Mecanisme farmacodinamice care implică receptorul GABA-A Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” – Iași, Facultatea de Medicină… [629490]

Mecanisme farmacodinamice care implică receptorul GABA-A Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” – Iași, Facultatea de Medicină Generală, Disciplina de Farmacologie Student: [anonimizat]: Conf. Dr. Elena Albu Data elaborării: 23.05.2020
1

Introducere Acidul gamma-aminobutiric (GABA) este un neurotransmițător cu rol major inhibitor al sistemului nervos central. Acesta acționează prin intermediul receptorului GABA-A, care se prezintă sub forma unui canal ionic de Cl-. În momentul în care un agonist GABA se leagă la acest receptor, canalul se deschide, apare un influx de Cl- în celulă și implicit hiperpolarizarea ei. (Clark, 2012) Receptorul GABA-A este format dintr-o multitudine de subunități proteice, divizate în 7 clase. În interiorul acestor clase au fost descoperite multiple izoforme care atestă complexitatea moleculei. Astfel, la specia umană, există șase izoforme α, trei izoforme β, trei γ și trei ρ. De asemenea, există clasele de subunități δ, ε, π și θ cu o singură izoformă. (Hevers, 1998) Localizarea receptorilor GABA-A la nivel cerebral a fost obervată atât în substanța cenușie, cât și în cea albă. Cu precădere în nucleii talamici, bulbul olfactiv, hipocamp și cerebel, distribuția receptorilor are densități diferite în majoritatea zonelor cortexului. Se găsesc în concentrații moderate în ganglionii bazali, trunchiul cerebral și bulbul rahidian prezentând puțini receptori GABA-A.(Palacios, 1981) Subunități ale receptorilor GABA-A au fost identificate și extracortical. În anumite linii celulare, precum cea care generează carcinomul suprarenalian, se pot identifica izoforme α, β, γ și ε. De asemenea, celulele Leydig, ovarele, placenta și țesutul testicular conțin o diversitate importantă de subunități ale acestui receptor. Au fost identificate concentrații scăzute în uter, intestinul subțire și alte componente ale aparatului genital feminin. (Ong, 1990) Abordarea, analiza și sinteza subiectului Receptorii GABA-A mediază multiple procese la nivelul sistemului nervos central, având ulterior efecte asupra întregului organism. Există o serie de clase medicamentoase care acționează pe receptorii GABA și determină stimularea sau inhibarea acestora. Agoniștii receptorilor GABA se leagă la situsul activ al moleculei și determină creșterea influxului de clor în celulă. În această clasă se încadrează GABA, muscinolul, taurina. Antagoniștii acestora intră în competiție pentru situsurile active și inhibă fluxul clorului în celulă. Modulatorii allosterici se leagă de situsurile de același tip din interiorul receptorului și acționează prin influențarea eficienței situsului primar. Printre substanțele care cresc eficiența receptorilor se numără benzodiazepinele (alprazolam, diazepam), barbituricele (pentobarbital, fenobarbital, tiopental), alcoolii (etanol), ciclopirolonele (zopiclonă), imidazopirinidele (zolpidem), miorelaxantele (baclofen) sau anestezicele (propofol). Flumazenilul este un modulator negativ pentru GABA-A, servind drept antitod în intoxicația cu benzodiazepine. Efectele principale pe care le produce stimularea receptorilor GABA-A sunt anxiolitice, sedativ-hipnotice, anticonvulsivante, miorelaxante, producerea de amnezie anterogradă. La nivelul moleculei receptorului se află două situsuri active de legare GABA și un situs allosteric benzodiazepinic. (Richter, 2012) 2

Așadar, pentru a elucida farmacodinamia implicată în activarea receptorilor GABA-A, benzodiazepinele au devenit una dintre cele mai bine studiate grupe farmacologice de agoniști GABA-ergici. Acestea produc o varietate de efecte în funcție de izoformele de care se leagă. Repartiția în cadrul sistemului nervos central a subunităților specifice conținute de receptor și densității acestora reprezintă un element unic în genomul fiecărui individ. Astfel, se poate afirma că răspunsul organismului la acțiunea benzodiazepinelor este o particularitate farmacogenomică. Prin inhibiția fazică sinaptică, stimularea izoformelor α1 și γ2 induce sedare, iar cea a izoformelor α2, α3, γ2 determină efect anxiolitic. Localizarea majoritar extrasinaptică a subunităților α4, α6 și δ explică afinitatea unor substanțe precum alcooli și anestezice generale pentru aceste situsuri. De asemenea, benzodiazepinele au efect adictiv asupra organismului. Există o serie de substanțe medicamentoase selective pentru subtipul α1, jucând astfel rol de modulatori allosterici cu efecte importante în reglarea somnului și producerea amneziei anterograde. La nivelul aparatului cardio-vascular și respirator este nevoie de doze mari ale acestor medicamente pentru a produce deprimarea centrului vaso-motor și scăderea frecvenței respiratorii. (Lupușoru, 2009) O altă clasă de medicamente care acționează pe receptorii GABA-A sunt barbituricele. Acestea sunt agoniști ai situsului barbituric conținut în structura receptorului, acționând diferit față de situsurile benzodiazepinice. Primul dintre acestea crește durata deschiderii canalelor de Cl- și inhibă recaptarea acidului gamma-aminobutiric, iar cel de-al doilea crește frecvența deschiderii canalelor ionice. Totuși, ambele grupe farmacologice cresc afinitatea receptorului pentru GABA. (Hanson, 2008) Efectele barbituricelor se pot observa la nivelul sistemului nervos central, vegetativ, aparatului respirator, cardiovascular, digestiv și urinar. Cel mai important răsunet îl au însă manifestările neurologice: anticonvulsivant, sedativ, scăderea consumului de oxigen al creierului, depresia transmiterii simpatice ganglionare, relaxare musculară, adicție. (Lupușoru, 2009) Zolpidemul este o structură neînrudită cu cea a benzodiazepinelor, acționând totuși la fel de eficient ca acestea. Face parte din clasa imidazopirinidelor și acționează selectiv pe situsul benzodiazepinic α1. Facilitează inhibiția neuronală mediată de GABA și prezintă avantajul că nu determină adicție. (Lupușoru, 2009) Concluzii Odată cu descoperirea și înțelegerea proprietăților farmacodinamice pe care le implică receptorul GABA-A au fost descuiate numeroase căi de manipulare a acestor efecte în folosul pacienților. Efectele neurologice multiple pe care le generează stimularea receptorilor acidului gamma-aminobutiric dictează utilizările terapeutice ale agoniștilor și modulatorilor GABAergici pentru un spectru larg de patologii și disfuncții: tulburări anxioase, atacuri de panică, tulburări obsesiv-compulsive, sindromul de stres posttraumatic, boli neuromusculare degenerative (scleroză multiplă, paralizie cerebrală), epilepsie și alte patologii manifestate prin convulsii, insomnie, inducerea anesteziei. 3

Datorită acestor efecte, benzodiazepinele și barbituricele sunt utilizate în serviciile de anestezie și terapie intensivă pentru sedare, hipnoză, anxioliză, reprezentând și o opțiune terapeutică în epilepsiile grand-mal. Referințe bibliografice Clark M. et al., Drugs affecting the Central Nervous System in Lippincott’ s Illustrated Reviews: Pharmacology, 5th ed, Philadelphia: Wolters Kluwer ed., 2012, 111-113. Hevers W., Lüddens H., The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes. Mol Neurobiol., 1998; 18(1):35-86. Palacios J.M., Wamsley J.K., Kuhar M.J., High affinity GABA receptors-autoradiographic localization, Brain Res., 1981; 222(2):285-307. Ong J., Kerr D.I., GABA-receptors in peripheral tissues., Life Sci., 1990; 46(21):1489-1501. Lupușoru C.E., Ghiciuc C.M., Influențarea farmacologică a sistemului nervos central in Farmacologia în “comprimate”,Alfa ed., 2009, 214-219 Hanson S.M., Czajkowski C., Structural mechanisms underlying benzodiazepine modulation of the GABA(A) receptor., J Neurosci., 2008; 28(13):3490-3499. Richter L. et al., Diazepam-bound GABAA receptor models identify new benzodiazepine binding-site ligands., Nat Chem Biol., 2012; 8(5):455-464.
4