PRINCIPII ACTUALE DIAGNOSTICE ȘI TERAPEUTICE ÎN TUMORILE MALIGNE LARINGIENE REZUMAT Conducător științific: Prof. Univ. Dr. ELENA IONIȚĂ Doctorand:… [625403]

1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN
CRAIOVA
ȘCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT
PRINCIPII ACTUALE DIAGNOSTICE ȘI
TERAPEUTICE ÎN TUMORILE MALIGNE
LARINGIENE

REZUMAT

Conducător științific:
Prof. Univ. Dr. ELENA IONIȚĂ

Doctorand: [anonimizat]
2016

2

3

CUPRINS
INTRODUCERE
………………………………………………………………… ………………………………………4

A. STADIUL CUNOAȘTERII
CAPITOLUL I .
Anatomia laringelui ……………………………………………………………………………….4
CAPITOLUL II .
Fiziologia și

fiziopatologia laringelui ……………………………………………………….4
CAPITOLUL III .
Metode de diagnosticare a cancerului laringian ……………………………………….. 4
CAPITOLUL IV .
Tratamentul cancerului de laringe …………………………………………………………. 4

B. CONTRIBUȚIA PERSONALĂ
CAPITOLUL V.
Materiale și metodă ……………………………………………………………………………..5
V.1.
Scopul și obiectivele studiului clinic …………………………………………………… 5

V.2.
Fișa pacientului cu cancer de laringe …………………………………………………… 6
CAPITOLUL VI .
Rezultatele studiului clinic…………………………………………………………………… 7

VI.1.
Incidența cancerului de laringe pe grupe de vârstă ………………………………..8

VI.2.
Incdența cancerului de laringe în funcție de stadiu ………………………………..8

VI.3.
Localizarea tumorii la nivelul laringelui ………………………………………………9

VI.4.
Rezultatele chirurgicale …………………………………………………………………… 9
CAPITOLUL VII.

VII.1.
Rezultate studiul histologic ……………………………………………………………… 9

VII.2.
Rezultatele studiului imunohistochimic ……………………………………………..10

CONCLUZII
…………………………………………………………………………………………………………….1 0
BIBLIOGRAFIE
……………………………………………………………………………………………………….1 2

4
Cuvinte cheie :
tumori maligne laringiene, glotă, subglotă, supraglotă, carcinom
scuamos keratinizat, carcinom scuamos nekeratinizat, carcinom verucos, carcinom bazaloid,
laringectomie totală, laringectomii parțiale, histopatologie, imunohistochimie, p53, ki67,
VEGF, EGF .

INTRODUCERE

Lucrarea de față reprezin tă un studiu clinicostatistic, histo patologic și
imunohistochimic, efectuat în cadrul Clinicii ORL a Spitalului Județean de Urgență din
Craiova, cu ajutorul Laboratorului de Hist opatologie al aceluiași spital, în perioada 2009 –
2013. În studiu a u fost incluși 382 de pacienți, pacienți ce reprezintă numărul total de tumori
maligne laringiene internate în Clinica ORL .

STADIUL CUNOAȘTERII
Stadiul cunoașterii este structurat în 4 capitole, cuprinzâ nd: anatomia laringelui și
regiun ilor endolaringiene, fiziologia laringelui, diagnosticul pozitiv al cancerului laringian și
metodele chirurgicale de tratament, radicale sau conservatorii.

Capitolul I
prezintă amănunțit anatomia laringelui cuprinzând cartilajele care intră în
componența acestuia, mușchii intrinseci și extrinseci, ligamentele laringiene precum și
vascularizația și inervația laringelui. Este acordată atenție specială anatomiei corzilor vocale
și barierelor naturale ale l aringelui ce preîn tâmpină disemin area și invazia celulelor
canceroase în spațiil e extralaringiene.

Capitolul II
redă cu fidelitate fiziologia complexă a laringelui, organ de răspântie al
căilor digestivă și aeriană, și sediu al fonației. O parte a acestui capitol este dedicată și
fiziopatologiei procesului vocal.

Capitolul III
cuprinde diagnosticul complet al tumorilor maligne laringiene, pornind
de la anamneză, examen clinic ORL, metode endoscopice de examinare a laringelui, explorări
paraclinice și imagistice. Se menționează importanța și caracterul decisiv al biopsiei
laringi ene, precum și tendințele moderne în acest sens.

Capitolul IV
vizează tratamentul cancerului de laringe. Se discută diverse aspecte ale
acestor tumori maligne în funcție de etajul intralaringian la care debutează. Metodele

5
chirurgicale endoscopice sau chirurgia clasică, deschisă, sunt abordate. Sunt prezentate
intervențiile chirurgicale conservatoare și cele radicale. Tratamentul chirurgical al cancerelor
laringiene este dictat de clasificarea TNM, prezentată și ea în acest capitol. Chirurgia de
salvare și posibilitățile terapeutice combinate finalizează acest capitol.

CONTRBUȚII PERSONALE

Capitolul V
, dedicat studiului personal, cuprinde un studiu clinico -statistic efectuat în
Clinica ORL a Spitalului Clinic Județean de Urgență din Craiova în perioada 2009 -2013 .
Cercetarea pacienților cu tumori maligne laringiene a fost efectuată printr -un studiu
clinico -statistic efectuat pe un lot de 11250 pacienți, internați în Clinica ORL a Spitalului
Clinic Județean nr. 1 Craiova, în perioada 2009 -2013. Dintre aceștia au fost selectați 382 de
pacienți cu dianosticul de tumoră malignă laringiană. Pacienții au fost examinați printr -un
examen ORL clasic, completat cu examenul fibroscopic, astfel putându -se efectua corelații
între simptomele prezentate și modificările tumorale situate la diferite nivele ale
endolaringelui.
Pacienții cu patologie malignă laringiană au fost investigați prin examene de laborator,
examene radiologice: CT și/sau RMN, ecografie cervicală, laringoscopie i ndirectă,
microlaringoscopie directă și biopsie tumorală cu confirmarea malignității.
S-au luat în discuție comorbiditățile pacienților, urmărind legătura dintre patologia
asociată și tumorile maligne laringiene. Astfel, gradul de imunodepresie al organis mului și
nivelul de vindecare au fost luate în considerare la acești pacienți.
În funcție de răspunsul terapeutic, cuantificat prin metode statisti ce cantitative,
calitative și de scriptive, am putut să fac em corelații între formele clinice existente, imag inile
computer tomograf și /sau rezonanță magnetică nucleară și modalitățile optime de tratament.
Obiectivele studiului clinic au fost multiple:
– cercetarea etiologiei și frcvența tumorilor maligne laringiene,
– actualizarea noțiunilor de anatomie, cu stabilirea r eperelor fibroscopice de bază,
– corelația imagisticii cu patologia și urmărirea eficacității răspunsului terapeutic,
– studierea localizării formațiunii tumorale, tratamentul aplicat și procedeele
chirurgicale folosite,
– codificarea intervențiilor chirurgicale folosite cu stabilirea beneficiilor și limitelor
fiecărui procedeu chir urgical (clasic sau endosco pic),

6
– raportarea experienței noastre la datele de actualitate din literatura de specialitate și
deschiderea unor noi direcții d e cercetare clinică,
– elaborarea unui ghid diagnostic și terapeutic al pacienților cu tumori maligne
laringiene aplicabil.
Metoda de lucru folosită a fost cea clinic -statistică, retrospectivă bazată pe o cercetare
mixtă analitică și descriptivă, reprezentată print r-un examen biostatistic și mat ematic al
variabilelor în raport cu boala cercetată.
Examinarea pacienților a fost făcută după un protocol bine definit, putându -se astfel
stabili un diagnostic co rect și tratament adecvat .
Punctele cheie ale fișei pacientului cu neoplasm de laringe au cuprins anamneza,
examenul clinic ORL, laringoscopia flexibilă, laringoscopia rigidă, laringoscopia suspendată
cu biopsierea leziunii primare.
În anamneză primează:
1 – Datele generale ale pacientului (nume, prenume, sex, vîrstă, domiciliu, profesie,
loc de muncă).
2 – Motivele internării ( disfonie -afonie, dispnee, disfagie, tumefacție laterocervicală,
hemoptizie, fatigabilitate, scădere ponderală, cașexie, durere, otalgie, expectorație de țesut,
halitoză).
3 – Istoricul bolii (data apariției și debutul simptomelor, evoluția acestora, tratamente
efectuate anterior prezentării, rezultatele acestora, explorări, recidive, complicații).
4 – Anecedente personale fiziologice și patologice (in tervenții chiru rgicale, TBC, lues,
diabet zaharat).
5 – Antecedente heredocolaterale (neopl asme, TBC, HTA).
6 – Condiții de viață și de muncă (fumat, alcool, noxe chimice, patologie gas tro-
esofagiană, infecții virale).
Examenul clinic O.R.L. reține:
1 – Inspecția feț ei, a gâtului – am urmărit deformări laterocervicale sau prelaringiene,
modificări de culoare a tegumentului (cianoză periorală), leziuni cutanate, cicatrici
postoperatorii, mobilitatea laringelui în timpul deglutiției și fonației.
2 – Palparea regiunii l aringiene și cervicale este un examen important efectuat cu
multă atenție cu capul inițial în flexie, apoi în ușoară extensie pentru relaxarea musculaturii
gâtului și pentru a putea evalua structuril e implicate.
3 – Laringoscopia indirectă permițe o bună vizualizare a larigelui, a hipofaringelui și
mobilitatea corzilor vocale. Pentru efectuarea acestei manevre este necesar un echipament

7
minor: o sursă de lumină situată în spatele pacientului, o oglindă f rontal și o oglindă
laringiană.
3 – Laringoscopia fl exibilă (fibroscopia laringiană) este importantă întrucât p ot exista
pacienți la care nu se poate efectua laringoscopie indirectă datorită reflexului de vomă
exacerbat, grav bolnavi necooperanți, la copii sau pacienți psihotici. La aceștia fib roscopia
este de un real folos evaluând în detaliu leziunea laringiană in vivo.
4 – Laringoscopia cu tub rigid folosește endoscoape rigide cu unghiuri de vizualizare
de 700 și lungime de 15 -20cm. Avantajul acestei metode este rapiditatea examinării, fără
anestezie și decongestionante nazale. Permite o imagine de ansamblu mai bună cu calitate
optică superioară fibroscopiei, însă este grefată de confortul redus al pacientului.
5 – Laringoscopia suspendată este metoda de explorare a cea mai corectă și detaliată a
laringelui și a traheei , se efectuează sub anestezie generală. Examinarea continuă de obicei cu
evaluarea endoscopică a laringelui, cu endoscopia de contact și nu în ultimul rând cu
manevrele terapeutice (ablația formațiunilor tumorale, excizie biopsie, decorticarea corzilor
vocale sau rezecții parțiale endoscopice ). Această intervenție se face sub anestezie generală și
control microscopic. Ea permite evaluarea etajului supraglotic, corzile vocale și etajul
subglotic. Aceasta se efectuează cu endoscoape H opkins de 00, 300, 700, ele permițând o bună
vizualizare a inserției, originii și e xtensiei leziunii.

În capitolul VI
am cercetat cazuistica Clinicii ORL Craiova a Spitalului Clinic
Județean de Ur gență nr. 1, în perioada 2009 -2013. Din totalul de 11250 internări, am
selecționat 382 pacienți (3,4%) care au prezentat tumori maligne laringiene aflate în diferite
stadii de evoluție. În acest capitol sunt cuprinse rezultatele studiului clinic cât și rezultatele
studiului histopatologic și imunohistochimic.
Cancerul de laringe cel mai frecvent a fost întâlnit la grupele de vârstă 51 – 60 de ani
40%) și respectiv 61 – 70 de ani (31,5%), iar incidența cea mai mică la vârstele 31 – 40 ani
(0,5%) și respectiv respectiv 81 – 90 de ani (0,5%).
În perioada studia tă 2009 – 2013, dintre pacienții diagnosticați cu cancer de laringe, 7
pacienți (1,8%) au fost în stadiul I, 19 pacienți (5%) în stadiul II, 92 pacienți (24%) în stadiul
III și 262 pacienți (69,2%) în stadiul IV.

8

Din numărul total de pacienți aflați în perioada de studiu, remarcăm că în 236 de
cazuri tumora a avut origine glotică (61,78%), în 101 sediul tumoral a fost supraglotic
(26,43%) și în 45 de cazuri originea a fost infraglotică (11,78%).

7 19 92 262
0 50 100 150 200 250 300Stadiul 1Stadiul 2Stadiul 3Stadiul 4Numărul de pacienți diagnosticați în
funcție de stadiu
Numărul de pacienți
diagnosticați
61,78% 26,43% 11,78% Localizarea tumorii la nivelul laringelui
Glotic
Supraglotic
Infraglotic

9
În lotul de pacienți tratați în clinica ORL Craiova în perioada 2009 -2013 am avut 382
pacienți diagnosticați cu neoplasm laringian, dintre care 168 de pacienți (43,75%) au
beneficiat de laringectomii parțiale și totale. Restul pacienților (56,25%), nu li s -a putut
efectua decât traheotomie de necesitate și bi opsie tumorală, în vedere a diagnosticării și
stadializarii TNM.
Conform studiului adresabilitatea pacienților a fost destul de tardivă, majoritatea s -au
prezentat în stadiul IV de evoluție (69,2%), acestora putându -se efectua doar laringectomie
totală cu limfadenectomie jugulo -carotidiană bilaterală.
CAPITOLUL VII.
Studiu l histologic și respectiv imunohistologic reprezintă o
conduită a continuității diagnosticului și tratamentului pacientului cu neoplasm laringian. În
funcție de rezultatul histopatologic am inițiat atât tratamentul chirurgical cât și tratamentul
oncologic; pe când studiul imunohistochimic ne -a orientat asupra prognosticului bolii cu
ajutorul markerilor studiați.
Studiul histopatologic a carcinoamelor scuamoase laringiene a urmărit identificarea
principalilor parametri microscopici ai tumorilor, privind subti pul și gradul tumoral ,
profunzimea invazivității, invazia perivasculară și perineurală, precum și implicații
prognostice privind categoria T și N din cadrul stadializării TNM.
Repartiția pe tipuri histologice a fost astfel: 22 (5,65%) carcinoame in situ, 16 (4%)
carcinoame microinvazive, 162 (42,5%) carcinoame slab diferențiate, 124 (32,5%)
carcinoame moderat diferențiate, 42 (11%) carcinoame bine diferențiate , 8 (2%) carcinoame
papilare, 1 (0,25%) leiomiosarcom, 1 (0,25%) condrosarcom, 6 (1,45%) carcinoame
bazaloide, 1 (0,25%) carcinom verucos, 1 (0,25%) melanom malign și 1 (0,25%) carcinom cu
celule fusiforme.
Studiul imunohistochimic a urmărit expresia EGFR, VEGF, a oncoproteinei p53 și a
proteinei Ki -67 la nivelul anumitor tumori maligne selectate , și a eventualeleor indicații
prognostice sau corelări cu terapeutica pe care imunoexpresia acestor gene o poate avea.
Atenție specială a fost acordată, expresiei EGFR care constituie și un biomarker pentru
identificarea pacien ților ce pot beneficia de radioterapie accelerată cu carbogen (98% O 2; 2%
CO 2) și nicotinamid ă (ARCON), o abordarea terapeutică care vizează implicarea
locoregional ă, în special pentru carcinoamele scuamoas e cu niveluri scăzute ale EGFR. Ca
urmare, expresia EGFR identificat ă în momentul diagnosticului ar putea contribui la luarea
deciziilor terapeutice pentru aceste tumori.

10
CONCLUZII
1. Lucrarea de față este un studiu clinic ORL, histopatologic și imunohistochimic retrospectiv,
efectuat pe o perioadă de 5 ani, în itervalul 01.01.2009 -31.12.2013, care etapizează pașii
pentu examinarea clinică, paraclinică, histopatologică și imunohistochimică a pacientului cu
neoplasm laringian, asigurând un management dia gnostic și terapeutic corect.
2. Din cazuistica efectuată în cadrul Clinicii ORL a Spitalului Clinic Județean nr. 1 Craiova,
în perioada 01.01.2009 -31.12.2013 am întâlnit 382 pacienți cu neoplasm laringian, respectiv
3,4%; incidența a fost comparabilă cu cea din lite ratura de specialitate.
3. Grupa de vârstă cu incidența cea mai mare a fost 51 -60 ani fiind înregistrați 152 pacienți,
respectiv 40%, iar grupa de vârstă cu frecvența cea mai redusă a fost 31 -40 ani și 81 -90 ani
fiind găsit câte 2 pacienți din fiecare grupă, respectiv 0,5%.; sexul cel mai afectat a fost
masculin res pectiv 3 70 (97%) pacienți, pe lângă 12 (3%) paciente.
4. Simptomatologia predominantă a pacienților cu neoplasm laringian, pentru care s -au
prezentat a fost disfonia aceasta reflectându -se și în stadializarea pacienților în funcție de
localizare tumorii laringien; localizarea glotică a fost întâlnit la 236 pacienți, reprezentând
61,78% din totalul pacienților internați în perioada de studiu.
5. Dinte tipurile histologice întâlnite pe perioada studiului, frecvența cea mai m are a fost a
carcinomului scuamos cu 379 cazuri, respectiv 99% din totalul pacienților, cifre asemănătoare
cu studii din străinătate care au prezentat un procent peste 95%.
6. Am remarcat i ncidența cancerului de lari nge in funcție de stadializarea TNM , foa rte
crescută în stadiul IV, fiind înregistrați 262 de pacienți, respectiv 69,2%.
7. Din numărul total al pacienților cu cancer lar ingian internați, respectiv 382 , a fost posibil ă
efectuarea cu scop curativ a 168 (43,75%) de intervenții chirurgicale și 214 (56,25%) de
traheotomii de necesitate cu biopsie laringiană, în scop paleativ.
8. Dintre tehnicile chirurgicale folosite în perioada studiului, s -au remarcat atât intervențiile
chirurgical e endoscopice (videomicrolaringoscopia suspendată) dar și cele chiru rgicale clasic e
(laringectomii parțiale și to tale).
9. Numărul mare de laringectomii totale 134 cazuri, respectiv 35% din cazuri ni l e-am
explicat datorită ad resabilității tardive la medic a pacientului, a extinderii procesului tumoral
la mai multe etaje a le laringelui și regiuni lor învecinate acestuia.
10. Având în vedere numărul in creșere a patologiei neoplazice laringiene, al factorilor de
risc incriminați, al zilelor multe de spitalizare, al intervențiilor chirurgicale ample cu
deficiențe fonatorii postoperatorii și integrare dificălă a pacienților, am propus inițierea unui

11
ghid de prevenire a acestei patologii și mediatizarea acestuia încă din primii ani de
învățământ.

12
BIBLIOGRAFIE
1. Acikalin MF, Oner U, Tel N, Paώaoπlu O, Cakli H, Colak E. Prognostic
significance of Ki -67 expression for patients with laryngeal squamous cell carcinoma
primarily treated by total laryngectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol 2004;261:376 -80;
2. Almadori G, Cadoni G, Galli J, Ferrandina G, Scambia G, Exarchakos G.
Epidermal growth factor receptor expression in primary laryngeal cancer: an independent
prognostic factor of neck nod e relapse. Int J Cancer 1999 Apr;84(2):188 -91;
3. Arabi Mianroodi A, Mirshekari T, Taheri A. Malignant melanoma metastatic
to the larynx: a case report, Ear Nose Throat J. 2013;
5. Ataman T. Tehnici chirurgicale otorinolaringologice, Ed. Sitech, Craiova 20 05,
324-340, 348 -360;
6. Auerbach O, Hammpnd Ec, Garfinkel L. Histologic changes inthe Larynx in
relation to smoking habits, Cancer, 1970, 25:92 -104;
7. Bacalbașa A. Cancerul laringian, Editura Didactică și Pedagogică, 2004, 42,
71-145, 215 -259;
8. Barnes L, Tse LLY, Hunt JL, et al. Tumors of the hypopharynx, larynx and
thrachea: Introduction. În: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology
and Genetcs. Editori: Barnes L., Eveson JW, Reichart P., Sidransky D. Lyon: IARC Press;
2005:107 -117;
9. BN Shivakumar, Bishwajeet Dash, Anshuta Sahu, and Barakha Nayak.
Basaloid squamous cell carcimoma: A rare case report with review of literature. J Oral
Maxillofac Pathol. 2014 May -Aug; 18(2): 291 –294;
10. Cardesa A, Gale N, Nadal A, Zidar N. Squamou s cell carcinoma. În : Barnes L,
Eveson JW, Reichart P. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumors. Lyon: IARC
Press 2005; 118 -121;
11. Călărașu Romeo, Îndrumar pentru examenul practic în specialitatea ORL și
Chirurgie cervico -facială, București, 2013, 64-92;
13. Cotulbea S. Criterii moderne de tratament și de recuperare ale tumorilor
maligne laringiene. Teza de doctorat. UMF. Timișoara , 1993;
14. Choussy O, Bertrand M, François A, Blot E, Hamidou H, Dehesdin D.
Basaloid squamous cell carcinoma of the head and neck: report of 18 cases. J Laryngol Otol.
2011 Jun;125(6):608 -13;

13
15. Coehlo FH, Pellicioli AC, Martins MA, Pavesi VC, Schmerling RA, Martins
MD. Multiple metastases of malignant melanoma in the head and neck: a case report and
literature review. , Gen Dent. 2014
16. Comsa G.I. – Elemente de patologie bucala, faringiana si esofagiana, Ed.
Europolis, Constanta 2005, pag. 49 -62
17. Davies L., Welch H.G. – Epidemiology of head and neck cancer in the United
States. Otolaryngology Head Neck Surgery Sep. 2006; 135(3):451 -7.
18. Doroș C. Microchirurgia endoscopică cu LASSER CO2 în tratamentul
cancerului laringian. Teza de doctorat. UMF. Timișoara, 2001;
20. Elena Ioniță, Florin Anghelin, Iulică Ioniță, Carmen Mogoantă, Sorin Ciolofan,
Carmen Popescu, Laurentiu Mogoantă, Immunohistochemy (EGFR and CD44) in
hypertrophic laryngeal lesions European Archives of Oto -Rhino -Laryngology and Head &
Neck, volume 264, supplement 1, June 2007, ISSN 0937 -4477
21. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin D GLOBOCAN 2000: c ancer incidence,
mortality and prevalence worldwide. IARC cancer base no. 5, IARC, 2001
22. Florin Anghelina, Elena Ioniță, Carmen Mogoantă, Iulică Ioniță, Sorin
Ciolofan, Carmen Popescu, Laurentiu Mogoantă, Morphological aspects in laryngeal
premalign les ions European Archives of Oto -Rhino -Laryngology and Head & Neck, volume
264, supplement 1, June 2007, ISSN 0937 -4477
23. Florin Anghelina, Elena Ioniță, Carmen -Florina Popescu, Iulică Ioniță, Carmen
Mogoantă, Sorin Ciolofan, Laurențiu Mogoantă – Clinical, morphological and
immunohistochemical aspects in laryngeal premalignant lesions, Romanian Journal of
Morphology and Embryology, volume 47, number 2, 2006, p169 -174.