Disciplina: Tehnologie farmaceutică și cosmetologie [620570]

Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie din Târgu Mureș
Facultatea de Farmacie

LUCRARE DE LICENȚĂ

Coordonator științific:

Prof. Univ. Dr. ADRIANA -DANIELA CIURBA

Absolvent: [anonimizat]
2019

Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie din Târgu Mureș
Facutatea d e Farmacie
Disciplina: Tehnologie farmaceutică și cosmetologie

LUCRARE DE LICENȚĂ

Imprimarea 3D a medicamentelor

Coordonator științific:

Prof. univ. dr. ADRIANA -DANIELA CIURBA

Absolvent: [anonimizat]
2019

CUPRINS

ABREVIERI ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 1
INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………… 2
1. Istoric ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 3
2. Tehnologii 3D la prepararea medicamentelor ………………………….. ………….. 4
2.1. Extrudarea ………………………….. ………………………….. ……………………….. 4
2.1.1. Modelarea prin extrudare termoplastică ………………………….. ………. 4
2.1.1.1. Principiul metodei ………………………….. ………………………….. …… 4
2.1.1.2. Utilizarea în industri e ………………………….. ………………………….. 5
2.1.1.3. Utilizarea în domeniul farmaceutic ………………………….. ……….. 7
2.1.1.4 . Avantaje / Dezavantaje ………………………….. ………………………… 9
2.1.2. Ex trudare a semisolidă ………………………….. ………………………….. …. 10
2.1.2.1 . Principiul metodei ………………………….. ………………………….. …. 11
2.1.2.2 . Utilizarea în domeniul farmaceutic ………………………….. ……… 12
2.1.2.3. Avantaje / Dezavantaje ………………………….. ………………………. 15
2.2. Polimerizarea în tanc ………………………….. ………………………….. ………… 15
2.2.1. Stereolitografia ………………………….. ………………………….. …………… 16
2.2.1.1 . Principiul metodei ………………………….. ………………………….. …. 16
2.2.1.2. Utilizarea în industrie ………………………….. ………………………… 18
2.2.1.3. Avantaje / Dezavantaje ………………………….. ………………………. 19
2.3. Topirea patului de pulbere ………………………….. ………………………….. … 20

2.3.1. Principiul metodei ………………………….. ………………………….. ………. 20
2.3.2. Sinterizarea laser selectivă ………………………….. ………………………. 22
2.3.2.1. Utilizarea în industrie ………………………….. ………………………… 23
2.3.2.2. Avantaje / Dezavantaje ………………………….. ……………………… 25
2.4. Imprimarea cu jet de liant ………………………….. ………………………….. …. 25
2.4.1 . Principiul metodei ………………………….. ………………………….. ………. 26
2.4.2. Utilizarea în industrie ………………………….. ………………………….. ….. 27
2.4.3. Produsul Spritam ………………………….. ………………………….. ………… 31
2.4.4. Avantaje / Dezavantaje ………………………….. ………………………….. .. 31
3. Forme farmaceutice obținute prin imprimarea 3D ………………………….. ….. 33
3.1. Forme farmaceutice de uz oral ………………………….. ……………………….. 33
3.2. Plasturi transdermici ………………………….. ………………………….. ………… 35
3.3. Forme farmaceutice administrate rectal și vaginal ………………………… 36
CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 38
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………. 39

1
ABREVIERI

2PP – Two photo n polymerization – Polimerizare cu doi fotoni
4-ASA – 4-amynosalicylic acid – Acid aminosalicilic
3DP – Three -dimensional printing – Imprimare tridimensională
BJ – Binder jetting -Imprimare cu jet de liant
CAD – Computer -aided design – Proiecare asista tă de calculator
DLP – Digital light processing – Expunerea digital a luminii
CLIP – Continuous liquid interface production
DPP – Daylight polymer printing
FDM – Fused deposition modelling – Modela re prin extrudare termoplastică
FDA – Food and Drug Admin istration
HPMC – Hypromellose – Hidroxipropilmetilcel uloză
HME – Hot melt extrusion
LCM – Lithography – based ceramics
MRI – Magnetic resonance imaging – Imagistică prin rezonanță magnetică
PLA – Polylactic acid – Acid polilactic
PVA – Polyvinyl alcohol – Alcool polivinilic
PEGDA – Poly (ethylene glycol) diacrylate – Diacrilat de polietilenglicol
PBF – Power bed fusion – Topirea patului de pulbere
PCL – Polycaprolactone – Polic aprolactonă
PGA – Glycolic acid – Acid glicolic
PVP – Polyvinylpyrrolidone – Polivinilpirolidonă
SLS – Selective laser sintering – Sinterizare laser selectivă
SLA – Stereolithography – Stereolitografie
SSE – Semisolid extrusion – Extrudare semisolidă
SLM / DMLS – Selective laser melting / Direct metal laser sintering – Sinterizare lase r a
metalelor

2

INTRODUCERE

Trăim într -o epocă a tehnologiei, a inteligenței digitale, a computerelor și a plăților fără contact,
și este foarte important ca tehnologia farmaceutică să nu se opună ace stei schimbări și să înțeleagă
putere inovației.
Având în vedere că administrarea medicamentelor va fi întotdeauna diferită, în funcție de
profilul genetic al pacientului, starea bolii dar și sex, greutate, vârstă, iar obținerea formelor
farmaceutice pri n compactarea tradițională nu oferă mijloace rentabile pentru a face față noilor
provocări, tehnologia tridimensională reprezintă un potențial imens în ceea ce privește utilizarea
medicamentului.
Imprimarea 3D este un proces care crează un obiect tridime nsional prin construirea de straturi
succesive, acestea fiind produse cu ajutorul unui program digitalizat cum ar fi CAD („ Computer –
aided design”) sau MRI ( „Magnetic resonance imaging” ). Flexibilitatea tipăririi 3D permite
designerilor să facă schimbări cu ușurință fără a fi nevoie să instaleze echipamente sau unelte
suplimentare. De asemenea permite producătorilor să creeze dispozitive adaptate la anatomia
pacientului cu structuri foarte complexe.

3
1.ISTORIC

Bazele imprimării 3D au fost puse în 1981, când Hideo Kodama de la Institutul de Cercetare
Industrială din Nagoya a inventat două metode de fabricare a unui model tridimensional din plastic
cu polimer de întărire. Mai târziu, în 1984 Alain Le Mehaute, Oliver de Witte și Jean Claude Andre
și-au depus brevetul pentru procesul SLA ( “Stereolitography , stereolitografie ”), dar aplicația a fost
abandonată de compania franceză din cauza lipsei de perspe ctivă a afacerilor. După trei săptămâni
Chuck Hull a depus propriul brevet pentru SLA, iar mai târziu acesta a dezvoltat un nou sistem
prototip bazat sterelitografie, în care straturile sunt adăugate prin întărirea fotopolimerilor cu lasere,
cu lumină ultr avioletă [1,2]. Chuck Hull este considerat un pionier al imprimării 3D datorită
faptului că a dezvoltat, brevetat și comercializat primul aparat de imprimare 3D, precum și
dezvoltarea formatului de fișier STL (StereoLithography) acceptat pe scară largă de software -ul de
tipărire 3D [3]. În 1987 Carl Deckard de la Universitatea din Texas a dezvoltat și brevetat împreună
cu Dr. Joe Beaman tehnologia SLS ( „Selective laser sintering , sinterizare laser selectivă ”), care
folosește un laser puternic pentru a fuzi ona particulele din plastic, nailon, metale, inclusiv oțel și
titan, ceramică sau pudră de sticlă într -un obiect 3D [1].
1989 a fost anul în care Scott Crump a depus brevetul pentru procedeul FDM (“ Fused
deposition modeling , modelare prin extrudare termop lastică ”). Acesta se bazează pe depunerea
straturilor suprapuse de material de plastic prin topire. Descoperirea procesului s -a bazat pe o
poveste personală. Scott Crump dorea să creeze o jucărie pentru fiica sa, iar ca inginer mecanic a
vrut să experiment eze o mașină care ar construi obiecte 3D în mod automat. În bucătăria sa a
încercat să amestece ceară de la lu mânare cu plastic (polietilenă) și folosind un pistol de lipi t a
realizat ca ar putea construi un obiect 3D. A crezut că , dacă acel pistol ar fi a tașat la un sistem
robotizat procesul de modelare ar fi făcut automat, astfel a luat naștere FDM. Soția lui l -a sfătuit să –
și transforme pasiunea în afacere, astfel în 1992 împreună cu soția lui au creat prima imprimantă 3D
operațională FDM și mai apoi au fondat compania Stratasys [1,4,5].
În domeniul farmaceutic primul studiu făcut cu privi re la imprimarea 3D a fost realizat la
începutul anilor 90, utilizând ca tehnologie de imprim are BJP ( “Binder jet printing , printare cu jet
de liant ”), iar în 2015, av ând la bază acest studiu , s-a produs prima tablet ă, Spritam, aprobată de
FDA [2,6].

4
2.TEHNOLOGII 3D LA PREPAREAREA MEDICAMENTELOR

2.1. EXTRUDAREA
2.1.1. MODELARE A PRIN EXTRUDARE TERMOPLASTICĂ

“Modelarea prin extrudare termopla stică ” este o tehnologie de fabricare a aditivilor care
utilizează un design 3D pentru a cre a un obiect prin depunerea materialelor topite pe o platformă ,
strat cu strat [7].

2.1.1.1. PRINCIPIUL METODEI

Procesul de imprimare 3D are ca primă etapă proiectarea formei cu ajutorul unui software
precum CAD. După proiectare forma este apoi încărcată în software -ul imprimantei, de obicei sub
formă de fișier stl .. Un al treilea pas îl reprezintă introducerea în imprimantă a unui filament
termo plastic care este topit și depus cu ajutorul unei duze pe baza plată a imprimantei numită
platformă. Aceasta se mișcă în sus și în jos pe axa Z ceea ce permite ca modelul să fie construit în
înalțime. Pe de altă parte, i mprimanta este prevăzută cu un cap de tipărire care se deplasează de -a
lungul unei bare pe axele X și Y (orizontal), ceea ce duce la construirea modelului în lățime și în
adâncime. Pe acest cap de tipărire există două duze: una este pentru materialul de construcție care
va alcătui modelul f inal, iar cealaltă pentru materialul de susținere. Un filament foarte subțire trece
prin capul de tipărire, este topit, extrudat și apoi depus pe tavă unde se răcește și întărește. În
procesul inițial de imprimare are loc formarea garniturii exterioare a obiectului denumită coajă, apoi
are loc umplerea pe baza procesului de umplere stabilit. La finalizarea fiecărui strat platforma este
coborâtă pentru crearea unui spațiu suficient , în vederea obținerii unui strat nou. Acest proces se
repetă până când obie ctul dorit este finalizat [8,9].
Există și cazuri în care produsul de im primat are o structură complexă , ceea ce face procesul de
imprimare mult mai dificil. Acest lucru se întâmplă in cazul formelor rotunde care nu au o suprafață
plană și nu aderă pe baza platformei. În acest caz este necesar utilizarea unui material , numi t
material suport, care ajută la menținerea structurii în poziția dorită. Materialul suport poate fi de
două feluri: material solubil și material de separat. Materialele suport solubile n u sunt îndepărtate , ci

5
se dizolvă într -o soluție chimică care nu afectează materialul principal al modelului de tipărit. Acest
lucru va duce la o finisare mult mai bună a suprafeței , dar p oate fi o soluție costisitoare ș i
consumatoare de timp. Spre deosebi re de materialele suport de dizolvare , cele de separare sunt
îndepărtate manual [10].

Figura nr.1 – Schema de fabricare prin tehnologia FDM (“Fused deposition modeling, modelare
prin extrudare termoplastică”) [11].

2.1.1.2. UTILIZAREA ÎN IN DUSTRIE

Datorită capacității sale de a încorpor a o gamă largă de materiale, tehnologia de modelare prin
extrudare termoplastică este considerată una dintre cele mai diverse tehnologii de imprimare 3D.
Utilizările sale sunt extinse, cuprinzând educația, me canica, robotica, arhitectura și industria
medicală și farmaceutică. Această tehno logie are capacitatea de a crea obiecte complexe cu
caracteristici unice cum ar fi rezistența termică și rezistența mecanică ridicată [8].
În educație tehnologia de modelar e prin extrudare termoplastică a fost introdus ă ca instrument
contemporan de ilustrare în școli și universit ăți. În medicină, chirurgii au valorificat -o pentru a
tipării ghiduri și organe anatomice, în mod specific adapatate la pacienți. În stomatologie es te
folosită pentru crearea protezelor, coroane lor și modele lor dentare. În prezent acestă tehnologie este
aplicată pe scară largă pentru crearea de membre proteice personalizate pe ntru a satisface nevoile
oamenilor , permițându -le să-și trăiască viața în mo d normal [8].

6
Deși o mare varietate de materiale s unt compatibile cu imprimarea FDM (“Fused deposition
modeling”) , nici unul dintre filamentele comercializate nu este considerat sigur pentru
administrarea la om prin ingestie . În cercetarea farmaceutică mat eria primă a imprimantelor care
utilizează tehnologia de modelare prin extrudare termoplastică este creată folosind procesul HME
(“Hot melt extrusion”) [3].
Prima etapă a procesului de extrudare implică prepararea amestecului de pulberi, prin
cântărirea ș i amestecarea cantităților necesare de polimer, medicament și alți excipienți. Amestecul
obținut este turnat în recipientul extruderului, de unde va curge în cilindru. Pulberea este apoi topită
la o temperatură controlată, fiind puțin mai mică decât temper atura de topire a polimerului.
Materialul topit, cu ajutorul unui șurub rotativ, a presiunii și temperaturii ridicate este împi ns afară
printr -o duză metalică, iar f ilamentul obținut este depus pe o tavă de colectare unde este lăsat să se
răcească, apoi e ste sigilat în ambalaje adecvate și depozitat în exicator pentru a îndepărta orice
formă de apă. Medicamentul poate fi încorporat în filament în două moduri: fie prin adăugarea
directă în amestecul de pul beri înainte de a începe procesul de extrudare, fie după procesul de
extrudare prin scufundarea filamentului într -o soluție medicamentoasă, forțând medicamentul să
difuzeze pasiv în filament. În cazul difuziei pasive ca ntitatea maximă de medicament care poate fi
încorporată nu depășește 2% [ 12,13 ].
În timp ul proceselor de extrudare și imprimare pot să apară o serie de complicații care fac
dificilă obținerea formulării dorite. O primă problemă o reprezintă proprietățile slabe de curgere ale
polimerilor, făcând procesul de extrudare lent sau chiar neimprimabi l. Proprietățile reologice sunt
influențate de diametrul duzei, de presiune dar și de proprietățile termice pre cum căldura specifică,
conductivitatea termică și temperatura de tranziție [3]. Procesul de imprimare 3D este stâns legat de
caracteristicile fil amentelor și de termoplasticitatea materialelor, care este esențială pentru o
imprimare reușită. Având în ve dere că majoritatea polimerilor compatibili cu industria farmaceutică
nu dispun de această proprietate este necesară adăugare unui plastifiant. De a semenea , unii
cercetători au propus adăugarea de amestecuri multiple de polimeri pentru a crește
termoplasticitatea și pentru sporirea dizolvării [9]. Acesta ajută la reducerea temperaturii de
tranziție a polimerilor și face ca filamentele să fie mai flexi bile. Pentru ca un filament să poată fi
tipărit , este necesar ca acesta să aibă un diamentru între 1,75 mm și 3,00 mm [11]. Cu toate acestea ,
unii polimeri tind să se extindă sau să se micșoreze la încălzirea excesivă, prin urmare trebuie să
ținem cont și de alegerea duzei. C ele mai utilizate duze în procesul de extrudare sunt cele care au

7
dimensiunea între 1,30 mm și 3,00 mm. Modificarea diametrului filamentelor se poate face și prin
reglarea distanței dintre vârful duzei și tava de colectare. O distanță mai mică va produce filamente
mai grose, în timp ce o distanță mai mare va duce la obținerea unor filamente mai subțiri [8].

2.1.1.3. UTILIZAREA ÎN DOMENIUL FARMACEUTIC

Având în vedere că înghițirea formelor solide reprezintă o problemă în ceea ce privește
administrarea medicamentelor, imprimarea 3D poate oferi o nouă perspectivă pentru obținerea
medicametelor pe baza preferințelor pacienților. S -a demonstrat că înghitițirea formelor
farmaceutice solide este strâns legată de caracteristicile acestora, precum forma, culoarea și
mărimea. În urma unui studiu efectuat s -a demonstrat că pacienții preferă înghițirea formelor
tradiționale de disc și capsulă și nu pe cele în formă de pentagon, inimă, triunghi și dia mant. De
asemenea forma toroidală a fost bine recepționată, chiar dacă la stadiul de înghițire a avut un scor
mai mic comparativ cu formele cunoscute, de capsulă și disc. În ceea ce privește culoarea pacienții
au preferat turcoazul și albul, acesta fiind asociat cu siguranța [14].
Prin util izarea tehnologiei FDM a fost posibilă obținerea unor tablete cu forme mai elaborate
care ar fi fost imposibil de obținut prin compactarea clasică. Se pot obține tablete de orice
geometrie, ceea ce reprezintă un beneficiu pentru industria farmaceutică. Ut ilizând alcoolul
polivinilic și paracetamolul ca substanță activă, s -au obținut patru geometrii compacte cu diferite
margini și suprafețe, (cilindru, piramidă, cub și sferă) și o formă cu ga ură în mijloc (toroidală ).
Obținerea unor astfel de forme complex e ar fi fost destul de dificilă prin compactare, astfel
imprimarea 3D reprezintă o cale nou ă de fabricare a unor geometrii , anterior imposibil. Testele de
dizolvare confirmă faptul că forma joacă un rol important în definirea profilelor de eliberare, prin
urmare timpul eliberare de 90% a variat de la puțin sub 2 ore în cazul formei de piramidă și până
aproape de 12 ore în cazul celor de cilindru și sferă [15].
Recent imprimarea 3D -FDM și -a găsit drumul în cercetare și în dezvoltarea de medicamente,
în car e polimerii termoplastici cum este alcoolul polivinilic, sunt utilizați ca purtători de
medicament. Inițial încărcarea medicamentului în filamente de alcool polivinilic a fost realizată
prin îmbibarea în soluții organice saturate de medicament. În acest s ens s -au fabricat tablete din
filamente de alcool polivinilic încărcate cu fluoresceină prin umflarea polimerului în soluție
etanolică, iar eliberarea colorantului a fost controlată utilizând diferite procente de umplere.

8
Încărcarea de droguri în filament se realizează de obicei prin îmbibarea î n soluție de solvenți
organici , iar încărcarea redusă poate limita utilizarea [16].
Până de curând, tehnologia FDM era limitată prin utilizarea unor clase non -farmaceutice de
PLA și PVA. Acești polimeri au fo st uti lizați pentru a sintetiza , în principal, preparate cu eliberare
prelungită. Având în vedere această limitare, s -a încercat mărirea gamei de polimeri care pot fi
utilizați în cadrul tehnologiei FDM și de asemenea s -a dorit o încărcare mai mare a medicamente lor
[17]. Astfel printr -o abordare combinată a fabricării comprimatelor prin FDM -HME s -au obținut
comprimate cu teofilină , produse prin procesarea unui amestec de substanță activă și polimer
metaclilic. Soluția pentru adaptarea tipăririi 3D -FDM în cazul po limerilor metacrilici este adăugarea
unui component cu punct de topire ridicat, astfel prin adăugarea teofilinei care are punct de topire
mai ridicat decât temperatura de imprimare, a permis obținerea filamentelor într -un flux constant. În
urma testelor s -a arătat că eliberarea teofilin ei are loc în decursul a 16 ore, e liberarea mai rapidă
fiind demonstrată în cazul comprimatelor cu dimensiuni mai mici ( 60 -120 mg) [18].
Pe lângă versatilitatea materialelor care pot fi utilizate, tehnologia FDM se bazează pe
flexibilitatea de a putea fi combinată cu alte tehnologii , în ceea ce privește obținerea unor produse
unice, astfel a fost combinată cu nanotehologia. S -au obținut t ablete încărcate cu nanocapsule ,
utilizâ nd polimeri precum Eudragit RL 100, ca agent de canalizare manitol, iar ca substanță activă
deflazacort. Filamentele polimerice s -au obținut pri n extrudare cu metale fierbinți , iar încărcarea
medicamentului s -a realizat prin înmuierea dispozitivelor imprimate într -o suspensie lichidă cu
nanoparticule . Distribuția mărimii particulelor a fost confirmată prin difracția cu laser, iar 90% din
acestea au avut o mărime mai mică de 0,284 micrometrii [19].
Obținerea unor suspesii cu nanoparticule care sa aibă o eficiență bună de încapsulare este
fundamentală p entru controlul vitezei de eliberare a medicametului, depășirea barierelor biologice,
dar și pentru o biodisponibilitate orală bună. Profilul de eliberare a substanței medicamentoase s -a
dovedit a fi dependent de tipul de polimeri utilizați, dar și de prez ența agetului de canalizare. Prin
urmare tabletele care au avut în compoziție Eudragit au prezentat o încărcare mai mare cu substanță
activă decât cele preparate cu caprolactonă, probabil din cauza indicilor de umflare diferiți. Pe de
altă parte prin creș terea cantității de agent de canalizare a putut fi crescută și încărcare cu
medicament. Combinarea celor două tehnologii poate duce la obținerea unor metode personalizate,
care să permită un control mai mare asupra eliberării medicamentului, dar și pentru a crește
solubilitatea și biodisponibilitatea [19].

9
Comprimatele obținute prin tehnolog ia de modelare prin extrudare termoplastică prezintă
proprietăți mecanice superioare față de cele obțiute pe cale clasică. Această rezistență mecanică e
prezentă și atun ci când sunt obținute forme goale, ceea ce permite încorporarea cu ușuriță a
materialelor solide, lichide sau semi lichide, fără a fi deteriorată structura exterioară. În acest sens
s-au fabricat ,, schele,, în formă de cupă, cu un capac care să acopere m edicamentul după ce acesta
este introdus. De asemenea au existat poziții diferite ale orificiilor precum și un număr diferit ( 4, 8
și 12) da r și diametre diferite ( 1; 1,5 ; 2 mm). Scopul a fost obținerea unor comprimate cu
carbamazepină, acoperite cu un strat subțire de parafină. Eliberarea sustanței active s -a realizat prin
intermediul găurilor . În urma testelor s -a arătat că , comprimatele care au avut 12 găuri și diametru
acestora de 1 mm au avut cel mai liniar profil de dizolvare, urmate de cel e cu 4 g ăuri și diametru de
2 mm , apoi cele cu 12 găuri și 1,5 mm diametru. Cel mai puțin liniar profil de dizolvare a fost în
cazul celor cu 4 găuri și 1 mm dia metru. De asemenea s -a observat o creștere a eliberării de
carbamazepină odată cu creșterea diametrelor . S-a ajuns la concluzia că diametrul este un factor
care influe nțează viteza de eliberare a carbamazepinei, în timp ce numărul de găuri nu [20].
Într-o altă abordare, imprimarea FDM dublă a fost utilizată pentru obținerea tabletelor cu
eliberare prelungi tă. S -au fabricat comprimate având ca s ubstanță activă hidroclortiazidă , iar ca
polimeri manitol și PVA. Designul preferat a fost un cilindru tubular format din 3 straturi: unul
superior și inferior de PLA cu filamente insolubile în apă și un compartiment intern încărcat cu
medicament, obținut dintr -un amestec de PVA/manitol și hidroclotiazida. Studiile au demonstrat că
dizolvarea hidroclortiazidei a decurs după o cinetică de ordin 0 [21].

2.1.1.4 . AVATAJE / DEZAVANTAJE

Comparativ cu alte metode de imprimare 3D , metoda FDM este considerată una dintre cele
mai fezabile metode de imprimare. Acest lucru se dato rează în special costului redus , capacității
utilizării unui număr mare de materiale non -toxice, într -o varietate de culori, cum ar fi acronitr il
butadienă stiren, PLA, ceară. După finalizarea procesului de imprimare, unele preparate tind să se
solidifice, astfel, spre deosebire de alte metode de imprimare 3D , preparatele fabricate cu FDM nu
necesită întărire. În plus preparatele obținute sunt în general caracterizate printr -o rezistență
mecanică ridicată. FDM ar putea oferi avantaje în ceea ce privește optimizarea concentrați ei de
medicament, care este relevantă pentru îmbunătățirea eficacității medicamentului și minimizarea

10
toxicității și a efec telor secundare [22]. Imprimarea 3D este considerată un proces eficient pentru
producerea de tablete care încorporează medicamente, dar pe de altă parte degradarea substanțială a
medicamentului în timpul procesului de imprimare sugerează că metoda poate să nu fie adecvată ,
mai ales atunci când se imprimă la temperaturi mai ridicate decât cele ale temperaturii de degradare.
Prin urmare trebuie acordată o deosebită atenție amestecurilor de medicament -polimer, prin
selecționarea corectă a unei combinații, astf el încât temperaturile de topire a celor două componente
să se încadreze în același domeniu [12].

2.1.2. EXTRUDARE A SEMISOLIDĂ

Natura fiz ică a materiei prime permite tehnologiei să imprime rapid la temperaturi scăzute, cu
un compromis mic în cee a ce privește precizia. Spre deosebire de tehnologia de fabricare FDM, în
care exista riscul de degradare a medicamentelor din cauza temperaturii ridicate, SSE („Semisolid
extrusion , extrudarea semisolidă ”) funcționează în absența fasciculelor laser și la temperaturi
scăzute, dar cu toate acestea rezoluțiile scăzute și proprietățile mecanice limitează aplicațiile sale
[23].
Pe măsură ce tehnologia de printare prin extrudare semisolidă a devenit utilizată în tot mai
multe domenii, nevoia de a dezvolta impri mante avansate a devenit o necesitate. Ca rezultat, fiecare
domeniu a dezvoltat propria sa formă de imprimantă SSE. De exemplu imprimanta Foodini a fost
utilizată în restaurantele de lux pentru a crea structuri complicate, comestibile din materiale precum
ciocolata. În ceea ce privește industria farmaceutică, tehnologia este încă în fază incipientă. Prin
urmare cercetătorii care utilizează această tehnologie au fost nevoiți să adapteze dispozitive le SSE
din alte domenii pentru a tipării compuși farmaceutici . Două exemple de astfel de imprimante SSE
care au fost adaptate cu succes pentru a fi utilizate în fabricarea farmaceutică sunt RegenHu’ s 3DD
Discovery și modelul Fab @ Home [24].

11

2.1.2.1 . PRINCIPIUL METODEI

Procesul de tipărire prin extrudare sem i-solidă pare simil ar cu tehnologia de modelare prin
extrudare termoplastică , materialul este încălzit, extrudat apoi solidificat. De asemenea structura
dorită este obținută cu ajutorul pro gramului de proiectare asistată de calculator (CAD) care apoi este
încărcată în software -ul imprimatei. Chiar dacă cele două tehnologii par identice, există o serie de
diferențe care se referă în principa l la materia primă utilizată [24 ].
Prin utilizarea energiei potențiale mecanice sau pneumatice, se eliberează substanța sub formă
de filamente, printr -un orificiu de duze, pe o suprafață staționară , formând picături sub forma 3D
dorită. În timpul procesului de imprimare, sistemul robotic controlează mișcarea capului de -a lungul
axelor X și Y, și pe axa Z în sus și în jos p entru a depune mai multe straturi [25 ]. Din punct de
vedere al mecanismului de lucru, tehnica de imprimare se poate realiza în 3 moduri, acționată de un
sistem mecanic prevăzut cu un piston sau șurub, pneumatic utilizând presiunea aerului pentru a
împinge seringa sau utilizând un sistem b azat pe solenoizi [26 ].

Figura nr.2 – Schema de tipărire prin extrudare pneumatică, mecanică și cu solenoizi [ 24].

12

În ceea ce privește sistemul mecanic există două tipuri de forțe, forțe mecanice verti cale unde
este utilizat pistonul și forțe de rotație responsabile pentru extrudare , unde este utilizat șurubul [27 ].
Extrudarea pneumatică este o metodă simplă în care depunerea materialului depinde în mare măsură
de proprietățile fluxului de material și d e vâscozitatea soluției. În ciuda simplității sistemului fără
supapă, configurația bazată pe supape este preferată în aplicații care necesită o precizie mare.
Mecanismul cu supapă asigură blocarea materialului atunci când nu se aplică presiune. În cazul
sistemul ui bazat pe solenoizi , sunt utilizate impulsuri electrice care duc la deschiderea unei supape
prin anularea forței magnetice de tragere generate între un plonjer feromagnetic plutitor și un
magnet cu inel feromagnetic. La inițierea procesului de impr imare, materialul semi -solid este
extrudat printr -o duză care se găsește la baza seringii. Aici este punctul în care vâscozitatea
materialului poate avea un impact semificativ asupra procesului. Dacă materialul este prea lichefiat ,
nu-și mai poate menține forma , iar dacă este prea vâscos poate deteriora mecanismul de extrudare
prin blocarea duzei. Având în vedere acest dezavantaj, există totuși posibilitatea de a reduce
vâscozitatea prin încălzirea seringii sau prin utilizarea unui cap de duză mai mare, evitând astfel
înfundarea [27,28 ].

2.1.2.2 . UTILIZAREA ÎN DOMENIUL FARMACEUTIC

Pentru a ev alua validitatea tehnologiei de extrudare semisolidă în ceea ce privește fabricarea
comprimatelor, s -a încercat obținerea unor tablete bistratificate cu eliberare controlată care să
conțină guaiafenezin ă pentru ca ulterior comprimatele oținute să fie comparate cu produsele
disponibile comercial [29].
Guaiafenezina este utilizat ă ca și expectorant și este disponibil sub formă de comprimate cu
două straturi, unul c u eliberare imediată, și altul cu eliberare prelungită. Pentru a demonstra
avantajul unei eliberări pe o perioadă extinsă , s-au preparat două geluri HPMC compuse din diferite
grade de vâscozitate, care conțin substanța activă. S -a observat că formulările c are conțin cea mai
mare concetrație de HMPC reflectă cel mai bine profilurile de eliberare a medicamentelor [29].
Având în vedere adaptarea tehnologiei de a sintetiza tablete bistratificate, tehnologia SSE a
fost utilizată pentru obținerea unor tablete care conțin o combinație de mai mulți compuși, numite

13
,,polypills’’ [9]. Concepția de ,,polypill ’’ se referă la o singură tabletă care include combinația mai
multor medicamente. Acest concept este extreme de benefic pentru populația geriatric ă, deoarece
pacienții acestei categorii de vârstă sunt predispuși la tulburări multiple și prin urmare, la terapii
multiple [30]. S-au fabricat tablete capabile să livreze cinci substanțe active prin intermediul a două
mecanisme de eliberare. Într -o primă fază , s-a extru dat o coajă hidrofobă de acetat de celuloză, apoi
substanțele active, atenolol, pravastatin și ramipril au fost amestecate cu o mat rice hidrofilă
(HPMC) și extrudate în compartimente segmentate ale acetatului de celuloză, pentru a forma
compartimente cu e liberare susținută. Aspirina și hidroclortizida au fost amestecate cu un
dezintegrant, amidon glicolat de sodiu și extrudate direct pe partea superioară a compartimentelor
cu eliberare susținută, pentru a forma un compartiment cu eliberare imediată [31].

Figura nr.3 – Structură ,,polypill’’ [31 ].

Într-o altă abordare, SSE a fost utilizată pentru fabricarea unor polypills utilizate în
tratamentul hipertensiunii arteriale asociate diabetului zaharat. S-a fabricat un compartiment de bază
care conține captopril, încapsulat într -o carcasă poroasă de acetat de celuloză, astfel încât să
restricționeze eliberarea medicamentului prin osmoză, și astfel să ofere un profil de eliberare mai
controlat. Stratul sup erior a fost format din două segmente care conțin fie nifedipină fie glipiz idă,
încapsulate în carcasa poroasă pe toată suprafața, cu excepția feței superioare, pentru a permite
eliberarea medicamentului prin difuzie. Ambele compartimente au fost amestecat e cu HMPC, acest
lucru ducând la un mecanism de eliberare susținută. Cele două nivele ale compartimenului au fost
conectate printr -un strat de îmbinare concepu t să se dezintegreze într -o oră , permițând tabletei să se

14
împartă în două părți, cu mecanisme dif erite de eliberare a substanțelor. Deoarece vâscozitatea
materiei prime este critică atunci când se utilizează tehnologia SSE , optimizarea pastei de acetat de
celuloză a fost crucială. Acest lucru a fost realizat prin ajustarea raporturilor dintre acetatu l de
celuloză și D –manitol, împreună cu plastifiantul, PEG 6000. Creșterea concentrației de celuloză a
crescut vâscozitatea pastei, în timp ce creșterea conținutului de D -manitol a produs un produs foarte
fragil [32].
Diversitatea caracteristicilor fizico -chimice și biofarmaceutice ale substanțelor farmaceutice
active trebuie luate în considerare și studiate în fiecare etapă de dezvoltare a produsului [33].
Paracetamolul este un exemplu al unui medicament a cărui formă fizică poate prezenta provocări
pentru tabletarea tradițională a comprimării cu pulbere. Imprimarea SSE evită aceste probleme și
facilitează încărcarea re lativ ridicată a medicamentului , prin urmare s -au fabricat tablete cu
paracetamol, cu eliberare imediată, cu o încărcătură de medicament de până la 80% și nu s -au
înregistrat modificări fizice sau chimice pentru substanța activă. Tabletele tipărite 3D au fost
evaluate pentru proprietățile fizice și mecanice, incluzând variația în greutate, friabilitatea, forța de
umplere, timpul de dezinteg rare și dimensiunile și s -au situat în intervale acceptabile [ 34].
Într-o altă abordare, tehnologia SSE a fost utilizată pentru a imprima implanturi cu gelatină
glicerolică încărcate cu medicament, pentru eliberarea pe termen scurt, putând fi aplicate în ureche,
nas și gât. Cercetătorii s -au concentrat pe degradarea medicamentului, umflarea și eficiența
diferitelor metode de reticulare ale gelatinei glicerolice [35].
Pentru a explora fezabilitate imp rimării pe bază de extrudare 3D , s-au fabricat comprimate
gastro -flotante, având ca scop prelungirea timpului de rezistență gastric și pentru a îmbunătății rata
de eliberare a medicamentului precum și biodisponibilitatea și eficacitatea terapeutică. Tabletele au
fost concepute cu tre i tipuri de procente de umple re, utilizând ca matrițe hidrofile hidoxipropil
metilceluloza, celuloza microcristalină ca agent de formare prin extrudare, și ca substanță activă
dipiridamolul. Profilele de dizolvare au evidențiat relația dintre procentul de umplere și
comportamentul de eliberare a medicamentului. De asemenea , s-a evidențiat capacitatea și
potențialul imprimării pe bază de extrudare a unor coprimate gastro -plutitoare, cu un proces plutitor
de peste 8 ore [36].
Studiile au arătat că tehnologia de extrudare semi solidă este o metodă inovatoare și
promițătoare care este potrivită pentru fabricarea unor forme de dozare personalizate. În acest sens
au fost elaborate doisprezece structuri, utilizând trei concentrații diferite de hidroxipropil

15
metilceluloză. Abilitatea tehnologie de imprimare 3D -SSE de a produce forme de dozare specifice a
fost evaluată prin proprietățile mecanice, incluzând forța de rupere, friabilitatea, variația greutății și
conținutul de medicament. Profilurile de dizolvare au demonstrat că parametrii structu rali 3D au
influențat viteza de eliberare a medicamentului [37].

2.1.2.3. AVANTAJE / DEZAVANTAJE

Un beneficiu imediat obținut prin utilizarea tehnologiei de extrudare semi -solidă este
simplitatea procesului de încărcare a medicamentelor, deoarece atât s ubstanța activă cât și
excipienții pot fi adăugați direct la o bază de gel. Trebuie totuși remarcat faptul că, compoziția
gelului îi poate afecta vâscozitatea. Prin manipularea concentrațiilor diferitelor componente, se
modifică și param etrii importanți cu ar fi pH -ul, iar acest lucru poate juca un rol semnificativ în
starea fizică a materialelor și prin urmare optimizarea este o necesitate pentru a asigura că materia
primă este capabilă sa imprime [38]. Deși imprimarea SSE nu necesită temperaturi ridicate,
extrudarea necesită ca materialele să fie sub formă de geluri sau paste, ceea ce implică faptul că se
poate produce o scădere sau deformare a produsului după procesul de uscare. Obiectul fabricat
poate, de asemenea, să se prăbușească în timpul imprimării 3D dacă un strat construit nu s -a întărit
suficient pentru a rez ista greutății straturilor succesive [18]. O altă limitare a tehnologiei SSE care
trebuie luată în considerare este precizia geometrică în timpul procesului de imprimare 3D. Datorită
vâscozită ții scăzute din timp ul tipăririi și post -imprimării , imprimarea exactă a colțurilor și a
modelelor mici poate fi foarte dificilă [39].

2.2. POLIMERIZARE A ÎN TANC

Procesele principale de poli merizare includ SLA („ Stereolitography , stereolitografia ”), DLP
(„Digital light processing , expunerea digitală a luminii ”), DPP („ Daylight polymer printing”) ,
CLIP („ Continuous liquid interface production”), LCM ( „Litography -based ceramics”) și 2PP
(„Two-photon polymerization , polimerizare cu doi fotoni ”). Deși exist ă o multitudine de tehnologii

16
care încorporează procesul de polimerizare, în tehnologia farmaceutică utilizarea este mai restrânsă,
din cauza materiilor prime fotopolimerizabile care sunt mai rare [40,7].
Reacțiile de fotopolimerizare sunt prezentate în mo d obișnuit ca aparținând unei tehnologii
ecologice, caracterizată prin cerințe reduse de energie electrică, funcționarea la temperaturi scăzute
și eliberarea de compuși volatili organici. Procesul de fotopolimerizare necesită cel puțin trei
componente, o s ursă de lumină, un monomer/oligomer fotopolimerizabil și un fotoinițiator. Sursele
de lumină folosite în reacțiile de fotopolimerizare includ lumini monocromatice și policromatice,
precum lămpile cu xenon, lămpile cu microunde, diodele emițătoare de lumină și laserele [41].
Rolul fotoinițiatorului este de a transforma energia fizică a luminii incidente în energie chimică
sub formă de intermediari reactivi. Fotoinițiatorul trebuie să prezinte o absorbție puternică la
lungimea de undă a emisiei laser și să s ufere o fotoliză rapidă pentru a genera speciile inițiale cu un
randamet cuantic mare [42].

2.2.1. STER EOLITOGRAFIA

Stereolitografia și Expunerea digitală a luminii utilizează fotopolimerizarea pentru a forma
părți solide atunci când straturile de mate rial fotosensibil în care este dizolvată substanța activă sunt
tratate, apoi solidificate folosind un laser UV sau un proiector de lumină. Deși majoritatea rășinilor
utilizate în mod obișnuit în această metodă sunt toxice sau cancerigene, deci necorespunză toare
pentru aplicarea în industria farmaceutică, în prezent studiile se bazează pe cercetarea hidrogelurilor
fotopolimerizabile [9].

2.2.1.1 . PRINCIPIUL METODEI

Ca și cele mai multe tehnici de fabricare a f ormelor libere, SLS este un proces de fabricar e a
aditivilor care permite fabricarea de piese dintr -un fișier de proiectare astistată de calculator.
Fișierul CAD descrie geometria și mărimea pieselor care vor fi construite. Pentru acesta, a fost
elaborat formatul de fișier STL avâ nd capacitatea de a enumera coordonatele triunghiurilor care
formează împreună suprafața structurii 3D proiectate [43].

17
Mecanismul de bază al SLA -3D constă în solidificarea controlabilă a unei rășini lichide printr –
un proces numit fotopolimerizare. Structurile de susținere p ot fi proiectate pentru a corecta diferitele
părți ale obiectului în toate fazele, evitând astfel prăbușirea obiectului în timpul imprimării.
Întărirea polimerilor se realizează de obicei utilizând lumina UV. SLA utilizeză un dispozitiv digital
de oglindir e pentru a iniția o reacție chimică în fotopolimer care provoacă gelifierea zonei expuse
[44,17 ].
Într-o primă etapă a procesului de funcționare, platforma de construcție este poziționată în
rezervorul de fotopolim er lichid, apoi un laser UV creează următo rul strat prin vulcanizarea
selectivă și solidificarea rășinii fotopolimerice. Fasciculul laser este focal izat folosind un set de
oglinzi , numite galvos, apoi întreaga zonă transeversală a modelului este scanată, astfel încât partea
produsă este complet so lidă. Cinetica reacțiilor de întărire care apar în timpul polimerizării este
critică. Acest lucru afectează timpul de întărire și grosimea stratului polimerizat. Cinetica poate fi
controlată de puterea sursei de lumină, de viteza de scanare și de cantitate a de monomer și
fotoinițiator. În plus, absorbanții UV pot fi adăugați la rășină pentru a controla adâncimea
polimerizării [45]. Între fiecare strat, platforma este coborâtă cu 50 m sau mai puțin în aplicații cu
rezoluție mai mare și 200 m sau mai mult pen tru componente cu cerințe de rezoluție standard sau
mai mici. Când obiectul imprimat este complet, rășina în exces este drenată și poate fi refolosită.
Părțile formate sunt spălate pen tru a îndepărta rășina în exces , iar structurile suport sunt îndepărtate
fizic. Adâncimea de întărire este controlată de către fotoinițiator și de con dițiile de expunere
iradiantă ( lungime de undă, putere și timp de expunere) precum și orice coloranți, pigmenți sau alți
absorbanți UV adăugați [46,43 ].

Figura nr.4 – Schemă mecanism de funcționare SLA („Stereolitography ”) [17].

18
2.2.1.2. UTILIZAREA ÎN INDUSTRIE

În domeniul biomedical , tehnologia SLA a fost studiată pe scară largă pentru utilizarea sa în
ingineria tisulară, pentru fabricarea sche lelor care imită structuri fiziologice, pentru a furniza
diferite tipuri de molecule, inclusiv celule, medicamente și gene. În ciuda faptului că se utilizeză pe
scară largă î n scopuri de inginerie tisulară , în special datorită preciziei de fabricare a stru cturilor
complexe, cercetarea în domeniul farmaceutic este încă foarte limitată, probabil din cauza
numărului mic de materiale care pot fi utlizate [43].
Datorită unui studiu recent real izat de cercetătorii din Londra , potențialul piululelor tipărite 3D
este și mai mare, aceștia arătând posibilitatea fabricării comprimatelor orale prin tehnologia SLA
utilizând o imprimantă comercială [47]. Nu contează dacă medicamentul activ sau excipienții au
grupări funționale fotopolimerizabile, la reticularea rășinii to ate componentele suplimentare devin
pur și simplu prinse în matricea polimerică. Aceasta este o metodă foarte convenabilă de încărcare a
medicamentului, sugerată în 1995 și rece nt demonstrată, care a încorporat aspirina în matricele
PEGDA reticulate, tipăr ind tablete cu eliberare modificată conținând paracetamol și 4 -ASA [48].
Obiectivul studiului a fost de a evalua adecvarea tipăririi comprimatelor încărcate cu
medicament. Ca și substanțe active au fost folosite 4 -ASA datorită capacității rapide de d egradare și
paracetamolul datorită stabilității din punct de vedere termic. Datorită complexității sale,
comparativ cu discurile convenționale și datorită dificultății sale de a fi fabricate prin tehnici
convenționale de producție cum ar fi compactarea pud rei, s -a ales ca fo rmă spre comprimare cea
toroidală . În comparație cu tehnologia de modelare prin extrudare termoplastică , tipărirea SLA
reduce degradarea medicamentului și oferă astfel o cale alternativă pentru a produce tablete care
încorporează medica mente termosensibile [48].
Într-o altă abordare, tehologia SLA a fost utilizată pentru fabricarea hidrogelurilor cu eliberare
controlată, utilizând un profil farm acologic netoxic, riboflavina ( vitamina B2). Mai mult, s -a arătat
că prin adăugarea apei la fo rmularea inițială a rășinii, se pot obține geluri care conțin apă și rețin
apa. Acest lucru duce la efectul de pre -umflare a hidrogelurilor înainte de testarea dizolvării,
crescând astfel rata de eliberare a medicamentului în matrice [49].
Tehnologia 3D de imprimare a permis o felxibilitate fără precedent în proiectarea și fabricarea
obiectelor complexe, care pot fi utilizate în medicina personalizată și programabilă. Prin urmare
formele orale de dozare a hidrogelurilor sensibile la pH au fost imprimate 3D -SLA utilizând

19
monomer de acid acrilic, polietilen glicol diacrilat ca reticulator și nanoparticule de 2,4,6 –
trimetilbenzoil -difenilfosfină ca fotoinițiator. Pentru modelarea unui medicament hidrofil cu
moleculă mică a fost utilizată sulfonhodamina B , un co lorant fluorescent independent de pH.
Tabletele au arătat o umflare mai mare și o eliberare mai rapidă a medicamentului la un pH mai
mare, oferind o modalitate nouă de control al eliberări i medicamentului în funcție de p H și suprafață
[50].
În mod similar, administrarea transdermică de medicamente poate reprezenta un potențial prin
utilizarea stereolitografiei. Astfel SLA a fost utilizată pentru a produce sisteme de administrare cu
microace, considerate a fi mai puțin traumatice și mai puțin dureroase decât cele tradiționale. Ele
pot fi de asemenea, un înlocuitor convenabil pentru injecții hipodermice, făcând posibilă
administrarea unui număr mare de molecule. Utilizând un instrument de stereolitografie digitală cu
micromirror au fost fabricate microace goal e în care s -au încorporat electrozi de fibră de carbon.
Aceste sisteme au fost luate în considerare pentru a fi utilizate într -o varietate de aplicații, de la
proteze articulare până la cele chirurgicale. Studiile care implică pielea porcină au demonstrat că
rețeaua micronică a fost capabilă să pătrund ă în stratul exterior al pielii , iar microacele au rămas
intacte după inserare [44,51 ].
De asemenea tehnologia SLA a fost utilizată pentru a produce măști încărcate cu medicament,
anti-acnee, formulate după m orfologia pacientului. O mască personalizată anti -acnee a fost realizată
utilizând tehnologia SLA și FDM. În cazul tehnologie FDM s -au folosit filamente de Flex EcoPLA
(FPLA) și policaprolactonă, încărcate cu acid salicilic, în ti mp ce în cazul SLA , acidul salicilic a
fost dizolvat în etilenglicol, diacrilat și polietileglicol. Imprimarea SLA a dat naștere unor
dispozitive 3D cu o rezoluție mai mare și o încărcare ai bună a medicamentului, comparativ cu
FDM [52].

2.2.1.3. AVANTAJE / DEZAVANTAJE

Tipărirea stereolitografică oferă avatajul unic de a putea fabrica obiecte prin rășini
reticulate pentru a forma matrice de polimeri în rețea. Deoarece apa poate fi cuprinsă î n aceste
matrici, este posibilă, în principal , fabricarea hidorgelurilor și dispozitivelor îcărcate cu

20
medicamente pre -umede. Fotopolimerizarea tinde să fie una dintre cele mai rapide și cu cea mai
mare rezoluție dintre tehnologiile 3D disponibile [ 49].
Limitarea primară a acestei tehnologii este nevoia de a utiliza materii prime fotopolimeriz abile
care sunt relativ rare în industria farmaceutică. Tehnologia SLA de printare 3D poate reprezenta un
pericol în ceea ce privește sănătatea, pericol datorat utilizării rășinilor care pot fi pote nțiali age nți
cancerigeni. Aceste rășini sunt, de asemenea , fotosensibili, prin urmare, stabilitatea pe termen lung
este problematică. În plus tehnica de imprimare 3D SLA este consumatoare de timp, cu o viteză de
imprimare de aproximativ 1 -3 cm/oră. Cu toate acestea o evoluție recentă a tehnologiei a făcut
posibilă realizarea de viteze de până la 100 cm/oră, într -un proces care fabrică obiectu l 3D fără
straturi. Aceasta este cunoscută ca producție de interfață cu strat continuu , unde crearea de zone
moarte ar putea crește viteza de imprimare [18].

2.3. TOPIREA PATULUI DE PULBERE
2.3.1. PRINCIPIUL METODEI

Tehnologia PBF („Powder bed fusion , topirea patului de pulbere ”) include trei procese
principale de printare 3D: SLS ( „Selective laser sintering , sinterizare laser selectivă ”), SLM /
DMLS („Selective laser m elting , sinterizare laser a metalelor ”). DMLS / SLM sunt utilizate în
principal în industria aerospațială, maritimă și auto, în timp ce SLS a fost introdus cu succes și în
domeniul medical. Procesele de imprimare pe bază de pulbere se caracteriz ează prin u tilizarea de
pulberi , lianți, tehnici de sinterizare, de pulverizare și potențiale tratamente post -procesare.
Procedura generală de imprimare este aceeași pe ntru toate tehnologii le [53]. Aceasta implică
distribuirea straturilor subțiri de pulbere îmbinate prin aplicarea p icăturilor de liant lichid print -un
cap de imprimantă cu je t de cerneală sau piezoelectric . În metodele alternative, soluțiile de liant
sunt jetate pe straturile de pulbere [18]. De asemenea procesul PBF include una sau mai multe surse
termice pentru inducerea fuziunii între partic ulele de pulbere. Cele mai frecvente surse termice
pentru PBF sunt laserele. Proces ele PBF care utilizează lasere sunt cunoscute ca mașini de
sinterizare las er (LS) [42]. Fascicului laser scaneză cu o viteză contr olată poziț iile selectate ale
patului de pulbere și fixeză pu lberea la materialul solid de dedesubt, fie prin topire completă (SLM),
fie prin topire parțială (SLS). Patul de pulbere este coborât și un nou strat de pulbere este aruncat și

21
egalizat. Procesul se repetă până când obiectul dorit este finalizat [54]. După finalizarea procesului
de imprimare este necesară o etapă post -procesare pentru a elimina pulberea nelegată. Această
pulbere nelegată are rolul de a susține structura în timpul procesulul de fab ricare, astfel încât nu este
nevoie de structuri de susținere, deși pulberea legată poate fi dificil de îndepărtat, în special în
geometrii complexe [55].
Toate cele trei procese utilizeză un singur tip de pulbere sau o combinație de pulberi ca materie
primă. Cu toate acestea, fiecare tehnică PBF diferă în funcție de materialul utilizat și de energia
externă transmisă pe suprafața patului cu pulbere. SLS utilizează polimeri termoplastici , iar energia
aplicată trebuie să fie suficientă pentru a sinteriza p articulele împreună. SLM / DMLS utilizeză de
obicei pulberi metalice și ceramice, iar ener gia transmisă este cea mai mare. Pulberea suficientă
pentru construirea fiecărui strat poate fi furnizată prin scăderea volumului sau prin r idicarea
cartușului la o înălțime controlată. Pudra este apoi împrăștiată uniform pe platforma de construcție
printr -o rolă contra -rotativă [53,54 ].
SLS este o metodă de imprimare importantă datorită gamei largi de materiale care pot fi
utilizate. Proprietățile diferitelor pulberi infuențează parametrii de fabricare, iar aceștia pot afecta
proprietățile mecanice ale componentei rezultate [56]. Dimesiunea și forma sunt de o importanță
majoră pentru realizarea unui proces de sinterizare optimă. În c azul utilizării tehnologiei SLS ,
mărimea ideală a particulelor este cuprinsă între 58 -180 micrometrii. Acest lucru ar permite o
procedură mai eficientă de sinterizare prin care se obține o fluiditate mai bună, iar căldura de la
laser fiind distribuită omogen, de la suprafața pariculelor sp re centru. În cazul în care se utilizeză
particule mai mici, datorită forțelor electrostatice care provoacă agregarea particulelor, debitul total
de pulberi va fi redus. În cazul în care laserul este în contact cu particule mari, datorită transmiterii
inegale a căldurii, centrul particlulelor este adesea lăsat netratat, ceea ce ar duce la o fuziune
ineficientă [ 57].

22

2.3.2. SINTERIZARE LASER SELECTIVĂ

Consolidarea straturilor se obț ine prelucrând zonele selectate , utilizând energia termică
furnizată d e un fascicul laser concentrat. Folosind un siste m de deflecție a fascicolului ( oglinzi
galvano), fiecare strat este scanat în funție de secț iunea transeversală calculată din modelul CAD.
Depunerea straturilor succesive de pulberi cu o grosime tipică cu 20 până la 150 micrometrii, se
realizeză utilizând un sistem de depunere a pulberilor. Mașinile comerciale diferă, în funcție de
modul în care se deplasează pulberea ( rolă sau răzuitor), atmosferă și în funcție de tipul de laser pe
care îl folosesc ( laser CO 2, lampă sau diodă cu laser Nd) [58].

Figura nr.5 – Aspect tipic al mașinii SLS [58 ].

Un rol important în ceea ce privește procesul de imprimare, îl au materiile prime. De ex emplu,
forma particulelor infue nțează fluiditatea, densitatea patului de pulberi, precum și porozitatea. S -a
observat că densitatea unei particule sferice este mult mai mare comparativ cu cea a pulberilor sub
formă de fulgi. De asemenea , s-a confirmat faptul că particulele sferice sunt mai ușor de manevrat
în timpul procesului de răspândire a stratului de pulbere [59].

23
2.3.2.1. UTILIZAREA ÎN INDUSTRIE

De la aplicațiile inițiale în domeniul protezelor, implanturilor, antropologiei și criminalisti că,
sfera de aplicarea tehnologiilor b iomediacale de prototipare rapidă s -au extins pentru a include
zonele din ingineria țesuturilor și livrarea controlată a medicamentelor [60].
Având î n vedere că tehnologiile DMLS/ SLM sunt procese care încorporează lasere puternice,
SLS este singura metod ă potrivită pentru utilizarea în domeniul farmaceutic. S-a încercat utilizarea
tehnologiei SLS pentru fabricarea dispozitivelor polimerice de livrare a medicamentelor care sunt
dificile de realizat utilizând metodele de producție convenționale [60].
Prima încercarea de a aplica tehnologia SLS în domeniul farmaceutic a fost în 2001 la
Universitatea Tehnologică Nanyahg din Singapore. Scopul studiului a fost de a investiga modul în
care parametrii de imprimare influențează porozitatea obiectului. Au fost impr imate cuburi utilizând
nylon fin și folosind laser CO 2, iar după imprimare cuburile au fost înfiltrare cu albastru de metilen
printr -o metodă de degazare. Matricele de putere laser au au prezentat un proces de penetrare în
două etape. Într -o primă etapă su nt secționate de -a lungul planurilor XZ și apoi sunt vizualizate sub
microscopul electronic de scanare. Rezultatele arată că matricele cu putere laser și viteză de scanare
furnizează colorantul timp de 8 -9 zile și au u n profil distribuit uniform [61].
În 2017 au fost tipărite, utilizând tehologia SLS, formulări cu eliberare imediată și cu eliberare
modificată, utilizând ca substanță activă paracetamolul, iar ca polimeri Eudragit L100 -55 și
Kollicoat IR. Separa t s-au amestecat doi polimeri ( hidroxipropil metilceluloză) și copolimer de
vinilpirolidonă acetat de vinil ( Kollidon) cu 5% paracetamol și 3% colorant Candurin Gold Sheen.
În urma testelor s -a raportat dezintegrarea tabletelor cu Kollidon în decurs a 4 secunde, lucru ce
demonstrează pentru prima dată, f abricarea reușită a tabletelor cu dezintegrare orală, utilizând
tehnologia SLS [62].
Tehnologia SLS utilizează lasere pentru întărirea polimerilor, prin creșterea temperaturii
polimerului peste temperatura de topire. Cu toate acestea, ar trebui să existe o interacțiune între
fascicolul laser și particulele de pulbere, pentru ca procesul să aibă loc. În acest caz, studiul inițial
nu a reușit să imprime formulările cu paracetamol, deoarece polimerii utilizați nu au putut absorbi
lumina laser. Astfel pe ntru acoperirea tabletelor s -a folosit excipientul farmaceutic Candurin, care a
fost utilizat în diferite concentrații, fiind capabil să absoarbă lumina laser inclusă în procesul de
sinterizare [63].

24
Pentru prima dată , în 2007 cercetătorii au reușit să sinterize ze o pulbere obținută dintr -un
amestec de polimeri și droguri. Ca polimer a fost ales PCL iar ca medicament albastru de metilen.
Medicamentul și matricea sa sub formă de pulbere au fost mai întâi amestecate mecanic, înainte de
a fi sinterizate. Fiecare dis pozitiv de livrare a fost proiectat cu un număr de inele concentrice
separate unul de altul printr -un perete caracteristic creat cu laserul SLS. Aceste inele acționează ca
obstacole de difuzie pentru a controla rata de eliberare. Testele de dizolvare au ar ătat o eliberare de
spargere urmată de o eliberare constantă a medicamentului. Efectul inițial de spargere a fost redus
prin creșterea numărului de inele. Aceste rezultate au arătat că designul matricei are un potențial
promițător în ceea ce privește obțin erea dispozitivelor cu eliberare controlată [64].
Tehnologia SLS a fost utilizată și pentru a imprima dispozitive de livrare bazate pe PCL ce
conțin progesteron. Au fost fabricate două tipuri de dispozitive, de tip rezervor, cu eliberare
controlată, primul care conține numai polimerul de policaprolactonă iar cel de -al doilea care conține
PLC și 15 % progesteron. Miezul ambelor tipuri a fost umplut cu 40 mg progesteron. Rezultatele de
livrare a medicamentului au arăt at că, pentru ambele tipuri de formulări, cantitatea de medicament a
fost liniară, după cinetica de ordin zero. S -a demonstrat că medicamentul este eliberat până la 14 %
în 80 de zile. E liberarea medicamentului a fost , prin urmare, fie incompletă, fie a avut loc o
degradare a medicamentului [65].
Pentru a îmbunătății studiul anterior, s -au investigat efectele d imensiunii particulelor și ener gia
laserului. Prin urmare s -au fabricat tablete cu policaprolactonă și progesteron, folosind diferite
dimensiuni ale particulelor. Creșterea densității energi ei laser și scăderea dimensiunii particulelor au
produs mai multe specimene de sinterizare, care promovează scăderea în greutate a polimerului.
Eliberarea progesteronului din matricea de PCL a fost de până la 45 % în 80 de zile [66].
Tehnologia SLS este o tehnică care permite dezvoltarea dispozitivelor polimerice poroase, cu
ar fi schelele și sistemele de distribuire a medicamentelor cu compoziție și structură controlată. S -a
investigat proprietățile implanturilor poroase de policaprolactonă cu ibuprofen 15 % ca substa nță
activă, petru repararea podelei orbitale, având potențialul de a promova vindecarea defectului
orbital și creșterea osoasă, minimizând inflamația și alte complicații. Pentru a produce aceste
implanturi s -a folosit o impr imantă SLS echipată cu laser CO 2. Medicamentul total eliberat din
probele testate în timpul analizei a fost de aproximativ 75 %, iar eliberarea a fost rapidă. Eliberarea
medicamentului din probele cu PCL/ibuprofen a fost neliniară în ceea ce privește timpul, sugerând
cineti ca de eliberare Fickian prin intermediul unui mecanism de difuziune. Profilurile de eliberare a

25
indicat că aceste dispozitive pot fi aplicate ca implanturi pentru regenerarea osoasă și pentru
controlul procesului inflamator imediat după implantare [67].

2.3.2.2. AVANTAJE / DEZAVANTAJE

SLS este una dintre cele mai rapide tehologii de prototipare. Acest lucru se datorează în
principal, capacității sale de a procesa aproape orice material: polimeri, metale, ceramică, prin
urmare adaptarea acestei tehnologi i în industria farmaceutică este mult mai ușoară în comparație cu
alte tehnologii [68].
Datorită temperaturii ridicate, substanțele sensibile ar fi ușor degradate, prin urmare,
dispozitivul de livrare este uneori sinterizat separat, iar substanța activă e ste încorporată după
tipărire. Totuși cercetările arată că , atunci când sinterizarea a fost utilizată la 80, 90, 110, 135 grade,
degradarea substanței active a fost practic absentă, deși o parte din aceasta a fost transformată din
stare amorfă în stare cri stalină [62].
Pe lângă aceste avantaje, metoda SLS prezintă însă și o serie de dezavantaje. În primul rând
pentru îndepărtarea reziduurilor de solvenți este necesară uscarea suplimentară, iar pudra în exces se
acumulează în timpul tipăririi, ducând la pie rderi. De asemenea, rezistența mecanică a sistemului de
administrare a medicamentului este slabă din cauza structurii poroase a pulberii [ 30].

2.4. IMPRIMARE A CU JET DE LIANT

Această tehnologie este, fără îndoială, cea mai de succes pentru aplicațiile fa rmaceutice. În anul
2015 a fost utilizată pentru fabricarea primelor comprimate aprobate de FDA, Spritam de către
Aprecia Pharmaceuti cals. Imprimarea cu BJP ( „Binder jet printing , imprimarea cu jet de liant ”)
oferă avantaj ul de a produce forme de dozare o rale cu caracteristici de eliberare unice variind de la
dizolvarea rapidă până la platformele cu eliberare controlată. Tehologia a fost adaptată pentru
aplicarea farmaceutică prin înlocuirea cernelei cu soluții farmaceutice care conțin medicamente și
hârtie normală cu foi comestibile cunoscute ca substraturi [69].

26
2.4.1. PRINCIPIUL METODEI

Imprimarea cu jet de liant este o tehnologie de imprimare 3D relativ nouă, care utilizează
pulberi ce sunt legate împreună cu agenți de liant lichizi pentru a face păr ți solide. În acest sens ne
putem gândi la BJ P ca la o combinație de SLS și jetare de material. Elementul SLS care este vizibil
în BJ P este, desigur, utilizarea pulberii. Particulele sunt legate împreună folosind picături de liant,
care sunt scoase din cap ul de imprimare, făcând BJ P similar cu jetul de material [70].
În ceea ce privește proiectarea obiectului utilizând imprimarea cu jet de liant, este similară cu a
celorlalte metode de imprimare 3D. Se creează un fișier digital utilizând software de proiect are
asistată de calculator sau bazat pe tehni ca de imagistică. Utilizând CAD , fișierul digital este salvat
sub formă stl., care este citit apoi de software -ul imprimantei [69].
La începutul procesului, un strat subtire de pulbere se întinde pe platforma co nstruită cu
ajutorul unei role. Apoi, capul de imprimare eliberează picături controlate ale liantului lichid, pe
patul de pulbere, ceea ce duce la fuziunea între particule. După formarea fiecărui strat, un nou strat
de pulbere se întinde pe platformă. Ejec ția picăturilor este guvernată de mecanisme diferite,
piezoelectrice, electrostatice și termice. Sistemul termic este alcătuit dintr -un cap de imprimare care
conține un rezervor de liant. Un curent este pulsat în capul de tipărire, determinând o creștere
internă a temperaturii și vaporizarea, urmată de expansiunea unei bule care conferă energie pentru a
scoate o picătură [ 71].

Figura nr. 6 – Schema generală a procesului de imprimare cu jet de liant [7 ].

27
Piezoelectricitatea , cunoscut ă și sub numele de electricitate sub presiune, este un fenomen în
care energia electrică este generată de aplicarea stresului. Dacă se aplică forța piezoelectrică,
materialele sensibile își schimbă forma. Aplicarea curentului electric determină schimbări r apide în
forma cristalelor sau deplasarea mecanica a camerei de lichid, ceea ce duce la o modificare în forma
lichidului , respectiv generează presiune și forțează eliberarea picăturilor prin duză [72].
Platforma de fabricare este deplasată de -a lungul a xei z, pe verticală, iar platforma de livrare a
pulberii în sus și în jos. Ulterior un strat de pulbere subțire este distribuit cu ajutorul unei role,
deasupra stratului anterior, iar procesul se repetă până când obiectul dorit este fabricat. După
fabricar e, obiectul se extrage din patul de pulbere iar excesul este îndepărtat [69].
Uneori procesul necesită etape suplimentare de uscare pentru a elimina umezeala reziduală și
pentru a îmbunătății integritatea fizică și mecanică a produsului. BJ 3D oferă contro l asupra micro
și macrostructurii obiectelor, ceea ce permite obținerea unor produse complexe și foarte poroase. Cu
toate acestea, realizarea obiectelor de înaltă rezoluție poate fi dificilă deoarece o structură foarte
poroasă poate duce la o friabilitate sporită și o rezistență mecanică slabă [73,74 ].
Un rol important în imprimarea BJ îl are concentrația liantului care poate afecta în mod
semnificativ rezistența mecanică a produsului. Pe lângă concentrație, paramentrii care mai trebuie
luați în considera re pentru a obține un produs de bună calitate sunt diametrul duzei, viteza de
imprimare, distanța dintre picături și frecvența acestora. S -a demonstrat că, prin creșterea
concentrației liantului, porozitatea și rezistența vor fi mai reduse [75].

2.4.2. UTILIZAREA ÎN INDUSTRIE

Până în prezent, imprimarea cu jet de liant a fost utilizată pentru a crea o gamă de formulări
complexe, care nu puteau fi produse cu ușurință de tehnologiile convenționale de fabricație [69].
Prima lucrare referitoare la utilizare jetului de liant în industria faraceutică a fost publicată în
1996. S -a demonstrat, folosind tehnologia BJ , obținerea unor microstructuri complexe ( dispozitive
implantabile cu medicament), utilizând poliesteri resorbabil i și oxidul de polietenă. Acizii
poliglicolic, polilactic și copolimerii lor sunt cei mai populari dintre polimerii sintetici degradabili,
pentru dispozitivele de eliberare a medicamentului resorbabil. Acest prim studiu a fost făcut doar
pentru a demonstra conceptul 3D de imprimare, nefiind studiate și proprietățile mecanice, care

28
joacă un rol cheie în selecția materialelor pentru obținerea de medicamente. Una dintre probleme
care ar fi putut să apară este posibilitatea rupturii dispozitivului de implantare ceea ce ar duce la
supradozaj de medicament [76].
Într-un studiu mai recent s -a investigat fabricarea microacelor transdermice încărcate cu
vorniconazol, utilizând PGA. Microstructurile PGA au fost obținute prin turnarea prin injectare și
au fost modificate folosind litografia. Corpurile micronice au fost apoi supuse unui jet piezoelectric ,
pentru a aplica medicamentul antifungic. Funcția de penetrare a pielii a fost examinată folosind
piele porcină, iar activitatea antimicrobiană a microacelor a fost evaluată cu un studiu de placare cu
agar. Testul de penetrare a arătat că partea superioară a micronului a ajuns în piele permițând
dizolvarea stratului de acoperire. În concluzie s -a demonstrat că microacele cu PGA acoperite cu
vorniconazol prin tehnologia BJ pot servi ca vehicule transder mice de eliberare a medicamentelor,
pentru aplicații antifungice [77].
Având în vedere că medicamentele din comerț sunt disponibile în general numai în câteva
doze, iar livrarea unei d oze precise prezintă o importan ță primordială, mai ales în cazul
medicam entelor cu indice terapeutic îngust sau în cazul formulărilor pedriatice, în care doza se
bazează pe masa corporală, imprimarea cu jet de liant își propune obținerea unor medicamente care
să permită controlul dozei pe baza particularităților pacientului. O modalitate de a realiza acest
lucru este dezvoltarea unui sistem purtător universal, cum ar fi filmele orale pe baza de polimer,
astfel s -a utilizat ca și substanță activă sulfatul de salbutamol folosit pentru tratamentul astmului
bronșic la copii sub 2 a ni. S -au preparat două serii de soluții cu salbutamol, prima cu concentrație
constantă de substanță activă (0,5%) și concentrații crescânde de glicerină, iar a doua cu
concen trație constantă de glicerină ( 10%) și concentrații crescătoare de substanță activ ă. În urma
testelor s -a ajuns la concluzia că vâscozitatea are un efect semnificativ asupra depunerii de
medicament, astfel atunci când vâscozitatea este mare depunerea este minimizată, deoarece soluția
este prea vâscoasă. De asemenea s -a arătat că, atunci când depunerea a fost realizată cu mai multe
treceri sub capul de imprimare, doza măsurată a fost mai mică, iar când depunerea a fost realizată
cu o singură trecere doza s -a încadrat în liitele +/ – 5 din doza teoretică. Cu toate acestea, indiferent
de dim ensiunea suprafeței imprimate sau de numărul de treceri, variația dozei a fost întotdeauna
mai mică de 5 % [71]. Din cauza indicelui terapeutic îngust și a diferențelor dintre nevoile și
caracteristicile fiecărui individ, dozarea warfarinei poate fi destul de complexă, astfel utilizând
tehnologia BJ termică cu sistem de imprimare modificat, s -au obținut filme orodispersabile cu

29
warfarina de ordinul miligramelor. Procesul de modificare a implicat îndepărtarea unor părți fizice
ale imprimantei și înlocuirea cu etape staționare, fără mecanism de rulare a hârtiei, substraturile sub
formă de filtru subțire fiind compuse din HPMC și glicerol. În comparație cu imprimantele
comericiale, sistemul modificat a permis depunerea unei doze mai mari, lărgind astfel gama d e
aplicații la formulari cu indice terapeutic îngust. Testele au desmonstrat s tabilitatea filmului
imprimat ( 40 grade / 75 % umidiatate timp de 30 de zile ) dar și proprietățile de dezintegrare. Acest
lucru arătând potențialul de imprimarea si capacitatea d e personalizarea a terapiei cu warfarina,
reducând riscul efectelor adverse si eșecul terapeutic [78].
Pentru tehnologia convențională de fabricare, obținerea comprimatelor cu design complex
implică de multe ori multe etape și utilizarea unei canti tăți mari de material, ceea ce poate avea
efecte nefavorabile în ceea ce privește p recizia si obținerea profilului de eliberare dorit. În cazul
tehologiei 3D, medicamentele cu caracteristici complexe pot fi fabricate mult mai ușor , utilizând un
singur proc es, astfel s -au dezvoltate două tipuri de tablete cu eliberare controlată. Mijlocul
tabletelor a fost construit prin depune rea unui liant, Eudragit E100 ( care se dizolvă la PH >5) cu o
soluție apoasă 30% g/g de maleat de clorferamină și pr in depunerea Eudra git RLPO ( polimer
insolubil în apă) la pereții exterior ai tabletei, iar miezul a fost impregnate cu maleat de
clorfenamină. În ambele cazuri s -a demonstrate că plasarea picăturilor de liant este foarte precisă,
producând tablet cu o uniformitate excelentă [79].
Cu toate că eliberarea după o cinetică de ordin 0 reprezintă un profil favorabil pentru
majoritatea agenților activi, uneori pot fi dificil de fabricat, dar prin utilizare tehnologiei BJ
procesul de fabricare poate fi mult mai rapid, mai puțin costi sitor și adecvat pentru obținerea unor
geometrii mai complexe ale tabletelor, eliberare a având loc dup ă o cinetică de ordin 0. Astfel s-a
încercat fabricarea unei tablet multistrat în formă toroidală cu capacitatea de eliberare a substanței
active după cin etica de ordin 0. Într -o primă etapă a studiului au fost investigați polimerii care pot fi
utilizați pentru acoperiarea tabletelor. După , s-a determinat efectul concentrațiilor de plastifiant
asupra friabilității, fluidității, compresabilității și eliberăr ii. Ca și substanță activă s -a folosit
paracetamolul, iar etilceluloza ca material de întârziere. Pentru a obține tablet e acoperite , a fost
necesar ca stratul de acoperire să adere la miezul tabletei, dar și să posede suficientă plasticitate
pentru a produ ce o tablet stabilă din punct de vedere fizic. În urma testelor s -a concluzionat faptul
că etilceluloza utilizată ca material de întârziere a eliberării, a asigurat o aderență puternică dar și
efecte de întărziere. De asemenea studiile morfologice și de er oziune au arătat că eliberearea

30
substanței active s -a realizat simultan prin suprafețele periferice și prin orificiile interioare. Timpul
de eliberare a substanței active poate fi manipulate prin modificarea grosimii inelului, dozajul
putând fi reglat inde pendent de înălțimea tabletelor. Prin urmare nu extistă nici o îndoială că acest
sistem de administrare este o altenativă ușoară și eficientă care oferă o livrare mai controlată [80].
Un alt grup de cercetare a demonstrat obținerea unor formulări capabile să constroleze
eliberarea compușilor farmaceutici solubili în apă, după o cinetică de ordin 0. De asemenea,
formulările au fost proiectate să fie independente de PH și de hidr odinamica mediilor de dizolvare
(de exemplu de rata de agitare a paletelor) . Au fost preparate trei formulări cu structură cubică, în
regiunea interioară având substanța activă, fiind înconjurată de o coajă groasă ca matrice. Forma de
dozare a fost concepută ca un siste m de livrare cu mai multe camere . Stratul de pulbere a fost
compus din Kollidon SR ( amestec de acetat de polivinil, polivinipirolidonă și cantități mici de lauril
sulfat de sodium) și HMPC. Pentru fabricarea miezului și a cojilor au fost utilizați doi lianți, unul
apos de PEH pentru eliberarea imediată în care s -au ad ăugat Tween 20 și PVP KH pentru
vâscozitate și friabilitate, iar celălalt etanolic, fără substanță activă, utilizat pentru coajă, pentru
controlul eliberării. Formele de dozare au fost apoi uscate în cuptor la 50 grade timp de 12 ore. În
urma testelor de dizolvare s -a observant că structura miez -coajă a permis eroziunea minimă, astfel
eliberarea medicamentului a avur loc prin difuzi e, prin matricea polimerică. De asemenea forma de
dozare a fost insensibilă la modificările de PH a mediului d e dizolvare. În plus, rezultatele au arătat
că există o corelație liniară între parametrii de dizolvare în vitro și profilele de absorbție în vivo
[81].
Pe lângă obținerea tabletelor cu eliberare controlată, tipărirea cu jet de liant este capabilă să
formuleze tablete cu eliberare rapidă, astfel s -au obținut tablete cu paracetamol, în care regiunile
interioare de pulbere s -au format automat prin depunerea soluțiilor de liant. Această formă de
dozare a demonstrat proprietăți farmacotehnice și duritate acceptabile. De asemen ea testele de
dizolvare în vitro au arătat că 97,7% din paracetamol a fost eliberat în primele două minute, iar
testele de friabilitate au demonstrat o pierdere de 0,92% [82].

31
2.4.3. PRODUSUL SPRITAM

Epilepsia este una dintre cele mai frecvente tulbur ări neuronale, care afectează funcția
creierului, ceea ce duce la convulsii recurente și neprovocate care provoacă efecte anormale în
sistemul neurologic. Medicamentele antiepileptice actuale suprimă convulsiile fără a influența
tendința de a genera convul sii și sunt eficiente la 60 -70% dintre pacienți [ 83,84].
Deși calea preferată de administrare e cea orală, pentru pacienții ped iatrici și geriatrici este
nevoie de o îmbunătățire în ceea ce privește utilizarea și tolerabilitatea. Cu toate că există tablet e cu
dezintegrare orală, dezvoltate în scopul de a atenua dificultățile de înghițire, acestea sunt limitate
din punct de vedere al dozajului substanței active . În acest sens tehnologia BJ a reușit să producă
forme orale capabile să încorporeze până la 1000 mg levetiracetam. Levetiracetamu l este un
medicament antiepilept ic din generația a doua, utilizat în tratamentul adjuvat la pacienții cu
convulsii. Avantajele sale farmacocinetice includ absența inducției enzimatice și a interacținii cu
alte medicamente, absorbția rapidă și legarea minimă de proteinele plasmatice [69,85].
Aprecia Pharmaceuticals a adaptat procesul BJ pentru a crea un produs de tip bandă
transportatoare, care permite fabricarea unor forme orale într -o singură operație. Această tehnologie
este cunoscută sub numele de ZipDose și a fost utilizată petru obținerea tabetelor Spritam, fiind
primele medicamente aprobate de FDA obținute prin imprimarea 3D [28]. Tehnologia ZipDose
implică utiliaz area fluidelor pentru a lega straturile de pulbere care conțin substanța activă. De
asemene tehnologia nu folosește forțe de compresie directe și nu este supusă limitărilor de
dimensiune datorate di spersiei orale, ceea ce face posibilă încapsularea sau acoperirea tabletelor
pentru mascarea gustului sau pentru a modifica caracteristicile de eliberare [86].

2.4.4. AVANTAJE / DEZAVANTAJE

Comparativ cu alte metode de imprimare 3D, imprimarea BJ poate fi utilizată pentru a formula
structuri complexe și complicate. Acest lucru este posibil datorită patului de pulbe re care acționeză
ca un suport fizic, dar cu toate acestea nu se pot obține structuri goale din cauză că pulberea este
distribuită în strat [69]. Mai mult, tehnologia de printare oferă posibilitatea obținerii produselor la

32
temperatura camerei, astfel probl ema degradării medicamentelor dispare, și de asemenea oferă
posibilitatea utilizării unui număr mai mare de substanțe [9].
Pentru producția formelor orale solide, imprimarea cu jet de liant are capacitatea de a produce
comprimate foarte poroase, cu dizolva re rapidă și încărcare mare de substanță activă. În plus, pe
baza unei selecții de excipienți, unele substanțe active pot fi prezente în fază amorfă, lucru
important în cazul medicamentelor cu solubilitate redusă. Cu toate acestea, în cazul în care nu exis tă
un echilibru, porozitatea poate reprezenta și un dezavantaj, o porozitate ridicată ducând la o
fragilitate crescută [82].
Cu toate că imprimarea cu jet de liant prezintă entuziasm pentru aplicațiile din industria
farmaceutică, aceasta este în stadiul de dezvoltare și necesită optimizare și versatilitate sporită,
inclusiv alegerea meterialelor pentru excipienți [9].
Vâscozitatea, tensiunea superficială și inerția sunt trei factori principali care afectează
comportamentul picăturilor și indirect forma fin ală a medicamentului. Vâscozitatea ar trebui să fie
suficient de scăzută, deoarece puterea produsă cu diafragma piezoelectrică este limitată. Pe de altă
parte tensiunea superficială trebuie să fie suficient de mare pentru a evita scurgerea de material din
duză. Trebuie luată în considerare și saturația, deoarece depășirea punctului de saturație poate
provoca cristalizarea medicamentului, ceea ce duce la blocarea duzei, afectând calitatea imprimării
[87,69 ].

33
3.FORME FARMACEUTICE OBȚINUTE PRIN IMPRIMAREA 3D

3.1 FORME FARMACEUTICE DE UZ ORAL

Una dintre avantajele utilizării tehnologiei de imprimare 3D pentru obținerea formelor
farmaceutice orale, față de metodele tradiționale de obținere este capacitatea de prototipare rapidă și
optimizar ea rapidă a diferiților parametrii [88].
Obținerea formelor farmaceutice orale cu di ferite profiluri de eliberare ( eliberare imediată,
eliberare susținută și eliberare întârziată) utilizând tehnologia de imprimare 3D a fost po sibilă prin
modificare compoz iției polimeri lor sau a densității de umplere [52]. Chiar d acă formele
farmaceutice orale ( capsule, pastile, pelete, filme, pilule) sunt unele dintre cele mai răspâ ndite
forme medicamentoase , administrarea orală poate fi și o mare provocare, mai ales atun ci când există
variații în ceea ce privește absorbția, care poate să apară fi e din cauza unor interacț iuni, fie din
cauza permeabilității membranei. Aceste variații pot duce la scăderea biodisponibilității și a
nivelului plasmatic al medicamentului. Utilizarea metodelor de imprimare 3D ne permite o
îmbunătățire a biodisponibilității mult mai rapid decât metodele clasice și cu costuri mai reduse. În
acest sens Chai și colaboratorii au fabricat comprimate de hi droxipropil celul oză, cu eliberare
modificată (f lotabile) a droperidonei, utilizânt tehno logia de fabricare 3D FDM (“Fused deposition
modeling”) . Capacitățile plutitoare ale tabletei au fost obținute pri n modificarea dens ității de
umplere a tabletei . În urma studiului s -a demonstrat că forma farmaceutic ă obținută ar putea pluti
timp de 10 ore ( vitro) și 8 ore (vivo -experiment făcut pe iepuri) . De asemenea s -a arătat că
biodisponibilitatea relativă a tabletei obținute prin imprimarea 3D este cu 62,65% mai bună decât a
tabletei obț inute prin metoda tradiți onală [89,90].
Pe lângă îmbunătățirea biodisponibilității, tehnicile de imprimare 3D din domeniul farmaceutic
se utilizează și pentru obținerea produselor cu eliberare susținută sau a comprimatelor cu eliberare
care decurge după o cinetică de or din 0. Aces t lucru a fost demonstrat și în urma unui studiu realizat
de Yu și colaboratorii săi care, utilizând stereolitografia ca proces de imprimare 3D au obținut
comprimate mu ltistrat sub formă toroidală , având ca substanță activă paracetamolul, hidroxipropil
celuloza ca matrice și etil celuloza ca material de întârziere a eliberării. Studiile in vitro efectuate în
cadrul acestui studiu au arătat că eliberarea substanței active este dependentă de grosimea inelară și

34
de cantitatea de material de întârziere utilizat , prin urmare dozajul poate fi reglat prin modificarea
înălțimii comprimatelor multistrat [80,91].
Un profil de eliberare des întâlnit este eliberarea imediată, profil care necesită un debut rapid , la
fel cum este cazul analgezicelo r. Acest sistem de elib erare a putut fi obținut și în cazul imprimării
3D, utilizând tehnologia FDM. În locul substanțelor termoplastice utilizate în mod obișnuit, s -au
folosit polimeri hidrofili cum este Eudragit, care permite eliberarea rapidă a substanței active la
contactu l cu apa. Materialele de umplutură termică, compatibile cu polimerul , celuloza
microcristalină și lactoza uscată nu au putut fi utlizate pentru obținerea comprimatelor cu eliberare
imediată din cauză că au prezentat un nivel de degradare la 135 C, în schim b fosfatul tricalcic și
talcul a u permis o imprimare 3D reușită [92,93].
Având în vedere că un număr mare de medicamente sunt degradate de pH-ul acid al sucului
gastric , la fel ca în cazul tehnologiei clasice de obținere a comprimatelor enterosolubile, teh nologia
FDM (”Fused deposition modeling, modelare prin extrudare termoplastică”) a dezvoltat o metodă
de acoperire enterică a tabletelor. Acest lucru permite tabletei să fie rezistentă la pH acid iar
dezintegrarea se va face în mediu alcalin. De asemenea u tilizând această metodă este posibilă
administrarea orientată a medicamentelor în regiunea intestinală. Prin folosirea tehnologiei 3D –
FDM s -a demonstrat utilizarea budesonidei în boala inflamatorie de la nivel intestinal. Procesul de
obținere a capsulelor a avut loc în două etape. Într -o primă etapă au fost fabricate capsule cu alcool
polivinilic încărcate cu budesonid , iar apoi acestea au fost acoperite cu un strat de polimer folosind
un dispozitiv de acoperire cu strat fluidizat. În final s -au obținut tab lete cu el iberare modificată și
s-a demons trat absența de gradării la nivelul stomacului , medicamentul fiin d eliberat în proporție de
80 % , în de cursul a 8 ore la un pH alcalin [94].
În urma unui alt sudiu s -a arătat că obținerea comprimatelor enterosolu bilă este posibilă
utilizând o singură etapă. În acest sens s-au fabricat cochilii de polimer metacrilic enteric care
încapsulează un miez de povidonă încărcat cu teofilină, budesonid și diclofenac sodic. Acest tip de
formulare a demonstrat o rezistență su ficientă a tabletei la pH acid și eliberarea substanțelor active
în proporție de 80 % în decurs ul a 8 ore, la nivel intestinal [95].
Tehnologia de imprimare 3D poate fi o soluție în fabricarea unor medicamente mai ușor de
administrat, având în vedere că în ghițirea formelor solide poate fi o provocare, mai ales în cazul
copiilor și vârstnicilor. Chiar dacă există forme lichide , acestea pot pr ezenta anumite dezavantaje ,
cum ar fi stabilitate slabă și costuri ridicate. În acest sens au fost fabricate și primel e comprimate

35
orodispersabile aprobate de FDA, utilizând tehnologia 3D. Ceea ce le deosebește de cele clasice, pe
lângă tehnologia de fabricare, este timpul scurt de dezintegrare. Timpul mai scurt de dezintegrare,
de ordinul secundelor, se datorează absențe i forțelor de comprimare [96].
Pe lângă oținerea tabletelor orodispersabile, tehnologia 3D de imprimare poate fi utilizată și
pentru a obține filme orodispersabile. Obținerea fimelor cu aripiprazol s -a realizat prin utilizarea
alcoolului polivinilic termo plastic, solubil în apă. În urma testelor termice s -a demonstrat trecerea
aripiprazolului în stare amorfă, iar structura poroasă a filmului a dus la o viteză de dizolvare
crescută , în comparație cu metodele clasice de obținere a filmelor [97].

3.2 PLAST URI TRANSDERMICI

Dispozitivele de administrare transdermică reprezintă o alternativă atractivă la administrarea
oarală a medicamentelor, datorită unor avantaje precum evitarea primului pasaj hepatic. Primul
sistem de administare transdermică a fost apro bat în 1979, fiind utilizat pentru răul de mișcare
[98,99 ]. Metodele de obținere a acestor dispozitive includ evaporarea solvetului și o serie de pași
care necesită timp. Prin urmare utiliz ând tehnologia 3D de imprimare, obținerea acestor sisteme se
poate face într -un timp mai scurt. Acest lucru a fost demontrat și în cazul fabricării unui plasture de
nas personalizat, cu acid salicilic, utilizat pentru tratamentul acneei. Acest plasture a fost obținut
utilizâd două tehnologii de imprimare: FDM (”Fused depo sition modeling, modelare prin extrudare
termoplastică” ) și SLA („Stereolitography , stereolitografia ”). Prin folosirea tehnologiei FDM s -au
obținut filamente de policaprolactonă încărcate cu acid salicilic. În urma testului de difuzie în
celulele Franz, ut ilizând o membrană sintetică, s -a eliberat o cantitate mai mică de 187 micrograme
, în decursul a 3 ore. Imprimarea SLA a dus la obțierea de dispozitive 3D cu o încărcare mai mare a
medicamentului, și fără degradarea termică a acestuia. De asemenea în urma testului de difuzie
cantitatea de substanță activă a fost mai mare decât în cazul FDM, prin urmare metoda cea mai
eficientă pentru obținerea acestor dispozitive a fost SLA [52].
O problemă majoră a dispozitivelor transdermice o reprezintă medicamentele ca re nu sunt
capabile să traverseze piele și să aibă acțiune terapeutică. Pentru a rezolva această problemă
cercetătorii au dezvoltat o tehnologie care să permită compușilor hidrofili cu masă moleculară mare,
să intre în stratul cornos, astfel a început să c rească interesul pentru fabricarea și utilizarea

36
plast urilor transdermici cu microace [98]. Această tehnologie se caracterizează prin acțiune mai
rapidă, compati bilitate mai bună cu pacientul , precum și permeabilitate și eficacitate îmbunătățită
[99]. Disp ozitivul este format din ace cu dimensiuni micronice care sunt aranjate pe un plasture.
Substanța activă este plasată direct în epidermă sau în stratul superior al dermei ș i apoi în circulația
sistemică [100].
Succesul unui dispozitiv transdermic cu microa ce este strâns legat de tehnica de fabricare,
deoarece aceasta trebuie să garanteze obținerea unui produs care să poată fi aplicat fără durere de
către pacient și să asigure un transport eficient al substanței active. Tehnologia oferă o mare
varietate de t ehnici pentru obținerea microacelor, cum ar fi litografia, gravarea electrochimică,
tăiere cu laser , dar toate aceste tehnici implică sisteme complexe de producție și echipamente
extrem de sofisticate și costisitoare [101].
Pentru a exploata pe deplin pote nțialul utilizării dispozitielor transdermice cu microace, trebuie
adoptate noi procese de fabricare, o soluție f iind tehnologia de imprimare 3D . Prin utilizarea
tehnologiei de imprimare prin jetare s -au obținut plasturi transdermici cu microace acoperite cu trei
agenți anticanceroși, curcumină, 5 -fluorouracil și cisplatină. Rata de eliberare a substanței active a
fost determinată în vitro prin utilizarea celulelor de difuzie Franz și piele porcină. Eliberarea
substanței active este dependentă de raportul medicament – polimer , de caracterul lipofil al
subst anței dar și de grosimea pielii . Sistemele transdermice ar putea fi soluția către o farmacoterapie
simplă, autoadministrativă, fără durere, care va eluda dezavantajele căilor tradiționale de
administrare, cum ar fi fobia de ace , durere sau afecțiuni hepatice [102,103 ].
Imprimarea 3D este o tehnologie in continuă evoluție care a beneficiat de numeroase industrii,
iar sistemul de administrare transdermic este candidatul potrivit pentru fuziune, deschizând cal ea
pentru administrarea personalizată [102].

3.3 FORME FARMACEUTICE ADMINISTRATE RECTAL ȘI VAGINAL

Modul de fabricare actual al acestor forme farmaceutice nu ia în considerare anatomia specifică
fiecărui pacient, starea medicală și vârsta, ceea ce poa te duce la un efect terapeutic ineficient.
Tehnologia de imprimare 3D poate oferi o geometrie personalizată, creștere eficacității și
prevenirea complicațiilor post chirurgicale. Cu toate acestea, până în prezent există foarte puține

37
studii care să demonst reze avantajele utilizării tehnologiei 3D pentru obținerea formelor rectale și
vaginale. În acest sens o serie de cercetători au foslosit tehnologia 3D de imprimare pentru
obținerea unor matrițe de forme și mărimi diferite,utilizând rășină .Supozitoarele au fost obținute
dintr -un amestec de polimeri siliconici și diclofenac sodic în concentrații de 1%, 5% și 10 %.
Utilizarea polimerului elastic poate reprezenta o formă confortabilă pentru administrarea rectală sau
vaginală, care permite adaptarea eliberări i medicamentelor antiinflamatorii. În final s -a constatat că
polimerii cu un conținut de diclofenac sodic de 1 % respectiv 5% au reprezentat formulările optime
pentru elibera rea prelungită a medicamentului [104].
Tehnologia de fabricare 3D poate oferi o no uă perspectivă și în ceea ce privește obținerea
sistemelor implantabile, cum este și cazul sistemelor intrauterine î n formă de T. Utilizând
tehnologia FDM de imprim are s -au obținut sisteme intrau terine cu un conținut de 5 %, 15 %
respectiv 30 % indometacin . Ca și polimeri s -au utilizat mai multe t ipuri de etilen -acetat de vinil ,
fiind unul dintre cei mai utilizați polimeri nedegradabili. Testele in vitro au arătat că filamentele
încărcate cu 5% indometacin au eliberat substanța activă mai repede decât în ca zul celor încărcate
cu 15% [105].

38
CONCLUZII

Descoperirea tehnologiei 3D și mai ales obținerea p rimului medicament aprobat de FDA,
reprezintă o etapă cheie în tot ceea ce înseamnă personalizare în domeniul farmaceutic (formă,
mărime, culoare, doză), caracteristicile tehnologiei putând oferi o soluție la dificultățile cu care se
confruntă tehnologia c onvențională.
Cu toate că prima tabletă aprobată de FDA a fost obținută prin tehologia BJ , există numeroase
studii care au demonstrat potențialul tuturor tehnologiilor în ceea ce privește domeniul
medicamentului. De exemplu tehnologia SSE (”Semisolid extru sion, extrudare semisolidă”) a fost
utilizată pentru obținerea unor forme orale complexe, cu cinci substanțe active (polypills), oferind
flexibilitate geometrică și o dozare exactă a materi alelor, iar prin util izarea tehnologiilor FDM
(„Fused deposition mo deling, modelare prin extrudare termoplastică”) și SLA („Stereolitography,
stereolitografia”) s-au obținut sisteme transdermice care promit o acțiune mult mai rapidă și
posib ilitatea utilizării pe suprafețe curbate.
Procesele de imprimare, deși sunt bazat e pe proiectarea asistată de calculator, diferă prin modul
de fabricare și al rezoluției . Astfel teh nologiile SLS și SLA utilizeză lasere cu lumină UV și au
rezoluție mare , în timp ce în cazul tehnologiei BJ („Binder jetting, imprimare cu jet de liant”)
solidificare are loc prin lipirea particulelor cu ajutorul unui liant, respectiv FDM care se bazează pe
trecerea unui filament din material plastic pri ntr-un extrudor, până la topire, având rezoluția cea mai
mică.
Chiar dacă dezvoltarea medicamentelor prin tehnologia 3D este în fază incipientă, aceasta
reprezintă un potențial imens în obținerea formelor de doza re noi, cu eliberare optimizată , evitând
incompatibilitățile medicamentoase și limitând degradare.

39
BIBLIOGRAFIE

1. Jamróz W , Szafraniec J, Kurek M et al – 3D Printing in Pharmaceutical and Medical
Applications – Recent Achievements and Challenges, Pharm Res , 2018, 35(9): 176.
2. Assraa H Jassim -Jaboori, Moses O Oyewumi – 3D Printing Technology in
Pharmaceutical Drug Delivery: Prospects and Challenges , Biomolecular Research & Therapeutics,
2015, 4:4.
3. Prasad LK, Smyth H – 3D Printing technologies for drug delivery: a review, Drug Dev
Ind Pharm , 2016, 42(7): 1019 –1031.
4. Jose A et al – 3D Printing Of Pharmaceuticals – A Potential Technology In Developing
Personalized Medicine , AJPRD , 2018, 6(3): 46 -54.
5. https://www.sculpteo.com/blog/2017/03/01/whos -behind -the-three -main -3d-printing –
technologies/ , Data acesării: 13 .12.2018 Volume 5, Issue 5, 1686 -1701
6. Marzuka KS, Kulsum JU – 3D Printing: A New Avenue In Pharmaceutic als, World J
Pharm Res, 2016, 5(5):1686 -1701.
7. Madla CM, Trenfield SJ, Goyanes A et al – 3D Printing Technologies, Implementation
and Regulation: An Over view, Capitol în 3D Printing of Pharmaceuticals, Editura Springer, 2018,
21-40.
8. Awad A, Gaisford S, Basit AW – Fused Deposition Modelling: Advances in Engineering
and Medicine, Capitol în 3D Printing of Pharmaceuticals, Editura AAPS press, Springer, 2018, 107-
132.
9. Dumitrescu IB, Lupuliasa D, Drăgoi CM et al – The age of Pharmaceutical 3D printing
Technological and Therapeutical Implications of Additive Manufacturing , Farmacia, 2018,
66(3):365 -389.
10. Mao M, He J, Li X et al – The emerging frontiers ad applicat ions of high -resolution 3D
printing , Micromachines, 2017, 8(4):113.
11. Melocci A, Parietti F, Casati F et al – 3D printing by fued deposition modeling of
capsular devices for oral pulsatile release on swellabe/erodible polymers, J Drug Deliv Sci Tec ,
2015, 30 (B): 360 -367.
12. Goyanes A, Buaz ABM, Hatton G et al – 3D printing of modified -release aminosalicylate
(4-ASA and 5 -ASA) tablets , Eur J Pharm Biopharm , 2015, 89:157 -162.

40
13. Zsang J, Feng X, Patil H et al – Coupl ing 3D printing with hot -melt ex trusion to produce
controlled -release tablets, Int J Pharm , 2017, 518:186 -197.
14. Goyanes A, Scarpa N, Kamlow M et al – Patient acceptability of 3D printed medicines ,
Int J Pharm , 2017, 530(1 -2):71 -78.
15. Goyanes A, Robles MP, Buaz A et al – Effect of geometry from 3D printed ta blets , Int J
Pharm , 2015, 497(2):657 -663.
16. Goyanes A, Buaz AB, Basit W et al – Fused -filament 3D printing (3DP) for fabrication
of tablets , Int J Pharm, 2014, 476(1 -2):88 -92
17. Alhnan A, Mohamed, Okuosa et al – Emergence of 3D Printed Dosage Forms:
Opportunit ies and Challenges , Pharm Res , 2016, 33(8):1817 -1832.
18. Pietrzak K, Isreb A, Alhan MA – A flexible dose dispenser for immediate and extended
release 3D printed tablets, Eur J Pharm Biopharm , 2015, 96:380 -387.
19. Beck RCR, Chanes PS, Goyanes A et al – 3D print ed tablets loaded with polymeric
nanocapsules:An innovative approach to produce customized drug delivery system , Int J Pharm ,
2017, 528(1 -2):268 -279.
20. Lim SH, Yuan Chia SM, Kang L et al – Three -Dimensional Printing of Carbamazepine
Sustained -Release Scaff old, J Pharm Sci , 2016, 105(7):2455 -2163.
21. Gioumouzouzis CI, Bouropoulos N, Katsamenis OL et al – 3D printed oral solid dosage
forms containing hydrochlorothiazide for controlled drug delivery , J Drug Deliv Sci Tec , 2017,
40:164 -171
22. Jassin -Jaboori AH, Oyewu mi M – 3D printing Technology in Pharmaceutical Drug
Delivery: Prospects and Challenges , J Biom ol Res Therapeut , 2015, 4(4):141 -143.
23. Awad A, Trenfield, Goyanes A et al – Reshaping drug development using 3D printing,
Drug Discov Today, 2018, 23(8):1547 -1555 .
24. Firth J, Basit AW, Gaisford – The role of semi -solid extrusion printing in clinical
practice , Capitol în 3D Printing of Pharmaceuticals, Editura AAPS Press, 2018, 133 -151.
25. Ghircov C, Grumezescu AM – Three -Dimensional bioprinting in drug delivery , Capitol
în Materials for Biomedical Engineering, Editura Elsevier, 2019, 19 -40.
26. Ozbolat IT – Extrusion -Based Bioprinting , Capitol în 3D Bioprinting, Editura Academic
Press, 2017, 93 -124.

41
27. Derakhshanfar S, Mbeleck R, Xu K et al – 3D bioprinting for biomedical devic es and
tissue engineering: A review of recent trends and advances, Bioactive Materials, 2018, 3(2): 144 –
156.
28. Ozbolat IT, Hospodiuk M – Current Advances and Future Perspectives in Extrusion –
based Bioprinting , Biomaterials, 2016, 76:321 -343.
29. Khaled SA, Burle y JC, Alexander MR et al – Desktop 3D printing controlled release
pharmaceutical bilayer tablets , Int J Pharm , 2014, 461(1 -2): 105 -111
30. Jose PA, Christoper PGV -3D printing of Pharmaceuticals -A potential technology in
developing personalized medicine, AJPR D, 2018, 6(3):46 -54.
31. Shaban AK, Burley JC, Morgan RA et al – 3D printing of five – in – one dose combination
polypill with defined immediate and sustained release profiles , J Control Release, 2015, 217:308 –
314.
32. Khaled SA, Burley PGV, Alexander MR et al – 3D printing of tablets containing
multiple drugs with defined release profiles, Int J Pharm , 2015, 494(2): 643 -650.
33. https://www.chemistryworld.com/features/3d -printing -in-pharma/3008804.article, Data
accesării: 20.05.2019.
34. Khaled SA, Alexander MR, Wildman R D et al – 3D extrusion printing of high drug
loading immediate release paracetamol tablets, Int J Pharm , 2018, 538(1 -2):223 -230.
35. Kempis W, Baden A, Weitschies W et al – Glycerol gelatin for 3D – printing of implants
using a paste extrusion technique, Curren t Direction in Biomedical Engineering, 2017, 3(2): 389 –
392.
36. Li Q, Guan X, Cui M et al – Preparation and investigation of novel gastro -floating
tablets with 3D extrusion -loaded printing, Int J Pharm , 2018, 53(1 -2): 325 -332.
37. Cui M, Yang Y, Jia D et al – Effect of novel internal structures on printability and drug
release behavior of 3D printed tablets, J Drug Deliv Sci Tec , 2019, 49:14 -23.
38. Zhang J, Vo AQ, Feng X et al – Pharmaceutical Additive manufacturing :A novel tool for
complex and personalized drug d elivery system , AAPS Pharm SciTech, 2018, 19(8):3388 -3402.
39. Lepowsky E, Tasoglu S – 3D printing for drug manufacturing: A perspective on the
future of pharmaceuticals, Int J Bioprinting, 2017, 4(1):119
40. Norman J, Madurawe RD, Moore CMV et al – A new chapter in pharmaceutical
manufacturing: 3D -printed drug products , Adv Drug Deliv Rev , 2017, 108:39 -50.

42
41. Tehjle MA, Louradour F, Lalenee J et al – Photopolymerization reaction: On the way to a
green and sustainable chemistry, App Sci, 2013, 3:490 -514.
42. Gipson I, Ros es D, Stucker B – Photopolymerisation process, Capitol în Additive
Manufacturing Technologies – 3D printing, rapid prototyping and direct digital manufacturing,
Editura Springer, 2015, 63 -106.
43. Melchels FPW, Feijer J, Grijpa DW – A review on stereolithograph y and it’s applications
in biomedical engineering , Biomedicals, 2010, 31:6121 -6130.
44. Martinez PR, Basit AW, Gaisford S – The history, developments and opportunities of
stereolithography, Capitol în 3D printing of Pharmaceuticals, Editura AAPS Press, 2018, 5 5-79.
45. Chia HN,Wu BM – Recent advances in 3D printed of biomedicals , J Biomed Eng , 2015,
9:4.
46. Stansbury JW, Idacavage MJ – 3D printing with polymers: Challenges among expanding
options and opportunities, Digital Materials, 2016, 32:54 -64.
47. https://www.3ders. org/articles/20160418 -stereolithography -sla-viable -for-making -3d-
printed -pills-recent -study -shows.html, Data accesării: 25.05.2019.
48. Wang J, Goyanes A, Gaisford S et al – Stereolithographic (SLA) 3D printing of oral,
modified – release dosage forms , Int J P harm, 2016, 503(1 -2): 207 -212.
49. Martinez PR, Goyanes A, Basit AW et al – Fabrication of drug – loaded hydrogels with
stereolitographic 3D printing, Int J Pharm, 2017, 532(1): 313 -317
50. Larush L, Kaner I, Fluksman A et al – 3D printing of responsive hydrogels for drug –
delivery system , Journal of 3D Printing in Medicine, 2017, 1(4):219 -229.
51. Miller PR, Gittard SD, Edwards TL et al – Integrated carbon fiber electrodes within
hollow polymer microneedles for transdermal electrochemical s ensing, Biomicrofluidics , 201 1,
5(1): 13415
52. Goyanes A, Det -Amornrat U, JieWang et al – 3D scanning and 3D printing as innovative
technologies for fabricating personalized topical drug delivery systems, J Control Release , 2016,
234: 41 -48.
53. Fina F, Gaisford S, Basit AW –Powder Bed Fusion: The working process, current
applications and opportunities, Capitol în 3D Printing of Pharmaceutics, Editura AAPS Press,
2018, 81 -105.

43
54. Goodrige R,Zeigelneier S – Powder bed fusion of polymers , Capitol în Laser Additive
Manufacturing, Editura WoodHead Publishing, 2017, 181 -205.
55. Tissera t B, Liu Z, Finkenstadt V – 3D printing biocomposites , Plastic Research Online,
2015.
56. Gipson I, Shi D – Material properties and fabrication parameters in selective laser
sintering process, Rapid Prototyping J , 1997, 3(4):129 -136.
57. Schulze D – Power and bulk solids behavior, characterization, storage and flow , Editura
Springer, 2008.
58. Kruth JP, Mercelis P, Vaerenbergh V et al – Binding mechanisms in selective laser
sintering and selective laser melting, Rapid Prototyping J , 2005, 11(1):26 -36.
59. Beitz S, Urlich R , Bokelmann T et al – Influence of powder deposition on powder bed
and specimen properties , Materials, 2019, 12:297.
60. Cheah CM, Leong KF, Chuack et al – Characterization of microfeatures in selective
laser sintered drug delivery devices , Journal of Engineer ing in Medicine, 2002, 216(6):369 -388.
61. Leong KF, Phua KK,Chua CK et al – Fabrication of porous polymeric matrix drug
delivery devices using the selective laser sintering technique, Journal of Engineering in
Medicine,2001, 25(2):191 -201.
62. Fina F, Madla CM, G oyanes A et al – Fabricating 3D printed orally disintegrating
printlets using selective laser sintering , Int J Pharm , 2018, 542(1 -2):101 -107.
63. Lamichave S , Bashyal S, Keun T et al – Complex formulations, simple techniques: Can
3D printing technology be th e Midas touch in Pharmaceutical industry?, AJPS , 2019.
64. Leong KE, Wiria FE, Chua CK et al – Characterization of a poly -epsilon -caprolactone
polymeric drug delivery device built by selective laser sintering , Biomedical Materials and
Engineering, 2007, 17(3): 147-157.
65. Salmoria GV, Klauss P, Zepon KM et al – Development of functionally – graded
reservoir of PCL/PG by selective laser sintering for drug delivery devices, Virtual and Physical
Phototyping, 2012, 7(1):107 -115.
66. Salmoria GV, Klauss P, Zepon KM et al – The effects of laser energy density ad particle
size in the selective -laser sintering of polycaprolactone/progesterone specimens: morphology and
drug release, Int J Adv Manuf Tec , 2013, 66(5 -8):1113 -1118.

44
67. Salmoria GV, Cardenuto MR, Roesler CRM et al – PCL/ Ibuprofen implants fabricated
by selective laser sintering for orbital repair , Procedia CIRP,2016, 49:188 -192.
68. Kruth JP, Wag X, Laoui T et al – Laser and materials in selective laser sintering,
Assembly Autom, 2003, 23(4):357 -371.
69. Trenfield SJ, Madla CM, B asit AW et al – Binder Jet Printing in Pharmaceuical
Manufacturing, Capitol în 3D Printing of Pharmaceutics, Editura AAPS Press, 2018, 41 -54.
70. https://all3dp.com/2/what -is-binder -jetting -3d-printing -simply -explained/, Data acesării:
05.06.2019.
71. Buaz AB, Sau ders MH, Basit AW et al – Preparation of personalized -dose salbutamol
sulphate oral films with termal ink -jet printing, Pharm Res, 2011, 28(10):2386 -2392.
72. Ponnamma D, Ogunleye GJ, Sharma P et al – Piezo – and thermoelectric materials from
biopolymer compos ites, Capitol în Biopolymer Composites in Electronics , Editura Elsevier, 2016,
333-362.
73. Vithanik K, Goyanes A, Jannin V et al – An overview of 3D printing technologies for soft
materials and potential opportunities for lipid -based drug delivery system , Pha rm Res , 2019,
36(1):4
74. Daly R, Harrington T, Martin GD et al – Inkjet printing for pharmaceutics: A review of
research and manufacturing, Int J Pharm , 2015, 494(2):554 -567.
75. Patirupanusara P, Suwanpreuk W, Rubkumintara T et al – Effect of binder content on the
material properties of polymethyl methacrylate fabricated by three dimensional printing technique,
J Mater Process Tech , 2008, 207:40 -45.
76. Wu BM, Borland SW, Giordano RA et al – Solid free form fabrication of drug delivery
devices, J Control Release, 19 96, 40(1 -2):77 -87
77. Boehm RD, Daniels J, Stafslieen S et al – Polyglycolic acud microneedles modified with
inkjet deposited antifungical coating, Biointerphases, 2015, 10.
78. Vuddanda PR, Aomari M, Dodoo CC et al – Personalisation of warfarin therapy using
thermal ink -jet printing , Eur J Pharm Sci, 2018, 117:80 -87.
79. Katstra WE, Palazzolo RD, Rowe CW et al – Oral dosage forms fabricated by three
dimensional printing, J Control Release, 2000,66:1 -9.
80. Yu DG, Branford -White C, Ma ZH et al – Novel drug delivery deice s for providing linear
release profiles fabricated by 3DP, Int J Pharm, 2009, 370:160 -166

45
81. Wang CC, Tejwani MR, Roach WJ et al – Development of near zero -order release
dosage forms using three dimensional printing (3 -DP) tehnology , Drug Dev Ind Pharm, 200 6,
32:367 -376.
82. Yu DG, Branford -White C, Yang YC et al – A novel fast desintegrating tablet fabricated
by three dimensional printing , Dug Dev Ind Pharm, 2009, 35(12):1530 -1536.
83. Voelker R – The printed pill , News from the food and drug administration, 2015,
314(1):1108.
84. Duncan JS, Sander JW, Sisodiya SM et al – Adult epilepsy , The Lancet, 2006,
367(9516):1087 -1100.
85. Boudriau S, Hanzel C, Massiacotte J et al – Randomized comparative bioavailability of a
novel three dimensional printed fast -melt formulation of levetiracetam following the administration
of a single 1000 mg dose to healthy human volunteers under fasting and fed conditions , Drug in
R&D, 2016, 16(2):229 -238.
86. https://3dprint.com/125522/aprecia -epilepsy -drug/, Data accesării: 02.07.2019.
87. Vaezi M, Yang S – Freeform fabrication of nanobiomaterials using 3D printing , Capitol
în Rapid Prototyping of Biomaterials, 2014, 16 -74.
88. Han Lim S, Kathuria H, Jia Yao Tan J et al – 3D printed drug delivery and testing
systems — a passing fad or the future? , Adv Drug Deliver Rev , 2018,132: 139 -168.
89. Lopes CM, Bettencourt C, Rossi A et al – Overview on gastroretentive drug delivery
systems for improving drug bioavailability , Int J Pharm , 2016, 510(1):144 -158.
90. Chai X, Chai H, Wang X et al – Fused Deposition Modeling (FDM) 3D Printed
Tablets for Intragastric Floating Delivery of Domperidone, Scientific Report, 2017, 2829.
91. Wang J, Goyanes A Gaisford S et al – Stereolithographic (SLA) 3D printing of oral
modified -release dosage forms , Int J Pharm , 2016, 503: 207 -212.
92. Fina F, Goyanes A, Gaisford S et al – Selective laser sintering (SLS) 3D printing of
medicines , Int J Pharm , 2017, 529:185 -293.
93. Okwuosa TC, Stefaniak D, Arafat B et al – A Lower Temperature FDM 3D Printing for
the Manufacture of Patient -Specific Immediate Relea se Tablets , Pharm Res , 2016, 33(1):2704 –
2712.
94. Goyanes A, Chang H, Sedough D et al – Fabrication of controlled -release budesonide
tablets via desktop (FDM) 3D printing , Int J Pharm , 2015, 496(2):414 -420.

46
95. Okwuosa CT, Pereira BC, Arafat B et al – Fabricating a Shell -Core Delayed Release
Tablet Using Dual FDM 3D Printing for Patient -Centred Therapy , Pharm Res , 2017, 34(2): 427 –
437.
96. Lim SH, Kathuria H, Jia Yao Tan J et al – 3D printed drug delivery and testing systems
— a passing fad or the future? , Adv Drug De liver Rev , 2018, 132: 139 -168.
97. Jamróz W , Kurek M , Łyszczarz E et al – 3D printed orodispersible films with
Aripiprazole, Int J Pharm , 2017, 533(2): 413 -420.
98. Bora P, Kum ar L, Bansal AK – Microneedle technology for advanced drug delivery:
Involving vistas , CRIPS, 2008, 8(1).
99. Prsausnitz MR, Langer R – Transdermal drug delivery , Nat Biotechnol , 2008, 26:1261 –
1268.
100. Waghule T, Singhvi G, Dubey SK et al – Microne edles: A smart approach and
increasing potential for transdermal drug delivery system , Biomed Pharmacother, 2019, 109:1249 –
1258.
101. Margetts L, Sawyer R – Transdermal drug delivery: principles and opioid therapy ,
CEACCP , 2007, 7(5):171 -176
102. Economidou SN, La mprou DA, Douroumis SD – 3D printing applications for
transdermal drug delivery , Int J Pharm, 2018, 544(2):415 -424.
103. Uddin MJ, Scoutaris N, Klepetsanis P et al – Inkjet printing of transdermal microneedles
for the delivery of anticancer agents , Int J Pharm , 2015, 494(2): 593 -602.
104. Sun Y, Ruan X, Li H et al – Fabrication of non -dissolving analgesic suppositories using
3D printed moulds , Int J Pharm , 2016, 513(1 -2):717 -724.
105. Geanina M, Hollander J, Jukarainen H et al – Ethylene vinyl acetate (EVA) as a new dru g
carrier for 3D printed medical drug delivery devices, Eur J Pharm Sci , 2016, 90: 53 -63