Specializarea Medicină Generală LUC RARE DE LICENȚĂ BIOMARKERI ÎN DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL INSUFICIENȚEI CARDIACE Coordonator științific Prof.Dr…. [622957]

1

UNIVERSITATEA "TITU MAIORESCU"
Facultatea de Medicină
Specializarea Medicină Generală

LUC RARE DE LICENȚĂ

BIOMARKERI ÎN DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL INSUFICIENȚEI
CARDIACE

Coordonator științific
Prof.Dr. Ion Țintoiu

Absolve ntă
Răducanu Cristina Miruna

2
CUPRINS

ABREVIERI ………………………………………………………………………………….4
I. PARTE GENERALA ………………………………………………………………..……..5
INTRODUCERE ……………………………………………………………………………..6
1. NOȚIUNI FUNDAME NTALE ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ ……………..8
1.1 DEFINIȚII, CLASIFICĂRI, DIAGNOSTIC CLINIC ȘI PARACLIN IC………….……8
2. FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI CARDIAC Ă……………………………………..15
3. BIOMARKERI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ …………………………………………21
4. PEPTIDE NATRIURETICE ȘI ACTIVARE NEUROHORMONALĂ ÎN INSUFICIENȚA
ACUTĂ ……………………………………………………………………………………….24
5. INFLAMAȚIA IN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ SI PROTEINA C REACTIVĂ .
……………………………………………………………………………………………….. 26
6. DISELECTR OLITEMII ÎN NSUFICIE NȚA CARDIACĂ ACUTĂ ……………………….29
7. ELECTROCARDIOGRAMA ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ ……………….31
7.1 DURATA COMPLEXULUI QRS …………………….…………………………………31
7.2 AMPLITUDINEA COMPLEXULUI QRS ………………………………………………31
II. PARTE SPECIALĂ …………………………………………………………………………32
1. OBIECTIVUL STUDIULUI ………………………………………………….…………….33
2. MATERIAL ȘI METO DĂ………………………………………………………………….36
2.1 CRITERII DE INCLUDERE ……………………………………………………………..36

3
2.2 CRITERII DE EXCLUDERE …………………………………………………………….37
2.3 METODĂ ………………………………………………………………………………..40
3. REZULTATE ………………………………………………………………………………42
3.1. ANALIZA DESCRIPTIVĂ A LOTULUI DE STUDIU ………………………………..42
3.2 ANALIZA BIOMARKERILOR CUNOSCUTI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ
ÎN LOTUL STUDIAT ……………………………….……………………………………….47
3.3 NOI MARKERI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ …………………………..50
4. DISCUȚII ………………………………………………………………………………….51
4.1 ANALIZA DESCRIPTIVĂ A LOTULUI DE ST UDIU ………………………………..51
4.2 ANALIZA BIOMARKERILOR CUNOSCUȚI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ
ACUTĂ ………………………………………………………………………………………56
4.3 NOI MARKERI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ …………………………..61
4.4 EVOLUȚIE CLINICĂ ȘI BIOLOGICĂ A LOTULUI STUDIAT ……………………..64
5. CONCLUZII ……………………………………………………………………………….65
6.BIBLIOGRAFIE …………………………………………………………………………….67

4
ABREVIERI
ADHF insuficienta cardiacă acut decompensată ;
Ag II – angiotensina II ;
AINS – antiinflamatoare non -steroidiene ;
ALT – alaninaminotrasferază ;
AS – atriu stang ;
AST – aspartataminotransferază ;
AUs – acid uric seric ;
BCI – boală cardiacă ischemică ;
BCR – boală cronică renală ;
BPOC – bronhopneumopatie cronică obstructivă ;
BRS – bloc de ramură stângă ;
CA125 -antigenul carbohidrat 125 ;
CI- index cardiac ;
CRP – proteina C reactivă ;
CRT – terapie de resincronizare cardiacă ;
EKG – electrocardiogramă ;
ESC- Societatea Europeană de Cardiologie ;
FEVS – fracția de ejecție a ventriculului stâng ;
FIA- fibrilație atrială ;
GGT -gama -glutamintransferază ;
HFpEF – insufciență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată ;
HRV – variabilitatea ritmului sinusal ;
HTA – hipertensiune arterială ;
HTP – hipertensiune pulmonară ;
IC – insuficienta cardiacă;
ICA – insuficienta cardiacă acută ;
ICD – defibrilator cardiac intern ;
ICG – bioimpedanta transtor acică ;
IECA – inhibitor de enzimă de conversie ;
IRM – rezonanță magnetică ;
NP- peptide natriurice .

5

I.PARTE GENERALĂ

6
INTRODUCERE
Insuficientă cardiacă (IC) este o boală progresivă, cu perioad e variate de stabilitate
și de decompensare, caracterizată prin imposibilitatea cordului de a asigura un aport de
oxigen adecvat metabol ismului aerob periferic[1]. IC, și în special cea acută (ICA),
este un sindrom complex, cu prezentări variabile, de la șoc cardiogen la criză
hipertensivă manifestată cu edem pulmonar acut, fiind o mare provocare caracterizarea
acestei populații[2]. Insuficientă cardiacă acută decompensată (ADHF) este caracterizată
prin agravarea rapidă sau progresivă a semnelor și simptomelor de insuficientă cardiacă,
care necesită spitalizare de urgență și inițierea rapidă a terapiilor de stabilizare
hemodinamică[3] fiind implicate numer oase mecanisme fiziopatologice dominate de
semnele de congestie sistemică dar în care și disfuncția endotelială sau stresul oxidativ
par a avea un rol extrem de important[4].
Heterogenitatea sindromului de ICA, este consecință diferențelor etio logice,
fiziopatologice și de prezentare clinică, astfel explicându -se variațiile mari de răspuns la
tratament și supraviețuire în rândul acestor bolnavi. De exemplu, IC cu fracție de ejectie
a ventriculului stâng (FEVS) redusă (HFrEF) și cea cu FEVS păstrată (HFpEF) au tablou
clinic asemănător, dar diferențe fiziopatologice profunde și răspuns diferit la
tratament[5].
ICA este o cauza majoră de deces și respitalizare[6] cu o incidența în cretere și
prognostic de cele,mai multe ori nefav orabi[13] și necesită noi opțiuni terapeutice
adecvate fiecărui subgrup de bolnavi[7]. Pe măsură ce populația îmbătrânește și soluțiile
terapeutice pentru boală cardiacă ischemică, valvulopatii sau aritmii se îmbunătățesc,
IC va avea o incidența și o prevalența în creștere[8].
Prevalența insuficienței cardiace este de 1 -2% în populația adultă, crescând până la
10% la populațiile cu vârste de peste 70 ani. În prezent, se estimează că 26 de milioane
de oameni din întreagă lume au IC și doar 50% dintre aceștia vor supraviețui în
următorii 4 ani[9 -12].
În studiul Rotterdam, incidența IC a fost mai mare la bărbați, cu dublarea acesteia la
fiecare decadă de vârstă, ajungând de la 0,9% în grupul de vârstă 55 -64 ani la 17,4% la
cei pes te 85 ani[9] În studiul Framingham a fost raportată o prevalența de 8 cazuri la

7
1000 de bărbați între 50 -59 ani, care va crește la 66 cazuri la 1000 de participanți în
grupul de vârstă de 80 -89 ani. O altă statistică arată că una din 6 persoa ne cu vârstă
peste 65 ani care se prezintă la camera de garda pentru dispnee va fi diagnosticată cu
IC[13].
În România a fost constatată o prevalența de 4.76%, deci mai mare față de populația
generală, cu o prevalența la sexul masculin de 4,91% față de 4. 63% la cel feminin și
aceiași creștere cu vârstă, ajungând la peste 15% în grupele populationale de peste 70
ani[20].
Deși s -au înregistrat progrese semnificative în managementul ambulatoriu a IC
cronice, ratele de mortalitate și respitalizare î n timpul sau imediat după o
decompensare a IC rămân inacceptabil de mari[21].
Profilul clinic dominant al pacienților cu ICA a fost cel mai frecvent decompensarea
IC – ADHF (75% din cazuri), în timp ce edemul pulmonar și șocul cardiogen au fost
raportate în 13,3%, respectiv 2,3% din cazuri. Rată de mortalitate în spital a fost de 3,8%,
în 90% din cazuri fiind de cauza cardiovasculară. Hipotensiunea arterială, vârstă înaintată
și disfuncția renală au fost factorii care au explicat mai mult de 90% di n decesele din
timpul intenarii[25].
Alte studii au raportat o mortalitate pe perioada internării de 4 -8% în Europa respectiv
7.4% în România. Mortalitatea la 1 an a fost de 17 -20%, comparabilă cu cea raportată în
ESC-HF Pilot.

8

1. NOȚIUNI FUNDAMENTALE ÎN INSUFICIENTĂ CARDIACĂ ACUTĂ
1.1 DEFINIȚII, CLASIFICĂRI, DIAGNOSTIC CLINIC ȘI PARACLINIC

IC se clasifică în funcție de FEVS în două tipuri: cu FEVS redusă (HFrEF) (sub
40%), când debitul cardiac scăzut este principala anomalie și cu FEVS păstrată (HFpEF)
(peste 50% ), definită prin presiuni de umplere crescute și dificultăți în relaxarea și
umplerea ventriculară [4].
Criteriile de diagnostic ale HFrEF sunt simptome și semne de IC și
FEVS<40% iar cele pentru IC cu FEVS păstrată sunt: simptome și semne de IC,
FEVS>=50%, nivel crescut al peptidelor natriuretice și cel puțin unul din
următoarele criterii ecocardiografice:
– modificări cardiace structurale relevante (hipertrofie de ventricul stâng (VS) cu index
de masă ventriculară>115/95 g/m2 ;
– dilatare de atriu stâng (AȘ) cu index de AȘ>34 ml/m 2) ;
– disfuncție diastolică cu E/e'>13, e'<9cm/s[24].
Această clasificare este importantă deoarece caracteristicile sunt relaționate cu
etiolo gia, datele demografice, comorbiditatile și răspunsul la terapie.
Bolnavii cu HFpEF sunt mai vârstnici, mai frecvent femei și cu istoric de diabet,
obezitate, fibrilație atrială sau hipertensiune arterială și mai rar de infarct[28].
Studiile clinice pu blicate după 1990 au introdus bolnavi cu HFrEF și pentru aceștia s -au
adăugat terapii care reduc morbiditatea și mortalitatea[29].
Ghidul ESC de IC din 2016 a separate o a treia categorie, a bolnavilor cu FEVS în
,,zona gri” – în intervalul de 40 -49%: HFmEF. Acești bolnavi au, cel mai probabil, o
disfuncție sistolică ușoară și caracteristici ale grupului cu FEVS păstrată [26].
În acest caz se recomandă evaluarea istoricului pacientului (ischernic vs. hipertensiv)
pentru a prezice formă spre care va e volua pacientul. Sunt necesare studii suplimentare
pentru a caracteriza mai bine această populație [30].
Diagnosticul de HFpEF este mai dificil, bolnavii neavând în general un ventricul
dilatat, ci mai frecvent hipertrofie de VS, presiuni de um plere crescute și dilatare de AS .

9
Până în prezent nu au fost identificate terapii eficiente în scăderea morbi -mortalității
pentru aceastii categorie de bolnavi[31].
Evoluția bolnavilor este variată: recuperare structurală și funcțională, st abilizare
(remisie) sau evoluție accelerată spre IC avansații sau refractării și deces. Aceste
traiectorii pot fi întrerupt e de moarte cardiacă subită și reprezintă interacțiunea dintre
etiologie, genotip și fenotip[32].
ICA se referă la debut ul brusc sau agravarea simptomelor și/sau semnelor de IC și
reprezintă o urgență medicală, care necesită de cele mai multe ori spitalizare de urgență și
inițierea rapidă a terapiilor de stabilizare hemodinamică.
ICA este un sindrom complex, având c auze și mecanisme fiziopatologice diferite care
contribuie la apariția sau agravarea simpomatologiei. Bolnavii pot prezența un tablou
clinic divers datorat congestiei pulmonare, congestiei sistemice sau hipoperfuziei
tisulare. Complexitatea și heterog enitatea acestor fenotipuri care se încadrează în ADHF
este, probabil și cauza rezultatelor neutre din nenumăratele trialuri clinice[2].
O clasificare frecvent folosită în clinicii împarte ICA în 3 categorii (până la un punct
superpozabilă pe clasi ficarea anterioară):
1. IC de novo (prevalența de 15 -20%):
• fără i storic de IC, actuală intemare fiind prima manifestare a IC și se prezintă mai ales
cu semne de conges tie pulmonară care apar acut, neașteptat.

2. IC acut -decompensată (ADHF) (prevale nța 70-80%):
• agravare progresivă a simptomatologiei, cu TAs normală sau ușor crescută[73] și
istoric de IC cronică cu spitalizări datorate decompensării IC, se prezintă mai ales cu
semne de congestie sistemică.

3. IC cronică avansată (terminală / refractară) (prevalența 5%):
• refractară la terapiile existente, cu necesar de spitalizare pentru simptomatologia
cronică severă, rezervă contractilă redusă, disfuncție multiorgan, cu necesar inotrop și
mortalitate foarte mare[33].
Baza de date din R omânia a repartizat aceste 3 categorii în:
• IC de novo la a proximativ 12% dintre subiecți;

10
• ADHF în 83% din cazuri ;
• IC în stadiu terminal (end -stage) în 5% din cazuri[20].
ICA hipertensivă este caracterizată prin tensiune arterială cres cută și prin dispnee
acută severă rapid progresivă. Este întâlnită frecvent în camera de garda, iar formă să
gravă, edemul pulmonar cu desaturare extremă, pune viață în pericol.
Acest tip de ICA este mai frecvența la vârstnici, femei și bolnavii cu antecedente de
hipertensiune arterială și se întâlnește mai ales în HFpEF sau că IC de novo.
Cordul nu se poate adapta la aceaste schimbări determinate de creșterea postsarcinii și
presarcinii, rezultând presiuni crescute intracardiace care se transm it la nivelul venelor
pulmonare și la plămâni[34].

• Diagnostic clinic

ICA este un sindrom complex, heterogen din punct de vedere al etiologiei, factorilor
precipitanti, comorbiditatilor asociate, severității simptomelor și semnelor de la
momen tul internării; agravarea semnelor și simptomelor petrecându -se în câteva ore
până la câteva zile[35].
Simptomele sunt adesea nespecifice și de multe ori nu ajută la d iscriminarea între IC și
alte patologii. Dispneea este în general motivul principa l de prezentare.
În registrul ADHERE dispneea a fost simptomul de prezentare 89% din cazuri i ar
fatigabilitatea numai 31% din cazuri.
Simptomele caracteristice de IC sunt: dispneea, ortopneea, dispneea paroxistică
noctuma, reducerea toleranței l a efort, edemul gambier iar cele mai puțin tipice: tusea
noctuma, wheezingul, confuzia, palpitațiile, amețeală, sincopă.
Semnele specifice de IC sunt:
• turgescentă jugulară (reflectând pre siuni crescute în atriul drept);
• galop protodiastolic (m ai ales la paci enții cu disfuncție sistolică);
• deplasarea șocului apexian;
• cele mai puțin specifice:
– creșterea în greutate (>2 kg în ultima săptămâna);
– edemele periferice;

11
– ralurile;
– revărsatul pleural;
– tahicardia;
– tahipneea;
– respira ția Cheyne Stokes;
– hepatomegalia;
– ascită;
– extremitățile reci;
– oliguria[37].

• Diagnostic paraclinic:
Peptidele natriuretice:
La prezentarea la camera de garda a unui bolnav cu dispnee și posibilă ICA se
recomandă determinarea nivelul ui peptidelor natriuretice (NP) cât mai rapid pentru a
diferenția ICA de cauze non -cardiace de dispnee acută.[39 -40].
Bolnavii cu nivele sub valoarea prag ale NP nu necesită evaluare ecografică, diagnosticul
de IC fiind exclus.
În IC cronică valorile nor male sunt pentru BNP sub 35 pg/mL și pentru NȚ -proBNP
sub 125 pg/mL;
În IC acută sub 100 pg/mL pentru BNP și sub 300 pg/mL pentru NȚ -proBNP.
Valorile de diagnostic se aplică în mod similar și pentru HFrEF și pentru HFpEF dar
valorile în medie su nt mai mici pentru HFpE [41 -43].
Electrocardiogramă (EKG): aduce informații foarte utile cu privire la etiologie sau
factori determinanți (de exemplu boală cardiacă ischemică, infarc t, pericardită,
hipertrofii) și ar putea indică o terapie specifică (de e xemplu, anticoagulare pentru FiA ,
pacing pentru bradicardie, terapie de resincronizare cardiacă (CRT) dacă complexul QRS
este larg) sau ar putea identifica efecte adverse ale tratamentului administrat
(antiaritmic, digitalic, sau diuretic).
Diagnosticul de IC este improbabil la un pacient cu EKG normal cu o sensibilitate de
89% și prin urmare, electrocardiogramă este o investigație care poate fi utilizată mai
ales pentru a excude diagnosticul de IC[44].

12
Ecocardiografia: este metodă de elecție pentru pacienții la care se suspectează
diagnosticul de IC.
Parametrii urmăriți pentru funcția sistolică sunt:
• FEVS, volumele telesistolic și telediastolic ale VS ;
• funcția contractilă segmentară ;
Parametrii pentru fun cția diastolică:
• fluxul transmitral ;
• velocitatile Doppler tisular (TDI) – e' raport E/e' ;
• volumul AS sau masă VS;
Parametrii pentru cavitatile drepte:
• planul de excursie sistolică a inelului tricuspidian (TAPSE) ;
• presiunea sis tolică în arteră pulmonară (PAPs) ;
• diametrul venei cave superioare (VCI) ;
• determinarea colapsului inspirator[45].

Ecocardiografia imediată este obligatorie numai la pacienții cu instabilitate
hemodinamică (în special în stare de șoc c ardiogen) și la pacienții suspectați de patologii
cardiace acute, structurale sau funcționale, amenințătoare de viață (complicații mecanice
ale infarctului miocardic acut, regurgitare valvulară acută, disecție aortică).
Ecocar diografia precoce ar trebui luată în considerare la toți pacienții cu IC de novo și la
cei cu funcție cardiacă necunoscută ; dar mom entul optim pentru efectuarea acestei
investigații nu este foarte bine cunoscut (se recomandă m termen de 48 de ore de la
internare).
Repetarea ecocardiog rafiei pe perioada intemarii nu este de obicei necesară decât
dacă există o deteriorare importantă în starea clinică a pacientului .
Ecografia pulmonară identifica semne de edem interstitial și revărsat pleural ce pot fi
utile în diagnos ticarea ADHF[45].
Cu toate că, în prezent, ecocardiografia este singură tehnică imagistică care poate
permite diagnosticul disfuncției diastolice , niciun parametru ecografic nu este suficient
de precis pentru a fi utilizat izolat în diagnosti cul de disfuncție diastolică de VS.

13
Prin urmare, se recomandă o examinare ecografică completă care să cuprindă și
măsurători dimensionale și Doppler.
În ultimii ani, parametrii de Doppler tisular și tehnicile imagistice de străin și
străin rate s -au dovedit a fi reproductibile și fezabile pentru utilizarea clinică, în special
în detectarea anomaliilor subtile ale funcției sistolice în faza preclinică[46].
Ecocardiografia de stres poate fi utilizată pentru evaluarea viabili tății miocar dului și a
disfuncției diastolice la pacienții dispneici, cu FEVS păstrată și cu parametri ecografici
standard neconcludenți[ 47].
Rezonanță magnetică (IRM): cardiacă este standardul de aur pentru măsurătorile de
volume, masă și FEVS. IRM este met odă imagist ică preferată pentru evaluarea fibrozei
miocardice, utilă în stabilirea etiologiei IC, a ischerniei și viabilității miocardice la
pacienții cu IC și stenoza coronariană (considerate potrivite pentru revascularizare
coronariană).
Totuși, ace astă investigație presupune costuri mai mari și disponibilitate redusă,
comparativ cu ecocardiografia, incertitudine cu privire la siguranță pacienților cu
implanturi metalice (inclusiv dispozitive cardiace) și măsurători mai puțin fiabile la
pacienții cu tahiaritmii[48].
Angiografia coronariană: este recomandată la pacienții cu IC și angină pectorală în
ciuda terapiei medicamentoase sau ischemie evidențiată prin investigații non -invazive,
sau la pacienții cu antecedente de aritmie ventriculară simpt omatică sau stop cardiac
resuscitat[50].
Investigațiile biologice: recomandate pentru ev aluarea inițială a unui bolnav cu ICA,
pentru detectarea cauzelor reversibile sau tratabile de IC, eventuale comorbidități sau
contraindicații pentru anumite terap ii sunt:
• hemogramă ;
• electroliți (sodiu, potasiu) ;
• uree;
• creatinină (cu estimarea ratei de filtrare glomerulară (RPG) );
• AST ;
• ALT ;
• GGT;

14
• bilirubină ;
• glicemie ;
• hemoglobină glicozilată ;
• profil lipidic ;
• TSH ;
• sideremie ;
• feritină .
Testele funcționale hepatice sunt adesea modificate la pacienții cu ICA din cauza
modificărilor hemodinamic e cu debit scăzut și congestie venoasă. Aceste modificări ale
funcției hepatice identifica pacienții cu prognostic nefavorabil și pot fi utile în stabilirea
managementului terapeutic.
Evaluarea funcției tiroidiene prin TSH este recomandată la fiecare pacient nou
diagnosticat deoarece atât hipotiroidismul cât și hipertiroidismul pot precipită IC[51].
Biomarkerii care re flectă inflamatia, stresul oxidativ, activarea neurohormonala și
remodelarea miocardică și a matricei extracelulare au fost evaluați pozitiv pentru
valoarea lor de diagnostic și prognostic în ICA.
Cu toate acestea, nici unul nu a ajuns la stadiul de a f i recomandat pentru utilizare
clinică de rutină iar impactul asupra managementului terapeutic nu este încă stabilit[24].
Evaluarea hemodinamică invazivă cu un cateter în arteră pulmonară nu este
indicată pentru diagnostic, dar poate fi d e ajutor în cazuri selecționate de pacienți
hemodinamic instabili cu un mecanism necunoscut de deteriorare[52].

15
2. FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENȚEI CARDIACĂ

Viziunea asupra mecanismelor fiziopatologice din insuficientă cardiacă acută s -a
schimbat considerabil în ultimii ani, a progresat de la una simplistă, cu implicarea
hemodinamicii, la conceptul de implicare sistemică și multifactorială în care numeroase
mecanisme interacționează. Activarea neurohormonala a fost prima pies ă adăugată la
teoria clasică hemodinamică în care IC era privită doar că un defect de pompă.[53].
Pe baza acestei teorii, o serie de medicamente, cum ar fi IECA, sartani sau betablocante,
au ajuns pietre de temelie în tratamentul IC.
Depistarea precoce ș i o mai bună înțelegere a fiziopatologiei IC acut -decompensate
pot determina apariția unor alte clase terapeutice, trecând de la actualul model de
"terapie de salvare" la intervenții de ,,prevenție" a decompensării clinice[54].
Pentru asigurarea u nui debit cardiac adecvat, mecanismele compensatorii tind a
determina o – creștere a frecvenței cardiace și a volumului bătaie prin creșterea presarcinii,
a contractilității sau a postsarcinii[55].
Clasificarea clasică a acestor mecanisme compensatorii este în:
• mecanisme cardiace: tahicardia, creșterea contractilității – prin mecanism Frank
Starling ;
• mecanisme periferice: redistribuirea circulației, creșterea extracției de oxigen,
metabolismul anaerob sau retenția hidrosalina – acestea fiind declanșate prin activarea
endotelială și a sistemelor neurohormonale: SRAA și simpatic; toate acestea fiind
interconectate[56].
Mecanismele implicate afectează pe lângă inim a și alte organe de importantă vitală,
cum ar fi rinichii, ficatul și plămânii[57].
Suprasarcină de volum este una dintre cele mai importante trăsături ale insuficienței
cardiace acute[58], fiind considerată rezultatul fie al unui apart crescut de lichide și sare
fie al non -aderenței la terapia diuretică[59]. Cu toate acest ea, datele recente au arătat o
schimbare în greutate relativ mică, înainte sau în timpul unei decompensări cardiace: ceea
ce sugerează că, în multe cazuri de suprasarcină de volum cauza este redistribuirea de
lichid și activarea neurohormonala sau infla matorie[60].

16
Redistribuirea poate fi rezultatul combinat al unor procese vasculare și cardiace:
reducerea capacitantei sistemului venos (creșterea presarcinii) și creșterea rigidității și
rezistenței arteriale (creșterea postsarcinei).
Atunci c ând aceste procese vasculare se declanșează acut și sunt suprapuse pe funcția
cardiacă redusă fluidul este redistribuit spre plămâni, ducând la congestie
pulmonară[61].Activarea SRAA duce la vasoconstrictie, amplificând toate procesele
mai sus menț ionate și retenția hidrosalina,direct și prin stimularea unor mediatori
intermediari, cum ar fi aldosteronul[62].

• Modelul hemodinamic și congestia sistemică în insuficientă cardica acută:
Mecanismul Frank -Starling împreună cu activarea sistemu lui simpatic, determina o
creștere a contractilității, fiind un mecanism benefic, dar când această activare persistă,
răspunsul adaptativ devine negativ și conduce la schimbări în formă și funcția VS, deci
la remodelare ventriculară. Această explicație he modinamică clasică este legată mai ales
de disfuncția ventriculară sistolică[57].
Prezența simptomelor și semnelor de IC, cum ar fi dispneea, ortopneea, edemul periferic,
distensia venoasă jugulară, ascită hepatomegalia și ralurile pulmonare și parametrii
ecografici în timpul unui episod de ADHF semnalează prezența congestiei.
Această reflectă o creștere a presiunii venoase centrale și a volumului circulant,cu cel mai
important rezervor în circulația venoasă splanchnica[63].
Deși unii bolnavi nu mai prezen tau semne clinice de congestie după terapia standard,
ratele de mortalitate d upă extemare și respitalizare rămân foarte mari,aceastea fiind
probabil datorate și congestie i subclinice, sugerate de nivelul crescut al peptidelor
natriuretice la extenare[2 5].
Prin urmare doar examenul clinic nu pare a fi suficient pentru a stabili gradul de
congestie, mai ales la extenare[50].
Studiile care au urmărit paramentrii hemodinamici au demonstrat o creștere a presiunii de
umplere și creșterea consecutiv ă a cantității de lichid intratoracic cu 7 -14 zile înainte de
apariția semnelori și simptomelor de agravare a IC[54].
În ceea ce privește biomarkerii utilizați în estimarea congestiei sistemice, antigenul
carbohidrat 125 (C A125) pare să aibă cel mai potrivit profil.

17
CA125 este o glicoproteina cu o structura complexă și cu greutate moleculară mare,
sintetizată de celulele epiteliale seroase utilizată uzual în monitorizarea cancerului
ovarian. A fost evaluat că un biomarker util în IC, corelându -se cu semnele de congestie
și alți parametri de prognostic.
Mecanismele fiziopatologice prin care concentratiile de C A125 cresc în ADHF nu sunt
cunoscute, se presupune că anumiți factori inflamatori trigger determina creșterea
secretiei serice, că răspuns la congestie și edem interstitial[64].

• Activarea neurohormonala și peptidele natriurice:
În plus față de modificările de presiune și contractilitate, stresul miocardic activează
diferite cai neurohormonale pentru a contracara congestia și hipop erfuzia. Activarea
sistemului simpatic determinii o creștere a contractilității și a ritmului cardiac,
vasoconstrictie prin eliberarea de norepinefrină și, de asemenea, promov ează eliberarea
de renină. Cu toate acestea, o concentrație ridicată și susți nută de noradrenalină este
asociată cu un p rognostic nefavorabil și crește mortalitatea[72].
Un alt sistem de răspuns fundamental este sistemul renină -angiotensină -aldosteron, un
sistem endocrin complex, care reglează homeostazia sare -apă, volumul plasmati c, tonusul
arterial, și prin urmare tensiunea arterială, fiind recunoscut a juca un rol central în
dezvoltarea și progresia bolilor cardiovasculare, în special de cauza aterosclerotica și
insuficientă cardiacă[73] .
Celulele juxtaglomerulare de l a nivelul rinichilor eliberează renină că răspuns la o
scădere a presiunii (sub 100 mmHg cu nivel maxim la 60mmHg) în porțiunea distală a
arteriolei glomerulare aferente și prin creșterea tonusului simpatic[21].
Activarea neurohormonala asociată IC de termina o cascadă de reacții ce duce la stres
oxidativ la nivelul miocitelor,endoteliului vascular, a muschiului neted vascular și a
celulelor tubulare renale.
Angiotensină ÎI acționează asupra NADPH -oxidazei și NADH -oxidazei, redu când
disponibilitatea o xidului nitric, cu disfuncție endotelială și contractilă miocardică[74].
Peptidele natriuretice au un rol comp ensator fundamental în această rețea complexă
eurohormonala[57].

18
Date recente sugerează că, pe lângă eliberarea peptidelor, stresul miocardic pro voacă o
reacție în cascadă care crește deglicozilarea BNP -ului i producția de furina, una dintre
enzimele fundamentale pentru c livarea propeptidelor în formă lor activă și fractia
aminoterminala[57].

• Inflamatia sistemică și stresul oxidativ în insufici entă cardiacă acută:
Activarea cailor pro -inflamatorii are consecințe negative în decompensarea IC,
nivelul circulant crescut al markerilor de inflamație contribuind la disfuntia endotelială și
crescând suprasarcină de volum și asociindu -se cu rigiditate vasculară și ventriculară[61].
Proteină C reactivă a fost primul marker de inflamație studiat în IC, acesta fiind în relație
cu clasa funcțională NYHA și cu funcția sistolică sau diastolică a VS, fiind marker de
prognostic negativ, cu spitaliză ri mai frecvente pe măsură ce valorile CRP -ului
cresc[75].
Nivelul CRP -ului nu este redus după tratamentul cu IECA sau spironolactonă, dar scade
după administrarea de statine, însă fără o scădere a morbi -mortalității.
Prin urmare, ghidurile nu recomandă utilizarea CRP -ului pentru diagnosticul sau
prognosticul IC în acest moment[74].
Speciile de stres oxidativ sunt dificil de măsurat, prin urmare au fost identificați markeri
surogat ai acestui proces, cea mai studiată fiind mieloperoxidaza (MPO) .
S-a constatat că pacienții cu IC cronică au un nivel mai crescut de MPO comparativ cu
martorii sănătoși, iar acest nivel se corelează cu clasa funcțională NYHA și cu nivelul de
BNP. Totuși, în ICA, MPO pare a avea valoare clinică limitată[74].
Creștere a concentrațiilor serice de acid uric este martorul stimulării activității enzimatice
a xantin -oxidazei (XO) și deci, de intensificare a stresului oxidativ[76].

• Injuria miocardică în insuficientă cardiacă acută:
De o atenție sporită se bucură în ultima perioada studierea miocardului
disfuncțional d ar viabil, acest concept bazându -se pe noțiunea că miocitele își păstrează
integritatea celul ară și metabolismul funcțional al glucozei și deci, rezervă
contractilă[54].

19
Deficitele metabolice celular e sau stimularea simpatică excesivă determina reducerea
temporară a contractilități, și fără lezarea structurală a miocitului.
Pacienții cu ischemie cronică au miocard hibernant sau siderat, iar o ameliorare a
ischemiei (prin revascularizare sau betabloca nt) ameliorând contractilitatea[77].
Studiile au arătat că medicamentele inotrop pozitive (care cresc consumul de
oxigen) și vasodilatatoarele (care scad perfuzia coronariană) determina accentuarea
injuriei miocardice. Astfel, deși inițial aceste medicamente ameliorează simptomatologia,
mai târziu au efecte nefaste asupra perfuziei și me tabolismului miocardic și cresc
mortalitatea[78].

• Remodelarea cardiacă acută:
,,Remodelarea patologică" produce anomalii în matricea extracelulară, în
moleculele pe care le reglează, în miocitele și miofibrilele sale, în proteine care reglează
plierea și, probabil, în genetică acestora, deschizând noi subiecte de cercetare și ținte
terapeutice în IC.
Există două elemente fundamentale care mențin și reglează rigiditatea ventriculară:
matricea extracelulară și cardiomiocitele. Mai multe enzime proteolitice,
metaloproteinaze și inhibitorii acestora sunt implicați în sinteză și degradarea
colagenului, creând un echilibru complex între sinteză și degrada rea procolagenului și a
colagenului de tip I din matricea extracelulară.
Studiile efectuate pe biopsii miocardice au arătat o creștere a activității
metaloprotein azelor care duce la degradarea matrice și extracelulare, cu remodelare și
dilatare ventriculară, cu disfuncție sistolică ulterioară.
Mai mult decât atât, prepond erență acțiunii inhibitorilor proteolitici determina
degradarea colagenului inferior, cu accentuarea fibrozei la pacienții cu HFpEF[57].
Fibroză severă dove dită histologic e ste predictor pentru orice cauza de deces sau
eveniment cardiac la bolnavii cu HFpEF. Fibroză afectează, de asemenea, oxigenarea
miocardică corectă, prin stenoza arteriolelor intramiocardice cu scăderea rezervei
coronariene și creșterea distanței di ntre vas și fibră musculară.Rezultatul este hipoxie
regională, cu implicații negative asupra contractilității și relaxării miocardice, mai ales în
condiții de creștere a consumului de oxigen, de exemplu, la efort[79].

20
Acțiunile profibrotice, p roinflamatorii și proapoptotice ale aldosteronului și ale Ag
ÎI influențează compoziția matricei extracelulare, determinând remodelarea și fibroză
ventriculului stâng[21].
Într-un sub -studiu din RALES care a inclus pacienții simptomatici, cu clasa funcți onală
NYHA III -IV și FEVS redusă, niveluri ridicate de procolagen (PIIINP) au fost asociate
cu prognostic nefavorabil, aceste niveluri fiind reduse cu spironolactonă.
Totuși doar pentru pacienții cu PIIINP peste nivelul medianei această reducere a adus și
un prognostic favorabil. Aceste date sugerează că beneficiul adus de antagonistii de
aldosteron este cel puțin în parte legat de scăderea tumover -ului matricei
extracelulare[74].
Mai mult, nivelul persistent crescut de aldosteron poate avea e fecte negative în
ciuda utilizării MRA, deoarece există tot mai multe dovezi că unele efecte ale
aldosteronului asupra cardiomiocitelor și celulelor vasculare sunt rapide, nongenetice și
independente de activarea receptorului mineralocorticoid;prin urmare, nonresponsive
inhibării receptorilor de aldosteron. Așadar, există un interes tot mai mare de a lua în
considerare concentrația plasmatică a aldosteronului că instrument pentru a defini o
stratificare a riscului imediat și la distanță și orientarea a tr atamentului[21].
Inflamatia, fibroză, activarea neurohormonala și injuria miocardică continue sunt
mecanismele care stau la baza remodelării cardiace. Detectarea acestui proces de
remodelare prin intermediul unor biomarkeri, cum ar fi citokine , troponine,
neurohormoni, metaloproteinaze, galectin -3, sST -2 și altele, pot aduce valoare clinică
și ar putea, într -o oarecare măsură, conduce strategia terapeutică la pacienți cu
ADHF[80].

21
3. BIOMARKERI ÎN INSUFICIENTĂ CARDIACĂ

• Definiți i și caracteristici:
Biomarkerii sunt semnale date de organism utilizate în practică clinică pentru a
stabili diagnosticul, prognosticul și severitatea sau pentru a ghida terapia[81].
Majoritatea acestor markeri reflectă un anumit aspect fiziopa tologic al bolii[33]. Practic,
într-un biomarker putem include orice măsurătoare care poate fi făcută asup ra unui sistem
biologic.
Pentru că un biomarker să fie util pentru clinicieni trebuie să îndeplinească următoarele
condiții:
• disponibilitate mare ;
• un preț rezonabil ;
• rezultate precise care aduc noi informații, independente față de cele disponibile
anterior în practică clinică și care contribuie la ghidarea terapiei farmacologice și non –
farmacologice[82].
Sumarizând, Morrow și de Lemos au pro pus următoarele trei întrebări pentru a
identifica un biomarker bun:
(1) Poate clinicianul măsura acest b iomarker? Această întrebare se referă la acuratețea și
reproductibilitatea metodei analitice, la accesibilitatea analizei și raportul co st- eficientă.
(2) Aduce acest biomarker informații noi? Informațiile fumizate de marker trebuie să
adauge sau să unbunatateasca testele existente.
(3) Ajută acest biomarker medicul în managementul terapeutic și nu numai? [83]
Mulți biomarkeri sunt factori de risc și pot fi potențiale ținte terapeutice.

În ultimele ghiduri intemationale sunt introduse 3 grupe de biomarkeri pentru IC:
• peptidele natriuretice;
• troponinele;
• markerii de fibroză miocardică (galectina -3 sau sST2)[84].
Biomarkerii din IC pun în general în evidență diferite cai biologice și procese
fiziopatologice cum ar fi suprasarcină de volum sau presiune, inflamatia, remodelarea cu
proliferarea matricei extracelulare, tensionarea fibrei musculare, activarea

22
neuroho rmonala, remodelarea ventriculară,metabolismul și injuria miocitara, modificări
în metabolismul calciului, apoptoza accelerată și mutațiile genetice[74].
O strategie multimarker poate aduce informații noi acestei abordări clasice,
utilă în stratificarea riscului pacienților cu IC219.
De exemplu, peptidele natriuretice și troponină, utilizate împreună au stratificat mai bine
riscul bolnavilor pentru un eveniment cardiovascular decât fiecare biomarker în parte.
Precizia de predicție a r iscului a fost și mai mult îmbunătățită atunci când alături de
peptidele natriuretice au fost evaluați și alți biomarkeri de stres miocardic
(adrenomedulina, sST2), sau de inflamație (CRP, mieloperoxidaza)[85].

• Strategii multimarker în insuficientă car diacă:

Examinarea unui panel extins de biomarkeri într -o cohorta de pacienți cu ICA
urmărită prospectiv ar putea identifica pe cei care aduc independent informații cu privire
la prognostic.
Zethelius et al. au arătat că asocierea a patru bi omarkeri (troponină I, NȚ -pro-BNP,
proteină C reactivă și cystatin C) a îmbunătățit stratificarea riscului de deces de cauza
cardiovasculară în rândul bărbaților vârstnici.
Așadar, ne aflăm în față unui domeniu în plină e xpansiune; proteomica probabil va
introduce noi clase de biomarkeri, astfel încât s -ar putea obține un profil al pacientului cu
IC prin măsurarea reprezentanților unor clase distincte de biomarkeri, fiecare legat de un
alt mecanism fiziopatologic.
Acești biomarkeri pot contri bui la individualizarea și monitorizarea tratamentului,
sporindu -se valoarea lor clinică. În prezent, doar peptidele natriuretice sunt utilizate în
aceste scopuri[86].
Braunwald a încercat o clasificare a biomarkerilor în IC în funcție de mecanismul
fiziopatologic implicat și a emis ipoteza că evaluarea biomarkerilor în combinație ar
putea oferi un mijloc valoros pentru identificarea proceselor fiziopatologice implicate
fiecărui pacient în parte, pentru proiectarea unui plan de management individual și pe ntru
stratificarea riscului.

23
Biomarkerii în prezent disponibili reflectă cel puțin șapte procese fizi opatologice
existente în IC[82] .
IECA, sartanii, betablocantele și mai nou inhibitorii de neprilisina sunt exemple de
strategii terapeutice care vi zează biomarkeri cu eficacitate necontestabila, mai ales în
HFrEF[87].
Câteva trialuri în desfășurare urmăresc noi terapii promițătoare, cum ar fi un
sensibilizator al miofilamentului, terapii care cresc absorbția calciului de către reticu lul
sarcoplasmatic, celule autolog de măduva osoasă sau celule progenitoare cardiace[88].
Cele 7 axe de biomarkeri propuse de Braunwald[89] pentru identificarea profilului
pacientului cu IC, oferă suportul rațional și fiziopatologic necesar oricărui
clinic ian,ajutând la formarea unui plan coerent de management:
1. Stres miocitar (IDtinderea fibrei cardiace): BNP, NȚ -proBNP, proadrenomedulina,
sST2;
2. Activare neurohormonala: norepinefrină, renină, angiotensină ÎI, aldosteron,
vasopresină, endotelina;
3. Injurie miocitara: troponine I și T, CKMB;
4. Inflamație: PCR, TNF, APO -I, interleukinele 1, 6 și 18;
5. Stres oxidativ i remodelare vasculară: LDL oxidat, mieloperoxidaza, izoprostani
urinări și plasmatici, malondialdehida plasmatică, acid uric seric;
6. Remodelare a matricei extracelulare: metaloproteinaze, inhibitori tisular de
metaloproteinaze, propeptide de collagen;
7. Injurie renală: creatinină, cysta tin C.

24
4. PEPTIDE NATRIURETICE ȘI ACTIVARE NEUROHORMONALA ÎN
INSUFICIENTĂ ACUTĂ

Au fost identificate trei tipuri de peptide natriuretice: atrial (ANP), de tip B (BNP) și
de tip C (CNP) care au rolul de a contracara efectele supraîncărcării volemice sau ale
activării adrenergice[37].
ANP este sintetizat ID principal ID atrii, stocat în granule și descărcat în circulație la
stimuli minori cum ar fi exercițiul fizic.
BNP este stocat în cantități mici în granule și este sintetizat și secretat în pusee de către
ventriculi că răspuns la expansiunea volemică, sau suprasarcină de presiune[90].
CNP este produs de celulele endoteliale, având un rol antifibrotic și antiproliferativ,
protector asupra remodelării ventriculare mai ales post-infarct , dar fără efect diuretic.
Clearance -ul peptidelor natriuretice este realizat prin receptorii C ai pe ptidelor
natriuretice, prin endopeptidaze neutre și clearence renal direct[91].
Peptidele natriuretice sunt secretate de miocitele supuse stresului mecanic parietal și
au efect la nivelul cordului, rinichilor și vaselor de sânge, determinând vaso dilatatie,
natriureză și prin urmare ameliorarea funcției cardiace diastolice[33].
Instabilitatea secvenței precursoare de BNP conduce la un turnover crescut al acesteia cu
eliberarea rapidă a acestor peptide că răspuns al creșterilor de volum sau presiune la nivel
ventricular. Secvență precursoare de BNP este o peptidă formată din 134 de aminoacizi
notată preproBNP, această fiind ulterior clivata la o secvență de 108 aminoacizi notată că
proBNP(l -108).
Urmează un alt proces proteolitic cu formarea unei secvențe de 32 de aminoacizi
numită BNP(l -32), cu efect vasodilatator și diuretic, și a fragmentului N -terminal al
peptidului: NȚ -proBNP(l -76), fără activitate fiziologică cunoscută. Cercetările au arătat
că oricare din aceste peptide po ate fi folosit în diagnosticul IC[14].
Fibrilatia atrială, disfuncția cardiacă dreapta secundară unei embolii pulmonare
semnificative, afecțiunile pulmonare severe, hipertensiunea pulmonară sau accidentul
vascular cerebral pot duce la creșterea nivelului peptidel or natriuretice.
Stările hiperdinamice cu sepsis, ciroză, sau hipertiroidism pot fi, de asemenea,
asociate cu niveluri ridicate ale peptidelor natriuretice[93].

25
Relația între nivelul de pep tide natriuretice și funcția renală e ste complexă, în
disfuncția renală identificându -se concentrații crescute de peptide natriuretice prin
creșteri presionale la nivel sistemic și cardiac. Nivelul lor este influențat, de asemenea,
de vârstă și greutate, fiind mai scăzute la pacienții obez i[91].
Mecanismul prin care nivelul peptidelor natriuretice serice este redus în obezitate
rămâne încă neclar. Unele teorii susțin că acestea sunt eliminate de receptori de pe
adipocite sau că pacienții obezi au o predispoziție care nu le permite să le genereze și/sau
să le elibereze din miocard. Rezistență la insulină și adipozitatea viscerală crescută se
corelează cu concentrații mai mici ale peptidelor natriuretice[94].
Mai multe studii au demonstrat că reducerea nivelului peptidelor na triuretice reflectă
efectul terapeutic[95]. Utilizarea de peptide cardiace pentru a ghida terapia farmacologică
la pacienții cu IC cronică este asociată cu o reducere semnificativă a mortalității și
spitalizării legate de o decompensare a IC, mai ales la pacienții cu vârstă sub 75 de
ani[96].
Terapia NT -proBNP -ghidată a redus mortalitatea de orice cauza și spitalizările
legate de decompensarea IC (dar nu și spitalizările de alte cauze), în timp ce terapia
BNP -ghidată nu a arătat o reducere sem nificativă a mortalității sau morbidității[95].
Nivelul peptidelor natriuretice la extenare este cel mai util pentru stratificarea riscului și
pare a fi superior nivelului de la intemare sau a modificărilor din timpul intemarii[98].
Nivelul NP la extenare poate furniza informații valoroase cu privire la starea de congestie
și remodelare cardiacă, mult mai sensibile decât greutatea din acel moment[99].
Determinarea nivelului peptidelor natriuretice la externare este deosebit de valoroasă și
pentru a stabili un punct de referință al pacientului optivolemic pentru viitoarele
prezentări la camera de garda, pentru hotărârea reintemarii și a tratamentului prompt[25].
De asemenea, ar trebui luată în considerare măsurarea repetată a nivelului peptidelor
natriuretice în perioada vulnerabilă, după extemare, la vizitele din ambulator. Dacă
valoarea peptidelor natriuretice ajunge la 75% din nivelul de la momentul intemarii
anterioare se recomandă escaladarea tratamentului decongestiv[100].
Cei cu valori mai mari ale peptidelor natriuretice decât de la momentul extenarii vor
trebui monitorizați atent cu ajustarea terapiei pentru a preveni o nouă decompensare și
reintenarea. Mai mult, probabil, nivelul peptidelor natriuretice la 30 de zile după extenare

26
poate p rezice prognosticul pe termen lung mai bine decât cel de la extemare. Astfel,
evaluarea peptidelor natriuretice ar trebui privită că parte a unui proces continuu[25],
Unii cercetători recomandă chiar monitorizarea la domiciliu a valorilor peptidelor
natriuretice, astfel încât mici schimbări ar putea alertă pacienții și medicii asupra unei
posibile decompensări și ar ajută la intesificarea rapidă a tratamentului.Totuși, sunt
necesare mai multe studii în acest sens, nici un ghid nu recomandă deocamdată a ceastă
monitorizare la domiciliu[101].

5. INFLAMATIA ÎN INSUFICIENTĂ CARDIACĂ ACUTĂ ȘI PROTEINĂ C
REACTIVĂ

Inflamatia este considerată o componentă esențială a procesului normal de
vindecare; însă, în cazul în care injuria nu poate fi reparată î ntr-o perioada scurtă de timp,
se intalează un răspuns inflamator cronic cu vindecare prin acumularea de țesut fibrotic
la locul leziunii, cu reabilitare structurală dar cu imposibilitatea de restabilire
funcțională normală. Astfel, inflamatia sistemi că pare a fi o veriga importantă în
patogeneză și progresia multor forme de insuficientă cardiacă, iar biomarkerii de
inflamație au devenit subiectul cercetării intense în ultima perioada[89].
Inflamatia este una dintre cele mai premature etape ale stresul ui cardiac, atât prin
suprasarcină de volum cât și de presiune și implică niveluri ridicate ale VCAM și ICAM
și eliberarea de citokine și chemokine inflamatorii în țesuturi[102].
Conform ipotezei citokinelor în insuficientă cardiacă, citokinele pr oinflamatorii
(TNF -alfa, ILI, ÎL6, ILI 8) sunt secretate de miocardul afectat, această producție fiind
stimulată și de activarea sistemului nervos simpatic[103]. Injuria miocardică și a
musculat urii scheletice, hipoperfuzate din cauza debitului cardiac red us, activează
monocitele ce vor produce același tip de citokine, care afectează în continuare funcția
miocardică[89].
Citokinele proinflamatorii par a provoca apoptoza și necroză mi ocitara, I L-6 ind uce
un răspuns hipertrofic, în timp ce TNF -a determ ina dilatarea ventriculului stâng, aparent
prin activarea metaloproteinazelor matriciale[104] .

27
Nivelurile de Interleukină -6 și TNF -a ar putea fi folosite pentru a prezice
remodelarea din insuficientă cardiacă, deși blocarea TNF -a nu a avut un bene ficiu clinic
la pacienții cu IC[89].
Endotelina -1 este un stimulent puternic al contracției muschiului neted vascular și al
proliferăr ii și fibrozei ventriculare și vasculare. Concentratiile plasmatice ale
endotelinei -1 și big -endotelinei -1 sunt crescut e la pacienții cu IC și se corelează direct
cu presiunile din arteră pulmonară, cu severitatea bolii și mortalitatea[105]. Astfel,
citokine inflamatorii pot modula funcțiile miocardului printr -o varietate de mecanisme
incluzând stimularea hiper trofiei și fibrozei prin efecte directe asupra cardiomiocitelor și
fibroblastelor, afectarea funcției contractile miocardice prin influențarea transportului
intracelular de calciu și tr ansducția semnalului prin intermediul receptorilor
beta­adrenergici, in ducerea apoptozei și stimularea ge nelor implicate în remodelarea
miocardică. În plus, efectele indirecte ale mediatorilor inflamatori ar putea contribui la
progresia IC prin afectarea funcției măduvei osoase, cu anemie secundară, activarea
celulelor en doteliale și catabolismul musculaturii scheletice. Obținerea unui răspuns
inflamator echilibrat, s -a dovedit a fi dificilă în ICsi studiile axate pe obiective specifice,
cum ar fi cele ce implicau TNFa, nu au avut succes[83].
Accentuarea inflama ției și activarea endoteliului în diverse teritorii ar explică nu
numai afectarea miocardică în sine,ci și implicarea altor organe în exacerbarea IC. La
nivelul rinichilor stresul oxidativ și inflamatia din endoteliu duce la scăderea filtrării
glomerular e, leziuni tubulare și eliberare de renină. În plămâni, factorii pro -inflamatorii
promovează hipertensiunea pulmonară și debutul simptomelor congestive[106]
Participarea endotelială secundară inflamației în fiziopatologia decompensării au
determ inat căutarea unor noi ținte terapeutice, prin care se încearcă restabilirea efectelor
benefice ale NO. Cu toate acestea, studii cu antioxidanți au avut rezultate negative sau
contradictor ii până în acest moment[64].
Printre markerii de inflamație , CRP este markerul cel mai investigat, fiind
identificat că un putemic factor de risc pentru dezvoltarea și progresia IC. CRP mediază
și perpetuează inflamatia și poate accelera procesul de remodelare cardiacă. Interleukină –
6 induce producerea de CRP în f icat, această având o creștere importantă și bruscă în
următoarele 48 de ore dar și o scădere la fel de bruscă într -un timp la fel de scurt. Astfel,

28
nivelul de CRP reflectă "nivelul curent de inflamație", iar creșterea să poate indică
progresia I C prin intermediul cailor inflamatorii[100].
Un studiu publicat în 1956 raporta o creștere a CRP la 30 din 40 de pacienți cu
insuficientă cardiacă, fiind cu atât mai ridicată cu cât formă de boală era mai severă.
Ulterior, proteină C reactivă a f ost descrisă că fiind un reactant de faza acută sintetizat de
hepatocite că răspu ns la citokina proinflamatorie I L-6. Analiză multivariata a indicat că
nivelul crescut de CRP este un predictor independent de morbi -mortalitate la pacienții cu
IC. În studiu l Framingham, de exemplu, CRP și citokinele inflamatorii I L-6 i TNF -alfa
au identificat un sublot de subiecți vârstnici și asimptomatici cu un risc crescut de a
dezvoltă IC. În continuare, a fost demonstrat că CRP are efecte nocive directe asupra
endotel iului vascular, prin reducerea eliberării NO, creșterea producției de endotelina 1 și
inducerea expresiei moleculelor de adeziune endotelială. Aceste descoperiri sugerează că
CRP are un rol de cauzalitate în afectarea vasculară, și prin urmare, ar putea fi o țintă
terapeutică. Totuși, un nivel crescut de CRP este lipsit de specificitate[89].
Au fost identificate niveluri crescute ale unor mediatori inflamatori, care s -au asociat
semnificativ statistic cu severitea bolii și progno sticul și la pacienți i cu ADHF. În
partic ular,CRP, ST -2, galectina -3 și I L-6 au arătat o asociere semnificativă cu rată de
mortalitate crescută la pacienții cu ICA. Cu toate acestea, biomarkerii inflamatori au o
precizie de diagnostic și prognostic mult mai mică decât pe ptidele natriuretice la
pacienții care se prezintă cu dispnee acută la camera de garda[100].

29
6. DISELECTROLITEMII ÎN INSUFICIENTĂ CARDIACĂ ACUTĂ

• Sodiu în insuficientă cardiacă acută:
Hiponatremia la pacienții spitalizați pentru de compensarea insuficienței cardiace
este relativ frecvenții i este asociații cu durate de spitalizare mai lungi și cu rate mari
de mortalitate în spital și în perioada vulnerabilă. Riscul de mortalitate începe să crească
în mod semnificativ de la v alori serice sub 138 mmol/L și este mai mult decât dublu
pentru pacienții cu niveluri în intervalul 132 – 135 mmol/1[107] .
În studiul ADHERE valoarea medie a concentrației serice de sodiu la intemare a
fost de 138+5mmol/1, iar 19,7% din pacienț i au avut valori sub 135 mmol/1[107].
Hiposodemia a fost prezentii la 27% din pacienții din OPTIME -CHF și 21% din ACTIV –
HF și ESCAPE[108]. Concentrația de sodiu seric este de importanții prognosticii atât la
pacienții cu FEVS redușii cât și păstrată.
S-a demonstrat că pacienții cu insuficientă cardiacă și hiponatremie au nivelul
neurohonnonilor (catecolamine, renină, Ag ÎI, aldosteron i vasopresină) mai mare decât
pacienții normonatremici. Mai mult decât atât, pacienții spitalizați pentru ADHF , cu o
activare neurohormonala mai accentuată față de subiecții cu IC cronică din ambulator
au și mai frecvent hiponatremie (20% față de 7%) [26].
Astfel, hiponatremia poate identifica un subgrup de bolnavi cu un profil fiziopatologic
care diferă d e cel al pacienților normonatremici, cu activare neurohormonala mai
importantă[108 ]. De asemenea, este posibil că această concentrație scăzută de sodiu să
joace un rol în patogenia insuficienței cardiace i poate fi o țintă terapeutică de luat în
consider are.
Una dintre cauzele bine -cunoscute de hiponatremie este și hiperglicemia,numită
uneon "hiponatremie hiperosmolara". În prezența hiperglicemiei, apă trece din spațiul
intracelular în cel extracelular, dar cantitatea de sodiu și apă din corp ră mân neschimbate.
Deoarece acest fenomen reflectă sarcina osmotică a hiperglicemiei și nu activarea
neurohonnonala caracteristică ICA, acesta probabil nu este asociat cu același prognostic
nefavorabil observat în celelalte forme de hiponatremie[109].
Având în vedere prevalența mare a diabetului în rândul pacieților cu IC (45% în trialul
ADHERE) aceste rezultate sunt relevante pentru un număr mare de bolnavi[109].

30

• Potasiu în insuficientă cardiacă acută:
lnformatiile cu privire la hipo -și hiper -potasemie sunt contradictorii, în câteva mici
studii acestea fiind asociate cu creșterea riscului de mortalitate de orice cauza[110]. În
trialul EVEREST concentrația medie de potasiu la intemare a fost de 4,3±0,6 mEq/1, iar
hiperkalemia sau hipokalie mia au fost observate la 6,5% dintre participanți. În medie,
nivelul potasiului seric a crescut cu 0,21±0.66 mEq/1, în timpul spitalizării, aceste
modificări nefiind asociate cu un prognostic nefavorabil în următoarele 10 luni.
Hiperkalemia severă a fos t raportată doar la 2% dintre pacienții din brațul de tratament în
studiul R ALES și 2,5% în EMPHASIS -HF422. Aceste creșteri ale potasiului seric pe
perioada intemarii ar putea, totuși, limita punerea în aplicare a terapiilor cu dovezi de
creștere a supravi ețuirii.
Hipopotasemia este în general legată de terapia cu diuretice sau de activarea
neurohormonala iar hiperkaliemia de funcția renală și de utilizarea de terapii ce
modulează SRAA. Nivelul seric de potasiu poate fi și un marker al ni velului de
aldosteron, acesta stimulând schimbul de sodiu și potasiu la nivelul tubilor renali
distali cu o secreție crescută de potasiu[110].

31
7. ELECTROCARDIOGRAMĂ ÎN INSUFICIENTĂ CARDIACĂ ACUTĂ

Electrocardiogramă (EKG) se efe ctuează de rutină la bolnavii cu ICA, valoarea ei
stand mai ales în excluderea unor cauze specifice de ICA, cum ar fi infarctul miocardic
sau aritmiile amenințătoare de viață[112].
EKG aduce informații cu privire la etiologie sau factori favorizanti, ar p utea indică o
terapie specifică (anticoagulare pentru Fi A, pacing pentru bradica rdie, CRT pentru
complex QRS larg) sau ar putea identifica ef ecte adverse ale tratamentului antiaritmic,
digitalic, sau diuretic[113].

7.1 DURATA COMPLEXULUI QRS

Până la 45% dintre bolnavii cu HFrEF, spitalizați pentru decompensarea IC, au pe
traseul EKG un complex QRS mai larg de 120 ms, acesta fiind predictor independent de
morbi -mortalitate post­ externare.De asemenea, s -a observat că durata complexului
QRS rămâne constanța pe perioada intemarii. Acest element a devenit țintă terapeutică
pentru care se poate obține o ameliorare a supraviețuirii post -extemare [114].

7.2 AMPLITUDINEA COMPLEXULUI QRS

În ultimele studii a fost observată o scăde re a amplitudinii complexului QRS odată
cu decompensarea IC și revenire la valorile inițiale după decongestie.
Această scădere a amplitudinii complexului QRS odată cu decompensarea IC se explică
probabil prin modificarea conductivității și rezistiv ității între sânge, miocar d și plămân
prin creșterea sau scăderea cantității de lichid interstitial[115].
Conform legii lui Ohm scăderea impendantei în urmă acumulării de lichid interstitial
determina scăderea voltajului pe traseul EKG, fenomen reversibil la scăderea cantității
de lichid interstitial[116].

32

II. PARTE SPECIAL Ă

33

1. OBIECTIVUL STUDIULUI

Insuficientă cardiacă acută este un sindrom complex, heterogen cu o incidența în
creștere și prognostic de cel e mai multe ori nefavorabil [1].
Insuficientă cardiacă acut -decompensată este o urgență medicală , caracterizată prin
agravarea rapidă sau progresivă a semnelor și simptomelor de insuficientă cardiacă și
care necesită spitalizare de urgență și iniție rea rapidă a terapiilor de stabilizare
hemodinamică[2].
În apariția și dezvoltarea ei sunt implicate numeroase mecanisme fiziopatolog ice
dominate de semnele de conge stie sistemică dar în care disfuncți a endotelială și stresu
oxidativ par a avea, de asemenea, un rol extrem de important[3].
Astfel, sunt necesare noi strategii de monitorizare a bolnavilor și alte soluții terapeutice
personalizate fiecărui subgrup de bolnavi[4] .
Deoarece nici un parametru izolat nu a dovedit că poate prevedea pr ognosticul în acest
sindrom atât de heterogen, au fost concepute modele predictive – mulți -biomarker, care
vizează diferite mecanisme fiziopatologice implicate în decompensarea IC și care
evaluează realist prognosticul și determina alegerea celor mai a decvate mijloace
terapeutice pentru un tratament "personalizat".
Această strategie ,,mulți -biomarker" aduce beneficii clinice și costuri mai mici,
evitându -se inițierea unor intervenții terapeutice unor subgrupuri de bolnavi cu
probabilitat e mică de răspuns[4].
Deși gestionarea congestiei este esențială pentru ameliorarea simptomatologiei, sunt
necesare terapii care să abordeze mai multe mecanisme fiziopatologice implicate în
decompensarea IC[5], cum ar fi cele care își propun să contro leze mediul inflamator și
de creștere a stresului oxidativ[6].
Cunoașterea cât mai com pletă a statusului hemodinamic la bolnavii cu insuficientă
cardiacă acută este importantă pentru înțelegerea decompensării cardiace și pentru
stabilirea tratamentulu i și evaluarea prognosticului.

34
Determinarea noninvaziva a parametrilor hemodinamici pe perioada spitalizării ar putea
fi o soluție care să aducă informații asupra mecanismelor fiziopatologice dominante
individualizate i la consecințele hemodinamice[7].
Utilizarea unor metode de evaluare neinvazivă prin bioimpedanta transtoracica este
necesară în determinarea statusului hemodinamic la bolnavii cu insuficientă cardiacă
acut-decompensată.
Insuficientă cardiacă este considerată etapă finală a , ,continuumului
cardiovascular" descris de Braunwald în anii '90, fiind rezultatul unui proces complex
în care disfuncția endotelială pare a fi o veriga importantă, substratul fiziopatologic al
acesteia fiind stresul oxidativ, în final determinând deco mpensarea insuficienței cardiace
și remodelare la nivel cardiac, vascular sau renal.
În numeroase studii hiperuricemia a fost corelată cu un prognostic negativ în insuficientă
cardiacă, această fiind interpretată că martor al activității mai intense a xan tin-oxidazei cu
formarea unor cantități crescute de radicali liberi.
Având în vedere acest rol esențial al stresului oxidativ în cadrul conceptului de
,,continuum cardiovascular" și relațiile complexe cu alte verigi fiziopatologic
e, reducerea stresulu i oxidativ este o țintă terapeutică urmărită în numeroase studii
clinice.
Printre opțiunile de scădere a stresului oxidativ un loc promițător îl ocupă
allopurinolul (ALLO), un inhibitor de xantin -oxidază ce a demonstrat efect benefic în
patologia cardiovasculară, inclusiv în insuficientă cardiacă.
Xantin -oxidază este o enzima cheie în metabolismul oxidativ care catalizează
tranformarea xantinei în acid uric cu eliberarea concomitentă de radicali liberi de oxigen.
Astfel, se consideră că allopurinolul are pe lângă efectul hipouricemiant un efect de
blocare a formării de radicali liberi.
Numeroase studii au demonstrat beneficii dincolo de efectul hipouricemiant,
determinate mai a les de ameliorarea disfuncției endoteliale.
Totuș i sunt necesare noi dovezi cu privire la efectul benefic al A llopurinolului în
insuficientă cardiacă acută.

35
Obiectivele studiului:
• Analiză unor parametri clinici, biologici, ecografici i electrofiziologici la subiecții
intemati pentru in suficien tă cardiacă acută și relațiile între ace ția în legătură cu
mecanismele fiziopatologice pe care le reprezintă.

• Analiză unor noi parametri de diagnostic și evoluție la bolnavii intemati pentru
decompensarea IC.

Scopul prezenței lucrări e ste de a analiză parametrii clinici, biologici, e cografici,
electrofiziologici și de bioirnpedanta transtoracica și relațiile dintre aceș tia într -un lot
de bolnavi internați în spital pentru insuficientă cardiacă acută.

36
2. MATERI AL ȘI METODĂ

2.1 CRITERII DE INCLUDERE

În perioada ianuarie 2015 – decembrie 2016 au fost incluși în studiu 54 bolnavi cu
insuficientă cardiacă acută (IC de novo sau decompensare acută a insuficienței cardiace),
intemati în Secția de Cardiolog ie Spitalul Universitar de Urgență Militar Central
București.
Au fost incluși în studiu bolnavi de ambele sexe, cu diagnostic clinic și ecografic de
insuficientă cardiacă de etiologie ischemică sau non -ischemică.
Au fost utilizate criteriile de diagnostic conform Ghidului ESC din 2012: pentru HFrEF –
simptome și sernne de IC și FEVS<40% și pentru HFpEF simptome și semne de IC,
FEVS>= 50%, un nivel crescut al peptidelor natriuretice și cel puțin unul din
următoarele criterii ecocardiografice: modi ficări cardiace structurale relevante(
hipertrofie de ventricul stâng cu index de masă ventriculară >115/95 g/m2 sau dilatare
de atriu stâng cu index de AȘ>34 ml/m 2) sau disfuncție diastolică cu E/e'>13,
e'<9 cm/s[24].
Decompens area insuficienței cardiace a fost obiectivată clinic: clasa NYHA III -IV
și cel puțin 2 semne de congestie și biologic:
• creșterea valorilor NȚ -proBNP -ului în funcție de vârstă:
– peste 450 pg/mL pentru subiecți sub 50 ani ;
– peste 900 pg/mL pentru subiecți cu vârste între 50 și 75 ani ;
– peste 1800 pg/mL pentru subiecți peste 75 ani.

37
2.2 CRITERII DE EXCLUDERE

Au fost excluși subiecții cu:
1. Accident vascular cerebral în ultimele 3 luni ;
2. Boli pulmonare severe care necesită o xigenoterapie continuă la domiciliu sau
corticoterapie orală; cord pulmonar cronic ;
3. Boli renale severe (RFG estimat < 15 ml/min/1.73m2 sau Creatinină > 2,5
mg/dL) ;
4. Boli hepatice severe (transaminaze peste 3 * limita superioară a normalul ui);
5. Boli inflamatorii cronice sau acute la momentul introducerii în studiu ;
6. Diagnostic de malignitate .

Toți bolnavii care îndeplineau criteriile de includere au fost informați asupra
scopului și metodologiei cercetării și au acceptat în scris participarea la studiu, semnând
formularul de consimțământ informat.
Bolnavii eligibili au fost evaluați inițial pentru stabilirea diagnosticului de ICA și
gravitatea episodului de decompensare.

Evaluarea inițială a presupus:
• anamneză ;
• examen clinic complet ;
• analize de laborator ;
• EKG ;
• ecocardiografie ;
• determinarea funcției endoteliale prin metodă vasodilatației mediate de flux la nivelul
arterei brahiale (FMD).
După evaluarea inițială ,bolnavii au fost tra tați standard conform Ghidului ESC
2012 iar la 27 dintre bolnavi s -a administrat în plus allopurinol în doză de 300 mg/zi,
aleator, indiferent de nivelul AUs, constituind grupul ALLO+. Ceilalți 24 de bolnavi au
constituit grupul ALLO -, randomizarea real izându -se 1:1.

38
Toți bolnavii au fost reevaluati astfel: în ziua 2, ziua 5 și la extemare (la 10±4 zile
de la intemare) prin evaluare clinică, electrocardiografică, biologică și a funcției
endoteliale.
După externare, bolnavii au fost monitorizați telefonic în următoarele 3 luni , iar cei
care au necesitat respitalizari au fost reevaluati clinic, biologic și prin determinarea
vasodilataț iei mediate de flux la nivelul arterei brahiale .

39
Figura1 .Diagrama desfasurarii studiului
INTERNARE

RENUNTARE VOLUNTARA
n=3

ALLO+
n=27 ALLO –
n=24

DECES
n=3

EXTERNARE
Bolnavi eligibili cu ICA
n=54
ALLO+
n=27 ALLO –
n=27
ALLO+
n=26 ALLO –
n=22

40
2.3 METODĂ:
• Anamneză
Anamneză a fost folosită pentru a verifică criteriile de includere și excludere din
studiu, pentru stabilirea istoricului de insuficientă cardiacă și alte comorbidități sau
factori de risc cardiovascular.
S-au no tat caracteristicile demografice și parametrii antropomorfici ai pacienților
(vârstă, gen, înălțime, greutate), debutul patologiilor identificate, tratamentul administrat
anterior internării și aderența la regimul igieno -dietetic.
S-a încercat i dentificarea factorului favorizant pentru decompensarea insuficienței
cardiace.
Au fost identificați factorii de risc cardiovascular:
• istoricul personal de fumat sau consum de alcool ;
• obezitate ;
• dislipidemie;
• diabet ;
• glicemie a jeun modificată sau toleranță alterată la glucoză ;
• istoric familial de boli cardiovasculare (deces de cauza cardiovasculară sub 65 ani la
femei și sub 55 ani la bărbați).
S-a stabilit etiologia insuficienței cardiace și profilul de insuficient ă cardiacă acută:
• IC acut-decompensată (ADHF);
• IC la primul episod de decompensare (de novo) ;
• IC cronică avansată.

Bolnavii a fost încadrați la internare într -o clasa funcțională NYHA, parametru ce a
fost reevaluat la extemare și la r eevaluare:

41
• Clasa I: Pacientul nu prezintă simptome iar activitatea fizică zilnică nu este
limitată;
• Clasa II: Simptome ușoare, activitatea fizică este limitată moderat dar nu are acuze
în repaus ;
• Clasa III: Limitare accen tuată a activității fizice prin pre ența simptomelor în timpul
activită ților uzuale dar nu și în repaus ;
• Clasa IV: Simptome prezente în repaus ;

• Examen clinic:
Au fost identificate semnele specifice de insuficientă cardiacă: turgescentă jug ulară,
galop protodiastolic, deplasarea șocului apexian, edeme peri ferice, raluri pulmonare ,
revărsat pleural, hepatomegalie.
Frecvența cardiacă a fost evaluată zilnic prin metodă auscultatorie, timp de 60 secunde.
Tensiunea arterială a fost măsurată în repaus, prin metodă auscultatorie, la ambele brațe,
conform ghidurilor.

42
3. REZULTATE
3.1. ANALIZĂ DESCRIPTIVĂ A LOTULUI DE STUDIU

Caracteristicile demografice și clinice ale lotului studiat și ale celor două subloturi
de bolnavi ( ALLO+ versus ALLO -) la includere sunt prezentate în tabelul I.
Rezultatele evidențiază omogenitatea celor două subloturi, între parametrii prezentați
neexistând diferențe semnificative statistice.
Vârstă medie a bolnavilor din lotul studiat a fost de 72 ±10 ani, sexul masculin fiind
preponderent 63% din bolnavi.
De asemenea, majoritatea bolnavilor aveau domiciliu în mediul urban(.65%)
La momentul includerii tabloul clinic al lotului de bolnavi demonstrează decompensarea
insuficienței cardiace, apr oximativ jumătate dintre aceștia găsindu -se în clasa fuctionala
III NYHA și jumătate în clasa funcțională IV NYHA.
Aproximativ 60% dintre aceștia prezentau ortopnee, 20% dispnee paroxistică
noctuma și 18% durere retrostemala, fără diferențe semnificative statistic între cele două
subloturi.
• Media frecvenței cardiace la intenare a fost de 92±25 bătăi/minut (91±26 bătăi/minut
în ALLO+ versus 94±25 bătăi/minut în ALLO -, p=0.53),
• media TA sistolice a fost de 136±25 mmHg ;
• media TA diastol ice de 78±15 mmHg ;
• 20% dintre bolnavi prezentau galop protodiastolic ;
• 75% raluri pulmonare ;
• 50% revărsat pleural ;
• 90% edeme gambiere ;
• 85% jugulare turgide sau reflux hepatojugular,fără diferențe semnificative între cele

43
două loturi.
Calitatea vieții acestor bolnavi din ultimele 3 săptămâni a fost evaluată prin completarea
unui chestionar "Minnesota living with heart failure" cu obținerea unei medii de 55±12
puncte.
Media zilelelor de spitalizare a fost de 10±4 zile (10±3 în ALLO+ versus 10±5 în
ALLO).

Tabel.1. Caracteristicile demografice si clinice ale l otului studiat la evaluarea iniț iala

Tot lotul
54 ALLO+
27 ALLO –
24
Caracteristici demografice
varsta – ani 72±10 72±9 72±11
sex masculin – n (%) 34 (63 %) 18 (66%) 14 (60%)
mediu urban – n (%) 35 (65%) 19 (69%) 15 (62%)
Simptomatologie
NYHA III – n (%) 27 (51%) 14 (53%) 12 (50%)
NYHA IV – n (%) 26 (49%) 12 (47%) 12 (50%)
ortopnee – n (%) 32 (59%) 17 (63%) 13 (54%)
dispnee paroxisticii noctumii – n (%) 11 (20%) 4 (16%) 5 (23% )
tuse – n (%) 7 (14%) 4 (16%) 3 (12%)
angina – n (%) 10 (18%) 5 (18%) 4 (17%)
astenie fizicii – n (%) 12 (22%) 5 (20%) 6 (25%)
Tablou clinic
FC – bătăi /min 92±25 91±26 94±25
TA sistolică – mmHg 136±25 135±23 136±26
TA diastolică – mmHg 78±15 77±15 78±14
galop protodiastolic – n (%) 11 (20%) 6 (23%) 4 (16%)
raluri pulmonare – n (%) 41 (75%) 20 (75%) 18 (75%)

44
reviirsat pleural – n (%) 27 (50%) 11 (46%) 13 (56%)
edeme gambiere – n (%) 48 (89%) 24 (89%) 21 (89%)
jugulare turgide / RHJ – n (%) 46 (86%) 24 (89%) 20 (83%)
Calitatea vieti
MLHF – puncte 55±12 54±12 56±12
Spitalizare – zile 10±4 10±3 10±5

Din cei 54 de pacienți introd uși în studiu, 42 ( 84%) prezentau IC acut decompensată,
6 (11%) din pacienți erau la primul episod de decompensare, iar 3 ( 5%) din pacienti erau
încadrați în IC cronică avansată.

Figura 2 – Insuficiența cardiacă acută – forme de prezentare
• IC de novo • IC acut -decompensata • IC cronica avansata

Insuficienta cardica acuta – forma de prezentare
42 (84%) 6 (11%)
3 (5%)

45
Etiologia insuficientei cardiace a fost in peste 80% din cazuri ischemica ,restul cazurilor
având etiologie toxică (alcool) în 10 ( 18%) din cazuri,valvulopatie 9 (16% din cazuri) sau
hipertensiu ne arterială 7 (12%),aceste etiologii fiind uneori concomitente fără a putea distinge
cauza principală.

Tabel 2. Etiologia insuficienfei cardiace in lotul studiat

Tot lotul ALLO+ ALLO –
54 27 24
Ischemica – n (%) 44 (81%) 22 (82%) 19 (81%)
Toxica (alcool) – n (%) 10 (18%) 6 (22%) 3 (14%)
Valvulara – n (%) 9 (16%) 4 (15%) 4 (17%)
Hipertensiune arteriala – n(%) 7 (12%) 3 (11%) 2 (13%)

46

• Factorii de risc cardiovasculari și comorbidități în lotul studiat
Factorii de risc cardiovascular și co morbiditațile asoci ate sunt prezentate în tabelul 3,
neexistând diferențe semnificative statistice între cele 2 subloturi. 18% dintre bolnavi
erau fumatori activi cu un număr mediu de 14±8 pachete/an iar 40% dintre subiecți
afirmau consum cronic de etanol.

Tabel 3. Factori de risc cardiovascular s i comorbiditafi in lotul studiat
Tot lotul
54 ALLO+
27 ALLO –
24
Fumator – n (%) 10 (18%) 4 (16%) 10 (19%)
Pachete/an 14±8 14±8 14±8
Consum alcool – n (%) 21 (39%) 11 (40%) 20 (38%)
AHC -n(¾) 12 (22%) 7 (24%) 4 (19%)
Subponderalitate – n (%) 4 (7%) 2 (4%) 3 (11%)
Supraponderalitate – n (%) 15 (28%) 8 (29%) 7 (27%)
Obezitate – n (%) 18 (33%) 10 (38%) 7 (27%)
IMC – kg/m2 27.6±5.8 28.6±5.9 26.6±5.6
Diabet zaharat – n (%) 19 (35%) 10 (38%) 9 (31%)
Prediabet – n (%) 11 (20%) 5 (18%) 5 (21%)
Dislipidemie – n (%) 30 (55%) 15 (55%) 13 (55%)
Hipertensiune arteriala – n (%) 42 (79%) 21 (78%) 19 (81%)
Fibrilafie atriala – n (%) 39 (73%) 20 (73%) 17 (73%)
Boala cardiaca ischemica – n (%) 45 (83%) 23 (87%) 18 (79%)
Sechele infarct miocardic – n (%) 14 (25%) 6 (22%) 7 (28%)
BRS -n(¾) 9 (17%) 4 (15%) 4 (19%)
BFAS – n (¾) 5 (8%) 3 (11%) 1 (6%)
BRD -n(¾) 9 (17%) 5 (18%) 4 (16%)
Pacemaker – n (%) 3 (5%) 1 (2%) 2 (8%)
Boala renala cronica – n (%) 15 (28%) 8 (29%) 7 (27%)
BPOC – n (%) 11 (21%) 4 (16%) 6 (25%)

47
3.2 ANALIZA BIOMARKERILOR CUNOSCUTI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ
ÎN LOTUL STUDIAT
• Modificările parametrilor biologici
Caracteristicile biologice ale lotului studiat la evaluarea inițială nu au prezentat diferențe
semnificative statistic între cele d ouă subloturi.
Valoarea medie a nivelului hemoglobinei a fost de 12.7±2.1 g/dL, iar media sideremiei
de 60±30 mg/dL.
Media nivelului proteinei C reactive la internare a fost de 6.4±4.4 mg/L și a
fibrinogenului de 552±164 mg/dL.
Bolnavii au prezentat la evaluarea inițială o medie a glicemiei a jeun peste limite
normale: 115±34 mg/dL.
Media nivelului creatininei a fost de 1.18±0.48 mg/dL (cu o medie a ratei de filtrare
glomerulară estimată la 63±21 ml/min/1.73 m2 iar media n ivelului ureei serice a fost de
56±27 mg/dL).
Valoarea medie a AUs a fost de7.03±2.39 mg/dL.
Nivelul transaminazelor a fost în medie în limite normale: ALT – 25±10 U/L și AST –
24±12 U/L.
Profilul lipidic a fost în medie în limite normale: colesterol tot al – 161±51 mg/dL cu
LDL -colesterol 97±41mg/dL i HDL -colesterol 43±16 mg/dL și trigliceride – 107±53
mg/dL.
Funcția tiroidiană a fost evaluată prin determinarea TSH -ului cu obținerea unei medii de
2.1±1.2 µU/mL.
Ionogramă a arătat un nivel mediu al sodiul ui seric de 136±5 mmoli/L și al potasiului
seric de 4.41±0.56 mmoli/L.

48
Tabel 4 .Caracteristicile biologice ale l otului studiat la evaluarea iniț iala

Tot lotul ALLO+ ALLO –
54 27 24
Hemoglobina – g/dL 12.7±2.1 12.6±2.3 12.8±2.0 0.58
MCV -fL 89±11 90±10 89±12 0.55
RDW -% 15.4±2.5 15.3±2.6 15.7±2.5 0.30
Sideremie – mg/dL 60±30 60±31 59±28 0.91
PLT – *1000/ul 221±83 229±80 213±86 0.34
Fibrinogen – mg/dL 552±164 569±198 533±114 0.29
CRP -mg/L 6.4±4 .4 6.6±4.6 6.2±4.3 0.74
Uree -mg/dL 56±27 57±27 55±26 0.71
Creatinina – mg/dL 1.18±0.48 1.16±0.34 1.21±0.59 0.57
Cl. creatinina -ml/min/1.73 m2 63±21 63±20 63±22 1
AUs -mg/dL 7.03±2.39 7.26±2.37 6.77±2.41 0.28
Glicemie – mg/dL 115±34 116±28 115±39 0.83
ALT -U/L 25±10 24±9 26±10 0.33
AST -U/L 24±12 24±12 24±12 0.88
Colesterol total – mg/dL 161±51 164±49 159±54 0.58
LDL -colesterol -mg/dL 97±41 99±39 95±43 0.58
HDL -colesterol – mg/dL 43±16 43±16 43±17 0.97
Trigliceride – mg/dL 107±53 106±58 108±49 0.85
TSH – µU/mL 2.1±1.2 2.1±1.0 2.1±1.3 0.91
Sodiu -mmoli/L 136±5 136±5 136±5 1
Potasiu -mmoli/L 4.41±0.56 4.36±0.56 4.46±0.56 0.34
NT-proBNP – pg/mL 4049±2095 3657±1954 4461±2194 0.13
CA125 – U/mL 53±33 53±37 53±28 0.98

49
• Proteina C reactivă în lotul studiat

Valoarea medie a proteinei C reactive la inter nare a fost 6.4±4.4 mg/L, fă ră
diferente intre subloturile ALLO+ și ALLO -: 6.6±4.6 mg/L versus 6.2±4.3 mg/L.
La internare 24 (44%) din bolnavi prezentau inflamație (CRP> 5 mg/L) și 49 (90%) di n
acestia prezentau la acel m oment și disfuncție endotelială .
Nivelul protei nei C reactive la extemare a scă zut semnificativ: de la 6.4±4.4 mg/L la
3.2±1.5 mg/ L (p<0.001), fă ră diferente semnificative intre loturile ALLO+ i ALLO -: de
la 6.6±4.6 mg/L la 3.3±1.6 mg/L versus de la 6.2±4.3 mg/L la 2.9±1.3 mg/L.

• Tulburări electrolitice în lotul studiat

Nivelul sodiului seric la internare a fost de 136±5 mmoli/L, fără diferente
semnificative statistic e intre subloturile ALLO+ i ALLO -: 136±5 mmoli/ L versus 136±5
mmoli/L (p=l); 18 (33%) de bolnavi au avut la intern are hiponatremie (Na<l35 mmoli/L).
Dintre aceștia, 4 subiecti prezentau concomitent hiperglicemie.
Media nivelului potasiului seric a fost de 4.41±0.56 mmoli/L: 4.36±0.56 mmoli/L in
ALLO+ v ersus 4.46 ±0.56 mmoli/L in ALLO.

• Modificările parametrilor hematologici în lotul studiat
Media hemoglobinei a fast de 12.7±2.1 g/dL, a MCV de 89±11 tL și a sideremiei
de 60±30 mg/dL, fără diferente semnificative statistic intre subloturile ALLO + si ALLO –

Tabel .5. Parametrii hematologici in lotul studiat

Tot lotul ALLO+ ALLO –

Hemoglobina – g/dL 54
12.7±2.1 27
12.6±2.3 24
12.8±2.0
MCV -fL 89±11 90±10 89±12
Sideremie – mg/dL 60±30 60±31 59±28

50

3.3 NOI MARKERI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ

• Variabilitatea amplitudinii complexului QRS în ICA:
Variația amplitudinii complexului QRS prin electrocardiograme seriate a fost
evaluată cu ajutorul unui soft specializat, urmărindu -se suma amplitudinii complexului
QRS din derivaț iile membrelor (Dl+DII+DIII+aVL+aVR+aVF) și suma amplitudinii
complexului QRS din derivațiile precordiale (Vl +V2+V3+V4+V5+V6).
Suma amplitudinii complexului QRS în toate derivațiile a crescut de la 255±164 mV la
290±113 mV.
Suma amplitudinii compl exului QRS în derivațiile membrelor a crescut de la 138±84 mV
la 162±82 mV iar în derivațiile precordiale de la 117±98 mV la 148±131 mV.
Nu au fost diferențe semnificative statistic între subloturile ALLO+ și ALLO -.

• CA125 – Biomarker în insuficiența ca rdiacă acută:
Media CA125 la intern are a fost de 53±33 U/mL: 53±37 U/mL in ALLO+ ver sus 53±28
U/mL in ALLO – față de limita superioară a normalului (35 U/mL).
Nu au existat dife rente intre mediile CA125 la bă rbati și feme i: 51±32 U /mL versus
55±34 U/mL.
Bolnavii cu revă rsat pleural au prezentat valori semnificativ mai m ari ale CA125 fata de
cei fără revă rsat pleural radiologic: 63±25 U/mL versus 43±19 U/mL
Nivelul CA125 a scazut semnificativ statistic la extern are: de la 53±33 la 34±17 U/mL
fara diferente semnificative statistic intre cele doua subloturi: de la 53±37 U/mL la 33±19
U/mL in ALLO+ versus de la 53±28 U/mL la 35±15 U/mL in ALLO –

• Distribuția eritrocitară (RDW) în insuficiența cardiacă acută:

Pe perioada intemarii în spital s -a constatat o corelație semnificativă statistic între
evoluția nivelului proteinei C reactive (m g/L) și cel al CA125 (U/mL).

51
Parametrul de lărgime a distribuției eritrocitare (RDW) a avut la intemare o medie de
15.4±2.5%, fără diferențe semnificative între subloturile ALLO+ și ALLO – : 15.3±2.6
versus 15.7±2.5.
Nivelul RDW a fost crescut (&gt;15.5%) la 54% din pacienți.

4. DISCUȚII

4.1 ANALIZA DESCRIPTIVĂ A LOTULUI DE STUDIU

Caracteristicile de mografice (vârstă, sex, mediu de proveniență) și clinice ale
celor două subloturi de bolnavi (ALLO+ i ALLO -) au fost similare la includerea în studiu,
considerându -se că cele două loturi de bolnavi sunt omogene.
Sexul masculin a fost preponderent, 63% din bolnavii incluși în studiu: 18 de subiecți din
lotul ALLO+ versus 14 în lotul ALLO -.
Predominantă masculină a fost raportată și în registrul român de insuficientă cardiacă
acută în care au fost incluși 3224 subiecți cu ICA, 56% dintre aceștia f iind de sex
masculin[17].
Aceeași predominantă a sexului masculin a fost constatată și în studiul pilot ESC din 12
centre din Europa: ,,EURO Observațional research programme: "The heart failure pilot
survey" [18] :
din 1892 subiecți cu ICA înrolați doar 37.3% erau femei.
Vârstă medie a bolnavilor din lotul studiat a fost de 72±10 ani, în corcondanta cu
datele de la nivel european: vârstă medie 70±13 ani în ESC -HF Pilot[18], 73±12 ani în
EFICA și OPTIMIZE -HF sau 75±14 ani în ADHERE; da r și din România,vârstă medie
fiind de 69±11 ani în RO -AHFS[17].
La momentul includerii în studiu,majoritatea bolnavilor prezentau dispnee, fiind
incardati în clasa funcțională III și IV NYHA, demostrand episodul de decompensare sl
insuficienț ei cardiace.
Aproximativ 60 % dintre aceștia prezentau ortopnee, 20% dispnee paroxistică
nocturnă și 18% aveau angină.
Dispneea este în general motivul principal de prezentare și în marile trialuri, în
registrul ADHERE fiind simptom ul de prezentare în 89% din cazuri iar fatigabilitatea în
31% dintre
acestea[20]

52
Frecvența cardiacă la intemare a fost în medie de 92±25 bătăi/minut, peste țintă
terapeutică recomandată de ghidurile de insuficientă cardiacă, mai ales că peste 70%
dintre subiecții înrolați erau sub tratament betablocant.
Creșterea frecvenței cardiace este considerată unul dintre mecanismele
compensatorii, fiind practic, primul semn de decompensare a IC.
Această reflectă probabil activarea sist emului nervos simpatic, fiind factor de
prognostic negativ.
Media frecvenței cardiace în alte mari studii a fost de 99 bătăi/minut în RO -AHFS,
95 bătăi/minut în EHFS ÎI 87 bătăi/minut în OPTHIMIZE sau 100 bătăi/minut în studiul
ATTEND[117 -118].
Trialul BEAUTIFUL prin analiză grupului plecbo,a arătat că pentru fiecare creștere a
frecvenței cu 5bpm, s -au înregistrat creșteri semnificative ale mortalității de cauza
cardiovasculară (8%) și respitalizare (16%) [24].
Media TA sistolice la intemare în lotul studiat a fost de 136±25 mmHg iar a celei
diastolice de 78±15 mmHg. Aceste date sunt în concordanță cu cele obținute la nivel
european și cele raportate în RO -AHFS.
Pentru evaluarea semnelor de insuficientă cardiacă ghidul E SC de IC din 2016
propune că prim pas evaluarea simptomelor și semnelor de congestie și hipoperfuzie
periferică la patul bolnavului pentru a putea stabili ulterior conduită terapeutică și
prognosticul pe termen scurt. Bolnavii cu ICA se încadrează cel mai frecvent în
patternul de congestie importantă cu perfuzie bună ("warm and wet")[25].
În lotul studiat toți bolnavii s -au încadrat în pattem -ul ,,warm and wet" iar 20% dintre
aceștia au prezentat galop protodiastolic, 75% ralu ri pulmonare, 50% revărsat pleural,
89% edeme gambiere și 86% jugulare turgide sau reflux hepatojugular.
În alte studii semnele de congestie pulmonară au fost identificate în 62% din cazuri,
semnele de congestie periferică în 65% din cazuri, 82% dintre bolnavi având
congestie sistemică sau pulmonară[26].
Insuficientă cardiacă acută este un sindrom heterogen și complex în care bolnavii se
pot prezența cu un tablou clinic datorat congestiei pulmonare, congestiei sistemice sau
hipoperf uziei tisulare.
Astfel, pentru a clasifică rezultatele în diferite studii subiecții cu ICA au fost în general
împărțiți în 5 categorii în funcție de profilul clinic de la internare:
• insuficientă cardiacă acut -decompensată (ADHF) ;
• șoc cardiogen ;
• edem pulmonar acut ;

53
• insuf icientă cardiacă hipertensivă;
• insuficientă cardiacă dreapta [27].
Bolnavii din lotul de studiu au aparținut profilului clinic de insuficientă cardiacă acut –
decompesata, fiind excluși cei în șoc cardiogen sau e dem pulmonar acut și cei cu
insuficientă cardiacă dreapta pentru omogenizarea rezultatelor.
De altfel, mulți autori afirmă că nu au fast obținute rezultate favorabile în trialurile de ICA
în ultimii ani tocmai din cauza acestei neomogenitati, fiind puțin probabil că un bolnav cu
șoc cardiogen să răspundă favorabil la același medicament că cel cu edem pulmonar
acut[18] .
Mai mult, aceste entități reprezintă un procent mic din numărul total de subiecți cu
ICA, autorii recomandând o a tenție deosebită asupra sublotului de subiecți cu profilul
de IC acut- decompensată, o entitate mai numeroasă (aproximativ 75% din subiecții inclu i
în ESC-HF Pilot) și mai omogenă [1] .

O altă clasificare frecvent falosita împarte acest sindrom î n 3 categorii:

• IC de novo (prevalența de 15 -20%): fără istoric de IC, actuală internare reprezentând
prima manifestare a IC;
• IC acut -decompensată (ADHF) (prevalența 70 -80%): agravare progresivă a
simptomatologiei, cu TA sistolică normală sau uș or crescută și istoric de IC cronică cu
spitalizări datorate decompensării IC care se prezintă mai ales cu semne de congestie
sistemică;
• IC cronică avansată (terminală, refractară) (prevalența 5%): refractară la terapiile
existente, cu necesar de spita lizare pentru simptomatologia cronică severă, rezervă
contractilă redusă, disfuncție multiorgan, cu necesar inotrope și mortalitate foarte
mare[119].
Etiologia insuficienței cardiace în lotul studiat a fost în peste 80% din cazuri
ischemică. Res tul cazurilor au avut etiologie toxică (alcool) în 10 situații, valvulopatie în 9
cazuri și hipertensiune arterială în 7 cazuri, uneori ace ste etiologii fiind combinate, fără a
putea stabili o cauza principala.
În alte studii care au înrolat bolnavi cu I C acu tă, etiologia ischemică a fost identificată în
aproximativ jumătate din cazuri.
Probabil această discrepa nța vine tocmai din eliminarea unor profil uri clinice: de șoc
cardiogen, de IC hipertensivă sau edem pulmonar acut (în studiul de față doar î n 7 cazuri

54
hipertensiunea arterială fiind una din etiologiile insuficienței cardiace) sau de IC dreapta –
mai frecvent întâlnită în valvulopatii.
Factorii de risc cardiovascular și comorbiditatile asociate la evaluarea inițială pe lotul
studiat nu au fost diferiți semnificativ între subloturile ALLO+ i ALLO -: 18% dintre
bolnavi erau fumători activi cu un număr mediu de 14±8 pachete/an iar 39% dintre
subiecți afirmau consum cronic de etanol. Datele sunt similare cu cele din marile trialuri:
în RO-AHFS 25% dintre subiecți erau fumători
activi, în ADHERE 14% dintre subiecți sau în Italian -AHF 15% dintre
subiecți[120].
Datele sunt îngrijorătoare având în vedere atât implicarea fumatului în boală cardiacă
ischemică cât și a consumul ui de alcool prin efectul sau toxic în cardiomiopatia dilatativa,
cele două etiologii principale ale IC în lotul studiat.
Media indicelui de masă corporală a fost de 27.6±5.8 kg/m2, acesta fiind calculat
după tratarea congestiei, la greutate mini mă. 4 subiecți erau subponderali și 15
supraponderali. Obezitatea a fost prezența la 18 de bolnavi.
Datele sunt concordante cu alte studii clinice: în RO -AHF indexul de masă
corporală a fost de 27.4 kg/m, în RELAX -AHF de 29 kg/m, iar în A STRONAUT de
27 kg/m2 .
Obezitatea este un alt element reversibil și îngrijorător întâlnit la bolnavii cu ICA,
având în vedere atât implicarea din punct de vedere fiziopatologic, mai ales în IC cu
FEVS păstrată cât și dificultatea în interp retarea unui tablou clinic (dispnee de cauza
cardiacă sau datorată excesului ponderal) sau paraclinic (este cunoscut că valoarea
peptidelor netriuretice este semnificativ mai mică la pacienții obezi față de cei
normoponderali).
La înrolarea în stu diu 19 (35%) de bolna vi aveau diabet zaharat tip I I și 11 de
subiecți prediabet , fără diferențe semnificative statistic între subloturile ALLO+ i
ALLO -. Aceste date coincid cu datele raportate în alte studii clinice: în ESC -HF Pilot
35.5% dint re pacienții înrolați erau diagnosticați cu diabet, în ADHERE 44% din
cazuri, în OPTIMIZE -HF 42% din cazuri iar în
ATTEND 34% din cazuri[121].
HTA a fost prezența la 42 (79%) de bolnavi. În alte studii, hipertensiunea arterială a
fost diagnosticată într -o proporție de 65 -70%, această diferența fiind probabil determinată
și de excluderea din studiu a bolnavilor cu șoc cardiogen. În baza de date din România
67% din subiecți aveau diagnosticul de hipertensiune arterială, în ADHERE 7 4% din
subiecți, în OPTIMIZE -HF 71% din subiecți iar în ATTEND 71% dintre subiecți[121].

55
Fibrilatia atrială permanentă a fost prezența la 42(79%) din bolnavi. În studiul RO –
AHFS jumătate din bolnavi erau în fibrilație atrială la includerea în stud iu și alți 18.1%
dintre bolnavi au dezvoltat episoade de fibrilație atrială pe parcursul internării.
Datele din OPTIME -HF arată că 6% dintre bolnavii internați pentru ADHF prezintă
episoade noi și susținute de aritmii în timpul spitalizării, din c are 50% sunt reprezentate
de fibrilație și flutter atrial iar mortalitatea intraspitalicească și decesul sau respitalizarea
la 60 zile sunt semnificativ mai mari[122]. 25% dintre subiecții înrolați în studiu au avut la
intemare sechele de infarct miocar dic, în acord cu datele din literatură care constată
electrocardiografic sechele de infarct miocardic la 24% din cazuri[123].
Durata complexului QRS de peste 120 ms a fost identificată la 19 (34%) de subiecți.

56
4.2 ANALIZA BIOMARK ERILOR CUNOSCUȚI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ
ACUTĂ

 Paramentrii biologici în lotul studiat:
Ghidul ESC de insuficientă cardiacă recomandă pentru evaluarea inițială a unui
bolnav cu ICA, următoarele investigații: hemogramă, electroliți (sodiu, potasiu ),
uree, creatinină (cu estimarea ratei de filtrare glomerulară), transaminaze,
glicemie, profil lipidic, TSH, sideremie[60] pentru a detecta cauzele reversibile
sau tratabile de IC, eventuale comorbidități sau contraindicații pentru anumite
terapi i.
În prezentul studiu s -au evidențiat și alți parametri biologici care par a avea
valoare diagnostica și prognostică în insuficientă cardiacă acută:
• CA125
• RDW
• acidul uric seric
Nu au fost identificate diferențe semnificative statistic în tre cele două subloturi
studiate. Media hemoglobinei a fost de 12.7±2.1g/dL și a sideremiei de 60±30 mg/dL,date
similare cu cele din RO -AHF: media hemoglobinei de 13.1±1.8 g/dL[ 124].
Media creatininei serice a fost de 1.18±0.48 g/dL (cu o me die a ratei de filtrare
glomerulară estimată la 63±21 ml/min. Media nivelului proteinei C rective a fost de 6.4±4.4
mg/L. Bolnavii din lotul studiat au prezentat la evaluarea inițială o medie a glicemiei a jeun peste
limite normale: 115±34mg/dL,în alte stu dii fiind raportate v alori chiar mai mari,de 147±67
mg/dL. Nivelul transaminazelor a fost în medie în limite normale: ALT 25±10U/L și AST
24±12U/L. Profilul lipidic a fost de asemenea normal: col esterol seric total 161±51mg/dL cu
LDL colesterol 97±41mg/dL și HDL colesterol 43±16mg/dL și trigliceride 107±53mg/dL.
În RO -AHF a fost raportată o valoare medie a colesterolului seric total de 171±24mg/dL, iar a
trigliceridor serice de 119±68 mg/dL [17]. Funcția tiroidiană a fost evaluată prin determinarea
TSH -ului cu obținerea uneii medii de2.1±1.2µU/mL,încardându -se în limite normale.

57
 Proteina C reactivă în lotul studiat:

Inflamatia este considerată o componentă esențială a procesului normal de
vindecare; însă, în cazul în care injuria nu poate fi reparată într -o perioada scurtă de
timp, se instalează un răspuns inflamator cronic cu vindecare prin acumularea de țesut
fibrotic la locul leziunii, cu reabilitare structurală dar cu imposibi litatea de restabilire
funcțională normală .
Astfel, inflamatia sistemică pare a fi o veriga importantă în patogeneză și progresia
multor forme de insuficieta cardiacă, iar biomarkerii de inflamație au devenit subiectul
cercetării intense în ultima per ioada[125].
Inflamatia este practic una dintre cele mai premature etape ale stresului cardiac, atât prin
suprasarcină de volum cât și de presiune.
Conform ipotezei citokinelor în insuficientă cardiacă, citokinele proinflamatorii
(TNF -alfa, ILl , IL6, IL18) sunt secretate de miocardul afectat, această producție fiind
stimulată și de activarea sistemului nervos simpatic[126].
Injuria miocardică și a musculaturii scheletice, hipoperfuzate din cauza debitului cardiac
redus, activează monocitele ce vor produce același tip de citokine, care afectează în
continuare funcția miocardică.
În plus, efectele indirecte ale mediatorilor inflamatorii ar putea contribui la progresia IC
prin afectarea funcției măduvei osoase, cu anemie secundară, activarea celulelo r
endoteliale și catabolismul musculaturii scheletice[49].
Accentuarea inflamației și activarea endoteliului în diverse teritorii ar explică nu numai
afectarea miocardică în sine, ci și implicarea altor organe în exacerbarea IC.
La nivelul rin ichilor stresul oxidativ și inflamatia din endoteliu duce la scăderea
filtrării glomerulare, leziuni tubulare și eliberare de renină.
În plămâni, factorii pro -inflamatorii promovează hipertensiunea pulmonară și
debutul simptomelor con gestive[127].
Participarea endotelială secundară inflamației în fiziopatologia decompensării au
determinat căutarea unor noi ținte terapeutice, prin care se încearcă restabilirea efectelor
benefice ale NO. Cu toate acestea, studii cu antioxidanți au avut rezultate negative sau
contradictorii până în acest moment[128].
Printre markerii de inflamație, CRP este markerul cel mai investigat, fiind identificat
că un puternic factor de risc pentru dezvoltarea și progresia IC.
CRP mediază și perpetuează inflamatia și poate accelera procesul de remodelare
cardiacă[100].

58
Un studiu publicat în 1956 raporta o creștere a CRP la 30 din 40 de pacienți cu
insuficientă cardiacă, fiind cu atât mai ridicată cu cât formă de boală era mai severă.
În studi ul Framingham, CRP și citokinele infl amatorii IL-6 si TNF -alfa au identificat
un sublot de subiecți vârstnici și asimptomatici cu un risc crescut de a dezvoltă IC.
În continuare, a fost demonstrat că CRP are efecte nocive directe asupra endotel iului
vascular, prin reducerea eliberării NO, creșt erea producției de endotelina 1 și inducerea
expresiei moleculelor de adeziune endotelială.
Aceste descoperiri sugerează că CRP are un rol de cauzalitate în afectarea vasculară, și
prin urmare, ar putea fi o țintă terapeutică; totuși, un nivel crescut de CRP este lipsit de
specificitate[101] .
Valoarea medie a proteinei C reactive la intemare pe lotul studiat a fost de 6.4±4.4
mg/L, fără diferențe semnificative între subloturile ALLO+ i ALLO -: 6.6±4.6 mg/L
versus 6.2±4.3 mg/L. Astfel, 24 (44%) de subiecți prezentau inflamație (CRP&gt;5 mg
/L) la internare. 90% dintre bolnavii cu inflamație prezentau la acel moment și
disfuncție endotelială.
Într-un studiu care a inclus 1608 pacienți cu ICA, valorile medii ale CRP și N T-
proBNP au fost de 5,77 mg/dl (interval intercuartilic 0.29 -8.84) și 4,638 pg/mL (interval
intercuartilic 1,945 la 10,852 pg/mL).
Pacienții care prezentau ambii biomarkeri cu valori crescute au avut un risc de
morta litate de 2,4 ori mai mare față de cei fără creșterea acestor markeri.
Astfel, combinarea markerilor neurohumorali și inflamatori pare a fi o strategie bună
pentru stratificarea riscului pacienților cu ICA[129].
Nivelul proteinei C reactive la ext ernare a scăzut semnificativ, cu 3.2±2.4 mg/L: de
la 6.4±4.4 mg/L la 3.2±1.5 mg/L ,fără diferențe semnificative între loturile ALLO+ i
ALLO -: de la 6.6±4.6 mg/L la 3.3±1.6 mg/L versus de la 6.2±4.3 mg/L la 2.9±1.3 mg/L.
Astfel, la externare 26 (24%) de subiecți mai prezentau inflamație (CRP&gt;5 mg/L).
Este cunoscut că producția CRP în ficat, are o creștere importantă și bruscă în primele
48 de ore dar și o scădere la fel de bruscă într -un timp la fel de scurt. Astfel, nivelul
de CRP refl ectă "nivelul curent de inflamație", iar creșterea să poate indică progresia
IC prin intermediul cailor inflamatorii [129].

59
Tulburările electrice în lotul studiat:

Hiponatremia la bolnavii spitalizați pentru decompensarea insufic ienței cardiace
este relativ frecvența și este asociată în literatură cu durate de spitalizare mai lungi și
cu rate mari de mortalitate în spital și în perioada vulnerabilă.
Riscul de mortalitate cre te în mod semnificativ de la valori serice sub 138 mmol/L și
este mai mult decât dublu pentru pacienții cu valori în intervalul 132 -135 mmoli/L[107].
Hiponatremia la bolnavii cu ICA poate rezultă printr -o varietate de mecanisme,
incluzând hipervolemia, activarea SRAA, eliberare non -osmotică de arginină –
vasopresină, efectele sistemului nervos simpatic de vasoconstrictie la nivel renal, sau
efectele directe ale terapiei diuretice[142]. Una din cauzele de hiponatremie este
hiperglicemia , numită și "hiponatremie hiperosmol ara".
În hiperglicemie, apă trece din spațiul intracelular în cel extracelular, dar cantitatea
de sodiu și apă din corp rămân neschimbate .
Deoarece acest fenomen reflectă sarcina osmotică a hiperglicemiei și nu activarea
neurohormonala caracter istică ICA, această probabil nu este asociată cu același
prognostic nefavorabil observat în celelalte forme de hiponatremie[111].
Media sodiului seric la internare a fost de 136±5 mmoli/L, fără diferențe între subloturile
ALLO+ i ALLO -: 136±5 mmoli/L v ersus 136±5 mmoli/L. Astfel, 18 (33%) de subiecți
prezentau hiponatremie (Na&lt;135 mmoli/L) la internare .
La externare nu au fost observate variații semnificative ale nivelului sodiului seric,
același procent de bolnavi rămânând cu hiponatremie iar v aloarea medie a sodiului seric
fiind de 135±4 mmoli/L, fără diferențe semnificative statistic între subloturile ALLO+
i ALLO -.

 Potasiul seric în lotul studiat:

Informațiile cu privire la hipo – și hiper -potasemie în literatură de specialitat e sunt
contradictorii, acestea fiind asociate în câteva mici studii cu creșterea riscului de
mortalitate de orice cauza. Hipopotasemia este în general legată de terapia cu diuretice
sau activarea neurohormonala iar hiperkaliemia de funcția renală și de u tilizarea de
terapii ce modulează SRAA.
Nivelul seric de potasiu poate fi și un marker al nivelului de aldosteron, acesta
stimulând schimbul de sodiu și potasiu la nivelul tubilor renali distali cu o secreție
crescută de potasiu[141].

60
Media valorilor potasiului seric pe lotul studiat a fost de 4.41±0.56 mmoli/L, fără
diferențe semnificative statistic între cele 2 subloturi: 4.36±0.56 mmoli/L în ALLO+
versus 4.46±0.56 mmoli/L în ALLO -.
Majoritatea bolnavilor (89%) prezentau valor i ale potasiului seric în limite normale, fără
corelații semnificative statistic cu elementele de prognostic.
Media potasiului seric la externare a fost de 4.35±0.59 mmoli/L fără diferențe
semnificative stat istic între sub loturile ALLO+ si ALLO -.
În trial ul EVEREST concentrația medie a potasiului la intemare a fost de 4,3±0,6 mEq/L,
iar hiperkalemia sau hipokaliemia au fost observate la 6,5% dintre participanți.
Nivelul potasiului seric a crescut cu 0,21±0.66 mEq/L, în timpul spitalizării, aceste
modi ficări nefiind asociate cu un prognostic nefavorabil în următoarele 10 luni .

 Parametrii hematologici în lotul studiat:

Anemia este comun ă în IC, mai ales la pacienții spitalizați , fiind mai frecvența la
femei, la vârstnici și la pacienții cu i nsuficientă renală și este asociată cu remodelarea
miocardică importantă, activarea neurohormonala, inflamatia și supraîncărcarea
volemică.
Anemia a fost asociată cu simptome severe, clasa funcțională avansată, un risc mai
mare de spitalizare și m ortalitate crescută, existând o relație lineară între scăderea
hemoglobinei și consumul maxim de oxigen.
Reducerea severă a hemoglobinei în IC este asociată cu accentuarea retentiei hidrosaline,
cu reducerea fluxului renal, a filtrării glome rulare și cu activarea neuroendocrină.[131].
Cauzele anemiei în IC sunt multiple:
– scăderea aportului
– scăderea absorbției intestinale prin edem și alterarea motilitătii intestinale
– prin întârzierea golirii gastrice
– scăderea fluxului mezenteric
– stază portală
– pierderi gastrointestinale și renale
– medicație
– status proinflamator
În lotul studiat (46%) de bolnavi prezentau la internare un grad de anemie (Hb&lt;13
g/dL la bărbați și Hb&lt;12 g/dL Ia femei)

61
În concordanță cu da tele raportate de marele trialuri: în registrul OPTIMIZE -HF
51% dintre bolnavi au avut anemie iar 25% dintre ei valori ale hemoglobinei între 5 și
10.5 g/dL426.
Hemoglobină la internare a fost de 12.7±2.1 g/dL, iar MCV de 89±11 fL, fără diferențe
semnifi cative între subloturile ALLO+ siALLO -.
Nivelul mediu al sideremiei la internare a fost de 60±30 mg/dL, fără diferențe
semnificative între subloturile ALLO+ și ALLO -: 60±31mg/dL versus 59±28 mg/dL.
Corectarea deficitului de fier cu fier intravenos la boln avii cu IC cronică poate aduce
beneficii clinice similare la bolnavii cu anemie și la cei fără anemie[134] .
În studiile FAIR -HF și CONFIRM -HF) administrarea de fier iv a îmbunătățit
simptomatologia bolnavilor (determinată prin autoevaluare, ca litatea vieții și clasa
NYHA) la 6 luni și 1 an, atât la pacienții anemici cât și la cei fără anemie[132] .

4.3 NOI MARKERI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ

 Variabilitatea amplitudinii complexului QRS în ICA

Pe perioada internării a fost urmăr ită variația amplitudinii complexului QRS pnn
electrocardiograme seriate, măsurătorile realizându -se cu ajutorul unui soft specializat. S –
au urmărit suma amplitudinii complexului QRS din derivațiile membrelor
(Dl+DII+DIIl+aVL+aVR+aVF) și suma ampli tudinii complexului QRS din derivațiile
precordiale (V1+V2+V3+V4+V5+V6).
Premisele pentru acest obiectiv au fost date de câteva studii care au observat o scădere
a amplitudinii complexului QRS odată cu decompensarea IC și revenire la valorile
inițial e după decongestie.
Această scădere a amplitudinii complexului QRS odată cu decompensarea IC se
explică probabil prin modificarea conductivității și rezistivității între sânge, miocard și
plămân prin creșterea sau scăderea cantității de lichid interstitial [133].
Conform legii lui Ohm scăderea impendantei în urmă acumulării de lichid interstitial
determina scăderea voltajului pe traseul EKG, fenomen reversibil la scăderea cantității de
lichid interstitial[440]
Pe lotul studiat, s uma amplitudinii complexului QRS în toate derivațiile a crescut
pe perioada internării de la 255±164 mV la 290±113 mV.

62
Suma amplitudinii complexului QRS în derivațiile membrelor a crescut pe perioada
intemarii de la 138±84 mV la 162±82 mV iar suma amplitu dinii complexului QRS în
derivațiile precordiale a crescut de la 117±98 mV la 148±131 mV.
O analiză mulți -variată a arătat că o reducere cu mai mult de 16% a sumei amplitudinii
complexului QRS în derivațiile membrelor arată o decompensare a IC cu o sensi bilitate
de 43% și specificitate de 98%.
O creștere cu mai mult de 0.5 mm a amplitudinii complexului QRS în aVR a fost
corelată cu o
scădere în greutate cu mai mult de 5 kg și cu scăderea la jumătate a nivelului de NȚ –
proBNP, cu sensibilitate și speci ficitate moderate [135] .
Prin urmare, această metodă de evaluare seriată a traseelor EKG poate fi folosită că
alternativă sau complementară peptidelor natriuretice în monitorizarea bolnavilor în
timpul unei decompensări a IC [136] .

 CA125 – Biomarker în insuficiența cardiacă acută

CA125 este un antigen tumoral exprimat pe suprafata celulelor ovariene care
faciliteaza adeziunea celulelor metastazate, fiind utilizat de rutina in screening -ul
femeilor cu risc crescut de a dezvolta cancer ovarian și in monitorizarea post -operatorie
și stratificare prognostica a neoplasmului ovarian; dar este exprimata și pe alte tipuri de
tesut: pericard, pleura, peritoneu sau epiteliul Mullerian [101]. CA125 este o
glicoproteina solubila cu mar e potential ca biomarker in IC, fiind secretata de diverși
stimuli, cum ar fi stresul mecanic, stresul oxidativ sau stimuli inflamatori, mecanisme
fiziopatologice cunoscute a fi implicate in I C și mai ales in decompensarile IC [138].
Niveluri cr escute de CA125 au fost documentate la pacientii cu IC, in asociere cu
biomarkerii clasici, recent dovedindu -se ca CA125 ar fi și un factor de prognostic la
bolnavii cu ICA, dar mecanismul fiziopat ologic implicat ramane neclar.
O teorie ar putea fi c a stresul mecanic asupra celulelor mezoteliale initiaza secretia de
CA125. Studiile in v itro au demonstrat ca MUC16, gena care codifica aceasta
glicoproteina, a fost activata de intinderea mecanica a celulelor mezoteliale umane [137].
In ICA, patul s planchnic, unde au fost identificate numeroase celule mezoteliale care pot
secreta CA125, este expus unor presiuni venoase crescute i congestiei.

63
Secretia de CA125 poate fi modulata și unele citokine ca IL -lb i TNF -a,
mecanism fiziopatologic ce poate fi e xploatat iar efectele terapiilor ce actioneaza prin
scaderea citokinelor circulante pot fi monitorizate cu ajutorul nivelului de CA125 [117].
Aceste date sunt in concordanta cu cele obtinute in lot ul studiat: media CA125 la
intern are a fost de 53±33 U/mL, fara diferente semnificative statistic intre cele 2
subloturi: 53±37 U/mL in ALLO+ versus 53±28 U/rnL in ALLO -, mult crescuta fata de
limita superioara a normalului utilizata in monitorizarea neoplasmului ovarian: 35 U/mL.
Nu au existat diferente semni ficative statistic intre mediile CA125 la barbati i femei:
51±32 U/mL versus 55±34 U/mL
Studiile au dem onstrat ca nivelul de CA125 creș te diferit in functie de tabloul clinic de
la prezentare .
La pacientii cu ADHF și tablou de congestie sistemica valorile CA125 au fost net
superioare celor cu edem pulmonar acut.
Intr-un lot de 1111 pacienti consecutivi cu ADHF, 65% prezentau valori ale CA125
peste 35 U/mL, valoare medie fiind de 40.4 U/mL [130] .
Nivelul CA125 a scazut semnificativ statisti c la externare: de la 53±33 la 34±17 U/mL
fara diferente semnificative statistic intre cele doua subloturi: de la 53±37 U/mL la 33±19
U/mL in ALLO+ versus de la 53±28 U/mL la 35±15 U/mL in ALLO .
Pe perioada internă rii a fost observata o corelatie semnif icativa statistic intre
evolutia nivelului proteinei C reactive și cel al CA125 confirmand ideea ca CA125 pare a
fi un marker surogat atat pentru congestie cat și pentru inflamatie sistemică și este util in
identificarea inceputului unei decompensari cardi ace dar și in evaluarea efectelor
tratamentului administrat [139].

 Distribuția eritrocitară (RDW) în ICA

Pe lotul studiat a fost evaluat și parametrul de lărgime a distribuției eritrocitare
(RDW) la internare, acesta fiind crescut (&gt;15.5%) la 30 (54% ) de subiecți.
Creșterea RDW reflectă gradul de heterogenitate a volumului eritrocitar și este utilizat în
general pentru a evalua diferite tipuri de anemie.
Mai multe studii anterioare au descris valori crescute ale RDW la pacienții cu infarct
miocardi c acut, boală arterială periferică, accidente vasculare cerebrale, hipertensiune
pulmonară, neoplasm, tromboembolism pulmonar, sepsis sau pancreatită acută.
Sunt raportate date limitate cu privire la asocierea dintre RDW și IC și mai ales
acutizarea insuficienței cardiace.

64
În unul din studii s -a constatat un RDW semnificativ mai mare în grupul pacienților cu
IC față de grupul control cu o stratificare a valorilor în funcție de clasa funcțională
NYHA[134].

4.4 EVOLUȚIE CLINI CĂ ȘI BIOLOGICĂ A LOTULUI STUDIAT

În lotul studiat a fost observată o evoluție clinică mai bună în sublotul de bolnavi
ALLO+ față de ALLO -, aceștia încadrându -se într -o proporție mai mare în clasa
funcțională NYHA ÎI, față de ALLO – unde proporția este mai mare în clasa fuctionala
NYHA III.
S-a observat o scădere semnificativă statistic a frecvenței cardiace la externare față de
momentul internării: de la 92±25 bătăi/minut la 72±11 bătăi/11minut, fără diferențe
semnificative între cele două subloturi: 72 ±12 ill ALLO+ versus 73±10 în ALLO -.
A fost observată o scădere semnificativă statistic a nivelului CĂ125 de la momentul
intenarii la externare: de la 53±33 la 34±17 U/mL (diferența de 20±12 U/mL,
p&lt;0.001), fără diferențe semnificative statistic înt re cele două subloturi: de la
53±37 U/mL la 33±19 U/mL în ALLO+ versus de la 53±28 U/mL la 35±15 U/mL în
ALLO – (diferența de 20±11 U/mL versus 21±13 U/mL).
A fost observată și o scădere semnificativă statistic a nivelului CRP: de la 6.4±4.4 mg/L
la 3.1±1.5 mg/L (o scădere cu 3.2±1.5 mg/L), fără diferențe seminificative statistic între
ALLO+ i ALLO -: de la 6.6±4.6 mg/L la 3.4±1.6 mg/L versus de la 6.2±4.3 mg/L la
2.9±1.3 mg/L (diferența de 3.2±1.4 mg/L versus 3.4±1.8 mg/L).
Astfel, proteină C reactivă reflectă "nivelul curent de inflamație", având atât o creștere
și o scădere importantă și bruscă, într -un timp relativ scurt și indică progresia IC prin
intermediul cailor inflamatorii[140].

65

5. CONCLUZII

Studiul " Biomarkeri în diagnosticul și tratamentul insuficienței cardiace ", realizat pe un
lot de 54 de pacienți internați pentru insuficiență cardiacă acută a evidențiat urmatoarele:

1. 44% dintre bolnavi au prezentat inflama ție (CRP>5 mg/L) la intern are, av ând o
valoare medie a proteinei C reactive la intemare de 6.4±4.4 mg/ L iar 90% dintre
bolnavii care aveau inflama ție au prezentat și disfunc ție endotelială.

2. Evolutia nivelului proteinei C reactive s -a corelat semnificativ statistic cu
evolutia nivelului CA125 pe perioada internării, sugerand că CA125 este un
marker surogat atat pentru congestie cat și pentru inflama ție sistemică .

3. Nivelul proteinei C reactive la externare a scă zut semnificativ, de la 6.4±4.4
mg/L la 3.2±1.5 mg/L dar 24% dintre subiecți preze ntau î n continuare
inflamatie, cu risc de evolutie nefavorabilă a IC.

4. Nivelul hemoglobinei, al RDW și cel al sideremiei s -au corelat cu functia renala,
dar și cu markeri de inflamaț ie și congestie: proteina C reactiva și CA125.

5. Suma amplitudinii co mplexului QRS î n toate derivatiile a crescut pe perioada
internarii d e la 255±164 mV la 290±113 mV. Variatia pe perioada internarii a
amplitudinii complexului QRS in derivatiile membrelor s -a corelat semnificativ
statistic cu variatia nivelului NT -proBNP -ului și cu variatia nivelului CA125
sugerand ca evaluarea in dinamica a amplitudinii complexului QRS se coreleaza
cu gradul de congestie.

6. Media CA125 la internare a fost de 53±33 U/mL, mult crescuta fata de limita
superioar a a normalului de 35 U /mL, fără diferente semnificative statistic intre
barbati și femei.

7. Nivelul CA125 a scazut semnificativ statistic la externare fata de momentul
intenă rii: de la 53±33 la 34±17 U/mL

66
8. Este necesarii adoptarea unei ,,strategii multi -biomarker" in evaluare a bolnavilor
intern ati in spital, cu evidențierea diverselor mecanisme fiziopatologice
impli cate in decompensare, care să ofere suportul raț ional necesar oricarui
clinician pentru formarea unui plan coerent de management, contribuind la
individualiza rea și monitorizarea tratamentului.

67
BIBLIOGRAFIE

1. Givertz MM , Anstrom KJ , Redfield MM, et al. Effects ofxanthine oxidase inhibition in hyperuricemic heart
failure patients: The xanthine oxidase inhibition for hyperuricemic heart failure patients (EXACT -HF) study .
Circulation . 2015;131(20):1763 -1771. doi:I0 .1161/CIRCULATIONAHA.114.014536 .

2. Smith SA , Ment z RJ, Roessig L, et al . Using natriuretic peptides for selection of patients in acute heart failure
clinical trials .
Am J Cardiol . 2015 ;116(8): 1304 -1310. doi :10.1016 /j.amjcard .2015 .07.049.
3. McMurray JJ V, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute
and chronic heart failure 2012 : The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart
Failu re 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart. Rev Port
Cardiol. 2013;32(7 -8):el –641–e61. doi :10.1093/eurheartj/ehsI 04 .

4. Wang TJ, Evans JC, Benjamin EJ, Levy D, LeRoy EC, Vasan RS. Natural history of asymptoma tic left
ventricular systolic dysfunction in the community . Circulation. 2003;108(8):977 -982.
doi:10.1161 /01.CIR.0000085166.44904 .79.

5. Passino C, Barison A, Vergaro G, et al. Markers of fibrosis , inflammation, and remodeling pathways in heart
failure. Clin Chim Acta. 2015 ;443:29-38. doi:10 .1016 /j.cca.2014 .09.006.

6. Heidenreich PA , Trogdon JG, Khavjou OA, et al. Forecasting the future of cardiovascular disease in the
United States : A policy statement from the American Heart Association. Circulation .
2011;123(8):933 -944. doi:10.l 161/CIR.0b013e31820a55f5 .

7. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart dise ase and stroke statistics -2013 update : A Report from the
American Heart Association. Circulation. 2013;127(1) . doi:10 .1161/CIR.0b013e31828124ad .

8. Marti CN, Gheorghiade M, Kalogeropoulos AP, Georgiopoulou V V, Quyyumi AA, Butler J. Endothelial
dysfunction , arterial stiffness, and heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012;60(16):1455 -1469.
doi:10.1016 /j.jacc.2011.11 .082.

9. Mosterd A, Hoes AW , De Bruyne MC, et al. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in the
general population. The Rotterdam Study . Eur Heart J. 1999;20(6) :447-455. doi:10.1053 /euhj.1998 .1239 .

10. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC, Mahoney DW , Bailey KR , Rodeheffer RJ. Burden of Systolic and
Diastolic Ventricular . Intern Med. 2003;289(2) :194-202. doi:10.100 l /jama.289.2.194.

11. Bleumink GS, Knetsch AM, Sturkenboom MCJM, et al. Quantifying the heart failure epidemic: Prevalence,
incid ence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure – The Rotterdam Study. Eur Heart J .
2004;25(18):1614 -1619 . doi:10.10l 6/j .ehj.2004 .06.038.

12. Ceia F, Fonseca C, Mota T, et al. Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: The EPICA
study. Eur J Heart Fail. 2002;4(4):531 -539. doi:10.1016 /S1388 -9842(02)00034 -X.

13. Van Riet EES, Hoes AW, Limburg A, Landman MAJ, Van Der Hoeven H, Rutten FH . Prevalence of
unrecognized heart failure in older persons with shortness of breath on exertion . Eur J Heart Fail.
2014; 16(7) :772-777. doi:I 0.1002 /ejhf.ll 0.

14. Fang J, Alderman MH . Serum Uric Acid and Cardiovascular Mortality . Jama. 2000;283(5):2404 .
doi:10 .1001 /jama.28 3.18.2404.

15. Waldo SW, Beede J, Isakson S, et al. Pro-B-Type Natriureti c Peptide Levels in Acute Decompensated Heart
Failure. J Am Coll Cardiol. 2008;51(19):1874 -1882. doi: I 0.1016/j.jacc.2007 .12.051.

16. Ho KKL, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: The Framingham Study. J Am
Coll Cardiol.
1993;22(4 SUPPL. 1) . doi:10 .1016/0735-1097(93)90455 -A.
17. Failure H, States U, Vary HF. Heart Failure Fact Sheet Heart Failure in the United States Death s from Heart
Failure Vary by Geography Risk Factors for Heart Failure Signs and Symptoms of Heart Failure. 2009:200 9-
2011.

18. Stewart S, MacIntyre K, Capewell S, McMurray JJ V . Heart failure and the aging population: an increasing
burden in the 21st centu ry? Heart. 2003 ;89(1):49 -53. doi:10.1136/heart .89.l. 49.

68

19. Arnold JMO, Liu P, Howlett J. Ten year survival by NYHA f unctional class in heart failure outpatients
referred to specialized multidisciplinary heart failure clinics 1999 to 2011 Downloaded from
http: //eurheartj .oxfordjournals.or g/ by guest on December 30 , 2015 . :291.

20. Maggioni AP, Dahlstrom U, Filippatos G, et al. EURObservational research programme: The heart failure
Pilot survey (ESC -HF Pilot). Eur J Heart Fail. 2010;12(10) :1076 – 1084. doi:10.1093 /eurjhf7hfq154.

21. Chioncel 0, Vinereanu D, Datcu M, et a l. The Romanian Acute Heart Failure Syndromes (RO-AHFS) r egistry.
Am Heart J.
2011; I 62(1):142 –153.el. doi:10 .1016 /j.ahj.2011.03 .033.
22. Chalovich JM, Eisenberg E . Mitochondria as a Therapeutic Target in Heart Failure . Biophys Chem. 20l
3;257(5) :2432 -2437 . doi:l 0.1016 /j.immuni .2010 .12.017.Two-stage.

23. Bonow RO , Gheorghiade M . Perfonnance matters in heart failure . J Am Coll Cardiol .
2014;63(2):1 _31-132. doi:J 0.1016 /j.jacc.2013 .09.016.

24. Maggioni AP, Dahlstr ??m U, Filippatos G, et al . EURObserv ational research programme : The heart failure
Pilot survey (ESC -HF Pilot). Eur J Heart Fail. 201O;12 (10):I076 -1084. doi:10 .1093 /eurjhfi'hfq154.

25. Ambrosy AP, Fona row GC , Butler J , et al. The global health and economic burden of hospitalizations fo r
heart failure : Lessons learned from hospitali zed heart failu re re gistries. J Am Coll Cardiol.
2014 ;63(12):I 123 -1133 . doi: I 0. I016 /j.j acc.2013.11.053 .

26. Dickstein K , Cohen -sol al A, Mcmurr ay JJ V, et al. ESC Guidelines fo r the diagnosis and treatment of acute
and chronic heart failure 2016 . Eur J Heart Fail. 2016 :933-989. doi:10.1016 /j.ejheart .2008 .08.005.

27. Maisel A, Xue Y , Greene SJ, et al. The potential role ofnatriuretic peptide -guided management for patients
hospita lized for heart failure. J Card Fail. 2015;21(3):233 -239. doi:10 .1016/j.cardfail.2014.11.009 .

28. McMurray 11 V, Carson PE, Komajda M , et al. Heart failure with preserved ejection fraction : Clinical
characteristics of 4133 patients enrolled in the I-PRESERV E trial. Eur J Heart Fail. 2008;10(2):149 -156.
doi:10.1016 /j.ejheart.2007.12 .010.

29. Meta -analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC) . The survival of patients with heart failure
with preserved or reduced left ventricular ejection fraction : an in dividual patient data meta -analysis. Eur
Heart J. 2012;33(14) :1750 -1757 . doi:10.1093 /eurheartj /ehr254 .

30. Yancy C, Abraham WT . Noninvasive hemodynamic monitoring in heart failure: utilization of impedance
cardiography. Congest H eart Fail . 2003 ;9(5):241-250. doi:10. l l l l/ j . l 751 -7133 .2003 .tb00021.x.

31. Bleumink GS, Knetsch AM , Sturkenboom MCJM , et al. Quantifying the heart failure epidemic : Prevalence ,
incidence rate , lifetime risk and prognosis of heart failure – The Rotterdam Study. Eur H eart J.
2004;25(18) :1614 -1619 . doi:10.1016 /j.ehj.2004.06.038.

32. Tripoliti EE , Papadopoulos TG , Karanasiou GS, Naka KK , Fotiadis DI. Heart Failure : Diagnosis, Se verity
Estimation and Prediction of Adverse E vents Through Machine Learning Te chniques . Comput Struc t
Biotechnol J. 2017;15 :26-47. doi:10.1016 /j.csbj .2016.11.001.

33. Braunwald E. Heart failure. JACC Hear Fail. 2013;1(1}:l -20. doi:10.1016 /j.jchf.2012.10 .002.

34. Maggioni AP, Anker SD, Dahlstrom U, et al. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure tr eated
in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12 440 patients of the ESC
Heart Failure Long -Term Registry. Eur J Heart Fail. 2013;15(10):1173 -1184 . doi:10 .1093 /eurjhf/hftl3 4.

35. Moser DK, Mann DL. Improving outco mes in heart failure: It' s not unu sual be yond usu al care.
Circulation .2002 ;105(24) :2810 -2812. doi:l 0.1161 /0l .CIR.0000021745.45349.BB.

36. Collins SP, Levy PD , Pang PS, Gheorghiade M . The role of the emergency department in acute heart fail ure
clinical trials­ Enriching patient identification and enrollment. Am Heart J. 2013 ;165(6) :902-909.
doi:10.1016 /j.ahj.2013.03.009 .

37. Flaherty JD , Rossi JS, Fonarow GC, et al. Influence of coronary angiography on the utilization of therapies in
patients with acute heart failure syndromes : Findings from Organized Program to Initiate Lifesaving
Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE -HF). Am Heart J. 2009;157(6):1018 – 1025 .
doi:10.1016 /j.ahj.2009. 03.011.

38. Ho KKL, Pinsky JL , Kannel WB, Levy D. The epidemiology of he art failure : The Framingham Study. J Am

69
Coll Cardiol .1993 ;22(4 SUPPL.!). doi :10.1016 /0735 -1097(93)90455 -A.

39. Gans D, Kominski GF, Roby DH, et al. Better outcomes. Policy Brief UCLA Cent H ealth Policy Res. 2012 .

40. Roberts E, Ludm an AJ, Dworzynski K, et al. The diagnostic accuracy of the natriuretic peptides in heart
failure: systematic review and diagnostic meta -analysis in the acute care setting . BMJ. 2015 ;350(March) :h910.
doi: JO.I 136/bmj.h910 .

41. Maisel A, Mueller C, Adam s K, et al. State of the art: Using natriuret ic peptide levels in clinical practice. Eur J
Heart Fail.2008;I 0(9) :824-839. doi: I 0.10l 6/j.ejheart.2008 .07.014.

42. Zaphiriou A, Robb S, Murray -Thomas T, et al. The diagnostic accuracy of plasma BNP and NTpro BNP in
patients referred from primary care with suspected heart failure: Results of the UK natriuretic peptide study .
Eur J H eart Fail. 2005;7(4):537 – 541. doi : l 0.10l 6/j.ejheart.2005 .01.022 .

43. Fuat A, Murphy JJ, Hungin APS , et al. The diagnostic a ccuracy and utility of a B -type natriuretic peptide test
in a community population of patients with suspected heart failure. Br J Gen Pract. 2006;56(526) :327-333.
http://www.pubmedcentral.ni h .gov/articlerender .fcgi?artid =1837840&tool=pmcentrez&rend ertype=abstract.

44. Chaitanya Madamanchia , Hassan Alhosainib, Arihiro Sumidaa , and Marschall S. RungeaManuscript A,
Proximity I. Obesity and Natriuretic Peptides, BNP and NT -proBNP : Mechanisms and Diagnostic
Implications for Heart Failure. 2014;4(176):611 -617. doi:l 0.1126/scisignal.2001449.Engineering.

45. Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, et al. Characteristics, Treatments , and Outcome s of Patients With
Preserved Systolic Function Hospitalized for Heart Failure . A Report From the OPTIMIZE -HF Registry . J
Am Coll Cardiol. 2007;50(8):768 -777. doi: I0.10l 6/j.jacc .2007.04.064 .

46. Kelder JC , Cramer MJ, Verweij WM, Grobbee DE, Hoes AW. Clinical utility of three B -type natriuretic
peptide assays for the initial diagnostic assessment of new slow -onset heart failure . J Card
Fail. 2011;17(9):729 -734. doi:10.10! 6 /j.cardfail.2011.04.013.

47. Pang PS, Komajda M, Gheorghiade M. The current and futur e management of acute heart failure syndromes.
Eur Heart J.2010;31(7):784 -793. doi:10.1093 /eurheartj/ehq040 .

48. Mentz RJ, Felker GM, Ahmad T, et al. Learning from recent trials and shaping the future of acute heart
failure trials. Am Heart J . 2013;166(4):629 -635. doi:10.1016/j.ahj .2013.08 .001.

49. Konstam MA . Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart
Failure&lt;SUBTITLE&gt;The EVEREST Outcome Trial&lt ;/SUBTITLE&gt; Jama . 2007 ;297(12):1319 .
doi:10.1001/jama.297 .12.1319.

50. Khan SS, Gheorghiade M, Dunn JD, Pezalla E, Fonarow GC. Managed c are interventions for improving
outcomes in acute heart failure syndromes. Am J Manag Care. 2008;14(12 Suppl Managed):S273 – -NaN –
S291. http: //www.ncbi.nlm.nih.gov /pubmed/19166273.

51. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, et al. Serelaxin , recombinant human relaxin -2, for treatment of acute
heart failure (RELAX -AHF) : A randomised placebo -controlled trial. Lancet . 2013;381(9860):29 -39. doi: I0
.1016/S0140 -6736(12)61855 – 8.

52. Piepoli M, Binno S , Villani GQ, Cabassi A. Management of oral chronic pharmacotherapy in patients
hospitalized for acute decompensated heart failure. Int J Cardiol . 2014;176(2) :321-326. doi: I0.1016
/j.ijcard .2014.07 .085.

53. Montero -Perez -Barquera M , Manzano L, Formi ga F , et al. Utility of the SENIORS elderly heart failure risk
model applied to the RICA registry of acute heart failure . Int J Cardiol . 2015 ;182(C) :449-453.
doi:10 .1016 /j.ijcard.2014.12.173.

54. Montero -Perez -Barquera M , Manzano L, Formiga F , et al. Utili ty of the SENIORS elderly heart failure risk
model applied to the RICA registry of acute heart failure. Int J Cardio/. 2015;182(C):449 -453. doi: IO.
I016 /j.ijcard .2014.12 .173.

55. Felker GM, Leimberger JD, Califf RM , et al. Risk stratification after hospitali zation for decompens ated heart
failure. J Card Fail. 2004 ;10(6):460 -466. doi:10 .1016 /j.cardfail.2004.02.011.

56. Gherasim L. Progr ese in Fiziologia l nsuficient ei Cardiac e. Infomedica ; 2002 .

57. Beohar N , Erdogan AK, Lee DC, et al. Acute Heart Failure Sy ndromes and Coronary Perfusion . J Am
Coll Cardiol .2008;52(1):13 -16. doi:10 .1016 /j.jacc.2008 .03.037 .

70
58. Komajda M, McKelvi e R, Zile MR, et al . lrbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejec tion
Fraction . N Engl J Med . 2008 ;359(23):2456 -2467 . doi: I0.1056/NEJMoa0805450 .

59. Shah AM, Wiegers S, Brozena S, et al. 1089 -113 Accuracy ofhemodynamic measures by impedance
cardiography in heart transplant patients. J Am Coll Cardio/. 2004;43(5) :Al 94 . doi:10.1016 /S0735 –
1097(04)90824 -8.
60. Sanchez -Martel es M, Rubio Gracia J, Gimenez Lope z I. Pathophysiology of acute heart failure : a world to
know ..Rev C/in Esp. 2015;(xx) . doi:10.1016/j .rce.2015.09.010.

61. Maggioni AP, Anker SD, Dahlstrom U, et al. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated
in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12 440 patients of the ESC
Heart Failure Long -Term Registry. Eur J Heart Fail. 2013;15(10):1173 -1184 . doi:10 .1093 /eurjhf/hftl3 4.

62. Krishnan E. Hyperuricemia and incident heart failure. doi:l 0.1161 /CIRCHEARTF AILURE . I
08.797662 .

63. Kato M, Hisatome I, Tomikura Y , et al. Status of endothelial dependent vasodilation in patients with
hyperuricemia . Am J Cardiol. 2005;96(11 ):1576 -1578 . doi:10.1016 /j.amjcard.2005.07.068.

64. Yancy C, Abraham WT . Noninvasive hemodynamic monitoring in heart failure: utilization of impedance
cardiography. Congest H eart Fail . 2003 ;9(5):241-250. doi:10. l l l l/ j . l 751 -7133 .2003 .tb00021.x.

65. Circulation 1997 Aug 96(3) 889 -96, Figures .

66. Buglioni A, B urnett JC. Pathophysiology and the cardiorenal connection in heart failure . Circulating
hormones: Biomarkers or mediators. Clin Chim Acta . 2015;443:3 -8. doi:10.1016 /j.cca.2014.10 .027.

67. Nakano H, Fuse K, Takahashi M, et al. The response of NT -proBNP to int ensified medication in advanced
chronic heart failure. lJC Metab {&} Endocr. 2016;10(March 2014):24 -29. doi:10 .1016 /j.ijcme.2016.0 1.001.

68. Hillege HL, Nitsch D, pfeffer MA, et al. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of
patients wi th heart failure. Circulation. 2006;113(5):671 -678. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.580506 .

69. Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, Walldius G. Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke
and congestive heart failure in 417 734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study
(AMORIS) . J Intern Med. 2009;266(6) :558-570. doi:l 0.1111/j .1365 -2796.2009 .02133 .x.

70. Forman DE, Butler J, Wang Y, et al. Incidence, Predictors at Admission, and Impact of Worsening Renal
Function among Patients Hosp italized with Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43(1):61 -67.
doi:10.1016/j.jacc.2003. 07.03I.

71. Lam CSP, Burnett JC, Costello -Boerrigter L, Rodeheffer RJ, Redfield MM. Alternate Circulating Pro -B-Type
Natriuretic Peptide and B -Type Natriuretic Peptide Forms in the General Population. J Am Coll Cardiol .
2007 ;49(11):1193 -1202. doi:10.1016 /j.jacc.2006.12.024 .

72. Vaziri ND, Dicus M , Ho ND, Boroujerdi -Rad L, Sindhu RK. O xidative stress and dysregulation ofsuperoxide
dismutase and NADPH oxidase in renal insuffi ciency. Kidney Int. 2003;63(1) :179-185. doi:10.1046 /j.1523 –
1755.2003.00702.x .

73. Nieminen MS, Harjola V -P, Hochadel M, et al. Gender related differences in patients presenting with acute
heart failure. Results from EuroHeart Failure Survey II. Eur J H ear Fail J Work Gr Hear Fail Eur Soc
Cardiol . 2008;10(2):140 -148. doi:10.1016 /j.ejheart.2007 .12.012.

74. Medina L, Del Rey JM, Escobar C, et al. Importance ofBnp changes during the follow -up in elderly
outpatients with heart failure. Clin Biochem . 2014;47(12):1010 -1014. doi:10.1016 /j.clinbiochem .2014.04.010.

75. Januzzi JL, Van Kimmenade R, Lainchbury J, et al. NT -proBNP testing for diagnosis and short -term
prognosis in acute destabilized heart failure: An international pooled analysis of 1256 patients: The
internation al collaborative ofNT -proBNP study. Eur Heart J. 2006;27(3):330 -337.
doi:10.1093/eurheartj/ehi63l.

76. Nikolic VN, Jevtovic -Stoimenov T, Stokanovic D, et al. An inverse correlation between TNF alpha serum
levels and heart rate variability in patients with heart failure. J Cardiol. 2013;62(1):37 -43.
doi:10.1016/j.jjcc.2013 .02.013.

77. Tepper D, Harris S, Ip R. Characterization and prognostic value of persistent hyponatremia in patients with
severe heart failure in the ESCAPE trial. Congest Hear Fail. 2008 ;14(1) :46. doi:10.l l I l/j .1751 –
7133.2008 .07773 .x

71
78. Stevenson LW. Clinical use ofinotropic therapy for heart failure: Looking backward or forward ? Part II:
Chronic inotropic therapy . Circulation. 2003;108(4) :492 -497. doi:10 .1161 /01.CIR.0000078349.43742.8A.

79. Tripoliti EE , Papadopoulos TG , Karanasiou GS, Naka KK , Fotiadis DI. Heart Failure : Diagnosis, Se verity
Estimation and Prediction of Adverse E vents Through Machine Learning Te chniques . Comput Struc t
Biotechnol J. 2017;15 :26-47. doi:10.1016 /j.csbj .2016.11.00 1.

80. Patel K, Fonarow GC, Kitzman DW, et al. Endothelial dysfunction, arterial stiffuess, and heart failure. J Am
Coll Cardiol .2013;1(2):1455 -1469. doi:10 .1016 /j.jacc.201 I. 11.082.

81. Chen J, Normand S -LT, Wang Y, Krumholz HM . National and regional trend s in heart failure hospitalization
and mortality rates for Medicare beneficiaries, 1998 -2008. Jama . 2011;306(15) :1669 -1678. doi:
IO.I001/jama.2011.1474.

82. Zorlu A, Tandogan I, Yilmaz MB, et al. Burden of Systolic and Diastolic Ventricular . J Am Coll Cardiol .
2015;18(3):l -7.

83. Good E, Oral H, Morady F. Reply. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3):594 -595. doi:10 .1016/j .jacc.2006 .05.018.

84. Gheorghiade M, Zannad F, Sopko G, et al. Acute heart failure syndromes: Current state and framework for
future research .Circulatio n. 2005;112(25):3958 -3968. doi: IO.I 161 /CIRCULATIONAHA.105.590091.

85. Bayes -Genis A, Ordonez -Llanos J. Multiple biomarker strategies for risk stratification in heart failure. Clin
Chim Acta. 2015;443:120 -125. doi : I0.1016/j.cca.2014.10.023.

86. Ueland T, Gullestad L, Nymo SH, Yndestad A, Aukrust P, Askevold ET . Inflammatory cytokines as
biomarkers in heart failure. Clin Chim Acta . 2015;443:71 -77. doi:10.1016/j .cca.2014 .09.001.

87. Sudharshana Murthy KA, Ashoka HG, Apama AN. Evaluation and comparison ofb iomarkers in heart failure.
Indian Heart J. 2016;68:S22 –S28 . doi:10.1016 /j.ihj.2015.09.003.

88. Eugene Braunwald MD. Biomarkers in Heart Failure. N Engl J Med 2008;3582 148-59. 2008;358:2148 -2159 .

89. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, et al. Forecasting the future of cardiovascular disease in the
United States: A policy statement from the American Heart Association.
Circulation. 2011;123(8):933 -944. doi: 10.1161/CIR .0b013e31820a55f5.

90. Packer M, Colucci W, Fisher L, et al. Effect of levosimendan on the short -term clinical course of patients with
acutely decompensated heart failure . JACC Hear Fail . 2013;1(2):103 -111. doi:10.1016/j.jchf .2012.12 .004.

91. Krishnan E, Hariri A, Dabbous 0, Pandya BJ. Hyperuricemia a nd the Echocardiographic Measures of
Myocardial Dysfunction . Congest Hear Fail. 2012;18(3):138 -143.doi:10 .1111 /j.1751 -7 133.2011.00259.x.

92. Buglioni A, Burnett JC. Pathophysiology and the cardiorenal connection in heart failure. Circulating
hormones : Biom arkers or mediators . Clin Chim Acta . 2015;443 :3-8. doi:10 .1016 /j.cca.2014 .10.027.

93. Troughton RW, Prior DL, Pereira JJ, et al. Plasma B -Type Natriuretic Peptide Levels in Systolic Heart
Failure: Importance of Left Ventricular Diastolic Function and Right Ventricular Systolic Function. J Am
Coll Cardiol. 2004;43(3) :416-422. doi :10.1016/j .jacc.2003.08 .046.

94. Fuat A, Murphy JJ, Hungin APS, et al. The diagnostic accuracy and utility of a B-type natriuretic peptide test
in a community population of patients wit h suspected heart failure . Br J Gen Pract . 2006;56(526):327 -333.
http://www .pubmedcentral.nih.gov /articlerender.fcgi?a
rtid=1837840%7B&%7Dtool=pmcentrez%7B&%7Drendertype=abst ract.

95. Murase T, Nampei M, Oka M , Ashizawa N, Matsumoto K. Xanthine oxidoreductase activity assay in tissues
using stable isotope -labeled substrate and liquid chromatography high-resolution mass spect rometry .
2016;1008:189 -197.

96. Cook TD , Greene SJ, Kalogeropoulos AP, et al . Temporal Changes in Postdischarge Mortality Risk After
Hospitalization for Heart Failure ( from the EVEREST Trial) . Am J Cardiol. 2016 ;117(4) :611-616. doi:10
.1016 /j.amjcard.2015.l 1.050.

97. Lippi G, Montagnana M, Franchini M, Favaloro EJ , Targher G . The paradoxical relationship between serum
uric acid and cardiovascular disease . Clin Chim Acta. 2008 ;392(1 -2):1-7. doi:10.1016/j.cca.2008 .02.024 .

98. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: Clinical evidence of
improved patient outcomes: Part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable

72
coronary artery disease). Circulation. 2006;l 14(25):2850 -2870. doi:10 .1161/CIRCUL ATIONAHA. l
06.655688.

99. Braunwald E. Heart failure . JACC Hear Fail. 2013;1(1) :l -20. doi: I0 .1016 /j.jchf.2012.10.002.

100. Ianuzzi JL, Van Kimmenade R, Lainchbury J , et al. NT -proBNP testing for diagnosis and short -term
prognosis in acute destabilized heart failure: An international pooled analysis of 1256 patients: The
international collaborative ofNT -proBNP study. Eur Heart J. 2006;27(3):330 -337.
doi:10 .1093 /eurheartj /ehi63I.

101. Blair JEA, Khan S, Konstam MA , et al. Weight change s after hospitalization for wor sening heart failure and
subsequent re­ hospitalization and mortality in the EVEREST trial. Eur Heart J. 2009;30(13) :1666 -1673.
doi:10.1093 /eurheartj /ehp144 .

102. Nunez J, Merlos P , Facila L , et al. Prognostic effect of carbohydrate antigen 125 -guided therapy in patients
recently discharged for acute heart failure (CHANCE -HF). Study design . [Spanish]. Rev Esp Cardiol.
2015;68(2) :121-128. doi:http://dx.doi.org/10.10l 6/j.recesp .2014 .03.018 .

103. Nunez J, Minana G, Nunez E , Sanchis J. Antigen carbohydrate 125 in heart failure : A promising clinical tool.
Int J Cardiol .2011;150(3):369 -370. doi:10.1016/j.ijcard.2011.05.089 .

104. Nufiez J, Nufiez E, Sanchis J, et al. Antigen carbohydrate 125 and brain natriuretic peptide serial measurements
for risk stratification following an episode of acute heart failure. Int J Cardiol . 2012;159(1 ):21-28. doi:10. I 016
/j.ijcard .2011. 02.001

105. Mifiana G, Palau P, Nunez J, Sanchis J. The Tumor Marker CA125 and Heart Failure . Eur Heart J.
2010 ;31(14 ):1752 -1763. doi :10.1093/eurheartj/ehql 42.

106. Boulogne M, Sadoune M, Launay JM, Baudet M, Cohen -Solal A, Logeart D. Inflammation versus
mechanical stretch biomarkers over time in acutely decompensated heart failure with reduced ejection
fraction. Int J Card iol. 2017;226 :53-59. doi:I 0.1016 /j.ijcard.2016.10.038.

107. Diercks D, Wynne J, Apple FS, Ph D. Cardiac Troponin and Outcome in Acute Heart Failure . N
Engl J M ed.2008;358(20) :2117 -2126 .

108. Higgins P, Dawson J, Walters M. The potential for xanthine oxidase inhibition jn the prevention and treatment
of cardiovascular and cerebrovascular disease . Cardiovasc Psychiatry Neural. 2009;2009:282059. doi:10. l l
55/2009/282059.

109. Watanabe H , Iino K, Ito H . Subclinical Microalbuminuria as a Predictor of Heart Failure Prognosis. Circ J.
2014 . doi:10.1253 /circj.CJ -14-1120 .

110. Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, et al. Relationship between admission serum sodium
concentration and clinical outcomes in patients hospitalized for heart failure : An analysis fr om the
OPTIMIZE -HF registry. Eur Heart J. 2007;28(8):980 -988. doi:10 .1093 /eurhe artj/ehl542 .

111. Milo -Cotter 0 , Cotter G, Weatherley BD, et al. Hyponatraemia in acute heart failure is a marker of increased
mortality but not when associated with hyperglycaemi a. Eur J Heart Fail. 2008;10(2) :196-200.
doi:10 .1016 /j.ejheart .2008.01 .008.

112. Balta S, Aydogan M, Kurt 0, Karaman M, Demirkol S, Akgul EO . Red cell distribu tion width as a novel,
simple, inexpensive predictor of mortality in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol .
2013;168(3):3049 -3050 . doi:10 .10l 6/j.ijcard.2013.04.127 .

113. Chaitanya Madamanchia , Hassan Alhosainib, Arihiro Sumidaa , and Marschall S. RungeaManuscript A,
Proximity I. Obesity and Natriuretic Peptides, BNP and NT -proBNP : Mech anisms and Diagnostic
Implications for Heart Failure. 2014;4(176):611 -617. doi:l 0.1126/scisignal.2001449.Engineering.

114. Shao Q, Li L, Li G, Liu T . Prognostic value of red blood cell distribution width in heart failure patients : A
meta -analysis. Int J Cardiol . 2015 ;179:495 -499. doi:10.1016 /j.ijcard.2014.l1.042 .

115. Dzudie A, Milo 0, Edwards C, et al. Prognostic significance of ECG abnormalities for mortality risk in acute
heart failure: Insight from the Sub -Saharan Africa survey of heart failure (THESUS -HF). J Card Fail .
2014;20(1):45 -52. doi:10 .1016/j.cardfail.2013 .11.005.

116. Wang NC , Maggioni AP, Konstam Ma, et al. Clinical implications ofQRS duration in patients hospitalized
with worsening heart failure and reduced left ventricular ejection fraction . JAM A. 2008;299(22):2656 -2666.
doi:10.1001/jama .299.22.2656.

73
117. Cohen -Sola! A, Laribi S, Ishihara S, et al. Prognostic markers of acute decompensated heart failure: The
emerging roles of cardiac biomarkers and prognostic scores. Arch Cardiovasc Dis. 2015;108(1):64 -74. doi:
I0.1016/j.acvd.2014.10.002.

118. Metra M, Gheorghiade M, Bonow RO, Dei Cas L. Postdischarge assessment after a heart failure
hospitalization: The next step forward. Circulation. 2010;122(18):1782 -1785.
doi:I0.1161/CIRCULATIONAHA.110.982207.

119. Kochanek KD, Xu J, Murphy SL, H AMMMP. Deaths : Preliminary Data for 2009 . Natl Vital Stat Report s. 2011;
59(4 ) :1-51.doi:http: //198.246. 98.2 l/ nchs/data/nvsr /nvsr59 /nvsr59 _04.pdf.

120. Ginghina C, Dima L. Biological Evaluation: Laboratory T ests, Serum Biomarkers. Romanian Academy Ed.; 2010 .

121. Yilmaz MB, Nikolaou M, Sola] AC. Tumour biomarkers in heart failure: Is there a role for CA-125? Eur J
Heart Fail.2011 ;13(6):579 -583. doi:10 .1093 /eurjhf7hfr022.

122. Flaherty JD, Bax JJ, De Luca L, et al. Acute Heart Failure Syndromes in Patients With Coronary Artery
Disease. Early Assessment and Treatment. J Am Coll Cardiol. 2009;53(3):254 -263 .
doi:10.1016 /j.jacc.2008.08.072.

123. Samman Tahhan A, Vaduganathan M, Kelkar A, et al. Trends in Heart Failure Clinical Trials From 2001 -2012 . J
Card Fail . 2015. doi:10 .1016 /j.cardfail.2015 .06.014.

124. Ahmed A, Allman RM, Fonarow GC, et al. Incident Heart Failure Hospitaliz ation and Subsequent Mortality
in Chronic Heart Failure: A Propensity -Matched Study* . J Card Fail . 2008 ;14(3) :211-218. doi: I0.1016
/j.cardfail.2007 .12.001.

125. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. 2009 Focused Update Incorporated Into the ACC /AHA 2005
Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. A Report of the American College
of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines . J Am Coll
Cardiol . 2009 ;53(15):el –e90. doi:10. 1016/j.jacc .2008.11.013 .

126. Goldsmith SR, Brandimarte F, Gheorghiade M. Congestion as a Therapeutic Target in Acute Heart Failure
Syndromes . Prag Cardiovasc Dis . 2010;52(5):383 -392. doi:10.1016 /j.pcad.2009.I 1.005 .

127. Shin DD, Brandimarte F, De Luca L , et al. Review of C urrent and lnvestigational Phannacologic Agents for
Acute Heart Failure Syndromes. Am J Cardiol. 2007;99(2 SUPPL .). doi: I0.1016 /j.amjcard.2006 .11.025.

128. Gupta D, Georg iopoulou V V, Kalogeropoulos AP, et al. Nitrate therapy for heart failure . Benefits and
strategies to overcome toler ance. JACC Hear Fail. 2013;1(3):183 -191. doi:10 .1016 /j.jchf .2013.03.003 .

129. Gupta D, Georgiopoulou V V. , Kalogeropoulos AP, et al. Nitrate therapy for heart failure. Benefits and
strategies to overcome tolerance. JACC Hear Fail. 2013;1(3) :183-191. doi:10.1016 /j.jchf.20 13.03.003 .

130. Napan S, Aussawapokee T, Nargileci E, Qureshi A, Khadra S, Stroger JH. Prognostic Significance of
Carbohydrate Antigen 125 in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction . J Am Coll
Cardiol. 2010;55(10):A30 .E292 . doi:10.10l 6/S0735 -1097(10)60293 -8.

131. Greene SJ, Harinstein ME, Vaduganathan M, et al. Prognostic value of monocyte count in patients
hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction (from the EVEREST Tri al). Am J Cardiol.
2012;110(11) :1657 -1662. doi:10 .10l 6/j.amjcard .2012 .07.035.

132. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron
deficiency . N Engl J Med. 2009;36 I (25):2436 -2448. doi:10.10 56/NEJMoa0908355 .

133. Kataoka H, Madias JE . Changes in the amplitude of electrocardiogram QRS complexes during follow -up of
heart failure patients. J Electrocardiol . 2011;44(3):394 .el –394.e9 . doi:10 .10l 6/j.jelectrocard .2010.12.160 .

134. Okonko DO, Manda! AKJ , Missouris CG, Poole -Wilson PA. Disordered iron homeostasis in chronic heart
failure: Prevalence, predictors , and relation to anemia , exercise capacity, and survival. J Am Coll Cardiol .
2011 ;58(12):1241 -125 1. doi:l 0.1016 /j.jacc.2011.04.040 .

135. Sadaka M, Aboelela A, Arab S, Nawar M. Electrocardiogram as prognostic and diagnostic parameter in follow
up of patients with heart failure. Alexandria J Med. 2012;49(2):145 -152. doi:l 0.10l 6/j.ajme .2012.09.002.

74

136. Skrabal F, Pichler GP , Gratze G, Holler A. Adding " hemodynarnic and fluid leads" to the ECG. Part I: The
electrical estimation of BNP, chronic heart failure (CHF) and extracellular fluid (ECF) accumulation . Med
Eng Phys. 2014;36(7):896 – 904. doi:l 0.1016/j.medengphy.2014.03.015.

137. Huang F, Zhang K, Chen J , et al. Elevation of carbohydrate antigen 125 in chronic heart failure may be caused by
mechanical extension of mesothelial cells from serous cavity effusion. Clin Biochem. 2013;46(16 -17):1694 -1700.
doi:10.1016/j.clinbiochem.2 013.09.008.

138. Kinna M, Waller AH, Gardin JM. Approaches to Echocardiographic Assessment of Left Ventricular Mass :
What Does Echocardiography Add? 2017 :1-10.

139. Minana G, Nunez J , Sanchis J, Bodi V , Nunez E, Llacer A. CA125 and immunoinflammatory activity in acute
heart failure. Int J C ardiol . 2010;145(3) :547-548. doi:10.1016 /j.ijcard .2010 .04.08I.

140. Park JJ, Choi DJ, Yoon CH , et al. Prognostic value of C -reactive protein as an inflammatory and n -terrninal
probrain natriuretic peptide as a neurohmnoral marker in acute heart failure (from the Korean heart failure
registry) . Am J Cardiol . 2014;113(3):511 -517. doi:10 .1016 /j.amjcard .2013.10.022.

141. Khan SS, Campia U, Chioncel 0, et al. Changes in serum potassium levels during hospitalization in patients
with worsening heart failure and reduce d ejection fraction (from the EVEREST trial). Am J Cardiol.
2015;115(6):790 -796. doi:10 .1016 /j.amjcard.2014.12.045 .

142. Ronco C, Cicoira M, McCullough PA. Cardiorenal syndrome type 1: Pathophysiological crosstalk leading to
combined heart and kidney dysfuncti on in the setting of acutely decompensated heart failure. J Am Coll
Cardiol. 2012;60(12):1031 -1042 . doi:10 .1016/j.jacc .2012.01 .077.