Abrevieri … … 1 [620770]

Cuprins
Abrevieri …………………………………………………………………………………………………………….. ………. 1
Introducere …………………………………………………………………………………………………………….. ….. 1
1. Biofarmacia organului vizual ………………………………………………………………………………… 2
1.1. Fiziologia ochiului …………………………………………………. ……………………………………… 2
1.2. Biofarmacia, biodisponibilitatea organului vizual …………………………………………… 3
2. Preparate farmaceutice oftalmice ………………………………………………………………………… 5
2.1. Definiție ………………………………………………………………………………………………………… 5
2.2. Generalități ………………………. ………………………………………………………………………….. 5
2.3. Clasificare …………………………………………………………….. ……………………………………… 9
CAPITOLUL A. STADIUL ACTUAL AL CERCETĂRII ……………………………………………….. 12
3. Sisteme cu eliberare controlata pentru administrare oculara ………… …………………… 12
3.1. Forme oftalmice cu acțiune prelungită ………………………………………………………… 12
3.1.1. Soluții oftalmice apoase cu vehicul vâscozifiant …………………………………… 12
3.1.2. Soluții oftalmice uleioase ……………. ……………………………………………………….. 12
3.1.3. Suspensii oftalmice ……………………………………………………………………. ……….. 13
3.1.4. Unguente oftalmice ……………………………………………………………………………… 14
3.1.5. Forme oftalmice bioadezive …………………………………………………………………. 15
3.2. Forme oftalmice cu eliberare controlata ……………………………………………………… 16
3.2.1. Sisteme rezervor ……………………………………………………. ……………………………. 16
3.2.2. Implanturi oftalmice ……………………………………………………………………………… 17
3.3. Alte metode de prelungire a eliberării la nivel ocular …………………………………… 21
3.3.1. Hidrogeluri formate in situ ……………………………………………………….. ………….. 21
3.3.2. Prodroguri ……………………………………………………………………………………………. 21
3.3.3. Sisteme bazate pe utilizarea de rășini schimbătoare de ioni ………………… 22
3.4. Sisteme oculare cu eliberare la țintă …………………………………………. ……………….. 22
CAPITOLUL B. PERSPECTIVE ȘI PARADIGME ÎN TERAPIA OCULARĂ MODERNĂ
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
4. Nano -sisteme moderne pentru tratamentul afecțiunilor oculare …………………………. 24
4.1. Lipozomii pentru terapia oculară – aplicații pentru îmbunătățirea
biodisponibilității ………………………………………………………… ………………………………………….. 26
4.2. Cubozomii – agenți stabilizanți pentru sistemele oftalmice …………………………. 31
4.3. Spanlasticele – nanomateriale moderne pentru terapia oftalmică ……………….. 31
4.4. Nanoparticulele – alternativă promițătoare la terapia oftalmică …………………… 34
4.5. Nano -emulsiile – abordare frecventă pentru instilațiile oculare …………………… 40
4.6. Formulările nanomicelare – sisteme de eliberare oftalmică în dezvoltare …… 46

4.7. Insertele oft almice – progrese în terapia oculară ………………………….. ……….. 50
5. Patente și studii clinice în domeniul terapiei oftalmice ………………………….. ……….. 55
6. Nanotoxicitatea – provocare pentru dezvoltar ea de NSO ………………………….. ….. 57
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 61
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 64

~ 1 ~

Abrevieri

ALA, acid α -lipoic
BCEC, celule epiteliale din conjunctiva
de bovine

BCoEC, celule epiteliale din corneea de
bovine

BRB, bariera vase sangvine/ retină
BODI, inserte oftalmice bioadezive
CALT, țesut limfoidal din conjunctivă
CMC, concentrație micelară critică
COX, ciclo -oxigenază
CyA, ciclosporina A
DEX, dexametazonă
FDA, agenția americană pentru
alimente și medicamente HLB,
balanța hidrofil lipofilă

HP β -CD, hidroxipropil β -ciclodextrină
HPMC, hidroxi propil metil celuloză
IOP, presiune intra -oculară
ITZ, itraconazol
MTT, 3 -(4,5-dimetiltiazol -2)-2,5-
difeniltetrazol bromură

NLC, nano -transportori lipidici
NODS, sisteme noi de eliberare
oftalmică

NSO, nano -sisteme oculare
PAMAM, poli(amidoamină)
PCL, poli(epsiloncoprolactonă)
PEG, polietile n glicol
PEO, polietilen oxid
PHEA, polihidroxietil aspartamidă
PLA, poli(acid lactic)

PLGA, poli(acid lactic -co-glicolic)
PPO, poli -propilen oxid
PVA, poli -vinil alcool

rPCEC, celule primare din
epiteliul cornean de la iepure

RPE, epiteliu pigmen tat din retină
SLN, nanoparticule solide lipidice
SODI, inserte oftalmice solubile
Vit. E TPGS, vitamina E (d -α tocoferol
polietilen glicol 1000 succinat)

~ 1 ~

Introducere

Cedarea substanțelor medicamentoase la nivel ocular a fost întotdeauna
o sarcină descurajantă în domeniul cercetării farmaceutice din cauza anatomiei
unice și fiziologiei ochiului. Una dintre problemele majore întâmpinate de
formele convenționale de dozare oculară include pierderea rapidă a dozei de
substanță administrată preco rneean din cauza drenajului nazolacrimal, activității
enzimatice lacrimale și diluției preparatelor oftalmice, care rezultă în
biodisponibilitatea redusă.

Prin urmare, pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea oculară a
substanțelor medicamentoase, cercetar ea farmaceutică a fost axată pe
dezvoltarea sistemelor controlate de cedare . Aceste eforturi au dus la
dezvoltarea de noi forme de dozare și livrare a ingredientelor active, cum ar fi
nanoparticule, lipozomi, hidrogelurile, inserte oftalmice și formule muc oadezive.

Sisteme controlate de eliberare oftalmică oferă multe avantaje față de
formele convenționale de dozare în termeni de îmbunătățire a biodisponibilității
substanțelor, reducerea toxicității și scăderea frecvenței administrării.

~ 1 ~

1. Biofarmacia organului vizual

1.1. Fiziologia ochiului

Ochiul este format din cornee transparentă, cristalin, și corpul vitros, fără
vase de sânge. Oxigenul și nutrienți sunt transportați la acest țesut non -vascular
de umoarea apoasa, care are capacitate crescută de legare a oxigenului și
aceeași presiune osmotica ca a sângelui. Umoarea apoasa la om are un volum
de 300 µl și umple camera anterioară a ochiului, care este în fața cristalinului.

Corneea este acoperită de un strat epitelial subțire continuu, care se leagă
cu conjunctiva la intersecția corneo -sclerotica. Cea mai mare parte a corneei este
format din straturi de colagen inter -relaționate și este delimitată de lamina elastică
pe ambele fețe. Suprafața sa posterioară est e acoperită de un strat de endoteliul.

Corneea este conectată la o rețea bogată de terminații nervoase. Cornea
transparentă este continuată posterior de către sclera albă, opacă, care constă
din țesut fibros dur. Atât corneea cât și sclera sunt construite să reziste tensiunii
intra-oculare menținută constant în interiorul ochiului.

Ochiul este, în mod fiziologic și constant, curățat și lubrifiat de aparatul
lacrimal, care este compus din patru segmente: glandele lacrimale, canalele
lacrimale, sacul lacrim al și conductul nazolacrimal.

Lichidul lacrimal secretat de glandele lacrimale este aplicat pe suprafața
ochiului de conjunctiva pleoapei superioare, cu o rată de împrospătare de 16%
pe minut. Spală globul ocular și este drenat de acțiunea intermitentă a
pleoapelor. Volumul de fluid lacrimal la om este de 7 µl și reprezintă o soluție
apoasă izotonică de bicarbonat și clorură de sodiu, la un pH = 7,4. Acesta
servește pentru a dilua substanțele iritante sau pentru a spăla organismele
străine din sacul conjun ctival. Conține lizozim, cu activitate bactericidă care
contribuie la menținerea purității microbiologice din sacul conjunctival.[1]

~ 2 ~

Figura 1. Fiziologia organului vizual

(Venkata Ratnam G et. al – Ocular drug delivery: an update review. IJPBS, vol. 1, nr. 4, oct -dec.
2011, 437 -446)

1.2. Biofarmacia, biodisponibilitatea organului vizual

Ochiul este un organ unic care se deosebește de celelalte părți ale
corpului într -un mod destul de distinctiv.

El est e protejat din punct de vedere fizic de structurile rezistente ale
scleroticii corneei si este izolat din punct de vedere anatomic de bariera
hemato -oculara.

Suprafața ochiului nu este un loc favorabil penetrației medicamentelor,
deoarece secreția si dren ajul lacrimilor, umoarea apoasa, cat si structura
corneei împiedică in general pasajul medicamentelor.

Exista trei factori majori care trebuie luați in considerare pentru eliberarea
medicamentului:

1) străbaterea barierei hemato -oculare sau a corneei pentru a ajunge in
interiorul ochiului.

2) localizarea acțiunii medicamentului in ochi, fără a afecta celelalte părți ale
corpului uman;

~ 3 ~

3) prelungirea duratei de acțiune a substanței, astfel încât frecvența
administrărilor să poată fi micșorată.

Pentru a menț ine o concentrație efectiva in țesuturile oculare trebuie
administrate doze mari de medicament. Daca aceste doze ridicate sunt
administrate in mod sistematic, pe cale generala, se pot manifesta efecte
nedorite, de aceea se prefera instilarea locala in locu l administrării sistemice a
medicamentului.

După cum s -a menționat, corneea reprezintă o barieră biologică unică, ce
se deosebește de toate celelalte bariere, prin faptul că are o structură
caracteristică (un strat hidrofil subțire, presat intre doua stra turi lipofile).

Din această cauză , anumite medicamente (de exemplu, acetazolamida),
care se absorb în diverse părți ale organismului, nu pot străbate bariera
corneeană.

Această proprietate unică a corneei este de dorit, deoarece permite
medicamentului s ă fie ,eliberat în ochi fără a se deplasa prin calea parentală și
orală.

O cerință importantă în terapia oculară este îmbunătățirea
biodisponibilității medicamentelor administrate local.

În general, biodisponibilitatea nesatisfăcătoare, de circa 10% din do za
administrată, se datorează în mare măsură proceselor pre corneene, care
îndepărtează rapid medicamentul de la locul de absorbție și existența unei
structuri bine definite, care împiedică trecerea moleculelor de medicament.

Prelungirea retenției la nive l precorneean s -a realizat mai întâi prin
mărirea vâscozității vehiculului până la includerea substanței în inserte
polimerice. Acestea au dus la o creșterea moderata a biodisponibilității soluțiilor
vâscoase și la lipsa de adaptabilitate a pacientului dem onstrată de inserte.

În condițiile puțin favorabile absorbției datorita faptului ca un medicament
oftalmic lichid nu rămâne decât un timp foarte scurt in contact cu ochiul, farmacistul
trebuie să obțină o eficacitate maximă. Pentru aceasta , el trebuie să
cunoască mecanismul de absorbție a substanței studiate, cât și factorii susceptibili
de a modifica biodisponibilitatea, în principal solvenții si adjuvanții.[1]

~ 4 ~

2. Preparate farmaceutice oftalmice

2.1. Definiție

Medicamentele oftalmice su nt forme farmaceutice sterile folosite în
tratamentul și pentru diagnosticarea ochiului bolnav sau lezat.

Denumirea de preparate oftalmice provine de la cuvântul grecesc
ophtalmos = ochi sau medicamente oculare (lat. oculus , i = ochi), de asemenea,
mult f olosita este si vechea denumire de colir.

2.2. Generalități

Preparatele oftalmice se utilizează, în general, pentru acțiune locală și se
aplică pe mucoasa conjunctivală oculară, cornee sau pleoape, gene dar și sub
formă de injecții oculare locale, cât și pentru acțiune generală.

Din definiție reiese o diferențiere a formelor oftalmice in trei mari grupe:

1) preparate oftalmice destinate tratamentului afecțiunilor oculare, din care cea
mai mare categorie o constituie formele lichide, numite si colire ;

2) preparate pentru oftalmodiagnostic (gr. ophtalmos = ochi + dia + gr. gnosis =
cunoaștere); diagnostic bazat pe reacția oculara produsa prin instilarea in
ochi a unei soluții cu substanțe specifice ; ele sunt utilizate numai de
personal specializat, pentru a facilita un examen medical. De ex. : măresc
sau micșorează pupila, sensibilizează ochiul la atingere etc ;

3) soluțiile care permit aplicarea, întreținerea, umectarea sau lubrifierea
lentilelor de contact.

F.R.X prevede ca monografii de generalități:

➢ Oculoguttae (picături pentru ochi, colire): preparate farmaceutice sterile, sub
forma de soluții sau suspensii folosite in tratamentul sau diagnosticarea bolilor
de ochi. Se pot prezenta si sub forma de pulberi sterile care se dizolva sau se
suspenda înainte d e folosire într -un vehicul steril. Aici sunt incluse si Baile
oftalmice : condiții asemănătoare de preparare, conservare si control se aplica si
pentru băile oculare, care se prescriu in cantități de cel puțin 50g;
➢ Unguenta ophtalmica (unguente oftalmice, oculente): preparate
farmaceutice semisolide, care se aplica pe mucoasa conjunctivală.[1]

~ 5 ~

Formele farmaceutice cunoscute sunt:

➢ Picături pentru ochi , colire ( OCULOGUTTAE, F.R.X). Ele conțin concentrații
relativ mari de substanță medicamentoasa, dar s e aplica in cantități mici,
prin instilare (instiller = a picura) in sacul conjunctival sau pe cornee ;
➢ Băile oculare , ape de ochi, loțiuni oculare (Oculobalnea) : soluții apoase
diluate, pentru spălarea mucoasei oculare (a globului ocular si a
conjunctiv ei) ; ele se aplica cu ajutorul unor pahare oculare speciale, cu
marginea ușor adâncită. Au efect calmant, astringent sau decongestionant ;
➢ Unguente oftalmice (UNGUENTA OPHTALMICA, F.R.X), numite si colire
moi, sunt unguente sterile pentru aplicarea pe oc hi, pleoape, gene ;
➢ Spray -uri oftalmice, aerosoli dozați, care se administrează pe ochi ;
➢ Injecții intraoculare : soluții injectabile care se administrează subconjuctival
sau retrobulbar, prin injectare ;
➢ Pulberi oftalmice : preparate solide sub forma de pudre sterile care se aplica
prin insuflare in ochi, cu tuburi speciale ; se utilizează mai mult in medicina
veterinara ;
➢ Creioane oftalmice : preparate solide sub forma de mici cilindri, care se
utilizează pentru cauterizare (pe baza de azotat de argint ) ;
➢ Comprimate oftalmice : preparate solide sub forma de mici discuri, subțiri,
care se aplica pe mucoasa oculara ;
➢ Soluții pentru lentile de contact : soluții de întreținere, umectare si aplicare,
care previn complicațiile folosirii lentilelor de contac t (înlocuitoare de
ochelari) ;
➢ Unguente pentru gene : se aplică pe marginea pleoapelor (în blefarite) ;
➢ Inserte oftalmice : sunt preparate solide sub forma de lamele ovale, subțiri,
transparente, discuri sau cilindri, dar pot fi si semisolide: gel, film.

Ele sunt destinate a fi inserate în sacul conjunctival, în scopul unei
acțiuni locale sau generale;
➢ Sisteme terapeutice oftalmice:
✓ dispozitive oculare cu eliberare controlata, pe baza de materiale plastice,
biocompatibile, numite si rezervoare de medica mente, tip Ocusert si
Poliplex, din care substanța activa este cedata lent, in mai multe zile ; ele
au acțiune locala ;

~ 6 ~

✓ sisteme bioadezive oculare: suspensii si geluri;
✓ latexuri oftalmice, asemănătoare cu cele injectabile.
Avantaje :

✓ terapia locală a zonei oculare are avantajul unei acțiuni rapide și directe, cu
concentrații mici de medicamente ;
✓ marele avantaj al căii de administrare locală, oculară, în comparație cu
administrarea sistemică , constă în realizarea unor concentrații terapeutice
mult mai ridicate in țesuturile respective, mai ales in umoarea apoasa .
Terapia locala este favorizata de sistemul larg de spatii limfatice, care
comunica intre ele si permit o absorbție rapida a substanțelor
medicamentoase ;
✓ medicamentele oftalmice permit sa localizeze efectele substanțelor
medicamentoase in ochi, evitându -se astfel efectele sistemice nedorite.
Tratamentul se adresează in special aparatului lacrimal, conjunctival si
tunicii externe a globului ocular, care pot fi sediul unor infecții sau pot s uferi
lezări, in care aplicarea locala a diferitelor substanțe active este obligatorie ;
✓ in terapia locală oftalmică se utilizează o gama largă de forme farmaceutice
: soluții, suspensii, emulsii, soluții vâscoase, unguente, pulberi, comprimate,
aerosoli, inserte, sisteme terapeutice ;
✓ calea oftalmica permite o aplicare ușoară, rapida, nedureroasa,
netraumatizanta, cu ajutorul picurătorului, direct in sacul conjunctival, in locul
inflamat, traumatizat sau infectat. Deși picăturile pentru ochi sunt destul de
ușor de administrat, pacienții tind încă sa le evite. Ca urmare, cercetările
actuale studiază dezvoltarea unui sistem de eliberare medicamentoasa
îndelungată prin utilizarea de diferite procedee care sa crească
permeabilitatea oculara si sa prelungească durata de acțiune ;
✓ un colir acționează, in general, local, asupra mucoasei oculare, corneei,
conjunctivei si in profunzime in țesutul ocular, dar poate avea si un efect
sistemic (general).

~ 7 ~

Dezavantaje :

✓ specificul strict local al leziunilor oculare, sensibilitatea deosebita a
mucoasei oculare, care se accentuează in perioada de tratament (când
aceasta este inflamata), cat si importanta organului văzului impun o serie de
exigente specifice, privind prepararea, condiționarea cat si administrar ea
colirelor, ca si pentru medicamentele injectabile ;
✓ administrarea unei soluții oftalmice cauzează uneori microtraumatisme si
declanșează mecanismul de apărare a ochiului. Datorita bogatei inervații a
corneei, apar reflexul de lacrimare, senzația de dur ere si fotofobie, iritație
locala. O data cu lacrimile, se elimina si soluția oftalmica, deci substanța
activa se pierde si respectiv, efectul terapeutic este diminuat ;
✓ soluțiile oftalmice, in special, sunt medii prielnice pentru dezvoltarea
microorganis melor si pot produce suprainfecții ;
✓ administrarea la nivelul zonei oculare a unor medicamente care au acțiune
generala nu da rezultate, deoarece corneea este puțin vascularizata si
majoritatea substanțelor medicamentoase folosite in terapia oftalmica nu
acționează decât daca sunt absorbite la nivelul camerei anterioare ale
ochiului ;
✓ un alt dezavantaj este determinat de intoleranta locala a unor colire, care
produc iritații : aceasta are ca urmare eliminarea mai rapida a colirului, deci
si a substanței a ctive de către lichidul lacrimal, prin septul nazal.[1]

~ 8 ~

2.3. Clasificare

Clasificarea medicamentelor oftalmice se poate prezenta în funcție de: [1]
Criterii de Reprezentanți
clasificare

1) colire a poase ;
Natura solventului 2) colire uleioase ;
3) colire cu vehicul vâscozifiant.

1) forme lichide :
– soluții ;
– suspensii ;
– emulsii ;
– latexuri.
2) forme semisolide :
– unguente oftalmice ;

Gradul de dispersie 3) forme gazoase :
– aerosoli ;
– spray -uri
4) forme solide :
– pulberi liofilizate, pudra ;
– creioane ;
– comprimate ;
– inserte ;
– sisteme terapeutice

1) colire ca re se administrează local, fără suport
intermediar
– colire multidoze

Modul de – colire unitare

– preparate pentru spălarea externa a

administrare

ochiului

– soluții chirurgicale apoase, unitar e,
sterile :
– injecții locale de tip subconjunctival

~ 9 ~

– soluții pentru lentile de contact
– unguente oftalmice
– pompe portabile
2) colire care se administrează local, utilizând
un suport intermediar :
– hârtiile pentru diagnostic
– forme farmaceutice care opun rezistenta
la drenajul lacrimal (inserte extraoculare
insolubile de tip Occusert sau solubile)
– lentile terapeutice
– produse parafarmaceutice
– proteze intraoculare, care au ca scop
înlocuirea funcțională a cristalinului
– proteze oculare adecvate care caută sa
restabilească estetica globului ocular

Tipul de 1) colire multidoze
condiționare : 2) colire unitare

1) preparate pentr u tratamentul afecțiunilor

Scopul urmărit : oculare ;

2) preparate pentru oftalmodiagnostic ;

3) soluții pentru lentile de contact ;
4) înlocuitori de lacrimi

Durata efectului 1) acțiune imediata : col ire apoase ;

2) acțiune prelungita : suspensii apoase ,
terapeutic : uleioase, soluții vâscoase, unguente
oftalmice, inserte, etc

1) forme oftalmice cu eliberare convenționala
(clasica) :
Viteza de eliberare – colire apoase ;
a substanței – bai oftalmice ;
medicamentoase – pulberi si comprimate pentru colire
apoase ;
2) forme oftalmice cu eliberare modificata :

~ 10 ~

– forme oftalmice cu eliberare prelungita ;
– colire apoase vâscoase ;
– colire uleioase ;
– spray -uri oftalmice ;
– unguente oftalmice ;
3) forme oftalmice cu eliberare controlata :
– inserte insolubile ;
– inserte solubile ;
– minipompe oftalmice ;
4) forme oftalmice de transport si eliberare la
țintă :
– lipozomi ;
– latexuri ;
– sisteme încapsulate : microsfere,
microcapsule ; nanosfere, nanocapsule ;

antiinfecțioase, antiinflamatoare, cicatrizante,
Acțiunea anestezice locale, midriatice, miotice si
terapeutică : antiglaucomatoase, tratamentul cataractei, sedative, de
diagnostic, adjuvante in chirurgia oculara etc.

~ 11 ~

CAPITOLUL A. STADIUL ACTUAL AL CERCETĂRII

3. Sisteme cu eliberare controlata pentru administrare oc ulara

3.1. Forme oftalmice cu acțiune prelungită

La aceste forme oftalmice, efectul terapeutic se produce într -o perioadă
de timp mai lungă. Eliberarea substanței medicamentoase este modificată prin
aceleași metode prezentate la medicamentele injectabi le.

3.1.1. Soluții oftalmice apoase cu vehicul vâscozifiant

Utilizarea substanțelor macromoleculare hidrofile, in soluții apoase, ca
vehicule pentru medicamentele oftalmice, conduce la prelungirea efectului
terapeutic, influențând eficacitatea, toleran ta si stabilitatea in timp, a colirului.

Prin mărirea vâscozității mediului, colirele devin emoliente, bine tolerate
si determina un contact prelungit al substanței cu mucoasa oculara, ceea ce
mărește durata de acțiune. Preparatele vâscoase micșorează pro ducerea
reflexa a lacrimilor, ceea ce evita îndepărtarea colirului din ochi, realizând si
absorbția unei cantități mai mari de substanță activa. Totodată, asigura o
stabilitate optima a substanței in timp, încetinind eventualele reacții de
degradare. De as emenea s -a constatat ca agenții vâscozifianți au si rolul de a
micșora toxicitatea medicamentului.

Se utilizează derivați de metilceluloza, alcool polivinilic, polividona,
dextrani, gelatina, carbopoli. Soluția vâscozifiantă se prepară prin umectarea,
îmbibarea si dizolvarea la rece sau la cald, in funcție de natura substanței
macromoleculare.[2]

3.1.2. Soluții oftalmice uleioase

Colirele uleioase sunt forme oftalmice mai puțin utilizate ca cele apoase.
Folosirea lor este justificata daca se urmărește un contact prelungit cu mucoasa
oculara, deoarece prin efectul depot, prelungesc activitatea medicamentului.

Ca solvent se utilizează vehicule lipofile, in principal uleiul de floarea
soarelui neutralizat si sterilizat; pentru prepararea colirelor cu subs tanțe

~ 12 ~

liposolubile se mai pot folosi : uleiul de ricin, de arahide sau de soia. Pentru a
obține colire cu vâscozitate mica se poate întrebuința un solvent ca Miglyol 812,
triglicerida a acizilor grași cu lanț relativ scurt si care este un ulei foa rte fluid.

În colire este necesara asocierea de agenți antioxidanți ca tocoferol
0,01%. Se pot adăuga si alte substanțe auxiliare ca: acidul oleic, alcoolul
benzilic, 0,05%, cu rol de mărire a solubilității.

Se lucrează aseptic, cu vehiculul sterilizat i n prealabil, la 150° C, o ora.
Colirele uleioase sunt mai stabile la contaminarea cu microorganisme; de

asemenea, nu necesită izotonizanți și nici ajustarea de pH. Colirele uleioase au

o utilizare mai limitată, ele nu aderă de mucoasa oculară, hidrofilă, d ar sunt
transparente.

Sub forma de colire lipofile se prepară: substanțele liposolubile : alcaloizii
baza, pilocarpina, atropina, cocaina, fizostigmina.

3.1.3. Suspensii oftalmice

Suspensiile oftalmice sunt forme oftalmice lichide, sterile, formate di ntr-o
faza solida, fin dispersata într -o faza lichida, destinate tratamentului afecțiunilor
oculare.

Aceste sisteme disperse bifazice sunt indicate in cazul in care
substanțele medicamentoase prezinta o solubilitate limitata in apa, sau când
este necesara o prelungire a acțiunii terapeutice.

Condițiile de fabricare si necesarul de echipament sunt asemănătoare cu
cele pentru formele parentale. Materiile prime, substanțele medicamentoase si
auxiliare (vehicule si adjuvanți) trebuie sa fie de cea mai înaltă puritate fizica,
chimica si microbiologica.

Pentru ca ochiul este sensibil la particule mai mari de 20 -25µm diametru,
dimensiunile particulelor solidului trebuie sa fie stabilite si verificate pe fiecare
lot de materii prime si de produs finit. In general , mărimea particulelor
suspendate trebuie sa fie de 5 – 10µm sau mai mici ; F.R.X. prevede 90%
particule cu 25µm si 10% cu cel mult 50 µm.

Se utilizează aceleași vehicule si adjuvanți ca si pentru soluțiile oftalmice.
Cele mai multe suspensii oftalmice se f abrica aseptic, datorita faptului ca unele
substanțe sunt termolabile, iar unii agenți de stabilitate, vâscozifianți pot fi

~ 13 ~

degradați, prin sterilizare ; de asemenea, recipientele din plastomeri -poliolefine
se deformează la cald.

Este destul de r ar cazul in care preparatul oftalmic si recipientul de
condiționare se sterilizează împreună.

Sedimentul suspensiilor oftalmice trebuie sa se redisperseze ușor prin
agitare. Se condiționează in recipiente de sticla, adecvate, prevăzute cu dop
picător. Pe eticheta se specifica, în plus și: ’’A se agita înainte de
întrebuințare!’’ [2]

3.1.4. Unguente oftalmice

Unguentele oftalmice ( Oculenta ) sunt forme sterile, de consistenta
semisolida, obținute prin dispersarea substanțelor medicamentoase in excipienți
si destinate tratamentului afecțiunilor oculare sau in scop diagnostic. Ele trebuie
sa corespunda prevederilor monografiei de generalități Unguenta ophtalmica
(F.R. X.).

Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logica a picăturilor
oftalmice vâscoase. Mai bune decât soluțiile oftalmice, ele sunt indicate mai
ales pentru prelungirea acțiunii unui medicament: secreția lacrimala va dilua mai
dificil unguentul si remanenta sa va permite o acțiune prelungita.

Se prefera aplicarea lor seara, deoare ce unele unguente oftalmice
formează cu lacrimile o emulsie, care împiedică vederea (voalare). Se aplica in
sacul conjunctival, pentru tratamentul afecțiunii pleoapelor sau pe gene.

Formularea unguentelor oftalmice va ține seama de natura afecțiunii
ocula re, starea fiziologica, natura substanțelor, a excipienților, in funcție de care
se vor alege modul de dispersare a substanțelor medicamentoase,
condiționarea.

Unguentele oftalmice trebuie sa fie sterile si practic lipsite de
contaminarea cu particule str ăine , ceea ce impune o serie de precauții, pentru
a păstra stabilitatea si sterilitatea preparatelor in timpul depozitarii si aplicării lor.

Unguentele oftalmice conțin agenți antimicrobieni (antibacterieni,
antivirali), midriatice, antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizata si
fără a conține o substanță activa, in scop emolient sau lubrifiant.[2]

~ 14 ~

3.1.5. Forme oftalmice bioadezive

Se prepară sub formă de suspensii si geluri, in care se dispersează
substanțele active, insolubile i n apa : progesteron, fluorometolon. Excipienții
sunt polimeri bioadezivi, pe baza de hidrocoloizi macromoleculari, cu grupări
hidrofile, cu acidul poliacrilic. Aceste forme se atașează direct de stratul mucinic
al suprafeței conjunctivale oculare, prin leg ături ne -covalente; ele se aplica in
sacul conjunctival, când gelifica.[2]

Latexuri oftalmice

Sunt forme oftalmice moi, ca dispersii stabile de particule polimerice in
faza apoasa, destinate tratamentului afecțiunilor oculare ; se instilează in fundul
de sac conjunctival. Mărimea particulelor este sub 500nm, viscozitatea de 1500
mPa s, viteza de sedimentare: 1 mm/24 ore.

Se utilizează polimeri si copolimeri anionici ca : acetat de celuloza, acid
metacrilic si esterul metacrilic al acidului metacrilic.

Pseudo -latexuri oftalmice

Pseudo -latexurile oftalmice reprezintă o nouă formă farmaceutică. Ca si
latexurile, ele se aplica pe suprafața ochiului si suferă in contact cu lichidul
lacrimal o tranziție de faze, care permite formarea unui gel, cu viscozitat e înaltă,
plecând de la o dispersie fluida. Ca polimeri se folosesc : etilceluloza,
acetoftalatul de celuloza, poloxamer 407, alcool, polivinilic. Pseudo -latexurile se
obțin prin polimerizarea monomerilor in emulsie.

Prin instilarea in fundul de sac conju nctival a unei dispersii apoase de
pseudo -latex, se formează ,, in situ ’’ un gel vâscos ; el poate conține substanțe
active, care pot fi eliberate progresiv, prin eroziune directa de către lacrimi.[2,3]

~ 15 ~

3.2. Forme oftalmice cu eliber are controlata

Sunt forme farmaceutice noi, cunoscute si sub numele de sisteme
terapeutice cu eliberare controlata, care realizează si mențin constantă
concentrația de substanță medicamentoasa in domeniul terapeutic, deci
eliberează si asigura pătrundere a acesteia in organism cu o viteza constanta.

3.2.1. Sisteme rezervor

Cel mai cunoscut este sistemul rezervor denumit OCCUSERT, in care
substanța medicamentoasă este închisă si înconjurată de o membrana
polimerică; eliberarea substanței se efectuează p rin difuziune, prin pereții
membranei rezervorului, care controlează viteza.

Acest dispozitiv a fost dezvoltat de firma ALZA Corporation, California, in
1974, apoi in mai multe tari europene si in Japonia, in 1981.

Sistemul OCCUSERT conține:

– substanța m edicamentoasa: policarpina baza ;
– rezervor : un nucleu central, format dintr -un gel de acid alginic, care
conține pilocarpina baza ;

– elementul control al eliberării substanței : acest rezervor este închis intre
doua membrane transparente de copolimeri, d e tipul etilina/acetat de vinil
si un inel din aceeași compoziție, dar opacifiat cu oxid de titan pentru a
permite reperarea dispozitivului după aplicarea sa locala in partea
inferioara a fundului de sac conjunctival, sub pleoapă;
– sursa de energie, care s ă permită transferul, funcționând prin difuziune ;
– suprafața sau o deschidere, ce permite aceasta eliberare .

Terapia oculară prin intermediul sistemelor oculare cu eliberare
controlată vizează, in general, tratamentul glaucomului sau al stărilor malign e
intraoculare, precum și substituția lacrimală.[2,3]

~ 16 ~

3.2.2. Implanturi oftalmice

FR X, supl. 2004, definește implanturile preparate solide sau semisolide
sterile, de mărime și formă corespunzătoare, destinate aplicării in sacul
conjunc tival, pentru a produce un efect local.

În general, implanturile oftalmice sunt constituite :

– dintr-un rezervor cu substanță activă
– înglobat într -o matriță (sisteme matriceale insolubile sau biodegradabile)
sau
– înconjurat de o membrana (sisteme rezervo r).

Matrița sau membrana reprezintă elemente care controlează viteza de
eliberare a substanței medicamentoase. Substanța activă, mai mult sau mai
puțin solubila in lichidele fiziologice, este eliberata într -o perioada de timp
predeterminata.

Implanturile oftalmice sunt condiționate individual in recipiente.

În comparație cu preparatele oftalmice tradiționale, implanturile prezintă
următoarele avantaje:

– măresc timpul de contact si, in consecință, îmbunătățesc
biodisponibilitatea;

– furnizează o eliberare prelungita a substanței medicamentoase, fiind
astfel mai eficiente ;
– reduc efectele adverse sistemice;
– reduc numărul de administrări si îmbunătățesc complianța;
– asigura o terapie mai buna, prin administrarea unei doze exacte.
Clasificare :
În funcție de solubilitate, implanturile oftalmice se clasifica in :

1) implanturi insolubile :
– tip rezervor (Ocusert si implanturi de silicon Silastic) ;
– tip matriță (lentile de contact suple, mărcile Softlens, Bionite) ;
2) implanturi solubile (Lacrisert) ;
3) implanturi bioerodabile, pe baza de polimeri reticulați.

~ 17 ~

Ca si in cazul sistemelor cu eliberare controlata destinate altor cai de
administrare, aceste noi forme oftalmice eliberează substanța medicamentoasă
printr -unul din următoarele procese : difuziune, osmoza, dizolvare.

Implanturi oftalmice insolubile

Dintre implanturile oftalmice insolubile de tip rezervor, cel mai reprezentativ
exemplu îl reprezintă sistemul Ocusert cu pilocarpina, dezvoltat de Alza
Corporation, in 1974, apoi in mai multe tari eur opene si in Japonia in 1981.
Produsul se fabrica in doua variante, Occusert Pilo -20 si Pilo -40, care
conțin suficienta pilocarpina pentru utilizarea pe parcursul unei săptămâni, fiind
utilizat in tratamentul glaucomului.

Sistemul are forma unui disc elips oidal membranar, suplu, având aspectul
unei lentile de contact foarte mici, care se introduce in sacul conjunctival.

Pilocarpina este incorporata într -o membrana constituita din acid alginic,
membrana care, de fapt, constituie rezervorul substanței active .

Membrana care controlează cedarea substanței active consta dintr -un
copolimer pe baza de etilen -vinil-acetat.

O margine alba confecționată din dioxid de titan înconjura platforma si
servește la poziționarea unității in ochi.

Cedarea are loc printr -un proces de difuziune, după o cinetica de ordinul
zero.

Implanturile oftalmice insolubile de tip matriță sunt denumite si lentile de
contact hidrofile sau moi (suple). Aceste sisteme conțin substanța activă
dizolvată sau dispersată sub formă solidă într -un suport (matriță), din care
cedarea are loc prin difuziune.

Din aceasta grupa , fac parte lentilele de contact suple Soflens (Bausch –
Lomb) si Bionite (Griffin Lab), fabricate pe baza de poli -(metacrilat de hidroxi -2-
etil).

Lentilele de contact suple pot retine pana la 70% apa (au o capacitate de
gonflare limitata), sunt folosite atât pentru corectarea deficientelor de vedere
(înlocuitori de ochelari), cât și în scop terapeutic.

Acestea au fost impregnate cu substanțe folosite in tratamentul
glaucomului ( pilocarpina, carbacol, iodura de ecotiopat), cu cloramfenicol,

~ 18 ~

tetraciclina si altele, cu rolul de a creste pasajul trans cornean si de a prelungi
durata de acțiune.

Materialele utilizate pentru obținerea lentilelor de contact trebuie sa aibă
următoarele proprietăți : transparenta optica, inerție chimica si fiziologica,
umectabilitate , permeabilitate la oxigen, stabilitate.

Implanturi oftalmice solubile

Corespund celei mai vechi clase de implanturi oftalmice, fiind înscrise
pentru prima data i n Farmacopeea Britanica in 1948 sub denumirea de Lamelle
(discuri de gelatina si glicerina).

Fiind complet solubile , au avantajul ca nu necesită îndepărtarea de la
locul de aplicare, limitând astfel intervențiile numai la inserție.

Sunt formulate pe baz a de :

– polimeri naturali (derivați de colagen, derivați de chitosan) ;
– polimeri sintetici sau semisintetici (alcool polivinilic, copolimeri
poliacrilamida/acrilat de etil/vinilpirolidona, hidroxiprpilceluloza).

Insertele oftalmice solubile se aplica in sacul conjunctival de una -doua ori

pe zi.

In contact cu lichidul lacrimal sunt rapid umectate, dizolvarea având loc in
decurs de 30 -90 minute.

Substanța activă penetrează lent in țesuturi din soluția coloidală,
vâscoasă, omogena, rezultata prin dizolvar ea implantului.

Aceste sisteme se folosesc ca atare, cu rolul de a compensa deficitul
lacrimal (ca lacrimi artificiale) in sindromul ochiului uscat si pentru a îngroșa
filmul lacrimal pre cornean, împiedicând ruperea acestuia.

Din aceasta categorie, face parte insertul oftalmic solubil Lacrisert (Merck
Sharp – Dohme). Are forma cilindrica, este constituit din hidroxiprpilceluloza, se
dizolva lent in sacul conjunctival, formând progresiv un film polimeric, care
frânează evaporarea si consolidează filmul na tural pre cornean deficitar.

O forma recenta de inserte oftalmice solubile o reprezintă sistemele
cunoscute sub denumirea de NODS (engl. New Ophtalmic Drug Delivery
System) patentate de Chauvin Pharmaceutics.

~ 19 ~

Un sistem NODS se prezinta ca un fi lm steril, solubil in apa, încărcat cu
substanța medicamentoasa, lipsit de conservant, destinat sa elibereze o
cantitate exactă de substanță medicamentoasa pe suprafața oculară.

Are o structura multistratificata (asemănătoare unui sandwich), fiind
alcătui tă din:

– un film încărcat cu substanță medicamentoasa, hidrosolubil;
– unui film membranar subțire, solubil in apa ;
– un film gros, hidrosolubil, prin intermediul căruia se manipulează

preparatul.

S-au studiat sisteme NODS conținând tropicamida, c loramfenicol,
pilocarpina.

Sistemele BODI ( engl. Bioadhesive Ocular Delivery Inserts) aparțin
grupului de inserte solubile constituite din polimeri sintetici sau semisintetici.

Compoziția insertelor constă dintr -un amestec ternar de
hidroxipropilceluloza , etilceluloza si Carbopol 934 P.

Proprietățile bioadezive datorate carbopolului asigura cedarea prelungita

a substanței medicamentoase dispersate si împiedică dislocuirea sau

expulzarea insertului prin mișcările globului ocular.

Insertele BODI au form a de baghete , obținute prin extrudarea unui
amestec de pulberi omogene uscate, compuse din vehiculul polimeric si
substanța activa, utilizând un extruder cu piston special conceput.

Implanturi oftalmice bioerodabile

Insertele oftalmice biodegradabile s unt alcătuite din sisteme matriceale
omogene de substanța medicamentoasa incluse sau nu într -un înveliș hidrofob
care este impermeabil pentru substanța medicamentoasă.

Componentele principale folosite pentru producerea acestui tip de inserte
sunt polimeri i bioerodabili, bioeroziunea lenta având loc sub acțiunea mediului
ocular, in special, prin hidroliza.

Dintre polimerii bioerodabili, se pot folosi poli(ortoesteri) sau
poli(carbonați). Membrana de control al vitezei de eliberare poate conține
polimeri na turali modificați (pectina, acid pectinic, guma arabica, guma gatthi,

~ 20 ~

agar, carboximetil amidon) sau polimeri sintetici modificați
(carboximetilceluloza, acid polistirensulfonic, acid polivinilsulfonic).[2,3,4]

3.3. Alte metode de prelungire a eliberării la nivel ocular

3.3.1. Hidrogeluri formate in situ

Hidrogeluri formate in situ reprezintă sisteme care se prezinta sub forma
de preparate lichide cu o vâscozitate inițială mică ce se transformă în gel după
instilarea in sacul conjunctival.

Tranziția in situ din sol în gel este activata de pH -ul, temperatura sau
conținutul ionic al fluidului lacrimal.

Hidrogelurile formate in situ prin modificarea pH -ului provin din dispersii
apoase polimerice constituite din etilceluloza, Poloxamer 407, al cool polivinilic,
acetoftalat de celuloza, care la contactul cu fluidul lacrimal (pH 7,2 -7,4), se
transforma in gel. Eliberarea substanței active are loc progresiv, pe o perioada
prelungita de timp, ca urmare a eroziunii produse de lacrimi.

Sistemele baza te pe schimbarea temperaturii conțin polimeri (de
exemplu Poloxamer F127), care se modifica din sol in gel la temperatura
ochiului (33 -34°C).

Sistemele activate de conținutul ionic al fluidului lacrimal sunt formulate
pe baza gumei gellan (Gelrite). Aceas ta formează geluri clare in prezenta
cationilor monovalenți și bivalenți din compoziția lacrimilor.

Aceasta tehnologie sta la baza produsului Timoptic XE cu timolol.[2,4]

3.3.2. Prodroguri

Utilizarea lor este justificata de faptul ca prodrogurile sunt mai lipofile
decât substanțele medicamentoase părinte, având deci o capacitate mai mare
de a traversa bariera corneeana. In plus, in cornee exista enzime de
metabolizare precum anhidraza alcalină, leucinamino -peptidaza, care
eliberează in situ entitatea a ctiva, ca urmare a scindării hidrolitice.

Un exemplu de prodrog îl constituie dipivalil -epinefrina , iar din substanțele
medicamentoase derivatizate sub forma de prodroguri, cu scopul de a fi utilizate

~ 21 ~

pentru eliberarea controlata fac parte timolo l, pilocarpina, nadolol, aciclovir,
idoxuridina .

Folosirea lor este limitata deoarece ele, fiind considerate entități chimice
noi, procesul de autorizare a unor produse bazate pe prodroguri este
laborios.[2,4]

3.3.3. Sisteme bazate pe utilizarea de răși ni schimbătoare de ioni

Primul produs oftalmic de succes pentru aplicarea topica care utilizează
tehnologia bazata pe rășini schimbătoare de ioni a fost suspensia ionica de
betaxolol (Betoptic S) folosita pentru tratamentul glaucomului.

Suspensia conțin e betaxolol sub formă ionică legat de rășina Ambrelite –
o rezina de copolimer stiren -vinil, in vehicul structurat de carbomer 934 P,
stabilizata microbian cu clorura de benzalconiu.

Carbopolul creste viscozitatea preparatului si , implicit, timpul de

remanenta oculara a preparatului.

Suspensia are avantajul ca vehiculul structurat asigura suspendarea
particulelor si uniformitatea dozării pe o perioada de până la 4 săptămâni, fără a
fi necesară resuspendarea.

O alta caracteristica a suspensiei cu betax olol ionic este aceea ca printr –
o agitare lejera, aceasta prezinta o foarte buna capacitate de resuspendare.

La administrarea, betaxololul este eliberat din rășină, prin schimbul ionic
cu ioni încărcați pozitiv (sodiu, potasiu, calciu) din compoziția lich idului lacrimal,
iar beta -blocantul este cedat relativ lent in filmul lacrimal.[2,4]

3.4. Sisteme oculare cu eliberare la țintă

Pentru eliberarea la țintă, s -a cercetat potențialul de utilizare pe cale
oftalmica a unor dispersii coloidale: lipozomi si nanoparticule (nanosfere,
nanocapsule).

Produsele studiate au prezentat caracteristicile unor preparate cu acțiune
prelungita si au dovedit o creștere a intensității acțiunii. Totuși, dezvoltarea de
produse comerciale bazate pe lipozomi întâmpină dificult ăți, date fiind
deficientele legate de coeficientul de încapsulare a substanțelor

~ 22 ~

medicamentoase, stabilitate limitata, toleranta oculara fata de tensioactivii din
formulare, dificultatea asigurării sterilității pe serii industriale. [2,5]

~ 23 ~

CAPITOLUL B. PERSPECTIVE ȘI PARADIGME ÎN TERAPIA
OCULARĂ MODERNĂ

4. Nano -sisteme moderne pentru tratamentul afecțiunilor
oculare

Afecțiunile oftalmice inflamatorii, așa cum sunt conjunct ivita, irido -colita,
dar și lezări de natură inflamatoare datorită contactului cu alergeni, toxici chimici
ca acizi, pesticide sau produși industriali pot conduce la afectarea gravă a
organului vizual: inflamarea și detașarea retinei, formarea cataractei, creșterea
presiunii intraoculare și glaucom. Inflamația oculară reprezintă un rezultat al
dezechilibrului homeostaziei biochimice a ochiului, generat de factori interni
(autoimunitate, tumori) sau externi (agenți infecțioși, materiale toxice). Deși
inflama ția este un răspuns defensiv natural, creează totuși disconfort la nivelul
ochiului și incidența crescută a altor boli oftalmice.

Pentru terapia inflamațiilor oculare se utilizează două categorii importante
de molecule disponibile: antiinflamatoare nester oidiene (AINS) și corticosteroizi.
Pentru a fi eficiente terapeutic, aceste substanțe trebuie să ajungă la locul țintă,
în concentrație suficientă și să persiste la locul de acțiune pentru o perioadă
adecvată. Cele mai multe dintre aceste substanțe sunt ad ministrate sub formă
de picături oftalmice, unguente și geluri oftalmice, care nu întotdeauna răspund
la cerințele legate de biodisponibilitate, durata efectului și posologie. Prin
urmare, aproximativ 5% din doza administrată topic ajunge până în camera
oculară posterioară, iar restul se elimină, cam în 5 minute, odată cu fluxul
lacrimal continuu și reflex la instilarea preparatelor farmaceutice lichide.

Pentru a răspunde la aceste provocări legate de biofarmacia și
tehnologia preparatelor oftalmice, au fo st studiate în ultimele două decenii noi
sisteme de eliberare bazate pe nanotehnologie, care să asigure un timp de
contact prelungit, limitarea biodegradării și eliminării substanțelor administrate.
Nano -sistemele oculare (NSO) sunt realizate prin încorpor area substanțelor în
dispersii de nanoparticule lipidice solide (SLN = solid -lipid nanoparticles),
nanoemulsii, lipozomi, niozomi, cubozoni, spanlastice, nanomicele și
transportori lipidici nanostructurați (NLC = nanostructured lipid -carriers).

~ 24 ~

NSO favorizează eficiența clinică a substanțelor bioactive și genetice, a
compușilor hidrofobici și cu permeabilitate corneană redusă. NSO reprezintă o
soluție eficientă și sigură de eliberare a substanțelor la nivel ocular, principalele
avantaje fiind ceda rea țintită, reducerea dozajului și a posologiei, limitarea
toxicității și creșterea complianței pacientului.

Până de curând, cele mai multe NSO au fost dezvoltate sub formă de
sisteme de eliberare non -biodegradabile, dar studiile recente fac posibilă
utilizarea materialelor biodegradabile. Astfel, NSO pot penetra prin suprafața
oculară (cornee și conjunctivă) și se pot acumula în camera oculară
posterioară, de unde pot regla și menține constantă concentrația locală de
substanță, în domeniul terapeutic pen tru o perioadă lungă de timp.

Înainte de formularea unui NSO, trebuie apreciate just toate aspectele
fizico -chimice și farmaceutice ale substanței medicamentoase. Factorii legați de
calea de administrare sunt: pH -ul, temperatura, tonicitatea și osmolarita tea
fluidului lacrimal, biodegradarea lacrimală, polarizarea suprafeței corneene,
structura corneei, dimensiunea porilor din cornee și conjunctivă, lipofilia
straturilor oculare, vascularizația oculară, metabolismul ocular, sensibilitatea
suprafeței oftalm ice, locul acțiunii țintite, profilul cedării substanței active și
timpul optim de contact. Anatomia și fiziologia complexă a ochiului, metode
analitice și tehnici incomplete pentru a reproduce in -vitro arhitectura organului
vizual se adaugă la problematic a dezvoltării NSO.

În pofida acestor limitări, industria formulării de medicamente a făcut
progrese în dezvoltarea de NSO topice, biocompatibile, cu proprietăți
mucoadezive unice, care prelungesc timpul de contact în sacul conjunctival,
reduc lavajul lacr imal și favorizează eficiența oftalmică. Alte potențiale beneficii
ale sistemelor oculare bazate pe nanotehnologie sunt ușurința la administrare,
nealterarea vederii datorită dimensiunilor foarte reduse, neafectarea de către
enzimele metabolice, posibila i ntegrare în celulele corneene, eliberarea
prelungită și țintită a agenților terapeutici ce se traduce prin complianța crescută
a pacientului.[6,7]

~ 25 ~

4.1. Lipozomii pentru terapia oculară – aplicații pentru
îmbunătățirea biodisponibilității

Lipozomii folosiți pentru formularea de NSO sunt reprezentați de sisteme
de eliberare veziculare, auto -încapsulate, acoperite cu unul sau mai multe
straturi lipidice (lamele). Aceștia sunt constituiți din două componente
principale: fosfolipide și colester ol. Fosfolipidele sunt reprezentate, în principal,
de: fosfatidilcolină, fosfatidilserină, fosfatidiletanolamină, fosfatidilcolină din soia,
care sunt biocompatibile și bioaderente de suprafața oculară și traversează prin
porii corneei datorită comportamen tului lipidic și surfactant. Colesterolul este
încorporat în timpul formulării lipozomilor pentru a conferi rigiditate dublului strat
lipidic și pentru a preveni pierderile de substanță din sistemul farmaceutic.

Caracteristicile amfifilice ale lipidelor l e recomandă pentru obținerea de
sisteme de eliberare a substanțelor atât hidrofile cât și hidrofobe. Substanțele
hidrofile sunt încapsulate în centrul capsulei iar cele hidrofobe sunt reținute în
dublul strat lipidic. În funcție de dimensiuni și numărul st raturilor lipidice
(lamelaritate), veziculele lipidice pot fi clasificate în: singulare, multi – sau
unilamelare.

Tehnologiile folosite pentru obținerea lipozomilor sunt: hidratarea în film
subțire, matrițarea franceză, extrudarea, evaporarea prin inversar ea fazei, micro
încapsularea veziculelor și injectarea etanolului. În timpul formulării se
ajustează proprietățile lipozomilor: compoziția lipidelor formatoare, dimensiunea
veziculelor, polarizarea suprafeței, metoda de preparare. Variabilele mecanice
ce țin de eliberarea substanțelor din lipozomi sunt reprezentate de: sisteme
sensibile la pH sau temperatură, eliberare țintită pe bază de liganzi. Lipozomii și
alte nanosisteme oftalmice pot penetra prin membrana oculară prin diverse
mecanisme biologice ca: f uziunea, adsorbția, endocitoza și schimbul lipidic (vezi
figura 2).[6,7]

~ 26 ~

Figura 2. Mecanismele de eliberare ale nanosistemelor oftalmice. Diferite NSO
ca lipozomi, spanlastice, cubozomi, niozomi, nan oparticule lipidice solide și
nanoparticule polimerice pot trece/difuza prin membrana oculară în baza unor
mecanisme biologice: schimbul de lipide, adsorbția, fuziunea, endocitoza.
Sursa: Lalu, L., Tambe, V., Pradhan, D., Nayak, K., Bagchi, S., Maheshwari , R., Kalia, K. and
Tekade, R.K., 2017. Novel nanosystems for the treatment of ocular inflammation: current
paradigms and future research directions. Journal of Controlled Release.

Studiile de preformulare au arătat că NSO pe bază de lipozomi prezintă,
de obicei, cinetică de ordin zero, cu eliberare rapidă a substanței
medicamentoase urmată de eliberare susținută sau prelungită. Modularea
eliberării medicamentului din sistemul farmaceutic oferă posibilitatea unui efect
țintit. Pentru eliberarea oftalmică, reprezintă transportori ideali și eficienți
datorită biocompatibilității lor, structurii similare cu celulele membranare și
abilității de a încorpora atât substanțe hidrosolubile cât și insolubile în apă.

Datorită naturii intrinseci lipidice a lipozomilo r, este admisibil ca
substanțele active să fie transportate prin bariera lipofilă și eliberate în camera
posterioară a ochiului. Multe substanțe antiinflamatoare au fost formulate cu
ajutorul lipozomilor pentru aplicarea oftalmică. De exemplu, Visudyne® es te un

~ 27 ~

produs comercial injectabil, combinat cu terapia fotodinamică, ce conține
verteporfin, substanță folosită pentru tratamentul leziunilor neovasculare
subfovale create de degenerescența maculară corelată cu vârsta avansată.

Studii efectuate p e iepuri infectați cu candida albicans pentru a produce
keratită, au demonstrat că fluconazolul încapsulat în lipozomi manifestă
eficiență crescută comparativ cu soluțiile uzuale cu fluconazol. Alte studii au
urmărit impactul diclofenacului formulat cu lip ozomi cu suprafața modificată
(alcool polivinil 205 și derivați) asupra retinei. Capsulele de lipozomi au
prezentat stabilitate fizică adecvată, retenția eficientă a diclofenacului (>97%),
eliberare controlată a substanței, atingerea unei concentrații dubl e la nivelul
retinei, comparativ cu formulările clasice cu diclofenac. Hidrogelurile cu polimeri
cationici și ciprofloxacină au prezentat proprietăți bioaderente superioare față de
membrana corneană, permeabilitate prin membrana lipofilă și acumulare în
camera posterioară.

Studiile recente au urmărit formularea sistemelor lipozomale bazate pe
colesterol cu medroxiprogesteron acetat încapsulat și studiul farmacocinetic și
farmacodinamic în celulele epiteliale corneene. Observațiile bazate pe
translocația nu cleară au arătat că preparatele lichide pe bază de lipozomi
sporesc biodistribuția substanțelor active.

Potențialul sistemelor lipozomale în terapia afecțiunilor oftalmice a fost
cercetat în ultimele două decenii în sensul obținerii unei biodisponibilităț i
crescute după administrarea locală în sacul conjunctival. În acest sens, studiile
recente se concentrează pe ofrmularea unor sisteme mucoadezive și
permeabile prin cornee folosind diverși agenți potențatori ai permeabilității.
Lipozomii își dovedesc util itatea, în principal, în cazul afecțiunilor segmentului
posterior al ochiului, deoarece favorizează timpul de înjumătățire al agenților
terapeutici, după administrare și asigură eliberarea țintită a acestora. [6,7]

Sumarul studiilor nanosistemelor oftalmi ce bazate pe lipide și surfactanți
se poate observa în tabelul 1.

~ 28 ~

Tabelul 1. NSO bazate pe lipide și surfactanți, pentru tratamentul afecțiunilor oftalmice

Tip de Cale de Obiectivele / concluzii Culturi de celule /
administrare și Agent terapeutic Formulare animale de NSO studiului indicații laborator

Topic Ganciclovir Fosfatidilcolină, colesterol, Permeabilitate crescută Șoareci albinoși deoxicholat sodic

Topic Bromfenac Fosfatidilco lină distearoil, Acces în retină Șoareci albinoși fosfat dicetil, colesterol

Topic Ciprofloxacin Colesterol, fosfatidilcolină Absorbție transcorneană Cornee extirpată de
crescută la șoareci albinoși

Biodisponib ilitate Mascul de șoarece Lipozomi
Topic Ciprofloxacin Colesterol, fosfatidilcolină albinos din Noua crescută Zeelandă

Fosfatidilcolină, lactoză Biodisponibilitate Mascul de șoarece Topic, inflamații Prednisolon ace tat crescută, beneficii monohidrat Wistar terapeutice

Topic, micoze Fluconazol Colesterol, fosfatidilcolină Efect terapeutic superior Șoarece oculare soluțiilor oftalmice

Topic Diclofenac Fosfatidilcolină d istearoil, Acces în camera Șoarece albinos din
colesterol, alcool polivinilic posterioară a ochiului Japonia
Topic, micoze Ketoconazol Span 60, Tween 80 Acces în camera Celule fibroblaste
oculare posterioară a ochiului din gingia umană

~ 29 ~

Gliceril mono -oleat, Non-iritant, Șoarece albinos din Topic, inflamații Flurbiprofen biodisponibilitate poloxamer 407 Noua Zeelandă crescută

Gliceril mono -oleat, Non-iritant,
Șoarece albinos din Cubozo
mi Topic Ketorolac permeabilitate poloxamer 407 Noua Zeelandă corneeană crescută

Gliceril mono -oleat, Non-iritant, Șoarece albinos din Topic Ciclosporină A permeabilitate poloxamer 407 Noua Zeelandă corneeană crescută

Non-iritant, Mascul de șoarece
Topic, inflamații Dexametazonă Monolein, poloxamer 407 permeabilitate albinos din Noua
corneeană crescută Zeelandă

Efect terapeutic local Niozo
mi Topic, glaucom Acetazolamidă Span 60, colesterol potențat, non -iritant, Șoarece mascul
non-toxic

Toleranță oculară, non –
Topic, inflamații Prednisolon acetat Span 60, colesterol iritant, biodisponibilitate Șoarece albinos
adecvată
Spanlastic
e Topic, micoze Fluconazol Span 60, Tween 80 Acces în camera Șoarece
oculare posterioară a ochiului
Biocompatibil, eliberare Mascul de șoarece Topic, micoze prelungită, Itraconazol Span 60, Tween 80 albinos din Noua oculare permeabilitate Zeelandă
corneeană crescută

~ 30 ~

4.2. Cubozomii – agenți stabilizanți pentru sistemele oftalmice

Cubozomii reprezintă un progres în dezvoltarea nanosistemelor oftalmice
topice. Se prezintă a particule cristaline în stare lichidă, cu dimensiuni de ordinul
nano (100 -300 nm), constituiți din lipide amfifile (mono -olein și fitantriol) cu sau
fără surfactanți/stabilizanți (poloxomer 407). Formularea cubozomilor implică
auto-asamblarea moleculelo r lipidice într -o structură cubică, în funcție de
orientarea moleculară și simetria structurală. Structura acestora este formată
din starturi continue, duble de lipide amfifile, curbate tridimesional, cu aspect de
fagure de miere. Conțin numeroase canale i ntrinseci cu apă și datorită
caracterului polivalent pot îngloba cu succes molecule hidrofile, lipofile și
amfifile, la concentrații ridicate.

Alături de lipide, surfactanții au un rol important în stabilizarea structurii
fizice față de agregarea în centr ul formațiunii cubice (stabilitate coloidală).
Astfel, agenți de stabilizare ca poloxomer 407 (PEO99 -PPO67 -PEO99 tri -bloc
copolimer) conferă stabilitate fizică sistemului coloidal prin expunerea
suprafețelor la mediul apos extern. Proprietăților acestor ag enți includ:
viscozitate redusă, stabilitate ridicată, suprafață crescută, comportament
neafectat de variațiile de temperatură și concentrație. Trebuie menționat că
raportul dintre concentrația hidrotropă a agentului de stabilizare și substanța
medicamento asă afectează semnificativ formarea cubozomilor.

Cubozomii sunt evaluați ca NSO promițătoare datorită biocompatibilității
(lipide unice ca monolein, gliceril -mono -oleat înalt compatibile) și bioadezivității
(studii pe cubozomi încărcați cu ketorolac, inte rnalizați în straturile epidermale
ale corneei de la capră).

Concluziile studiilor efectuate subliniază utilitatea cubozomilor ca
transportori transcorneeni, promotori pentru biodisponibilitate, sisteme stabile
din punct de vedere fizic, datorită aranjame ntului cubic.[6,7]

4.3. Spanlasticele – nanomateriale moderne pentru terapia oftalmică

Spanlasticele reprezintă răspunsul adecvat la vulnerabilitatea ochiului
inflamat, caracterul anionic al suprafeței oculare, necesitatea unor nanosisteme
neionice, ne iritante. Acești compuși relativ noi, fac parte din categoria niozomilor,

~ 31 ~

sunt derivați din surfactanți neionici și spanuri (esteri de sorbitan) și se prezintă
ca nanovezicule elastice, ceea ce le explică numele – spanlastice. Din
compoziția lor l ipsește colesterolul, ceea ce le îi diferențiază de niozomi, care
conțin aproximativ 10 -40% colesterol. Se poate afirma că, în general,
spanlasticele reprezintă pentru niozomi ceea ce transferozomii sunt pentru
lipozomi. Dacă incluziunea surfactanților conferă proprietățile deformabile
lipozomilor, în același fel prezența surfactanților neionici și lipsa colesterolului
conferă spanlasticelor caracterist icele ultra -deformabile.

Comparativ cu niozomii, prezintă proprietăți deformabile și multilamelare
superioare ce conduc la o capacitate foarte eficientă de încapsulare a agenților
terapeutici. În general, dimensiunile lor sunt mai mari decât porii membran elor
biologice, dar datorită proprietăților surfactante, cresc temporar diametrul porilor
astfel încât veziculele mai mare pot penetra prin membrană. Prezintă extremități
activatoare, ca tween -urile, care reduc tensiunea interfacială a veziculelor,
favoriz ează fluiditatea și deformabilitatea prin modularea proprietăților modelului
structural. Dintre toate caracteristicile spanelasticelor, capacitatea de eliberare
a substanțelor medicamentoase și capacitatea de penetrare a biomembranelor,
au importanță deose bită pentru formularea nanosistemelor oftalmice.

Stabilitatea și performanța niozomilor pot fi îmbunătățite prin intermediul
conceptului de proniozomi – formarea niozomilor prin hidratare înainte de
administrare. Acest principiu a fost demonstrat prin for mularea tacrolimului
0,1% încapsulat în niozomi, aplicat la Sprague -Dawley ca animal de laborator,
în terapia cu grefă de cornee. Rezultatele arată că incidența respingerii
corneene este mai scăzută iar timpul de viață al grefelor corneene a crescut cu
14,00±0,70 zile, comparativ cu ciclosporină 1,0% în colire uzuale, cu niozomii
neîncărcați sau cu testele de control. (Vezi figura 3)

Studiile comparative dintre spanlastice și niozomi (bazați pe colesterol) au
urmărit, pentru prima dată, veziculele spanlast ice bazate pe surfactanții Span 60 și
Tween 80, conținând ketoconazol. Datele fizice și biofarmaceutice arată, pentru
spanlastice: diametru = 126 nm, conținutul în substanță activă = 9,9%, capacitate
de încapsulare > 68%. Permeabilitatea corneeană, testată pe corneea de porc, a
fost mai mare în cazul spanlasticelor (67%) comparativ cu niozomii (32%).
Evaluarea citotoxicității pe baza celulelor liniare de fibroblaști din mucoasa
gingivală umană, a arătat că ambele formulări de vezicule, fără substanță

~ 32 ~

medicamentoasă, nu prezintă toxicitate asupra proliferării celulare. Studii
asemănătoare au fost realizate folosind fluconazol ca și substanță activă, iar
sistemele spanlastice formulate au prezentat rezultate comparabile, susținând
utilitatea acestora ca sisteme transportor până în camera posterioară a ochiului.

Spanlastice au fost utilizate și la formularea nanosistemelor oftalmice cu
itraconazol (ITZ), cu scopul de îmbunătăți permeabilitatea corneeană și activitatea
antimicotică a substanței active. Veziculele obținute prin încapsularea ITZ au
diametrul < 290 nm, capacitatea de reținere > 85% și capacitatea de cedare redusă
= 13%, în 6 ore, comparativ cu niozomii = 35%. Permeabilitatea crescută prin
membrana corneeană este dovedită de datele biofarmac eutice, atunci când s -a
studiat biodisponibilitatea prin corneea bovină: spanlasticele prezintă viteză de
permeabilitate 0,762±0,035 mg/h, iar ITZ are BD > 420 mg, după 24 ore, în timp ce
niozomii convenționali au viteză de permeabilitate = 0,293±0.011 mg/ h și BD < 320
mg. Activitatea antimicotică s -a potențat după asocierea cu spanlastice, având o
zonă de inhibiție față de Candida albicans de 2,475±0,050 cm, față de pulberea
simplă de ITZ (1,850±0,057 cm). Studiile de toxicitate realizate pe iepuri au dove dit
absența semnelor de iritație, roșeață. Concluziile generale ale studiului arată că
moleculele spanlastice încapsulate cu itraconazol reprezintă un nanosistem
oftalmic promițător. Alte exemple ale utilizării spanlasticelor sunt prezentate în
tabelul 1.

Sistemele spanlastice și -au dovedit utilitatea terapeutică drept nano –
transportori eficienți până în segmentul posterior al ochiului, chiar și pentru
substanțe cu profil deficitar de solubilitate și permeabilitate. De asemenea,
favorizează retenția la niv elul ochiului pentru agenții terapeutici iar cercetările
actuale explorează potențialul la asocierea cu diverse clase terapeutice: anti -HIV,
anti-angiogenetice, oligonucleotide, agenți anti -creștere endoteliu vascular.[6,7]

~ 33 ~

Figura 3. Fotografii microscopice post -transplant, după 8 zile de la
transplantul de cornee la șoarece (A). Tratament cu soluție salină de control
(B), niozomi fără agent terapeutic (C) au prezentat rejecție cu edem sever,
decăderea opaci tății și neovascularizație penetrând în grefa transplantată.
Niozomii încapsulați cu tacrolimus 0,1% (D) nu au produs rejecție, au dus la
cornee transparentă și neovascularizație redusă. Se remarcă și descreșterea
graduală a intensității fluorescenței de la scleră la lentilă.
Sursa: Q. Li, Z. Li, W. Zeng, S. Ge, H. Lu, C. Wu, L. Ge, D. Liang, Y. Xu,
Proniosomederived niosomes for tacrolimus topical ocular delivery: in vitro cornea permeation,
ocular irritation, and in vivo anti -allograft rejection, Eur. J . Pharm. Sci. 62 (2014) 115 –123

4.4. Nanoparticulele – alternativă promițătoare la terapia oftalmică

Nano -particulele reprezintă materiale biodegradabile și coloizi polimerici
cu dimensiuni în domeniul nano (10 – 1000 nm). În funcție de metoda de
obțin ere, se pot clasifica în două categorii: nano -capsule și nano -sfere.
Nanocapsulele sunt constituite din miez și înveliș și pot îngloba substanțe active
în formă dizolvată în conținut sau în formă adsorbită la nivelul învelișului.
Nanosferele prezintă o str uctură de matriță care poate reține, lega sau dizolva
substanțele în rețeaua polimerică sau le poate adsorbi la suprafață.

Primele studii au vizat obținerea unor nanosfere cu pilocarpină, cu cedare
prelungită, pentru tratamentul glaucomului cu unghi desch is. În acest sens s -a
utilizat poli -copolimerul acid acrilic metil -metacrilat, pilocarpină în concentrație
echivalentă de 2%, iar produsul obținut sub formă de picături oftalmice a fost
denumit Piloplex®. Acesta a fost administrat la 15 voluntari umani, su ferind de

~ 34 ~

glaucom, în fiecare ochi, de două ori per săptămână, timp de un an. Rezultatele
studiului au arătat valoarea medie a presiunii intraoculare mai reduse (20,5
mmHg) și efectul hipotensiv mai prelungit la tratamentul cu Piloplex. Succesul
acestui studiu și al altora a încurajat dezvoltarea unor formulări inovative pentru
tratamentul afecțiunilor oculare.

În general, nanoparticulele trebuie să fie biodegradabile iar procesul de
degradare și compușii rezultați nu trebuie să prezinte toxicitat e semnificativă.
Biodisponibilitatea oculară depinde de caracteristicile lor bioadezive, care se
manifestă prin timpul de hidratare, capacitatea de umflare, masa moleculară și
capacitatea de inter -conectare (cross -link). Din acest punct de vedere, sunt
studiați o serie de polimeri sintetici, ca de exemplu: acidul polilactic (APL), poli –
alchilciano -acrilat, acid polilactic co -glicolic (APLG), poly -epsilon -coprolactonă
(PCL) și polimeri naturali ca chitosan, gelatină, alginat de sodiu și albumină.

Dincolo de structura matricei nanoparticulelor, proprietățile fizico -chimice
ale compușilor încărcați cu substanțe bioactive influențează, de asemenea,
farmacocinetica și farmacodinamia. Pentru a favoriza bioadeziunea
nanoparticulelor de mucoasa corneeană polarizată negativ, diverși polimeri
încărcați pozitiv sunt filmați sau conjugați cu o matriță de nanoparticule. De
exemplu: chitosan, Eudragit RS100, poloxamer 100, poli(L -lizină).

Chitosanul este recunoscut drept unul dintre polimerii cei mai utilizați
pentru dez voltarea sistemelor farmaceutice oculare bazate pe nanoparticule.
Cercetările recente au propus acoperirea nanoparticulelor de chitosan cu diverși
agenți de filmare ca acidul hialuronic, cu scopul de favoriza mucoadezivitatea.
Un exemplu concret, în acest sens, este reprezentat de nanocapsulele de
chitosan cu fosfat sodic de dexametazonă, obținute prin tehnica gelificării
ionotrope și tratate la suprafață cu acid hialuronic pentru a obține particule mai
uniforme, cu reologie mai bună și proprietăți mucoadez ive superioare. Acidul
hialuronic este un glicozaminglican liniar ce se găsește, în mod fiziologic, în
umoarea apoasă și vitroasă iar caracteristicile mucoadezive se explică prin
abundența grupărilor carboxil -COOH la suprafață, ce se leagă de membranele
biologice prin legături de hidrogen. În pofida polarizării negative a membranei
corneene (punct izoelectric = 3,2) și a potențialului negativ de pe suprafața
nano -particulelor filmate, autorii susțin că sistemul farmaceutic funcționează prin
stabilizare ele ctrostatică și asigura cedarea eficientă și țintită în spațiul pre –

~ 35 ~

corneean. Mecanismul de acțiune plauzibil se bazează pe interacțiunea dintre
nanoparticulele filmate cu acid hialuronic cu receptorii hialuronani disponibili în
epiteliul conjunct ival periferic.

În afară de glucocorticoizi, au fost studiați și unii agenți antibacterieni
(daptomicină = lipoproteină naturală, levofloxacină) pentru obținerea de NSO.
Nanoparticulele de chitosan au fost obținute prin tehnica de gelificare
ionotropică d intre chitosan și tripolifosfat sodic și au fost încărcate cu
daptomicină, pentru tratamentul endoftalmitei bacteriene din interiorul ochiului.
Concluziile cercetărilor au subliniat activitatea farmacodinamică superioară a
nanoparticulelor formulate, compa rativ cu soluția comună de daptomicină. De
asemenea, s -a dovedit stabilitatea fizică și chimică a nanoparticulelor (folosind
incubarea) în fluidele esențiale ale segmentului precorneean: lizozim și mucină
(dependent de concentrație și pH). În concluzie, si stemele oftalmice bazate pe
nanoparticule de chitosan au capacitatea de a elibera eficient agenții terapeutici
direct la situsurile corneene și de a prelungi retenția și efectul farmacodinamic.

Cercetările s -au concentrat și pe derivații de chitosan ca gl utation și
valină, filmați cu hidroxizi dubli ca materiale anorganice și conținând drept agent
terapeutic anti -cataractă – pirenoxin sodic. Nanoparticulele obținute au fost
caracterizate din punct de vedere fizic și farmacocinetic: diametru = 132,2±12
nm, polarizarea suprafeței = + 32,1±1,1, pH = 8,36±0,25, capacitate de
încapsulare = 6,05±0,21%. Pentru a evidenția capacitatea de penetrare,
produsul a fost administrat la nivelul cristalinului iepurilor și studiat apoi ex vivo
prin tehnica fluorescentă. Inte nsitatea fluorescenței arată penetrarea superioară
a nanoparticulelor comparativ cu alte formulări. (vezi figura 4)

Nanoparticulele se evidențiază ca preparate lichide coloidale eficiente în
terapia oftalmică prin următoarele avantaje: capacitate crescută de
permeabilitate, efect prelungit la nivelul țesutului corneean și pre -corneean.
Limitările acestor nanoparticule sunt legate de: stabilitatea fizică, uniformitatea
dimensiunilor, profilul cinetic, reproductibilitatea la scară industrială. Cercetările
ce vizează nanoparticulele pentru obținerea de NSO sunt prezentate, în
rezumat, în tabelul 2.[6,7,8]

~ 36 ~

Figura 4. Fotografii realizate ex vivo , prin fluorescență, ale țesutului ocular de la
iepuri supuși la izotiocianat fluore scent (ITCF) conjugat cu: test orb (a); particule
filmate cu hidroxizi dubli (b); particule filmate de chitosan -glutation (c); particule
filmate de chitosan -glutation -valină (d); particule filmate de chitosan -glutation –
valină -valină (e).
Sursa: T. Xu, J. Zhang, H. Chi, F. Cao, Multifunctional properties of organic -inorganic hybrid
nanocomposites based on chitosan derivatives and layered double hydroxides for ocular drug
delivery, Acta Biomater. 36 (2016) 152 –163.

~ 37 ~

Tabel 2. NSO bazate pe nanoparticule

Tip de
NSO

Nano -particule

Cale de
Obiectivele / concluzii Culturi de celule / administrare și Agent terapeutic Formulare studiului animale de laborator indicații

Triamci nolon PLGA (poli -lactic -co- Biocompatibilitate, Iepure pigmentat,
Topic, uveită femelă, din Noua acetonid glicolic -acid) beneficii terapeutice Zeelandă

Neiritatnt, retenție Iepure albinos,
Topic, inflamație Ciclosporina A PLA ( poli-lactic -acid) mascul, din Noua precorneeană prelungită Zeelandă

Acid oleanolic, PLGA, poloxamer 188, Neiritant, BD Iepure albinos,
Topic, inflamație superioară, beneficii mascul, din Noua acid ursolic Transcutol P terapeutice Zeelandă

Policaprolactonă, poli -L- Particulele de chitosan
Iepure albinos, din Topic, inflamație Indometacin lizină, chitosan, poloxamer filmate prezintă BD > Noua Zeelandă 188 cele de PLL

Topic, inflamație
Farmacocinetică de Iepure albinos, din după chirurgie Flurbiprofen Plga, poloxamer 188 ordin II, netoxic, neiritant Noua Zeelandă oculară

Topic, glaucom Metipranolol Poli-epsilon -caprolactonă, BD superioară, Iepure albinos, mascu l izo-butilcianoacrulat, biocompatibilitate

Poli-izobutilcianoacrilat,
Mucoadezivitate
Topic inflamație Timolol maleat Pluronic F68, Tween 80, Iepure albinos, mascul superioară Dextran T40 și T70

~ 38 ~

Topic, inflamație Pilocarpină Gelatină Farmacocinetică de Iepure albinos, mascul ordin 0

Iepure albinos,
Topic, inflamație Hidrocortizon Albumină BD superioară mascul, din Noua
Zeelandă

PLGA, Eudragit RL, L929 (celule fibrolaste
Topic, inflamație Ciclosporina A Netoxic, biocompatibil recoltate de la carbopol șoarece)

Topic, inflamație Dexametazonă Chitosan filmat cu acid Netoxic, BD superioară L929 hialuronic

Topic, inflamație Diclofenac N-trimetil chitosan Netoxic SIRC (celule corneene
de la iepure)

Topic, inflamație Bromfenac Condroitin sulfat, chitosan Netoxic, BD superioară SIRC

Y79, Iepure albinos,
Topic, inflamație Dexibuprofen PEG, PLGA Netoxic, BD superioară mascul, din Noua
Zeelandă

Nanoemulsiile prezintă
Topic, inflamație Indometacin Chitosan, poloxamer 188 absorbție corneeană > Iepure alb, mascul
nanoparticule

Topic Dexametazo nă HPβ-CD (hidroxi -propil -β- Acces în segmentul Iepure alb, femelă,
ciclo-dextrină) posterior al ochiului sub tratament clinic

~ 39 ~

4.5. Nano -emulsiile – abordare frecventă pentru instilațiile oculare

Nano -emulsiile (NE) s unt apreciate ca sisteme farmaceutice pentru
eliberare oculară datorită avantajelor de a fi stabile din punct de vedere
termodinamic și de prezenta particule dispersate cu diametru foarte redus. În
formularea nanoemulsiilor se pot adăuga co -surfactanți pen tru a crește
solubilitatea și stabilitatea sistemelor. Emulsiile de tip lipofil/hidrofil (L/H) sunt o
alternativă mai eficientă decât cele H/L pentru obținerea de NSO, având în
vedere natura lipofilă a membranei corneene.

Limitările acestor sisteme sunt l egate de uzul surfactanților și co –
surfactanților, ca agenți de stabilizare, în cantități considerabil mai mari decât
lipozomii ce prezintă toleranță oculară limitată și, prin urmare, trebuie
selecționați în mod judicios. Alți parametri ce trebuie tratați cu atenție pentru
asigurarea complianței pacientului sunt: viscozitatea, pH -ul, tonicitatea,
polarizarea suprafeței și dimensiunile particulelor. Cercetările în acest domeniu
sunt încurajatoare și urmăresc utilizarea NE pentru transportul și eliberarea
substanțelor puțin solubile în apă la nivelul corneei și asigurarea efectului
terapeutic întârziat și prelungit. Aceste premise se pot realiza datorită picăturilor
dispersate, cu dimensiuni reduse de ordinul nano, ce acționează ca un rezervor
pentru substanțe le active, neafectate de lichidul lacrimal și datorită polarizării
pozitive la interfață ce favorizează bioadeziunea mai eficientă și mai specifică
de membrana corneeană.

Ținând cont de aceste aspecte, firma Novagali Pharma (Franța) a
dezvoltat un produs inovativ folosind lipide cationice – clorură de cetalkoniu –
produs oficializat de către USP și Eur. Ph. Evaluarea farmacocinetică a
sistemului arată următoarele: culoare albă sau translucid, diametrul = 225±75
nm, polarizarea membranei = + 30±10 mV, ph -ul = 6,25±0,75 și viscozitatea =
1,1 m2/s. produsul a fost comercializat cu succes pentru terapia oftalmică
dovedind validitatea cercetării științifice.

Recent s -a obținut un gel oftalmic de tip nanoemulsie cu clorhidrat de
terbinafină încapsulat în faza in ternă, cu scopul de trata eficient keratita fungică în
cavitatea oculară. Picăturile dispersate ale nanoemulsiei finale au diametrul < 30
nm și viscozitate < 7,7 Pas. Evaluarea histopatologică in vivo nu a evidențiat
modificări semnificative în țesutul ocu lar experimental reprezentat de cornee, iris

~ 40 ~

și scleră din ochiul drept de iepure. Totuși, epiteliul cornean a prezentat semne
minore de îngroșare, dar nesemnificative, sugerând caracterul ne -iritant al
produsului dezvoltat. Determinarea concentra ției dependentă de timp în
umoarea apoasă arată potențialul gelului format in situ pe bază de nanoemulsie
de menține concentrația terapeutică o perioadă lungă de timp. Aceste concluzii
sunt prezentate în figura 5.a -d.

Cel mai important avantaj al nanoemul siilor este potențialul de a înlocui
picăturile de ochi convenționale, deoarece pot fi instilate cu ușurință, pot realiza
eliberare susținută și concentrații terapeutice ridicate pentru un timp mai
îndelungat, favorizând astfel răspunsul farmacodinamic. La formularea acestor
preparate este necesar să se folosească substanțe cationice adecvate pentru a
asigura toleranța și eficiența. Unele sisteme oculare bazate pe nano -emulsii
sunt prezentate în tabelul 3.[8,9]

~ 41 ~

Figura 5 . Reprezentarea țesutului oftalmic la iepure: corneea în stânga, irisul
în dreapta. Tratament cu soluție salină (a), F4 gel in situ de tip nanoemulsie cu
izopropil miristat 10% (b), F31 ge l in situ de tip nanoemulsie cu Miglyol® 812
5% (c). Relația concentrație – timp pentru formula F31 și preparatele
comerciale, dozate în umoarea apoasă la iepuri (d).
Sursa: S.A. Tayel, M.A. El -Nabarawi, M.I. Tadros, W.H. Abd -Elsalam, Promising ionsensiti ve in
situ ocular nanoemulsion gels of terbinafine hydrochloride: design, in vitro characterization and
in vivo estimation of the ocular irritation and drug pharmacokinetics in the aqueous humor of
rabbits, Int. J. Pharm. 443 (2013) 293 –305.

~ 42 ~

Tabel 3. Nano -sisteme oculare (NSO) bazate pe lipide solide și nano -dispersii lichide, studiate pentru tratamentul
și managementul afecțiunilor oftalmice
Dimensiuni, PDI, Culturi de Cale de potențial Zeta, Obiectivele / Tip Agent celule /
administrare Formulare capacitate concluzii NSO terapeutic animale de
și indicații încapsulare%, cedare in studiului laborator vitro, permeabilitate

202,5±2,56 nm;
Tristearină, acid 0,252±0,06; – 34,4±3,04 Penet rația s.a. Iepure alb (
N
P
S
L
)
Topic Valciclovir stearic, poloxamer mV; 58,82±2,54%; > 60% eficientă Noua Zeelandă µg/cm2h
188, taurocholat sodic în 12h; 22,17±1,41 lipid
ice
Topic, Ochi compleți

Comprito l ATO888, 140 nm; 0,16; – 21 mV; Permeabilitate de la iepure sol
ide
inflamație Indometacin Tween 80, poloxamer 72%, 12,2±1,85 x 10-6 corneeană albinos,

188 cm/s superioară Zeelandă

mascul, Noua N
a
n
o
p
ar
ti
c
ul
e
Topic, Compritol A TO888, 225,9±5,5 nm; Țintire la nivel Epiteliu

Ciclosporina A Twenn 80, poloxamer 0,253±0,05; – 16,9±0,7 corneean de la inflamație cornee 188 mV; 95,6%; iepure

Acces și
Topic, Ciclosporina A Tripalmitin, Comp ritol 248,00±0,33 nm; 0,25; acumulare în Oaie inflamație ATO888, Tween 80 50,30±0,78 mV umoarea apoasă
și segmentul vitros

~ 43 ~

Grăsimi de capră, < 250 nm; < 0,2; – Biocompatibilitate, Cornee umană Topic, perme abilitate Diclofenac fosfolipon G, Tween 38,4±1,7 mV; > 90%; din bio – inflamație corneeană. 80 eliberare bifazică inginerie Aprobare GRAS

Topic, Gelucire 44/14, 69 nm; + 28,9 mV; Uzul promotorilor Iepure alb inos,

Ibuprofen Transcutol P, 95,2%; 22,58±1,233 (103 de permeabilitate, mascul, Noua inflamație Cremophor EL µg cm/s) BD superioară Zeelandă l
i
p
i
d
i
c
i

66,9±0,4 nm; Uzul de Iepure albinos,

ciclosporină –
trans
portor
i Topic, Ciclosporina A Precifac, Miglyol, 0,284±0,028; 10,52±0,78 conjugată (tiolat și mascul, Noua inflamație PEG -monostearat PEG-at); mg/ml Zeelandă
bioadeziune
superioară

Comp ritol ATO8888, 77,9±2,4 nm; +19,2±0,4 Bioadezivitate, BD Iepure albinos, Nano Topic, Miglyol 812N, Solutol superioare, Flurbiprofen mV; 99,1%; 64,48±1,34 mascul, Noua inflamație HS15, tween 80, beneficii
(104 µg cm/s) Zeelandă chitosan terapeutice

Topic, Flurfiprofen Acid stearic, ulei ricin, 288 nm; 0,245; – 29 mV; Netoxic, neiritant, Iepure albinos,
inflamație tween 80 92,76±2,54% tolerant mascul
Nanos
uspens
ii/ Topic, Eliberare susținută până Netoxic, BD Iepure albinos, na
no
e
m
ul
sii
Ibuprofen Eudragit RS100 mascul, Noua inflamație la 24H superioară
Zeelandă

Netoxic, neiritant,
Topic, Diclofenac PLGA (poli -lactic -co- Eliberar e prelungită adeziune
inflamație glicolic -acid) corneeană

superioară

~ 44 ~

BD superioară, Iepure albinos,
Topic, uveită Piroxicam Eudragit RS100 Eliberare susținută mascul, Noua netoxic Zeelandă

Topic, Izopropil miristat, Eliberare susținută până Retenție oculară Iepure albinos,
Diclofenac superioară, mascul, Noua inflamație tween 80, glicerină la 24h neiritant Zeelandă

Topic, Neiritant, BD Iepure albinos,
Difluprednat Ulei castor, tween 80 Eliberare prelungită mascul, inflamație superioară Japonia

Izopropil miristat, Netoxic, mucoadezivitate Netoxic, neiritant, Iepure albinos,
Topic, uveită Dexametazonă tween 80, PG, superioară, acțiune mascul, Noua tolerant chitosan prelungită Zeelandă

~ 45 ~

4.6. Formulările nanomicelare – sisteme de eliberare oftalmică
în dezvoltare

În rândul nanosistemelor ocula re dezvoltate pentru tratamentul inflamațiilor
organului vizual, un loc important îl ocupă și micelele de dimensiuni nano. Acestea
se remarcă prin capacitatea lor de a acționa țintit la nivelul segmentelor posterior și
anterior ale ochiului. Din punct de v edere structural reprezintă dispersii coloidale
ale sistemelor transportoare cu dimensiuni cuprinse între 10 -100 nm, cu un centru
hidrofobic și cu o mantă hidrofilă. Această constituție a nanomicelelor permite
încapsularea agenților lipofilici în miezul hi drofob, într -o concentrație suficientă
pentru scopul terapeutic și obținerea unor soluții apoase limpezi, datorită solvatării
micelelor, adecvate administrării sub formă de picături oftalmice. Cei mai des
utilizați surfactanți pentru prepararea nanomicelel or sunt: dodecil sulfat sodic, n –
dodecil tetra (oxid etilenă), vitamina E TPGS (d -alfa Tocoferol Polietilen Glicol 1000
Succinat), octoxinol -40, dodecil trimetil amoniu bromură și dioctanoil fosfatidilcolină
(C8 lecitină).

În funcție de formularea nanomic elelor, aceste structuri împiedică,
frecvent, degradarea agenților terapeutici și permit penetrarea lor la nivel ocular.
Aceste proprietăți au fost dovedite în urma obținerii de nanomicele prin metoda
hidratării cu solvent în strat subțire, folosind agenți stabilizanți ca vitamina E
TPGS și octoxinol -40 și drept agent terapeutic biotin -12-acid hidroxi -strearic –
aciclovir. Formula optimizată prezintă caracteristici fizice adecvate: dimensiuni =
10,70 nm, indice polidispersie = 0,07, potențial electric de supr afață = – 1,5 mV,
capacitate de încapsulare = 90%. Citotoxicitatea a fost probată pe epiteliu
cornean uman și a rezultat un procent de viabilitatea celulară apropiată de
100%, ceea ce indică în mod clar profilul de siguranță al formulei.
Biocompatibilitate a a fost demonstrată prin incubarea nanomicelelor, controlul și
determinarea lipopolizaharidelor, ca agenți pro -inflamatori, la o concentrație de
100 ng/ml, pe epiteliul cornean uman, s -au realizat prin măsurarea nivelurilor
citokinelor prin tehnica mRNA. Nivelul unor citokine (IL -1b, IL -6, IL -8, IL –
17,TNF -a, IFN -g) a fost mai ridicat în prezența lipopolizaharidelor iar variații
semnificative nu au fost înregistrate la administrarea nanomicelelor, ceea ce
sugerează biocompatibilitatea ridicată a formulei de zvoltate cu ochiul uman.

~ 46 ~

Studii similare au fost realizate pe nanomicele conținând drept agent
terapeutic rapamicină 0,2% și ca agenți de stabilizare a matriței doi polimeri
aprobați de către FDA: vitamina E TPGS și octoxinol -40. Din punct de ve dere
farmacotehnic, structura nanomicelară are proprietăți excelente: dimensiune =
10,85 ± 0,10 nm; viscozitate ~ 2,0 cP; pH = 6,7. Studiile in vivo au relevat o
concentrație ridicată de rapamicină la nivelul coroidei retinale (363,35 ± 57,17
ng/g țesut) c eea ce sugerează capacitatea formulării nanostructurate de a
transporta și elibera substanța activă în segmentul anterior al ochiului. Mai mult,
concentrația substanței în umoarea apoasă nu a fluctuat semnificativ, dovedind
reținerea rapamicinei în țesutul retinal lipoidal. Evaluarea citotoxicității s -a
realizat pe celule rPCEC (celule din epiteliul primar cornean de la iepure) și
D407 și a arătat că atât lotul de control cât și nanomicelele încapsulate cu
rapamicină sunt bine tolerate și sigure pentru admi nistrare oftalmică. Concluziile
studiului sunt că sistemele nanostructurate pe bază de Vit. E TPGS și Oc -40 pot
îmbunătăți eficiența clinică a substanțelor încapsulate.

Din grupul antibioticelor a fost investigată și ciclosporina A (CyA) într -o
formulare pe bază de surfactant neionic. Diametrul nanomicelelor formulate este
cuprins între 9,7 – 10,1 nm. Capacitatea de transport și eliberare a CyA la nivelul
țesutului cornean este de 827±170 ng/g cornee, ceea ce depășește limita
acceptabilă clinic de 750 ng/g pentru o formulare de tip emulsie cationică cu CyA.
În concluzie, nanomicelele cu CyA reprezintă un sistem promițător de transport a
substanței active, cu eficiență terapeutică superioară în managementul inflamației
oculare și cu complianță ridicată prin reducerea frecvenței de instilare.

Ciclosporina A se bucură de atenție în formularea de nanosisteme
oftalmice datorită efectului imunosupresor intens și polivalenței clinice, făcând
posibil tratamentul unor afecțiuni oftalmice, de la rejecția de implant c orneean
până la sindromul ochiului uscat. Studiile în domeniu au încercat obținerea unor
produse cu toleranță și eficiență terapeutică superioare, folosind tehnica
comună a hidratării în strat subțire și copolimeri cu caracter amfifilic ca polivinil
caprol actam – polivinil acetat – polietilen glicol (PVCL -PVA-PEG). Sistemul
obținut se caracterizează prin: dimensiuni acceptabile = 73,14±24,42 nm; indice
polidispersie = 0,067; potențial electric = – 6,7 mV; capacitate de încapsulare >
97%. Reținerea agentului terapeutic a fost probată și la variația pH -ului, în
mediu ușor acid = 5,5 și ușor alcalin = 7,4, iar rezultatele au arătat o pierdere a

~ 47 ~

substanței care nu depășește 4% în 4 ore, ceea ce sugerează o bună stabilitate.
Testarea in vitro a toxicităț ii s-a realizat în intervalul de concentrație 1 – 32 µg/ml
pentru copolimerul PVCL -PVA-PEG, ținând cont de concentrația micelară critică

~ 8 µg/ml. După incubarea de 48 ore nu s -a semnalat nici o toxicitate iar
viabilitatea celulelor a fost apropiată de 100 %, la toate concentrațiile testate și
comparate cu grupul de control.
Pentru a demonstra transportul și acumularea prin endocitoză cu consum
de energie, nanomicelelor au fost incubate la 37oC, în mediu ce celule din epiteliul
cornean uman, în prezența și în absența NaN 2 drept inhibitor metabolic. Prezența
inhibitorului a afectat semnificativ depozitarea nanomicelelor și a diminuat
concentrația acestora, comparativ cu lotul fără NaN 2, cu până la 65%. Testarea in
vivo a permeabilității corneene a formulării cercetate s -a realizat prin comparație cu
produsul comercial Restasis®, sub formă de picături oftalmice tip emulsie, iar
rezultatele au arătat o concentrație ridicată pentru nanomicele ( p < 0,05) la diverse
intervale de timp (5 – 240 min). Concluziile cer cetărilor realizate sunt încurajatoare
în ceea ce privește îmbunătățirea biodisponibilității, biocompatibilității, toxicității la
concentrații ridicate, dar necesită studii aprofundate despre toxicitatea și beneficiile
clinice pe termen lung.

Formularea n anosistemelor oftalmice pe bază de nanomicele trebuie să
aibă în vedere un aspect important legat de asigurarea toleranței oculare și să
folosească în mod just diverșii surfactanți. În acest sens, unele studii s -au
concentrat pe evaluarea comparativă a sur factanților de tip dioctil -sulfosuccinat –
sodic și a sistemelor nanomicelare, pe bază de α -acid lipoic (ALA). Evaluarea
farmacotehnică (dimensiune medie, potențial electrostatic, PDI) a nanomicelelor
și a formulării pe bază de surfactant prezintă următoarel e date: 84,7±2,0 nm, –
4,0±0,2 mV, 0,13 respectiv 528,3±15,0 nm, – 48,8±2,1 mV, 0,53. Testarea
toxicității pe ouă Hens, folosind membrană protectivă fetală alantoică, timp de 5
minute, a dat următoarele rezultate: formularea nanomicelară nu a produs
hemora gie, liză/coagulare sau inflamație la nivelul membranei, în timp ce
formularea bazată pe surfactant a produs o ușoară sângerare. (vezi figura 6).
Prin urmare, se poate concluziona că sistemele nanomicelare reprezintă o
alternativă eficientă și sigură la pi căturile oftalmice convenționale în tratamentul
afecțiunilor corneene.

~ 48 ~

Chiar dacă instilarea preparatelor lichide în sacul conjunctival și/sau pe
suprafața corneană reprezintă principala cale de administrare în terapia oftalmică
curentă, această mo dalitate are câteva neajunsuri legate de epurarea lacrimală,
biotransformarea enzimatică, barierele fiziologice care limitează permeabilitatea
transcorneană a substanțelor bioactive. Dezvoltarea nanomicelelor oferă, încă o
dată, șansa în domeniul clinic și științific de a formula sisteme oftalmice cu
toleranță crescută și eliberare susținută în segmentele interioare ale ochiului,
favorizând astfel eficiența terapeutică. Câteva dintre sistemele oftalmice bazate pe
nanomicele și studiate până în prezent se re găsesc în tabelul 4.[8,9]

Figura 6 . Microfotografii realizate pe ouă Hens în urma testării
biocompatibilității preparatelor oculare pe bază de surfactant (AOT) și
nanomicele (Solup). Se înregistrează control negativ pe ntru sol. NaCl 0,9% și
control pozitiv pentru NaOH 0,1N.
Sursa: F. Alvarez -Rivera, D. Fernandez -Villanueva, A. Concheiro, C. Alvarez -Lorenzo, Alpha –
lipoic acid in Soluplus((R)) polymeric nanomicelles for ocular treatment of diabetes -associated
corneal dis eases, J. Pharm. Sci. 105 (2016) 2855 –2863.

~ 49 ~

4.7. Insertele oftalmice – progrese în terapia oculară

Insertele oftalmice au apărut ca un răspuns la nevoia de nanosisteme
oculare cu cinetică de ordinul zero sau cu eliberare susținută, pentru a obține
maximul de beneficii clinice de la substanțele terapeutice. Foarte asemănătoare
cu implanturile, insertele oftalmice pot fi plasate pe suprafața oculară (cul -de-
sac sau sacul conjunctival) prin forțe fizice sau chimice dar fără a se lega pe
suprafaț a anterioară, așa cum se întâmplă în cazul implanturilor. Insertele sunt
obținute din materiale polimerice flexibile, inerte biologic, ne -alergene, insolubile
în secreția lacrimală, cu capacități de bioadeziune de suprafața oculară. Unul
dintre avantajele clinice ale insertelor este timpul de retenție la nivelul ochiului,
care poate depăși 24 de ore, reducând astfel frecvența de instilare a picăturilor
sau de aplicare a gelurilor oftalmice. Mecanismele de eliberare a substanțelor
active din inserte presupun difuzie, osmoză sau bioeroziune și sunt dependente
de tipul de polimer folosit în formulare. Insertele insolubile se îndepărtează după
utilizarea clinică deoarece nu pot fi spălate în mod natural.

Sistemul osmotic este constituit din două compartimente d istincte ce
conțin substanța activă și/sau ingredient osmotic solubil, în același sau diferite
compartimente, acoperite cu o membrană impermeabilă sau semipermeabilă.
La această dată sunt disponibile comercial o serie de inserte oftalmice pentru
diverse af ecțiuni oculare, dintre care Ocusert® este poate cel mai cunoscut.

Cercetările recente au condus la dezvoltarea unor inserte oculare pentru
eliberarea susținută a proteinelor, printr -o metodă inovativă ce folosește hidroxi –
propil -metil -celuloză (HPMC) ca polimer pentru modularea cineticii și glicerol ca
agent plasticizant. Originea și gradul de polimerizare ale HPMC influențează
comportamentul polimerului în prezența apei (capacitatea de gonflare) și prin
urmare pot modifica caracteristicile de cedare a su bstanței active.

Metoda de preparare presupune patru etape: 1 etapă constă în dispersarea
polimerul în mediu apos, formarea unei dispersii vâscoase și în final a hidrogelului
de HPMC. Această etapă trebuie să prevină captarea aerului atmosferic care poate
oxida apoi proteinele. În etapa 2 are loc deshidratarea soluției de polimer cu scopul
de rupe legăturile de hidrogen dintre apă și derivatul de celuloză. Etapa a 3 -a
presupune rehidratarea dispersiei de polimer cu soluția de proteine prin difuzie
pasivă. Substanțele termolabile se pot îmbiba (hidrata) în

~ 50 ~

acest fel doar la o temperatură cuprinsă între 2 -8oC și uneori la temperatura
camerei cu condiția asigurării stabilității fizico -chimice a substanței. În final,
etapa a 4 -a înseamnă extrudarea mat erialului sub acțiunea unei forțe reduse,
pentru a preveni denaturarea proteinelor.

Într-un alt studiu cercetătorii au formulat inserte oculare pe bază de nano –
transportori lipidici încărcați cu ofloxacină conjugată cu chitosan. Sistemul
farmaceutic obțin ut este incriminat pentru capacitatea de a elibera la nivelul
corneei substanța activă cu o viteză predeterminată, pentru proprietățile de
muco -adeziune și pentru alte avantaje (reducerea drenajului precornean,
creșterea biodisponibilității). Evaluarea far macocinetică a arătat că eliberarea
ofloxacinei, 70% în 24 ore, aste atribuită difuziunii și gonflării materialului.

De asemenea, s -a dovedit, prin studii de măsurare a texturii, că
formularea are proprietăți excelente de bio -adeziune. Studiile in vivo re alizate
pe iepuri au evidențiat faptul că retenția preoculară s -a prelungit până la 24 h,
iar C max a crescut chiar de 6 ori, comparativ cu formularea comercială.
Tratamentul keratitei și infecției induse cu S. aureus la iepuri a arătat rezultate
notabile d upă 7 zile, fără semne de roșeață conjunctivală sau opacitate
corneană, ceea ce sugerează eficiența și inocuitatea superioare ale sistemului
bazat pe nanotransportori lipidici încărcați cu ofloxacină.

Literatura de specialitate consemnează și utilizarea n ano-particulelor la
formularea insertelor oculare. Cele mai recente studii au folosit nano -particule
încărcate cu eudragit pentru obținerea de inserte utile în tratamentul
glaucomului. Cercetările s -au făcut prin comparație cu acetazolamida, ca și
model cl inic, și au arătat permeabilitatea corneană superioară și circulația prin
țesutul cornean. Datele din literatură despre insertele oculare bazate pe
nanotransportori sunt încă limitate, iar informațiile de astfel de sisteme cu
lipozomi sau cubozomi nu au fo st găsite la această dată. Cele mai multe
informații relevante despre insertele oculare se regăsesc în tabelul 4.

Insertele oculare se bucură de interes în domeniile clinic și științific
pentru potențialul de a îmbunătăți eliberarea sub -conjunctivală a su bstanțelor
bioactive, de a prelungi timpul de retenție al acestora în sacul conjunctival și de
a obține rezultate terapeutice superioare, în general. [10,11]

~ 51 ~

Tabel 4. Nano/micro -emulsii, nanomicele și inserte oculare studiate pentru obținerea de nanosisteme oftalmice (NSO)
Tip de Cale de Obiectivele / concluzii Culturi de celule /
administrare Agent terapeutic Formulare NSO studiului animale de laborator și indicații

Topic Rapamicină Vit. E TPGS, Octoxinol 40 Acces în segmentul D407, rPCEC posterior al ochiului

Topic Dexametazonă Taurocholat sodic, lecitină Transport trans -scleral Scleră umană post –
din ou mortem

Pluronic F127, PVA, Ne1010w iepure
Topic Metipranolo l Eliberare susținută albinos Noua chitosan Zeelandă

Topic Ciclosporina A Dimetoxi poli -(etilen glicol) BD superioară Mascul încrucișat
500, Solutol produselor comerciale șinșila -iepure Nanomicele

Poli ( L-lactidă) -b-poli(acid Biocompatibilitate, HCEC, iepure albinos,

Topic Ciclosporina A metacrilic acid co-3-acril- permeabilitate corneană mascul, Noua
amidofenilboronic) îmbunătățită Zeelandă

Topic, uveită Polioxi 40 stearat, polisorbat Acces în segmentul Iepure albinos,
Dexametazonă mascul, Noua posterioară 80 posterior al ochiului Zeelandă
Poli(etilen oxid),
Topic, poli(propilen oxid), Neiritant, permeabilitate Iepure albinos, Noua Lornoxicam Synperoni c®PE/P84, inflamație corneană îmbunătățită Zeelandă Synperonic®PE/F127,
Tetronic®T701

Topic Dexametazonă Ditiol polietilenglicol – poli Netoxic, mucoadeziv HCEC (D,L-lactidă)

~ 52 ~

Topic, Copol imer de N-izopropil – BD oculară Iepure albinos, Noua Dexametazonă acrilamat, vinilpirolidonă și îmbunătățită, inflamație Zeelandă acid acrilic biocompatibilitate

Topic Biotină -12-hidroxi Vit. E TPGS, Octoxinol 40 Biocompatibil itate, HCEC acid stearic -aciclovir eliberare susținută

Topic Acid α -lipoic Soluplus® Solubilitate ridicată a HCEC s.a., stabilitate

Netilmicină, Celule epiteliale
Polihidroxietilaspartamidă – Biocompatibilit ate, conjunctivale bovine dexametazonă Topic polietilen glicol – permeabilitate ridicată, (BCEC), celule alcool, hexadecilamină BD superioară epiteliale corneene dexametazonă fosfat bovine (BCoEC)

Topic, Ciprof loxacină HCl, HPMC, MC, Eudragit RS100 Eliberare prelungită și Iepure albinos mascul conjunctivită Timolol maleat susținută

Stabilitatea proteinelor ocula
re Topic Lizozim HPMC termolabile, obținerea Iepure albinos mascul inser telor oculare la
temp. redusă Inse
rte
Topic, Compritol, tween 80, acid BD corneană Iepure albinos, îmbunătățită prin inserte keratită Ofloxacină oleic, PEG 400, chitosan mascul, Noua oculare cu bacteriană oligozaharide lac tat Zeelandă
nanotransportori lipidici

Topic, Bimatoprast Chitosan Eficacitate clinică cu o Șoarece Wistar glaucom singură administrare

~ 53 ~

Topic, Iepure albinos, Noua anestezie Lidocaină HCl β-ciclodextrină, HPMC, PVA BD corneană superioară Zeelandă locală

Topic, Loteprednol etabonat HP β -ciclodextrină, HPMC, Stabilitate ridicată, BD Iepure albinos, Noua
inflamație carbopol 934P superioară Zeelandă

~ 54 ~

5. Patente și studii clinice în domeniul terapiei oftalmice

Domeniile academice și industriale sunt fascinate de utilitatea
nanotehnologiei în terapia oftalmică și se fac eforturi pentru comercializarea
acest or clase de produse. În acest sens, unele studii se află în primele etape de
cercetare, altele sunt propuse pentru patentare iar unele chiar sunt în faza de
evaluare clinică.
̕
LAlloret și colaboratorii au dezvoltat o nano -emulsie ce conține polimeri
neion ici, ca etilen oxid, alcool polivinilic și lipide amfifile, cu dimensiunea
picăturilor < 100 nm și au reușit să depășească problemele de formulare legate
de alți polimeri ca, HPMC și carbopol care influențau negativ transparența
dispersiei atunci când se f oloseau ca agenți de vâscozitate.

Bucolo și colaboratorii au dezvoltat o formulare pe bază de nanoparticule cu
gabapentin sau sărurile acestuia și copolimeri ca polietilacrilat, metil metacrilat cu
scopul de prelungi efectul terapeutic în durerile oculare . Acest preparat se
caracterizează prin dimensiunea medie a particulelor ~ 125 nm, indicele de
polidispersie ~ 0,2, pH -ul ~ 6,8, osmolaritatea ~ 240 mOsm/l și potențialul Zeta ~

+ 25,10±3,32 mV. Patentul obținut (EP 2851063 A1) susține că acest produs
este util în tratamentul durerii cauzate de nevralgie post -herpetică, intervenții
post-chirurgicale, sindromul ochiului uscat și diabet.

Chowhan și colaboratorii au dezvoltat o suspensie de nanoparticule cu
substanțe terapeutice puțin solubile și polimer de ca rboxi vinil ce are
proprietatea de a -și reduce vâscozitatea la contactul cu NaCl din filmul lacrimal
pentru a favoriza penetrarea nanoparticulelor încărcate. Dimensiunea
particulelor dispersate este cuprinsă între 50 -700 nm, are valoarea medie de
400 nm; p H-ul = 6,8 -7,4, ceea ce sugerează o bună toleranță oculară. Ca
substanță activă s -a studiat nepafenacul pentru efectul antiinflamator și
analgezic. Obiectivul formulării este de favoriza biodisponibilitatea substanței cu
ajutorul nanoparticulelor.

Prepara tele cu caracteristici de tranziție sol -gel au fost investigate și de
Gan et al., care au obținut o nano -emulsie cu flurbiprofen capabilă să se
transforme în gel după administrare în ochi, ducând astfel la aderență crescută
pe suprafața corneei și la biodi sponibilitate superioară pentru substanța activă.

~ 55 ~

În mod similar, Sawaya et al. au dezvoltat o formulare ce conține lipide coloidale,
cu dimensiuni submicronice, pentru terapia sindromului de ochi uscat. Cercetările
clinice au arătat că produsul est e capabil să afecteze trei învelișuri ale corneei, să
producă lubrifierea eficientă a ochiului și să reducă senzația de ochi uscat.

Khopade et al au obținut o suspensie apoasă cu nano -particule de rezine
încapsulate în clustere reversibile. Dimensiunile s istemului sunt D50 < 2 µm și
D90 = 70 -900 nm. Patentul obținut (WO 2016016908 A1) susține că produsul
prezintă biodisponibilitate superioară, acțiune prelungită, eliberare în segmentul
posterior al ochiului, pentru un tratament mai eficient al glaucomului și al algiilor
oculare. Panmai et al au dezvoltat un sistem ocular pe bază de nanoparticule ce
conține inhibitori selectivi de COX2, adsorbiți pe suprafața nanoparticulelor,
dispersate la rândul lor într -un mediu lichid. Dispersia conține și un surfactant
pentru asigurarea stabilității. Obiectivele formulării sunt depășirea limitărilor
legate de substanțele puțin solubile folosite pentru tratamentul oftalmic local.

În afară de aceste formulări patentate, există și alte nanosisteme oculare
care au parcurs c u succes studiile clinice și sunt disponibile comercial. De exemplu,
două produse ale firmei Tae Joon Pharm Co., Ltd. numite Cyclosporin N și
Restasis, conțin ciclosporină A în concentrație de 0,5% m/v respectiv 0,05% m/v,
ambele se prezintă ca nanoemulsii , se administrează prin instilare și au finalizat cu
bine studiile clinice în 2015. Totuși, puține produse oftalmice bazate pe
nanotehnologii sunt disponibile pe piață: Verteporfin (lopizomi i.v.), NanoTears
(soluție lipide), Restasis (emulsie), Eye logic (spray oftalmic cu lipozomi).

Prin urmare, există o discrepanță între formulările dezvoltate în mediul
academic și sistemele oculare care fac tranziția către zona publică, comercială.
Motivația acestui neajuns poate fi mecanismul complex, incomplet cunosc ut, de
testare și aprobare a acestor nano -formulări inovative. De exemplu, nano -emulsiile
trebuie caracterizate după dimensiunea picăturilor care variază într -un interval larg
(10-1000 nm), fiecare parametru al nano -formulărilor trebuie definit în concorda nță
cu diverse limite pentru impactul fiziologic. Lipsa standardelor de reglementare în
cadrul nanomedicinei pentru ca agenții terapeutici să fie recunoscuți o categorie
unică, îngreunează dezvoltarea în acest domeniu; dar progrese încurajatoare se
înregis trează recent. Este necesar să fie înțeles și asumat statutul nanosistemelor
în piața farmaceutică globală, astfel încât tot mai

~ 56 ~

multe produse să fie disponibile și să își manifeste superioritatea față de
formele convenționale.[6,12]

6. Nanoto xicitatea – provocare pentru dezvoltarea de NSO

Nanotocitatea se referă la toxicitatea materialelor active terapeutic la
dimensiuni de ordinul nano. Deși nanomaterialele se evidențiază prin eliberarea
prelungită și țintită au și unele limitări legate de potențialul toxicologic. Prin
urmare, studiile in vivo ce vizează toxicitatea nanomaterialelor au o importanță
deosebită în formularea produselor farmaceutice inovative.

În cadru unui studiu toxicologic comparativ, s -a obținut un hidrogel
nanoparticulat p e baza unui polimer nou, hibrid din poliamidamină (PAMAM)
dendrimer -poli(acid lactic -co-glicolic) (PLGA), pentru eliberarea a doi agenți anti –
glaucom (brimonidină și maleat de timolol) și a fost comparat cu polimerii
individuali: PLGA și PAMAM. Studiile in vitro au demonstrat că materialul hibrid,
nanoparticulele de PLGA și compusul dendrimer nu prezintă citotoxicitate pentru
celulele epiteliale din corneea umană. Pentru studiile in vivo s-a folosit specia de
iepure duncat, mascul, adult, originar din Oland a care a fost inoculat cu hidrogel
dendrimer, nanoparticule PLGA și hidrogel hibrid dendrimer -PLGA și a fost
monitorizat timp de 7 zile pentru semne de inflamație oculară, roșeață, dilatarea
pupilei, disconfort ca lăcrimat și clipit excesiv. Nici una dintr e formulările studiate nu
a prezentat manifestările clinice mai sus menționate, ceea ce sugerează
inocuitatea terapeutică a acestora. Pentru a susține toleranța și siguranța clinică a
acestor sisteme, s -au realizat și investigații histologice care nu au ev idențiat
modificări morfologice sau structurale în urma tratamentului.

Alte studii despre toxicitatea oculară au creat un model pentru evaluarea
toxicității acute la iepure și l -au testat pentru trei tipuri de picături oftalmice cu
ciclosporină, sub formă de emulsie, cationică, anionică și uleioasă. Preparatele au
fost instilate în ochi de 15 ori la intervale de 5 minute. După fiecare administrare,
anatomia ochiului de iepure a fost analizată in vivo prin microscopie confocală
pentru a evidenția stroma epi teliului cornean și structurile de țesut limfoid din
conjunctivă (CALT = Conjunctiva Associated Lymphoid Tissue ). S-a observat că
formularea BAK are toxicitatea cea mai ridicată și cea mai mare rată

~ 57 ~

de infiltrare a celulelor inflamatorii; emulsia anionică și cea tip H/L au prezentat
toxicitate mai redusă și infiltrare moderată a celulelor inflamatorii în jurul CALT.
Emulsia cationică a demonstrat cea mai redusă toxicitate, similar cu PBS.

Adițional, s -a urmărit și procesul de vindecare a corneei l ezate pe
celulele epiteliale din corneea umană și s -a observat că BAK la concentrația de
0,02% a întârziat fenomenul de vindecare cu până la 57%. Celelalte formulări
au susținut un proces normal de vindecare, cu un comportament similar pentru
emulsiile cat ionice și anionice și PBS, fără diferențe semnificative (66 -74%).
Testul elaborat și -a dovedit utilitatea valoarea științifică și se recomandă ca
profilul de toxicitate pentru componentele viitoarelor formulări să se evalueze în
acest fel. Testul Draize se efectuează în general prin modificarea parametrilor
pentru iritarea oculară.

În mod particular, toxicitatea nanomaterialelor este o provocare pentru
dezvoltarea de nanosisteme oculare. Datorită raportului ridicat între suprafață și
volum, aceste structur i prezintă proprietăți fizico -chimice diferite comparativ cu
materialele în stare brută. Se impune să fie dovedit profilul farmacotoxicologic
pentru nanostructuri, chiar dacă materialele sau matrițele utilizate sunt
considerate sigure în stare brută. Surfa ctanții sunt frecvent folosiți la obținerea
ONS pentru reducerea dimensiunilor și asigurarea dispersiei omogene, dar la
concentrații crescute pot provoca iritații și leziuni corneene. Surfactanții ionici
sunt în mod special toxici, în timp ce surfactanții neionici se pot folosi într -un
interval de concentrație adecvat care să asigure inocuitatea și eficiența.
Provocările dar și cerințele în materie de siguranță și eficiență terapeutică ale
nanosistemelor oculare sunt prezentate în figura 7.

Pentru evaluare a nano -toxicității se impun anumite modele animale și teste
de evaluare. Un astfel de test bine cunoscut este Testul Draize, implementat de
Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (US FDA) în anul 1940 ce
presupune prezicerea toxicității pe ochiul de iepure. Ochiul de iepure este mai
sensibil și mai susceptibil la NSO, de aceea reprezintă un model animal adecvat
pentru testarea toxicității noilor sisteme oculare. Totuși, prezintă unele limitări
legate de timpul îndelungat pentru obținerea rezultate lor, necesitatea unor doze
mari și, poate cel mai important, improbabilitatea pentru răspunsurile umane.

Pentru a elimina dezavantajele testului Draize, au fost elaborate o serie
de alternative:

~ 58 ~

➢ Testul de permeabilitate a opacității din corneea b ovină (metodă rapidă,
evaluarea permeabilității în 24 de ore),
➢ Testul de iritare oculară la volum redus (concentrații necesare reduse,
0,01ml/0,01g),
➢ Modele oculare organotipice (capabile să mențină fiziologia normală a
ochiului de -inervat sau a corneei ).

Considerând interesul crescut pentru dezvoltarea de nano -terapii
oculare, se impun teste toxicologice in vitro și in vivo pentru evaluarea
judicioasă a interacțiunilor dintre sistemele farmaceutice și structurile biologice
moleculare, celulare și tisul are. Aceste determinări sunt utile pentru estimarea
biocompatibilității, stabilității, eficienței terapeutice și efectelor adverse ale NSO
și pot iniția dezvoltarea testelor de toxicitate in silico pentru noua generație de
nano -sisteme. [6,12]

~ 59 ~

Figura 7. Siguranța și eficiența terapeutică a NSO. Diverse caracteristici ale
formulării NSO asigură inocuitatea (toleranța oculară ridicată, absența iritațiilor,
absenț a toxicitații) și eficiența (legăturile electrostatice, reducerea lavajului
lacrimal, retenția ridicată).
Sursa: Lalu, L., Tambe, V., Pradhan, D., Nayak, K., Bagchi, S., Maheshwari,
R., Kalia, K. and Tekade, R.K., 2017. Novel nanosystems for the treatment of
ocular inflammation: current paradigms and future research directions.
Journal of Controlled Release.

~ 60 ~

Concluzii

Sistemele oculare inovative bazate de nano -tehnologie se evidențiază în
domeniile științifice și clinice, în ultimele doua decenii, printr -o serie de avantaje.

Aceste avantaje includ:

➢ timpul crescut de retenție a substanțelor active la nivel ocular, prin
mecanisme chimice și mecanice, ce presupun mucoadezivitatea,
penetrarea mucusului;
➢ eliberare controlată prin matriță ;
➢ eliberare întârziată prin intermediul nanoemulsiilor;
➢ permeabilitate selectivă, cu ajutorul agenților de filmare polimerici;
➢ eliberare bifazică, prin nanoparticule.

Aceste abordări de formulare farmaceutică s -au dovedit utile pentru
îndeplinirea obi ectivelor terapeutice: realizarea concentrație terapeutice dorite
de substanță activă la locul de acțiune urmărit, cu reducerea frecvenței de
administrare, cu reacții secundare, iritație, toxicitate reduse sau neglijabile și
fără a afecta eficiența terapeu tică sau stabilitatea formei de dozare. Mai mult,
noile sisteme s -au dovedit utile pentru favorizarea biodisponibilității substanțelor
puțin solubile, îmbunătățirea stabilității și modularea profilului de eliberare. Deși
s-au înregistrat multe succese în d omeniul științific și s -au deschis noi
oportunități, este necesar să se valorifice acest potențial prin fabricarea
comercială la scară largă.

Fiecare nanosistem ocular prezintă impact și limitări de -a lungul etapelor
fizico -chimice de eliberare a substanț elor active la situsurile oculare dorite.
Lipozomii și cubozomii sunt foarte eficienți și biocompatibili, dar sunt
dezavantajați de stabilitatea fizică limitată. Nano -emulsiile sunt constituite din
surfactanți și co -surfactanți în concentrații ridicate, ce conduc la iritații și
intoleranță. Niozomii și spanlasticele sunt sisteme stabilizate cu surfactanți
neionici, dar prezintă totuși unele probleme de compatibilitate oculară.
Nanoparticulele pot penetra și se pot depozita în structuri biologice la nivel
intracelular, ceea ce poate duce, pe termen lung, la aspecte toxicologice:
alterarea activității celulare, mutații, generarea de metaboliți toxici ș.a. Insertele
oculare pot cauza disconfort și dacă sunt aplicate pentru perioade lungi de timp

~ 61 ~

pot co nduce la diverse reacții adverse, ca respingerea corpului străin, iritare și
inflamație. Nanotoxicitatea este principalul impediment pentru utilizarea
nanotransportorilor în terapia oftalmică, deoarece nu sunt complet elucidați iar
metodele de evaluare sun t încă în dezvoltare.

Fiecare dintre nano -formulările mai sus menționate se evidențiază prin
câteva proprietăți unice. Sistemele farmaceutice bazate pe lipide favorizează
încapsularea eficientă a ingredientelor terapeutice, atât hidrofile cât și lipofile.
Particulele polimerice sunt adecvate pentru tratamentul oftalmic îndelungat
deoarece susțin eliberarea și acțiunea prelungite ale substanțelor bioactive.
Insertele oculare sunt alte dispozitive farmaceutice menite să fie aplicate și
reținute la nivelul oc hiului pentru o perioadă lungă.

Caracteristicile farmaceutice, biofarmaceutice și farmacologice ale
nanotransportorilor se află într -o relație de contrast cu proprietățile formulării.
Astfel, dimensiunea particulelor, potențialul electrostatic, aria supra feței,
bioadeziunea, stabilitatea etc. dictează profilul biologic general al
nanotransportorilor, în mediul fiziologic cel mai dinamic – ochiul. Prin urmare,
cercetarea activă din acest domeniu urmărește optimizarea acestor sisteme de
nanotransportori cu s copul de maximiza eficiența penetrării oculare și de a
obține cel mai eficient răspuns terapeutic.

O altă provocare în terapia oculară o reprezintă permeabilitatea
corneeană. Chiar dacă toate NSO prezentate până acum au capacitatea de a
penetra straturile corneei, o proporție din substanța activă se pierde prin lavaj
lacrimal și retenție deficitară. Practic, o cantitate mai mare de substanță poate fi
livrată pe suprafața corneană dacă sistemul oftalmic este reținut pe cornee mai
mult timp. În acest context , insertele oculare reprezintă o cale mai eficientă de a
asigura accesul la segmentele ochiului, întrucât celelalte sisteme, ca lipozomi,
niozomi, cubozomi, spanlastice, nanoparticule, nanomicele au timpi de retenție
limitați. Agenții de vâscozitate folosi ți pot îmbunătăți timpul de contact cu
suprafața corneei pentru câteva ore, dar insertele pot fi reținute la nivelul
corneei chiar câteva zile. În prezent, dezvoltarea insertelor oculare urmărește
cu precădere îmbunătățirea complianței pacientului.

Viitor ul terapiilor oculare bazate pe nanotehnologii trebuie să se
construiască pe cunoașterea comprehensivă a designului, formulării,

~ 62 ~

farmacocineticii, farmacodinamicii, toxicității, inocuității și eficienței
nanosistemelor oculare.

~ 63 ~

Bibliografie

1. Cojocaru Cornelia, Forme farmaceutice oftalmice, în Tehnologie
farmaceutică, vol. 1, ediț a III -a, Ed. Polirom, 2011
2. Hârjău Victoria, Lupuleasa D., Hârjău M., Sisteme cu eliberare contr olată
pentru administrare oculară, în Tehnologie farmaceutică, Vol.3, Ed. Polirom,
2009
3. Lalu, L., Tambe, V., Pradhan, D., Nayak, K., Bagchi, S., Maheshwari, R.,
Kalia, K. and Tekade, R.K., 2017. Novel nanosystems for the treatment of
ocular inflammation: current paradigms and future research directions.
Journal of Controlled Release.
4. Krishnaswami, V., Kandasamy, R., Alagarsamy, S., Palanisamy, R. and
Natesan, S., 2018. Biological macromolecules for ophthalmic drug delivery
to treat ocular diseases. Intern ational journal of biological macromolecules.
5. Yordanova Andonova, V., 2016. A new direction in ophthalmic development:
Nanoparticle drug delivery systems. Current pharmaceutical design, 22(41),
pp.6313 -6329.
6. Barar, J., Aghanejad, A., Fathi, M. and Omidi, Y., 2016. Advanced drug
delivery and targeting technologies for the ocular diseases. BioImpacts: BI,
6(1), p.49.
7. Agarwal, R., Iezhitsa, I., Agarwal, P., Abdul Nasir, N.A., Razali, N.,
Alyautdin, R. and Ismail, N.M., 2016. Liposomes in topical ophthalmic drug
delivery: an update. Drug delivery, 23(4), pp.1075 -1091.
8. Kirchhof, S., Goepferich, A.M. and Brandl, F.P., 2015. Hydrogels in
ophthalmic applications. European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 95, pp.227 -238.
9. Susanne Kirchhof, Achim M. Goepferich, Ferdinand P. Brandl, Hydrogels in
ophthalmic applications, European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, Volume 95, Part B,2015, Pages 227 -238, ISSN 0939 –
6411, https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2015.05.016.
(http://www.sciencedirect.co m/science/article/pii/S0939641115002489)
10. M. Naveed Yasin, Darren Svirskis, Ali Seyfoddin, Ilva D. Rupenthal, Implants
for drug delivery to the posterior segment of the eye: A focus on stimuli –
responsive and tunable release systems, Journal of Controlled R elease,
Volume 196, 2014, Pages 208 -221, ISSN 0168 -3659,
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2014.09.030.
(http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365914006749)
11. Ribeiro, A.M., Figueiras, A. and Veiga, F., 2015. Improvements in topical
ocular drug delivery systems: hydrogels and contact lenses. Journal of
Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 18(5), pp.683 -695.
12. C. A. Le Bourlais, L. Treupel -Acar, C. T. Rhodes, P. A. Sado & R. Leverge
(2008) New Ophthalmic Drug Delivery Systems, Drug Development and
Industrial Pharmacy, 21:1, 19 -59, DOI: 10.3109/03639049509048095

~ 64 ~