254 STUDIUL STABILITATII SI DETERMINAREA TERMENULUI DE VALABILITATE A UNGUENTULUI « IZOFURAL» 1Livia Uncu , 1 Oxana Vîslouh, 2 Elena Bobrov,… [623984]

254 STUDIUL STABILITATII SI DETERMINAREA TERMENULUI DE
VALABILITATE A UNGUENTULUI « IZOFURAL»
1Livia Uncu , 1 Oxana Vîslouh, 2 Elena Bobrov, 1Vladimir Valica,³Viorel Prisacari,
4Olga Suvorchina, 2Tatiana Treapițîna
1Laboratorul «Analiza, Standardizare și Controlul Medicamentelor » al CȘDM
2Catedra Chimie Farmaceutic ă și toxicologică
³Laboratorul «Infecții nosocomiale » al CȘDM
4 Laboratorul «Plante medicinale și fitochimie » al CȘDM
Summary
The rese arch of stability and determination of storage term for ointment „Izofural”
Ointment "Izofural" stability was researched in accordance with DAN . It was carried out
the trials of changing of temperature and humidity during the storage period and followed the
decreasing of concentration of active components in the ointment. The researches were on the

255
basis for studying of the period of validity and their optimal storage conditions for this
pharmaceutical form.

Rezumat
Stabilitatea unguentului "Izofura l" a fost cercetată în conformitate cu DAN. A fost
studiat stabilitatea unguentului la acțiunea umiditeții și temperaturii în timpul de depozitare și
urmărită modificarea concentrației principiilor activi. Cercetările efectuate au stat la baza
determinării termenului de valabilitate și a condițiilor optime de depozitare pentru aceasta forma
farmaceutică.

Actualitatea
Tratamentul infecțiilor septico -purulente constituie o problemă dificilă, cauzată de
achiziționarea rezistenții agenților cauzali față de an tibiotice cu utilizare largă în practica
medicală și prețurile înalte a remediilor antibacteriene importate. Din aceste considerente este
foarte actuală valorificarea unor noi clase de compuși organici, cu acțiune benefică asupra
organismului. Izohidafural ul (IHF) este un derivat de 5 -nitrofuran, caracterizat printr -un șir de
avantaje, ca: stabilitate îndelungată; manifestarea rapidă a acțiunii; lipsa proprietăților iritante,
cancerigene, embriotoxice; activitate antibacteriană înaltă; toxicitate de 6 -7 ori mai joasă decât
nitrofuralul. Poate fi utilizată ca remediu antibacterian în diferite stări patologice [1,2].
A fost elaborată o formă farmaceutică pentru uz extern cu conținut de Izohidrafural. –
unguent, care poate fi utilizată pe larg pentru tratarea b olilor dermatologice, chirurgicale, în
obstretică și ginecologie, oftalmologie, proctologie datorită eficacității și comodității aplicării,
precum și unei biodisponibilități acceptabile a principiului activ.
Unguentul "Izofural" posedă un spectru larg de a cțiune împotriva bacteriilor
Grampozitive și Gram -negative, este activ în domeniul de infecții purulente septice.
De remarcat faptul, că studiile de stabilitate pentru medicamentele termolabile (emulsii,
unguente ) sunt destul de dificile, deoarece posibil itatea petrecerii testelor accelerate este foarte
limitată . Pentru aceste forme farmaceutice principala metodă de cercetare a stabilității este
metoda clasică în timp real [3] .

Materiale și metode
Cercetările au fost efectuate în cadrul Laboratorului Ana liza,Standardizare și Controlul
Medicamentelor al CSDM USMF “Nicolae Testemitanu”. Pentru studiul stabilităâii unguentului
"Izofural" au fost utilizate metode chimice și fizico -chimice. Cercetările s -au petrecut pe trei serii
de medicament. Aparatj util izat: Spectrofotometru UV-VIS “Perkin Elme r” Lambda -25, plăci de
tip silicagel GF254 sau Silufol UV-254, balanță analitică OHAUS; solvent dimetilformamidă ;
reagenți chimici preparați în conformitate cu cerințele Ph. Eur.

Rezultate
Pentru studiile de stab ilitate au fost fabricate trei serii de lot pilot (proba industrială) ,
care au fost depozitate la temperatură de 25 ± 2 ° C și umiditate relativă de 60 ± 5%. În procesul
testării s -a exclus acțiunea luminii asupra probelor analizate. Periodicitatea analiz elor probelor ,
pe întreaga perioadă de stocare , s-a realizat la fiecare 6 luni timp de 2 ani . Toate cele 3 serii au
fost ambalate în tuburili de aluminiu. Cîte 20 tuburi au fost plasate în cutii de carton conform
TU conform TU 13 -0281020 -97-90. Ambalajul colectiv și de transport este în conformitate cu
GOST 17768 -90.

Discuții
Studiile de stabilitate s -au efectuat pe următoarele serii:

256
Numărul seriei Data fabricație Nivel de producție
0001052013 01-2010 lot pilot industrial
0002052013 01-2010 lot pil ot industrial
0003052013 01-2010 lot pilot industrial

S-a urmărit calitatea unguentului „Izofural” prin efectuarea probelor de control stipulate
în MFT. Au fost efectuate următoarele probe de control: aspect, Identificare; Masa totală pe
recipient; Mări mea particulelor; Omoginetate; Impuriăti straine; Dozare; Contaminare
microbiană. D eterminările s -au făcut in conformitate cu prevederile F.R. X de la monografia
“Unguente”. Unguentele trebuie să aibă un aspect omogen, intinse in strat subțire pe o lamă de
microscop și examinate cu lupa, nu trebuie să prezinte picături sau aglomerări de
particule.Totodată, unguentul întins pe o lamă de sticlă în strat subțire și examinat cu lupa nu
trebuie să prezinte picături sau aglomerări de particule. Mărimea particulel or s-a examinat la
microscop. Masa totală pe recipient s -a examinat prin cintărirea individuală a conținutului din 10
recipiente, abaterile de la conținutul declarat trebuie să nu depășească 2%.
Pentru analiza calitativă și cantitativă a fost folosită m etodă spectrofotometrică în UV –
VIS. Această metodă permite determinarea exactă a conținutului cantitativ de substanță activă,
este o metodă sensibilă, care ne oferă posibilitatea detectării schimbărilor minore pe parcursul
depozitării. Metodele de analiză utilizate sunt corecte , reproductibile , au specificitate înaltă și
sensibilitate .
Pentru identificarea substanță activă în unguent "Izofural" au fost înregistrate spectrele de
absorbție în UV -VIS. Spectrele obținute sunt arătate în figura 1.

257

Fig.1. Spectrele de absorbție în UV -VIS probe
experimentale de unguente "Izofural" termen de
valabilitate 0 luni (1), 6 luni (2), 12 luni (3), 18 luni (4) și
24 luni (5) în timp real.

Cercetând spectrul UV – VIS în soluție
dimetilformamidă a izohdrafuralului, pentru toate probele de
unguent observăm câte două maxime de absorbție, la
272+3nm și 371+3 nm. Cel mai important este maximul de la
λ = 373 nm, ales în calitate de lungime de undă an alitică.

Pentru efectuarea reacțiilor de identificare a principiului activ din unguent, acesta a fost
extras în prealabil din 0,5 g unguent cu 50 ml soluție 1% de clorură de sodiu. S -a identificat
principiul active din toate compozițiile studiate, utiliz ând reacția cu Sol.NaOH 0,1 M (colorație
roșu-oranj).
Pentru aprecierea semicantitativă a conținutului de impurități posibile în unguent s -a
utilizat metoda CSS. Cromatografierea a fost petrecută în prezența soluției -martor, în sistema de
developare toluen-1,4dioxan (95:5), avînd prioritate față de celelalte printr -un Rf acceptabil.
Dozarea spectrofotometrică s -a realizat conform următoarei tehnici de lucru: 0,5g (masă
exactă) unguent cu izohidrafural se extrage cu 50 ml dimetilformamidă. Se determină ab sorbanța
soluției la 373 nm la spectrofotometru în cuvă cu grosimea 1cm.
Paralel se determină absorbanța soluției standardă izohidrafural. Soluție de referință a
servit dimetilformamidă.
Conținutul izohidrafuralului în substanță s -a calculat conform formulei:
A1 • b •D •100
X = ––––––––- , în care
A2 • a
X – cantitatea de izohidrafural în proba de analizat (%);
A1 – absorbanța soluției cercetate la 373nm;
A2 – absorbanța soluției etalon la 373nm;
D – diluția (ml); b – masa probei standard, g; a – masa probei cercetate, g.
În urma dozării spectrofotometrice au fost obținute rezultate ce se încadrează în limitele
admisibile (tab. 1).
Tabelul 1
Rezultatele dozării unguentului Izofural 0.1% 50.0 g în cadrul studiilor de stabilitate

Seria Masa
ung.IHF (g) Valori
Absorbanta Rezultate
%
0001052013 0.51471 0,775 0.095
0001052013 0.53725 0,742 0.102
0001052013 0.50606 0,703 0.099
0001052013 0.52269 0,770 0.094
0001052013 0.51540 0,788 0.098
0002052013 0.51899 0,806 0.098
0002052013 0.53880 0,756 0.103
0002052013 0.50695 0,698 0.098
0002052013 0.50721 0,769 0.097
0002052013 0.51047 0,799 0.099
0003052013 0.51261 0,805 0.099
0003052013 0.53766 0,711 0.098
0003052013 0.50715 0,694 0.098
0003052013 0.51889 0,769 0.095
0003052013 0.51078 0,781 0.097

258
Rezultatele au fost supuse evaluării statistice. Eroarea relativă medie nu depășește 2.97% (tab.
2). Evaluarea statistică a rezultatelor dozării unguent "Izofural" prin metoda spectrofotometric ă
sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2
Evaluarea statistică a rezultatelor dozării unguentului "Izofural" prin metoda
spectrofotometric ă
Seria
0001052013 Seria
0002052013 Seria
0003052013 Indicii metrologici
X=0. 0976 X=0. 099 X=0. 0974 X=0. 098
S²=1 .03 · 10-5 S²=5.5 · 10-6 S²=2.3 · 10-6 S²=6.03 · 10-6
S=1.51 · 10-3
S=2.34 · 10-3
S=3.2 · 10-3
3.182 по ГФ(5 -1) S=2.35 · 10-3

Sx=0 .00143 Sx=0, 00105 Sx=0, 00067 Sx=0 .00105
Ex=0. 00397 Ex=0.00291 Ex=0. 00185 Ex=0. 00291
Δ=4. 068%
A=0. 0976 ± 4.07% Δ=2.939%
A=0.0 99 ± 2.9% Δ=1.899%
A=0.0 974± 1.9% Δ=2.968%
A=0. 098 ± 2.97%

Rezultatele t uturor analizelor efectuate în cursul studiilor de stabilitate sunt prezentate în tab.3.

Tabelul 3
Cercetarea stabilității pentru unguent Izofural 0.1% 50.0 g
prin păstrarea în condiții normale de temperatură reala și umiditate relativă (60%±5)

Seria Perioa
da
testării Data
testării Des-
criere

confor
m
DAN Identit
ate
Spectro
foto-
metric,
Reactii
de
culoare Masa
totală
pe
recipie
nt
сel
mult
2 ,0% Mărim
ea
partic
ulelor

Cel
mult 50
μm Omogen
itatea Contami
nare
microbi
ană Impuri
tăți
străine
,

CSS Dozare
Spectro
fotomet
ric
Cel
puțin
0,09 %
și cel
mult
0,103
%.
000105
2013 0 luni 01.06.10 Coresp Coresp 1.87 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.095
6 luni 01.12.10 Coresp Coresp 1.89 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.102
12 luni 01.06.11 Coresp Coresp 1.90 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.099
18 luni 01.12.11 Coresp Coresp 1.89 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.094
24 luni 01.06.12 Coresp Coresp 1.90 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.098
000205
2013 0 luni 01.06.10 Coresp
. Coresp
. 1.90 45 Coresp. Coresp. Coresp
. 0.098
6 luni 01.12.10 Coresp Coresp 1.90 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.103
12 luni 01.06.11 Coresp Coresp 1.88 45 Coresp. Cores p. Coresp 0.098
18 luni 01.12.11 Coresp Coresp 1.90 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.097
24 luni 01.06.12 Coresp Coresp 1.92 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.099
000305
2013 0 luni 01.06.10 Coresp Coresp 1.90 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.099
6 luni 01.12.10 Coresp Coresp 1.89 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.098
12 luni 01.06.11 Core sp Coresp 1.89 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.098
18 luni 01.12.11 Coresp Coresp 1.89 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.095
24 luni 01.06.12 Coresp Coresp 1.90 45 Coresp. Coresp. Coresp 0.097

Astfel, aceste rezultate stau la baza calculării termenului de valabilitate pentru produsul
cercetat în condiții normale de temperatură reala(25șC±2șC) și umiditate relativă (60%±5) .