anti- TBC+EE Anti- TBC Anti-TBC+Placebo
UC până
după612 ± 146,3 341 ± 61,8□ 541 ± 72,9 389 ± 76,1
1091 ± 172,8∆ 816 ± 121,8∆ 653 ± 76,9* 477 ± 76,1●○
Diferența 480 ± 208,8 476 ± 122,2□ 115 ± 72,8 88 ± 68,9○
Anti-TBC+BioR și anti-TBC+Placebo (●), anti-TBC+BioR și anti-TBC (*), anti-TBC+EE și anti-TBC+Placebo (○) între indici până și după
tratament (∆).

RESEARCH STUDIES
14
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
fost mai activ, iar după alți indici a fost mai eficient extractul
de Eleuterococ. Totuși, concluzionăm c ă ambele preparate
manifestă o eficiență similară asupra structurii, nivelurilor
și dinamicii RANG.
În continuare, am analizat indicatorii leucogramei. Con-
ținutul leucocitelor la internare a fost majorat în toate grupu-rile de bolnavi. La finele fazei intensive a tratamentului s-a apreciat reducerea veridică a conținutului leucocitelor doar în grupurile bolnavilor care au primit tratament anti-TBC asociat preparatului BioR sau extractului de Eleuterococ. Bolnavii tratați standardizat conform schemei DOTS sau
tratament anti-TBC+Placebo au demonstrat doar o tendință
spre descreștere a conținutului de leucocite (tab. 6).
Neutrofilele segmentate au fost aproximativ la același ni-
vel până la tratament. În dinamică, neutrofilele segmentate
s-au micșorat la toți bolnavii, nivelul de concludență fiind atins doar la bolnavii care au administrat chimioterapice antituberculoase și, concomitent cu acestea și BioR, ceea ce confirmă o activitate mult mai concentrată a preparatului
asupra dinamicii acestui indice. Conținutul de neutrofile
nesegmentate la externare a prezentat valori veridic scăzute doar în grupurile, unde bolnavii au administrat tratament
antituberculos și, concomitent cu acesta preparatul BioR sau
extractul de Eleuterococ. În celelalte grupuri, descreșterea
conținutului de neutrofile nesegmentate nu a fost confirmată prin autenticitate statistică. Cantitatea eozinofilelor a fost veridic mai mare decât la persoanele sănătoase la toate gru-purile. La finele fazei intensive a tratamentului, conținutul eozinofilelor în grupurile de bolnavi s-a majorat, nivelul de autencitate pentru valorile post terapeutice fiind atins doar în grupul tratat cu preparate anti-TBC+BioR. Conținutul limfocitelor mai mic până la tratament față de indicatorul persoanelor sănătoase, a crescut atingând nivelul de conclu-dență doar la bolnavii care au administrat preparate anti-TBC și BioR, precum și anti-TBC și extract de Eleuterococ. În celelalte două grupuri s-au atestat doar tendințe de creștere a acestui indice. Conținutul monocitelor, atât până la tratament, cât și după acesta, a prezentat valori mai înalte, comparativ cu cele ale persoanelor sănătoase. Doar la bolnavii tratați cu
preparate anti-TBC și cu extract de Eleuterococ, conținutul
de monocite s-a micșorat, ceea ce confirmă o activitate mai pronunțată a acestui preparat. Prin urmare, în baza compo-nentelor formulei leucocitare și a dinamicii acestora nu se
poate concluziona vreo diferență concludentă între eficacitatea
preparatului BioR și a extractului de Eleuterococ.
Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) a fost la inter –
nare veridic mai mare în grupurile de bolnavi, comparativ
cu persoanele sănătoase. O scădere autentică a vitezei de
sedimentare a hematiilor s-a produs la bolnavii care au admi-nistrat tratament anti-TBC și, concomitent, preparatul BioR sau extractul de Eleuterococ. La externare, VSH a avut niveluri veridic mai diminuate la bolnavii care au primit în asociere preparatul BioR, comparativ cu extractul de Eleuterococ.
Indicele leucocitar de imunoreactivitate (ILI), pe parcur –
sul tratamentului, s-a majorat în grupurile de bolnavi, dar concludent numai la bolnavii care au primit tratament anti-TBC+BioR și anti-TBC+EE. Indicele leucocitar de intoxicație Kalf-Kalif (IKK), majorat la toate grupurile de bolnavi la internare, comparativ cu persoanele sănătoase, s-a redus în valoare însă veridic în toate grupurile, cu excepția celor care au administrat numai tratament anti-TBC. Indicele de adap-tare (IA), scăzut până la tratament comparativ cu persoanele
Tabelul 6
Formula leucocitară în grupurile de bolnavi până și după tratament (%)
IndiciPersoane
sănătoaseAnti-TBC+BioR Anti- TBC+EE Anti- TBC Anti-TBC+Placebo
Leucocite (х109/l)
până 6,0 ± 0,12 8,1 ± 0,55 8,7 ± 0,56 7,9 ± 0,44 9,1 ± 0,52
după 6,1 ± 0,27∆ș7,3 ± 0,38∆ 7,4 ± 0,35*+ 8,9 ± 0,46●○
N. segementate până 65,3 ±0,33 66,2 ± 1,53ș59,5 ± 1,78□ 65,4 ± 1,57 67,7 ± 2,01○
după 58,8 ± 1,16∆ 57,3 ± 1,49□ 62,6 ± 1,32* 63,3 ± 2,09○
N. nesegm. până 3,9 ± 0,08 3,6 ± 0,78 5,3 ± 0,84□ 2,3 ± 0,66 2,7 ± 0,72○
după 1,1 ± 0,38∆ș2,4 ± 0,46∆ 1,6 ± 0,45 1,8 ± 0,61
Eozinofile până 1,8 ± 0,10 1,9 ± 0,30 2,9 ± 0,53 2,7 ± 0,42 2,6 ± 0,51
după 3,5 ± 0,47∆ 3,1 ± 0,44 3,6 ± 0,55 4,8 ± 1,04
Limfocite până 25,6 ± 0,39 21,7 ± 1,37 20,1 ± 1,50 23,2 ± 1,34 21,0 ± 1,72
după 29,3 ± 0,89∆ 27,9 ± 1,21∆ 25,9 ± 1,19* 24,6 ± 1,62○
Monocite până 5,4 ± 0,24 6,6 ± 0,64ș12,1 ± 0,83□ 6,3 ± 0,54 6,0 ± 0,72○
după 7,1 ± 0,51ș9,1 ± 0,62∆□ 6,3 ± 0,54 5,6 ± 0,52●○
VSH până 6,0 ± 0,32 28,0 ± 3,79ș45,7 ± 2,72□ 24,4 ± 3,54 27,3 ± 4,13□
după 12,8 ± 2,38∆ș29,0 ± 3,43∆□ 18,0 ± 2,58 24,7 ± 3,70●
Diferență statistic autentică între anti-TBC+BioR și anti-TBC+EE(ș), anti-TBC+BioR și anti-TBC+Placebo (●), anti-TBC+BioR și anti-TBC
(*), anti-TBC+EE și anti-TBC+Placebo (○), anti-TBC+EE și anti-TBC (□), între indici până și după tratament (∆).

RESEARCH STUDIES
15
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
sănătoase, după tratament s-a majorat veridic doar la bolnavii
care au administrat tratament anti-TBC+BioR și la bolnavii care au administrat preparate anti-TBC+EE. Indicele leuco-citar al alergiei (ILA) pe parcursul tratamentului s-a redus concludent în toate grupurile de bolnavi, cu excepția grupului cu tratament anti-TBC standardizat. Astfel, am demonstrat că ambele preparate influențează favorabil, cu aceeași intensitate dinamica indicilor, care reflectă starea reactivității imune și a proceselor de adaptare a organismului bolnavilor de tuber –
culoză pulmonară (tab. 7).
Conținutul limfocitelor T (L-T) a fost la internare la același
nivel redus în toate grupurile de bolnavi. După tratament,
dinamica favorabilă a conținutului de limfocite T s-a exprimat
prin majorarea valorilor sale în toate grupurile de bolnavi.
Totuși, la bolnavii care au administrat tratament antituber –
culos și preparatul BioR, precum și la bolnavii care au admi-nistrat preparate antituberculoase și extract de Eleuterococ, conținutul limfocitelor T a fost la externare concludent mai înalt, decât la bolnavii care au primit numai chimioterapice anti-TBC sau tratament anti-TBC+Placebo. Deci, ambele preparate condiționează o dinamică favorabilă a conținutului limfocitelor T la bolnavii cu tuberculoză pulmonară (tab. 8). Subpopulațiile limfocitare T-helper (T-Th) au avut la
internare aproximativ aceleași niveluri scăzute, comparativ cu persoanele sănătoase. După tratament, nivelurile sub –
populațiilor limfocitare T-helper au crescut veridic numai în grupurile de bolnavi care au administrat tratament anti-TBC+BioR și anti-TBC+EE. Prin urmare, extractul de Eleu-terococ este cel care asigură prin activitatea sa o evoluție mai
favorabilă a conținutului limfocitelor T-helper. Conținutul
limfocitelor T-supresor (L-Ts) scăzut la internare, comparativ
cu persoanele sănătoase, după tratament s-a majorat conclu-
dent în toate grupurile de pacienți. Valorile post tratament
au fost mai înalte la bolnavii care au administrat tratament anti-TBC+BioR. Deci, pentru acest indicator preparatul BioR este cel care a influențat mai mult prin activitatea sa dinamica pozitivă a conținutului limfocitelor Ts. Raportul Th/Ts mai mare, compartiv cu valorile normale la internare, a prezentat în dinamică o tendință de scădere fără veridicitate statistică.
Conținutul limfocitelor B la internare a fost majorat în
toate grupurile de bolnavi. După faza intensivă a tratamen-tului, conținutul limfocitelor B s-a redus concludent în toate grupurile. La externare, conținutul limfocitelor B a avut valori veridic mai înalte la bolnavii care au administrat tratament Tabelul 7
Indicii leucocitari calculați până la tratament și la finele fazei intensive (UC)
IndiciPersoane
sănătoaseAnti-TBC+BioR Anti- TBC+EE Anti- TBC Anti-TBC+Placebo
ILI până
după0,38 ± 0,008 0,32 ± 0,027 0,32 ± 0,030 0,37 ± 0,030 0,33 ± 0,039
0,50 ± 0,024∆ 0,47 ± 0,029∆ 0,43 ± 0,028 0,44 ± 0,045
IKK până
după0,95 ± 0,043 1,42 ± 0,231 1,22 ± 0,254 1,09 ± 0,175 1,18 ± 0,164
0,55 ± 0,066∆ 0,63 ± 0,081∆ 0,95 ± 0,203 0,67 ± 0,133∆
ILA până
după1,17 ± 0,061 1,23 ± 0,154 1,10 ± 0,229 1,03 ± 0,161 1,08 ± 0,140
0,54 ± 0,064∆ 0,58 ± 0,081∆ 0,92 ± 0,193 0,65 ± 0,127∆
IA până
după0,37 ± 0,007 0,31 ± 0,028 0,31 ± 0,035 0,35 ± 0,027 0,31 ± 0,036
0,49 ± 0,023∆ 0,47 ± 0,035∆ 0,41 ± 0,025* 0,40 ± 0,048
Diferență statistic autentică între anti-TBC+BioR și anti-TBC (*), între indici până și după tratament (∆)
Tabelul 8
Conținutul limfocitelor T, a subpopulațiilor lor și a limfocitelor B
IndiciPersoane
sănătoaseAnti-TBC+BioR Anti- TBC+EE Anti- TBC Anti-TBC+Placebo
L-T până
după60,2 ± 0,75 54,5 ± 0,89 54,1 ± 0,69 53,7 ± 0,62* 52,9 ± 0,98
60,7 ± 0,87∆ 60,4 ± 0,63∆□ 56,0 ± 0,85∆ 55,8 ± 0,90∆●○
L-Th până
după43,7 ± 0,85 39,4 ± 0,82 39,9 ± 0,68 40,4 ± 0,80 39,1 ± 0,87
42,7 ± 1,19∆ 44,6 ± 0,94∆□ 41,1 ± 0,82 40,7 ± 0,78○
L-Ts până
după16,6 ± 0,72 15,1 ± 1,10 14,1 ± 0,94 13,3 ± 1,05 13,8 ± 1,11
17,9 ± 1,09 15,8 ± 0,85 14,9 ± 0,97* 15,1 ± 0,99
Th/Ts până
după3,0 ± 0,17 3,5 ± 0,53 3,5 ± 0,48 3,9 ± 0,49 3,4 ± 0,35
2,8 ± 0,26 3,2 ± 0,28 3,4 ± 0,37 3,0 ± 0,23
L-B până
după24,9 ± 0,70 30,6 ± 0,71 29,3 ± 0,49 30,4 ± 0,64 30,3 ± 0,92
26,7 ± 0,64∆ 25,7 ± 0,45∆□ 28,4 ± 0,69∆ 28,4 ± 0,74○
Diferență statistic autentică anti-TBC+BioR și anti-TBC+Placebo (●), anti-TBC+BioR și anti-TBC (*), anti-TBC+EE și anti-TBC+Placebo (○),
anti-TBC+EE și anti-TBC (□), între indici până și după tratament (∆).

RESEARCH STUDIES
16
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
anti-TBC+EE și anti-TBC+Placebo. Astfel, extractul de Ele-
uterococ a asigurat o dinamică mai vădită asupra conținutului limfocitelor B.
Analiza comparată a dinamicii unor indici ai imunității
umorale demonstrează că titrurile IgG înalte până la internare, în dinamica tratamentului au scăzut concludent în grupurile, unde bolnavii au administrat tratament anti-TBC și preparatul BioR sau anti-TBC și extractul de Eleuterococ (tab. 9).
Nivelurile IgA înalte la internare, în dinamica tratamen-
tului s-au redus în toate grupurile de bolnavi, dar veridic la bolnavii cărora li s-au administrat preparate anti-TBC și preparatul BioR sau preparate anti-TBC și extractul de Ele-
uterococ. Titrurile înalte ale IgM la internare s-au micșorat
în toate grupurile, însă veridic doar la bolnavii care au primit
tratament anti-TBC+BioR. Titrurile înalte ale IgE la internare s-au micșorat concludent în toate grupurile de bolnavi, cu excepția celor care au administrat numai tratament anti-TBC.
Nivelurile anticorpilor normali evaluați prin reacția Paul-
Bunel (Reacția P-B) au fost scăzute la internare. Sub acțiunea tratamentului, au crescut în toate grupurile de bolnavi cu
excepția grupului tratat numai cu preparate anti-TBC.
Nivelul complexelor imune circulante (CIC) până la trata –
ment a fost mai înalt în toate grupurile de bolnavi, comparativ
cu persoanele sănătoase. După tratament, valoarea complexe –
lor imune circulante a diminuat doar în grupurile bolnavilor care au administrat tratament anti-TBC și preparatul BioR sau
extractul de Eleuterococ. La externare, doar la acești bolnavi
nivelul complexelor imune a fost veridic mai mic, comparativ
cu bolnavii supuși numai tratamentului anti-TBC asociat sau
nu cu placebo. Prin urmare, atât preparatul BioR, cât și pre-paratul Eleuterococ au normalizat prin activitatea lor titrurile crescute ale complexelor imune circulante, totuși preparatul BioR a fost mai eficient.
Activitatea hemolitică totală a complementului (AHTC),
scăzută la internare, comparativ cu persoanele sănătoase, în dinamica tratamentului s-a intensificat veridic în toate grupurile de bolnavi, cu excepția celor care au administrat
tratament anti-TBC+Placebo.
Concluzii
Analiza comparată a dinamicii evoluției clinice și a
indicatorilor reactivității imune și rezistenței nespecifice
la bolnavii de tuberculoză pulmonară, tratați conform schemelor standard asociate cu preparate bioadaptogene a
demonstrat că:
Asocierea preparatelor adaptogene BioR și extractul de
Eleuterococ în tratamentul antituberculos amplifică efica –
citatea tratamentului, fapt demonstrat prin normalizarea structurii RANG. Pe parcursul tratamentului antituberculos,
activitatea de imunocorecție a preparatului BioR este una mai
pronunțată, comparativ cu cea a extractului de Eleuterococ.
Ambele preparate pot fi recomandate pentru a fi incluse în schema de tratament standard antituberculos cu scopul asi-
gurării unei eficacități optime.
Preparatul BioR și extractul de Eleuterococ, asociate tra-
tamentului standard antituberculos, amplifică eficacitatea sa
prin diminuarea veridică a celor mai importante componente
clinice ale sindromului de intoxicație și bronhopulmonar.
Caracterul adaptogen mai evident al acțiunii preparatului Tabelul 9
Indicii imunității umorale și reactivității nespecifice până și după tratament
IndiciPersoane
sănătoaseAnti-TBC+BioR Anti- TBC+EE Anti- TBC Anti-TBC+Placebo
IgG (g/l) până
după12,3 ± 0,27 17,5 ± 0,39 17,5 ± 0,33 17,2 ± 0,53 17,5 ± 0,38
15,1 ± 0,36∆ 15,3 ± 0,37∆ 15,6 ± 0,49∆ 15,7 ± 0,69∆
IgA (g/l) până
după2,6 ± 0,10 3,8 ± 0,09 3,5 ± 0,09 3,8 ± 0,17 3,9 ± 0,19○
3,1 ± 0,12∆ 3,1 ± 0,09∆ 3,3 ± 0,19∆ 3,5 ± 0,15∆●○
IgM (g/l) până
după1,4 ± 0,06 2,0 ± 0,17 1,8 ± 0,13 2,1 ± 0,13 1,9 ± 0,17
1,5 ± 0,11∆ 1,5 ± 0,09 1,8 ± 0,15 1,9 ± 0,16
IgЕ (IU/ml) până
după56 ± 23,6 253 ± 38,8 270 ± 36,6 239 ± 38,8 212 ± 38,3
117 ± 18,7∆ 152 ± 28,3∆ 155 ± 24,4 122 ± 22,3∆
Reacție P-B până
(ln) după1,8 ± 0,23 1,6 ± 0,12 1,5 ± 0,07 1,6 ± 0,10+ 1,3 ± 0,08●○
2,4 ± 0,18∆ 2,3 ± 0,13∆ 1,9 ± 0,14*□ 1,8 ± 0,14∆●○
CIC (u.c.) până
după65,0 ± 3,86 82 ± 6,7 81 ± 8,1 94 ± 8,8 96 ± 9,2
48 ± 4,8∆ 52 ± 4,2∆ 73 ± 8,9*□ 87 ± 6,6●○
AHTC până
după59,5 ± 1,56 55 ± 1,7 54 ± 1,5 52 ± 1,4 51 ± 1,9
67 ± 2,0∆ 64 ± 1,2∆□ 57 ± 1,8∆* 56 ± 2,6●○
Diferență statistic autentică anti-TBC+BioR și anti-TBC+Placebo (●), anti-TBC+BioR și anti-TBC (*), anti-TBC+EE și anti-TBC+Placebo
(○), anti-TBC+EE și anti-TBC (□), între indici până și după tratament (∆), anti-TBC și anti-TBC+Placebo +.

RESEARCH STUDIES
17
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
BioR a fost confirmat asupra dinamicii doar a unor indicatori
ai reactivității imune și rezistenței nespecifice.
Ambele preparate pot fi recomandate pentru a fi incluse
în schema de tratament antituberculos în scopul eficientizării terapiei antituberculoase.
Referințe bibliografice
1. Ciobanu S, Kavtaradze M. Raport de studiu: Analiza comună a Program –
ului Național de Profilaxie și Combatere a Tuberculozei din R. Moldova
[Commune analysis of National Tuberculosis Control and Prophylaxis of Programme of Tuberculosis]. Chișinău: Imprintstar, 2010;46.
2. Rudic V , Bulimaga V , Chinda S, ș.a. Tehnologii de obținere a noi bio-
remedii imunomodulatoare de origine algală. Buletinul Academiei de
Științe a Moldovei. Științe biologice, chimice și agricole . 2004;3(2):95-100.
3. Ghinda S, ș. a. Metoda determinării stării reactivității imunologice
a organismului. Certificat de inovator nr.398, înregistrat la ICMP și C10.11.1996.
4. Ghinda S, ș. a. Metoda determinării reacțiilor de adaptare a organis-mului după leucoformulă. Certificat de inovator nr.3, înregistrat la IFP 20.11.1997.
5. Ghinda S, Rudic V , Darii V , ș. a. Acțiunea preparatului BioR asupra reactivității imunologice și rezistenței naturale la bolnavii cu tuberculoză pulmonară „in vitro” . Buletinul Academiei de Științe a Moldovei. Științe
biologice, chimice și agricole. 2004;3(4):100-109.
6. Ghinda S, Sain D, Cula E, et al. The study of the pathogenetic effect of the BioR drug in patients with tuberculosis sensitive or resistant
to antitubercular drugs. In: Abstract book of IV
th National Congres of
Phthysiopneumology. Chișinău, 2009;104.7. Ghinda S. Modificarea testului de reducere a nitro-blute-trazoliului.
Certificat de inovator nr.4, înregistrat la IFP 20.11.1997.
8. Lesnic E. Reactivitatea imună în cursul tratamentului antituberculos la
bolnavii de tuberculoză pulmonară care au evoluat cu eșec terapeutic.
Anale științifice ale USMF „Nicolae Testemițanu”. Chișinău, 2013;III,
ed. XIV:403-407.
9. Lesnic E, Ghinda S, Rudic V . The role of the immuncorective activity of the medicine BioR in the patients after a failed anti-tuberculosis treat-ment. Curierul Medical. 56(6):25-32.
10. Lesnic E, Ghinda S, Zlepca V . Clinical and immunological correlation in patients with anti-tuberculosis treatment feailure. Curierul Medical.
2014;57(3):21-29.
11. Гаркави ЛХ, Квакина ЕБ. Диапазоны адаптационных реакций организма. Математическое моделирование биологического процесса. М.: Наука, 1979;27-33.
12. Гинда СС. Микрометод определения гетерофильных агглютини-нов. Лабораторное дело. 1984;3:157-159.
13. Дранник ГН. Клиническая иммунология и алергология. Киев, 2010;552.
14. Караулов АВ. Иммунология и аллергология. Москва: Медицинское
информационное агентство, 2002;650.
15. Кноринг БЕ. Особенности иммунного статуса больных туберкуле –
зом и его роль в диагностике, прогнозировании течения и имму –
нокоррекции терапии. Aвтореф. дис. д-ра мед.наук. С-Петербург,
1996;25.
16. World Health Ogranization. Joint tuberculosis control programme
review mission to the R. Moldova. 2012;100.
17. Protocolul Clinic Național-123. Tratamentul tuberculozei la adult;43.
The role of the genetic polymorphism of the genes RAS (ACE, AGTR1)
in essential arterial hypertension in children – interaction with other risk factors
*S. Cojocari, N. Matraguna, N. Barbacari, C. Jucovschi
Scientific Laboratory of Pediatric Cardiology, Institute of Cardiology, Chisinau, the Republic of Moldova
*Corresponding author: svetlanacojocari@rambler.ru . Manuscript received April 07, 2015; accepted June 05, 2015
Abstract
Background: Among the factors that affect vascular tone the most important one is renin-angiotensin system (RAS). It is considered that the genes
encoding the components of this system are candidate genes with pleiotropic effect that determines genetic predisposition to arterial hypertension,
obesity, metabolic syndrome and risk of cardio-vascular complications. Estimation of the frequency of the polymorph variants of the genes RAS (ACE,
AGTR1) in hypertensive children with overweight and their parents; interaction between the polymorphism of the genes, metabolic syndrome and other risk factors were studied.
Material and methods: The research included 120 children with overweight/obesity at the age of 10-18 (n= 62 (51.67%) with hypertension and
n=58 (48.33%) with normal tension) and 50 children with normal tension and weight (control group), as well as their parents. The polymorphism of the
candidate genes was determined through the method of analyses of the amplified fragments length and restricted fragmentțs length polymorphism (RELP).
Results: It is revealed a tendency of accumulation of genotypes DD of ACE, CC and AC of AGTR1 in children with hypertension and genotypes ID
of ACE and AC of AGTR1 in their parents (p < 0.001). Also, carrying of these genotypes is associated with more advanced degree of obesity, especially
abdominal and more strongly marked metabolic disorders. In premature infants the genotype DD (31.71%) of ACE was registered more frequently, but in postmature – the genotype ID (15.63%) (p < 0.05). Passive smoking was registered more frequently in the carriers of genotype DD of ACE (51.22%),
as compared to the carriers of the genotype II (26.67%) and ID (25.00%) (p < 0.05). Consuming of more salted and fat containing products is higher in
the carriers of genotypes DD of ACE and CC of AGTR1.
Conclusion: Identification of the genetic polymorphism of the genes RAS (ACE, AGTR1) together with the diagnosis of the modifiable risk factors
will help in finding predictable markers that will contribute to reducing the number of children with arterial hypertension when involved in taking preventive measures.
Key words: arterial hypertension, genetic polymorphism, genotype, risk factor.

RESEARCH STUDIES
18
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
rali ai acestora. Pentru comparație s-a selectat un lot martor
din 50 de copii (normotensivi normoponderali), de vârstă similară, fără anamneză heredo-familiară agravată pe patologii cardiovasculare, obezitate și diabet zaharat tip II, împreună cu
părinții naturali ai acestora. Investigațiile molecular-genetice
s-au realizat în laboratorul Genetică Moleculară al Institutului de Genetică și Fiziologie a Plantelor al Academiei de Științe a Moldovei. Polimorfismul genelor candidate s-a identificat prin metoda de analiză a lungimii fragmentelor amplificate și a fragmentelor polimorfe de restricție (restriction fragment length polymorphism, RFLP). Primerii și enzima de restricție utilizată în analiza polimorfismelor studiate sunt prezentate
în tabelul 1.
Tabelul 1
Enzima de restricție și primerii utilizați în analiza
polimorfismelor studiate
Polimor-
fismulPrimer
forward/reverseEnzima de
restricție
ECA
I (490 pb)D (190 pb)5’-CTGGAGACCACCACCACTCC-CATCCTTTCT- 3’5’ – GATGTGGGCCATCACATTCGCTCAGAT – 3’
AGTR 1(A1166C)5’-AAGGCTCCTTGCTGGTGTGG-3’
5’- GGGCAAAGCGTATATTTTCTTGGTG-3’DdeI
Protocolul studiului a fost aprobat de către Comisia de
Etică Medicală și s-a obținut consimțământul informat scris
pentru participarea în studiu.
Rezultate
Frecvența variantelor polimorfe ale genelor ECA și
AGTR 1
Frecvențele genotipurilor ECA cu inserția (I) sau deleția
(D) elementului Alu de 287-pb în intronul 16 al genei s-au distribuit astfel: DD-51,61%, II-6,45%, ID-41,94 % – la copiii hipertensivi; DD-15,52%, II-18,97%, ID-65,52% – la copii normotensivi; II-62,00%, ID-38,00% – lotul martor, relevând o tendință semnificativ statistică (χ
2 = 72,08; p < 0,001) de
acumulare a genotipului DD al ECA la copiii hipertensivi. Analizând polimorfismul aceleiași gene la părinți (gradul I de rudenie), am constatat următorul polimorfism la mamele copiilor hipertensivi – ID-61,29% vs DD-24,19%, II-14,52%;
la mamele copiilor normotensivi – ID-53,45% vs DD-18,97%,
II-27,59%; la mamele copiilor din lotul martor – II-62,00% vs
DD-2,0%, ID-36,00% (χ
2 = 32,37; p < 0,001). La tații copiilor
hipertensivi, s-a înregistrat preponderent genotipul ID-67,74 % vs DD-22,58%, II-9,68%; la tații copiilor normotensivi –
ID-60,34 % vs DD-17,24%, II-22,41%; la tații copiilor lotului
martor – II-54,00% vs ID-46,00% (χ
2 = 33,66; p < 0,001). Con –
statându-se astfel, diferențe semnificativ statistice, în funcție de portajul polimorfismului genei ECA I/D al părinților.
Frecvențele genotipurilor genei AGTR 1 cu variantele
de citozină sau adenină în poziția 1166 au relevat o tendință semnificativ statistică (χ
2 = 63,94; p < 0,001) de acumulare Introducere
Hipertensiunea arterială esențială constituie o patologie
multifactorială în realizarea căreia factorii genetici și de mediu
joacă un rol important. Se estimează că 30-60% din variația
tensiunii arteriale între indivizi, este atribuită factorului gene –
tic [1-5]. Interacțiunea dintre factorii de mediu cu cei genetici este una foarte complexă, ceea ce face dificil de cuantificat contribuția fiecăruia dintre aceștia în realizarea hipertensiunii arteriale. Acest fapt argumentează identificarea factorului de risc genetic la copil, deoarece cu vârsta acesta poate fi influențat și mai mult de factorii de mediu. Totodată, găsirea unor marcheri predictivi, care să poată fi translați în măsuri preventive, va contribui substanțial la reducerea numărului
copiilor hipertensivi nou diagnosticați, care sunt în prezent
pe un trend ascendent.
Printre factorii care afectează tonusul vascular, cel mai im –
portant contribuitor este sistemul renin-angiotensină (SRA). Genele, care codifică componentele acestui sistem, sunt con –
siderate gene candidate, cu efecte pleiotrope, care determină predispoziția genetică față de hipertensiunea arterială, obe –
zitate, sindrom metabolic și riscul de a dezvolta complicații cardiovasculare. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA)
este o enzimă-cheie în acest sistem, care catalizează conversia
angiotensinei I în angiotensina II, un vasopresor puternic [1]. Polimorfismul genei ECA (localizat pe cromozomul 17 (17q23) este determinat de prezența sau absența (Inserția/ Deleția (I/D)) unui bloc constituit din 287 pb, în intronul 16 [3]. Efectele celulare ale angiotensinei II sunt, în esență, me –
diate de receptorii de tip 1 ai angiotensinei II. Stimularea AT1 induce secreția de aldosteron de către cortexul suprarenal,
retenție de sodiu și apă, vasoconstricție, expresia factorului
de creștere și proliferare a musculaturii netede vasculare și, în consecință, creșterea tensiunii arteriale [2]. Polimorfismul genei AGTR1 este localizat pe cromozomul 3q21-Q25 și se datorează variabilității de baze adenină și citozină în poziția 1166 din secvența de nucleotide [4, 5].
Există cercetări limitate, care au examinat contribuția
acestor gene în realizarea hipertensiunii arteriale esenți –
ale la copii, iar cele existente au furnizat deseori rezultate contradictorii, deoarece majoritatea au implicat un număr mic de copii și nu au fost suficient de informative pentru a demonstra asociația, fiind necesare cercetări suplimentare. Aceste premize ne-au determinat în inițierea acestui studiu, având ca obiective : estimarea frecvenței variantelor poli –
morfe ale genelor SRA (ECA, AGTR1) la copiii hipertensivi cu exces de greutate și părinții acestora; interacțiunea dintre polimorfismul genelor studiate cu componentele sindromului metabolic și alți factori de risc.
Material și metode
Studiul a inclus 120 de copii supraponderali/obezi cu
vârsta de 10-18 ani (n = 62 (51,67%) hipertensivi, n = 58 (48,33%) normotensivi) din familii complete și părinții natu-Rolul polimorfismului genetic al genelor RAS (ACE, AGTR1)
în hipertensiunea arterială esențială la copii – interacțiuni cu alți factori de risc

RESEARCH STUDIES
19
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
a genotipurilor CC și AC a câte 45,16% vs AA-9,68% la co-
piii hipertensivi și a genotipului AC-67,24% vs genotipurile
AA-20,69% și CC-12,07% – la copiii normotensivi. La co-
piii lotului martor s-a înregistrat genotipul AA în 62,00% vs
AC-38,00%. Comparând frecvențele genotipurilor enzimei AGTR-1 la părinți, am constatat la mamele copiilor hiper –
tensivi o tendință, semnificativ statistică, de acumulare a genotipului AC-64,52% vs CC-19,35% și AA-16,13%; la ma-
mele copiilor normotensivi – AC-50,00%, AA-36,21% vs CC-
13,79% și la mamele copiilor din lotul martor – AA-62,00%
vs AC-38,00% (χ
2 = 28,90; p < 0,001). La tații copiilor hiper –
tensivi s-a înregistrat genotipul AC în 74,19% vs genotipurile
CC-17,74% și AA-8,06%. Tendințe similare s-au constatat și la tații copiilor normotensivi (AC-79,31% vs AA-15,52% și
CC-5,17%). La tații copiilor din lotul martor a predominat genotipul AA-54,00% vs AC- 46,00%, diferențele fiind statistic
concludente (χ
2 = 43,52; p < 0,001) (tab. 2).
Relația dintre polimorfismul genelor ECA cu alți factori
de risc
S-a constatat că 31,71% dintre mamele copiilor cu geno-
tipul DD, 13,33% dintre mamele copiilor cu genotipul ID și 12,50% dintre mamele copiilor cu genotipul II au avut hiper –
tensiune arterială până la sarcină, iar 7,32% dintre cele ale copiilor cu genotipul DD și 4,69% dintre mamele copiilor cu genotipul ID au fost diagnosticate cu hipertensiune arterială indusă de sarcină. Însă, diferențele intergenotipice au fost fără semnificație statistică (χ
2 = 8,154; p > 0,05). Diabet zaharat
tip II, prezent până la sarcină, s-a constatat la 12,20% dintre mamele copiilor cu genotipul DD, 20,00% dintre mamele copiilor cu genotipul II și la 4,69% – dintre mamele copiilor cu genotipul ID. Totodată, 12,20% dintre mamele copiilor cu genotipul DD și 9,38% dintre mamele copiilor cu genotipul ID au fost diagnosticate primar cu diabet zaharat tip II în timpul sarcinii, diferențele fiind, de asemenea, fără veridicitate statistică semnificativă (χ
2 = 5,852; p > 0,05). Expuse pasiv la
fumul de tutun în timpul sarcinii au fost 21,95% dintre mamele copiilor cu genotipul DD, 6,67% dintre mamele copiilor cu genotipul II și 15,63% dintre mamele copiilor cu genotipul ID, diferențele intergenotipice fiind, însă, fără semnificație statistică semnificativă (χ
2 = 1,954; p > 0,05). Antecedente
de naștere prematură s-a consemnat la 31,71% din copiii cu genotipul DD, 26,67% din copiii cu genotipul II și 6,25% – genotipul ID. Proveniți din sarcini suprapurtate (termen > 42 săptămâni) au fost 15,63% dintre copiii cu genotipul ID față de 7,32% – genotipul DD și 6,67% – genotipul II, diferen –
țele intergenotipice fiind semnificativ statistice (χ
2 = 13,003;
p < 0,05). Totodată, 29,27% dintre copiii cu genotipul DD,
20,00% dintre copiii cu genotipul II și 9,38% dintre copiii cu genotipul ID, s-au născut cu masa mică la naștere (< 2500 gr.). Iar 2,44% dintre copiii cu genotipul DD și 10,94% dintre copiii cu genotipul ID s-au născut macrosomi (> 4000 gr.). Dife-rențele, însă, au fost fără semnificație statistică semnificativă
(χ
2 = 10,401; p > 0,05). Alimentați natural (> 6 luni) au fost
19,51% dintre copiii cu genotipul DD față de 37,50% – ge-notipul ID și 53,33% – genotipul II, însă aceste diferențe au fost fără veridicitate statistică (χ
2 = 8,860; p > 0,05). Nu s-au
consemnat diferențe semnificativ statistice nici în funcție de termenul diversificării alimentației (χ
2 = 6,059; p > 0,05). Tabelul 2
Distribuția comparativă a frecvențelor genotipurilor genelor ECA și AGTR1 în funcție de loturile studiate
GenotipulSupraponderali/obezi
(n = 120)Lot martor
(n = 50) χ2pHTA + HTA –
N % N % N %
ECA copil DD 32 51,61 9 15,52 – 72,08 < 0,001
II 4 6,45 11 18,97 31 62,00
ID 26 41,94 38 65,52 19 38,00
mama DD 15 24,19 11 18,97 1 2,00 32,37 < 0,001
II 9 14,52 16 27,59 31 62,00
ID 38 61,29 31 53,45 18 36,00
tata DD 14 22,58 10 17,24 – – 33,66 < 0,001
II 6 9,68 13 22,41 27 54,00
ID 42 67,74 35 60,34 23 46,00
AGTR1 copil AA 6 9,68 12 20,69 31 62,00 63,94 < 0,001
CC 28 45,16 7 12,07 – –
AC 28 45,16 39 67,24 19 38,00
mama AA 10 16,13 21 36,21 31 62,00 28,90 < 0,001
CC 12 19,35 8 13,79 –
AC 40 64,52 29 50,00 19 38,00
tata AA 5 8,06 9 15,52 27 54,00 43,52 < 0,001
CC 11 17,74 3 5,17 – –
AC 46 74,19 46 79,31 23 46,00

RESEARCH STUDIES
20
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Totodată, mai mulți copii cu genotipul DD (56,10%) au fost
supuși stresului cronic (climat psihologic nefavorabil în școală sau familie) față de copiii cu genotipul ID (37,50%) și II (26,67%), însă diferențele intergenotipice au fost fără semni –
ficație statistică (χ
2 = 5,296; p > 0,05). De asemenea, mai mulți
copii cu genotipul DD (31,71%) față de copiii cu genotipul II (26,67%) și ID (12,50%) – fumează activ. Diferențele obținute, de asemenea, au fost fără veridicitate statistică semnificativă
(χ
2 = 5,944; p > 0,05). Nu s-a obținut veridicitate statistică inter –
genotipică nici în funcție de consumul băuturilor energizante (χ2 = 1,418; p > 0,05) sau al alcoolului (χ2 = 0,432; p > 0,05). Ta –
bagism pasiv s-a înregistrat mai frecvent, semnificativ statistic
(χ2 = 8,067; p < 0,05), la purtătorii genotipului DD (51,22%)
față de purtătorii genotipurilor II (26,67%) și ID (25,00%). Diferențe concludente statistic, de asemenea, s-au consemnat între polimorfismul genei de interes și consumul produse-lor sărate (χ
2 = 13,257; p < 0,05) sau grăsimilor animaliere
(χ2 = 11,061; p < 0,01). Se consumă produse sărate prepon-
derent de către copiii cu genotipul DD (39,02%) față de copiii cu genotipurile II (13,33%) și ID (10,94%). De asemenea, se Tabelul 3
Relația dintre portajul polimorfismului ECA a copilului cu alți factori de risc
VariabileDD II IDχ2pN % N % N %
HTA în sarcină nu 25 60,98 13 86,67 53 82,81 8,154 > 0,05
prezentă până la sarcină 13 31,71 2 13,33 8 12,50
indusă de sarcină 3 7,32 – – 3 4,69
DZ tip II
în sarcinănu 31 75,61 12 80,00 55 85,94 5,852 > 0,05
prezentă până la sarcină 5 12,20 3 20,00 3 4,69
indusă de sarcină 5 12,20 – – 6 9,38
Fumat pasiv în sarcină nu 32 78,05 14 93,33 54 84,37 1,954 > 0,05
da 9 21,95 1 6,67 10 15,63
Termenul nașterii 28-37 săptămâni 13 31,71 4 26,67 4 6,25 13,003 < 0,05
38-42 săptămâni 25 60,98 10 66,67 50 78,12
42 săptămâni > 3 7,32 1 6,67 10 15,63
Masa la naștere (gr.) 2000-2500 12 29,27 3 20,00 6 9,38 10,401 > 0,05
2500-3000 16 39,02 6 40,00 29 45,31
3000-3500 9 21,95 4 26,67 16 25,00
3500-4000 3 7,32 2 13,33 6 9,38
4000-4500 1 2,44 – – 7 10,94
Alimentația naturală, I
an de viațănu 8 19,51 2 13,33 8 12,50 8,860 > 0,05
< 3luni 7 17,07 – – 6 9,38
3-6 luni 18 43,90 5 33,33 26 40,63
> 6 luni 8 19,51 8 53,33 24 37,50
Termenul diversificării
alimentației < 4 luni 22 53,66 7 46,67 32 50,00 6,059 > 0,05
5-6 luni 11 26,83 3 20,00 25 39,06
> 6 luni 8 19,51 5 33,33 7 10,94
Stres cronic nu 18 43,90 11 73,33 40 62,50 5,296 > 0,05
da 23 56,10 4 26,67 24 37,50
Tabagism activ nu 28 68,29 11 73,33 56 87,50 5,944 > 0,05
da 13 31,71 4 26,67 8 12,50
Tabagism pasiv nu 20 48,78 11 73,33 48 75,00 8,067 < 0,05
da 21 51,22 4 26,67 16 25,00
Băuturi energizante nu 36 87,80 13 86,67 60 93,75 1,418 > 0,05
da 5 12,20 2 13,33 4 6,25
Alcool nu 36 87,80 14 93,33 58 90,62 0,432 > 0,05
da 5 12,20 1 6,67 6 9,38
Consum
de sarepuțin sărat 3 7,32 1 6,67 9 14,06 13,257 < 0,05
moderat sărat 22 53,66 12 80,00 48 75,00
sărat 16 39,02 2 13,33 7 10,94
Consum de grăsimi vegetale 25 60,98 13 86,67 56 87,50 11,061 < 0,01
animale 16 39,02 2 13,33 8 12,50

RESEARCH STUDIES
21
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
întrebuințează mai multe grăsimi animaliere printre purtătorii
genotipului DD (39,02%) față de purtătorii genotipurilor II (13,33%) și ID (12,50%) (tab. 3).
În ceea ce privește relația dintre polimorfismul ECA cu
anamneza heredo-familială agravată prin infarct miocardic acut, hipertensiune arterială, accident vascular cerebral, diabet zaharat tip II, obezitate – nu s-au constatat diferențe semnificativ statistice (p > 0,05). Analizând însă, relația dintre
polimorfismul ECA a copilului cu polimorfismul înregistrat
la mamă, am constatat următoarele: la copiii cu genotipul DD, mamele au avut genotipurile DD-53,66% și ID-46,34%; la copiii cu genotipul II – mamele au avut genotipul II în
86,67% și ID – 13,36%; la copiii cu genotipul ID, mamele au
avut genotipul DD în 6,25%, II-18,75%, ID-75,00%. Dife-rențele înregistrate au fost semnificativ statistice (χ
2 = 78,903;
p < 0,001). Tații copiilor cu genotip DD au prezentat genotipul DD în 21,95% și ID – 78,05%. La copiii cu genotip II, tații au înregistrat genotipurile DD-6,67%, II-53,33%, ID-40,00%. Iar la copiii cu genotip ID, tații au avut genotipurile DD-21,87%, II-17,19%, ID-60,94%. Diferențele înregistrate au fost cu veri –
dicitate statistică semnificativă (χ
2 = 24,113; p < 0,001) (tab. 4).
Relația dintre polimorfismul genei AGTR-1 cu alți factori
de risc
Mamele copiilor cu genotipul CC al AGTR 1 mai frecvent au prezentat hipertensiune arterială până la sarcină (31,43%),
față d e mamele copiilor cu genotipul AA (22,22%) și genotipul
AC (11,94%). Totodată, 8,57% dintre mamele copiilor cu genotipul CC și 4,48% dintre mamele copiilor cu genotipul AC au fost diagnosticate cu hipertensiune arterială indusă de sarcină, diferențele înregistrate au fost, însă, fără veridicitate statistică semnificativă (χ
2 = 8,185; p > 0,05. Diabetul zaharat
tip II în sarcină, de asemenea, s-a consemnat fără veridicitate statistică în funcție de genotipurile genei cercetate (χ
2 = 3,439;
p > 0,05). Nu s-au constatat diferențe semnificativ statistice
(χ2 = 2,606; p > 0,05) nici în funcție de prezența fumatului pasiv
în sarcină, deși mai mulți copii cu genotipurile AC (20,90%) și CC (14,29%) vs AA (5,54%) au fost expuși acestui factor
nociv. Frecvența variantelor polimorfe ale genei cercetate în funcție de termenul de gestație (χ
2 = 2,977; p > 0,05) și masa
copilului la naștere (χ2 = 3,026; p > 0,05), de asemenea, nu
au avut veridicitate statistică semnificativă. Nu s-au obținut diferențe semnificativ statistice intergenotipice nici în funcție de timpul diversificării alimentației (χ
2 = 2,136; p > 0,05) și
durata alimentației naturale (χ2 = 6,924; p > 0,05), deși, mai
puțini copii cu genotipuri CC (20,00%) și AC (35,82%) vs AA
(50,00%) s-au alimentat natural > 6 luni. Totodată, s-a con-statat că purtătorii genotipului CC mai frecvent sunt supuși stresului cronic (51,43%) față de purtătorii genotipurilor AC
Tabelul 4
Relația dintre polimorfismul ECA a copilului cu factorii de risc genetici ai părinților
VariabileDD II IDχ2pN % N % N %
IMA nimeni 36 87,80 12 80,00 55 85,94 7,759 > 0,05
generația I 1 2,44 1 6,67 3 4,69
generația II 4 9,76 1 6,67 6 9,38
generația I+II – – 1 6,67 – –
HTA nimeni 13 31,71 9 60,00 31 48,44 8,766 > 0,05
generația I 9 21,95 3 20,00 15 23,44
generația II 9 21,95 2 13,33 13 20,31
generația I+II 10 24,39 1 6,67 5 7,81
AVC nimeni 35 85,37 15 100,00 60 93,75 3,978 > 0,05
generația I 1 2,44 – – 1 1,56
generația II 5 12,20 – – 3 4,69
DZ tip II nimeni 17 41,46 9 60,00 37 57,81 8,113 > 0,05
generația I 9 21,95 1 6,67 6 9,38
generația II 12 29,27 5 33,33 20 31,25
generația I+II 3 7,32 – – 1 1,56
Obezitate nimeni 15 36,59 3 20,00 23 35,94 4,473 > 0,05
generația I 19 46,34 7 46,67 24 37,50
generația II 3 7,32 3 20,00 12 18,75
generația I+II 4 9,76 2 13,33 5 7,81
Polimorfismul ECA mama DD 22 53,66 – – 4 6,25 78,903 <0,001
II – – 13 86,67 12 18,75
ID 19 46,34 2 13,33 48 75,00
Polimorfismul ECA tata DD 9 21,95 1 6,67 14 21,87 24,113 <0,001
II – – 8 53,33 11 17,19
ID 32 78,05 6 40,00 39 60,94

RESEARCH STUDIES
22
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
(38,81%) și AA (38,89%), tabagismului pasiv (CC-45,71%
vs AC-31,34%, AA-22,22%), însă fără veridicitate statistică intergenotipică (χ
2 = 3,454; p > 0,05). Purtătorii genotipului
CC mai frecvent, semnificativ statistic (χ2 = 6,373; p < 0,05)
sunt consumatori ai produselor mai sărate (34,29%) față de purtătorii genotipurilor AC (16,42%) și AA (11,11%), pre-cum și a grăsimilor animaliere (CC-37,14% vs AC-16,42%,
AA-11,11%) (χ
2 = 7,208; p < 0,05) (tab. 5).
În ceea ce privește relația dintre polimorfismul genei
AGTR cu anamneza heredo-familiară agravată prin hiper –
tensiune arterială (χ2 = 14,661; p < 0,05), accident vascular
cerebral (χ2 = 9,699; p < 0,05) și diabet zaharat tip II (χ2 = 4,137;
p < 0,05) s-a constatat o frecvență mai înaltă, semnificativ statistică, a anamnezei agravate prin aceste patologii la copiii cu genotipul CC. Estimând relația dintre polimorfismul genei AGTR1 a copilului cu polimorfismul acestei gene la părinți, am înregistrat la copiii cu genotipul AA următorul polimor –
fism la mamă – genotipul AA 88,89% și genotipul AC 11,11%. La copiii cu genotipul AC mamele au avut genotipul AC în 76,12%, AA-16,42%, CC-7,46%. Iar la copiii cu genotipul CC, mamele au avut genotipul AC-60,00% și CC-40,00%. Diferen –
țele intergenotipice au avut veridicitate statistică semnificativă (χ
2 = 62,102; p < 0,001). La copiii cu genotipul AA – tații au
înregistrat genotipul AC în 83,33% și AA-16,67%. La copiii cu genotipul CC tații au prezentat genotipul AC în 74,29% și genotipul CC în 25,71%. Iar la copiii cu genotipul AC tații au Tabelul 5
Relația dintre portajul polimorfismului AGTR-1 a copilului cu alți factori de risc
VariabileAA CC ACχ2pN % N % N %
HTA în sarcină nu 14 77,78 21 60,00 56 83,58 8,185 > 0,05
până la sarcină 4 22,22 11 31,43 8 11,94
indusă de sarcină – – 3 8,57 3 4,48
DZ tip II
în sarcinănu 16 88,89 28 80,00 54 80,60 3,439 > 0,05
până la sarcină 2 11,11 2 5,71 7 10,45
indus de sarcină – – 5 14,29 6 8,96
Fumat pasiv în sarcină nu 17 94,44 30 85,71 53 79,10 2,606 > 0,05
da 1 5,56 5 14,29 14 20,90
Termenul nașterii 28-37 săptămâni 3 16,67 9 25,71 9 13,43 2,977 > 0,05
38-40 săptămâni 12 66,67 23 65,71 50 74,63
40 săptămâni > 3 16,67 3 8,57 8 11,94
Masa la naștere (gr.) 2000-2500 2 11,11 8 22,86 11 16,42 3,026 > 0,05
2500-3000 7 38,89 16 45,71 28 41,79
3000-3500 5 27,78 7 20,00 17 25,37
3500-4000 2 11,11 3 8,57 6 8,96
4000-4500 2 11,11 1 2,86 5 7,46
Alimentația naturală I an
de viațănu 2 11,11 6 17,14 10 14,93 6,924 > 0,05
< 3 luni – – 5 14,29 8 11,94
3-6 luni 7 38,89 17 48,57 25 37,31
> 6 luni 9 50,00 7 20,00 24 35,82
Termenul diversificării
alimentației < 4 luni 8 44,44 18 51,43 35 52,24 2,136 > 0,05
5-6 luni 5 27,78 11 31,43 23 34,33
> 6 luni 5 27,78 6 17,14 9 13,43
Stres cronic nu 11 61,11 17 48,57 41 61,19 1,612 > 0,05
da 7 38,89 18 51,43 26 38,81
Tabagism activ nu 13 72,22 25 71,43 57 85,07 3,215 > 0,05
da 5 27,78 10 28,57 10 14,93
Tabagism pasiv nu 14 77,78 19 54,29 46 68,66 3,454 > 0,05
da 4 22,22 16 45,71 21 31,34
Băuturi energizante nu 16 88,89 31 88,57 62 92,54 0,530 > 0,05
da 2 11,11 4 11,43 5 7,46
Alt tip de alcool nu 17 94,44 31 88,57 60 89,55 0,489 > 0,05
da 1 5,56 4 11,43 7 10,45
Consum de sare puțin sărat 2 11,11 2 5,71 9 13,43 6,373 < 0,05
moderat sărat 14 77,78 21 60,00 47 70,15
sărat 2 11,11 12 34,29 11 16,42
Consum de grăsimi vegetale 16 88,89 22 62,86 56 83,58 7,208 < 0,05
animale 2 11,11 13 37,14 11 16,42

RESEARCH STUDIES
23
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
înregistrat următoarea frecvență a genotipurilor: AC-76,12%,
AA-16,42% și CC-7,46%. Diferențele intergenotipice au fost concludente statistic (χ
2 = 14,933; p < 0,01) (tab. 6).
Relațiile dintre polimorfismul genelor ECA și AGTR 1
cu componentele sindromului metabolic
Relația dintre polimorfismul ECA cu indicii obezității
(IMC, CA) și valorile tensionale
Copiii hipertensivi cu genotipul DD s-au deosebit, sem-
nificativ statistic, printr-un IMC mai mare (33,28 ± 1,129) față de copiii normotensivi (28,93 ± 0,856) purtători ai ace-luiași genotip, precum și față de copiii cu genotipuri ID și II
(p < 0,001). Valorile medii ale CA s-au constatat, de asemenea, preponderent, mai înalte la copiii hipertensivi purtători ai genotipului DD (102,84 ± 2,43 cm) vs genotipurile ID (87,69
± 1,71 cm) și II (85,50 ± 2,062 cm). O tendință similară s-a constatat și la copiii normotensivi (DD-94,00 ± 5,099 cm vs
ID-89,13 ± 1,718 cm și II-85,64 ± 3,025 cm). Aceste diferențe
au avut veridicitate statistică semnificativă în funcție de ge-
notipurile cercetate (F = 24,60; p < 0,001) cât și în funcție de
loturile studiate (F = 24,60; p < 0,001). De asemenea, copiii
hipertensivi, mamele cărora au avut genotipul DD s-au re-marcat printr-un grad mai avansat de obezitate (IMC-34,61 ± 2,19), inclusiv obezitate abdominală (CA-104,93 ± 3,99 cm). Copiii nor motensivi, mamele cărora au avut genotipul DD,
au prezentat o CA mai mare (92,36 ± 3,621 cm) față de copiii
normotensivi, mamele cărora au avut genotipurile II și ID.
Diferențele constatate au fost cu veridicitate statistică sem-nificativă intergenotipică (p < 0,001) și în funcție de loturile
cercetate (p < 0,001). La analiza relației dintre polimorfismul
genei de interes la tată cu gradul și tipul obezității la copii, am constatat că copiii hipertensivi, tații cărora au fost homo- sau heterozigoți după alela D, au avut IMC (DD-31,36 ± 1,557;
ID-30,80 ± 0,870) și CA (DD-97,07 ± 3,121 cm; ID-95,71 ±
2,298 cm) mai mare față de copiii hipertensivi tații cărora au avut genotipul II (IMC-27,43 ± 0,698, CA-89,00 ± 3,531
cm), precum și față de copiii normotensivi, tații cărora au
avut genotipuri similare. Aceste diferențe intergenotipice
(p < 0,001) și în funcție de loturile studiate au fost cu veridi-citate statistică semnificativă (p < 0,001) (tab. 7).
Relația dintre polimorfismul ECA cu dereglări ale me-
tabolismului lipidic
Copiii hipertensivi purtători ai genotipului DD (n = 32)
s-au remarcat prin cele mai înalte valori medii ale colesterolu –
lui total (5,30 ± 0,140 mmol/l), LDL-C (2,99 ± 0,129 mmol/l), trigliceride (1,97 ± 1,320 mmol/l) și cele mai mici valori ale
HDL-C (1,19 ± 0,052 mmol/l) față de copiii normotensivi și Tabelul 6
Relația dintre polimorfismul AGTR1 a copilului cu factorii de risc genetici ai părinților
VariabileAA CC ACχ2pN % N % N %
IMA nimeni 14 77,78 30 85,71 59 88,06 8,748 > 0,05
generația I 2 11,11 1 2,86 2 2,99
generația II 1 5,56 4 11,43 6 8,96
generația I+II 1 5,56 – – – –
HTA nimeni 8 44,44 9 25,71 36 53,73 14,661 < 0,05
generația I 6 33,33 7 20,00 14 20,90
generația II 3 16,67 9 25,71 12 17,91
generația I+II 1 5,56 10 28,57 5 7,46
AVC nimeni 18 100,00 28 80,00 64 95,52 9,699 < 0,05
generația I – – 1 2,86 1 1,49
generația II – – 6 17,14 2 2,99
DZ tip II nimeni 10 55,56 17 48,57 36 53,73 4,137 < 0,05
generația I 1 5,56 7 20,00 8 11,94
generația II 7 38,89 9 25,71 21 31,34
generația I+II – – 2 5,71 2 2,99
Obezitate nimeni 6 33,33 13 37,14 22 32,84 4,168 > 0,05
generația I 8 44,44 17 48,57 25 37,31
generația II 3 16,67 2 5,71 13 19,40
generația I+II 1 5,56 3 8,57 7 10,45
Polimorfismul AGTR-
1 mamaAA 16 88,89 – – 15 22,39 62,102 <0,001
CC – – 14 40,00 6 8,96
AC 2 11,11 21 60,00 46 68,66
Polimorfismul AGTR-
1 tataAA 3 16,67 – – 11 16,42 14,933 < 0,01
CC – – 9 25,71 5 7,46
AC 15 83,33 26 74,29 51 76,12

RESEARCH STUDIES
24
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
lotul martor (p < 0,001). De asemenea, copiii hipertensivi,
mamele cărora au avut genotipul DD, s-au deosebit semnifi-cativ statistic (p < 0,001) față de copiii normotensivi și lotul martor prin valori medii mai înalte ale colesterolului total (5,18 ± 0,172 mmol/l), LDL-C (2,93 ± 0,183 mmol/l), trigli-ceride (1,83 ± 0,208 mmol/l) și diminuate ale HDL-C (1,19 ± 0,065 mmol/l). Diferențe semnificativ statistice s-au constatat și între portajul polimorfismului ECA la tată cu parametrii metabolismului lipidic la copii în funcție de loturile studiate (p < 0,001). Astfel că, copiii hipertensivi tații cărora au fost homozigoți după alele D au prezentat cele mai înalte valori
ale colesterolului total (5,67 ± 0,203 mmol/l), LDL-C (3,28
± 0,214 mmol/l), TG (1,89 ± 0,182 mmol/l) și diminuate ale
HDL-C (1,27 ± 0,074 mmol/l) față de copiii normotensivi și
lotul martor tații cărora au avut genotip similar, precum și față de portajul genotipurilor II și ID. Copiii normotensivi tații cărora au fost homozigoți după alela I, s-au remarcat prin niveluri mai înalte ale colesterolului total (5,03 ± 0,258 mmol/l), LDL-C (2,82 ± 0,293 mmol/l), față de copiii lotului martor (tab. 8).Relația dintre polimorfismul ECA cu hiperinsulinemia/
insulinorezistența
Cele mai înalte valori ale insulinei serice și ale indicelui
homeostatic-HOMA IR au fost înregistrate la copiii hiperten –
sivi purtători ai genotipului DD (30,62 ± 2,92 µU/ml; 6,57 ± 0,74) vs genotipurile ID (21,65 ± 2,389 µU/ml; 4,49 ± 0,494) și
II (14,25 ± 2,75 µU/ml; 3,41 ± 0,715). La copiii normotensivi cele mai înalte valori ale insulinei serice și indicelui HOMA IR s-au consemnat la purtătorii genotipului II (20,05 ± 3,258 µU/ml; 4,17 ± 0,768) față de purtătorii genotipurilor ID (16,68 ± 1,364 µU/ml) și DD (15,38 ± 2,95 µU/ml). La lotul martor s-au
înregistrat cele mai mici niveluri ale insulinei serice (II-10,58
± 0,676 µU/ml; ID-10,47 ± 1,131 µU/ml), precum și cele mai
mici valori ale indicelui HOMA IR (II-1,81 ± 0,118; ID-1,87
± 0,212). Astfel, obținându-se diferențe semnificativ statistice atât intergenotipice cât și în funcție de lot, atât pentru insulina serică (F
lot-36,97, plot < 0,001; FECA/I/D-26,39, pECA I/D < 0,001)
cât și pentru HOMA IR (Flot-36,53, plot < 0,001; FECA/I/D-24,60,
pECA I/D < 0,001). De asemenea, copiii hipertensivi, mamele
cărora au fost heterozigote, după alela D au prezentat cele mai Tabelul 7
Relația dintre portajul polimorfismului genei ECA I/D a copilului și părinților cu indicii obezității (IMC, CA)
în funcție de loturile studiate
ECA I/DSupraponderali sau obezi n = 120 copiiLot martor
(n = 50)
F p cu HTA
(n = 62)fără HTA
(n = 58)normotensivi
normoponderali
IMC IMC IMC
N M m N M m N M mcopilDD 32 33,28 1,129 9 28,93 0,856 – – -*510,88
**332,48< 0,001*
< 0,001**II 4 27,93 0,370 11 28,61 0,996 31 21,19 0,143
ID 26 27,72 0,373 38 28,38 0,308 19 21,02 0,207mamaDD 15 34,61 2,19 11 28,55 0,759 1 21,51 -*182,52
**65,76< 0,001*
< 0,001**II 9 28,18 0,248 16 28,80 0,714 31 21,14 0,157
ID 38 29,59 0,589 31 28,34 0,344 18 21,08 0,189tataDD 14 31,36 1,557 10 28,13 0,748 – – -*142,93
**33,60< 0,001*
< 0,001**II 6 27,43 0,698 13 29,17 0,824 27 21,12 0,150
ID 42 30,80 0,870 35 28,37 0,335 23 21,13 0,190
CA (cm) CA (cm) CA (cm)copilDD 32 102,84 2,43 9 94,00 5,099 – – -*118,58
**112,80< 0,001*
< 0,001**
II 4 85,50 2,062 11 85,64 3,025 31 75,26 0,711
ID 26 87,69 1,71 38 89,13 1,718 19 74,26 0,970mamaDD 15 104,93 3,99 11 92,36 3,621 1 78,00 -*75,15
**41,28< 0,001*
< 0,001**
II 9 88,00 2,677 16 86,56 2,620 31 74,45 0,788
ID 38 93,34 2,006 31 89,48 2,090 18 75,44 0,817tataDD 14 97,07 3,121 10 87,50 3,640 – – -*57,87
**12,81< 0,001*
< 0,001**II 6 89,00 3,531 13 90,85 2,592 27 74,93 0,795
ID 42 95,71 2,298 35 89,37 2,064 23 74,83 0,843
*Flot, p lot; **FECA I/D, p ECA I/D

RESEARCH STUDIES
25
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Tabelul 8
Relația dintre portajul polimorfismelor genei ECA la copil și părinți cu parametrii metabolismului
lipidic în funcție de loturile studiate
ECA I/DSupraponderali sau obezi n = 120 copiiLot martor
(n = 50)
F p cu HTA
(n = 62)fără HTA
(n = 58)normotensivi
normoponderali
N M m N M m N M m
C-T (mmol/l) C-T (mmol/l) C-T (mmol/l)copilDD 32 5,30 0,140 9 4,78 0,301 – – – 10,62 < 0,001
II 4 4,71 0,388 11 5,10 0,247 31 4,44 0,058
ID 26 4,89 0,125 38 4,87 0,126 19 4,55 0,084mamaDD 15 5,18 0,172 11 4,78 0,278 1 4,20 – 11,64 < 0,001
II 9 5,09 0,234 16 5,05 0,205 31 4,43 0,059
ID 38 5,05 0,131 31 4,86 0,135 18 4,58 0,083tataDD 14 5,67 0,203 10 4,86 0,264 – – – 12,66 < 0,001
II 6 4,67 0,268 13 5,03 0,258 27 4,45 0,061
ID 42 4,95 0,103 35 4,86 0,127 23 4,52 0,077
HDL-C (mmol/l) HDL-C (mmol/l) HDL-C (mmol/l)copilDD 32 1,19 0,052 9 1,39 0,103 – – – 76,58 < 0,001
II 4 1,27 0,197 11 1,34 0,099 31 1,83 0,023
ID 26 1,35 0,054 38 1,43 0,044 19 1,81 0,040mamaDD 15 1,19 0,065 11 1,41 0,105 1 1,73 – 84,43 < 0,001
II 9 1,34 0,090 16 1,38 0,078 31 1,83 0,023
ID 38 1,28 0,052 31 1,42 0,046 18 1,82 0,041tataDD 14 1,27 0,074 10 1,37 0,057 – – – 83,14 < 0,001
II 6 1,36 0,160 13 1,37 0,095 27 1,84 0,024
ID 42 1,25 0,046 35 1,43 0,050 23 1,81 0,035
LDL-C (mmol/l) LDL-C (mmol/l) LDL-C (mmol/l)copilDD 32 2,99 0,129 9 2,25 0,335 – – – 27,54 < 0,001
II 4 2,50 0,350 11 2,84 0,247 31 1,70 0,042
ID 26 2,57 0,122 38 2,42 0,147 19 1,78 0,091mamaDD 15 2,93 0,183 11 2,22 0,271 1 1,46 – 33,77 < 0,001
II 9 2,77 0,203 16 2,63 0,213 31 1,70 0,041
ID 38 2,73 0,119 31 2,49 0,170 18 1,79 0,097tataDD 14 3,28 0,214 10 2,46 0,316 – – – 36,83 < 0,001
II 6 2,47 0,310 13 2,82 0,293 27 1,67 0,036
ID 42 2,66 0,092 35 2,35 0,138 23 1,80 0,083
TG (mmol/l) TG (mmol/l) TG (mmol/l)copilDD 32 1,97 1,320 9 1,66 0,303 – – – 25,58 < 0,001
II 4 1,92 0,220 11 1,75 0,203 31 1,01 0,050
ID 26 1,43 0,097 38 1,51 0,094 19 0,91 0,062mamaDD 15 1,83 0,208 11 1,68 0,250 1 1,10 – 27,05 < 0,001
II 9 1,75 0,154 16 1,72 0,130 31 1,02 0,051
ID 38 1,70 0,111 31 1,47 0,115 18 0,89 0,061tataDD 14 1,89 0,182 10 1,66 0,195 – – – 28,91 < 0,001
II 6 1,56 0,167 13 1,41 0,183 27 0,99 0,055
ID 42 1,71 0,110 35 1,62 0,112 23 0,96 0,057

RESEARCH STUDIES
26
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
înalte valori ale insulinei serice (DD-32,09 ± 5,230 µU/ml; ID-
25,35 ± 2,195 µU/ml vs II) și indicelui HOMA IR (DD-6,97 ±
1,310, ID-5,29 ± 0,508) față de copiii mamele cărora au avut genotipul II (insulină-17,21 µU/ml ± 1,696; HOMA IR-3,90 ± 0,386) și față de valorile obținute la copiii normotensivi și lotul martor. Aceste diferențe au avut veridicitate statistică semnificativă (p < 0,001). La analiza valorilor insulinei serice și HOMA IR în funcție de polimorfismul ECA, la tată am constatat următoarele valori mai înalte la copiii hipertensivi față de copiii normotensivi și lotul martor, tații cărora au fost purtători ai genotipurilor DD și ID vs II. Aceste diferențe
intergenotipice și în funcție de loturile cercetate au avut sem-
nificație statistică semnificativă (p < 0,001) (tab. 9).
Relația dintre polimorfismul AGTR-1 cu indicii obezității
și valorile tensionale
Copiii hipertensivi, purtători ai genotipului CC, s-au
deosebit semnificativ statistic (p < 0,001) față de copiii nor-
motensivi și lotul martor printr-un grad mai avansat de obe- zitate (IMC-32,52 ± 1,179; CA-101,11 ± 2,615 cm). De ase-menea, copiii hipertensivi, mamele cărora au fost homo- sau heterozigote după alela C, au avut cel mai mare IMC (CC-33,46 ± 2,449; AC-30,37 ± 0,746) și CA (CC-103,00 ± 4,832 cm; AC-95,38 ± 2,009 cm) față de copiii normotensivi și lotul martor. Aceste diferențe au fost cu veridicitate statistică atât intergenotipică cât și în funcție de loturile cercetate. Aceiași tendință s-a constatat și în funcție de polimorfismul AGTR1 la tată – copiii hipertensivi tații cărora au fost purtători ai genotipului CC și AC au avut un IMC (CC-30,68 ± 1,094; AC-30,85 ± 0,892) și CA (CC-30,68 ± 1,094 cm; AC-30,85 ± 0,892 cm) mai mare. Aceste diferențe au fost cu semnificație statistică semnificativă (p < 0,001) (tab. 10).
Polimorfismul AGTR-1 și dereglările metabolismului
lipidic
S-au consemnat valori semnificativ statistice (p < 0,001)
mai mari ale colesterolului total (5,34 ± 0,156 mmol/l), LDL-C (2,99 ± 0,151 mmol/l) și trigliceride (1,90 ± 0,138 mmol/l) la copiii hipertensivi, purtători ai genotipului CC, față de copiii normotensivi și lotul martor, purtători ai aceluiași genotip. Totodată, copiii hipertensivi au prezentat niveluri serice mai mici ale HDL-C (AA-1,24 ± 0,148 mmol/l; CC-1,24 ± 0,064 mmol/l; AC-1,29 ± 0,047 mmol/l) față de copiii normotensivi
(AA-1,39 ± 0,089 mmol/l; CC-1,46 ± 0,117 mmol/l; AC-1,40
± 0,045 mmol/l) și lotul martor (AA-1,83 ± 0,023 mmol/l;
AC-1,81 ± 0,040 mmol/l).
Analizând relația dintre portajul polimorfismelor genei
AGTR1 la mame cu parametrii metabolismului lipidic la copii, în funcție de loturile studiate, am constatat cele mai înalte niveluri ale colesterolului seric la copiii hipertensivi Tabelul 9
Relația dintre polimorfismul ECA I/D al copilului și părinților cu nivelul insulinei serice și HOMA IR a copilului
ECA I/DSupraponderali sau obezi n = 120 copiiLot martor
(n = 50)
Fp cu HTA
(n = 62)fără HTA
(n = 58)normotensivi
normoponderali
N M m N M m N M m
Insulina serică (µU/ml) Insulina serică (µU/ml) Insulina serică (µU/ml)copilDD 32 30,62 2,92 9 15,38 2,95 – – -*36,97
26,39< 0,001*
< 0,001**II 4 14,25 2,75 11 20,05 3,258 31 10,58 0,676
ID 26 21,65 2,389 38 16,68 1,363 19 10,47 1,131mamaDD 15 32,09 5,230 11 15,68 2,348 1 8,00 -*32,28
**12,58< 0,001*
< 0,001**II 9 17,21 1,696 16 17,65 2,349 31 10,03 0,676
ID 38 25,35 2,195 31 17,35 1,666 18 11,55 1,151tataDD 14 26,74 3,375 10 14,21 2,642 – – -*29,86
**5,44< 0,001*
< 0,01**II 6 16,72 3,090 13 21,20 2,491 27 10,15 0,662
ID 42 26,79 2,537 35 16,43 1,486 23 11,00 1,040
HOMA IR HOMA IR HOMA IRcopilDD 32 6,57 0,74 9 3,16 0,595 – – -*36,53
**24,60< 0,001*
< 0,001**II 4 3,41 0,715 11 4,17 0,768 31 1,81 0,118
ID 26 4,49 0,494 38 3,66 0,355 19 1,87 0,212mamaDD 15 6,97 1,310 11 3,34 0,579 1 1,35 -*32,09
**11,57< 0,001*
< 0,001**II 9 3,90 0,386 16 3,89 0,549 31 1,71 0,117
ID 38 5,29 0,508 31 3,69 0,416 18 2,06 0,215tataDD 14 5,75 0,795 10 3,38 0,731 – – -*30,46
**6,81< 0,001*
< 0,01**II 6 3,64 0,901 13 4,34 0,647 27 1,73 0,113
ID 42 5,67 0,605 35 3,52 0,357 23 1,95 0,193
*Flot, p lot; **FECA I/D, p ECA I/D

RESEARCH STUDIES
27
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Tabelul 10
Relația dintre portajul polimorfismelor AGTR 1 a copilului și părinților cu indicii obezități
în funcție de loturile studiate
AGTR1Supraponderali sau obezi n = 120 de copiiLot martor
(n=50)
F p cu HTA
(n = 62)fără HTA
(n = 58)normotensivi
normoponderali
IMC IMC IMC
N M m N M m N M mcopilAA 6 27,48 0,386 12 28,66 0,900 31 21,13 0,157*245,97
**117,30< 0,001*
< 0,001**CC 28 32,52 1,179 7 28,07 0,816 – – –
AC 28 29,35 0,868 39 28,54 0,330 19 21,12 0,181mamaAA 10 28,09 0,262 21 28,51 0,562 31 21,14 0,157*154,14
**42,71< 0,001*
< 0,001**CC 12 33,46 2,449 8 28,09 0,924 – – –
AC 40 30,37 0,746 29 28,62 0,378 19 21,10 0,181tataAA 5 28,21 0,983 9 29,78 1,101 27 21,06 0,165*143,57
**34,12< 0,001*
< 0,001**CC 11 30,68 1,094 3 27,95 1,199 – – –
AC 46 30,85 0,892 46 28,29 0,298 23 21,20 0,170
CA (cm) CA (cm) CA (cm)copilAA 6 86,00 2,251 12 84,25 3,015 31 74,77 0,766*88,62
**63,45< 0,001*
< 0,001**CC 28 101,11 2,615 7 90,29 5,584 – – –
AC 28 91,64 2,404 39 90,56 1,741 19 75,05 0,867mamaAA 10 86,20 2,598 21 84,91 2,298 31 74,45 0,788*74,83
**40,75< 0,001*
< 0,001**CC 12 103,00 4,832 8 91,88 3,815 – – –
AC 40 95,38 2,009 29 91,62 2,143 19 75,58 0,785tataAA 5 89,80 4,363 9 93,67 3,270 27 74,59 0,876*58,52
**13,89< 0,001*
< 0,001**CC 11 97,64 3,358 3 84,67 7,667 – – –
AC 46 95,44 2,164 46 88,65 1,702 23 75,22 0,717
*Flot, p lot; **FAGTR1 A/C, p AGTR1 A/C
mamele cărora au avut genotipurile CC (5,30 ± 0,099 mmol/l)
și AC (5,06 ± 0,134 mmol/l) față de valorile înregistrate la copiii normotensivi și lotul martor, mamele cărora au fost
purtătoare de genotipuri similare. La copiii hipertensivi, în
funcție de polimorfismul AGTR 1 al mamelor s-au înregistrat următoarele niveluri ale LDL-C (AA 2,64 ± 0,247 mmol/l, CC 2,97 ± 0,218 mmol/l, AC 2,76 ± 0,108 mmol/l), trigliceridelor
serice (AA 1,73 ± 0,140 mmol/l; CC 1,71 ± 0,230 mmol/l; AC
1,75 ± 0,112 mmoli/l) și HDL-C (AA 1,29 ± 0,086 mmol/l;
CC 1,29 ± 0,095 mmol/l și AC 1,25 ± 0,048 mmol/l) față de
copiii normotensivi și lotul martor, mamele cărora au avut genotipuri similare. Cele mai înalte valori ale colesterolului
total au prezentat copiii hipertensivi, tații cărora au fost
purtători ai genotipurilor CC (5,60 ± 0,241 mmol/l) și AC (5,00 ± 0,105 mmol/l). La copiii hipertensivi, tații cărora
au avut genotipul CC, s-au înregistrat cele mai înalte valori
ale LDL-C (3,26 ± 0,234 mmol/l). Cele mai elevate valori ale trigliceridelor serice s-au constatat la copiii hipertensivi
față de copiii normotensivi tații cărora au fost purtători ai
genotipurilor AA (2,02 ± 0,317 mmol/l) și CC (1,94 ± 0,201 mmol/l). Totodată, la copiii hipertensivi tații cărora au avut
genotipul AA s-au constatat cele mai mici niveluri ale HDL-C
(1,13 ± 0,101 mmol/l) (tab. 11).Polimorfismul AGTR-1 hiperinsulinemia/insulinore –
zistența
Copiii hipertensivi, purtători ai genotipurilor CC (28,69 ±
3,230 µU/ml) și AC (25,02 ± 2,608 µU/ml), au prezentat cele
mai înalte valori ale insulinei serice față de copiii purtători ai genotipului AA (15,98 ± 2,061 µU/ml), precum și față de copiii normotensivi (AA-19,24 ± 3,139 µU/ml; CC-14,93 ± 3,030 µU/ml; AC-16,85 ± 1,366 µU/ml) și lotul martor
(AA-10,23 ± 0,675 µU/ml; AC-11,05 ± 1,124 µU/ml). Diferen –
țele intergenotipice (F = 17,21; p < 0,001) și între loturi au fost cu veridicitate statistică semnificativă (F = 33,85; p < 0,001).
Indicele HOMA IR, de asemenea, a înregistrat cele mai înalte
valori la copiii hipertensivi, purtători ai genotipurilor CC (5,97
± 0,787) și AC (5,41 ± 0,620) vs AA-3,70 ± 0,490, precum și
față de copiii normotensivi (AA-4,06 ± 0,751; CC-3,16 ± 0,664;
AC-3,65 ± 0,3444) și lotul martor (AA-1,75 ± 0,116; AC1,97 ± 0,212). Aceste diferențe au fost cu semnificație statistică semnificativă atât intergenotipică (F = 14,82; p < 0,001) cât și în funcție de loturile cercetate (F = 33,19; p < 0,001). De asemenea, copiii hipertensivi mamele cărora au deținut geno –
tipurile CC și AC au prezentat cel mai înalt nivel al insulinei serice (CC-32,45 ± 6,545 µU/ml; AC-26,04 ± 2,080 µU/ml) față de copiii normotensivi și lotul martor. Aceste diferențe au

RESEARCH STUDIES
28
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Tabelul 11
Relația dintre portajul polimorfismelor genei AGTR1 A/C la copil și părinți cu parametrii metabolismului
lipidic în funcție de loturile studiate
AGTR1Supraponderali sau obezi n = 120 de copiiLot martor
(n = 50)
F p cu HTA
(n = 62)fără HTA
(n = 58)normotensivi
normoponderali
N M m N M m N M m
C-T (mmol/l) C-T (mmol/l) C-T (mmol/l)copilAA 6 4,61 0,255 12 4,98 0,236 31 4,44 0,058 11,01 < 0,001
CC 28 5,34 0,156 7 4,67 0,383 – – –
AC 28 4,94 0,116 39 4,91 0,122 19 4,55 0,084mamaAA 10 4,94 0,217 21 4,98 0,184 31 4,43 0,059 11,80 < 0,001
CC 12 5,30 0,099 8 4,78 0,253 – – –
AC 40 5,06 0,134 29 4,87 0,149 19 4,56 0,081tataAA 5 4,77 0,269 9 4,90 0,309 27 4,47 0,062 12,66 < 0,001
CC 11 5,60 0,241 3 4,93 0,433 – – –
AC 46 5,00 0,105 46 4,90 0,117 23 4,49 0,077
HDL-C (mmol/l) HDL-C (mmol/l) HDL-C (mmol/l)copilAA 6 1,24 0,148 12 1,39 0,089 31 1,83 0,023 58,93 < 0,001
CC 28 1,24 0,064 7 1,46 0,117 – – –
AC 28 1,29 0,047 39 1,40 0,045 19 1,81 0,040mamaAA 10 1,29 0,086 21 1,42 0,067 31 1,83 0,023 79,47 < 0,001
CC 12 1,29 0,095 8 1,51 0,127 – – –
AC 40 1,25 0,048 29 1,36 0,046 19 1,8 0,039tataAA 5 1,13 0,101 9 1,29 0,083 27 1,85 0,024 78,69 < 0,001
CC 11 1,36 0,092 3 1,26 0,010 – – –
AC 46 1,25 0,045 46 1,44 0,044 23 1,80 0,035
LDL-C (mmol/l) LDL-C (mmol/l) LDL-C (mmol/l)copilAA 6 2,29 0,328 12 2,49 0,269 31 1,70 0,042 28,20 < 0,001
CC 28 2,99 0,151 7 1,97 0,362 – – –
AC 28 2,68 0,097 39 2,56 0,142 19 1,79 0,091mamaAA 10 2,64 0,247 21 2,52 0,209 31 1,70 0,041 34,23 < 0,001
CC 12 2,97 0,218 8 2,15 0,344 – – –
AC 40 2,76 0,108 29 2,53 0,161 19 1,77 0,093tataAA 5 2,85 0,291 9 2,79 0,349 27 1,67 0,035 37,65 < 0,001
CC 11 3,26 0,234 3 2,82 0,217 – – –
AC 46 2,66 0,097 46 2,39 0,133 23 1,80 0,084
TG (mmol/l) TG (mmol/l) TG (mmol/l)copilAA 6 1,69 0,228 12 1,76 0,185 31 1,01 0,050 19,74 < 0,001
CC 28 1,90 0,138 7 1,50 0,313 – – –
AC 28 1,58 0,119 39 1,53 0,100 19 0,91 0,062mamaAA 10 1,73 0,140 21 1,60 0,110 31 1,02 0,051 26,43 < 0,001
CC 12 1,71 0,230 8 1,45 0,199 – – –
AC 40 1,75 0,112 29 1,59 0,143 19 0,90 0,059tataAA 5 2,02 0,317 9 1,41 0,270 27 0,97 0,056 28,19 < 0,001
CC 11 1,94 0,201 3 1,47 0,117 – – –
AC 46 1,66 0,100 46 1,62 0,094 23 0,98 0,055

RESEARCH STUDIES
29
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
fost semnificativ statistice atât în funcție de genotipurile cer –
cetate (F = 17,17; p < 0,001) cât și în funcție de lot (F = 33,83;
p < 0,001). Totodată, copiii hipertensivi mamele cărora au
avut genotipul CC, au înregistrat cel mai înalt nivel al HOMA
IR (7,07 ± 1,621) cu veridicitate statistică intergenotipică
(F = 15,55; p < 0,001) și în funcție de lot (F = 33,44; p < 0,001). La analiza valorilor insulinei serice și HOMA IR în funcție de polimorfismul AGTR1, la tată am constatat următoarele
cele mai înalte valori ale insulinei serice la copiii hipertensivi
tații cărora au avut genotipurile CC (26,41 ± 3,978 µU/ml) și AC (26,18 ± 2,391 µU/ml), față de copiii normotensivi și lotul
martor, tații cărora au deținut genotipuri similare. Aceste
diferențe intergenotipice (F = 6,25; p < 0,01) și în funcție de loturile cercetate au avut semnificație statistică semnificativă
(F = 30,13; p < 0,001). Indicele HOMA IR, de asemenea,
s-a înregistrat (remarcat) majorat la copiii hipertensivi tații cărora au avut genotipurile CC (5,49 ± 0,874) și AC (5,58 ±
0,573), față de copiii normotensivi și lotul martor. Diferențele
intergenotipice (F = 6,60; p < 0,01) și în funcție de loturile cercetate au fost cu semnificație statistică semnificativă
(F = 30,39; p < 0,001) (tab. 12).Discuții
Identificarea factorilor de risc, atât genetici cât și de mediu
în perioada copilăriei, constituie unul din dezideratele cer –
cetărilor în domeniu. Studierea efectelor diferitelor variante
alelice ale genelor implicate în modularea tensiunii arteriale, precum și elucidarea mecanismelor genetice, care intervin în realizarea hipertensiunii arteriale, ar permite o înțelegere co-rectă și completă a mecanismelor bolii, stabilirea unui „profil
patogenic individual” și identificarea unor noi ținte terapeu-tice. Însă, în pofida unor eforturi ample, perfect justificate,
această problemă este greu de rezolvat. În cercetarea efectuată,
care a inclus 120 de copii supraponderali/obezi, cu vârsta de
10-18 ani (n = 62 (51,67%) hipertensivi, n = 58 (48,33%) nor –
motensivi)) și 50 de copii (normotensivi normoponderali) și
părinții naturali ai acestora, ne-am propus estimarea frecvenței
variantelor polimorfe ale genelor SRA (ECA, AGTR1) la copiii hipertensivi cu exces de greutate și părinții acestora, precum și studierea interacțiunii dintre polimorfismul genelor studiate cu componentele sindromului metabolic și alți factori de risc. Am constatat o tendință, semnificativ statistică, (p < 0,001) de acumulare a genotipurilor ECA DD-51,61% și ID-41,94% vs II-6,45%, precum și a genotipurilor AGTR 1 CC-45,16% Tabelul 12
Relația dintre polimorfismul AGTR 1 al copilului și părinților cu nivelul insulinei serice și HOMA IR a copilului
AGTR 1 Supraponderali sau obezi n = 120 de copiiLot martor
(n = 50)
Fp cu HTA
(n = 62)fără HTA
(n = 58)normotensivi
normoponderali
N M m N M m N M m
Insulina serică (µU/ml) Insulina serică (µU/ml) Insulina serică (µU/ml)copilAA 6 15,98 2,061 12 19,24 3,139 31 10,23 0,675*33,85
**17,21< 0,001*
< 0,001**CC 28 28,69 3,230 7 14,93 3,030 – – –
AC 28 25,02 2,608 39 16,85 1,366 19 11,05 1,124mamaAA 10 16,88 1,686 21 15,57 2,052 31 10,03 0,676*33,83
**17,16< 0,001*
< 0,001**CC 12 32,45 6,545 8 16,80 2,474 – – –
AC 40 26,04 2,080 29 18,32 1,696 19 11,36 1,105tataAA 5 21,01 3,767 9 20,80 3,055 27 10,04 0,685*30,13
**6,25< 0,001*
< 0,01**CC 11 26,41 3,978 3 12,93 3,563 – – –
AC 46 26,18 2,391 46 16,67 1,320 23 11,13 1,013
HOMA IR HOMA IR HOMA IRcopilAA 6 3,70 0,490 12 4,06 0,751 31 1,75 0,116*33,19
**14,82< 0,001*
< 0,001**CC 28 5,97 0,787 7 3,16 0,664 – – –
AC 28 5,41 0,620 39 3,65 0,344 19 1,97 0,212mamaAA 10 3,82 0,382 21 3,36 0,487 31 1,71 0,117*33,44
**15,55< 0,001*
< 0,001**
CC 12 7,07 1,621 8 3,61 0,680 – – –
AC 40 5,44 0,489 29 3,93 0,419 19 2,02 0,207tataAA 5 4,67 1,097 9 4,38 0,786 27 1,71 0,115*30,39
**6,60< 0,001*
< 0,01**CC 11 5,49 0,874 3 3,17 1,224 – – –
AC 46 5,58 0,573 46 3,57 0,321 23 1,97 0,190
*Flot, p lot; **FAGTR1 A/C, p AGTR1 A/C

RESEARCH STUDIES
30
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
și AC-45,16% vs AA-9,68% la copiii hipertensivi și părinții
acestora față de copiii normotensivi și lotul martor. Rezultate
similare au obținut Wu și colab. într-un studiu, care a înrolat
105 copii hipertensivi și 105 normotensivi, înregistrând urmă –
toarele genotipuri în grupul copiilor hipertensivi: DD-30,5%, ID- 47,6% vs II-21,9%, față de lotul de control (ID-46,7%,
II-39,1% vs DD-14,3%) [6]. Sudhir Chandra cu echipa sa,
analizând polimorfismul genelor AGTR 1 A1166C la 250 de
pacienți cu hipertensiune arterială esențială și 250 de sănătoși,
a constatat o asociere semnificativă între genotipurile AGTR1 (AC+CC) cu hipertensiunea arterială esențială (χ
2 = 22,48,
p = 0,0001). Totodată, persoanele cu genotipul CC au fost la cote de 2,4 ori mai mari (p = 0,0001) de a dezvolta hiperten-siune arterială esențială față de persoanele cu genotipurile AC și AA [5]. Într-o altă cercetare realizată de Camci cu echipa
sa, care a inclus 376 de copii normotensivi (vârsta 7-17 ani), s-a înregistrat o frecvență a genotipului DD al ECA mai mari la copiii cu istoric familiar pozitiv de hipertensiune arterială în I grad de rudenie (36,2%) și gradul II – 38,3% versus con-
trolul (30,7%) (p < 0,05). Totodată, copiii cu istoric familial
pozitiv pentru hipertensiune arterială și genotipul DD, au
avut valori ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice sem-
nificativ mai mari (p < 0,05) vizavi de copiii cu genotipul ID sau II [12]. Noi am obținut diferențe nesemnificativ statistice între polimorfismul genei ECA și anamneza heredo-familială agravată prin infarct miocardic acut, hipertensiune arterială,
accident vascular cerebral, diabet zaharat tip II și obezitate
(p > 0,05). Diferențe statistic semnificative au fost obținute
între polimorfismul genei AGTR1 și anamneza heredo-fa –
miliară agravată prin hipertensiune arterială (χ
2 = 14,661;
p < 0,05), accident vascular cerebral (χ2 = 9,699; p < 0,05) și
diabet zaharat tip II (χ2 = 4,137; p < 0,05), ponderea mai înaltă
a anamnezei agravate prin aceste patologii constatându-se la copiii cu genotipul CC al AGTR1.
Este de remarcat faptul că factorii genetici nu întotdeauna
contribuie la realizarea hipertensiunii arteriale. Influența ge-nelor asupra valorilor tensionale este intensificată de factorii de mediu. Unii dintre aceștia sunt prezenți încă din timpul vieții intrauterine, alții apar în copilărie și evoluează, astfel încât se mențin pe tot parcursul vieții, acționând sinergic ei amplifică riscul dezvoltării hipertensiunii arteriale și compli-
cațiilor cardiovasculare. În cercetarea efectuată, studiind rolul
polimorfismului genetic al genelor ECA și AGTR 1 în corelație
cu alți factori frecvent implicați în dezvoltarea hipertensiunii
arteriale, noi am obținut o pondere mai mare, semnificativ statistică, a tabagismului pasiv la purtătorii genotipului DD
al ECA. De asemenea, am consemnat o pondere mai mare,
semnificativ statistică, a copiilor cu genotipurile DD al ECA și CC al AGTR1, care consumă produse mai sărate și mai multe grăsimi animaliere. De asemenea, la copiii hipertensivi, purtători ai genotipurilor DD ECA și CC al AGTR1, părinții cărora dețineau genotipuri similare, s-a constatat un grad mai avansat de obezitate, în special abdominală, valori mai elevate ale tensiunii arteriale și dereglări metabolice mai pronunțate, față de copiii normotensivi și lotul martor. În concordanță cu rezultatele noastre, sunt datele unui studiu (n = 250 cu HTA,
n = 250 sănătoși), care au înregistrat o variație intergenotipică, semnificativ statistică, mai mare a tensiunii arteriale sistolice la purtătorii genotipului CC al AGTR 1 (169,4 ± 36,3 mmHg), comparativ cu cea a genotipurilor AA (143,5 ± 28,1 mmHg) și AC (153,9 ± 30,5 mmHg) (p = 0,0001) [5]. Într-un alt studiu, care a inclus 152 de copii (vârsta 3-12 ani), s-a constatat la copiii cu exces de greutate, purtători ai halotipului D, valori ale tensiunii arteriale sistolice semnificativ statistic mai mari față de copiii normoponderali (p < 0,05) [13]. Însă, într-o altă cer –
cetare la care au participat 199 de copii obezi (44 dintre ei fiind hipertensivi), prevalența hipertensiunii arteriale la subiecții
obezi cu genotipurile ECA DD, II și ID a fost similară [11].
Etiologia hipertensiunii arteriale esențiale la copii nu
poate fi explicată doar prin factorii de risc incriminați adul-
ților. Debutul precoce al acesteia depinde și de factorii de risc intrauterini și/sau postnatali (valorile tensiunii arteriale la mamă în timpul sarcinii, vârsta de gestație la momentul
nașterii, greutatea la naștere, durata alimentației naturale,
greutatea corporală în primii ani de viață etc.). Pe parcursul ultimelor decenii, s-au conturat mai multe ipoteze privind corelația dintre greutatea la naștere și valorile tensiunii arte-riale, acest subiect fiind ținta mai multor cercetări științifice. O meta-analiză recentă a 27 de studii (n = 1342 prematuri sau cu greutatea <1500 g, n = 1738 născuți la termen) din 13 țări, a constatat la copiii foști prematuri sau cu greutate foarte mică la naștere (< 1500 g) valori ale tensiunii arteriale sisto-lice mai mari (2,5 mm Hg [95% CI: 1,7-3,3 mm Hg]) versus
nou-născuții la termen. În 5 studii s-a constatat o diferență a tensiunii arteriale sistolice și mai mare (3,8 mm Hg (95% CI: 2,6-5,0 mm Hg) [14]. Totodată, în timp ce unele studii au demonstrat că vârsta gestațională mică și greutatea redusă la naștere au crescut riscul hipertensiunii arteriale, obezității sau sindromului metabolic la vârsta adultă, alte studii au con –
statat că nou-născuții cu vârsta gestațională mare (greutatea la naștere mare) au un risc mai înalt de a dezvolta obezitate, hipertensiune arterială sau sindrom metabolic [15,16]. Aline
și colab., în cercetarea efectuată, care a inclus 167 de copii (60 identificați cu greutate mică la naștere și 107 – cu greutate normală) a constatat activitatea enzimei ECA semnificativ crescută la copiii cu greutate mică la naștere, comparativ cu grupul copiilor cu greutate normală (p < 0,001). Copiii cu greutatea mică la naștere au avut o frecvență mai mare a ale-
lei D și a genotipului DD față de copiii cu greutate normală
(p = 0,036) [17]. Noi am constatat că 31,71% dintre copiii cu
genotipul DD, 26,67% cu genotipul II și 6,25% cu genotipul
ID s-au născut prematur (termen < 37 de săptămâni). Pro-veniți din sarcini suprapurtate (termen > 42 de săptămâni)
au fost 15,63% dintre copiii cu genotipul ID față de 7,32 %
– genotipul DD și 6,67% – genotipul II (p < 0,05). Totodată, 29,27% dintre copiii cu genotip DD, 20,00% dintre copiii cu genotipul II și 9,38% dintre copiii cu genotip ID, s-au născut cu masa mică la naștere (< 2500 grame). Iar 2,44% dintre copiii cu genotip DD și 10,94% dintre copiii cu genotip ID s-au născut macrosomi (> 4000 grame). Diferențele, însă, au fost fără semnificație statistică semnificativă (p > 0,05). Frecvența variantelor polimorfe a genei AGTR1, în funcție de termenul de gestație și masa copilului la naștere, de asemenea, au fost fără veridicitate statistică semnificativă (p > 0,05).

RESEARCH STUDIES
31
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Alimentația din perioada postnatală precoce joacă, de
asemenea, un rol important în apariția maladiilor cardiovas-
culare la maturitate. În cercetarea efectuată, ponderea copiilor alimentați natural > 6 luni a fost mai mică printre purtătorii genotipului DD al ECA (19,51%) și mai mare la deținătorii genotipului II (53,33%), însă aceste diferențe au fost fără ve-ridicitate statistică (p > 0,05). Nu s-a obținut o semnificație statistică intergenotipică nici între polimorfismul AGTR 1 și
durata alimentației naturale (χ
2 = 6,924; p > 0,05), deși, mai
puțini copii cu genotipuri CC (20,00%) vs AA (50,00%) s-au
alimentat natural > 6 luni. În funcție de termenul diversifi-
cării alimentației, de asemenea, nu s-a înregistrat veridicitate statistică între deținătorii genelor de interes (p > 0,05).
Astfel, alimentația în I an de viață, vârsta gestațională
mare sau mică, extremele de greutate la naștere sunt asociate cu rate crescute de riscuri cardiometabolice. Totodată, din cauza discrepanțelor între aceste rezultate, este dificil să se sta –
bilească în mod clar impactul acestor factori asupra valorilor tensionale și excesului de greutate mai târziu în timpul vieții. Iar, interacțiunea dintre factorii genetici cu cei de mediu este una foarte complexă, ceea ce face foarte dificilă cuantificarea contribuției fiecăruia.
Concluzii
1. Frecvența variantelor polimorfe ale genei ECA a relevat
o tendință, semnificativ statistică, de acumulare a genotipu-lui DD (51,61%) la copiii hipertensivi, ID (65,52%) la copiii normotensivi și a genotipului II (62,00%) la lotul martor, iar părinții copiilor hipertensivi și normotensivi s-au remarcat, semnificativ statistic, printr-un portaj mai frecvent al genoti-pului ID față de copiii lotului martor (genotipul II)
2. Frecvența genotipurilor genei AGTR 1 a consemnat o
tendință, semnificativ statistică, de acumulare a genotipurilor CC și AC (a câte 45,16%) la copiii hipertensivi, a genotipului
AC (67,24%) – la copiii normotensivi, iar a genotipului AA
(62,00%) la lotul martor. La părinții copiilor hipertensivi și
normotensivi s-a înregistrat mai frecvent genotipul AC, iar la
părinții copiilor din lotul martor – genotipul AA.
3. Copiii prematuri mai frecvent au fost deținători ai
genotipulul DD al ECA (31,71%), iar copiii postmaturi – ai
genotipului ID (15,63%). Tabagismul pasiv s-a înregistrat
mai frecvent la purtătorii genotipului DD (51,22%) față de
purtătorii genotipurilor II (26,67%) și ID (25,00%) (p < 0,05).
Se consumă produse mai sărate și mai grase preponderent de către purtătorii genotipurilor DD al ECA și CC al AGTR1.
4. Portajul genotipului DD al ECA și CC al AGTR 1 la
copiii hipertensivi și părinții acestora s-a asociat cu un grad mai avansat de obezitate, în special abdominală, valori mai înalte ale tensiunii arteriale, dislipidemie, precum și hiperin-sulinemie/insulinorezistență.Referințe bibliografice
1. Choudhury Ipsita R, Jothimalar, Arun Kumar Patra. Angiotensin Con-
verting Enzyme Gene Polymorphism and its Association with Hyperten –
sion in South Indian Population. Ind J Clin Biochem. 2012;27(3):265-269.
2. Santos Robson A S, Ferreira Anderson J, Verano-Braga Thiago, Bader Michael. Angiotensin-converting enzyme 2, angiotensin-(1–7) and Mas:
new players of the renin–angiotensin system. Journal of Endocrinology.
2013;216:R1-R17.
3. Herichova I, Szantoova K. Renin-angiotensin system: upgrade of recent
knowledge and perspectives. Endocr Regul. 2013;47(1):39-52.
4. Jung Ah Lee, Jin A Sohn, Y oung Mi Hong. Polymorphism of the Angio-tensin II Type 1 Receptor A1166C in Korean Hypertensive Adolescents Korean. Circ J. 2008;38:405-410.
5. Sudhir Chandra, Rajiv Narang, Vishnubhatla Sreenivas, et al. Associa-
tion of Angiotensin II Type 1 Receptor (A1166C) Gene Polymorphism
and Its Increased Expression in Essential Hypertension: A Case-Control Study. PLoS ONE. 2014;9(7):e101502.
6. Wu F, Li GL, Song XH, et al. Relationship between angiotensin convert-ing enzyme gene polymorphism and essential hypertension in children. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2011;13(11):883-5.
7. Mehri S, Mahjoub S, Hammami S, et al. Renin–angiotensin system poly –
morphisms in relation to hypertension status and obesity in a Tunisian population. Mol Biol Rep. 2012;39:4059-4065.
8. Song Mao, Songming Huang. A meta-analysis of the association between angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism and the risk of overweight/obesity. Journal of Renin-
Angiotensin-Aldosterone System. published online 22 October 2013.
DOI: 10.1177/1470320313501218. http://jra.sagepub.com/content/
early/2013/09/27/1470320313501218
9. Xi B, Ruiter R, Chen J, et al. The ACE insertion/deletion polymorphism and its association with metabolic syndrome. Metabolism. 2012;61:891-
897.
10. Alavi-Shahri J, Behravan J, Hassany M, et al. Association between angio –
tensin II type 1 receptor gene polymorphism and metabolic syndrome in a young female Iranian population. Arch Med Res. 2010;41(5):343-9.
11. Siklar Z, Berberoglu M, Savas Erdeve S, et al. Contribution of clinical, metabolic, and genetic factors on hypertension in obese children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(1-2):21-4.
12. Camci L, Kilic Z, Dinleyici EC, et al. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism frequency in normotensive chil –
dren with a positive family history of essential hypertension. J Paediatr
Child Health. 2009;45(12):742-6.
13. Eisenmann Joey C, Sarzynski Mark A, Glenn Kim, et al. ACE I/D genotype, adiposity, and blood pressure in children. Cardiovascular
Diabetology. 2009;8:14.
14. Jong Femke de, Monuteaux Michael C, van Elburg Ruurd M, et al. Sys-tematic Review and Meta-Analysis of Preterm Birth and Later Systolic Blood Pressure. Hypertension. 2012;59:226-234.
15. Eyzaguirre F, Bancalari R, Román R, et al. Prevalence of components of
the metabolic syndrome according to birthweight among overweight
and obese children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab .
2012;25(1-2):51-6.
16. Schellong K, Schulz S, Harder T, Plagemann A. Birth weight and long-term overweight risk: systematic review and a meta-analysis including 643,902 persons from 66 studies and 26 countries globally. PLoS One.
2012;7(10):e47776.
17. Ajala Aline R, Almeida Sandro S, Rangel Marina, et al. Association of
ACE Gene Insertion/Deletion Polymorphism With Birth Weight, Blood
Pressure Levels, and ACE Activity in Healthy Children. Am J Hypertens .
2012;25(7):827-832.

RESEARCH STUDIES
32
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Introducere
Scopul dezvoltării umane constă în posibilitatea de a trăi o
viață lungă, integră și sănătoasă. Indiscutabil este și faptul, că
un indice esențial pentru a considera calitatea vieții bună, este o stare bună de sănătate. Sănătatea este una din componentele principale ce definesc conceptul de „calitate a vieții” , alături de celelalte aspecte de ordin social, economic, cultural etc. [1].
De-a lungul timpului, sănătatea a fost definită sub diferite
aspecte. Încă Hipocrate afirma: „Sănătatea prezintă o stare de echilibru între corp, minte și mediu” . Actualmente, cea mai acceptată și utilizată definiție este cea a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), care în 1946 a propus definiția următoare:
„Sănătatea este o stare pe deplin favorabilă atât fizic, mintal, cât și social, și nu doar absența bolilor sau a infirmităților” , mai târziu fiind inclusă în această definiție și „capacitatea de a duce o viață productivă socială și economică” . Se mai menționează că sănătatea este o resursă pentru viața de zi cu zi, constituind un concept pozitiv, care subliniază resursele sociale și personale, precum și capacitățile fizice [2].
Conform unor autori [3], definiția OMS pune probleme
din punct de vedere al aplicării practice – chiar dacă au devenit disponibile în ultimele trei decenii unele instrumente de mă-surare a dimensiunilor pozitive ale sănătății, există posibilități mult mai mari și mai puțin costisitoare de valorificare a infor –
mațiilor despre morbiditate și pentru fundamentarea politi-cilor de sănătate. În același timp, crește importanța definirii, măsurării și influențării sănătății din perspectiva percepției subiective a indivizilor și a capacității funcționale, influențate Considerations about the influence of medico-social factors
on the health of uninsured persons
*D-M. Rotaru, D. Tintiuc
Nicolae Testemitsanu Department of Social Medicine and Sanitary Management
Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
Chisinau, the Republic of Moldova
*Corresponding author: drotaru@inbox.ru . Manuscript received April 22, 2015; accepted June 05, 2015
Abstract
Background: The article offers the results of study on the impact of some medico-social factors on the uninsured person’s health.
Material and methods: Data collection was carried out using questioning of 1067 insured/uninsured persons.Results: Uninsured persons in proportion of 37.1% originating from rural areas were compared with 20.5% of uninsured persons originating from
urban areas. Uneducated respondents (30.8%) and respondents with secondary-level education (29.7%) represent the segment least covered by medical insurance. The largest percentage (58.1%) of uninsured persons consists of persons with the lowest incomes, ranging from 45.2% in urban areas to 62.8% in rural areas. From urban areas, 76.4% of insured persons and 87.2% of uninsured persons and respectively 66.0% and 76.3% in rural areas appreciate their health status within ”satisfactory – very good” . While 10.1% of uninsured persons, compared with 17.6% of insured persons from urban areas, respectively 7.3% and 14.9% and from rural areas 11.6% and 20.9%, respectively, appreciate their health status as ”poor” and ”very poor” . In case of health concerns, insured persons mainly appeal for hospital in-patient medical services (90.0% of cases), while uninsured persons in the same situations mainly
appeal for medical assistance to private medical centers (47.1% cases). It was found that in the case of illness almost every third uninsured person (34.8%)
does not seek medical attention, and only every fourth uninsured person (25.6%) addresses to the family doctor.
Conclusions: The medico-social factors have a synergistic impact of influence on health.
Key words: insured/uninsured persons, determinant factors of health status, evaluation of health status.
Considerații referitor la influența unor factori medico-sociali
asupra sănătății persoanelor neasigurate
atât de elemente biologice obiective, cât și de percepții.
În acest context, trebuie abordată problema factorilor
determinanți ai sănătății, care acționează sinergic. Un prim
exemplu de fundamentare a unei strategii de sănătate pe un model, care să recunoască influența majoră asupra sănătății și a altor factori în afară de serviciile medicale, a apărut în 1974, în documentul „O nouă perspectivă asupra sănătă –
ții canadienilor” , cunoscut ca raportul Lalonde (conform numelui ministrului canadian al sănătății din acea vreme). Modelul conceptual susținut de acest raport de referință a
propus clasificarea determinanților sănătății în patru cate –
gorii: comportamente, mediu, biologie umană și îngrijiri de
sănătate [3] (fig. 1).
Comportamente
Biologie
umană Stare de
sănătate Îngrijiri de
sănătate
Mediu
Fig. 1. Modelul celor patru categorii de determinanți
ai stării de sănătate.
Factorii determinanți ce influențează starea de sănătate a
populației sunt descriși în diferite moduri [4, 5]. Conform
unor autori [6], s ănătatea este rezultatul unei combinații

RESEARCH STUDIES
33
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
complexe de factori cu relevanță la nivel individual și la ni-
vel macro-. La nivel individual, starea de sănătate depinde de numeroși factori interrelaționali, cum ar fi: moștenirea genetică, poziția socială, opțiunile în ceea ce privește stilul de viață, comportamentele, atitudinile și valorile adoptate cu privire la starea de sănătate.
Gruparea lor, prezentată mai jos, derivă însă de la același
concept al lui Lalonde. Ponderea factorilor ce influențează
sănătatea publică este următoarea: factorii biologici (eredita-
te, caracteristici demografice ale populației) – 18%; factorii climato-geografici și ecologici (fizici, chimici etc.) – 20%; factorii sociali (comportamentul, atitudinile, obiceiurile, stilul
de viață) – 54%; eficiența serviciilor de sănătate (preventive,
curative, recuperatorii) – 8%.
Vârsta, sexul și caracteristicile ereditare sunt considerați
factori determinanți de bază ai stării de sănătate, asupra
cărora însă indivizii au control redus [1]. În același timp,
după cum menționează unii autori [7], deși ereditatea are un
rol important în predispoziția pentru anumite probleme de
sănătate, factorii sociali sunt esențiali în păstrarea și îngrijirea sănătății. Poziția socială reprezintă un factor complex, care contribuie la starea de sănătate prin componentele sale: vârstă, gen, statut socio-economic (nivel educațional, ocupație, venit). Componentele poziției sociale constituie factori importanți în determinarea stării de sănătate, prin condițiile de viață și de muncă pentru care pot opta oamenii, prin oportunitatea alegerii unui stil de viață sănătos și a unor servicii medicale de calitate. Un rol considerabil în sănătatea indivizilor îl joacă rețelele sociale și ale comunităților în care este inclusă și familia [1].
Printre factorii comportamentali cu impactul cel mai
puternic asupra stării de sănătate se evidențiază fumatul, consumul de alcool, consumul de droguri, dieta, inactivitatea fizică. Fumatul a luat amploare în Republica Moldova după anul 1990 atât în rândul bărbaților, cât și al femeilor, dar mai ales în rândul tinerilor. În Republica Moldova, numărul fu-mătorilor înregistrează 27% din populație, ocupând locul 4 în topul statelor europene cu număr mare de fumători (după
Armenia, Belarus și Ucraina). Vârsta medie a minorilor care
încep să fumeze este de 15 ani [8]. Potrivit celor mai recente
studii, rata mortalității în rândul fumătorilor este de 2-3 ori
mai mare decât la nefumători, în toate grupurile de vârstă.
Fumatul este responsabil pentru 90% din cazurile de cancer pulmonar, 75% din cazurile de bronșită cronică și 25% din cazurile de boli cardiovasculare.
Factorii socio-economici cu un impact deosebit asupra
stării de sănătate sunt: nivelul sărăciei, rata șomajului, struc-tura cheltuielilor în gospodărie, excluziunea socială. Conform opiniei unor autori [9], v enitul reprezintă un factor universal
în determinarea inegalităților în sănătate atât la nivel indivi-dual, cât și la nivel sociеtal. Este menționat acest lucru și de către alți autori [10], care demonstrează că există o strânsă
legătură între capitalul educațional, starea de sănătate și re-sursele economice.
Mediul înconjurător este un factor cu un impact deosebit
asupra stării de sănătate, influențând apariția multor boli, cum ar fi: afecțiunile respiratorii cronice, cardiovasculare, alergice, endocrine, de metabolism și nutriție, bolile psihice și, nu în ultimul rând, bolile neoplazice. În acest grup de determinanți ai stării de sănătate trebuie să se ia în considerare: calitatea aerului, a apei, a solului, a alimentelor, a locului de muncă, a așezărilor umane și a factorilor fizici, cum ar fi zgomotul și radiațiile. Accesul la o sursă de apă potabilă, la o locuință având facilități sanitare, la o încălzire adecvată a locuinței etc. contribuie la menținerea stării de sănătate [11]. Desfășu-
rarea muncii într-un mediu toxic sau predispus la accidente de muncă, o muncă solicitantă din punct de vedere fizic sau psihic constituie alți factori determinanți ai stării de sănătate.
Eminamente, unul din obiectivele esențiale ale sistemului
național de sănătate publică este considerată a fi asigurarea să –
nătății populației țării. Deoarece, conform definiției lui Frenk, esența sănătății publice este starea de sănătate a populației, aceasta include și organizarea personalului și a instituțiilor
medico-sanitare în vederea furnizării tuturor serviciilor de
sănătate necesare pentru promovarea sănătății, prevenirea bolilor, diagnosticarea și tratamentul bolilor și reabilitarea fizică, socială și profesională [12]. În același timp, prezența
unor probleme majore cu care încă se confruntă în prezent sistemele de sănătate publică din alte țări [13], precum și din
țara noastră, influențează calitatea vieții populației, printre care pot fi: subfinanțarea și utilizarea ineficientă a resurselor; accesul scăzut și inechitabil la servicii de calitate (inechități în accesul la servicii există, în primul rând, în populația din mediul urban și cel rural, categorii relativ mari de persoane nu sunt luate la evidență de medicii de familie etc.); mana-gementul deficitar al resurselor umane (comparativ cu țările europene, nivelul asigurării populației cu medici și cadre medii medicale este inferior mediilor europene, distribuția teritorială a personalului medical este neuniformă, ponderea inadecvată a personalului auxiliar, concentrarea personalului medical în zonele urbane și în spitale, nivelul scăzut al salarii –
lor etc.); atenție insuficientă acordată serviciilor de promovare a sănătății: (a) resurse umane insuficiente numeric în specia-liști de sănătate publică, (b) colaborare dificilă cu instituțiile din domeniu atât la nivel național, cât și local și (c) resurse
financiare modeste, repartizate în fiecare program național de
sănătate; managementul deficitar al informațiilor; colaborare
intersectorială inadecvată etc.
În acest context, se impune întreprinderea acțiunilor
susținute întru realizarea unui nivel ridicat de sănătate și
distribuirea echitabilă a serviciilor de asistență medicală, iar sistemul sanitar, la rândul său, trebuie să corespundă așteptă-
rilor populației. OMS, stabilind responsabilitățile guvernelor
față de propriile sisteme sanitare, invocând asumarea unui
rol mult mai activ în promovarea sănătății, a pus accentul pe necesitatea elucidării impactului, pe care sistemele sanitare îl au asupra sănătății.
Accesul universal la servicii de sănătate trebuie să se nu-
mere printre prioritățile oricărui stat. Accesibilitatea la ser –
vicii medicale este determinată de concordanța dintre oferta și cererea de servicii, respectiv dintre disponibilitatea reală a facilităților de asistență medicală, comparativ cu cererea bazată pe nevoia reală pentru servicii de sănătate. Oferta, dar și cererea de servicii medicale sunt influențate de finanțarea

RESEARCH STUDIES
34
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
diferitor tipuri de asistență în cadrul sistemului de sănătate,
dar și de posibilitatea populației de a suporta din resurse proprii contravaloarea serviciilor. Nivelul de acoperire a po-pulației rămâne a fi una dintre cele mai sensibile și importante probleme în cadrul asigurării obligatorii de asistență medicală atât din punct de vedere al accesibilității serviciului, dar și al echității și solidarității [14, 15, 16].
Tot mai pregnantă în ultimii ani, devine preocuparea
cercetătorilor pentru evaluarea stării de sănătate a populației, care poate fi apreciată atât obiectiv (de exemplu: colectarea și analizarea unor parametri biologici și clinici cuprinși într-o fișă de cercetare/evaluare, pentru fiecare individ al unei populații),
cât și subiectiv (percepția stării sănătății).
Cea mai frecventă metodă de apreciere subiectivă a stării de
sănătate este autoevaluarea. Chestionarele de satisfacție și/sau
de evaluare a stării proprii de sănătate sunt destul de frecvent
utilizate, de obicei în complementaritate cu o metodă de apreci –
ere obiectivă a stării de sănătate. Avantajul evaluării subiective
a sănătății constă în faptul că, la răspunsul subiectiv al paci-entului pot fi asociați și parametrii biologici ai pacientului. Evaluarea subiectivă a sănătății poate include: monitorizarea îngrijirii pacientului; ameliorarea interrelației dintre medic și pacient; informarea medicilor, pe tot parcursul îngrijirii, asu-pra stării de bine a pacientului; studii clinice pentru evaluarea a două sau mai multe tratamente diferite; evaluarea profitului în sănătate la diferite grupe de pacienți, atunci când se evalu-ează furnizările de servicii cele mai valoroase; monitorizarea stării de sănătate a populației în general [1, 17, 18, 19, 20, 21].
Material și metode
În acest context, ne-am propus să efectuăm un studiu re-
feritor la influența unor factori medico-sociali (determinanți) asupra sănătății persoanelor neasigurate/asigurate.
Colectarea datelor a fost realizată prin metoda anchetării a
1067 de persoane asigurate/neasigurate din 3 zone geografice ale Republicii Moldova, atât din mediul urban, cât și din cel rural: Zona Nord (raionul Briceni), Zona Centru (municipiul Chișinău, raioanele Criuleni și Ialoveni) și Zona Sud (raionul Căușeni).
Rezultatele studiului au fost prelucrate și analizate prin
intermediul programului Excel, aplicația SPSS și prezentate
grafic în tabele și diagrame.
Eșantionul respondenților (1067 de persoane) a fost con-
stituit din: 760 de persoane asigurate (71,2 ± 1,64%) și 307 per –
soane neasigurate (28,8 ± 2,58%) (t = 13,8459, p < 0,001); con –
form reședinței – 533 de persoane din mediul urban (49,95 ±
2,17%) și 534 de persoane din mediul rural sau 50,05 ± 2,16%
(t = 0,0327, p > 0,05).
Rezultate și discuții
În rezultatul cercetării, s-a demonstrat că persoanele
neasigurate în proporție de 37,1 ± 2,09% provin din mediul
rural, comparativ cu 20,5 ± 1,75% a celor din mediul urban (t = 6,0909, p < 0,001). În cea mai mare parte, aceasta se datorează faptului că populația rurală, de regulă, practică activități agricole pe cont propriu (87,5%), dar și dispune de posibilități financiare reduse pentru procurarea poliței de asigurare medicală obligatorie.
În funcție de vârstă, constatăm că rata cea mai înaltă a
persoanelor care nu dispun de asigurare medicală (93,2 ± 0,77%) sunt persoanele cuprinse în grupul de vârstă de 21-59 de ani (persoane apte de muncă), astfel: I loc îl ocupă per –
soanele din grupul de vârstă de 21-29 de ani cu 44,1%, din rândul lor 52,7% sunt cele din mediul rural, sau cu 16,6% mai
mult decât cele din mediul urban; locul II, cu 35,8%, îl ocupă
persoanele din grupul de vârstă de 30-39 de ani, 50,0% fiind persoane din mediul rural, ceea ce constituie cu 28,4% mai
mult decât cele din mediul urban; locul III îl ocupă persoanele
din grupul de vârstă de 40-49 de ani cu 25,0%, cota celor din mediul rural constituind 34,0% sau cu 16,9% mai mult decât cele din mediul urban; locul IV fiind ocupat de persoanele din grupul de vârstă de 50-59 de ani cu 18,3%, dintre care 23,6%
provin din mediul rural sau cu 10,2% mai mult decât cele
din mediul urban. Astfel, în grupul de vârstă al persoanelor apte de muncă (21-59 de ani), cota cea mai înaltă a persoa-nelor neasigurate o constituie cele din mediul rural – 63,3 ± 2,09%, comparativ cu 26,7 ± 1,92% a celor din mediul urban
(t = 19,9221, p < 0,001) sau cu 36,6% mai mult.
În funcție de nivelul de studii, segmentul cel mai slab
acoperit de asigurări medicale îl constituie respondenții fără studii (30,8%) și cu studii medii (29,7%), ceea ce s-ar explica prin activitatea acestora în sectorul neoficial al economiei, unde angajatorii nu le oferă pachetul social. Dacă cota acestora în mediul urban o constituie 15,8 ± 1,58%, atunci în mediul rural aceasta este de 37,0 ± 2,09% (t = 8,0935, p < 0,001). În același timp, în rândul respondenților cu studii superioare se atestă cele mai înalte cote ale celor ce dețin polița de asigurare medicală: 85,8% total persoane asigurate, dintre care 87,0 ± 1,46% sunt din mediul urban și 82,4 ± 1,65% – din mediul rural (t = 2,0914, p < 0,05) (fig. 2).
Analiza de corelație dintre nivelul de studii și aprecie –
rea stării de sănătate denotă o legătură directă și puternică
(r
xy = + 0,71, mr = 0,02, tr = 35,5, p < 0,001).
În raport cu starea civilă, ponderea cea mai înaltă a per –
soanelor neasigurate o dețin cei din căsătorii neînregistrate: 54,2% – total neasigurați, 42,5 ± 2,14% persoane neasigurate din mediul urban și 62,5 ± 2,09% persoane neasigurate din mediul rural (t = 6,6763, p < 0,001) (fig. 3).
Persoanele cazate temporar alcătuiesc cota cea mai mare
din rândul celor neasigurați: 47,6% – total neasigurați (36,1 ± 2,08% persoane neasigurate din mediul urban și 63,0 ± 2,09% persoane neasigurate din mediul rural) (t = 9,1236, p < 0,001),
comparativ cu cele care au locuință în chirie (39,8%), locuință
proprie (26,5%), deținători de locuințe de serviciu (25,0%) și
sociale (23,1%) (fig. 4).
În raport cu nivelul bunăstării, ponderea cea mai mare
(58,1%) a persoanelor neasigurate o constituie cei cu cele
mai mici venituri (0-549,4 lei), variind de la 45,2 ± 2,16% în
mediul urban până la 62,8 ± 2,09% în mediul rural (t = 5,8595,
p < 0,001), fiind evidentă limitarea accesului acestei categorii
de populație la asistență medicală (fig. 5).
În urma analizei de corelație dintre nivelul bunăstării și
percepția stării de sănătate, a fost stabilită o legătură directă și

RESEARCH STUDIES
35
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
puternică (rxy = +0,76, mr = 0,01, tr = 76,00, p < 0,001).
Percepția stării de sănătate este unul din indicatorii re-
comandați la nivel internațional în contextul analizei asupra
stării de sănătate a populației. Este relevant faptul influenței mediului socio-cultural asupra nivelului de percepere a stării de sănătate. Astfel, conform datelor studiului, starea sănătății în limitele „satisfăcătoare – foarte bună” este apreciată de că-tre 71,7 ± 1,38% persoane asigurate și de către 80,1 ± 1,22% persoane neasigurate (t = 4,5585, p < 0,001), incluse în lotul total de studiu; din mediul urban, respectiv, de către 76,4 ±
1,84% persoane asigurate și 87,2 ± 1,45% persoane neasigurate
(t = 4,6165, p < 0,001), iar din mediul rural, respectiv, 66,0 ±
2,05% și 76,3 ± 1,84% (t = 3,7371, p < 0,001), ceea ce indică,
că persoanele asigurate sunt mai sensibile la starea de sănă-tate, având grijă să dispună de asigurare medicală în caz de o eventuală necesitate. Aceasta o confirmă și aprecierea stării
de sănătate cu calificativele „rea” și „foarte rea” de către 10,1 ±
0,92% persoane neasigurate din lotul de studiu, comparativ
Fig. 3. Repartizarea conform stării civile și mediului de reședință al persoanelor asigurate/neasigurate, %.Fig. 2. Repartizarea conform nivelului de studii și mediului de reședință al persoanelor asigurate/neasigurate, %.

RESEARCH STUDIES
36
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
cu 17,6 ± 1,17% de către persoanele asigurate (t = 5,0449,
p < 0,001); din mediul urban, respectiv 7,3 ± 1,13% și 14,9 ±
1,54% și din mediul rural – 11,6 ± 1,39% și 20,9 ± 1,76%,
respectiv (t = 2,4076, p < 0,05; t = 2,5643, p < 0,05.
La momentul chestionării, respondenții (bazându-se pe
rezultatele accesării sistemului medical) au afirmat urmă –
toarele: 78,4 ± 1,26% dintre persoanele asigurate sufereau de maladii cu evoluție cronică sau cu 56,8% mai mult decât persoanele neasigurate (21,6 ± 1,26%) (t = 31,8809, p < 0,001);
de maladii cu evoluție acută – 65,9 ± 1,45% și 34,1 ± 1,45%
(t = 15,4944, p < 0,001), respectiv, sau cu 31,8% mai mult, ceea
ce atestă din partea persoanelor asigurate o grijă mai sporită față de propria sănătate.
În cazul unor probleme de sănătate, în funcție de dis –
ponibilitatea asigurării medicale, constatăm că persoanele neasigurate apelează preponderent în 47,1 ± 2,85% cazuri la centrele medicale private, la serviciile asistentei medi –
cale – 40,7 ± 2,80% cazuri, farmacie – 37,5 ± 2,76% cazuri,
ambulanță – 26,2 ± 2,51% cazuri, medicul specialist – 25,7
± 2,49% cazuri, medicul de familie – 25,6 ± 2,48% cazuri, iar în 34,8 ± 2,72% cazuri nu se adresează la medic. Pe când persoanele asigurate, în aceste situații apelează preponderent
la serviciile de spital (90,0 ± 1,09% cazuri), ale medicului de
familie (74,4 ± 1,58% cazuri), ale medicului sp ecialist (74, 3
± 1,57% cazuri), ale ambulanței (73,8 ± 1,59% cazuri), far –
maciei (62,5 ± 1,76% cazuri), iar în 65,0 ± 1,73% cazuri nu
se adresează la medic.
În raport cu mediul de reședință, persoanele neasigurate
din mediul urban, în caz de boală, mai frecvent (30,1 ± 1,98%)
apelează la farmacist, în 30,0 ± 1,98% cazuri beneficiază de serviciile medicale oferite de centrele private și 25,0 ± 1,75% cazuri – de asistență medicală sau nu apelează la medic, com-
Fig. 5. Repartizarea conform nivelului bunăstării și mediului de reședință al persoanelor asigurate/neasigurate, %.Fig. 4. Repartizarea conform condițiilor locative și mediului de reședință al persoanelor asigurate/neasigurate, %.

RESEARCH STUDIES
37
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
parativ cu persoanele asigurate, care apelează mai frecvent la
serviciile spitalicești (95,1 ± 0,94% cazuri), ale medicului de familie (83,2 ± 1,62% cazuri) și în 77,9 ± 1,79% cazuri – la serviciile AMU.
În aceste situații (cazuri de boală), dacă persoanele asigu-
rate din mediul rural, se adresează preponderent la serviciile spitalicești (85,7 ± 1,51% cazuri), ambulanței (69,3 ± 1,75% cazuri), medicului specialist (68,4 ± 1,55% cazuri) și în 64,7
± 2,07% cazuri – la medicul de familie, atunci persoanele ne-
asigurate în 71,4 ± 1,96% cazuri apelează la centrele medicale private, în 48,3 ± 2,16% cazuri – la asistenta medicală și în 46,7 ± 2,16% cazuri – la farmacist, iar 45,5 ± 2,15% din ele
nu apelează la medic.
Studiul efectuat atestă faptul îngrijorător, că în caz de
boală, practic fiecare a treia persoană neasigurată (34,8%) nu
apelează la nimeni și doar fiecare a patra persoană (25,6%)
se adresează la medicul de familie, în pofida faptului că be-
neficiază de întreg volumul de servicii medicale, prevăzute de Programul unic al asigurărilor obligatorii de asistență medicală (fig. 6).
Analiza procentuală a distribuției celor mai frecvente 5
grupuri de diagnostice, în funcție de diagnosticul principal al pacienților spitalizați pe parcursul anului 2014, relevă o oarecare discrepanță în comparație cu prevalența populației prin diferite boli și, anume:
locul I îl ocupă bolile aparatului respirator (14,1%), pe
când în structura prevalenței, respectiv – bolile aparatului
circulator (19,7%);
locul II – bolile aparatului circulator (13,7%), în structura
prevalenței, respectiv – bolile aparatului respirator (18,8%);
locul III – complicații de sarcină, naștere, lăuzie (11,3%),
în structura prevalenței, respectiv – bolile aparatului digestiv (12,0%);locul IV – bolile aparatului digestiv (11,0%), în structura
prevalenței, respectiv – bolile aparatului genito-urinar (6,8%);
locul V – leziunile traumatice (6,9%), în structura preva-
lenței, respectiv – bolile endocrine (6,7%).
Această distribuție este caracteristică și pentru pacienții
asigurați spitalizați.
Deoarece povara bolilor în cazul pacienților neasigurați
spitalizați diferă și are altă distribuire a celor mai frecvente
5 grupuri de diagnostice: locul I îl ocupă bolile aparatului
digestiv (14,8%), locul II – leziunile traumatice (12,1%), locul III – tulburările mentale (11,1%), locul IV – bolile aparatului genito-urinar (9,9%) și locul V – bolile aparatului respirator
(8,8%).
Concluzii
Studiul efectuat, bazat pe ancheta de opinie, utilizând ca
instrument de lucru un Chestionar original anonim, ne permi –
te să concluzionăm că factorii medico-sociali, componenți ai
determinanților sănătății, variind în cadrul diverselor grupuri
și niveluri ale societății de astăzi, marcată de o diferențiere
socială profundă, având un impact sinergic asupra sănătății.
Persoanele neasigurate medical, în proporție de 37,1%,
provin din mediul rural, comparativ cu 20,5% din mediul
urban, în cea mai mare parte aceasta datorându-se faptului că
populația rurală, de regulă, practică activități agricole pe cont propriu (87,5%), dar și dispune de posibilități financiare redu –
se pentru procurarea poliței de asigurare medicală obligatorie.
În funcție de vârstă, rata cea mai înaltă a persoanelor care
nu dispun de asigurare medicală (93,2%) o constituie persoa-
nele cuprinse în grupul de vârstă de 21-59 de ani (persoane
apte de muncă), cota cea mai înaltă a persoanelor neasigurate constituind-o cele din mediul rural – 63,3%, comparativ cu
Fig. 6. Asistența medicală în caz de boală la care apelează persoanele asigurate/neasigurate, %.

RESEARCH STUDIES
38
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
26,7% a celor din mediul urban sau cu 36,6% mai mult.
Respondenții fără studii (30,8%) și cu studii medii (29,7%)
reprezintă segmentul cel mai slab acoperit de asigurări medi-
cale, ceea ce s-ar explica prin activitatea acestora în sectorul neoficial al economiei, unde angajatorii nu le oferă pachetul
social, cota acestora în rural fiind de 37,0%, comparativ cu
15,8% a celor din mediul urban.
În raport cu nivelul bunăstării, ponderea cea mai mare
(58,1%) a persoanelor neasigurate o constituie cei cu cele mai mici venituri (0-549,4 lei), variind de la 45,2% în mediul urban până la 62,8% în mediul rural, fiind evidentă și sub acest aspect al limitării accesului și acestei categorii de populație la
asistență medicală.
S-a mai constatat că în cazul unor probleme de sănătate,
persoanele neasigurate apelează preponderent la centrele
medicale private (47,1% cazuri), prec um și că în aceste si-
tuații, practic fiecare a treia persoană neasigurată (34,8%) nu
apelează la medic și doar fiecare a patra persoană (25,6%) se adresează la medicul de familie. Iar persoanele asigurate în aceste situații, apelează preponderent la serviciile de spital (90,0% cazuri).
Referitor la influența mediului socio-cultural asupra
nivelului de percepere a stării de sănătate de către popula-ție, rezultatele studiului relevă că starea sănătății în limitele „satisfăcătoare – foarte bună” a fost apreciată de către 71,7%
persoane asigurate și de către 80,1% persoane neasigurate din
mediul urban, respectiv de către 76,4% persoane asigurate și
87,2% persoane neasigurate, iar din mediul rural – respectiv,
66,0% și 76,3%, ceea ce indică la diferențele de percepție și
satisfacție față de domeniile componente ale calității vieții și ale factorilor medico-sociali cu impact asupra sănătății, precum și că persoanele asigurate sunt mai sensibile la starea de sănătate, având grijă să dispună de asigurare medicală în eventuala necesitate, comparativ cu persoanele neasigurate.
Referințe bibliografice
1. Vlădescu C. Rolul măsurării mortalității evitabile în aprecierea stării
de sănătate a populației [The role of avoidable mortality in health as-
sessment ]. Management în sănătate [Health Management Magazine ].
2010;14(3) .
2. Constituția OMS [WHO Constitution] (1946). Available online at http://
www.who.int/trade/glossary/story046/en/index.html.
3. Vlădescu C. Sănătate publică și management sanitar [Public Health and
Health Management]. București: Cartea Universitară [Bucharest: Pub-
lishing House]. 2004;614.
4. Lucaci Ingrid. Medicina socială [Social Medicine]. Available online at
http://www.studentie.ro/cursuri/.
5. www. testweb.umf.ro/umf/images/stories/cap1.pdf.6. Precupețu I. Evaluări ale protecției sociale și îngrijirii sănătății. În:
Mărginean I, Precupețu I. (coord.) [Social protection and health care
assessment)]. Calitatea vieții și dezvoltarea durabilă. Politici de întărire a coeziunii sociale [Quality of Life and Sustainable Development. Policies
for strengthening social cohesion]. București: Editura Expert – CIDE [Bucharest: Expert Publishing House – CIDE]. 2008:137-146.7. Pop Cosmina-Elena. Starea de sănătate a populației din România în con-
text european. O abordare din perspectiva calității vieții [The health of the population of Romania in the European context. An approach in terms
of quality of life]. Calitatea vieții [Quality of Life Magazine]. 2010;XXI:3-
4, 274-305. Available online at http://www.revistacalitateavietii.ro.pdf.
8. Noua lege anti-fumat: cu 1% mai puțini fumători pe an în Moldova [The
new anti-smoking law: by 1% less smokers per year in Moldova]. Avail-able online at http://www.bloguvern.md/2014/07/14/.
9. Anderson R, Mikuliç B, Vermeylen G, et al. Second European Quality of
Life Survey: Overview, Luxembourg, Office for Official Publications of the European Commission. 2009 [Electronic version]. Available online at http://www.eurofound. europa.eu/pubdocs/2009/02/en/1/EF0902EN.pdf.
10. Marginean I, Precupetu I, Tsanov V , et al. First European Quality of Life
Survey: Quality of life in Bulgaria and Romania, Luxembourg, Office for
Official Publications European Communities, 2006 [Electronic version]. Available online at http://www.eurofound.europa.eu/pubdocs/2006/67/
en/1/ef0667en.pdf .
11. Doboș C. Accesul populației la serviciile publice de sănătate [Access of
population to the health public services]. Calitatea vieții [Quality of Life
Magazine]. 2003;3-4, 3-14.
12. www.books.google.md/books . The New Genetics and The Public’s
Health.
13. www.apms.ro/documente/c1_strat_nationala.doc (1. European Union
on the public health policy).
14. Tintiuc D. Particularitățile implementării asigurărilor obligatorii de
asistență medicală și a strategiilor de fortificare a capacităților manage-
riale din sistemul de sănătate al Republicii Moldova: profesor universitar
Dumitru Tintiuc la 70 ani [Peculiarities of implementing the mandatory health insurance and the strategies of strengthening the managerial capabilities of the health system of the Republic of Moldova: Professor Mr.Dumitru Tintiuc at 70 years]. Chișinău : Centrul Editorial – Poligrafic Medicina [Poligrafic Editorial Center Medicine]. 2013;39.
15. Plugaru L. Sănătatea populației în perioada transformărilor sociale [The
health of population in the period of social transformation]. Akademos.
2012;1(24):112-116.
16. Lupușor A, Cenușă D, Romaniuc R. Republica Moldova 2013. Raport
de stare a țării [Republic of Moldova 2013. Country status report ].
Chișinău, 2013;54.
17. Tishuk ЕА. Sovremennye problemy informatsionnogo obespecheniya
upravleniya zdravookhraneniem [Modern problems of information management health management]. Vrach i informatsionnye tekhnologii
[Doctor and information technologies]. 2004;7:8-13.
18. Martynchik SA. Upravlenie protsessom predostavleniya meditsiskikh
uslug v sisteme dobrovolnogo meditsinskogo strakhovaniya i analiz zdorovya zastrakhovannykh grazhdan [Management of the medical services’provision process in the voluntary health insurance system and analysis of the insured citizens’health]. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [Doctor of Medical Sciences’ thesis abstract]. Мoskva: Меditsina, 1999:43.
19. Podsvirova TE, et al. Sotsiologicheskiy opros kak alternativnyy metod
otsenki zdorovya naseleniya [Sociological survey as an alternative method to assess the health of the population]. Vestnik novykh meditsinskikh
tekhnologiy [Bulletin of new medical technologies]. 2009;ХVI(2):171.
20. Bullindzher М. Мezhdunarodnaya sopostavimosti rezultatov oprosov
po izuceniyu sostoyaniya zdorivya naseleniya: obzor metodov i podk-
hodov. EUROHIS: Razrabotka obschego instrumentariya dlya oprosov
o sostiyanii zdorovya [International comparability of health interview surveys: An overview of methods and approaches. EUROHIS: Develop-ment of a common instrument for health surveys]. М.: Prava cheloveka [Human rights]. 2005:193.
21. État de santé generale perçue. Panorama de la santé 2011: Les indicateurs
de l
’OCDE. P . 40.

RESEARCH STUDIES
39
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Introducere
Glaucomul este considerat de către comunitatea medi-
cală mondială o problemă medico-socială importantă. Se
estimează că pe glob, aproximativ 70 mln de oameni suferă
de glaucom [1, 2, 3].
Cu toate că în ultimii 50 de ani au avut loc ample progre-
se în dezvoltarea oftalmologiei, enucleația rămâne a fi unicul
tratament definitiv și radical al glaucomului terminal dure-ros – o barieră greu de trecut pentru majoritatea pacienților,
care nu sunt gata din punct de vedere psihologic, dar uneori
și fiziologic să facă față unei asemenea traume. În prezent, numai enucleația este cea mai sigură metodă de eliminare
completă și de durată a durerilor, iar formele de glaucom
dureros constituie principala cauză a enucleațiilor în aproxi-mativ 37-65% din cazuri [4, 5, 6].
Conform unui studiu, în jur de 93% pacienți au menți-
onat dispariția completă a durerii severe în urma efectuării enucleației [7, 8].
Problema păstrării globului ocular și cea a eliminării du-
rerii în cazurile de glaucom dureros este una foarte actuală atât pentru medici, cât și pentru pacienți. Ochii cu funcții
vizuale, dar cu durere severă, necesită un management ur –
gent pentru menținerea vederii și diminuărea durerii. În
cazul ochilor orbi dureroși este prioritară eliminarea sin-
dromului algic și păstrarea globului ocular din considerente
estetice [9, 10, 11, 12].
Descrierea situației în domeniul de cercetare și identi-
ficarea problemelor de studiu
Glaucomul terminal constituie etapa finală a tuturor ti-
purilor de glaucom, manifestându-se prin pierderea totală a
funcției vizuale și, în final, apariția durerilor. Managementul The efficiency of the complex treatment for combating
the painful glaucoma syndrome
B. Alhabeebi
Department of Ophthalmology, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: bassama@hotmail.com. Manuscript received May 27, 2015; accepted June 15, 2015
Abstract
Background: Glaucoma is the only eye disease classified as a chronic disease, amongst the legislated 25 chronic diseases. It is considered by the
medico-social community as one of the most serious problems in the world resulting in blindness. It is estimated that about 70 million people suffer from
glaucoma in the world. The chronic pain in this orbital region is a complex phenomenon. The management of this type of pain is complicated including a correct diagnosis and searching the primary causes. Enucleation is the final treatment for terminal painful glaucoma.
Material and methods: Our study included 208 patients that were divided in two groups. The study group consisted of 104 patients (104 eyes), it was
divided in two groups of 60(study I) patients and 44(study II) patients treated with the combined antihypertensive, NSAID, and ascorbic acid. Control group (104 patients, 104 eyes) was also divided into groups with the same number of patients who were given anti-glaucoma treatment.
Results : The results demonstrated the efficiency of the combined treatment in pain relief and intraocular pressure in painful glaucoma. Administration
a systemic NSAID and a local eye drops with ascorbic acid can modify the tears pH in painful glaucoma.
Conclusions: Our research reported that the patients with the painful syndrome in painful glaucoma usually associated with marked ophthalmo-
hypertension, alkaline level in tears and redness. Our study allowed us to elaborate a complex treatment algorithm for combating the painful syndrome in painful glaucoma.
Key words: enucleation, neovascular, transciliary filtration, intraocular pressure, valve filtration.
Eficiența tratamentului complex în combaterea sindromului algic în glaucom
acestui tip de durere este complex și include diagnosticarea
corectă și eradicarea cauzei primare. Durerea cronică din regiunea orbitară este un fenomen complex și adesea multi-
factorial ca etiologie, având originea din structurile orbitare
sau oculare [28, 29].
Unele studii de specialitate, în plan patogenetic, mențio-
nează rolul pH-ului în mecanismul algeziei, conform căruia intensitatea durerii este determinată de schimbarea acidă
sau alcalină a pH-ului din celule și țesuturi, în cazul glauco-
mului terminal dureros, durerea fiind întotdeauna însoțită de un mediu alcalin [8, 30].
În aspect general, în combaterea sindromului algic la pa-
cienții cu glaucom dureros se disting două direcții de tra-tament: reducerea PIO și reducerea durerii prin utilizarea
analgezicelor și remediilor ce întrerup transmisiunea senzi-tivă aferentă din regiunea orbitei [31].
Studiile de specialitate disting mai multe direcții de tra-
tament: metode terapeutice, chirurgicale și intervenții laser. Până în prezent, încă nu a fost elaborată o metodă eficientă de rezolvare a glaucomului terminal dureros. Astfel, proble-
ma glaucomului dureros rămâne a fi actuală și impune reali-
zarea studiilor în această direcție.
Toate cele expuse impun necesitatea abordării în conti-
nuare a problemei ce tine de glaucom cu sindrom algic și optimizarea rezolvării acesteia.
Material și metode
Studiul prospectiv a fost efectuat în clinica Oftalmolo-
gie din cadrul IMSP Spitalul Clinic Republican, în perioada
2005-2008 și a inclus 208 bolnavi (208 ochi), divizați în două grupuri – grupul de studiu și grupul de referință, dintre care

RESEARCH STUDIES
40
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
115 (55,3%) bărbați și 93 (44,7%) femei, cu vârsta cuprinsă
între 30-87 de ani. Grupul de studiu a fost împărțit în două
loturi a câte 60 (studiu I) și 44 (studiu II) pacienți respectiv,
grupul de referință a fost, de asemenea, divizat în două loturi cu același număr de pacienți (referință I – 60 de pacienți,
referință II – 44 de pacienți).
Cercetarea a evaluat eficiența tratamentului complex în
cazul glaucomului dureros cu utilizarea remediilor antihi-pertensive, intervențiilor chirurgicale, orientate spre dimi-
nuarea PIO în complex cu remedii antiinflamatoare nestero-idiene (Diclofenac), în cadrul lotului studiu Ι, și a eficienței
aceluiași tratament suplimentat cu acid ascorbic în cadrul
lotului studiu ΙΙ.
Distribuția pacienților conform vârstei, genului, lotului
de studiu este prezentată în tabelele 1 și 2.
Pacienții incluși în studiu au prezentat următoarele for –
me de glaucom, asociate cu sindrom algic:
• Glaucom neovascular – 38 de cazuri (18,2%);
• Glaucom acut – 18 cazuri (8,7%);• Glaucom posttraumatic – 18 cazuri (8,7%);
• Glaucom primar terminal – 114 cazuri (54,8%);
• Glaucom facogen – 20 de cazuri (9,6%).
Toți pacienții din studiu au beneficiat de un examen
oftalmologic complex, care a inclus metode tradiționale și
tehnici speciale, utilizate până și după tratamentul aplicat în termenii stabiliți pentru evaluarea dinamicii rezultatelor
obținute.
Au fost utilizate următoarele metode și echipamente de
examinare a pacienților:
• Complexul oftalmologic OAP-311 Carl-Zeiss (biomi-
croscop).
• Visometria.
• Perimetria manuală.
• Perimetria computerizată Humphrey.
• Tonometria oculară Maklakov.
• Oftalmoscopia directă și indirectă.
• Lentilele Abrahams și Goldmann.
Tabelul 1
Repartiția pacienților conform vârstei și genului, lotul Ι
GRUP GenVÂRSTĂ
TOTAL
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani 70-79 ani 80-89 ani
Studiu b 6
10%5
8,33%7
11,67%5
8,33%5
8,33%4
6,67%32
53,33%
f 3
5%2
3,33%3
5%5
8,33%10
16,67%5
8,33%28
46,67%
TOTAL 9
15%7
11,67%10
16,67%10
16,67%15
25%9
15%60
100%
Referință b 3
5%3
5%5
8,33%1
1,67%11
18,33%9
15%32
53,33%
f 3
5%1
1,67%5
8,33%4
6,67%10
16,67%5
8,33%28
46,67%
TOTAL 6
10%4
6,67%10
16,67%5
8,33%21
35%14
23,33%60
100%
Tabelul 2
Repartiția pacienților conform vârstei și genului, lotul ΙΙ
GRUP GenVÂRSTĂ
TOTAL
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani 70-79 ani 80-89 ani
Studiu b 3
6,81%2
4,55%10
22,73%5
11,36%1
2,27%5
11,36%26
59,1%
f 2
4,55%1
2,27%4
9,10%5
11,36%3
6,81%3
6,81%18
40,9%
Total 5
11,36%3
6,81%14
31,8%10
22,73%4
9,10%8
18,18%44
100%
Referință b 2
4,55%1
2,27%5
11,36%3
6,81%9
20,45%5
11,36%25
56,82%
f 1
2,27%2
4,55%7
15,90%2
4,55%6
13,63%1
2,27%19
43,18%
Total 3
6,81%3
6,81%12
27,27%5
11,36%15
34,1%6
13,63%44
100%

RESEARCH STUDIES
41
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Metode speciale de investigație, utilizate în studiu:
• Termometria topică.
• pHmetria lacrimii (indicatorul manual, dispozitivul
ABL5).
• Aprecierea intensității durerii prin utilizarea scalei
de evaluare a durerii Wong Baker (de la 0 până la 10 puncte).
Caracteristica tratamentului aplicat pacienților grupului
de studiu:
Lotul I – pacienții au fost tratați cu preparate antiglau-
comatoase (beta blocante – Timolol 0,5% topic, inhibitori ai
anhidrazei carbonice – Dorzolamid 2,0% topic, Diakarb 250 mg sistemic), intervenții chirurgicale (operații fistulizante antiglaucom, reconstructive – extracția cristalinului dislocat cu elemente de operații fistulizante, intervenții laser și enu-
cleații) și topic, sistemic AINS (Diclofenac). În cadrul Lotu-
lui II s-a aplicat un tratament analog, dar suplimentat cu acid
ascorbic 5% topic.
Pacienții loturilor de referință I și II au beneficiat de un
tratament complex similar, dar cu excepția utilizării AINS și
a acidului ascorbic și a unor intervenții chirurgicale, cum ar
fi operația fistulizantă transciliară. S-a constatat că la pacienții lotului I la internare, PIO
medie (M ± m) a constituit 38,42 ± 1,02 mm Hg în grupul
de studiu și 38,12 ± 0,94 mm Hg (p > 0,05) în grupul de
referință. Analiza comparativă a relevat prezența corelației directe dintre PIO și intensitatea durerii în grupul de studiu
(r = 0,62; p < 0,001).
În rezultatul aplicării tratamentului complex (tab. 3), s-a
înregistrat descreșterea PIO și regresia intensității durerii.
Astfel, la externare PIO (M ± m) a diminuat până la
26,11 0,26 mm Hg (p < 0,001) în grupul de studiu și până
la 27,67 0,89 mm Hg (p < 0,001) în grupul de referință, iar intensitatea durerii (M ± m) a degradat la valori de 0,35 0,06
(p < 0,01) în grupul de studiu, în acest caz fiind prezentă, ca și la internare, o corelație directă între acești doi indici (r =
0,47; p < 0,001).
De asemenea, s-a costatat un termen mai scurt de dispa-
riție a durerii în grupul de studiu (5,45 ± 0,58 zile), compa-
rativ cu cel din grupul de referință (8,4 ± 0,81zile, p < 0,05).
Valoarea și dinamica pH-ului lacrimii ochiului dolor
și a termometriei topice la pacienții grupului de studiu, lotul I.
Valoarea normală a pH-ului lacrimii este considerată de
Tabelul 3
Rezultatele tratamentului complex la pacienții lotului I în combaterea sindromului algic
Tratamentul complex aplicat pacienților lotului I
Tratamentul Glaucom
primar, grad
III-IVacut post traumatic facogen neovascular TOTAL
Grup stud. refer. stud. refer. stud. refer. stud. refer. stud. refer. stud. refer.
Medicamentos 12
20%6
10%3
5%2
3,33%2
3,33%- – 1
1,67%5
8,33%- 22
36,67%9 15%
Laser-trabecuplastie 1
1,67%2
3,33%- – – – – – – – 1
1,67%2
3,33%
Chirurgical Sinustrabe-
culectomie10
16,67%16
26,67%2
3,33%3
5%2
3,33%- – 3
5%5
8,33%7
11,67%19
31,67%29
48,33%
Sinustrabecul-ectomie, înlătura-rea cristalinului- – – – – 6 10% 3
5%2 3,33% – – 3
5%8
13,33%
Fistulizantă trans-ciliară3
5%- – – – – – – – – 3
5%-
Drenare cu valvă – – – 1
1,67%- – 2
3,33%- 3
5%-
Endociclola-ser coagulare cu vitrecto-mie3
5%- – – – – – – – – 3
5%-
Ciclocrio-distrucție1
1,67%4
6,67%- – – – – – – 2
3,33%1
1,67%6 10%
Enucleație 3
5%5
8,33%- – 1
1,67%- – – 1
1,67%1
1,67%5
8,33%6 10%
TOTAL 33
55%33
55%5
8,33% 5
8,33%6
10%6 10% 3
5%6
10%13
21,67%10
16,67%60
100%60
100%

RESEARCH STUDIES
42
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
7,35-7,45 [22]. Cu ajutorul indicatorului manual s-a măsu-
rat pH-ul lacrimii ochiului dolor la internare și la externare
la 40 de pacienți din grupul de studiu, lotul I. Astfel, cu nive-
lul pH 8,0 s-au înregistrat 19 (47,5%) pacienți la internare și 7 (17,5%) pacienți la externare, cu nivelul pH 7,8 – 14 (35%)
pacienți la internare și 15 (37,5%) pacienți la externare, cu
nivelul pH 7,6 – 6 (15%) pacienți la internare și 12 (30%) pacienți la externare și cu nivelul pH 7,4 – 1 (2,5%) pacient
la internare și 6 (15%) pacienți la externare (Fig. 1). În me-
die (M ± m), pH-ul lacrimii la pacienții grupului de studiu, lotul I, a constituit 7,85 ± 0,02 la internare și 7,71 ± 0,03 la externare, diminuarea înregistrată fiind confirmată statistic
(p < 0,001).
Fig. 1. pH-ul lacrimii ochiului dolor la pacienții din grupul de
studiu, lotul I la internare și externare.
Termometria topică (TT) a fost efectuată la toți pacienții
lotului de studiu I.
Astfel, cu nivelul TT 38,0-38,5 C° s-au înregistrat 20
(33,33%) pacienți la internare și 2 (3,33%) pacienți la ex-
ternare, cu nivelul TT-37,5-38,0 C° – 14 (23,33%) paci-
enți la internare și 3 (5%) pacienți la externare, cu nivelul
TT-37,0-37,5 C° – 10 (16,67%) pacienți la internare și 1
(1,67%) pacient la externare, cu nivelul TT-36,5-37,0 C° – 8
(13,33%) pacienți la internare și 2 (3,33%) pacienți la exter –
nare, cu nivelul TT-36,0-36,5C° – 3 (5%) pacienți la internare și 15 (25%) pacienți la externare, cu nivelul TT-35,5-36,0 Cș
-2 (3,33%) pacienți la internare și 10 (16,67%) pacienți la ex-
ternare, cu nivelul TT-35,0-35,5C° – 2 (3,33%) pacienți la internare și 19 (31,67%) pacienți la externare, cu nivelul TT-
34,5-35,0 Cș – 1 (1,67%) pacient la internare și 3 (5%) paci-
enți la externare. În mediu, (M ± m) TT a constituit 37,36 ± 0,12 la internare și 36,23 ± 0,11 (p < 0,001) la externare,
fiind observată o diminuare a nivelului temperaturii topice
pe parcursul tratamentului și dispariția sindromului algic.
A fost studiată totalitatea corelațiilor dintre nivelul sin-
dromului dolor, TT, pH-ul lacrimii ochiului dolor, PIO la pacienții grupului de studiu, lotul I la internare și externa-
re. Astfel, la internare s-au constatat corelații directe din-
tre intensitatea durerii și PIO din lotul I de studiu (r = 0,62;
p < 0,001; n = 60), intensitatea durerii și pH-ul lacrimii
(r = 0,93; p < 0,001; n = 40), intensitatea durerii și termome-
tria topică (r = 0,80; p < 0,001; n = 60).
De asemenea, s-au determinat corelații directe între PIO și termometria topică (r = 0,67; p < 0,001; n = 60), între PIO și pH-ul lacrimii (r = 0,65; p < 0,001; n = 40) și între pH-ul lacrimii și termometria topică (r = 0,90; p < 0,001; n = 40).
La externare, au fost constatate corelații similare și
anume – corelații directe între intensitatea durerii și PIO
(r = 0,47; p < 0,001; n = 55), între intensitatea durerii și TT
(r = 0,63; p < 0,001; n = 55), între intensitatea durerii și
pH-ul lacrimii (r = 0,85; p < 0,001; n = 40); de asemenea, în-tre PIO și TT (r = 0,66; p < 0,001; n = 55); între PIO și pH-ul lacrimii (r = 0,46; p < 0,001; n = 40) și între pH-ul lacrimii și
TT (r = 0,87; p < 0,001; n = 40).
Rezultatele tratamentului complex la pacienții lotului
II în combaterea sindromului algic
În cadrul lotului de studiu II s-a aplicat același tratament
ca și în cazul lotului de studiu I, dar suplimentar s-a admi-nistrat soluție de acid ascorbic 5% sub formă de colir cu sco-
pul de a modifica pH-ul mediului.
S-a constatat că la pacienții lotului II la internare, PIO
medie (M ± m) a constituit 38,14 ± 1,17 mm Hg în grupul
de studiu și 38,41 ± 1,39 mm Hg (p > 0,05) în grupul de refe-
rință, fiind apreciată în medie o intensitate a durerii (M ± m)
de 2,5 ± 0,10 puncte (studiu). Analiza comparativă a relevat prezența corelației directe între PIO și intensitatea durerii în grupul de studiu (r = 0,81; p < 0,001), ca și în lotul I.
În rezultatul aplicării tratamentului complex (tab. 4), s-a
înregistrat descreșterea PIO și regresia intensității durerii.
Astfel, la externare PIO (M ± m) a diminuat până la 24,38
± 0,45 mm Hg (p < 0,001) în grupul de studiu și până la 23,41 ± 1,7 mm Hg (p < 0,001) în grupul de referință, iar in-tensitatea durerii (M ± m) a degradat la valori de 0,13 ± 0,05
(p < 0,001) în grupul de studiu, în acest caz fiind prezentă,
ca și la internare, o corelație directă între acești doi indici
(r = 0,76; p < 0,001).
Similar cu lotul I, de asemenea, s-a constatat un termen
mai scurt de dispariție a durerii în grupul de studiu (4,89 ±
0,50 zile), comparativ cu cel din grupul de referință (7,5 ±
0,65 zile, p < 0,05).
Valoarea și dinamica pH-ului lacrimii ochiului dolor
și al termometriei topice la pacienții grupului de studiu, lotul II
La internare și la finele tratamentului complex, la 30
de pacienți din grupul de studiu, lotul II, a fost apreciat
pH-ul lacrimii ochiului dolor cu ajutorul aparatului ABL5. Astfel, la internare s-au înregistrat 15 (50%) pacienți cu ni-
velul pH > 8,0, 10 (33,33%) pacienți cu nivelul pH 7,8-8,0, 4 (13,33%) pacienți cu nivelul pH 7,6-7,8, și 1 (3,33%) pacient
cu nivelul pH 7,4, iar la externare 2 (6,66%) pacienți cu nive-
lul pH 7,6-7,8 și 28 (93,33%) pacienți cu nivelul pH 7,4-7,6.
În rezultatul administrării tratamentului complex, inclusiv a acidului ascorbic și a diclofenacului, la pacienții cu glaucom
dureros s-a observat modificarea nivelului pH-ului în lacri-
mă de la nivelul alcalin la nivelul neutru, asociat de diminu-
area sindromului algic. În medie (M ± m) pH-ul lacrimii
ochiului dolor a constituit 7,86 ± 0,03 la internare și 7,41 ± 0,07 la externare, diminuarea înregistrată fiind confirmată
statistic (p < 0,001) (Fig. 2).

RESEARCH STUDIES
43
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
Tabelul 4
Tratamentul complex aplicat pacienților lotului II
Tratamentul Glaucom
neovascular acut post traumaticprimar
terminalfacogen TOTAL
Grup stud. refer. stud. refer. stud. refer. stud. refer. stud. refer. stud. refer.
Medicamentos 7
15,9%1
2,27%3
6,81%3
6,81%2
4,55%2
4,55%7
15,90%3
6,81%1
2,27%- 20
45,46%9
20,45%
Laser-trabecuplastie 1
2,27%1
2,27%- – – – – 1
2,27%- – 1
2,27%2
4,55%
Chirurgical Sinustrabe-
culectomie2
4,55%1
2,27%2
4,55%- – – 11
25%20
45,46%- 4
9,10%15
34,09%25
56,82%
Sinustrabecul-ectomie, înlătura-rea cristalinului- – – – 2
4,55%- – – 4
9,10%2
4,55%6
13,63%2
4,55%
Operații ciclocrio-distrucție1
2,27%- – – – – 1
2,27%- – – 2
4,55%-
Enucleație – 1
2,27%- – – – – 5
11,36%- – – 6
13,63%
TOTAL 11
25%4
9,10%5
11,36% 3
6,81%4
9,10%2
4,55%19
43,18%29
65,90%5
11,36%6
13,63%44
100%44
100%Fig. 2. pH-ul lacrimii ochiului dolor la pacienții din grupul de
studiu, lotul II, la internare și externare.
Termometria topică s-a efectuat la toți pacienții lotului
de studiu II. Astfel, nivelul TT 38,0-38,5 Cș s-a înregistrat la
14 (31,8%) pacienți, doar la internare, nivelul TT-37,5-38,0
Cș – la 10 (22,73%) pacienți, de asemenea doar la internare, nivelul TT-37,0-37,5 Cș – la 9 (20,45%) pacienți la interna-
re și la 2 (4,55%) pacienți la externare, nivelul TT-36,5-37,0
Cș – la 4 (9,10%) pacienți la internare și, de asemenea, la 4
(9,10%) pacienți la externare, nivelul TT-36,0-36,5 Cș – la 4
(9,10%) pacienți la internare și la 2 (4,55%) pacienți la exter –
nare, nivelul TT-35,5-36,0Cș – la 2 (4,55%) pacienți la inter –
nare și la 9 (20,45%) pacienți la externare, nivelul TT-35,0-
35,5Cș – la 1 (2,27%) pacient la internare și la 13 (29,54%)
pacienți la externare, nivelul TT-34,5-35,0Cș s-a înregistrat
la 14 (31,81%) pacienți doar la externare. În medie (M ± m) TT a constituit 37,420,13 Cș la internare și 35,290,10 Cș
(p < 0,001) la externare, fiind observată o diminuare a nive-
lului temperaturii topice pe parcursul tratamentului și dispa-
riția sindromului algic. A fost studiată totalitatea corelațiilor dintre nivelul sin-
dromului dolor, TT, pH-ul lacrimii ochiului dolor, PIO la pacienții grupului de studiu, lotul II la internare și externa-
re. Astfel, la internare s-au constatat corelații directe dintre intensitatea durerii și PIO din lotul II de studiu (r = 0,81;
p < 0,001; n = 44), intensitatea durerii și pH-ul lacrimii
(r = 0,96; p < 0,001; n = 30), intensitatea durerii și termome-
tria topică (r = 0,82; p < 0,001; n = 44).
De asemenea, s-au determinat corelații directe între PIO
și termometria topică (r = 0,89; p 0,001; n = 44), între PIO și pH-ul lacrimii (r = 0,83; p 0,01; n = 44) și între pH-ul lacri-mii și termometria topică (r = 0,93; p 0,01; n = 30).
La externare au fost constatate corelații similare și anume
– corelații directe între intensitatea durerii și PIO (r = 0,76;
p 0,001; n = 44), între intensitatea durerii și TT (r = 0,50;
p 0,001; n = 44), între intensitatea durerii și pH-ul lacrimii
(r = 0,44; p 0,001; n = 30); de asemenea între PIO și TT
(r = 0,53; p 0,001; n = 44); între PIO și pH-ul lacrimii
(r = 0,45; p 0,001; n = 30) și între pH-ul lacrimii și TT
(r = 0,72; p 0,001; n = 30) (tab. 5).
Analiza comparativă a eficienței tratamentului aplicat
în grupul de studiu, lotul I și lotul II
Au fost studiate datele obținute referitor la intensitatea
durerii, PIO, termometria topică și pH-ul lacrimii ochiului dolor la pacienții din lotul I și lotul II de studiu (tab. 5).
Analizând severitatea sindromului algic, nivelul PIO, da-
tele termometriei topice, pH-ului lacrimii ochiului dolor și termenul dispariției durerii la pacienții grupului de studiu,
lotul I comparativ cu lotul II, s-a constatat că la internare
mediile (Mm) corespunzătoare ale acestor indici nu se de-osebeau semnificativ (intensitatea durerii 2,670,08 puncte

RESEARCH STUDIES
44
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
lotul I și 2,500,10 puncte lotul II (p > 0,05); PIO 38,42 ± 1,02
mmHg lotul I și 38,14 ± 1,17 mm Hg lotul II, (p > 0,05); TT 37,36 ± 0,12 C° lotul I și 37,42 ± 0,13 C° lotul II, (p > 0,05);
pH-ul lacrimii ochiului dolor 7,85 ± 0,02 lotul I și 7,86 ± 0,03
lotul II, (p > 0,05), ceea ce confirmă practic omogenitatea
loturilor comparate.
Totodată, la externare, în urma aplicării tratamentului
diferit în aceste două loturi, s-au înregestrat diferențe sta-tistic veridice dintre mediile indicilor contrapuși: intensita-
tea durerii 0,350,06 puncte lotul I și 0,130,05 puncte lotul II
(p < 0,01); PIO 26,11 ± 0,26 mm Hg lotul I și 24,38 ± 0,45 mm Hg lotul II, (p < 0,01); TT 36,23 ± 0,11 C° lotul I și 35,29
± 0,10 C° lotul II, (p < 0,001); pH-ul lacrimii ochiului dolor
7,71 ± 0,03 lotul I și 7,41 ± 0,07 lotul II, (p < 0,001); ceea ce
confirmă avantajele tratamentului complex utilizat în cadrul
lotului de studiu II (tab. 4).
Concluzii
1. Cercetarea efectuată a relatat că sindromul algic la
pacienții cu glaucom dureros, de regulă, este asociat cu o
oftalmohipertensie marcantă, mediu alcalin al lacrimii și
hipertermie topică.
2. S-a confirmat importanța diminuării esențiale a PIO
în combaterea sindromului algic la pacienții cu glaucom necompensat dureros, fapt confirmat de prezența corelațiilor directe dintre intensitatea durerii și PIO (lot studiu I: r = 0,62;
p < 0,01; n = 60 la internare și r = 0,47; p < 0,01; n = 55 la
externare; lot studiu II: r = 0,81; p < 0,01; n = 44 la internare și r = 0,76; p < 0,01; n = 44 la externare), fiind argumentat
tratamentul complex direcționat spre reducerea PIO pe cale
medicamentoasă (betablocante, IAC), laser și chirurgicală.
3. În cazul pacienților cu glaucom dureros, incluși în stu-
diu, s-a constatat o dependență dintre intensitatea durerii și temperatura topică, fiind prezente corelații directe între acești doi indici (lot studiu I: r = 0,8; p < 0,01; n = 60 la internare și
r = 0,63; p < 0,01 la externare; lot studiu II: r = 0,82; p < 0,01; n = 44 la internare și r = 0,5; p < 0,01 la externare), mențio-
nându-se descreșterea veridică (lot studiu I: 37,360,12 C° la
internare și 36,230,11 C° la externare, p < 0,01; lot studiu II:
37,420,13 C° la internare și 35,290,10 C° la externare, p < 0,01)
a temperaturii locale pe parcursul tratamentului.
4. La pacienții grupului de studiu s-a înregistrat diminu-
area indicelui pH-ului lacrimii odată cu diminuarea sindro-
mului algic de la 7,850,02 la 7,710,03 (lot I; n = 40) și de la
7,860,03 la 7,410,07 (lot II; n = 30), fiind prezente corelații
directe între acești doi parametri, atât la internare (lot I:
r = 0,93; p < 0,01; lot II: r = 0,96; p < 0,001), cât și la externare (lot I: r = 0,85; p < 0,01; lot II r = 0,44; p < 0,01).
5. Termenul dispariției durerii la pacienții lotului I a consti –
tuit: grup studiu (n = 60) – 5,45 ± 0,58 și în grupul de referință (n = 60) – 8,4 ± 0,81 zile (p 0,05), în lotul II acest indice fiind de 4,89 ± 0,50 la pacienții grupului de studiu (n = 44) și 7,5 ±
0,65 la pacienții grupului de referință (n = 44) (p < 0,05).
6. Rezultatele studiului au permis elaborarea algoritmu-
lui de tratament complex pentru combaterea sindromului
algic în glaucomul dureros.
Referințe bibliografice
1. Al-Faran Mf, Al-Omar Om. Retrobulbar alcohol injection in blind painful
eyes. Ann Ophthalmol. 1990;22:460-2.
2. Alward Wl. Medical management of glaucoma. N Engl J Med. 1998;339:
1298-307.
3. Aulhorn E, Karmeyer H. Frequency distribution in early glaucomatous
visual field defects. Doc Ophthalmol Proc Ser. 1977;14:75-83.
4. Aung T, Chew Pt. Review of Recent Advancements in the Understanding
of Primary Angle-Closure Glaucoma. Current Opinion in Ophthalmo-
logy. 2002;13:89-93.
5. Bastrikov NL. Symptomatic treatment of terminal painful glaucoma by the
retrobulbar administration of aminazin. Vestn Oftalmol. 1989;105:47-9.
6. Caprioli J, Sears M, Bausher L, et al. Forskolin lowers intraocular pres-
sure by reducing aqueous inflow. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1984;25(3):
268-77.
7. Chang John Chiao-Nan. Scleral trephining in the treatment of absolute
glaucoma. First Congress of the Asia-Pacific Academy of Ophtalmology,
Manila, October 10-13, 1960.Tabelul 5
Eficiența tratamentului aplicat în grupul de studiu, lotul I și lotul II
Caracteristica Lotul I, n = 60 Lotul II, n = 44
t p
X ± ES X ± ES
Intensitatea durerii
(puncte)La internare 2,67 ± 0,08 2,50 ± 0,10 1,3275 > 0,05
La externare 0,35 ± 0,06 0,13 ± 0,05 2,8168 < 0,01
TT(C°) La internare 37,36 ± 0,12 37,42 ± 0,13 0,3391 > 0,05
La externare 36,23 ± 0,11 35,29 ± 0,10 6,3231 < 0,001
pH-ul lacrimii* La internare 7,85 ± 0,02 7,86 ± 0,03 0,2774 > 0,05
La externare 7,71 ± 0,03 7,41 ± 0,07 3,9392 < 0,001
PIO (mm Hg) La internare 38,42 ± 1,02 38,14 ± 1,17 0,1804 > 0,05
La externare 26,11 ± 0,26 24,38 ± 0,45 3,3288 < 0,01
Termenul dispariției
durerii (zile)5,45 ± 0,58 4,89 ± 0,50 0,7313 > 0,05
Notă: * n = 40 de pacienți lotul I și n = 30 pacienți lotul II

RESEARCH STUDIES
45
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
8. Custer Pl, Reistad. Enucleation of blind, painful eyes. Ophthal Plast
Reconstr Surg. 2000;16:326-44.
9. Di Guiseppi C, Atikin D, Woolf Sh. Preventive Services Task Force.
Screening for glaucoma. Guide to clinical preventive services. 2d ed.
Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.
10. Dortzbach R K, Woog J. Choice of procedure. Enucleation, eviscera-
tion or prosthetic fitting over globes. Ophthalmology. 1985;92:1249-55.
11. Falcão-Reis F, O'donoghue E, Buceti R, et al. Peripheral contrast
sensitivity in glaucoma and ocular hypertension. Br J Ophthalmol.
1990;74:712-716.
12. Glaucoma Panel: Primary open-angle glaucoma. Preferred practice pat –
tern. American Academy of Ophthalmology, 2000;1-36. San Francisco.
13. Gorin G. Clinical glaucoma. New Y ork: Marcel Dekker, Inc., 1977.
14. Heijl A, Leske C, Bengtsson B, et al. Reduction of intraocular pressure
and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol. 2002;120:1268-79.
15. Hoskins Hd, Kass M. Beckner-Schaffer's diagnosis and therapy of the
glaucomas 6th ed. St. Louis: The C. V . Mosby Company, 1989.
16. Indeikina GV . Retrobulbar injections of aminazin during cupping in
acute attacks of terminal glaucoma. Oftalmol Zh. 1987;2:122-3.
17. Infeld Da, O'shea Jg. Glaucoma: diagnosis and management. Postgrad
Med J. 1998;74:709-15.
18. Kazakova D, Roters S, Schnyder CC. Ultrasound Biomicroscopy Images:
Long-term results after deep Sclerectomy with Collagen implant. Graefe's
Archive for Clinical and experimental Ophthalmology . 2002;240:918-923.
19. Kent C. Transciliary filltration-without bleeding. Ophthalmology man-
agement. 2002;11:84-7.
20. King A, Migdal C. Clinical management of glaucoma. J R Soc Med .
2000;93:175-7.21. Lundh Bl, Lennerstrand G. Excentric contrast sensitivity loss in glau-
coma. Acta ophthalmologica. 1981;59:21-24.
22. Minasian MC, Ionides AC, Davey CC. Pain perception with pH buffererd
peribulbar anaesthesia: a pilot study. Departnment of ophthalmology,
Royal free hospital, London, April 13, 2000.
23. Pau H. Differential Diagnosis of Eye Diseases. New Y ork: Thieme Medi –
cal Publications, 1988;78-89.
24. Quigley HA, Dunkelberger GR, Green WR. Chronic human glaucoma
causing selectively greater loss of large optic nerve fibres. Ophthalmol-
ogy. 1988;95:357-363.
25. Shah-Desai SD, Tyers AG, Manners RM. Painful blind eye: efficacy of
enucleation and evisceration in resolving ocular pain. Br J Ophthalmol.
2000;84:437-8.
26. Simmons ST, Cioffi GA. Basic and clinical science course. Section
10: Glaucoma. American academy of Ophthalmology, San Francisco,
2004-2005.
27. Skorin Leonid. Treatment for blind and seeing painful eyes. Optometry
today. 2004;16.
28. Tagami Y , Onuma T, Mizokami K, Isayama Y . Comparison of spatial
contrast sensitivity with visual field in optic neuropathy and glaucoma. Doc ophthalmol proc ser. 1981;26:147-154.
29. Vorwerk CK, Naskar R, Dreyer EB. The excitotoxicity theory of glau-
coma. Klin Monatsbl Augenheilkd. 1999;214(1):2-11.
30. Zulauf M, Flammer M. Correlation of spatial contrast sensitivity and
visual fields in glaucoma. Graefe's arch clin exp ophthalmol. 1993;231:146-
150.
31. Корытова ЛИ, Алексеев ВН. Роль лучевой терапии в комбини –
рованном лечении заболеваний органа зрения. Санкт Петер –
бург, 2000.

46Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
RE vIEw ARTIC lES
Rolul leziunilor endoteliale în evoluția aterosclerozei și
periclitarea reactivității vasculare a preluat noi valențe con –
ceptuale odată cu relatarea lui P . Ludmer și colab. (1986), care
au demonstrat în premieră fenomenul coronaroconstricției arterelor coronariene aterosclerozate la acțiunea acetilcolinei [1]. Cel mai potent vasodilatator constitutiv a produs un efect opus patternului fiziologic colinergic, indicând asupra semni –
ficației endoteliului vascular în controlul motricității vasculare.
Viziunile conceptuale privind aportul endoteliului în
biologia și fiziopatologia vasculară au fost concludent fun-damentate și aprofundate prin cercetările efectuate vizavi de oxidul nitric (NO) și dovezile acțiunii versatile ale acestui factor derivat de endoteliu asupra proceselor funcționale, mitotice, de creștere și remodelare vasculară.
Mai mult decât atât, acțiunea diferitor factori de risc car –
diovascular asupra homeostaziei circulatorii se află în relație
strânsă cu fezabilitatea endoteliului, cantitatea și vitalitatea
oxidului nitric [2]. Pe de altă parte, disfuncția endotelială este un factor de risc cardiovascular independent, deci fără ajustare la prezența dislipidemiilor, hipertensiunii arteriale, hiperhomocisteinemiei, sindromului metabolic etc.
Totodată, endoteliul vascular se impune prin capacitatea
de sinteză a factorilor vasoconstrictori ( e.g. ET-1, Ang II),
precum și a moleculelor de adeziune intercelulară.
Explorarea și validarea markerilor disfuncției endoteliale Endothelial dysfunction and the pleiotropic effects of statins
E. Panfile
Department of Acquired Cardiac Malformations, Institute of Cardiology
Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: p.a.n.f.i.l.e@rambler.ru. Manuscript received March 31, 2015; accepted June 08, 2015
Abstract
Background: Growing clinic evidences indicate the role of endothelial dysfunction in pathogenesis of cardiovascular disorders, an evidence proven by
use of many specific and reliable markers. More than that, endothelial dysfunction is viewed and promoted as an important therapeutic target in which
regard statins occupy a special position due to their pleiotropic effects. This article is aimed at the evaluation of most important predictors of endothelial
dysfunction and its mechanisms concerning coronary remodeling as well as the latest data of statin efficiency in patients with coronary lesion. Endothelial dysfunction facilitates smooth vascular cell migration to neointima due to activation of metalloproteinases and extracellular matrix degradation. It also
leads to activation of oxidative stress and systemic inflammation resulting in oxi-LDL and mononuclear cells accumulation in neointimal zone contributing
to atheromatous plaque destabilization and prothrombotic state. Endothelial dysfunction is a crucial factor of major cardiovascular events’ (MACE) risk after angioplasty. Most important predictors of endothelial dysfunction are: decreased nitric oxide, endothelial progenitor cells, tetrahydrobiopterin, flow
mediated brachial artery dilation, and increased intima-media thickness and C reactive protein. Statins demonstrated in many randomized trials beneficial effect on ischemic heart disease and coronary remodeling. Statins, especially in high doze, improve endothelial markers, reduce the rate of MACE after
angioplasty inclusive of in-stent restenosis, and mitigate the oxidative stress and inflammatory response. In the recent trial (IBIS-4, 2015) statins showed a capacity of atherosclerotic plaque regression in patient with ST-segment of elevation myocardial infarction assayed by intravascular ultrasonography.
Conclusions: The endothelial dysfunction markers use can optimize the cardiovascular diagnostics and prognostics, and statins improve coronary
remodeling.
Key words: endothelial dysfunction, coronary remodеling, statins.
Disfuncția endotelială și efectele pleiotrope ale statinelor
a fortificat arsenalul diagnostic și pronostic al afecțiunilor
cardiovasculare, aceștia fiind în conexiune cu procesele ce se desfășoară în peretele vascular și modulate de endoteliu (i.e. inflamația sistemică, stresul oxidativ, activarea statusului protrombotic, migrarea și proliferarea celulară etc.) [3].
Evaluarea markerilor circulanți ai disfuncției endoteliale
este inteligibil asociată de estimarea markerilor morfo-func-ționali, cum ar fi grosimea complexului intima-media a
arterei carotide și rata dilatării arterei brahiale mediate de
flux și sistemul NO-NOSec (enzima de sinteză constitutivă endotleială a NO).
Evaluarea microscopică a endoteliocitelor preluate prin
tehnici speciale de pe peretele vasului (așa numita biopsie endotelială) are drept scop aprecierea structurii proteice a membranei celulare și a organitelor intracelulare, cum ar fi mitocondriile [4].
Creșterea nivelurilor circulante ale microparticulelor
derivate de celulele endoteliale se anunță drept un marker al disfuncției endoteliale și un predictor al dishomeostaziei circulatorii, inclusiv în impactul diabetogen și metabolic [5]. Aceste microparticule (fragmente veziculare eliberate în cadrul injuriei endoteliale, inclusiv moartea celulară prin apoptoză) indică nu numai asupra leziunilor endoteliale, dar și potențialului de declanșare a răspunsului inflamator și evenimentelor protrombotice.

RE vIEw ARTIC lES
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
47Disfuncția endotelială este la ora actuală tranșată drept o
țintă a aderențelor farmacologice privind prevenirea și trata-
mentul afecțiunilor cardiovasculare [6, 7].
În formatul strategiilor abordate, statinele ocupă o poziție
specială, care se datorează în fond efectelor sale pleiotrope independente de acțiunea hipolipemiantă.
Sub aceste aspecte am consolidat scopul relatării: exegeza
conceptului contemporan ce vizează implicarea și predictorii disfuncției endoteliale în remodelarea vasculară și efectele pleiotrope ale statinelor.
Predictorii disfuncției endoteliale și mecanismele de
promovare a remodelării coronariene
Remodelarea coronariană reprezintă în formatul clasic
de definiție o modificare structurală a peretelui vascular
declanșată imprimis de injuriile endoteliale aterogene și pro-
trombotice, care angrenează media musculară și, chiar adven –
ticea, susținută prin diferite celule și mesageri, determinând
per ansamblu afectarea reactivității coronariene și instalarea ischemiei progresive a miocardului.
Elementele-cheie ale procesului de remodelare sunt for –
marea și hiperplazia neointimei, care evoluează în contiguitate cu implicarea celulelor musculare netede vasculare (CMNV), care grație preluării fenotipului secretor devin capabile să
migreze și să prolifereze în zona neointimei, determinând
astfel, caracterul și severitatea remodelării vasului periferic sau coronarian [8].
Endoteliul vascular este conceput în acest sens drept o
interfață cu acțiune complexă de manieră inhibitoare asupra migrării și proliferării CMNV . La baza acestui fenomen se află mai multe mecanisme, unul din care impune efectul in-
hibitor al oxidului nitric asupra metaloproteinazelor matricei
extracelulare [9, 10].
Carența de NO este unul din markerii incipienți ai dis-
funcției endoteliale și se datorează micșorării expresiei NOSec și/sau reducerii viabilității NO datorită interacțiunii acestuia cu superoxidul anion, rezultând cu formarea peroxinitritului (ONOO -).
Capacitatea redusă de sinteză a oxidului nitric determină
și micșorarea ratei dilatării arterei brahiale sau femurale mediate de flux.
Acumularea miocitelor netede vasculare în zona neo –
intimei reprezintă substratul creșterii grosimii complexului intima-media, un alt predictor important al disfuncției endoteliale.
De remarcat, că ameliorarea capacității de sinteză a NO
se traduce implacabil nu numai prin majorarea ratei dilatării arterei brahiale mediate de flux, dar chiar și reducerea grosimii complexului intima-media al arterei carotide.
Degradarea matricei extracelulare (MEC) în urma acti-
vării metaloproteinazelor conduce la deprecierea nu numai a colagenului fibrilar, dar și a lamininei, proteinglicanului care inhibă nu numai migrarea CMNV , dar și proliferarea lor.
Disfuncția endotelială promovează prin intermediul
activării MMP , determinate de deficitul NO, și procesul de
perturbare a legăturilor dintre celulele musculare netede
vasculare realizate prin N-caderină, integrină, care asigură și legătura dintre celule și MEC. Un alt factor de activare a metaloproteinazelor matricei
extracelulare este reprezentat de radicalii liberi de oxigen, sinteza cărora este augmentată în disfuncția endotelială.
J. Lee și colab. (2013) au demonstrat, că pe fundalul ac-
tivării NAD(H)-oxidazei membranelor celulare, care induce formarea excesivă de radicali liberi de oxigen (RLO) se inten-sifică procesul de migrare și proliferare a celulelor musculare netede vasculare, intermediat de receptorii Toll-like [11].
Acumularea CMNV se estimează drept o condiție de
augmentare a răspunsului inflamator și disfuncției endote-liale, dat fiind că miocitul cu fenotip sintetic devine o celulă metabolic activă, care secretă citokine proinflamatoare, pro-teaze, factori de creștere și cu acțiune mitotică, activatori ai
apoptozei etc [12].
Eliberarea de către celulele musculare netede vasculare
sintetice a proteinglicanilor facilitează sechestrarea lipoprote –
inelor grație expresiei receptorilor specifici de captare, fapt ce
contribuie la accentuarea aterogenității și formarea celulelor spumoase pe baza CMNV .
Activarea proceselor de migrare și proliferare a CMNV
este importantă în formarea și hiperplaziei neointimei în cadrul injuriei arterei coronariene, declanșată de angioplastia cu balon sau implantare de stent. Manevra de implantare a
stentului impune o presiune de expandare egală în medie cu
15 atm și induce o traumatizare concludentă a endoteliului și mediei musculare.
Disfuncția endotelială este augmentată în diabetul zaha-
rat, care compromite eliberarea și viabilitatea oxidului nitric, depleția căruia determină creșterea expresiei galactinei-3, ce poate funcționa ca un receptor de captare a produselor finale
ale glicării similar receptorului RAGE (Receptor for Advanced
Glycation End products). La rândul său produsele finale ale glicării stimulează per se producția radicalilor liberi de oxigen.
Activarea receptorilor RAGE în disfuncția endotelială
conduce, de asemenea, la destabilizarea plăcii ateromatoase și riscul evenimentelor vasculare coronariene și cerebrale acute [13].
Factorii intrinseci care promovează disfuncția endote –
lială sunt implicați în diseminarea leziunilor inerente și în alte segmente de artere, fiind cunoscut la această conotație fenomenul de afectare a reactivității arterelor periferice în leziunile coronariene.
Astfel, A. Manganaro și colab. (2014) au relatat reducerea
semnificativă a ratei de dilatare a arterei brahiale mediate de flux la pacienții cu leziuni coronariene, consemnând valoarea de predictor al acestui marker al disfuncției endoteliale privind riscul afecțiunilor ischemice ale miocardului [14].
Afectarea dilatării arterei brahiale mediate de flux se con-
sideră și un predictor de creștere dublă a riscului ischemiei
silențioase la persoanele aparent sănătoase independent de
alți factori de risc cardiovascular [15].
Remodelarea coronariană evoluează mult mai rapid și con –
cludent pe fundalul disfuncției endoteliale, unul din markerii acesteia fiind valoarea relativă a dilatării arterelor coronariene
la administrarea acetilcolinei.
K. Ghiadoni și G. Grassi coroborează opinia, potrivit
căreia disfuncția endotelială determină nu numai rezerva

RE vIEw ARTIC lES
48
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
funcțională coronariană, dar și incidența fenomenelor „no-
reflow” și „low-reflow” după revascularizarea prin tratament
trombolitic sau angioplastie cu implantare de stent care, la
rândul său, influențează patternul remodelării post-infarct a
miocardului și pronosticul pacientului [16].
Reactivitatea coronariană poate fi ameliorată prin creșterea
ratei de reendotelizare a arterelor coronariene sau accentuarea
mecanismului de hiperpolarizare a miocitului neted corona-rian. Acesta din urmă reprezintă un mecanism compensator al fenomenului coronarian Gregg în incompetența sistemului NO-NOSec și este determinat de coronarodilatarea mediată prin activarea canalelor de potasiu [17, 18].
Reendotelizarea coronariană asociată de revirimentul
funcției endoteliale este datorată celulelor endoteliale proge-
nitoare rezidente sau circulante, numărul cărora, precum și
capacitatea lor de proliferare fiind estimate drept predictori
ai disfuncției endoteliale.
Reducerea stresului hemodinamic se apreciază drept un
factor de micșorare a expresiei NOSec, care se corelează cu nivelurile circulante scăzute ale celulelor endoteliale progeni –
toare și riscul destabilizării plăcii aterogene [19].
Potrivit conceptului expus de B. Jugdutt și N. Dhalla în
lucrarea de sinteză (2013), activarea ECA2 (enzimei de con-
versie a angiotensinei-2 sau carboxipeptidazei) ameliorează
repercusiunile funcționale ale disfuncției endoteliale, efect mediat prin acțiunea Ang 1-7 și receptorii mas [20]. Autorii
susțin că efectele mitogene și de creștere ale Ang II, proiectate asupra remodelării coronariene și miocardice pot fi atenuate prin Ang 1-7, o oligopeptidă importantă a sistemului renină-angiotensin-aldosteron.
În studiul nostru anterior s-a demonstrat, că blocarea in
vitro a receptorilor mas augmentează efectul vaso- și coro-
naroconstrictor al Ang II, iar premedicația inelelor izolate de aortă sau a cordului perfuzat în regim izovolumic cu Ang 1-7, dimpotrivă, se manifestă prin deprecierea semnificativă a acestuia [21].
Efectul vaso- și coronarodilatator per se al Ang 1-7 este
mediat prin oxidul nitric și prostaciclină (i.e. PGI
2), factori
eliberați la activarea receptorilor mas [20].
Mai mult, activarea ECA2 previne disfuncția endotelială
prin atenuarea răspunsului inflamator declanșat de Ang II, în primul rând a expresiei MCP-1 (proteina chemoatractantă a monocitelor), fapt ce rezultă în reducerea acumulării mono-citelor în zona subendotelială.
Nu sunt dovezi privind rolul Ang 1-7 în reendoteliza –
rea coronariană și neoangiogeneza miocardului, dar este sugerat rolul familiei de enzime MARK (Mitogen Activated Protein Kinase), activarea celulelor endoteliale progenitoare, diferențierea și proliferarea lor. Blocarea MARK periclitează
funcționalitatea sistemului celulelor progenitoare endoteliale,
desemnat pentru prima dată în 1997 de T. Asahara și colab., ca fiind de pattern circulant și rezident.
Celulele endoteliale progenitoare (CEP) circulante (deri-
vate de măduva oaselor) expresează pe suprafața lor o serie de markeri (CD34) similari celor de pe suprafața endoteliocitelor în zona leziunilor vasculare, ischemie și hipoxie [22].
Captarea CEP de către celulele endoteliale se realizează grație prezenței rece ptorului VEGF (factorul endotelial
vascular de creștere) pe celulele endoteliale progenitoare
(VEGFR-2), acțiunea căruia este intermediată prin MARK.
Următoarele etape sunt diferențierea în celulele endoteliale și
proliferarea acestora [23].
Astfel, CEP sunt implicate în procesul de reparare a en-
doteliului lezat (i.e. reendotelizarea) și determină respectiv fezabilitatea sistemului NO-NOSec.
Nivelul circulant scăzut al CEP se corelează cu injuriile
endoteliale inițiale ale arterelor periferice și coronariene. Evoluția leziunilor miocardice ischemice severe, însă, se anunță pe fundalul declinului cantitativ al celulelor endoteliale progenitoare în sânge, care se estimează drept un predictor al prognozei cardiopatiei ischemice [24].
Este strânsă relația nivelului circulant al CEP cu acțiunea
diferitor factori de risc cardiovascular.
Mai multe studii indică asupra deprecierii cantitative a
celulelor endoteliale progenitoare la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și 2 [25, 26]. Pentru diabetul zaharat sunt caracteristice deranjamentele de recrutare a CEP circulante, capacitatea de proliferare a cărora este diminuată. Prin urmare, leziunile vasculare diabetogene au la bază și incompetența sistemului natural de reendotelizare.
Hiperglicemia conduce la micșorarea expresiei NOSec și a
producției de oxid nitric în detrimentul reactivității vasculare
mediate de endoteliu.
Dislipidemiile, de asemenea, sunt însoțite de niveluri
scăzute ale CEP , iar hipercolesterolemia este vizată drept un
factor de afectare a mobilizării CEP din zona medulară.
Activarea neuroendocrină, în special elevarea concentrați –
ei sanguine a Ang II reduce nivelul circulant al CEP , iar admi –
nistrarea inhibitorilor ECA ameliorează, potrivit rezultatelor studiului EPCAD (Endothelial Progenitor Cells in Coronary Artery Disease ), procesul de reendotelizare și funcționalitatea
endoteliului vascular [27].
Capacitatea reparativă a endoteliului este importantă
în evoluția leziunilor aterosclerotice ale vaselor, iar nivelul circulant al CEP se notează drept un predictor al progresiei aterosclerozei.
H. Wang și colab. (2014) au adus la apel rolul micro-
ARN-361 în micșorarea expresiei VEGF și, respectiv, a capa-cității funcționale a celulelor endoteliale progenitoare [28]. Autorii au stabilit la pacienții cu leziuni coronariene majorarea conținutului sanguin al micro-ARN-361 și reducerea nivelului circulant al CEP , devierile respective fiind în raport cu seve-ritatea afecțiunilor coronariene. Modularea farmacologică a
expresiei micro-ARN-361 poate fi o abordare inedită a terapiei
cardiopatiei ischemice.
Alterarea endoteliului și procesului de reendotelizare sunt
evenimente oportune în angioplastia cu implantare de stent (PCI). Manevra PCI reprezintă un impact traumatic con-cludent asupra structurilor peretelui vascular, iar denudarea segmentului de arteră coronariană este asociată de activarea celulelor musculare netede vasculare, precum și degradarea matricei extracelulare.
Repararea adecvată a endoteliului coronarian este o condi –
ție crucială privind evoluția remodelării coronariene negative
manifestate prin restenoza intra-stent.

RE vIEw ARTIC lES
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
49N. Kipshidze și colab. (2004) coroborează la această co-
notație beneficiul stenturilor acoperite cu celule endoteliale
progenitoare, care vor optimiza reendotelizarea, determinând micșorarea migrării și proliferării celulare, în primul rând a
CMNV și, deci, a hiperplaziei neointimei [29].
Mai multe cercetări experimentale au demonstrat în acest
sens că infuzia CEP a indus reducerea grosimii neointimei
în injuriile vasculare mecanice, iar acoperirea stenturilor cu integrine (receptori pentru celulele endoteliale progenitoare circulante) a accelerat reendotelizarea coronariană, atenuând hiperplazia neointimei și restenoza intra-stent.
Este remarcabil și original prin abordarea sa trialul clinic
randomizat MAGIC Cell-3-DES, care a dovedit la pacienții
supuși angioplastiei cu implantarea stentului farmacologic
activ (Sirolimus) beneficiul infuziei intracoronariene a celu-
lelor stem ce au influențat notabil reendotelizarea segmentului
coronarian alterat și, totodată, reducerea riscului restenozei intra-stent [30].
Rapamicina, polimerul stenturilor DES posedă acțiune
citostatică și antiproliferativă. Studiul in vitro a constatat ac-
țiunea inhibitoare a rapamicinei asupra diferențierii, migrării și proliferării celulelor endoteliale progenitoare. Astfel, efectul de periclitare a reendotelizării inerent stentului DES, poate fi
în parte contracarat prin acoperirea lor cu CEP .
Y. Matsuo și colab. (2006) au stabilit la pacienții, care
dezvoltă restenoză intra-stent (RIS) după angioplastie, celule
endoteliale progenitoare circulante cu capacitate proliferativă redusă (i.e. CEP senescente) [31].
Pe de altă parte, numărul CEP senescente la pacienții, care
n-au dezvoltat RIS după angioplastie, este semnificativ redus.
Aplicarea CEP în prevenirea restenozei intra-stent ar fi
mult mai efectivă, dacă s-ar reuși controlul diferențierii ce-lulelor-CD34 de celulele endoteliale și evitarea populației de leucocite proinflamatoare, care tind să cantoneze segmentul cu injurie coronariană.
Unii marekeri ai disfuncției endoteliale și inflamației
sistemice (e.g. LDL-oxi și proteina C reactivă) inhibă per se
proliferarea celulelor endoteliale progenitoare și pot fi factori
de compromitere ai reendotelizării.
Factorul de necroză a tumorii (TNF-alpha), un marker
notabil al inflamației sistemice, stimulează capacitatea adezivă
a endoteliului față de plachete și celulele proinflamatoare cir –
culante în detrimentul sechestrării din sânge a CEP .
Stresul oxidativ, de asemenea, afectează funcționalitatea
sistemului CEP și majorează numărul de CEP senescente în defavoarea procesului de reendotelizare și restabilire cantita-tivă a oxidului nitric. Fiabilitatea sistemului antioxidant (cu referire, în primul rând, la teoredoxină, superoxid-dismutază și catalază) este importantă în protecția CEP în fața radicalilor
liberi de oxigen.
Y . Luo și colab. (2010) au evaluat nivelul circulant al celu-
lelor endoteliale progenitoare la pacienții supuși angioplastiei
în corelare cu markerii disfuncției endoteliale, inflamației și stresului oxidativ [32]. Conținutul sanguin al CEP , estimat
înainte de angioplastie, este diminuat comparativ cu indicele
persoanelor sănătoase, dar după 24 de ore de la manevra PCI s-a decelat o redresare cantitativă pertinentă. Alte studii au confirmat elevarea nivelului circulant al
celulelor endoteliale progenitoare în primele 24 de ore după angioplastie, dar după 4 zile acesta revine la valoarea prein-tervențională.
Un alt predictor al disfuncției endoteliale este tetrahi –
drobiopterina, consemnată drept un cofactor al activității catalitice a NOSec.
Carența de tetrahidrobiopterină se corelează în propor –
ție directă cu cantitatea de oxid nitric, precum și cu gradul manifestărilor disfuncției endoteliale. Administrarea tetra-hidrobiopterinei s-a impus prin creșterea producției de NO și ameliorarea reactivității endoteliu dependente.
Catabolismul exagerat al tetrahidrobiopterinei este o re-
percusiune a acțiunii mediatorilor răspunsului inflamator și
radicalilor liberi de oxigen, iar cofactorul NO intervine drept
o manetă importantă de promovare a disfuncției endoteliale
iminente acțiunii inflamației sistemice și stresului oxidativ.
Micșorarea tetrahidrobiopterinei la pacienții cu afecțiuni
coronariene diabetogene este asociată de creșterea expresiei arginazei-1, care metabolizează L-arginina pe cale ornitinică în detrimentul sintezei de oxid nitric [33]. Nivelul circulant sau activitatea plasmatică a arginazei posedă, de asemenea, valoare predictivă asupra disfuncției endoteliale și pronosti-
cului evoluției afecțiunilor coronariene.
De menționat că peroxinitritul, format în interacțiuniea
dintre oxidul nitric și superoxidul anion, este un factor cu
acțiune de reducere a cantității tetrahidrobiopterinei, iar pe de altă parte, de majorare a expresiei arginazei-1 și arginazei-2. Aceste procese sunt îndeosebi accentuate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.
Studiul LURIC a demonstrat că la pacienții diabetici
nivelul circulant al L-argininei este redus, iar administrarea aminoacidului exogen duce la ameliorarea notabilă a funcției endoteliului vascular, reviriment asociat de creșterea afinității receptorilor față de insulină. Micșorarea insulinorezistenței este per se o posibilitate de reducere a expresiei citokinelor
proinflamatoare, ratei de formare a radicalilor liberi de oxigen, precum și de creștere a tetrahidrobiopterinei.
F. Crea și colab. (2014) trec în evidență rolul disfuncției
endoteliale în perturbarea motricității arteriolelor coronari-ene și fenomenului coronarian Gregg, chiar în formatul unui proces de ateroscleroză neaccentuată sau subclinică, fapt care promovează leziunile ischemice ale miocardului [34].
Efectele pleiotrope ale statinelor în tratamentul cardio-
vascular
Deși statinele au intrat în cadrul terapeutic al dishome-
ostaziei circulatorii prin efectul lor hipolipemiant, pozițiile
de supremație a inhibitorilor 3-hidroxi-3metilglutaril-co –
enzimA-reductazei sunt la ora actuală datorate efectelor lor
pleiotrope.
Efectele pleiotrope ale statinelor sunt independente de
efectul de ameliorare a profilului lipidic și sunt proiectate pe mai multe verigi patogenetice importante ale patologiei vasculare și cardiace, care în fond însumă:
● efectul de stimulare a sintezei tetrahidrobiopterinei;
● efectul de segregare și creștere a expresiei NOSec;
● acțiunea antiinflamatoare;

RE vIEw ARTIC lES
50
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
● acțiunea de atenuare a stresului oxidativ;
● efectul antiproliferativ și de inhibiție a migrării celulare;
● efectul antitrombotic;
● efectul de stabilizare a membranei celulare;
● efectul de stabilizare a plăcii ateromatoase;
● efectul de activare a sistemului fibrinolitic.
Y . Hattori și colab. (2003) au demonstrat printre primii
acțiunea stimulatoare a statinelor asupra expresiei guano –
zin-trifosfat ciclin-hidrolazei, un element-cheie în lanțul de
sinteză a tetrahidrobiopterinei [35]. Acest efect s-a asociat cu majorarea ratei de formare a oxidului nitric, ameliorarea reactivității vasculare endoteliu dependente și reducerea ex-presiei NAD(H)-oxidazei membranare.
Statinele induc segregarea NOS din caveola endotelială,
ameliorând accesul enzimei la stimulii naturali vasodilatatori. Acetilcolina determină, în acest context, un efect vasodilatator majorat în arterele periferice și coronariene.
Acțiunea statinelor de segregare a NOSec este asociată de
efectul antiinflamator și de stabilizarea plăcii ateromatoase.
Studiul PROSPECT (Providing Regional Observations to
Study Predictors of Events in the Coronary Tree) a individua-
lizat predictorii morfologici ai leziunilor coronariene vizavi de riscul evoluției sindromului coronarian acut [36]. Printre predictorii mai importanți explorați prin tehnici de ultraso-
nografie intravasculară (IVUS) și tomografie angiografică
computerizată s-au decelat: fibroaterom cu o capsulă subțire, aria lumenului mai mică de 4 mm
2, precum și volumul plăcii
≥ 70%.
Totodată, acumularea macrofagelor în zona ateromului,
activarea metaloproteinazelor matricei extracelulare și stre-sului oxidativ, expresia selectinelor și integrinelor sunt factori trigger ai procesului inflamator în peretele vascular, fisurarea și/sau ruperea plăcii.
Beneficiul statinelor asupra peretelui vascular este deter –
minat în mod crucial de stabilizarea capișonului ateromului.
Evaluarea statusului morfologic al ateromului coronarian
și capișonului acestuia prin IVUS și tomografie optică coeren –
tă a stabilit ameliorarea prin terapia cu statine (e.g. pitavasta-tina), pentru o perioadă de 9 luni, a indicilor morfologici ai leziunilor coronariene: reducerea semnificativă a indicelui de volum al plăcii, indicelui de volum al incluziunilor lipidelor, precum și creșterea grosimii capișonului cu circa 52 µm [37].
De remarcat, că îngroșarea capișonului plăcii se urmărește
în paralel cu sinteza matricei extracelulare, în special a cola-genului fibrilar de tip III, o familie de protiene interstițiale importante în reparația leziunilor peretelui vascular.
Datele mai multor trialuri, în care s-au angrenat tehnici
sofisticate de vizualizare a leziunilor vasculare, au confirmat
eficiența statinelor privind stabilizarea plăcii la ameliorarea
evoluției leziunilor aterosclerotice.
Astfel, trialurile REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis
with Aggressive Lipid Lowering) și ASTEROID (Study to Eva-
luate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultraound-De –
rived Coronary Atheroma Burden) au demonstrat capacitatea atorvastatinei (doze agresive) și, respectiv, a rosuvastatinei (40 mg/zi) de reducere a indicelui de volum al plăcii ateromatoase cu până la 6,8% la pacienții cu sindrom coronarian acut [38].Trialul SATURN ( Study of Coronary Atheroma by Intravas –
cular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) a confirmat beneficiul acestor două statine asupra leziunilor coronariene, la tratamentul cărora regresia plăcii s-a decelat în 63-68%, iar rata mortalității s-a coborât până la 1,9% [39].
Diferite cercetări histologice, care au vizat caracterul
modificării plăcii arterei carotide la acțiunea statinelor pen-tru o perioadă de 3 luni, au adus la apel reducerea infiltrării plăcii cu lipide și macrofage, expresiei și activității MMP-2
(metaloproteinazei-2), iar pe de altă parte, creșterea expresiei
inhibitorului tisular specific al MMP-2, asociată de sinteza sporită a colagenului fibrilar de tip I și III, remanieri cruciale la conotația fenomenului de stabilizare a plăcii ateromatoase.
În prezent rămâne actuală relația efectelor pleiotrope ale
statinelor cu dozajul remediilor.
În acest sens, A. Tawakol și colab. (2013) au relatat datele
unui studiu dublu-orb, multicentric, în care au fost comparate efectele atorvastatinei administrate în doză mică (10 mg/zi; n = 41) și mare (80 mu/zi; n = 42) asupra leziunilor arterei carotide, utilizând tomografia computerizată și cea cu emisie de pozitron [40]. Autorii au stabilit după 12 luni un efect semnificativ mai pronunțat al statinei în doză mare, deși deja după 4 luni, au fost detectate ameliorări incipiente (e.g. redu-cerea activității plăcii) în ambele loturi de pacienți înrolați.
Autorii consideră că reducerea activității plăcii după 4
luni de tratament, în măsură egală pentru ambele doze (mică și agresivă) de atorvastatină, este în conexiune cu atenuarea procesului inflamator, asupra căruia indică reducerea nive-lurilor circulante ale markerilor specifici proteina C reactivă înalt senzitivă (PCRhs) și TNF-alpha.
Efectul de reducere a PCRhs inerent statinelor a fost
pentru prima dată stabilit în trialul JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention
Trial Evaluating Rosuvastatin ), care a înrolat persoane aparent
sănătoase, cu forme ușoare de dislipidemie, dar cu elevarea
PCRhs, confirmând astfel entitatea efectelor pleiotrope ale statinelor, care se manifestă prin reducerea ratei incidenței evenimentelor cardiovasculare majore.
De menționat că PCR este depistată în placa ateromatoasă,
atribuindu-i-se acțiune de activare a macrofagelor și limfo-
citelor T, care se soldează cu eliberarea excesivă de citokine
proinflamatoare, inclusiv a interferonului-γ. Aceasta din urmă activează proteinele p53 și p21, declanșând apoptoza celulelor musculare netede vasculare și macrofagelor, conducând la formarea miezului lipidic și destabilizarea plăcii.
Studii recente au demonstrat capacitatea statinelor de a
influența mai multe mecanisme ale răspunsului inflamator, printre care oportun se notează inhibiția factorului nuclear-kappaB și moleculelor de adeziune intercelulară (e.g. ICAM,
VECAM).
A. Raza și colab. (2012) au estimat caracterul modificării
conținutului seric al TNF-alpha, ICAM-1, precum și rata de
extravazare a neutrofilelor care activează inflamația sistemi-că la pacienții cu operații pe cord deschis la administrarea preoperativă a statinelor în doze mici (10-30 mg/zi) și mari (40-80 mg/zi) [41].
Statinele în doze mari au redus mai concludent nivelul

RE vIEw ARTIC lES
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
51circulant al TNF-alpha și rata extravazării neutrofilelor, iar
declinul moleculei solubile de ICAM-1 a avut proporții si-milare în ambele doze de statine.
Statinele reduc expresia proteinei chemoatractante a mo-
nocitelor (MCP-1) și, respectiv, acumularea mononuclearelor în zona neointimei, efect fiind considerat unul determinant vizavi de acțiunea antiinflamatoare, care la rândul său, asi-gură beneficiile funcționale vasculare și regresia leziunilor aterosclerotice [42, 43]. Acestea din urmă sunt asociate de micșorarea nivelului circulant al PCRhs.
Proteina C reactivă facilitează per se adeziunea monoci-
telor, iar deprecierea ei cantitativă sub acțiunea statinelor se anunță o piesă importantă a efectului lor antiinflamator, ni-
velul PCR fiind un indiciu plauzibil al eficienței acestuia [44].
Trialul MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) a
fost unul din primele studii, care a trecut în evidență relația
dintre nivelul circulant al PCRhs și rata mortalității cardiace (infarct miocardic acut) la bărbații de vârstă medie cu risc cardiovascular.
O meta-analiză a 54 de studii, ERFC ( Emerging Risk Factor
Collaboration), care a cuprins per total 160039 de persoane, a
consolidat asociația strânsă dintre nivelul circulant al PCRhs și riscul evoluției cardiopatiei ischemice și accidentului vascular
cerebral, precum și al decesului de cauze cardiovasculare sau
generale [45].
Potrivit datelor relatate de L. Zhang și colab. (2010), obți-
nute în cadrul unei meta-analize a mai multor studii clinice, statinele reduc semnificativ PCRhs și ICAM-1 la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică [46]. Cu toate acestea, declinul concentrației serice a TNFa-alpha și IL-6 nu s-a constatat a
fi veritabil.
Efectul antiinflamator al statinelor este vizat drept o inter –
față a acțiunii lor de atenuare a stresului oxidativ și modulare
a statusului trombotic. În acest context, este importantă creșterea capacității antioxidante totale sub acțiunea stati –
nelor (e.g. atorvastatină), atestată la pacienții cu cardiopatie ischemică [47].
Sunt oportune evidențele recent relatate de G. Moon și
colab. (2014) privind reducerea nivelurilor circulante ale produselor de peroxidare a lipidelor și produselor proteice în tratamentul cu statine (rosuvastatina, 20 mg/zi) la pacienții cu leziuni aterosclerotice ale vaselor cerebrale și riscul real de stroke [48].
Statinele reduc intensitatea stresului oxidativ prin mai
multe mecanisme [49]:
1. Creșterea producției de NO și, respectiv, a A-nitrosilării
enzimelor proteice antioxidante, cum ar fi teoredoxina, potențând captarea radicalilor liberi de oxigen.
2. Reducerea acumulării celulelor proinflamatoare, care sunt
surse importante ale RLO.
3. Micșorarea expresiei factorului catalitic (gp91-phox) al
NADH-oxidazei membranare și inhibiția producției de NO.
4. Activarea oxigenazei hematiilor, conducând la formarea
bileverdinei, care posedă acțiune antioxidantă.
5. Inhibiția translocării factorului citoplasmatic Rac-1 la
suprafața plasmolemei, care intră în componența NA -DH-oxidazei. De remarcat, că TNF-alpha induce acti-varea stresului oxidativ prin stimularea NADH-oxidazei membranelor celulelor endoteliale și musculare netede vasculare. Prin urmare, există o interdependență între
repercusiunile statinelor proiectate asupra răspunsului
inflamator și stresului oxidativ.
6. Diminuarea sintezei angiotensinei II și endotelinei-1, deci
a factorilor cu acțiune prooxidantă.
Efectele antioxidante ale statinelor atenuează expresia
citokinelor proinflamatoare, moleculelor de adeziune interce –
lulară și a metaloproteinazelor matricei extracelulare, precum și activarea plachetelor, care rezultă cu acțiune antitrombotică.
Rolul efectului antioxidant în promovarea acțiunii an –
tiinflamatoare a statinelor este dovedită prin augmentarea beneficiilor statinelor la pacienții cu afecțiuni coronariene în contextul suplinirii lor cu Co-Q10 [50].
Efectele antiinflamatoare și antioxidante, precum și de
stimulare a apoptozei celulare în doze mari, au determinat în
fond aplicarea lor în tratamentul cancerului [51].
Sub aspectul beneficiilor determinate de efectele pleiotro –
pe, statinele continuă să fie subiectul abordării terapeutice la
pacienții supuși angioplastiei cu implantare de stent, în scopul prevenirii evoluției evenimentelor cardiovasculare majore, care se dezvoltă la o rată înaltă (35-55%) după PCI, inclusiv
infarctul miocardic acut (IMA).
A. Nusca și colab. (2010) au comunicat, în acest sens,
eficiența administrării preintervenționale a atorvastatinei
privind riscul evoluției periprocedurale a IMA [52]. Aplicarea atorvastatinei în doze mari, chiar pentru o perioadă preinter –
vențională scurtă, reduce concludent rata IMA în primele 48 de ore după PCI.
Rata incidenței evoluției periprocedurale a IMA se notează
la cote de 10-40% și se remarcă prin faptul că poate fi însoțită de elevări neaccentuate ale markerilor specifici (troponinele
T, I și creatinkinaza-MB). Cauzele majore ale IMA se referă
în fond la disecție, tromboză, tromboembolie distală și sin-dromul „no-reflow” .
J. Herrmann și colab. (2002) au constatat că administrarea
preintervențională a diferitor statine pentru o perioadă > 1 săptămână reduce semnificativ riscul de IMA și nivelurile sanguine ale creatinkinazei-MB [53].
Studiile inițiale observaționale prospective și retrospective
au demonstrat, că administrarea statinelor înainte cu 3-7 zile de PCI, are beneficii asupra evoluției IMA periprocedural și mortalității generale la distanța de 30 de zile, 6 și 12 luni [54, 55, 56, 57]. Rezultatele nu au fost ajustate la doza statinelor și indicii profilului lipidic.
Trialul LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), care
a înrolat 1677 de pacienți supuși PCI, este primul studiu randomizat, placebo-controlat, ce a demonstrat că efectul fluvastatinei asupra riscului MACE la distanța de 4 ani și, în special, a restenozei intra-stent după 6 luni nu este în relație cu nivelul colesterolului total [58].
Ulterior, K. Sattler și colab. (2009) au indicat asupra corelă –
rii inverse între nivelul preintervențional al colesterolului HDL și riscul evoluției cardiovasculare agravate după angioplastie, sugerând în acest context necesitatea unei terapii agresive cu

RE vIEw ARTIC lES
52
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
statine la pacienții cu nivelul HDL < 4 0 mg/dl [59], fiind de
altfel evidentă consonanța cu datele trialului ARMYDA.
Studiul ARMYDA ( Atorvastatin for Reduction of Myocardi –
al Damage during Angioplasty ) a fost primul trial randomizat,
placebo-controlat, dublu orb, care a demonstrat beneficiul adminsitrării atorvastatinei (40 mg/zi) pentru o perioadă pre –
intervențională de 7 zile asupra evoluției IMA după PCI [60].
G. Mood a constatat în cadrul unei meta-analize a 6 trialuri
randomizate că pretratarea PCI cu statine reduce semnificativ incidența postintervențională a IMA: 3 vs 5,2% (statină vs
placebo), precum și rata mortalității din toate cauzele: 2 vs
2,3% (statină vs placebo) [61].
Importante sunt rezultatele obținute în trialul randomizat
NAPLES II, care au demonstrat că chiar o singură adminis-
trare a atorvastatinei în doză mare (80 mg/zi), cu 24 de ore
înainte de PCI, se impune benefic asupra riscului evoluției
periprocedurale a IMA [62]. Incidența elevării nivelului sanguin al CK-MB la cote de 3 ori și semnificativ mai mică în lotul pacienților (n = 338) cu atorvastatină, față de lotul control (n = 330): 9,5 vs 15,8%, p = 0,014.
Interesant este faptul că o analiză post hoc a trialului a
depistat un efect cardioprotector al atorvastatinei mai con-cludent la pacienții cu valori bazale (preintervenționale) ale
PCR crescute.
Studiul PCI-PROVE IT a cercetat efectele comparative ale
administrării atorvastatinei în doză mare (80 mg/zi) și rosu-
vastatinei în doză moderată (40 mg/zi) asupra supraviețuirii pacienților după angioplastie (n = 2868), ratei IMA, restenozei intra-stent și revascularizării repetate [63]. Analiza finală a scos în evidență beneficiul superior al statinei administrate
în doză agresivă.
Studiul ARMYDA-ACS (The ARMYDA-Acute Coronary
Syndromes ) a evaluat efectul atorvastatinei, administrate la 86
de pacienți cu SCA (< 48 de ore) în doză de 80 mg cu 12 ore
pre-PCI și 40 mg cu 2 ore pre-PCI asupra evoluției post-PCI a MACE (rata mortalității, IMA și restenozei intra-stent) pentru o perioadă de 30 de zile, comparativ cu datele lotului control (85 de pacienți care nu au administrat statine) [64]. Incidența
cumulativă a MACE a fost net inferioară în lotul pacienților,
care au administrat statină: 5 vs 17%; p = 0,01.
Efectul atorvastatinei s-a manifestat și printr-un declin în
prima lună după PCI a nivelului circulant al PCR, comparativ cu markerul control.
Efecte similare au fost obținute și de K. Yun și colab.
(2009), care au administrat 40 mg de rosuvastatină, cu 16 ore înainte de angioplastie la pacienții cu sindrom coronarian acut [65]. Incidența MACE în primele 30 de zile după PCI a fost semnificativ mai mică în lotul cu rosuvastatină: 6,7 vs
15,9%; p = 0,002.
Cu toate acestea, multe opțiuni legate de tratamentul
postintervențional al statinelor, administrate în doze mari și mici nu sunt pe deplin stabilite în vederea aprecierii eficienței prevenirii MACE la o distanță mare (e.g. 12 luni).
Rămâne actuală și abordarea răspunsului inflamator
estimat prin dinamica postintervențională a markerilor spe-cifici (în primul rând PCRhs), inclusiv în funcție de diabetul zaharat, vârstă și sex. Totodată, este oportună și evaluarea acțiunii statinelor
asupra incidenței MACE după PCI în contiguitatea influenței lor asupra markerilor inflamației sistemice.
Trialul IBIS-4 a relatat recent (2015) eficiența terapiei agre –
sive și îndelungate cu statine (rosuvastatină, 40 mg/zi, timp de 13 săptămâni) la pacienții cu IMA cu elevarea segmentului ST, manifestată prin regresia aterosclerozei arterelor coronariene dispensabile de zona de infarct prin intermediul IVUS [66]. Beneficiul respectiv se consideră a fi determinat, în primul rând, de acțiunea antiinflamatoare a tratamentului agresiv al statinelor, deși nu poate fi încă explicat efectul minor asupra leziunilor coronariene din zona infarctului miocardic.
Concluzii
1. Disfuncția endotelială are un rol oportun în evoluția le-
ziunilor vasculare și remodelării coronariene după revascula –
rizarea miocardului prin angioplastie, mecanismele principale fiind determinate de activarea metaloproteinazelor matricei extracelulare, migrării și proliferării celulelor musculare netede vasculare, expresiei citokinelor proinflamatoare și pe-riclitarea sistemului intrinsec de stabilizare a plăcii aterogene.
2. Predictorii principali ai disfuncției endoteliale sunt:
micșorarea oxidului nitric, celulelor progenitoare endoteliale, tetrahidrobiopterinei, ratei dilatării arterei brahiale mediate
de flux, precum și creșterea complexului intima-media.
3. Statinele sunt remediile de bază în tratamentul dis –
funcției endoteliale, iar beneficiul efectelor lor pleiotrope,
în special al dozelor agresive, se traduce prin reducerea ratei evenimentelor cardiovasculare majore după angioplastie, regresia plăcii ateromatoase, atenuarea stresului oxidativ și inflamației sistemice, precum și ameliorarea reactivității
vasculare datorită segregării NOSec din caveola endotelială.
Referințe bibliografice
1. Ludmer PL, Selwyn AP , Shook TL, et al. Paradoxical vasoconstriction
induced by Ach in atherosclerotic coronary arteries. N. Engl. J. Med.
1986;315:1046-1051.
2. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DA, et al. The assessment of endothelial function: from research into clinical practice. Circulation.
2012;126:753-767.
3. Ganz P , Hsue PY . Endothelial dysfunction in coronary heart disease is more than a systemic process. Eur. Heart. J. 2013;34(27):2025-2027.
4. Shenouda SM, Widlansky ME, Chen K, et al. Altered mitochondrial dynamics contributes to endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circulation. 2011;124:444-453.
5. Amabile N, Cheng S, Renard JM, et al. Association of circulating endo-thelial microparticles with cardiometabolic risk factors in the Framing-ham Heart Study. Eur. Heart. J. 2014;35:2972-2979.
6. Versari D, Daghini E, Virdis A, et al. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease. Diabetes Care. 2009;32(2Sup-
pl.):314-321.
7. Goveia J, Stapor P , Carmeliet P . Principles of targeting endothelial cell metabolism to treat angiogenesis and endothelial cell dysfunction in disease. EMBO. Molecular. Medicine. 2014;6(9):1105-1120.
8. Falk E, Nakano M, Bentzon JF, et al. Update on acute coronary syn-
dromes: the pathologists’ view. Eur. Heart. J. 2013;34:719-728.
9. Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and func –
tion. Eur. Heart. J. 2012;33:829-837.
10. Johnson JL. Emerging regulators of vascular smooth muscle cell func-
tion in the development and progression of atherosclerosis. Cardiovasc.
Res. 2014;103(4):452-460.

RE vIEw ARTIC lES
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
5311. Lee JH, Joo JH , Kim J, et al. Interaction of NADPH oxidase 1 with Toll-
like receptor 2 induces migration of smooth muscle cells. Cardiovasc.
Res. 2013;99:483-493.
12. Lacolley P, Regnault V, Nicoletti A, et al. The vascular smooth muscle
cell in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles. Cardio-
vasc. Res. 2012;95:194-204.
13. Menini S , Iacobini C , Ricci C, et al. The galectin-3/RAGE dyad
modulates vascular osteogenesis in atherosclerosis. Cardiovasc. Res.
2013;100:472-480.
14. Manganaro A, Ciraci L, Andre L, et al. Endothelial dysfunction in
patients with coronary artery disease: insights from a flow-mediated dilation study. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2014;20(6):583-588.
15. Kulshreshtha A, Zheng Y , Quyyumi AA, et al. Endothelial dysfunction is associated with occult coronary artery disease detected by positron emission tomography. IJC Metabolic and Endocrine. 2014;4:28-32.
16. Ghiadoni K, Grassi G. Predictive value of endothelial dysfunction: a call to action. J. Hypertension. 2014;32(12):2355-2356.
17. Zhou HM, Zhong ML, Zhang YF, et al. Natakalim improves post-infarc –
tion left ventricular remodeling by restoring the coordinated balance between endothelial function and cardiac hypertrophy. International. J.
Mol. Med. 2014;34(5):114-120.
18. Cobet V , Ciobanu L, Panfile E, et al. Compensatory mechanisms of
coronary reserve regulation in heart failure. Congress of European So-ciety of Cardiology, Heart Failure, 2014, Athena, abstr. (poster) 60996.
19. Puri R, Leong D, Nicholls D, et al. Low coronary arterial wall shear stress is associated with endothelial dysfunction and expansive arterial remodeling in vivo: implications for plaque vulnerability. Heart. Lung.
And. Circulation. 2012;21(1 Suppl.):S43-S44.
20. Jugdutt BI, Dhalla NS. Cardiac remodeling: molecular mechanisms. Springer Science and Business Media. 2013;580.
21. Ciobanu L, Popovici M, Panfile L, Cobet V . Peripheral and coro –
nary vasodilator response in chronic weary heart . Cardiovasc. Res.
2014;105(Suppl. 1):S30.
22. Y oder MC. Endothelial progenitor cell: a blood cell by many other names may serve similar functions. J. Mol. Med. (Berl). 2013;91(3):285-295.
23. Piatkowski A, Grieb G, Simons D, et al. Endothelial progenitor cells-potential new avenues to improve reendothelization. Int. Rev. Cell. Mol.
Biol. 2013;306:43-81.
24. Kunz GA, Liang G, Cuculi F , et al. Circulating endothelial progenitor cells predict coronary artery disease severity. Am. Heart. J. 2006;152:190-195.
25. Lev E, Singer J. Effect of intensive glycaemic control on endothelial pro-genitor cells in patients with long-standing uncontrolled type 2 diabetes. Europ. J. of. Preventive. Cardiology. 2014;21(9):1153-1162.
26. Grisar JC, Haddad F, Gomari FA, Wu JC. Endothelial progenitor cells in cardiovascular disease and chronic inflammation: from biomarker to therapeutic agent. Biomark. Med. 2011;5:731-744.
27. Werner N, Kosiol S, Schiegl T, et al. Circulating endothelial progenitor
cells and cardiovascular outcomes. N. Engl. J. Med. 2005;353:999-1007.
28. Wang HW , Lo HH, Chiu YL, et al. Dysregulated miR-361-5p/VEGF
axis in the plasma and endothelial progenitor cells of patients with coronary artery disease. PLoS. ONE. 2014;9(5):e98070. doi:10.1371/
journal.pone.0098070.
29. Kipshidze N, Dangas G, Tsapenko M, et al. Role of the endothelium in modulating neointimal formation: vasculoprotective approaches to attenuate restenosis after percutaneous coronary interventions. J. Am.
Coll. Cardiol. 2004;44:733-739.
30. Siddique A, Shantsila E, Lip G, Varma C. Endothelial progenitor cells:
what use for the cardiologist? J. Angiogenesis. Research. 2010;2:6. doi:10.1186/2040-2384-2-6.
31. Matsuo Y , Imanishi T, Hayashi Y , et al. The Effect of senescence of en-
dothelial progenitor cells on in-stent restenosis in patients undergoing
coronary stenting. Intern. Med. 2006;45:581-587.
32. Luo YS, Qian J, Zhang L, et al. Changes of CEPs in patients with coro-nary heart diseases before and after coronary intervention, Eur. Heart. J. 2010;38(2):126-130.
33. Bagi Z, Feher A, Dou H. Selective up-regulation of arginase-1 in coro-nary arteries of diabetic patients. Front. Immunol. 2013; doi: 10.3389/
fimmu.2013.00293.
34. Crea F, Camici PG, Bairey Merz CN. Coronary microvascular dysfunc –
tion: an update. Eur. Heart. J. 2014;35(17):1101-1111.
35. Hattori Y , Nakanishi N, Akimoto K, et al. HMG-CoA reductase inhibitor
increases GTP cyclohydrolase I mRNA and tetrahydrobiopterin in vas-
cular endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;23:176-182.36. Stone GW , Maehara A, Lansky AJ, et al. PROSPECT investigators: a
prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N. Engl.
J .Med. 2011;364:226-235.
37. Hattori K, Ozaki Y , Ismail TF, et al. Impact of statin therapy on plaque
characteristics as assessed by serial OCR, grayscale and integrated-backscatter IVUS. J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2012;5:169-177.
38. Moreno PR, Kini A. Resolution of inflammation, statins, and plaque regression. J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2012;5(2):178-181.
39. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PL, et al. Effect of two intensive statins regimens on progression of coronary disease. N. Engl. J. Med.
2011;365:2078-2087.
40. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R, et al. Intensification of Statin Therapy Results in a Rapid Reduction in Atherosclerotic Inflammation http://
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109713020822 – item1 :
Results of a Multicenter Fluorodeoxyglucose-Positron Emission To –
mography/Computed Tomography Feasibility Study. Am J Coll cardiol.
2013;62(10):909-917.
41. Raza A, Kennedy S, Fan Y , et al. Antiinflammatory effects of statins in cardiac surgery patients. WJCS. 2012;2(3):40-47.
42. Babelova A, Sedding DG, Brandes RP . Anti-atherosclerotic mechanisms
of statin therapy. Curr Opin Pharmacol. 2013;13:1-5.
43. Quist-Paulsen P . Statins and inflammation: an update. Current. Opinion.
in. Cardiology. 2010;25:399-405.
44. Y ousuf O, Mohanty BD, Martin SS, et al. High-Sensitivity C-Reactive
Protein and Cardiovascular Disease http://www.sciencedirect.com/sci-
ence/article/pii/S073510971302086X – item1: A Resolute Belief or an Elusive Link? J. Am. Coll. Cardiol. 2013;62(5):397-408.
45. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reactive protein con-centration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an
individual participant meta-analysis. Lancet. 2010;375:132-140.
46. Zhang L, Zhang S, Jiang H, et al. Effects of statin therapy on inflamma-
tory markers in chronic heart failure: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Arch. Med. Res. 2010;41(6):464-471.
47. Buyukhatıpoglu H, Sezen Y , Yildiz A, et al. Effects of statin use on total
oxidant and antoxidant capacity and ceruloplasmin activity. Clinical and.
Investigative Medicine. 2010;3(5):98-101.
48. Moon G, Kim S, Cho Y, et al. Antioxidant Effects of Statins in Pa –
tients with Atherosclerotic Cerebrovascular Disease . J. Clin. Neurol.
2014;10(2):140-147.
49. Levine TB, Levine AB. Metabolic syndrome and cardiovascular diseases.
Wiley-Blackwell. 2012;512.
50. Lee BJ. Effects of coenzyme Q10 supplimentation (300 mg/day) on antioxidant and anti-inflammation in coronary artery disease patients during statins therapy. A randomized, placebo-controled trial. Nutr. J.
2013;12(1):142-145.
51. Kabel AM. Statins: a new hope for cancer therapy. J. of. Cancer Research.
and. Treatment. 2013;1(2):36-38.
52. Nusca A, Melfi R, Patti G, Sciasco G. Statin Loading before Percutaneous
Coronary Intervention: Proposed Mechanisms and Applications. Future.
Cardiol. 2010;6(5):579-589.
53. Herrmann J, Lerman A, Baumgart D, et al. Preprocedural statin medi-
cation reduces the extent of periprocedural non-Q-wave myocardial infarction. Circulation. 2002;106:2180-2183.
54. Nozue T, Y amagishi S, Takeuchi M, et al. Effect of statins on the serum soluble form of receptor for advanced glycation end-products and its as –
sociation with coronary atherosclerosis in patients with angina pectoris.
Int. J. Cardiol. 2014;4:47-52.
55. Chan AW , Bhatt DL, Chew DP , et al. Early and sustained survival benefit
associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention. Circulation. 2002;105:691-696.
56. Post S, Post MC, van den Branden BJ et al. Early statin treatment prior to primary PCI for acute myocardial infarction: REPERATOR, a
randomized placebo-controlled pilot trial. Catheter Cardiovasc. Interv.
2012;80(5):756-765.
57. Briguori C, Colombo A, Airoldi F, et al. Statin administration before
percutaneous coronary intervention: impact on periprocedural myo-cardial infarction. Eur. Heart. J. 2004;25:1822-1828.
58. Serruys PW , De Feyter P , Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary inter –
vention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:3215-3222.
59. Sattler KJ, Herrmann J, Yün S, et al. High-density lipoprotein-cholesterol reduces risk and extent of percutaneous coronary intervention-related

RE vIEw ARTIC lES
Inroducere
Incidența cancerului mamar în lume a înregistrat, în ulti-
mii 4 ani, o creștere de circa 20%, iar mortalitatea – de 14%.
În 140 de țări ale lumii (din 184), această tumoră reprezintă
cel mai frecvent tip de cancer diagnosticat la femei, care are și cea mai înaltă rată (16%) în structura mortalității. În
Republica Moldova, cancerul de sân ocupă locul 2, după cel
colorectal, înregistrând cote de circa 12% din totalul tumo-rilor maligne diagnosticate. Multipli factori de risc au fost
identificați, precum vârsta, statutul socioeconomic, arealul
geografic, stilul de viață, anamneza eredocolaterală agravată, radiația ionizantă, densitatea țesutului osos, nivelul sporit
de IGF-1 și prolactină, utilizarea contraceptivelor [1, 2]. În
pofida multiplelor realizări, terapia de succes rămâne a fi o provocare pentru contemporaneitate.The epidemiology of chemoresistance in breast cancer therapy
V . Fulga
Department of Histology, Cytology and Embryology
Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy, Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: vmfulga@usmf.md. Manuscript received February 18, 2015; accepted April 02, 2015
Abstract
Background: Breast cancer is the most common cancer and the leading cause of cancer death in women. Despite advances in early detection and
the understanding of the molecular bases of breast cancer biology, about 30% of patients with primary breast cancer have recurrent disease. The rates of
local and systemic recurrence vary within different studies, but distant recurrences are dominant. In order to offer more effective and less toxic treatment, the selection of therapies requires considering the clinical and molecular characteristics of the tumor. Nowadays, systemic treatment of breast cancer includes cytotoxic, hormonal and immunotherapeutic agents. These medications are used in the adjuvant, neoadjuvant, and metastatic settings. In general, systemic agents are active at the beginning of therapy in 90% of primary breast cancers and 50% of cases with metastases. However, after a variable period of time, progression occurs. So, resistance to therapy is not only common, but also expected. The aim of this article was to review general mechanisms of drug resistance, including multidrug resistance by P-glycoprotein, emergence of refractory tumors associated with multiple resistance mechanisms and resistance factors characteristic to host-tumor-drug interactions. The most important anticancer agents specific to breast cancer are described.
Conclusions: In spite of multiple studies and different schemes of chemotherapy, 30% of patients with early diagnosed mammary carcinomas develop
recurrences during disease history. The majority of recurrences are developing in cases with lymph node metastases. Treatment resistance is caused by multiple factors, is frequently unforeseeable and the most important reason of its development is existence of multiple subtypes of breast carcinoma.
Key words: breast carcinoma, therapy, resistance.
Epidemiologia chimiorezistenței în terapia cancerului mamar
Tratamentul cancerului de sân include procedee chirurgi –
cale, tratament sistemic și radioterapie. Tratamentul sistemic
contemporan include agenți citotoxici, hormonali și imuni,
indicați în componența terapiei adjuvante și neoadjuvante.
Tratamentul adjuvant este recomandat pacientelor cu risc
semnificativ de recurențe după rezecția chirurgicală primară a tumorii și nodulilor limfatici axilari, în scopul de a diminua posibilitatea dezvoltării micrometastazelor. Multiple studii au
demonstrat că acest tip de terapie crește cu circa 11% rata su –
praviețuirii de 10 ani la pacientele aflate în premenopauză și 3%
– la cele în postmenopauză. Antraciclinele sunt administrate cu
predilecție, iar suplimentarea cu taxani crește rata supraviețuirii
în cazurile “ lymph-node ” pozitive. Asocierea hormonoterapiei
aduce un beneficiu la circa 2/3 paciente cu tumori hormon-po –
zitive. Tamoxifenul este drogul de elecție, administrat pacien -therapy on clinical outcomes among patients undergoing percutaneous
coronary intervention for acute coronary syndrome. PCI-PROVE IT: a
PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infec-
tion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) – substudy.
J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54:2290-2295.
64. Patti G, Pasceri V , Colonna G , et al. Atorvastatin pretreatment improves
outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS ran –
domized trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;49:1272-1278.
65. Yun KH, Jeong MH, Oh SK, et al. The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in pa-
tients with acute coronary syndrome. Int. J. Cardiol. 2009;137:246-251.
66. Räber L, Taniwaki M, Zaugg S, et al. Effect of high-intensity statin
therapy on atherosclerosis in non-infarct-related coronary arteries
(IBIS-4): a serial intravascular ultrasonography study. Eur. Heart. J.
2015;36(8):490-500.
54
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
myocardial infarction and improves long-term outcome in patients
undergoing elective percutaneous coronary intervention. Eur. Heart. J.
2009;30(15):1894-1902.
60. Pasceri V , Patti G, Nusca A, et al. ARMYDA Investigators. Random-ized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for
Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) study. Circula-
tion. 2004;110:674-678.
61. Mood GR, Bavry AA, Roukoz H, Bhatt DL. Meta-analysis of the role
of statin therapy in reducing myocardial infarction following elective percutaneous coronary intervention. Am. J. Cardiol. 2007;100:919-923.
62. Briguori C, Visconti G, Focaccio A, et al. Novel approaches for prevent-
ing or limiting events (NAPLES) II trial: impact of a single high loading
dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J. Am.
Coll. Cardiol. 2009;54:2157-2163.
63. Gibson CM, Pride YB, Hochberg CP , et al. Effect of intensive statin

RE vIEw ARTIC lES
telor în premenopauză, iar inhibitor ul aromatazei, anastrosolul
s-a dovedit a fi mai efectiv în postmenopauză [3].
Terapia sistemică neoadjuvantă este considerată drept
standard de tratament pentru cazurile avansate, inclusiv pen –
tru cele cu un component inflamator pronunțat. Răspunsul
la terapia neoadjuvantă, în tumora primară și în metastaze corelează cu rata de supraviețuire, iar procentul răspunsului pozitiv (definit și ca rata remisiei patologice complete) la te-rapia neoadjuvantă variază în limitele de 6-15% la utilizarea antraciclinelor și circa 30% în cazul taxanilor [3]. După Gol-dhirsch et al., terapia neoadjuvantă nu are careva avantaje față de cea adjuvantă, grație absenței datelor comparative privind rata de supraviețuire [4].
Utilizarea terapiei sistemice paliative este una provocatoa –
re. Circa 5% din cazurile noi diagnosticate sunt metastatice,
iar la 30% din cazurile tratate se înregistrează recurențe [5, 6].
Procesul metastatic odată dezvoltat, reduce drastic curabili-tatea. Astfel, supraviețuirea de 5 ani s-a raportat la doar 20% paciente, iar media duratei de supraviețuire constituie 1-2 ani [7]. Chimioterapia este indicată la circa 60% din paciente cu cancer mamar incipient, reducând cu 1/3 riscul metastazelor la distanță [8, 9].
Rezistența la terapia sistemicăUtilizarea medicamentelor per ansamblu este una efectivă,
raportată benefic la circa 90% din cancerele de sân primare și la 50% din cele însoțite cu metastaze. Aceasta se manifestă prin ameliorarea simptomaticii, reducerea volumului tumorii, diminuarea nivelului seric al markerilor tumorali. Răspunsul cancerului agravat cu metastaze la monoterapie, s-a dovedit a fi variat, dependent de studiu. Astfel pentru docetaxel, rata răspunsului pozitiv a variat în limitele 18-68%, paclitaxel 17-54%, vinorelbin 25-47%, tamoxifen 21-41%, doxorubicină
25-40%, gemcitabină 14-37%, trastuzumab 12-34%, inhibitori
ai aromatazei 10-20% [3, 10, 11]. Întru micșorarea riscului de dezvoltare a rezistenței au fost adoptate un șir de combinații terapeutice [12], însă carcinomul mamar continuă să dezvolte rezistență, iar eșecul este atribuit naturii multifactoriale a carcinogenezei.
Rezistența la medicamente este considerată drept com-
plicație severă în chimioterapia cancerului. Pot fi deosebite 2 forme: 1. dobândită – la care terapia inițial este eficientă și pe parcurs tumora devine rezistentă; 2. intrinsecă – unde în pofida tratamentului realizat, tumora continuă să crească, fenomen numit și rezistență primară la terapie [13].
Teorii, care ar putea explica rezistența terapeutică, au fost
multiple, iar mecanismele rezistenței la terapia sistemică pot fi divizate în:
Mecanisme celulare și biochimice:
1. acumularea redusă de medicament la nivelul tumorii
datorită influxului redus de drog sau refluxului lui
sporit, traficului intracelular alterat;
2. inactivarea rapidă a drogului de către organismul gazdă;3. toleranță sporită la medicament datorită defectelor de
membrană, proteice sau ADN;
4. activare diminuată a medicamentului la pacientul dat;5. alterarea „țintelor” drogului dat (calitative și cantitative),
la ni vel de cofactori și metaboliți;6. alterarea căilor de semnalizare și mecanismelor de apop –
toză, prin deleții, amplificări, alterări de transcripție și
translație, instabilitatea crescută a macromoleculelor.
Mecanisme in vivo
7. barierele anatomice ale gazdei și proprietățile farmaco-
logice ale drogului.
La nivelul glandei mamare în normă nu există bariere
histologice bine definite. Totuși, în încercarea de a stăvili metastaza organismul dezvoltă un șir de evenimente-structuri,
clasificate în:
a. Fizice (membrane bazale).
b. Chimice (forme reactive de oxigen, hipoxie și PH acid).
Acestea sunt mai accentuate în cazul tumorilor mari, grație vascularizării diminuate în centrul neoplasmului
[14]. În răspuns la astfel de factori de „stres” , celulele
tumorale produc un șir de citokine proangiogene, nu tocmai în favoarea pacientului.
c. Biologice (celule imunocompetente, citokine, în special
cele cu funcții inhibitorii, peptide reglatorii ale matricei extracelulare).
8. Interacțiuni medicament-gazdă: activare diminuată
sau inactivare sporită a drogului de către celulele normale,
sensibilitatea crescută a țesuturilor normale (exprimată prin
toxicitate înaltă la pacientul în cauză). S-au raportat în rezis-tența tumorii și influența unui șir de factori aparent normali
din microambianța țesutului conjunctiv (fibroblaste, celule
endoteliale, imune, matrice extracelulară) [15, 16, 17]. Dat fiind faptul că țesutul adipos conține celule stem pluripotente
cu efect stimulator asupra angiogenezei tumorale, este pe
larg mediatizat rolul țesutului adipos drept cauză posibilă a recurențelor [18]. Prezența limfocitelor asociate tumorii este
un indice predictiv independent în favoarea utilizării antra-
ciclinelor și taxanilor în tratamentul neoadjuvant [19]. În cazurile ER și Her2 negative, asociate cu metastaze, asocierea
infiltrației limfocitare în decursul tratamentului este consi-
derat de Loi et al. drept indice excelent de prognostic [20].
În pofida existenței diferitor mecanisme de dezvoltare,
rezistența la un medicament nu este una strict specifică. Ast-fel, mutațiile genei p53 și în consecință dereglarea apoptozei este mecanismul cel mai frecvent al chimiorezistenței pentru
majoritatea drogurilor. Alterarea topoiziomerazei-II conduce
la alterarea țintelor pentru etopozidă, doxorubicină, 5-FU, iar repararea sporită a ADN-ului este, deseori, cauza ineficienței
agenților de alchilare și derivaților de platină. Grație activității
reduse a deoxicitidin kinazei și folil-poliglutamil sintetazei nu sunt activate fludarabina și cladribina. Amplificarea genică MDR (multidrug resistance) a fost raportată drept cauza ine-
ficienței doxorubicinei, etopozidei, paclitaxelului, alcaloizilor
de Vinca.
Rezistența MDR (multidrug resistance)Pentru prima dată MDR classic ( P-Glycoprotein dependent )
a fost descris pentru evidențierea rezistenței încrucișate la
un șir de medicamente, precum puromicina, mitomicina C,
alcaloizi de Vinca după utilizarea primară a actinomicinei D.
Acest tip de rezistență, numit și fenotip MDR, a fost ulterior
determinat și în cazul antraciclinelor. Sunt definite câteva
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
55

RE vIEw ARTIC lES
mecanisme de dezvoltare a MDR. Inițial apariția MDR a fost
definită prin expresia majoră a unei P-glicoproteine membra –
nare (P-170 sau proteina MRP1 (multidrug resistance protein 1). Pe parcurs, au fost descoperite încă 5 izoforme de MRP (multiple resistance proteins), în particular descrise MRP2 și
MRP3, pentru rolul lor accentuat în eliminarea doxorubicinei,
cisplatinei și metotrexatului. Proteinelor MRP li se atribuie rolul de evacuare în exces a drogurilor printr-un proces ener –
go-dependent, astfel micșorându-i doza necesară în punctul de acțiune. Ulterior însă, s-a demonstrat că MRP proteinele sunt veriga a 3-a, finală a MDR procesului. Activarea în ex-ces a citocromului P-450 și formarea în exces a metaboliților
conjugați cu glutationul și acidul glucuronic sunt primele 2
mecanisme de dezvoltare a MDR.
Un alt mecanism de dezvoltare a MDR este alterarea topo-
izomerazelor de ambele tipuri, I și II. Discutabil la moment este rolul în MDR a altor clase de proteine, precum BCRP (breast cancer resistance protein ) și LRP ( lung resistance protein ).
În scopul de a evita rezistența la terapie, sunt dezvoltate
medicamente cu funcții multiple. Astfel doxorubicina, care de rând cu afectarea ADN-ului prin diverse mecanisme proprii antraciclinelor, mai dezvoltă citotoxicitate prin formare de radicali liberi. La moment, s-au determinat 2 mecanisme de
rezistență a tumorii la radicalii liberi și anume:
1. Formarea diminuată a anionilor de superoxid grație
hipoxiei țesutului în centrul tumorilor solide mari.
2. Cantitatea sporită de catalază și glutation peroxidază
în celulele tumorale, ceea ce diminuează formarea
radicalilor toxici.
Totuși, în pofida asocierii în chimioterapia medicamente –
lor cu diferit mecanism de acțiune, recurențele frecvente au
sugerat, că apariția MDR are loc datorită multiplelor defecte
genetice într-o singură clonă celulară.
În marea majoritate, medicamentele destinate pentru
tratamentul cancerului își îndeplinesc acțiunea antitumorală prin intermediul apoptozei. Moartea celulară programată este modulată genetic, expresia căreia fiind câteva familii proteice,
precum p53 și BCL-2. În normă, la afectarea ADN-ului celula
răspunde prin activarea p53, rezultând cu repararea sau mai frecvent cu inițierea apoptozei. Familia BCL-2 este eterogenă,
iar soarta celulei depinde de balanța expresiei membrilor anti –
apoptotici (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, A1 și Mcl-1) și proapoptotici
(Bax, Bak, Bad, Bik și Bid). Astfel, mutațiile genomului pot
genera clustere de celule rezistente la terapie, caracterizate
printr-un comportament agresiv în evoluția bolii.
Mecanismele rezistenței la tratamentul hormonalDupă Osborne et al. se disting 5 tipuri generale de rezis-
tență la terapie endocrină [21]:
De novo. Absența sau conținutul scăzut al receptorilor ER
(estrogen) și/sau PR (progesteron) explică rezistența primară la tratament.
Achiziționată pe parcursul tratamentului. Tumora inițial
sensibilă, la o anumită etapă a terapiei anticanceroase devine rezistentă la preparatul dat.
Pierderea sensibilității la estrogen grație pierderii recep-
torilor ER în urma tratamentului. Utilizarea secvențială a estrogenului duce la rea pariția receptorilor ER, permițând
astfel prelungirea tratamentului hormonal.
Păstrarea dependenței de estrogen în pofida prezenței
receptorilor ER și blocarea acestora cu tamoxifen.
Tumoare estrogen dependentă, care progresează în pofida
terapiei specifice. Mecanismele probabile sunt: a. activarea
căilor intracelulare cofactori-dependente, adiționale recep –
torilor ER; b. existența multiplelor clone de celule tumorale, inclusiv ER negative în același neoplasm.
Modulatorii selectivi de estrogen receptor, precum ta –
moxifenul acționează prin fixarea receptorilor estrogenici (ER) și astfel antagonizează acțiunea estrogenilor asupra ADN [22]. Fulvestrant este un antiestrogen nou, care nu
numai că blochează receptorul ER, dar și induce degradarea
acestuia [23].
Dat fiind faptul că ER este influențat de un șir de factori de
creștere, explică de ce tamoxifenul s-a dovedit a fi mai puțin
efectiv în tumorile ER și Her2 pozitive. Discutabilă este ipote –
za despre existența coactivatorilor. În particular, s-a observat
că celulele tumorale de clonă MCF-7 inițial sunt blocate, dar
la tratament îndelungat tumoarea nu numai că nu regresează,
dar devine tamoxifen-dependentă. Este demonstrat faptul că complexul estrogen-receptor ER poate forma dimeri cu alți receptori monomeri, activând sau blocând anumite gene. În astfel de cazuri, estrogenul se comportă funcțional ca un coregulator [24]. Au fost descrise mai multe forme de core-
gulatori, însă cel mai frecvent, în 2/3 cazuri de cancer mamar,
se întâlnește supraexpresia AIB1 (sau SRC-3). După Osborne et al, această cauză stă și la baza rezistenței la tamoxifen [25]. Inițial, mutațiile genetice ER întâlnite la 1% dintre pacienți au servit drept explicație a variabilității răspunsului la pacienții cu tumori ER pozitive. Recent, s-au descris mutații la nivel de genă-ESR1, care codifică domeniul de fixare (ligand-bin-
ding domain) a receptorului ER pentru estrogen [21]. S-au determinat 3 tipuri de mutații la acest nivel:
1. Amplificarea genică, cu formarea de copii multiple ale
ESR1.
2. Translocația, în care o parte din gena, care codifică re-
ceptorul ER, este schimbată aleatoriu, neobișnuit cu diverse părți din genom.
3. Mutația punctiformă la domeniul activ al ER captator
de estrogen. Mutația dată blochează receptorul ER, menți-nându-l într-o formă stabil activă și stimulând în permanență celula tumorală, în pofida lipsei de estrogen. Aceasta este și cauza rezistenței la inhibitorii de aromatază.
Important este faptul că aceste mutații s-au determinat
doar în metastaze (la 6 din 11 pacienți tratați cu inhibitori de aromatază), fiind absente în tumorile primare.
Odată cu blocarea receptorului ER, celula tumorală drept
acomodare la tratament își schimbă calea pentru supravie –
țuire. Drept exemplu elocvent servesc cazurile frecvent întâlnite de tratament efectiv cu inhibitori de aromatază, introduși după apariția rezistenței la tamoxifen. Important de notat că utilizarea secvențială în tratament a estrogenului
poate stopa apariția rezistenței și recurențelor pe termen
lung. De asemenea, s-au raportat un șir de cazuri de „shift”–
56
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES
transfer al tumorii de la ER+ la Her2+ și invers, drept răspuns
la tratamentul efectuat [26]. În asemenea cazuri, cei mai
proeminenți factori ce contribuie la „susținerea tumorii”
sunt receptorii tirozin-kinazici EGFR (sau HER1) și Her2. Ca rezultat, multiple scheme de tratament includ gefitinibul
(antagonist HER1) și herceptina (blocator HER2) de rând
cu tamoxifenul sau inhibitorii de aromatază în speranța de a evita dezvoltarea chimiorezistenței.
Pe de altă parte, pierderea expresiei receptorului PR
(progesteron) în decursul terapiei endocrine este mult mai frecventă decât a ER. În astfel de cazuri, tumora devine mai agresivă, iar prognosticul mult mai nefavorabil. Sursa acestui
fenomen ține de supraactivarea mecanismului intracelular de
semnalizare PI3K, soldat cu supresia receptorilor ER și PR.
O altă cauză de rezistență la tratament, raportată la in-
hibarea/blocarea ER este receptorul androgenic (AR), prin care factorii de creștere pot stimula proliferarea tumorii [27].
În pofida tacticii terapeutice aparent rafinate, la circa
30% din pacientele supuse terapiei endocrine, tumora devine
rezistentă pe parcursul tratamentului [28].
Rezistența la tratamentul imun
Trastuzumabul este un anticorp monoclonal umanizat,
ce posedă afinitate înaltă la domenul extracelular Her2. Supresia acestui receptor induce apoptoza, inhibă calea de
semnalizare Her2 intracelulară, manifestă acțiune celulară
toxică anticorp-mediată. Mecanismele de rezistență descrise sunt: supraproducerea de IGFs ( insulin-like growth factors ), în
particular IGF-1, dereglarea kinazei ciclin-dependente p27,
supraexpresia receptorului EGFR ( epidermal growth factor
receptor 1 sau HER-1), funcție diminuată a genei oncosupre-soare PTEN (phosphatase and tensin homolog) [29].
Concluzii
În pofida multiplelor studii și chimioterapiei de durată,
circa 30% dintre pacienții diagnosticați cu forme precoce de
carcinom mamar dezvoltă recurențe în evoluția bolii, cota
majoră revenind cazurilor cu metastaze limfonodale dez –
voltate. Rezistența la tratament este multifactorială, deseori imprevizibilă, cel mai probabil datorat multiplelor subtipuri
de carcinom mamar.
Referințe bibliografice
1. Dedeurwaerder S, Fumagalli D, Fuks F. Unravelling the epigenomic
dimension of breast cancers. Curr Opin Oncol. 2011;23(6):559-565.
2. Iorio MV , Casalini P , Piovan C, et al. Breast cancer and microRNAs: therapeutic impact. Breast. 2011;20 (Suppl 3):S63-S70.
3. Buzdar AU. Data from the Arimidex, tamoxifen, alone or in combination
(ATAC) trial: Implications for use of aromatase inhibitors in 2003. Clin
Cancer Res. 2004;10:355S-361S.
4. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. Meeting Highlights: Updated
International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2003;21:3357-3365.
5. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin.
2003;53:5-26.
6. Pisani P , Bray F, Parkim DN. Estimates of the worldwide prevalence of
cancer for 25 sites in the adult population. Int J Cancer. 2002;97:72-81.
7. Cardoso F, Di Leo A, Lohrisch C, et al. Second and subsequent lines of
chemotherapy for metastatic breast cancer: What did we learn in the last two decades? Annals Oncol. 2002;3:197-207.8. Colombo PE, Milanezi F, Weigelt B, et al. Microarrays in the 2010s: the contribution of microarray-based gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction. Breast Cancer
Res. 2011;13(3):212.
9. van ’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling pre –
dicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002;415(6871):530-536.
10. Ellis MJ, Rosen E, Dressman H, et al. Neoadjuvant comparisons of aro-matase inhibitors and tamoxifen: Pretreatment determinants of response and on-treatment effect. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003;86:301-307.
11. Huober J, Krainick-Strobel U, Kurek R, et al. Neoadjuvant endocrine therapy in primary breast cancer. Clin Breast Cancer. 2004;5:341-347.
12. Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, noncross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response
to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable
breast cancer: Long-term results from a prospective randomized trial.
J Clin Oncol. 2004;22:2294-2302.
13. Florea AM, Busselberg D. Cisplatin as an Anti-Tumor Drug: Cellular Mechanisms of Activity, Drug Resistance and Induced Side Effects. Cancers. 2011;3(1):20.
14. Suva LJ, Griffin RJ, Makhoul I. Mechanisms of bone metastases of breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2009;16(3):703-13.
15. Generali D, Berruti A, Brizzi MP , et al. Hypoxia-inducible factor-1alpha
expression predicts a poor response to primary chemoendocrine therapy
and disease-free survival in primary human breast cancer. Clin Cancer
Res. 2006;12:4562-8.
16. Helleman J, Jansen MP , Ruigrok-Ritstier K, et al. Association of an extra –
cellular matrix gene cluster with breast cancer prognosis and endocrine therapy response. Clin Cancer Res. 2008;14:5555-64.
17. Jansen MP , Foekens JA, van Staveren IL, et al. Molecular classification of tamoxifen-resistant breast carcinomas by gene expression profiling. J Clin Oncol. 2005;23:732-40.
18. Bertolini F. Adipose tissue and breast cancer progression: a link between metabolism and cancer. The Breast. 2013;22(Suppl 2):S48-9.
19. Denkert C, Loibl S, Noske A, et al. Tumor-associated lymphocytes as
an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in
breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28:105-113.
20. Loi S, Sirtaine N, Piette F , et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02–98.
J Clin Oncol. 2013;31:860-867.
21. Jeselsohn R, Y elensky R, Buchwalter G, et al. Emergence of constitutively
active estrogen receptor-α mutations in pretreated advanced estrogen
receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2014;20(7):1757-67.
22. Jordan VC, Brodie AM. Development and evolution of therapies targeted to the estrogen receptor for the treatment and prevention of breast cancer. Steroids. 2007;72:7-25.
23. Dowsett M, Nicholson RI, Pietras RJ. Biological characteristics of the pure antiestrogen fulvestrant: overcoming endocrine resistance. Breast
Cancer Res Treat. 2005;93 (Suppl 1):S11-8.
24. Schiff R, Osborne CK, Fuqua SA. Clinical Aspects of Estrogen and Pro-
gesterone Receptors, in: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne
CK, editors. Diseases of the Breast 4th Edition. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2009;408-30.
25. Osborne CK, Bardou V , Hopp TA, et al. Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in
breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2003;95:353-61.
26. Creighton CJ, Massarweh S, Huang S, et al. Development of resistance to
targeted therapies transforms the clinically associated molecular profile subtype of breast tumor xenografts. Cancer Res. 2008;68:7493-501.
27. De Amicis F, Thirugnansampanthan J, Cui Y , et al. Androgen receptor overexpression induces tamoxifen resistance in human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 2009;121:1-11.
28. Gutierrez MC, Detre S, Johnston S, et al. Molecular changes in tamoxifen-resistant breast cancer: relationship between estrogen receptor, HER-2,
and p38 mitogen-activated protein kinase. J Clin Oncol . 2005;23:2469-76.
29. Esteva FJ. Monoclonal antibodies, small molecules, and vaccines in the
treatment of breast cancer. Oncologist. 2004;9(Suppl 3):4-9.
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
57

RE vIEw ARTIC lES
Introducere
Maladiile cardiovasculare sunt principalele cauze de deces
la nivel mondial, deși pe parcursul ultimelor două decenii rata
mortalității cardiovasculare a scăzut în multe țări dezvoltate, spre exemplu SUA.
Conform datelor statistice actualizate
în 2013, de către Asociația Americană a Inimii, boala cardiovasculară a fost responsabilă de 32,3% din totalul deceselor și a fost pe locul I ca și cauză de mortalitate [1].
Aproximativ 81% dintre persoanele care au decedat de
boala cardiovasculară, aveau peste 65 de ani. Prevalența bolii cardiovasculare la bărbați și femei cu vârsta cuprinsă între 60 și 79 de ani este de 70,2% și 70,9%, iar la persoa-nele cu vârsta de peste 80 de ani prevalența este de 83,0% și 87,1%, respectiv. Aceste date demonstrează existența unei relații directe dintre evenimentele cardiovasculare și senescență.
Fiziologie
Ciclul cardiac se caracterizează prin evenimente electrice
și mecanice (fig. 1). Se identifică trei unde în traseurile de presiune atrială. Unda „a” corespunde sistolei atriale. Unda „c” coincide cu contracția ventriculară și unda „v” se datorează creșterii presiunii la întoarcerea venoasă până la deschiderea din nou a valvulei atrioventriculare. Înclinația „x” este decli-narea presiunii între undele „c” și „v”
[2].
Expoziția asupra funcției ventriculare se poate referi atât
la ventriculul stâng cât și la cel drept. Funcția ventriculară sistolică este omologică debitului cardiac, ce este definit prin volumul de sânge pompat de inimă pe minut. Debitul cardiac se exprimă prin următoarea ecuație:
DC = VS × FC
unde VS este volumul sistolic – volumul pompat la o contracție
cardiacă și FC este frecvența cardiacă într-un minut. Pentru Modificările sistemului cardiovascular la vârstnici
0 0,2 0,4 0,6 0,8 impul (sec)
Electrocardiograma
Fonocardiograma
120

80

40

0
Presiunea
(mmHg) Presiunea aortică (în o – valvula aortică se
deschide, iar în c – se închide)
Presiunea în ventriculul st âng
Presiunea în atriul stâ ng (și drept)

Volumul ventricular
(mL) Volu mul ventricular stâ ng (în c´- valvula
mitrală se închide, iar în o´- se deschide)
Fluxul sanguin în
aortă (L/min)
Presiunea venoasă jugulară, (ce arată
undele a, c și v)
Presiunea (mmHg) Presiunea arterială pulmonară
Presiunea în ventriculul drept
Fazele ciclului cardiac
1. Sistola atrială
2. Contracția izometrică
3. Expulzia
4. Relaxarea izometrică
5. Umplerea Sist.
Atr.

Sistola
ventr. Diastola
P
Q R
SS T
U
4 1 2 3 o
c
130

65

0 o´
c´
5

3

0 a c
v
30
15
0

1 2 3 4 5
Fig. 1. Relațiile între evenimentele electrice și mecanice
ale unui ciclu cardiac normal.Modifications of the cardiovascular system with aging
S. Sandru
Valeriu Ghereg Department of Anesthesiology and Reanimatology, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: serghei.sandru@usmf.md . Manuscript received January 05, 2015; accepted April 10, 2015
Abstract
Background: Aging leads to significant modifications in the cardiovascular system. Arterial changes include lumen enlargement, wall thickening
and increased stiffness. The main mechanisms of increased arterial stiffness are: increased collagen content decreased elastin, accumulation of advanced
glycation end-products, o xidative stress, increased concentration of proinflammatory cytokines, deteriorations of nitric oxide pathway. In the
myocardium there is a loss of cardiomyocytes, due to necrotic or apoptotic cell death, hyperplasia of myocardial cells, increased collagen content, which
results in systolic and diastolic dysfunction . Aging affects the neurohormonal mechanisms that control the cardiovascular system. Due to decrease
in parasympathetic modulation of cardiovascular system there is depression of respiratory sinus arrhythmia, reduction in heart rate responses to deep
breathing, Valsalva maneuver and to standing. Aging also decreases cardiovascular response to sympathetic nervous stimulation (reduced vasodilatation
response to β-agonists, vasoconstriction response to α-agonists, reduced chronotropic and inotropic response to catehcolamines). Degenerative changes
of the cardiac conduction system lead to arrhythmias and heart block.
Conclusions: Paraclinical preoperative assesement of patient will be selectively considered based on recommendations of evidence based protocols
and guidelines.
Key words: cardiovascular system, aging, anaesthesia.
58
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES

Indicile cardiac (L/min/m2)

6,0

5,0
4,0
3,0
Fig. 2. Relația între frecvența cardiacă și indicele cardiac.Debit ul cardiac este direct proporțional cu fre cvența cardiacă (fig. 2).

Frecven ța cardiacă este funcția intrinsecă
a nodului sinoatrial. Ritmul intrinsec
normal al nodului sinoatrial la a dultul
tânăr este de circa 90 -100 impu lsuri/min
și se micșorează cu vârsta de acord cu
următoarea formulă:
FC intrinsecă normală = 118
impulsuri/min – (0,57 x vârsta).

La stimularea receptorilor colinergici muscarinici (M2) , frecven ța cardiacă se micșorează, iar
creșterea activității sim patice prin activarea receptorilor β
2, duce la mărirea frecven ței cardiace.
În condiții normale, volumul sistolic se determină pr in trei factori principali: presarcina ,
postsarcina și contractilitatea.
Presarcina ventriculară este volumul de sânge acumulat la sfâr șitul diastolei și în general,
depinde de umplerea ventriculară. Relațiile între debitul cardiac și volumul ventriculului stâng la
sfârșitul diastolei s unt cunoscute ca legile lui Starling (fig. 3). Când fre cvența cardiacă este
constantă, debitul cardiac este direct proporțional cu presarcin a. Distensia excesivă a oricărui
ventricul duce la un exces de dilatație cu insuficiența valvulelor atrioventriculare [4].

Activitate
maximă
Mers
În repaus Debitul cardiac Normal în timpul de ejecție
Normal în repaus
Insuficiență cardiacă
Șoc cardiogen
Edem
pulmonar Dispnee
Volumul ventricular la sfârșit de diastolă
Fig. 3. Legile lui Starling aplicate la inimă . Indicile cardiac (L/min/m2)

6,0

5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0 50 100 150 200
Frecvența cardiacă/ min.
Fig. 2. Relația î ntre frecvența cardiacă și indicele cardiac.
1-2 ani
3-5 ani
Adultul
compensarea variațiilor de mărimi corporale, debitul cardiac
se împarte la termenul de arie a suprafeței totale corporale:
IC = DC/ASTC
unde IC este indicele cardiac și ASTC este aria suprafeței
totale a corpului – cifră ce poate fi obținută din normograme bazate pe înălțime și greutate. IC în normă este de 2,5-4,2
L/min/m
2 [3].
Debitul cardiac este direct proporțional cu frecvența
cardiacă (fig. 2).
Frecvența cardiacă este funcția intrinsecă a nodului sinoa –
trial. Ritmul intrinsec normal al nodului sinoatrial la adultul tânăr este de circa 90-100 impulsuri/min și se micșorează cu vârsta de acord cu următoarea formulă:
FC intrinsecă normală = 118 impulsuri/min – (0,57 x
vârsta).
La stimularea receptorilor colinergici muscarinici (M2),
frecvența cardiacă se micșorează, iar creșterea activității sim-patice prin activarea receptorilor β
2, duce la mărirea frecvenței
cardiace.
În condiții normale, volumul sistolic se determină prin trei
factori principali: presarcina, postsarcina și contractilitatea.
Presarcina ventriculară este volumul de sânge acumulat la
sfârșitul diastolei și în general, depinde de umplerea ventri-culară. Relațiile între debitul cardiac și volumul ventriculului stâng la sfârșitul diastolei sunt cunoscute ca legile lui Starling
(fig. 3). Când frecvența cardiacă este constantă, debitul cardiac este direct proporțional cu presarcina. Distensia excesivă a oricărui ventricul duce la un exces de dilatație cu insuficiența
valvulelor atrioventriculare
[4].Debit ul cardiac este direct proporțional cu fre cvența cardiacă (fig. 2).

Frecven ța cardiacă este funcția intrinsecă
a nodului sinoatrial. Ritmul intrinsec
normal al nodului sinoatrial la a dultul
tânăr este de circa 90 -100 impu lsuri/min
și se micșorează cu vârsta de acord cu
următoarea formulă:
FC intrinsecă normală = 118 impulsuri/min – (0,57 x vârsta).

La stimularea receptorilor colinergici muscarinici (M2) , frecven ța cardiacă se micșorează, iar
creșterea activității sim patice prin activarea receptorilor β
2, duce la mărirea frecven ței cardiace.
În condiții normale, volumul sistolic se determină pr in trei factori principali: presarcina ,
postsarcina și contractilitatea.
Presarcina ventriculară este volumul de sânge acumulat la sfâr șitul diastolei și în general,
depinde de umplerea ventriculară. Relațiile între debitul cardiac și volumul ventriculului stâng la
sfârșitul diastolei s unt cunoscute ca legile lui Starling (fig. 3). Când fre cvența cardiacă este
constantă, debitul cardiac este direct proporțional cu presarcin a. Distensia excesivă a oricărui
ventricul duce la un exces de dilatație cu insuficiența valvulelor atrioventriculare [4].

Activitate
maximă
Mers
În repaus Debitul cardiac Normal în timpul de ejecție
Normal în repaus
Insuficiență cardiacă
Șoc cardiogen
Edem
pulmonar Dispnee
Volumul ventricular la sfârșit de diastolă
Fig. 3. Legile lui Starling aplicate la inimă . Indicile cardiac (L/min/m2)

6,0

5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0 50 100 150 200
Frecvența cardiacă/ min.
Fig. 2. Relația î ntre frecvența cardiacă și indicele cardiac.
1-2 ani
3-5 ani
Adultul
Fig. 3. Legile lui Starling aplicate la inimă.Umplerea ventriculară este influențată de diferiți factori
(tab. 1), cel mai important fiind întoarcerea venoasă. În ge-
neral, tonusul venos este determinanta principală a întoarcerii venoase. Creșterea activității metabolice duce la creșterea tonusului venos și ca rezultat – la diminuarea capacității de volum al venelor. Schimbările în volumul sanguin și tonusul venos sunt cauze importante ale alterației transoperatorii și postoperatorii a umplerii ventriculare și a debitului cardiac.
Fiecare factor care alterează gradientul de presiune venoasă,
afectează și umplerea cardiacă. Acești factori includ:
• schimbările presiunii intratoracice (ventilarea cu presi-une pozitivă sau toracotomia);
• poziția pacientului (poziția în timpul intervenției chi-rurgicale);
• presiunea pericardică (patologiile pericardului).
Tabelul 1
Factorii ce afectează presarcina ventriculară
1. Returul venos
 Volumul sanguin
 Distribuirea volumului sanguin
– poziția
– presiunea intratoracică
 Presiunea pericardică
 Tonusul venos
2. Ritmul cardiac
3. Frecvena cardiacă
Determinanta principală a presarcinii ventriculului drept
este întoarcerea venoasă. În absența disfuncțiilor pulmonare
sau ale ventriculului drept, întoarcerea venoasă este, de aseme –
nea, determinanta principală a ventriculului stâng. În condiții normale, volumele la sfârșitul diastolei sunt egale în ambii ventriculi. Dereglările, atât de frecvență cât și de ritm cardi-ac, afectează presarcina ventriculară. La creșterea frecvenței cardiace are loc reducerea proporțională mai mult a duratei diastolei decât a sistolei. Deaceea, umplerea ventriculară se perturbează în mod progresiv la frecvența cardiacă crescută (> 120 contr./min. la adulți). Contracția atrială absentă (în
fibrilație atrială), ineficace (în flutter atrial) sau cu alterări în
momentul apariției contracției (ritmuri atriale joase), la fel
reduc umplerea ventriculară în 20-30%
[5].
Presiunea venoasă centrală (PVC) se utilizează atât ca
indice de presarcină a ventriculului drept, precum și ca indice
de presarcină a ventriculului stâng.
Postsarcina inimii intacte poate fi echivalată la tensiunea
peretelui ventricular în timpul sistolei sau la impedanța arteri –
ală la expulsie. Se consideră că tensiunea pereților ventriculari este presiunea, care trebuie suportată de ventricule pentru reducerea cavităților lor. Dacă se constată că ventriculul este sferic, tensiunea peretelui ventricular se poate exprima prin legea lui Laplace:
Tensiunea circumferințială – unde P este presiunea
intraventriculară, R este raza ventriculară și H este grosimea
peretelui
[6].
Presiunea intraventriculară în timpul sistolei depinde de:
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
59

RE vIEw ARTIC lES
• forța de contracție a ventriculelor;
• proprietățile vâscoelastice ale aortei și arterelor mari
adiacente;
• vâscozitatea și densitatea sângelui;
• rezistența vasculară sistemică (RVS).
Tonusul arteriolar este principala determinantă a RVS.
Postsarcina ventriculară stângă poate fi comparată la nivel clinic cu RVS, deoarece distensibilitatea vasculară este o valoare fixă – egală la toți pacienții. Ea se exprimă prin ur –
mătoarea formulă:
RVS = 80 x PAM – PVC
__________
DC
unde P AM este presiunea arterială medie în mmHg, PVC este
presiunea venoasă centrală în mmHg și DC – debitul cardiac în
L/min. Rezistența vasculară sistemică în normă este de 900-
1500 dinari/sec./cm
-5. Presiunea arterială sistolică se poate
folosi ca o aproximație de postsarcină a ventriculului stâng în absența alterațiilor cronice de grosime, formă sau consis-
tență a peretelui ventricular, sau alterații acute în rezistența vasculară generală.
Postsarcina ventriculului drept depinde, în primul rând,
de rezistența vasculară pulmonară (RVP) și se exprimă prin
următoarea formulă:
RVP = 80 x PAPM – PAS
___________
DC
unde P APM este presiunea arterială pulmonară medie și
P AS – presiunea în atriul stâng. În practică se poate substitui
cu POAP ca o aproximație de PAS [7].
Rezistența vasculară pulmonară în normă este de 50-150
dinari/sec./cm-5. Debitul cardiac are o relație inversă cu
postsarcina (fig. 4). Având un perete mai subțire, ventriculul
drept este mai sensibil la schimbările de postsarcină decât
ventriculul stâng.
Contractilitatea cardiacă este capacitatea intrinsecă de
pompare în lipsa dereglărilor de presarcină și postsarcină și este în relație cu viteza de contracție a mușchiului cardiac, care la rândul ei depinde de concentrația de calciu intracelular în
timpul sistolei.
Contractilitatea miocardică se deprimă prin anoxie,
acidoză, suplicarea rezervelor de catecolamine din cord și
pierderea de masă musculară funcțională, cauzată de ischemie
sau infarct. Marea majoritate a anestezicelor și antiaritmicelor
sunt inotrope negative (scad contractilitatea).
Stenoza, insuficiența sau ambele sunt formele de afectare
a oricărei valvule din cele patru ale cordului. Stenoza unei valvule atrioventriculare (tricuspide sau mitrale) reduce
volumul sistolic și, în primul rând, presarcina ventriculară,
încât stenoza unei valvule semilunare (pulmonară sau aortică) generează mărirea postsarcinii ventriculare.
Regurgitarea reduce volumul sistolic fără alterări în pre-
sarcină, postsarcină și contractilitate și fără anormalități în motilitatea peretelui ventricular. Volumul sistolic efectiv este
redus prin volumul regurgitat cu fiecare contracție cardiacă.
Când o valvulă atrioventriculară este insuficientă, o parte din volumul sistolic regurgitează în formă retrogradă în timpul
sistolei, iar când o valvulă semilunară este insuficientă, o
parte din volumul sistolic regresează în formă retrogradă în ventricul în timpul diastolei
[8].
Fracția de ejecție ventriculară sau fracția de volum ven-
tricular expulzată la sfârșitul diastolei presupune examinarea
clinică mai precisă a funcției sistolice. Fracția de ejecție (FE)
se poate calcula prin următoarea formulă:
FE = VDVS – VS
_________
VDVS
unde VDVS este volumul diastolic al ventriculului stâng și VS
este volumul sistolic. Examinarea FE, care este de aproximativ
0,67 ± 0,08, se face preoperator prin cateterizarea cardiacă,
studii cu radionuclizi sau ecocardiogramă transtoracică sau transesofagiană
[9].
Cateterele pentru artera pulmonară cu terminantă de răs-
puns rapid, permit măsurarea FE pentru ventriculul drept. Cu regret, când rezistența vasculară pulmonară crește, diminuarea
fracției ventriculare drepte reflectă mai mult postsarcina decât
contractilitatea.Postsarcina ventri culului drept depinde, în primul rând, de rezistența vasculară pulmonară
(RVP ) și se exprimă prin următoarea formulă:

RVP = 80 x

unde PAPM este presiunea arterială pulmonară medie și PAS – presiunea în atriul stâng . În
practică se poate substitui cu POAP ca o aproximație de PAS
[7].
Rezistența vasculară pulmonară în normă este de 50 -150 dinari/sec./cm-5. Debitul cardiac
are o relație inversă cu postsarcina (fig. 4). Având un perete mai subțire, ventriculul drept e ste mai
sensibil la schimbările de postsarcină decât ventriculul stâng.

Contractilitatea cardiacă este capacitatea intrinsecă de pompare în lipsa dereglărilor de
presarcină și postsarcină și este în relație cu viteza de contrac ție a mușchiului cardiac, care la rândul
ei depinde de concentrația de calciu intracelular în timpul sistolei.
Contractilitatea miocardică se deprimă prin anoxie, acidoză, suplicarea rezervelor de
catecolamine din cord și pierderea de masă musculară funcți onală, cauzată de ischemie sau infarct.
Marea majoritate a anestezicelor și antiaritmicelor s unt inotrope negative (scad contractilitatea).
Stenoza, insuficiența sau ambele s unt formele de afectare a oricărei valvule din cele patru
ale cordului. Stenoza u nei valvule atrioventriculare (tricuspide sau mitrale) reduce volumul sistolic
și, în primul r ând, presarcina ventriculară, încât stenoza unei valvule semilunare (pulmonară sau
aortică) generează mărirea postsarcin ii ventriculare.
Regurgitarea reduce volum ul sistolic fără alterări în presarcină, postsarcină și contractilitate
și fără anormalități în motilitatea peretelui ventricular. Volumul sistolic efectiv este redus prin volumul regurgitat cu fiecare contracție cardiacă. Când o valvulă atrioventricular ă este insuficientă,
o parte din volumul sistolic regurg itează în formă retrogradă în timpul sistolei, iar când o valvulă
semilunară este insuficientă, o parte din volumul sistolic regresează în formă retrogradă în ventricul
în timpul diastolei
[8].
Fracț ia de ejecție ventriculară sau fracția de volum ventricular expulzată la sfâr șitul diastol ei
presupune examinarea clinică mai precisă a funcției sistolice. Fracția de ejecție ( FE) se poate
calcula prin următoarea formulă:

FE =

unde VDVS este volumul diastolic al ventriculului stâng și VS este volumul sistolic. Examinarea
FE, care este de aproximativ 0,67 ± 0,08, se face preoperator prin cateterizarea cardiacă, studii cu
radionuclizi sau ecocardiogram ă transtoracică sau transesofagiană [9]. Volumul ventricular la sfârșit de diastolă Postsarcina
crescentă Indicele cardiac
Postsarcina Volumul sistolic B În normă
Disfuncție
miocardică
moderată
Disfuncție
miocardică
intensă
Fig. 4. Relația dintre debitul cardiac și postsarcină.
A: – Efectul postsarcinii crescente asupra indicelui cardiac.
B: – Pacienții cu disfuncție miocardică sunt mai sensibili la postsarcină . A
VDVS – VS

VDVS PAPM – PAS

DC
Fig. 4. Relația dintre debitul cardiac și postsarcină.
A: – Efectul postsarcinii crescente asupra indicelui cardiac. B: – Pacienții cu disfuncție miocardică sunt mai sensibili la postsarcină.
60
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES
Funcția diastolică ventriculară stângă se determină la nivel
clinic cu ajutorul ecocardiografiei Doppler. Viteza fluxului se
măsoară la nivelul valvulei mitrale în timpul diastolei. Rela-
ția fluxului diastolic maxim precoce la fluxul sistolic tardiv (atrial) este de 1:2. O relație a vitezei fluxului mai mare ca 1
indică distensibilitatea redusă și disfuncția diastolică
[10].
Vasele sanguine, la nivel funcțional, se împart în artere,
arteriole, capilare, venule și vene. Arterele sunt conducte
de înaltă presiune și transportă sânge arterial spre diverse organe. Arteriolele sunt vase mici, ce aprovizionează țesutu-
rile de manieră directă și controlează fluxul sanguin la nivel
capilar. Capilarele – vase cu pereți subțiri și permeabili, ce permit schimbul de substanțe nutritive și oxigen între sânge și țesuturi. Venele asigură regresul sângelui venos de la nivelul
capilar.
Tabelul 2
Distribuirea volumului sanguin
Sistemul cardiovascular %
1 Cord 7
2 Circulația pulmonară 9
3 Circulația generală
 artere
 capilare
 vene15
5
64
Distribuirea sângelui între diferite compartimente ale
aparatului circulator este prezentată în tab. 2, menționându-se
că cea mai mare parte din volumul de sânge este în circulația
generală, în mod specific – în interiorul venelor. Ele func-
ționează ca un rezervor de sânge în cazul alterațiilor de tonus
venos din circulația generală.
În urma pierderilor de sânge sau de lichide, are loc crește-
rea tonusului venos, mediat de inervația simpatică, cu redu-
cerea lum enului vaselor și distribuirii sângelui spre organele
de importanță vitală. Și invers, dilatarea venoasă permite menținerea volumului sanguin mărit. Controlul simpatic al tonusului venos este o determinantă importantă a cordului în întoarcerea venoasă. Pierderea acestui ton, după o inducție din anestezie, deseori duce la hipotensiune. O multitudine de factori din arborele vascular influențează asupra fluxului sanguin. Aceștia includ mecanismele de control metabolic, factori derivați ai endoteliului, sistemul nervos autonom și hormoni circulanți.
Marea majoritate a țesuturilor reglează propriul lor flux
sanguin (autoreglare). În general, arteriolele se contractă și se dilată în dependență de reducerea sau creșterea presiunii de perfuzie și a necesității țesuturilor. Aceste fenomene apar ca răspuns intrinsec al mușchilor netezi vasculari în acumu-lările de metaboliți vasodilatatori. Ultimii includ potasiul, hidrogenul, dioxidul de carbon, adenozina și lactatul
[11].
Endoteliul vascular este metabolic activ, elaborează sau
modifică substanțe ce au un rol important direct sau indirect în controlul presiunii arteriale și fluxului sanguin. Aceștia includ:
• vasodilatatoare (oxidul nitric ( ON), prostaglandine
(PG I
2);• vasoconstrictoare;
• anticoagulante (trombomodulina și proteina C);
• fibrinolitice (activator de plasminogen tisular) și
• factori ce inhibă agregarea plachetară (ON și PG I2).
Oxidul nitric este sintetizat din L-arginină sub influența
enzimei sintetaze. În circulație este un potent vasodilatator, fiind secretat în mod tonic. Sursele de ON ar fi creierul, mă-duva spinării, hepatocitele, macrofagele, tractul gastro-intes-tinal. Stresul și sindromul agresional stimulează generarea de ON, care difuzează din endoteliu în mușchii netezi vasculari, provocând vasodilatație prin defosforilarea filamentelor de miozină. Inhibarea producerii de ON induce o vasoconstricție greu controlabilă
[12, 13].
Dintre efectele evidente ale ON putem enumera:1. vasodilatație periferică;2. vasodilatație pulmonară;3. vasodilatație cerebrală;4. relaxarea sfincterului esofagian;5. relaxarea tractului genito-urinar.
Prostaglandinele sunt derivate din acțiunea ciclooxigena-
zei asupra acidului arahidonic. Majoritatea prostaglandinelor
au efecte vasodilatatoare, iar unele (PGE
2, PGF2, PG12) au și
efecte antiagregante, generatoare de febră și imunomodula-toare
[14, 15, 16].
Endotelinele și vasoconstrictoarele derivate ale endoteliu –
lui sunt eliberate în rezultatul acțiunii trombinei și adrenalinei.
Sistemele, atât simpatic cât și parasimpatic, au influențe
importante asupra circulației. Reglarea autonomă a vascula-rizării este, în esențial, realizată pe cale simpatică. Inervația simpatică eferentă pornește de la măduva spinării la nivelul tuturor segmentelor toracice și primelor lombare. Aceste fibre ajung la vasele sanguine prin intermediul nervilor autonomi
specifici sau împreună cu nervii rahidieni. Fibrele simpatice
inervează toate vasele cu excepția capilarelor.
Principala funcție a lor constă în reglarea tonusului vas-
cular. Variațiile tonusului vascular arterial servește pentru reglarea presiunii arteriale și distribuirea fluxului sanguin
spre diverse organe. Variațiile în tonusul venos alterează întoarcerea venoasă la inimă
[17].
Vasele sanguine conțin fibre simpatice cu efecte atât vaso –
constrictoare cât și vasodilatatoare. Primele au o importanță
fiziologică la toate nivelurile tisulare. Vasoconstricția indusă
de nervul simpatic (prin intermediul receptorilor adrenergici
a1) poate fi potentă în musculatura scheletică, rinichi, intestine
și piele și mai puțin activă în encefal și inimă.
Tonusul vascular și influențele autonome asupra inimii
sunt controlate de centrele vasomotoare ale formațiunii reticu –
lare din bulbul rahidian și partea inferioară a punții lui Varole. Se identifică diverse arii, atât vasoconstrictoare cât și vasodi-
latatoare. Vasoconstricția este mediată în ariile anteroexterne
ale părții inferioare a punții și partea superioară a bulbului
rahidian. Celulele adrenergice în această arie sunt proiectate
la coloanele intermediolaterale. La fel, vasoconstricția poate fi
cauzată de secreția suprarenală a catecolaminelor și de mărirea
automaticității și contractilității cardiace.
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
61

RE vIEw ARTIC lES
Ariile vasodilatatoare, situate în partea inferioară a bulbu –
lui rahidian, sunt de asemenea adrenergice și lansează fibre
inhibitoare în direcția superioară a ariilor vasoconstrictoare. Impulsurile vasomotoare sunt modificate de impulsurile cu
originea în alte arii ale sistemului nervos central și includ arii
localizate în hipotalamus, scoarța cerebrală și talamus. Aria
din porțiunea posterioexternă a bulbului rahidian primește
stimuli de la nervul vag și nervul glosofaringian și joacă un rol important în măsurarea reflexelor circulatorii. Sistemul
simpatic menține în vase un tonus vasoconstrictor cronic în
normă. Pierderea acestui ton, apărut după inducția anes-
tezică sau simpatectomiei, duce frecvent la hipotensiune perioperatorie
[18].
Fluxul sanguin din circulația generală este debitul activită –
ții ciclice a cordului, este continuu (laminar) și are un caracter
pulsatil în arterele mari. Presiunea medie normală în arterele
mari este de 95 mmHg și scade până la zero în venele mari din
circulația generală. Scăderea mai pronunțată a presiunii, cu
aproximativ 50%, are loc la nivel de arteriole, care reprezintă
marea parte din rezistența vasculară sistemică.
Presiunea arterială medie (P AM) este proporțională cu
produsul RVS x DC. Această relație este bazată pe analogia
legii lui Ohm aplicată în circulație:
P AM – PVC = RVS – DC
unde PVC este presiunea venoasă centrală, RVS – rezistența
vasculară sistemică și DC – debitul cardiac. În normă PVC
este mai mică în comparație cu PAM și se poate ignora. Din
această relație se determină că hipotensiunea rezultă cu o
diminuare a RVS, DC sau a ambelor. Pentru menținerea PA constante, diminuarea unuia din acești factori trebuie să se
compenseze prin creșterea celuilalt.
Presiunea arterială medie se apreciază ca un punct mediu
integrat în formă de undă de presiune arterială. De o manieră
alternativă, PAM se apreciază conform formulei următoare:
Presiunea arterială
diastolicăPresiunea pulsului
3 P AM =
unde presiunea pulsului este diferența dintre presiunea ar –
terială sistolică și diastolică. Presiunea pulsului arterial este
direct proporțională cu volumul sistolic și invers proporți-
onal la distensibilitatea arborelui arteriolar. Deci, scăderea presiunii pulsului se datorează reducerii de volum sistolic,
creșterea rezistenței vasculare sistemice sau ambele cauze
[19]. Presiunea arterială este reglată printr-o serie de condiții
imediate, intermediare și de tip întârziat, unde intervin me-
canismele nervoase, umorale și renale complexe. Presiunea arterială este reglată permanent de sistemul nervos autonom.
Schimbările PA sunt percepute atât la nivel central (în ariile
hipotalamice și talamice), precum și la periferie prin receptori
speciali (baroreceptori). Diminuările în PA măresc tonusul
simpatic, secreția suprarenală de adrenalină și suprimă acti-vitatea vagală. Vasoconstricția generală, creșterea frecvenței
și contractilității cardiace consecutiv măresc PA. Și invers,
hipertensiunea reduce fluxul simpatic eferent și mărește tonusul vagal. Baroreceptorii periferici sunt situați la nivelul
bifurcației arterei carotide primare și arcul aortei. Elevațiile
în PA stimulează baroreceptorii, care inhibă vasoconstricția generală și crește tonusul vagal (reflexul baroreceptor). Re-
ducerile de PA scad stimularea baroreceptorilor, provocând
vasoconstricție și diminuarea tonusului vagal. Baroreceptorii
carotidieni trimit impulsuri aferente la centrii circulatori din
talamus prin nervul Hering (ramura nervului glosofaringian), iar baroreceptorii aortici – prin intermediul nervului vag.
Din receptorii periferici, baroreceptorii carotidieni sunt cei
mai importanți la nivel fiziologic, fiind cei ce reduc la minim
schimbările de PA, cauzate de evenimente acute, cum ar fi
schimbările posturale
[20].
Toate anestezicele volatile, cu excepția Izofluranului, care
are un efect mai redus, deprimă răspunsul normal al barore-ceptorilor. Scăderea PA împreună cu creșterea fluxului sim-
patic eferent, în decurs de câteva minute, activează sistemul
renin-angiotensină-aldosteron, mărind arginin-vasopresina
(AVP) și alterează schimbul normal de lichide la nivel capi-
lar. Atât angiotensina II, cât și AVP , sunt vasoconstrictoare
arteriolare potente. Acțiunea lor imediată constă în creșterea
rezistenței vasculare sistemice. Oscilațiile PA pot altera schim –
bul de lichide în țesuturi, ca rezultat vor fi evidente efectele lor secundare asupra presiunii capilare. Hipertensiunea pro-
voacă dislocarea interstițială a lichidului intravascular, astfel
încât hipotensiunea favorizează mișcarea intravasculară a lichidului interstițial. Aceste alterații compensatorii de volum
intravascular pot servi la reducerea oscilațiilor PA, în special
dacă funcția renală nu este adecvată
[21].
Efectele mai lente ale mecanismelor renale se realizează
după câteva ore de la schimbările pronunțate ale presiunii
arteriale. Astfel, pentru a restabili PA normală, se alterează
cantitatea totală de sodiu corporal și apă. La indivizii sănătoși,
în caz de hipotensiune, se produce retenția de sodiu și apă la
nivel renal, iar în caz de hipertensiune – excreția lor.
Cordul este irigat de arterele coronare dreaptă și stângă.
Sângele circulă de la vasele epicardice spre cele endocardice. După irigarea miocardului, sângele se întoarce la atriul drept
prin sinusul coronar și venele cardiace anterioare. O cantitate redusă de sânge se întoarce direct în interiorul cavităților
inimii prin intermediul venelor Tebesiu.
Artera coronară dreaptă vascularizează atriul și ventriculul
drept și o porțiune din partea posterioară a ventriculului stâng. Artera coronară stângă vascularizează atriul și ventriculul
stâng. Nodul sinoatrial (SA) este irigat de artera coronară dreaptă (≈ 60%) și artera coronară stângă (restul). Nodul
atrioventricular (AV) primește sânge de la artera coronară
dreaptă (90%) și ramura circumflexă a arterei coronare stângi
(10%)
[22].
Patofiziologie
Incidența crescută a insuficienței cardiace la vârstnici
poate fi atribuită doar parțial creșterii prevalenței cardi-
opatiei ischemice, hipertensiunii arteriale și diabetului
zaharat. Studii recente demonstrează că la dezvoltarea
insuficienței cardiace la vârstnici ar putea contribui mo –
62
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES
dificările senescente ale sistemului cardiovascular. Înain –
tarea în vârstă se asociază cu modificări atât morfologice
cât și funcționale la nivelul sistemului cardiovascular.
Odată cu avansarea în v ârstă, apar modificări la nivelul
vaselor – arterele se dilată, mai pronunțat în aortă și mai puțin exprimat în arterele musculare, au un aspect tortuos,
iar peretele arterial se îngroașă (pe seama intimei și media).
La nivel microscopic, celulele endoteliale au o formă
alungită și neregulată, în spațiul subendotelial se determină proliferarea, migrarea și hipertrofia celulelor musculare ne –
tede, cu acumularea colagenului și proteoglicanilor în intimă,
iar în tunica media crește depozitul de colagen și calciu, scade
elastina cu fragmentarea ei, crește matricea extracelulară. Aceste modificări structurale determină creșterea rigidității
vasculare și reducerea complianței arteriale.
La creșterea rigidității arteriale contribuie și acumularea
produșilor finali de glicozilare avansată [23, 24], anomaliile
sistemului oxidului nitric, stresul oxidativ [25, 26], inflamația.
Produșii finali de glicare avansată rezultă din glicarea
nonenzimatică a proteinelor și realizează legături încrucișate între proteinele matricei extracelulare. În plus, ei contribuie la formarea radicalilor liberi, citochinelor proinflamatorii, factorilor de creștere și a moleculelor de adeziune vasculară
[27]. Totodată, acești mediatori cresc stiffness-ul vascular
via metaloproteinazele matriceale, intensific
ând tonusul
musculaturii netede și atenu ând vasodilatația.
Un alt mecanism implicat în creșterea rigidității vasculare
este determinat de anomaliile sistemului oxidului nitric.
Oxidul nitric este un mediator important al vasodilatației
dependente de endoteliu și este generat din L-arginină de
către sintazele oxidului nitric. Afectarea sintazelor oxidului
nitric contribuie la apariția disfuncției endoteliale și crește –
rea rigidității vasculare [28, 29, 30]. Odată cu avansarea în
vârstă, scade si nteza și disponibilitatea oxidului nitric prin
creșterea concentrației inhibitorilor sintazei oxidului nitric
și activarea stresului oxidativ.
Stresul oxidativ reprezintă un dezechilibru dintre speciile
reactive de oxigen și mecanismele de apărare antioxidantă, iar
marcherii plasmatici ai stresului oxidativ sunt predictori in –
dependenți ai stiffness-ului arterial la indivizii sănătoși [31].
Inflamația este un alt posibil mecanism al creșterii rigidi –
tății vasculare odată cu înaintarea în vârstă, care este susținut
de mai multe studii, în care se demonstrează creșterea concen –
trației citochinelor IL-1β, IL-6, IFN-γ și TNF-α [32, 33, 34].
Rigiditatea crescută a arterelor centrale are drept con –
secință creșterea velocității undei pulsatile și întoarcerea
precoce a undei retrograde, care ajunge la aortă în timpul sis –
tolei ventriculului, determin ând creșterea presiunii arteriale
sistolice și scăderea presiunii arteriale diastolice și a perfuziei coronariene. Hipertensiunea arterială sistolică are drept
consecință creșterea postsarcinii ventriculului st
âng, hiper –
trofia lui, încetinirea relaxării, iar scăderea presiunii arteriale
diastolice – reducerea perfuziei coronariene și accentuarea
ischemiei subendocardice. Leziunile ischemice favorizează
fibroza miocardului și determină ulterior încetinirea relaxării
miocardului (disfuncție diastolică).Creșterea rigidității arteriale reprezintă un factor de risc
independent pentru evenimentele cardiovasculare majore.
Astfel, studiile au demonstrat o creștere semnificativă a ratei
evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu velocitatea
carotido-femurală a undei pulsului > 12 m/s [35].
Odată cu îmbătr ânirea, crește grosimea ventriculului
stâng, determinată de scăderea populației de cardiomiocite și
hiperplazia cardiomiocitelor rămase, se reduce lungimea lui, ventriculul devenind mai sferic. Septul interventricular este
hipertrofiat, îngroșat și creează obstrucție mecanică la ejecția
din ventriculul st
âng, cresc ând astfel postsarcina. Stenoza
valvei aortice este prezentă la 80% dintre persoanele în v ârstă
și este o consecință a depunerii de calciu, ceea ce determină
îngroșarea și creșterea rigidității cuspelor valvulare. Calcifica –
rea inelelor valvulare determină insuficiență aortică și mitrală.
Un studiu efectuat de Anversa P . et al. [36] pe șobolani a
evidențiat o moarte excesivă a cardiomiocitelor, prin apop-toză sau necroză, o hiperplazie a cardiomiocitelor rămase și creșterea depozitului de colagen, amiloid și lipofuscină în
miocardul îmbătr
ânit. Aceste rezultate au fost confirmate
la investigarea miocardului prelevat de la indivizi sănătoși,
în care s-a determinat o creștere cu 50% a colagenului după
decada a III a vieții [37].
Excesul de colagen interstițial și legăturile încrucișate, care
se formează între moleculele de colagen se datorează creșterii sintezei și reducerii degradării colagenului și determină creș-
terea rigidității miocardice.
Studiile in vivo și in vitro au evidențiat principalele
mecanisme moleculare ale fibrozei cardiace : dereglarea
proceselor imunoinflamatorii [38], activarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron [39, 40], creșterea speciilor reactive de oxigen [41], activarea factorului transformator al
creșterii β [42, 43], scăderea concentrației serice de peptidă
natriuretică de tip C [44].
Fibroza cardiacă are un rol important în patogenia dis-
funcției diastolice la v
ârstnici. Odată cu avansarea în vârstă,
se reduce progresiv faza de umplere ventriculară rapidă și velocitatea maximă a umplerii diastolice precoce. De notat,
ca indexul volumului tele-diastolic în repaus nu se modifică
la persoanele în vârstă datorită creșterii rolului atriului st
âng,
concordat cu gradul creșterii stiffness-ului ventricular, ceea ce duce la creșterea presiunii în atriu și apariția riscurilor
tulburărilor de ritm atrial și a semnelor congestive.
Studiul Framingham [45] a demonstrat că în populația
sănătoasă, odată cu înaintarea în v
ârstă, crește prevalența
hipertrofiei ventriculului st âng, asociată cu disfuncție diasto –
lică. Disfuncția diastolică are un rol important în patogenia insuficienței cardiace și scăderii toleranței la efort fizic la indivizii v
ârstnici [46].
Funcția sistolică a cordului în stare de repaus nu este
afectată odată cu avansarea în vârstă și a fost confirmată
prin valori normale ale fracției de scurtare a ventriculului
stâng la examinarea ecografică [47] și a fracției de ejecție
(> 65%) la investigațiile cu radionuclizi la subiecții vârst-
nici normotensivi. Datorită creșterii duratei contracției miocardice, debitul cardiac rămâne nemodificat, dar
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
63

RE vIEw ARTIC lES
creșterea postsarcinii (acțiunea α-agoniștilor, efortul
fizic) va pune în evidență scăderea contractilității [48 ].
Fibroza cardiacă ar putea contribui la afectarea func-
ției sistolice prin dereglarea cuplării excitației cu contracția,
incoordonarea contracțiilor fibrelor musculare, dereglarea
homeostaziei cardiomiocitelor, activarea metaloproteinaze-
lor matriceale cu accelerarea degradării matricei, consecința
fiind reducerea fibrelor musculare din peretele ventricular și
dilatarea ventriculului st âng [49].
Concomitent cu avansarea în v ârstă, se modifică și me –
canismele de reglare a activității sistemului cardiovascular. Astfel, datorită scăderii reglării parasimpatice, la v
ârstnici
se atenuează aritmia sinusală respiratorie și se atestă o
modificare atenuată a frecvenței contracțiilor cardiace la
efectuarea manevrei Valsalva, respirație profundă lentă, la
trecerea din clinostatism în ortostatism [50]. R educerea
acțiunii sistemului nervos parasimpatic asupra activității
cardiace ar putea fi explicată prin scăderea tonusului nervului vag sau reducerea receptorilor muscarinici din miocardul îmbătrânit [51, 52].
Se știe că la indivizii v ârstnici se atest ă niveluri crescute
de epinefrin ă și norepinefrin ă datorit ă creșterii eliber ării
din țesuturi și reducerii clearance-ului [53, 54 ].
Totodată, cu avansarea în v ârstă, scade răspunsul siste-
mului cardiovascular la stimularea adrenergică, fapt ce se exprimă clinic prin reducerea vasodilatației la administrarea
de β-agoniști (isoproterenol), agoniști micști (epinefrină) și a răspunsului inotrop și cronotrop al cordului la administrarea
de catecolamine și efort fizic [55, 56, 57, 58].
După cum se știe, beta-adrenoreceptorul este cuplat cu
proteina G, iar stimularea beta duce la disocierea proteinei G
în 2 subunități: α și β-γ, activarea adenilatciclazei și produce –
rea unui mesager secundar – adenozin monofosfatul ciclic .
Adenozin monofosfatul ciclic activează proteinkinaza A, care
stimulează fosforilarea diferitor proteine (β-adrenoreceptori, tropinină I, proteină G, proteine membranare).
Mecanismele moleculare ale modificărilor în miocardul
îmbătrânit sunt atribuite reducerii numărului de receptori beta, dereglării cuplării β-adrenoreceptorilor cu proteina
G, reducerii activității adenilatciclazei și atenuării sintezei
de a
denozin monofosfat ciclic și activității proteinkinaze-
lor. Această desensetizare a receptorilor beta reprezintă o
adaptare compensatorie la nivelurile endogene crescute de catecolamine.
Răspunsul atenuat al β-adrenoreceptorilor, datorită
modificărilor mesagerilor secunzi, are consecințe și asupra sistemului vascular periferic. Activarea protein-kinazei A este urmată de scăderea calciului în citoplasmă
și relaxarea musculaturii netede vasculare. Scăderea
sintezei de
adenozin monofosfat ciclic în musculatura
netedă vasculară este responsabilă de hipertensiunea arterială la v
ârstnici.
Procesul de îmbătr ânire este asociat și de reducerea va –
soconstricției α-adrenergice . E. Smith et al. [59], într-un
studiu au demonstrat o modificare atenuată a vasoconstricției
arterei femurale la subiecții în v ârstă la infuzia de tiramină (induce eliberarea de noradrenalină), fenilefrină (α1-agonist)
și dexmedetomidină (α2-agonist), în comparație cu vasocon –
stricția la subiecții tineri. Acest fapt ar putea fi explicat prin
reducerea numărului de α-adrenorec eptori [60], dereglarea
interacțiunii adrenoreceptorilor de pe membrana postsinaptică
cu mediatorii sau afectarea sistemelor de semnalizare celulară.
Vârstnicii sunt predispuși la apariția disritmiilor
cardiace. Ele afectează calitatea vieții, contribuind și la
deteriorarea funcției miocardice prin creșterea suscepti –
bilității de apariție a insuficienței cardiace, accidentului
vascular cerebral și morții subite. Statisticile arată că
fibrilația atrială afectează 3-4% din populația de peste 60 de ani, paroxisme de tahicardie supraventriculară fiind înregistrate la 1-2% dintre indivizii de peste 60 de
ani, iar extrasistoliile ventriculare au fost diagnosticate
la 8% dintre pacienții spitalizați, cu v
ârsta de peste 70 de
ani. La acest fenomen contribuie depozitarea lipidelor și amiloidului în miocard,
pierderea numărului de celule pace –
maker (la 75 de ani răm ân mai puțin de 10% din numărul
de celule cu funcție de pacemaker prezente la tineri), creșterea depozitului de colagen și elastină în sistemul excito-conductor al inimii, reducerea expresiei activității canalelor ionice [61], creșterea duratei potențialului de
acțiune și încetinirea conducerii. Modificările dege –
nerative ale scheletului cardiac predispun și la apariția
blocurilor atrioventriculare sau intraventriculare [62
].
Unul din mecanismele protective ale miocardului
ischemic este precondiționarea ischemică și constă în
reducerea consecințelor negative ale ischemiei miocardice
și explică, spre exemplu, fenomenul de angină de încăl-
zire poate fi explicat prin precondiționarea ischemică.
Pacienții cu infarct miocardic au o probabilitate scăzută de a deceda sau de a dezvolta o insuficiență cardiacă dacă au suferit un episod de durere toracică în ultimele
48 de ore. Expunerea la anestezice volatile are efect de
precondiționare ischemică
[63].
Mecanismul protectiv al precondiționării ischemice
dispare odată cu avansarea în vârstă. Astfel, la persoanele
de peste 75 de ani, fenomenul de angină de încălzire nu
există, iar rata mortalității și insuficienței cardiace la per –
soanele cu vârsta de peste 65 de ani și infarct miocardic, indiferent de faptul dacă au avut sau nu durere toracică, sunt aceleași ca și la persoanele mai tinere care nu au avut episoade de angină
[64].
Făcând studii pe animale în vârstă, Sniecinski R. și
colab. au demonstrat abolirea efectului cardioprotectiv al precondiționării prin expunere la anestezice
[65].
Discuții
Vârstnicii sunt mai dispuși pentru dezvoltarea compli –
cațiilor cardiovasculare postoperatorii. Incidența crescută a complicațiilor cardiovasculare (40%), a fost înregistrată la
pacienții cu patologii cardiace prezente în preoperatoriu, în
special la persoanele care au semne clinice de ICC, anamneză
de boală ischemică a cordului sau IM.
Într-un studiu, în care au fost incluși 1000 de pacienți
64
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES
repartizați în două cohorte separate, cu vârsta de 70 și 80 de
ani, supuși intervenției chirurgicale noncardiace, au fost de-
pistate complicații cardiovasculare similare cu rata de 10% și,
respectiv 12%. Complicațiile postoperatorii cele mai frecvente au fost ICC, aritmiile și complicațiile ischemice
[66, 67].
Primul pas în stratificarea stării de sănătate a pacientului
și un predictor clinic definit îl găsim în ghidurile AHA/ACC. Vârsta avansată propriu-zisă se consideră unul din predictorii
minori. Dar este important de notat, că vârsta avansată este
asociată cu incidența crescută de comorbidități, care pot fi predictorii intermediari ai complicațiilor cardiovasculare postoperatorii. Astfel, patologii cum ar fi diabetul zaharat,
insuficiența respiratorie și insuficiența cardiacă cronică sunt
cele mai frecvent întâlnite în această populație.
Predictorii majori sunt: sindromul coronarian instabil;
ICC decompensată; aritmii semnificative; valvulopatii severe. Predictori intermediari: angină pectorală stabilă; IM în anam –
neză; ICC compensată; diabet zaharat; insuficiență respirato-
rie. Predictori minori: vârstă avansată; ECG cu modificări; ritm cardiac altul decât cel sinusal; rezistență scăzută la efort
fizic; AVC în anamneză; HTA necontrolată
[68].
Următoarea arie a acestor ghiduri AHA/ACC este con-
centrată asupra evaluării capacității funcționale. Conform
AHA/ACC, inabilitatea de a efectua activități mai < de 4 MET
(echivalentul metabolic), necesită o evaluare ulterioară.
Ghidurile AHA/ACC iau în considerație însuși intervenția
chirurgicală, dificultatea acesteia, care are impact asupra apa –
riției complicațiilor postoperatorii. Intervențiile voluminoase
de urgență, chirurgia vasculară și orice procedură de lungă
durată sunt asociate cu schimb de fluide, care poate provoca un risc cardiac. Intervențiile minore, precum cataractectomia, se consideră ca un risc minor.
La baza stratificării riscului cardiac stă principiul identifi –
cării factorilor de risc. Unii dintre aceștia sunt modificabili,
astfel, influențând unii factori de risc, putem schimba nivelul
de mortalitate și morbiditate.
Intervenția chirurgicală pentru by-pas-ul arterelor coro-
nariene (CABG), adăugată la o intervenție noncardiacă, la un pacient cu o boală ischemică a cordului însăși, crește riscul cardiac. S-a adeverit faptul că efectuarea CABG înaintea unei
intervenții noncardiace cu scopul de a reduce riscul cardiac nu
este justificată. Modificarea riscului preoperator de a face un
infarct miocardic postoperator prin efectuarea unei intervenții
cardiace, în principiu va depăși beneficiile, deoarece interven –
ția cardiacă este însuși un factor de risc cardiac.
De fapt, într-un studiu pe 510 bărbați veterani, progra-
mați pentru revascularizarea arterelor coronariene, înaintea efectuării unei intervenții noncardiace nu au fost modificate semnificativ rezultatele pentru o perioadă de lungă durată
[69]. În pofida faptului că există studii diverse cu surse variate,
efectuate pe diferite populații de pacienți, insuficiența cardiacă congestivă ICC rămâne a fi, totuși, un predictor major în rata succesului intervenției chirurgicale. Asocierea dintre semnele
clinice ale ICC și complicațiile postoperatorii, evidențiază
importanța optimizării funcției cardiace în intervențiile non –
cardiace planice. Pentru cei vârstnici, IC este asociată des cu disfuncția diastolică și hipertrofia ventriculară. Acești pacienți cu ICC prezintă o fracție de ejecție a ventricului stâng în limi –
tele normei, sugerând astfel importanța disfuncției diastolice la această vârstă. De fapt, 1/3 dintre pacienții vârstnici cu IC pot avea funcția sistolică normală.
Alte cauze pentru disfuncția diastolică ar putea fi ischemia
miocardului, hipertensiunea accelerată sau boala miocardică intrinsecă cum ar fi fibroza. Din păcate, această diagnoză poate să nu fie percepută în preoperatoriu. Rămâne doar
de determinat importanța pronostică în evaluarea funcției
diastolice, cum ar fi o ecografie Doppler în preoperatoriu la un pacient cu anamneză de IC
[70].
Asocierea hipertensiunii arteriale și dereglarea organe –
lor țintă cum ar fi boala ischemică a cordului, IC, BCV și implicarea renală au fost bine studiate, dar nu în evaluarea
și determinarea riscului perioperator. Hipertensiunea nu a
fost inclusă în criteriile mari pentru prezicerea riscului car –
diac. Pacienții diagnosticați cu hipertensiune au o rezistență sistemică a vaselor periferice foarte crescută și o labilitate
cardiovasculară în timpul anesteziei
[71].
Reich et al. au raportat o asociere între hipertensiunea
intraoperatorie și tahicardie, cu apariția efectelor adverse în timpul intervențiilor de lungă durată. Însă această asociere
între hipertensiune și efectele adverse în preoperatoriu nu are o evidență clară
[72].
În meta-analiza a 30 de studii, riscul perioperatoriu al
complicațiilor cardiovasculare la pacienții hipertensivi a fost
doar puțin elevat (odds ratio = 1,35, intervalul de confidență
1,17-1,56), autorii sugerează interpretarea minuțioasă a da-
telor, deoarece există o heterogenitate a studiilor observațio-
nale. Nu există nicio evidență, care ar opta pentru amânarea intervenției chirurgicale elective pentru începerea unui tra-
tament al hipertensiunii arteriale cu scop de a reduce riscul
perioperator. Ghidurile AHA/ACC denotă că hipertensiunea moderată și joasă nu este un factor de risc independent pentru
apariția complicațiilor cardiovasculare perioperatorii, pe când
hipertensiunea severă > 180 mmHg și/sau TAS > 110 mmHg necesită a fi controlată în perioada preoperatorie. Din păcate,
nu există date care ar sugera că această strategie reduce riscul
perioperator
[73].
Într-un raport al meta-analizei, efectuată de Howell et al.
se sugerează că intervenția chirurgicală trebuie să fie efectu-
ată, dar în acest caz este necesar un management deosebit,
în special asupra stabilității cardiovasculare. Important este monitoringul TA invazive, iar TAM trebuie menținută cu
20% față de cea în repaus. Howell et al. au sugerat că la pa-
cienții cu HTA severă, care prezintă dereglări ale organelor
țintă, intervenția chirurgicală trebuie amânată, dar această
sugestie este bazată pe pacienții terapeutici, dar nu și pe cei chirurgicali
[74].
Folosirea perioperatorie a β-blocantelor la pacienții care
nu prezintă contraindicații, poate fi o strategie importantă în controlul HTA, precum și în reducerea ischemiei miocardului
în perioperatoriu. Au fost efectuate câteva trialuri clinice, care
au examinat potențialul efectului benefic al β-blocantelor în îmbunătățirea rezultatului chirurgical
[75].
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
65

RE vIEw ARTIC lES
Însă niciunul nu a fost efectuat la pacienții geriatrici.
Mecanismul β-blocantelor în profilaxia ischemiei periopera-
torii și evenimentelor cardiace perioperatorii, probabil ar fi
unul multifuncțional. Mecanismul propus include scăderea suprasolicitării cordului din cauza inotropismului și crono-
tropismului negativ al miocardului și, posibil, îmbunătățirea
perfuziei în regiunile ischemizate, prin redistribuția fluxului sangvin. Din cauza tahicardiei crește necesitatea de oxigen
a cordului și astfel crește și riscul ischemiei miocardului,
deaceea FCC trebuie să fie ghidul de bază în tratamentul cu β-blocante. Efectele hemodinamice ale β-blocantelor depind de statutul cardiovascular al pacientului, tonusul simpatic,
tipul anesteziei și terapia cu preparate vasoactive. Răspunsul
scăzut la stimularea β-receptorilor în legătură cu vârsta și
interacțiunea cu agenții anestezici, pot crește riscul hipotoniei
în urma folosirii β-blocantelor în scop profilactic.
În studiul lui Zaugg et al., efectuat pe 63 de pacienți
vârstnici, s-a raportat că folosirea β-blocantelor preopera –
toriu asigură un control hemodinamic mai bun, necesitatea
de analgezic redusă, restabilirea mai rapidă din anestezie și
nivelul mai scăzut de injurie miocardică, determinată prin nivelul crescut de troponină I. Acest studiu este limitat prin numărul mic de pacienți, dar este unul dintre primii care
sugerează nocivitatea relativă a β-blocantelor la vârstnici
[76].
Practica arată că β-blocantele sunt puțin folosite în etapa
preoperatorie, îndeosebi la vârstnici. Un studiu retrospectiv
a constatat, că dintre toți pacienții cu criterii pentru adminis-trarea β-blocantelor în preoperatoriu pentru colecistectomie,
doar 30% dintre pacienți au administrat β-blocante
[77].
Aceste cifre sunt și mai joase la cei vârstnici. Unii prac-
ticieni sunt sceptici în prescrierea β-blocantelor la vârstnici
din cauza interacțiunii medicamentoase, agravarea simpto-melor BPOC sau exacerbarea hipotoniei, în pofida faptului
că folosirea β-blocantelor la vârstnici după IM este asociată
cu o rată de supraviețuire mai bună. S-a estimat că folosirea β-blocantelor în preoperatoriu va duce la scăderea mortalității
și reducerea costurilor spitalicești la toți pacienții. Astfel,
urmând recomandările, β-blocantele necesită a fi indicate pacienților cu boala ischemică a cordului sau care prezintă
un factor de risc pentru patologia coronariană
[78].
β-blocantele studiate și recomandate pentru protecția
miocardului, în perioada perioperatorie sunt: Atenolol 50-100 mg p/o 1/zi; Metoprolol 25-50 mg p/o, de 2 ori/zi și Bisoprolol
5-10 mg/zi.
Timp de un deceniu în lumea întreagă, 1/3 dintre toți
vârstnicii care au depășit vârstă de 60 de ani, vor suferi de DZ. În SUA, în urma dezvoltării strategiilor de tratament și
depistarea bolilor cronice, populația a început să devină mai
bătrână, astfel crescând și numărul de pacienți geriatrici cu DZ, care trec bariera de 60 de ani și mai mult. Riscul pentru
deces este mai mare la cei cu DZ, față de cei fără
[79].
McBean et al. au demonstrat într-un studiu retrospectiv,
că riscul pentru deces la indivizii cu DZ a fost mai mare de
1,6 ori față de cei fără, pacienții fiind deținători de Medicare. Durata patologiei la fel își are impactul asupra ratei dezvoltă-
rii complicațiilor, după cum se constată intr-o evidență care demonstrează, că pacienții cu DZ cu o durată mai mare de
10 ani, sunt mult mai compromiși pentru afectarea organelor
țintă
[80].
DZ se consideră un predictor intermediar pentru un risc
de dezvoltare a ischemiei miocardice și este asociat cu un risc crescut de deces în urma dezvoltării IMA
[81].
Ghidurile editate de Fundația de Ocrotire a Sănătății din
California și Societatea americană de geriatrie, în domeniul
îmbunătățirii îngrijirii vârstnicilor cu DZ, au sugerat niște recomandări în managementul vârstnicului. Ghidurile re-
comandă ca vârstnicii cu DZ, la fel ca și cei sănătoși, să aibă
un control glicemic fast, nivelul fiind ca și la cei tineri HbA1 < 7%
[82].
Nu există trialuri randomizate care dovedesc că contro-
lul glicemic în preoperatoriu și evaluarea duratei patologiei va îmbunătăți rezultatele postoperatorii, dar s-a dovedit că
hiperglicemia ar fi un risc mare pentru infectarea plăgilor
postoperatorii. Programul național pentru îmbunătățirea calității intervenției chirurgicale la veterani (National Veterans
Administration Surgical Quality Improvement Program),
a dovedit că DZ este un factor de risc semnificativ pentru infectarea plăgii postoperatorii
[83].
Guvener et al. au demonstrat că hiperglicemia în preo-
peratoriu este un factor principal de risc, pentru infectarea profundă a sternului la pacienții diabetici, programați pentru
by-pass coronarian
[84].
Evidența conform standardelor recomandă un control gli –
cemic leger (glicemia 9,9-11 mmol/l), față de evidența recentă care a fost bazată pe mai puține dovezi și militează pentru
nivelul glicemic 5,5-6,5 mmol/l la pacienții chirurgicali
[85].
Ideal ar fi ca pacienții cu DZ să fie operați în primul
rând pentru a reduce perioada de foame și pentru a reduce
dereglările în controlul glicemiei. În perioada postoperatorie
imediată, este important de a monitoriza nivelul glicemic al
pacientului la fiecare 1-2 ore în DZ tip I și la fiecare 4 ore la
pacienții cu DZ tip II [86].
Prevalența malnutriției la vârstnici este de 2-10%. S-a con –
statat că complicațiile postoperatorii și decesurile au fost mai
des întâlnite la pacienții cu malnutriție, cauzată de patologia
de bază. S-a stabilit că nivelul albuminei serice în preopera-
toriu este un predictor bun pentru identificarea mortalității
postoperatorii în populația geriatrică [87].
Variabila cea mai importantă pentru prezicerea mortalită –
ții postoperatorii a fost albumina preoperatorie împreună cu clasificarea ASA a pacienților, acesta fiind al doilea predictor
important. Nivelul albuminei < de 2,1 g/dl a fost asociat cu
mortalitatea de 29% și morbiditatea de 65%
[88]. Controlul
multimodal al durerii, revenirea precoce a funcțiilor precum și mobilitatea, s-au constatat a fi benefice în alimentarea fiziologică mai rapidă a pacientului și externarea lui mai
precoce
[89].
Capacitatea exercițională bună influențează, de asemenea,
rezultatul final postoperatoriu. Toleranța la exerciții mai mică
de 5 MET a fost asociată cu creșterea dublă a mortalității la bărbați și de trei ori mai mare la femei
[90].
Evaluarea pacienților cu toleranță bună și rea la exerciții,
66
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES
la cei care au fost planif icați pentru intervenția chirurgicală
noncardiacă, a demonstrat creșterea statistic semnificativă a
complicațiilor cardiovasculare, neurologice, transferul neaș-
teptat în TI și, în unele cazuri, decesul bolnavului. Pacienții cu toleranță scăzută la exerciții fizice au probabilitatea mai mare de a dezvolta probleme medicale cum ar fi DZ, BPOC,
ICC, HTA, și au un scor ASA mai mare, pe când pacienții
cu toleranță bună la exerciții fizice, suportă mai bine stresul chirurgical și sunt mobilizați mai precoce în perioada post-
operatorie
[91].
Programul preoperator pentru fizioterapie a fost descris ca
o metodă, care sporește capacitatea funcțională a pacientului,
fiind numită prereabilitare. Acest tip de terapie a fost studiat
la vârstnicii sociabili. Scopul acestei prereabilitări este de
a preveni stresul schimbării anturajului și de a îmbunătăți
capacitatea pacientului de a suporta stresul intervențional,
atât cardiac cât și musculoscheletal. Eficacitatea acestui tip de management rămâne a fi validată cu ajutorul trialurilor,
iar până atunci, această prereabilitare poate fi recomandată ca
strategie preoperatorie de rutină la vârstnici
[92, 93 ].
Testarea preoperatorie de rutină înaintea intervenției chi-
rurgicale planice demonstrează că schimbările datelor de la-borator, de obicei, nu influențează conduita managerială
[94].
Dzankic et al., în cohorta studiului său, a inclus pacienții
> de 70 de ani, programați pentru intervenție chirurgicală noncardiacă, pentru a evalua prevalența și importanța pre-dictivă a datelor de laborator în afara limitelor normei. S-au constatat valori destul de înalte în evaluările ionogramei (0,7-
5%), glicemiei (7%), Hb (10%), creatininei (12%), numărului
anormal de trombocite (1,9%). Dar la pacienții cu scorul ASA 1-2, dereglările testelor de laborator au fost foarte nesemnifi-
cative, la fel ca și în populația de vârstă medie (3,6%). În fine,
în toată cohorta vârstnică, niciun test de laborator nu a avut o valoare semnificativă pentru a fi un predictor independent al complicațiilor cu regresie multivariată. Prelevarea probelor de laborator de rutină, în perioada preoperatorie la pacienții
chirurgicali geriatrici cu scorul ASA 1-2, pot depista doar
câteva devieri
[95].
Dereglările pe ECG la fel se majorează cu vârsta, cele mai
frecvente devieri în cohorta pacienților cu vârsta > de 80 de ani sunt dereglările de ritm, IM recent cu unda Q, HVS, blocurile de ramură și schimbările segmentale nonspecifice.
Dar aceste dereglări sunt comune și au o importanță valorică
limitată în prezicerea complicațiilor cardiace postoperatorii. Nu există o evidență care să demonstreze că efectuarea ECG de rutină în preoperator reduce rata efectelor adverse. Dar re –
comandarea recentă pentru efectuarea ECG în preoperatoriu
pentru bărbați cu vârsta > 40 de ani, pentru femei > de 50 de
ani și la pacienții cu boală coronariană sau cu factori de risc cardiovasculari cum ar fi DZ, HTA, este probabil rezonabilă, deci efectuarea ECG este valabilă înaintea intervenției chi-
rurgicale pentru a afla dacă dereglările sunt vechi sau recent
apărute
[96].
Odată cu avansarea în vârstă, are o relevanță clinică cres-
cută și creșterea numărului patologiilor cardiopulmonare. La pacienții cu vârsta de până la 50 de ani, probabilitatea unei
radiografii patologice variază între 0%-20%, iar la cei peste 50 de ani, crește de la 20% până la 60%. Evaluarea de rutină
a radiografiilor cutiei toracice la pacienții programați pentru chirurgia vasculară a demonstrat, că nu a fost nicio amânare
de intervenție chirurgicală din cauza radiografiilor patologi-
ce. Efectele pozitive ale unei radiografii toracice în perioada preoperatorie se observă la pacienții cu patologie pulmonară. Studiul recomandă efectuarea radiografiei toracice atunci când
există o indicație clinică din anamneza bolnavului sau pentru
evaluarea fizică a pacientului
[97].
Nu există trialuri clinice controlate care să demonstreze că
testele de laborator de rutină, ECG și radiografia cutiei tora-
cice duc la descreșterea ratei complicațiilor. Dar informația
preluată din ECG și radiografia cutiei toracice poate fi de folos pentru managementul postoperator, deoarece pot identifica
dereglări noi apărute și pot fi surse importante pentru compa –
rarea datelor. Rata testelor de laborator anormale la vârstnici
este mică, dar este mai mare în comparație cu populația tânără. Cu toate acestea, abandonarea testelor de rutină în perioada
preoperatorie trebuie bine gândită, deoarece la vârstnici, în
timpul unui control uzual, se pot depista diferite patologii, care vor modifica durata intervenției chirurgicale.
Vârstnicii, de obicei, primesc multă medicație, fie cea
prescrisă de doctor sau cele administrate de sinestătător (simptomatice). În SUA, vârstnicii constitue 13% din popu-lație, dar consumul de medicamente este de 32%. Studiile demonstrează că creșterea consumului de medicamente duce
la administrarea incorectă a medicației și la creșterea numă-
rului de reacții adverse
[98].
FDA ( food and drug administration ) nu verifică supli –
mentele nutritive și deaceea calitatea lor lasă de dorit. Unele remedii pe bază de plante au efecte adverse, de exemplu warfarina produce sângerare atunci, când este combinată cu gingo, usturoi sau ginseng, inhibiția MAO este posibilă atunci
când se combină cu iarba Sfântul Ion (Salvia sclaraea), starea
de comă survine atunci când se folosesc benzodiazepinele cu Piper methysticum, remediu folosit în tulburările de somn.
Alte riscuri includ contaminarea, intoxicația cu plumb, inco-
erența etc. Nu există trialuri controlate, randomizate, care să fi examinat efectele medicației pe bază de plante în perioada perioperatorie și să fi determinat când trebuie suspendat suplimentul în preoperator. Sunt făcute unele recomandări
pentru suspendarea Ephedra sinica ., stimulator central, gingo,
și Piper methysticum, cu 24-36 de ore înaintea intervenției pla –
nificate și stoparea consumului de usturoi, ginseng, și Sf. Ion
cu 5-7 zile înaintea intervenției chirurgicale. Articolele date sunt bazate pe o informație limitată despre farmacocinetica acestor plante
[99].
La prescrierea medicației, vârstnicii sunt expuși riscului de
a o utiliza inadecvat. Inadecvat înseamnă a folosi un remediu, care ar avea, în cazul dat, mai multe riscuri decât beneficii. În 1996, mai mult de 20% de vârstnici au administrat o me-dicație nepotrivită. Ca exemplu, medicația specifică cum ar
fi antihistaminele sau benzodiazepinele, care provoacă riscul
căderii sau confuzii.
Agoni stini et al. au demonstrat că există o corelație liniară
între cantitatea remediilor folosite și riscul efectelor adverse,
scăderea ponderală și tulburările de echilibru. Aceste efecte
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
67

RE vIEw ARTIC lES
erau prezente chiar și atunci, când comorbiditatea și indicațiile
pentru majoritatea medicamentelor au fost justificate. În ceea
ce privește reducerea riscurilor, studiul a demonstrat că infor –
marea pacientului despre folosirea rațională a medicamentelor
(dozele și periodicitatea), cauza administrării acestui medi-
cament și informația despre efectele adverse, îmbunătățește
receptivitatea și complianța pacientului și reduce rata efectelor adverse în perioada perioperatorie. Se recomandă evaluarea
listei medicamentelor pentru polipragmazie, interacțiunea
medicamentelor și efectele lor adverse
[100 ].
Concluzii
Pacienții vârstnici, suportând chirurgie noncardiacă, sunt
supuși riscului accidentelor cardiace perioperatorii majore.
Recunoașterea acestui risc poate influența semnificativ re-
zultatul după această intervenție.
Prima evaluare a riscului perioperator trebuie să se facă pe
baza informațiilor clinice, obținute din anamneză, examenul fizic și evaluarea capacității funcționale.
Examinările paraclinice trebuie recomandate selectiv, pe
bază de algoritmi și protocoale recunoscute.
În general, testarea preoperatorie ar trebui să permită
pregătirea optimală a pacientului pentru perioada intervenției chirurgicale.
Referințe bibliografice
1. AHA St atistical Update. Heart Disease and Stroke Statistics-2013.
Update A Report From the American Heart Association. Circulation.
2013;127:6-245.
2. Klabunde RE. Cardiovascular Physiology Concepts. Second Edi –
tion. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2011. ISBN:
9781451113846. 11-17.
3. Stéphane Sabourau . Systolic volume and minimal entropy of a spherical
manifolds. J. Differential Geom. 2006;74(1):155-176.
4. Klabunde Richard E. Normal and Abnormal Blood Pressure (Physi-ology, Pathophysiology & Treatment). Amazon Kindle Book. ASIN:
B00F0XDT1Y . 2013;4-17.
5. Klabunde RE. Cardiovascular Physiology Concepts. Second Edi –
tion. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2011;41-57. ISBN:
9781451113846.
6. Topol Eric J. Textbook of Cardiovascular Medicine. Third Edition.
Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2011;41-57. ISBN-
10:7817-7012-2.
7. Topol Eric J. Textbook of Cardiovascular Medicine. Third Edition. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2011;460-478. ISBN- 10:
7817-7012-2.
8. Klabunde RE. Cardiovascular Physiology Concepts. Second Edition. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2011;97-112. ISBN:
9781451113846.
9. Mărieș L, Manițiu I. Diagnosticarea cardiomiopatiei cirotice. Acta
Medica Transilvanica. 2013;2(2):133-135.
10. Klabunde RE. Normal and Abnormal Blood Pressure (Physiology,
Pathophysiology & Treatment). Amazon Kindle Book. 2013.ASIN:
B00F0XDT1Y
11. Klabunde RE. Cardiovascular Physiology Concepts. Second Edi –
tion. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2011. ISBN: 9781451113846
12. Luiking YC, Engelen MP , Deutz NE. Regulation of nitric oxide production in health and disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care.
2010;13(1):97-104. doi: 10.1097/MCO.0b013e328332f99d.
13. Govers R, Rabelink TJ. Cellular regulation of endothelial nitric oxide
synthase. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280(2):F193-206.
14. Sabyasachi Sircar. Principles of Medical Phyziology. Georg Thieme
Verlag, 2008;263-265. ISBN 978-3-13-144061-7.15. Tessaro Fernando H. G, Ayala Thais S, Martins Joilson O. Lipid Media –
tors Are Critical in Resolving Inflammation: A Review of the Emerging Roles of Eicosanoids in Diabetes Mellitus. Hindawi Publishing Cor –
poration. BioMed Research International Article. ID 568408. 2014;2-8.
16. Sakata D, Y ao C, Narumiya S. Prostaglandin E2, an immunoactivator. Journal of Pharmacological Sciences. 2010;112(1):1-5.
17. Polykandriotis E, Arkudas A, Horch RE, et al. Autonomously vas –
cularized cellular constructs in tissue engineering: opening a new perspective for biomedical science. J. Cell. Mol. Med. 2007;11(1):6-20.
18. Hart Emma C, Joyner Michael J. The curse of the sympathetic nervous system: are men or women more unfortunate? The Journal of Physio-
logy. 2010;588(22):4345-4346.
19. Klabunde RE. Normal and Abnormal Blood Pressure (Physiology,
Pathophysiology & Treatment). Amazon Kindle Book. 2013;102-117.
ASIN: B00F0XDT1Y .
20. Greco E. Greco R. Carotid baroreceptor stimulation to treat resistant hypertension. E-journal of Cardiology Practice. 2013;11(10).
21. Atlas SA. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysi –
ological role and pharmacologic inhibition. J Manag Care Pharm.
2007;13(8 Suppl B):9-20.
22. Gupta Mohit D, Meenahalli Palleda Girish, Vijay Trehan, et al. Myo-
cardial Bridging in All Major Epicardial Vessels. JACC: Cardiovascular
Interventions. 2014;7(10):e129-e131.
23. Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a “set up” for vascular disease. Circulation. 2003;107(1):139-146.
24. Semba RD, Najjar SS, Sun K, et al. Serum carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end product, is associated with increased aortic pulse wave velocity in adults. Am J Hypert. 2009;22(1):74-9.
25. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, et al. Age-related reduction of NO avail –
ability and oxidative stress in humans. Hypertension. 2001;38(2):274-79.
26. Tziomalos K, Hare JM. Role of xanthine oxidoreductase in cardiac nitroso-redox imbalance. Front Biosc. 2009;14:237-62.
27. Zieman SJ, Melenovsky V , Kass DA. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular
Biology. 2005;25(5):932-43.
28. D’ Alessio P . Aging and the endothelium. Experimental Gerontology.
2004;39(2):165-171.
29. Santhanam HKL, Lim HK, Miriel V , et al. Inducible NO synthase-
dependent S-nitrosylation and activation of arginase1 contribute to
age-related endothelial dysfunction. Circ Res. 2007;101(7):692-702.
30. Zieman SJ, Gerstenblith G, Lakatta EG, et al. Upregulation of the nitric oxide-cGMP pathway in aged myocardium: physiological response to
L-arginine. Circ Res. 2001;88(1):97-102.
31. Patel RS, Al Mheid I, Morris AA, et al. Oxidative stress is associated
with impaired arterial elasticity. Atherosclerosis. 2011;218:90-5.
32. Lesniewski LA, Durrant JR, Connell ML, et al. Aerobic exercise re –
verses arterial inflammation with aging in mice. Am J Physiol Heart
Circ Physiol. 2011;301:H1025-H32.
33. Sindler AL, Fleenor BS, Calvert JW , et al. Nitrite supplementation re-
verses vascular endothelial dysfunction and large elastic artery stiffness
with aging. AgingCell. 2011;10:429-37.
34. Ungvari Z, Kaley G, de Cabo R, et al. Mechanisms of Vascular Aging:
New Perspectives. J Gerontol A BiolSci Med Sci. 2010;65:1028-41.
35. Laurent S, Boutouyrie P , Asmar R , et al. Aortic stiffness is an indepen-
dent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive
patients. Hypertension. 2001;37(5):1236-41.
36. Anversa P , Palackal T , Sonnenblick EH, et al. Myocyte cell loss and
myocyte cellular hyperplasia in the hypertrophied aging rat heart. Circ
Res.1990;67(4):871-85.
37. Gazoti Debessa CR, Mesiano Maifrino LB, Rodrigues de Souza R. Age related changes of the collagen network of the human heart. Mech
Ageing Dev. 2001;122:1049-58.
38. Cieslik KA, Taffet GE, Carlson S, et al. Immune-inflammatory dys-regulation modulates the incidence of progressive fibrosis and diastolic
stiffness in the aging heart. J Mol Cell Cardiol. 2011;50(1):248-56.
39. Dai DF, Santana LF, Vermulst M, et al. Overexpression of catalase
targeted to mitochondria attenuates murine cardiac aging. Circulation .
2009;119(21):2789-97.
40. Groban L, Pailes NA, Bennett CD, et al. Growth hormone replacement
68
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES
atten uates diastolic dysfunction and cardiac angiotensin II expression
in senescent rats. J Gerontol A BiolSci Med Sci. 2006;61(1):28-35.
41. Schriner SE, Linford NJ, Martin GM, et al. Extension of murine life
span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science.
2005;308(5730):1909-11.
42. Bujak M, Frangogiannis NG. The role of TGF-beta signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling. Cardiovasc Res.
2007;74(2):184-95.
43. Mauviel A Transforming growth factor-beta: a key mediator of fibrosis.
Methods Mol Med. 2005;117:69-80.
44. Sangaralingham SJ, Huntley BK, Martin FL, et al. The aging heart,
myocardial fibrosis, and its relationship to circulating C-type natri-uretic peptide. Hypertension. 2011;57:201-07.
45. Dannenberg AL, Levy D, Garrison RJ. Impact of age on echocardio-graphic left ventricular mass in a healthy population (the Framingham
Study). Am J Cardiol. 1989;64:1066-8.
46. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and
diastolic heart failure: Part I. Diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation. 2002;105:1387-1393.
47. Fleg JL, Lakatta EG. Normal aging of the cardiovascular system. Car –
diovascular disease in the elderly. 2007;1-46.
48. Turner MJ, Mier CM, Spina RJ, et al. Effects of age and gender
on cardiovascular responses to phenylephrine. J Gerontol. Med
Sci. 1999;54A:17-24.
49. Beltrami CA, Finato N, Rocco M, et al. Structural basis of end-
stage failure in ischemic cardiomyopathy in humans. Circulation.
1994;89:151-63.
50. Shankar V , Veeraiah S. Age Related Changes in the Parasympathetic
Control of the Heart. Int J Scie Res. 2012;2(6):1-6.
51. Stratton JR, Levy WC, Caldwell, et al. Effects of aging on cardio –
vascular responses to parasympathetic withdrawal. J Am Col Card.
2003;41(11):2077-83.
52. Brodde OE, Konschak U, Becker K, et al. Cardiac musca rinic
receptors decrease with age. In vitro and in vivo studies. J Clin
Invest. 1998;101:471-78 .
53. Hoeldtke RD, Cilmi KM. Effects of aging on catecholamine metabo-
lism. J Clin Endocrinol Metab. 1985;60:479-84.
54. Rubin PC, Scott PJ, McLean K, et al. Noradrenaline release and clear –
ance in relation to age and blood pressure in man. Eur J Clin Pharmacol.
1982;12:121-25.
55. Hees PS, Fleg JL, Mirza ZA, et al. Effects of normal aging on left
ventricular lusitropic, inotropic, and chronotropic responses to
dobutamine. J Am Coll Cardiol. 2006;47 :1440-47.
56. Rinaldi B, Corbi G, Boccuti S, et al. Exercise training affects age-induced changes in SOD and heat shock protein expression in rat heart. Exp. Gerontol. 2006;41:764-70.
57. Corbi G, Conti V , Russomanno G, et al. Is physical activity able to
modify oxidative damage in cardiovascular aging? Oxid. Med. Cell.
Longev. 2012. 728547.47 10.1155/2012/728547.
58. Corbi G, Conti V , Scapagnini G, et al. Role of sirtuins, calorie restriction
and physical activity in aging. Front. Biosci. 2012;4:768-78.
59. Smith EG, Voyles WF, Kirby BS, et al. Ageing and leg postjunctional
α-adrenergic vasoconstrictor responsiveness in healthy men . J Physiol.
2007;582(Pt 1):63-71.
60. Seals DR, Dinenno FA. Collateral damage: cardiovascular conse –
quences of chronic sympathetic activation with human aging. Am
J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;287:1895-1905.
61. Tellez JO, McZewski M, Y anni J, et al. Ageing-dependent remodel-ling of ion channel and Ca
2+ clock genes underlying sino-atrial node
pacemaking. Exp Physiol. 2011;96:1163-78.
62. Cheitlin MD. Cardiovascular physiology-changes with aging. Am
J Geriatr Cardiol. 2003;12:9-13.
63. Riess ML, Camara AK, Rhodes SS, et al. Increasing heart size and
age attenuate anesthetic preconditioning in guinea pig isolated
hearts. Anesth Analg. 2005;101:1572- 1576.
64. Marchionni N. Impact of age and comorbidity on the prognosis and
management of acute myocardial infarction. (Department of Critical
Care Medicine and Surgery, University of Florence, Italy; nmar –
chionni@unifi.it. VI European Congres of International Association
of Gerontology and G eriatrics. Abstract Book. Saint Petesburg, Rus-
sia, 2007; 13-15.65. Sniecinski R, Liu H. Reduced efficacy of volatile anesthetic pre-
conditioning with advanced age in isolated rat myocar dium.
Anesthesiology. 2004;100:589-597.
66. Liu LL, Leung JM. Predicting adverse postoperative outcomes în patients aged 80 years or older. J Am Geriatr Soc. 2000;48:405-412.
67. Leung JM, Dzankic S. Relative importance of preoperative health status versus intraoperative factors în predicting postoperative adverse outcomes în geriatric surgical patients. J Am Geriatr Soc.
2001;49:1080-1085.
68. Eagle KA, Berger PB, Calkins H, et al. ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery–executive summary. A report of the American College of ardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Com –
mittee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular
Evaluation for Noncardiac Surgery). Circulation . 2002;105:1257-1267.
69. McFalls EO, Ward HB, Moritz TE, et al. Coronary-artery revas –
cularization before elective major vascular surgery. N Engl J Med ,
2004;351:2795-2804.
70. Hamlin SK, Villars PS, Kanusky JT, et al. Role of diastole în left ventricular function. II: diagnosis and treatment. Am J Crit Care .
2004;13:453-466; quiz 467-468.
71. Howell SJ, Sear JW , Foex P . Hypertension, hypertensive heart disease and perioperative cardiac risk. Br J Anaesth. 2004;92:570-583.
72. Reich DL, Bennett-Guerrero E, Bodian CA, et al. Intraoperative tachycardia and hypertension are independently associated with ad-verse outcome în noncardiac surgery of long duration. Anesth Analg.
2002;95:273-277.
73. Stevens A, Abrams K. Consensus, reviews and meta-analysis. În: Ste-vens A, Abrams K, Brazier J, et al., eds. Methods în Evidence Based Healthcare. London: Sage, 2001;367-369.
74. Howell SJ, Sear JW , Foex P . Hypertension, hypertensive heart disease and perioperative cardiac risk. Br J Anaesth. 2004;92:570-583.
75. Poldermans D, Boersma E, Bax JJ, et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction în high-risk patients undergoing vascular surgery. Dutch Echocardiographic Cardiac Risk
Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group. N Engl
J Med. 1999;341:1789-1794.
76. Zaugg M, Tagliente T, Lucchinetti E, et al. Beneficial effects from
beta-adrenergic blockade în elderly patients undergoing noncardiac surgery. Anesthesiology. 1999;91:1674-1686.
77. Lindenauer PK, Fitzgerald J, Hoople N, et al. The potential preventabil –
ity of postoperative myocardial infarction: underuse of perioperative beta-adrenergic blockade. Arch Intern Med. 2004;164:762-766.
78. Schmidt M, Lindenauer PK, Fitzgerald JL, et al. Forecasting the im-
pact of a clinical practice guideline for perioperative beta-blockers to reduce cardiovascular morbidity and mortality. Arch Intern Med.
2002;162:63-69.
79. Jack L Jr, Boseman L, Vinicor F . Aging Americans and diabetes. A public health and clinical response. Geriatrics. 2004;59:14-17.
80. McBean AM, Li S, Gilbertson DT, et al. Differences în diabetes prevalence, incidence, and mortality among the elderly of four racial/
ethnic groups: whites, blacks, Hispanics, and Asians. Diabetes Care.
2004;27:2317-2324.
81. Jack L Jr, Boseman L, Vinicor F . Aging Americans and diabetes. A public
health and clinical response. Geriatrics. 2004;59:14-17.
82. Brown AF, Mangione CM, Saliba D, et al. Guidelines for improving the care of the older person with diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc.
2003;51:S265-280.
83. Malone DL, Genuit T, Tracy JK, et al. Surgical site infections: reanalysis of risk factors. J Surg Res. 2002;103:89-95.
84. Guvener M, Pasaoglu I, Demircin M, et al. Perioperative hyperglycemia is a strong correlate of postoperative infection în type II diabetic pa-tients after coronary artery bypass grafting. Endocr J. 2002;49:531-537.
85. Marks JB. Perioperative management of diabetes. Am Fam Physician.
2003;67:93-100.
86. Connery LE, Coursin DB. Assessment and therapy of selected endo-crine disorders. Anesthesiol Clin North Am. 2004;22:93-123.
87. Guigoz Y, Lauque S, Vellas BJ. Identifying the elderly at risk for malnutrition. The Mini Nutritional Assessment. Clin Geriatr Med .
2002;18:737-757.
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
69

RE vIEw ARTIC lES
88. Carney DE, Meguid MM. Current concepts în nutritional assessment.
Arch Surg. 2002;137:42-45.
89. Gazzotti C, Arnaud-Battandier F, Parello M, et al. Prevention of mal-nutrition în older people during and after hospitalisation: results from a randomised controlled clinical trial. Age Ageing. 2003;32:321-325.
90. Gulati M, Pandey DK, Arnsdorf MF, et al. Exercise capacity and the risk of death în women: the St James Women Take Heart Project. Circulation. 2003;108:1554-1559.
91. Myers J, Prakash M, Froelicher V , et al. Exercise capacity and mortality
among men referred for exercise testing. N Engl J Med . 2002;346:793-801.
92. Gill TM, Baker DI, Gottschalk M, et al. A prehabilitation program for
the prevention of functional decline: effect on higher-level physical function. Arch Phys Med Rehabil. 2004;85:1043-1049.
93. Topp R, Ditmyer M, King K, et al. The effect of bed rest and potential of prehabilitation on patients în the intensive care unit. AACN Clin
Issues. 2002;13:263-276.
94. Smetana GW , Macpherson DS. The case against routine preoperative laboratory testing. Med Clin North Am. 2003;87:7-40.95. Dzankic S, Pastor D, Gonzalez C, et al. The prevalence and predictive value of abnormal preoperative laboratory tests în elderly surgical patients. Anesth Analg. 2001;93: 301-308.
96. Liu LL, Dzankic S, Leung JM. Preoperative electrocardiogram abnor –
malities do not predict postoperative cardiac complications în geriatric surgical patients. J Am Geriatr Soc. 2002;50:1186-1191.
97. Arozullah AM, Conde MV , Lawrence V A. Preoperative evaluation for postoperative pulmonary complications. Med Clin North Am.
2003;87:153-173.
98. Gray SL, Mahoney JE, Blough DK. Medication adherence în elderly patients receiving home health services following hospital discharge. Ann Pharmacother. 2001;35:539-545.
99. Y oon SL, Horne CH. Perceived health promotion practice by older women: use of herbal products. J Gerontol Nurs. 2004;30:9-15.
100. Agostini JV , Han L, Tinetti ME. The relationship between number of medications and weight loss or impaired balance în older adults. J Am Geriatr Soc. 2004;52.
Introducere
De-a lungul istoriei s-au realizat mai multe studii în
domeniul anatomiei patologice, precum și observații asupra
modificărilor structurale produse de anumite maladii. În acele timpuri, medicina era practicată cu precădere de preoți, intelectualii timpului, de aceea boala era considerată urmarea pedepsei divine sau a acțiunii malefice a demonilor. Bolile se tratau prin rugăciune sau exorcism, dar și prin remedii materiale ale căror eficiență fusese demonstrată de o prac-tică îndelungată. Odată cu progresul tehnico-științific s-au schimbat și metodele de studiere a modificărilor produse An alarm signal for the medical world addressed
from the pathological anatomy service in the Republic of Moldova
*E. Melnic1, M. Raica2, E. Foca1, V . Vataman1, S. Rusu1
1Department of Morphopathology, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
Chisinau, the Republic of Moldova
Department of Microscopic Morphology/Histology, 2 Angiogenesis Research Center
Victor Babes University of Medicine and Pharmacy, Timisoara, Romania
*Corresponding author: eugen.melnic@usmf.md. Manuscript received May 26, 2015; accepted June 15, 2015
Abstract
Background: Maintaining the quality and safety of pathology services is crucial for the efficient delivery of health care. However, pathology is,
perhaps, the least understood of the medical specialties. In particular, the scope of pathology and the integral role it plays in all areas of medicine
are not well recognized even by some of those working in health care environments. Strategic partnerships have as the main goal the enlargement of
collaborative research and partnership on national and international level, mainly, but not exclusively in European Research Area. There is a perceived
need for improved management practices, use of new technologies, and increased use of some categories of the personnel. Issues with the employment program were mentioned, including tracking, matching people to jobs, training, and finding more opportunities. There was a call for greater visibility in the community (both medical and scientific). The problems facing pathology teaching and pathology teachers mirror those of most other medical disciplines, namely a lack of time and money, and competing pressures from many other sources.
Conclusion: There is the danger of producing doctors who cannot explain disease to their patients, who abuse laboratories and who have no interest
in pursuing pathology as a career, leading to a slow and possibly irreversible decline in pathology as a medical profession.
Key words: anatomical pathology, pathology services, health care.
Un semnal de alarmă pentru lumea medicală lansat de serviciului
de anatomie patologică din Republica Moldova
de boală, respectiv s-au modificat și metodele de tratament.
La ora actuală, sunt necesare metode de diagnostic clinic și morfologic cât mai moderne pentru a administra un tratament adecvat sau, cel puțin, să nu fie redus doar la rugăciune.
Dacă rămânem așa cum suntem și am fost 100 de ani în
urmă și nu schimbăm modul în care sunt percepute lucrurile, riscăm marginalizarea serviciului morfopatologic cu toate consecințele. Pentru început, propunem modificarea, în special, a sectorului educațional la nivel de programe curri-culare universitare și postuniversitare continue, organizate de USMF „Nicolae Testemițanu” sau alte instituții acreditate. Ar
70
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES
fi binevenită redefinirea sectorului de anatomie patologică,
dezvoltarea „laboratoarelor moderne de patologie” , conform modelului american, ceea ce face omul de știință mai accesibil și vizibil pentru colegii săi clinicieni și din alte domenii de asistență medicală [6].
Actualmente, laboratorul morfopatologic este izolat de
clinică atât din punct de vedere topografic cât și strategic, ne-maivorbind de comunitate și de nevoile pacientului. Trebuie
să evităm fragmentarea continuă a disciplinelor clinice tradi-
ționale de serviciul morfopatologic. Ba din contra, este nece-sară o integrare și colaborare interdisciplinară cât mai strânsă, altfel nu putem supraviețui ca medici. În prezent, hematologia
și imunologia tind să formeze discipline clinice în medicină,
care vor duce la scăderea și mai mult a coeziunii dintre mediul academic și cel al medicinei clinice de diagnostic [1].
Ministerul Sănătății și asociațiile profesionale trebuie să
ratifice consolidarea disciplinelor medicale și să emită reguli stricte în ceea ce privește calificările profesionale și de formare continuă pentru fiecare unitate a personalului de laborator medical și științific.
Implicarea personalului calificat, a laboranților experi –
mentați, managerilor și auditorilor în serviciul morfopatologic va revoluționa și va optimiza serviciul ca parte integrată în sistemul medical.
Perspective de dezvoltare a serviciului anatomopatolo-
gic în Republica Moldova
Examinând în ședința Colegiului Ministerului Sănătății
informația privind serviciul anatomopatologic din Republi-ca Moldova și perspectivele lui de dezvoltare, s-au constatat probleme majore în organizarea activității acestui serviciu, condițiile de activitate și dotarea acestuia cu dispozitive me-dicale și consumabile.
Conform sarcinii efectuate de către secțiile anatomopa-
tologice în perioada ultimilor 3-5 ani (în medie 296783 de investigații histopatologice și 7047 necropsii) și conform normativelor, prevăzute de Ordinul MS nr.482 din 21.11.2006 „Cu privire la statele de funcții pentru personalul medical al serviciului de expertiză morfopatologică (prosecturi)” ,
numărul de unități de medici-anatomopatologi trebuie să fie
de circa 200 (150 de unități pentru cercetările histopatologice
și 60 – pentru necropsii). În realitate însă, la ora actuală, în
listele de personal ale spitalelor sunt incluse în total 120,25
unități de medici-anatomopatologi.
Luând în considerație raportul medic:laborant de 1,0:1,5,
prevăzut de același Ordin, numărul de unități de laboranți
trebuie să fie de 300, la moment fiind prevăzute 132,75 unități.
Supraîncărcarea activității cotidiene a medicilor-anato –
mopatologi și a laborantelor poate cauza erori profesionale.
Există o carență serioasă de specialiști în domeniul anato-
miei patologice, atât de medici, cât și de laboranți-histologi. În
mediul absolvenților USMF „Nicolae Testemițanu” , anatomia patologică nu este considerată o specialitate prestigioasă. Specialiștii în anatomia patologică sunt supuși riscului înalt al infectării (SIDA, TBC, infecții epidemice), lucrând în condiții nocive, fiind expuși traumatismelor etc., și activând într-un mediu psihologic specific (contact permanent cu persoane în doliu, în stare psihoemoțională deprimantă etc.). De aseme-nea, angajații secțiilor sunt în contact permanent cu reactive chimice toxice (formalină, toluen, xilol, fenol, acizi etc.), material postoperator, cadavre, resturi și deșeuri biologice, din care cauză mulți colaboratori suferă de afecțiuni alergice, acuză insensibilitate la gust și miros.
Salarizarea insuficientă a angajaților catedrelor de morfo-
patologie (anatomie patologică), precum și a colaboratorilor științifici ai Institutului Oncologic, ICȘDOSMșiC, Institu –
tului de Ftiziopneumologie și altor instituții științifice a dus la o carență majoră de cadre didactice și științifice de profil anatomopatologic. Salarizarea medicilor-anatomopatologi începători, fără stagiu de muncă și categorie de calificare este
la un nivel jos. În scopul menținerii lor în serviciu trebuie de
revăzut salariul inițial al medicilor-anatomopatologi începă-tori și de aplicat alte metode de stimulare financiară.
La starea precară a personalului medical în cadrul serviciu –
lui anatomopatologic contribuie și condițiile nesatisfăcătoare de lucru, în care activează specialiștii. Sediile secțiilor ana-tomopatologice sunt într-o stare dezastruoasă, în majoritatea cazurilor, și nu corespund cerințelor în vigoare.
În majoritatea secțiilor nu există sau necesită reparație
camerele (instalațiile) frigorifice pentru păstrarea cadavrelor, cu atât mai mult că, de regulă, în centrele raionale serviciul anatomopatologic este comasat cu expertiza medico-legală.
Nu toate secțiile de anatomie patologică dispun de sală
funerară, amenajată conform anumitor criterii estetice și religioase.
Infrastructura secțiilor de anatomie patologică este sub-
dezvoltată, lipsește echipamentul special modern, iar cel existent este depășit, atât fizic, cât și moral. Este necesară o reînnoire totală a aparatajului și instrumentarului tuturor secțiilor de anatomie patologică, a laboratoarelor histopato-logice din spitalele, în care funcționează secții de chirurgie și ginecologie, la prima etapă asigurând un nivel modern de dotare tehnică a 7-9 laboratoare zonale (regionale).
Totodată, este necesară asigurarea cu instrumentar și apa –
rataj modern a secțiilor anatomopatologice, unde activează medici tineri (Căușeni, Orhei, Anenii-Noi, Hâncești, Florești,
Rezina, Cahul).
Secțiile de anatomie patologică nu dispun de sisteme de
ventilație și duș pentru personal, în majoritatea cazurilor nu este asigurată o alimentație de protecție (lapte dulce).
Secțiile anatomopatologice de performanță, în special ale
SCR, Institutului Oncologic, CȘPSMșiC și CNȘPMU nu sunt
asigurate pe deplin cu echipament și reactive necesare pentru
efectuarea investigațiilor imunomorfologice (markeri tumo-
rali, receptori celulari, biopunctate renale și hepatice etc.) strict
necesare; nu sunt dotate cu computere și conectare la Internet, ceea ce ar permite efectuarea consultațiilor telepatologice. Ele nu sunt asigurate cu aparate de fotografiat digitale pentru fo-tografierea preparatelor macro- și microscopice, crearea unei
baze proprii de imagini, ceea ce ar contribui la ameliorarea
nivelului demonstrativ al conferințelor clinico-patologice,
îmbunătățirea calității analizelor clinico-morfologice, mai ales în contextul cerințelor actuale privind medicina bazată
pe dovezi, precum și în scopuri științifice.
Un aspect foarte important al serviciului anatomopatolo-
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
71

RE vIEw ARTIC lES
gic ar fi formarea profesională a medicilor. În ultimul deceniu,
anatomopatologii din Republica Moldova practic nu participă
(cu mici excepții) la congrese și conferințe internaționale, sta –
gieri, schimburi de experiență cu colegii din străinătate, ceea
ce se explică prin problemele financiare. Există un decalaj
enorm față de țările UE referitor la implementarea metodelor
moderne de diagnostic anatomopatologic. Totodată, există discrepanțe între spitalele raionale și spitalele republicane/
municipale. Este necesară aplicarea unor noi metodologii
de formare profesională și instruire continuă în domeniu la nivel național, în afară de cursurile de perfecționare, care se practică în prezent.
Pregătirea laboranților-histologi în coordonare cu Co –
legiul de medicină, organizarea perfecționării și reciclării
sistematice a laboranților-histologi este insuficientă.
Există carențe ce țin de monitorizarea și controlul calității
investigațiilor anatomopatologice, iar în perspectivă acredi-
tarea secțiilor/laboratoarelor.
În acest context, ținând cont de importanța serviciului
anatomopatologic în vederea stabilirii diagnosticului în baza studierii schimbărilor macroscopice și microscopice a celulelor și a țesuturilor, modificărilor structurale produse în organismul uman, necesitatea măsurilor prompte pentru
ameliorarea situației în domeniul respectiv, Colegiul Minis-
terului Sănătății
HOTĂRĂȘTE:1. A aprecia cu rezerve majore organizarea activității Ser –
viciului anatomopatologic din Republica Moldova, condițiile de activitate și dotarea acestuia cu dispozitive medicale și consumabile în majoritatea instituțiilor medico-sanitare din
republică nefiind în corespundere cu cerințele în vigoare.
2. Directorii Direcției Sănătății a Consiliului municipal
Chișinău, Direcția Sănătății și Protecției Sociale UTA Gă –
găuzia, Șeful Secției Sănătate a Primăriei mun. Bălți, condu-
cătorii instituțiilor medico-sanitare spitalicești republicane, municipale și raionale:
1) vor întreprinde măsuri de rigoare în vederea asigurării
condițiilor de activitate pentru Serviciul anatomopatologic,
asigurând efectuarea reparațiilor inclusiv capitale, la necesi-
tate, cu reconstrucția rețelelor de apă și canalizare, asigurarea cu apă caldă, agent termic etc.
Termen: trimestrul IV 2011 – semestrul I 2012.2) vor planifica resursele financiare necesare pentru
dotarea Serviciului anatomopatologic cu camere-frigidere, dispozitive medicale și consumabilele necesare în volum deplin, inclusiv aparate de fotografiat digitale.
Termen: trimestrul IV 2011 – semestrul I 2012.3) vor conlucra cu autoritățile administrației publice
locale în vederea asigurării Serviciului anatomopatologic cu sală funerară, amenajată conform anumitor criterii estetice
și religioase.
Termen: trimestrul IV 2011 – semestrul I 2012.4) vor crea condiții atractive de activitate pentru specialiștii
din Serviciul anatomopatologic, asigurând motivarea acestora prin stabilirea unui coeficient de multiplicare majorat, în special pentru tinerii specialiști, inclusiv instruirea continuă
a acestora etc.
Termen – permanent.
5) vor informa Ministerul Sănătății despre măsurile între –
prinse în vederea realizării prevederilor prezentei Hotărâri în termen până la 20 iulie 2012.
3. Direcția Management personal medical, performanță și
calitate a serviciilor, rectorul Universității de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu” (dl Ion Ababii):
vor organiza planificarea și instruirea specialiștilor în
anatomopatologie în vederea asigurării instituțiilor medico-sanitare cu specialiștii necesari, în corespundere cu norma-
tivele în vigoare.
4. Direcția management servicii medicale integrate (dna
Tatiana Zatîc), de comun cu specialistul principal al Ministe-
rului Sănătății în anatomia patologică (dl Vladimir Vataman):
1) vor urgenta definitivarea ordinului de reglementare a
activității Serviciului anatomopatologic, normelor de dotare
în funcție de nivelul instituției medico-sanitare.
Termen – trimestrul IV . 2) vor întreprinde măsuri de intensificare a lucrului or –
ganizator-metodic și consultativ, asigurând colaborarea între instituțiile medico-sanitare raionale, municipale și spitalele
republicane specializate. Termen – permanent.
5. Controlul realizării Hotărârii în cauză se atribuie dlui
Gheorghe Țurcanu, viceministru.
Cu toate acestea, resursele trebuie utilizate maximal nu
doar din cauza presiunilor investitorilor. O atitudine corectă și rațională ne permite să cerem noi implementări și raționali –
zări din partea organelor de control și gestionare. Urmărind aceste modificări la colegii noștri români, observăm o creștere
evidentă a calității lucrului, ceea ce ne dorim să obținem și
la noi în țară [5].
Probleme-cheie în livrarea serviciilor:• Importanța integrării lucrului patologilor cu alte disci-
pline clinice din spitale. Aceste interfețe pot fi gestionate
dacă serviciile sunt furnizate la fața locului.
• Necesitatea definirii calitative și cantitative a diversității serviciilor nu se reduce doar la o analiză, dar include și
servicii de consultare, interpretare, caracteristici supli-
mentare cum ar fi: controlul infecțiilor, autopsii, audit
clinic, cercetare, educație și formare profesională.
• Necesitatea asigurării standardelor de calitate.
• Rolul-cheie în monitorizarea contractelor, inclusiv
evitarea stimulentelor ilegale pentru utilizarea necores-
punzătoare a serviciului.
• Necesitatea asigurării rapoartelor de laborator pentru serviciul epidemiologic.
Standardele serviciului anatomopatologic în RM sunt foar –
te joase, insuficiente în stabilirea unui diagnostic de excelență, spre regret este considerat inutil chiar și de medicii cliniciști.
Secțiile anatomopatologice sunt acreditate de Consiliul Na-
țional de Evaluare și Acreditare în Sănătate, indiferent de
condițiile deplorabile în care există.
Nu sunt deloc atractive și de perspectivă pentru cadrele
medicale tinere. Actualmente, în RM nu este nevoie de
progresul tehnico-științific în domeniu deoarece nu poate fi
72
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

RE vIEw ARTIC lES
aplicat practic. Colaboratorii departamentului de patologie
sunt angajați în traininguri, perfecționări, programe științifice de colaborare internațională în vederea ridicării nivelului profesional, dar spre regret toate aceste eforturi sunt inutile pentru RM.
Sectorul biotehnologic, care activează timp de jumătate de
secol, este incapabil să respecte normele și cerințele actuale, spre exemplu, în domeniul chirurgiei și neurochirurgiei unde
stabilirea diagnosticului extemporaneu are un rol decisiv în
conduita intra- și postoperatorie. Doar o evoluție sinergică a sectoarelor susnumite ar putea asigura un viitor inovativ, ar putea crește performanțele medicilor practicieni și reduce
considerabil rata iatrogeniilor medicale.
În genere, oamenii de știință și medicii practici nu sunt fa –
miliarizați cu drepturile de proprietate intelectuală și aspectele
exploatării inovațiilor științifice. Acest domeniu are nevoie
de o revizuire fundamentală și de reforme serioase. Exploa-
tarea noilor tehnologii și protecția drepturilor de proprietate intelectuală sunt vitale pentru continuarea cercetărilor de bază cu/fără cooperarea intereselor biotehnologice externe. În laboratoare moderne este inacceptabilă testarea neoficială a reactivelor sau kiturilor.
Este general acceptat, că cererile de servicii sunt în creștere
de la an la an, cu puține investiții strategice ale resurselor și proiectanților în departamentele de patologie. În prezent, este insuficient timp pentru gândire strategică. Este necesar să pu –
nem accentul pe productivitate, reflectată în noi aranjamente contractuale pentru medicii patologi. Cel mai mulți dintre noi se lamentează de creșterea volumului de muncă, dar nu urmăresc și să prezinte rezoluția necesară în scopul de a depăși cu adevărat această dificultate. Această problemă necesită o analiză fundamentală și corectare instantanee deoarece de ea depinde corectitudinea și exactitatea diagnosticului stabilit. Examinarea și analiza a 10 cazuri este mult mai simplă decât a 40 în aceeași perioadă de timp. Este vorba nu doar de volumul de lucru, dar și de particularitățile fiziologice ale organului vizual, ale capacității mentale și atenției, care scad odată cu oboseala. Acest fapt induce apariția erorilor de diagnostic,
respectiv și tratament a persoanelor în cauză. Lipsa de perso-
nal medical, în special în examenul histopatologic, au scos în
evidență probleme cu recrutarea și menținerea personalului,
care ar putea avea repercusiuni grave în viitor. Finanțarea
inadecvată a subdiviziunilor anatomopatologice face parte din aceeași problemă – volum de lucru dublu sau triplu contra calității lucrului. Se pare că suntem percepuți ca fiind
periferici, aproape de prisos în activitatea generală a spitalelor.
Este clar că abilitățile noastre de avocați bugetari necesită o
măiestrie semnificativă în concurența cu disciplinele clinice.
Livrarea serviciilor de către mai multe centre medicale
ar induce o concurență care, de asemenea, ar spori calitatea lucrului, fapt oportun pentru beneficiari și instituțiile care oferă aceste servicii medicale [2, 3, 4].
Posibilitățile sec. XXI sunt foarte mari și pot optimiza atât
stabilirea diagnosticuli veridic cât și calea spre tratamentul corect și oportun pentru fiecare pacient în parte.
Separarea financiar-structurală a departamentului nu s-a
încununat cu succes, în pofida faptului că structura existentă prezintă conflict de interese dintre subdiviziunile spitalelor,
administrație și beneficiari. Ca orice model financiar trebuie să aibă venit și investiții de capital nu doar pentru a-și menți-ne activitatea, dar și pentru creștere profesională. De multe
ori, o creștere strategică este sacrificată pe altarul utilității,
fapt care nu ar trebui tolerat. Conceptul de promovare nu este adoptat de actuala conducere, deși noi încurajăm tinerii absolvenți să îmbrățișeze această profesie, să facă cercetări pentru a căpăta performanțe. Politica de non-recompensă progresează semnificativ și, în pofida acestui fapt, specialiș-tii de toate categoriile se străduie să corespundă nivelului și cerințelor europene. Suntem cu toții conștienți de tendințele migratorii ale medicilor calificați și a oamenilor de știință, care
fiind subestimați, subevaluați și nefiind susținuți reprezintă o
pierdere intelectuală uriașă pentru medicina contemporană în
sectorul public. Programele de dezvoltare strategică trebuie
promovate pentru tinerii specialiști și absolvenți ai USMF „Nicolae Testemițanu” pentru a menține și dezvolta experti-za medicală. Percepția de patologie de către publicul larg, în special în urma recentei controverse medicale, este una foarte vagă, referitor la activitatea oamenilor de știință, patologi adevărați, la relevanța patologiei pentru medicina modernă. În prezent, nu există programe și fonduri de mobilizare a
învățământului în domeniul educației, al doilea nivel, care să
examineze critic structura departamentelor medicale sau să dea o evaluare reală a acestora.
Serviciul morfopatologic la nivel educaționalModernizarea și reorganizarea serviciului morfopatologic
necesită, în primul rând o raționalizare a sistemului educațional medical. Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nico –
lae Testemițanu” este unica organizație care este responsabilă pentru instruirea medicală superioară în Republica Moldova. Este vorba despre integrarea în comunitatea europeană pentru a avea acces la rețeaua internațională a instituțiilor medicale.
USMF trebuie să pregătească 300-400 de cadre medicale anual,
oferind tehnologii moderne, inclusiv telemedicină virtuală, nanomedicină și cursuri de medicină moleculară.
Una din consecințele marginalizării actuale a patologiei
academice va fi incapacitatea noastră de a atrage absolvenți ca –
lificați în medicina de laborator. Anticipez că vor fi mai puțini medici stagiari calificați disponibili, în special în disciplinele de bază cum ar fi: științe celulare, genetică medico-legală,
citogenetică și patologie moleculară. Aceste ramuri înguste
ale patologiei vor exista, posibil, ca discipline separate odată cu dezvoltarea furtunoasă a tehnologiilor moderne.
În pofida recomandărilor de finanțare guvernamentală
corespunzătoare a instituțiilor medicale, în învățământul
superior a continuat scăderea subsidiilor. Universitatea de
Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu” a optat pentru menținerea nivelurilor de personal suficient pentru a susține schimbările majore curriculare adoptate. În special, reducerile de finanțare au un impact negativ asupra evoluției progresive a patologiei la nivel academic. Insuficiența per –
sonalului academic a creat o criză de predare a patologiei, în
special în ultimii ani. Spre exemplu, disciplina Morfologie
normală trebuie să fie predată de medici morfologi. Sarcina didactică la histologie prevalează mult față de cea de anatomie
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
73

RE vIEw ARTIC lES
patologică. Studenții trebuie să „învețe” și nu „să fie învățați”
– un precept care constituie doar niște justificări pentru a reduce personalul academic la minimum. Nu există îndoială, însă, că studenții preferă să fie învățați (sau supravegheați) de către experți în subiectele pe care le învață. În același timp, numărul studenților crește, fapt care sugerează ideea, că numărul profesorilor trebuie să fie în concordanță cu cel al studenților, ceea ce nu se întâmplă. Volumul de lucru al unui
profesor universitar din mediul academic este destul de înalt,
fapt care influențează atât calitatea predării, cât și calitatea cercetărilor științifice. Tot în această ordine de idei, suferă diversitatea și calitatea materialului didactic. Actualmente,
studenții trebuie să posede cunoștințe teoretice și abilități
practice pentru a corespunde cerințelor medicinii moderne care, apropo, se modernizează pe zi ce trece. Deci, nu doar studenții ci și profesorii trebuie să-și perfecționeze cunoș –
tințele și dexteritățile în domeniu. Optimizarea insistentă a cadrelor didactice universitare și de cercetare este mai mare ca oricând, și fiind afectați de criza financiară, acestea obțin granturi ca să publice articole în reviste cu factor de impact. Acest lucru este valabil mai ales pentru cercetătorii tineri care, din cauza naturii necorespunzătoare a cercetărilor, de multe ori trebuie să lucreze din greu pentru a obține subvenții din granturi. Nu este de mirare, că instruirea și cercetarea nu sunt nici pe departe primele în lista de priorități. Până în prezent, universitățile nu au avut de înfruntat consecințe financiare ca urmare a evaluărilor calității de predare, dar acest lucru ar putea fi schimbat în viitor, atunci când studenții, devenind consumatori de la introducerea taxelor de școlarizare, vor înainta anumite cerințe față de calitatea predării. Dacă acest lucru se întâmplă, este posibil ca profesorii buni să aducă venit universităților, în același mod în care o fac cercetăto-rii buni. O astfel de politică ar permite cadrelor didactice angajate să profite de timp și resurse pentru a dezvolta nu numai cursurile lor dar, de asemenea, propria lor carieră, în speranța că în cele din urmă vor fi recunoscuți și promovați doar în baza portofoliului lor de predare. Deci, insuficiența cadrelor în domeniul anatomie patologică cu creșterea activă a
normelor clinice pot avea un efect dramatic asupra serviciului
morfopatologic în RM.
Problemele cu care se confruntă cadrele didactice și pa-
tologia ca disciplină oglindesc și situația celorlalte discipline, supuse de asemenea lipsei de timp și bani, precum și presiu-nilor concurenței. Patologia la nivel academic este în pericol de dispariție, motiv care provoacă niște întrebări, necesitând
răspunsuri și soluții: cine va preda studenților disciplina
patologie în viitor și care vor fi modelele de urmat pentru
generațiile viitoare de patologi?
Predarea este o sarcină care necesită entuziasm și timp, și
daca este făcută calitativ, este recompensată. Dacă profesorii patologi ai viitorului pot restabili profilul, curricula disciplinei lor, există speranță, că medicii nou calificați vor înțelege logica medicală, vor utiliza corespunzător laboratoarele și vor tinde să devină medici patologi. Dacă nu, există pericolul ca tinerii medici să nu poată explica pacienților ce li se întâmplă și de ce, să fie inapți să facă recomandări, să facă abuz de laboratoare și să nu aibă rezultate. Acest dezinteres față de patologie va duce la un declin lent și, eventual, ireversibil al patologiei ca profesie medicală.
Concluzii
Serviciul morfopatologic furnizează informații esențiale
despre diagnostic pentru a permite îngrijirea pacienților în spital și în afara lui. Dacă încercăm să facem o retrospectivă, observăm că pe parcursul anilor, volumul de lucru a crescut semnificativ, în pofida faptului că finanțarea a scăzut tot sem –
nificativ. Odată cu creșterea volumului de lucru, este bineve-nită automatizarea unor procese, care ar permite prelucrarea unui eșantion mai mare de teste și, respectiv, ar crește eficiența și s-ar reduce timpul util de lucru. Sigur este o provocare: nu toate serviciile anatomopatologice sunt pe deplin acreditate și structurile actuale de prestare a serviciilor este puțin probabil să fie durabile și cu venituri stabile, având în vedere cererile plasate ale serviciului medical. Serviciul anatomopatologic ar trebui să respecte toate standardele relevante, inclusiv cele de acreditare internațională.
Structura investigațiilor anatomopatologice s-a schimbat
radical, ponderea cercetărilor intravitale a devenit prioritară. Diagnosticul microscopic este indispensabil în anumite dome –
nii ale medicinii clinice. Niciun chirurg, oncolog, ginecolog nu va recurge la o intervenție chirurgicală radicală în caz de tumoare fără confirmare morfologică, niciun specialist în chi –
mioterapie nu va prescrie tratament fără cunoașterea tipului
histologic al tumorii care, din păcate, astăzi nu poate fi efectuat
pe deplin din lipsă de cadre, metode, tehnologii… Șirul poate
continua dar rezultatele tratamentului nu se schimbă.
Medicul anatomopatolog are privilegiul de „a vedea” boala
în cadrul celular și, de multe ori, de a pune diagnosticul corect
sau chiar de a determina, prin detaliile celulare pe care le identifică, tratamentul cel mai adecvat pentru pacient și boala lui. În special, aceasta se referă la determinarea profilului hormonal al tumorilor endocrine, tratamentul acestora poate fi realizat corect doar dacă determinăm exact diagnosticul.
Scopul final este un diagnostic corect și rapid în vederea
stabilirii celui mai optim tratament pentru pacient și un permanent dialog între clinician și anatomopatolog. Dezvol-tarea unei culturi de excelență a serviciilor morfopatologice și îmbunătățirea continuă a calității lor, este unica cale spre edificarea unei societăți sănătoase.
Referințe bibliografice
1. Boscarino JA. Inaccurate data on the quality of care may do more
harm than good an alternative approach is required. Am. J. Med. Q.
1997;12:196-200.
2. Gabril MY, Yousef GM. Informatics for practicing anatomical pa –
thologists: Marking a new era in pathology practice. Mod Pathol.
2010;23:349-58.
3. Hall R. Access and Excellence: Acute Health Services in Wales, 2000.
4. Health Information Technology for Economic and Clinical Health or HITECH Act. Available from: http://www.waysandmeans.house.gov/media/pdf/110/hit2.pdf [last accessed on 2010 Aug 5].
5. Narayanan S. Technology and laboratory instrumentation in the next decade. MLO Med. Lab. Obs. 2000;32:24-27, 30-31.
6. Юрьев ВК, Куценко ГИ. Общественное здоровье и здравоохранение.
СПб., 2000;914.
74
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

Lev Tarasevici s-a născut la 14.02.1868 la Tiraspol, în –
tr-o familie de nobili. În anii 1879-1882 își face studiile la
progimnaziul din Chișinău, apoi la gimnaziul gubernial din
Chișinău, pe care îl absolvește în 1886 cu medalie de aur. Alege
să-și continue studiile universitare la Universitatea Imperială
Novorossiisk din Odesa (astăzi Universitatea Națională I. I.
Mecinikov), la secția de științe naturale a Facultății de fizică și matematică (1886–1891). Urmează doi ani de studii la
Academia Medico-Militară din Petersburg, după care în
1893–1897, studiază la Facultatea de Medicină a Universității din Paris, pe care o absolvește cu titlul de doctor în medicină.
Își începe activitatea în 1899 la catedra de patologie gene-
rală, la renumitul patolog rus V . V . Podvîsoțkii la Universitatea din Kiev, iar în 1900-1902 deja activează la Institutul Pasteur
din Paris împreună cu I. I. Mecinikov, fiind unul din discipolii
săi favoriți și promotor al teoriei celulare a imunității.
Ulterior activează în calitate de:
•
docent la Universitatea Imperială Novorossiisk din
Odesa (1902-1907);
• profesor la Universitatea de Stat din Moscova (1907-1911), de unde pleacă împreună cu un grup de pro-fesori în semn de protest față de politica ministrului educației L. Casso;
• profesor și șef al Catedrei de bacteriologie la Cursurile
Superioare Medicale pentru Femei din Moscova (1908-pAgES of HIST oRy
Lev Tarasevici (1868-1927)
A. Nemerenco
Clinica Universitară de Asistență Medicală Primară, Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”
Chișinău, Republica Moldova
Autor corespondent: ala.nemerenco@usmf.md . Manuscris recepționat pe 16 februarie 2015; acceptat pe 02 April, 2015
Fig. 1. Lev Tarasevici.1918), care ulterior sunt transformate în Universitatea a 2-a din Moscova (1918-1924) (azi Universitatea de Stat de Medicină din Rusia).
• inspector militar sanitar principal al armatei ruse în timpul primului război mondial, fiind inițiatorul și or –
ganizatorul vaccinării ostașilor împotriva febrei tifoide și holerei. Sub conducerea sa a fost dezvoltat un program de măsuri antiepidemice pentru Consiliul Medical al
Guvernului Provizoriu.
Din 1918, este fondator și director al Stațiunii de control
al serului și vaccinului din Rusia, reorganizată ulterior în
Institutul de control al serului și vaccinului (azi Institutul de
Stat de Cercetări Științifice în domeniul Standardizării și Con –
trolului Preparatelor Medicale Biologice „L. A. Tarasevici”). Din 1920 devine fondator și prim director al Institutului de Stat al Ocrotirii Sănătății în numele lui Louis Pasteur (GINZ),
care includea mai multe instituții științifice de specialitate,
inclusiv Institutul de control al serului și vaccinului. În acest institut a muncit până la moarte.
Lev Tarasevici a fost inițiatorul reformelor în predarea
disciplinelor medicale și un susținător energic al dreptului femeilor de a studia la facultățile de medicină, de asemenea,
un apreciat cercetător științific în domeniul imunologiei și
microbiologiei medicale. Este cunoscută lucrarea sa de teză „Cu privire la doctrina hemolizinei: cercetare istorico-critică
și experimentală” , bazată pe rezultatele obținute de autor în
laboratorul lui Mecinikov, în care analizează aspectele imu-nologice și modalitatea de dezvoltare a răspunsului imun la
eritrocitele străine. La acea vreme, activitatea profesorului
Tarasevici referitor la hemolizină a fost de mare importanță pentru aplicarea a două teorii de bază în imunologie (celulară
și humorală), precum și prezentarea unor dovezi că răspunsul
imun depinde de o interacțiune complexă a factorilor celulari și humorali. El a descoperit că ganglionii limfatici și splina,
organe bogate în macrofage, posedă calități hemolitice, în timp
ce măduva osoasă este lipsită de această capacitate. Studierea hemolizinelor a avut un rol important în dezvoltarea teoriei
rolului sistemului reticulo-endotelial în imunitate și a învă-
țăturii despre anafilaxie.
În 1911, Lev Tarasevici a participat la expediția lui Meci-
nikov din stepa calmâcă cu scopul de a studia tuberculoza în regiune. El a avut o contribuție semnificativă în soluționarea problemelor epidemiologice și de prevenire a tuberculozei,
holerei, febrei tifoide, tifosului exantematic, malariei, diz –
enteriei, sifilisului. Principalele direcții ale activității sale au
fost: aprecierea morbidității, imunizarea naturală, formarea
imunității colective și impactul acesteia asupra circulației
75
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

agenților infecțioși. Lucrările sale au contribuit enorm la
formarea epidemiologiei ca ramură independentă a științei
medicale, direct legată de practica măsurilor antiepidemice.
La începutul dezvoltării erei vaccinării, Lev Tarasevici a
fost un susținător activ al imunizării în prevenirea epidemiilor bolilor infecțioase. Articolele și discursurile sale, abordarea
sa echilibrată a vaccinării în masă a jucat un rol esențial în aplicarea acestei metode în prevenirea infecțiilor în Rusia. Cu
efortul său a fost organizată vaccinarea militarilor și refugia-
ților împotriva holerei și febrei tifoide, cât și a nou-născuților împotriva tuberculozei. Lev Tarasevici a promovat dezvoltarea tendințelor moderne de vaccinare, în special, dezvoltarea
metodelor de imunizare orală după Bezredke.
A fost fondator și redactor (din 1924) al publicației știin-
țifice Журнал патологии, микробиологии и инфекционных
болезней (astăzi: Журнал микробиологии, эпидемиологии
и иммунологии ). Lev Tarasevici a fost membru titular al
Academiei de Științe din Ucraina din 1925; membru corespon –
dent al Societății de Patologie din Franța (1923); membru al Societății de Medicină din Berlin. Autor a peste 90 de lucrări
științifice în domeniile microbiologiei, epidemiologiei, originii hemolizinelor, vaccinării contra tuberculozei.
A decedat la 12 iunie 1927, la doar 59 de ani, răpus de
boală, într-un sanatoriu de sub Dresden, Germania, urna cu rămășițele lui pământești fiind adusă și înhumată la Moscova. A fost un reprezentant tipic al intelectualității de
până la revoluție, erudit și educat. Cei care l-au cunoscut
au vorbit despre bunătatea lui nemărginită, sensibilitatea și delicatețea cu care trata orice problemă. A fost căsătorit cu
cântăreața Anna Stenbok-Fermor și a avut trei copii: Iulia,
Alexandru și Chiril. Meritele sale deosebite în dezvoltarea sistemului sănătății URSS nu au împiedicat sovietele să-l
deporteze pe viață, în 1938, pe soțul fiicei sale Iulia, Vladimir
Stepun, artist al MHAT-ului (Московский Художественный Академический Театр).
Astăzi numele vestitului savant Lev Tarasevici îl poartă cu
onoare Institutul de Stat de Cercetări Științifice în domeniul Standardizării și Controlului Preparatelor Medicale Biologice din Moscova și Colegiul de Medicină din Tiraspol. Deși nu a activat în Basarabia de atunci, ne putem mândri cu cel care a
dus faima țării noastre departe, lăsând o amprentă profundă
în știința medicală mondială și fiind un pioner în domeniul imunologiei și epidemiologiei.
Fig. 2. La a 140-a aniversare de la nașterea vestitului
savant, Poșta Moldovei a emis un plic și timbru
personalizate în memoria sa.
Referințe bibliografice
1. Academicieni din Basarabia și Transnistria, 118-120.
2. Doing Medicine Together: Germany and Russia Between the Wars.
University of Toronto, 2006;168.
3. Jarcuțchi, Ion. Comisia Gubernială Științifică a arhivelor din Basarabia (sf. sec. XIX – începutul sec. XX). Academia de Științe a Moldovei.
Chișinău, 2011;41, 143-144.
4. Moldova Stamps Org. Catalogul de Timbre din Republica Mol –
dova http://www.moldovastamps.org/ro/catalogue-envelopes-issue.
asp?issueid=394 accesat la 03 martie 2015.
5. ТАРАСЕВИЧ Лев Александрович. Большой Энциклопедический
словарь, 2000.
6. Михаил Булгаков и Житомир. Журнал Житомира . http://zhzh.info/
publ/13-1-0-1988 accesat la 05 martie 2015.
7. Тарасевич, Лев Александрович. Википедия, https://ru.wikipedia.
org/…/Тарасевич,_Лев_Александрович accesat la 04 martie 2015.pAgES of HIST oRy
76Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

Book RE vIEw
După monografia „Șocul” , înalt apreciată de opinia me-
dicală din Republică, iată că a apărut o nouă publicație de
elită „Resuscitarea cardiorespiratorie și cerebrală” , vol 1, 2, editată la tipografia „Nova Prim” , la recomandarea Consiliului Metodic Central al USMF „Nicolae Testemițanu” , avându-i drept referenți pe Gh. Ghidirim, academician al AȘM, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar, șef catedră Chirurgie nr. 1 „Nicolae Anestiadi” , USMF „Nicolae Testemi –
țanu” , St. Groppa, academician al AȘM, coordonator al secției Științe medicale, doctor habilitat în științe medicale, profesor
universitar, șef catedră Neurologie și neurochirurgie a USMF „Nicolae Testemițanu” și V . Cojocaru, doctor habilitat în ști-ințe medicale, profesor universitar, șef catedră Anesteziologie și reanimatologie nr. 2, USMF „Nicolae Testemițanu” .
În preambula monografiei, autorul constată că asistența
medicală urgentă este una polisilogistă, polipractică și multi-
disciplinară. Începând de la teantropul Asclepios, urmat de
Rudolf Virchow, perioada industrializării și cea contempo-
rană, caracterizată prin creșterea incidenței aterosclerozei cu
consecințe cardiace și cerebrale, acesta este parcursul scurt al
cunoașterii patologiei cardiovasculare, pulmonare și cerebra –
le. Creșterea populației până la 7 mlrd de locuitori cu 10%
– oameni vârstnici și cu o perspectivă de 21% către 2050 fac
problemele abordate extrem de importante pentru medicina
de urgență. Aceasta, conform autorului, necesită reorgani-zarea și fortificarea capacităților de intervenție, stabilizare și tratament, monografia venind în întâmpinarea interesului justificat al medicilor de urgență și terapie intensivă.
Capitolul I Fiziopatologia morții și principiile reanimă –
rii cuprinde 10 subcapitole consacrate stărilor terminale,
modificărilor cadaverice precoce și tardive, mecanismelor biochimice, care au loc în creierul și miocardul, care moare, RECEN zIE
la monografia profesorului Gheorghe Ciobanu „Resuscitarea cardiorespiratorie și cerebrală”
Chișinău, 2014, Vol. I – 772 p.; Vol. II – 1036 p.
cauzelor stopului cardiac, morții rapide. Tabelele și figurile completează bogatul material teoretic.
Capitolul II Moartea subită cardiacă include: definiția,
epidemiologia, etiologia, schimbările morfopatologice pro-prii acestei patologii, tratamentul acesteia. Deosebit de utilă
este informația preconizată practicii medicului de urgrnță,
consacrată cauzelor frecvente ale morții subite cardiace. Algoritmul suportului vital bazal în moartea subită cât și cel al Suportului Vital Avansat Cardiac sunt utile și clare pentru acțiune în situațiile de maximă urgență. Importantă este și
terapia postresuscitare propusă, cunoscută mai recent.
Capitolul III Insuficiența respiratorie acută și cronică
în acutizare . În cele 8 subcapitole, pe lângă fiziopatologia
respirației, sunt prezentate și particularitățile aparatului res –
pirator la copii. Celelalte forme de insuficiență respiratorie
acută, astmul bronșic acut, sunt ilustrate cu tabele și figuri foarte sugestive și ușor de analizat. Fiecare din subcapitole se finalizează cu concluzii și bibliografie de ultimă oră. Este
prezentată terapia patologiilor pulmonare, inclusiv antibio –
terapia contemporană. Algoritmele de tratament sunt cele,
care în mod succint și foarte concret, prezintă atitudinea
terapeutică în diverse sindroame respiratorii. Trebuie de
menționat subcapitolul 3,8 – medicația de bază, dispozitive
și manopere utilizate în tratamentul insuficienței respirato –
rii acute și cronice. Se caracterizează preparatele necesare medicației cu doze începând cu nou-născuții și finalizând cu adulții cu cord pulmonar sau insuficiență cardiacă congestivă. Este subliniat rolul oxigenoterapiei în hipoxie, racordarea la dispozitive și aparate de administrare (măști, baloane portabile, intubație oro-traheală). Important ni se pare și algoritmul managementului căilor aeriene dificile, foarte necesar în practica cotidiană.
Capitolul IV Resuscitarea cardiorespiratorie și cerebrală
cuprinde 19 subcapitole. Istoricul resuscitării cardiorespirato –
rii și cerebrale descrie etapele dezvoltării metodelor moderne de resuscitare, încadrată între anii 1966 și 2010, finalizând cu lanțul de supraviețuire propus de Consiliul European de Resuscitare și adoptat în 2010. Capitolul este încărcat cu recomandări și explicații practice, necesare serviciului de reanimare și terapie intensivă și serviciului de urgență (deschiderea căilor aeriene, „tripla manevră Safar”, intubația naso-faringiană, metodele de dezobstrucție a căilor respiratorii superioare, cricotirotomia și cricotirostomia pe ac, metodele de ventilație, utilizarea defibrilatoarelor). Sunt prezentate minu-țios medicamentele utilizate în resuscitarea cardiorespiratorie și cerebrală. Cu lux de amănunte sunt expuse defibrilatoarele în evoluția lor istorică.
Capitolul V Managementul sindroamelor coronariene
acute include 5 subcapitole, care cuprind fiziologia și ana-tomia sistemului cardiovascular, angina pectorală, infarctul
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3
77

Book RE vIEw
miocardic acut și șocul cardiogen, modificările în ghidurile
2010 ale Consiliului European de Resuscitare.
Capitolul VI Tulburări de ritm și de conducere peristop
încorporează 5 subcapitole ce descriu ECG-grafia cu scurt istoric de apariție și evoluție, fiziopatologia tulburărilor de ritm și conducere, principiile terapeutice precum și medica-mentele utilizate în tratamentul tahiaritmiilor și bradicardiei.
Capitolul VII Managementul tromboembolismului pulmo –
nar este compus din 4 subcapitole: terminologie, etiopatogenie
și fiziopatologie, clasificare, manifestări clinice ale TEP și, desigur, tratamentul prespital, spital și profilaxia TEP . Acest capitol este un reper în practica cotidiană a chirurgilor, anes-teziologilor, medicilor de urgență, care sunt mereu în preajma acestor pacienți gravi.
Capitolul VIII Managementul accidentelor vasculare ce-
rebrale include definiția, epidemiologia și anatomofiziologia
accidentelor vasculare, clasificarea, manifestarea clinică,
profilaxia primară și secundară, precum și managementul
terapeutic al pacientului cu AVC.
Capitolul IX. Stopul cardiac în situații specifice: tulburări
electrolitice, intoxicații, înec, hipotermie, hipertermie, astm,
anafilaxie, traumatism, sarcină și electrocutare.
În cele 12 subcapitole, situațiile clinice sunt prezentate
cu lux de amănunte, la un nivel contemporan european și mondial.Capitolele X și XI sunt consacrate Suportului vital bazal și
avansat pediatric și resuscitarea neonatală. Specificul stărilor
de urgență la copil și nuanțele evoluției copilului critic cuprind informația necesară medicilor neonatologi și pediatrilor.
Capitolul XII Etica în resuscitarea cardiorespiratorie și
cerebrală și deciziile luate, vizând sfârșitul vieții”. Pentru
prima dată este tratată responsabilitatea etică și juridică a personalului medico-sanitar în legislația Republicii Moldova.
Fiecare capitol este dotat cu referințe bibliografice im –
portante și actuale. Anexele, indexul alfabetic încheie cele 2 volume ale monografiei. Monografia are o ținută poligrafică de excepție, limbajul textual este impecabil, iar iconografia ce cuprinde tabele, figuri, scheme, poze completează câmpul informațional al monografiei , care ar putea deveni „manualul de căpătâi” al anesteziologilor și al specialiștilor în terapia
intensivă, al echipelor de urgență, rezidenților, medicilor de
familie, cardiologilor, pulmonologilor și al celorlalți medici interesați. Monografia deja a fost menționată cu premiul
Mare și Medalia de Aur la expoziții internaționale de carte.
Am propune ca această monografie să fie înaintată pentru
Premiul de Stat al Republicii Moldova. Suntem în așteptarea
altor lucrări la fel de valoroase ale autorului.
Romeo Șcerbina, dr. șt. med., conferențiar
Catedra Chirurgie nr. 1 „Nicolae Anestiadi”USMF „Nicolae Testemițanu”
78
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3

ГИД ДЛЯ АВТОРОВ
Редакция настоятельно рекомендует авторам по-
сетить электронную страницу журнала Curierul
Medical www.curierulmedical .org для ознакомления c
требованиями и последующего соблюдения «Поло-
жения об издательской этике».
К публикации принимаются статьи на одном из
трёх языков: английском, румынском или русском.
Все статьи направляются на рецензию двум незави-симым экспертам.
Статью подают на имя главного редактора, д. м. н.,
профессора Б. М. Топор, в электронной форме, с со-проводительным письмом от имени автора, ответ-ственного за переписку. Письмо должно содержать подтверждение, что все авторы согласны с содержа-нием статьи и она нигде ранее не публиковалась.
Ответственность за содержание статьи несут ав-
торы. Если в статье приводятся результаты исследо-ваний, проведенных на животных или пациентах, в сопроводительном письме следует указать, что со-блюдались правила работы с животными, было по-лучено согласие пациентов и разрешение админи-страции учреждения. В случае возникновения кон-фликта интересов об этом извещаются все авторы и
редакционный совет журнала. Если конфликт под-
тверждается, заинтересованные лица исключают-ся из процесса рассмотрения статьи, и назначается другой эксперт.
Все статьи должны быть оформлены
следующим образом:
1. Статью печатают в формате А4, с интерва-
лом 1,5, с полями в 2,0 см, шрифтом 12 Times New Roman, Microsoft Word.
2. Титульный лист включает в себя фамилию,
имя и отчество авторов, ученые степени и звания авторов, название учреждения, из которого посту –
пает работа, а также номер телефона и электронный
адрес автора, ответственного за переписку.
3. Реферат (220-240 слов) на английском языке
должен быть напечатан на титульном листе. За ре-
фератом приводят ключевые слова – от 3 до 6. Текст реферата должен содержать обоснование исследо-вания (если оно не отражено в названии), матери-ал и методы, результаты и выводы. При составлении
реферата необходимо использовать активный, а не
пассивный залог.
4. Статья клинического и экспериментального
характера (до 15 страниц) должна содержать сле-дующие разделы: введение, материал и методы, ре-зультаты, обсуждение, выводы и библиография (не
более 40 источников). Иной порядок изложения до-
пустим, если он соответствует содержанию. Обзор-
ная статья может содержать до 25 страниц и вклю-
чать не более 100 ссылок на литературу.
5. Таблицы и рисунки нумеруют и сопровожда-
ют пояснениями. Рисунки, которые требуют выде-
ления контраста или деталей по цвету, печатаются
в цвете. Цветные рисунки оплачивают авторы: 100 € – от 1 до 8 рисунков на странице.
6. Список литературы необходимо печатать в
порядке появления ссылок в тексте и в соответ-ствии с едиными требованиями Международного Комитета Издателей Медицинских Журналов (www.
icmje.org , глава IV .A.9). Библиографические ссылки
на кириллице транслитерируют на латиницу сле-
дующим образом: А–А, Б–В, В–V , Г–G, Д–D, Е–Е,
Ё–Е, Ж–ZH, З–Z, И–I, Й–Y , К–К, Л–L, М–М, Н–N,
О–O, П–P , Р–R, C–S, Т–Т, У–U, Ф–F, Х–KH, Ц–TS, Ч–CH, Ш–SH, Щ–SCH, Ы–Y , Э–Е, Ю–YU, Я–YA, Ь и Ъ опускают. Сразу же после транслитерации при-водят в квадратных скобках перевод на английском языке. Например: Ivanov IV , Sidorov VM, Kozlov NF. Transplantatsiya organov i tkaney [Transplantation of
organs and tissues]. Vestnik Khirurgii [Messenger of
Surgery]. 2010; 26(6):45-49.GUIDE FOR AUTHORS
The authors are strongly requested to visit our web
site www.curierulmedical.org , and follow the direc-
tions of the Publication Ethics and Publication Mal-
practice Statement.
The articles are accepted for publication in Roma-
nian, English and Russian. All articles are double-blind peer reviewed by two independent experts.
The articles must be sent electronically by the au-
thors, responsible for the correspondence, with a cover letter written to the Editor-in-Chief Boris Topor, MD, PhD, Professor. The letter should contain a state-
ment, saying that the manuscript has been seen and
approved by all the authors and the article has not been previously published.
The authors are responsible for the content of the
articles. The papers describing a research, involving
animal or human subjects, should state in the cover
letter that the rules of working with animals have been observed and the official consent has been obtained from the patients, and it has been approved by the des-
ignated board of the institution involved. The poten-
tial conflict of interests should be acknowledged by all the authors and editorial reviewers. If such a conflict is
recognized, the reviewer is excluded from the review
process and another reviewer is assigned.
All papers must be executed in the
following manner:
1. The manuscripts should be typed in format
A4, 1.5-spaced, with 2.0 cm margins, printing type 12 Times New Roman, in Microsoft Word.
2. The title page should include the first and last
names of all the authors, their academic degrees, the
name of the department and institution from which
the paper has arrived, the phone number and e-mail address of the corresponding author.
3. The abstract should be written on the title page
in English and be limited trom 220 to 240 words. The abstract should end with 3 to 6 key words.
4. The text of clinical or experimental articles
(has to be less than 16 pages long) should consist of an Introduction, Material and Methods, Results, Discus-sion, Conclusions and be followed by no more than
40 References. The review articles must not exceed 25
pages and contain no more than 100 references.
5. The tables and figures must be typed, consecu-
tively numbered and followed by an explanatory text.
The figures that have to emphasize a comparison or
details are published in colour. If coloured figures are
to be placed, the author must pay an additional fee of €100 per page (1-8 figures on a page).
6. The references are to be listed in order of their
appearance in the text, and the appropriate numbers are to be inserted in the text [in square brackets] in proper places. The references must comply with the
general format outlined in the Uniform Requirements
for the Manuscripts Submitted to Biomedical Journals developed by the International Committee of Medical Journal Editors (www.icmje.org), chapter IV .A.9. The
references in the Cyrillic script should be transliter –
ated into Latin script as follows: А–А, Б–В, В–V , Г–G, Д–D, Е–Е, Ё–Е, Ж–ZH, З–Z, И–I, Й–Y , К–К, Л–L,
М–М, Н–N, О–O, П–P , Р–R, C–S, Т–Т, У–U, Ф–F, Х–KH, Ц–TS, Ч–CH, Ш–SH, Щ–SCH, Ы–Y , Э–Е,
Ю–YU, Я–YA, Ь and Ъ are omitted. Immediately after
the transliteration the translation of the title in English [in the square brackets] should follow. For example:
Ivanov IV , Sidorov VM, Kozlov NF. Transplantatsiya
organov i tkaney [Transplantation of organs and tis-
sues]. Vestnik Khirurgii [Messenger of Surgery]. 2010; 26(6):45-49.GHID PENTRU AUTORI
Redacția recomandă insistent autorilor să viziteze
pagina web a revistei Curierul Medical www.curierul-
medica l.org pentru a face cunoș tință cu cerințele și
respectarea ulterioară a „Regulamentului despre etica editorială” .
Sunt acceptate spre publicare articole în limba ro-
mână, engleză sau rusă. Toate articolele sunt îndrepta-te pentru recenzare la 2 experți independenți.
Articolele se expediază prin poșta electronică, în
adresa redactorului-șef Boris Topor, dr. h., profesor, cu o scrisoare de însoțire din partea autorului, respon-
sabil pentru corespondență. Scrisoarea va confirma
faptul că toți autorii sunt de acord cu conținutul ar –
ticolului și că articolul dat nu a fost publicat anterior.
Pentru conținutul articolelor sunt responsabili auto –
rii. Dacă în articol sunt prezentate date despre rezulta –
tele cercetărilor efectuate pe oameni sau animale, este necesar ca în scrisoarea de însoțire să se indice, că au fost respectate regulile de rigoare în privința experien –
țelor efectuate pe animale sau a fost obținut acordul
pacienților și permisiunea administrației instituției. În
caz de apariție a conflictului de interese, despre aceas –
ta vor fi informați toți autorii și colegiul de redacție al
revistei. Dacă conflictul se confirmă, persoanele coin –
teresate se exclud din procesul de evaluare a articolului
și se numește un nou expert.
Articolele trebuie să respecte
următoarea structură:
1. Articolele se imprimă în formatul A4, Times
New Roman 12, în Microsoft Word la intervalul 1,5,
cu câmpurile de 2 cm.
2. Foaia de titlu conține prenumele și numele au-
torilor, titlul și gradul științific, instituția, numărul de
telefon și adresa electronică a autorului corespondent.
3. Rezumatul în limba engleză (220-240 cuvinte) se
expune consecutiv pe foaia de titlu, inclusiv cuvinte-
cheie, de la 3 până la 6. În rezumat este obligat să fie
expus scopul cercetării (dacă nu este clar din titlu), me –
todologia studiului, rezultatele obținute și concluziile.
4. Textul articolelor clinice, experimentale (până
la 15 pagini) cuprinde: Introducere; Material și me-tode; Rezultate obținute; Discuții; Concluzii și Biblio-
grafie până la 40 de referințe. Altă structură se accep-
tă, dacă aceasta corespunde conținutului materialului. Articolele de sinteză nu vor depăși 25 de pagini și
bibliografia până la 100 de surse.
5. Tabelele și figurile trebuie să fie enumerate și
însoțite de legendă. Figurile care necesită contrastare sau evidențierea detaliilor sunt executate color. Figu-rile color se publică din sursele autorului – 100 €, 1-8 figuri pe pagină.
6. Referințele, în conformitate cu cerințele Comi-
tetului Internațional al Editorilor Revistelor Biome-dicale (www.icmje.org , capitolul IV .A.9), se expun în
ordinea apariției în text. În lista referințelor titlul ar –
ticolului, se traduce în limba engleză, poziționându-se în paranteze pătrate. Referințele bibliografice prezen-tate în grafie chirilică sunt transliterate în grafie latină,
utilizând următoarele semne grafice: А–А, Б–В, В–V ,
Г–G, Д–D, Е–Е, Ё–Е, Ж–ZH, З–Z, И–I, Й–Y , К–К,
Л–L, М–М, Н–N, О–O, П–P , Р–R, C–S, Т–Т, У–U,
Ф–F, Х–KH, Ц–TS, Ч–CH, Ш–SH, Щ–SCH, Ы–Y , Э–Е, Ю–YU, Я–YA; Ь și Ъ se omit. Imediat după
transliterare, în paranteze pătrate, se prezintă tradu-cerea titlului articolului în limba engleză. De exemplu: Ivanov IV , Sidorov VM, Kozlov NF. Transplantatsiya
organov i tkaney [Transplantation of organs and tis-
sues]. Vestnik Khirurgii [Messenger of Surgery]. 2010; 26(6):45-49.
Address of the Journal Office
192, Stefan cel Mare Avenue
Chisinau, MD-2004
Republic of Moldova
Telephone: +37322244751
Fax: +37322295384
www .curierulmedical.org
editor@curierulmedical.org
secretary@curierulmedical.orgАдрес редакции
Пр. Штефан чел Маре, 192
Кишинёв, MD-2004
Республика Молдова
Телефон: +37322244751
Факс: +37322295384
www .curierulmedical .org
editor @curierulmedical .org
secretary @curierulmedical .orgAdresa redacției
Bd. Ștefan cel Mare, 192
Chișinău, MD-2004
Republica Moldova
Telefon: +37322244751
Fax: +37322295384
www.curierulmedical.org
editor@curierulmedical.org
secretary@curierulmedical.org
79
Curierul medical, June 2015, Vol. 58, No 3