Dumitru R. 2017 [627262]

CONSTANȚA 2017
UNIVERSITATEA “OVIDIUS” DIN CONSTANȚA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM DE STUDII FARMACIE

Avizat
Data
Semnătura coordonator

CAPSULE GELATINOASE MOI

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC:
CONF. UNIV. DR. RONCEA FLORENTINA

ABSOLVENT: [anonimizat]

1

Cuprins

Capitolul I Introducere 2

I.1.Definiție și clasificare 4
I.2. Materii prime folosite la obținerea
capsulelor gelatinoase moi 6
I.3.Substanțe active in formularea
capsulelor gelatinoase moi 18
I.4. Metode de obținere ale capsulelor
gelatinoase moi
20

Capitolul II Actualități privind capsulele gelatinoase
moi 36

Concluzii 56

Bibliografie 58

2
Introducere

Capsulele gelatinoase moi au fost dezvoltate în se colul 19 pentru a masca
gustul ș i mirosul neplăcut al substanțelor medicamentoase. După descoperire, au fost
aduse multe îmbunătățiri în producția acestor forme medicamentoase.
În domeniul farmaceutic , forma de capsulă gelatinoa să moale este preferată
din ce în ce mai mult. Cu ajutorul tehnologiei Softgel , s-a obținut uniformitatea
conținutului la medicamentele cu substanță activă în doză mică și de asemenea
complianța pacientului a fost îmbunătățită datorită ușurinței la înghiți re a capsulei
gelatinoase moi.
Recent, au fost realizate progrese interesante în ceea ce privește domeniu l
formulării lichidelor și semi solidelor în capsule gelatinoase moi rezultând creșteri
semnificative ale biodisponibilității.
Pentru aceasta, forma d e capsulă gelatinoasă moale oferă numeroase
avantaje față d e alte forme farmaceutice orale , cum ar fi eliberarea unei matrice
lichide proiectată pentru a se solubiliza rapid.
Acest lucru remediază problema biodisponibilității reduse a compușilor
puțin sol ubili. Eliberarea în doze mici și foarte mici a unui compus utilizând
tehnologia Softgel asigură de asemenea variabilitatea scăzută a substanței active în
plasmă.
Însă, cu toate acestea, datorită naturii dinamice a formei farmaceutice de
capsulă gelatinoa să moale, în optimizarea dezvoltării și perioadei de valabilitate apar
diverse provocări. Acest lucru a dus la descoperirea de noi materiale formatoare de
învelișuri de către industria farmaceutică în loc de tradiționala gelatină [1].
Capsulele gelatinoase moi conțin, de obicei, medicamente lichide sau moi.
Datorită elasticității pereților, capsulele gelatinoase moi se deformează ușor și pot fi
înghițite chiar și când au un volum mai mare.
În general, capsulele moi sunt formate, umplute și si gilate printr -o singură
operațiune , dar în anumite cazuri, ex tempore , învelișurile pot fi prefabricate.
Învelișul poate conține, după caz, o substanță activă. Totuși, datorită unor dificultăți

3
de ordin economic, tehnologic sau ale unor cauze care depind de pacie nt, capsulele
moi se fa brică în cantități relativ mici în lume.
Capsulele gelatinoase moi, denumite și perle sau gelule , reprezintă un sistem
unic de eliber are a substanței medicamentoase , care prevede avantaje distincte în fața
formelor farmaceutice orale tradiționale , cum sunt : comprimatele, capsulele
gelatinoase tari și soluțiile orale.
Cu toate acestea, din cauza constrângerilor economice, tehnice și patentate
sunt puțini fabricanți de capsule gelatinoase moi în lume. Capsulele gelatinoase moi
reprezin tă o formă farmaceutică închisă ermetic , formată dintr -o singură piesă , cu un
conținut lichid sau semisolid.
Sunt alcătuite din două mari componente: învelișul de gelatină și materialu l
de umplere. În produsul finit , învelișul de gelatină este compus din gelatină,
plastifiant și apă. Materialul de umplere poate fi compus dintr -o mare varietate de
vehicule și poate fi o soluție sau o suspensie.
Capsulele gelatinoase moi pot fi acoperite cu agenți de acoperire precum
acetoftalatul de celuloză pentru a mări eliberarea intestinală a substanței active.
Forma standard a capsulelor moi orale este ovală, alungită sau rotundă, dar pot fi
fabricate într -o mare varietate de forme.
Capsulele gelatinoase moi oferă posibilitatea aducerii unui lichid într -o
formă farmaceutică solidă. Prin urmare, capsula moale poate conține substanța activă
sub formă de soluție, suspensie sau emulsie, ceea ce va duce automat la o creștere a
absorbției comparativ cu forma de comprimat sau de pulbere.
Capsulele gelatinoase moi sunt soluția ideală și uneori singura soluție pentru
administrarea substanțelor cu biodisponibilitate orală mică. Aspectul plăcut, ușurința
la înghițire, rezistența la deformare, protecția substanței active față de lumină ș i
umiditate, mascarea gustului ș i miro sului neplăcut ale ingredientelor, reprezintă alte
proprietăți care fac capsulele moi o formă de administrare utilă și des aplicată.
Capsulele moi conțin de obicei substanța medicamentoasă într -un vehicul
neapos sau în suspen sie.
Vehiculul trebuie să fie miscibil cu apa, de exemplu: polietilen glicol (PEG),
sau un agent anionic de suprafață , precum Polisorbat 80. Substanțele medicamentoase

4
hidrofobe dizolvate într -un solvent lipofilic, precum uleiul vegetal, demonstrează
biodisponibilitatea mică în com parație cu aceeași substanță administrată sub formă de
pulbere, suspensie sau capsulă gelatinoasă tare. Însă, cu toate acestea, o substanță
activă dizolvată sau dispersată într -un solvent miscibil cu apa poate avea
biodisponibilitate crescută comparativ cu aceeași subs tanță transformată în
comprimat .
Dependent de polimerul care formează peretele capsulei, acestea se pot
împărți în două categorii:
– capsulele gelatinoase moi;
– capsulele negelatinoase moi.
Majoritatea capsulelor gelatinoase moi sunt fabricate din gelatină, datorită
proprietăților sale fizice, care o face un excipient ideal pentru procesare în mașina cu
matrițe rotative. Totuși, au fost preparate și capsule bazate pe derivați polimerici
semis intetici sau sintetici, dar puține produse de acest tip se află disponibile pe piața
farmaceutică.

I.1.Definiție și clasificare

Capsulele moi mai sunt denumite : capsu le elastice, flexibile, perle ( au formă
sferică și o consistență rigidă, mai dure), Liqu i-geluri sau geluri moi (eng. Soft gelatin
capsules , abr. Softgels ).
Sunt sisteme unidoză de eliberare a medicamentelor, cu avantaje distincte față
de alte forme farmaceutice: comprimate, capsule tari sau lichide.
Farmacopeea Română X, supl. 2004, și Ph. Eur. 4th supl 2004, le definește:
,,Capsulele moi sunt preparate farmaceutice solide, cu un înveliș mai gros decât
capsulele tari. Învelișul capsulelor moi este continuu și ele au forme și capacități
variate ”. Au f ormă: sferică, ovală sau alungită și pot avea, pe suprafața lor, o linie de
sudură [2].
Clasificare:
Se cunosc diferite tipuri de capsule moi:

5
1. În funcție de formă și mărime (în grame) :
– Capsuline: cu un conținut de 0,20 -0,25g până la 0,50g;
– Perle: cu greutate analogă sau inferioară capsulinelor, sferice și mai
tari.
– Globule: capsule moi, mari, elastice, care conțin cantități superioare de
1g în interior, în general, un lichid uleios;
– Capsule gelatinoase moi propriu -zise, care conțin substanțe 0,50 g
până la 1 g, de formă ovală.
2. În funcție de volumul de încapsulare:
Măsura de capaci tate numită de americani ,,minim” dă volumul capsulei
(cifrele de deasupra fiecărei capsule ). Cele mai întâlnite forme sunt :
– Forma sferică (0,05 -6 mL) ;
– Forma ovoidă(0,05 -6,5 mL);
– Forma alungită(oblongă) (0,15 -25 mL) ;
– Forma de tub pentru instilații sau pentru uz topic (0,15 -30 mL) .
3. Diferite sisteme de eliberare a substanței active:
– Capsule moi pentru administrare per orală: conțin soluții sau suspensii
care eliberează conținutu l în stomac; sunt ușor de înghițit, ca forme unidoze;
– Capsule moi masticabile: pereții de gelatină conțin arome și se
mestecă în gură pentru a elibera matrița de umplere cu substanța activă lichidă.
Substanța activă poate fi prezentă atât în pereții capsul ei cât și în matrița de umplere;
– Capsule moi pentru supt: au pereții de gelatină mai groși și ce conțin
substanțe aromatizate pentru a putea fi supte, goale în interior sau cu matriță lichidă
în interior;
– Capsule gelatinoase moi răsucite: au un capăt care poate fi răsucit sau
rupt, prin aceasta permite accesul la materialul de umplere. Acest tip de capsule moi
poate fi utilizat pentru produsele unidoză, pentru medicația topică, inhalații sau
pentru dozarea produselor pediatrice orale.
– Capsule gelatinoase m oi termomaleabile (fuzibile): acestea sunt
destinate a fi utilizate ca ovule sau supozitoare, au formă alungită asemănătoare cu a
ovulelor și a supozitoarelor.

6
4. În funcție de metoda de preparare, se disting trei tipuri:
– Capsule moi obținute prin imersie;
– Capsule moi obținute prin presare (ștanțare);
– Capsule moi obținute prin picurare.
5. În funcție de calea de administrare: Capsulele moi se administrează pe
diferite căi, astfel:
– Calea per orală;
– Calea bucală (oromucozală);
– Calea pulmonară ( aerosoli, din capsule cu lichid);
– Calea rectală;
– Calea vaginală;
– Calea oftalmică (sterile).
6. În funcție de modul de eliberare a substanței active (FR X, Ph. Eur.
4th):
– Capsule gelatinoase moi gastrosolubile;
– Capsule gelatinoase moi gastrorezistente (enterosolubile, engl. Enteric
softgels) ;
– Capsule gelatinoase moi cu eliberare prelungită (engl. Prolonged
release softgels);
– Capsule gelatinoase moi cu eliberare modificată (engl.modified –
release softgels).
7. Variante noi de capsule mo i, prin tehnologia firmei Banner
Pharmacaps:
– Capsule gelatinoase moi acoperite enteric (engl. Enteric softgels.) ;
– Capsule gelatinoase moi cu eliberare controlată (engl. Controlled
release softgels);
– Capsule moi fără gelatină (engl. Gelatine -free softgels) [3].

7

Fig.1. Diferite forme și dimensiuni ale capsulelor gelatinoase moi

I.2. Materii prime folosite la obținerea capsulelor gelatinoase
moi
1. Gelatina animală
Gelatina este un produs obținut prin hidroliza parțială a colagenului provenit
din pielea, țesuturile și oasele animale lor. Gelatina derivată dintr -un precu rsor tratat
cu acid se numește g elatină de tip A, iar gelatina derivată dintr -un precursor tratat cu
o substanță alcalină este gelatina de tip B.
Gelatina este de asemenea definită ca un produs obținut prin hidroliza
enzima tică, alcalină sau acidă a colagenului, proteina principală componentă a
țesutului osos, conjunctiv și pielii animalelor, incluzând pești și păsări. [4]
Gelatina este componenta majoră a capsulelor și este materialul din care au
fost realizate de la începu turi. Gelatina era materialul ales în fabricarea capsulelor
datorită abilității de a forma solide la o temperatură puțin mai ridicată dec ât
temperatura mediului ambient , ceea ce permite formarea rapidă a unui film omogen
într-o matriță. Motivele pentru car e a fost folosită un timp îndelungat sunt de
asemenea și următoarele:
– Nu este toxică, este folosită la scară largă în industria alimentară și
acceptată pentru utilizare la nivel mondial.
– Este ușor solubilă în lichidele biologice la temperatura corpului.

8
– Este bună formatoare de film, producând un film flexibil și totodată
rezistent.
– Învelișurile de gelatină au o structură omogenă, ceea ce le dă
rezistență.
Unele dezavantaje în utilizarea gelatinei includ : prezintă umiditate mare,
ceea ce este esenț ial deoarece este plastifiantul care formează filmul și la Conferința
Internațională pentru Armonizarea Cerințelor Înregistrării Produselor Farmaceutice
de Uz Uman, în condiții de depozitare neadecvată , s-a demonstrat că gelatina suferă o
reacție de încrucișare ceea ce îi reduce solubilitatea.
Gelatina este o substanță translucentă și fragilă, fără culoare sau ușor
gălbuie, aproape fără miros și fără gust, fiind obținută prin fierberea prelungită a
țesutului conjunctiv ș i oaselor animale.
Gelatina de tip A este provenită dintr -un precursor tratat cu un acid și
prezintă un punct izoelectric în regiunea de pH 9, în timp ce gelatina de tip B derivă
dintr -un p recursor tratat alcalin și are punctul izoelectric în regiunea de pH 4,7.
Capsulele sunt realizate din ambele tipuri de gelatină, dar în principal dintr -un
amestec ce conține și tipul A și tipul B, din considerente ale costului și disponibilității
materiilor prime. Difer ența dintre proprietățile fizice ale capsulelor ca urmare a
utilizării diferitelor tipur i de gelatină este superficială .
Proprietăți fizice și chim ice ale gelatinei:
– Fără gust și miros semnificativ, are aspect transparent, uneor i cu o
ușoară colorație galbenă;
– Conține 8 -13% umiditate și are densitatea rel ativă 1.3 -1.4;
– Introduse în apă rece, granulele de gelatină se hidratează formând
particule de dimensiuni mai mari. La încălzire, particulele umflate cu apă se dizolvă
și formează o soluție. Această metodă de preluc rare a gelatinei este preferată în
specia l când se doresc concentrații mai mari. Comportamentul soluțiilor de gelatină
este influențat de temperatură, pH, conținutul de cenușă, metoda de prelucrare,
concentrație.
– Gelatina este solubilă în soluții apoase de alcooli polihidroxilici
precum glicerol și propilen glicol. Exemple de solven ți organici puternic polari, care

9
realizează legături de hidrogen, în care este solubilă gelatina sunt: acid acetic,
trifluoroetanol, formamida. Este insolubilă în solvenți puțin polari: benzen, acetonă,
alcooli primari și dimetilformamida.
– Gelatina stocată în recipiente închise ermetic, la temperatura camerei,
este stabilă pentru perioade lungi de timp. Încălzită la temperaturi peste 45° C, la
umiditate crescută (peste 60% RH) își pierde treptat proprietatea de a se umfla și
dizolva. Soluțiile sterile de gelatină stocate la temperaturi mici sunt stabile; la
temperat uri ridicate pot hidroliza.
– Două dintre proprietățile cele mai utile ale gelatinei: vâscozitatea și
rezistența gelului, sunt treptat distruse de încălzirea prelungită la temperaturi peste
40° C. Procesele de degradare mai pot apărea la limite extreme de pH și în prezența
enzimelor proteolitice, incluzând cele provenite din microorganisme prezente.
– În conversia hidrolitică a colagenului în gelatină se produc molecule
de mase variabile: fiecare este un fragment din lanțul de colagen din care a fost
separat. Prin urmare, gelatina nu este o entitate chimică individuală, ci un amestec de
fracțiuni de aminoacizi legați prin legături peptidice, rezultând polimeri cu mase
variabile: 15.000 – 400.000.
– Gelatina, în ceea ce privește elementele de bază, este compusă di n:
50.5% carbon, 6.8% hidrogen, 17% azot, 25.2% oxigen.
– Dat fiind că este derivată din colagen, gelatina este clasificată ca o
proteină derivată, dă reacții tipice proteinelor și este hidrolizată de cele mai multe
enzime proteolitice pentru a produce compo nentele de aminoacizi și peptide.
Parametrii tehnologici relevanți ai gelatinei sunt:
– Rezistența filmului de gelatină;
– Vâscozitatea la 60° C;
– O concentrație în apă de 62
3 % (g/g);
– Vâscozitate de rupere scăzută (impactul între temperatura și timpul de
degradare a gelatinei);
– P.t. ° C;
– Punctul de solidificare ° C;

10
– Timpul de solidificare ° C;
– Mărimea particulelor și distribuția masei moleculare.

Tabel 1 . Compoziția în aminoacizi a gelatinei [5]

O gelatină perfectă pentru capsulele moi trebuie să prezinte următoarele
specificații:
➢ tăria gelului: 150 -200 grade Bloom, dependent de tipul de gelatină;
➢ vâscozitatea (la 60° C/62
3 % (g/g) în apă): 2,8 -4,5mPa x s, dependent
de tipul de gelatin,
➢ grad de vâscozitate la rupere, bine controlat;
➢ marimea particulelor bine definită permite o dizolvare mai ușoară și
mai rapidă, cât și o temperatură de topire a filmului sub p.t. a filmului p lasticizant
umed.
Principalele tipuri de gelatină utilizate pentru fabricarea capsulelor moi sunt
redate în tabelul următor, împreună cu specificările fizico -chimice ale acestora:

11
Tabel 2 . Proprietățile fizico -chimice ale gelatinei de diferite grade (REI CH –
2006) [6]
Gelatina Materia primă Tip Grade Bloom (g)
(10° C; 62
3 % (g/g) Vâscozitate
(m Pas)
160 LB
(oase) Oase de bovine,
porcine B 155-185 3,4-4,2
160 LH
(piele) Piele bovine B 150-170
3,5-4,2
160 LB/LH Amestec de
bovine/porcine, oase
și piele de bovine B 150-170 3,5-4,2
200AB (oase
acide) Oase bovine A 180-210 2,7-3,2
200 PS
(piele de
porc) Piele de porc A 190-210 2,5-3,1
160
PS/LB/LH Amestec din piele
de porc/oase de
bovine și piele de
bovine A/B 145-175 2,7-3,3

Selectarea tipului și a gradului de gelatină este determinată, în principal, de:
– datele tehnologice;
– preferința consumatorului;
– prețul de cost.
Pentru scopurile farmaceutice și produsele de nutriție, sunt utilizate tipurile:
LB, LB/PS sau LB/LH/PS.
Gradel e PS și AB sunt utilizate în încapsularea formulărilor higroscopice
și/sau a substanțelor active sensibile la apă, pentru care formulele standard de gelatină
au fost modificate și conțin mai puțină apă, astfel se îmbunătățește stabilitatea
produselor.
Amestecurile ce conțin gelatină cu grade Bloom scăzut (<100 Bloom) și
mediu (>150 Bloom) au fost propuse pentru formulările de capsule moi și capsule
masticabile, în scopul de a obține :
– senzația d orită;
– solubilitatea pereților;
– un efect lipicios scăzut;

12
– îmbunătățirea procesării;
– o integritate suficientă pentru o încapsulare stabilă.
Alt sort de gelatină este fabricat din piele de porc succinilată (cu grade
Bloom 190 -210, vâscozitate 3,3 -4,1 mPa s), indicată pe ntru produsele care
reacționează cu ingredientele de umplere, cum sunt aldehidele, pentru a preveni
reticularea pereților capsulelor moi.
Sorturi de gelatină derivată din : pește, păsări de curte sau alte surse au fost
recent propuse ca brevete pentru înlocuirea gelatinei de origine bovină sau porcină.
Ph. E ur. a aprobat recent gelatina din pește și din păsări de curte.
Din punct de vedere tehnologic, gelatina de pasăre are proprietăți
comparabile cu gelatina de bovine sau porcine, dar este cu disponibilitate limitată în
comerț. Față de acestea, gel atina de pește are proprietăți de gelificare, de solidificare
și uscare diferite de gelatina animală. [6]
Obținerea gelatinei
Gelatina se obține din pielea de porc, din oasele cailor, porcilor și bovinelor.
Materiile prime sunt pregătite prin diferite procese de conservare, acidifiere sau
alcalinizare ce permit extragerea hidrolizatului de colagen. Aceste procese pot să
dureze câteva săptămâni, iar diferențele de prelucrare duc la sorturi cu propr ietăți
diferite ale gelatinei.
Procesul de fabricare al gelatinei constă în următorii pași:
– Pretratarea materiilor prime si extragerea impurităților , care pot avea
un efect negativ asupra proprietăților chimice ale produsului finit;
– Extracția propriu -zisă, care se realizează de obicei cu apă cal dă sau
soluții diluate de acizi, pentru a realiza hidrolizarea colagenului în gelatină;
– Procesele de rafinare, care includ: filtrare, evaporare, sterilizare,
uscare, tăiere, măcinare și cernere pentru a îndepărta a pa din soluția de gelatină,
pentru a amesteca extractul de gelatină și obține produse finite uscate și omogene .

2. Capsule moi fără gelatină

13
Acestea sunt fabricate din excipienți vegetali și nu conțin gelatină, fiind
destinate vegetarienilor sau altor persoane care nu preferă produsele animale, din
considerente religioase sau din alte cauze.
Tradițional, gelatina a fost utilizată aproape exclusiv ca material formator
pentru pereții capsulelor gelatinoase moi și tari. Aceasta se datorează proprietăților
sale fizico -chimice unice:
– capacitatea de a forma film;
– formare de gel/sol termosensibil;
– impermeabilitate pentru oxigen;
– se pretează pentru fabricare industrială.
Cu toate aceste mari avantaje, gelatina prezintă și multe dezavantaje care
limitea ză utilizarea ei în capsule gelatinoase moi:
– sursa animală de gelatină poate fi o problemă pentru unii consumatori
ca: vegetarieni, grupuri etnice sau religioase (evrei, musulmani, hinduși etc), care au
legi ce interzic utilizarea de produse animale;
– deoar ece gelatina nemodificată are tendință de reticulare, când este în
contact cu aldehidele, pot apărea unele probleme de solubilitate cu unele formulări de
umplere a capsulelor moi;
– capsulele moi transparente sau slab colorate sunt dificil de fabricat,
dator ită reacției Maillard, dintre gelatină și coloranți;
– sensibilitatea la temperatură și umiditate a capsulelor gelatinoase moi
pe bază de gelatină complică folosirea acestora în regiunile foarte calde și cu
umiditate mare; acestea necesită condiții speciale de condiționare și depozitare,
pentru a le asigura stabilitatea;
– pentru produsele cu preț mic și de nutriție, prețul gelatinei disponibile
în comerț poate fi o problemă în plus.
Ca înlocuitori ai gelatinei, au fost descriși și studiați mulți polimeri sinte tici
și hidrocoloizi derivați din plante, totuși, puțini au câștigat interes comercial.
Aceasta se datorează:
– aprobărilor legale;
– adaptării mașinilor de fabricat sau redesigneul lor;

14
– echipamentul de producție nou pentru noile materii prime.
Drapper et. al. (1999) descrie utilizarea unei combinații de iota -carrageenan
(12-24% g/g pentru pereți uscați) și amidon modificat: hidroxipropilamidon (30 -60%
g/g, pentru pereți uscați), ca substituent al gelatinei.
Combinația acestor doi hidrocoloizi produce o rețea de gel, care este
adecvată pentru producția de capsule moi la mașina cu matrițe rotative.
Se pot formula cu plasticizanți convenționali ca glicerol sau sorbitol (10 –
60% g/g în pereți uscați) și apă , pentru a forma o masă fluidă, care poate fi extrudată,
pentru a produce un film elastic, puternic la o temperatură controlată a tancului de
preparare.
Sigilarea (închiderea ermetică) poate fi efectuată la 25 -80°C, prin procesul
de fuziune, ca la capsulele gelatinoase moi.
Se caracterizează prin faptul că:
– După uscare, se obțin capsule moi cu rezistență mecanică mare și
elasticitate înaltă, strălucitoare, cu mare stabilitate mecanică, la umiditate și
temperatură. În condiții de depozitare la căldură și lumină, acestea nu se lipesc.
– Se pot umple cu formulări lipof ile și hidrofile.
– Permeabilitatea pentru oxigen este comparabilă cu aceea a capsulelor
gelatinoase moi;
– Mecanismul de dizolvare este total diferit de acela al capsulelor
gelatinoase moi: în contact cu mediul apos, fără enzime, la 37°C, capsulele suferă
numai fenomenul de umflare; conținutul poate fi eliberat când pereții explodează în
punctele de rezistență mică, de exemplu, la punctele de sudură.
In vivo , dizolvarea capsulelor moi este indusă prin degradare
enzimatică.
Menard et. al. (1999) descrie formarea de capsule moi din amidon de
cartofi (45 -80%), cu greutate moleculară specifică și un conținut de amilopectină și în
plasticizant convențional ca glicerol >12% g/g, un aglutinant și un dezagregant;
utilizează procesul de extruzie la cald a masei f luide, în formulările fără apă și
procedeul de presare în matrițe rotative, la formulările cu apă.[7]

15
O producție limitată de capsule acceptabile se poate obține din amidon
amorf, cu masa moleculară înaltă și conținut mare de amilopectină >50% g/g.
Propr ietățile amidonului:
– Umiditatea: valoarea umidității în capsulele gelatinoase moi formate
din amidon variază între 12% și 14% w/w , cu mai mult de 50% din ea fiind legată de
amidon. Prezența umidității în această legătură indică faptul că poate crește
stabilitatea și reduce susceptibilitatea degradării la conservare.
Avantaje:
– Oferă rezistență mărită la umiditate si căldură, comparativ cu gelatina
și permite umplerea ușoară;
– Solubil itatea este dependentă de pH ;
– Aspect plăcut;
– Preț de cost scăzut;
– Reticula rea nu mai este o problemă;
– Permeabilitatea pentru oxigen este mai mică;
– Dizolvarea pereților capsulelor necesită prezența amilazei;
– În contact cu o soluție apoasă, fără amilază, la 37°C, capsulele își
eliberează conținutul numai prin umflare, care induce dezagregarea;
– Adăugarea de carbonat de calciu mărește dezagregarea capsulelor.
Aparența vizuală și termenul lung de stabilitate a l capulelor moi pe
bază de amidon nu pot însă concura cu capsulele gelatinoase moi, aceasta datorită
rearanjamentelor structur ale în interioriul pereților capsulei, asociate cu tendința de a
se retrograda în timpul depozitării, în unele cazuri cu sin ereza plasticizantului. (engl.
bleeding out).
Brown (1996) descrie utilizarea alcoolului polivinilic (APV) și a altor
polimeri formatori de film, dar care nu prezintă proprietăți de gelificare necesare
procesării la mașina cu matrițe rotative; în acest caz se pot utiliza cilindrii (role)
pentru formarea filmului, cu care apoi se alimentează mașina cu matrițe rotative .
Filmele di n APV conțin: 70 -75% APV, 10 -15% glicerol și 5 -10%
amidon, capsulele formate se sigilează, după umplerea lor, la temperatura de 140 –
180°C.

16
Acest înlocuitor al gelatinei are următoarele avantaje:
– Este mai puțin higroscopic;
– Capsulele obținute sunt mai puțin sensibile la umiditate;
– Sunt ușor solubile în apă;
– Nu au tendința de reticulare.
Dar capsulele nu au luciu și suprafață netedă; în plus, formulările de
umplere hidrofile sunt o problemă .

Alte s urse pentru capsulele vegetariene: h ipromel oza, celuloz a, pullulan.
a) Pullulan
Pullulan este un polizaharid format din unități de maltotrioză, denumit
chimic α-1,4-; α-1,6-glucan. Trei unități de glucoză în maltotrioză sunt unite de o
legătură α -1,4 glicozidică, iar unitățile consecutive de maltotrioză sunt leg ate unele de
celelalte prin legături α -1,6 glicozidice.
Pullulan este produs din amidon de către ciuperca Aureobasidium pullulans .
Pullulan este folosit în principal de către celulă pentru a rezista prădătorilor și
deshidratării, prezența acestui polizaharid facilitează de asemenea difuzia moleculelor
înăuntrul și în afara celulei. Prezența acestui compus polizaharidic în mediul de lângă
celulă fa vorizează formarea unui biofilm .[8]
Pullulan este un glucan solubil în apă, produs aerobic prin cultivarea drojdiei
cu ajutorul ciupercii Aureobasidium pullulans . Este un copolimer în care legătura α –
D-glucopiranozil se repetă regulat:
Pullulan are o vari etate de sorturi comerciale și aplicații industriale în multe
câmpuri precum știința alimentară, domeniul sănătății, farmacie și chiar în litografie.
Datorită structurii lineare, pullulan este foarte util în cercetare ca un model de
substanță cu structură bine definită.
Avantajele capsulelor moi fabricate cu Pullulan:
– Aspect plăcut, curat și strălucitor, ceea ce duce la creșterea
complianței;
– Inert din punct de vedere chimic: nu reacționează cu conținutul
capsulei;

17
– Barieră excelentă pentru oxigen: filmul d e pullulan împiedică
pătrunderea oxigenului de 300 de ori mai mult decât filmul de gelatină de aceeași
grosime. Capsulele de pullulan sunt alegerea ideală pentru substanțele active sensibile
la acțiunea oxigenului din mediu.
– Prietenos pentru mediu și pentr u sănătate: nu există compuși toxici
implicați în creșterea, recoltarea și extragerea pullulan.
Dezavantaje:
– Pullulan este mai sensibil decât alte materiale (gelatina sau HPMC) la
acțiunea umidității. Această sensibilitate cauzează pătrunderea apei în conținut și
degradarea formulării. Acest lucru duce la pierderi crescute în producție, cost ridicat
și o calitate mai redusă a produselor.

b) Hipromeloza

Hipromeloza este denumirea oficială a Farmacopeei pentru hidroxipropil
metilceluloză (HPMC). Este un derivat de celuloză obținut din plante și este utilizat
pentru a produce capsule fără a folosi materiale de origine animală.
Hipromeloza este un polimer semisintetic, inert, vâscoelastic utilizat ca
lubrifiant oftalmic și de asemenea ca excipient pentru componente cu eliberare
controlată în medicamente orale, care se găsește într -o mare varietate de sorturi
comerciale.
Hipromeloza este o pulbere alb -gălbuie, sau se poate prezenta și sub formă
de granule alb -gălbui. Acest compus formează coloizi când este adus în apă. Este un
compus non -toxic, dar are proprietăți inflamabile și poate reacționa violent cu agenți
oxidanți.
Hipromeloz a, spre deosebire de metilceluloză, are proprietăți de gelificare la
temperatură adecvată. Atunci când soluția se încălzește la temperatura critică, r ezultă
o masă gelatinoasă, semi flexibilă.
Cantitate recomandată de utilizare: 0,1 -2%
Solubilitate: solubil ă în apă, insolubilă în uleiuri .
Avantaje:

18
– Asigură compatibilitate totală cu standardele Kosher și Halal și
comparabil cu gelatina, oferă multe avantaje tehnologice ,
– Datorită umidității reduse a conținutului, variind între 4 -6%, HPMC
este alegerea ideală pentru medicamentele sensibile la umiditate.
– Chiar conservate în condiții de umiditate crescută, capsulele nu vor
reține cantități însemnate de apă.
– Spre deosebire de gelatină, HPMC nu tinde să de a reacții de
încrucișare, ceea ce îi oferă stabilitate mări tă și profiluri de dizolvare bine definite.
Dezavantaje:
– Prelucrarea unui film subțire de HPMC nu este la fel de simplu
precum la gelatină, timpul de prelucrare este crescut.
– Fiecare producător are modalitățile de prelucrare patentate diferite,
ceea ce afectează profilul de dizolvare.
– Astfel, capsulele de hipromeloză de la diferiți producători nu sunt
interschimbabile (spre deosebire de gelatină).[9]
–
I.3. Substanțe active in formul area capsulelor gelatinoase moi

Acestea sunt diferite; în general, substanțele active se formulează ca
preparate lichide, semisolide În mod obișnuit, sunt încapsulate în interiorul pereților
de gelatină ai capsulelor moi, dar sunt și cazuri în care substanța activă intră în
compoziția pe reților de gelatină, de exemplu, în capsulele moi masticabile.
Se utilizează: uleiuri volatile, esteri, alcooli și acizi organici, vitamina D și
analogi, estradiol și alți hormoni, carbicol, vitamine hidrosolubile asociate cu cele
liposolubile (fiecare dizolvate preferențial), substanțe sensibile la umiditate ca
enzime, antibiotice, nebulizate din plante medicinale, ulei d e ficat de pește, gaiacol.
Nu se vor încapsula substanțele incompatibile cu gelatina, ca taninurile și
sărurile ferice sau a lte substanțe care produc reticularea gelatinei, cum ar fi
aldehidele. Unele substanțe, ca aspirina, instabilă în prezența umidității, poate
prezenta o stabilitate chimică inacceptabilă, în capsule le moi.

19
Clase terapeutice :
1. Analgezice, antipiretice, antii nflamatoare:
Exemple: capsule gelatinoase moi cu acetaminofen 500 mg; acetaminofen
500 mg cu cafeină 25 mg; acetaminofen 325 mg, c afeină 30 mg și ibuprofen 200mg;
capsule gelatinoase moi cu ibuprofen 200mg, 400mg;
2. Antiacneice: capsule gelatinoase moi cu is otretinoin 10 mg, 20 mg, 40
mg
3. Antihistaminice: capsule gelatinoase moi cu cetirizină 10 mg,
difenhidramină 25 mg, 50 mg ;
4. Antianemice: sulfat de fier, acid folic, ciancobalamină; fier,
multivitamine și minerale;
5. Antiflatulente: capsule gelatinoase moi cu simeticonă 40 mg, 125mg,
250 mg, 400 mg;
6. Antianginoase, antihipertensive: capsule gelatinoase moi cu nifedipină
5 mg, 10 mg;
7. Antidepresive: capsule gelatinoase moi cu extracte de sunătoare,
8. Antihepatotoxice: capsule gelatinoase moi cu fosfolipide esențiale ;
9. Antifungice, antibacteriene, antihemoroidale: capsule gelatinoase moi
cu clotrimazol 200mg, fluconazol 150mg, clindamicină 100mg, hidrocortizon,
esculozide și benzocaină;
10. Bronhodilatatoare și expectorante: capsule gelatinoase moi cu
guaifenesină 200mg ș i clorhidrat de efedrină 25 mg;
11. Suplimente cu calciu și vitamina D3: capsule gelatinoase moi cu
alfacalcidol 0,25/0,5/1 mcg, calcitriol 0,25mcg, vita mina D3 800 UI/1000 UI/60000
UI;
12. Suplimente pentru sistemul cardiovascular: capsule gelatinoase moi cu
coen zima Q10 10mg/30mg/1000mg, omega 3 din ulei de somon 1000 mg, acid alfa –
lipoic;
13. Suplime nte pentru neuropatia diabetică : capsule gelatinoase moi cu
acid alfa -lipoic, metilcobalamină, metilcobalamină și benfotiamină,

20
14. Suplimente alimentare pentru tratamentul osteoartritei: capsule
gelatinoase moi cu sulfat de glucozamină, glucozamină și condroitină;
15. Suplimente alimentare cu ulei de pește: capsule gelatinoase moi cu
ulei de pește, capsule gelatinoase moi cu DHA 200mg, capsule gelatinoase moi
masticabile cu ulei de pește 500mg/1000mg;
16. Suplimente de vitamina A: capsule gelatinoase moi cu vitamina A
1000UI/10000UI/25000UI/50000UI/100000UI
17. Suplimente alimenta re cu multivitamine și minerale.[10]

I.4. Metode de obținere ale capsulelor gelatinoase moi

Capsulele gelatinoase moi sunt formate, umplute și sigilate într -o singură
operație.
Primele capsule gelatinoase moi au fost fabricate de către MOTHES și
DUBLANC, la începutul anului 1830, ca mijloc de administrare a medicamentelor cu
gust amar sau pentru cele lich ide.
Acestea au fost preparate individual, cu ajutorul unor mulaje metalice care
erau cufundate (imersate) într -o soluție de gelatină caldă. Se formau mici săculeți de
gelatină, care apoi erau umpluți cu medicament și sigilați la cald. Această metodă se
poate utiliza și azi în laboratorul farmaciei pentru prepararea unor cantități mici de
capsule gelatinoase.
Mai târziu, au fost inventate și alte procedee de fabricare. Indiferent de
procedeul aplicat, prepararea capsulelor gelatinoase moi constă în patru faze:
– Prepararea masei de gelatină;
– Prepararea capsulelor moi;
– Umplerea capsulelor moi;
– Sigilarea.
Procedee de preparare a capsulelor gelatinoase moi:
– Prin imersie (scufundare);
– Prin presare (ștanțare);

21
– Prin picurare.

1. Metoda prin imersare

Aceasta este prima metodă utilizată pentru prepararea capsulelor gelatinoase
moi; astăzi se folosește numai în farmacii (foarte rar sau deloc) pentru realizarea
manuală a unor cantități mici de capsule moi.
Metoda constă în scufundarea unor tipare în masa gelatinoasă caldă și răcire a
lor, când învelișul format ia forma sferică sau ovoidă a matriței este detașat de pe
tipar, se usucă și după umplere cu medicamentul propriu -zis, se închide complet cu
masă gelatinoasă.
a) Prepararea masei gelatinoase
Peretii de gelatină moi sunt formați dintr -un amestec denumit masă
gelatinoasă, care conține: gelatină, glicerină și apă; uneori se poate înlocui o parte din
glicerină, cu sorbitol sau propilenglicol, iar o parte din gelatină, cu gumă arabică sau
zahăr.
În general, raportul dintre plastifiant și gelatină variază între 0,3:1 și 1:1 și
depinde de natura materialului cu care se umple capsula și de mărimea acesteia.
Cantitatea de apă necesară pentru obținerea masei depinde de vâscozitatea gelatinei și
variază în raport c u aceasta între 0,7:1 și 1,3:1. În tabelul 3 sunt redate diferite
formulări pentru masa gelatinoasă.

Tabel 3. Formulări pentru pereții de masă gelatinoasă ai capsulelor moi

Componente I II III IV V
Gelatină 40-50% 100p 1p 23p 100g
Apă 30-40% 125p 1p 32p 125g
Glicerină 10-30% 100p 2p 45p 50g

Gelatina se îmbibă cu apă timp de 12 ore, la temperatura camerei, se adaugă
glicerina și se ține pe baia de apă în recipient acoperit, la temperatura 60 -70 ° C, până
la dizolvarea completă a gelatinei. În final, se adaugă colorantul, opacifiantul, etc.

22
Se omogenizează cu atenție pentru a nu include bule de aer și a nu produce
spumă .
Masa gelatinoasă se poate utiliza imediat pentru prepararea capsulelor moi
sau p oate fi lăsată să se solidifice și se folosește la nevoie, când este lichefiată. În
cazul în care se păstrează în timp, se adaugă un conservant antimicrobian ca : 0,5-1%
acid benzoic, 0,1 -0,2 % nipagin, pentru a evita dezvoltarea microorganismelor.
b) Preparar ea capsulelor gelatinoase moi
Se utilizează mulaje metalice, de formă sferică sau ovală, cu mărime
adecvată. Mulajele sunt fabricate din aluminiu, staniu, sau aliaj de cupru -staniu; se
lubrifiază cu parafină lichidă sau ulei de silicon.
Formele metalice, r ăcite la 4 ° C și unse cu parafină lichidă sunt scufundate
în masa gelatinoasă perfect omogenă, fluidă, menținută la temperatura de 48 -50° C.
După acoperirea lor cu un strat uniform de înveliș, se retrag printr -o mișcare lentă și
regulată, se orientează în sens invers (cu proeminența în sus), apoi prin rotirea lor în
aer, masa gelatinoasă se solidifică la suprafața matrițelor prin răcire.
Învelișurile sunt detașate printr -o mișcare de tracțiune bruscă, apoi sunt
uscate la 25° C.
c) Umplerea capsulelor gelatinoa se moi
Învelișurile de gelatină sunt plasate în alveole și sunt umplute cu
medicamentul care poate fi o soluție uleioasă, un produs vîscos sau moale ori, mai
rar, o substanță solidă.
Pentru a măsura exact lichidul cu care se umple, se utilizează: seringa, pipeta
gradată sau biureta.
Nu se recomandă să se introducă sol uții apose sau alcoolice care pot înmuia
învelișul sau îl pot denatura și nici substanțe higroscopice sau delicvescente.
d) Închiderea și sigilarea capsulelor gelatinoase moi
Se realizează prin două moduri:
– menținerea lor pe același suport și prin aplicarea câtorva picături de masă
gelatinoasă fluidă cu ajutorul unei baghete de sticlă sau a unei pensule (prima
picătură formează capacul și închide capsula, iar celelalte îi oferă forma ovoidă);

23

– topirea masei gelatinoase de la gâtul capsulei (în acest caz nu se taie
complet piciorușul capsulei goale, ci mai rămâne o mică prelungire care, prin topire,
sigiliează învelișul).

2. Metoda prin presare (ștanțare)

Acest procedeu, pus la punct de LAVELE, THEVENOT și de VIEL la
mijlocul secolului al XIX -lea, constă în presarea sau comprimarea unei anumite
cantități de produs de învelit între două foi de gelatină într -un aparat care sudează
capsulele pe margini și, în același timp, le decupează (aparat denum it capsulier).
Metoda a fost perfecționată la începutul secolului al XX -lea în Statele Unite,
prin aplicarea a două procedee: procedeul COLTON și procedeul UPJOHN, care au
permis realizarea prin presare a capsulelor gelatinoase moi pe scară industrială. Î n
ambele procedee, după mularea foilor de gelatină pe placa inferioară, urmează
umplerea cu produsul medicamentos, cu ajutorul unor pompe dozatoare și apoi
aplicarea plăcii superioare cu a doua folie de gelatină, iar prin presiune, are loc
sudarea marginil or capsulelor și decuparea acestora.
Aceste procedee semiautomate nu mai prezintă interes, deoarece
dozarea este relativ imprecisă și forma capsulelor este asimetrică și neregulată.

Fig. 2. Umplerea și închiderea capsulelor prin procedeul COLTON și UPJOHN
a. Procedeul COLTON:
1) platou de sudare; 2) folia superioară de gelatină; 3) folia inferioară de gelatină; 4)
material de umplut; 5) platou cu matrițe alveolare;

24

b. Procedeul UPJOHN;
6) aer suflat; 7) folia de gelatină; 8) platou cu matrițe alveolare; 9) fund fals poros;
10) vid.

Procedeul Accogel a fost dezvoltat de Laboratoarele LEDERLE în 1949.
Acesta folosește, de asemenea, vidul prin formarea semicapsulelor, fiind mai
avantajos decât p rocedeul UPJOHN, deoarece permite și umplerea cu substanțe
solide, iar capsulele formate sunt simetrice.
În plus, randamentul este superior. Aplicarea foilor de gelatină pe forme se
produce automat.Foile de gelatină trec pe matrița cilindrică cu alveole, în rotație și
sunt pe fundul mulajelor datorită vidului, printr -un perete poros.
După introducerea medicamentului, se aplică a doua folie de gelatină prin
intermediul unui al doilea valț și prin presare capsule se închide. După înlăturarea
vidului, jumăta tea inferioară, întinsă a capsulei se restrânge, iar cea superioară,
presată, se destinde, astfel că ambele jumătăți ale capsulei capătă aceeași formă.
Pentru a proteja principiile active pulverulente de umiditatea învelișului este
necesară acoperirea foilor de gelatină cu o peliculă hidrofobă.
Capsulele cu substanțe solide obținute prin acest procedeu nu prezintă
avantaje față de capsulele operculate.
Procedeul SCHERER (procedeul prin injectare și sudură simultană), care
poate fi inclus tot printre procedeele prin presare sau ștanțare, este în prezent cel mai
utilizat. El a fost inițiat în 1933, la Detroit, de către Robert Paule SCHERER și se
diferențiază de cele anterioare prin aceea că produsul medicamentos este injectat în
doze precise cu o pompă volumetrică, în momentul formării capsulei (unirii pe
jumătate a celor două semicapsule).

25
Se realizează, astfel, într -un singur proces tehnologic prepararea și umplerea
, cu mașini total automatizate, care pot produce până la 100.000 ca psule/oră, cu o
precizie a dozării de +/ – 1%. Este posibilă prepararea de diferite forme (rotunde,
ovale, lungi, de forma picăturii și a fiolelor), iar conținutul poate varia între 0,08 și
3,30 mL.
Mașinile automate lucrează după următo rul principiu, reda t în figura 2.

Fig. 3 . Schema procedeului SCHERER R.P. de formare și umplere a capsulelor
gelatinoase moi

1. Rezervor cu masă gelatinoasă; 2. Bandă de gelatină; 3. Valțuri rotative; 4.
Formulare cu substanța activă (soluție, suspensie etc.); 5. Pompă de umplere; 6.
Dozator; 7. Capsule gelatinoase moi; 8. Degresare; 9. Uscare.

Între două valțuri rotative , care se învârt în sens invers, ajung benzi fără
sfârșit de gelatină, formate cu ajutorul a două tambure rotative răcite în interior,
materialul provenind din două rezervoare.

26
După ce trec peste mai multe rulouri turnante, destinate să ungă foile de
gelatină și să le întindă, acestea din urmă ajung simultan peste valțurile care ștanțează
formele capsulare.
În momentul în care cele doua semialveole încep a se uni, materialul de
umplere provenit dintr -un rezervor central este injectat prin pompe volumetrice cu
piston, între cele două foi de gelatină.
Presiunea masei injectate împinge filmul de gelatină spre p ereții aleveolelor,
prin tubul de alimentare.În plus, punctul încălzit al conului metalic înmoaie cele două
filme de gelatină și asigură sudarea lor după umplere.
Aruncarea capsulelor după sudare este asigurată de greutăți mobile plasate la
fundul fiecărei alveole, care efectuează sub acțiunea masei, o mișcar de du -te vin -o la
fiecare rotație a cilindrului (când alveola este în jos, au o poziție ieșită în afară,
ajutând astfel la aruncarea capsulelor.
Capsulele eliminate sunt pre -răcite și după spălare cu s olvent organic sunt
uscate cu aer climatizat la 20 °C și umiditate relativă 20 -30%. După uscarea care
durează 3 -8 zile, capsulele păstre ază 10% din conținutul inițial în umiditate.
Masa gelatinoasă pentru form area învelișului se prepară din : gelatină 40 –
45%, glicerol 20 -30% și apă 30 -35%. La acestea se pot adăuga coloranți și
conservanți.
Prepararea se realizează în cuve din oțel inoxidabil, cu sistem de încălzire,
prin pereți dubli, cu sistem de agitare (agitator cu turbină) și cu sistem de dezaerare
sub vid, având un capac etanș cu buloane și o deschidere cu robinet care poate fi în
legătură cu sursa de vid.
Gelatina se îmbibă cu apă, glicerină și soluție de conservant. Apoi se
încălzește la 60 -70°C sub agitare. Spuma se îndepărtează prin dezaerare.Se ad augă
soluția de colorant hidrosolubil și suspensia de pigmenți și opacifianți în glicerol.Se
păstrează la 60 -70°C până la folosire .

27

3. Metoda prin picurare (procedeul Globex)

Fig. 4. Procedeul Globex pentru obț inerea capsulelor moi

Prepararea prin picurare sau procedeul Globex este u n procedeu complet
automatizat, bazat pe un principiu foarte diferit de cele ale metodelor anterioare și
care permite formarea numai de capsule sferice (perle) caracterizate prin lipsa sudurii
median e (care apare la capsulele gelatinoase moi preparate prin ștanțare).
Aparatul are, la partea superioară, două cuve, una cu lichidul de încapsulat,
cealaltă cu soluția apoasă de gelatină, tubul interior primind lichidul de încapsulat, iar
cel exterior, sol uția de gelatină.
Cele două lichide nemiscibile, ieșind din injector, cad într -o coloană cu
parafină lichidă răcită la 4 -5°C de mantaua coloanei, datorită tensiunii superficiale, au
tendința de a forma picături. Învelirea lichidului de încapsulat de către soluția de
gelatină nu se produce decât dacă cele două lichide prezintă densități și vâscozități
corespunzătoare . Un propulsor așezat la capătul injectorului permite reglarea
debitului de curgere și diametrul picăturilor.

28
Se formează capsule rotunde care nu conțin bule de aer. Perlele formate din
contractarea picăturilor sunt relativ tari, datorită temperaturii scăzute a uleiului de
parafină. După formare, perlele sunt scurse pe o grilă, apoi degresate cu solvenți
organici potriviți și uscate la 30°C.
Procedeul Globex se aplică pentru încapsularea uleiurilor vegetale sau
animale, de obicei, în cantități sub 0,30g/doză.Lichidele cu vâscozitate și densitate
diferite de ale uleiurilor nu se pretează atât de bine la încapsulare prin picurare.
Randamentul mașini lor este de aprox. 5000 capsule/oră. Eroarea la dozare de +/ – 3-
5% este satisfăcătoare, ținând seama de cantitatea mică de lichid fracționat în fiecare
capsulă.

Obținerea capsulelor gelatinoase moi în industrie

Procesul de obținere a capsulelor gelatinoase moi în industrie este împărțit în
următorii pași:
1. Prepararea gelatinei;
2. Prepararea materialului de umplere;
3. Încapsularea;
4. Uscarea;
5. Verificarea;
6. Lustruirea;
7. Condiționarea.

1. Prepararea gelatinei
Gelatina granulară brută este amestecată cu glicerina și apa. Glicerina
acționează ca un plasticizant în compoziția gelatinei. Alți plasticizanți pot fi folosiți
singuri sau în combinație cu glicerina, precum sorbitolul. La această etapă se pot
adăuga și c oloranți. Proporțiile fiecărui ingredient din amestec trebuie atent calculate
deoarece învelișul trebuie adaptat la formulare și la condițiile de mediu. De exemplu,
rețeta gelatinei trebuie ajustată în funcție de aciditate, conținut în umiditate al
materia lului de umplere și condiții de mediu umede.

29

După ce ingredientele au fost combinate, amestecul este plasat într -un
reactor numit topitor de gelatină. Reactorul înconjurat de un strat termal încălzește
amestecul, în timp ce un mixer de mare viteză îl agită la vid. În această etapă,
aproximativ 20% din masa gelatinoasă este constituită din apă.

Fig. 5 . Rezervorul de topire al gelatinei

Acest proces durează în medie 3 ore, până când gelatina se transformă într -o
masă lichidă, topită. De îndată ce masa gelatinoasă este pregătită pentru procesul de
încapsulare, este transferată în rezervoare încălzite mobile, ce prezintă roți, pentru a fi
dusă în camera curată unde are loc procesul de încapsulare. Este important ca
temperatura din inter iorul rezervoarelor să fie crescută, astfel încât gelatina să fie
păstrată sub formă lichidă.[10]

30

Fig. 6 . Rezervor de gelatină încălzit electric

2. Materialul de umplere
Omogenitatea materialului de umplere prezintă un rol vital în formularea
capsulelor gelatinoase moi, pentru a le asigura uniformitatea conținutului. Se folose sc
diferite echipamente, precum : rezervoare de procesare, amestecătoare de mare viteză,
omogenizatoare și mori.
Sunt două tipuri de materiale de umplere: amstecuri uleioase și paste.
Amestecurile uleioase sunt foarte ușor de încorporat. Uleiurile sunt
amestecate, depozitate în rezervoare la sol și adăugate în coșul mașinii de încapsulat.
(ex. Vitamina E, ulei de pește).
Pastele sunt uleiuri sau polietilen glicol cu adaos de pulberi. Se iau în
considerare doi factori care afectează omogenitatea și curgerea pastei:
Mărimea particulelor pulberii: pulberea trebuie să treacă prin sita 8 (pulbere
foarte fină).
Vâscozitatea amestecului: dacă amestecul nu este destul de subțire, nu va
trece prin injectoarele mașinii de umplere.
În această etapă se pot adăuga în gelatină sau în materialul de umplere arome
naturale sau artificiale, edulcoranți și agenți de miros, care se folosesc în formularea
capsulelor ge latinoase moi masticabile, sau pentru a masca mirosul și gustul
neplăcute ale capsulelor gelatinoase moi cu ulei de pește.
3. Încapsularea
Încapsularea reprezintă procesul care aduce împreună gelatina și materialul
de umplere pentru a forma capsula gelatinoa să moale. Are loc într -un mediu închis
numit cameră curată, unde umiditatea relativă este de 20%. Gelatina și materialul de
umplere sunt aduse simultan în mașina de încapsulare.
Procesul este realizat conform descrierii: o pompă aduce gelatina caldă peste
doi tamburi reci care se găsesc de ambele părți ale mașinii, printr -o duză de sprayere
așezată deasupra celor două părți.
Lichidul cald de gelatină cade peste tamburi și transformă lichidul în două
panglici solide de gel. Panglica dreaptă și cea stângă tr ec peste role care sunt

31
alimentate prin două matrițe. Aceste matrițe determină forma și dimensiunea
capsulelor gelatinoase moi și taie învelișul capsulei moi de la panglici în timp ce ies
din mașină.

Fig. 7 . Mașină de umplere automată

Simultan, o pompă cu acuratețe mare aduce materialul de umplere
intr-o duză incălzită poziționată între matrițe. Această duză injectează materialul de
umplere în compartimentele matriței dintre panglici chiar înainte ca cele două
panglici să fie tăiate și le închide împreună.
Aerul rece și uscat încheagă gelatina în timp ce tobele se rotesc, astfel că o
bandă lipicioasă și elastică se desprinde la celălalt capăt. Această bandă subțire este
transformată automat în capsule, umplute cu substanțe active, vita mine sau alte
produse, sigilate și aruncate într -o tavă. În cazul în care aerul care circulă deasupra
tamburului are o temperatură prea scăzută, gelatina se va închega prea repede, iar
umiditatea va fi crescută.
O viteză prea mare de circulare a aerului v a influența grosimea panglicii de
gelatină. Dacă viteza de circulare a aerului este prea mică, gelatina nu se va solidifica.
Astfel, necesitatea unui control constant al aerului introdus în tambur este esențială în
acest proces.
Din mașina de încapsulare, capsulele moi și umede sunt transferate în tobe
de uscare sau camere pentru uscare rapidă. Gradul de umiditate ce va fi eliminat în
timpul uscării depinde de mărimea capsulei, numărul de capsule și perioada de timp
în care capsulele sunt supuse uscării.

32

Fig. 8. Mașina de umplere

4. Uscarea
Scopul procesului de uscare este de a scădea conținutul în umiditate și a crea
o capsulă cu duritate crescută, pregătite de ambalare. După ce capsulelele gelatinoase
moi sunt formate, ele conțin 20% umiditate. Apa din compoziția capsulelor este
necesară pentru a păstra gelatina îndeajuns de flexibilă pentru a forma capsula.
Procesul de uscare necesită un mediu cu umiditatea relativă scăzută, da r nu
aer fierbinte. Acest proces este împărțit în două etape:

33
Fig. 9 . Uscător în pat fluid pentru capsule gelatinoase moi
–
Prima etapă: realizată de un uscător. Acest echipament realizează rotirea
capsulelor timp de 30 -40 minute și îndepărtează aproximativ 25% din conținutul în
apă.
A doua etapă: capsulele gelatinoase moi sunt întinse pe tăvi și transferate în
camere de uscare sau tunele unde există pre siune ridicată a aerului și se lasă între 24 –
48 ore sau până când capsulele gelatinoase devinsuficient de tari. Acest proces este
denumit uscare manuală naturală.
Prin utilizarea unei mașini automate de uscare a capsulelor gelatinoase moi,
acest proces în delungat de uscare poate fi redus la câteva ore, ceea ce permite
economie de timp și bani.

Fig. 10 . Mașină automată de uscare a capsulelor gelatinoase moi

Condițiile de fabricare sunt următoarele: temperatură : 26°C, umiditate
relativă: 15% RH; 20°C, umiditate relativă 20%. Pentru a obține aceste caracteristici
ale aerului, echipamentul folosit are un cost ridicat și este greu de operat și păstrat.
Pe de altă parte, umidificatoarele de tip deshidratant , ce folo sesc și sisteme
de răcire sunt o soluție simplă și economică ce controlează atât temperatura cât și
umiditatea.
Dezumidificatoarele de tip deshidratant Dry -Air au fost utilizate în multe
procese de încapsulare a capsulelor gelatinoase moi în fabrici din toată lumea, ceea ce
a dus la economia globală în producția lor.

34

Controlul calității capsulelor gelatinoase moi

Datorită buzunarelor de aer care se creează în gelatină și în materialul de
umplere, capsulele gelatinoase moi pot varia în dimensiune și trebuie să fie inspectate
vizual. Orice capsulă ce prezintă greșeli în dimensiune, formă sau conținut este
îndepărtată manual, pe masa de inspecție.
Procesul de inspecție manuală este preferat atunci când se lucrează loturi
mici de produse. Este un proces care consumă timp și pot apărea probleme de
precizie.
Pentru a reduce timpul de inspecție și de a crește acuratețea procesului au
apărut mașini automate de sortare echipate cu senzori electronici care descoperă și
elimină eventualele capsule neconforme. O marjă de eroare de 2 -3% este considerată
acceptabilă.
Procesul de testare în timpul producției:
În timpul procesului de încapsulare sunt realizate câteva teste
importante:
– Grosimea benzii de gelatină;
– Grosimea sigiliului capsulei moi, în momentul încapsulării;
– Greutatea matriței de umplere și greutatea înv elișului capsulei;
– Nivelul de umiditate al capsulei și duritatea capsulei gelatinoase la
sfârșitul procesului de uscare.
Procesul de testare a produsului finit:
– Aspectul capsulei;
– Gradul de umplere;
– Uniformitatea masei;
– Proba substanței active și a substanțelor auxiliare;
– Greutatea materialului de umplere;
– Uniformitatea conținutului;
– Dezagregarea capsulelor;
– Dizolvarea capsulelor;
– Teste microbiologice.

35
Capsulele moi trebuie să corespundă determinării dezagregării.
Se utilizează ca mediu lichid apă R, sau acid clorhidric 0,1 M, sau suc
gastric artificial R. Se introduce un disc în fiecare tub. Anumite medicamente lichide,
conținute în capsulele cu înveliș moale, pot ataca discul. În aceste cazuri, se admite
utilizarea aparatului fără disc.
Se pune în funcțiune aparatul, timp de 30 de minute, apoi se
examinează aspectul capsulelor. În cazul în care capsulele nu corespund determinării,
din cauza aderării la discuri, se repetă determinarea pentru alte șase capsule,
eliminând discurile.
Determinarea est e corespunzătoare dacă toate cele șase capsule sunt
dezagregate. Timpul limită de dezagregare pentru capsulele gelatinoase moi este de
30 de minute.
5. Procesul de finisare
Ultimul pas înainte de condiționarea capsulelor moi este procesul de
curățare și lust ruire pentru a îndepărta uleiurile minerale sau glicerina care tind să
adere de peretele exterior al capsulelor. Metodele folosite în acest proces sunt
rostogolirea intr -o cuvă sau spălarea cu solvent organic.
6. Ambalarea
Capsulele gelatinoase moi se condiț ionează în flacoane de sticlă cu
deschidere largă, închise cu dopuri din polietilenă sau în recipiente din material
plastic. Condiționarea unitară nu este superioară ambalării în flacoane de sticlă pentru
țările cu climă temperată. Pentru țările cu climă c aldă și umedă, se recomandă
ambalarea în folii de aluminiu dublat de polietilenă.
7. Depozitarea
Nu există diferențe între depozitarea capsulelor gelatinoase moi și
depozitarea comprimatelor sau a capsulelor gelatinoase tari. Orice produs finit ce
conține gelatină trebuie conservat într -un mediu cu umiditate relativă 35 -40% și
temperatura 20 -24°C. Creșterea umidității peste 60% la temperatura de 24°C
determină o înmuiere exagerată. Creșterea temperaturii peste 25°C la umiditate
relativă peste 45% d etermină lipirea lor.

36
Transportul se realizează numai în container e acoperite, ferit de
umiditate.

Capitolul II
Actualități privind capsulele gelatinoase moi

La începutul secolului al 19 -lea, compania Mathes a produs prima dată
capsula ca formă de dozare a medicamentului pornind de la gelatină;
Începând de atunci, această tehnologie a continuat să se dezvolte, ajungând
la capacitatea de producție din zilele noastre;
Capsulele sunt învelișuri de gelatină, în care se introduc substanțe active care
constituie o doză individuală;
Se pot încapsula pulberi uscate, semi -solide și lichide care nu dizolvă
gelatina;
Capsulele reprezintă aproximativ 20% din totalul de forme farmaceutice
prescrise în prezent.
1. Inovații în formularea capsulelor gelatinoase moi
a. Inovații în producția învelișului de gelatină: includ modificări ale
învelișului pentru a -i îmbunătăți proprietățile;
b. Inovații ale sistemului de încapsulat: include modificări ale sistemului
pentru a obține eliberare modificată.
c. Inovații în producția învelișului de gelatină:
Se urmărește:
– Îmbunătățirea proprietăților capsulei;
– Asigurarea durității fizice;
– Protecție împotriva umidității;
– Protecție împotriva contaminării bacteriene;
– Protecție împotriva luminii și oxigenului;
– Creșterea compatibilității î ntre materialul de umplere și învelișul
capsulei. [11]

37
Se folosesc ca material pentru înveliș:
– Capsule fără componente animale:
➢ Capsule din HPMC
➢ Capsule din Pullulan
➢ Capsule din PVA
➢ Capsule din amidon
➢ Capsule gastro -rezistente
➢ V Caps®
➢ Capsule din alginat
Capsule ce conțin produse animale:
➢ Capsule din gelatină/PEG
➢ Capsule Coni -Snap® (OceanCaps)
• Capsule Press -fit® Gelcaps
• LiCaps®

➢ Capsule din HPMC

Quali -V, produse de firma Shionogi Qualicaps, sunt primele capsule produse
din HPMC pentru uz farmaceutic.
Proprietățile capsulelor Quali -V sunt următoarele:
– Produse din componente non -animale;
– Stabile din punct de vedere chimic;
– Conținut mai scăzut în umiditate decât capsulele formulate din
gelatină;
– Fragilitate scăzută chiar și la umiditate scăzută (mai puțin de 1%
conținut în umiditate);
– Dizolvare rapidă (nu apar schimbări în profilul de solubilitate nici în
condiții de stres) și solubile în apă la temperatura camerei;
– Nu formează legături încrucișate cu alți compuși.
– Permeabilitate de vapori de apă mai scăzu tă decât la capsulele din
gelatină; (gelatină>PEG -gelatină>HPMC)

38
– Electricitate statică scăzută și protecție împotriva radiației luminoase;
– Nu dau reacții de tip Millard cu conținutul;
– Nu sunt substrat pentru protează;
– Toleranță ridicată la schimbări de tem peratură;
– Inactivitate chimică și solubilitate la temperatura camerei;
– La acest tip de capsule se acceptă conținuturi de tip pulberi, tablete,
granule, pelete, lichide, și semisolide;
– Potrivite pentru mașina automată de încapsulare.
➢ Capsule din Pullulan
– Polizaharide solubile în apă;
– Derivat din fermentația bacteriană a porumbului;
– Folosit la scară largă în Japonia;
– Sunt fără miros, fără gust și complet biodegradabile;
– Folosit în industria alimentară, farmaceutică și cosmetică;
– Proprietățile formatoare de film ale Pullulan sunt asemănătoare cu ale
gelatinei;
– Necesită apă pentru a forma filmul, ceea ce poate avea efecte negative
asupra substanțelor active;
– Se pot obține dintr -o singură sursă;
– Nu dețin avantaje majore comparativ cu hipromeloza.
NP Caps™ :
– Fabricate din pullulan;
– Pullulan este foarte stabil și bine caracterizat, câștigând teren în
fabricarea capsulelor gelatinoase moi, datorită proprietăților dovedite;
– Este folosit în general pentru persoanele vegetariene, pacienți diabetici
sau cu diete stricte ;
– Este 100% natural, de origine vegetală, fără modificări chimice, fără
amidon, fără conservanți, fără gluten, fără organisme modificate genetic.
➢ Capsulele fabricate din APV
– Capsulele PONDAC

39
– Substanțele active insolubile pot fi solubilizate în solvenți pre cum
macrogol 400, fiind încorporați în capsule;
– Biodisponibilitatea medicamentelor insolubile poate fi îmbunătățită
considerabil;
– Permeabilitatea pentru oxigen a capsulelor fabricate din copolimeri
PVA este scăzută;
– Capsulele de gelatină au apărut în secol ul 19;
– Capsulele din HPMC au fost dezvoltate în secolul 20;
– Capsulele PONDAC sunt speranța pentru secolul 21.

Fig.11. Creșterea dezagregării capsulelor de indometacin

➢ Capsulele din amidon
Obținute din amidon de cartof, reprezintă o alternativă direct ă la capsulele
gelatinoase tari.
Amidonul se extrage în cantități mari din plante, ceea ce îl face o sursă de
materie p rimă mai ieftină decât gelatina.
Amidonul modificat capătă proprietăți de gelificare superioare gelatinei și
rezistență mecanică crescută, ceea ce îi oferă caract eristici asemănătoare gelatinei.

40
Din moment ce capsulele gelatinoase moi fabricate din amidon pot acoperi
neajunsurile oferite de cele fabricate din gelatină și în același timp oferă un cost de
producție redus, ac estea tind să d evină din ce în ce mai populare.
Prin tehnologiile existente, metodele de preparare ale capsulelor gelatinoase
moi obținute din amidon revin la solubilizarea amidonului sau derivaților de amidon
în apă și încălzirea până la temperatura de 60 -65°C, apoi se adaugă plasticizanți și se
păstrează soluția obținută în recipiente termoizolate până la preparare .
O altă metodă de preparare mai rapidă constă în dizolvarea materialului de
prelucrat în apă și apoi transformat în capsule gelatinoase moi cu ajutorul mașinii de
încapsulare .
Metodele de prelucrare menționate utilizează în general apa ca și solvent,
formând soluții apoase ce sunt apoi transferate către încapsulare în mașina automată.
Însă, datorită solubilității reduse a amidonului și derivațil or de amidon în apă, nu este
ușor de obținut un amestec omogen, acest lucru afectând calitatea produsului finit și
apariția capsulelor gelatinoase moi de diferite forme și dimensiuni și încapsulare
precară.
O metodă recent publicată conform patentului US 2 015/0119472 A1, din
data de 30 Aprilie 2015: Mixing and extruding method for preparing starch softgel
capsules , tinde să îmbunătățească neajunsurile create de solubilitatea mică în apă a
amidonului și derivaților de amidon.
În această metodă, materialul neprelucrat este amestecat într -un aparat de
extrudat cu șurub. Avantajul acestei metode de amestecare este acela că amidonul sau
derivații de amidon sunt încălziți la temperaturi mult mai mari în extruder și topite
până la o formă semisolidă, ce este apoi presată continuu, frământată, tăiată și
porționată de către șuruburi.
Aceste efecte combinate pot schimba structura moleculară a amidonului și
duc la reacții chimice în fază solidă, rezultând o creștere a durității mecanice a
amidonului. În plus, filmul format prin extrudare are o grosime uniformă, ceea ce
reduce riscul de a forma capsule gelatinoase moi de dimensiuni si forme diferite și
neregulate.
➢ Capsule gastro rezistente

41
Compania Banner a adus pe piața farmaceutică mondi ală capsulele
gelatinoase moi gastro -rezistente, ne acoperite. Proprietățile gastro rezistente ale
formei farmaceutice se găsesc în învelișul capsulei. Rezultatul este o formă
farmaceutică gastro -rezistentă cu aceleași beneficii pentru pacient ca și cele pe care le
oferă capsulele gelatinoase moi.
Capsulele gelatinoase moi gastro rezistente produse de compania Banner
îndeplinesc standardele tuturor Farmacopeelor (Americană, Europeană, Japoneză și
Britanică) pen tru formele farmaceutice gastro rezistente.
Tehnol ogia de preparare oferă posibilitatea unui singur proces de obținere. În
mod obișnuit, la fabricarea capsulelor gelatinoase moi gastro -rezistente se folosește
metoda acoperirii repetate cu filme polimerice. Acoperirea are dezavantajele sale,
cum ar fi adez iunea incompletă a polimerului gastro rezistent pe învelișul de gelatină.
Acest lucru cauz ează exfolierea filmului gastro rezistent, pierzându -și eficacitatea.
Avantaje ale ca psulelor gelatinoase moi gastro rezis tente față de alte forme
gastro rezistente:
1. Tehnologia de obținere a ca psulelor gelatinoase moi gastro rezistente,
inițiată de compania Banner, conferă proprietăți gastro -rezistente superioare decât ale
celorlalte forme datorită faptului că sistemul gastro -rezistent este constr uit în învelișul
de gel atină, nefiind doar un film de acoperire .
2. Forme farmaceutice transparente, aspect plăcut, spre deosebire de
formele farmaceutice acoperite.
3. Oferă aceleași avantaje precum capsulele gelatinoase moi, inclusiv
mascarea gustului neplăcut al substanțelor active și protecție împotriva degradării
datorită expunerii la lumină și oxigen.
4. Fără probleme de curgere, spre deosebire de capsulele gelatinoase tari,
formulate din două componente.
Ca și substanțe active care pot intra în formularea capsulelor gelatinoase moi
gastro -rezistente, pot fi:
• compuși instabili în mediul acid gastric, de exemplu: inhibitori de
pompă de protoni, unele antib iotice, triptani,

42

• compuși iritanți ai mucoasei gastrice, de exemplu: bisfosfonați,
antiinflamatoare nesteroidiene, une le antibio tice și carbamazepine,
• substanțe active ce acționează la nivelul intestinului subțire, de
exemplu: medicamente pentru trata mentul bolii Crohn, afecțiuni intestinale,
medicamente cu absorbție crescută la nivelul intestinului subțire,
• compuși ce pot cauza eructații, regurgitație, discomfort gastric.
Compania Banner a proiectat și optimizat tehnologia de gastro rezistență
pentru a se putea utiliza la o varietate mare de substanțe active.
În prezent, compania Banner lucrează la un medicament exi stent pentru scop
comparativ. Pentru acest compus, formularea de capsulă gelatinoasă moale gastro –
rezistentă a trecut cu succes testul de stabilitate a formei farmaceutice.

➢ V Caps®

Tehnologia V Caps®implică realizarea de capsule gelatinoase moi fabricate
din derivați de celuloză, care satisfac nevoile culturale și pe cele ale pacienților
vegetarieni. Acestea posedă proprietăți precum: ușurință la înghițire, maschează
eficient gustul și mirosul neplăcut al componentelor, oferă vizibilitate asupra
component elor din amestec.
Capsulele V Caps sunt de asemenea fără amidon, fără gluten, fără
conservanți și întrunesc toate exigențele impuse de nevoile pacienților cu un regim
alimentar vegetarian. În plus, sunt certificate Kosher și Halal. Capsulele vegetariene
Vcaps sunt produse într -o fabrică certificată GMP, ce întrunește criteriile de calitate
ISO 9000. [12]
➢ Capsule din alginat

43

Fig. 12. Diagrama unei capsule din alginat
Capsulele din alginat au formă rotundă, cu diametrul cuprins între 1 -10 mm,
conținut lipidic (substanțe nemiscibile cu apa) de cel puțin 80% din greutatea
capsulei, restul fiind gelul de alginat.
Potrivit patentului CN101564667 cu privire la capsulele moi fabricate din
alginat reies mai multe beneficii ale acestora:
• sunt mai sigu re pentru consumator (toate ingredientele sunt de origine
non-animală),
• mai stabile prin rezistența învelișului (stabile în apă la fierbere) ,
• un cost de producție redus în comparație cu capsulele gelatinoase moi
(costul de producție ale acestora este cu o treime mai mic decât la capsulele fabricate
din gelatină).
Învelișul capsulelor din alginat se va transforma în acid alginic în stomac sub
efectul acidului gastric, ceea ce ajută la protejarea mucoasei gastrice de efectul iritant
al substanțelor active.
În intestin, învelișul se transformă în alginat de sodiu solubil sau alginat de
potasiu solubil când întâlnește ioni de Na sau K, ap oi eliberează substanța activă di n
conținut. O altă metodă de eliberare a substanței active constă în dezlegarea
învelișul ui din alginat la contactul cu bicarbonatul excretat de pancreas și vezica
biliară. Tehnicile de eliberare a principiilor active sunt disponibile pentru o clasă
variată de substanțe ce pot fi încapsulate astfel.
Alginatul, materialul majoritar din care este compus capsula, este extras din
alge, ceea ce îi oferă un cost redus. Are în compoziție microelemente necesare unei
alimentații sănătoase, fiind folosit de mulți ani în industria alimentară. În plus,
alginatul absoarbe ionii metalelor grele și elibere ază o rganismul de radicalii liberi .
Capsulele din alginat sunt foarte stabile: o probă de testare ce conține ulei
volatil dizolvat în conținut își păstrează concentrația de aromă după depozitare timp
de 1 an și se menține neschimbată timp de 3 ani. Nu apar modificări considerabile
după depozitarea timp de 3 luni la temperaturi sub 50°C și umiditate 80% RH.
Învelișul capsulei cuprinde maxim 15% din greutatea capsulei, ceea ce oferă
posibilitatea aducerii unei cantități mai mari de substanță activă în conținu t.

44
Procesul de fabricare al capsulelor din alginat se aseamănă cu metoda
picurării (procedeul Globex). Facilitatea la această metodă constă în realizarea
capsulelor de diferite dimensiuni, modificând doar dimensiunea picurătorului.
Capsulele cu diametrul mai mic de 2 mm, sau chiar 0,5 mm, pot fi fabricate utlizând
un tub atașat la capăt în loc de picurător. Capsulele cu diametrul mai mare de 7 – 12
mm pot fi obținute prin utlizarea unei pompe cuantificate în locul picurătorului.
Eliberarea substanței activ e poate fi ajustată în funcție de locul de acțiune
dorit. Capsulele nu sunt solubile în stomac și în apă , ceea ce permite utilizarea de
substanțe active non rezistente la acizi, sau amestecuri de substanțe active
higroscopice.
Alginatul este inert din punct de vedere chimic și nu reacționează cu
substanțele active.
Capsulele din alginat care conțin suspensii sunt mai ușor de fabricat dacă au
un conținut în substanță solidă care depășește 80%.
Aproape toate substanțele active solide (fără deo sebire de mărimea
particulelor și solubilitatea în apă/ulei) pot fi încapsulate în capsulele fabricate din
alginat.
Învelișul din alginat cu conținut mic de umidi tate are proprietăți
antimicrobiene , ceea ce permite utilizarea fără necesitatea adăugării de conservanți în
compoziție.
Toate ingredientele capsulei sunt din componentă n on-animală, acoperind
nevoile care țin de religia musulmană sau pacienți i vegetarieni, eliminând
posibilitatea unei boli infecțioase provenite de la animale.
Datorită proprietă ților speciale termice și de stabilitate la umiditate,
capsulele din alginat pot fi folosite ca un produs nou în industria farmaceutică,
alimentară, agricultură ( nutriția plantelor) și tratamente împotriva apei poluate.
Producția nu necesită echipament so fisticat, solvenți organici și materiale
toxice. Procesul este prietenos cu mediul și nu produce deșeuri toxice. Nu este nevoie
de un echipament suplimentar, dacă producția zilnică este de 10.000.000 de capsule.
Costul liniei de producție pentru mai mult de 100 de milioane de capsule pe zi este
mai mic de 100.000 dolari americani. Mașina de încapsulare a capsulelor gelatinoase

45

moi, foarte populară la scară mondială, poate fi folosită și în producția capsulelor moi
fabricate din alginat, cu mici a justări al e echipamentului.[13]

Fig. 13 Procesul de fabricare al capsulelor moi din alginat

➢ Capsule din gelatină/PEG

Caracteristicile noilor capsule din gelatină/PEG:
Este redusă considerabil fragilitatea capsulelor clasice din gelatină când sunt
expuse la umiditate scăzută, ceea ce le face mai potrivite pentru formulări cu
substanțe higroscopice sau compuși sensibili la umiditate.
Sunt lipsite de miros , lipsite de gust, au stabilitate a învelișului de minim 3
ani. Sunt disponibile în format de la 00 până la 4. Adăugarea de PEG în formulare
îmbunătățește forța mecanică a capsulei.
În medii cu umiditate între 8% – 12%, capsulele formulate din gelatină/PE G
au forța mecanică echivalentă cu cea a capsulelor standard produse din gelatină în
medii de umiditate 13% – 16%.
Capsulele din gelatină/PEG sunt disponibile în produse farmaceutice
precum:
– Vasodilatatoare: nifedipin;
– Antihipertensive: captopril;

46
– Enzime d igestive.

➢ Oceancaps™

Capsulele gelatinoase produse prin tehnologia Oceancaps sunt fabricate din
gelatină obținută din pește. Acestea conțin suplimente 100% naturale din sursă
marină. Ele reprezintă peste 40% din suplimentele disponibile pe piața farmaceutică
din Franța, Germania și UK. Consumatorii din Statele Unite preferă să opteze pentru
alternative naturale, căutând produse precum suplimente marine în capsule obținute
din pește.
Sunt ideale pentru vegetarienii care consumă și pește și au nevoie de
suplimente din pește și derivați precum ulei de pește, DHA, EPA, ulei din ficat de
somon, cartilaj de rechin și glucozamină. Aceste suplimente le oferă vegetarienilor
care consumă pește o alternativă bună de unde pot obține minerale și vitamine
precum: fier, zinc, calciu, vitaminele B2 și B12.
Capsulele Oceancaps sunt certificate pentru calitate și sunt produse din pește
obținut din ferme cu standarde înalte de calitate.Nu conțin conserv anți, amidon și
gluten.

➢ PressFit® Gelcaps

Aceste capsule reprezintă o formă unică de dozare formată dintr -un înveliș de
gelatină cu luciu intens, care conține în interior un miez format dintr -o tabletă.
Această tehnologie se aplică capsulelor gelatinoase tari.

➢ Licaps® – capsule gelatinoase moi cu conținut lichid

Această tehnologie realizează capsule gelatinoase moi formate din două
părți, ce înglobează un lichid care conține ulei de semințe de dovleac, sau extracte de
plantă precum cel de palmier pitic sau hamei.

47
Capsulele umplute sunt apoi lipite folosind sistemul automat de închidere a
capsulelor Capsugel LEM®, iar apoi capsulele sunt comercializate de GSK ca și
produse far maceutice pentru tratarea diferitelor afecțiuni urologice.
Sistemul de eliberare lichid Licaps nu oferă doar o biodisponibilitate
crescută, acționează de asemenea rapid și nu afectează mucoasa gastrică.
Capsula protejează conținutul de efectele degradante ale oxigenului și
luminii și păstrează substanțele active intacte până la sfărșitul perioadei de
valabilitate. Capsulele cu lichid au un aspect atractiv.
Sistemul Licaps® este disponibil în înveliș de gelatină sau capsule
vegetariene formulate din HPMC. Fiecare capsulă Licaps® este închisă prin
procedeul LEMS de închidere a capsulelor și sigilată cu nitrogen pentru a proteja
conținutul de oxidare. Au fost proiectate de asemenea capsule multi -fază.
Precum toate capsulele Capsugel, Licaps® pot fi colorate ș i imprimate
diferit, în funcție de marca fiecărui producător de medicamente.
Beneficiile utilizării capsulelor Licaps® includ :
➢ formulare lichidă plăcută la aspect;
➢ brevetul Liquid Encapsulation Microspray Sealing(LEMS®) de
închidere a capsulelor oferă sta bilitate a conținutului și protejează de oxidare;
➢ disponibil în formulare cu gelatină, dar și în varianta de capsulă
formată din componente non -animale, într -o varietate de dimensiuni și culori;
➢ oportunitate pentru absorbție crescută și biodisponibilitate ridicată față
de tablete;
➢ timp de fabricare redus comparativ cu comprimatele datorită
formulării și procedeului de obținere mai puțin complexe;
➢ uniformitate a conținutului îmbunătățită comparativ cu comprimatele,
➢ protecție împotriva degradării crescută;
➢ mascheaza gustului și mirosului neplăcut al componentelor mai bine
decât capsulele gelatinoase moi clasice.

48

Fig. 14. Aspectul capsulelor gelatinoase moi Licaps®

➢ Metode de creștere a stabilității capsulelor gelatinoase moi
Se adaugă :
– 10-90% etanol în amestec de 20 -150 părți HPMC;
– Tween 80: 8,5 -25 părți;
– Pulbere albă de Titaniu: 7,5 -25 părți;
– Ulei de ricin: 15 -40 părți de volum pentru a obține soluția de acoperit;
Aceste formule reglează rata de curgere a materialul de acoperire la 25 –
40°C, la umiditate 20 -60% RH, realizând capsule cu viteze de degradare încetinite.

a. Inovații în sistemul de încapsulare

➢ Sistemul L -OROS® – pentru eliberare controlată a formulării lichide
neapoase:
– L-OROS pentru capsule tari;
– L-OROS pentru capsule moi;
Sistemul L -OROS este constiuit dintr -un m edicament lichid, o component
osmotic a și o membrană de acoperire semipermeabilă. Prezintă sistem de eliberare a
substanței active întârziat.
Constituie următoarele avantaje:
➢ biodisponibilitate îmbunătățită a medicamentelor de clasa a 2 -a;
➢ nivel constante ale substanței active în sânge dupa perioade de timp
specifice;

49
➢ primul pasaj hepatic este redus;
➢ doza de medicament este redusă;
➢ crește complianța pacientului;
➢ formulate din excipienți farmaceutici ușor acceptați [14]

Fig.15. Sistemul de eliberare L -OROS® pentru capsulele moi

Medicamentul lichid de formulat este inclus în capsula moale. Este
înconjura t pe rând de o barieră, un strat osmotic și o membrană semipermeabilă. Prin
toate acest e straturi este realizat un orificiu pentru eliberarea substanțelor active.
Când sistemul osmotic se extinde, creează presiune pe capsula moale, iar
medicamentul este împins în afara membranel or prin orificiul de eliberare.
Procedeul de fabricare constă în următoarele et ape:
1. Amestecarea substanțelor active;
2. Încapsularea;
3. Acoperirea interioară;
4. Acoperirea osmotică;
5. Acoperirea cu membrană;
6. Realizarea orificiului de eliberare;
7. Uscarea.

50
➢ Capsule gelatino ase moi cu eliberare controlată

Tehnologia de eliberare controlată dezvoltată de compania Banner
Pharmacaps conduce la o mare varietate de modele de eliberare și poate fi aplicată
pentru un domeniu larg de molecule active.
Această tehnologie utilizează o matriță lipidică în interiorul pe retelui
standard de capsule gelatinoase moi.
Ca matriță se alege o emulsie sau o suspensie, dependent de proprietățile
fizico -chimice ale moleculei active, astfel încât se obține un profil de eliberare dorit,
prin variația formulării.
Aceste tipuri de ca psule sunt preferate pentru substanțele active insolubile în
apă, care necesită o absorbție mărită ca și o eliberare prelungită și controlată.
Tehnologia Versatrol™ este o formă unică de eliberare orală pe piața
farmaceutică mondială. În combinație cu cap sulele moi, eliberarea controlată oferă un
dozaj preferat de pacient, cu capacitatea de a realiza profiluri de eliberare pentru o
mare varietate de substanțe active.
Versatrol™ oferă o eliberare controlată cu beneficiul eficacității unei mai
bune dozări a medicamentului în bolile cronice, cu reducerea efectelor secundare,
prin micșorarea concentrației maxime a medicamentului în plasmă. De asemenea,
complianța pacientului este îmbunătățită prin reducerea dozelor administrate.
Tehnologia Versatrol™ poate fi aplicată în dezvoltarea unui produs în
stadiile incipiente, în principiu cu dezvoltarea paralelă a formelor cu eliberare
imediată pentru a maximiza expunerea produsului pe piața farmaceutică.
Principiul acestei tehnologii inovatoare constă în încorporare a unui
medicament într -o matriță hidrofilă sau lipofilă, introdusă apoi într -un înveliș de
capsulă moale. Tehnologia este versatilă deoarece se pot dezvolta forme ce conțin
emulsii, cât și suspensii, dependent de proprietățile fizico -chimice ale
medicament ului.
Pentru medicamentele lipofile este preferată formularea de suspensie, iar
pentru substanțele active hidrofile se preferă formularea de emulsie. Prin aplicarea

51
concomitentă de amestecuri de matrice lipofile și hidrofile, se poate ajunge la profilul
de eliberare dorit.[15]
Caracteristici:
– Posibilitate de dezvoltare a profilelor de eliberare variată;
– Formulare de matriță unică pentru compuși hidrofili și lipofili;
– Compatibilă cu capsulele gastro -rezistente EnteriCare® și cu tehnicile
de mărire a absorb ției;

Fig. 16. Locul de acțiune al capsulelor moi formulate cu tehnologia
Versatrol™:

➢ Tehnologia Solvatrol™
Tehnologia Solvatrol™ oferă o metodă eficace pentru creșterea
solubilității substanțelor active din preparatele farmaceutice.
Caracteristici:
– Potrivite pentru formulări hidrofile și lipofile;
– Oferă un sistem de solvenți stabili;
– Sporește solubilitatea medicamentelor puțin solubile;
– Medicamente cu solubilitate mică în apă pot fi formulate prin
tehnologia Solvatrol™;
– Scăderea timpului de dizolvare ;
– Mărește solubilitatea amestecurilor de compuși;

52

– Ajută la îmbunătățirea biodisponibilității;
– Reduce variabilitatea concentrațiilor plasmatice ale substanței active;
– Dozaj ușor de administrat de către pacient, care duce la creșterea
complianței.

Fig. 17. Aspectul capsulelor formulate cu tehnologia Solvatrol™

➢ Capsulele gelatinoase Soflet®

Tehnologia Soflet Gelcaps reprezintă patentul companiei Banner
Pharmacaps, care cumulează formularea de tabletă cu un film de gelatină sau un film
non-animal, rezultând un dozaj preferat de pacient și ușor de înghițit.
În acest fel, sunt formulate doze cu colorație dublă și posibilitate de
imprimare de logo -uri. În plus, este imposibil de a falsifica această formulare, ceea ce
îi oferă siguranță sporită.

Fig. 1. Aspectul capsulelor Soflet® Gelcaps

53

Tehnologia Soflet® Gelcaps este o formulare unică ce oferă beneficii
precum:
– mascarea gustului și mirosului neplăcut al substanțelor componente
prin învelișul de gelatină;
– Îmbunătățeste înghițirea capsulei;
– Pot fi formulate într -o mare varietate de culori, pot fi imprimate cu
logo-uri;
– Aproape imposibil de falsificat, copiile pot fi recunoscute ușor de către
farmaciști și pacienți;
– Formulare ideală pentru studii clinice cu medicamente oarbe;
– Se pot formula fără componente animale cu tehnologia EcoCaps™;
– Tehnologie foarte utilizată în produse farmaceutice OTC;
– Potrivit unui studiu, trei din patru consumatori de produse
farmaceutice prefe ră capsulele Soflet® Gelcaps comparativ cu tabletele. [16]
–
➢ Capsulele gelatinoase moi masticabile

Acest tip de capsule oferă un gust și o senzație în gură excelente, în
comparație cu alte forme dozate masticabile. Sunt, în particular, adecvate pentru
medicația pediatrică, unde înghițirea unui comprimat întreg sau a unei capsule este
adesea o problemă și chiar comprimatele masticab ile pot fi adesea aruncate, fiind
respinse. Pentru populația adultă, acestea sunt preferate pentru că se administrează
ușor, rapid, fără să fie nevoie de apă.

Fig.19. Capsulă moale masticabilă

54
Substanțele active acoperite cu lipide au fost utilizate și testate pentru a masca
gustul amar al acestora; se pot utiliza și alte tehnologii de mascare a gustului, pot fi
aplicate pentru a fi combinate cu capsulele gelatinoase masticabile.

➢ LiquiSoft™ Chewable – capulele moi masticabile ale companiei
Banner
Acest patent al companiei Banner Pharmacaps realizează capsule moi
masticabile ce înglobează un lichid.
Caracteristici:
– Ușor de utilizat, nu necesită administrare cu apă sau alte lichide;
– Asigură contact prelungit cu mucoasa orală și faringiană;
– Sunt potrivite pentru medicația pediatrică și pentru acei pacienți cu
dificultăți de înghițire;
– Ingredientele medicamentoase pot fi formulate sub forma unei soluții
transparente sau opace;
– Gust plăcut, nu sunt înecăcioase precum tabletele masticabile;
– Pot mă ri solubilitatea compușilor puțin solubili în apă;
– Ascund mirosul neplăcut al medicamentelor;
– Posibilitate de acțiune medicamentoasă la țintă;
– Dozare exactă a substanței medicamentoasă – scade riscul de
supradozare.
Potențialele riscuri ce pot apărea în urma fabricării și condiționării
capsulelor moi pot fi gestionate prin utilizarea:
– Unei forme stabile a medicamentului;
– Unui vehicul de umplere care minimizează transferul de apă între
conținut și înveliș sau care micșorează efectul migrant al apei în forma solubilizată a
medicamentului;
– Unor excipienți care nu interacționează cu substanța activă sau între ei;
– Unor excipienți fără impurități (ex. Aldehide, peroxizi) care pot afecta
în mod nefavorabil dizolvarea învelișului de gelatină și stab ilitatea substanței active;

55
– Unor plasticizanți care micșorează transferul conținutului în afara
capsulei (ex. Alcool etilic) sau transferul în conținutul capsulei (ex. Oxigen,
umiditate);
– Fabricare într -un mediu inert, de exemplu: acoperirea cu azot pentru
compușii sensibili la oxigen, lumină galbenă pentru compuși fotosensibili;
– Dezaerarea completă a formulării pentru a elimina orice urmă de
oxigen;
– Condiții moderate de uscare și depozitare, ceea ce implică alegerea
condiționării în recipiente adecvate.
În cele din urmă, forma de capsulă moale poate să nu îndeplinească
toate condițiile necesare formulării compușilor foarte sensibili la umiditate, sau cu
cerințe farmaceutice ridicate, asftel încât se preferă forme farmaceutice alternative,
care implică cos turi de producție mai mici și timp mai scăzut pentru fabricare. [17]

56
Concluzii

Capsulele gelatinoase moi constituie o formulare unică de dozare a
substanțelor active , care poate fi folosită cu succes la încapsularea soluțiilor și
suspensiilor neapoase și a solidelor formulate astfel încât să îmbunătățească
biodisponibiliatea compușilor puțini solubili.
În completarea produselor deja existente pe piața farmaceutică, l iteratura de
brevete și numărul de capsule gelatinoase moi ce se află în cadrul investigațiilor
clinice demonstrează faptul că numeroase companii farmaceutice și biotehnologice
folosesc capsulele moi ca alegere în formularea compușilor cu biodisponibilitat e
redusă.
În ceea ce privește materiile prime folosite la obținerea capsulelor moi, se
utilizează la scară largă atât compușii clasici, precum gelatina, cu multe îmbunătățiri
de extracție și prelucrare aduse de -a lungul timpului, cât și noi compuși meniți sa
acopere neajunsurile formulării cu gelatină. Acești compuși au apărut din dorința de a
satisface nevoile medicale și religioase ale consumatorilor.
S-a demonstrat că formularea capsulelor cu amidon de diferite proveniențe
este convenabilă oferind stabilitate ridicată față de gelatin ă, iar costul de producție
este redus, însă tendința de a se retrograda în timpul depozitării reprezintă un minus.
De asemenea, alcoolul polivinilic ca și înlocuitor al gelatinei oferă avantaje
de stabilitate, însă aspectul capsulelor este neplăcut, iar formularea cu un compus
hidrofil implică deseori probleme. S -a încercat introducerea pe piața farmaceutică de
noi polimeri, mai stabili, care pot să satisfacă nevoile pacienților vegetarieni.
Astfel , capsulele moi din pullulan oferă un aspect plăcut și sunt alegerea
ideală pentru substanțele sensibile la acțiunea oxigenului. De asemenea, hipromeloza
este o alegere des întâlnită, cu avantaje ce implică re zistență crescută la umiditate și
profiluri de dizolvare crescute.
În ceea ce privește substanțele active care intră în formulare, acestea fac
parte din diverse clase farmaceutice: analgezice, antipiretice, antihistaminice,
antianginoase, bronhodilatatoare, diverse suplimente de vitamine și aminoacizi ,

57
antidepresive etc. S -au obținut progrese în ceea ce privește încapsularea substanțelor
active puțin solubile.
De domeniul actualităților în ceea ce privește capsulele moi se remarcă
tehnologii inovatoare precum: capsulele moi acoperite enteric ale compa niei Banner
Pharmacaps, ce înglobează substanțe medicamentoase pentru tratamentul patologiilor
intestinale, cu mare stabilitate și aspect impecabil, capsule moi cu eliberare
controlată, care tind să obțină profiluri de eliberare dorite, capsule moi mastica bile,
utilizate în medicația pediatrică cu mare succes, capsule moi fără gelatină, formulate
din diverși polimeri non -toxici: Soflet Gelcaps, Versatrol, Licaps, capsulele EcoCaps
formulate din ingrediente vegetale, capsulele Solvatrol ce oferă solubilitate crescută
chiar și la compușii puțini solubili.
Potențialul capsulei moi ca formă de dozare în îmbunătățirea efectului in
vivo și in vitro și creșterii stabilității fizice și chimice a compușilor încapsulați poate
fi maximizat prin selecția atentă a excip ienților adecvați la umplere și încapsulare.
În timp ce forma de dozare oferă promisiuni mari pentru compușii slab
solubili, natura sa dinamică îi pune la noi provocări pe oamenii de știință, efortul fiind
mai mare decât în timpul dezvoltării formelor cla sice de tablete și capsule gelatinoase
tari.

58
Bibliografie

1. GARG, D., KISHOR, K., BILANDI, A., KATARIA, M., Soft Gelatin
Capsules: Development, Applications and Recent Patents , International
Research Journal of Inventions in Pharmaceutical Sciences Vol.2, Issue 3 , 2014,
p.163
2. POPOVICI, I., LUPULEASA, D., Tratat de Tehnologie
Farmaceutică, Vol. 3, editura Polirom, Iași 2009, p. 258 -269, 281
3. Gelatin Manufacturers Institute of America , written and produced
by the members of the GMIA, United States, 2012, p. 3
4. Gelatin Manufacturers Institute of America , written and produced
by the members of the GMIA, United States, 2012, p.7
5. Afzal Unnisa S., International Journal of Innovative
Pharmaceutical Sciences and Research , Department of Pharmaceutics, 2014, ISSN
(online) 2347 -2154, p. 2002 -2003
6. Afzal Unnisa S., International Journal of Innovative
Pharmaceutical Sciences and Research , Department of Pharmaceutics, 2014, ISSN
(online) 2347 -2154, p. 2006
7. Softgel Healthcare Private Ltd ., India, Product List , 2016 .
8. GARG , D., KISHOR, K., BILANDI, A., KATARIA, M., Soft Gelatin
Capsules: Development, Applications and Recent Patents , International
Research Journal of Inventions in Pharmaceutical Sciences Vol.2, Issue 3 , 2014,
p. 165
9. http://pharmaquest.weebly.com/ uploads/9/9/4/2/9942916/r ecent_innov
ation_in_capsules.pdf
10. Wenhui Zhang , China, brevet CN101564667 , 28 octombrie 2009,
Wuxi Fulshun Technology Co., Ltd.
11. http://pharmaquest.weebly.com/uploads/9/9/4/2/9942916/recent_in
novation_in_capsules.pdf
12. Versatrol Controlled Release Softgel , patent by Banner
Pharmacaps Inc. , 2010, www.BannerLs.com
13. Soflet Gelcaps , patent by Banner Pharmacaps Inc ., 2014,
www.BannerLs.com
14. GULLAPALLI R., P., Soft Gelatin Capsules , Journal Of
Pharmaceutical Sciences, Vol. 99, No.10, October 2010, p. 4130 -4140 . ] Capsule
shell material, fill material, drug content. Available at http://www.tokaicap .
co.jp/e_develop/02.html

59
15. Capsule shell material, fill material, drug content. Available at
http://www.tokaicap . co.jp/e_develop/02.html