Carol Davila,, București [623305]

Universitatea de Medicină și Farmacie
“Carol Davila,, București
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ
„Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus
hepatitic C ”

Coordonator științific:
Șef de Lucrări Dr. Sultana Camelia

Absolven t:
Ionescu Monica

2016

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
1
Cuprins
Partea generală
Introducere ………………………………………………………………………………………… …………………….. …. 3
Capitolul 1. Date generale despre virusul hepatitic C ……………………………… ……………………. …..4
1.1 Scurtă istorie a descoperirii VHC ………………………………………………………………….. ….4
1.2 Structura VHC …………………………………………………… ……………………………………… ….4
1.3 Variabilitatea VHC – genotipuri, subtitpuri, quasispecii …………………………………… ….5
1.4 Ciclul replicativ viral ……………………………………………………………….. ……………….. ….6
1.5 Epidemiologie …………………………………………………………………………………………….. ….9
1.6 Căi de transmitere ……………………………………………………………………………………….. …10
1.7 Diagnosticul infecției VHC ………………………………………………………………………….. …11

Capitolul 2 . Infecția cronică cu VHC ……………………………………………………………………………. ..17
2.1. Manifestări hepatice ale infecției VHC …………………………………………………………. …17
2.2. Manifestări ext rahepatice ale infecției cronice VHC ……………………………………… ….19
2.3.Evoluția naturală a infecției cu virus hepatitic C …………………………………………….. …28

Capitolul 3 . Tratamentul infecției cu virus hepatiti c C ……………………………………………………. …31
3.1 Tratamentul standard: interferon pegylat plus ribavirină ………………………………….. …31
3.2 Noi agenți terapeutici ………………………………………….. ………………………………………. ..33
3.3 Managementul infecției VHC – tratamentul în funcție de genotip ………………………..34
3.4 Contraindicații la tratamentul cu interferon pegylat plus ribavirină ………………………36
3.5 Comorbidități frecvent asociate ……………………………………………………………………….36

Capitolul 4 . Reacții adverse și interacțiuni cu alte substanțe ……………………………………………….39
4.1 Simptome pse udogripale …………………………………………………………………………………39
4.2 Reacții adverse gastrointestinale ………………………………………………………………………40
4.3 Astenie. Fatigabilitate …………………………………………………………………………………….40
4.4 Simptome respiratorii: tuse, dispnee …………………………………………………………………41

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
2
4.5 Disfuncții ale glandei tiroide ……………………………………………………………………………41
4.6 Efecte adverse psihiatrice ……………………………………………………………………………….41
4.7 Reacții adverse hematologice și imunol ogice …………………………………………………….44
4.8 Reacții adverse dermatologice …………………………………………………………………………46
4.9 Reacții adverse rare …………………………………. …………………………………………………….46
4.10 Interacțiuni cu alte substanțe ………………………………………………………………………….47
Partea specială
Premizele studiului ………………………….. …………………………………………………………………………….48
Capitolul 5. Obiective ……………………………………………………………………………………………………49
Capitolul 6. Materiale și metode ……………………………………………………………………………………..50
Capitolul 7. Rezultate ………………………………………………………………………… …………………………53
Capitol ul 8. Discuții …………………………………………………………………………… …………………………85

Concluzii …………………………………………………………………………………………………….. ……………. …93
Bibliografie ……………………………………………………………………………………….. …………………………95

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
3
Introducere

Infecția cu virus hepatitic C (VHC) reprezintă o problemă la nive l mondial , având o
prevalență semnificativă de 2 -3% din populația totală, dar și la nivel național, cu prevalențe de
până la 7% în funcție de regiune.
Hepatita virală C este în general asimptomatică în absența cirozei, sau cu simptome
nespecifice, ceea ce va duce la întârzierea diagnosticării infecției VHC. Infecția cronică cu VHC
poate cauza atât manifestări hepatice, precum ciroza sau carcinomul hepatocelular, cât și
manifestări extrahepatice importante, cum ar fi crioglobulinemia, vasculita, glomerulonef rite,
tiroidita sau diabetul zaharat.
Terapia combinată cu interferon pegylat plus ribavirină, tratamentul utilizat pe scară largă
în momentul actual în România, nu prezintă o rată mare de apariție a răspunsului virusologic
susținut, mai ales în cazul paci enților infectați cu VHC genotip 1b, acesta fiind cel mai frecvent
genotip din țara noastră. De asemenea, există numeroase efecte adverse cauzate de terapia
combinată peg -interferon plus ribavirină, frecvente fiind reacțiile adverse hematologice de tipul
anemie, trombocitopenie, neutropenie, dar și alte efecte adverse cum ar fi cele pseudogripale,
gastrointestinale sau neuropsihiatrice.
Lucrarea de față prezintă un studiu retrospectiv, realizat în Institutul de Virusologie
„Ștefan S. Nicolau” ca urmare a pr oiectului PN -II-PT-PCCA -2011 -3.2 NR 88/ 2012
„Investigarea unor markeri virali și de gazdă corelați cu lipsa de răspuns la tratamentul anti –
viral în hepatita cronică cu virus C” . Pe parcursul acesteia am încercat să subliniez importanța
reacțiilor adverse care apar în urma tratamentului cu interferon pegylat plus ribavirină, acestea
putând obliga la reducerea dozelor, modificarea sau întreruperea permanentă a terapiei antivirale.
De ase menea, am studiat influența caracteristici lor clinice, demografice ș i virusologice ale
pacienților asupra frecvenței sau gravității efectelor adverse și legătura dintre acestea ș i apariția
reacțiilor adverse la terapia combinată .

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
4
PARTEA GENERALĂ
CAPITOLUL 1 . Date generale despre virusul hepatitic C
1.1 Scurtă istorie a descoper irii VHC
Virusurile hepatitice non -A non -B au fost definite în anul 1975. Până atunci erau
cunoscute doar două tipuri de virus hepatitic, A și B, însă acestea au fost infirmate în 65% din
cazur ile de hepatită din acel moment. Acest fapt a d us la introduce rea conceputului de hepatită
non-A, non -B. În anul 1983 s -a demonstrat că acest virus poate fi inactivat de cloroform, iar în
1985 a fost raportat că poate
traversa filtre membranare de 80
nm. Tehnologia a permis în 1989,
prin noi strategii de clonare a
acizilor nucleici, caracterizarea
genomului a ceea ce a fost ulterior
denumit virus hepatitic C13.
1.2 Structura VHC
Analiza structurală a VHC
este limitată deoarece virusul este
dificil de cultivat in vitro. În ciuda
acestui obstacol, sunt cunoscute
diverse caracteristici ale virusului.
VHC apartine familiei Flaviviridae ,
genul hepacivirus. Suprafața
externă a anvelopei virale pare a fi
netedă, deci morfologia este similară cu a altor membri ai familiei Flaviviridae, precum virusul
dengue ș i virusul West Nile. Este un virus ARN monocatenar cu o lungime de aproximativ 9,6
kb și polaritate pozitivă .
Diame trul acestuia este cuprins între 55 -65 nm, iar într -un studiu recent au fost observate
particule virale heterogene cu diametrul între 50 -80 nm 19. ARN -ul V HC are rol de ANR

Figura 1 – Model strctural al VHC: (A) Structura generală a
VHC; (B) Organizarea genomului VHC; după Parvaiz105

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
5
mesager (ARNm) în translația proteinelor virale. Genomul este alcătuit dintr -un singur cadru
deschis de citire (open reading frame) și din două regiuni netraduse (untranslated), 5’ -NTR și 3’ –
NTR, la ambele capete ale genomului. Acesta cod ifică o singură poliproteină precursor alcatuită
din aproximativ 3000 de aminoacizi. În timpul replicării virale, poliproteina este clivată în trei
proteine structurale (capsidară – C, E1, E2) si șapte non -structurale (p7, NS2, NS3, NS4A,
NS4B, NS5A, NS5B) 13.
Proteinele structurale sunt componente esențiale ale virionilor, spre deosebire de
proteinele non -structurale care nu sunt asociate cu virionii, dar sunt implicate în replicarea ARN
și morfogeneza virionilor.
Regiunile NTR, menționate anterior, au un grad ridicat de conservare, ceea ce le conferă
importanță în îmbunătățirea diagnosticului molecular, terapia antivirală țintită și un punct de
plecare pentru un vaccin anti -VHC.
Proteinele E1 și E2 formează stratul extern al virionului, înconjurând bistr atul lipidic ce
conține proteina capsidară C. În serul subiecților infectațî cu VHC au fost descoperiți anticorpi
anti-proteină F (frameshift), care apare în timpul translației. Serologia pozitivă confirmă prezența
proteinei F în cadrul infecției in vivo 157.
1.3 Variabilitatea VHC – genotipuri, subtipuri, quasispecii
VHC este heterogen cu o mare variabilitate a genomului datorată ciclului replicativ rapid
și impreciziei ARN -polimerazei. Clasic sunt descrise 6 genotipuri VHC și 18 subtipuri135; un
studiu recent a evidențiat prezența a cel puțin 7 genotipuri și 67 de subtipuri136.
De asemenea, a fost raportată existența recombinărilor inter -genotip și inter -subtip, dar
aceste recombinări sunt considerate ca fiind rare. Genotipurile au o variabilitate de aproxima tiv
30%. Secvențele ARN ale subtipurilor prezintă variații de 10%. În cadrul unui subtip există
numeroase quasispecii. Acestea pot deveni evidente în timpul tratamentului cu anumite
antivirale. Quasispeciile sunt definite de o variabilitate a secvențelor A RN de sub 10% 135.
Genotiparea VHC este obligatorie pentru pacienții care vor urma un tratament antiviral
deoarece durata acestuia poate depinde de genotip.
Genotipurile 1 -3 sunt răspândite global. Cele mai întâlnite sunt tipurile 1a ș i 1b. În
România cel mai frecvent este genotipul 1, descoperit la 99.13% din pacienți, în cadrul studiului
ENMS, tipul 1b fiind identificat la 93.46% din pacienți (studiul ACHIEVE)58. Tipul 3 este

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
6
endemic în sud -estul Asiei, genotipul 4 este întâlnit mai al es in Orientul Mij lociu, Egipt ș i
centrul Africii, genotipul 5 este aproape exc lusiv întâlnit în Africa de Sud, iar genotipul 6 este
distribuit în Asia.
Influența genotipului în patologia hepatică este controversată. La pacienții cu carcinom
hepatocelular indus de VHC a fos t observată o reducere a diveristății quasispeciilor din regiunea
E1. Se consideră că gradul de diversificare a quasispeciilor poate furniza informații utile pentru a
prezice evoluția carcinomului hepatocelular la pacienții infectați cronic cu VHC23. În pl us, în
evoluția bolii pot contribui factori de mediu, genetici și imunologici. Cu toate acestea,
determinarea genotipului este importantă pentru a putea anticipa răspunsul la tratamentul
antiviral: genotipul 1 are un răspuns nefavorabil la monoterapia cu i nterferon, spre deosebire de
genotipurile 2 și 3. Terapia standard la momentul actual, combinația alfa -interferon pegylat plus
ribavirină, îmbunătățește semnificativ răspunsul la tratament , indiferent de genotip.
1.4 Ciclul replicativ viral
Virusul pătrunde i nițial în circulația sanguină, ulterior ajungând pe fața bazolaterală a
hepatocitelor. Urmează declanșarea ciclului replicativ viral, ce constă în: adsorbția, decapsidarea
și internalizarea virionului în
hepatocit, translația directă și
procesele post -translație,
replicarea ARN -ului viral,
asamblarea particulei virale
și eliberarea virusului din
hepatocit32.
Internalizarea virionului în
hepatocit este un proces
complex în care sunt
implicați multipli factori
atribuiți gazdei. Prima
moleculă considerată

Figura 2 – Ciclul replicativ al VHC: (a) adsorbție și internalizare;
(b) decapsidare și eli berare în citoplasmă; (c) translație mediată
IRES și procesarea poliproteinelor; (d) replicarea ARN; (e)
asamblare; (f) maturarea și eliberarea virionilor; după Darius
Moradpour32

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
7
receptor pentru VHC a fost CD81, exprimată pe suprafața unei mari varietăți de celule, inclusiv
hepatocite și leucocite mononucleare. Studii ulterioare au demonstrat că CD81 nu este suficientă
pentru internalizarea virionului și că sunt necesari cofactori, pre cum receptorul scavenger SR -BI
(scavenger receptor B type I) 70.
Adsorbția VHC la celula țintă este prima etapă a internalizării virionului. Este posibil ca
acest proces sa fie mediat de VLDL sau LDL 91. În sângele persoanelor infectate cu VHC există
mai multe tipuri de virioni: legați de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), legați de
lipoproteine cu densitate mică (LDL), virioni formând complexe cu imunoglobuline, dar și
virioni liber -circulanți. Asocierea virionilor cu VLDL și LDL nu a putut fi încă explicată. În
funcție de densitatea particulelor virale, aderența VHC poate fi inițiată de interacțiunea dintre
apolipoproteina E (ApoE) și de proteoglicanii heparan sulfat syndecan -1 și syndecan -2 sau SR –
BI pe suprafața celulelor gazdă. SR -BI se poa te atașa și de glicoproteina E2, de aceea este
considerat puntea dintre aderența VHC și internalizarea virală.
Un alt factor celular implicat în acest proces este claudina -1, o proteină de membrană
care are rol in formarea joncțiunilor strânse și este bi ne reprezentată în ficat. Studii recente
sugerează că aceasta ar fi un adjuvant al transmiterii intercelulare a VHC, independent de
CD81145. Acestă cale de transmitere poate avea factori celulari diferiți de transmiterea normală.
De aceea trebuie să se țin ă cont de această modalitate de transmitere când se stabilesc strategiile
terapeutice. Se consideră că, de asemenea, claudina -6 și c laudina -9 ar putea juca un rol î n
infecția VHC. O altă componentă a joncțiunilor strânse, ocludina, este un factor ce confer ă
susceptibilitate celulară la infecția cu VHC. În plus, a fost demonstrat că două tirozin -kinaze de
tip receptor (RTK) și receptorul de absorbție a colesterolului, Niemann -Pick C1 -like1 (NPC1L1)
sunt cofactor i celulari pentru internalizarea VHC în hepatoc it 123.
Ulterior aderenței de diferiți factori membranari, VHC este internalizat prin endocitoză
mediată de clatrină. Mediul acid din endozomi declanșează fuziunea anvelopei virale de
membrana endozomului, mediată de glicoproteinele E1 -E2 78.
Urmarea fuziu nii este eliberarea ARN -ului viral în citoplasma celulei. Regiunea 5’NTR
este constituită din patru domenii distincte. Domeniile II -IV formează un situs intern ribozomal
(IRES) implicat în aderența ribozomilor și inițierea translației63. Clivările post -translaționale

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
8
rezultă în formarea celor 10 proteine funcționale Core, E1, E2, p7, NS2 -NS5B. Diferite proteine
virale și regiuni din genom pot stimula sau inhiba sinteza proteinelor virale. Poliproteina
precursoare este procesată de cel puțin patru peptidaze distincte. Peptidaza -semnal celulară (SP)
clivează proteinele Core imature de la capătul N -terminal, E1, E2, p7, iar peptid -peptidaza –
semnal celulară (SPP) clivează secvența de semnal E1 de la capătul C -terminal, rezultând
proteine Core mature97. Proteinel e E1 și E2 sunt N -glicozilate în lumenul reticulului
endoplasmic, cele două având 5, respectiv 11, situsuri de glicozilare. De asemenea, VHC
codifică două enzime virale responsabile de clivarea proteinelor non -structurale. Cistein -proteaza
NS2/NS3 zinc -dependentă clivează joncțiunea dintre NS2 și NS3, iar serin -proteaza clivează
restul proteinelor funcționale. NS3 necesită un cofactor pentru activitatea de peptidază , NS4A 91.
Complexul proces de replicare ARN viral nu este pe deplin înțeles. Enzima cheie pe ntru
replicare este p olimeraza NS5B, o ARN -polimerază ARN -dependentă. Un factor viral important
pentru formarea complexului de replicare este NS4B, care poate forma o rețea membranară ce
conține majoritatea proteinelor non -structurale, inclusiv NS5B. ARN -polimeraza ARN –
dependentă ultilizează ARN -ul VHC cu polaritate pozitivă pentru a sintetiza un ARN intemediar
cu polaritate negativă. Ulterior, NS3 helicaza va facilita sinteza ARN -ului intermediar de sens
negativ, iar acesta va deveni șablon pentru sinteza a numeroase copii ARN cu polaritate
pozitiv ă41.
După sinteza proteinelor virale, glicoproeinelor și ARN -ului viral, acestea trebuie
ordonate pentru a pro duce virionul. Asamblarea virală are loc în reticulul endoplasmic și un rol
important în formarea parti culelor o au picăturile lipidice8. NS5A, asociată cu picături lipidice,
prin interacțiunea cu apolipoproteina E, deține un rol important în formarea particulelor virale
infecțioase. În pl us, molecule E2 sunt detectate î n proximitatea membranelor asociate p icăturilor
lipidice. Au fost observate particule sferice, virus -like, în apropierea picăturilor lipidice. S -a
demonstrat că acestea conțin proteina Core, dar și glicoproteina E2, fiind astfel indicat că aceste
structuri ar putea reprezenta particule infecț ioase de VHC 98.
Totuși, mecanismele exacte implicate in formarea și eliberarea particulelor infecțioase
virale rămân încă necunoscute.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
9
1.5 Epidemiologie
Hepatita C este o boală ce are un impact global semnificativ. Actual sunt aproximativ
130–170 de milio ane de oameni infe ctați cronic cu VHC, adică 2 -3% din populația totală22.
Există diferențe considerabile în funcție de regiune. În Africa prevalența este mai mare decât în
Europa sau America de Nord.
Se estimează că în Europa sunt între 2 și 5 milioane de persoane infectate VHC. Este greu
de determinat numărul exact de noi infecții, deoarece mai puțin de 25% dintre cazurile de
hepatită C acută sunt aparente clinic156.

În România, prevalența infecției VHC în populația adultă es te de aproximativ 3.23%, cu
diferențe între principalele regiuni geografice (Moldova 4.25%, Muntenia și Dobrogea 3.35%,
Transilvania și Banat 2.63%), dar și între județe (maxim 7.19%, minim 0.56%) 53. Însă în cadrul
anumitor categorii prevalența hepatitei C este mult mai mare. De exemplu, în cazul
consumatorilor de droguri injectabile prevalența poate depăși 80% 44.

Figura 3. Prevalența infecției VHC pe glob – adaptată după Mohd99

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
10
1.6 Căi de transmitere

Anumite grupuri populaționale sunt preferențial afectate, cel mai mare factor de risc fiind
utilizarea de droguri i njectabile.
Expunerea parenterală la VHC este cea mai eficientă modalitate de transmitere.
Majoritatea pacienților infectați au luat contact cu virusul prin transfuzii de sânge sau utilizare de
droguri injectabile. În prezent transmiterea VHC prin tranfuz ii de sânge este foarte rară datorită
testărilor de rutină ale rezervelor de sânge, acestea începând după anul 1990.
Alte modalități de transmitere includ transplantul de organe, transmiterea perinatală,
hemodializa. Deseori, în cazul pacienților cu infecț ie HCV recent diagnosticată, nu poate fi
idendificat un factor de risc clar.
Utilizarea de droguri injectabile este cea mai comună sursă a infecției acute cu VHC.
Seroprevalența anticorpilor anti -VHC la această categorie din populație poate fi până la 70% cu
variații considerabile ce depind de regiune, comportamentul de risc sau statutul socioeconomic.
În trecut , transfuzia de sânge sau derivate era un factor de risc major. În prezent , această
modalitate de transmitere a fost aproape complet eliminată prin testarea donatorilor de sânge
pentru a determina prezența de ARN viral sau a anticorpilor anti -VHC. În cazul pacienților ce
necesită transfuzii multiple, cum ar fi bolnavii de hemofilie, peste 90% au fost infectați în trecut
cu VHC, dar acum chiar și acest e cazuri au devenit rare.
Pacienții care primesc organe de la donatori VHC -pozitivi au un risc crescut de infecție.
Rata de transmitere poate varia între 30 -80%. Din acest motiv organizațiile de transplant au
implementat strategii de screening și selectare a donatorilor de organe.
Transmiterea VHC prin contact sexual este rară, dar nu există dubii că și această cale de
transmitere este posibilă. Riscul exact de infecție VHC într -o relație monogamă a fost greu de
determinat. Se pare că riscul este foarte sc ăzut în relațiile de lungă durată. În studii prospective,
de cohortă , s-a observat că în cuplurile monogame, heterosexuale există un risc de transmitere pe
termen lung de 0.01% sau mai scăzut152. Factorii care duc la creșterea riscului includ multipli
parteneri sexuali, istoric de infecții cu transmitere sexuală și contactul sexual neprotejat. Este
încă neclar dacă infecția HIV preexistentă crește riscul de transmitere VHC unui partener
neinfectat.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
11
Riscul transmiterii perinatale în cazul mamelor ARN VHC -pozitive se estimează a fi de
aproximativ 5%. În cazul mamelor cu coinfecție HIV acest risc se corelează cu imunosupresia și
poate ajunge la 20% 109. Nu există recomandări pentru prevenția transmiterii perinatale. Nu a fost
demonstrat că nașterea prin operați e cezariană reduce acest risc. Nu există dovezi că alimentația
naturală la sân este factor de risc pentru copiii născuți de femei infectate cu VHC. Pentru
diagnosticul precoce al infecției VHC la nou -nascuți este necesară detectarea ARN VHC,
deoarece antic orpii anti -VHC sunt transferați pasiv de la mamă.
Pacienții care sunt tratați prin hemodializă pe termen lung au risc crescut, prevalența
anticorpilor VHC ajungând până la 15% 104. Factorii de risc includ durata hemodializei,
transfuziile de sânge, prevale nța VHC în unitatea de dializă și tipul de dializă. Riscul este mai
ridicat în cazul hemodializei, comparativ cu dializa peritoneală.
Surse rare de transmitere a VHC sunt echipamentele utilizate pentru procedee medicale,
tatuaje și piercing. Aceste căi au potențialul de a trasmite VHC, dar nu este clar dacă riscul este
cauzat de procedură sau de contactul cu persoanele implicate VHC -pozitive.
Există risc de transmitere a VHC pentru angajații din sistemul de sănătate în urma
accidentelor implicând ace sau a lte obiecte ascuțite. Incidența seroconversiei după expunerea la o
sursă de infecție VHC este estimată la mai puțin de 2%.

1.7 Diagnostic ul infecției VHC
În general simptomele sugestive pentru hepatita C sunt nespecifice, cum ar fi inapetența,
fatigabilit atea sau durerile musculare, iar în multe cazuri pot fi ușoare sau chiar absente. De
aceea hepatita C este frecvent diagnosticată accidental. Se estimează că doar 30 -50% din
persoanele infectate își cunosc diagnosticul și pot astfel beneficia de tratament, evitând riscul de
transmitere a VHC142. Teste pentru diagnosticarea infecției cu VHC ar trebui efectuate tuturor
pacienților care prezintă valori crescute ale aminotransferazei, boală cronică hepatică de etiologie
neclară sau risc înalt de transmitere VHC .
Pentru diagnosticarea VHC sunt disponibile teste serologice, teste moleculare și teste de
genotipare. Atunci când se suspicionează hepatită C cronică testarea serologică este suficientă,
cu o sensibilitate de peste 99% la testele de generația a3 -a. Un te st serologic pozitiv necesită
testare ulterioară pentru ARN VHC sau dozarea antigenilor VHC pentru a se diferenția între

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
12
hepatita C cronică și o infecție VHC veche, vindecată. În cazul hepatitei acute cu virus C testarea
serologică nu este suficientă deoar ece anticorpii anti -VHC se pot dezvolta tardiv după
transmiterea virusului. În schimb, ARN VHC poate fi detectat la scurt timp după infecție, iar
aceste teste sunt importante pentru stabilirea tratamentului, duratei și a ratei de succes. În cazul
anumitor combinații de terapii antivirale este necesară determinarea ARN VHC la momente bine
stabilite de pe durata tratamentului pentru a se stabili dacă este indicată întreruperea sau
continuarea terapiei. De obicei se repetă la 24 de săptămâni după finalizarea t ratamentului pentru
a evalua dacă a fost obținut un răspuns virusologic susținut. Însă având în vedere că
probabilitatea unei recăderi este similară atât după 12, cât și după 24 de săptămâni, noul moment
recomandat pentru evaluarea răspunsului virusologic este la 12 săptămâni de la finalizarea
tratamentului162. Testele calitative au o sensibilitate înaltă și se utilizează pentru prima
diagnosticare a hepatitei C, pentru screeningul donatorilor de sânge sau de organe și pentru
confirmarea răspunsului virusol ogic susținut, ulterior completării tratamentului. Testele
cantitative de detecție a ARN VHC oferă posibilitatea de a măsura încărcarea virală și sunt
esențiale în monitorizarea tratamentului.
Testele calitative și cantitative ARN VHC au fost treptat înloc uite de teste real -time PCR
care pot detecta un interval mare de valori ARN VHC, de la 10 UI/ml până la 10 milioane UI/ml.
Ulterior diagnosticului de hepatită C este necesară stabilirea genotipului VHC prin
tehnici bazate pe acizi nucleici, deoarece durat a tratamentului și dozele de ribavirină
recomandate diferă în funcție de genotipurile și subtipurile VHC.
Metodele morfologice, cum ar fi imunohistochimia, hibridizarea in situ sau PCR din țesut
hepatic, nu au un rol relevant în diagnosticul hepatitei C di n cauza sensibilității și specificității
scăzute.

Teste serologice
În practica medicală curentă anticorpii anti VHC sunt detectați prin teste
imunoenzimatice (EIA) de generație a 2 -a și a 3 -a. În aceste teste anticorpii specifici VHC din
ser sunt capturar ați de către proteine VHC recombinate și sunt ulterior detectați de anticorpi
secundari contra IgG sau IgM. Acești anticorpi secundari sunt marcați cu enzime care catalizează
producția de compuși colorați, măsurabili.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
13
EIA de generația a 2 -a detectează anti corpi împotriva epitopilor derivați din regiunile
core (C -22), NS3 (C -33) și NS4 (C -100), având astfel o sensibilitate de aproximativ 95% și o
rată joasă de rezultate fals -pozitive. Aceste teste pot detecta anticorpii specifici VHC la
aproximativ 10 săptăm âni după infecție107.
Pentru a reduce fereastra serologică au fost dezvoltate EIA de generația a 3 -a, cu antigen
din regiunea NS5 sau substituția unui epitop imunogenic NS3. Această inovație premite
detectarea anticorpilor anti -VHC la aproximativ 4 -6 săptă mâni de la infecție, cu o sensibilitate de
peste 99% 28. Dozarea IgM anti -VHC poate reduce fereastra serologică la un număr scăzut de
pacienți. Aceasta nu este suficientă pentru a diferenția între hepatita C acută și cronică, deoarece
unii pacienți cronic i pot produce IgM intermitent, dar nu toți pacienții răspund la o infecție VHC
acută prin producția de IgM anti -VHC.
Specificitatea testelor serologice este greu de apreciat, având în vedere că nu există un
standard de aur. Este evident însă că rezultatele fals-pozitive sunt mai frecvente la pacienți cu
factori reumatoizi și în categorii de populație cu o prevalență scăzută a hepatitei C, cum ar fi
donatorii de sânge sau de organe. Deși există câteva teste suplimentare serologice (RIBA –
imunoamprente) pent ru confirmarea rezultatelor EIA pozitive, acestea și -au pierdut importanța
clinică după dezvoltarea unor metode mai sensibile de detectare a ARN VHC. Imunoamprentele
sunt obligatorii pentru a se face posibilă identificarea indivizilor cu rezultate serolog ice fals –
pozitive. Sensibilitatea imunoampretelor este mai joasă comparativ cu EIA, existând riscul de
rezultate fals -negative la pacienți infectați VHC.
Rezultate fals -negative la testarea anticorpilor pot exista la pacienți tratați prin
hemodializă sau l a pacienți cu imunosupresie severă, de exemplu cei cu infecție HIV sau cu
neoplasme hematologice.
Noile teste pentru detectarea antigenului VHC ar putea fi o alternativă la tesarea
moleculară pentru ARN VHC , fiind mai puțin costisito are, dar și mai puțin s ensibile . Sunt
necesare studii suplimentare care să stabilească regulile și algoritmii pentru aprecierea prin
această metodă a răspunsului la tratament. Aceste teste ar putea fi utilizate pentru evaluarea
infecției active cu VHC înaintea inițierii terapiei antivirale și pentru determinarea eradicării
virale la 12 săptămâni după finalizarea tratamentului.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
14
Teste moleculare (nucleic acid testing – NAT)
Tehnicile moleculare au un rol important în diagnosticul și tratamentul infecției VHC.
Deoarece acest virus nu se dezvoltă facil în culturi celulare, tehnicile moleculare au fost esențiale
în identificarea inițială a VHC. NAT este considerat a fi standard de aur pentru detectarea
replicării acti ve VHC. De asemenea, este util î n stabilirea diagnosticului infecție i acute cu VHC,
ARN VHC putând fi detectat începând cu o săptămână după expunerea la sânge infectat și cu cel
puțin 4 -6 săptămâni anterior seroconversiei42. NAT se ultilizează atât pentru confirmarea
diagnosticului, cât și pentru urmărirea pacienților pe d urata tratamentului. Se folosesc teste
calitative și cantitative.
Testele calitative se utilizează pentru un prim diagnostic de hepatită C acută și pentru
confirmarea infecției cronice cu VHC la pacienții cu anticorpi anti -VHC prezenți. În plus, se
folose sc pentru confirmarea răspunsului virusologic în timpul, la finalul și după încheierea
terapiei antivirale, dar și ca metodă de screening pentru donatorii de sânge sau organe. Se
utilizează teste RT -PCR (reverse transcriptase -PCR), în care ARN VHC este fol osit ca matrice
pentru sinteza unui ADNc complementar. Acesta este amplificat de ADN polimerază în multiple
copii. Se pot detecta valori ale concentrației de ARN VHC începând cu 50 UI/ml pentru toate
genotipurile. Un alt tip de NAT calitativ este amplifica rea mediată de transcripție (TMA) a ARN
VHC. Limita inferioară de detecție a ARN VHC este de 5 -10 UI/ml, cu o sensibilitate de 96 –
100% și o specificitate de peste 99.5%, indiferent de genotip62.
Cuantificarea ARN VHC poate fi obținută prin te hnici de ampl ificare a țintei ( real-time
PCR și PCR competitiv) sau
prin tehnici de amplificare a
semnalu lui (test branched –
DNA, b -DNA). Datorită
pragului scăzut de detectare și
a intervalului larg de valori
detectabile, aceste teste sunt
frecvent utilizate.

Figura 4. Polymerase Chain Reaction – după Sagar122

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
15
Testul d e PCR competitiv reprezintă o detecție cantitativă semi -automatizată bazată pe o
tehnică de PCR competitiv. În cazul testului Amplicor valorile detectabile variază între 500 și
500.000 UI/ml cu o specificitate de aproape 100%, independent de genotipul VHC73. Pentru
concentrații mai mari ale ARN VHC este necesară diluția probei originale.
Testul b -DNA, bazat pe amplificarea semnalului, poate detecta valori cuprinse între 615
și 8 milioane UI/ml, independent de genotipul VHC. Acest test necesită doar 50 ml d e ser pentru
dozarea ARN VHC, aceasta fiind cel mai mic volum al unei probe necesare testării.
Tehnologia real -time PC R permite atât detectarea, cât ș i dozarea ANR VHC.
Caracteristica distinctivă a acestei tehnici este abilitatea de a amplifica și detecta simultan acidul
nucleic țintă, permițând monitorizarea directă a procesului PCR. Rezultatele acestui test pot varia
semnificativ în funcție de genotipul VHC.

Genotiparea VHC
Clasic sunt descrise 6 genotipuri VHC (1 -6), numeroase subtipuri (a, b, c…), iar recent a
fost descris un al șaptelea genotip. Aceste genotipuri au în 30% din secvența lor de ARN o
variabilitate mediană de aproximativ 33%. Subtipurile VHC sunt definite prin diferențe în
secvența ARN de aproximativ 1 0%. În cadrul unui subtip există numeroase quasispecii, acestea
având o variabilitate de sub 10%. Deoarece durata tratamentului variază în funcție de genotipul
VHC, genotiparea este obligatorie pentru toți pacienții cu indicație de terapie antivirală. Pentru
terapiile bazate pe agenți antiv irali cu acțiune direct ă (DAA), determinarea genotipului și chiar a
subtipului este importantă din cauza rezistenței virale variate. Un exemplu în acest sens este
reprezentat de diferența dintre VHC 1a și VHC 1b în ceea ce privește răspunsul la tratament.
Atât analiza directă a secvențelor, cât și tehnologia de hibridizare inversă permit
genotiparea VHC. Testele actuale analizează regiunea 5’NTR, proteina non -structurală NS5B și
proteina Core, acestea din urmă putând evidenția diferențele dintre diverse gen otipuri și
subtipuri.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
16
Teste diagnostice în managementul terapiei infecției cu VHC
Recomandările actuale de tratament pentru hepatita C acută și cronică se bazează pe
genotiparea VHC și determinarea încărcării ARN VHC înainte, în timpul și după terapia
antivirală. O concentrație joasă de ARN VHC (<600 000 UI/ml164 sau <800 000 UI/ml, du pă alte
studii20) este un factor predictiv pozitiv pentru răspunsul virusologic susținut în cazul
tratamentului cu PEG -interferon și ribavirină, dar și în terapia triplă c u un DAA combinat cu
PEG -interferon și ribavirin ă126.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
17
CAPITOLUL 2 . Infecția cronică cu VHC
2.1 Manifestări hepatice ale infecției VHC
Spectrul manisfestărilor clinice în infecția VHC diferă în hepatita acută față de hepatita
cronică. Inf ecția acută cu VHC este de cele mai multe ori asimptomatică și duce la cronicizare în
aproximativ 70 -85% din cazuri22. Manifestările infecției cronice cu VHC variază de la stare
asimptomatică până la ciroză și carcinom hepatocelular. Infecția VHC are în ge neral o evoluție
lentă. Din acest motiv este posibil ca boala hepatică să nu fie aparentă clinic la pacienții care au
contractat infecția tardiv în cursul vieții.

După inocularea VHC există o perioadă de incubație variabilă. AR N VHC poate fi
detectat de la câteva zile până la opt săptămâni. Nivelul transaminazelor crește la aproximativ 6 –
12 săptămâni după expunere. Această creștere variază considerabil între pacienți, dar tinde să fie
de 10 -30 de ori mai mare decât limita superi oară a valorilor normale. Anticorpii VHC pot fi
detectați inițial la opt săptămâni după expunere, deși pentru unii pacienți poate dura câteva luni
prin tehnica ELISA. Majoritatea pacienților infectați recent vor fi asimptomatici sau vor avea
manifestări uș oare. Icterul este prezent la mai puțin de 25% dintre pacienții cu hepatită C acută.
De aceea hepatita acută nu va fi observată la majoritatea pacienților. Alte simptome ce pot apărea
sunt similare cu cele din alte forme de hepatită virală. Acestea includ stare generală alterată,
greață și durere în hipocondrul drept. La pacienții care prezintă astfel de simptome de hepatită
acută, boala durează de obicei 2 -12 săptămâni. În paralel cu rezoluția simptomelor,

Figura 5. Evoluția infecției cronice cu VHC – adaptată după Karla Thornton71

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
18
transaminazele se vor normaliza la 40% din pacienț i. Insuficiența hepatică fulminantă cauzată de
infecția acută VHC este foarte rară. Aceasta poate fi mai des întâlnită la pacienți cu infecție
cronică cu virus hepatitic B.
Riscul de infecție cronică cu VHC este înalt. În urma unui episod de hepatită C ac ută, 75-
100% dintre pacienți rămân ARN VHC -pozitivi. Cei mai mulți dintre aceștia vor avea niveluri
crescute ale enzimelor hepatice la controalele ulterioare. Prin definiție, hepatita C este
considerată ca fiind cronică după o durată de peste șase luni. Od ată stabilită, infecția cronică se
va vindeca rareori spontan.
Este neclar de ce infecția cu VHC duce adeseori la cronicizare. O posibilitate este ca
diversitatea genetică a virusului și tendința de a suferi mutații rapide să permită evitarea
recunoașteri i imune a VHC. De asemenea, factori care țin de gazdă pot fi implicați în abilitatea
de a îndepărta spontan virusul. Dintre aceștia sunt importanți: limfocitele T CD4, titre mari de
anticorpi ce neutralizează proteinele VHC, polimorfisme ale genei IL28B și alele specifice HLA –
DRB1 și HLA -DQB1. Infecția VHC în copilărie pare a fi asociată unui risc mai scăzut de
cronicizare, aproximativ 60%. Se consideră că există și diferențe etnice, cu risc mai scăzut de
cronicizare în anumite populații în care există o d istribuție diferită a genotipurilor IL28B 144.
Dacă ciroza nu este prezentă, majoritatea pacienților cu infecție cronică sunt
asimptomatici sau prezintă doar simptome ușoare, nespecifice. Cel mai frecvent simptom este
fatigabilitatea. Manifestările mai ra re sunt asociate cu afectare cognitivă. Toate aceste simptome
sunt nespecifice și nu reflectă severitatea sau activitatea bolii. Deseori simptomele pot fi
determinate de comorbidități, cum ar fi depresia, iar cauza exactă poate fi dificil de identificat.
Fatigabilitatea poate fi prezentă în numeroase alte situații, inclusiv în populații sănătoase.
Nivelul transaminazelor poate varia considerabil pe parcursul evoluției bolii. Majoritatea
pacienților prezintă doar creșteri ușoare ale tran saminazelor. Aproxima tiv 25% dintre pacienți au
creșteri ale concentrației de 2 până la de 5 ori mai mare decât limita superioară a normalului.
Creșterile de peste 10 ori sunt rareori întâlnite.
Nivelul aminotransferazelor nu poate fi corelat cu histologia hepatică. Există dov ezi
histologice de inflamație cronică la majoritatea pacienților infectați, chiar dacă nivelul
transaminazelor este în limite normale. Din această cauză, normalizarea transaminazelor după
terapia cu interferon nu reflectă neapă rat o ameliorare histologică.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
19
2.2 Manifestări extrahepatice ale infecției cronice VHC
Tabelul I. Manifestări extrahepatice în hepatita cronică C, adaptat după Albrecht Böhlig4
Organul/sistemul afectat Manifestarea clinică
Reumatologice Crioglobulinemia mixtă
Vasculita crioglobuline mică
Neuropatia periferică
Sindrom Raynaud
Sindrom Sicca
Renale Glomerulonefrita membrano -proliferativă
Glomerulonefrita membranoasă
Boala cronică renală
Hematologice Limfom non -Hodgkin
Purpura trombocitopenică imună
Anemie hemolitică autoimună
Dermato logice Porfiria cutanea tarda
Lichen plan
Endocrine

Tiroidopatii autoimune (mai ales tiroidita Hashimoto)
Rezistență la insulină/Diabet zaharat
Insuficiență de hormon de creștere (GH)
Deficiență de vitamina D
Sistem nervos central Mielită transversă
Simptome de depresie
Patologie neurocognitivă
Diverse Miocardită
Fibroză pulmonară idiopatică

Pacienții cu infecție cronică VHC au risc înalt de a prezenta diverse manifestări
extrahepatice. Acestea sunt deseori primul și singurul semn clinic de infec ție cronică VHC.
Diagnosticul de infecție VCH trebuie considerat în cazurile de oboseală cronică nespecifică și în

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
20
afecțiunile reumatologice, hematologice, endocrine sau dermatologice. Există o mare varietate de
posibile manifestări extrahepatice asociate cu hepatita c ronică C, enumerate în Tabelul I .
Crioglobulinemia mixtă
Crioglobulinemia se caracterizează prin prezența în ser a unor imunoglobuline anormale
care au proprietatea de a precipita la temperaturi sub 37° C și de a se resolubiliza la temperaturi
peste această valoare. Acest fenomen a fost descris inițial în anul 1933. Crioglobulinele sunt
clasificate în 3 tipuri. Tipurile II și III de criglobulinemie mixtă se întâlnesc la 19% -50% dintre
pacienții cu infecție cronică VHC, dar se manifestă clinic doar la 30% dintre aceștia91. Pe
parcursul infecției cronice VHC, crioglobulinemia asimptomatică poate deveni simptomatică.
Pacienții cu crioglobulinemie simptomatică au concentrații ridicate de crioglobulină și
concentrații mai scăzute de factori C3 și C4 ai complementului. Factori care par să favorizeze
apariția crioglobulinemiei mixte sunt sexul feminin, vârsta, consumul de alcool (>50g/zi), fibroza
hepatică avansată și steatoza4.
Detectarea crioglobulinelor se realizează prin păstrarea serului la 4° C t imp de maxim 7
zile. Dacă precipitatul este vizibil, crioglobulinele pot fi purificate și caracterizate prin
electroforeză. În cazul confirmării crioglobulinemiei mixte la pacienți VHC -pozitivi trebuie luat
în considerare și sindromul crioglobulinemic. Est e necesară monitorizarea pacienților, deoarece
chiar și cei asimptomatici pot dezvolta complicații. Diagnosticarea crioglobulinemiei mixte se
face pe criterii serologice, histopatologice și clinice. Prezența crioglobulinelor poate afecta
determinarea virem iei VHC, deoarece în precipitatul format se poate acumula ARN viral.
Crioglobulinemia mixtă determinată de infecția VHC este în general asimptomatică și nu
influențează inflamația hepatică. Forma simptomatică se asociază cu o mortalitate mai mar e49.
Dintr e manifestările clinice sunt tipice vasculita sistemică, afectarea renală și neuropatia
periferică.
În contextul infecției VHC, vasculita este cauzată de depozitarea complexe lor imune ce
conțin crioglobuline, complement și cantități mari de antigen VHC în vasele sangvine mici și
medii. Cele mai frecvente simptome sunt slăbiciunea musculară, artralgiile și purpura. Vasculita
din crioglobulinemia mixtă poate determina inclusiv sindrom Raynaud, sindrom Sicca,
glomerulonefrită și neuropatie periferică.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
21
Afectare a renală asociată crioglobulinemiei este reprezentată de glomerulonefrita
membrano -proliferativă, manifestată prin proteinurie, hematurie și insuficiență renală. Prezența
afectării renale este considerată un factor de prognostic negativ. La 15% dintre pac ienți
nefropatia cauzată de crioglobulinemia mixtă poate evolua spre boală renală cronică, necesitând
dializă4.
Neuropatia periferică reprezintă o altă complicație a crooglobulinemiei mixte și este
cauzată de microangiopatia endoneurală. Se poate manifest a clinic prin mononeuropatie sau
polineuropatie, este de obicei senzorială și se caracterizează prin amorțeală, senzație de arsuri,
furnicături și prurit.
Nu a fost demonstrată o relație de cauzalitate între crioglobuline și evoluția fibrozei
hepatic e154.
Limfoproliferările maligne/limfom non -Hodgkin
Cele mai prevalente boli limfoproliferative asociate infecției VHC sunt limfomul
folicular, limfomul difuz cu celule B mari și limfom de zonă marginală. Date recente sugerează
cauzalitatea dintre VHC și limfom ul non -Hodgkin, infecția VHC crescând riscul de apariție a
acestuia55. Limfomul de zonă marginală pare a fi cel mai frecvent tip de limfom cu celule B
întâlnit la pacienții infectați VHC. Rolul virusului în geneza limfomului poate fi explicat prin
efectele directe ale VHC pe celulele B normale în timpul replicării virale sau poate fi considerat
un proces stocastic, rezultat din proliferarea celulelor B indusă de VHC. Mecanismele patogenice
directe sunt bazate pe proprietățile limfotrofice ale VHC, adică pe intrarea virusului în
limfocitele B.
Aproximativ 10% dintre pacienții cu crioglobulinemie mixtă de tip II vor dezvolta un
limfom cu celule B, ulterior unei infecții de lungă durată. Cu toate acestea, în rândul pacienților
care nu prezintă crioglobulinemie mixtă s -a constatat o prevalență ridicată a acestor limfoame.
Predispoziția genetică și alți factori au un impact semnificativ în apariția limfoamelor cu celule B
la pacienții VHC pozitivi91.
Există o legătură strânsă între nivelul supresiei virale și man ifestările extrahepatice
asociate VHC. În afară de tratamentul standard, cu PEG -interferon și ribavirină, pot fi utilitate
DAA, acestea având mai puține efecte adverse și mai puține contraindicații. Totuși, din cauza
interacțiunilor cu alte substanțe cauza te de metabolizarea prin citocromul P4503A sau

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
22
glicoproteina -P, este necesar ca terapiile concomitente cu alte medicamente să fie evaluate, iar
dozele să fie ajustate corespunzător.
Deși crioglobulinemia mixtă asimptomatică nu costituie o indicație de trat ament, forma
simptomatică ar trebui să fie întotdeauna tratată. Deoarece crioglobulinemia asimptomatică poate
deveni simptomatică pe parcursul bolii este necesară monitorizarea atentă și trebuie luată în
considerare inițierea profilaxiei prin terapie antiv irală.
Abordarea terapeutică a crioglobulinemiei mixte simptomatice se va concentra pe
eradicarea virală. S -a constatat o ameliorare a crioglobulinemiei mixte la 50 -70% dintre pacienții
tratați cu interferon alfa plus ribavirină, iar aceasta se corelează î n mare parte cu o scădere
semnificativă a concentrațiilor de ARN VHC18. Totuși, au existat cazuri în care vasculita
crioglobulinemică a persistat în ciuda eradicării VHC ca urmare a tratamentului antiviral81.
Interferonul α s-a dovedit a fi o opțiune terap eutică promițătoare, indiferent de răspunsul
virusologic. Datorită proprietăților sale antiproliferative asupra celulelor B producătoare de
factor reumatoid IgM și a stimulării macrofagelor responsabile de clearance -ul
imunocomplexelor, IFN α poate conduce la amelioriarea simptomelor chiar și la non –
responderi. De aceea , succesul terapeutic ar trebui evaluat pe baza răspunsului clinic, indiferent
de răspunsul virusologic. În cazul apariției complicațiilor fulminante, contraindicațiilor, efectelor
adverse se vere sau eșecului terapiei antivirale se pot lua în considerare strategii terapeutice
alternative, precum administrarea de citostatice imunosupresoare sau plasmafereză30.
În caz de vasculită sistemică severă se recomandă inițierea terapiei cu rituximab, un
anticorp monoclonal himeric împotriva antigenului specific celulelor B CD20. Eficacitatea
acestuia a fost demonstrată la pacienți cu crioglobulinemie mixtă rezistentă la tratamentul cu IFN
α. De aceea, administarea combinației de rituximab și PEG -IFN plus ribavirină pacienților cu
vasculită rezistentă la terapia antivirală pare a fi strategia terapeutică optimă, obținându -se
ameliorarea simptomelor de vasculită și eradicarea completă a VHC la responderi121. În cazul
vasculitei refractare la tratamentul cu rituximab, se recomandă administrare de corticosteroizi sau
chiar ciclofosfamidă. Doze mici de interleukină -2 pot duce la ameliorarea manifestărilor clinice
de vasculită și pot avea ca efect recuperarea celulelor T reglatorii.
Eficacitatea terapiei cu inte rferon asupra neuropatiei periferice indusă de
crioglobulinemie este încă în dezbatere. Administarea de IFN α pacienților care prezintă

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
23
neuropatie periferică asociată cu infecție VHC necesită analizarea raportului risc/benficiu
deoarece au existat cazuri r aportate în care neuropatia periferică a fost agravată de acest
tratament. Cu toate acestea, având în vedere opțiunile terapeutice fără interferon, neuropatia
periferică nu trebuie considerată o contraindicație a tratamentului hepatitei C cronice.
Remisiun ea bolilor hematologice este strâns asociată cu răspunsul virusologic, mai
exact cu obținerea unui răspuns virusologic susținut4. În acest context, eficacitatea interferonului
trebuie atribuită proprietăților sale antivirale și mai puțin celor anti -prolife rative.
Tratamentul pacienților VHC -pozitivi cu limfom non -Hodgkin trebuie bazat pe
chimioterapie cu citostatice, aceasta nefiind contraindicată în infecția VHC. Nu este obligatorie
profilaxia antivirală înainte de introducerea chimioterapiei. Chimioterapi a poate duce la o
creștere substanțială a viremiei. Exacerbarea consecutivă a infecției, obligând la întreruperea
chimioterapiei, este improbabilă. Însă toxicitatea hepatică cauzată de tratament apare mai
frecvent la pacienții VHC -pozitivi cu limfom non -Hodgkin și este deseori asociată cu manifestări
hepatice severe. Tratamentul antiviral poate fi utilizat ca terapie de întreținere pentru obținerea
unei remisiuni susținute a limfomului după finalizarea chimioterapiei.
Trombocitopenia este deseori observată la pacienții cu hepatită cronică C, aceasta fiind
cauzată de fibroza hepatică avansată și ciroza manifestă cu hipertensiune portală și
splenomegalie consecutivă158. Unul dintre factorii cauzatori importanți ar putea fi deficitul de
trombopoietină produsă de ficat. ARN VHC se poate afla în cantitate mare în trombocitele și
megacariocitele pacienților trombocitopenici, deci se poate presupune că există o implicare
citopatică directă33.
În plus, a fost sugerat că expunerea la VHC poate fi un factor cauzator pentru producerea
de imunoglobuline asociate trombocitelor, acestea producând trombocitopenia printr -un
mecanism imunologic similar cu acela din purpura trombocitopenică imună (PTI)9. La
pacienții cu PTI există o prevalență mare a VHC, aceștia prezentând c aracteristici diferite față de
pacienții VHC -negativi, ceea ce susține ipoteza implicării directe a virusului în apariția
trombocitopenie i119.
Nu există un consens în ceea ce privește tratamentul optim al PTI cauzată de VHC.
Terapia antivirală constituie o altă opțiune de tratament, alături de abordarea terapeutică clasică
ce presupune administrarea de corticosteroizi, imunoglobuline intravenoase și splenectomie. Se

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
24
recomandă precauție în cazul pacienților trombocitopenici sub tratament cu PEG -IFN α plus
ribavirină, deoarece acesta poate determina o agravare semnificativă a PTI indusă de VHC. În
cazul în care PTI se agravează sau este refractară la terapia antivirală, trebuie luat în considerare
tratamentul cu rituxima b159.
Încadrarea anemiei hemolitice auto imune (AHA) în manifestările extrahepatice se
bazează în principal pe câteva cazuri raportate48. AHA a fost frecvent observată la pacienții
VHC -pozitivi sub tratament cu IFN cu sau fără ribavirină și a fost considerată ca fiind un posibil
efect advers al t erapiei antivirale. Incidența este ridicată la pacienții infectați VHC sub tratament
antiviral, însă incidența AHA la pacienții naivi a fost nesemnificativă statistic25. Din această
cauză momentan există dovezi limitate care ar putea indica anemia hemoliti că autoimună ca fiind
o manifestare extrahepatică a infecției cronice cu VHC.
Pacienții VHC -pozitivi au o prevalență mai ridicată pentru apariția bolii cronice renale
(BCR). Alți factori de risc implicați în apariția BCR la pacienții infectați cu VHC sunt diabetul,
dislipidemia și ciroza24. Glomerulonefrita (GN) constituie o complicație extrahepatică rară a
infecției cronice cu VHC. Manifestările predominante sunt GN membrano -proliferativă
crioglobulinemică sau non -crioglobulinemică și GN mezangioproliferat ivă. Microhematuria și
proteinuria apar frecvent la pacienții cu GN membrano -proliferativă. Aproximativ 50% dintre
pacienți prezintă o ușoară insuficiență renală, iar 20 -25% pot prezenta un sindrom nefritic acut
(hematurie, hipertensiune și proteinurie). Î n schimb, peste 80% dintre pacienții cu nefropatie
membranoasă indusă de VHC vor prezenta sindrom nefrotic. Forma mezangio -proliferativă este
de obicei asimptomatică, deseori lipsind hematuria și proteinuria92.
Mecanismul fiziopatologic al afectării renale nu este complet înțeles. Se presupune că
leziunea glomerulară este cauzată în principal de depozite de imunocomplexe circulante ce
conțin anticorpi anti -VHC, antigeni VHC și factori ai complementului. Proteinele VHC sunt
detectabile prin metode imunohisto logice în structurile glomerulare și tubulointerstițiale la
aproximativ 70% dintre pacienții cu infecție cronică VHC.
Alte posibile mecanisme patogenice de apariție a leziunilor glomerulare includ formarea
de autoanticorpi glomerulari, afectarea glomerular ă cauzată de hepatita cronică sau producerea
excesivă de IgM cu depunere consecutivă la nivel glomerular ca urmare a crioglobulinemiei de
tip II declanșate de VHC. GN indusă de VHC are în mare parte o evoluție benignă. Între 10 -15%

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
25
dintre pacienții cu sind rom nefritic vor avea remisiune spontană completă sau parțială.
Proteinuria ușoară nu are tendința de a progresa. Se estimează că doar aproximativ 15% dintre
pacienții cu GN cauzată de VHC vor dezvolta insuficiența renală terminală, necesitând dializă143.
Totuși, afectarea renală este considerată factor de prognostic negativ pentru supraviețuirea pe
termen lung49. Acești pacienți trebuie tratați în principal cu antivirale. În cazul afectării renale
ușoare un răspuns virusologic susținut va conduce la amelio rarea proteinuriei sau chiar la
remisiunea completă a glomerulonefritei. În cazul unei valori bazale ridicate a viremiei terapia
antivirală va trebui limitată4. În ciuda ameliorării proteinuriei în urma terapiei antivirale, de
obicei nu apare și o îmbunătă țire a funcției renale5. Dozele de PEG – IFN și ribavirină trebuie
atent ajustate în funcție de rata filtrării glomerulare, mai ales pentru a preveni o acumulare de
ribavirină consecutivă anemiei hemolitice. Utilizarea ribavirinei este recomandată chiar și în
formele avansate de insuficiență renală, terapia combinată fiind mai eficientă decât monoterapia
cu IFN12. La pacienții cu rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min doza de ribavirină nu va
depăși 600 mg/săptămână, doza putând fi crescută în absența ef ectelor adverse. Anemia
hemolotică indusă de ribavirină a fost tratată eficient prin administrarea de eritropoietină și
concentrat eritrocitar. Având în vedere că determinarea nivelului de ribavirină în sânge nu este
un test de laborator de rutină, impleme ntarea acestei abordări terapeutice în practica medicală
este dificilă. Manifestările fulminante cu insuficiență renală acută iminentă pot fi tratate prin
administrare de corticosteroizi, ciclosporină și alte imunosupresoare. Terapia antivirală și
imunosup resoare trebuie întotdeauna suplimentată cu inhibitori de enzimă de conversie sau
antagoniști ai receptorului de angiotensină 1 69.
Patologia tiroidiană este mai frecventă la pacienții cu infecție VHC cronică decât în
populația generală. Aproximativ 13% di ntre pacienții infectați VHC suferă de hipotirodisim, iar
25% prezintă anticorpi tiroidieni7. Există dovezi că IFN alfa poate induce o patologie tiroidiană
sau poate demasca o tiroidopatie silențioasă preexistentă, cum ar fi boala Graves sau tiroidita
Hash imoto. În plus, unele studii sugerează că tiroiditele autoimune nu erau prezente la pacienții
cu hepatită cronică C înainte de începerea terapiei cu IFN α153. De aceea, rămâne de stabilit
rolul hepatitei C cronice în apariția patologiei tiroidiene.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
26
Prezenț a autoanticorpilor tiroidieni, cu sau fără manifestări clinice, crește s emnificativ
riscul de dezvoltare a unei tiroidite în timpul terapiei antivirale. Din acest motiv, funcția
tiroidiană ar trebui monitorizată pe durata tratamentului.
A fost observată a socierea dintre infecția VHC cronică și apariția rezistenței la insulină
și a diabetului zaharat. Un studiu din 2008 confirmă că pacienții cu infecție VHC cronică
prezintă un risc mai mare de a dezvolta diabet zaharat de tip II 160. Apariția rezistenței la insulină
pare a fi specifică pentru VHC, prevalența diabetului zaharat la pacienții infectați cu virus
hepatitic B f iind semnificativ mai redusă. Mecanismul patogenic nu este complet elucidat, însă a
fost sugerat că apariția rezistenței la insulină poate fi corelată cu anumite genotipuri VHC.
Infecția VHC alterează metabolismul lipidic al gazdei pentru a favoriza replicarea virală,
conducând la steatoză hepatică, mai ales în cazul infecției cu genotip 3. În plus, apariția și
severitatea steatozei se corele ază cu încărcarea virală și răspunsul la terapia bazată pe interferon
la pacienții infectați cu VHC tip 34. De asemena, stimularea VHC -dependentă a supresorului de
citokine SOC -3 poate fi responsabilă de inducerea desensibilizării celulelor la insulină.
Rezistența la insulină este un factor de risc independent pentru evoluția fibrozei hepatice și
pentru răspuns ul virusologic susținut scăzut la pacienții cu infecție VHC cronică100.
Majoritatea pacienților s uferă de un deficit de vitamină D. Un nivel ridicat de vitamină D
este un factor predicitiv independent al răspunsului virusologic susținut datorat terapiei
antivirale26. Vitamina D are efecte antiinflamatorii și antifibrotice, iar din acest motiv
adminsitrarea de suplimente de vitamină D ar putea încetin i evoluția afectării hepatice și are
potențialul de a îmbunătăți răspunsul la tratament; încă nu există suficiente dovezi în acest sens.
A fost formulată ipoteza unei legături dintre VHC, insuficiența hormonului de creștere
(GH) și nivelul scăzut de facto r de creștere de tip insulinic (IGF1). Secreția redusă de GH poate
fi rezultatul unui efect inhibitor la nivelul hipofizei sau hipotalamusului, cauzat de infecția
VHC113.
Au fost descrise numeroase manifestări la nivelul sistemului nervos central în asocie re
cu infecția VHC. Vasculita de la nivelul vaselor sangvine cerebrale, crioglobulinemică sau nu, ar
putea fi responsabilă de prevalența relativ ridicată a accidentelor vasculare cerebrale ischemice și
hemoragice la pacienții tineri VHC -pozitivi. La acești pacienți a fost observată mielita
transversă, care poate duce la parapareze sau deficite senzoriale. În plus, infecția VHC cronică se

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
27
asociază cu afectarea semnificativă a calității vieții. Simptome de depresie pot fi evidențiate de la
2% până la 30% dint re pacienții examinați110. În plus, la pacienții cu infecție cronică VHC poate
fi detectată o deficiență semnificativă de triptofan. Deficiența serotoninei derivată din triptofan ar
putea favoriza apariția tulburărilor depresive. Dovezile sugerează că tera pia antivirală poate duce
la creșterea nivelului de triptofan din sânge, contribuind la ameliorarea simptomelor de depresie
la pacienții infectați cu VHC165.
Chiar dacă nu este complet înțeleasă, se presupune că etiologia disfuncției cognitive la
pacienții cu hepatită cronică C este cauzată de pătrunderea VHC în sistemul nervos central prin
intermediul celulelor mononucleare din sângele periferic, având un efect neurotoxic direct, dar și
de inflamația cerebrală sau sistemică prin efectul neurotoxic indirect , citokinele pro -inflamatoare
putând traversa bariera hemato -encefalică și astfel contribuind la afectarea cognitivă129. Studii
recente arată că VHC are tropism pentru celulele endoteliale cerebrale, iar alterarea barierei
hemato -encefalice poate duce la a ctivarea microgliilor și pătrunderea citokinelor inflamatoare50.
A fost observată o corelație între citokinele endogene ca IL -6 sau IFN α și disfuncția cognitivă
la copiii infectați VHC1.
O patologie dematologică variată a fost asociată cu infecția cronică VHC. Studii
epidemiologice au confirmat existența unei legături puternice între porfiria cutanea tarda, forma
sporadică, și VHC45. Există dovezi pentru a susține și asocierea dintre VHC și lichenul plan, însă
aceste observații nu sunt valabile pen tru toat e reg iunile geografice65. HLA -DR6 a fost recunoscut
ca factor predispozant major pentru dezvoltarea de lichen plan la pacienții VHC -pozitivi. Se
sugerează că fluctuația geografică a acestei gene este responsabilă de prevalența diversă în
rândul pacienților infectați cu VHC.
Fibroza pulmonară idiopatică ar putea fi o manifestare extrahepatică, deoarece
prevalența anticorpilor anti -VHC este ridicată la pacienții cu această patologie. La pacienții
naivi, lavajul alveolar a evidențiat modificări caracteristice pentru alveolita cronică. La aceiași
pacienți, după finalizarea terapiei antivirale, lavajul alveolar a decelat o remisiu ne a activității
inflamatoare4.
Date recente arată că pacienții infectați VHC au risc crescut de evenimente
cardiovasculare. A fost obs ervată o asociere între ateroscleroza carotidiană și steatoză, dar și
viremie. Un studiu de cohortă din Taiwan a concluzionat că hepatita C este un factor predictiv

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
28
pentr u accidentu l vascular cerebral102. Ocazional, infecția cronică VHC a fost observată în
asociere cu alte patologii cardiace, precum miocardita cronică și cardiomiopatia dilatativă sau
hipertrofică. Patogeneza are la bază o predispoziție genetică și se presupune că este declanș ată
imunologic89.

2.3 Evoluția naturală a infecției cu virus hep atitic C
Riscul de apariție al cirozei după 20 de ani de evoluție a infecției VHC se estimează a fi
de 10 -20%, unele stud ii estimând riscul până la 50% 91. Din cauza evoluției îndelungate a
hepatitei C, riscul exact este dificil de determinat, iar estimări le variază în funcție de studii și de
populații. Hepatita cronică C nu va evolua neapărat la toți pacienții afectați. Se aproximează că
30% dintre pacienți nu vor dezvolta ciroză pe o p erioadă de ce l puțin 50 de ani115. De aceea, în
studiile cu perioadă sc urtă de observație nu se va remarca o creștere a mortalității. În plus, rata de
supraviețuire nu este afectată până în momentul apariției cirozei.

Figura 6 . Evoluția naturală a infecției cu virus hepatitic C – după Petre Calistru111

Pe terme n lung, pacienții cu hepatită cronică C au risc crescut de apariție a cirozei,
decompensării și carcinomului hepatocelular. Într -o cohortă de pacienți cu hepatită C
posttransfuzională, evaluați la peste 20 de ani după transfuzie, 23% aveau hepatită cronică activă,
51% ciroz ă și 5% ca rcinom hepatocelular146. Nu este complet înțeles de ce există diferențe atât

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
29
de mari în evoluția bolii, dar se presupune că aceasta ar putea fi influențată de factori care țin de
gazdă sau de virus. Vârsta și sexul pacientului, etnia, consumul de alcool, răspunsul imun celular
VHC -specific, consumul zilnic de marijuana, coinfecțiile virale, administrarea de steroizi,
factorii de mediu și factorii virali sunt o parte dintre cei care pot influența evoluția hepatitei C.
Infectarea c u VHC la vârste cuprinse între 40 și 55 de ani, mai ales în cazul pacienților de
sex masculin, ar putea fi asociată cu o progresie m ai rapidă a afectării hepatice . Evoluția bolii
pare a fi mai lentă și mai p uțin severă la afro -americani140.
Severitatea afe ctării hepatice este influențată de răspunsul imun celular. Raspunsurile
inflamatoare sunt reglate de mecanisme complexe și probabil depind de factor genetici, cum ar fi
expresia genelor HLA .
Alcoolul accelerează replicarea VHC, amplifică progresia hepati tei cronice și
accentuează afectarea hepatică56. Chiar și cantități moderate de alcool pot crește riscul de fibroză
hepatică. La pacienții alcoolici cu ciroză și insuficiență hepatică a fost descrisă o prevalență
crescută a anticorpilor anti -VHC. Consumul de alcool ar trebui evitat la toți pacienții cu hepatită
cronică C.
Consumul zilnic de marijuana a fost asociat cu o evoluție mai rapidă a fibrozei, posibil
prin stimularea receptorilor canabinoizi hepatici. În plus, a numite polimorfisme genetice pot
influenț a rata de pro gresie a fibrozei68. Pacienții cu steatoză moderată sau severă au risc crescut
de apariție a fibrozei hepatice.
Evoluția hepatitei C este accelerată de coinfecția cu HIV. De asemenea, hepatita acută B
poate fi mai severă la pacienții cu h epatită cronică C. Afectarea hepatică este mai accentuată și
mai rapidă la pacienții cu coinfecție VHB/VHC.
Există anumite diferențe în funcție de zona geografică. Carcinomul hepatocelular este
mai frecvent in Japonia față de Statele Unite ale Americii82. Motivul nu este clar.
Utilizarea steroizilor va duce la creșterea viremiei. Reducerea dozei de corticosteroizi va
duce la revenirea încărcăturii virale la valorile bazale. Se presupune că utilizarea pe termen scurt
a corticosteroizilor nu se asociază cu mo dificări semnificative de prognostic.
Influența factorilor virali asupra evoluției bolii nu este clară. Coinfecția cu mai multe
genotipuri pare a avea consecințe mai grave comparativ cu monoinfecția.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
30
Evoluția hepatitei C nu poate fi apreciată individual di n cauza numeroșilor factori care o
influențează. Evaluarea gradului de fibroză hepatică se realizează prin tehnici neinvazive, ca
elastografia, sau prin biopsie hepatică21. Gradul de inflamație și stadiul fibrozei sunt utile pentru
predicția evoluției clin ice.
Complicațiile hepatitei C apar aproape exclusiv la pacienții care au dezvoltat ciroză.
Ciroza se diagnostichează cu dificultate, deoarece majoritatea pacienților afectați sunt
asimptomatici, cât timp nu apare decompensarea hepatică. La examenul clinic se pot observa
hepatomegalie sau splenomegalie, nivel ridicat al bilirubinei serice, hiperalbuminemie sau
trombocitopenie. Alte semne clinice care pot apărea sunt telangiectaziile, capul de meduză (caput
medusae), eritemul palmar, atrofia testiculară sau ginecomastia. Majoritatea se pot întâlni la mai
puțin de jumătate dintre pacienții cirotici, deci niciunul nu este suficient pentru a confirma
diagnosticul de ciroză.
Decompensarea se poate manifesta în diverse forme, cea mai frecventă fiind ascita,
urmat ă de hemoragie variceală, encefalopatie și icter. Odată ce apare decompensarea, rata de
supraviețuire es te de aproximativ 50% 112. Pentru această categorie de pacienți singurul tratament
eficient este transplantul hepatic.
Similar decompensării, carcinomul hepatocelular se dezvoltă numai la pacienții cu ciroză.
Carcinomul hepatocelular asociat VHC are un impact semnificativ asupra ratei de supraviețuire.
Concentrațiile crescute de alfa -fetoproteină nu vor indica neapărat carcinom hepatocelular, însă
un nive ul de peste 400ng/ml sau o creștere continuă în timp sunt sugestive pentru acest
diagnostic.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
31
CAPITOLUL 3 . Tratamentul infecției cu virus hepatitc C
3.1 Tratamentul standard : interferon pegylat plus ribavirină
Obiectivul terapiei antivirale este de a vindeca hepatita C prin eliminarea susținută a
virusului. Aceasta se obține dacă ARN VHC rămâne negativ la 6 luni după finalizarea
tratamentului, ceea ce se numește răspuns virusologic susținut (RVS). A fost documentat că
peste 99% dintre pacienții la ca re se obține răspuns virusologic susținut vor avea ANR VHC
negativ la 4 -5 ani după finalul tratamentului și nu vor prezenta semne de hepatită 87,141. De obicei
recăderea apare în primele 12 săptămâni după finalul tratamentului, însă în cazuri rare poate
apărea și după 24 de săptămâni.
Beneficiile pe termen lung ale RVS sunt reducerea mortalității și a incidenței
carcinomului hepat ocelular cauzat de VHC11. A fost demonstrat că pacienții la care s -a obținut
un RVS au o speranță de viață similară cu a populaț iei generale151.
Interferonii sunt proteine cu activitate antitumorală, antivirală și imunomodulatoare.
Aceștia scurtează evoluția bolii, previn complicațiile și recăderile, și pot scădea rata de
transmitere a infecției.
Înainte de identificarea VHC ca a gent etiologic al hepatitei non -A, non -B, tratamentul cu
interferon alfa determina normalizarea transaminazelor și ameliorarea histo logiei hepatice64.
Ulterior identificării VHC a devenit posibilă evaluarea succesului terapeutic prin dozarea ARN
VHC din se r. Din acel moment, rata RVS a crescut de la 5 -20% în cazul monoterapiei cu IFN
până la 40 -50% atunci
când se administra
terapie combi nată
IFN+RBV94. Apariția
interferonului pegylat
alfa a dus la
îmbunătățirea
farmacocineticii
interferonului, astfel
putând permite
intervale de dozare mai

Figura 7 . Evoluția terapiei cu interferon în hepatita cronică C
adaptare după Heim60

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
32
convenabile, care au dus la creșterea aderenței la tratament și, în consecință, la creșterea ratei
RVS. Sunt disponibile două tipuri de PEG -IFN, alfa -2b și alfa -2a. Nu a fost detectată o diferență
semnificativă între a ceste a în ceea ce privește RVS95.
Cele două tipuri de PEG -IFN au proprietăți famacocinetice diferite datorită jumătăților
diferite de polietilenglicol. PEG -IFN alfa -2b se leagă de o singură moleculă lineară de
polietilenglicol, cu greutatea moleculară de 12 kD a, iar alfa -2a este se atașează covalent de un
lanț ramificat de polietilenglicol, cu greutatea moleculară de 40 kDa. Dimensiunile diferite ale
PEG -IFN influențează volumul de distribuție. Doza de PEG -IFN alfa -2b se ajustează în funcție
de masa corporală (1,5 μg/ kg, săptămânal), iar PEG -IFN alfa -2a se administrează în doz ă fixă de
180 μg săptămânal29. Doza de PEG -IFN alfa -2b poate fi ajustată la 1 μg/ kg odată ce pacientul
devine ARN VHC negativ85. Această modificare este importantă pentru pacienții cu le ucopenie
sau trombopenie.
Ribavirina este un analog nucleozidic cu proprietăți antivirale. Ca monoterapie, RBV nu
este eficientă în tratarea hepatitei C cronice. De asemenea, nu are efect asupra histologiei
hepatice107. Atunci când se administrează în ter apia combinată cu PEG -IFN, rata RVS crește
semnificativ comparativ cu monoterapia cu PEG -IFN.
Studii prospective au confirmat că dozarea ribavirinei în funcție de masa corporală, în
combinație cu PEG -IFN alfa -2b, este preferată administrării unei doze fixe de ribavirină, mai
ales în cazul pacienți lor cu genotip 166. Dozele de RBV de peste 15mg/kg se asociază cu risc mai
mare de anemie. Atunci când este combinată cu PEG -IFN alfa -2a, se preferă tot dozarea în
funcție de masa corporală, 12 -15 mg/kg, mai ales p entru pacienț ii dificil de tratat40.
De-a lungul timpului, răspunsul virusologic susținut a fost îmbunătățit prin adaptarea
dozei și duratei terapiei cu interferon în funcție de parametrii asociați cu răspunsul la tratament.
Factori importanți care influen țează RVS ulterior terapiei cu PEG -IFN/RBV sunt genotipul
VHC, gradul de fibroză hepatică și steatoză, nivelul bazal al viremiei, prezența rezistenței la
insulină, vârsta, sexul, indicele de masă corpor ală, etnia și coinfecția cu HIV150.
Genotipurile 1, 4, 5 și 6 reprezintă factori nefavorabili pentru răspunsul la terapia
combinată, iar genotipul 1 răspunde cel mai slab la tratamentul PEG -IFN/RBV.
În timpul tratamentului, valoarea viremiei este un factor predictiv important pentru
răspunsul la tratamenul PE G-IFN/RBV. Determinarea valorii ARN VHC la 4, 12, respectiv 24

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
33
de săptămâni de tratament este importantă atât pentru evaluarea terapiei combinate, cât și pentru
tripla terapie, în care este adăugat un inhibitor de protează.
Studierea genomului a relevat po limorfisme localizate pe cromozomul 19, lângă regiunea
care codifică IL28B. Aceasta se asociază cu eliminarea VHC și apariția RVS ulterior
tratamentului cu PEG -IFN/RBV43. Datele referitoare la IL28B explică variația răspunsului la
tratament în cadrul difer itelor etnii, RVS fiind scăzut la afro -americani, dar crescut l a pacienții
asiatici40.
Recent au fost descoperite subtipuri ale IL28B: CC, CT și TT. Pacienții cu subtipul CC
au șanse au o probabilitate mai mare de răspuns la tratamentu l cu PEG -IFN/RBV38. Testarea
genotipului IL28B poate fi utilă în evaluarea răspunsului la terapia cu intereferon înainte de a se
iniția tripla terapie, mai ales în cazul țărilor cu resurse economice limitate.

3.2 Noi agenți terapeutici
Dezvoltarea agenților antivirali cu acț iune directă (DAA) împotriva VHC a revoluționat
tratamentul hepatitei C cronice. Principalele ținte ale DAA sunt proteaza NS3/4A, polimeraza
NS5B și complexul de replicare NS5A.
În 2011, primii inhibitori de protează au fost aprobați pentru tratamentul pa cienților cu
VHC genotip 1. Boceprevir si telaprevir au determinat rate ale RVS până la 75% la pacienții
naivi, respectiv până la 29 -88% la pacienții tratați anterior67. Boceprevir și telaprevir nu pot fi
administrate ca monoterapie sau combinate între ele , deoarece pot duce la apariția rezistenței
antivirale, ci trebuie administrate în combinație cu PE G-IFN+RVB124.
În 2014 a fost aprobat un nou inhibitor de protează, simeprevir. Acesta nu a dus la o
ameliorare a ratei RVS comparati v cu boceprevir sau telap revir84. Comparativ cu inhibitorii de
protează de primă generație, pacienții tratați cu simeprevir pot beneficia de un tratament mai
scurt, de 24 de săptămâni, cu mai puț ine efecte adverse120.
Sofosbuvir este un inhibitor al polimerazei NS5B. La pacienții naivi cu genotip 1 tratați
cu PEG -IFN/RBV + sofosbuvir timp de 12 săptămâni rata RVS este de 89% 79. În cazul
combinației sofosbuvir + simeprevir, rata RVS la pacienții cu gen otip 1 este de 92% 80. Foarte
puțini pacienți au dezvoltat rezistență la sofosbuv ir, de aceea combinația sofosbuvir + ribavirină
poate fi suficientă.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
34
Regimul 3D, aprobat recent pentru pacienții cu genotip 1, constă în administrarea de
paritaprevir, ombitasvir și dasabuvir, fiind prima combinație de DAA împotriva tuturor țintelor
de acț iune cunoscute până în prezent în terapia antivirală VHC46.

3.3 Managementul infecției VHC – tratamentul în funcție de genotip
Genotipul 1
Pacienții naivi cu VHC genotip 1 au diverse opțiuni de tratament, însă acestea variază în
funcție de regiune, deoare ce tratamentele recente nu sunt momentan disponibile în toate țările.
Tripla terapie cu PEG -IFN+RBV+ inhibitor de protează duce la creșterea RVS cu aproximativ
30% comparativ cu terapia combinată PEG -IFN+RBV.
Pentru pacienții din țările cu buget limitat, d ubla terapie este încă utilizată, mai ales în
prezența factorilor predictivi pozitivi: nivel bazal scăzut al viremiei, IL28B -CC și absența
fibrozei avansate. După 4 săptămâni de tratament cu PEG -IFN+RBV se pot identifica pacienții
cu răspuns virusologic ra pid care vor avea rate înalte ale RVS fără adăugarea unui DAA. După
24 de săptămâni de tratament acești pacienți vor avea 78 -100% RVS125. O altă strategie pentru
pacienții care nu necesită tratament urgent utilizează conceptul wait -and-see, urmărind gradul
fibrozei și apariția complicațiilor.
Tratamentul cu PEG -IFN alfa -2a + RBV poate fi individualizat în funcție de genotip.
Pacienții cu genotip 1 necesită tratament pe o durată de 48 de săptămâni cu doză standard de
ribavirină59.
Noile ghiduri recomandă tra tamentul fără interferon pentru a scădea frecvența efectelor
adverse, durata tratamentului, numărul de doze, interacțiunile cu alte substanțe și frecvența
monitorizării. Combinația celor trei clase majore de DAA, inhibitori de protează, inhibitori de
polim erază și inhibitorii NS5A, duce la peste 95% RVS du pă 8-24 săptămâni de tratament74. Din
acest motiv, boceprevir și telaprevir au fost scoase din uz.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
35
Genotipurile 2 și 3
Pentru tratamentul cu PEG -IFN/RBV se recomandă durata fixă de 24 de săptămâni, de și
rezultatele optime pot fi obținute atunci când durata terapiei este ajustată în funcție de cinetica
virală. În general, reducerea tratamentului pe o perioadă mai scurtă de 24 de săptămâni duce la
creșterea numă rului de recăderi31. Perioada de tratament poate fi redusă doar dacă sunt
îndeplinite anumite criterii, mai ales obținerea unui răspuns virusologic rapid până în săptămâna
a 4-a de tratament . Alte criterii includ genotipul VHC și nivelul bazal al viremiei. Astfel,
pacienții cu VHC genotip 2 răspund mai bine la tratamentul cu PEG -IFN/RBV comparativ cu cei
cu genotip 3, iar cei cu valori ale viremiei <400 -800 000 UI/ml răspund mai bine decât pacienții
cu ARN VHC peste această valoare132.
Pacienții cu genotip 2 sau 3 po t fi tratați cu PEG -IFN alfa -2a și doză scăzută de ribavirină
timp de 24 de săptămâni59.
Reducerea duratei terapiei nu se recomandă pacienților cu fibroză hepatică avansată,
rezistență la insulină, diabet zaharat sau IMC>30 kg/m2 125.

Genotipurile 4, 5 și 6
Conceptele de tratament pentr u VHC genotip 1 sunt valabile și pentru genotipurile 4, 5 și
6. Majoritatea DAA sunt eficiente, de aceea terapia dublă PEG -IFN/RBV ar trebui evitată dacă
este posibil. Aceste genotipuri sunt majoritare în Africa și Asia, ceea ce înseamnă că tratamentul
cu PEG -IFN/RBV este cel utilizat. Durata tratamentului este de 48 de săptămâni52. Genotipurile
4-6 sunt comune în zonele de prevalență ridicată a infecției VHC. De exemplu, VHC genotip 4
are prevalență ridicată în Orientul Mijlociu și Egipt, genotipul 5 în Af rica de Sud, iar genotipul 6
în sud -estul Asiei103. Pacienții cu aceste genotipuri pot avea diverse evoluții clinice care depind
de factori legați de etnie, cum ar fi genotipul IL28B sau aspectele regionale. Se consideră că
genotipurile 4 -6 sunt mai ușor d e tratat față de genotipul 1, însă durata optimă de tratament nu
este clar stabilită6. Pacienții cu eșec terapeutic pot fi luați în considerare pentru retratament, fiind
importante optimizarea dozelor și durata terapiei.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
36
3.4 Contraindicații la tratamentul cu interferon pegylat plus ribavirină
Ribavirina are efect teratogen semnificativ, fiind contraindicată femeilor însărcinate și
bărbaț ilor cu partenere însărcinate; de asemenea, produce leziuni și degenerescențe testiculare .
RBV este contraindicată pacienți lor care au în antecedente reacții de hipersensibilitate la
aceasta: sindrom Stevens -Johnson, epidermoliza necrotică toxică, eritemul multiform. RVB nu
se administrează pacienților cu hemoglobinopatii, cum ar fi talasemia majoră sau siclemia.
Anemia hemol itică poate duce la creșterea toxicității ribavirinei și agravarea unei patologii
cardiace de fond. Este contraindicată pacienților cu boală cardiacă semnificativă sau instabilă.
Din cauza creșterii toxicității, RBV este contraindicată pacienților cu valor i ale clearence -ului de
creatinină sub 50 ml/min.
Pacienții cu hipersensibilitate la alfa interferoni în antecedente (urticarie, angioedem,
bronhoconstricție, anafilaxie, sindrom Stevens -Johnson) nu pot fi tratați cu PEG -IFN. O altă
contraindicație se refe ră la nou -născuți și sugari din cauza conținutului de alcool benzilic, asociat
cu creșterea incidenței patologiei neurologice, uneori fatală.
Tratamentul cu PEG -IFN/RVB este contra indicat la pacienții cu hepatită autoimună, cu
ciroză decompensată sau pancr eatită.

3.5 Comorbidități frecvent asociate
– Astm
– Sindrom metabolic
– Cardiovasculare: cardiomiopatie, hipertensiune arterială, boală coronariană
– Anemie
– Boala renală cronică
Astm ul
Hepatita cronică C este factor independent ce predispune pacienții astmatici la astm mai
sever. Pacienții VHC -pozitivi au necesitat doze mai mari pentru tratamentul astmului. Evaluarea
infecției VHC cronice poate fi utilă în tratarea pacienților cu astm sever care nu prezintă alți
factori aso ciați cu acesta101.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
37
Sindrom ul metabolic
Sindromul meabolic reprezintă o asociere de patologii, incluzând obezitatea, rezistența la
insulină, diabetul zaharat de tip 2, dislipidemia și hipertensiunea.
La pacienții obezi, țesutul adipos subcutanat îngreunează absorbția interferonului de la
locul inje ctării. În plus, steatoza hepatică duce la scăderea contactului dintre interferon și
receptorii hepatocitari. Steatoza influențează cascada de semnalizare a interferonului. Pe de altă
parte, proteinele core VHC duc la dezvoltarea rezistenței la insulină pr in producția de TNF, iar
rezistența la insulină determină apariția steatozei, fibrozei și rezistenței la interferon161. De
asemenea, obezitatea este în general asociată cu suprimarea răspunsului imun, iar o reducere de
10% a masei corporale a dus la o redu cere semnificativă a s teatozei hepatice61.
Nivelul scăzut de adiponectină și pierderea receptorilor de adiponectină duc la reducerea
oxidării acizilor grași, inflamație și lipotoxicitate131.
Rezistența la insulină a fost asociată cu steatoza, e voluție și s everitate accentuată a
fibrozei hepatice și un răspuns redus la terap ia cu PEG -IFN/RBV3.
Anemia
Anemia care se dezvoltă la un pacient tratatat împotriva VHC are multipli factori de
apariție, cum ar fi administrarea de ribavirină sau PEG -IFN, patologia hep atică determinată de
infecția VHC și comorbidități precum coinfecția HIV sau boala renală cronică15. Anemia care
apare în urma tratamentului cu ribavirină, în primele 4 săptămâni de tratament, este de obicei o
anemie hemolitică dependentă de doză75. La doz e înalte de ribavirină (1000 -1200 mg/dl), nivelul
de hemoglobină poate scădea cu 2 -3 g/dl. În plus, RBV va determina scăderea numărului de
receptori de eritropoietină83. Interferonul contribuie la dezvoltarea anemiei prin suprimarea
producției de eritrocit e din măduva osoasă hematogenă, însă acest proces este mai lent, fiind
responsabil de scăderea concentrației de hemoglobină după 2 -3 luni de tratament. Deseori nu este
posibilă identificarea exactă a cauzei anemiei.
Patologia cardiovasculară
În miocardul p acienților cu cardiomiopatii a fost găsit ARN VHC, ceea ce sugerează că
VHC se poate replica în țe sutul miocardic89. O parte semnificativă dintre pacienții considerați
neeligibili pentru a urma tratamentul cu PEG -IFN/RBV este reprezentată de cei cu comorbi dități

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
38
cardiovasculare. Un studiu din 2009 a evaluat eficacitatea tratamentului cu PEG -IFN/RBV la
acești pacienți și a concluzionat că este o terapie sigură pentru aceștia39. Însă unii pacienți cu
boală coronariană ischemică nu tolerează nici măcar forme u șoare de anemie. De aceea, pentru a
evita efecte adverse grave, se recomandă reducerea dozelor de PEG -IFN/RBV cu cel puțin 25%
pentru acești pacienți.
Insuficiența renală
Hepatita C cronică și boala renală cronică pot fi simultane din cauza asocierii infec ției
VHC cu crioglobulinemia și glomerulonefrita membranoproliferativă sau prin infectarea
pacienților cu boala renală cronică prin expunerea la sânge sau echipamente de hemodializă
contaminate VHC.
Pacienții dializați tind să aibă o afectare hepatică mai puțin avansată și valori normale ale
transaminazelor, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, excepția fiind pacienții cu
boală renală cronică terminală, ce pot avea biopsii hepatice tipice pentru hepatita cronică149.
Biopsia hepatică ar trebui efectuată la pacienții cu hepatită cronică C, hemodializați și
fără comorbidități majore106. Terapia antivirală este recomandată pacienților care, din cauza
fibrozei hepatice, nu sunt candidați pentru transplantul renal, pentru eradicarea virală și o
posib ilă reducere a gradului de fibroză.
Ciroza este o contraindic ație pentru transplantul renal ; poate fi comandant un transplant
combinat hepatic și renal în cazul pacienților care progresează spre ciroză decompensată. Terapia
cu interferon este ineficientă ș i determină un risc înalt de respingere a transplantului. Se
recomandă obținerea unui RVS înainte de transplant, pentru a evita evoluția patol ogiei hepatice
după transplant10.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
39
CAPITOLUL 4 . Reacții adverse și interacțiuni cu alte substanțe
Aderența la t ratament este un factor esențial pentru succesul acestuia. În cazul terapiei
bazate pe intereferon, singura opțiune în ultimele două decenii, reacțiile adverse au îngreunat
aderența la tratament. Chiar dacă din anul 2013 au devenit disponibile primele tera pii fără
intereferon, îmbunătățind toleranța la tratament și scurtând durata acestuia, pe plan mondial se
ultilizează în continuare terapia bazată pe intereferon. Această terapie va rămâne o opțiune de
tratament al hepatitei C în ciuda efectelor adverse pe care le poate cauza.
Aproape toți pacienții tratați cu PEG -IFN+RBV vor avea efecte adv erse care le vor
influența semnificativ aderența la tratament. Pentru evitarea eșecului terapeutic sau întreruperii
inutile a tratamentului se recomandă managementul cli nic al pacienților.
Cele mai frecvente reacții adverse la tratamentul cu PEG -IFN/RBV sunt simptomele
pseudogripale, mialgia, tulburările de somn, astenia, afectarea gastrointestinală și episoadele
depresive.
Nu au fost realizate suficiente studii clinice p entru ajustarea dozelor în caz de reacții
adverse, dozarea bazându -se pe experiența clinicianului.

4.1 Simptome pseudogripale
Simptomele pseudogripale, febra, artralgia și mialgia apar la câteva ore la de injectarea
PEG -IFN și pot avea o durată de până la trei zile.
Febra este un efect secundar al administrării de interferon și tinde să fie mai severă după
primele injecții. O temperatură de peste 38,5 ° C pentru mai mult de 24 -48 de ore sau care nu
urmează unei injecții cu interferon trebuie evaluată prompt pentru excluderea unei cauze
infecțioase.
O abordare uzuală constă în administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene înainte sau
imediat după injectarea interferonului. Simptomele pseudogripale se reduc spontan pe parcursul
primei săptămâni de tratament .
Trombocitopenia este o contraindicație pentru administrarea de acid acetilsalicilic,
diclofenac sau ibuprofen din cauza inhibării agregării plachetare. Doze mari de paracetamol pot
cauza toxicitate hepatică și depășirea dozei de 2 g/zi nu este recomandat ă.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
40
4.2 Reacții adverse gastrointestinale
Senzația d e greață poate fi ameliorată prin utilizarea agenților prokinetici, metoclopramid
sau domperidonă, cu 15 minute înainte de administrarea ribavirinei, cea mai frecventă cauză a
senzației de greață din dubl a terapie. Acestea pot ameliora și inapetența, de asemenea o reacție
adversă frecventă.
Diareea este prezentă la aproximativ 20% dintre pacienții tratați și poate fi o reacție
adversă semnificativă. Tinde să fie episodică și deseori se va ameliora, în ciud a continuării
terapiei. Dacă aceasta persistă și se agravează trebuie să se asigure hidratarea adecvată a
pacientului, iar acesta trebuie investigat pentru cauze generale de diaree, inclusiv luând o
anamneză completă și probe pentru coprocultură91.
Xerosto mia rezultă din inhibarea producerii de salivă, o complicație frecventă a
ribavirinei, care poate fi prezentă până la câteva săptămâni după întreruperea terapiei.
În studiile despre terapia bazată pe interferon, scăderea ponderală medie este de 6 -10%
pentr u o perioadă de tratament de 48 de săptămâni130. Aceasta este cauzată mai ales de inapetență
și reducerea aportului caloric. Scăderea ponderală este rapid reversibilă după întreruperea
tratamentului.

4.3 Astenie. Fatigabilitate
Astenia și fatigabilitatea sunt reacții adverse frecvente a căror intensitate crește treptat pe
parcursul primelor două săptămâni de tratament. La pacienții cu anemie marcantă aceste
simptome pot fi ameliorate prin creșterea valorii hemoglobinei, utilizând eritropietina, redu cerea
dozei de ribavirină sau transfu zia de eritrocite114. Astenia este ra portată și la pacienții fără
anemie marcantă, o posibilă explicație fiind hipotiroidismul.
Fatigabilitatea este principala reacție adversă a terapiei PEG -IFN/RBV. Pe de o parte,
este un ef ect direct al interferonului -alfa, care stimulează răspunsul imun, eliberând citokine și
alți factori ce cauzează fatigabilitate. Pe de altă parte, poate fi legată de anemia cauzată de RBV.
Ribavirina este toxică pentru eritrocite, cauzând hemoliza și scăd erea hemoglobinei cu
aproximativ 3 g/dl 86. Fatigabilitatea poate fi multifactorială, alți factori cauzatori incluzând
insomnia, deshidratarea și anorexia.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
41
Tratamentul simptomatic al asteniei și fatigabilității este dificil la pacienții fără nicio
complica ție cauzatoare, cum ar fi anemia, hipotiroidismul sau depresia.
Oboseala cronică a fost tratată cu succes în cazuri individuale prin administrarea de
antidepres ive sau triptofan128. La momentul actual nu există recomandări concrete de tratament.

4.4 Simpt ome respiratorii: t use și dispnee
În timpul tratamentului cu PEG -IFN/RBV, tusea este frecvent ra portată ca reacție adversă
și este cel mai probabil cauzată de apariția edemului la nivelul mucoasei sistemului respirator.
De aceea, astmul sever, necontrolat poate constitui o contraindicație a tratamentului. Dispneea
este un alt efect advers frecvent și are o etiologie complexă care implică inflamația mucoasei,
anemie și astenie.

4.5 Disfuncții ale glandei tiroide
Pe durata terapiei cu interferon, incidența hipotiroidismului este de 3 -10%, iar incidența
hipertiroidismului este de 1 -3%148. Prevalența disfuncțiilor tiroidei este mai ridicată la pacienții
care prezintă anticorpi anti -microzomali hepatici sau renali. Tiroidita indusă de interferon sau
apariția a nticorpilor tiroidieni sunt considerate mecanismele cauzatoare.
Hipotiroidismul se tratează prin terapie hormonală de substituție, iar hipertiroidismul
clinic manifest se poate trata prin beta -blocante sau carbimazol. Întreruperea prematură a terapiei
cu interferon nu este de obicei necesară. Aproximativ jumătate dintre cazurile de hipotiroidism
sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu interferon, deși unele cazuri vor necesita
terapie hormonală de substituție pe o perioadă mai lungă de timp.

4.6 Efecte adverse psihiatrice
Printre cele mai frecvente efecte adverse psihiatrice cauzate de tratamentul cu PEG –
IFN/RBV sunt fatigabilitatea, tulburările de somn, iritabilitatea, deficitele cognitive (de memorie
și concentrare), episoadele depresive, deli rul, psihozele, mania, gândurile suicidale și tentativele
de suicid.
Mecanismele depresiei induse de intereferon sunt încă spe culative. Se consideră că
interferonul va promova “comportamenul de bolnav” (sickness behavior) prin stimularea

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
42
citokinelor proin flamatoare (factorul de necroză tumorală, interleukina 1, interleukina 6) și prin
efectul asupra axului hipotalamo -hipofizo -corticosuprarenalian163. De asemenea, interferonul are
efect asupra activității serotoninei. În timpul terapiei cu interferon scade nivelul seric de
triptofan, precu rsor al serotoninei16. În plus, activitatea transportorului de serotonină este
stimulată, ceea ce duce la scăderea concentrației sinaptice de serotonină și contribuie la apa riția
depresiei14.
Majoritatea studiilor hepatolog ice monitorizează doar depresia ca simptom unic, fără
utilizarea instrumentelor diagnostice sau scalelor de depresie, ceea ce duce la excluderea
episoadelor depresive ușoare și moderate. Studiile psihiatrice utilizează scale de auto -evaluare
sau monitorize ază pacienții prin scale evaluate de experți pentru a detecta sindroamele depresive
și schimbările de dispoziție cauzate de tratament. Astfel, modificările depresive de dispoziție au
putut fi identificate chiar dacă scorurile totale nu au indeplinit criter iile DSM de diagnosticare a
episodului depresiv major.
Peste 50% dintre pacienți suferă de tulburări de somn, oboseală cronică, iritabilitate sau
tulbură ri cognitive36,128. Un nivel crescut de anxietate poate apărea la până la 45% dintre
pacienți, mai ales în primele trei luni de tratament. Depresia ușoară, cu manifestări ca reducerea
stimei de sine, anhedonia, pierderea interesului, scăderea libidoului și plânsul spontan, poate fi
observată la 30 -70% dintre pacienți. Aproximativ 20 -40% dintre pacienții tra tați vor dezvolta
episoade depresive moderate sau severe14,128. Depresia majoră a fost raportată la 15-55% dintre
pacienți127. Gândurile suicidale pot apărea la 10% dintre pacienți, însă tentativele de sucid sunt
rare și au fo st raportate în cazuri izolate137. Mania și psihoza au fost raportate ca efecte adverse
sporadice.
Contrar așteptărilor, pacienții cu patologie psihiatrică preexistentă nu au risc mai mare de
a dezvolta depresie sau de a avea tentative suicidale127,128. Pacienții utilizatori de drogur i
intravenoase care nu se află sub tratament de substituție cu metadonă sunt mai predispuși la
întreruperea tratamentului în primele trei luni c omparativ cu grupul de control90,127.
În funcție de simptomele dominante se vor utiliza diverse antidepresive, m ai ales
inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei, pentru tratamentul depresiei induse de tera pia cu
interferon57. Pacienților la care predomină agitația și agresivitatea li se vor adăuga antipsihotice.
Simptomele depresive pot fi ameliorate și prin administrarea de citalopram77. Antidepresivele

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
43
triciclice ar trebui păstrate ca opțiune secundară din cauza interacțiunilor farmacologice,
efectelor adverse anticolinergice, riscului mai mare de apariție a delirului și toxicității hepatice și
miocardice. P entru a reduce reacțiile adverse ale inhibitorilor selectivi de recaptare a serotoninei
(cefalee, greață, agitație), tratamentul cu antidepresive se inițiază în doze mici care se vor mări în
funcție de efect și tolerabiliate. Un efect antidepresiv relevant din punct de vedere terapeutic
apare după 8 -14 zile de tratament. În absența răspunsului la tratament, doza se poate mări.
Benzodiazepinele se pot administra pe termen scurt pacienților cu tulburări severe de
somn, anxietate, agitație, iritabilitate sau depresie severă. Acestea trebuie evitate la pacienții care
au în antecedente consum de drogur i intravenoase sau alcool în exc es, deoarece au potențialul de
a induce dependență.
Pentru tratarea simptomelor maniacale sau psihotice se pot utiliza doze mici de
antipsihotice combinate cu benzodiazepine, dar pacienții trebuie monitorizați atent de către un
psihiatru. Un factor de risc important pentru dezvoltarea psihozelor este ultilizarea de droguri în
antecedente. Deși istoricul de tentative de suicid sau depresie majoră este considerat o
contraindicație a terapiei bazate pe interferon, tratamentul pacienților cu patologie psihiatri că
preexistentă se poate iniția în strânsă colaborar e cu un psihiatru exeprimentat127.
Tratamentul profilactic cu inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei reduce severitatea
simptomelor depresive la pacienții care au suferit de depresie severă în ti mpul unui tratament
anterio r cu interferon alfa76. Inițierea preventivă a tratamentului cu antidepresive anterior terapiei
cu interferon are un efect benefic asupra pacienților cu valori mari ale scor urilor de depresie .
Administrarea de escitalopram ca tra tament antidepresiv preventiv a dus la reducerea depresiei în
timpul tratamentului ant iviral cu PEG -IFN+RBV35. Incidența generală a depresiei, depresiei
majore și depresiei severe a fost semnificativ mai joasă la pacienții tratați prevent iv cu
antidepresi ve128. Alte studii nu au evidențiat efecte semnificative ale reducerii simptomelor
depresive sau a incidenței depresiei majore, însă aceste studii au fost de dimensiuni mici și cu
perioade scurte de observație37.
Pe scurt, la momentul actual se consideră c ă toți pacienții cu simptome preexistente de
depresie ar trebui să primească tratament profilactic cu antidepresive. Pacienților fără factori de
risc pentru boli psihice li se pot administra antidepresive înaintea terapiei bazate pe interferon, în
funcție de fiecare caz.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
44
Pacienții care adorm cu dificultate pot fi tratați cu zopiclonă sau trimipramină. Zolpidem
poate fi administrat în caz de somn întrerupt sau redus. Chiar dacă riscul de apariție a
dependenței este scăzut comparativ cu alte benzodiazepine, trebuie prescrise doze mici de
zolpidem, iar tratamentul trebuie limitat la durata terapiei cu interferon. Sedativele, mai ales
administrate seara sau în do ze mari, pot afecta conștiența ș i abilitatea de concentrare. Având în
vedere că tulburările de somn pot fi un prim simptom al depresiei, trebuie evaluate restul
posibilelor simptome de depresie înaintea prescrierii sedativelor.

4.7 Reacții adverse hematologice și imunologice
Terapia bazată pe i nterferon este însoțită de o scă dere marcantă a leucocitelor ,
neutrofilelor și a celul elor CD4. Aceste modificări ale sistemului imun celular nu vor determina
creșterea numărului de infecții severe, nici măcar l a pacienții coinfectați cu HIV147. În general,
incidența infecțiilor grave este sub 5% la pacienții care urmează tratamentul cu PEG -IFN. O
posibilă excepție o constituie pacienții care au dezvoltat ciroză139. G-CFS (factorul stimulator al
coloniilor granulocitare) duce la creșterea numărului de neutrofile la pacienții tratați cu
interferon. Această utilizare a G-CSF nu a fost demonstrată ca fiind eficientă prin studii clinice,
deci nu are recomandări clare.
Anemia hemolitică este o reacție adversă universală asociată ribavirinei, deși severitatea
anemniei diferă de la un pacient la altul. Ribavirina este capta tă de eritrocite și transformată în
forma activă de ribavirin -trifosfat, substanță care nu poate fi metabolizată de către eritrocite.
Aceasta rămâne blocată în eritrocite, unde se poate acumula în concentrații de până la 60 de ori
mai mari decât concentraț ia din plasmă. Depleția asociată de adenozin -trifosfat eritrocitar induce
lezarea membranei eritrocitare, determinând hemoliza extravasculară prin si stemul
reticuloendotelial34.
Anemia hemolitică indusă de ribavirină este agravată de efectul mielosupresor al
interferonului, reticulocitele compensatoare fiind inhibate34. În consecință, anemia (<10 g/dl)
este raportată la până la 20% di ntre pacienți59. În cazurile severe de anemie este necesară
reducerea dozei de ribavirină. În cazuri rare ar putea fi necesar ă transfuzia de masă eritrocitară.
Eritropoietina poate fi folosită cu succes în corectarea anemiei indusă de ribavirină, evitându -se
astfel reducerea dozei de RBV. În plus, utilizarea eritrpoietinei a fost asociată cu îmbunătățirea

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
45
calității vieții. Însă studiile prospective nu au demonstrat ameliorarea eficacității terapiei cu
PEG -IFN/RBV la pacienții tratați și c u eritropoietină132. Până în prezent eritropoietina nu este un
tratament aprobat pentru corectarea anemiei induse de RBV în cadrul tratamenului hepatitei C.
Neutropenia este mai frecventă în cazul terapiei combinate cu PEG -IFN/RBV
comparativ cu interferonul standard. Scăderea rapidă a neutrofilelor poate fi observată în primele
2 săptămâni după inițierea terapiei și de obicei se stabilizează în cu rsul următoarelor 4
săptămâni, când se ating concentrații consecvente de PEG -IFN. Neutrofilele revin rapid la
valorile normale ulterior întreruperii tratamentului.
În cadrul studiilor clinice, doza de PEG -IFN a fost redusă la valori predefinite de
neutrope nie, astfel încât să se evite potențialele complicații de natură infecțioasă. Recomandarea
reducerii dozei de PEG -IFN la valori de sub 750 neutrofile/mm3 se bazează pe dovezi empirice
extrapolate din observarea pacienților sub tratament cu chimioterapie, a l căror risc de infecții
crește semnificativ la valori de sub 500 neutrofile/mm3, deși cel mai ridicat risc de infecție pare a
fi la valori de sub 100 neutrofile/mm3 155.
Chiar dacă această strategie are succes în ceea ce privește ameliorarea și prevenirea
reacțiilor adverse, reducerea dozei de PEG -IFN va i nfluența aderența la tratament52.
Noi informații au sugerat că timpul scurs de la injectarea PEG -IFN până la numărarea
neutrofilelor poate influența rezultatele. Astfel, la 24 de ore după injectare neutro filele scad cu
aproximativ 21%, dar se stabilizează în următoarele 4 săp tămâni108. De aceea, numărarea
neutrofilelor înainte de injectare este mai relevantă și duce la minimizarea reducerii dozelor.
La pacienții cu fibroză hepatică avansată apare frecvent trombocitopenie ușoară sau
moderată, aceasta putând complica terapia cu interferon. Au fost raportate cazuri rare de purpură
trombocitopenică autoimună asociată terapiei cu PEG -IFN și orice scădere marcantă a valorilor
trombocitelor trebuie investi gată în acest context52.
Reducerea dozei de PEG -IFN este indicată pentru ameliorarea trombocitopeniei severe.
Eltrombopag a fost utilizat cu succes pentru creșterea numărului de trombocite la pacienții cu
trombocitopenie asociat ă hepatitei C93. Administrarea de e ltrombopag a dus la creșterea
eficacității tratamentului hepatitei C la pacienții cirotici, deși a fost observată apariția trombozei
de venă portă și a trombembolismului la 5% dintre pacienți2.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
46
4.8 Reacții adverse dermatologice
Anumite boli dermatologice, cum ar fi lichen ul plan, vasculita necrozantă sau profiria
cutanea tarda, sunt asociate cu infecția VHC. Efectele tratamenului hepatitei C nu sunt încă
foarte bine studiate și se bazează pe informații din studii de cohortă.
Tratamentul cu PEG -IFN/RBV poate avea un efect direct asupra pielii, inclusiv
xerodermie, prurit, eczemă sau apariția sau agravarea psoriazisului. Unguentele cu substanțe
hidratante, uree sau steroizi, pot fi utilizate în funcție de patologia dermatologică prezentă.
Eczema și psoriazisul pot persista pe o perioadă mai lungă de timp față de durata terapiei cu
interferon.
La locul injectării PEG -IFN pot apărea reacții locale, indurații eritematoase care pot
persista zile sau săptămâni. Injectările repetate în același loc pot cauza ulcerații și trebuie evitate.
Au fost întâlnite cazuri de hipersensibilitate la PEG -IFN.
Căderea părului este frecventă, apare de obicei după prima lună de tratament și continuă
timp de câteva săptămâni ulterior întreruperii terapiei. Alopecia este foarte rară, iar căderea
părului este de obicei complet reversibilă, deși structura firului de păr poate fi diferită după
tratament.

4.9 Reacții adverse rare
O reacție adversă rară a terapiei cu PEG -IFN alfa -2a + RBV este paniculita, aceasta
ducând la întrer uperea tratam entului138.
Complicațiile neurologice apar rar. Este raportat un caz de polineuropatie acută
inflamatorie demielinizantă dezvoltată la o femeie în vârstă de 65 de ani după 16 săptămâni d e
tratament cu PEG -IFN alfa -2a72.

Tripla terapie cu simeprevir
Simep revir este un inhibitor de protează de generația a doua. Nu s -a înregistrat o creștere
a frecvenței anemiei comparativ cu dubla terapie PEG -IFN/RBV51. Toxicitatea dermatologică
este problema tică. Simeprevir a determinat f otosensibilitate la 3 -4% dintre pac ienți. Alte reacții
adverse mai frecvente în cazul triplei terapii cu simeprevir sunt dermatita (25%), pruritul (20%)
și icterul, cauzat de inhibarea UDP -glucuroniltransferazei51.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
47
Tripla terapie cu sofosbuvir
Sosfosbuvir nu a determinat reacții adverse sp ecifice atunci când a fost adăugat dublei
terapii cu PEG -IFN/RBV. Reacțiile adverse la terapia combinată sosfosbuvir+ribavirină sunt rare
și lipsite de severitate79.
În concluzie, toxicitatea terapiei PEG -IFN/RBV este considerabilă și necesită
monitorizare atentă, mai ales în ceea ce privește apariția reacțiilor adverse psihiatrice.
A doua generație de inhibitori de protează dau mai puține reacții adverse, sunt mai ușor de
administrat și au mai puține interacțiuni cu alte substanțe.

4.10 Interacțiuni cu a lte substanțe
Coadministrarea RBV cu didanozină este contraindicată. Expunerea la didanozină sau la
metabolitul său activ crește in vitro atunci când se administrează și ribavirină concomitent. Au
fost raportate insuficiență hepatică fatală precum și neuro patie periferică, pancreatită și acidoză
lactică. Din cauza timpului de înjumătațire lung al RBV, posibilele interacțiuni pot persista până
la 2 luni după întreruperea terapiei cu RBV.
Un caz de acidoză lactică fatală și pancreatită este descris la un paci ent HIV -pozitiv
coinfectat cu hepatită C. A cesta se afla sub tratament cu un regim terapeutic antiretroviral ce
conținea și didanozină, iar după inițierea tratamentului cu PEG -IFN și RBV a urmat decesul
pacientului. Administrarea concomitentă a ribavirinei cu didanozină este contraindicată din
cauza riscului crescut de toxicitate mitocondrială și de apariție a unui sindrom de acidoză
metabolică severă cu nivel ridic at de acid lactic17.
Coadministrarea de PEG -IFN alfa cu telbivudină a dus la apariția neuropa tiei periferice.
Un studiu clinic a investigat administrarea telbivudinei, 600 mg/zi, cu peg -interferon alfa -2a, 180
mcg/săptămână subcutanat, indicând că această combinație se asociază cu risc crescut de apariție
a neuropatiei periferice, comparativ cu ad ministrarea de telbivudină sau peg -interferon alfa -2a în
monoterapie88. Mecanismul nu este cunoscut, de aceea este contraindicată combinarea
telbivudinei cu orice interferon alfa .

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
48
PARTEA SPECIALĂ
Premizele studiului
Terapia combinată Interferon pegylat pl us Ribavirină (PEG -IFN + RBV ) duce la apariția
a numeroase efecte adverse, care pot fi cauza reducerii aderenț ei la tratament, a modific ării sau
întreruperii terapiei, dar ș i a scăderii calității vieț ii pacientului .
Terapia bazată pe interferon e ste însoț ită de o scă dere marca tă a leucocitelor,
neutrofilelor și a limfocitelor , dar a ceste a nu vor determina creșterea numărului de infecții
severe147. În general, pacienții care urmează tratamentul cu PEG -IFN au o incidență a infecțiilor
grave sub 5%. O posibilă excepție o constituie pacienții care a u dezvoltat deja ciroză hepatica139.
Anemia hemolitică este o reacție adversă frecvent asociată tratamentului cu ribavirină,
însă severitatea anem iei diferă în funcție de pacient . Ribavirina va induce lezarea membrane i
eritrocitare, determinând hemoliza extravasculară prin sistemul reticu loendotelial34. În
consecință, anemia (<10 g/dl) este raportată la până la 20% din tre pacienți , iar î n caz urile severe
este necesară reducerea dozei de ribavirină59. În cazuri rare ar putea fi necesară transfuzia de
masă eritrocitară.
Neutropenia poate fi observată în primele 2 săptămâni după inițierea terapiei și de obicei
se stabilizează în cursul următoarelor 4 săptămâni, revenind rapid la valorile normale ulterior
întreruperii trat amentului. În cadrul studiilor clinice, doza de PEG -IFN a fost redusă la valori
predefinite de neutropenie, astfel încât să se evite potențialele complicații de natură infecțioasă.
Recomandarea reducerii dozei de PEG -IFN la valori de sub 750 neutrofile/mm3 se bazează pe
dovezi empirice extrapolate din observarea pacienților sub tratament cu chimioterapie, al căror
risc de infecții crește semnificativ la valori de sub 500 neutrofile/mm3, deși cel mai ridicat risc de
infecție pare a fi la valori de sub 100 ne utrofile/mm3 155.
Chiar dacă această strategie are succes în ceea ce privește ameliorarea și prevenirea
reacțiilor adverse, reducerea dozei de PEG -IFN va influența aderența la tratament52.
La pacienții cu fibroză hepatică avansată apare frecvent trombocito penie ușoară sau
moderată, aceasta putând complica terapia cu interferon. Pentru ameliorarea trombocitopeniei
severe , se recomandă reducerea dozei de PEG -IFN. Eltrombopag a fost utilizat cu succes pentru
creșterea numărului de trombocite la pacienții cu tr ombocitopenie asociată hepatitei C93.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
49
CAPITOLUL 5 . Obiective
Dintre pacienții tratați prin terapie combinată PEG -IFN + RBV, cei inf ectați cu VHC
genotip 1 au rate de RVS de 42 -46%, iar la cei infectaț i cu genotipul 2 sau 3 ra ta RVS este de 76 –
82% 52. Tera pia este mai probabil să aibă succes în cazul pacienților tineri, cu nivele mai scă zute
ale v iremiei, cu o greutate corporală mică și în absența fibrozei î n punte.
Monoterapia cu interferon pegylat nu aduce un beneficiu terapeutic major, dar adăugarea
ribavirinei determină un ră spuns sinergic al efectelor terapeutice pentru cei doi compuș i. Totuși,
această asociere produce frec vent reacț ii adverse, une le dintre acestea foarte grave și care
necesită întreruperea terapiei sau î nlocuirea acesteia cu noile clase de agenți antivirali cu acț iune
directă (DAAs).
Tratamentul cu DAA este foarte eficient, având rate ale RVS cuprinse între 89 -92%. Din
păcate această variantă de tratament nu este universal disponibilă, fiind foarte costisitoare. În
România, Casa de As igurări de Sănătate decontează o asociere de trei DAA doar pacienților cu
ciroză, în rest ultilizându -se terapia combinată PEG -IFN plus ribavirină.
Scopul acestui studiu este să evalueze reacț iile adverse semnificative la pacienț ii infectaț i
cronic cu VHC aflați sub biterapie cu Peg-IFN ș i RBV și să urmă rească cum anume se corelează
aceste modificări cu factorii virusologici studiați, astfel î ncât efectele adverse să poată fi reduse
la minim ș i să se evite î ntreruperea tratamentului , rezultând creșterea cal ității vieții pentru
pacienții infectaț i VHC .
Obiectivele secu ndare sunt asociate cu descrierea caracteristicilor dem ografice, clinice,
paraclinice ș i virusologice ale pacienț ilor infectaț i cronic cu VHC subtipul 1b aflați sub biterapie
cu Peg -IFN și RBV , cu aprecierea evoluției caracterelor baseline și î n cursul terapiei și corelar ea
markerilor virusologici cu ră spunsul terapeutic.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
50
CAPITOLUL 6 . Materiale și metode
Populația studiată
Acest studiu s -a desfășurat în perioada 2012 -2014 și a cuprins un lot de 83 de pacienți
infectați cronic cu VHC și tratați prin terapie combinată Peg -Interferon + ribavirină în cadrul
Institutului de Virusologie “Ștefan S. Nicolau” din București.
Criteriile de includere în studiu presupun diagnosticul de hepatită cronică C, vârsta
cuprinsă între 18 și 70 de a ni și încărcare virală VHC detectabilă la inițierea terapiei.
Criteriile de excludere au fost existența coinfecției HIV, femei însărcinate, afecțiuni
maligne hepatice sau non -hepatice concomitente.
Diagnosticul de hepati tă cronică C a fost pus pe criterii clinice, paraclinice și
virusologice. Astfe l, pacienții cu prezentare clinic ă sugestivă pentru infecția VHC au fost
investigați suplimentar prin detecț ia anticorpilor anti -VHC, dozarea ARN V HC, stabilirea
genotipului VHC , stabilirea gradului de fibroză hepatică și efectuarea testelor biochimice uzuale.
Datele pacienților au fost introduse într -o bază de date Microsoft Excel 2007 și au inclus
datele epidemiologice, clinice, paraclinice și virusologice:
– inițialele pacienț ilor, genul și vârsta
– mediul de proveniență
– nivelul de instruire , ocupația , starea civilă
– data diagnosticului de h epatită cronică
– evaluarea factorilor de risc: existența riscului profesional, tratamente stomatologice,
intervenții chirurgicale, tatuaje s au piercing, transfuzii în antecedente, utilizarea de
droguri intravenoase, relații sexuale neprotejate, alte cazur i de infecție VHC în
familie
– modal itatea prin care s -a suspectat ș i confirmat diagnosticul de hepatită cronică C
(control periodic, scr eenin g donare de sânge, parten er infectat VHC, hepatită cronică
simptomatică, internare pentru alte boli)
– consumul de alcool , fumatul
– prezența comorbidităților (cardiovasculare, metabolice, renale, tiroidiene, autoimune,
neuropsihiatrice)
– existența unui tratame nt antiviral anterior

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
51
– doza și tipul de PEG -IFN utilizat , doza și tipul de ribavirină utilizată
– indicele de masă corporală
– nivelul hemoglobinei pe parcursul terapiei
– nivelul neutrofilelor pe parcursul terapiei
– nivelul trombocitelor pe parcursul terapiei
– valorile analizelor uzuale anterior inițierii terapiei (TGP, TGO, INR, glicemie,
colesterol, trigliceride, creatinină, proteine totale, TSH)
– dozarea anticorpilor anti -HBs și anti -HBc totali
– încărcătura virală anterior inițierii terapiei, pe parcursul și la 6 luni după încheierea
tratamentului (răspunsul virusologic susținut – RVS)
– genotipul VHC
– reacțiile adverse hematologice: anemie, neutropenie, trombocitopenie
– alte reacții adverse (pseudogripale, psihiatrice)
– modificarea tratamentului
– reducerea dozei de riba virină

Diagnosticul virusologic a fost efectuat în Institutul de Virusologie “Ștefan S. Nicolau” și
s-a bazat pe teste serologice și moleculare .
1. Testele serologice utilizate au la bază tehnici imunoenzimatice de tip ELISA de
generația a 3 -a (HCV Ab, DIA . PRO., Dia Pro Diagnostics Bioprobes) , modificarea față de
generațiile anterioare constând în intro ducerea un ui nou antigen (NS5) și adăugarea unui
epitop înalt antigenic din zona NS3. Fereastra serologică s -a scurtat la 4 -6 săptămâni, iar
sensibilitatea testelor ELISA de generația a 3 -a a crescut la peste 99%, dar specificitatea pare
ușor mai mică decât a testelor de generați a a 2 -a. Acest test nu face însă distincția între infecția
VHC acută și cea cronică, fiind necesar un test de confirmare. Confi rmare a testelor ELISA
pozitive î n actualul studiu s -a realizat cu teste de tip molecular.
2. Tehnicile moleculare de detecție a ARN -VHC utilizate sunt de tip calitativ și de
tip cantitativ. Determinarea calitativă se realizează prin metoda PCR (Polymerase Chain
Reaction ), în care ARN VHC este folosit ca matrice pentru sinteza unui lanț dublu catenar de

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
52
ADNc complementar. Determinarea calitativă pune în e vidență cantități mici de virus,
sensibilitatea acesteia nu depinde de genotip, p ragul minim de pozitivitate acc eptat în general
este de 50 UI/mL , iar detecția virusului se face la 1 -3 săptămâni de la expunere.
În studiul nostru s -a utilizat testul cantitativ COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan
Quantitative Test, version 2.0 (Roche Diagn ostics GmbH) cu limita de detecție între 15-
100.000.000 UI/mL, care este un test automat de cuantificare a ARNului viral, a cărui tehnică
are la bază amplificarea PCR simultană, în același tub de reacție, a două matrițe ARN:
secvența țintă și standardul intern – o secvență ARN control cu st ructură asemanatoare cu cea
a secvenței țintă și concentrație inițială bine determinată, care este amplificat în aceleași
condiții de reacție ca și ținta.
3. Genotiparea VHC s-a realizat cu ajutorul VersantTM HCV Genotype 2.0 (LiPA),
Sieme ns Medical Soluti ons Diagnostic, ce implică ampliconii biotinilați hibridizați de către
sondele moleculare complementare diferitelor genotipuri și subtipuri virale, imobilizate pe
stripuri de nitroceluloză. După îndepartarea ADN nelegat printr -o etapă de spălare, fragmente le
de ADNc biotinilate fixate sunt detectate printr -o reacție de culoare. Acest test este utilizat
frecvent pentru identificarea genotipurilor VHC (1 – 6) și a peste 15 subtipuri virale.

Determinarea hemoglobinei, neutrofilelor, trombocitelor
Hemoleucogr ama completă a utilizat determinarea cu analizorul automat prin metoda de
citometrie în flux cu fluorescent a utilizând LASER semiconductor și măsurarea următorilor
parametrii: număr de eritrocite; concentrația de hemoglobină; hematocrit; număr de leucocite ;
formulă leucocitară; leucocitele sunt numă rate după ce hematiile sunt lizate și sunt colorate cu o
substanță fluorescentă cu afinitate pentru acizii nucleici.

Prelucrarea statistică
Datele au fost ulterior prelucrate cu ajutorul IBM SPSS Statistics 20, utilizându -se teste
bilaterale de corelație Pearson, o valoare p<0.05 fiind considerată semnificativă din punct de
vedere statistic.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
53
CAPITOLUL 7 . Rezultate
Descrierea lotului de pacienți – date demografice
Lotul de studiu cuprinde 83 de pacienți, 46 d e femei (55,4%) și 37 de bărbați (44,6%) cu
vârste cuprinse între 22 și 67 de ani, această repart iție fiind ilustrată în Figura 8 .
Figura 8 . Repartiția pacienț ilor pe sexe

Vârsta medie a pacienților studiați este de 49.8 ani, cu o deviație standard de 12.141 .
Reparti ția pac ienților în funcț ie de vârstă s -a realizat prin împă rțirea pe grupe de vârstă,
observându -se că majoritatea acestora, un număr de 51 de pacienți, se încadrează în grupele de
vârstă 50- 65 de ani, adică 61.4% din totalul lotului. Aceas ta este reprezentată în Figura 9.
Figura 9. Distribuția pacienților în funcție de vârstă

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
54
În ceea ce privește distribuția î n funcție de mediul de proveniență, 52 de pacienți, adică
62,7% sunt din mediul urban, iar 31 (37,3% ), provin din mediul rural, proporții ilustrate în
Figura 10 .
Figura 10 . Reparti ția în funcție de mediul de proveniență

Genotipul preponderent a fost VHC subtipul 1b, totalizând 96.4%, ceea ce este în
concordanță cu numer oase alte studii care raportează genotipul majoritar din Români a. Au
existat însă pacienți cu alte genotipuri: 2 pacienți cu genotipul 1a (2.4%) și un pacient cu
genotipul 4a (1.2%) , toate acestea fiind reprezentate grafic în Figura 11 .

Figura 11 . Distribuția pacienților în funcție de genotipul VHC

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
55
Nivelu l de instr uire a variat între cei cu studii superioare (13.3%) și un pacient fără studii.
Majoritatea pacienților (60.2%) sunt absolvenți de liceu, iar 22.9%, respectiv 2.4%, au terminat
doar 8 sau 4 clase, proporții ilustrate în Figura 12 .

Figura 12 . Distribuția p acienților pe categorii de studii

Din totalul de pacienți, 29 (34.9%) nu erau angajați în momentul desfășurării studiului,iar
54 de persoane (65.1%) au decla rat că au un loc de muncă , după cum se poate observa în Figura
13.
Figura 13 . Repartiția pacienți lor angajați/șomeri

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
56
În ceea ce privește starea civilă a pacienților din acest studiu, majoritatea sunt căsătoriți,
15 sunt necăsătoriți, 7 sunt văduvi și 6 sunt divorțați, procentele aferente fiind reprezent ate grafic
în Figura 14 .

Figura 14 . Repati ția pacienților în funcție de starea civilă

Factorii de risc pentru achiziția infecției VHC
Dintre factorii de risc pentru infecția VHC – ilustrați în Figura 15 , cel mai frecvent au fost
întâlnite intervențiile stomatologice, 63 de cazuri (75.9%) , inter vențiile chirurgicale cu 54 de
cazuri (65.05%) , transfuziile de sânge înainte de anii 1990, 25 de cazuri (30.12%) , persoane
VHC pozitive în familie, 16 cazuri (19.27%) , relațiile sexuale neprotejate în 9 cazuri (10.84%) și
5 cazuri de utili zatori de drogu ri intravenoase (6.02%) . În acest lot nu a fost înregistrat niciun
fost deținut.

Diagnosticul infecției VHC a fost pus cel mai frecvent în urma unui control periodic, 43
de cazuri (51.8%) , 23 de pacienți (27.7%) au fost diagnosticați la internarea pentr u diverse
patologii, 5 pacienți au fost diagnosticați pentru că partenerul lor era infectat VHC, 2 au
prezentat hepatită cronică simptomatică, alți 2 au fost diagnosticați ca urmare a screeningului
pentru donare de sânge, iar 10 pacienți (12.04%) au fost diagnosticați în alte circumstanțe, to ate
fiind ilustrate în Figura 16 .

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
57
Figura 15 . Distribuția în funcție de factorii de risc prezenți

Figura 16 . Modalităț i de diagnosticare a infecției VHC

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
58
Caracteristicile clinice și paraclinice ale lotului de paci enți
Cele mai frecvente comorbidități prezentate la internare au fost cele cardiovasculare, 17
cazuri, 14 pacienți aveau comorbidități neuro -psihiatrice, 11 au prezentat patologie tiroidiană, au
existat 9 cazuri de diabet zaharat și câte 2 cazuri cu com orbidități renale sau autoimune (Figura
17).

Figura 17 . Comorbiditățile prezentate la internare

Indicele de masă corporală este important pentru evaluarea statusului metabolic al
pacienților, putând indica suspiciunea de sindrom metabolic. De asemenea, e xistă studii în care
s-a arătat că pacienții obezi au răspuns mai puțin la tratamentul antiviral. Valoarea medie a IMC
a fost de 25.11 kg/m2, cu un minim de 17.9 kg/m2 și un maxim de 39 kg/m2. Această distribuție
este reprezentată grafic în Figura 18 .

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
59
Figura 18 . Indicele de masă corporală

Valoarea medie a glicemiei înainte de inițierea terapiei este de 95 mg/dL, însă 25 de
pacienți (31.6% dintre cei testați ) prezintă valo ri de peste 100 mg/dL (Figura 19 ).

Figura 19 . Valoarea glicemiei înainte de iniț ierea tratamentului

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
60
Valoarea medie a colesterolului este de 181 mg/dL, iar 21 de pacienți au avut valori de
peste 200 mg/dL în săptămâna 0 (Figura 20 ).

Figura 20 . Distribuția în funcție de nivelul colesterolului anterior terapiei antivirale

Valoarea medie a trigliceridelor este de 107 mg/dL, dar 11 pacienți au prezent at o valoare
de peste 16 0 mg/dL , valoarea considerată normală pentru acest parametru (Figura 21 ).
Figura 21 . Reparti ția în funcție de nivelul trigliceridelor anterior terapiei antiviral e

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
61
În ceea ce privește nivelul creatininei serice, val oarea medie este normală, 0.74 mg/dL,
însă 6 pacienți au prezentat chiar valori de peste 1 mg/dL (Figura 22 ).
Valoarea medie a proteinelor totale a fost de 7.3 g/dL, 39 dintre pacienți având valori
cuprinse între 7 – 8 g/dL (Figura 23 ).

Figura 22 . Variația nivelul ui de creatinin ă serică

Figura 23 . Distribuția pacienților în funcție de valoarea proteinelor totale

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
62
Dintre pacienții incluși în studiu, 20 (24.1%) au fost pozitivi pentru anticorpii a nti-HBs,
majo ritatea fiind negativi (61.4%), proporții observate în Figura 24 .

Figura 24 . Rezultatul testării anticorpilor anti -HBs

În ceea ce privește anticorpii anti -HBc totali, 18 pacienți au testat pozitiv (21.69%) , 64
negativ (77.11%) , iar un pac ient nu a fost testat, așa c um se poate remarca în Figura 25 .

Figura 25 . Rezultatul testării anticorpilor anti -HBc totali

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
63
În lotul studiat, 7.22% dintre pacienți au recunoscut un consum de alcool de peste 30 de
grame pe zi (Figura 26 ), 3.61% au afirmat că ar consuma peste 60 de grame de alcool pe zi
(Figura 27 ), iar doar 1.2% au recunoscut un consum de alcool de pes te 100 de grame pe zi
(Figura 28 ).

Figura 26 . Procentul de pacienți care consumă peste 30 de grame de alcool pe zi

Figura 27 . Procentul de pacienți care consumă peste 60 de grame de alcool pe zi

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
64
Figura 28 . Procentul de pacienți care consumă peste 100 de grame de alcool pe zi

Dintre pacienții care au recunoscut consumul de alcool, 6 au declarat un consum zilnic de
peste 30 de grame de alcool, 3 au declarat un consum de peste 60 de grame, iar un pacient a
declarat un co nsum de peste 100 de grame de alcool pe zi, ceea ce se poate observa în Figura 29 .
Durata consumului de alcool nu a putut fi stabilită după afirmațiile pacienților.

Figu ra 29 . Distribuția în funcție de cantitatea de alcool consumată

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
65
Un alt factor agravant al hepatitei C cronice este fumatul. 62 dintre pacienți au declarat că
nu fumează, spre deosebire de restul 21 (25.3 %) care s -au declarat fumători, pr ocente
reprezent ate în Figura 30 .
Doar 7 pacienți (8.4%) fume ază mai mu lt de 15 țigări pe zi (Figura 31 ).

Caracteristici virusologice ale pacienților studiati
Distribuția pacienț ilor în funcție de nivelul ARN VHC este prezentat ă în graficele de mai
jos. Se poate observa că nivelul viremiei scade c a urmare a terapiei cu PEG -IFN și RBV
începând cu săptămâna 4 de tratament și ajung e la valori nedetectabile în săptămâna 48, însă
înregistr ează o valoare medie de 487000 UI/ml la 6 luni după finalul terapiei, ceea ce arată
producerea unor recăderi după încheierea tratamentului. Aceste variații pot fi observate în
Figurile 32 -38.

Figura 31. Procentul de pacienți care fumează
peste 15 țigări pe zi Figura 30. Procentul de pacienți fumători

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
66

Figura 32. Reparti ția pacienților în funcție de
valoarea viremiei în săptămâna 0 Figura 33 . Reparti ția pacienților în funcție
de valoarea viremiei în săptămâna 4

Figura 34. Distribuția pacienților în funcție
de încărcătura virală în săptămâna 12 Figura 35. Distribuția pacienților în funcție
de încărcătura virală în săptămâna 24

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
67

Figura 38 . Valoarea medie a viremiei în funcție de săptămâna de tratament

Figura 36. Reparti ția pacienților în funcție de
valoarea viremiei în săptămâna 48 Figu ra 37. Reparti ția pacienților în funcție
de valoarea viremiei la 6 luni după
tratament

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
68
Răspunsul virusologic susținut a fost de 36.1%, mai scăzut com parativ cu alte studii
similare. Rata răspunsului virusologic susținu t este reprezentată în Figura 39 .

Figura 39 . Distribuția pacienților în funcț ie de rezultatele terapei (RVS )

Tratamentul infecției VHC in lotul studiat
Dintre pacienții incluși în studiu, 75 erau pacienți naivi, netratați anterior, iar 8 pacienți
prezentau recăderi în urma un ui tratament antiviral anterior , reprezentați în Figura 40 .

Figura 40 . Procentul de pacienți cu recădere

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
69
Au fost utilizate ambele tipuri de PEG -IFN alfa, 2a și 2b, mai frecvent utilizat fiind P EG-
IFN alfa -2a, în 54 de cazuri, procentele fiind reprezentate în Figura 41 . Nu au fost observate
până acum diferențe semnificative în ceea ce privește răspunsul la tra tament sau apariția
efectelor adverse.
Figura 41 . Tipurile de PEG -IFN utilizat

În Figura 42 este reprezentată distribuția pacienților în funcție de doza de PEG -IFN
administrată, cei mai mulți (54 de pacienți ) primind doza standard de 180 mcg.

Figura 4 2. Distribuția pacienților în funcție de doza de PEG -IFN administrată

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
70
Ribavirina ad ministrată a provenit de la două firme farmaceutice diferite, Merck și
Roche, preponderent fiind administrat preparatul produs de Roche (55 de pacienți au fost tratați
cu acesta). Procentul pacienților tratați cu fiecare dintre preparat e poate fi observat în Figura 43 .

Figura 43 . Tipurile de ribavirină administrată

În Figura 44 se poate observa că d oza de ribavirină administrată pac ienților a variat între
800 ș i 1200 mc g în funcț ie de gr eutatea corporală , cel mai frecvent fiind administrate doze de
1000 mcg (39 de pacienți).

Figura 44 . Reparti ția pacienților în funcție de doza de ribavirină administrată

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
71
Reacții le adverse in lotul studiat
Nivelul hemoglobinei sangvine a fluctuat pe parcursul tratamentului, mulți pacienți
dezvoltând anemie ca efect advers. Astfel, înainte de inițierea terapiei combinate valoarea medie
a hemoglobinei era de 14.25 g/dL, 98.8% dintre pacienți prezentând valori nor male ale
hemoglobinei (Figu ra 45 ).

Figura 45 . Distribuția pacienților în funcție de valoarea hemoglobinei în săptămâna 0

În Figura 46 se poate observa că valoarea medie a hemoglobinei sangvine în săptămâna 4
de tratament era de 11.85 g/dL, 63.4% dintre pacienți prezentând valo ri normale ale
hemoglobinei, iar 10 pacienți au prezentat valori sub 10 g/dL (13.49%).
Figura 47 evidențiază că valoarea medie a hemoglobinei sangvine în săptamâna 12 de tratament
era de 11.32 g/dL, 42.8% dintre pacienții testați prezentând valori normale ale hemoglobinei, în
timp ce 13 pacienți au avut valoarea hemoglobinei sub 10g/dL (17.24%). Valoarea hemoglobinei
sangvine a scăzut treptat până la valoarea medie de 11.22 g/dL în săptămâna 24 de tratament,
când doar 30.6% dintre pacienții testați prezenta u valori normale ale hemoglobinei (Figura 48).

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
72
La finalul tratamentului doar 3 pacienți (10.34 % dintre cei testați) mai prezentau valori
sub 10 g/dL ale hemoglobinei sangvine, cu o valoare medie de 11.9 g/dL. Dintre pacienții testați,
67.6% au prezentat va lori nor male ale hemoglobinei (Figura 49 ).

Figura 46 . Reparti ția pacienților în funcție
de valoarea Hb în săptămâna 4 Figura 47 . Reparti ția pacienților în funcție
de valoarea Hb î n săptămâna 12

Figura 48 . Distribuția pacienților în funcție de
valoarea Hb în săptămâna 24 Figura 49 . Distribuția pacienților în funcție
de valoarea Hb în săptămâna 48

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
73
Pe durata tratamentului se pot observa procentele pacienților cu valori mult scăzute ale
hemoglobinei , sub 10g/dL (Figura 50 ).

Figura 50. Procentul de valori sub 10g/dL de Hb în funcț ie de săptămâna de tratament

Sub tratamentul cu PEG -IFN, numărul de neutrofile poate scădea semnificativ, însă nu
a fost până acum corelat cu apariția altor infecții prin scăderea răspunsului imun umoral sau
celular. Numărul mediu de neutrofile a scăzu t de la 3330 cel/mmc anterior tratamentului (Figura
51) la o valoare de 1568 cel/mmc în săptămâna 4 de terapie (Figura 52 ), la finalul tratamentului
valoarea medie fiind de 1968 neutrofile/mmc.
Anterior tratamentului nu au fost înregistrate valori ale neut rofilelor sub 1000 cel/mmc,
în săptămânile 4 și 12 au existat câte 18 pacienți (22%) cu valori sub acest nivel (Figura 53 ), în
săptămâna 24 au fost 10 pacienți cu neutrofile sub această valoare (Figura 54 ), iar la finalul
tratamentului valori sub 1000 neut rofile/mmc au fost înregistrate în 8 cazuri (Figura 55 ).
Distribuția în funcție de numărul mediu de neutrofile pe parcursul tratamentului este reprezentată
grafic în Figura 56.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
74

Figura 51 . Variația numărul ui de neutrofile în săptămâna 0

Figur a 52. Distribuția în funcție de numărul de neutrofile în săptămâna 4

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
75

Pe parcursul tratamentului a fost observată variația numărului de trombocite . Astfel,
înainte de inițierea tratame ntului valoarea medie era de 207 763 cel/mmc (Figura 57 ), ca în
săptămâna 4 să scadă la 171 .000 trombocite/mmc (Figura 58 ), în săptămâna 12 la 158 .284
cel/mmc (Figura 59 ), iar din săptămâna 24 să înceapă o creștere ușoară (Figura 60) care a ajuns Figura 53 . Reparti ția pacienților în funcție de
numărul de neutrofile în săptămâna 12 Figura 54 . Reparti ția pacienților în funcție de
numărul de neutrofile în săptămâna 24

Figura 55 . Variația numărul ui de neutrofile
în săptămâna 48 Figura 56 . Numărul mediu d e neutrofile pe
parcursul terapiei

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
76
la 168 .606 trombocite/mmc la finalul terapiei (Figura 61). Cele mai multe cazuri cu valori mici
ale trombocitelor s -au înregistrat în săptămâna 12, când 25 de pacienți (32.46%) au prezent at
valori sub 100 .000 de trombocite/mmc .

Figura 57 . Distribuția în funcție d e numărul de trombocite în săptămâna 0

Figura 58 . Variația numărul ui de trombocite în săptămâna 4

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
77
Figura 59 . Reparti ția în funcție de numărul de trombocite în săptămâna 12

Figura 60 . Distribuția în funcție de numărul de trombocite în săptămâna 24

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
78
Figura 61. Variația numărul ui de trombocite în săptămâna 48

În Figura 62 se poate observa că cea mai scăzută valoare medie a trombocitelor a fost
înregistrată în săptămâna 24 de tratament.

Figura 62 . Numărul mediu de trombocite pe parcursul terapie i

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
79
În graficele de mai jos putem observa o scădere a valorii transaminazelor la finalul
tratamentului comparativ cu valorile anterioare terapiei antivirale. Astfel, după tratamentul
antiviral valoarea medie a TGP este de 55.3 u/L comparativ cu o valoare m edie de 87.8 u/L
anterior tratamentului.
Un număr de 39 de pacienți (47%) au avut valori ale TGP cuprinse între 50 -100 u/L, iar
24 (28.9%) au înregistrat valori cuprinse între 100 -250 u/L anterior terapiei antivirale (Figura
63).
Figura 63 . Valoarea TGP în săptămâna 0

După finalizarea terapiei antivirale, 24 de pacienți (60% dintre cei testați la momentul
respectiv) au avut valori ale TGP sub 50 u/L (Figura 64).

Figura 64. Valoarea TGP în săptămâna 48

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
80
Per totalul lotului, d intre pacienții evaluați, 26.5% au dezvoltat anemie (Figura 65 ), 41%
neutropenie (Figura 66 ) și 14.5% trombocitopenie (Figura 67 ).

Figura 65 . Procentul de pacienți cu anemie Figura 66 . Procentul de pacienți cu neutropenie

Figura 67 . Procentul de pacienți cu trombocit openie

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
81
În Figura 68 s e poate observa că cea mai frecventă reacție adversă hematologică în lotul
de pacienți a fost neutropenia, cu 34 de caz uri, adică 40.96% dintre pacienți.

Figura 68. Distribuția pacienților în funcție de reacțiile adverse hematolo gice

Pe durata terapiei, un număr de 24 de pacienți (28.92% ) au necesitat modificarea
tratamentului (Figura 69 ). A fost necesară reducerea dozei de ribavirină în 20 de cazuri , adică
24.1% dintre pacienți (Figura 70 ).

Figura 69. Procentul de pacienți la care
tratamentul a fost modificat Figura 70. Procentul de pacienți la care
s-a redus doza de ribavirină

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
82
Corelaț ii statistice
Se poate observa o corelație statistic semnificativă între nivelul hemoglobinei , mai ales
în săptămâna 24, și doza de ribavirină administrată. Astfel, cu cât doza de ribavirină crește, scade
valoarea hemoglobinei: p=0.002 (Tabelul II ).
Tabelu l II. Corelația statistică între nivelul hemoblobinei și doza de ribavirină
Hemoglobină
S04 Hemoglobină
S12 Hemoglobină
S24 Hemoglobină
EOT
Doza de
ribavirină Corelația Pearson 0.222 0.251 0.423 0.135
P (test bivalent) 0.045 0.028 0.002 0.446

În plus, dacă doza de ribavirină se reduce, nivelul hemoglobin ei crește: p=0.001 (Tabelul III )

Tabelul III . Corelația statistică între nivelul hemoglobinei și reducerea dozei de ribavirină
Reducerea
dozei de
ribavinină Hb S04 Hb S12 Hb S24 Hb EOT
Corelația Pearson -0.437 -0.372 -0.346 -0.450
P (test bivalent) 0.001 0.001 0.015 0.008

Modificarea tratamentului a dus la creșterea numărului de tromb ocite , mai ales în
săptămâna 24, p=0.005. La creșterea numărului de trombocite a contribuit și reducerea doze i de
ribavirină , p=0.022 -0.029 (Tabelul IV ).

Tabelul IV . Corelația statistică dintre nivelul trombocitelor și modificarea tratamentului sau
reducerea dozei de ribavirină
Trombocite
S04 Trombocite
S12 Trombocite
S24 Trombocite
EOT
Modificarea
tratament ului Corelația Pearson -0.273 -0.248 -0.349 -0.350
P (test bivalent) 0.013 0.029 0.005 0.042
Reducerea
dozei de
ribavirină Corelația Pearson 0.241 0.176 -0.097 -0.390
P (test bivalent) 0.029 0.126 0.509 0.022

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
83
Numărul de neutrofile a crescut în urma modifică rii tratam entului (S12 – p=0.001 ; S24 –
p=0.007; Tabelul V ). Acest fapt confirmă faptul că pacienții trebuie atent monitorizați pe
parcursul terapiei antivirale pentru a putea preveni sau ameliora diversele reacții adverse prin
modificarea tratamen tului.

Tabelul V . Corelația statistică dintre numărul de neutrofile și modificarea tratamentului
Neutrofile
S04 Neutrofile
S12 Neutrofile
S24 Neutrofile
EOT
Modificarea
tratamentului Corelația
Pearson -0.195 -0.359 -0.380 -0.220
P (test bivalent)
0.079 0.001 0.007 0.211

Frecvența anemiei în lotul studiat a scăzut odată cu reducerea dozei de ribavirină ,
p=0.001 (Tabel ul VI ). Din nou se confirmă utilitatea monitorizării pacienților pe durata terapiei
antivirale.

Tabelul VI . Corelația statistică înt re frecvența anemiei și reducerea dozei de ribavirină
Reducerea dozei de ribavirină
Reacție adversă: anemia Corelația Pearson 0.555
P (testul bivalent) 0.001

Frecvența neutropeniei în lotul studiat a scăzut odată cu modificarea tratamentului ,
p=0.00 1 (Tabelul VII ). Acesta este un alt efect advers care poate fi ameliorat p rin reducerea
dozelor și modifi carea tratamentului antiviral.

Tabelul VII . Corelația statistică între frecvența neutropeniei și modificarea tratamentului
Modificarea tratamentului
Reacție adversă: neutropenia Corelația Pearson 0.387
P (testul bivalent) 0.001

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
84
O frecvență mai mare a reacțiilor adverse non -hematologice se asociază cu fumatul
p=0.026 și consumul de alcool de pe ste 60 de grame pe zi p=0. 02 (Tabelul VIII ).

Tabelul VIII . Corelația statistică între frecvența reacțiilor adverse non -hematologice și
consumul de alcool sau fumatul
Alcool >60g/zi Fumat
Alte reacții adverse Corelația Pearson 0.254 0.245
P (test bivalent) 0.02 0.026

Alte reacții adverse
În afară de r eacțiile adverse hematologice (anemie, neutropenie, trombocitopenie) au
existat și alte tipuri d e reacții adverse, printre care: depresie, insomnie, greață, amețeli.
13 pacienți au prezentat reacții adverse non -hematologice (15.66%) . Dintre aceștia, 4
(4.8% din lotul de pacienți) au avut câte două reacții adverse și un pacient a prezentat 3 reacții
adverse diferite, excluzând reacțiile adverse hematologice (Figura 71 ).
Efectele adverse neuropsihiatrice (depresia, insomnia) au apărut la 5 pacienți , adică la
6.02% din total. Au existat 4 cazuri de pacienți (4.8%) care au raportat amețeli ca reacție
adversă.
Dintre posibilele efecte adverse gatrointestinale, senzația de greață a fost prezentă la 2
pacienți (2.4%).
Figura 71 . Distribuția în funcție de numărul de reacți i adverse non-hematologice

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
85
CAPITOLUL 8 . Discuții
Am realizat un studiu retrospecti v pe un lot de pacienți infectaț i cu VHC care au
prezentat o distribuție aproximativ egală pe sexe ș i au avut vârste cuprinse între 22 și 67 de ani,
cei mai mulți dintre pacienț i agregâ ndu-se în grupa de vârstă 50 – 65 de ani, ceea ce este raportat
și în alte studii din Româ nia58.
În studiul actual , distribuția pacienților în funcție de genotip urile infectante VHC a arătat
o majoritate de 96.4% pentru infecț ia cu geno tipul 1b VHC, ceea ce corespun de datelor publicate
pentru România până la această dată , ca de exemplu studiul ACHIEVE în care tipul 1b a fost
identificat la 93.46% din tre pacienți58. Nu există o diferență semnificativă între aceste rezultate,
ceea ce dife ră probabil este mărimea loturilor studiate – în acest studiu fiind 83 de pacienți,
compa rativ cu 153 în studiul ACHIEVE, și ambele semnalând faptul că în România predomină
HCV genotipul 1.
Genotipurile sunt cel mai adesea specifice diferitelor regiuni g eografice și se asociază cu
factori de risc particulari. De-a lungul timpului au avut loc procese mutaționale din care au
rezultat subtipurile, unele modificări putând fi asociate cu adaptarea la diferite răspunsuri imune.
Factori precum recunoașterea imun ă sau tratamentul antiviral duc la apariția quasispeciilor prin
diverse mutații. Genotipurile 1a, 1b și 3a, sunt distribuite global ca rezultat al transmiterii prin
transfuzii de sânge și a folosirii de ace infectate (în cazul utilizatorilor de droguri inj ectabile) în
ultimii 30 -70 de ani. Aceste genotipuri sunt cele mai frecvent întalnite în țările vestice. Modelul
distribuției VHC este diferit în Africa și Asia de Sud -Est, fiind specific zonelor geografice.
Astfel, majoritatea infecțiilor din Africa de V est sunt cauzate de gen otipul 2, iar în Africa
centrală predomină genotipurile 1 și 4. Genotipurile 3 și 6 prezintă o diversitate genetică similară
în Asia de Sud -Est. Distribuția diferită a genotipurilor sugerează că infecția VHC este prezentă în
Africa S ubsahariană ș i Asia de Sud -Est de o lungă perioadă de timp, în timp ce în țările v estice
infecția este mai recentă. Ră spândirea epidemică în ultimii 50 de ani a VHC în Europa, Egipt și
SUA se datorea ză probabil unor căi de transmitere noi (transfuzii de sâ nge, folosirea
echipamentelor medicale nesterile, utilizarea de droguri intravenoase)27,117,118,134.
În studiu l prezent rata răspunsului virusologic susținut a fost relativ scăzută, de 36.1%
comparativ cu alte studii similare. Un studiu din anul 2005, rea lizat pe 174 de pacienți din

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
86
România , a evidențiat o rată RVS semnificativ mai mare ( 51%)54. Cele două variabile asociate cu
RVS au fost absența fibrozei și ciroze i și absența steatozei hepatice . Acești pacienți au fost tratați
exclusiv cu PEG -IFN alfa -2a plus ribavirină, spre deosebire de pacienții din studiul de față, care
au fost tratați atât cu PEG -IFN alfa -2a, cât și cu PEG -IFN alfa -2b în combinație cu ribavirină. În
literatura de specialitate nu a fost însă remarcată vreo diferență semnificativă între aceste două
tipuri de PEG -IFN în ceea ce privește RVS95. Într-un alt studiu, din anul 2012, realizat pe 150 de
pacienți din România, rata RVS a avut valori peste medie, 95.3% 116.
Într-un studiu de fază III a fost comparată eficiența antivirală a regimur ilor cu PEG -IFN
alfa-2b + ribavirină față de IFN alfa -2b + ribavirină. De asemenea, au fost comparate efectele
adverse. Frecvența întreruperii terapiei din cauza reacțiilor adverse a fost similară între cele două
variante de tratament (14%, respectiv, 13%) . Majoritatea întreruperilor au fost cauzate de efecte
adverse, 12% pentru ambele variante, iar numai 1 -2% au fost cauzate de valori anor male ale
testelor de laborator86. Comparativ cu aceste rezultate, în studiul actual un singur pacient, adică
1.2% din l ot, a întrerupt terapia din cauza efectelor adverse. În plus, în afara î ntreruperii
tratamentului, sunt semnificative contraindicațiile la tratament. Astfel, dintre contraindicațiile
administrării de interferon sunt importante decompensarea hepatică, hipe rtensiunea portală,
hipersplenismul, depresia severă sau tentativele de suicid, bolile autoimune ca poliarterita
nodoasă sau artrita reumatoidă, insuficiența cardiacă, diabetul zaharat necontrolat, insuficiența
pulmonară, sarcina, consumul curent de drogur i intravenoase și transplantul de organ, cu
excepția transplantului hepatic. Și administrarea de ribavirină presupune numeroase
contraindicații, precum insuficiența renală în stadiu final, anemia, hemoglobinopatia, boala
cardiacă ischemică, boala cardiacă severă, hipertensiunea arterială necontrol ată și sarcina91.
În studiul de față modificarea tratamentului a fost necesară la 28.9 % dintre pacienți,
comparativ cu 42% dintre participanții tratați cu PEG -IFN+RBV și la 34% dintre cei tratați cu
IFN+RBV (Tabel ul IX ) din studiul menționat anterior52, ceea ce poate indica preparate de
interferon mai bune, cu eficiență crescută ș i tolerabilitate mai ridicată . Reducerea dozei de
ribavirină a fost necesară la 24.1 % dintre pacienții participanți în studiul prezent, î n comparație
cu reducerea dozei de ribavirină în lotul de pacienți participanți în studiul din 2002, când aceasta
a fost mai frecventă în rândul celor tratați cu PEG -IFN, 18%, față de cei tratați cu IFN, 10%.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
87
Dintre pacienții sub tratament cu PEG -IFN+RBV, 4% au dezvoltat neutropenie severă, cu sub
500 de celule/mm3 86.
Într-un studiu din 2005 reacțiile adverse au determinat reducerea dozei de interferon la
9.2% dintre pacienți, reducerea dozei de ribavirină la 25.3% dintre pacienți și întreruperea
permanent ă a tratamentului la 5. 74% dintre pacienți54. În studiul actual tratamentul a fost
întrerupt la 1.2% dintre pacienți, iar doza de ribavirină a fost redusă pentru un procent similar de
pacienți cu cel din studiul citat , 24.1%.
Tabel ul IX. Abordare comparati vă a modificării dozei sau întreruperii terapiei in func ție de
tratament
Frecvența modificării dozei sau întreruperii terapiei86
PEG -IFN alfa -2b + RBV (%) IFN alfa -2b + RBV (%)
Întreruperea terapiei (total) 14 13
– Efecte adverse 12 12
– Modificări paracl inice 2 1
Modificarea dozelor
– Efecte adverse 42 34
– Anemie 9 13
– Neutropenie 18 8

Tratamentul cu PEG -IFN+RBV poate cauza reacții adverse care să oblige la modificarea
dozelor sau întreruperea terapiei. Deoarece majoritatea acestor reacții par a fi as ociate cu dozele
administrate, modificarea dozelor s -a dovedit a fi o metodă eficientă de a scădea frecvența
efectelor adverse și de a minimiza sechelele amenințătoare de viață. Însă aderența este
importantă pentru a maximiza răspunsul la terapie. Scăderea aderenței din cauza reducerii
dozelor sau întreruperea prematură a tratamentului poate duce la reducerea efectului terapiei
combinate. P acien ții mai aderenți au avut un RVS semnificativ mai mare decât cei care au

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
88
necesitat reducerea dozelor sau înt reruper ea prematură a terapiei47,96. De aceea este necesară
dezvoltarea unor strategii care să asigure o aderență cât mai bună la tratament.
Am comparat reacțiile adverse și frecvența acestora observate în studiul prezent cu alte
studii similare din anii 2001 și 2009. Au fost raportate reacții adverse la 15.6% dintre
partici panții la studiu, excluzând reacțiile adverse hematologice, comparativ cu o frecvență de
peste 20% în studiul din anul 2001, cu diferențe ilustrate în Tabelul X .
Simptomele pseudogripale (feb ră, frisoane, mialgii) și gastrointestinale (greață, diaree,
scădere ponderală) au fost mai frecvente cu 5% la pacienții tratați cu PEG -IFN+RBV comparativ
cu cei sub tratament cu IFN+RBV. Depresia a fost la fel de frecventă în ambele grupuri de
tratament86.
În studiul prezent nu au fost bine documentate efectele adverse non -hematologice,
deoarece acestea pot fi subiective. Astfel, numai un pacient (1.2%) a declarat apariția
fatigabilității, un singur pacient a avut cefalee (1.2%) , unul singur a prezentat m ialgii (1.2%) , 3
au avut insomnii (3.6%) , 2 au avut senzații de greață (2.4%) , 2 au suferit de depresie (2.4%) și
unul a avut reacție la locul injectării (1.2%) ; acestea pot fi apreciate ca reacț ii adverse rare, dar
care pot fi asocia te cu scăderea ratei d e răspuns virusologic dacă necesită scă derea dozei de
medicament.
Cele mai raportate reacții adverse au fost cele neuropsihiatrice (insomnie, depresie),
totalizând 38.46% dintre reacțiile adverse non -hematologice, fiind înregistrate la 6% dintre
pacienți. Într-un studiu din 2012, efectele psihiatrice au fost prezente în 34 de cazuri (10 bărbați,
24 de femei), adică 22,6% din totalul de pacienți, cu manifestări de tipul depresiei ușoare care nu
a necesitat medicație specifică sau ajustarea dozelor antivirale . Pacienții au prezentat și cefalee
(80,6%), fatigabilitate (71,3%), greață (47,3%), ar tralgii (35,3%) și febră (30%)116.
Managementul efectelor adverse poate începe înainte de administrarea primei doze de
tratament prin selecționarea atentă a pacienților care vor participa la studii clinice. Astfel, au fost
excluși pacienții cu istoric de patologie psihiatrică semnificativă, consum activ de droguri sau
comorbidități care pot compromite tolerabil itatea terapiei combinate52.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
89
Tabelul X . Abordare comparativă a frecvențe i reacțiilor adverse la tratamentul cu PEG -IFN și
RBV
Frecvența reacțiilor adverse la tratamentul cu PEG -IFN alfa -2b + RBV
comparativ cu IFN alfa -2b + RBV86
PEG -IFN alfa –
2b+RBV (%) IFN alfa -2b+RBV (%) Studiul actual
Fatigabilitate 64 60 1.2%
Cefalee 62 58 1.2%
Pirexie 46 33 –
Mialgii 56 50 1.2%
Frisoane 48 41 –
Insomnie 40 41 3.6%
Greață 43 33 2.4%
Alopecie 36 32 –
Iritabilitate 35 34 –
Artralgii 34 28 –
Anorexie/scădere
ponderală 32 27 –
Scădere ponderală 29 20 –
Depresie 31 34 2.4%
Reacție la locul injectării 58 36 1.2%
Inflamație la locul
injectării 25 18 –

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
90
Studiul din anul 2009 a inclus și efectele adverse hematologice, acestea fiind
preponderente în studiul prezent. Diferențele sunt evidențiate în Tabelul XI .

Tabelul X I. Abordare comparativă a reacții lor adverse frecvente în timpul terapiei
Reacții adverse frecvente în timpul terapiei cu PEG -IFN alfa -2b sau -2a p lus
ribavirină95
Efect advers cu incidența
> 25% PEG -IFN alfa -2b+RBV
(%)
n=1019 PEG -IFN alfa -2a+RBV
(%)
n=1035 Studiul
actual
n=83
Fatigabilitate 66 63 1.2%
Cefalee 50 42 1.2%
Greață 43 36 2.4%
Insomnie 39 41 3.6%
Pirexie 35 23 –
Anemie (<10g/dl) 34 34 26.5%
Mialgie 27 23 1.2%
Neutropenie (<1000
celule/μl) 26 32 40.9%
Depresie 26 21 2.4%
Iritabilitat e 25 25 –
Dermatită 22 28 2.4%

În studiul de față reacțiile hematologice au fos t predominante . Astfel, 14.4% dintre
pacienți au prezentat trombocitopenie, 26.5% au dezvoltat anemie, iar 40.9% au avut neutropenie
ca urmare a terapiei combinate PEG -INF + RBV. Într-un alt studiu din România, din 2012,

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
91
nivelul hemoglobinei și numărul de trombocite au scăzut semnificativ pe durata tratamentului,
iar valorile au revenit la normal la contro alele ulterioare116.
Într-un studiu din 2011, realizat pe un l ot de 871 de pacienți infectați cu VHC genotip 1,
frecvența anemiei a fost de 16%, însă valoarea medie a hemoglobinei a scăzut la 76% dintre
pacienți, fără ca toți să dezvolte anemie133. Frecvența anemiei este mult mai ridicată în studiul
actual (26.5%), deosebiril e provenind probabil atât din diferența semnificativă a numărului de
pacienți din loturi, cât și din modificarea dozelor pe parcursul tratamentului.
Însăși infecț ia VHC poate determina reacț ii adverse hematologice în cadrul
manifes tarilor extrahepatice, p recum trombocitopenia sau anemia hemolitică autoimună.
Pacienții cu hepatită cronică C prezintă deseori trombocitopenie , însă din cauza
factorilor suplimentari ce favorizează insalarea acesteia, precum hipersplenismul, producerea
inadecvată de trombopoieti nă, deteriorarea hepatică severă, factorii iatrogeni, este încă incert
dacă trombocitopenia este o manifestare extrahepatică distinctă a infecției VHC. Un studiu
recent a pus în evidență o rată mai mare a detecției ARN VHC în trombocitele pacienților
tromb ocitopenici comparativ cu cei non -trombocitopenici33.
În plus, este sugerat că infecția VHC poate determina apariția trombocitopeniei prin
mecanisme similare cu cele din purpura trombocitopenică imună (PTI). La pacienții cu PTI
există o prevalență mare a V HC, aceștia prezentând caracteristici diferite față de pacienții VHC –
negativi, ceea ce susține ipoteza implicării directe a virusului în apariția trombocitopeniei119.
Anemia hemolitică autoimună (AHA) a fost frecvent observată la pacienții VHC -pozitivi
sub tratament cu IFN cu sau fără ribavirină și a fost considerată ca fiind un posibil efect advers al
terapiei antivirale. Incidența este ridicată la pacienții infectați VHC sub tratament antiviral, însă
incidența AHA la pacienții naivi a fost nesemnificativă statistic25. Încă nu se poate afirma cu
certitudine dacă AHA poate fi considerată o manifestare extrahepatică a infecției cronice cu
VHC sau doar un efect advers al terapiei antivirale, fiind necesare studii suplimentare.
În România terapia combinată cu P EG-IFN plus RBV împotriva infecției cronice cu VHC
va fi treptat înlocuită, începând cu anul 2016, cu terapia antivirală cu DAA. Inițial vor benefia de
tratament decontat de Casa de Asigurări de Sănătate acei pacienți cu grad 4 de fibroză hepatică,

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
92
iar ult erior tratamentul va fi accesibil și pentru restul pacienților cu hepatită cronică C. Această
modificare va duce la ameliorarea efectelor adverse cauzate de terapia antivirală, însă este
asociata cu costuri extrem de ridicate si probabil va cauza apariția unui număr mare de
interacțiuni medicamentoase cu alte substanțe.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
93
CONCLUZII
1. Am realizat un studiu retrospectiv pe un lot de 83 de pacienți infectati VHC , dintre care
55.4% femei și 44.6% bărbați, cu vârsta medie de 49 de ani. Majoritatea pacienț ilor s -au
aflat în grupa de vârstă 50 -65 de ani .
2. Genotipul VHC preponderent a fost 1b, totalizând 96.4% din lotul de pacienți, însă au
existat și 2 pacienți cu genotipul 1a (2.4%) și un pacient cu genotipul 4a (1.2%). Rata
răspunsului virusologic susținut a fost relativ scăzută pentru biterapia cu Peg-Interferon și
ribavirină în lotul studiat (36.1%).
3. Factorii de risc cei mai frecvenți au fost intervențiile stomatologice ( 75.9% ), intervențiile
chirurgicale ( 65.1%), transfuziile de sânge înainte de anii 1990 ( 30.1% ), relațiile sexuale
neprotejate ( 10.8%) și utilizatorii de droguri intravenoase ( 6.02% ).
4. Diagnosticul infecției VHC a fost pus cel mai frecvent în urma unui control periodic
(51.8% ) sau au fost diagnosticați la internarea pentru diverse patologii ( 27.7%). Doar
2.4% dintre pac ienții studiati au prezentat hepatită cronică simptomatică.
5. Dintre factorii agravanți pentru infecția cu VHC au fost prezenți consumul de alcool și
fumatul. Din totalul de pacienți, 12.04% au recunoscut consum de alco ol în diferite
cantități pe zi, iar 25.3% s -au declarat fumători; totuș i, doar 8.4% din lotul total fumează
mai mult de 15 țigări pe zi.
6. Nivelul mediu al viremiei VHC a scă zut ca urmare a terapiei cu PEG -IFN și RBV, în
săptămânile 4 și 12 de tratament, însă înre gistrează valori detectabile la 6 luni după
finalul terapiei, ceea ce arată producerea unor recăderi d upă încheierea tratamentului. Din
totalul de pacienți, 9.6 % au prezentat recăderi în urma unui tratament antiviral anterior.
7. Efectele adverse hemat ologice au fost cele mai frecvente în acest studiu (82%) . Astfel,
dintre pacienții evaluați, 26.5% au dezvoltat anemie, 41% neutropenie și 14.5%
trombocitopenie.
8. Alte efecte adverse au fost mai rare ș i prezente la 15.7% dintre pacienți , incluzâ nd
amețeli, insomnie , depresie, greață, fatigabilitate.
9. S-a observat o corelație statistic semnificat ivă între nivelul h emoglobinei determinată
rapid după î nceperea terapiei ( mai ales în săptămâna 4) și doza de ribavirină administrată.
Astfel, cu cât doza de ribaviri nă crește, va scădea valoarea hemoglobinei (p=0.002). În

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
94
plus, dacă doza de ribavirină se reduce, nivelul hemoglobinei crește (p=0.001 ), ceea ce
arată necesitatea a justarii dozei î n funcție nu n umai de efectul antiviral, dar și de
răspunsul individu al al p acientului, astfel încât să se obțină o rată crescută de răspuns
virusologic cu rea cții adverse câ t mai reduse.
10. Modificarea tratamentului cu reducerea dozei de ribavirină a dus la creșterea numărului
de trombo cite, mai ales în săptămâna 24 ( p=0.005 ). De asemenea, numărul de neutrofile a
crescut în urma modificării tratamentului, frecvența neutropeniei în lotul studiat scăzâ nd
odată cu modificarea tratamentului (p=0.001 ); acest fapt indica necesitatea monitorizării
și adaptă rii terapiei pentru a obține ef ecte terapeutice maxime cu reacț ii adverse minim e
și creșterea calității vieț ii pacientului .
11. O frecvență mai mare a reacțiilor adverse non -hematologice (neuropsihiatrice,
gastrointestinale, pseudogripale) se asociază cu fumatul (p=0.026 ) și consumul de alco ol
de peste 60 de grame pe zi (p=0.02 ), aceasta putând fi explicată prin adiția unor factori
agravanți ai infecț iei.
12. Chiar dacă în România terapia combinată cu PEG -IFN plus RBV va fi treptat înlocuită
din anul 2016 cu terapia cu agen ți antivirali cu acțiu ne directă (DAA ), din cauza
costurilor extrem de ridicate inițial benefi ciază de tratament ul decontat de Casa de
Asigurări de Sănătate doar pacienț ii cu fibroză hepatică avansată (grad 4) ; această
modificare va duce la ameliorarea efectelor adverse cauzat e de biterapie , dar proba bil va
determina apariția altor tipuri de int eracțiuni medicamentoase sau apariția rezistenț ei
virale la substanțe le utilizate .

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
95
BIBLIOGRAFIE

1. Abu Faddan, N. H., Shehata, G. A., Abd Elhafeez, et al – Cognitive function and endoge nous cytokine
levels in children with chronic hepatitis C. J Viral Hepat, 2014 Dec, 22: 665 –670.
2. Afdhal NH, McHutchison JG, Zeuzem S – Hepatitis C pharmacogenetics: state of the art in 2010
Hepatology. 2011 Jan;53(1):336 -45.
3. Alberti A. – What are the comor bidities influencing the management of patients and the response to therapy
in chronic hepatitis C? Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:15 -8.
4. Albrecht Böhlig, Karl -Philipp Puchner, Thomas Berg. Extrahepatic Manifestations of Chronic HCV.
Hepatology Clinical Tex tbook ed. 2015
5. Alric L, Plaisier E, Thébault S, et al – Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus -associated
cryoglobulinemic MPGN. Am J Kidney Dis. 2004 Apr;43(4):617 -23
6. Antaki N, Craxi A, Kamal S et al – The neglected hepatitis C virus genotype s 4, 5 and 6: an international
consensus report. Liver Int. 2010 Mar;30(3):342 -55.
7. Antonelli A, Ferri C, Pampana A, Fallahi P et al – Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med.
2004 Jul 1;117(1):10 -3.
8. Appel N, Zayas M, Miller S, et al – Essential role of domain III of nonstructural protein 5A for hepatitis C
virus infectious particle assembly. PLoS Pathog. 2008 Mar 28;4(3):e1000035.
9. Aref S, Sleem T, El Menshawy N, et al – Antiplatelet antibodies contribute to thrombocytopenia associated
with chroni c hepatitis C virus infection. Hematology. 2009 Oct;14(5):277 -81.
10. Baccaro ME, Pépin MN, Guevara M , et al – Combined liver –kidney transplantation in patients with
cirrhosis and chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2010 Ian 25 (7): 2356 -2363.
11. Backus LI, Boothroyd DB, Phillips BR, Belperio P, Halloran J, Mole LA – A sustained virologic response
reduces risk of all -cause mortality in patients with hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011
Jun;9(6):509 -516.e1.
12. Baid -Agrawal S, Pascual M, Moradp our D, Frei U, Tolkoff -Rubin N – Hepatitis C virus infection in
haemodialysis and kidney transplant patients. Rev Med Virol. 2008 Mar -Apr;18(2):97 -115.
13. Bernd Kupfer. HCV Virology. Hepatology Clinical Textbook ed. 2015
14. Bonaccorso S, Marino V, Biondi M, Grim aldi F, Ippoliti F, Maes M – Depression induced by treatment
with interferon -alpha in patients affected by hepatitis C virus. J Affect Disord. 2002 Dec;72(3):237 -41.
15. Bräu N, Rodriguez -Torres M, Prokupek D et al – Treatment of chronic hepatitis C in HIV/HCV -coinfection
with interferon alpha -2b+ full -course vs. 16 -week delayed ribavirin. Hepatology. 2004 Apr;39(4):989 -98.
16. Brown RR, Ozaki Y, Datta SP, Borden EC, Sondel PM, Malone DG – Implications of interferon -induced
tryptophan catabolism in cancer, auto -immune diseases and AIDS. Adv Exp Med Biol. 1991;294:425 -35.
17. Butt AA – Fatal lactic acidosis and pancreatitis associated with ribavirin and didanosine therapy. AIDS
Read. 2003 Jul;13(7):344 -8.
18. Calleja, Albillos, Moreno -Otero, Rossi, Cacho, Domper, Yebra, Esca rtín – Sustained response to interferon –
α or to interferon -α plus ribavirin in hepatitis C virus -associated symptomatic mixed cryoglobulinaemia.
Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1999 Sep; 13: 1179 –1186.
19. Catanese MT, Uryu K, Kopp M, et al – Ultrastru ctural analysis of hepatitis C virus particles. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2013 Jun 4;110(23):9505 -10.
20. Cavalcante LN, Lyra AC. Predictive factors associated with hepatitis C antiviral therapy response. World
Journal of Hepatology . 2015 Jun;7(12):1617 -1631.
21. Caviglia, Sciacca, Smedile – Chronic HCV infection and lymphoproliferative disorders: association or
causal relationship? Abdomen 2014; 1: e451.
22. Centers for Disease Control and Prevention. Viral Hepatitis – Hepatitis C Information
http://www.cdc.gov/hepati tis/hcv/
23. Chang -Wook Park, Min -Chul Cho, Keumrock Hwang, Sun -Young Ko, Heung -Bum Oh, and Han Chu Lee,
“Comparison of Quasispecies Diversity of HCV between Chronic Hepatitis C and Hepatocellular
Carcinoma by Ultradeep Pyrosequencing,” BioMed Research Interna tional, vol. 2014, Article ID 853076,
2014.
24. Chen W, Abramowitz MK. Metabolic acidosis and the progression of chronic kidney disease. BMC
Nephrology . 2014;15:55

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
96
25. Chiao EY, Engels EA, Kramer JR, et al – Risk of immune thrombocytopenic purpura and autoimmune
hemolytic anemia among 120 908 US veterans with hepatitis C virus infection. Arch Intern Med. 2009 Feb
23;169(4):357 -63
26. Cholongitas E, Theocharidou E, Goulis J, Tsochatzis E, Akriviadis E, Burroughs K – Review article: the
extra -skeletal effects of vitamin D in chronic hepatitis C infection. Aliment Pharmacol Ther. 2012
Mar;35(6):634 -46.
27. Cochrane A, Searle B, Hardie A et al. A genetic analysis of hepatitis C virus transmission between
injection drug users. J Infect Dis. 2002;186:1212 –1221.
28. Colin C, Lanoir D, Touzet S, Meyaud -Kraemer L, Bailly F, Trepo C – Sensitivity and specificity of third –
generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of the literature. J Viral Hepat. 2001
Mar;8(2):87 -95
29. Cornberg M, Wedemeyer H, Manns MP – Treatment o f chronic hepatitis C with PEGylated interferon and
ribavirin. Curr Gastroenterol Rep. 2002 Feb;4(1):23 -30
30. Craxì A, Laffi G, Zignego AL – Hepatitis C virus (HCV) infection: a systemic disease . Mol Aspects Med.
2008 Feb -Apr;29(1 -2):85 -95.
31. Dalgard O, Bjøro K , Ring -Larsen H et al – Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in
patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology. 2008
Jan;47(1):35 -42.
32. Darius Moradpour, François Penin, Charles M. Rice. Replication of hepatitis C virus. Nat Rev
Microbiol. 2007 Iun; 5:453 -63.
33. de Almeida AJ, Campos -de-Magalhães M, de Melo Marçal OP, et al – Hepatitis C virus -associated
thrombocytopenia: a controlled prospective, virological study. Ann Hematol. 2004 Jul;83(7) :434-40.
34. De Franceschi L, Fattovich G, Turrini F, et al – Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients
with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage. Hepatology. 2000
Apr;31(4):997 -1004.
35. de Knegt RJ, Bezemer G, Va n Gool AR, et al – Randomised clinical trial: escitalopram for the prevention
of psychiatric adverse events during treatment with peginterferon -alfa-2a and ribavirin for chronic hepatitis
C. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Dec;34(11 -12):1306 -17.
36. Dieperink E, Willenbring M, Ho SB – Neuropsychiatric symptoms associated with hepatitis C and
interferon alpha: A review. Am J Psychiatry. 2000 Jun;157(6):867 -76.
37. Diez -Quevedo C, Masnou H, Planas R, et al – Prophylactic treatment with escitalopram of pegylated
interfer on alfa -2a-induced depression in hepatitis C: a 12 -week, randomized, double -blind, placebo –
controlled trial. J Clin Psychiatry. 2011 Apr;72(4):522 -8.
38. Dongliang Ge, Jacques Fellay, Alexander J. Thompson, et al – Genetic variation in IL28B predicts hepatitis
C treatment -induced viral clearance Nature. 2009 Sep 17;461(7262):399 -401
39. Durante -Mangoni, Zampino R, Portella G, Adinolfi LE, Utili R, Ruggiero G – Correlates and prognostic
value of the first -phase hepatitis C virus RNA kinetics during treatment. Clin I nfect Dis. 2009 Aug
15;49(4):498 -506.
40. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. J Hepatol 2015
41. Egger D, Wölk B, Gosert R, et al – Expression of hepatitis C virus proteins induces distinct membrane
alterations including a candidate viral replication complex. J Virol. 2002 Jun;76(12):5974 -84.
42. Ekta Gupta, Meenu Bajpai, Aashish Choudhary – Hepatitis C virus: Screening, diagnosis, and interpretation
of laboratory assays. Asian J Transfus Sci. 2014 Jan -Jun; 8(1): 19 –25.
43. Eslam M, Leung R, Romero -Gomez M, e t al – IFNL3 polymorphisms predict response to therapy in
chronic hepatitis C genotype 2/3 infection. J Hepatol .2014 Aug;61(2):235 -41.
44. European Centre for Disease Prevention and Control. Country mission Romania: HIV, sexually transmitted
infections, and he patitis B and C. Stockholm: ECDC; 2012
45. Fargion S, Piperno A, Cappellini MD, et al. Hepatitis C virus and porphyria cutanea tarda: evidence of a
strong association. Hepatology . 1992 Dec;16(6):1322 -6.
46. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. ABT -450/r -ombi tasvir and dasabuvir with or without ribavirin for
HCV. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1983 -92.
47. Ferenci P, Brunner H, Nachbaur K, et al. Combination of interferon induction therapy and ribavirin in
chronic hepatitis C. Hepatology . 2001 Nov;34(5):1006 -11.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
97
48. Fernández I, Meneu JC, Colina F, et al. Clinical and histological efficacy of pegylated interferon and
ribavirin therapy of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Liver Transpl. 2006 Dec;12(12):1805 –
12.
49. Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, et al – Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serologic
features and survival in 231 patients. Semin Arthritis Rheum. 2004 Jun;33(6):355 -74.
50. Fletcher NF, Wilson GK, Murray J, et al. Hepatitis C virus infects the endothelial cells of the blood -brain
barrier. Gastroenterology. 2012 Mar;142(3):634 -643.e6.
51. Fried MW, Buti M, Dore GJ, et al. Once -daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and
ribavirin in treatment -naïve genotype 1 hepatitis C: the randomized PILLAR study. Hepatology. 2013
Dec; 58(6):1918 -29.
52. Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002 Nov;36(5 Suppl
1):S237 -44.
53. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Ghe orghe C, Smira G, Regep L. – The prevalence and risk factors of
hepatitis C virus infection in adult population in Romania: a nationwide survey 2006 – 2008. J
Gastrointestin Liver Dis. 2010 Dec;19(4):373 -9.
54. Gheorghe L, Grigorescu M, Iacob S, et al. Effecti veness and tolerability of pegylated Interferon alpha -2a
and ribavirin combination therapy in Romanian patients with chronic hepatitis C: from clinical trials to
clinical practice. Rom J Gastroenterol. 2005 Jun;14(2):109 -15.
55. Giordano TP, Henderson L, Landg ren O, et al – Risk of non -Hodgkin lymphoma and lymphoproliferative
precursor diseases in US veterans with hepatitis C virus. JAMA. 2007 May 9;297(18):2010 -7.
56. Gitto S, Micco L, Conti F, Andreone P, Bernardi M. Alcohol and viral hepatitis: a mini -review. Dig Liver
Dis. 2009 Jan;41(1):67 -70.
57. Gleason OC, Yates WR, Philipsen MA. Major Depressive Disorder in Hepatitis C: An Open -Label Trial of
Escitalopram. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7(5):225 -30.
58. Grigorescu M – HCV genotype 1 is almost exclusive ly present in Romanian patients with chronic hepatitis
C. J Gastrointestin Liver Dis. 2009 Mar;18(1):45 -50.
59. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon -alpha2a and ribavirin combination therapy in
chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004
Mar 2;140(5):346 -55.
60. Heim MH. 25 years of interferon -based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nat
Rev Immunol. 2013 Jul;13(7):535 -42
61. Hickman IJ, Jonsson JR, Prins JB, et al. Modest weight loss and physical activity in overweight patients
with chronic liver disease results in sustained improvements in alanine aminotransferase, fasting insulin,
and quality of life. Gut. 2004 Mar;53(3):413 -9.
62. Hofmann WP, Zeuzem S, Sarrazin C. Hepatitis C virus -related resistance mechanisms to interferon alpha –
based antiviral therapy. J Clin Virol. 2005 Feb;32(2):86 -91.
63. Honda M, Rijnbrand R, Abell G, Kim D, Lemon SM. Natural variation in translational activities of the 5'
nontranslated RNAs of hepatitis C virus genotypes 1a and 1b: evidence for a long -range RNA -RNA
interaction outside of the internal ribosomal entry site. J Virol. 1999 Jun;73(6):4941 -51.
64. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, et al. Treatment of chronic non -A,non -B hepatitis with re combinant
human alpha interferon. A preliminary report. N Engl J Med. 1986 Dec 18;315(25):1575 -8.
65. Ingafou M, Porter S, Scully C, Teo C. No evidence of HCV infection or liver disease in British patients
with oral lichen planus. Int J Oral Maxillofac Surg. 1 998 Feb;27(1):65 -6.
66. Jacobson IM, Brown RS Jr, Freilich B, et al. Peginterferon alfa -2b and weight -based or flat -dose ribavirin
in chronic hepatitis C patients: a randomized trial. Hepatology. 2007 Oct;46(4):971 -81.
67. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C
virus infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405 -16
68. Jonsson JR, Purdie DM, Clouston AD, Powell EE. Recognition of genetic factors influencing the
progression of hepatitis C : potential for personalized therapy. Mol Diagn Ther. 2008;12(4):209 -18.
69. Kamar N, Rostaing L, Alric L. Treatment of hepatitis C -virus -related glomerulonephritis. Kidney Int. 2006
Feb;69(3):436 -9.
70. Kapadia SB, Barth H, Baumert T, McKeating JA, Chisari FV. Initiation of hepatitis C virus infection is
dependent on cholesterol and cooperativity between CD81 and scavenger receptor B type I. J Virol. 2007
Jan;81(1):374 -83.
71. Karla Thornton – Natural History of Hepatitis C Infection. hepatitisc.uw.edu, 2015 Sept

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
98
72. Khiani V, Kelly T, Shibli A, Jensen D, Mohanty SR. Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy
associated with pegylated interferon α 2a therapy for chronic hepatitis C virus infection. World J
Gastroenterol. 2008 Jan 14; 14(2): 318 –321.
73. Konnick EQ, Erali M, Ashwood E R, Hillyard DR. Performance characteristics of the COBAS Amplicor
Hepatitis C Virus (HCV) Monitor, Version 2.0, International Unit assay and the National Genetics Institute
HCV Superquant assay. J Clin Microbiol. 2002 Mar;40(3):768 -73.
74. Kowdley K, et al. Le dipasvir and Sofosbuvir for 8 or 12 Weeks for Chronic HCV without Cirrhosis. N
Engl J Med. 2014;370:1879 -88.
75. Kowdley KV. Hematologic side effects of interferon and ribavirin therapy. J Clin Gastroenterol. 2005
Jan;39(1 Suppl):S3 -8.
76. Kraus MR, Schäfer A, Al -Taie O, Scheurlen M. Prophylactic SSRI during interferon alpha re -therapy in
patients with chronic hepatitis C and a history of interferon -induced depression. J Viral Hepat. 2005
Jan;12(1):96 -100.
77. Kraus MR, Schäfer A, Schöttker K, et al. Therapy of interfe ron-induced depression in chronic hepatitis C
with citalopram: a randomised, double -blind, placebo -controlled study. Gut. 2008 Apr;57(4):531 -6.
78. Lavillette D, et al. Characterization of fusion determinants points to the involvement of three discrete
regions of both E1 and E2 glycoproteins in the membrane fusion process of hepatitis C virus. J Virol. 2007
Aug;81(16):8752 -65.
79. Lawitz E, Gane EJ. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013
Aug 15;369(7):678 -9.
80. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat
chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non -responders to pegylated interferon and ribavirin
and treatment -naive patients: the COSMOS randomised s tudy. Lancet. 2014 Nov 15;384(9956):1756 -65.
81. Levine JW, Gota C, Fessler BJ, Calabrese LH, Cooper SM – Persistent cryoglobulinemic vasculitis
following successful treatment of hepatitis C virus. J Rheumatol. 2005 Jun;32(6):1164 -7.
82. Lim SO, Gu JM, Kim MS,et a l. Epigenetic changes induced by reactive oxygen species in hepatocellular
carcinoma: methylation of the E -cadherin promoter. Gastroenterology. 2008 Dec;135(6):2128 -40, 2140.e1 –
8.
83. Mamus SW, Schulman JC, Zanjani ED. Cell -cell interactions in erythropoiesis. Prog Clin Biol Res.
1986;211:227 -44.
84. Manns M, Marcellin P, Poordad F, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in
treatment -naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST -2): a randomised,
double -blind, placebo -controlled phase 3 trial. Lancet. 2014 Aug 2;384(9941):414 -26.
85. Manns M, Reesink H, Berg T, et al. Rapid viral response of once -daily TMC435 plus pegylated
interferon/ribavirin in hepatitis C genotype -1 patients: a randomized trial. Antivir T her. 2011;16(7):1021 –
33.
86. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa -2b plus ribavirin compared with
interferon alfa -2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001
Sep 22;358(9286):958 -65.
87. Manns MP, von Hahn T. Novel therapies for hepatitis C – one pill fits all? Nat Rev Drug Discov. 2013
Aug;12(8):595 -610.
88. Marcellin P, Wursthorn K, Wedemeyer H, et al. Telbivudine plus pegylated interferon alfa -2a in a
randomized study in chronic hepatitis B is associated with an unexpected high rate of peripheral
neuropathy. J Hepatol. 2015 Jan;62(1):41 -7.
89. Matsumori A. Hepatitis C virus and cardiomyopathy. Herz. 2000 May;25(3):249 -54.
90. Mauss S, Berger F, Goelz J, Jacob B, Schmutz G. A prospective controlled study of interferon -based
therapy of chronic hepatitis C in patients on methadone maintenance. Hepatology. 2004 Jul;40(1):120 -4.
91. Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer, Hepatology A Clinical Textbook ed. 2014
92. McGuire BM, Julian BA, Bynon JS Jr, et al . Brief communication: Glomerulonephritis in patients with
hepatitis C cirrhosis undergoing liver transplantation. Ann Intern Med. 2006 May 16;144(10):735 -41.
93. McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with
cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med. 2007 Nov 29;357(22):2227 -36.
94. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa -2b alone or in combination with ribavirin as
initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1998 Nov
19;339(21):1485 -92.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
99
95. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al. Peginterferon alfa -2b or alfa -2a with ribavirin for
treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):580 -93.
96. McHutchison JG, Manns M, Patel K, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response
in genotype -1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002 Oct;123(4):1061 -9
97. McLauchlan J, Lemberg MK, Hope G, Martoglio B. Intramembrane proteolysis prom otes trafficking of
hepatitis C virus core protein to lipid droplets. EMBO J. 2002 Aug 1;21(15):3980 -8.
98. Miyanari Y, Atsuzawa K, Usuda N, et al. The lipid droplet is an important organelle for hepatitis C virus
production. Nat Cell Biol. 2007 Sep;9(9):1089 -97.
99. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global Epidemiology of Hepatitis C Virus
Infection; New Estimates of Age -Specific Antibody to HCV and Seroprevalence. Hepatology. 2013;
57:1333 –1342
100. Moucari R, Asselah T, Cazals -Hatem D, et al. Insuli n resistance in chronic hepatitis C: association with
genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology. 2008 Feb;134(2):416 -23.
101. Nakashima T, Yokoyama A, Ohnishi H, et al. Chronic hepatitis C virus infection is associated with mo re
severe asthma. Allergol Int. 2011 Sep;60(3):299 -304.
102. Negro F. Epidemiology of hepatitis C in Europe. Dig Liver Dis. 2014 Dec 15;46 Suppl 5:S158 -64.
103. Nguyen MH, Keeffe EB. Prevalence and treatment of hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6. Clin
Gastroent erol Hepatol. 2005 Oct;3(10 Suppl 2):S97 -S101.
104. Ozer Etik D, Ocal S, Boyacioglu AS. Hepatitis C infection in hemodialysis patients: A review. World J
Hepatol. 2015 Apr 28; 7(6): 885 –895.
105. Parvaiz F, Manzoor S, Tariq H, Javed F, Fatima K, Qadri I. Hepatitis C Virus Infection: Molecular
Pathways to Insulin resistance. Virol J [Internet]. 2011 Oct[citat 2015 Sep 15]; 8:474. Figure 1: Model
Structure of HCV
106. Pawa S, Ehrinpreis M, et al. Percutaneous liver biopsy is safe in chronic hepatitis C patients with end -stage
renal disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Nov;5(11):1316 -20.
107. Pawlotsky JM. Hepatitis C virus genetic variability: pathogenic and clinical implications. Clin Liver Dis.
2003 Feb;7(1):45 -66.
108. Peck -Radosavljevic M, et al. Rapid suppression of hematopo iesis by standard or pegylated interferon –
alpha. Gastroenterology. 2002 Jul;123(1):141 -51.
109. Pembrey L, Newell ML, Tovo PA. The management of HCV infected pregnant women and their children
European paediatric HCV network. J Hepatol. 2005 Sep;43(3):515 -25.
110. Perry W, Hilsabeck RC, Hassanein TI. Cognitive dysfunction in chronic hepatitis C: a review. Dig Dis Sci.
2008 Feb;53(2):307 -21.
111. Petre Calistru: Virusul hepatitei C – evoluție infecție. Centrul Medical de Diagnostic și Tratament Victor
Babes, cdt babes.ro/ar ticole/hepatita_c_evolutie_infectie
112. Planas R, Ballesté B, Alvarez MA, et al. Natural history of decompensated hepatitis C virus -related
cirrhosis. A study of 200 patients. J Hepatol. 2004 May;40(5):823 -30.
113. Plöckinger U, Krüger D, Bergk A, Weich V, Wiedenma nn B, Berg T. Hepatitis -C patients have reduced
growth hormone (GH) secretion which improves during long -term therapy with pegylated interferon -alpha.
Am J Gastroenterol. 2007 Dec;102(12):2724 -31.
114. Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, et al. Epoetin alfa imp roves quality of life in anemic HCV -infected
patients receiving combination therapy. Hepatology. 2004 Dec;40(6):1450 -8.
115. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic
hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR , CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet. 1997 Mar
22;349(9055):825 -32.
116. Predescu O, Streba LA, Irimia E, Streba L, Mogoantă L. Adverse effects of peg -Interferon and Ribavirin
combined antiviral treatment in a Romanian hepatitis C virus infected cohort. Rom J Morphol Embryol.
2012;53(3):497 -502.
117. Pybus OG, Charleston MA, Gupta S, Rambaut A, Holmes EC, Harvey PH. The epidemic behavior of the
hepatitis C virus. Science. 2001;292:2323 –2325.
118. Pybus OG, Drummon, AJ, Nakano T, Robertson BH, Rambaut A. The epidemiolog y and iatrogenic
transmission of hepatitis C virus in Egypt: a Bayesian coalescent approach. Mol Biol Evol. 2003;20:381 –
387.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
100
119. Rajan SK, Espina BM, Liebman HA. Hepatitis C virus -related thrombocytopenia: clinical and laboratory
characteristics compared with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2005
Jun;129(6):818 -24.
120. Reddy KR, Bourlière M, Sulkowski M , et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1
hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An integrated safety and efficacy analysis.
Hepatology. 2015 Jul;62(1):79 -86.
121. Saadoun D, Delluc A, Piette JC, Cacoub P – Treatment of hepatitis C -associated mixed cryoglobulinemia
vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2008 Jan;20(1):23 -8.
122. Sagar A. Polymerase Chain Reaction (PCR) – Principle, Procedure, Types and Applications.
Microbiologyinfo.com, 2015
123. Sainz B Jr, Barretto N, Martin DN, et al. Identification of the Niemann -Pick C1 -like 1 cholesterol
absorption receptor as a new hepatitis C virus entry factor. Nat Med. 2012 Jan 8;18(2): 281-5.
124. Sarrazin C, Hézode C, Zeuzem S, Pawlotsky JM. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection. J
Hepatol. 2012;56 Suppl 1:S88 -100.
125. Sarrazin C, Susser S, Doehring A, et al. Importance of IL28B gene polymorphisms in hepatitis C virus
genotype 2 an d 3 infected patients. J Hepatol. 2011 Mar;54(3):415 -21.
126. Sarrazin C, Zeuzem S – Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection.
Gastroenterology. 2010 Feb;138(2):447 -62.
127. Schäfer A, Kraus MR, Schöttker K, et al. Therapy o f interferon -induced depression in chronic hepatitis C
with citalopram: a randomised, double -blind, placebo -controlled study. Gut. 2008 Apr;57(4):531 -6.
128. Schäfer A, Scheurlen M, Kraus MR. Managing psychiatric side effects of antiviral therapy in chronic
hepatitis C. Z Gastroenterol. 2012 Oct;50(10):1108 -13.
129. Senzolo M, Schiff S, D’Aloiso CM, et al. Neuropsychological alterations in hepatitis C infection: The role
of inflammation. World J Gastroenterol. 2011;17(29):3369 -3374.
130. Seyam MS, Freshwater DA, O'Donnel l K, Mutimer DJ. Weight loss during pegylated interferon and
ribavirin treatment of chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2005 Sep;12(5):531 -5.
131. Sheikh MY, Choi J, Qadri I, Friedman JE, Sanyal AJ. Hepatitis C virus infection: molecular pathways to
metabolic s yndrome. Hepatology . 2008 Jun;47(6):2127 -33.
132. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, et al. Peginterferon alfa -2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV
genotype 2 or 3. N Engl J Med. 2007 Jul 12;357(2):124 -34.
133. Sievert W, et al. Virological response is associated with decline in hemoglobin concentration during
pegylated interferon and ribavirin therapy in hepatitis C virus genotype 1. Hepatology . 2011
Apr;53(4):1109 -17.
134. Simmonds P. Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus – 15 years on. J Gen Vir. 2004; 85:3173 –
3188 .
135. Simmonds P., Bukh J., Combet C., et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of
hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 2005; 42:962–973.
136. Smith DB, et al. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 6 7 subtypes: updated
criteria and genotype assignment web resource. Hepatology . 2014 Jan;59(1):318 -27
137. Sockalingam S, Links PS, Abbey SE. Suicide risk in hepatitis C and during interferon -alpha therapy: a
review and clinical update. J Viral Hepat. 2011 Mar;1 8(3):153 -60.
138. Song JS, Sohn JH, et al. Repeated Panniculitis Induced by Pegylated Interferon Alpha 2a in a Patient with
Chronic Hepatitis C. Korean J Gastroenterol. 2016 May 25;67(5):272 -276.
139. Soza A, et al. Neutropenia during combination therapy of interfer on alfa and ribavirin for chronic hepatitis
C. Hepatology . 2002 Nov;36(5):1273 -9.
140. Svirtlih N, Delic D, Simonovic J, et al. Hepatitis C virus genotypes in Serbia and Montenegro: The
prevalence and clinical significance. World J Gastroenterol. 2007 Jan 21; 1 3(3): 355 –360.
141. Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic
hepatitis C treated with peginterferon alfa -2a and ribavirin. Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1593 -60.
142. Sylvie Deuffic -Burban, Yazdan Y azdanpanah – It Is Time to Change the Paradigm for Hepatitis C Virus
Testing. Clin Infect Dis. (2012) 54 (9): 1272 -1274.
143. Tarantino A, Campise M, et al. Long -term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic
glomerulonephritis. Kidney Int. 199 5 Feb;47(2):618 -23.
144. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis
C virus. Nature. 2009 Oct 8; 461(7265): 798 –801.

Reacții adverse la tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C
101
145. Timpe JM, Stamataki Z, Jennings A, et al. Hepatitis C virus cell -cell transmission in hepatoma cells in the
presence of neutralizing antibodies. Hepatology. 2008 47: 17 –24.
146. Tong MJ, el -Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion -associated hepatitis C. N
Engl J Med. 1995 Jun 1;332(22):1463 -6.
147. Torriani FJ, Rodriguez -Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon Alfa -2a plus ribavirin for chronic
hepatitis C virus infection in HIV -infected patients. N Engl J Med. 2004 Jul 29;351(5):438 -50.
148. Tran HA, Jones TL, Batey RG. The spectrum of thyroid dysfunction in an Australian h epatitis C population
treated with combination Interferon -alpha2beta and Ribavirin. BMC Endocr Disord. 2005 Oct 12;5:8.
149. Trevizoli JE, de Paula Menezes R, Ribeiro Velasco LF, et al. Hepatitis C is less aggressive in hemodialysis
patients than in nonuremic p atients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Sep;3(5):1385 -90.
150. van den Berg CH, Grady BP, Schinkel J, van de Laar T – Female sex and IL28B, a synergism for
spontaneous viral clearance in hepatitis C virus (HCV) seroconverters from a community -based cohort.
PLoS On e. 2011;6(11):e27555.
151. van der Meer AJ, Wedemeyer H, Feld JJ, et al. Life expectancy in patients with chronic HCV infection and
cirrhosis compared with a general population. JAMA. 2014 Nov 12;312(18):1927 -8
152. Vandelli C, Renzo F, Romanò L , et al – Lack of evi dence of sexual transmission of hepatitis C among
monogamous couples: results of a 10 -year prospective follow -up study. Am J Gastroenterol. 2004
May;99(5):855 -9.
153. Vezali E, Elefsiniotis I, Mihas C, Konstantinou E, Saroglou G. Thyroid dysfunction in patients with
chronic hepatitis C: virus – or therapy -related? J Gastroenterol Hepatol. 2009 Jun;24(6):1024 -9.
154. Viganò M, Lampertico P, Rumi MG, et al – Natural history and clinical impact of cryoglobulins in chronic
hepatitis C: 10 -year prospective study of 343 pat ients. Gastroenterology. 2007 Sep;133(3):835 -42.
155. Viscoli C. Management of infection in cancer patients. studies of the EORTC International Antimicrobial
Therapy Group (IATG). Eur J Cancer. 2002 Mar;38 Suppl 4:S82 -7.
156. Vogel M, Deterding K, Wiegand J, et al. Initial presentation of acute hepatitis C virus (HCV) infection
among HIV -negative and HIV -positive individuals -experience from 2 large German networks on the study
of acute HCV infection. Clin Infect Dis. 2009 Jul 15;49(2):317 -9.
157. Walewski JL, Keller TR, S tump DD, Branch AD. Evidence for a new hepatitis C virus antigen encoded in
an overlapping reading frame. RNA. 2001 May;7(5):710 -21.
158. Wang CS, Yao WJ, Wang ST, Chang TT, Chou P. Strong association of hepatitis C virus (HCV) infection
and thrombocytopenia: i mplications from a survey of a community with hyperendemic HCV infection. Clin
Infect Dis. 2004 Sep 15;39(6):790 -6.
159. Weitz IC. Treatment of immune thrombocytopenia associated with interferon therapy of hepatitis C with
the anti -CD20 monoclonal antibody, rit uximab. Am J Hematol. 2005 Feb;78(2):138 -41.
160. White DL, Ratziu V, El -Serag HB. Hepatitis C infection and risk of diabetes: a systematic review and
meta -analysis. J Hepatol. 2008 Nov;49(5):831 -44.
161. Yoneda M, et al. Hepatitis C virus directly associates with i nsulin resistance independent of the visceral fat
area in nonobese and nondiabetic patients. J Viral Hepat. 2007 Sep;14(9):600 -7.
162. Yoshida EM, Sulkowski MS, Gane EJ, et al Concordance of sustained virological response 4, 12, and 24
weeks post -treatment with sofosbuvir containing regimens for hepatitis C virus. Hepatology. 2015
Jan;61(1):41 -5.
163. Zdilar D, Franco -Bronson K, Buchler N, Locala JA, Younossi ZM. Hepatitis C, interferon alfa, and
depression. Hepatology . 2000 Jun;31(6):1207 -11.
164. Zeuzem S, Alberti A, Ro senberg W, et al. Review article: management of patients with chronic hepatitis C
virus infection and "normal" alanine aminotransferase activity. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Oct
15;24(8):1133 -49.
165. Zignego AL, et al. HCV patients, psychopathology and trypto phan metabolism: analysis of the effects of
pegylated interferon plus ribavirin treatment. Dig Liver Dis. 2007 Sep;39 Suppl 1:S107 -11.