Carol Davila ,, București [621293]

Universitatea de Medicină ș i Farmacie
“Carol Davila ,, București
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ
Afectarea pulmonară în fibroza chistică la copil

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
Conf. Univ. Dr. Mihai Craiu
ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC
Asist. Univ. Dr. Valentina Comanici
Absolvent: [anonimizat]
2019

CUPRINS

INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 5
PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 7
1.Fibroza chistică – genetică și etiopatogenie ………………………….. ………………………….. …………. 7
1.1.Definiție ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 7
1.2.Genetică – aspecte generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 7
1.2.1. Structura normală a genei CFTR ………………………….. ………………………….. …………. 8
1.2.2. Clase de mutații prezente ………………………….. ………………………….. ……………………. 10
1.2.3. Alte considerente genetice ………………………….. ………………………….. …………………… 13
1.3. Etiopatogenie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 14
2. Diagnostic și aspecte generale ale tratamentului bolii pulmonare în fibroza c histică … 17
2.1. Diagnostic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 17
2.1.1. Criterii de diagnostic ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 17
2.1.2. Teste de laborator ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 19
2.2. Tratament ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 20
2.2.1. Modulatori CFTR ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 20
2.2.2. Antibiotice ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 22
2.2.3. Bronhodilatatoare ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 24
2.2.4. Medicație ce promovează clearance -ul secrețiilor pulmonare ……………………… 25
2.2.5. Fizioterapie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 26
2.2.6. Terapie antiinflamatorie ………………………….. ………………………….. ……………………… 26
2.2.7. Vaccinări ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 28
2.2.8. Palivizum ab ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 29

2.2.9. Terapie cu oxigen ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 29
2.2.10. Transplant pulmonar ………………………….. ………………………….. ………………………… 29
2.2.11. Complicații pulmonare noninfecțioase ………………………….. ………………………….. . 31
3.Tratamentul exacerbărilor pulmonare acute ………………………….. ………………………….. …….. 32
3.1. Exacerbările pulmonare în fibroza chistică – generalități ………………………….. ……….. 32
3.2. Etiopatogenie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 33
3.2.1. Virusuri ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 33
3.2.2. Bacterii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 33
3.2.3. Cauze noninfecțioase ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 33
3.3. Tratament ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 34
3.3.1. Tratament antiviral ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 35
3.3.2. Tratament antibiotic ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 35
3.3.3. Alte observații ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 39
PARTEA SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 40
4. OBIECTIVELE STUDIULUI ………………………….. ………………………….. ………………………….. 40
5.MATERIALE ȘI METODE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 41
5.1. Tipul s tudiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 41
5.2. Selecția pacienților pentru studiul clinic ………………………….. ………………………….. ……. 41
5.3. Colectarea datelor pentru studiul clinic ………………………….. ………………………….. …….. 42
5.4. Analiza datelor ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 43
6.REZULTATE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 44
6.1. Studiul clinic realizat pe o cohortă de pacienți înregistrați în baza de date a
INSMC “Alessandrescu -Rusescu” ………………………….. ………………………….. ……………………. 44
6.1.1. Descrierea lotului de pacienți ………………………….. ………………………….. ………………. 44

6.1.2. Date sociodemografice ………………………….. ………………………….. …………………………. 44
6.1.3. Date despre istoricul medical al pacienților ………………………….. …………………….. 47
6.1.3. Date despre examenul clinic ………………………….. ………………………….. ………………… 50
6.1.5. Date despre exame nul paraclinic și imagistic ………………………….. …………………… 62
6.1.6. Corelație între gradul de afectare pulmonară și vârsta pacienților la
momentul diagnosticului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 71
6.1.7. Corelație între gradul de afectare pulmonară și valoarea IMC ……………………. 73
6.1.8. Corelație între numărul de luni de la diagnostic și infecția cu Pseudomonas
aeruginosa ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 75
6.1.9. Atitudinea terapeutică față de pacienții incluși în studiu ………………………….. …. 76
7.DISCUȚII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 87
CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 90
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 91
ANEXE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 97

5

INTRODUCERE
Fibroza chistică este o boală genetică autozomal recesivă, manifestată prin defecte ale
genei CFTR (prezentă pe brațul lung al cromozomului 7) unde sunt codificate proteine ale
canalelor de Cl din membrana celulelor epiteliale. Am ales acest subiect deoare ce fibroza chistică
reprezintă cea mai frecventă boală monogenică cu transmitere recesivă și evoluție cronică
progresivă potențial letală.
Boala are referințe în istorie încă din anul 1700 : ˮcopilul care sărutat pe frunte este sărat în
curând moareˮ. Cu to ate acestea, bazele tratamentului ș i creșter ii speranței de viață a acestor copii
încep după anul 1950.
Cystic Fibrosis Foundation Patients Registry (2007 Annual Data Report, Bethesda) afirmă
creșterea speranței de viață a acestor pacienți în ultima decadă de la 31 la 37 de ani. Un alt studiu
efectuat în UK susține progresul tratamentelor și al programelor elaborate de urmărire a evoluției
acest or pacienți prin evidențierea creșterii speranței de viață a unui pacient născut în această
perioadă în UK la 50 d e ani.
Fibroza chistică este încă o boală incurabilă. Este cunoscut faptul că mulți pacienți sunt
diagnosticați după vârsta de doi ani, din această cauză pentru cei mai mulți dintre ei ar putea fi
fatal din cauza complicațiilor multiviscerale și al reziste nței și /sau necomplianței la tratament.
Descoperirea bolii imediat după naștere ar fi un criteriu ce ar spori rata de supraviețuire a acestor
pacienți prin tratamente țintite spre simptomalogie. Tratamentele administrate vizează
îmbunătățirea funcției pulmonare ( prin antibiotice, do rnază, bronhodilatatoare), cât și
supravegherea creșterii în greutate a copilului, deoarece problemele digestive și malnutriția
reprezintă o complicație frecventă a acestor pacienți din cauza faptului că grăsimile și vitamine le
liposolubile rămân blocate și nu sunt asmilate de către organism.
Screeningul realizat în vederea depistării fibrozei chistice se bazează pe niște teste sangvine
ce determină nivelul tripsinogenului imunoreactiv (ELISA, dry blood spot – nu se realizează în mod
curent în Romania, doar în anumite clinici private) , o enzimă pa ncreatică. Mai poate fi realizat
prin testul sudorii (iontoforeza policarpinică – standard de aur din 1995) sau prin teste genetice.
Este de menționat faptul că, prin screeningul neonata l, tratamentul poate fi instituit chiar de la
debu tul clinic al acestei boli, măsură ce poate întârzia sau chiar reduce într -un procent semnificativ

6

apariția complicațiilor ce definesc această patologie. O altă țintă a diagnosticării precoce este
reprezent ată de dezvoltarea în parametri normali a copilului.
Fibroza chistică este o boală progresivă , ramura pulmonară a afectării fiind determinantă
pentru prognosticul vital al pacientului. Colonizarea cu Pseudomonas aeruginosa conturează
caracterul ireversibil al bolii și, cu toate că aceasta se poate institui precoce în timpul vieții din
cauza caracterului mucusului din căile bronșice, depistarea timpurie și menținerea în parametrii
optimi a organismului poate întârzia declinul funcției pulmonare guvernat de a ceastă infecție.

7

PARTEA GENERALĂ
1.Fibroza chistică – genetică și etiopatogenie
1.1.Definiție
Fibroza chistică este o boală sistemică ce înglobează afectarea pulmonară, digestivă (pancreas
exocrin), hepatică, a glandelor sudoripare și a tractului reproducător (canale deferente). Pacienții
diagnosticați cu această patologie prezintă o anomalie de transport a sodiului și a clorului la nivelul
epiteliului de tip secretor, fiind astfel perturbat echilibrul esențial menținerii unei căptușeli s ubțiri
normale cu fluid și mucus. Acesta își schimbă caracteristicile și devine gros, vâscos1,2,3. Cauza
principală a mortalității și morbidității în cadrul acestei patologii o reprezintă afectarea pulmonară,
conturată de infecții repetate, pe o durată de timp ce variază de la câteva luni din momentul nașterii
până la zeci de ani4.

1.2.Genetică – aspecte generale
Fibroza chistică (mucoviscidoza) este o boală genetică autozomal recesivă, monogenică,
rezultată în urma unei mutații la nivelul cromozomului 7 ce codifică gena CFTR (Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator)3,5. Proteina codificată de această genă are rolul de a
controla secreția glandelor exocrine din numeroase organe, mutațiil e ce apar la nivelul ei
determinând modificarea aspectului ș i a structurii secreți ilor. Prevalența bolii variază î n funcție de
originea etnică a populaț iei, fiind de aproximativ 1 caz/2.000 -3.000 nașteri în cadrul populației
caucaziene. Din a ceasta se poat e deduce faptul că 1 din 20 de caucazieni este purtător pentru o
copie a unei mutaț ii în cadrul genei CFTR3.
Cea mai frecventă mutație prezentă la pacienții ce manifestă această boală este reprezentată de
cel puțin o alelă cu deleția aminoacidului fenilala nină din poziția 508 (ΔF508)3,6. ΔF508 alături de
alte mutații ale genei rezult ă într -o împăturire necorespunză toare a proteinei codificată de CFTR
și reținerea acesteia la nivelul reticulului endoplasmatic unde este reorganizată și ulterior degradată
la nivel intracelular 7.

8

Figura 1. Trasmiterea autozomal recesivă
(Anexa 3, Referința 1 )
1.2.1 . Structura normală a genei CFTR
Transportul la nivelul membranei celulare se poate realiza în mai multe moduri:
 macrotransport ( include fenome nele de endocitoză, transcitoză și exocitoză)
 microtransport ( care poate fi la rândul său catalogat drept pasiv și activ). Transportul
pasiv se poate realiza prin mai multe metode: difuzie simplă, difuzie facilitată și difuzie
executată prin canale și pori.
Referitor la trans portul activ, acesta poate fi clasat drept transport activ primar și transport
activ secundar. O formă de transport activ primar, realizată cu ajutorul pompelor ionice
membranare, este reprezentată de ATP -aze. În acest domeniu se reunesc familia F0F1, fami lia
ATP -azelor de tip P (produc diferiți gradienți transmembranari) și familia transportorilor ABC.

9

CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) aparține superfamiliei
transportorilor ABC, dar are o particularitate: funcționează ca un canal i onic8,9. El permite ionilor
de Cl- să părăsească celula pe baza gradientului lor electrochimic, în timp ce alți transportori de
acest tip utilizează energia rezultată prin hidroliza ATP -ului pentru a transporta diferite substrate
împotriva gradientului lor electrochimic.
Structura principală de la care începe catalogarea subclaselor de transportori ABC este
reprezentată de două domenii transmembranare (TMD), fiecare cu șase deschideri în α -helix și
două domenii intracelulare nucleotidice (NBF -nucleotide bin ding folds), interconectate la
regiunile transmembranare. Particularitatea CFTR -ului este domeniul reglator (R), în legătură cu
celelalte domenii, care necesită fosforilarea mediată prin proteinkinaza A (PKA)910 pentru a
permite canalului de clor să se deschidă 11,12.

Figura 2. Structura normală a genei CFTR
(Anexa 3, Referința 2 )

10

1.2.2 . Clase de mutații prezente
În 1989 a fost descoperit defectul genetic ce stă la baza acestei patologii și s -a presupus
ulterior că un număr limitat de mutații sunt cauzatoare a acestei boli. În prezent, potrivit CFTR2
database , există mai mult de 2000 mutații depistate ce potențează expresia fenotipică a acestei
boli. Aproape toate sunt mutații punctiforme sau, în unele cazuri, deleții mici de la 1 la 84 perechi
de baze3,4.
Cu o frecvență mai mare de 1% se remarcă prezența a mai puțin de 10 mut ații:
Nr.Crt. Mutație Frecvența Fenotipul
1 ΔF508 66.0%

CLASIC 2 G542X 2.4%
3 G551D 1.6%
4 N1303Lys 1.3%
5 W1282X 1.2%
6 Altele 0.7% sau mai puțin
Tabel I. Frecvența diferitelor mutații (reprodus și adaptat cu acordul Synevo,
www.synevo.ro , Anexa 1 )
Cea mai frecventă mutație evidențiată la nivel mondial este F508del (ΔF508, delF508,
p.Phe508del), conturând un procent de aproximativ 30 -60% în cadrul pacienților diag nosticați cu
mucoviscidoză, în funcție de grupul etnic, luând în considerare și un alt aspect important: 50% din
aceștia sunt homozigoți 3,13. Această mutație constă în deleția a trei perechi de baze de la nivelul
exonului 10, ce codifică aminoacidul fenil alanină.
Întrucât unele mutații apar cu o frecvență mult mai mare în populație, acestea sunt uzuale
pentru stabilirea diagnosticului sau testarea purtătorilor. În România se fac e testarea pentru
următoarele 25 mutații:

11

3120+1G>A A455E G85E R334W 1717 -1G>A
3659delC ΔF508 R347P 1898+1G>A 3849+10kbC>T
ΔI507 N1303K R553X 2184delA 621+1G>T
G542X R1162X R560T 2789+5G>A 711+1G>T
G551D R117H W1282X 1078delT I148T6
Tabel II . Tipuri de mutații pentru care se face testarea în România (reprodus și
adaptat cu acodul Synevo, www.synevo.ro , Anexa 1)
Mutațiile genei CFTR sunt grupate în 5 clase diferite, această clasificare fiind făcută în
funcție de consecințele funcționale în cadrul unei celule. Pe de o parte, mutațiile din clasele I -III
sunt mai frecvente și exprimă o formă mai gravă a bolii, asociată cu insuficiență pancreatică . Pe
de altă parte, mutațiile prezente în celelalte clase sunt mult mai rare și nu se asociază cu insuficiență
pancreatică 14,15. ˮCorelațiile genotip -fenotip sunt slabe în asocierea bolii pulmonare, dar oarecum
mai puternice pentru fenotipul ce descrie insuficiența pancreaticăˮ16. Sub influența modificatorilor
genetici, implicările clinice alor diferite aranjamente și combinați i de mutații evidențiate sunt de
multe ori incerte sau neconcludente.
Trebuie să ținem totuși cont de faptul că prezența unor anumite mutații nu determină
neapărat severitatea unei boli în cadrul unui anumit individ. Studiul mutațiilor este mai mult decât
necesar pentru orientarea precoce în cadrul terapiei, dar deciziile din sfera clinică trebuie s ă fie
făcute sub umbra modificărilor parametrilor creșterii, a statusului nutrițional și, nu în ultimul rând,
a funcției pulmonare 16. Se încearcă în prezent imp lementarea unor ghiduri de terapie țintit e pe
anumite clase de mutații genetice evidențiate în cadrul genei CFTR 16.
a) Clasa I: proteina nu este sintetizată
Mutații ce se rezumă la inserția sau deleția mai multor nucleotide, cât și la modificarea
numărului acestora , duc la formarea prematură a mARN și ulterior la absența totală a formării
proteinei CFTR. Câteva exemple sunt: G542X, W1282X, 621+G>T și 1717 -1G>A15,17. Ponderea
acestui tip de mutație în populația diagnosticată cu mucoviscidoză este foarte mare15,16,17.

12

b) Clasa II: proteina este insuficient prelucrată
Mutațiile prezente în această clasă sunt post -translație și împiedică transferul proteinei la
locul destinat în cadrul celulei. Această categorie include și mutația F508del. Mai mult de jumătate
din cei diagnosticați sunt homozigoți pentru această mutație, în condițiile în care 90% sunt
purtători ai unei copii.15,17 Tratamente noi ce vizează modularea funcției CFTR se axează și pe
transferul proteinei spre exteriorul celulei, unde își poate executa fu ncția. 16,17

c) Clasa III: proteina nu este funcțională
Mutațiile din cadrul acestei clase se mai numesc și mutații ˮde poartăˮ. Activitatea
canalului în prezența ATP este foarte diminuată. S -au ev idențiat mutații la nivelul NBF (
nucleotide binding folds) și la nivelul domeniului reglator (R). G551D este cea mai frecventă
mutație a acestei cateogorii înregistrată în populația caucaziană15,17. Ivacaftor este un medicament
utilizat în tratamentul fibrozei chistice ce antrenează deschiderea canalului de clor în condițiile
impuse de modificările specifice acestei clase15,16,17.

d) Clasa IV: proteina prezintă o conductanță anormală
Particularitatea acestei clase o reprezintă faptul că proteina este produsă și ulterior
localizată corect la suprafața celulei. Cu toa te acestea, fluxul de ioni și durata menținerii deschise
a acestui canal nu sunt corespunzătoare, ducând la o conductanță anormală ce are repercusiuni
asupra stării clinice a individului. R117H este cea mai frecventă mutație a acestei clase la nivelul
popu latiei caucaziene 15,16,17.

e) Clasa V: cantități reduse de proteină funcțională
În diferite scheme de clasificare această categorie este împărțită în alte două clase: cea a
mutațiilor care destabilizează mARN și cea a mutațiilor care rezultă în instabilitatea proteniei
CFTR după maturare16,18,19. ˮMutația A455E a fost încadrată atât în clasa II20, cât și în clasa
V21,22,23ˮ 16.

13

Figura 3. Clase de mutații ale proteinei CFTR
(Anexa 2, Referința 3 )
1.2.3. Alte considerente genetice
Ce sunt modificatorii genetici și care este rolul lor în determinismul relației genotip -fenotip
în cadrul acestei patologii? Sunt variații genetice ce și -au dovedit prin studii particularitatea de a
exacerba manifestările clinice pulmonare în contextul bol ii, afirmație valabilă pentru un procent
de aproximativ 20% din totalul pacienților 16,24.
TGF -beta1 ( Transforming growth factor beta) scade producția de citokine și în același timp
scade proliferarea și activarea celulelor T. La baza acestei asocieri stau mai multe studii, unul din
acestea fiind efectuat pe 808 pacienți homozigoți pentru mutația F508del c u diferite variante ale
genei TGF -beta1 și o afectare pulmonară mai pronunțată 16,25.
MBL (Mannose -binding lectin) este o glicoproteină polimorfă responsabilă de activarea
complementului pe calea lectinelor. Deficiența acestei proteine,în asociere cu aceas tă patologie,

14

imprimă o funcție pulmonară scăzută și crește riscul de infecții cu germeni piogeni, în special
infecții cu Pseudomonas aeruginosa 16,24.
La fel cum există elemente ce intensifică manifestările bolii, există și noțiunea de fenotip
incomplet, prezent la aproximativ 10% din totalul pacienților, caracterizat prin manifestări ușoare
sau limitate doar la un singur organ. Se preferă o denumire pentru această particularitate: ˮnon –
clasicˮ (au rezultate intermediare la testul sudorii, dar manifestări clasice de boală).
1.3. Etiopatogenie
Disfuncțiile de organ ce apar sub amprenta acestei patologii sunt diverse, toate având în comun
lipsa secreției de clorat dependent de AMPc, caracteristică a țesuturilor exocrine din corp, lipsă ce
implică formarea un or secreții cu caractere modificate, vâscoase și dificil de eliminat din:
o Plămân
o Sinusuri Figura 4. Afectarea organică în fibroza chistică
o Pancreas (Anexa 3, Referința 4 )
o Intestin
o Ficat
o Tract reproductiv 3

15

Anomaliile fizice și chimice ale căilor respiratorii în contextul acestei boli duc la apariția
infecțiilor cronice cu germeni specifici, în special Pseudomonas spp. Asocierea unor factori
genetici, spre exemplu polimorfismul genei TNF -α, cresc susceptibilitatea individului de a
dezvolta infecții cu Pseudomonas aeruginosa, în umbra tuturor manifestărilor clinice pe care le
impune prezența acestei patologii16,26.
O altă particularitate studiată este reprezentată de sinergia cu anomalii în metabolismul
acizilor grași. Creșterea nivelurilor de acid arahidonic a fost studiată în evoluția acestei boli, dar
nu a fost determinată în bolile inflamatorii intestinale. Inflam ația anormală caracteristică acestei
patologii este în acest fel corelată cu receptivitatea tisulară mare de a exprima acidul arahidonic și
metaboliții săi16.
o Secreții anormale
Modificări cu o mare variabilitate ce se referă în principal la transportul electroliților și a
apei descriu funcționarea improprie a proteinei CFTR. Compoziția fluidului din căile respiratorii
ale persoanelor cu această patologie este în continuare un sub iect de cercetare cu multiple valențe
26,27. Rezultatul mecanismelor implicate este compoziția vâscoasă a secrețiilor și imposibilitatea
eliminării corespunzătoare a acestora în principal de la nivelul tractului respirator. Alte studii se
concretizează pe valorile crescute ale clorului în secrețiile glandelor sebacee, de unde s -a elaborat
un test de validare a prezenței acestei patologii.

o Afectarea gastrointestinală
Această caracteristică a secrețiilor își lasă amprenta și la nivel instestinal, unde vâscoz itatea
secrețiilor cauzează numeroase complicaț ii cu implicare diferită clinică diferită . Maldigestia și
malabsorbția sunt rezultate ale pasajului îngreunat al secrețiilor veziculei biliare și a pancreasului
exocrin. Afectarea ficatului și a pancreasului e ste progresivă. O altă notă distinctivă a acestei
patologii este prezența obstrucției intestinale ce poate duce în unele cazuri până la prolaps
rectal16,20.

o Infecții pulmonare cronice

16

Obstrucția determinată de vâscozitatea crescută a secrețiilor la nivel pulomonar este
promotor pentru colonizarea cu germeni patogeni, ca de exemplu Haemophilus influenzae,
Staphylococus aureus și în final Pseudomonas aeruginosa sau Burkholderia cepacia 16,20.
Atunci când se instalează infecția, neutrofilele sunt recrutate pe ntru a controla acest proces
și a suprima invazia bacteriană. Elastaza secretată de acestea învinge acțiunea antiproteazelor
specifice de la nivelul plămânilor, iar prin degranularea neutrofilelor este accentuată vâscozitatea
secreției. Acest proces poartă denumirea de ˮactivitate proteazică endobronșică prelungităˮ16,28.
Se poate lua în considerare și ideea că infecțiile virale pulomare sunt un trigger pentru
inflamația persistentă, ce atrage ulterior o colonizare bacteriană 16. Răspunsul inflamator este
ineficient și el însuși promovează disfuncționalitățile mecanismelor ce preced soliditatea afectării
pulmonare precoce. Acest mecanism este baza utilizării unor tipuri de medicamente cu efect anti –
inflamator în această patologie.
Particularitatea infecțiilor cronice pulmonare la acești pacienți este infecția cu
Pseudomonas aeruginosa (dar și alți germeni gram negativi). Celulele epiteliului respirator
folosesc rații crescute de oxigen, dar vâscozitatea secrețiilor ce tapetează căil e respiratorii înclină
balanța în favoarea hipoxiei și ulterior a modificărilor fenotipice ale Pseudomonas aeruginosa, cu
o producție specifică de alginat și a pierderii ulterioare a motilității, proces ce atrage asupra sa
formarea de macrocolonii (sub for ma unui ˮbiofilmˮ). Ca rezultat al acestor modificări se
consideră că infecția este în imposibilitate de eradicare completă 16,28,29.
Această infecție întâlnită tipic la acești pacienți este datorată și imperfecțiunii proteinei
CFTR. La o persoană sănătoa să, proteina CFTR exprimă receptori pentru lipopolizaharidele de
suprafață ale Pseudomonas aeruginosa, după care inițiază endocitoza acestora la nivelul celulelor
epiteliale din căile respiratorii, în acest fel fiind promovată apărarea antibacteriană. Aces t proces
nu poate avea loc la pacienții cu protei na CFTR defectivă, sugerând parț ial inabilitatea acestora de
a controla aceste tipuri de infecții28,29,30.

17

2. Diagnostic și aspecte generale ale tratamentului boli i pulmonare în fibroza
chistică

2.1. Diagnostic

2.1.1. Criterii de diagnostic

Algoritmul de diagnostic pentru fibroza chistică urmărește prezența simptomelor clinice
sugestive pentru această patologie SAU test de screening pozitiv nou -născut (IRT –
Immunoreactive trypsinogen) și ulterior co nfirmare genetică. Gold standard -ul de diagnostic
rămâne testul sudorii (iontoforeza).
Pentru a bifa diagnosticul de fibroză chistică trebuie întrunite mai multe criterii:

o Simptome clinice specifice manifestării ace stei boli la nivelul unui organ SAU
frate sau soră cu istoric de fibroză chistică SAU test screening pozitiv

ȘI

o Evidențierea disfuncției reglatorului de conductanță transmembranară (CFTR) ,
prin:
– concentrația ionilor de clor și sodiu în sudoare ≥60 mmol/L

– testare moleculară pentru două mutații ale genei CFTR cauzatoare de boală
de pe alele diferite

– măsurarea diferenței de potențial nazal 34,35

18

Figura 5 . Algoritm de diagnostic pentru fibroza chistică
(Anexa 3, Referința 5 )

19

2.1.2. Teste de laborator

o Testul sudorii

Acesta poate fi realizat prin iontoforeza policarpinică și prin măsurarea concentrației
ionilor de clor ș i sodiu din transpirație. Se recomandă efecturea sa atunci când rezultatele testului
de screening (IRT) sunt pozitive.
Rezultatele sunt după cum urmea ză:
– valori normale: ≤29 mmol/L . Acest rezultat este suficient pentru a infirma diagnosticul de
fibroză chistică la majoritatea pacienților.
– valori intermediare: 30-59 mmol/L . În acest caz se repetă testul sudorii sau se face secvențierea
genei CFTR pentru evidențierea posibilelor mutații ale acesteia.
– valori anormale: ≥60 mmol/L . Această valoare este suficientă pentru a confirma diagnosticul în
cazul pacienților cu manifestări clinice specifice fibrozei chistice (prezența lor nu este obligatorie
în cazul nou -născuților cu test de screening pozitiv).34,35

o Diagnostic molecular

– panel de mutații ale genei CFTR
– secvențierea genei CFTR34,35

o Alte teste pentru rezultate neconcludente

-măsurarea diferenței de potențial nazal
-funcția exocrină a pancreasului
-testarea funcției pulmonare
-evidențierea azoospermiei
-computer tomograf pentru sinusurile nazale34,35

20

2.2. Tratament
Fibroza chistică – această boală genetică condusă de o mutație în cadrul genei CFTR, ce are un
impact multisistemic, constituie la momentul actual o patologie incurabilă. Cu toate acestea,
cercetările efectuate în ultimii ani în domeniul vast al farmacologiei, cât și în cel tehnologic, au
încoronat progrese cu adevărat remarcabile, menite să prelungească durata de viață a pacieților,
cât și să pună accent pe îmbunătățirea stilului de viață.
Cu toate acestea, afectarea pulmonară rămâne cauza principală de mortalitate în rândul
pacienților diagnosticați cu această patologie.
Îmbunătățirea î nțelegerii mecanismelor implicate în această boală, cât și a fiziologiei ce o
guvernează, alături de amprenta marcantă a geneticii, constituie un promotor în dorința de a
aprofunda noi metode de tratament. Datorită acestor factori, se înregistrează o evolu ție rapid
ascendentă a unor noi procedee, susținute de studii clinice31,32,33.
Întrucât această patologie necesită o abordare multidisciplinară (doctori, asistente, nutriționiști
etc, cu competențe în acest domeniu), în țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare, au
fost înființate centre special e dedicate acestei patologii care să permită rezultate mai bune sub o
urmărire atentă (comparativ cu pacienții observați la nivel de comunitate). În Statele Unite ale
Americii există peste 100 astfel de centre. O listă a acestora poate fi găsită pe site -ul oficial al
Fundației pent ru fibroză chistică ( www.cff.org ). În România există ARM ( Asociaț ia Română de
Fibroză Chistică – www.armv .ro), înființată în anul 1990, sub tutela CFW – Cystic Fibrosis
Worldwide. ARM ˮ este o organizație non -guvernamentală, non -profit, dedicată susținerii și
promovării intereselor medico -sociale ale copiilor cu mucoviscidoză și a familiilor acestoraˮ34. La
nivel national există șapte centre regionale mari (București, Timișoara, Cluj -Napoca, Craiova,
Galați, Iași, Brașov) pentru ramura pediatrică a acestei patologii și două centre pentru adulți
(București si Timișoara)34.

2.2.1. Modulatori CFTR
O nouă clasă de medicamente ce vizează îmbunătățirea producției și a procesării
intracelulare a proteinei CFTR este reprezentată de acești modulatori, eficiența lor variind în

21

funcție de tipul mutației prezente, de aceea pacienții eligibili pentru acest tip de tratamen t trebuie
sa aibă efectuată în prealabil o secvențiere genică a CFTR.
IVACAFTOR este un medicament cu administrare orală, dezvoltat special pentru a trata
pacienții care prezintă mutația G551D în cel puțin una din genele CFTR. Această mutație poartă
denumi rea de ˮmutație de poartăˮ, întrucât previne deschiderea canalului ionic conturat de CFTR
15,16,17,31. Studii clinice ulterioare au arătat eficiența acestui medicament și pentru alte ˮmutații de
poartăˮ (G1244E, G1349D, G178R, G551D etc.)31,36. Ivacaftor r eprezintă primul medicament
aprobat pentru tratamentul fibrozei chistice ce se axează pe restituirea funcției proteinei în
detrimentul medicamentelor ce se focusează pe ameliorarea efectelor pe care le implică mutația
acestei proteine. Studiile confirmă fa ptul că acest medicament are un profil de siguranță ridicat,
iar balanța beneficiu/risc se înclină în favoarea avantajelor utilizării acestuia la pacienții cu vârsta
cuprisă între 2 și 11 ani. O nouă combinație de medicamente, tezacaftor -ivacaftor și -a dov edit
eficacitatea clinică, numai că poate fi administrat pacienților cu vârsta peste 12 ani. Ivacaftor se
administrează în doză de 150 mg PO/12 h (pacienți cu vârsta peste 6 ani), împreună cu alimente
bogate în grăsimi. Dozele se ajustează în funcție de gr eutate, iar administrarea concomitentă cu
alte medicamente (exemplu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină) este de evitat deoarece
diminuează concentrația serică a modulatorului. Înainte de tratament, cât și în cursul acestuia, se
recomandă efectuarea testelor funcției hepatice (AST -aspartat aminotransferază și ALT -alanin
aminotransferază) și oprirea administrării acestuia în cazul în care nivelul acestora depășește de
mai mult de 5 ori valoarea limită superioară. În urma unor studii clinice efectuate s -au semnalat
următoarele efecte: îmbunătățirea funcției pulmonare (FEV 1), diminuarea excreției clorului prin
transpirație, îmbunătățirea clearance -ului mucociliar și creșterea în greutate.31,37,38
LUMACAFTOR – IVACAFTOR este un medicament conceput pentru pacienții
homozigoți pentru mutația F508del (fiind vizat transferul proteinei spre exteriorul celulei unde își
poate exercita funcția). Este preferată această combinație de medicamente deoarece are puține
interacțiuni cu alte clase și puține reacții advers e. Lumacaftor prelucrează partial împăturirea
incorectă a proteinei, în timp ce Ivacaftor lucrează la nivelul porții canalului ionic. Considerând
mutația prezentă, numai administrarea concomitentă a acestora are efect pozitiv31,39,40. Această
combinație de medicamente se recomandă a fi administrată pacienților cu vârsta cuprinsă între 6
și 11 ani (homozigoți pentru această mutație) sub forma a două tablete PO/12h (Lumacaftor 200

22

mg-Ivacaftor 125 mg). Ca particularitate, nu se recomandă coadministrarea cu an tifungice
(excepție fluconazol)31. Studiile clinice semnalează aceleași beneficii exprimate în cadrul
tratamentului cu Ivacaftor. Printre reacțiile adverse semnalate în cadrul studiilor clinice se numără:
dispneea, tulburări ale menstruației (în asociere c u anticontraceptive orale), afectarea funcției
hepatice31,41,42.
TEZACAFTOR – IVACAFTOR este o combinație de modulatori pentru pacienții
homozigoți pentru mutația F508del sau pentru altele ce duc la fo rmarea unei proteine
incomplete31,43. Referitor la moda litatea de administrare, se recomandă doza de 100 mg Tezacaftor
si 150 mg Ivacaftor (componente ale unei singure tablete, PO, dimineața) și 150 mg Ivacaftor
seara. Coadministrarea cu anumite medicamente îi poate reduce eficacitatea (fluconazol,
ketoconazol , claritromicină etc). Nu trebuie administrat pacienților cu insuficiență hepatică. Pentru
testarea eficacității acestei combinații de medicamente în comparație cu placebo au fost realizate
studii clinice pe un număr de pacienți cu afectare pulmonară l egată de prezența fibrozei chistice .
Unul dintre acestea s -a focusat pe un număr de 510 pacienți homozigoți pentru mutația F508del
cu vârsta peste 12 ani, efectuat pe o perioadă de 24 de săptămâni (EVOLVE). Comparația celor
care au primit combinația Tezacafto r-Ivacaftor cu cei ce au primit placebo a subliniat o
îmbunătățire a FEV 1, alături de scăderea exacerbărilor pulmonare în cadrul primul grup. Un alt
studiu s -a concentrat pe un număr de 248 de pacienți heterozigoți pentru mutația F508del, efectuat
pe o per ioadă de 12 ani (EX PAND). Aceștia au fost clasați î n 3 grupuri: cei ce au primit combinația
Tezacaftor -Ivacaftor, Ivacaftor în monoterapie și placebo. Rezultatele au arătat importanța
statistică a primei combinații de mod utatori CFTR, alături de o ușoară î mbunătățire clinică. Ca și
reacții adverse s -au remarcat exacerbările pulmonare în cazul ambelor studii, dar beneficiile
administrării lor în comparație cu riscurile au adus în prim plan dezvoltarea și testarea altor tipuri
de modulatori CFTR31,44,45.

2.2.2. Antibiotice
Luând în considerare mecanismele fizipatologice ale acestei boli și impactul acestora
asupra sistemului respirator, remarcăm o evoluție graduală, grevată de infecții cronice cu diferiți
patogeni, cu ascensiuni marcate de exacerbări pulmonare și un declin p rogresiv al funcției
pulmonare. La naștere, plămânii pacienților diagnosticați cu fibroză chistică nu sunt grevați de

23

infecții. Acestea apar ulterior la toți pacienții, mecanismul fiind același, dar cu consecințe diferite:
infecții virale și bacteriene acu te ce promovează o inflamație cronică și ulterior o distrugere
inevitabilă a căilor aerine, substrat pentru un status cronic de infecție31. Începutul acestui declin
depinde de mai mulți factori, dependenți de statusul individual al pacientului, de tipul de mutație
CFTR asociată și de factorii de mediu (exemplu fumat). Se remarcă ponderea mare a unor infecții
cu anumite microorganism e 31,46:
 Staphyloccoccus aureus – patogenul cel mai frecvent întâlnit în infecțiile prezente în
copilărie31,46
 MRSA ( Staphyloco ccus aureus meticilino -rezistent) – prevalența infecției cu acest
patogen este în continuă creștere în ultimii ani, mai ales datorită dezvoltării unei
rezistențe a bacteriilor la antibioticele uzuale 31,46
 Haemophilus influenza – prevalența infecțiilor cu acest tip de patogen este foarte mare
la copii, în comparație cu adulții 31,46
 Pseudomonas aeruginosa – căile aeriene ale pacienților cu fibroză chistică sunt foarte
susceptibile de a dezvolta infecții cu acest tip de patogen încă din primul an de viață,
din motive neînțelese până în prezent . La adulți, procentul celor ce au afectare cronică
cu acest patogen ajunge și până la 75%, conturându -se ca factor de risc independent
pentru accelerarea pierderii funcției pulmonare, cât și declinul ratei de supravieț uire31,46
 Burkholderia cepacia complex – transplantul pulmonar la pacienții infectați cu acest
patogen duce adesea la rezultate nefavorabile și recurențe frecvente, de aceea acest tip
de infecție este considerată a fi o contraindicație de transplant în ultima vreme31,46
Antibioticele sunt elemente uzuale în tratamentul infecțiilor cronice, cât și în exacerbările
acute în cadrul fibrozei chistice. Acestea au mai multe scopuri, începând cu profilaxia infecțiilor
(reduc prevalența infecțiilor cu Staphylococcus aureus și suprainfectarea teritoriului pulmonar
atunci când există deja o infecție virală) și controlul infecțiilor (pentr u a prezerva funcția
pulmonară ș i a scădea necesitatea altor tratamente intravenoase) până la eradicarea infecțiilor (c ea
cronică cu Pseudomonas aeruginosa). Acestea și -au arătat utilitatea și în controlul exac erbărilor
respiratorii acute, câ nd este de preferat a fi implementat un tratament cu două antibiotice cu
administrare intravenoasă cu mecanisme diferite de acțiune p entru a descuraja mecanismul de
rezistență bacteriană47.

24

În 1989 un centru din Copenhaga a recomandat utilizarea unui regim de două antibiotice
de elecție cu administrare intravenoasă timp de 2 săptămâni, o dată la 3 luni pentru infecția cronică
cu Pseudom onas aeruginosa. Acesta s -a dovedit a îmbunătăți rata de supraviețuire a acestor
pacienți cu 5 ani47.
În prezent, doar cei ce necesită această frecvență a administrării antibioticelor ar trebui
tratați astfel. Pentru ceilalți pacienți, riscurile induse de toxicitatea acestora (asupra funcției renale,
a auzului, a e chilibrului) pot depăși posibi lele beneficii ale acestui tratament. Cu noile metode de
management ale acestei patologii, pacienții nu au nevoie de patru cure de antibiotic IV pentru a -și
menține s tabilitatea clinică. O frecvență crescută a utilizării acestora determină apariția
hipersensibilității și a rezistenț ei bacteriene47.
Cu toate acestea, există două excepții ce trebuie menționate:
 Azitromicina – este recomandată multor pacienți cu fibroză chistică datorită
proprietăților sale antiinflamatoarii și antibacteriene31,46
 Tratamentul cronic al infecției cu Pseudomonas aeruginosa cu antibiotic
(Tobramicină , Aztreonam ) administrat prin nebulizare31,46

2.2.3. Bronhodilatatoare
Obstrucția fluxului de aer este o caracteristică definitorie a bolii pulmonare în cadrul
fibrozei chistice și este provocată de mai multe mecanisme ce se potențează reciproc.
Compromiterea fluxului laminar este dată de obstrucția căilor aeriene cu mucus vâscos, iar
îngroșarea pereților bronhiilor este rezultatul cumulativ al inflamației cronice și al distrugerii
spațiilor aeriene. Ca și particularitate ce se poate evidenția la un subgrup de pacienți cu această
patologie se poate menționa obstrucția căilor aeriene dată de hiper reactivitatea bronșică. În acest
caz se pot observa semne și simptome specifice astmului, cum ar fi senzația de constricție toracică,
wheezing și tuse rezultate în urma expunerii la alergeni sau aer rece31,48.
O îmbunătățire a FEV 1 (VEMS) s -a remarcat în urma tratamentului cu agoniști beta
adrenergici, anticolinergice și/sau teofilină, în ciuda prezenței simptomelor și semnelor de astm.
În general această ameliorare apare la cei care prezintă forme mai ușoare de boală, cei cu forme
mai avansate prezentând într-o mică măsură doar o oarecare îmbunătățire paradoxală31,48.
Beta2 -agoniștii inhalatori sunt o clasă de bronhodilatatoare utilizată în anumite situații,
întrucât nu există suficiente dovezi care să susțină utilizarea cronică a acestora. În acest caz su nt

25

prescriși după ședințele de fizioterapie pentru a facilita clearance -ul mucusului din căile aeriene,
cât și după administrarea de soluții saline hipertone nebulizate sau a antibioticelor pentru a
împiedica constricția bronșică nespecifică și a favoriza răspândirea medicamentelor în căile
aeriene31,48.

2.2.4. Medicație ce promovează clearance -ul secrețiilor pulmonare
Analiza chimică a sputei pacienților cu fibroză chistică a scos în evidență faptul că
vâscozitatea crescută a acestuia este dată de interac țiunile dintre diferite macromolecule, incluzând
glicoproteine, ADN denaturat si polimeri proteici, cum sunt filamentele de actină31.
Alfa dornaza reduce vâscozitatea sputei prin clivarea lanțurilor lungi de ADN denaturat
care este eliberat prin neutrofilele distruse. Un studiu realizat pe un număr de 968 de pacienți având
CVF>40%, a evidențiat faptul că inhalarea zilnică a 2.5 mg de alfa dornază tim p de 6 luni de zile
a dus la creșterea valorilor VEMS cu până la 6 procente 31,49. Alte studii ulterioare au demonstrat
faptul că utilizarea alternantă a acestui medicament are aceleași beneficii ca și utilizarea zilnică,
dar costurile sunt mai reduse, dec i implicit se prefer ă această metodă de tratament, fiind
recomandată de Fundația de fibroză chistică pacienților începând cu vârsta de 6 an i31.
Soluțiile saline hipertone administrate inhalator au scopul de a hidrata mucusul îngroșat
ce tapetează căile res piratorii. Un studiu realizat pe 24 pacienți (cu vârsta peste 14 ani), tratați cu
5 ml soluție salină 7% de 4 ori pe zi, timp de 14 zile, a evidențiat îmbunătățirea ratei clearance –
ului mucusului și a funcției pulmonare31,50.
Comparând cele două tipuri de medicație din mai multe aspecte, nu se poate spune cu
exactitate care este de preferat a fi administrat în defavoarea celuilalt, deoarece trebuie luați în
considerare mai mulți factori: costul (alfa dornaza este mai scumpă decât soluția salină hipertonă),
timpul necesar administrării (soluția salină se administrează de două ori pe zi, alfa dornaza doar o
singură dată), tolerabilitatea (alfa dornaza este mai bine tolerată ) și non -complianța la tratament
(ce are un impact major asupra deciziei tipului de medi cație). În cazul în care se preferă totuși
utilizarea amândurora, se recomandă a fi urmărită următoarea schemă de tratament: Albuterol
(inhalator) – soluție salină hipertonă – fizioterapie/alfa dornază (în orice ordine) – alte soluții
administrate inhalato r (spre exemplu antibiotice)31,51.

26

2.2.5. Fizioterapie
În jurul anilor 1950 -1960, managementul pacientului cu fibroză chistică avea la bază
fizioterapia, cu scopul de a promova cleareance -ul secrețiilor. Interesul este de a menține, pe cât
posibil, plămânii curați pentru a preveni eventualele infecții. Tehnici le alese au la bază un cumul
de factori de care se ține cont: vârsta pacientului beneficiar, statusul evolutiv al bolii în care se
încadrează pacientul la acel moment, experiența fizioterapeutului ce stabilește schema de tratament
și, nu în ultimul rând, s tatusul socio -economic al pacientului.
Mai multe tipuri de dispozitive de complexitate și costuri diferite au apărut în ultima
perioadă în scopul maximizării managementului pacienților cu mucoviscidoză. Acestea pot fi de
tipul dispozitivelor pe bază de os cilații, veste cu percuție din exterior și ventilație intrapulmonară.
Studiile efectuate pe această metodă de abordare a acestei patologii nu au returnat rezultate care
să susțină utilitatea acesteia î n defavoarea altor metode. Cu toate acestea, având ca b ază motive
teoretice ce susțin clearance -ul pulmonar , fizioterapia nu își pierde din utilitate31.
Se începe schema cu echipamente cu cost redus, după preferințele pacientului și indicațiile
medicului, ce pot fi utilizate de pacienți fără asistență pentru a crește complianța la această metodă
de tratament31.

2.2.6. Terapie antiinflamatorie
O caracteristică a căilor respiratorii a acestor pacienți este prezența inflamației, susținută
de recrutarea continuă a neutrofilelor. Cu toate că se lua în considerare și ideea că inflamația este
benefică pentru a opri propagarea infecției, studii ulterio are au demonstrat faptul că intensitatea ei
în cadrul acestei boli este dăunătoare organismului și ar trebui desființată într -un mod sau altul
31,52.
Terapia cu macrolide s-a dovedit a fi benefică pacienților cu panbronșiolită (patologie
caracterizată de p rezența bronșiectaziilor și a infecției cronice cu Pseudomonas aeruginosa), din
această cauză medicii care au în observație pacienți cu fibroză chistică au luat în considerare
utilizarea empirică a macrolidelor și au dedus rezultate clinice favorabile.
Un studiu clinic efectuat pe 185 de pacienți cu infecție cronică cu Pseudomonas aeruginosa
a avut la bază două grupuri de urmărit, unul tratat cu azitromicină 500 mg PO și celălalt sub
tratament placebo (timp de 3 zile/săptămână, 24 săptămâni în total). S -a constatat o îmbunătățire

27

a VEMS cu 4,4%, rezultat cu importanță statistică și cu 40% mai puține exacerbări pulmonare în
cadrul celor tratați cu antibiotic31,53.
Un alt studiu a avut în vedere pacienți neinfectați cu Pseudomonas aeruginosa, tratați la fel
ca în cel precedent. Rezultatul conturează, de asemenea, o reducere a exacerbărilor pulmonare cu
aproximativ 50%, cât și o creștere în greutate și a BMI a celor tratați cu antibiotic31,54.
În urma acestor observații s -a scos în evidență beneficiul utilizări i tratamentului cu
azitromicină pe o durată de 6 luni pentru reducerea frecvenței exacerbărilor pulmonare.
Mecanismul de acțiune al acestora este incert. Este cunoscut faptul că macrolidele reduc abilitatea
acestei bacterii de a produce biofilm, acesta fii nd unul din mecanismele prin care bacteria evită să
fie distrusă de alte antibiotice tradiționale31,52,53.
Se recomandă această terapie tuturor pacienților cu fibroză chistică cu vârsta peste 6 ani ce
prezintă manifestări clinice a inflamației căilor aerie ne (tuse sau scăderea VEMS), cu sau fără
infecție cu Pseudomonas aeruginosa. Se recomandă totuși temporizarea acestui tratament în cazul
celor la care beneficiile par a fi minine.
Întrucât sunt bine cunoscute efectele adverse ale administrării glucocortico izilor pentru
efectul lor antiinflamator, s -au făcut două studii pentru a se determina dacă ibuprofenul poate fi
folosit cu aceeași rată de succes, dar minimizând posibililele riscuri asociate tratamentului cu
antiinflamatoare steroidiene.
Un studiu clinic randomizat și -a propus să evidențieze efectul administrării ibuprofenului
asupra ratei de declin a VEMS. În acest scop s -au administrat doze mari de medicam ent unui număr
de 85 de persoane asupra cărora s -au efectuat studii farmacocinetice repetate pentru a monitor iza
nivelele terapeutice de ibuprofen din sânge. După 4 ani de zile, s -a evidențiat o pierdere a VEMS
cu 1,5% /an în cadrul persoanelor aflate sub acest tratament și una de 3,6% /an in cadrul grupului
de control. Efectele benefice au fost sesizat e totuși doar la persoanele cu vârsta sub 13 ani, iar
reacțiile adverse a le tratamentului nu au fost observate în nicio categorie de vârstă31,55.
Într-un alt studiu cu protocol similar nu au fost observate aceste rezultate, din această cauză
administrarea de ibuprofen nu este recomandată pacienților cu fibroză chistică cu vârsta peste 13
ani, deoarece nu există dovezi care să susțină aceas tă măsură. Utilizarea acestuia î n doze mari este
destul de restrânsă la un număr mic de pacienți tineri, cu mențiunea că trebuie efectuate observații
farmacocinetice repetate pentru a preveni efectele adverse ale acestui tratament: sângerări
gastrointestinale și afectarea renală31,55.

28

Glucocorticoizii sistemici au fost studiați pentru efectele lor antiinflamatorii, având în
vedere inflamația cronică ce îș i pune amprenta în cazul fibrozei chistice.
În ceea ce privește administrarea cronică, studiile efectuate începând cu anul 1985 au scos
în evidență numeroase efecte adverse asupra pacienților tineri, cum ar fi probleme ale
metabolismului, cataractă și retard al creșterii. Ghidurile internaționale recomandă a nu fi utilizat
tratamentul cronic cu glucocorticoizi orali la pacienții cu vâ rsta cuprinsă între 6 și 18 ani, în absența
astmului. În cazul pacienților adulți, efectele a dverse sunt hiperglicemia indusă de glucocorticoizi,
osteoporoza și problemele cardiace. Din această cauză se evită, de asemenea, administrarea
acestora în regim cronic și în cadru l acestei categorii de vârstă31,56.
Tratamentul de scurtă du rată se mai folo sește pentru exacerbările de scurtă durată, fără a
avea o bază ce să susțină acest demers.
Glucocorticoizii inhalatori se folosesc în încercarea de a obține beneficiile tratamentului
oral, cu reducerea efectelor adverse ale acestuia. Cu toate că pare rezon abilă prescrierea acestora
pacienților cu semne și simptome de astm, ghidurile internaționale nu recomandă utilizarea lor de
rutină. S -a studiat faptul că administrarea în cazul copiilor cu fibroză chistică sau astm reprezintă
un promotor al declinului dez voltării fizice liniare31,55 ,56.
Efectele adverse sunt dependente de doză și mai scăzute ca în cazul administrării
sistemice31,55,56.

2.2.7. Vaccinări
Întrucât una din cauzele exacerbărilor pulmonare frecvente prezente în cadrul acestei
patologii este reprezentată de infecțiile virale acute respiratorii, se recomandă efectuarea
vacc inului gripal anual tuturor pacienților cu vârsta peste 6 luni. Modalitat ea preferată de
administrare este cea injectabilă cu forma inactivată și nu cea inhalatorie, cu forma atenuată a
virusului31.
Un alt vaccin a cărui administrare înclină balanța în favoarea beneficiilor este vaccinul
pneumococcic , cu diferite forme în fun cție de vârsta pacientului31.

29

2.2.8. Palivizumab
Palivizumab este un anticorp monoclonal împotriva virusului sincițial respirator. Se
folosește pentru a preveni infecțiile severe la copiii ce prezintă un risc crescut, dar nu există o
reglementare în această privință deoarece studiile efectuate până în prezent au dedus rezultate
conflictuale în ceea ce privește eficacitatea acestuia31.

2.2.9. Terapie cu ox igen
O dată cu progresia bolii se accentuează și hipoxemia. Cu toate acestea, nu există studii
care să susțină cu vehemență utilizarea terapiei cu oxigen la acești pacienți. Aceasta are rezultate
favorabile modeste, ce se încadrează în spectrul creșterii duratei și a capacității de a efectua
exerciții fizice31.
Un studiu efectuat pe un număr de pacien ți ce au beneficiat de administrarea de terapie cu
oxigen pe termen lung a arătat că nu există o îmbunătățire stati stică î n ceea ce privește
supraviețuirea, gradul de afectare pulmonară sau cardiacă31.
BiPAP (bilevel positive airway pressure) este o tehnic ă de ventilație neinvazivă realizată
la domiciliul pacientului. Menține căile aeriene deschise pe toată durata respirației prin realizarea
unei presiuni pozitive pe parcusul inspirului și al expirului. A avut loc un studiu pe un număr de
pacienți ce prezen tau hipercapnie pe durata zilei. Câțiva au primit administrare nocturnă de BiPAP,
alții doar placebo. În urma acestuia s -a evidențiat o îmbunătățire a simptomelor toracice, a gradului
de dispnee la efort și a hipoventilației nocturne. S -a concluzionat că e ste benefică administrarea de
BiPAP pacienților ce prezintă nivele crescute de CO 2 în sânge (>50mmHg)31,57.

2.2.10. Transplant pulmonar
Progresele efectuate în domeniul tratamentelor pentru această patologie au amânat
necesitatea transplantului pulmonar, dar nu l -au exclus. Întrucât este o boală progresivă și nu
curabilă, această opțiune rămâne în managementul tratamentului.
Transplantul se realizează pentru ambii plămâni, deoarece decizia de a lăsa un plămân
afectat îl poate amenința pe cel transplantat p rin prisma infecțiilor.
Când este momentul potrivit să fie realizat transplantul? Răspunsul la această întrebare se
construiește în lumina mai multor factori dependenți de rezultate, contraindicații și, nu în ultimul

30

rând, de pacient în sine. Un studiu rea lizat prin Registrul fundației de fibroză chistică a subliniat
necesitatea transplantului la pacienții ce prezintă o rată a supraviețuirii la 5 ani mai mică de 30%,
în unele cazuri putănd fi extinsă până la 50% 31,58.
În 2014, International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) a publicat o
listă de criterii ce trebuie urmărite în decizia de a înscrie un pacient pe lista pentru transplant, cu
mențiunea ca aceasta să fie aprobată luând în considerare întregul tablou clinic definitor al
pacientul ui, nu doar un singur parametru. Aceștia sunt:
1. FEV 1 (VEMS) <30% din valoarea prezisă31,58,59
2. Declin rapid al valorilor FEV 1 (VEMS) în ciuda terapiei optime la pacienții cu boală
pulmonară avansată31,58,59
3. Test de mers 6 minute <400m31,58,59
4. Hipertensiune pulmonară (dar nu dezvoltată pe fondul unei creșteri a hipoxemiei)31,58,59
5. Declin al stării clinice descris de creșterea frecvenței exacerbărilor pulmonare (un
episod de insuficiență respiratorie ce a necesitat ventilație noninvazivă, un pattern
nefavorabi l al recuperărilor în urma episoadelor de decompensare, declin al statusului
nutrițional, pneumotorax și hemoptizii amenințătoare de viață)31,58,59
Poziția fiecărui pacient pe lista pentru transplant este guvernată de mai mulți factori ce se
potențează rec iproc și care descriu ulterior rata de supraviețuire a acestora în funcție de predicția
inițială. LAS (lung allocation score) se compune din diagnosticul bolii pulmonare, vârstă, BMI
(body mass index), necesitatea terapiei cu oxigen, testul de mers de 6 mi nute, asocierea patologiei
de bază cu diabetul, presiunea sistolică în artera pulmonară etc31.
Transplantul pulmonar nu este, în orice caz, o recomandare pentru pacienții cu vârsta sub
12 ani. Există și contraindicații ce trebuie luate în considerare, cum ar fi:
-infecția cronică cu Bukholderia cenocepacia31,58,59
-infecția cu Pseudomonas aeruginosa multidrog rezistentă31,58,59
-infecția cu Mycobacterium abcessus 31,58,59
Acestea cresc riscul dezvoltării unor complicații de natură infecțioasă post transplant.
Cu toate că rezultatele pe termen lung sunt superioare în cazul celor ce beneficiază de
transplant, există o serie de limitări ce pot considera impedimente cu o bază solidă atunci când
această metodă de tratament este luată în considerare, cum ar fi: ciroza, insuficiența pancreatică,

31

diabetul, osteoporoza, sinuzita cronică etc. Insuficiența pancreatică scade absorbția ciclosporinei,
tacrolimusul este diabetogenic etc31,58,59.

2.2.11. Complicații pulmonare noninfecțioase
Cu o rată a supraviețuir ii în creștere în urma cercetărilor realizate în ultimii ani, crește și
rata complicațiilor pulmonare noninfecțioase, mai ales la adulți.
Pneumotoraxul spontan apare cu o frecvență destul de mare, având ca factori de risc
principali vârsta înaintată și severitatea crescută a bolii pulmonare obstructive de bază.
Hemoptiziile se remarcă în cadrul exacerbărilor acute, de la cele minore până la cele
majore (240 ml i n 24h sau sângerare recurentă în limita a 100 ml pe parcursul a mai multe zile).
Embolizarea arterei bronșice este o metodă de bază în tratamentul hemoptiziilor, fără a se efectua
bronhoscopie anterior manevrei31,58,59.

32

3.Tratamentul exacerbărilor pulmonare acute
Afectarea pulmonară în cadrul acestei patologii reprezintă cauza principală de mortalitate,
influențată de prezența infecțiilor în diferite grade și în special de statusul clinic al pacientului.
Tratamentul exacerbărilor acute se mulează pe tratamentul de bază al acestei patologii, cu diferite
modificări ale dozajului sau al căii de administrare abordate. Creșterea ratei de supraviețuire a
acestor pacienți este amplificată și de statusul nutrițional al pacientului, având la baz ă
administrarea promptă și corectă a schemei de tratament60.

3.1. Exacerbările pulmonare în fibroza chistică – generalități
Episoadele de înrăutățire a stării generale în cazul acestor pacienți poartă denumirea de
ˮexacerbări pulmonareˮ. Cu toate că nu există un set de criterii prestabilit pentru a orienta spre
acest diagnostic, există mai multe simptome care sunt comune60,61:
 Accentuarea tusei/apariția ei
 Accentuarea fatigabilității
 Accentuarea eliminării sputei și a caracterului/apariția ei
 Scăderea ap etitului
 Creșterea frecvenței respiratorii sau accentuarea dispneei în repaus
 Febră
 Congestie nazală persistentă
 Scăderea toleranței la efort fizic
Radiografiile nu sunt necesare de rutină deoarece nu evidențiază modificări semnificative. Se
poate măsura d eclinul FEV1 (VEMS), martor al scăderii funcției pulmonare. Diagnosticul
exacerbărilor se conturează în principal pe baza modificărilor ce apar la acești pacienți, față de
normalul lor. Spre exemplu putem considera un pacient asimptomatic, fără modificări
semnificative a VEMS, ce prezintă în cadrul exacerbării apariția tusei, cu schimbarea caracterului
sputei și scăderea apetitului60,61.
Gradul de severitate al exacerbărilor se măsoară în funcție de nivelul ˮbaselineˮ al fiecărui
pacient, în strânsă legătură cu severitatea modificărilor ce se raportează.

33

3.2. Etiopatogenie
3.2.1. Virusuri
Virusurile sunt o cauză frecventă a exacerbărilor pulmonare acute în rândul copiilor și, din
acest punct de vedere, putem afirma faptul că sunt promotori ai declinului funcției pulmonare.
Printre agenții implicați se numără: coxsackie/echovirus, virusul si ncițial respirator, adenovirusuri,
rinovirusuri, virusuri gripale ș i paragripale. Aceștia sunt identificați prin metode moleculare (ex
PCR). Un procent mai mic se întâlnește în rândul adulților, virusul gripal fiind cel mai frecvent
implicat la această categorie de vârstă60,61,62.

3.2.2. Bacterii
Majoritatea pacienților cu fibroză chistică prezintă o infecție bacteriană cronică a căilor
respiratorii, fapt demonstrat în principal de dezvoltarea pe medii de cultură a acestora din examenul
de spută. Preval ența tipurilor bacteriene variază în funcție de vârsta pacienților, dar cei mai
importanți agenți patogeni implicați rămân51,61,62:
 Staphylococcus aureus (MRSA)
 Pseudomonas aeruginosa
 Burkholderia cepacia complex
 Haemophilus influenza nontipabil
Modul în care bacteriile acționează în fiziopatologia exacerbărilor pulmonare nu este
cunoscut în totalitate, dar implicarea lor nu este negată. Cele mai multe exacerbări nu sunt neapărat
asociate cu alte tipuri de bacterii noi pentru pacient60,61,62.

3.2.3. Cauze noninfecțioase
Căile respiratorii ale pacienților cu fibroză chistică au ca și particularitate inflamația cronică
cu abundența neutrofilelor. Markerii inflamației din ser și din secrețiile respiratorii cresc în timpul
exacerbărilor acute pulmonare. Există dovezi care susțin faptul că deficiența proteinei CFTR în
sine reprezintă un promotor al inflamației, în absența cauzelor infecțioase. Leziunile pulmonare se
definesc ca o sumă între potențialul distructiv al presistenței inflamației și suprainfectările
bacteriene60,61,62,63.

34

3.3. Tratament
Tratamentul exacerbărilor acute pulmonare îl completează pe cel cronic standardizat în cadrul
acestei patologii, cuprinzând tratamentul antimicrobian (antiviral și antibiotic), dar și tratamentul
complementar (fizioterapie, medicație antiiflamatorie, medicație ce favorizează eliminarea
secrețiilor etc.)60. Toate ghidurile subliniază utilizarea tratamentului cronic, cu intensificarea
acestuia în timpul exacerbărilor pulmonare, cu toate că cei mai mulți dintre pa cienți nu prezintă
aderență față de schema de administrare nici în nivelul lor de ˮbaselineˮ 64.
Cu toate că există multiple variații în practica clinică, mulți medici prescriu administrarea de
glucocorticoizi în timpul episoadelor de decompensare pulmonar ă. Este de preferat ca
administrarea acestora să fie făcută în rândul pacienților ce prezintă manifestări similare celor din
astm (senzație de constricție toracică, wheezing, ameliorare la administrare de agoniști beta –
adrenergici), deoarece este cunoscută eficacitatea lor în rândul pacienților ce prezină simptome
asmatice, fără a avea ca patologie asociată fibroza chistică60.
Asigurarea suportului respirator este esențială și poate fi realizată în mai multe moduri:
– administrarea de oxigen suplimentar , realizată conform ghidurilor pentru pacienți cu
exacerbări acute în cadrul bolilor pulmonare obstructive cronice. Aceasta este implementată
pentru ca saturația în oxigen a hemoglobinei arteriale (măsurată prin pulsoximetrie) să fie între
88% și 92%, la o ten siune arterial ă sistolică de 60 -70 mmHg60.
– ventilația nonivazivă cu presiune pozitivă este realizată, de asemenea, conform
ghidurilor specifice decompensărilor acute în cadrul patologiilor pulmonare obstructive
cronice. Această metodă este reze rvată pacienților cu niveluri crescute ale CO 2 în sânge (>45
mmHg) sau cu acidoză hipercapnică și care nu prezintă contraindicații de administrare
(necooperarant, inconștient)60
– ventilația invazivă este utilizată la pacien ții ce au contraindicații pentru venti lația
nonvazivă560
– suport pulmonar extracorporeal (ECMO) este o altă variant ă de asigurare a suportului
respirator, folosită mai ales pentru a crea o punte în vederea transplantului pulmonar60
Îngrijirea pacienților în sălile de terapie intensivă s -a dov edit a crea un beneficiu pe termen
lung mai ales pentru pacienții admiși pentru hemoptizii sau pneumotorax, față de cei internați
pentru alte tipuri de complicații50,65. Cu toate acestea, tratarea și menținerea sub observație în
aceste secții ar trebui lua tă mereu în considerare la pacienții aflați în extremele de vârstă ( spre

35

exemplu copii cu bronșiolită acută și decompensare pulmonară pe fondul unei infecții acute virale)
și la cei la care evoluția bolii sugerează un progres intensiv spre o decompensare p ulmonară,
încoronată de o insuficiență respiratorie.

3.3.1. Tratament antiviral
Infecția cu virusurile gripale are consecințe mai pronunțate la pacienții ce prezintă această
patologie, de aceea se recomandă profilaxia cu inhibitori de neuramidază (zanamivir sau
oseltamivir), dar și aceasta trebuie să țină cont de mai multe indicații. Vaccinul anual este indicat
tuturor pacienților cu vârsta peste 6 luni60.

3.3.2. Tratament antibiotic
Toate ghidurile internaționale recomandă tratamentul sistemic cu antibiotic în exacerbările
pulmonare66,67,68,69 . Această recomandare se bazează în principal pe experiența clinică, deoarece
există puține studii clinice, realizate pe un număr mic de persoane. Antibio ticoterapia țintită și -a
afirmat eficiența prin îmbun ătățirea rezultatelor testelor efectuate pentru funcția pulmonară și
reducerea densității sputei60,61,62. De asemenea, densitatea bacteriană la nivelul căilor respiratorii
și markerii inflamatori scad după administrarea antibioticelor.
Frecvența și severit atea exacerbărilor pulmonare se asociază într -un procent foarte mare cu
declinul funcției pulmonare, scăderea ratei de supraviețuire și a calității vieții pe termen lung.
Selecția antibioticului se face în funcție de tipul de bacterie , identificată în cul turile din
secrețiile respiratorii. Ghidurile recomandă efectuarea unei culturi din sputa expectorată sau din
exudatul faringian o dată la 3 luni, în urma vizitelor clinice obligatorii66,67,68,69. Purtătorii cronici
pentru un tip de bacterie vor prezenta c omplicații legate de același tip de patogen și în cadrul
exacerbărilor pulmonare acute 60,68,69.
Există o serie de strategii de urmat, deduse din clinică și care sunt menite să optimizeze
tratamentul cu antibiotic la acești pacienți:
o bacterii rezistente la antibiotic e – atunci când testele în vitro nu găsesc un antibiotic la
care bacteria ar fi sensibilă, se alege o combinație de antibiotice care ar fi fost alese în
mod empiric pentru acel pacient60

36

o asociere de două antibiotice – ghidurile internaționale ce se focusează pe tratmentul
fibrozei chistice recomandă cel puțin un antibiotic pentru fiecare patogen identificat și
întotdeauna o asociere de două antibiotice în cadrul infecției cu Pseudomonas
aeruginosa60,66. Nu exis tă dovezi care să susțină a folosi rea asocierii și nu a unui singur
tip de antibiotic, dar este considerată a fi opțiune standard de mult timp. Este de preferat
să se urmărească recomandăril e ghidurilor, dar luâ nd în considerare și alti factori, cum
ar fi severitatea exacerbărilor și statu sul individual.

o tratament cu spectru larg – la acești pacienți este foarte posibil să fie identificați mai
mulți agenți patogeni cauzatori de decompensarea pulmonară, fără a fi prioritar un
anumit subtip. De aceea, clinicienii recomandă utilizarea unui a ntibiotic cu spectru larg
inițial care să acopere cât mai multe clase60,66,67

o răspuns nefavorabil la tratamentul iniț ial – în cazul în care nu se observă o îmbunătățire
a stării generale după cinci zile de tratament, se reconsideră un nou examen pentru
identificarea agenților patogeni ( care să nu fi fost în aria de acoperire a antibi oticului).
Trebuie considerați ș i alți factori ce ar fi putut contribui la inadecvarea răspunsului la
tratament (suprainfecție cu alt organism patogen, cum ar fi virusuri sau f ungi)60,66,67

o managementul antibioticelor cu regim cronic în cadrul exacerbărilor acute – tratamentul
cu azitromicină administrată oral poate f i continuat. E ste întrerupt doar dacă există
posibilitatea unor interacțiuni cu medicamentele administrate în cursul exacerbărilor
pulmonare (spre exemplu cu fluorochinolonele din cauza riscului prelungirii
intervalului QT pe EKG). Referitor la antibioticele administrate cronic pe cale
inhalatorie, nu există suficiente dovezi care să susțină suprimarea tramentului sau
continuarea acestuia. De asemenea, nu există suficiente dovezi care să susțină utilizarea
antibioticului atât pe cale inhalatorie, cât și pe cale parenterală în același timp60,65,66.

37

Cu toate că antibioticul este ales după aceste principii enunțate an terior, există și alte
elemente ce trebuie calculate, cum ar fi:
o severitatea exacerbării pulmonare – pentru cele cu severitate marcantă se preferă
inițierea rapidă și agresivă a tratamentului curativ, presupunând că astfel există șanse
mai mari să se ating ă nivelul de baseline al pacientului. Pierderea funcției pulmonare
în urma infecțiilor persistente este mai mare decât toxicitatea dată de agresivitatea
tratamentului ales60,70.
Pentru exacerbările cu severitate medie și ușoară, clinicienii vor alege o mo dalitate de
tratament cu dozaj menit să minimizeze efectele adverse, dar cu condiția de a trata
infecția în același timp60,70.

o alergiile la antib iotice și toxicitatea acestora – alergiile la anumite clase de medicamente
sunt destul de frecvente și au un impact major asupra alegerii tratamentului
corespunzător. În cazul în care nu există tot timpul o alternativă la tratament, se
utilizează scheme de desensibilizare60,70.

o eficacitatea tratamentelor folosite în t recut – dacă se cunoaște o schemă de tratamen t
folosită anterior care a avut rezultate pozitive, poate fi o opțiune și în tratarea afecțiunii
curente60,70

o preferințele pacientului – unii pacienți nu sunt complianți la anumite metode de
administrare a medicamentelor ( exemplu administrare intravenoasă). Clinicianul
trebuie să ii explice pacientului avatanjele și dezavantajele fiecarei metode și să ia o
decizie asupra opțiunii care să atingă nivelul maxim de complianță din partea
pacientului60,69,70.

Calea de administrare a antibioticului n u influențează în mare măsură nivelul de eficacitate
al acestuia, cât mai ales biodisponibilitatea sa în organism. Spre exemplu, ciprofloxacina și
linezolidul sunt antibiotice care ating nivelele terapeutice când sunt administrare sub formă orală,
deși alt e antibiotice se preferă a fi administrate pe cale intravenoasă în cazul exacerbărilor acute
pulmonare.

38

o calea orală – pentru exacerbările de severitate medie se preferă inițierea tratamentului
pe cale orală, dar dacă această metodă nu iși dovedește eficacitatea, se reconsideră calea
de administrare60,66,67,70.

o calea parenterală – se alege această metodă dacă se întâlneșt e una din situațiile
următoare: neresponsivitatea la administrarea pe cale orală, rezistență bacteriană la
administrarea pe cale orală, exacerbări severe pentru care metoda de administrare
intravenoasă a unui antibiotic ar avea cele mai bune rezultate în c eea ce privește
proptitudinea in ițierii tratamentului60,66,67,70.

o calea inhalatorie – distribuția medicamentului administrat sub această formă nu este
niciodată considerată a fi omogenă, de aceea nu se preferă substituția celorlalte două
căi de administra re în favoarea acesteia, mai ales nu în cazul unei decompensări
pulmonare ce se află sub amenințarea unui grad ridicat de severitate. Există două
excepții: când există o exacerbare de severitate medie și preferăm această metodă
pentru un antibiotic, asocia t altuia administrat sistemic; când administrarea inhalatorie
acoperă un anumit patogen ce nu poate fi curpins în spectrul vizat de tratamentul
antibiotic sistemic60,66,67,70
Antibiotice de elecție în funcție de agentul cauzator identificat sunt:
1. Pseudomon as aeruginosa și Streptococcus aureus
1.1. Pseudomonas aeruginosa – piperacilină/tazobactam , sau ceftazidim sau
imipenem/cilastatin sau meropenem + tobramicină sau amikacină sau o
fluorochinolonă (ex ciprofloxacină). Tobramicina este de preferat să fie
administrată pe cale parenterală și nu inhalatorie60,66,67,70.
1.2. Staphylococ cus aureus meticilino -sensibil ( MSSA) + Pseudomonas aeruginosa –
piperacilină/tazobactam , imipenem/cilastatin + tobramicină sau amikacină
60,66,67,70

39

1.3. Staphylococcus aures meticilino -rezistent (MRSA) + Pseudomonas aeruginosa –
vancomicină sau linezolid + combinațiile de antibiotice folosite în cazul infecției
singulare cu Pseudomonas aeruginosa ( în total o asociere de 3 antibioti ce)60,66,67,70
2. Burkholderia cepacia – infecțiile cu acest patogen sunt caracterizate de o rezistență
foarte mare la antibiotice. Alternativele de tratament sunt adesea limitate, dar există
anumite combinații spre care se ghidează opțiunile terapeutice:
sulfametoxazol/trimethoprim, doxiciclină și/sau meropenem60,66,67,70.
3. Aspergillus – nu se tratează pacienții la care s -a identificat acest agent patogen,
deoarece nu reprezintă o cauză a exacerbărilor pulmonare
Există și alți agenți cauzatori ai exacerbărilor pulmonare, dar mai rar întâlniți.

3.3.3. Alte observații
Durata tratamentului cu antibiotic este variabilă și poate fi de la 10 zile până la 3 săptămâni,
în funcție de severitatea exacerbării și de multitudinea de agenți patogeni cauzatori. La unii
pacie nți, simptomele clinice definitorii ale exacerbărilor pulmonare (tuse, producția de spută,
anorexia și fatigabilitatea) nu s -au limitat nici după două săptămâni de tratament. Valorile FEV 1
(VEMS) se îmbunătățesc în majoritatea cazurilor în primele două săp tămâni de tratament, după
această perioadă stagnează60,71,72. Din această cauză se pune sub semnul întrebării durata optimă a
tratamentului instituit.
Există posibilitatea administrării antibioticelor pe cale parenterală și la domiciliul
pacientului, în cadrul exacerbărilor acute pulmonare. Mai mulți factori trebuie atent monitorizați
în acest aspect, cum ar fi competența celui care se ocupă de îngrijirea pacientului, posibilitatea
aplicării aceluiași regim oferit în cadrul unei spitalizări (odihnă, mese, fizioterapie) și decizia
familiei de a prefera tratamentul la domiciliu în defavoarea celui din spital60,65,66.

40

PARTEA SPECIALĂ
4. OBIECTIVELE STUDIULUI

Scopul principal al studiului a fost de a demonstra ideea că această patologie, descoperită
precoce la copil, a re o evoluție mult mai bună și pacienții au o complianță la tratament crescută
față de cei ce primesc acest diagnostic mult mai târziu, la momentul la care grad ul afectării
pulmonare și statusul metabolic al pacientului nu mai pot fi ținute sub control.

Scopuri secundare:
 Corelația între durata bolii de la diagnostic și afectarea pulmonară
 Corelația între vârsta pacientului la momentul diagnosticului și afectarea
pulmonară
 Evidențierea semnelor de afectare pulmonară în rândul lotului
 Corelația între BMI și Z score
 Tratamente administrate și complianța la tratament
 Corelația între gradul de afectare pulmonară și IMC
 Corelația între valoarea IMC, vârsta pac ientului la momentul diagnosticului și
infecția cu Pseudomonas aeruginosa

41

5.MATERIALE ȘI METODE

5.1. Tipul studiului
Lucrarea de față este reprezentată de un studiu retrospectiv analitic, de tip descriptiv,
transversal, asupra unei cohorte de pacienți diagnosticați cu fibroză chistică și internați în cadrul
INSMC ˮAlessandrescu -Rusescuˮ pentru diferite exacerbări în cadrul acestei patologii,
predominant cele de tip pulmonar.

5.2. Selecția pacienților pentru studiul clinic
În selecția paciențil or din cadrul acestui studiu efectuat pe o cohortă de copii internați în cadrul
INSMC ˮAlessandrescu -Rusescuˮ au fost considerate următoarele criterii de includere și de
excludere:
A. Criterii de includere
– pacienți cu vârsta între 0 -18 ani;
– pacienți diagnosticați cu fibroză chistică (în cadrul primei internări în acest spital sau cu
diagnostic anterior la nivelul altui spital);
– pacienți internați în spitalu l INSMC ˮAlessandrescu -Rusescuˮ
B. Criterii de excludere
– vârsta mai mare de 18 ani;
– pacien ți cu af ectare pulmonară acută sau cronică fără diagnostic de fibroză chistică
– pacienți cu exacerbări în cadrul unei afecțiuni pulmonare preexistente, fără diagnostic de
fibroză chistică
– pacienți cu infecții caracteristice pacienților cu imunodeficien țe (HIV, sindrom hiper IgE
etc.), fără diagnostic de fibroză chistică
– pacienți cu manifestări caracteristice fibrozei chistice, cu rezultat negativ la testul sudorii
(<40mMol/L)

42

5.3. Colectarea datelor pentru studiul clinic
Pacienții incluși în studiul clinic au fost selectați conform criteriilor de includere și de
excludere. Au fost înregistrați ulterior în cadrul studiului 73 de pacienți.
Evaluarea fiecărui pacient a presupus accesarea programului Hipocrate , în cadrul rețelei
intranet a spitalului INSM C ˮAlessandrescu -Rusescuˮ și sistematizarea acestora într -o bază de
date proprie cu ajutorul programului Microsoft® Office Excel . Tabelul rezultat cuprinde 43
parametri și 35 de coloane de analiză.
Parametrii colectați din foile de observație ale paciențil or selectați pentru partea de studiu clinic
au fost:
A. Parametrii sociodemografici și de istoric medical personal
– vârstă
– sex
– domiciliu de proveniență
– durata bolii de la diagnostic
– vârsta în momentul diagnosticului
B. Parametrii clinici
– prezența tusei
– prezența dispneei
– prezența hipocratismului digital
– prezența expectorațiilor
– indice de masă corporală (IMC=G/T2)
– Z score
C. Parametrii paraclinici și de imagistică
– radiologie
– computer tomografie
– examen bacteriologic
– spirometrie
D. Parametrii ce vizează managementului terapeutic
– tratamentul antibiotic administrat (dacă a existat, modul în care a fost administrat și
ce tip de antibiotic a fost administrat)

43

– alte tratamente importante administrate (dornază, bronhodilatat oare, kineziterapie,
fizioterapie)

5.4. Analiza datelor
Pentru prelucrarea și interpretarea datelor s -au folosit următoarele programe:
– pentru realizarea tabelelor ș i graficelor
 Microsoft®Word
 Microsoft®Excel
 EpiInfo 7.2.2.16

44

6.REZULTATE

6.1. Studiul clinic realizat pe o cohortă de pacienți înregistrați în baza de date a INSMC
“Alessandrescu -Rusescu”

6.1.1 . Descrierea lotului de pacienți
Pe baza diagnosticului principal de internare din foile de observație au fost selectați 79 de
pacienți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani (mai specific 11 luni și 214 luni). Au fost excluși
pacienții cu fibroză chistică ce au depașit vârsta de 18 ani, cât și cei ce nu figurau în baza de date
a spitalului.
Cohorta a fost formată din 73 de paci enți internați în repetate rânduri la INSMC
ˮAlessandrescu -Rusescuˮ București pentru diferite exacerbări ale bolii de bază sau pentru
controale periodice, în urma stabilirii diagnosticului de fibroză chistică în cadr ul acestei unități
spitalicești sau prin transfer de la alte unități din țară.

6.1.2. Date sociodemografice
a) Distribuția pacienților în funcție de sex

Criteriu Nr. Procent
Masculin 41 56,16%
Feminin 32 43,84%
Tabel III . Distribuția pacienților în funcție de sex

45

Figura 6 . Distribuția p acienților în funcție de sex
Din totalul de 73 de pacienți incluși în studiu, 41 (56,16%) sunt de sex masculin și 32
(43,84%) sunt de s ex feminin (figura 6 ). Sex ratio este de 1.28 băieți:fete.

b) Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență
Criteriu Nr. Procent
Urban 34 46,58%
Rural 39 53,42%
Tabel IV . Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență 56.16%43.84%Distribuția pacienților în funcție de sex
Masculin Feminin

46

Figura 7 . Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență
Din totalul de 73 de pacienți, 39 (53,42%) provin din mediul rural și 34 (46,58%) provin
din mediul urban (figura 7 ). O posibilă explicație pentru acest rezultat ar putea fi faptul că
majoritatea pacienților internați prin transfer pentru exacerbări ale bo lii de bază au primit
diagnosticul de fibroză chistică direct în cadrul acestei unități spitalicești, nefiind luat în vedere la
nivelul unităților din provincie.

c) Distribuția în funcție de vârstă

Categoria de vârstă Gen
Masculin Feminin
Nr. Procent Nr. Procent
0-1 (sugar) 1 1,36% 0 0%
1-3 (antepreșcolar) 6 8,21% 5 6,84%
3-7 (preșcolar) 11 15,06% 6 8,21%
7-15 (școlar) 19 26,02% 18 24,65%
15-20 (adolescent) 4 5,47% 3 4,10%
Tabe l V. Distribuția pacienților pe categorii de vârstă 46.58%
53.42%Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență
Urban Rural

47

Figura 8 . Distribuția pacienților în funcție de vârstă

Cei mai mulți pacienți fac parte din categoria ˮșcolarˮ (7 -15 ani), în număr de 19 (26,02%)
pentru genul masculin și 18 (24,65%) pentru genul feminin. Următoarea categorie este
ˮpreșcolarˮ, reprezentată de 11 (15,06%) pacienți pentru genul masculin și 6 (8,21%) pentru
genul feminin. Pentru cealaltă extremă avem un singur pacient la categoria ˮsugarˮ (1,36%), genul
masculin.

6.1.3. Date despre istoricul medical al pacienților
a) Durata evoluției bolii din mome ntul diagnosticului

20 15 10 5 0 5 10 15 200-1 (sugar)1-3 (antepreșcolar)3-7 (preșcolar)7-15 (școlar)15-20 (adolescent)
GenulGrupa de vârstăDistribuția pacienților în funcție de vârstă
Masculin Feminin

48

Criteriu Nr. Procent
<12 luni (mai puțin de un an) 4 5,48%
12-24 luni (1an) 12 16,44%
24-36 luni (2ani) 5 6,85%
36-48 luni (3ani) 6 8,22%
48-60 luni (4 ani) 8 10,96%
> 60 luni (5 ani sau mai mult) 38 52,05%
Tabel VI . Durata evoluției bolii din momentul stabilirii diagnosticului de fibroză
chistică

Figura 9 . Durata evoluției bolii din momentul stabilirii diagnosticului de fibroză
chistică
Durata evoluției bolii este în strânsă legătură cu severitatea exacerbărilor din cadrul bolii
și cu nivelul de complianță la tratament, de aceea am ales acest parametru în cadrul studiului.
5.48%
16.44%
6.85%
8.22%
10.96%52.05%Durata evoluției bolii din momentul diagnosticului
<12 luni (mai puțin de un an) 12-24 luni (1 an)
24-36 luni (2 ani) 36-48 luni (3ani)
48-60 luni (4 ani) >60 luni (5 ani sau mai mult)

49

Există o interdependență cu momentul diagnosticului și categoriile de vârstă dominante ale
pacienților incluși în studiu. 38 de pacienți (52,05%) au descoperit această patologie acum mai
mult de 5 ani , urmați de cei 12 pacienți ( 16,44%) care au primit acest diagnostic acum un an de
zile. Cel mai mic procent este reprezen tat de cei 4 pacienți (5,48%) diagnosticați cel m ai recent,
acum câteva luni raportat la momentul efectuării acestui studiu.

b) Vârsta pacienților la momentul stabilirii diagnosticului
Categoria de vârstă Nr. Procent
Nou-născut 1 1,37%
Sugar 35 47,95%
Antepreșcolar 7 9,59%
Preșcolar 17 23,29%
Școlar 13 17,81%
Tabel VII . Vârsta pacienților la momentul stabilirii diagnosticului de fibroză
chistică

Figura 10. Vârsta pacie nților la momentul stabilirii diagnosticului de fibroză chistică
1.37%
47.95%
9.59%23.29%17.81%Vârsta la momentul stabilirii diagnosticului
nou-născut sugar antepreșcolar preșcolar școlar

50

Pentru o serie de pacienți a fost specificată în foaia de observație vârsta pacientului la
momentul descoperirii diagnosticului, pentru restul am considerat acest moment ca fiind prima
internare în cadrul unității și efectuarea testului sudorii, urmat de u n rezultat pozitiv.
Cei mai mulți pacienți erau sugari, în număr de 35 (47,95%), urmați de categoria de
preșcolar, în număr de 17 (23,29%) și de cea de școlar cu 13 pacienți (17,81%). Un procent mai
mic (9,59%) conturează pacienții diagnosticați în grupa de vârstă antepreșcolar, adică un total de
7 pacienți. Doar un singur pacient a fost diagnosticat la vârsta de nou -născut, reprezentând 1,37%
din total. Din acest grafic (figur a 10) putem deduce adresabilitatea crescută a acestor pacienți la
serviciile med icale, întrucât diagnosticul se realizează destul de precoce pentru majoritatea
pacienților.

6.1.3. Date desp re examenul clinic
Datele clinice colectate din foile de observație înregistrate în baza de date au fost
prezența/absența tusei, dispneei, hipocr atismului digital și a expectorațiilor , caracteristice afectării
pulmonare.
Pentru calcularea IMC am folosit greutatea si talia pacienților (IMG= G/T2), iar pentru
calcularea Z score am preluat din foile de observație (alături de greutate și talie) vârsta (în luni) și
sexul fiecărui pacient.
a) Prezența sau absența manifestărilor pulmonare

Criteriu Tuse Nr. Procent
DA 65 89,04%
NU 8 10,86%
Tabel VIII . Prezența sau absența tusei ca manifestare a afectării pulmonare

51

Figura 11. Prezenț a tusei ca manifestare a afectării pulmonare

Un număr de 65 de pacienți (89,04%) pr ezintă tuse frecventă (figura 11 ), cu diferite
caractere în funcție de prezența altei boli pulmonare asociate (exemplu pneumonie virală,
pneumonie bacteriană etc). Restul de 8 (10,96% ) fac parte din cei cu manifestare digestivă
predominantă sau cu status pulmonar bun sub tratament minimal.

Criteriu Expectorații Nr. Procent
DA 58 79,45%
NU 15 20,54%
Tabel IX . Prezența sau absența expectorațiilor ca ma nifestare a afectării pulmonare 65
8
010203040506070
DA NUNumăr paciențiTuse
DA
NU

52

Figura 12 . Prezența expector ațiilor ca manifestare a afectării pulmonare

Asociat tusei și caracterului său productiv am urmărit prezența expectorațiilor (figura 12).
58 de pacienți (79,45%) prezintă expectorații cu diferite caracteristic i (purulente, hemoptoice,
mucoide etc), în timp ce restul de 15 (20,54%) fac parte din categoria celor ce nu prezintă
manifestări pulmonare sau prezintă tuse seacă.

Criteriu Dispnee Nr. Procent
DA 19 26,02%
NU 54 73,97%
Tabel X . Prezența sau absența dispneei ca manifestare a afectării pulmonare 58
15
010203040506070
DA NUNumăr paciențiExpectorații
DA
NU

53

Figura 13 . Prezența dispneei ca manifestare a afectării pulmonare

O altă manifestare pulmonară, mai puțin frecventă în cadrul pacienților din acest studi u
este dispneea ( figura 13 ). Aceasta a fost decelată la un număr de 19 pacienți (26,02%), restul de
54 (73,97%) neprezentând acest simptom.

Criteriu Hipocratism Digital Nr. Procent
DA 19 26,02%
NU 54 73,97%
Tabel XI . Prezența sau absența hipocratismului digital ca manifestare a afectării
pulmonare 1954
0102030405060
DA NUNumăr paciențiDispnee
DA
NU

54

Figura 14 . Prezența hipocratismului digital ca manifestare a afectării pulmonare

Hipocratismul digital (figura 14 ) a fost consemnat la un număr de 19 pacienți (26,02%),
restul de 54 (73,97%) nu au avut această mențiune în examenul clinic.

Criteriu Nr. Procent din total
Tuse 65 89,04%
Dispnee 19 26,02%
Hipocratism digital 19 26,02%
Expectorații 58 79,45%
Tabel XII . Frecvența la nivelul lotului a diferitelor manifestări a afectării
pulmonare
1954
0102030405060
DA NUNumăr paciențiHipocratism digital
DA
NU

55

Figura 1 5. Frecvența diferitelor manifestări a afectării pulmonare

Din figura 15 reise că cea mai frecventă manifestare a afectării pulmonare este tusea,
prezentă la un număr de 65 de pacienți din totalul de 73 incluși în studiu, urmată îndeaproape de
prezența expectorațiilor, evidențiate la un total de 58 de pacienți. Cu o frecvență mai mică, de cele
mai multe ori asociate unei exacerbări pulmonare ca motiv al internării, remarcăm prezența
dispneei, la un număr de 19 pacienți. Hipocratismul digital are, de asemenea, o frecvență redusă,
la același nivel cu disp neea.

b) Numărul de s pitalizări din anul curent (2019 )

65191958
0 10 20 30 40 50 60 70TuseDispneeHipocratism digitalExpectorații
Număr paciențiTipul de manifestare a afectării pulmonareSemne ale afectării pulmonare
Tuse
Dispnee
Hipocratism digital
Expectorații

56

Număr spitalizări 2019 Nr. Procent
0 4 5,47%
1 22 30,13%
2 26 35,61%
3 6 8,21%
4 9 12,32%
5 2 2,73%
6 2 2,73%
7 1 1,36%
8 1 1,36%
Tabel XI II. Numărul de spitalizări din anul 2019

Figura 16 . Numărul de spitalizări de la începutul anului 2019
42226
69
2 21 1
051015202530
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Număr pacienți
Număr spitalizăriNumăr de spitalizări în anul 2019

57

Din figura 16 reiese faptul că un număr foarte mic din totalul de 73 de pacienți, respectiv
4 (5,47%) nu au avut nicio singură internare înregistrată de la începutul anului. Cei mai mulți au 2
internări, înregistrate pentru un număr de 26 pacienți (35,61%) sau una sing ură pentru 22 pacienți
(30,13%), de cele mai multe ori consemnată ca vizita de control pentru c omplianța la tratamentul
adminis trat. Un număr foarte mic de pacienți au multiple internări, în număr de 5 sau 6 (2 pacienți
în procent de 2,73% din total) sau chiar 6 sau 7 (1 pacient în procent de 1,36% din total). Cei cu
internări multiple prezintă deseori exacerbări pulmonare din cauza infecțiilor virale sezoniere sau
infecții bacteriene cro nice cu Pseudomonas aeruginosa ș i ulterior suprainfecție cu MRSA sau
MSSA.

c) Distribuția în funcție de IMC (indice le de masă corporală)
Indicele de masă corporală este un indicator cu recunoaștere științifică, stabilit în urma
unor studii populaționale de mare anvergură. Are rolul de a stabili o legătură directă între greut ate
și înălțime, precum și cu starea de sănătate a organismului. Statisticile demonstrează că cei cu o
greutate normală (valoare IMC între 18,50 și 24,99) au o stare de sănătate mai bună, iar scăderea
sau creșterea în greutate influențează în mod direct st area de sănătate.
Valorile IMC sunt:
– <18,49 – subpoderal
– 18,50 -24,99 – greutate normală
– 25,00 -29,99 – supraponderal
– 30,00 -34,99 – supraponderal grad I
– 35,00 -39,99 – supraponderal grad II
– > 40,00 – obezitate morbidă

IMC Nr. Procent
Subponderal 68 93,15%
Greutate normală 5 6,84%
Tabel XIV . Distribuția pacienților în funcție de valoarea IMC

58

Figura 17 . Distribuția pacienților în funcție de IMC
Din graficul 17 reiese faptul că un număr de 5 pacienți din total au un IMC în limite normale
(23/20,8/21,4/19,2/19,5) cumulând un procent de 6,84%. Majoritatea au valori apropiate ale IMC,
dar sub valoarea de 18,49, deci sunt subponderali. Trei pacienți au valori alarmant de mici ale IMC
(4,10%), cel mai probabil fiind cașectici, cu complianță scă zută la tratament și afectare pulmonară
pregnantă.

d) Corelație între Z SCORE și IMC
Z score este folosit pentru a calcula numărul de deviații standard față de o valoare medie.
El poate fi corelat la nivelul graficelor de creștere ponderală. Există mai multe tipuri de astfel de
grafice, în funcție de talie, sex, înălțime și vârstă. Pentru compararea rezultatelor obținute în acest
studiu am folosit ca reper graficele de creștere ponderală de la CDC ( Center for Disease Control) 14.219.2
10.520.8
10.919.5
11.323
21.4
0510152025
0 10 20 30 40 50 60 70 80V aloare IMC
Nr CrtDistribuția în funcție de IMC

59

pe grupe de vârstă și folosind date precum greutatea, talia și vârsta pacienților, preluate din baza
de date a INSMC ˮ Alessandrescu -Rusescuˮ.

Figura 18 . Corelație între IMC și Z score -6.580.63
-5.981.06
-5.571.51
-4.541.38
0.6
-4.32
-4.98
-7-6-5-4-3-2-1012
0 5 10 15 20 25Z score
Valoare IMCCorelație între Z score și indicele de masă corporală

60

Figura 15. Grafic de creștere pondera lă (băieți)
(Anexa 3, Referința 6 )

61

Figura 20 . Grafic de creștere ponderală (fete)
(Anexa 3, Referința 7 )

62

Din figura 18 reiese că există o dependenț ă direc tă între valoarea IMC și Z score, copiii
subponderali au un Z score mic și se situează sub curba de creștere ponderală pe graficele de la
CDC. Majoritatea copiilor din cadrul acestui studiu (excepție 5 pacienți normoponderali, în
procent de 6,84% din totalul de 73) au deficit de creștere în înălțime și greutate. Tot din acest gra fic
remarcăm și prezența unor valori extrem de scăzute pentru Z score (6 pacienți, în procent de 8,21%
din total ), atribuite cel mai probabil copiilor cu diagnostic secundar de malnutriție proteino –
energetică gravă.

6.1.5. Date despre examenul paraclinic și imagistic
a) Radiologie
Examen Radiologic Nr. Procent
DA 34 46,58%
NU 39 53,42%
Tabel XV . Ponderea pacienților cu radiografii de torace în istoricul analizelor

Figura 21 . Ponderea pacienților cu radiografii de torace în istoric ul analize lor 53.42%46.58%Imagistică -Radiologie
NU DA

63

Referitor la imagistică, am selectat radiografiile de torace și computer tomografiile de
torace, pentru a evidenția prezența sau absența modificărilor pulmonare la acești pacienți. Din
totalul de 73 de pacienți un număr de 34 (46,58%) aveau cel puțin o radiografie realizată, restul de
39 (53,42%) având un examen computer tomograf sau nicio radiografie înregistrată.

Criteriu Nr. Procent
Normal 12 35,29%
Afectare pulmonară 22 64,71%
Tabel XVI . Ponderea pacienților cu afectare pulmonară vizibilă radiologic

Figura 22. Ponderea pacienților cu afectare pulmonară vizibilă radiologic
Din totalul de 34 ce prezentau o radiografie în istoricul analizelor, 22 (64,71%) au
prezentat modificări caracteristice afectării pulmonare (noduli, bronșiectazii ), restul de 12 35.29%
64.71%Rezultate radiologie
Normal Afectare pulmonară

64

(35,29%) figurând cu rezultat în limite normale sau fără leziuni pleuro -pulmonare cu caracter acut
vizibile.

Modificare pulmonară RX Nr. Procent din total
Noduli 14 63,63%
Bronșiectazii 22 100%
Tabel XVII . Distribuția pacienților în funcție de modificarea pulmonară vizibilă
radiologic

Figura 23 . Tipul de modificare pulmonară vizbilă radiologic
Există două modificări evidențiabile radiologic ce trădează un grad al afectării pulmonare,
prezente la cei 22 pacienți. Toți cei 22 pacienți prezintă bronșiectazii (cilindrice, chistice,
sacciforme), în timp ce doar 14 dintre ei prezintă noduli (diferite grade de opacități structurate în
benzi, noduli și micronoduli). 1422
0510152025
Noduli BronșiectaziiNumăr pacienți
Tipul de modificare pulmonarăModificări pulmonare radiologice

65

b) Computer tomografie
O altă metodă imagistică ce evidențiază afectarea pulmonară în cadrul acestei boli este
computer tomografia. În cazul unor pacienți acea stă analiză a fost efectuată de primă intenție,
pentru restul a fost realizată pentru confirmarea bronșiectaziilor evidențiate radiologic.

Examen CT Nr. Procent
DA 25 34,25%
NU 48 65,75%
Tabel XVIII . Ponderea pacienților cu examen CT în istoric

Figura 24 . Ponderea pacienților cu CT în istoricul analizelor
25 (34,25%) din totalul de 73 au efectuat în cursul unei internări un CT de torace, restul de
48 (65,75%) nu au înregistrată această analiză în istoric.

34.25%
65.75%Imagistică -Computer tomografie
DA NU

66

Criteriu Nr. Procent
Normal 4 16,00%
Afectare pulmonară 21 84,00%
Tabel XIX . Ponderea pacienților cu modificări la examenul CT

Figura 25 . Ponderea pacienților cu modificări la examenul CT
Din figura 25 reiese faptul că din totalul celor ce au efectuat un CT de torace, 4 (16,00%)
nu prezintă modificări, restul de 21 (84%) prezentând modificări bronșiectatice cilindrice,
sacciforme sau moniliforme.

c) Bacteriologie
Examenul bacteriologic este reprezentat de exudatul faringian, realizat pentru suspiciunea
infecției cu Pseudomonas aeruginosa sau alte bacterii ce pot cauza infecții respiratorii acute, cum
ar fi MSSA (Stafilococ auriu meticilino -sensibil) sau MRSA (Stafilococ auriu meticilino -rezis tent)
în cadrul investigațiilor realizate la internare pentru pacienții cu acest diagnostic. 16.00%
84.00%Rezultate CT
Normal Afectare pulmonară -bronșiectazii

67

Pseudomonas aeruginosa Nr. Procent
DA 35 47,95%
NU 38 52,05%
Tabel XX . Distribuția pacienților în funcție de prezența infecției cronice cu
Pseudomonas aeruginosa

Figura 26 . Distribuția pacienților în funcție de prezența infecției cronice cu
Pseudomonas aeruginosa
Din totalul pacienților incluși în studiu, 35 (47,95%) au infecție cronică cu Pseudomonas
aeruginosa și Burkholderia pseudommallei(mallei) asociată, restul de 38 (52,05%) au prezentat
rezultat negativ la exudatul faringia n, după cum reiese din figura 26 .

Criteriu Nr. Procent
MSSA 10 13,70%
MRSA 20 27,40%
MRSA negativ 43 58,90%
Tabel XXI . Alte tipuri de infecții 47.95%52.05%Infecție cu Pseudomonas aeruginosa
DA NU

68

Figura 27 . Alte tipuri de infecții
Alte tipuri de infecții evidențiate prin exudatul faringian sunt cele stafilococice, de cele mai
multe ori ca suprainfecție la pacienții ce prezintă infecție cronică cu Pseudomonas aeruginosa, dar
pot să apară și izol at. După cum reiese din figura 27 , cei mai mulți pacienți au prezentat rezultat
negativ la exudatul faringian (un număr de 43 de pacienți, echivalentul a 58,90% din totalul celor
incluși în studiu), restul având infecție prezentă cu MSSA (13,70%) sau MRSA (27,40%). Acest
rezultat, corelat cu figura 26 (anterior) sugerează faptul că de cele mai multe ori infecțiile
stafilococice sunt supraadăugate infecției cu Pseudomonas aeruginosa din cauza degradării
graduale pulmonare și a imunosupresiei determinată de administrar ea de antibiotice.

d) Spirometrie
Criteriu Spirometrie Nr. Procent
DA 25 34,25%
NU 48 65,75%
Tabel XXII . Ponderea pacienților cu spirometrie în istoricul analizelor 13.70%
27.40%
58.90%Alte tipuri de infecții
MSSA MRSA MRSA negativ

69

Figura 28 . Ponderea pacienților cu spirometrie în istoricul analizelor
Din totalul de 73 de pacienți înregistrați în studiu, 25 (34,25%) aveau efectuată o
spirometrie, cum reiese din figura 28 . Restul de 48 (65,75%) nu au această analiză în istoric.

34.25%
65.75%Spirometrie
DA NU
26%54%79%
65%70%
64%
57%55%59%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Funcție respiratorie (FEV1)

70

Figura 29 . Distribuția valorilor VEMS în rândul celor ce au efectuat
spirome trii
Pentru a realiza o corelație între gradul de afectare pulmonară și statusul individual al
pacientului, am ales valoarea FEV1 (VEMS) din buletinele de spirometrie. VEMS (volum
expirator maxim pe secundă) se obține în timpul unui expir maxim forțat, dup ă un inspir profund.
Valoarea medie este de 3500 -3800 ml, cu variații individuale în funcție de forța musculară,
capacitatea vitală și permeabilitatea căilor respiratorii și dă informații despre funcția ventilatorie a
plămânului.

Din figura 29 reiese prez ența unui aparent echilibru între valorile ce exprimă afectarea
pulmonară (VEMS<80%) și cele considerate normale. Pentru a susține ideea că afectarea
pulmonară este în relație directă cu durata bolii de la diagnostic, ne vom raporta la figura 30.
Din tota lul celor cu valori <80%, cea mai mare parte a acestora, respectiv 8 pacienți (80%), au
mai mult de 70 de luni de la momentul instituirii acestui diagnostic. Restul, 20%, au între 20 si
50 de luni de la diagnostic. Din acea stă figură putem deduce cauzalita tea directă între gradul
afectării pulmonare și momentul depistării bolii.

71

Figura 30 . Corelație între VEMS și numărul de luni de la diagnostic

6.1.6. Corelație între gradul de afectare pulmonară și vârsta pacienților la momentul
diagnosticului

26%95%92%96%98%
82%
54%79%86%
65%70%
64% 57%100%
85%
55%96%
59%96%
88%82%78%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200V aloare VEMS
Număr de luni de la diagnosticCorelație între VEMS și numărul de luni de la diagnostic

72

Pseudomonas
Vârsta la momentul
diagnosticului Total Pseudomonas + Pseudomonas –
Nr. Procent Nr. Procent
Nou-născut 1 0 0% 1 4,54%
Sugar 7 6 27,27% 1 4,54%
Antepreșcolar 2 2 9,09% 0 0%
Preșcolar 5 3 13,63% 2 9,09%
Școlar 7 6 27,27% 1 4,54%
Tabel XXIII . Distri buția pacienților în functie de vârsta la momentul
diagnosticului și infecția actuală cu Pseudomonas aeruginosa

Figura 31 . Distri buția pacienților în functie de vârsta la momentul diagnosticului
și infecția actuală cu Pseudomonas aeruginosa 17
257
06
236
1 1
02
1
012345678
Nou-născut Sugar Antepreșcolar Preșcolar ȘcolarNumăr pacienți
Vârsta la momentul diagnosticuluiDistribuția pacienților în functie de vârsta la momentul
diagnosticului și infecția actuală cu Pseudomonas
aeruginosa
Total Pseudomonas+ Pseudomonas-

73

Am luat în considerare afectarea pulmonară prezentă radiologic sau la examenul computer
tomograf (prezența nodulilor, bronșiectaziilor) pentru a demonstra faptul că avem două grupe de
vârstă dominante în momentul în care s -a stabilit diagnosticul și care p rezintă infecția cronică cu
Pseudomonas aeruginosa (pe un număr de 22 pacienți din totalul celor 73 inc luși în studiu) . Din
graficul 31 reiese că cele două grupe de vârstă dominante sunt ˮsugarˮ și ˮșcolarˮ, reprezentate de
un număr de 7 pacienți fiecare (31,81%). Câte 6 pacienți (85,71%) din fiecare categorie prezintă
infecție cronică cu Pseudomonas aeruginosa, restul (14,28%) au rezultat negativ la exudatul
farigian.
Următoarea categorie de vârstă în care se încadrau pacienții la momentul stabilirii
diagnosticului este cea de preșcolar, reprezentată de un număr de 5 pacienți (22,72%), 3 dintre
aceștia prezentând infecția (60%), restul, 40%, nu. Putem deduce de aici o tendință spre
rapiditatea stabilirii diagnosticului la categoriile mai mici de vârstă p entru a întârzia degradarea
pulmonară instituită de infecția cronică cu Pseudomonas aeruginosa.

6.1.7. Corelație între gradul de afectare pulmonară și valoarea IMC

IMC Pseudomonas
Pseudomonas + Pseudomonas –
Nr. Procent Nr. Procent
Subponderal 15 68,18% 4 18,18%
Normoponderal 2 9,09% 1 4,54%
Tabel XXIV . Distribuție în funcție de valoarea IMC și infecția cu Pseudomonas
aeruginosa

74

Figura 32 . Distribuția pacienților în funcție de valoarea IMC și infecția cu
Pseudomonas aeruginosa
Din totalul pacienților ce prezintă un grad de afectare pulmonară evidențiată radiologic (22
de pacienți), 15 pacienți (68,18%) sunt subponderali (valoare IMC<18,49) și prezintă infecție cu
Pseudomonas aeruginosa, restul de 4 (18,18%) nu prezintă infecția. Într -un pro cent mult mai mic
ii putem cuantifica din graficul 32 pe cei normoponderali, 9,09% (2 pacienți), și care prezintă
infecția, respectiv pe cei normoponderali și care au rezultat negativ la exudatul f aringian, în procent
de 4,54% ( un pacient). Putem susține a stfel implicarea infecției croni ce în legătură cu valoarea
IMC ș i implicit a Z score, copiii subponderali au de cele mai multe ori infecția prezentă și un Z
score mai mic decât cel normal.
15
24
1
0246810121416
Subpoderal NormoponderalNumăr pacienți
IMCDistribuția pacienților în funcție de valoarea IMC și infecția
cu Pseudomonas
Pseudomonas+ Pseudomonas –

75

6.1.8. Corelație între numărul de luni de la diagnostic și infecția cu Pseudomonas
aeruginosa

Figura 33. Corelație între numărul de luni de la diagnostic și infecția cu
Pseudomonas aeruginosa
Din figura 33 se poate observa relația de cauzalitate directă între numărul de luni de la
diagnostic și prezența infecției cronice cu Pseudomonas aeruginosa. Am notat cu 1 prezența
infecției și cu 0 absenta acesteia. Cei care prezintă infecția reprezintă majoritatea, r espectiv 14
pacienți (56%) din cei 25 cu spirometrie efectuată. Dintre aceștia, 13 pacienți (92,85%) au mai
mult de 20 de luni de la stabilirea diagnosticului de fibroză chistică. Putem lua în discuție ipoteza
că descoperirea precoce a bolii întârzie în ce le mai multe cazuri apariția infecției cronice cu
Pseudomonas aeruginosa.
094167
96
95
594
8794
77
92
2196
7796
81
14145
95
4294949394
020406080100120140160180200
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2Număr luni de la diagnostic
Infecție cronică cu Pseudomonas aeruginosaCorelație între numărul de luni de la diagnostic și
infecția cu Pseudomonas aeruginosa

76

6.1.9. Atitudinea terapeutică față de pacienții incluși în studiu
a) Tratament antibiotic
În urma rezultatului pozitiv la exudatul farigian se formulează schema de tratament, ce
inclu de și tratament antibiotic după caz . În funcție de tipul de bacterie evidențiat prin examenul
bacteriologic și de antibiogramă se a lege cea mai bună opțiune, mai ales din punct ul de vedere al
complianței la tratament (modul de administrare).
Administrare antibiotice Nr. Procente
DA 50 68,49%
NU 23 31,50%
Tabel XXV . Distribuția pacienților în funcți e de administrarea antibioticelor

Figura 34 . Distribuția pacienților în fun cție de administrarea antibioticelor
50 (68,49%) de persoane din total prezintă o infecție bacteriană ce necesită administrarea
de tratament antibiotic , după cum rezultă din figura 34 . Restul de 23 de persoane (31,50%) primesc
alt gen de tratament (dornază, bronhodilatatoare) sau primesc doar enzime pancreatice și
suplimente de vitamine.
5023
0 10 20 30 40 50 60DANU
Număr paciențiAntibioticTratament antibiotic

77

Antibiotic Număr de prescrieri ca tratament
Augumentin Bis 5
Azitrox 7
Doxiciclină 1
Epitrim 2
Tobramicină 13
Augumentin 6
Sumetrolim 5
Claritromicină 1
Ciprofloxacină 3
Biseptol 9
Gentamicină 1
Cefuroxim 2
Zinnat 3
Colistin 16
Cefepime 1
Tabel XXVI . Tipuri de antibioc administrate și numărul prescrierilor la nivelul
lotului

78

Figura 35 . Tipuri de antibiotic administrate în cadrul infecțiilor diagnosticate
Din figura 35 remarcăm faptul că Tobramicina (clasa aminoglicozide) și Colistinul (clasa
polimixine) sunt cele mai folosite antibiotice, urmate de Augumentin (amoxicilină și acid
clavulanic), Augumentin Bis (amoxicilină și acid clavulanic), Biseptol (sulfamide+tripetop rim),
Sumetrolim (sulfamide+trimetoprim) și Azitrox (macrolide). Tobramicina și Colistinul sunt
utilizate pentru tratamentul infecției cu Pseudomonas aeruginosa, iar celelalte pentru diferite
infecții respiratorii stafilococice (cu MSSA și MRSA), consemnat e în baza de date fiecărui pacient.

Antibiotic Nr. Procent
Tobramicină 13 44,83%
Colistin 16 55,17%
Tabel XXVII . Tratamentul infecției cu Pseudomonas aeruginosa 57
1213
6
5
139
12316
1
024681012141618Alegere ca tratament
Numele antibioticuluiTipuri de antibiotic administrate

79

Figura 36 . Tratamentul infecției cu Pseudomonas aeruginosa
În ceea ce privește antibioticul de elecție pentru infecția cu Pseudomonas aeruginosa,
putem afirma preponderența prescierii Colistinului cu o pondere de 55,17% (16 pacienți), față de
Tobramicină cu o pondere de 44,83% (13 pa cienți), cum reiese din figura 36 . Trebuie menționa t
faptul că la cei cu afectare pulmonară avansată se face asociere între aceste două tipuri de
antibiotice.

Bacterie Tratament Nr. Procent Total
MSSA Augumentin 1 10%

10 Augumentin Bis 2 20%
Biseptol 1 10%
Zinnat 1 10%
Azitrox 1 10%
MRSA Epitrim 2 10%

20 Azitrox 2 10%
Biseptol 7 35%
Augumentin Bis 1 5%
Sumetrolim 4 20%
Augumentin 2 10%
Tabel XXVIII . Antibioticul de elecție în alte tipuri de infecții 44.83%
55.17%Antibioticoterapie Pseudomonas aeruginosa
Tobramicină Colistin

80

Figura 37 . Antibioticul de elecție în alte tipuri de infecții
În ceea de privește decizia de tratament pentru infecțiile cu MSSA sau MRSA putem face
mai multe comentarii.
Pentru tratamentul infecțiilor cu MSSA, în număr de 10 înregistrate pe acest lot de pacienti,
se preferă prescrierea de Augumentin Bis (20%) sau Au gumentin (10%) (amoxicilină și acid
clavulanic), dar au fost notate și administrarea de Biseptol, Zinnat sau Azitrox (în procente de 10%
fiecare), cum reiese din figu ra 37 .
Pentru tratamentul infecției cu MRSA, de elecție sunt combinațiile de sulfamide cu
trimetoprim, pe primul loc fiind prescris Biseptolul, în procent de 35% în rândul celor 20 de
pacienți ce figurează cu infecție cu MRSA, urmat de Sumetrolim (20%). Alte antibiotice prescrise
acestor pacienți, dar în procente mai mici sunt Epitrimul (10%), de asemenea o combinație între o
sulfamidă și trimetoprim. Având același procent în decizia de prescriere urmează Azitroxul si
Augumentinul (10% fiecare).
12
1 1 12 27
14
2
012345678
Augumentin
Augumentin Bis
Biseptol
Zinnat
Azitrox
Epitrim
Azitrox
Biseptol
Augumentin Bis
Sumetrolim
Augumentin
MSSA MRSANumăr prescrieri
AntibioticulAntibioticul de elecție pentru MSSA și MRSA

81

Modalitate
administrare

Sistemic

Nr.

Procent Nr. Procent
Inhalator 31 43,46%
Sistemic 37 50,68% Per Os 35 94,59%
IV 3 8,10%
IM 1 2,70%
Tabel XXIX . Modalitate administrare a antibioticelor

Figura 38 . Modalitatea de administrare a tratamentului antibiotic
Referitor la modalitat ea de administrare, din figura 38 deducem faptul că administrarea
sistemică a antibioticelor ca ș i comprimate sau suspensii per os este de preferat în favoarea
administrării inhalatorii. Cu toate acestea nu se poate extrapola această idee deoarece administrarea
Tobramicinei și a Colistinu lui se face pe cale inhalatorie, în timp ce medicația pentru infecțiile 313735
31
0510152025303540
Inhalator Sistemic Per os IV IMNumăr pacienți
Modalitate de administrareModalitatea de administrare a tratamentului
antibiotic

82

respiratorii stafilococice se realizează pe cale sistemică, per os, prin suspensie. Modalitatea de
administrare se alege în funcție de tipul de bacterie vizată și de ideea creșterii co mplianței la
tratament. Administrarea sistemică, per os, prin suspensie este preferată în fața administrării
comprimatelor. Cele mai mici procente sunt rezervate administrării intramusculare și a celei
intravenoase, realizate de preferat în spital, în prez ența personalului medical autorizat.

b) Alte tratamente administrate
Dornază Nr. Procent
DA 54 73,97%
NU 19 26,03%
Tabel XXX . Distribuția pacienților în funcție de administrarea de dornază

Figura 3 9. Distribuția pacienților în funcție de administrarea de dornază
73,97% (54 de pacienți) au ca tratament adjuvant dornaza (Pulmozyme), tratament menit
să scindeze musucul gros din plămâni, restul de 26,03% (19 pacienți) nu au recomandare pentru
utilizarea acestui tratament.
73.97%26.03%Dornază
DA NU

83

Bronhodilatatoare Nr. Procent
DA 39 53,42%
NU 34 46,58%
Tabel XXXI . Distribuția pacienților în funcție de administrarea de
bronhodilatatoare

Figura 40 . Distribuția pacienților în funcție de administrarea de bronhodilatatoare
53,42% din totalul pacienților din lotul studiat au primit indicație pentru utilizarea
bronhodilatat oarelor, cum reise din figura 40 , în timp ce restul de 46,58% nu au această indicație.

Kineziterapie Nr. Procent
DA 9 12,33%
NU 64 87,67%
Tabel XXXII . Distribuția pacienților în funcție de indicația de kineziterapie 53.42%46.58%Bronhodilatatoare
DA NU

84

Figura 41 . Distribuția pacienților în funcție de indicația de kineziterapie
Un procent destul de mic (12,33%) din total au primit recomandări pentru efectuarea de
kineziterapie (sub diferite forme), în timp ce restul de 87,67 % (64 de pacienți) nu au primit această
recomandare scris la externare.

Criteriu Nr. Procent
Vest Therapy 5 55,55%
Flutter 1 11,11%
PEP 8 88,88%
Tabel XXXIII . Distribuția pacienților în funcție de modalitatea de
kinezi/fizioterapie recomandată 12.33%
87.67%Kineziterapie
DA NU

85

Figura 42 . Distribuția pacienților în funcție de modalitatea de kinezi/fizioterapie
recomandată
Din totalul celor 9 pacienți care au primit indicație scrisă la externare pentru efectuarea de
kineziterapie, 8 (88,88%) au primit pentru PEP si 5 (55,55%) pent ru Vest Therapy. Un singur
pacient a primit in dicație pentru Flutter (11,11%)

c) Complianța la tratament
Complianța la tratament Nr. Procent
DA 71 97,26%
NU 2 2,73%
Tabel XXXIV . Distribuția pacienților în funcție de complianța la tratament 518
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Vest TherapyFlutterPEP
Număr paciențiKinezi/FizioterapieKinezi/Fizioterapie

86

Figura 43 . Distribuția pacienților în funcție de complianța la tratament
Un procent de 2,74% (2 pacienți) din total aveau atenționare asupra complianței scăzute la
tratamentul administrat și a multiplelor reacții alergice la diferite clase de medicamente, restul de
97,26% (71 pacienți) au o complianță bună la tra tament, cum reiese din figura 43 și tabelul 34.

97.26%2.74% Complianța la tratament
DA NU

87

7.DISCUȚII
Fibroza chistică este încă o boală incurabilă, dar tratamentul precoce țintit simptomatologiei
specifice și instituirea unui regim care să susțină dezvoltarea fizică în parametri normali a copilului
pot crește cu mult rata de supraviețuire a acestuia. Cu c ât boala este descoperită mai târziu,
complicațiile asociate (rezistența la antibiotice, necomplianța la tratament, falimentul creșterii)
conturează un prognostic scăzut.
Lotul de pacienți studiat este format din copii, cu vârs te cuprinse între 0 si 18 an i (mai specific
11 luni și 214 luni) , media de vârstă fiind de 66 luni ( aproximativ 5 ani). Ca și distribuție pe sexe,
un procent mai mare il ocupă genul masculin (56,16%) față de genul feminin.
Referitor l a vârsta pacienților, am ales să ii împart folosi nd grupe de vârstă deoarece rezultatele
ar fi mai ușor de sistematizat. Predomină categoria ˮșcolarˮ (7 -15 ani), formată din 19 băieți
(26,02%) și 18 fete (24,65%), urmată de categoria ˮpreșcolarˮ (3 -7 ani), formată din 11 băieți
(15,06%) și 6 fete (8,21%) .
La fel cum am procedat pentru realizarea piramidei vârstelor am ales să prodecez și pentru
vârsta pacienților la momentul stabilirii diagnosticului. Majoritatea erau sugari, în număr de 35
(47,95% ), urmați de categoriile de preșcolar și școlar (în număr de 17, respectiv 13). Avem astfel
exemplul reprezentativ pentru tendința spre diagnosticare precoce, reprezentată de procentul mare
de sugari la momentul stabilirii diagnosticului. În corelație cu această variabilă avem durata
evoluției bolii din momentul diagnosticului, cei mai mulți având peste 60 de luni (5 ani) de evoluție
(38 pacienți, 52,05%), fiind cei diagnosticați la vârsta de sugar, urmați de cei care au mai mult de
un an (12 pacienți, 16,44%), asociați acestui diagnostic la vârsta de școlar sau p reșcolar.
Clinic
Pentru a evidenția diferite manifestări a afectării pulmonare la acești pacienți am studiat diferiți
parametrii clinici și paraclinici. Pentru prima categorie am evidențiat tusea, cu diferite caractere,
la 65 pacienți (89,04%), alături de expectorații, de asemenea foarte frecvente, la 58 de pacienți
(79,45%). Alte semne clinice ale afectării pulmonare, cum ar fi dispneea și hipocratismul digital
apar în procente mult mai mici (26,02% fiecare la un număr de 19 pacienți) în special la cei cu
exacerbări pulmonare înregistrate prin multiple internări. Cei mai mulți aveau între 2 și 4 internări
în cursul anului 2019.

88

Am studiat de asemenea și valorile IMC pentru fiecare pacient pentru a realiza difer ite corelații
cu alți parametri. Un număr de 5 pacienți au IMC în limite normale (6,84%), restul sunt
subponderali. Cei subponderali au un Z score mai mic și nu se situează pe curbele de creștere
ponderală.
Paraclinic
Pentru cea de -a doua categorie, parametrii paraclinici (imagistică, bacteriologie, spirometrie)
am ales de asemenea să fac diferite corelații în rândul celor ce exprimau un grad afectare
pulmonară.
Din totalul celor ce aveau o radiografie în istoricul analizelor, 12 nu prezentau nicio modificare
acută vizibilă radiologic (35,29%), restul de 22 (64,71%) având un rezultat sugestiv pentru
prezența bronșiectaziilor (100%), respectiv a nodulilor pulmonari (63,63%). Folosind criteriul
radiologic, am găsit o c orelație între infecția actuală cu Pseudomonas aeruginosa și vârsta
pacienților la momentul diagnosticului. Pentru cei 22 pacienți ce prezintă afectare pulmonară
vizibilă radiologic, avem două grupe de vârstă – sugar (7 pacienți, procent 31,81%) și școlar (7
pacienți, procent 31,81%), în ambele 6 din cei 7 pacienți având infecție cronică cu Pseudomonas
aeruginosa. Cu toate acestea, procentul celor ce nu prezintă infecție cu Pseudomonas aeruginosa
este mai mare (52,05%). Corelat cu vârsta pacientului la mome ntul stabilirii diagnosticului (sugar),
putem afirma faptul că rapiditat ea instituirii tratamentului întârzie colonizarea cu acest tip de
bacterie.
Alte tipuri de infecții sunt prezente în procente relativ mici (MSSA -10 pacienți -13,70% și
MRSA -20 pacienți -27,40%), de asemenea corelate cu prezența infecției cu Pseudomonas
aeruginosa în procent mai mic decât a celor ce nu prezintă infecția (ca suprainfecție pe un teren
pulmonar afectat de inflamația cronică). Acestea verifică studiile conform cărora infecțiil e
stafilococice sunt foarte frecvente în copilărie. Avem un procent mai mare al infecțiilor cu MRSA
față de MSSA deoarece prevalența infecției cu acest patogen este în continuă creștere în ultimii
ani, mai ales datorită dezvoltării unei rezistențe la antib ioticele uzuale.
O altă analiză importantă este spirometria. Un număr de 25 pacienți (34,24%) au această
analiză în istoric. Am ales valoarea VEMS (FEV1) ca marker al afectării pulmonare (valorile sub
80%). Dintre aceștia, 8 pacienți (80%) au mai mult de 7 0 de luni de la momentul diagnosticului,

89

sugerând progresivitatea degradării graduale pulmonare în raport cu timpul. Majoritatea din cei ce
au efectuat spirometrie prezintă infecția cu Pseudomonas aeruginosa (14 pacienți, procent de
56%), 13 dintre aceștia având mai mult de 20 de luni de la stabilirea diagnosticului (92,85%).
Această concluzie susține de asemenea caracterul progresiv al bolii.
O altă corelație ce face legătură între statusul metabolic și cel respirator este prezența infecției
cu Pseudomonas aeruginosa la pacienții subponderali (IMC <18,49) și cu afectare pulmonară
vizibilă radiologic.
Tratament
Modalitatea de administrare a tratamentului folosită în procent mai mare este cea sistemică
(50,68%), susținând recomandarea ghidurilor internațional e.
Pentru tratamentul infecției cu Pseudomonas aeruginosa avem ca medicație Tobramicina și
Colistinul (prescrise în funcție de infecțiile asociate și statusul individual al pacientului).
Alte tratamente administrate sunt reprezentate de alfa dornază, bronh odilatatoare și
kineziterapie ( în procent relativ mic și recomandat scris doar celor cu boală pulmonară avansată),
menite să crească complianța la tratament și să amelioreze simptomele definitorii ale acestei
patologii. Un procent de 97,26% din total prez intă o complianță crescută la tratament.
Limitările studiului
Studiul a fost realizat pe un număr mic de pacienți .
Durata de urmărire este relativ scurtă, fiind un lot pediatric.

90

CONCLUZII

1. Diagnosticul precoce și tratamentul instituit cât mai rapid vor scădea frecvența și
severitatea diverselor comorbidități asociate fibrozei chistice. Acest aspect ar putea să ducă
la creșterea speranței de viață a pacienților cu fibroză chistică din România, similar cel or
din țările unde există programe avansate de screening și monitorizare a bolii.

2. Întârzierea diagnosticului și tratamentul suboptimal se asociază cu deteriorare structurală
și funcțională respiratorie. Pentru prevenția declinului funcțional pulmonar este necesară
implementarea la nivelul tuturor centrelor de fibroză chistică a protocolului de monitorizare
al Registrului Național de Mucoviscidoză.

3. La pacienții cu IMC scăzut, în special la cei cu Z score sub 2, ar trebui făcut aspirat
hipofaringian în mod activ, chiar și în absența semnelor de infecție respiratorie.

4. Schema actuală de tratament (antibiotic e, alfa dorn ază, bronhodilatatoare, kineziterapie)
crește calitatea vieții la u nii pacienți, în special la cei complianți.

5. Progresia bolii depinde și de statusul individual al pacientului, de tipul mutației genetice,
de o serie de caracteristici non -medicale (zona de domiciliu, distanța până la centrul de
referință, accesul facil sau dificil la kineziterapie) sau medicale (complianța, acces la
dispoz itive performante de nebulizat, acces la medicație compensată ulterior externării din
spital etc.) și, nu în ultimul rând, de statusul material familial.

6. Tendința actuală de a diagnostica precoce boala, tendință evidențiată prin creșterea
ponderii copiilor cu vârstă mică în lotul studiat va crește probabil numărul de
supraviețuitori cu vârsta peste 18 ani. De aceea este necesară și în România elaborarea unor
protocoale de tranziție a acestor pacienți de la serviciile pediatrice către cele de adulți.

91

Bibliografie

1. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005;352(19):1992
[PubMed]
2. Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet. 2003;361(9358):681 [PubMed]
3. Hurduc V – Fibroza Chistică, Sindroame de malabsorbție, Cap. 10 (Gastroenterol ogie),
Curs Pediatrie, Vol.II, Pag. 311 -317, sub coordonarea Doina Anca Pleșca, Editura
Universitară, 2017
4. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary
infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918.
5. Collins FS. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic implications. Science
1992; 256:774.
6. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A,
Buchwald M, Tsui LC. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis.
Science. 1989 Sep 8; 245(4922):1073 -80
7. Gregory RJ, Rich DP, Cheng SH, Souza DW, Paul S, Manavalan P, Anderson MP,
Welsh MJ, Smith AE. Maturation and function of cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator variants bearing mutations in putative nucleotide -binding domains
1 and 2. Mol Cell Biol. 1991 Aug; 11(8):3886 -93
8. Gadsby D.C., Vergani P.,Cs anády L. The ABC protein turned chloride channel whose
failure causes cystic fibrosis. Nature. 2006; 440: 477 -483
9. Anderson MP, Berger HA, Rich DP, et al. Nucleoside triphosphates are required to open
the CFTR chloride channel. Cell 1991; 67:775.
10. Rich DP, Gregory RJ, Anderson MP, et al. Effect of deleting the R domain on CFTR –
generated chloride channels. Science 1991; 253:205.
11. Liu F., Zhang Z., Csanády L., Gadsby DC., Chen J. Molecular Structure of the Human
CFTR Ion Channel. Cell. 2017 Mar 23;169(1):85 -95.e8. doi: 10.1016/j.cell.2017.02.024
[PubMed]

92

12. Cheng S.H.,Rich D.P.,Marshall J.,Gregory R.J.,Welsh M.J.,Smith A.E. Phosphorylation
of the R domain by cAMP -dependent protein kinase regulates the CFTR chloride
channel. Cell. 1991; 66: 1027 -1036
13. Rich DP, Gregor y RJ, Anderson MP, et al. Effect of deleting the R domain on CFTR –
generated chloride channels. Science 1991; 253:205.
14. Guggino WB. Cystic fibrosis and the salt controversy. Cell 1999; 96:607.
15. Moskowitz SM, Chmiel JF, Sternen DL, et al. Clinical practice and genetic counseling
for cystic fibrosis and CFTR -related disorders. Genet Med 2008; 10:851.
16. Julie P Katkin, MD. George B Mallory, MD .Alison G Hoppin, MD .Cystic fibrosis:
Genetics and pathogenesis
17. Ong T, Marshall SG, Karczeski BA et al. Cystic Fibrosis an d Congenital Absence of the
Vas Deferens (GeneReviews monograph). Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1250/ (Accessed on January 08, 2018).
18. Fanen P, Hasnain A. Cystic fibrosis and teh CFTR gene. Atlas of Genetic and
Cytogenetic Oncology and Hematology, 2001. Available at:
http://documents.irevues.inist.fr/bitstream/handle/2042/37827/09 -2001 –
CistFibID30032EL.pdf?sequence=3 (Accessed on February 08, 2013).
19. Antunovic SS, Lukac M, Vujovic D. Longitudinal cystic fibrosis care. Clin Pharmacol
Ther 2013; 93:86
20. Ong T, Marshall SG, Karczeski BA et al. Cystic Fibrosis and Congenital Absence of the
Vas Deferens (GeneReviews monograph). Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1250/ (Accessed on January 08, 2018).
21. McKone EF, Emerson SS, Edward s KL, Aitken ML. Effect of genotype on phenotype
and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2003; 361:1671.
22. Kerem E, Kerem B. Genotype -phenotype correlations in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol
1996; 22:387.
23. Koch C, Cuppens H, Rainisio M, et al. European Epidemiologic Registry of Cystic
Fibrosis (ERCF): comparison of major disease manifestations between patients with
different classes of mutations. Pediatr Pulmonol 2001; 31:1.
24. Dorfman R, Sandford A, Taylor C, et al. Complex two -gene modulation of lung disease
severity in children with cystic fibrosis. J Clin Invest 2008; 118:1040.

93

25. Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, et al. Genetic modifiers of lung disease in
cystic fibrosis. N Engl J Med 2005; 353:1443
26. Johnson LG, Boyles SE, Wi lson J, Boucher RC. Normalization of raised sodium
absorption and raised calcium -mediated chloride secretion by adenovirus -mediated
expression of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in primary human
cystic fibrosis airway epithelial cells. J Clin Invest 1995; 95:1377.
27. Goldman MJ, Yang Y, Wilson JM. Gene therapy in a xenograft model of cystic fibrosis
lung corrects chloride transport more effectively than the sodium defect. Nat Genet 1995;
9:126.
28. Cohen TS, Prince A. Cystic fibrosis: a mucosal immunodeficiency syndrome. Nat Med
2012; 18:509.
29. Souha S Kanj, MD, Daniel J Sexton, MD , Stephen B Calderwood, MD, Allyson Bloom,
MD, Epidemiology, microbiology, and pathogenesis of Pseudomonas aeruginosa
infection
30. Schroeder TH, Lee MM, Yacono PW, et al. CFTR is a pattern recognition molecule that
extracts Pseudomonas aeruginosa LPS from the outer membrane into epithelial cells and
activates NF -kappa B translocation. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:6907.
31. Richard H Simon, MD, George B Mallory, MD, Alison G Hoppin, MD, Cystic fibrosis:
Overview of the treatment of lung disease
32. Stoltz DA, Meyerholz DK, Welsh MJ. Origins of cystic fibrosis lung disease. N Engl J
Med 2015; 372:351.
33. Ong T, Ramsey BW. Update in Cystic Fibrosis 2014. Am J Respir Crit Care Med 2015;
192:669.
34. Julie P Katkin, MD, George B Mallory, MD, Alison G Hoppin, MD. Cystic fibrosis:
Clinical manifestations and diagnosis (UptoDate)
35. Farrell PM, White TB, Ren CL, et al. Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines
from the Cystic Fibrosis Foundation. J Pediatr 2017; 181S:S4.
36. KALYDECO. Manufacturer's package insert. Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/203188s028,207925s007lbl.
pdf ( Accessed on September 19, 2018 ).

94

37. Davies JC, Wainwright CE, Canny GJ , et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients
aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care
Med 2013; 187:1219
38. Sawicki GS, McKone EF, Pasta DJ, et al. Sustained Benefit from ivacaftor demonstrated
by combining clinical trial and cystic fibrosis patient registry data. Am J Respir Crit Care
Med 2015; 192:836.
39. Clancy JP, Rowe SM, Accurso FJ, et al. Results of a phase IIa study of VX -809, an
investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous
for the F508del -CFTR mutation. Thorax 2012; 67:12.
40. Flume PA, Liou TG, Borowitz DS, et al. Ivacaftor in subjects with cystic fibrosis who are
homozygous for the F508del -CFTR mutation. Chest 2012; 142:718.
41. Manufacturer's prescribing information fo r Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) tablets.
Available at: http://pi.vrtx.com/files/uspi_lumacaftor_ivacaftor.pdf (Accessed on May 01,
2016).
42. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, et al. Lumacaftor -Ivacaftor in Patients with
Cystic Fibrosis Homozygous for Phe5 08del CFTR. N Engl J Med 2015; 373:220.
43. Adapted from: SYMDECO. Manufacturer's package insert. Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210491lbl.pdf (Accessed on
February 27, 2018).
44. Taylor -Cousar JL, Munck A, McKone EF, et al . Tezacaftor -Ivacaftor in Patients with
Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. N Engl J Med 2017; 377:2013.
45. Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC, et al. Tezacaftor -Ivacaftor in Residual -Function
Heterozygotes with Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2017; 377:20 24.
46. Richard H Simon, MD, George B Mallory, MD, Alison G Hoppin, MD. Cystic fibrosis:
Antibiotic therapy for chronic pulmonary infection
47. https://www.cysticfibrosis.org.uk/
48. Weinberger M. Airways reactivity in patients with CF. Clin Rev Allergy Immunol 2002;
23:77.
49. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, et al. Effect of aerosolized recombinant human
DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients
with cystic fibrosis. The Pulmozyme Study Group. N Engl J Med 1994; 331:637.

95

50. Donaldson SH, Bennett WD, Zeman KL, et al. Mucus clearance and lung function in
cystic fibrosis with hypertonic saline. N Engl J Med 2006; 354:241.
51. Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibr osis pulmonary guidelines:
chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007;
176:957.
52. Chmiel JF, Konstan MW. Inflammation and anti -inflammatory therapies for cystic
fibrosis. Clin Chest Med 2007; 28:331.
53. Saiman L, Marshall BC, Mayer -Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic
fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial.
JAMA 2003; 290:1749.
54. Saiman L, Anstead M, Mayer -Hamblett N, et al. Effect of azithromycin on pulmon ary
function in patients with cystic fibrosis uninfected with Pseudomonas aeruginosa: a
randomized controlled trial. JAMA 2010; 303:1707.
55. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high -dose ibuprofen in patients
with cystic fibrosis. N Engl J Me d 1995; 332:848.
56. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary
guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care
Med 2013; 187:680.
57. Young AC, Wilson JW, Kotsimbos TC, Naughton MT. Randomised placebo controlled
trial of non -invasive ventilation for hypercapnia in cystic fibrosis. Thorax 2008; 63:72.
58. Liou TG, Adler FR, Cahill BC, et al. Survival effect of lung transplantation among
patients with cystic fibrosis. JAMA 2001; 286:2683.
59. Weill D, Be nden C, Corris PA, et al. A consensus document for the selection of lung
transplant candidates: 2014 –an update from the Pulmonary Transplantation Council of
the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant
2015; 34:1.
60. Richard H Simon, MD, George B Mallory, MD, Alison G Hoppin, MD. Cystic fibrosis:
Treatment of acute pulmonary exacerbations. Oct 2018
61. Sanders DB, Bittner RC, Rosenfeld M, et al. Pulmonary exacerbations are associated
with subsequent FEV1 decline in both adults and children with cystic fibrosis. Pediatr
Pulmonol 2011; 46:393.

96

62. Goffard A, Lambert V, Salleron J, et al. Virus and cystic fibrosis: rhinoviruses are
associated with exacerbations in adult patients. J Clin Virol 2014; 60:147.
63. Bartlett JA, Ramachand ran S, Wohlford -Lenane CL, et al. Newborn Cystic Fibrosis Pigs
Have a Blunted Early Response to an Inflammatory Stimulus. Am J Respir Crit Care
Med 2016; 194:845.
64. Quittner AL, Zhang J, Marynchenko M, et al. Pulmonary medication adherence and
health -care us e in cystic fibrosis. Chest 2014; 146:142.
65. Jones A, Bilton D, Evans TW, Finney SJ. Predictors of outcome in patients with cystic
fibrosis requiring endotracheal intubation. Respirology 2013; 18:630.
66. Flume PA, Mogayzel PJ Jr, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines:
treatment of pulmonary exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:802.
67. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas
aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J 2000; 16:749.
68. Lahiri T, Hempstead SE, Brady C, et al. Clinical Practice Guidelines From the Cystic
Fibrosis Foundation for Preschoolers With Cystic Fibrosis. Pediatrics 2016; 137.
69. Antibiotic treatment for cystic fibrosis. In: Report of the UK Cystic Fibro sis Trust
Antibiotic Working Group, 3rd ed, 2009.
70. Wagener JS, Rasouliyan L, VanDevanter DR, et al. Oral, inhaled, and intravenous
antibiotic choice for treating pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Pediatr
Pulmonol 2013; 48:666.
71. Collaco JM, Green DM , Cutting GR, et al. Location and duration of treatment of cystic
fibrosis respiratory exacerbations do not affect outcomes. Am J Respir Crit Care Med
2010; 182:1137.
72. VanDevanter DR, O'Riordan MA, Blumer JL, Konstan MW. Assessing time to
pulmonary function benefit following antibiotic treatment of acute cystic fibrosis
exacerbations. Respir Res 2010; 11:137.

97

ANEXE
Anexa 1. Acordul Synevo ( www.synevo.ro ) pentru reproducerea și utilizarea tabelelor în
această lucrare

98

Anexa 2 . Accesul la baza de date a INSMC

99

Anexa 3 . Sursa imaginilor utilizate în cadrul acestei lucrări
1. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/inheritancepatterns
2. http://www.cftr.info/about -cf/genetics -and-cell-biology -of-cftr/cftr -structure -and-
regulation/
3. https://www.cffamilyconnection.org/cftr -mutations/
4. https://www.sursadesanatate.ro/fibroza -chistica
5. https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PEDS%2F50886&topicKey=PED
S%2F6367&source=see _link
6. https://www.cdc.gov/growthcharts/cdc_charts.htm
7. https://www.cdc.gov/growthcharts/cdc_charts.htm