Carcinomul medular tiroidian studiu [622958]

Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol
Davila”, Bucure ști
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ
Carcinomul medular tiroidian – studiu
retrospectiv clinic și genetic al pacienților
dintr -un centru terțiar de endocrinologie

Coordonator : Prof. dr. Cătălina Poiană
Îndrumător : Șef de Lucrări dr. Șerban Radian

Absolvent: [anonimizat]

2017

Abstract

Introducere: Carcinomul medular tiroidian (CMT) este un tip rar de cancer (sub 10% din
cancerele tiroidiene), are originea în celulele C parafoliculare și secretă calcitonină, utilă ca
marker tumoral. CMT apare sporadic (majoritar) sau în cadrul sindroamel or de neoplazie
endocrină multiplă tip 2: MEN2A (CMT, feocromocitom, hiperparatiroidism primar), CMT
familial (CMTF) și MEN2B (CMT, feocromocitom, fenotip marfanoid), datorate mutațiilor
genei RET. Vindecarea CMT este posibilă doar chirurgical iar prognost icul depinde de
extensia bolii la diagnostic și tipul de operație efectuat. Diagnosticul genetic al mutațiilor
RET permite tiroidectomia profilactică la purtători, cu prevenirea apariției CMT în
majoritatea cazurilor. Baza de date a pacienților cu CMT și a uditul practicii medicale într -un
centru terțiar de referință poate detalia epidemiologia, diagnosticul, tratamentul și urmărirea
pacienților, oferind sugestii pentru ameliorarea managementului bolii și a prognosticului
pacienților.
Metode: Studiu retros pectiv a 154 pacienți consecutivi, internați în perioada 2011 -2015 la
Institutul “C.I. Parhon ”.
Rezultate: Am identificat 154 pacienți, 32,5% bărbați, 76% CMT sporadic, 18% MEN2A,
5% CMTF, 1% MEN2B. Mediana vârstei la diagnostic pentru CMT genetic a fost
semnificativ mai scăzută decât pentru CMT sporadic (31,1 vs. 56,7 ani, p<0,0001).
Calcitoninemia preoperatorie a fost disponibilă pentru 52% din pacienți, multe cazuri fiind
diagnosticate histopatologic, post -tiroidectomie. Pacienții cu mutații RET (11%) au fost
diagnosticați genetic sau clinic/biochimic și au efectuat tiroidectomie profilactică/curativă, în
funcție de mutația RET și vârsta la operație. Rata de vindecare biochimică (calcitoninemie ≤
1 pg/mL) a fost 15.2% după prima operație – tiroidectomie totală (17 % pacienți), plus
evidare ganglionară (83% pacienți), la ultima evaluare fiind de 23,8%. 12 pacienți au
prezentat carcinom papilar tiroidian sincron, majoritatea (75%) microcarcinoame. Numărul
de ganglioni limfatici examinați a fost 20 (0 -50), iar a celor metastatici 2 (0 -30): mediana
(minim -maxim). Pacienții vindecați au avut maxim 3 ganglioni metastatici, numărul acestora
fiind corelat semnificativ cu persistența bolii (r -pătrat=0,35, p <0,01).
Concluzii: Rezultatele terapiei CMT în centrul nostru sunt similare cu cele din literatură, dar
ar putea fi ameliorate.

Pentru pacienții cu CMT sporadic, diagnosticul preoperator, prin dozarea sistematică a
calcitoninei la candidații pentru tiroidectomie ar permite disecția ganglionară în funcție de
extensia tumorală și calcitoninemie, conform ghidului actual (ATA 2015). Diagnosticul
genetic precoce la mai mulți dintre purtătorii de mutații RET ar permite tiroidectomia
profilactică și un prognostic excelen t. Este necesară o educare mai bună a medicilor privind
boala, dar și a pacienților, în special privind testarea genetică și consecințele acesteia.

Cuprins

Abstract ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 2
Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 6
1. Definiție, elemente de patogenie, fiziopatologie și histopatologie ………………………….. ………………… 7
1.1. Definiț ie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 7
1.2. Patogeneză ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 7
1.3. Fiziopatologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 8
1.4. Stadializare ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 9
1.5. Histopatologie. Anomaliile celulelor C. ………………………….. ………………………….. ……………….. 11
1.6. Forme de prezentare. Etiopatogenie ………………………….. ………………………….. ……………………… 12
CMT sporadic ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 13
CMT ereditar ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 13
2. Diagnostic poziti v și diferențial ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 18
2.1. Diagnostic pozitiv ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 18
Clinic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 18
Paraclinic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 18
2.2. Screening ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 23
Calcitonina ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 23
RET ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 25
2.3. Diagnostic diferențial ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 26
3. Tratament ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 28
3.1. Decizia terapeutică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 28
3.2. Tratamentul chirurgical ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 29
3.3. Tiroidectomia profilactica ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 31
3.4. Tratamentul bolii metastatice ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 33
4. Urmărirea pacienților. Evoluție și prognostic ………………………….. ………………………….. ………………. 41
4.1. Evoluție și urmărire ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 41
4.2. Prognostic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 42
5. Scopul și obiectivele studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 44
6. Materiale ș i metode ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 45
7. Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 46
7.1. Date demografice și epidemiologice ………………………….. ………………………….. …………………….. 46
Distribuția pacienților pe sexe ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 46

Distribuția pacienților în funcție de tipul de CMT ………………………….. ………………………….. …….. 46
Distribuția pacienților în funcție de vârsta la diagnostic ………………………….. …………………………. 47
7.2. Modalitatea de diagnosticare a CMT ………………………….. ………………………….. ……………………. 53
Diagnostic preoperator vs. Postoperator ………………………….. ………………………….. ………………….. 53
Distribuția pacienților în funcție de dozarea calcitoninei preoperator ………………………….. ……. 54
7.3. Intervalul de timp de l a diagnostic la momentul tratamentului chirurgical …………………………. 54
7.4. Valoarea calcitoninemiei în diagnosticul bolii și urmărirea pacienților ………………………….. …. 55
Calcitoninemia la diagnostic și post -operator ………………………….. ………………………….. …………… 55
Calcitoninemia preoperatorie se corele ază cu tipul de CMT ………………………….. …………………… 56
Chirurgia inițială duce la scăderea semnificativă a calcitoninemiei ………………………….. …………. 58
7.5. Rata vindecării în rândul pacienților cu carcinom medular tiroidian ………………………….. ……… 60
Rata vindecării în urma primei intervenții chirurgica le ………………………….. ………………………….. 60
Rata vindecării la “last follow -up visit” (LFU) pentru pacienții considerați inițial nevindecați .. 61
Rata vindecării la LFU pentru pacienții considerați nevindecați postchirurgical ……………………. 61
Rata globală a vindecării la LFU ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 62
7.6. Evaluarea extensiei limfatice a CMT și a rolului prognostic al acesteia ………………………….. … 63
Corelația dintre numărul de ganglioni afectați și nu mărul de ganglioni examinați chirurgical …. 63
Numărului ganglionilor limfatici cu metastaze și numărului total de ganglioni examinați ca
parametru predictiv al vindecării/persistenței bolii ………………………….. ………………………….. ……. 64
Relația calcitoninemie la ultima vizită – număr ganglioni examinați oper ator ……………………….. 66
7.7. Analiza subsetului de pacienți cu sindrom MEN2A ………………………….. ………………………….. .. 68
Penetranța feocromocitomului și hiperparatiroidismului în subgrupul de pacienți studiat ……….. 68
Distribuția membrilor familiilor cu CMT ereditar ………………………….. ………………………….. …….. 69
Modalitatea de prezentare a feocromocitomului la p acienții cu MEN2A ………………………….. ….. 70
Urmărirea biochimică a pacienților cu feocromocitom – metanefrinele și normetanefrinele
plasmatice la momentul diagnosticului și al ultimei vizite ………………………….. ……………………… 71
Relația temporală dint re diagnosticului CMT și cel al feocromocitomului ………………………….. .. 72
8. Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 74
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 80
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 81

6
Introducere

Carcinomul medular tiroidian este un tip histopatologic deosebit de cancer, pe de o
parte datorită incidenței mici, pe de altă parte datorită mijloacelor de tratament puțin
numeroase disponibile. Deși din aceste considerente, prognosticul acestor pacienți este unul
mai rezervat decât în cazul cancerului tiroidian diferențiat, progresele realizate în ultima
vreme în domeniul medical, mai ales în ceea ce privește diagnosticul genetic, a u adus un
mare beneficiu acestei categorii de pacienți, beneficiu de care ne dorim ca ei să poată profita
în număr cât mai mare.
Carcinomul medular tiroidian împreună cu sindromul genetic de neoplazie endocrină
multiplă de tip 2 reprezintă un domeniu generos pentru studiu deoarece mijloacele terapeutice
destinate acestor pacien ți sunt limitate, în special cele cu viză curativă.
Lucrarea de față este un audit de practici medicale și chirurgicale și este un punct de
plecare pentru schimbare în ceea ce priveșt e prognosticul acestor pacienți. Măsurile de
screening și profilaxie și aplicabilitatea lor reprezintă o direcție demnă de a fi intens
exploatată.

7
1. Definiț ie, elemente de patogenie, fiziopatologie și histopatologie

1.1. Definiție

Carcinomul medular tiroidian este un tip histopatologic de carcinom primar tiroidian
ce reprezintă mai puțin de 10% din tumorile maligne tiroidiene și își are originea în celulele C
parafoliculare ce derivă din corpul ultimobranhial populat cu celule provenite din creasta
neurală. Particular pentru CMT este faptul că secretă o varietate de substanțe dintre care
calcitonina și antigenul carcino -embrionar (CEA) sunt cele mai utilizate î n diagnostic și
urmărire. (Grigorie D., 2008)
1.2. Patogeneză

În cazul carcinomului medular tiroidian, căile de semnalizare prin RET sunt alterate.
Aceste modificări apar drept consecință a apariției mutațiilor. Alte tipuri histopatologice de
cancer tiroidian nu utilizează aceste căi de semnalizare (Xing, 2013) .
Pivotul central î n tumorigeneza c arcinomului medular tiroidian este mutația RET.
Pentru capacitățile deosebite de creștere, diferențiere și supraviețuire ale celulelor tumorale se
fac responsabile căile de semnalizare RAS/MAPK si PI3K/Akt activate ca urmare a
semnalizării prin RET (Giunti, Antonelli, Amorosi, & Santarpia, 2013) .
În afara de RET, cercetătorii au descoperit și alte căi de semnalizare implicate în
tumorigeneza acestui tip de cancer, importante în vederea descoperirii de noi tratamente
utilizabile. EGFR (receptorul pentru factorul de creștere al epidermului) ar e capacitatea de a
dimeriza după interacțiunea cu ligandul său, consecința fiind apariț ia unei alte căi de
semnalizare. EGFR are o expresie crescută la nivelul celulelor CMT, totuși la nivelul tumorii,
expresia sa este variabilă, de la slabă, focală, până la foarte puternică. S -a stabilit și o relație
de invers ă proporționalitate în tre agres ivitatea mutației RET ș i nivelul de expresie al EGFR,
concluzionându -se că mutațiile mai agresive nu depi nd atât de mult de coexistența acestei căi
de semnalizare pentru dezvoltarea celulelor tumorale (Giunti et al., 2013) .
De asemenea , VEGFR (receptorul pentru factorul de creștere al endoteliului vascular)
este un receptor supraexprimat la nivelul acestei tumori. Din cele 3 variante ale sale, aici
VEGFR -2 este cel mai frecvent întâlnit. El acționează prin intermediul unor căi de

8
semna lizare precum PLC -ϒ- PKC -Raf-MEK -MAPK si PI3K -Akt și are mai multe roluri ce
contribuie la tumorigeneză, cel mai important fiind neoangiogeneza.
Metastazarea este un efect important al acestor modificări ce au loc la nivelul căilor de
semnalizare, în aces t caz fiind atribuită în special VEGFR -2 si EGFR (Giunti et al., 2013) .
Un studiu realizat de Iconaru et al pe un lo t de 20 de pacienți a stabilit că 19 dintre aceștia au
avut testarea imunohistochimică la nivel tumoral pozitivă pentru VEGF , iar 15 dintre aceștia
și pentru VEGFR -3 (Iconaru et al., 2010) .
Interacțiunea dintre pr otoonc ogena MET ș i HGF (factorul de creștere al
hepatocitelor) a fost identificată drept posibil target pentru viitoare terapii, întru cât ea deține
un rol important î n metastazare și a fos t corelată cu multifocalitatea (Giunti et al., 2013) .
FGFR – 4 (receptorul de tip 4 pentru factorul de creștere al fibroblastelor) a fost
studiat drept target in terapia cancerului medular tiroidian, existând chiar posibilitatea de
asociere a inhibitorului său cu un inhibitor RET în cadrul unei terapii m ulti-target destinată
pacienților în stadii avansate, pentru care opțiunile ter apeutice nu sunt foarte variate (Giunti
et al., 2013) .
Cu toate că β – catenina nu este specifică celulelor tumorale, fiind ubiquitar întâlnită,
a fost evidențiată in vitro o cale de semnalizare RET – β catenină corelată cu o capacitate
crescută de progresie a dezvoltării tumorale, ce ar putea constitui o baz ă pentru noi agenți
terapeutici (Giunti et al., 2013) .
Factorul de transcripție NF -kB este incriminat în dezvoltarea cancerului din cele mai
variate tipuri. A fost de asemenea evidențiat la nivelul CMT unde este conside rat o
consecință a mutației RET și o posibilă țintă terapeutică. (Giunti et al., 2013) .
1.3.Fiziopatologie

Dintre markerii tumorali identificați ca fiind asociaț i carcinomului medular tiroidian
putem aminti: calcitonina, peptidul asociat cu gena calcitoninei, somatostatina,
dihidroxifenilalanin -decarboxilaza ș i cromo granina A , molecule secretate în mod fiziologic
de către celulele C , dar ș i molecule asociate carcinomului medular tiroidian, pe care celulele
C nu le secretă î n mod normal: proopiomelanocortina, trh, VIP, neurotensina, substanț a P,
antigenul carcino -embrionar (CEA), histaminaza etc . (D.J., J.G.G., & D.A., 1996) .

9
Diareea este un simptom ce afectează profund pacientul atât din cauza spolierii
nutriționale, cât și prin prisma scăderii calității vieții. Pacienții care prezintă acest simptom
sunt cei cu boală avansată, iar metastazele cu localizare hepatică sunt cele care asociază cel
mai frecvent acest simptom.
Mecanismel e variază de la caz la caz, putând fi incriminată atâ t motilitatea crescută cât și
hipersecreția la nivel intestinal, sau uneori, mecanismele se pot cumula (Wells et al., 2015) .
CRH -ul și ACTH -ul secretați de celulele tumorale pot duce la instalarea sindromului
Cushing. CMT este incriminat în 1 -3% din cazurile de sindrom Cushing ectopic. Diabetul,
gastrita, hipokaliemia, hipertensiunea sunt elemente cu importanță deosebită ale acestui
sindrom, necesitând instituirea unui tratament medical (Wells et al., 2015) .
La pacienții cu boală avansată care acuză simptome neurologice, se vor suspecta și se
vor căuta metastaze cerebrale, apariția acestora fiind ra portată pentru 1 -5% dintre pacienți.
Ne putem aștepta ca incidența lor să fie mai mare, dar să fi rămas nedescoperite, prin
limitarea investigațiilor realizate acestor pacienți. Aceștia pot dezvolta metastaze osoase,
chiar vertebrale, cele din u rmă având indicație chirurgicală pentru decompresia măduvei
spinării. La alte niveluri, metastazele predispun la fra cturi (Wells et al., 2015) .
Metastazele pulmonare apar frecvent, și se pot asocia cu adenopatii mediastinale. În
cazul simptomelor precum compresia căilor respiratorii sau hemoragia, ele pot avea indicație
chirurg icală (Wells et al., 2015) .
La nivel hepatic metastazele apar î n 45% din cazuri. De regulă sunt diseminate, deși
în unele cazuri pot fi unice, mari și pot suporta rezecția. Sunt frecvent responsabile de apariția
diareei și durerii. Chiar în cazuri cu metastaze multiple, diseminate, acestea pot fi tratate prin
diverse metode ablative, dacă nu ocupă mai mult de o tremie din parenchim. Foarte rar,
metastazele pot fi cutanate, având aspect e diverse, de la leziuni eritematoase, până la
nodulare, localizate de regulă în partea superioară a corpului, pe scalp, gât sau t orace (Wells
et al., 2015) .
1.4.Stadializare

Stadializarea reprezintă un limbaj universal de codificare a gradului de răspândire a
bolii în organism. Este un instrument utilizat de medici în deciziile terapeutice și pentru
estimarea prognosticului pacienților, eficientizând de asemenea comunicarea in terdisciplinară

10
pentru un management terapeutic optim. Sunt disponibile mai multe sisteme de stadializare a
cancerului tiroidian. Cel mai frecvent utilizată la nivel mondial este stadializarea TNM
realizată de AJCC (American Joint Comitee of Cancer). Aceas ta utilizează dimensiunea
tumorii primare, ganglionii cu metastaze și metastazele la distanță. Spre deosebire de cea
pentru cancerul diferențiat de tiroidă, cea a carcinomului medular tiroidian nu cuprinde ca
factor, vârsta pacientului (D.J. et al., 1996) .

Tabel I . Stadializarea TNM a carcinomului medular tiroidian – adaptată după (“American
Cancer Society,” n.d.) .
Descriere
Tumora primară
Tx Tumora primară nu poate fi evaluată
T0 Nu a fost identificată o tumoră primară
T1 Tumoră limitată la glanda tiroidă, cel mai mare diametru al său
fiind mai mic sau egal cu 2 cm
T1a Tumoră limitată la glanda tiroidă, cu diametrul de 1 cm sau mai
puțin
T1b Tumoră limitată la glanda tiroidă, având diametrul cel mai mare
cuprins între 1 și 2 cm
T2 Tumoră limitată la glanda tiroidă, cu diametrul cel mai mare
cuprins între 2 și 4 cm
T3 Tumoră limitată la glanda tiroidă cu diametrul cel mai mare peste
4 cm, sau orice tumoră cu minima extensie extratir oidiană (ex:la
mușchiul sternotiroid sau la țesuturile moi peritiroidiene)
T4a Boală moderat avansată; tumoră de orice dimensiune cu extensie
dincolo de capsula tiroidiană, la țesuturile moi subcutanate,
laringe, trahee, esofag sau la nervii laringei recurenți
T4b Boală foarte avansată; tumora invadează fascia prevertebrală sau
inglobează artera carotidă sau vasele mediastinale
Ganglionii limfatici regionali
Nx Ganglionii limfatici nu au fost evaluați
N0 Nu există ganglioni limfatici cu metastaze

11
N1 Ganglionii limfatici regionali prezintă metastaze
N1a Metastaze ganglionare la nivelul VI (pretraheali, paratraheali,
prelaringeali/Delphieni)
N1b Metastaze unilateral, bilateral sau contralateral cervical
(nivelurile I, II, III, IV, sau V) sau retro faringeal sau mediastinal
superior (nivelul VII)
Metastaze la distanță
Mx Metastazele la distanță nu au fost evaluate
M0 Nu există metastaze la distanță
M1 Metastaze la distanță prezente
Stadiul anatomic/ Grupuri
de prognostic
Stadiul I T1 N0 M0
Stadiul II T2 N0 M0
T3 N0 M0
Stadiul III T1 N1a M0
T2 N1a M0
T3 N1a M0
Stadiul IV A T4a N0 M0
T4a N1a M0
T1 N1b M0
T2 N1b M0
T3 N1b M0
T4a N1b M0
Stadiul IV B T4b orice N M0
Stadiul IV C orice T orice N M1

1.5.Histopatologie. Anomaliile celulelor C

Carcinomul medular tiroidian se prezintă ca o tumoră neîncapsulată, fermă, culoarea
variind de la roșiatică spre alburie, ce derivă din celulele C parafoliculare, secretante de
calcitonină. La examenul histopatologic aspectul este variabil în ceea ce prive ște forma
(rotunde, poliedrice, fusiforme) ș i dispunerea celulelor (solidă, trabeculară sau de tip

12
glandular). În cazul metastazelor, aspectu l microscopic este a semănător cu cel al tumor ii
primare (D.J. et al., 1996) (M. S., K.S., & P.R., 2015) .
Aproape î ntotdeauna, celulele sunt î nconjurate de o stromă asemănătoare cu
amiloidul , fiind pusă în evidență la microscopul cu lumină polarizată după colorarea cu roș u
Congo (M. S. et al., 2015) . Datorită faptului că substanța a reacționat cu ser anticalcitonină, s –
a presupus ca ar fi reprezentată de conglomerate ale moleculelor de calcitonină secretate de
celulele tumorale (Gardner & Shoback, 2011) .
Diagnosticul poate fi confirmat imunohistochimic, tumora fiind pozitivă pentru
calcitonină și CEA ( principalii markeri utilizați) dar și pentru cromograni na A, ACTH, VIP,
citokeratine (î n special CK7 si CK18) si TTF 1 (D.J. et al., 1996) (M. S. et al., 2015) (P. C. &
S., 2015) .
La pacienții cu sindrom MEN2 anomalia demonstrabilă cel mai precoce este
hiperplazia celulelor C parafoli culare, stadiile care îi urmează în evoluție fiind cele de
hiperplazie nodulară, carcinom medular tiroidian microscopic, acesta din urmă devenind apoi
evident macroscopic. Tumorile sunt multicentrice putându -se afla fiecare într -un alt stadiu
dintre cele 4 enumerate. Timpul de progresie de la primul stadiu către ultimul nu este
cunoscut, însă studiile arată că progresia este mai rapidă în cazul MEN2B față de MEN 2A
(D.J. et al., 1996) . Variant a sporadică a carcinomulu i medular tiroidian se prezintă ca tumoră
solitară ș i limitată la un lob, pe când cea familială este multicentrică si bilaterală (M. S. et al.,
2015) .
1.6.Forme de prezentare. Etio patogenie

În anul 1985 a fost descoperită oncogena RET, codificatoare pentru un receptor cu un
singur domeniu transmembranar aparținâ nd familiei tirozin -kinazelor. Gena este situată la
nivelul cromozomului 10q11.2. Ulterior, la aproximativ 10 ani de la această descoperire a
fost demonstrată corelația exclusivă dintre cazurile de MEN 2A, MEN 2B si FMTC ș i
mutația RET de linie germinală , iar în aproximativ 50% din cazurile de CMT sporadic apare
corelația cu mutații somatice de RET. Mutația somatică la nive lul codonului M918T este
direct proporțională ca frecvență cu dimensiunea tumorală, astfel atribuindu -i-se o
agresivitate crescută și un prognostic mai slab (Wells et al., 2015) .
Oncogena RET poate suferi o mare varietate de mutaț ii, în numă r de aproximativ 100,
repre zentate de deleții, duplicații ș i inserții, ce sunt responsabile nu numai de apariț ia CMT,

13
dar și a altor afecți uni ce aparțin (leucemia cronică mielocitară, adenocarcinomul pulmonar,
sau chiar un alt tip histopatologic de cancer tiroidian și anume cel papilar) sau nu (boala
Hirschprung) sferei oncologice (Wells et al., 2015) .
Dintre toate tipurile histopatologice de tumori maligne tiroidiene 5 -10% sunt reprezentate
de carcinomul medular tiroidian. Acesta este în 80% din cazuri sporadic, în restul de 20% din
cazuri fiind familial, sau făcând parte din sindromul MEN 2 (P. C. & S., 2015)
CMT sporadic

CMT sporadic este descoperit în decadele 4 -6 de viață ca nodul tiroidian. Dintre
cazurile sporadice , mutații RET somatice sunt descoperite în 50% din cazuri, localizate la
nivelul codonului M918T (corelate cu o agresivitate crescută, cu un prognostic mai puțin
favorabil și cu o rată crescută de metastazare), dar și alte mutații RET. Dintre CMT -urile fără
mutații RET, 20% pana la 80% din cazuri pot prezenta alte mutații cum ar fi cele ale genelor
KRAS, HRAS sau, mai rar, NRAS. În ceea ce privește prognosticul, CMT sporadic cu
mutație somatică a codonului 918 se comportă asemănător cu CMT din cad rul MEN 2B, cu
mutație a codonului 918 pe linie germinativă (M. S. et al., 2015) (D.J. et al ., 1996) .
CMT ereditar

Forma ereditară a carcinomului medular tiroidian este reprezentată de sindromul MEN2
cu toate variantele sale. Acestea au un risc de transmitere la descendenți de 50%, fiind
transmise autozomal dominant. Sindroamele MEN2 apar printr -o mutație missens ce produce
activarea oncogenei RET situată pe cromozomu l 10, brațul q11.2. Aceste mutaț ii pot apărea
și de novo, dar numai pe alela paterna (P. C. & S., 2015) . Prevalența sindromului MEN2 a
fost estimată ca fiind între 1 și 10 la 100 000 de locuitori în populația generală (Gardner &
Shoback, 2011) .
Variantele CMT ereditar sunt:
1. Sindromul MEN 2A clas ic
Varianta cel mai frecvent întâlnită a sindromului MEN 2A reprezintă o predispoziție
genetică de a dezvolta pe parcursul vieț ii carcinom medular tiroidian (ce apare în mai
mult de 90% din cazuri), feocromocitom (în 10 -50% din cazuri) si hiperplazie
paratiro idiană primară (î n 10 -20% din cazuri). Măsura în care cele 3 tipuri de

14
manifestări apar în cadrul sindromului este dependentă de tipul mutației RET pe care
pacientul o prezintă (Lips, 2016) .
Carcinomul medular tiroidian este cea mai frecventă manifestare clinică î n cadrul
sindromului MEN2 ș i este entitatea de care depinde prognosticul pacientului. CMT
tinde să fie mai agresiv în cadrul MEN 2B decât atunci când face parte din sindromul
MEN2A, pacienții f iind diagnosticați mai devreme ș i boala progresând mai rapid.
Diagnosticul depinde de producția de calcitonină a celulelor tumorale, aceasta putând
fi dozată în plasma pacientului, spontan sau după stimularea celulelor tumorale cu
pentagastrină sau calciu, fiind utilizată și în diagnosticul imunohistochimic al probei
anatomopatologice (Gardner & Shoback, 2011) .
Feocromocitomul în cadrul sindromului MEN 2A este de o bicei benign, multicentric,
se asociază cu hiperplazia nodulară a medulosuprarenalei și este limitat la glanda
suprarenală. Este de cele mai multe ori bilateral, un feocromocitom contralateral
apărând în decurs de 10 ani în cazul în care nu a fost prezent de la diagnostic (M. S.
et al., 2015) . (Williams pag 1742)
Hiperparatiroidismul primar se caracterizează prin hipersecreție de parathormon fără
ca aceasta sa fie consecința stimulării paratiroidiene prin hipocalcemie. O
hipercalcemie asociată cu un nivel crescut sau nesupresat al parathormonului este de
cauză paratiroidiană (P. C. & S., 2015) . (Poiana pag 171) La fel ca in cazul
hiperp aratiroidismului de alte cauze (produs de radiații sau apărut sporadic)
hiperparatiroidismul din cadrul MEN 2A se poate prezenta ca adenom paratir oidian
(80%), hiperplazie paratiroidiană (10%), hiperplazie nodulară a paratiroidelor (8%) ș i
carcinom (1%) (Weledji, 2016) . Mutațiile cel mai frecvent corelate cu sindromul
MEN 2A clasic aparțin în principal exonului 10 (codonii 609, 611,618 si 620) dar și
exonului 11 (codon 634). În cazurile rare în care desi criteriile clinice pentru MEN 2A
sunt îndeplinite, nu este identific ată nicio mutație RET, diagnosticul pozitiv poate fi
stabilit totuși dacă pacientul mai are o rudă cu tabloul clinic al acestui sindrom (Wells
et al., 2015) .

2. CMT familial
Carcinomul medular tiroidian familial (FMTC) reprezintă 10 -15% din cazurile de
CMT ereditar. Este adesea greșit interpretat ca fiind sporadic, cel mai mare risc fiind
acela de a omite diagnosticul de sindrom MEN 2A din cauza penetranței mai mici a
feocromocitomului față de CMT în cadrul acestui sindrom (D.J. et al., 1996) .

15
Deși inițial au existat criterii stricte pentru încadrarea pacienților în această categorie,
riscul de a omite un MEN 2A a făcut ca percepția cercetătorilor să se schimbe și să
apară o definiție mai flexibilă a FMTC ca fiind un subtip al MEN 2A. Criteriile
actuale cuprind atât familiile cu cel puț in 2 generații afectate și între 2 și 10 membri
ce prezintă mutația RET, familii cu cel mult 2 membri aparținând aceleiași generații
prezentând mutații , sau chiar un singur membru având mutația, pe lângă criteriul
inițial de definiție ce implică existența a cel puțin 10 membri afectați, multipli membri
ai familiei cu vârsta de peste 50 de ani fiind purtăt ori sau chiar suferind de boală și un
istoric familial care să excludă prezența feocromocitomului sau a
hiperpar atiroidismului primar. Mutația RET la nivelul codonului G533C a fost
identificată în numeroase familii cu FMTC (Wells et al., 2015) .

3. MEN 2A și amiloidoza lichen cutanată
Amiloidoza lichen cutanată poate apărea ca afecțiune de sine stătătoare, însă au fost
raportate cazuri famil iale î n care aceasta se asociază sindrom ului MEN 2A. În aceste
cazuri leziunea se prezintă sub formă de papule multiple formând un placard bine
delimitat situat î n regiunea scapulară . Anatomopatologic, depozit de amiloid poate fi
identificat la nivelul joncțiunii epiderm -derm. Clinic, în cele ma i multe cazuri apariția
leziunii este precedată cu 3 -5 ani de pruritul intens al regiunii respective. Acest fapt a
dus la apariția ipotezei conform căreia afecțiunea interesează rădăcinile senzitive ale
dermatoamelor C6 -T6, iar leziunea este de fapt o amil oidoză de fricțiune produsă prin
grataj. A fost demonstrată expresia genei RET la nivelul ganglionilor rădăcinii dorsale
(D.J. et al., 1996) (Amiloidoza lichen cutanată situată in regiunea scapulară poate fi
un simptom timpuriu al sind romului MEN 2A ș i trebuie luat în considerare r iscul ca
pacientul să dezvolte în viitor neoplazii endocrine multiple pentru care ar trebui inițiat
screening -ul (B. S., R., A., & N., 2014) . Pacienții cu amiloidoză lichen cutanată
prezintă aproape în exclusivitate mutație la nivelul codonului 634, dar au fost
raportate cazuri în care mutația a fost identificată la nivelul codonului 804. Leziunea
cutanată a avut un răspuns foarte bun la vandetanib, observându -se însă rebound -ul la
scăderea dozei (Wells et al., 2015) .

4. MEN 2A si boala Hirschprung
Boala Hirschprung derivă dintr -un defect de migrare a celulelor precursoare celor care
vor forma ganglionii enterici în timpul organogenezei, ceea ce determină un deficit de

16
relaxare al segmentului de colon aganglionic și obstrucție de natură funcțională. Au
fost descoperite mai multe mutații cauzatoare, mutația proto -oncogenei RET fiind cel
mai frecvent implicată. Asocierea Sindromului MEN 2A cu boala Hirshprung este
corelată cu prezența mutației RET la nivelul codonilor 609, 611,618 si 620. Asemenea
amiloidozei lichen cutanate, boala Hirshprung poate fi prima manifestare a
sindromului MEN 2A (Lips, 2013) .
Un paradox a fost descoperit în asocierea bolii Hirsch prung cu sindromul MEN2A și
anume apariția acestora prin mecanisme genetice diferite si anume MEN 2A prin
câștigare de funcție, iar boala Hirschprung prin pierdere de funcție. S -a ajuns la
convenția că o creștere a funcției oncogenice se produce în sindrom ul MEN 2A este
capabilă de a duce la proliferările celulelor ce vor determina apariția tumorilor
endocrine, dar nu suficientă cât să determine proliferarea neuronilor enterici, din
cauza unei expresii mai slabe a receptorului codificat de gena RET la nivel ul acestor
celule (Wells et al., 2015) .

5. MEN2B
5% din cazurile de sindrom MEN2 sunt reprezentate de sindromul MEN 2B în cadrul
căruia carcinom ul medular tiroidian se dezvoltă mai timpuriu, de cele m ai multe ori
din copilărie, și are evoluție mai severă . Deși sindromul MEN 2B este o afecțiune
ereditară ce se trans mite autosomal dominant, o mutaț ie de novo a oncogenei RET
este responsabilă de apariț ia a cca 75% din cazuri (C.P. et al., 2008) (M. S. et al.,
2015) .
Sindromul MEN 2B se aseamănă cu MEN 2A prin posibilitatea de apariț ie a
carcinomului medular tiroidian ș i de asemenea a feocromocitomului, deosebirile
constând în absența hiperplaziei paratiroidiene și prezența anumitor caracteristici
fenotipice precum habitusul marfanoid, ganglioneuromatoz a enterică cu penetranță de
100%, neuroamele mucosae de buze, pleoape, mucoasă bucală și intestinală, anomalii
scheletale precum lordoză, scolioză, cifoză, talipes equinovarus (cifoscolioză și
hiperlaxitate articulară) și pes cavus. De asemenea pacienții p ot prezenta îngroșarea
nervilor corneei și facies cu buze îngroșate (Lips, 2013) (C.P. et al., 2008) .
Mutaț ia codonului M918T de la nivelul exon ului 16 este responsabilă de apariț ia a
95% din cazurile de MEN 2B, celelalte cazuri fiind puse pe seama mutaț iei A883F de
la nivelul exonului 15, evoluția acestora nefiind îndeaproape studiată.. Totuși unele

17
studii recente le atribuie o evoluție mai puțin agresivă decât în cazul celor cu mutație
M918T (Wells et al., 2015) .

18
2. Diagnostic pozitiv și diferențial

2.1. Diagnostic pozitiv

Clinic

Majoritatea pacienț ilor cu MTC au la prezentare un nodul t iroidian palpabil ș i doar in
puține cazuri carcinomul medular tiroidian este descoperit prin testare genetică datorată
antecedentelor heredo -colaterale de sindrom MEN2A sau MEN2B (M. S. et al., 2015) .
MTC sporadic este descoperit de regulă în decadele 4 -6 de viață, sub forma unui
nodul tiroidian, putând avea încă de la prez entare metastaze ganglionare ( în aproximativ 70%
din cazuri) sau chiar metastaze la distanță (10% din cazuri) (M. S. et al., 2015) . La examenul
fizic poate fi evidențiat un nodul ferm, mobil cu deglutiția, diagnosticul diferențial între un
nodul benign și unul malign nefiind posibil clinic de cele mai multe ori. Atunci când este
descoperit un nodul tiroidian, dar restul tiroidei este aparent normal, trebuie ridicată
suspiciunea de malignitate (P.M., H., & G.W., 2006) .
Dat fiind faptul că tumora secretă o varietate de hormoni și substanțe biologic active
pacientul se poate prezenta cu tablouri clini ce diverse: sindrom carcinoid (determinat de
serotonină ), sindrom Cushing prin secreție de ACTH, episoade de diaree apoasă determinate
de secreția de prostaglandine, kinine si VIP (P. C. & S., 2015) .
Uneori primul semn al bolii poate fi reprezentat de una sau mai multe metastaze
ganglionare, această situație apărând în special la copii. În stadii avansate tumora poate
produce disfonie, disfagie și/sau dispnee, dar acestea sunt doar în cazuri rare primele
manifestări ale bolii (P.M. et al., 2006) .
Paraclinic

 TSH -ul și hormonii tiroidieni
Se pot determina nivelurile sangvine ale TSH -ului și ale hormonilor tiroidieni. În cazul în
care determinările hormonale sugerează calitatea de “nodul cald” nodulul va fi în majoritatea
cazurilor benign. Autoanticorpii tiroidieni pot fi de asemenea determi nați. Ei sunt prezenți în

19
cazul unei afecț iuni autoimune a tiroidei, însă, deși rare, există cazuri in care malignitatea
apare asociată unei boli de fond (P.M. et al., 2006) .
 Calcitonina serică
Dozarea calcitonine miei împreună cu examenul citologic reprezintă principalele instrumente
utilizate în diagnosticul carcinomului medular tiroidian (Grigorie D., 2008) .
Calcitonina, deși produsă în exces de către celulele MTC -ului nu modifică, în general,
homeostazia calciului.Este disponibilă și stimularea cu pentagastrină sau calciu, metodă ce
poate pune în evidență tumorile inaparente clinic, însă acest lucru se întâmplă foarte rar (P.M.
et al., 2006) . În pract ica actuală această analiză nu este una de rutină, fiind efectuată doar in
cazul existenței suspiciunii de CMT când există antecedente heredo -colaterale de CMT,
situație în care măsurarea calcitoninei provocate a fost înlocuită de testarea genetică. Totuși
determinarea calcitoninei după stimularea cu unul dintre secretagogii specifici este utilă în
cazurile în care nu este descoperită nicio mutație genetică (5%) (P.M. et al., 2006) .
Valoarea bazală a calcitoninei serice depășește în cele mai multe cazuri 20 -100pg/ml,
iar după stimulare 100 -500pg/ml. Pentru stimulare se administrează calciu, doza utilizată
nefiind fixă (aproximativ 2,5mg/kg corp i.v. timp de 1 min) ulterior măsurându -se valoarea
calcitoninei la 1, 2 , 3 și 5 minute după administrarea calciului. Se poate realiza stimularea și
cu pentagastrină, doza recomandată fiind de 0.5mg/kg corp administrate i.v. în bolus.
Valoarea calcitoninei plasmatice va fi direct proporț ională cu volumul tumoral (P. C. & S.,
2015) .
Calcitonina are rol nu numai în diagnosticul pozitiv al carcinomului medular tiroidian,
dar și în evaluarea preoperatorie a extensiei bolii, nivelul calcitoninemii corelându -se atât cu
dimensiunile tumorale cât și cu gradul extensiei limfatice, după cum au demonstrat -o
numeroase studii. Valoarea calcitoninemiei se corelează de asemenea cu stadializarea TNM și
face parte dintre variabilele de care trebuie să se țină cont în stabilirea managementului
chirurgical al CMT, pe lângă statusul ganglionilor limfatici stabilit radiologic sau prin FNAB
(Yip et al., 2011) .
Conform Simoes -Pereira et al incidența MTC nu crește cu trecere a timpului, însă în
cele mai multe cazuri tumora este descoperită într -un stadiu avansat, o măsură care ar putea
ajuta în îmbunătățirea prognosticului pacienților fiind screeningul prin calcitonină al tuturor
nodulilor tiroidieni. Această practică rămâne î ncă una controversată, beneficiul fiind

20
contrabalansat de rata mică a descoperirii unei valori crescute cu ocazia screeningului; de
exemplu, Elisei et al afirmă descoperirea unui singur caz de CMT la fiecare 250 de pacienti,
într-o cohorta de 10.864 de pacienti cu noduli tiroidieni . (Pereira, Bugalho, Limbert, & Leite,
2016) (Pereira et al., 2016) .
 Alți markeri
Din punct de vedere biochimic, în ciuda proprietății carcinomului medular de a
secreta un număr mare de substanțe, doar calcitonina și CEA sunt utilizate în scop diagnostic
și pentru urmărire (Yip et al., 2011) . CEA este un marker tumoral asociat în principal cu
tumorile de tub digestiv. În cazurile în care nu este decelată o tumoră cu o astfel de localizare,
o tumoră neuroendocrină ar trebui luată in considerare (Abraham et al., 2010) .
Conform Simoes -Pereira et al incidența MTC nu crește cu trecerea timpului, însă în
cele mai multe cazuri tumora este descoperită într -un stadiu avansat, o măsură care ar putea
ajuta în îmbunătățirea prognosticului pacienților fiind screeningul prin calcitonină al tuturor
nodulilor tiroidieni. Această practică rămâne încă una controversată, beneficiul fiind
contrabalansat de rata mică a descoperirii unei valori crescute cu ocazia screeningului; de
exemplu, Elisei et al afirmă descoperirea unui singur caz de CMT la fiecare 250 de pacienti,
intr-o cohorta de 10.864 de pacienti cu noduli tiroidieni (Pereira e t al., 2016) .
Conform studiului realizat de Elisei et al 16 din 100 de pacienț i cu boală avansată,
recurentă sau metastatică, au prezentat antigen Ca 19.9 pozitiv. S -a observat apoi o corelație
între valoarea Ca19.9 și cea a calcitoninei și a CEA -ului, pacienții cu Ca 19.9 pozitiv având și
valori net mai mari ale calcitoninei si CEA -ului (Elisei et al., 2015) .
 Investigaț ii imagistice
 Ultrasonografia
Ultrasonografia este o explorare imagistică utilă în evaluarea glandei tiroide. În cazul
nodulilor tiroidieni , această explorare nu poate stabili însă caracterul de benignitate sau
malignitate, ci doar numărul și dimensiunile lor, precum și caracteristicile țesutului tiroidian
extranodular. Este utilizată pentru ghidajul puncției -biopsie (J. & J., 2001) .
Printre caracteristicile ultrasonografice ale tumorilor maligne de tiroidă se numără:
marginile neregulate sau difuze, modelul vascular in tranodular, microcalcificările ș i
hipoecogenitatea. Totuși, doar primele 3 car acteristici enumerate reprezintă factori de risc
independenți pentru malignitate (Papini et al., 2002) .

21
Rata de detectare a nodulilor tiroidieni mici a crescut prin introducerea evaluării
ultrasonoigrafice, aceștia fiind de cele mai multe or i nesesizabili clinic.
Problema investigării prin FNAB a tuturor leziunilor tiroidiene inaparente clinic rămâne
controversată, raportul cost -eficiență al procedurii fiind unul crescut. Impactul clinic al
microcarcinoamelor descoperite este, de asemenea, un subiect controversat. Conform
părerilor anterior enunțate, ecografiei tiroidiene nu i se atribuia niciun rol în detectarea
malignității în cazul lez iunilor nepalpabile; tendințele actuale recunosc aspecte
ultrasonografice precum margi nile neregulate sau difuze, pat ernul vascular intranodular, sau
microcalcificările ca având rol predictiv pentru malignitate. Printre factorii de risc
independenți pentr u malignitate nu se găsesc hipoecogenitatea sau prezența de leziuni
solitare, în cazul nodulilor nepalpabili . Ipoteza conform căreia nu toate microcarcinoamele a u
semnificație clinică este susț inută de faptul că epidemiologia tumorilor tiroidiene mici nu a
fost cunoscută înainte de introducerea evaluării ultrasonografice. Acesta a fost și
considerentul care a impus stabilir ea unei valori cut -off de 8 mm în dimensiunea nodulilor
subclinici, valoare care determină necesitatea FNAB, sau doar a urmăririi ultras onografice
periodice. Dacă un nodul de 8 -15 mm are aspect hipoecogen și cel puțin un factor de risc
pentru malignitate, se impune citologia prin FNAB, urmărirea clinică și ultrasonografică
periodică (la 6 -12 luni) fiind recomandată în cazul nodulilor fără caracteristici sug estive
pentru malignitate (Papini et al., 2002) .
 Scintigrafia tiroidiană
Nodulul tiroidian având ca substrat carcinomul medular tiroidian nu captează iodul (P.
C. & S., 2015) .
 CT/RMN
În plus față de ultrasonografie, preoperator nu sunt recomandate alte investigații
imagistice. Acestea se vor indica în cazul suspiciunii de boală metastatică, neexistând o
modalitate imagistică ideală pentru a căuta metastazele la nivelul înt regului organism. Astfel,
pentru metastazele pulmonare și mediastinale, sensibilitatea cea mai bună este cea a
tomografiei computerizate, pentru cele hepatice se recomandă CT cu contrast în trei faze sau
RMN, iar scintigrafia osoasă și RMN axial detectează cu sensibilitate crescută metastazele
osoase (Wells et al., 2015) .
 FNAB
FNAB este un pilon de bază în diagnosticul CMT; c u toate acestea , eficacitatea sa
este scăzută î n cazul nodulilor multipli (Kaliszewski, Diakowska, Wojtczak, & Struty, 2016) .

22
Cu toate că medicina progresează în mod constant, diagnosticul neoplasmelor
tiroidiene reprezintă în continuare o provocare pentru medici. Examenul c itologic care vine în
completarea FNAB nu are o acuratețe la fel de mare ca examenul histopatologic al piesei
excizate chirurgical , de multe ori între rezultatele celor două examinări existând discordanțe.
Malignitatea poate apărea î n cadrul unei guși multinodulare cunoscute, în acest caz alegerea
nodulului de biopsiat fiind o problemă foarte controversată. Unii autori consideră că alegerea
ar trebui făcută în funcție de criterii ultrasonografice, iar alții consideră biopsierea tuturor
nodulilor ca fiin d metoda optimă de diagnostic. Criteriile ultrasonografice ar putea fi:
caracterul solid, hipoecogenitatea, marginile neregulate, forma neregulată și dimensiunile
nodulului (Kaliszewski et al., 2016) .
Dintre un nodul solitar și o gușă multinodulară cel mai mare risc de malignitate îl
poartă nodulul unic. Cu toate acestea, conform unor autori, atunci când în cadrul unei guși
multinodulare un nodul își sc himbă dimensiunile sau consistența, acestea fiind obiectivate
ecografic, va ajunge să aibă un risc de malignitate comparab il cu cel al nodulului solitar. Din
studiul realizat de Kaliszewski et al, reiese că FNAB este un foarte bun predictor al
malignității în cazul nodulilor solitari. În ceea ce privește gușile multinodulare însă,
sensibilitatea acestei proceduri diagnostice este mică (30%) în ciuda unei specificități de
100% (Kaliszewski et al., 2016) .
Ucar et al sugerează o rată mai mar e a rezultatelor fals negative în cazul realiză rii
FNAB pentru nodulii de dimensiuni mai mari. Cercetătorii au concluzionat de asemenea că
FNAB poate reprezenta un pilon de bază în decizia terapeutică în cazul în care rezultatul este
pozitiv pentru malignitate, dar nu se poate afirma același lucru pentru cazul în care rezultatul
este negativ (Kaliszewski et al., 2016) .
 Examenul histopatologic și imunohistochimic pentru markerii secretați de tumoră
Diagnosticul histopatologic după FNAB sau pe piesa rezultată postoperator poate fi
confirmat prin imunohistochimie pentru calcitonină, CEA sau cromogranină . Specimenul va
avea rezultat negativ la imunohistochimia pentru tiroglobulină. Rezultatul examenului
imunohistochimic se va corobora cu rezultatul calcitoninemiei serice (Wells et al., 2015) .
 Screening -ul pentru feocromocitom și pentru hiperparatiroi dism primar – Va fi
discutat în subcapitolul “Screening ”.

23
 Testarea genetică
Testarea genetică pentru mutații ale oncogenei RET la rudele pacienților cu CMT
familial sau sindrom MEN este utilă in diagnosticul precoce ș i creează premisele unui
tratament pre ventiv al CMT ereditar (J. & J., 2001) .
Ghidul pentru CMT recomand ă realizarea testării inițiale a exo nului 10 (codonii 609,
611,618 ș i 620), a ex onului 11 (codonii 630 si 634) ș i a exonilor 8, 13,14,15,16. În cazuri
specifice în care nu se găsește nimic la testarea acestor exoni, sau dacă mutația găsită nu era
cea aștep tată după caracteristicile clinice ale pacientului, se recomandă secvențierea întregii
regiuni codificatoare. În cazul pacienților cu tablou clinic de MEN 2B se recomandă inițial
testarea a doi codoni: M918T al exonului 16, si A883F al exonului 15 dacă pri mul a fost
negativ. Secvențierea genetică a întregii regiuni codificatoare va fi realizată numai în cazul în
care acești doi codoni au fost negativi pentru mutație (Wells et al., 2015) .
Având în vedere procentajul de 1 -7% dintre formele sporadice de MTC indicat de
statistici ca fiind de fap t forme ereditare î n urma testărilor genetice, este recomandat să se
efectueze testarea genetică și în cazurile aparent sporadice. În plus, mutațiile pot apărea de
novo în majoritatea cazurilor de MEN 2B și în 5 -9% dintre cazurile de MEN 2A, alela
paternă fiind cel mai frecvent inc riminată (Wells et al., 2015) .
În ceea ce privește mutațiile so matice (KRAS, HRAS, NRAS sau codonul M918T al
genei RET), nu se recomandă testarea genetică pentru depistarea lor (Wells et al., 2015) .
2.2. Screening

În cazurile de CMT considerate sporadice, ar trebui luată în considerare și testarea
genetică, dar în special în cazurile în care tumora este multifocală, în 10% din cazuri fiind
incriminată transmiterea ereditară (Pereira et al., 2016) .
Calcitonina

Calcitonina, hormon peptidic secretat de către celulele C răspândite printre foliculii
glandei tiroide, și care alcătuiesc 0,1% din totalul celulelor, are rolul de a scădea calciul
plasmatic, secreția sa fiind stimulată de o concentrație crescută a acestuia (G. A. C., 2010) .

24
Au fost studiate efectele calcitoninei la unele animale tinere. Cele imediate sunt
reprezentate de scăderea activității resorbtive a osteoclastelor și a efectului osteolitic al
membranelor osteocitelor, depunerea de calciu devenind astfel predominantă.
Cele prelungite sunt reprezentate de scădere a numărului de osteoclaste, prin diminuarea
formării lor, dar ca urmare a acestui fapt ulterior se va produce și o scădere a numărului
osteoblastelor, concentrația calciului fiind minim afectată (G. A. C., 2010) .
La administrarea intravenoasă a calcitoninei, declinul concentrației calciului plasmatic
este unul drastic și rapid și în ciuda existenței de receptori pentru calcitonină și la nivelul
tubilor renali proximali, efectul dominant este cel de la nivelul osului. Receptorul pentru
calcitonină este cuplat cu proteina G și va produce creșterea AMPc prin intermediul adenilat
ciclazei. La nivel renal calcitonina determină creșterea excreției de calciu și fosfat, producând
de asemenea și o usoară natriureză (Gardner & Shoback, 2011) .
În concluzie calcitonina are un rol tranzitor asupra concentrației calciului, durata sa
fiind de ordinul orelor, cel mult zilelor (G. A. C., 2010) .
La nivelul tubilor renali și al tractului intestinal, calcitonina determină efecte opuse
celor ale parathormonului, dar cu importanță foarte redusă (G. A. C., 2010) .
Există un control foarte riguros al sintezei și secreției calcitoninei, relația dintre
calcitonină și concentrația calciului plasmatic fiind una lineară. Deși anumite roluri ale
calcitoninei au fost demonstrate la șoareci, la om acest hormon nu pare a avea un impact
deosebit în metabolismul calciului, afirmație susținută de menținerea homeosta ziei calciului
atât la pacienți cu niveluri extrem de ridicate ale calcitoninemiei determinate de un carcinom
medular tiroidian cu volum crescut, precum și la pacienții tiroidectomizați, lipsiți deci de
celulele C secretante de calcitonină; densitatea osoa să la nivelul coloanei lombare și a
radiusului distal nu a fost diferită de normal (Crane & Service, 2011) .
Calcitonina poate fi tratată ca un marker tumoral, fiind secretată de o variet ate de
tumori endocrine, împreună cu procalcitonina, precursorul său, cele două substanțe fiind
sugestive pentru o proporție de 10 până la 30% din neoplasme. Principala cauză a
hipercalcitoninemiei este reprezentată de tumorile neuroendocrine (Gardner & Shoback,
2011) . Rolul cel mai important i s -a atribuit în diagnosticul și monitorizarea carcinomului
medular tiroidian (Crane & Service, 2011) . A fost pusă în evide nță și secreția ectopică a
calcitoninei de cauză neoplazică, spre exemplu în cazul neoplasmelor pulmonare, (în 60% din

25
cazuri – carcinomul cu celule mici) dar aceasta poate fi marker și pentru alte tipuri
histopatologice de cancer. De asemenea neoplasmele pancreatice pot prezenta secreție de
calcitonină. În toate aceste cazuri tumorile pot elibera în circulație și alți hormoni sau peptide
precum VIP, somatostatina și altele.
Din punct de vedere clinic, a fost sugerată o legătură între apariția diareei la a numiți pacienți
si calcitonină. Totuși, nu există date clare conform cărora aceasta ar fi singura substanță
incriminată în apariția diareei, unii cercetători fiind de părere că aceasta s -ar datora rolului
sinergic al celorlalte substanțe secretate de neopl asmul respectiv (Gardner & Shoback, 2011) .
Alte stări patologice pot induce hipercalcitoninemie, ca de exemplu arsurile prin inhalare,
sindromul de șoc toxic sau pancreatita, dar și unele mijloace terapeutice precum hemodializa
cronică (Crane & Service, 2011) . Un alt rol important al calcitoninei este cel de agent
terapeutic în tratamentul demineralizărilor osoase mediate osteoclastic, în boli precum
osteoporoza, boala Paget sau ca tratament al hipercalcemiei (Gardner & Shoback, 2011) .
RET

Testarea exonilor 10, 11 si 13 -16 ai genei RET este recomandată în toate cazurile de
CMT aparent sporadic și în cazurile caracterizate histopatologic ca hiperplazii de celule C. În
cazurile în care există suspiciunea existenței unui sindrom de neopla zie endocrină multiplă
(MEN 2A sau MEN 2B) sau a CMT familial, suspiciune rezultată în urma evaluării clinice și
paraclinice a pacientului, sau datorată antecedentelor heredo -colaterale, iar acești exoni sunt
negativi pentru mutație, este indicată testarea celorlalți exoni ai genei RET. Aproximativ 7%
din cazurile de MTC aparent sporadic s -au dovedit a fi de fapt ereditare, iar dintre acestea, in
75% din cazuri pacienții nu au avut până la momentul diagnosticului antecedente heredo –
colaterale (Wells et al., 2015) .
În ceea ce privește mutațiile somatice, prezența lor a fost dovedită pentru aproximativ
60% din cazurile de CMT sporadic. Acestea sunt mutații dobândite, ce nu pot fi testate prin
aceleași metode folosite în cazul celor de linie germinală, deoarece se găsesc doar la nivelul
celulelor tumorale. Unii autori le c orelează cu un prognostic negativ, prin prezența de
metastaze ganglionare la momentul diagnosticului, supraviețuire scăzută, sau boală
persistentă, pe când alți autori incriminează doar anumite mutații somatice ca fiind corelate
cu aceste caracteristici al e evoluției bolii (exonii 15 si 16). Acestea nu sunt testate de rutină,
neexistând corelații bine conturate între mutația somatică și protocolul terapeutic (Wells et
al., 2015) .

26
Înaintea realizării intervenției chirurgicale, se recomandă testarea pentru tumori
endocrine coexistente ( aparținând MEN2).
Pacienții ce pre zintă indicație pentru acest tip de screening sunt cei cu mutație RET de linie
germinală dovedită prin screening -ul genetic efectuat și cei în cazul cărora rezultatul testării
RET este încă în lucru. Se testează:
 Calcemia – în eventualitatea coexistenței u nui hiperparatiroidism primar,
paratiroidectomia trebuie realizată în același timp operator .
 Metanefrinele si normatanefrinele plasmatice – reprezintă screening -ul inițial pentru
feocromocitom.
Un nivel normal al metanefrinelor plasmatice exclude prezența unui feocromocitom
simptomatic.
Situația în care normetanefrinele plasmatice sunt crescute impune însă testarea
metanefrinelor și normetanefrinelor urinare pe 24 de ore, pentru a exclude un rezultat
fals pozitiv al acestora. Catecolaminele urinare și imagi stica glandelor suprarenale pot
fi de asemenea utilizate în acest scop.
Dacă pacientul nu prezintă antecedente heredo -colaterale de sindrom MEN și nici
rezultat pozitiv pentru una dintre mutațiile germinale RET, screening -ul biochimic nu
este indicat (Wells et al., 2015) .
2.3. Diagnostic diferenț ial

În cazul în care pacientul se prezintă la medic datorită nodulului tiroidian în sine,
diagnosticul diferențial cuprinde o largă varietate de entități, unele aparținâ nd tiroidei (tumori
benigne și tumori maligne de alte tipuri histopatologice) altele cu origine diferită de cea
tiroidiană . O variabilă importantă pentru medic în vederea realizării diagnosticului diferențial
este vâ rsta pacientului (Wells et al., 2015) .
Masele cervicale de origine non -tiroidiană pot fi împărțite în funcție de etiopatogenia
lor în: congenitale, inflamatorii ș i neoformate. Cele congenitale pot f i chisturi aparținând
diverselor structuri ale gâ tului ( chist laringian, chist dermoid etc.) sau chisturi ale structurilor
primordiale ce participă la formarea unor structuri și organe ale extremității cefaclice (chist
de șanț branhial, chist de canal tire oglos etc.) Cele inflamatorii pot fi infecțioase (adenopatii
de diverse etiologii) sau pot face parte din tabloul clinic al unor afecțiuni inflamatorii non –
infecțioase. Masele cervicale neoformate pot fi neoplazii (tumori maligne) aparținând atât

27
tiroidei cât și celorl alte structuri ale gâtului, putâ nd fi primare sau metastatice, sau tumori
benigne, spre exe mplu lipoamele (K., 2016) .
Din punct de vedere paraclinic, creșterea calcitoninemiei (element înalt sugestiv
pentru CMT) poate fi întâlnită și în alt e situații. Calcitonina poate crește secundar
hipercalcemiei sau hipergastrinemiei. Hipercalcitoninemia poate avea ș i alte cauze tiroidiene
în afară de CMT – cancere foliculare , papilare, tiroidita autoimună sau chiar guș a. Și a lte
tumori neuroendocrine p ot determina creșterea calcitoninemiei. Consumul anumitor
medicamente precum omeprazolul, glucocorticoizii sau beta -blocantele, precum și
insuficiența renală ( fiind o afecț iune cu răsunet sistemi c) pot asocia, printre altele și o creștere
a calcitoninei se rice. Calcitonina poate avea un nivel fals crescut, determinat de prezența de
anticorpi heterofili anti -calcitonină (Tuttle, 2016) .
Diagnosticul diferențial al nivelulu i crescut de CEA trebuie să urmă rească excluderea
în primul rând a malignităților d e origine non -tiroidiană . Există însă și alte afecțiuni ce pot
determina creș eterea nivelului de CEA cum ar fi tumorile benigne pulmonare, bolile
inflamatorii intestinale sau , ca și în cazul calcitoninei, anticorpii heterofili. Niveluri crescute
ale CEA pot apărea și la fumă tori (Tuttle, 2016) .

28
3. Tratament

3.1. Decizia terapeutică

Decizia terapeutică în cazul malignității tiroidiene depinde de mai multe variabile
precum dimensiunea tumorii primare, prezența invaziei ganglionare, dovada existenței
metastazelor la distanță, tipul histopatologic al tumorii, vârsta pacientului, grupul de risc din
care face parte (Crane & Service, 2011) .
În ceea ce privește tratamentul, CMT reprezintă o provocare pentru medici deoarece
spre deosebire de alte neoplasme, tratamentul adjuvant este foarte sărac in mijloace.
Tratamentul chirurgical standard actual cuprinde excizia tumorii primare precum și a
grupurilor ganglionare afectate, însă detectarea acestora rămâne încă o problemă importantă;
astfel, metode precum palparea, ultrasonografia, nivelul calcitoninei serice, CT sau PET -CT
pot fi uti lizate în acest scop, sensibilitatea fiind modestă pentru fiecare dintre ele, și niciuna
nefiind eficientă î n detectarea micrometastazelo r (Yip et al., 2011) . Chirurgul trebuie să fie
experimentat în chirurgia glandei tiroide, iar ținta terapeutică urmărită trebuie să fie excizia
completă a țesutului tumoral tiroidian dar și a celui aparținând structurilor vecine dovedit
imagistic a fi invadate (Crane & Service, 2011) .
Descoperirea de metastaze ganglionare subclinice creează o situație dificilă pentru
clinician, dat fiind faptul că radioiodoterapia, metodă cu o eficacitate crescută în alte tipuri
histopatologice de tumori tiroidiene, nu poate fi utilizată în CMT, atât din pricina ineficienței
cât și a creșterii riscului de diseminare a bolii (Yip et al., 2011) .
Așadar, tratamentul CMT se bazează în principal pe mijloace chirurgicale. O
încercare de excizie atât a ganglionilor invadați cât și a celor cu o presupusă invazie
microscopică ar îmbunătăți rata de curabilitate. Creșterea morbidității care însoțește o
chirurgie atât de extinsă face ca decizia terapeutică să fie un a dificilă și îndelung cumpănită
(Yip et al., 2011) .
Tang et al subli niază importanța tiroidectomiei totale chiar și în cazurile de CMT
localizat la un singur lob, aducând ca argument faptul că toți cei trei pacienți tratați inițial
prin lobectomie cuprinși în studiul lor, au necesitat ulterior o reintervenție pentru recidi vă
locală. (Tang, Lin, & Li, 2014)

29
3.2. Tratamentul chirurgical

Intervenția chirurgicală standard cuprinde tiroidectomia totală și excizia ganglionilor
compartimentului central al gâtului, bilateral. Dacă tumora primară este mai mare de 1 cm
sau dacă există certitudinea invaziei ganglionilor din compartimentul central, se poate
performa și excizia ganglionilor din grupul lateral ipsilateral, în scop profilactic (Gardner &
Shoback, 2011) .
Pentru pacienții diagnosticați cu sindrom MEN 2A, cu prezența simultană a
feocromocitomului, acesta este excizat înainte de intervenț ia pentru excizia carcinomului
medular tiroidian, pentru a evita o eventuală criză hipertensivă în timpul procedurii (Tang et
al., 2014) .
Tiroidectomia totală, precum orice alt tip de intervenție c hirurgicală, se poate solda cu
o serie de complicații postoperatorii. Intervenția a fost întotdeauna practicată pentru pacienți
interni. În prezent, există însă o tendință de a extinde practica medicală în ceea ce privește
această intervenție și pentru pac ienții externi. Caulley et al atribuie în mod diferit
complicațiile postoperatorii pacienților interni, față de cei externi. Studiul realizat de ei a
cuprins 40 0 25 de tiroidectomii totale desfăș urate pe parcursul a 10 ani și a indicat o rată a
complicații lor postoperatorii de 7, 74%. Vârsta de peste 70 de ani, rasa non -caucaziană,
tulburările de coagulare, tratamentul corticosteroid, antecedentele de insuficiență cardiacă
congestivă, scorul ≥3 conform clasif icării ASA (Societatea Americană de Anesteziologie ),
statusul funcțional dependent, sunt factori ce prezic apariția complicațiilor postoperatorii la
pacienții interni, pentru cei externi adăugându -se ca factor de risc boala malignă.
Complicațiile postoperatorii au fost variate. Cele nespecifice, ce survin în general în perioada
postoperatorie a oricărui tip de intervenție chirurgicală, precum pneumonia,
trombembolismul pulmonar, infecția urinară, insuficiența renală, stopul cardiac, accid entul
vascular cerebral etc. au , cu excepț ia infecției la locul inciziei, o rată mai mare de apariție în
cazul pacienților interni. Având în vedere lipsa un or criterii clare de internare pentru perioada
postoperatorie, se realizează tiroidectomia pentru pacienții externi în condițiile în care
pacientul nu are alte afec țiuni care să contraindice acest lucru și dacă acesta are acces la
îngrijire si suport social. Existența unor comorbidități importante, necesitatea de disecție
simultană mediastinală sau accesul limitat sau dificil la îngrijiri medicale în perioada
postope ratorie sunt indicaț ii de internare (Caulley, Johnson -Obaseki, Luo, & Javidnia, 2017) .

30
Pe lângă obstrucția căilor aeriene datorată hematomului cervical postoperator sau
lezării bilaterale a nervului laringeu recurent, o altă complicație specifică pentru tiroid ectomia
totală, luată în considerare în perioada în care această intervenție se practica doar pentru
pacienți interni , era hipocalcemia. (Caulley et al., 2017) Întreruperea vascularizației arteriale,
a drenajului venos sau chiar extirparea accidentală a paratiroidelor în cursul intervenției sunt
cauzele de hipoparatiroidism iatrogen, iar acesta este principal a cauză de hipocalcemie in
perioada postoperatorie. În urma acestui studiu cercetătorii au concluzionat că măsurarea
calcemiei de două ori în prima zi după intervenție are o sensibilitate mai mare în detectarea
hipocalcemiei, unii pacienți având calcemia n ormală dimineața, dar un nivel scăzut după –
amiaza. O rată mai mare a aparitiei hipocalcemiei postoperatorii a fost corelată cu
hipocalcemia pre operaorie ș i cu autotransplatul de glande paratiroide (Edafe, Prasad,
Harrison, & Balasubramanian, 2014) .
Un aspect important pentru chirurgii care practică tiroidectomii totale este prezervarea
funcției paratiroidelor. Exis tă două metode pentru realizarea acestui deziderat: păstrarea lor in
situ sau auto -transplantul. În funcț ie de tipul de vascularizație, paratiroidele au fost împărțite
în categorii în funcție de care se decide care dintre cele două atitudini terapeutice es te cea mai
potrivită. Astfel tipul A are o vascularizație independentă de cea tiroidiană, iar tipul C are o
vascularizație total dependentă. Tipul B este împărțit în B1, B2 și B3, cu diverse grade de
dependență: paratiroidele de tip B1 deși au vascularizaț ie comună cu glanda tiroidă, păstrează
suficient aflux după extirparea tiroidei (culoarea lor nu se modifică intraoperator) cele din
tipul B2 vascularizate parțial din arterele ce deservesc tiroida devin parțial devascularizate
după tiroidectomie, iar cel e de tip B3 primesc mare parte din sângele arterial prin
vascularizația comună cu cea a tiroidei. Tipuri le A ș i B1 sunt ideale pentru păstrarea in situ a
paratiroidelor, ele fiind și cele mai frecven t înâlnite variante anatomice ( 20.89% respectiv
53.77%). În tipurile B2 și B3 există posibilitatea prezervării funcției paratiroidiene în situația
în care se decide păstrarea lor pe loc, iar în tipul C acest lucru este imposibil, indicația clară
fiind aceea de auto -transplant de paratiroide. Problematică este si tuația în care paratiroidele
sunt excizate accidental, fii nd înglobate î n țesutul tiroidian sau ectopice fiind prin
îndepărtarea în timpul exciziei compartimentului central cervical. Aceasta din urmă situație
este mai frecventă pentru paratiroidele stângi decât pentru cele drepte. Indicația pentru tipul
B2 în urma studiilor desfășurate este aceea de autotransplant parțial, pe când tipul B3 va fi
manageriat în funcție de situație precum tipul B2 sau precum tipul C. În ciuda unei atente
selecții a cazurilor cu indicație de păstrare in situ a paratiroidelor, există totuși cazuri de

31
apariție a hi poparatiroidismului permanent ( mai mult de 6 luni). În cadrul studiului de față,
cercetătorii nu au întâmpinat astfel de probleme, una dintre explicații fiind atenția s porită la
inspecția intraoperatorie a paratiroidelor după tiroidectomie, cealaltă explicație fiind inspecția
atentă a țesuturilor extirpate pentru eventualitatea în care paratiroidele au fost excizate
neintenționat. (Cui, Li, Kong, Wang, & Wu, n.d.)
În studiul realizat de Kaliszewski et al, pacienții au fost impărțiți în două categorii, cei
cu gușă multinodulară și cei în cazul cărora a fost decelat un nodul unic. Opțiunile terapeutice
au fost discutate separat, din cauza diferenței de valoare predictivă pentru cancer a FNAB în
cele două cazuri. Astfel, pacienții cu gușă multinodulară vor avea ca tra tament de elecție
tiroidectomia totală, intervenția având beneficiul de a scădea rata reintervenției în caz de
recurență locală sau în cazul unei guși recurente. Pacienții de peste 60 de ani cuprinși în
studiu au fost tratați prin tiroidectomie totală, arg umentul fiind acela că vârsta reprezintă un
factor de risc independent pentru cancerul tiroidian, iar în ceea ce privește contraindincațiile
pentru intervenție, vârsta înaintată nu face parte dintre ele. În cadrul unui studiu efectuat de
Boger et al, au fo st descriși factori ce înclină decizia terapeutică spre o tiroidectomie totală în
cazul gușilor multinodular e, în ciuda unei FNAB negative și anume: ex istența unui nodul
dominant, gușa non -toxică intratoracică, dar și existența unor tulburări de natură psi hiatrică,
care ar duce la dificultăți în urmărirea pacientului. Posibilitatea efectuării tiroidectomiei totale
într-un centru chirurgical cu un volum mare de lucru este un alt argument în favoarea alegerii
acestui tip de intervenție, dacă pacientul prezint ă gușă multinodulară. S -a demonstrat că rata
de apariție a complicațiilor postoperatorii nu este mai mare decât în cazul unei tiroidectomii
parțiale dacă intervenția este realizată într -un centru cu o experiență vastă. Concluzia
studiului a fost aceea că în cazul unei guși multinodulare, valoarea predictivă scăzută a
FNAB pentru cancerul tiroidian, îndreaptă decizia terapeutică spre o tiroidectomie totală,
chiar și în ciuda unui rezultat sugestiv pentru benignitate (Kaliszewski et al., 2016) .
3.3. Tiroidectomia profilactica

La pacienții cu sindroame genetice, tiroidectomia profilactică este o atitudine potrivită
în vederea prevenției dezvoltării carcinomului medular tiroidian. Vârsta optimă pentru
intervenție este diferită, decizia fiind una bine cântărită de către medici și cercetători. În
cazurile de sindrom MEN 2B, tiroidectomia totală ar trebui realizată cât mai precoce, primul
an de viață fiind considerat optim pentru intervenție. Pacienții cu sindrom MEN 2A, în
schimb, pot aștepta până în cel de -al doilea an de viață du pă unii autori, alții considerându -l

32
potrivit pe cel de -al patrulea. Prognosticul lor variază însă în funcție de tipul mutației RET,
prin urmare și momentul indicat pentru tiroidectomie va fi specific fiecărui pacient în parte
(Groot, Links, Hofstra, & Plukker, 2006) .
Este bine cunoscut faptul că în ideea de precauție pentru a nu determina apariția
complicațiilor grave postoperatorii prin lezarea nervului laringeu recurent unilateral sau
bilateral, chirurg ii disecă cu grijă gâtul și deci intenția de radicalitate este rar îndeplinită. De
cele mai multe ori țesutul restant nu este vizibil ecografic postoperator. Cu toate acestea el
există, fapt indicat prin valorile detectabile ale markerilor tumorali specifi ci tumorii
respective. Deși calcitonina este cel mai bun și intens utilizat marker tumoral în cazul
carcinomului medular tiroidian, Seib et al au încercat utilizarea tiroglobulinei pentru a
cuantifica țesutul tiroidian restant, chiar dacă acesta nu este un marker direct pentru boală.
Cazurile cu niveluri detectabile ale tireoglobulinei post tiroidectomie totală profilactică ar
putea avea ca explicație și o substituție ineficientă, dată fiind și valoarea mare a TSH -ului
postoperator, prezența tireoglobulinei putând fi parțial explicată și prin suprastimularea
hipofizară (Seib et al., 2014) .
Având în vedere poziția fiziologică a celulelor C parafoliculare în zona joncțiunii
treimii superioare cu cea mijlocie a lobilor laterali tiroidieni, și absența lor la nivelul istmului
și al lobului piramidal, s -a concluzionat faptul că țesutul tiroidian r estant are risc de a
dezvolta un carcinom medular tiroidian doar în cazul în care acesta a făcut parte din partea
postero -laterală a tiroidei, prin urmare țesutul restant aparținând altor zone ar trebui doar
urmărite periodic prin mijloace neinvazive precu m ecografia și nivelul seric al calcitoninei.
Un alt aspect pe care cercetătorii au dorit să îl clarifice a fost rolul radio -iodoterapiei în
profilaxia carcinomului medular tiroidian. Unanim cunoscut și acceptat fiind faptul că terapia
pe bază de iod radio activ nu are indicație în cazul acestui tip de cancer tiroidian, celulele sale
nefiind capabile să capteze iodul, s -ar fi crezut că nici în profilaxie nu ar putea avea vreun rol.
Cu toate acestea, s -a demonstrat faptul că celulele foliculare captează iodul radioactiv, iar
după captare ele au capacitatea de a emite raze β capabile să străbată pe o grosime de 2 mm
țesuturile adiacente. Astfel, se poate atribui radio -iodoterapiei un rol adjuvant în profilaxia
carcinomului medular tiroidian. A fost realizat un studiu pe un subset mic de pacienți,
demonstrându -se că cei care au primit radio -iodoterapie în plus față de tiroidectomia
profilactică nu au dezvoltat ulterior boala, pe când în cazurile în care profilaxia a constat doar
din intervenția chirurgicală 40% a u dezvoltat în cele din urmă boala. Cu toate că studiul nu a
avut o semnificație statistică satisfăcătoare, el a avut rolul de a pune în vedere medicilor

33
oportunitatea utilizării profilactice a acestei terapii, în condițiile în care beneficiul depășește
riscul aferent (Seib et al., 2014) .
În funcție de forma de boala ereditară și de genotipul fiecărui pacient, carcinomul
medular tiroidi an care invariabil apare pe parcursul vieții la pacienții cu mutație RET, va
debuta mai devreme sau mai târziu. Astfel, echipa de clinicieni si chirurgi este nevoită să
stabilească momentul cel mai potrivit pentru realizarea tiroidectomiei profilactice.
Majoritatea studiilor au fost realizate pentru copii de peste 6 ani. Studiul de față urmărește
punerea în balanță a riscurilor și beneficiilor realizării tiroidectomiei la pacienți cu vârsta mai
mică de 6 ani. Dintr -un lot de 79 de pacienți cu vârsta mai mic ă de 7 ani 20% ( 9 pacienți) au
prezentat hipocalcemie permanentă postoperator. Această incidență a fost considerabil mai
mare față de cea raportată în literatura de specialitate a fi înâlnită la copii (1.4 – 4%) sau la
adulți (2%) (Kluijfhout et al., 2015) . O cauză posibilă poate fi reprezentată de extirparea
accidentală a paratiroidelor la acești copii, cu o frecvență mai mare decât la copiii de vârstă
mai mare sau la adulți, paratiroidele fiind mai mici cu cât copilul e mai mic și în consecință,
mai greu de identificat intraoperator. Atât Consensul ESES din 2015 cât și ghidul ATA 2015
stabilesc calcitoninemia drept princip al factor determinant al momentului optim al operației.
În ciuda existenței unor excepții citate în literatură, calcitoninemia în limite normale este
corelată cu hiperplazia de celule C, iar valorile crescute cu micro -CMT. Excepțiile de la
regulă au avut d rept consecință schimbarea atitudinii medicilor în această situație, aceștia
având în vedere mai mulți factori în vederea stabilirii unei conduite terapeutice optime. Ceea
ce este cu adevărat extrem de important este ca echipa de chirurgi să fie una experi mentată în
cee ace privește acest tip de intervenție chirurgicală la pacienți aparținând acestei categorii de
vârstă, și de asemenea să fie puse în balanță riscul dezvoltării micro -CMT pe de -o parte și
riscul de complicații postoperatorii pe de altă parte. Riscul dezvoltării micro -CMT este
corelat cu tipul mutației, cea a codonului 634 fiind cel mai frecvent întâlnită, și în același
timp având asociat un risc înalt. Indiferent de gradul de risc atât literatura de specialitate cât
și studiul realizat de aceș ti cercetători indică drept vârstă minimă de realizare a tiroidectomiei
profilactice vârsta de 3 ani (Kluijfhout et al., 2015) .
3.4. Tratamentul bolii metastatice

În tratamentul metastazelor CMT se pot utiliza radioterapia externă și chimioterapia.
Inhibitorii de tirozin -kinază, în special inhibitorul RET Vandetinib, descoperit recent s -a
dovedit a avea o eficiență bună . Radioiodoterapia cu I131 , sau supresia TSH -ului utilizând T 4,

34
terapii utilizate cu succes în alte tipuri de cancer tiroidian, în acest caz nu sunt
eficiente (Gardner & Shoback, 2011) .
Sipuleucel -T a fost primul vaccin utilizat împ otriva can cerului. A fost aprobat de
FDA ( Food and Drug Administration) în anul 2010 și în urma studiilor efectuate, s -a decis
utilizarea sa pentru cancerele de prostată rezistente la castrare, minim simptomatice sau
asimptomatice. Aprobarea sa s -a datorat faptului că studiile sufereau o îmbunătățire a
supraviețuirii la pacienții respectivi. Bilusic et al au realizat un trial de fază I în vederea
introducerii unui vaccin împotriva tumorilor ce exprimă antigenul CEA. Vaccinul realizat
utilizează drept vector o drojdie ce aparține speciei Saccharomyces cerevisiae, distrusă prin
încâlzire și modificată genetic astfel încât să exprime antigenul CEA. Vaccinul, denumit apoi
Yeast -CEA (GI -6207) a determinat în studiile preclinice un răspuns imun semnificativ,
îndre ptat împotriva antigenului CEA. Pacienții incluși în studiu aveau boală avansată, rapid
progresivă, intens pretratată anterior, având o medie a speranței de viață de 7 luni. Astfel,
pacienții prezentau o boală avansată, cu niveluri crescute ale citokine lor precum TGF -β si
IL10 ș i număr scăzut de limfocite T reglatoare, având deci o imunosupresie intensă. S -a
constatat o reactivitate imunologică crescută, atât împotriva antigenului CEA, cât și a altor
molecule care nu au fost introduse prin vaccin, cum ar fi antigenul tumoral M UC-1 sau
factorul de transcripție numit brachyury, fapt care sugerează importanța vaccinului studiat în
ruperea toleranței imunologice dobândite de către pacienții neoplazici. 20% din pacienții
cuprinși în studiu au prezentat boală sta bilă la 3 luni de la începerea tratamentului și de
asemenea nivele stabile ale CEA. Într -un singur caz neoplazia responsabilă de creșterea
nivelului CEA a fost un carcinom medular tiroidian. Acesta a fost și cazul cel mai
reprezentativ pentru studiul de fa ță, deoarece a fost pusă în evidență o reacție inflamatorie
locală, care a cedat la doze mari de corticosteroizi, ceea ce constituie un puternic argument în
favoarea efectului imunostimulant al vaccinului (Bilusic et al., 2015) .
Odată lansată ideea de utilitate a vaccinului în managementul bolilor neoplazice, s -au
propus dive rse antigene tumorale , ca agenți de inducere a imunității. Luând în considerare
modelul de expresie a acestui antigen, dar și rolul său în tumorigeneză, CEA a fost considerat
cel mai potrivit pentru testarea posibilității intro ducerii unei astfel de terapii (Berinstein,
2017) .
Anumite caracteristici trebuie să fie întrunite de către o moleculă, pentru a fi potrivită
ca principal component al unui vaccin. Pat tern-ul expresiei sale trebuie să fie adecvat

35
scopului propus și anume să fie exprimat de tumoră, dar nu și în celelalte țesuturi, să fie
exprimat omogen, iar expresia sa să nu varieze cu evoluția celulelor tumorale sau în timpul
metastazării.
Antigenul trebuie să fie unul de suprafață, iar dacă este intracelular, să fie prezentat la
suprafață prin intermediul complexului de histocompatibilitate, astfel încât să poată fi
recunoscut de sistemul imun (CEA este prezentat după procesare pe molecule MHC I).
Toleranța imună pe care organismele o dezvoltă față de toate antigenele self, nu trebuie să fie
completă, astfel încât să existe un anumit număr de limfocite T care să fie sensibile la
recunoașterea acestuia. Situația în care antigenul selectat este pozitiv în cazul mai multor
tipuri de neoplasme aduce un beneficiu suplimentar în alegerea sa, întrucât dezvoltarea unei
singure metode terapeutice eficiente ar aduce o soluție pentru mai multe afecțiuni. Deș i
moleculele cu r ol în tumorigeneză tind să dispară în evoluție, acesta are probabil un
mecanism de selecție pentru conservare (Berinstein, 2017) .
CEA face parte di n familia de supergene a imunoglob ulinelor ș i este o glicoproteină
cu rol în adeziunea intercelulară. Acesta este un rol important în tumorigeneză deoarece prin
pierderea legăturii celulei cu matricea extracelulară, moartea celulară nu mai apare. În plus,
antigenul are capacitatea de a interacționa cu anumite proto -oncogene precum BCL2 și
C-Myc. Intrarea celulei în stadiul G0 al ciclului de diviziune este induă de asemenea de către
CEA. Toate aceste evenimente contribuie la derularea procesului onc ogenetic. CEA nu este
exprimat de către țesuturile sănătoase, cu excepția celulelor mucoase i tractului gastro –
intestinal și a țesuturilor din timpul etapelor de dezvoltare fetală. În ceea ce privește
neoplaziile, acest antigen atinge o supraexpresie într -o varietate de tumori: aproximativ
jumătate din tumorile maligne ale glandei mamare, 70% din cancerele pulmonare non –
microcelulare și aproape toate cancerele colorectale (Berinstein, 2017) .
Au fost întreprinse studii de fază I, în cadrul cărora beneficiul vaccinului nu a putut fi
obiectivat din cauza administrării sale la pacienți metsatatici. S -a putut observa însă
stabilizarea bolii. Urmează a se r ealiza trialuri clinice randomizate, în vederea stabilirii
gradului de eficacitate a unei astfel de terapii. Urmează, de asemenea, a se studia momentul
cel mai oportun de introducere a vaccinului în managementul terapeutic al fiecărui pacient și
de asemen ea dacă există vreun beneficiu în asocierea cu chimioterapia (probabil prin
stimu larea prezentării de antigene) sau dacă, din contră , aceasta determină o imunosupresie
ce determină scăderea răspunsului la vaccinare (Berinstein, 2017) .

36
A mai fost pusă în discuție posibilitatea de a combina mai multe vaccinuri cu o
acțiune complementară, în vederea creșterii răspunsului imun.
Vaccinurile trebuie să stimuleze răspunsul imun pe căi diferite, acest deziderat putând fi
îndeplinit prin combinarea unui vaccin ce stimulează răspunsul imun umoral, ca de exemplu
CEAVAC, cu un vaccin ce acționează în primul rând prin stimularea răspunsului imun
mediat celular cum ar fi cel ce utilizează poxvirusul sau celulele dendritice (Berinstein,
2017) .
Răspunsul slab al carcinomului medular tiroidian la radioterapie și la agenții
chimioterapici utilizați cu succes în alte tipuri de cancere împreună cu imposibilitatea
efectuării unei chirurgii cu viză curativă prin descoperirea tardivă a tumorilor în majoritatea
cazurilor, au dus la necesitatea studierii unor noi pos ibilități terapeutice. Un punct de plecare
promițător a fost reprezentat de oncogenele RET, cu rol patogenetic demonstrat în
dezvoltarea CMT (Bentzien et al., 2013) . Se întrevede un viitor plin de progrese în ceea ce
privește tratamentul carcinomului medular tiroidian, prin prisma descoperirii inhibitorilor de
tirozin kinază și aprobării a dou ă dintre substanțe, vandetanib ș i cabozantinib. În Statele
Unite ale Americii vandetanib a fost aproba t pentru utilizare î n 2011 de către USFDA ( U.S.
Food and Drug Ad ministration), iar î n Europa în 2012, iar cabozantinib în 2012 respectiv
2014 (Spitzweg, Spitzweg, Morris, & Bible, 2016) .
Vandetanib acționează prin inhibiție asupra mai multor ținte, fiind primul inhibitor cu
administrare orală și țintă multiplă . RET, VEGRF -2 și 3 și EGFR sunt receptorii incriminați.
Rezultate încurajatoare ale trialurilor de faza a doua desfășurate, au dus la demararea unui
trial de faza 3 ZETA pentru înregistrarea medicamentului. Cazuri avansate (local, sau chiar
metastatice) au fost supuse în mod randomizat administrării de vandetanib respectiv placebo,
cu o rată semnificativ mai mare (de aproximativ două ori) a supraviețuirii fără progresia bolii
pentru pacienții care au primit vandetanib, semnificația statistică fiind P<0.001. Analiza pe
subg rupuri de pacienți selectate în funcție de anumite variabile (timpul de dublare al
calcitoninei sau CEA -ului, prezența sau nu a transmiterii ereditare, administrarea sau nu a
vreunui tratament pentru CMT în antecedente, nu a dus la diferențe în răspunsul l a
tratamentul cu vandetanib față de placebo. Nu a putut fi concluzionat efectul vandetanib la
pacienții fără mutații RET, din pricina numărului insuficient de pacienți care să se încadreze
în acest criteriu. Mutația M918T însă, a fost incriminată drept fac tor corelat cu o rată de
răspuns mai bună la terapia cu vandetanib (Spitzweg et al., 2016) .

37
Ca reacții adverse la acest compus, s -au înregistrat manifestări comune printre
reacțiile adverse la medicamente, precum cele digestive (greață, diaree), cefalee,
hiperte nsiune sau rash. În unele cazuri a fost necesară întreruperea tratamentului, numărul lor
fiind semnificativ mai mare decât în cazul administrării de placebo. Una dintre reacțiile
adverse este totuși problematic ă și anume prelungirea intervalului QTc, cunos cut fiind faptul
că aceasta determină un risc crescut de apariție a aritmiei numite “Torsada vârfurilor”. Din
această cauză, chiar în absența cazurilor concrete de apariție a aritmiei, în S.U.A
medicamentul este însoțit de un “black box warning”, ceea ce impune, în prealabil, o
evaluare a riscului prin programul REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) pentru ca
decizia sa fie optimă pentru pacient (Spitzweg et al., 2016) .
Cabozantinib are activitate inhibitorie împotriva a 270 de kinaze umane, printre car e
și RET, MET si VEGFR2 au fost descrise în studiile realizate anterior celui de față.
Cabozantinib inhibă atât RET având mutația M918T, cât și RET cu mutații mai puțin
frecvente. A fost, prin urmare, emisă ipoteza conform căreia Cabozatinib ar avea efecte
inhibitorii asupra tumorii, dar și asupra vascularizației aferente ei. Ipoteza este susținută de
datele obținute prin studiile efectuate atât in vitro cât și in vivo, pe xenogrefe de CMT la
șoareci (Bentzien et al., 2013) .
S-a studiat efectul de inhibiție a proliferării celulelor tumorale, fiind evidențiat un
efect mai pronunțat în acest sens al cabozantinibului, comparativ cu alț i agenț i precum
vandetanib, sunitinib, axitinib (Bentzien et al., 2013) .
Inhibiția kinazei RET a fost demonstrată in vitro, dar și in vivo, fiind semnificativă
chiar la administrarea orală a unei singure doze de cabozantinib. La doze bine tolerate a fost
evidențiată in vitro și inhibiția creșterii tumorale. Ca urmare a studiului efectuat de Bentzien
et al, efectele antitumorale ale cabozatinibului s -au datorat scăderii proliferării celulare și
inducerii morții celulare, sugerate de către numărul mai s căzut de celule maligne la sfârșitul
tratamentului și, de asemenea, scăderii vascularizației tributare țesutului tumoral. Din punct
de vedere clinic, un trial de faza întâi și unul randomizat de faza a treia au dus la rezultate
corespunzătoare așteptărilor . Urmează a se desfășura mai multe studii având drept țintă
pacienți cu mutație RET în cadrul carcinomului papilar tiroidian, fiind demonstrat că aceasta
poate apărea în aproximativ 30 -40% din cazuri (Bentzien et al., 2013) .

38
Trialuri clinice aflate în desfășurare urmează a stabili impactul terapeutic al mai
multor in hibitori de kinaze, majoritatea cu target multiplu. Sorafenib ș i sunitinib au avut
rezultate promițătoare în multiplele trialuri de faza a doua desfășurate.
Trialuri randomizate de faza 3 vor fi demarate în vederea stabilirii raportului risc/beneficiu al
introducerii lor în practica curentă a tratamentului CMT. Pazopanib este tot un inhibitor cu
mai multe ținte, printre care și kinaza RET. Are, totuși, un efect slab asupra acesteia,
eficacitatea sa datorându -se în principal inhibiț iei celorlalț i receptori asupra cărora
acționează. Acest fapt duce la contestarea rolului central al RET în etiopatogenia CMT
determinând apariția unei noi ipoteze pentru a fi confirmată sau demontată prin studi ile
ulterioare. Lenvatinib ș i motesanib sunt alți compuși ce urmează a fi studiați suplimentar,
însă până acum nu au atras atenția cercetătorilor prin eficacitatea lor. Axitinib și imatinib au
avut rezultate slabe în terapia CMT (Spitzweg et al., 2016) .
Everolimus este un inhibitor al mTOR, inhibitor de protein -kinaz ă serin/treonin –
specifică. Acest compus este privit ca o metodă terapeutică complementară inhibitorilor de
tirozin -kinază. În acest sens a fost realizat un trial de fază 2 cu sorafenib și everolimus,
rezultatele determinând apariția intenției unor studii s uplimentare în acest sens (Spitzweg et
al., 2016) .
Tipifarnib este un compus ce acționează pe CMT -urile cu mutație RAS determinând
inhibiția farnezil transferazei. Acesta a fost studiat doar ca tratament complementar sorafenib –
ului, efectele administrării sale ca monoterapie nefiind cunoscute încă și urmând, probabil, a
fi investigate pe viitor (Spitzweg et al., 2016) .
Înaintea “erei” terapiilor moleculare cu inhibitori de tirozin kinaze și nu numai,
tratamentul cu chimioterapice citotoxice, era disponibil, cu rezultate modeste însă,
comparativ cu cele din cadrul terapiilor altor tipuri de neoplazii. Cu toate acestea anumite
scheme terapeutice s -au doved it a fi utile la anumiți pacienț i. Combinații precum
ciclofosfamidă cu vincristină și dacarbazină sau doxorubicină și 5 -florouracil/ streptozocină/
dacarbazină sau dacarbazină și 5 -florouracil sau temozolomidă și capecitabină au determinat
unele cazuri de răspuns parțial în studii realizate pe loturi mici de pacienți. Totuși, aceste
rezultate vin în sprijinul ideii de studi u aprofundat al moleculelor citotoxice în tratamentul
CMT (Spitzweg et al., 2016) .
Wierzbika și colaboratorii au realizat un studiu în vederea stabilirii utilității
reintervenției la nivel cervical anterior în cazul recidivei sau bolii persistente. În cazul

39
carcinomului medular tiroidian, rezultatele nu au fost unele satisfăcătoare, pacienții
prezentând în continuare niveluri ale calcitoninei de peste 10 pg/ml. În plus, 9 din cei 15
pacienți cu CMT cuprinși în studiu au dezvoltat metastaze la distanță după re intervenție.
Drept urmare, asumarea riscurilor aferente unei intervenții pe o anatomie deja modificată nu
se justifică (Wierzbicka et al., 2014) .
Numărul modest de mijloace terapeutice disponibile pentru tratamentul carcinomului
medular tiroidian a crescut interesul cer cetătorilor pentru diverse molecule utilizate anterior
în tratamentul altor tipuri de afecțiuni, precum în cazul unei substanțe pe bază de triterpenoid
pentacyclic extrasă din semințele de Aesculus hippocastanum, denumită Escin. Aceasta a fost
cu success f olosită, în medicina Chineză tradițională, în terapia unor afecțiuni precum edemul
cerebral, insuficiența venoasă cronică dar și al altor afecțiuni, fiind dovedit efectul său
venotonic, dar și efecte le de protecție vasculară și anti -inflamator. Recent unel e studii au
sugerat efectul său antitumoral, Escin inducând scăderea proliferării celulare și chiar
apoptoza pe unele tipuri de tumori precum glioamele sau adenocarcinoamele pulmonare. Alte
tipuri de efecte precum scăderea metastazării, sau a tranziției ce lulelor de la epiteliale la
mezenchimale au fost evidențiate și pe alte tipuri de cancere. Un alt avantaj al Escin pare a fi
tolerabilitatea bună a preparatului, la dozele studiate până în prezent. I s -au mai atribuit și
efecte antiseptice, antiinflamatori i, antiedematoase, dar și anumite roluri la nivel gastro –
intestinal, fiind utilizat în scopul creșterii apetitului, al prevenției formării gazelor sau a
creșterii motiliății la pacienți operați pentru neoplasme colonice. Din studiul mecanismului
prin care Escin exercită un efect antiinflamator, calea de semnalizare NF -kb a rezultat a fi
responsabilă, Escin având capacitatea de a -i modula activitatea. Având în vedere că a fost
documentată implicarea acestei căi de semnalizare în dezvoltarea CMT, dar și corel ația ratei
crescute de recurență cu inflamația cronică, a apărut ideea cercetării unui posibil rol al Escin
în terapia CMT (Mei, Zhang, Wang, & Liu, 2017) .
Acest studiu are ca scop evidențierea efectelor Escin la pacienți cu tumori maligne
tiroidiene avansate. Pentru a monitoriza progresia tumorală au fost utilizați marker
biochimici, în cazul carcinomului medular tiroidian, calcitonina. Comparând nivelurile
biomarkerilor, acestea au fost mult mai scă zute după 9 zile de tratament cu Escin față de
nivelul lor anterior, după intervenția chirurgicală, respectiv radioterapie. În cel din urmă caz,
nivelurile au fost comparabile cu ale celor din grupul martor – indivizii sănătoși. Acest prim
studiu al Escin pe tumorile tiroidiene este în concordanță cu rezultatele studiilor in vitro și in
vivo la șoareci realizate pe alte tipuri de cancere. La dozele utilizate, tolerabilitatea la

40
preparat este una bună, nefiind menț ionate decât efecte adverse de gradul 3 precum creșterea
nivelului transaminazelor, sau anemie, acestea fiind doze mai mari față de cele utilizate în
tratamentul altor afecțiuni în medicina tradițională chineză.
Date fiind aceste noi informații despre Esc in, urmează a se cerceta noi variante terapeutice de
doze și durate de administrare, cu evidențierea rolurilor acestor substanțe la dozele respective
și a efectelor adverse (Mei et al., 2017) .
Există o necesitate imperioasă de introducere a unor noi modalități terapeutice în
carcinomul medular tiroidian, iar lucrul cu animalele de laborator este de un mare ajutor în
identificarea mode lelor patogenetice, de invazie ș i metastazare a cancerelor în general. În
ceea ce privește CMT, acesta a fost puțin studiat în trecut, drept pentru care reprezintă un
scop imuabil pentru cercetările din viitorul apropiat. Standardul de aur, reprezentat la
momentul actual de modelele murine, comportă totuși o serie de dezavantaje ce se doresc a fi
combătute pe viitor. Deoarece prin alte modalități uti lizate anterior a fost dificil de realizat o
tumoră similară cu cea a omului, a fost dezvoltat conceptul prescurtat PDX care reprezintă o
xenogrefă de tumoră prelevată de la pacient. Aceasta reușește să replice cu o f idelitate mai
mare arhitectura ș i compo rtamentul tumorii la om, deși rămân valabile unele neajunsuri
precum capacitatea de metastazare la șoarece a unei tumori de origine umană, sau
imunosupresia șoarecelui în vederea împiedicării apariției reacției de rejet, care anulează
partea de fiziopatolo gie tumorală de care se face responsabil sistemul imun al pacientului. De
asemenea, testarea preparatelor terapeutice este îngreunată de aceste condiții, toxicitatea lor
fiind sporită asupra acestor organisme (Vitale, Gaudenzi, Circelli, & Manzoni, 2017) .
Din ce in ce mai multe posibiliăț i sunt descoperite, printre care embrionii de pește
zebră pare a avea o serie de particularități propice pentru scopul propus. Acesta este
substratul pentru studii in vivo prin microscopie selectivă plană prin iluminare (SPIM), cu
rezultate promițătoare, tehnica fiind ușor de rea lizat și propice pentru studiul invazivității
tumorale, precum și al angiogenezei (Vitale et al., 2017) .
În vederea îmbunătățirii tehnicii și a unei acurateți sporite, cercetătorii intenționează
să realizeze modele animale cu imunitate umană prin xenotransplantul suplimentar de celule
aparținând sistemului imun al pacientului de la care s -a prelevat și tumora (Vitale et a l.,
2017) .

41
4. Urmă rirea pacienților. Evoluție și prognostic

4.1. Evoluție și urmărire

Evoluția pacienților cu diagnosticul de carcinom medular tiroidian este foarte
variabilă, de la vindecare completă postoperator la o evoluție nefavorabilă spre metastazare.
Pentru pacienții care au avut la prezentare un nodul tiroidian rata de metastazare la nivelul
ganglionilor regionali a fost raportată ca fiind de 70%, iar cea de metastazare la distanță de
10% (Wells et al., 2015) . Din momentul descoperirii metastazelor, prognosticul este unul
nefast. Supraviețuirea rapor tată in literatură este de 51% la 1 an de la diagnostic, 26% la 5
ani, la 10 ani supraviețuind doar 10% dintre pacienți (Wells, F.Jr., & Santor o, 2013) .
La 3 luni de la intervenție, pacientul va fi evaluat prin valorile serice ale calcitoninei
și CEA -ului. În cazul în care acestea sunt normale, în următorul an se vor repeta la fiecare 6
luni, apoi anual. Dacă nivelul seric al calcitoninei se d ovedește a depăși valoarea maximă
normală, dar nu depășește 150 pg/mL se va examina clinic și ultrasonografic regiunea
cervicală. Dacă nu se evidențiază nimic anormal prin aceste metode, pacientul se va urmări la
fiecare 6 luni prin intermediul calcitonine i și CEA -ului și imagistic prin ecografie cervicală.
În cazul în care calcitoninemia postoperatorie depășește 150 pg/mL se va evalua imagistic
regiunea cervicală prin ultrasonografie, și se vor utiliza și celelalte metode imagistice de
detectare a metastaz elor la distanță. Metodele au fost discutate în capitolul “Diagnostic
pozitiv” (Wells et al., 2015) .
Indicația de reintervenție va fi stabilită în cazurile cu invazie de structuri vitale ale
regiunii cervicale precum esofagul, traheea, sau măduva spinării, sau în cazuri cu
simptomatologie datorată produșilor secretaț i de tumoră în cantități crescute (diaree sau
sindrom Cushing). În situația în care singura dovadă de recidivă este nivelul crescut al
calcitoninemiei, simptomatologia fiind absentă, indicația de reintervenție este un subiect
controversat, unii medici afi rmând că sunt rare cazurile cu normalizarea calcitoninemiei după
cea de -a doua intervenție și chiar și așa, menținerea unor valori normale în timp nu este certă.
Reintervenția este asociată cu o rată mai mare de complicații, astfel, decizia unei reinterven ții
trebuie bine cumpănită pentru fiecare caz în parte (Crane & Service, 2011) .
Un studiu desfașurat de Verbeek et al indică F -FDG PET ca mijloc de urmărire a
pacienților cu CMT în defavoarea F -DOPA PET în ideea că primul este mai strâns corelat cu

42
nivelul markerilor biochimici specifici acestui tip de cancer; F -FDG PET este prin urma re un
marker fidel al caracterului progresiv al bolii.
Cu toate acestea F -DOPA PET este un mijloc mult mai bun de identificare a extensiei bolii
reziduale, demonstrându -se o sensibilitate mai mare în detectarea siturilor tumorale decât a F –
FDG PET. Au fos t citate cazuri de pacienți cu boală progresivă evidențiată biochimic, dar cu
F-FDG PET si F -DOPA PET negative. Nevoia de a im plementa alte modalităț i de urmărire
imagistică a acestor pacienți a dus la utilizarea unor noi trasori precum analogi de
somatost atină cu Ga sau C -metionină, rezultatele fiind însă nesatisfăcătoare. Având în vedere
rezultatele acestui studiu, dar și datele rezultate din studiile anterioare pe această temă,
urmărirea pacienților cu CMT în cazul cărora markerii biochimici indică recu rența bolii ar
trebui să includă pe lângă modalitățile uzuale de imagistică a regiunii cervicale, ecografia,
CT-ul si RMN -ul, și alte modalități imagistice în ideea depistării bolii sistemice. F -FDG PET
sau PET/CT este următorul pas recomandat a se efectu a; F-DOPA PET sau PET/CT sunt
recomandate ca ultim pas în detectarea metastazelor la distanță, în cazul în care acestea nu au
fost detectate prin mijloacele prezentate anterior sau dacă ele nu au evidențiat decât boala
operabilă, localizată la nivel cervic al. În funcție de rezultatul acestora, chirurgii vor realiza
sau nu o reintervenție la nivel cervical (Verbeek et al., 2012) .
4.2. Prognostic

Conform Yip et al normalizarea postoperatorie a calcitoninemiei se corelează cu o
rată de supraviețuire la 10 ani de 97,7%. Astfel, acesta este scopul urmărit prin tratamentul
chirurgical al tumorii (Yip et al ., 2011) .
Valoarea crescută a calcitoninei serice preoperatorii și stadiul TNM avansat sunt
factori de prognostic negativ, prezicând o dificultate de a normaliza valoarea calcitoninemiei
postchirurgical. Numărul ganglionilor afectați se corelează invers proporțional cu valoarea
calcitoninei p ostoperatorii. Extensia intervenției chirurgicale este considerată factor predictiv
al normalizării calcitoninemiei și deci a succesului terapeutic, deși s -a observat o corelație
mai strânsă a markerului biochimic cu extensia bolii la prezentare. Agresivitatea
tratamentului chirurgical aplicat este proporțională cu stadiul TNM la descoperire. Totuși
acesta din urmă este considerat a fi un factor predictiv mai bun al posibilității de normalizare
a calcitoninei (Papini et al., 2002) .
În concluzie, din rutina investigării unui nodul tiroidian ar trebui să facă parte și
dozarea calcitoninei serice (Papini et al., 2002) .

43
Simoes -Pereira et al identifică pentru prima dată vârsta drept factor de prognostic doar
în situația cuprinderii în studiu a cazurilor diagnosticate prin testare genetică în ideea că
acestea sunt depistate la o vârstă mai puțin înaintată (Pereira et al., 2016) .
CMT are prognosticul cel mai slab în cazul în care face parte din sindromul MEN 2B,
acesta imbunatățindu -se pentru cazurile de CMT familial, tumora fiind cel mai puțin agresivă
în cazul asocierii cu celelalte manifestări care alcătuiesc sindromul MEN 2 A, acest termen
incluzând și varianta de CMT familial (Gardner & Shoback, 2011) .
Factori de prognostic negativ prezenți încă din momentul diagnosticului sunt vârsta
înaintată a pacientului, stadiul avansat și mai ales prezența de metastaze la distanță. În cazul
CMT există de asemenea predictori biochimici ai evoluției pacientului, dintre care calcitonina
și CEA sunt cei mai importanți, cel mai bine corelat cu prognosticul fiind timpul de dublare
al fiecăruia dintre cei doi markeri tumorali (Elisei et al., 2015) .
Dintre nu meroasele substanțe produse de celulele CMT, somatostatina a fost
identificată drept factor de prognostic pozitiv (Elisei et al., 2015) .
Valoarea crescută a antigenului seric CA 19.9 este un marker de prognostic negativ
pentru evoluția CMT. S -a observat că acesta este puternic corelat cu prezența m etastazelor la
distanță la momentul diagnosticului, în special a celor hepatice și osoase (Elisei et al., 2015) .
Comparând cele două grupuri, cel cu niveluri anormale de CA 19.9 și cel cu CA 19.9
negativ, s -a constatat o rată mult mai mare a mortalității în primul grup. Timpul mediu scurs
de la de scoperirea nivelului anormal al CA 19.9 și până la decesul pacientului relevat de
studiul realizat de Elisei et al a fost de 6,3 luni (Elisei et al., 2015) .
Timp ul de dublare al calcitoninei ( notat Ct Dt) este un alt factor de prognostic
negativ, fiind, asemenea CA 19.9, corelat cu mortalitatea pr in CMT. Totuși, prin studiul
realizat, Elisei et al concluzionează că CA 19.9 este un factor de prognostic independent de
timpul de dublare al calcitoninei (Elisei et al., 2015) .
Atunci când avem de a face cu un pacient cu sindrom MEN2, prognosticul său este
determinat de prognosticul carcinomului medular tiroidian, de stadiul în care această tumoră
se află în momentul diagnosticului. Astfel, este importantă urmărirea CMT -ului, cu atât mai
mult cu cât este disponibilă testarea calcitoninei. Este recomandat ca acest marker sa fie
măsurat la 1, 3, 6 și 12 luni postoperator, iar apoi de două ori pe an, fiind de preferat ca
această investigație să fie completată de evaluarea imagistică a regiunii cervicale prin
ecografie în modul B sau tomografie computerizată, o dată pe an. (Tang et al., 2014) .

44
5. Scopul și obiective le studiului

Scopul acestei lucrări a fost a cela de a crea o bază de date care să cuprindă pacienții
cu diagnosticul de carcinom medular tiroidian (sporadic și ereditar) aflați în evidența
Institutului Național de Endocrinologie “C. I. Parhon” în perioada 01.01. 2011 – 31.12. 2015.
Utilitatea bazei de date este multiplă, în urma analizei datelor colectate rezultând:
1. Date epidemiologice ;
2. Un audit î n ceea ce priveș te modul de prezentare, diagnosticul, tratamentul și
urmă rirea acestor pacienți;
3. Sugestii privind s chimbări î n practica me dicală în vederea î mbunătățirii
rezultatelor terapeutice.
Obiective:
1. Evaluarea eficienței metodelor de diagnostic ale CMT și a impactului acestora asupra
prognosticului pacienților;
2. Stabilirea de corelații înt re tipul și extensia intervenției chirurgicale și prognosticul
pacientului;
3. Estimarea ratei curabilității pacienților cu acest diagnostic la nivelul institutului .

45
6. Materiale și metode

Am analizat un lot de 154 de pa cienți internați într -un centru terțiar de endocrinologie
în perioada 2011 -2015. Ca punct de plecare am utilizat datele din programul de gestiune
informatizată a spitalului Hipocrate, după ce am căutat pacienții utilizând codul de diagnostic
ICD 10 “C73 – Tumora malignă a tiroidei” pentru cancerele tiroidiene , selectându -i apoi pe
pacienții având carcinom medular tiroidian , în principal pe baza examenului anatomo –
patologic, dar și a dozărilor calcitoninei . Pentru realizarea bazei de date am utilizat programul
JMP v.8 (SAS Institute) . Graficele și tabelele au fost realizate cu ajutorul programului JMP și
al programului Microsoft Excel. Testele statistice au fost aplicate prin intermediul
programului JMP. Bibliografia a fost realizată cu ajutorul programului Mendeley.
Studiul este retrospectiv, anonim, prin urmare nu a necesitat o permisiune de etică
proprie . Analiza genetică s -a făcut cu consimțământ informat scris.
Vârstele și intervalele de timp sunt exprimate în ani cu o zecimală (0,1 ani = 1,2 luni
= 36,5 zile). Pentru datele calendaristice parțial consemnate au fost utilizate data de 1
Ianuarie a anului dacă se cunoștea doar anul, respectiv data de 1 a lunii dacă se cunoșteau
luna și anul.
Calcitonina este egală cu 2000 pg/mL ori de câte ori pacienții au avut valori >2000
pg/mL, însă laboratorul unde s -a făcut analiza nu realizează diluții pentru determinarea
valorii exacte a calcitoninemiei.
Pacienții au fost considerați vindecați dacă valoarea calcitoninemiei a fost ≤ 1 pg/mL.
Această v aloare prag a fost stab ilită deoarece limita de detecție (analytical sensitivity) a
majorității reactivilor pentru calcitonina este de 1 pg/mL.

46
7. Rezultate

Am analizat principalele caracteristici demografice și clinice ale pacienților, testând statistic
diferențele observate.

7.1. Date demografice și epidemiologice

Distribuția pacienților pe sexe

Distribuția pe sexe arată predominanța carcinomului medular tiroidian la sexul
feminin (combinat forma sporadică și cea ereditară ), 67.5 % din tre pacienți fiind femei (104
pacienț i), restul de 32 .5% (50 pacienț i) fiind bărbaț i (Figura 1).

Figura 1. Distribuț ia pacienților în funcție de sex.

Distribuția pacienților în funcț ie de tipul de CMT

În seria noastră de 154 pacienț i, 76.1% au prezentat diagnosticul de CMT sporadic
(117 pacienț i). Sindroamele ereditare sunt mai rar întâlnite, la 23 % din pacienți , astfel 18%
din total au prezentat sindromul MEN 2A (28 pacienți), 5% CMT familial (CMTF, 8 pacienț i)
și un singur caz a fost diagnosticat cu sindromul MEN 2B – 1% (Figura 2 ). Această distribuție

47
este similară cu cea raportată în literatură (Tuttle, 2016) . Un caz particular de MEN2A a fost
cel al unei pac iente care asocia hiperparatiroidism primar și CMT incidental, diagnosticat
histopa tologic după paratiroidectomie ș i lobectomie tiroidiană la 62, 7 ani.

Figura 2. Distribuția paci enților în funcție de tipul de CMT

Distribuția pacienților în funcție de vârsta la diagnostic

În ceea ce privește vârsta la diagnostic a CMT, intervalul a fost larg 20 -84 ani, cu o
medie de 49,2 ani și o mediană de 53,1 ani. Compararea vârstei la diagnostic în funcție de
tipul de CMT (genetic vs. sporadic ) a arătat o mediană d e 31,3 ani, semnificativ mai mică
față de cea a formei sporadic e, de 56,7 ani (p<0,0001, test Wilcoxon) (Figura 3 ). CMT sporadic
76% (n=117) CMT familial 5%
(n=8) MEN2A 18%
(n=28) MEN2B 1%
(n=1)

48

Figura 3 . Vârsta la diagnostic în funcție de forma de CMT. Boxplot -ul reprezinta mediana,
percentilele 25 și 75, iar ”mustățile” reprezintă minimul și maximul.

În ceea ce privește distribuția pe grupe de vârstă, se poate observa un vârf al
incidenței CMT la vârste tinere, de 20 -29 ani, ca apoi incidența să scadă în decada a IV -a, și
apoi să înregistreze o creștere liniară până în d ecada a VII -a când se înregistrează al II -lea
vârf. Diagnosticul pacienților a fost stabilit în câteva cazuri la vârste avansate, 5 pacienți fiind
diagnosticați între 70 și 79 de ani, iar unul între 80 și 89 de ani, însă aces tea sunt situații rare
(Figura 4).

49

Figura 4 . Distribuția pacienților pe grupe de vârstă

Pentru carcinomul medular tiroidian sporadic, pacienții au avut vârste cuprinse între
21,3 ani (vârsta minimă la diagnostic) și 84 de ani (maximul vârstelor la diagnostic) . Media
vârstelor la diagnostic este de 53,5 ani, însă cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați între 55
și 70 de ani, mediana vârstelor fiind de 56,7 ani. Percentilelor 25 și 75 le corespund vârstele
de 43,4 ani și 63,5 ani.
Pentru formele ereditare (ca rcinom medular tiroidian familial și forma sindromică)
distribuția pe grupe de vârstă este diferită. Vârstele la diagnostic sunt cuprinse între 20
(minimul) și 62,7 ani (maximul), media vârstelor fiind de 34,3 ani. Mediana vârstelor la
diagnostic pentru gr upul de pacienți cu boală ereditară, este de 31,3 ani, percentilele 25 și 75
fiind corespunzătoare vârstelor de 22,5 și respectiv 44 de ani.

20
13 19 24 30
5
1 0 5 10 15 20 25 30 35
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 nr pacienți
grupa de vârstă

50

Figura 5 . Distribuția î n funcție de vârsta la diagnostic pentru fiecare formă de boală –
sporadică sau ereditară (CMTF sau MEN2A)

51

Cauza majoră este că boala apare și se manifestă clinic mai devreme în formele
genetice.
După analiza separată a pacienților pe sexe, se observă că în acest lot de pacienți
femeile sunt mai numeroase decât bărbații în toate grupele de vârstă . În ceea ce privește
pacienții de sex feminin, un vârf al incidenței bolii se înregistrează pentru grup a de vâ rstă
20 – 29, 14 dintre paciente fiind diagnosticate la această vârstă, apoi incidența scade în decada
a IV-a (8 pac iente), ca ulterior sa crească ( 11 paciente în decada a V -a, 18 paciente în decada
a VI-a) până la atingerea celui de -al doilea vârf în decada a VII -a de viață (22 de pacienți). 3
paciente au fost diagnosticate între 70 și 79 de ani, iar o pa cientă între 80 -89 de ani. M edia
vârstelor este de 49,5 ani cu o deviație standard de 15,7. Mediana vârstelor la diagnostic ale
femeilor este de 53,1 ani percentilele 25 și 75 fiind de 35 și 62 ani.
În populația masculină cu această afecțiune, nu există vârfuri aparente în reprezentarea
grafică a incidenței pe grupe de vârstă. 6 pacienți sunt diagnosticați în decada a III -a, 5 în
decada a IV -a, iar cei mai mulți pacienți fac parte din categoriile de vârstă de 40 -49 de ani (8
pacienți) respectiv 60 -69 de ani(8 pacienți). 6 pacienți au fost diagnosticați în decada a VI -a,
2 în decada a VIII -a. Media vârstelor bărbaților este de 48,6 ani, cu o devia ție standard de
16,5. Mediana vârstelor la diagnostic ale bărbaților cu această afecțiune este de 48 de ani, iar
percentilele 25 și 75 corespund vârstelor de 37,8 și 64,2 (Figura 6 ).
Astfel, pe sexe vârstele la diagnostic nu sunt cu mult diferite, fiind u șor mai înaintate
la femei. Am testat statistic diferențele de vârstă la diagnostic între bărbați ș i femei, separat –
în funcț ie de tipul de carcinom medular ti roidian (sporadic vs. genetic) și nu am constatat
diferenț e semnificative (p=NS, test Wilcoxon) .

52

Figura 6 . Distribuția în funcție de vârsta la diagnostic, pe sexe

53
7.2. Modalitatea de diagnosticare a CMT

Diagnostic P reoperator vs. Postoperator

Au fost analizați 152 de pacienți. Dintre aceștia 43% (65 de pacienți) au fost
diagnosticați postoperator, prin examenul anatomopatologic al piesei operatorii. Restul de 87
de pacienți, 57%, au avut diagnosticul stabilit preoperator, prin diverse metode. Cel mai
frecvent metoda de diagnostic preoperator a fost examenul biochimic al calcitoninemiei , 80
dintre pacienț i fiind diagnosticați astfel ( 52% din totalul pacienților).
Puncția a fost utilizată în 2% din cazuri (pentru 3 pacienți), și în alte 2% din cazuri pentru
diagnostic au fost utilizate atât puncționarea nodulului tiroidian, cât și măsura rea
calcitoninemiei. Într -un singur caz diagnosticul a fost stabilit genetic (1% dintre pacienți)
(Figura 7) .

Figura 7 . Proporția pacienților diagnosticați preoperator / postoperator și distribuția
modalităților de diagnostic preoperator

54
Distribuția pacienților în funcție de dozarea calcitoninei preoperator

În ceea ce privește modalitatea de diagnostic a CMT, am analizat câți pacienți au avut
dozată preoperator calcitonina, astfel aproximativ jumătate – 51,6% (80 pacienți) avuseseră
calcitonina dozat ă, față de 48,4% (74 pacienți) fără un rezultat dispon ibil (Figura 8 ).

Figura 8. Încadrarea pacienților în funcție de dozarea preoperatorie a calcitoninei

7.3. Intervalul de timp de la diagnostic la momentul tratamentului chirurgical

Am analizat pacienții despre al căror parcurs între momentul diagnosticului și cel al
intervenției au fost date disponibile (99 de pacienți). In figura 8 este reprezentat grafic acest
interv al de timp pentru pacienții care au fost diagnosticați preoperator (am exclus 50 pacienți
pentru care diagnosticul de CMT a fost stabilit postoperator – histopatologic) . Pentru o mai
bună vizualizare a intervalelor am exclus din grafic (Figura 9) un singur pacient a cărui
întârziere terapeutică a fost de 11,5 ani și care a refuzat operația din convingeri personale,
ulterior efectuând operația. Majoritatea pacienților au avut intervalul cuprins între 0.1 și 0.5
ani (44 de pacienți). Doar 5 pacienți nu se incadrează în acest interval, timpul de la diagnostic
până la interve nție fiind între 0.5 și 2 ani pentru patru dintre ei si 11,5 ani pentru al 5 -lea.
Calcitonina
preoperator –
DA; 80; 52% Calcitonina
preoperator –
NU; 74; 48%

55

Figura 9 . Distribuția pacienților în funcție de intervalul de timp scurs de la diagnostic până la
intervenția chirurgicală

7.4. Valoarea calcitoninemiei în diagnosticul bolii și urmărirea pacienților

Calcitoninemia la diagnostic și post -operator

Pentru calcitoninemia preoperatorie, mediana este de 606 pg/mL, percentilele 25 și 75
corespunzând valorilor de 176 pg/mL, respectiv 2000 pg/mL. Media valorilor este de 1472
pg/mL. Pentru calcitoninemia postoperatorie, mediana este de 23,3 pg/mL, iar percentilele 25
și 75 corespund valorilor de 1,69 pg/ml și 384 pg/mL. Media pentru dozările postoperatorii
ale calcitoni nei este de 320 pg /mL (Figura 10 ).
0 0,5 1 1,5 2 2,5
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 ani
nr crt pacient

56

Figura 10 . Distribuția calcitoninemiei preoperatorii și distribuția calcitoninemiei
postoperatorii

Calcitoninemia preoperatorie se corelează cu tipul de CMT

Pentru pacienții cu diagnostic de CMT sporadic (Figura 11) calcitoninemia măsurată
preoperator are valori cuprinse între 9,68 pg/mL și 30129 pg/mL. După îndepărtarea valorii
maxime, prin setarea maximului reprezentat grafic la valoarea de 5000pg/mL, se poate
observa că în afara câtorva cazuri ( 6 pacienți) cu valo ri de peste 2000 pg/mL , ceilalți au avut

57
calcitoninemia până la această valoare. Nu se observă o relație de direct ă proporționalitate
între valorile calcitoninemiei și vârstele la diagnostic ale pacienților.

Figura 11 . Calcitonina serică – măsurători preoperatorii la pacienții cu CMT sporadic

Pentru pacienții cu boală ereditară (Figura 12) valorile calcitoninemiei preoperatorii
sunt vizibil mai mici. Nu există valori care să dep ășească 2000 pg/mL, Putem considera
acest fapt sugestiv pentru diagnosticul mai precoce a formelor e reditare față de cele
sporadice, însă trebuie să ținem cont că pacienții cu valori de 2000 au calcitoninemia mai
mare de atât, dar nu a fost dozată. Calcitonina preoperatorie are valori cuprinse între 10,8
pg/mL și 2 000 pg/mL. Valo arile calcitonine miei nu variază într -un mod direct proporțional
cu vârsta pacientului , așa cum ne -am fi așteptat. 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000
25,8
26,3
26,8
30,7
35,2
40,2
42,4
43,4
46,6
50,2
53,1
53,6
56,2
57,6
58,1
59,7
61,1
61,9
62,6
63,5
64,9
65,4
66,7
68,3
69,2
72,3
77 Calcitoninemia (pg/mL)
Vârsta la diagnostic

58

Figura 12 . Calcitonina serică – măsurători preoperatorii la pacienții cu MEN2A

Chirurgia inițială duce la s căderea semnificativă a calcitoninemiei

Am testat daca scăderea calcitoninei serice între momentul preoperator și cel
postoperator, în medie de 955 pg/mL este semnificativă, valoarea p asociată fiind p<0,0001
(test Wilcoxon signed rank pentru perechile de valori ) (Figura 13 ). 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
20 20,3 21,7 22 26,2 29,2 31,3 32,1 32,8 43,2 43,5 47,1 48,6 53,7 61,8 62,7 Calcitoninemie (pg/mL)
Vârsta la diagnostic

59

Figura 13 . Relația calcitoninemie preoperatorie – calcitoninemie postoperatorie

60

Se observ ă tendința g enerală a magnitudinii creșterii diferenței dintre cele două
măsurători ( preoperatorie și postopera torie) de a se corela cu creșterea mediei lor
((preoperatorie + postoperatorie)/2) . Așadar, o medie mare între cele două măsurători se
datorează valorii crescute a calcitoninemiei preoperatorii și cu cât aceasta este mai mare cu
atât descreșterea este mai mare, produsă ca efect al intervenț iei chirurgicale. Există un al
doilea grup cu o altă tendință ce descrie pe grafic o linie descendentă. Aceștia au diferența
între cele două măsurători cuprinsă între 0 și 2000 pg/mL, cu o relație de invers
proporționalitate față de media celor două măsur ători. Astfel, apreciem că media este crescută
din cauza unei valori postoperatorii crescute a calcitoninei serice, acesta fiind și motivul
pentru care diferența dintre ele este mică. Aceștia vor fi, prin urmare, pacienții cu boală
persistentă sau chiar ev olutivă. Există un outlier cu o medie de aproximativ 7000 pg/mL și o
diferență de aproximativ 1500 pg/mL. Acest pacient a avut ambele valori foarte mari,
intervenția chirurgicală neavând un beneficiu major din punct de vedere biochimic. Cel mai
probabil es te vorba despre un pacient cu boală metastatică.
7.5. Rata vindecării în rândul pacienților cu carcinom medular tiroidian

Am utilizat valoarea calcitoninemiei la ultima vizită ca parametru privind vindecarea.
Am stabilit arbitrar valoarea de 1 pg/mL a cal citoninemiei ca valoare prag. Pacienții ale căror
calcitonine serice au fost mai mici sau egale cu 1 pg/mL au fost considerați vindecați. Pentru
vindecarea după prima intervenție am luat în considerare calcitoninemia postoperatorie.
Valoarea prag pentru vi ndecare a fost aceeași (1 pg/mL). Datele despre evoluția biochimică a
pacienților au servit atât la estimarea curabilității bolii, cât și în stabilirea de corelații cu alți
parametri.
Rata vindecării în urma primei intervenții chirurgicale

Ca urmare a primei intervenții chirurgicale suferite, 16 paci enți din totalul de 105,
15.2%, au fost considerați vindecați postoperator. Restul de 84.8% (99 de pacienți) au fost
încadrați în categoria “nevindecați după prima intervenție” (Figura 14) , evoluția lor fiin d
analizată într -un alt grafic din cele ce urmează.

61

Figura 14 . Rata curabilității după prima intervenție chirurgicală
Rata vindecării la “last follow -up visit” (LFU) pentru pacienții considerați inițial nevindecați

Dintre cei 16 vindecați după prima intervenție, 56.2%( 9 pacienți) au fost considerați
vindecați din punct de vedere biochimic la LFU (calcitoninemie <=1 pg/mL). Restul de
43.8% (7 pacienți) au fost considerați nevindecați la LFU, prin urmare cu boală recidi vată
după o aparentă vindecare (Figura 15) .

Figura 15 . Rata de recidivă în rândul pacienților considerați vindecați după operația inițială
Rata vindecării la LFU pentru pacienții considerați nevindecați postchirurgical

Dintre cei 99 de pacienți cu boală persistentă după prima intervenț ie chirurgicală, 16
(16.2%) au fost considerați vindecați la LFU, prin intermediul următoarelor intervenții 15.2% 84.8%
0 20 40 60 80 100 120 nr pacienți
vindecați după prima intervenție nevindecați după prima intervenție
56.2%
43.8%
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
vindecați la LFU nevindecați la LFU(boală recidivată) NR PACIENȚI

62
suferite sau al altor mijloace terapeutice aplicate. Restul de 83 de pacienți (83.8%) au fost
considerați nevindecați la LFU, adică boala lor este p ersistentă (Figura 16) .

Figura 16 . Rata curabilității celor considerați nevindecați în urma primei intervenții
chirurgicale

Rata globală a vindecării la LFU

Ultimul grafic (Figura 17) vine ca o concluzie la cele trei care l -au precedat,
vindecarea la LFU a pacienților, indiferent când a avut ea loc, s -a produs în 23.8% din cazuri
(25 de pacienți). 76.2% este procentajul pacienților care nu sunt conside rați vindecați (80 de
pacienți) , unii dintre ei având boală persistentă, iar alții având boală recidivată după o
aparentă vindecare constatată postoperator.

16.2% 83.8%
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
vindecați la LFU nevindecați la LFU(boală persistentă) NR PACIENȚI

63

Figura 17 . Rata vindecării în urma evaluării pacienților la ultima vizită

7.6. Evaluarea extensiei limfatice a CMT și a rolul ui prognostic al acesteia

Corelația dintre număr ul de ganglioni afectați și număr ul de ganglioni examinați chirurgical

Am observat o corelație semnificativă între numărul de ganglioni metastazați și cel
total al g anglionilor examinați (Figura 18 ).
23.8% 76.2%
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
1 2 3 NR PACIEN ȚI
vindecați la LFU nevindecați la LFU

64

Figura 18 . Corelația lineară dintre numărul de ganglioni examinați histopatologic și cel al
ganglionilor cu metastaze . Ecuația dreptei de corelație y=0,475+0,167x, r2=0.12, p<0,05.

O ex plicație posibilă a acestei corelații este următoarea: chirurgul excizează mai mulți
ganglioni atunci când boala e mai avansată ( mai mulți ganglioni clinic afectați, inclusiv la
inspecția intraoperatorie, tumori mai voluminoase și invazive imagistic și/sau clinic,
calcitoninemie preoperatorie, etc.), așa cum recomandă g hidul curent (ATA 2015).

Numărul ui ganglionilor limfatici cu metastaze și numărul ui total de ganglioni examinați ca
parametru predictiv al vindecării/persistenței bolii

În analiza de regresie logistică, numărul de ganglioni prezentând metastaze de carcinom
medular tiroidian se corelează semnificativ cu riscul de boală persisten tă (r pătrat=0.35,
p<0,01, chi -pătrat, Figu ra 19 ).

65

Figura 19 . Grafic de probabilitate logistică a persistenței CMT în funcție de numărul de
ganglioni limfatici prezentând metastaze de CMT, la operația inițială.

În particular, toți pacienții vindecați au maxim 3 ganglioni metastazați. O consecință
posibilă este că operații suplimentare cu scop de vindecare la pacienți care la prima operație
au avut mai mult de trei ganglioni cu metastaze au șanse mici d e succes și deciziile trebuie
individualizate atent pentru acești pacienți.
Rămâne întrebarea importantă dacă extensia disecției limfatice se corelează cu
vindecarea. Astfel, o analiză similară pentru numărul total de ganglioni limfatici excizați la
operația inițială sugerează o posibilă corelație inversă, dar nesemnificativă statistic (p=NS,
chi-pătrat, Figura 20 ). Nu avem date pentru a testa corelații dintre vindecare/persistența bolii
și compartimentele limfatice exp lorate.

66

Figura 20 . Grafic de probabilitate logistică a persistenței CMT în funcție de numărul de total
de ganglioni limfatici excizați la operația inițială.
Relația calcitoninemie la ultima vizită – număr ganglioni examinați operator

Figura 21 . Calcitoninemia la LFU raportată la numărul ganglionilor examinați operator
Evaluând vizual acest grafic (Figura 21) se poate observa că valoarea calcito ninemiei
la LFU , marker biochimic al curabilității acestor pacienți, este mai scăzută după ce numărul
de ganglioni examinați trece de 19, iar înainte de această valoare există multiple vârfuri de
2000 pg/mL, și chiar peste această valoare. Datele vor fi mai îndeaproape analizate în
următorul grafic.
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000
0 2 3 4 5 6 10 10 13 14 16 18 18 19 20 23 23 26 26 27 30 32 36 37 39 41 50 50 CALCITONINA LA LFU (PG/ML)
NR GANGLIONI EXAMINAȚI

67

Figura 22 . Calcitoninemia la LFU raportată la numărul ga nglionilor examinați operator după
îndepărtarea outlierilor
0,51 1,19 10,26 72,1 1411 1509 1 585 1156 30,88 2000 2000 1 1,45 59,11 7,97 3098 1,71 2000 179 41 0,5 11,76 2000 2000 18,2 1 51,7 0,5 1 2 3,02 45,87 1,33 15,9 98,8 1 730 0,5 57,53 587 2455 2000 26,8 1 122 1 196,6 12,1 753 1 0,5 1 77,9
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 0 2 3 4 5 6 10 10 13 14 16 18 18 19 20 23 23 26 26 27 30 32 36 37 39 41 50 50
CALCITONINA LA LFU (PG/ML) NR GANGLIONI EXAMINAȚI

68
Mediana numărului de ganglioni examinați este de 20 (Figura 22) . Media
calcitoninemiilor pacienților cu până la 19 ganglioni e xaminați (inclusiv) este de 1035 ,4
pg/mL. Media calcitoninemiilor paci enților cu 20 sau mai mulți ganglioni examinați este de
258,8 pg/mL, mult mai scăzută decât în prima jumătate a acestui set de pacienți. Modulul
calcitoninemiei în pg/mL primei jumătăți a lotului de pacienți pentru care am analizat acest
aspect, reprezenta tă în partea de jos a graficului este de 2000 pg/mL (valoarea maximă
măsurabilă fără realizarea diluției), modulul celeilalte jumătăți (din partea de sus a graficului)
fiind de 1 pg/mL , valoare stabilită arbitrar în acest studiu ca fiind pragul în funcție de care
pacienții se consideră sau nu a fi vindecați biochimic.
Tabel II . Calcitoninemia la ultima vizită în funcție de numărul ganglionilor examinați,
analizată pentru două grup uri diferite, impărțite în funcție de mediana numărului ganglionilor

Mediana numărului de ganglioni examinați
20
calcitonina pacienților cu nr
ganglioni examinați <=19 medie 1035,431
modul 2000
calcitonina pacienților cu nr
ganglioni examinați > =20 medie 258,7518
modul 1

7.7. Analiza subsetului de pacienți cu sindrom MEN2A

Penetranț a feocromocitomului și hiperparatiroidismului în subgrupul de pacienți studiat

Analiza subsetului de 25 de pacienți cu diagnosticul de sindrom MEN 2A din punct de
vedere al penetranței feocromocitomului și a hiperparatiroidismului primar (Figura 23) , a
avut drept rezultat evidențierea prezenței feocromocitomului în absența
hiperparatiroidismului în 44% din cazuri (11 pacienți), iar în prezența hiperparatiroidismulu i
primar în 24% din cazuri (6 pacienți). În alte 24% din cazuri (6 pacienți) nici
feocromocitomul, nici hiperparatiroidismul primar nu sunt prezente, iar în 2 cazuri (8%)
hiperparatiroidismul este prezent, nefiind însoțit de feocromocitom .

69

Figura 23 . Distribuția pacienților cu sindrom MEN2A în funcție de prezența
feocromocitomului și/sau a hiperparatiroidismului prima r

Însumând procentajul pacienților care au avut feocromocitom (44%) fără a avea
hiperparatiroidism primar cu al celor care au avut ambel e tipuri de tumori (24%) a rezultat un
procentaj de 68% pentru penetranța feocromocitomului în grupul studiat. De asemenea am
calculat penetranța hiperparatiroidismului primar însumând procentajul prezenței ambelor
tumori (24%) cu cel al prezenței exclusiv e a hiperpa ratiroidismului primar (8%). Prin urmare,
68% dintre pacienți au avut feocromocitom, iar hiperparatiroidismul a apărut în 32% din
cazuri.
Distribuția membrilor familiilor cu CMT ereditar

În graficul de mai jos (Figura 24) este reprezentată distribuția pacienților pe familii.
Se observă existența unui număr mic de pacienți pentru fiecare familie , majoritatea familiilor
având un singur membru afectat. Pe lângă aceștia mai sunt cuprinse în grafic și familii a câte
2 și 3 memb ri. Una dintre familii este alcătuită din 6 membri afectați .

70

Figura 24 . Distribuția numărului de pacienți per familie cu MEN2A (inclusiv CMTF )

Modalitatea de prezentare a feocromocitomului la pacienții cu MEN2A

În graficul de mai jos (Figura 25) se pot observa modalitățile de prezentare ale
feocromocitomului la pacienții cu sindrom MEN 2A. Un pacient a prezentat feocromocitom
bilateral metacron (nu avem date despre ordinea aparitiei tumorilor). 2 pacienți au avut
feocromocitom metacron pe partea d reaptă apoi pe cea stângă, un pacient a avut
feocr omocitom stâng și apoi feocromocitom drept, iar un pacient a avut prima tumoră
aparținând glandei suprarenale drepte, iar pe cea de -a doua prezentată sub forma unui
paragangliom. În 4 cazuri feocromocitomul a fost sincron, iar în 6 cazuri unilateral, dintre
care în 2 cazuri a aparținut suprarenalei drepte și în 4 cazuri celei stângi.
3
1 1 1 1 1 1 6
1 1 1 1 2
1 2
1 2 2
1 1 3 număr membri
familii

71

Figura 25 . Distribuția feocromocitomului în funcție de modalitatea de prezentare

Urmărirea biochimică a pacienților cu feo cromocitom – metanefrinele și normetanefrinel e
plasmatice la momentul diagnosticul ui și al ultimei vizite

Dintre pacienții cu MEN 2A care au prezentat feocromocitom, pe ntru cei care au avut
ambele dozări efectuate (la diagnostic și la LFU) pentru cei 2 parametri ( metanefrine
plasmatice și normetanefrine plasmatice) aceștia au fost analizați ca marker al evoluției
tumorii suprarenaliene (Figura 26) . Nivelurile sunt măsurate în multipli ai valorii maxi me
normale. P acienții prezintă în general valori norma le la LFU, fiind implicit și mai mici decât
cele de la momentul diagnostic ului. Există și un pacient care face excepție, prezentând valori
de 10 ori mai mari decât normalul ale metanefrinelor plasmatice și de 12 ori mai mari decât
normalul ale normetanef rinelor plasmatice la ultima vizită , la diagnostic același pacient având
valori de 4.2 ori mai mari decât normalul pentru ambele analize. Prin urmare în tr-unul dintre
cele 6 cazuri ilustrate boala a evoluat. În celelalte cazuri valorile metanefrinelor și
normetanefrinelor plasmatice la ultima vizită sunt normale (1 x N).

72

Figura 26 . Evoluția metanefrinelor și normetanefrinelor plasmatice de la diagnostic la ultima
vizită.

Relația temporală dintre diagnosticului CMT și cel al feocromocitom ului

Se observă (Figura 27) că diagnosticul feocromocitomului are loc de cele mai multe
ori după diagnosticul carcinomului medular tiroidian, sau în același timp (8 cazuri). Pe de altă
parte există și cazuri în care feocromocitomul a fost diagnosticat înaintea CMT (4 cazuri) ,
intervalul fiind cuprins între 11 luni și 11,5 ani. 1,6 2 3,5 4,2 5
1 2 5 25
4,2
2 2
1 1 1 10
1 1 1 1 1 12
1 1
0 5 10 15 20 25 30
1 2 3 4 5 6
MN plasmatice la dg PHEO1 (xN) NMN plasmatice la dg PHEO1(xN)
MN plasmatice la LFU(xN) NMN plasmatice la LFU(xN)

73

Figura 27 . Data la diagnosticul feocromocitomului față de data la diagnosticul CMT -ului
Tabel III. Procentajul pacienților cu diagnostic de feocromocitom stabilit înaintea celui de
CMT.
Număr pacienți Procentaj
Diagnostic în același timp sau după
momentul diagnosticului CMT 8 66,7%
Diagnostic înaintea diagnosticul ui CMT 4 33,3%

5.27.2012 4.28.2015 5.1.2006 7.1.2012 9.1.2015 1.1.1995 1.1.2014 10.1.2012 7.28.2003 1.1.1997 6.1.2002 10.1.2013
1.1.2001 3.30.2015 6.1.2005 9.1.2012 9.1.2015 1.1.2015 1.1.2009 10.1.2012 1.1.1999 1.1.2001 7.1.2007 10.1.2014
33000 34000 35000 36000 37000 38000 39000 40000 41000 42000 43000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
data la diagnostic nr crt pacient
Data la diagnosticul PHEO Data la diagnosticul CMT

74
8. Discuții

Am identificat 154 de pacienți inte rnați într-un centru terțiar de endocrinologie în
perioada 01.01. 2011 – 31.12. 2015 . Datele lor au fost analizate î n vederea concluzionării
asupra strategiei de diagnostic și tratament aplicate în prezent acestor pacienț i în spitalul
nostru și comparării acestora cu datele furnizate de literatura de specialitate și deci a
practicilor urmate la nivel mondial.
În studiul nostru, diagnosticul de CMT este predominant în rândul populației feminine
67,5 % dintre pacienți fiind de sex feminin, față de 32,5 % de s ex masculin. Un studiu
publicat în International Journal of M edicine a avut o distribuție pe sexe de 30%: 70% bărbați
față de femei (Solymosi, Toth, Nagy, & Gal, 2013) .
În ceea ce privește distri buția în funcție de diagnostic, printre pacienții incluși în
studiul nostru predomină cei cu diagnostic de carcinom medular tiroidian sporadic, cu un
procentaj de 76%, MEN2A reprezentând doar 18% din cazuri, FMTC 5%, iar MEN2B 1%.
Datele raportate în literatură nu sunt cu mult diferite, CMT este predominant, dar are un
procentaj mai mic decât cel din studiul nostru, de doar 50%. MEN2A apare cu o frecvență de
33%, FMTC 16%, iar de 1% din cazuri se face responsabil sindromul MEN2B (Tuttle, 2016) .
Existența unei măsurători preoperatorii a calcitoninemiei este un instrument important pentru
diagnostic și pentru orientarea medicilor cu privire la extensia bolii. Nu au fost suficiente date
disponibile pentru a stabili câți dintre aceștia au avut calcitonina dozată ca screening efectuat
pentru un nodul tiroidian . Chiar dacă distribuția nu se referă la screening, calcitoninemia a
fost măsurată preoperator doar pentru 52% dintre pacienți. O explicație pentru numărul mic
de cazuri în care s -a efectuat această dozare este aceea de a fi existat o dozare făcută în
ambulatoriu și necon semnată în biletele de externare; aceasta este o limitare cunoscută a
studiilor retrospective. Se poate, de asemena, ca unii dintre pacienți să fie monitorizați de
către un medic endocrinolog di ntr-un alt spital, fiind d oar operați în institutul nostru .
Având în vedere faptul că percentilelor 25 și 75 le corespund vâ rstele de 43,4 ani și
63,5 ani, vârsta pacienților cu formă sporadică de boală este variabilă la momentul
diagnosticului, de la vârste tinere, la foarte înaintate, cu predominanța decadelor V – VII de
viață. În literatură descoperirea cea mai frecventă a carcinomului medular tiroidian este
atribuită pacienților aflați în decadele IV -VI de viață (M. S. et al., 2015) (D.J. et al., 1996) .

75
În cazul CMTF și MEN2A percentilel e 25 și 75 corespund vârstelor de 22,5 și
respectiv 44 de ani (decadele III – V). Astfel, pacienții cu formă ereditară de boală sunt
diagnosticați la vârste mai tinere față de cei cu forme sporadice. Un argument pentru aceasta
ar putea fi suspicionarea diagnosticului la pacie nții ale căror rude au fost diagnosticate cu una
dintre formele ereditare de boală. Un alt argument ar putea fi disponibilitatea din ce în ce mai
crescută a tes tării genetice pentru această afecțiune. Datele din studiul nostru sunt
asemănătoare celor din literatur ă, sindromul MEN2A, împreună cu varianta sa, CMTF -ul,
fiind considerat e a apărea cu predominanță în decadele III – IV de viață (P. C. & S., 2015) .
Pe sexe vârstele la diagnostic nu sunt cu mult diferite, fiind ușor mai înaintate la
femei.
Intervalul de timp scurs de la diagnostic până la momentul intervenției chirurgicale
este cuprins între 0,1 și 0,5 ani pentru 44 dintre cei 50 de pacienți și între 0,5 și 2 ani pentru 4
dintre pacienți. Acestea nu sunt intervale alarmant de lungi. Un singur pacient a fost supus
intervenției chirugicale la 11,5 ani de la diagnostic, interval susceptibil de a avea
repercursiuni grave asupra prognosticului pacientului. O limită a acestui studiu este
reprezentată de lipsa datelor despre intervenție sau despre momentul exa ct al diagnosticului
pentru 55 dintre pacienți.
Calcitoninemia serică are valori mai mari la diagnostic în formele sporadice de boală
față de cele ereditare. În cele sporadice modulul valorilor calcitoninemiilor este de 2000
pg/mL, existând și dozări cu re zultate mai mari de atât, pe când în cazul pacienților cu forme
ereditare de boală, calcitoninemiile nu depășesc valoarea de 2000 pg/ mL, iar aceasta nu
reprezintă modulul valorilor calcitonei serice pentru acest subgrup de pacienți. O limită a
studiului d in acest punct de vedere este inexactita tea produsă de lipsa posibilităț ii de realizare
a diluțiilor, pacienții cărora le corespunde valoarea de 2000 pg/mL având de fapt
calcitoninemii mai mari de 2000 pg/mL, a căror valoare exactă nu este cunoscută.
Analiza descreșterii calcitoninemiei a evidențiat două grupuri de pacienți, a și b.
Media de 955 pg/mL între calcitoninemia preoperatorie și cea postoperatorie relevă o
scădere importantă a acesteia prin intermediul primei intervenții chirurgicale suferite de
pacienți. Valoarea postoperatorie este cea a calcitoninei serice dozată după prima intervenție,
chiar și în cazul pacienților care au suferit mai multe intervenții. În grupul a t endința generală
a reducerii postoperatorii a calcitoninemiei este de a fi cu atât mai mare cu cât valoarea
inițială a calcitoninemiei a fost mai mare , probabil printr -o acuratețe sporită a intervenției

76
chirurgicale, cu o evidare ganglionară de mai mare amploar e. Grupul b , alcătuit dintr -un
număr mai mic de pacienți , descrie pe grafic o linie descendentă ce semnifică persistența sau
chiar evoluția bolii.
Ne-am întrebat dacă extensia disecției ganglionare afectează calcitoninemia
postoperatorie și vindecarea. Am observat o corelație semnificativă directă între numărul
ganglionilo r examinați chirurgical și numărul ganglionilor invadați. S ingura explicație este
următoarea: chirurgul scoate mai mulți ganglioni când boala e ste mai avansată (fie sunt
evidenți clinic, fie ghidul îl orientează, după dimensiune a nodul ului și valoare a calcitoninei
serice ).
Conform studiului nostru, c alcitoninemia la ultima vizită este marker -ul biochimic al
vindecării . Am stabilit valoarea de 1 pg/mL ca valoare prag în funcție de care considerăm că
pacienții sunt vindecați . Calcitoninemia se corelează c u numărul de ganglioni examinați
astfel: pacienții cu 19 sau mai puțini ganglioni examinați au o medie a calcitoninemiei la LFU
de 1034 pg/mL , pe când cei cu 20 sau mai mulți ganglioni examinați au o calcitoninemie de
258 pg/mL , de aproape 5 ori mai mică. Mediana numărului de ganglioni examinați în studiul
nostru a fost de 20. Modulul este de asemenea important, pentru prima categorie fiind
valoarea de 2000 pg/mL (valoarea maximă măsurabilă fără diluție), iar pentru cel de -al doilea
grup fiind cea de 1 pg/mL (valoarea prag pentru vindecare). Un studiu realizat de Fleming et
al raportează o mediană de 57 de ganglioni examinați (numărul lor fiind cuprins între 17 și
124) mult mai mare decât în studiul nostru pentru care mediana a fost de 20 (Fleming et al.,
1999) .
În ceea ce privește curabilitatea pacienților cu acest diagnos tic, după prima intervenție
doar 15,2% au fost considerați vindecați , pe când 84,8% au avut calcitoninemii
postoperatorii mai mari de 1 pg/mL. Conform unui studiu din literatură rata de vindecare în
urma primei in tervenții a fost de 38% (Fleming et a l., 1999) .
Dintre pacienții considerați vindecați inițial, 56,2% au fost considerați vindecați și la
LFU, iar restul de 43,8% au avut boală recidivată. Dintre cei nevindecați postoperator , 16,2%
au fost considerați vindecați, iar 83,8% nevindecați la LFU. Din toți cei 105 pacienți evaluați,
23,8% au fost vindecați conform calcitoninemiei la ultima vizită, iar 76,2% au fost
nevindecați la LFU . Procentajul pacienților vindecați la ultima vizi tă raportat în literatură a
fost asemănător, și anume 20% (Fleming et al., 1999) .

77
Rata vindecărilor pacienților cu acest diagnostic ar putea fi îmbunătățită prin :
1. Dozarea calcitoninei preoperator (nu este o măsură exhaustivă precum dozarea sa
pentru fiec are pacient cu nodul tiroidian);
2. Realizarea unei chirurgii inițiale mai agresive , în ideea de a scădea rata recidivelor și
implicit a reintervențiilor, având în vedere că acești pacienți nu dispun de alte
mijloace de tratament cu viză curativă;
3. Utilizarea diagnosticului genetic pentru id entificarea pacienților purtători de mutații
și a celor cu boală subclinică, în vederea tiroidectomizării profilactice sau cel puțin a
realizării operației la vârste mai puțin avansate.
În ceea ce privește sindromul MEN2A, a naliza penetranțelor feocromocitomului și
hiperparatiroidismului primar a avut drept rezultat un procentaj de 68% pentru
feocromocitom, iar pentru hiperparatiroidism de 32 %. Datele sunt asemănătoare celor din
literatură, și anume 50% pentru feocromocitom și 20 -30% pentru hipe rparatiroidism (Norton,
Krampitz, & Jensen, 2 015). În 2 cazuri (8% dintre pacienții cu MEN2A din studiul nostru)
hiperparatiroidismul a apărut în absența feorcromocitomului. Literatura specifică faptul că,
deși rar, hiperparatiroidismul se poate manifest a înaintea altor semne ale MEN ( chiar și
înaintea carcinomului medular tiroidian) în 5% dintre cazuri (Norton et al., 2015) .
Analiza apartenenței pacienților la anumite familii cu mai mulți membri cu diagnostic de
boală ereditară relevă faptul că numărul pacienților per familie nu este unul impres ionant,
majoritatea pacienților fiind singurul membru al familiei diagnosticat. Res ponsabile de acest
fapt sunt limitele de timp (desfășurarea pe perioada 2011 -2015) și de spațiu (pacienții incluși
în lotul nostru sunt doar cei aflați în evidență la Institutul Parhon ) ale studiului de față.
Frecvent se intâmplă ca pacienții să nu com unice rudelor diagnosticul stabilit de medic, faptul
că este o boală genetică, sau repercursiunile pe care le poate avea amânarea tratamentului.
Este posibil, de asemenea, ca pacientul însuși să nu ințeleagă semnificația acestui diagnostic
și importanța instit uirii prompte a tratamentului. Chiar și așa , prezența câtorva familii a câte
2, 3 și chiar 6 membri aduce date despre posibilitățile de cercetare suplimentară și de
diagnostic preclinic al pacienților cu acest diagnostic.
Modul de prezentare a feocromocito mului în studiul nostru a fost unilateral în 6 cazuri (4
unilateral stâng și 2 unilateral drept) în celelalte 9 cazuri fiind bilateral. Unul dintre aceste
cazuri este unul mai special, cel de -al doilea feocromocitom fiind un paragangliom.

78
Literatura rapor tează o prevalență de 30% până la 100% a formei bilaterale a
feocromocitomului în cazul apartenenței sale la sindromul MEN2 (Lips, 2016) .
Dintre cei 6 pacienți pentru care au fost disponibile datele în ceea ce privește nivelurile
serice ale metanefrinelor și normetanefrinelor la diagnostic și la ultima vizită, în 5 cazuri
nivelurile acestora s -au normalizat. Unul dintre pacienți a avut valo ri mult crescute la LFU,
boala sa fiind evolutivă.
Procentajul pacienților cu diagnostic de feocromocitom stabilit înaintea celui de
carcinom medular tiroidian este de 33,3% față de 66,7% cu diagnost ic stabilit ulterior sau
chiar simultan. În literatura de specialitate procentajele sunt de 20%, respectiv 80% (Norton
et al., 2015) . Diag nosticul feocromocitomului ar putea să preceadă diagnosticul CMT fiind
descoperit înaintea acestuia, incidental sau din cazua simptomatologiei, sau diagnosticul
poate fi pus anterior CMT pentru că intervenția chirurgicală pentru feocromocitom a
precedat -o pe cea pentru CMT, ambele fiind diagnosticate anatomopatologic.
Există în studiul nostru 12 pacienți pentru care diagnosticul histopatologic a stabilit că au
simultan două tipuri de tumoră malignă de tiroidă. În toate aceste cazuri cel de -al doilea tip a
fost cel papilar, pentru 9 dintre pacienți fiind descris ca micr ocarcinom. Un singur pacient a
avut ca diagnostic sindromul MEN2A, diagnosticul celorlalți 11 pacienți fiind de formă
sporadică de CMT. 6 din cei 12 pacienți au primit terapie radioizotopică cu I131.

79
Tabel IV. Raportarea datelor obținute prin stu diul nostru la cele din literatura de specialitate
Parametru Studiul de față Studii publicate
Bărbați : femei 32,5%:67,5% 30%:70% (Solymosi et al.,
2013)
CMT sporadic: MEN2A :
CMTF : MEN2B 76%:18%:5%:1% 50%:33%:16%:1% (Tuttle,
2016)
Decadele de vârstă
predominante
CMT sporadic

CMTF,MEN2A
V – VII

III – V
IV – VI (M. S. et al., 2015) (D.J.
et al., 1996)
III – IV(P. C. & S., 2015)
Mediana nr. de ganglioni
examinați 20 57 (Fleming et al., 1999)
Vindecarea după prima
intevenție 15,2% 38% (Fleming et al., 1999)
Vindecarea la LFU 23,8% 20% (Fleming et al., 1999)
Penetranță
Feocromocitom
Hiperparatiroidism primar
68%
32%
50% (Norton et al., 2015)
20-30% (Norton et al., 2015)
Feocromocitom precedând
CMT 33,3% 20% (Norton et al., 2015)

80
Concluzii
Îmbunătățirea p rognosticului și creșterea curabilității pacienților cu CMT s -ar putea realiza
prin:
 Dozarea calcitoninemiei preoperator pentru toți pacienții cu indicație de
tiroidectomie;
 Realizarea unei chirurgii inițiale mai agresive, în ideea de a scădea rata recidivelor și
implicit a reintervențiilor, având în vedere că acești pacienți nu dispun de alte
mijloace de tratament cu viză curativă.
În plus, pentru subsetul de pacienți cu sindrom MEN2A :
 Procentajele pacienților cu sindrom MEN2A respectiv CMTF sunt mici. De
asemenea numărul de pacienți per familie este mic. Două cauze posibile sunt
adresab ilitatea scăzută și urmărirea pacienților aparținând aceleiași familii în
centre diferite. Măsuri de educare a populației și de administrare a datelor
pacienților ar putea fi benefice ;
 Există pacienți cu diagnostic pozitiv de feocromocitom stabilit înainte a celui de
CMT. În aceste cazuri screening -ul pentru CMT poate duce la descoperirea sa
într-un stadiu mai puțin avansat;
 Utilizarea diagnosticului genetic pentru identificarea pacienților cu mutații în
vederea tiroidectomizării profilactice sau cel puțin î n vederea realizării
intervenției la vârste mai puțin avansate este o măsură de îmbunătățire a
prognosticului.

81
Bibliografie

Abraham, D., Delbridge, L., Clifton -Bligh, R., Clifton -Bligh, P., Grodski, S., Robinson, B.
G., … Sidhu, S. (2010). Medullary thyroid carcinoma presenting with an initial CEA
elevation. ANZ Journal of Surgery , 80(11), 831 –3.
American Cancer Society. (n.d. ).
Bentzien, F., Zuzow, M., Heald, N., Gibson, A., Shi, Y., Goon, L., … Yakes, F. M. (2013). In
Vitro and In Vivo Activity of Cabozantinib ( XL184 ), in a Model of Medullary Thyroid
Cancer, 23(12).
Berinstein, B. N. L. (2017). Carcinoembryonic Antigen as a Target for Therapeutic
Anticancer Vaccines : A Review, 20(8), 2197 –2207.
Bilusic, M., Heery, C. R., Arlen, P. M., Rauckhorst, M., Tsang, K. Y., Tucker, J. A., …
James, L. (2015). adults with metastatic CEA -expressing carcinoma, 63(3), 225 –234.
Birla, S. , Singla, R., Sharma, A. & Tandon, N. (2014). Rare manifestation of multiple
endocrine neoplasia type 2A & cutaneous lichen amyloidosis in a family with RET gene
mutation.
Camacho, P.M., Gharib, H. & Sizemore, G.W. (2006). Evidence -based Endocrinology
second edition, 41 .
Camacho, C.P., Hoff, A.O., Lindsey, S.C., Signorini P.S., Valente, F.O.F.,Oliveira, M.N.L.,
Kunii, I.S., Biscolla, R.P.M., Cerutti, J.M., Maciel R.M.B. (2008). Early Diagnosis of
Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B .
Caulley, L., John son-Obaseki, S., Luo, L., & Javidnia, H. (2017). Risk factors for
postoperative complications in total thyroidectomy: A retrospective, risk -adjusted
analysis from the National Surgical Quality Improvement Program. Medicine , 96(5),
e5752.
Crane, R. T., & S ervice, D. (2011). Williams Textbook of Endocrinology . (S. Melmed, K.
Polonksy, P. Reed Larsen, & H. Kronenberg, Eds.) (12th ed.). Elsevier, 462, 1251 –

82
1252,1752 -1753.
Cui, Q., Li, Z., Kong, D., Wang, K., & Wu, G. (n.d.). A prospective cohort study of novel
functional types of parathyroid glands in thyroidectomy.
DeGroot, L.J., & Jameson, L.J. (Eds.). (2001). Endocrinology (4th ed.). Saunders Company,
1552 -1553.
Edafe, O., Prasad, P., Harrison, B. J., & Balasubramanian, S. P. (2014). Incidence and
predictors of post -thyroidectomy hypocalcaemia in a tertiary endocrine surgical unit,
(July 2008), 219 –223.
Elisei, R., Lorusso, L., Piaggi, P., Torregrossa, L., Pellegrini, G., Molinaro, E., … Romei, C.
(2015). Elevated level of serum carbohydrate antigen 19 . 9 as predictor of mortality in
patients with advanced medullary thyroid cancer.
Emerick, K. (2016). Differential diagnosis of a neck mass. In UpToDate .
Fleming, J. B., Lee, J. E., Bouvet, M., Schultz, P. N., Sherman, S. I., Sellin, R. V, … Evans,
D. B. (1999) . Surgical Strategy for the Treatment of Medullary Thyroid Carcinoma,
230(5), 697 –707.
Gardner, D. G., & Shoback, D. (2011). GREENSPAN’S BASIC & CLINICAL
ENDOCRINOLOGY (9th ed.). McGraw Hill, 224, 234, 720, 729, 730.
Giunti, S., Antonelli, A., Amorosi, A., & Santarpia, L. (2013). Cellular Signaling Pathway
Alterations and Potential Targeted Therapies for Medullary Thyroid Carcinoma, 2013 .
Grigorie D. (2008). Endocrinologie clinică,149 .
Groot, J. W. De, Links, T. P., Ho fstra, R. M. W., & Plukker, J. T. M. (2006). An Introduction
to Managing Medullary Thyroid Cancer, 4(3), 115 –125.
Guyton ,C. A. (Ed.). (2010). Textbook of Medical Physiology (12th ed.), 988 -989.
Iconaru, L., Terzea, D., Paun, D., Vladoiu, S., Radian, S., I oachim, D., & Dumitrache, C.
(2010). Angiogenesis: the new orientation in medullary thyroid carcinoma. In 12th
European Congress of Endocrinology .

83
Kaliszewski, K., Diakowska, D., Wojtczak, B., & Struty, M. (2016). Fine -Needle Aspiration
Biopsy as a Preoper ative Procedure in Patients with Malignancy in Solitary and Multiple
Thyroid Nodules, 98, 1–13.
Kluijfhout, W. P., van Beek, D. -J., Verrijn Stuart, A. A., Lodewijk, L., Valk, G. D., van der
Zee, D. C., … Borel Rinkes, I. H. M. (2015). Postoperative Complications After
Prophylactic Thyroidectomy for Very Young Patients With Multiple Endocrine
Neoplasi a Type 2: Retrospective Cohort Analysis. Medicine , 94(29), e1108.
Lips, C. (2013). Classification and genetics of multiple endocrine neoplasia type 2. In
UpToDate .
Lips, C. (2016). Clinical manifestations and diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2.
In UpToDate .
Mei, J. -Y., Zhang, M. -J., Wang, Y. -Y., & Liu, Y. -H. (2017). The positive clinical
therapeutically effects of Escin on advanced thyroid cancer. In Cancer medicine .
Norton, J. A., Krampitz, G., & Jensen, R. T. (2015). Multiple Endocrine Neop lasia: Genetics
and Clinical Management. Surgical Oncology Clinics of North America , 24(4), 795 –832.
Papini, E., Guglielmi, R., Bianchini, A., Crescenzi, A., Taccogna, S., Nardi, F., … Pacella, C.
M. (2002). Risk of Malignancy in Nonpalpable Thyroid Nodul es : Predictive Value of
Ultrasound and Color -Doppler Features, 87(June 2000), 1941 –1946.
Pereira, J. S., Bugalho, M. J., Limbert, E., & Leite, V. (2016). Retrospective analysis of 140
cases of medullary thyroid carcinoma followed ‑ up in a single institut ion, 3870 –3874.
Poian ă, C., & Fica, S. (2015). Endocrinologie pentru studenți și rezidenți , 142 -154, 171,
378.
Melmed, S., Polonsky, K.S. & Larsen, P.R. (2015). Williams Textbook of Endocrinology,
1477,1742,1745 .
Seib, C. D., Harari, A., Conte, F. A., Duh, Q. -Y., Clark, O. H., & Gosnell, J. E. (2014).
Utility of serum thyroglobulin measurements after prophylactic thyroidectomy in
patients with hereditary medullary thyroid cancer. Surgery , 156(2), 394 –8.

84
Solymosi, T., Toth, G. L., Nagy, D., & Gal, I. (2013). Twenty Years of Experience with the
Preoperative Diagnosis of Medullary Cancer in a Moderately Iodine -Deficient Region,
2013 .
Spitzweg, C., Spitzweg, C., Morris, J. C., & Bible, K. C. (2016). New drugs for medul lary
thyroid cancer : new promises ?, 287 –297.
Tang, K., Lin, Y., & Li, L. (2014). Diagnosis and surgical treatment of multiple endocrine
neoplasia type 2A, 2 –6.
Tuttle, R. M. (2016). Medullary thyroid cancer: Clinical manifestations, diagnosis, and
stagi ng. In UpToDate .
Verbeek, H. H. G., Plukker, J. T. M., Koopmans, K. P., de Groot, J. W. B., Hofstra, R. M.
W., Muller Kobold, A. C., … Links, T. P. (2012). Clinical relevance of 18F -FDG PET
and 18F -DOPA PET in recurrent medullary thyroid carcinoma. Journal of Nuclear
Medicine : Official Publication, Society of Nuclear Medicine , 53(12), 1863 –71.
Vitale, G., Gaudenzi, G., Circelli, L., & Manzoni, M. F. (2017). Animal models of medullary
thyroid cancer : state of the art and view to the future.
Weatherall, D.J., Ledingham,J.G.G., Warrell, D.A. (Eds.). (1996). Oxford Textbook of
Internal Medicine (3rd ed., pp. 1720, 1724, 1725, 1729). OXFORD UNIVERSITY
PRESS.
Weledji, E. P. (2016). A rare presentation of multiple endocrine neoplasia ( MEN ) type 2A
syndrome. Annals of Medicine and Surgery , 5, 35–37.
Wells, S. A., Asa, S. L., Dralle, H., Elisei, R., Evans, D. B., Gagel, R. F., … Anderson, T. M.
D. (2015). Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of
Medullary Thyroid Carcinoma, 1 –171.
Wells, S. A., F.Jr., P., & Santoro, M. (2013). Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and
Famil ial Medullary thyroid Carcinoma : An Update.

Wierzbicka, M., Gurgul, E., Wasniewska -Okupniak, E., Gryczynska, M., Piorunek, T., &

85
Ruchala, M. (2014). The feasibility and efficacy of secondary neck dissections in
thyroid cancer metastases. European Archives of Oto -Rhino -Laryngology : Official
Journal of the European Federation of Oto -Rhino -Laryngological Societies (EUFOS) :
Affiliated with the German Society for Oto -Rhino -Laryngology – Head and Neck
Surgery , 271(4), 795 –9.
Xing, M. (2013). Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nature Reviews.
Cancer , 13(3), 184 –99.
Yip, D. T., Hassan, M., Pazaitou -Panayiotou, K., Ru an, D. T., Gawande, A. A., Gaz, R. D.,
… Lubitz, C. C. (2011). Preoperative basal calcitonin and tumor stage correlate with
postoperative calcitonin normalization in patients undergoing initial surgical
management of medullary thyroid carcinoma. Surgery , 150(6), 1168 –77.