O nouă abordare terapeutică a sindromu lui ovarelor micropolichistice în funcție de fenotip î n cadrul reproducerii umane asistate CONDUCĂTOR DE… [620347]

TEZĂ DE DOCTORAT

O nouă abordare terapeutică a sindromu lui ovarelor
micropolichistice în funcție de fenotip î n cadrul
reproducerii umane asistate

CONDUCĂTOR DE DOCTORAT
Acad. Prof. Dr. BOGDAN MARINESCU

DOCTORAND: [anonimizat]. LUCIA EL ENA LUCHIAN

BUCUREȘTI
2017

Cuvânt înainte

Am reu șit să concep și să duc la final această lucrare cu ajutorul mai multor perso ane
cărora, cu această ocazie doresc să le mulț umesc.

Încep prin ai mulțumi în primul rând celuia fără de care această lucrare nu ar fi fost
posibilă ș i anume Acad. Prof. Dr. Bogdan Marinescu, care m -a îndrumat și iniț iat în tratamentul
infertilităț ii cuplului încă din timpul rezidenț iatului, care m -a sprijinit și m -a învățat în primul
rând să fiu om. Îi port astfel recuno știință pentru tot sprijinul acordat î n dezvoltarea mea
profesională .

Mulțumesc de asemenea pentru susținerea mea în continuarea activă rii în domeniul
infertilităț ii Dr. Andreea Carp Veliscu ș i Dr. Cezara Bucur.

Mulțumesc familiei mele, părinților, soțului care au fost alături de mine, sprijinindu -mă
în întreaga mea carieră .

Mulțumesc colegilor cu care am colaborat în toți aceș ti ani.

În final, î mi doresc și sper ca această teză să pună bazele individu aliză rii terapiil or și
optimizării răspunsului ovarian în cadrul procedurilor de reproducere umană asistată pentru
pacientele cu sindromul ovarelor polichistice .

Lucia Luchian
București 2017

Cuprins
PARTEA GENERALĂ …………………………………………………………………… 4
I. Noțiuni generale privind fiziologia ciclului menstrual……………………………. …..
II. Definirea și patogenia sindromului ovarelor micropolichistice………. ……………………….
III. Diagnosticul diferențial al sindromului ovarelor polichistice și implicațiile sale pe
categorii de vârstă…………………… ………………………………………………………………………
IV. Infertilitatea feminină de cauză ovulatorie: definiții și diagnostic…………………………
V. Principii ale stimulării ovariene controlate…………………………. ……………………………

PARTEA SPECIALĂ ………………………………………………………………………………………………….

VI. Studiu clinic: încadrarea în 4 fenotipuri a pacientelor cu sindromul ovarelor
micropol ichistice și caracteristicile fiecărui fenotip………………………………….
VII. Studiu clinic: protocol și outcome -ul pacientelor cu ovar polichistic în cadrul
procedurilor de fer tilizare in vitro în funcție de fenotip…………………………. …..
VIII. Studiu clinic: inducerea monoovulației la pacientele cu ovar polichistic în funcție de
fenotip ……………………………………………………………………………………………………………

CONCLUZII………………………………………………………………………………………………. …………………….
BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………………. ……………………….
LISTA ABREVIERI……………………………………………………………………………….. ………………………..
LUCRĂRI ELABORATE, PUBLICATE ÎN LEGATURĂ CU SUBIECTUL TEZEI DE
DOCTORAT………………. ………………………………………………………………………………………………….

PARTEA GENERALĂ

I. Noțiuni generale privind fiziologia ciclului menstrual

Fiziolo gia aparatului genital feminin și a ciclului menstrual stă la baza înțelegerii și
cunoaș terii diferitel or tipuri de tratamente, felul în care acționează, efectul, reacț iile adverse.
Reglarea ciclului menstrual este realizată de către axul hipotalamo -hipofizo -ovarian. Prima este
reglarea neurohormonală realizată de către hipotalamus. La acest nivel este eliberat GnRH (
gonadotropin releasing hormone), sub acțiunea căruia hipofiza anterioară eliberează FSH și LH.
12Secreț ia de GnRH este una pulsatilă, ciclică, programată genetic cu frecvența de un impuls pe
oră; schimbându -se calitativ și cantitativ pe parcursul unui ciclu, de unde rezultă și eliminarea
diferită de FSH și LH. FSH are rol în recrutarea, creșterea și maturizarea foliculilor ovarieni și
secreția estrogenilor în foliculul dezvoltat. Nivelul seric crește până în ziua a 11 -12-a a unui cicl u
regulat de 28 zile, apoi scade nesemnificativ, iar în ziua premergătoare ovulației crește brusc.
După ovulație nivelul scade treptat, ajungând la minim premenstrual.3 Concentraț ia LH devine
maximă preovulator, produce ovulaț ia, iar ulte rior nivelul scade fiind minim în perioada
menstruală . După ovulație are rol în dezvoltarea ș i ma turarea corpului galben, producător de
progesteron.4 Reglarea are rol prin proces de feed -back, astfel că dozele mari de FSH inhibă iar
dozele mici de FSH stimulează producția de GnRH. De asemenea estradiolul în doze mici
stimulează producția de FSH și o inhibă pe cea de LH, pe când concentrațiile mari de estrogen
inhibă producția de FSH și o stimulează pe cea de LH tot prin mecanismul recontrolului dublu
(feed -back). 567
Ciclu menstrual reprezintă perioada de 28+/ – 7 zile, cuprinsă î ntre două menstruații. Cuprinde
ca părți componente ciclu ovarian ș i ciclu endometrial. 25
Ciclu ovarian la râ ndul său este împărțit într -o fază inițială, numită și fa za foliculară, faza
ovulatorie și o fază de continuare, numită și faza luteală .28

Faza foliculară (preovulatorie)
În general rezultatul fazei foliculare es te un folicul matur care urmează să ovuleze.
Celulele pr imordiale germinale au origine î n endode rmul sacului vitelin, alantoida migrând
ulterior în săptămâna 5 -6 de gestaț ie la nivel genital. Se produce o multiplicare rapidă astfel că la

16-20 săptămâni de gestație avem un numă r maxim de 6 -7 milioane de ovocite la nivelul
ambel or ovare. Dintre acestea un numă r mare va suferi un proces de apoptoză, în special înainte
de naștere, astfel încât numă rul lor re ducându -se la 2 milioane la naștere și 300.000 în perioada
pubertății. În viața reproductivă a femeii un numă r mediu de 400 de foliculi vor ovu la. 25
În primele zile ale fiecă rui ciclu un folicul este recrutat pen tru a ovula. La momentul
recrută rii sunt mai mulți foliculi prezenț i care vor suferi un proces de apoptoză după selectarea
celui care va urma să ovuleze. Este un folicul care a trecut di n stadiul de folicul primordial î n
folicul antral. Perioada de trecere de la folicul primordial la folicul preovulator este de 85 de zile;
majoritatea timpul petrecut fi ind independent hormonal, doar î n ultimul st agiu fiind dependent.
Doar fo liculii cu dimensiuni cuprinse între 2 ș i 5m m au receptivitate pentru FSH. În fazele
inițiale dezvoltarea foliculară se petrece independent d e actiunea FSH. FSH -ul determină
producerea de es trogeni prin inducerea aromatizării a ndrogenilor în granuloasă, astfel că,
estrogenii împreună cu FSH -ul determină creș terea receptorilor pentru FSH la nivel folicular și
tot sub acț iunea lor se produce o creș tere a lichidului folicular, care se va acumula în spaț iul
intercelular al granuloas ei. Lich idul folicular practic prin conținutul bogat în hormoni, factori de
creștere și citokine, oferă mediul de creștere și maturare a ovocitelor. Sub acț iunea FSH -ului
teoretic estrogenul este hormonul dominant î n lichidul folicular; în lipsa FSH -ului î n lichid vor
domina andr ogenii. De asemenea, LH -ul se găsește î n lichidul folicular doar la jumătatea
ciclului, în mod normal. Prezenț a lui mai devreme va dete rmina scăderea activităț ii mitotice a
granuloasei, modificări degenerative și nu în ultimul rând creșterea androgenilor î n lichidul
folicular. Foliculii antrali cu cantitate mare de estrogeni și o cantitate scă zută de androgeni sunt
cei care vor produce ovocite sănă toase, d eoarece androgenii antagonizează efectul estrogenilor,
provocând modificări deg enerative î n ovo cit. Receptorii pentru FSH se gă sesc la n ivelul celulei
granuloase pe când receptorii pentru LH se gă sesc la nivelul celulel or tecale. Sunt prezenți î n
medie 20.000 de receptori pentru LH, prin acțiunea că rora c elulele tecale sunt stimulat e să
producă androgeni; aceștia se vor transforma ulterior l a nivelul celulelor granuloase în estrogeni
sub acț iunea aromatazei. Din numă rul de foliculi antrali va fi selectat cel care va crește, va
deveni dominant și va ovula î n cic lu respectiv. Procesul de selecție se produce de regulă în zilele
5-7 ale ciclului ș i este FSH de pendent. Ulterior acestei selecții, o să crească nivelul de estradiol
din periferie, începând cu ziua a 7 -a și de inhibină B. Aceasta va produce un feed back negativ
asupra ax ului hipotalamo hipofizar, producând o scădere în producț ia de FSH. Efectul este de

asigurare a unui singur folicul dominant, care î n faza foliculară mijlocie și tardivă se va dezvolta
FSH independent. Câ nd foliculul a ajuns la maturitate, celule le tecale dezvo ltă la suprafața lor
receptori pentru LH și vor sintetiza androstendion. În acelaș i timp, celule gr anuloase vor sintetiza
aromatază , care ulteri or va converti androstendionul î n estradiol.

Ovulaț ia
Reprezintă procesul prin care foliculul matur selecta t se rupe și eliberează un ovocit viabil și
cumulusul. Procesul este dependent ho rmonal. Estradiolul produs de că tre celulele granuloase ale
foliculul ui matur este stimul pentru axul hipotalamo hipofizar, determinând secreț ia de LH d e la
nivel hipofizar. Se pa re că ovulația se produce la 10 -12 ore după atingerea va lorii maxime a
nivelului de LH ș i la 24 -36 ore de la nivelul maxim atins de estr adiol. În concluzie LH -ul începe
să crească practic cu 34 -36 ore î nainte de ruperea foliculului. Câteva studii au demons trat că mai
frecvent ovulația este dată de ovarul drept (55%) și că majoritatea sarcinilor apar tot după
ovulația pe partea dreaptă . Nive lul crescut al LH -ului determină creș terea nivelului de AM P
ciclic de la nivel folicular și totodată o scădere în OMI ( inhibitor al maturării ovocitare) și a LI (
inhibitor al luteinizării) și o creș tere a nivelului de prostaglandine E2 ș i F2α (dar mai al es E2) și
a altor eicosanoizi î n lichidul folicular. Prostaglandin ele au un rol foarte important în producerea
ovulaț iei deoarece ele produc angiogeneza și hiperemia, activează factorul de creș tere al
epidermei, care are ca efect expansiunea cumulusului. D e asemenea au efect de contracț ie a
musculaturii netede, identificată în ovar, ajutâ nd pract ic la expulzia ovocitului. D atorită acestor
efecte ale prostaglandinelor, paci entele cu infertilitate sunt sfătuite să evite consumul de
antiinflamatoare nonsteroidien e, care determină o scădere în producț ia de prostaglandine .

Faza luteală
Durează în medie 12 -14 zile și este o fază fixă, comparativ cu faza foliculară. Se
caracterizează printr -un nivel crescut al pr ogesteronului, ca urmare a formă rii corpului galben.9
Faza luteală precoce este dominată de formarea corpului galben, î n urma unui proces de
angiogeneză activ, mediat de VEGF, astfel încât se formează vase noi sub acț iunea
angiopoietinei 1 asupra vaselor endoteliale. În momentul î n care se produce regresi a corpului
galben se produce scăderea VEGF și a angiopoietinei 1 și creș terea a ctivității angiopoietinei 2;
aceasta avâ nd ef ect de antagonist.10 Se consideră că o creștere inportantă a VEGF duce la

apariț ia sindro mului de hiperstimulare ovariană, întâlnit î n cadrul p rocedurilor de reproducere
umană asistată, caracterizat prin scă derea volumului intravascular cu creș terea celui
extravascular.1112 De asemenea rol important are ș i hCG -ul , fie administ rat exogen, fie produs
endogen în u rma sarcinii. Dacă ovocitul eliberat nu s -a fecundat, apare regresia corpului galben
și transformarea sa î n corp alb. Procesul de regresi e include activitate luteolit ică asupra propriei
producții de estrogeni, proces mediat ș i prin mod ificarea prostaglandi nelor. Dacă s-a produs
fecundarea, hCG -ul salvează și menț ine corpul galben. Acesta produce necesarul de pro gesteron
pentru menținerea sarcinii, până în momentul apariț iei steroidogenezei placentare.11 Fenomenul
de deficit al fazei luteale este caracterizat prin tr-o sinteză insuficientă de progesteron a corpul ui
galben.1314 Poate să apară î n: anorexie, endometrioz ă, sport de performanță , hiperprolactinemie,
obez itate, ovare polichistice, afecț iuni ale tiroidei .
Endometrul la rândul său se modifică conform fazelor ciclului. Î n faza foliculară a ciclului
ovarian în endometru se produc modificări c e caracterizează faza proliferativă. Aceasta este
precoce, medie și tardivă și se produce sub influența estrogenilor. Se formează vasele spiralate.
După ovul ație, producț ia de progeste ron dată de corpul galben inițiază faza secretorie, cu
stimularea secreției glandulare endometriale. În faza secretorie este descrisă o perioadă care se
calculează ca fiind nivelul maxim al LH -ului plus 7 zile sau momentul de cân d începe creș terea
progeste ronului plus 5 zile. Această perioadă se numește fereastră de implantare.10 Dacă se
implantează blastocistul, ace sta va produce hCG, care va menține funcț ional corpu l galben. Dacă
nu se implantează la 10 -12 zile are loc procesul de luteoliză, cu scă derea niv elului de progesteron
și Inhibina A și apar iția menstruaț iei.1516

II. Definirea ș i fiziopatologia sindromului ovarelor micropolichistice

Definiție
Sindromul ovarelor micropolichistice reprezintă o afecțiu ne multifactorială, care se întâlnește la
femeia în perioada reproductivă ș i prezin tă un impact important asupra sănătății și stă rii de bine a
acesteia.17 Poate fi descris simplu drept o afecțiune frustrantă pentru femei ce necesită o abordare
medicală complexă . De asemenea este cea mai frecventă afecțiune endocrină în perioada
reproductivă a femeii. Acesta prezintă implicaț ii serioase asupr a reproducerii, metabolismului și
sănătăț ii psihologice.181920

Incidenț a
Datorita diversităț ii mari de fenotipuri și a lipsei unui consens asupra cri teriilor de diagnostic,
incidenț a acestuia variază între 4 -18% în funcție de criteriile utilizate de către medici, frecvent
sindromul ovarelor micropol ichistice fiind subdiagnostic at, dar posibil și supradiagnosticat.21
Incidența mai crescută se întâ lnește dacă pentru definire sunt utilizate criteriile Rot terdam.
Conform Clark și colaboratorii în lucrarea intitulată ,, Weight loss in obese infertile women
results in improvement in reproductive outcome for all forms of fer tility treatment” sublini ază
impactul economic important pe care îl are această afecțiune în Australia.222324

Istoric
Prima descriere a sindromului de ovare micropolichistice datează din 1935. Ace asta a fost
realizată de către Irwing Stein și Micha el Leventhal prin caracterizare a unui număr de 7 femei
descriind următoarele elemente : amenoree, hirsutism, obezitate și ovare cu c histuri. În timp s -a
realizat că în acest sindrom pot fi încadrate mult mai multe femei, deoarece există o varietate
crescută a manifestărilor clinice, existând și cazuri cu forme mult estompate. Tot aceștia
considerau că anovulația este secundară capsulei ovariene mult îngroșate.25
Complexitatea sindromului a du s la multiple opinii diferite în ceea ce privește modul de definire
și încadrare a pacientelor. Pentru a se ajunge la un consens și astfel la adoptarea unei definiții

unanim acceptate s -au depus eforturi încă din 1990. Astfel au fost eleborate primele crit erii de
includere de către Institutul Național de Sănătate din Statele Unite ale Americii.26

Importanț a temei
Afecțiune complexă cu impact economic major asupra bugetelor de sănătate. Sistemul de
sănătate american cheltuieș te anual aproximativ 4 mili arde de dolari cu diagnosticul ș i tratametul
SOMPC. Un aspect important este repreze ntat de infertilitatea secundară acestui sindrom,
datorată anovulației. Pacientele se confruntă frecvent cu 2 probleme severe, una legată de
calitatea vieții, datorită modificărilor induse de hiperandrogenism ( hirsutism, acnee e, tulburări
menstruale), iar cea de -a doua legată de infertilitatea secundară oligo -anovulației.2728

Etiologie
Aceasta este înca incomplet elucidată , deși mai multe teorii încearcă să explice sindromul. De -a
lungul timpulu i au fost organizate mai multe î ntâlniri științ ifice cu scopul de a se ajunge la un
consens privind criteriile de definire ale sindr omului, managementul infertilităț ii și de a evalua
cunoștiinț ele existente. 1829
Acesta conform mai multor autori este un sindrom complex cu etiologie încă nedescoperită.29
Evident un astfel de sindrom nu poate fi explicat decât prin întrepătrundere a mai multor cauze
etiologice. ( vezi schema 1)202530

Schema 1 – Interrelația factorilor etiologici în cad rul SOMPC

Aceste categorii de factori cu potențial etiologic se influențează reciproc, stilul de viață împreună
cu componenta genetică determină apariția modificări lor hormonale .
Rezistența la insulină este unul dintre factorii importanți incriminați în SOMPC.31 După unele
studii având o incidență de 50 -70% din totalul cazurilor de SOMPC. Discuțiile apar în cazurile să
spunem subclinice, în care multe dintre elementele definitorii sunt estompate, iar rezistența la
insulină este minimă sau chiar absentă. 303233Acest fapt apare mai ales în cazul criteriilor de
clasificare adoptate de ESHRE /ASRM la Rot terdam, fapt care a dus la includerea mai multor
femei în acest sindrom.22 Este cunoscut faptul că rezistența la insulină și hiperinsulinemia
secundară au un rol important în cadrul s indromului metabolic și influenț ează fertilitatea
persoanelor afectate. 3432

Clasificarea sindromului
Așa cum am prezentat mai sus, de -a lungul timpului au fost propuse și adoptate mai multe criterii
de clasificare și încadrare a pacientei în sindromul ovarelor micropolichistice. Doar analizând
aceste informații se poate observa ușor necesitatea cât și importanța existenței unei caracterizări
cât mai bune a sind romului pentru un diagnostic co rect.17 SOMPCFactori
genetici
Obezitate
/stil de
viață
Rezistență
la insulinăHiperandr
ogenism

În 1990 au fost emise criteriile Institutului Național de Sănătate care mandatau obligatorii pentru
diagnostic prezența simultană a anovulației și a hiperandrogenismului. Hiperandrogenismul fiind
diagnosticat clinic prin prezența hirsutismului sau acneei s au biochimic, prin testele de
laborator.28 Aceste criterii au determinat opoziții deoarece exista percepția privind aspectul
polichistic caracteristic al ovarelor, deși existau studii care sublinias eră prezența ovarelor cu
aspect polichistic și la femei cu ovulație normală , fără alte tulburări.2225
Poate cea mai cunoscută și utilizată clasificare este cea propusă de către ESHRE/ASRM din
2003 Rot terdam, Olanda. Cunoscute drept criteriile Rotterdam de diagnostic pentru SOMPC
acestea au evidențiat o prevalență crescută a pacientelor care se confruntă cu această problemă de
sănătate. (Tabel 1 )35363738
Două din următoarele trei criterii :
Oligo/ Anovulație
Hiperandrogenism
• Clinic ( hirsutism, alopecie caracteristică sexului masculin)
• Biochimic ( testosteron crescut)
Criterii ecografice

Tabel 1 – Criterii Rotterdam de diagnostic SOMPC

Acestea au fost adoptate și sunt utilizate în țările europene, asiatice și Australia. 39
Discuțiile care au apărut apoi legate de introducerea criteriului ecografic în diagnosticarea
sindromului subliniau creșterea numărului de paciente incluse. Un alt aspect dezbătut a fost cel
care afirmă că diagnosticul poate fi susținut și dacă este găsit ecografic un singur o var ce
îndeplinește criteriile.39 Criteriile ecografice au fost combătute și de creșterea erorii da torită
examinatorului care face numărătoarea ecografică. Alte studii au arătat existența de paciente care
în afară de criteriul ecografic nu îndeplineau alte criterii pentru a fi încadrate în acest sindrom.
Într-un studiu din 2013 publicat în Human Reprodu ction de către Marla E. Lujan este propus și
subliniat că dacă se schimbă criteriul ecografic la 26 de foliculi pe ovar e sensibilitatea crește, dar
se pierd formele ușoare ale sindromului. 3940

În schimb în 2006 societatea americană ,,Androgen Excess Society” (AES) a propus alte criterii
de definire a sindromului , subliniind faptul că SOMPC este la bază o afecțiune hiperandrogenică .
(Tabel 2) 193541

Hiperandrogenism – criteriu obligatoriu și
Disfuncție ovulatorie sau
Morfologie ovariană polichistică
* cu excluderea în prealabil a altor cauze de hiperandrogenism și anovulație
Tabel 2 –Criterii AES 2006 de diagnostic SOMPC

În 2009 AES ( Androgen Excess Society) și PCOS Society au întărit și stabilit criteriile de
includere pentru sindromul ovarelor micropolichistice. (Tabel 3)35
Două criterii simultane obligatorii
Hiperandrogenism (clinic +/ – biochimic)
Oligo/anovulație +/ – ovare polichistice
* cu excluderea în prealabil a altor cauze de hiperandrogenism și anovulație
Tabel 2 –Criterii AES 2009 de diagnostic SOMPC

Discrepanța majoră în diagnostic apare datorită interpretărilor diferite în cazul ginecologilor și
endocrinologilor. Cuss ons și colaboratorii au arătat î ntr-un studiu efectuat pe medici că
ginecologii pun preț pe criteriul ecografic, pe când puțin peste 10 % dintre endocrinologi țin
seama de aspectul imagistic.353742
Dacă inițial se definea un singur fenotip al acestui sindrom, caracterizat prin anovulație cronică
și hiperandrogenism, în prezent sunt propuse 4 fenotipuri având la bază c riteriile Rot terdam.
Acestea sunt propu se cu scopul de a îmbunătății ră spunsul la tratament, mai ales în cazul
pacientelor infertile.19242842 ( Schema 2 )

Schema 2 – Cele 4 fenotipuri SOMPC – criterii încadrare

Lipsa unui consens general privind criteriile de diagnostic duce la dificultatea estimării corecte a
prevalenței acestui sindrom.28 O simplă analiză arată că dacă se utilizează criteriile din 1990 ale
NIH se ajunge la un procent de 6 -8%, criteriile AES determină un procent de 10 -15%, pe când
criteriile Rot terdam arată cea mai mare prevalență de 15 -25%.
Anovulația este defin ită drept absența sau menstrația neregulată, nepredictibilă și nu necesită
teste suplimentare pentru diagnostic.43 Atunci când există incertitudini sau este necesară
demonstrarea clară se face o dozare simplă a progesteronului seric. Dacă această valoare este sub
3 (ng/ml diagnosticul de anovulație este cert, dar trebuie avut în vedere momentul determinării
în rapor t cu ciclul menstrual.434

Caracteristici histopatologice

Un aspect important î l reprezintă descrierea anatomopatologică î n cazul ovarelor
micropolichistice. Aspectele macroscop ice, descrise intraoperator, atât la laparotomie cât și î n
cazul laparoscopiei sunt : ovare mărite de volum, capsula ovariană îngroșată , alb -sidefie, •hiperandrogenism
•ovare polichistice
•cicluri ovulatorii•anovulație cronică
•ovare polichistice
•absența
hiperandrogenismului
clinic sau biochimic•hiperandrogenism
•anovulație cronică
•ovare normale •hiperandrogenism
•anovulație cronică
•ovare polichistice
Fenotip I
Fenotip II
Fenotip III
Fenotip IV

multiple c histe foliculare. Dacă este secționat ovarul prezintă o stromă îngroșată, bog ată. (
Schema 3)

Schema 3 Aspecte macroscopice ș i microscopice ale ovarului micropolichistic

Manifestări clinice
Datorită heterogenității acestui sindrom manifestările clinice sub care se poate prezenta sunt
multiple și pot avea un impact socio -emoțional important pentru pacientă. ( Schema 4) Macroscopic
volum
ovarian
crescut
capsulă
îngroșată
culoare alb –
sidefie
numeroase
chisturi
foliculare
corp galben
sau albicans
cicatricialMicroscopic
stromă
ovariană
abundentă
granuloasă
subțiată,
atretică
strat tecal
bine
reprezentat

Schema 4 – manifestări clinice

Seboree și acnee
Sunt două dintre semnel e supărătoare pentru o femeie, mai ales în cazul femeii tinere în perioada
de activitate sexuală, care pot avea consecințe severe asupra vieții socio -emoționale. Adesea
reprezintă și una din cauzele pentru care se prezintă la medicul specialist. Acneea și seboreea
apar datorită unui dezechilibru î n reglarea activității glandelor sebacee. Aceste glande sunt
hormonal dependente, fiind înalt sensibile la hormonii androgeni ( testosteron), hormon secretat
în exces în cazul sindromului ovarelor micropolichistice .44 Testosteronul determină stimularea și
proliferarea glandelor sebacee în special în zona feței, bărbiei și spatelui. Frecvent această
producție excesivă de sebum sub acțiunea bacteriilor de la nivelul tegumentelor se modifică,
căpătând și miros neplăcut. 182034

Hirsutism
Conform datelor din literatura de specialitate acesta afectează între 5 ș i 8% din tre femei și se
datorează fie unei creș teri a testo steronului, fie unei sensibilități crescute a foliculilor piloși la
concentraț ii normale ale hormonilor androgeni. Sindromul ovare lor micropolichistice reprezintă
cauza cea mai frecventă de hirsutism , acesta apă rând î n 70% din tre cazuri . Definiția
hirsutismului este: simptom hiper androgenic reprezentat prin creșterea în exces a părului la femei Manifestări clinice
secundare
hiperandrogenismului
seboree
acnee
alopecie
androgenică
hirsutismManifestări clinice
secundare disfuncției
ovariene
oligo/anovulație
oligo/amenoree
ovare
multichistice
ecografic

în zone caracteristice sexului masculin ( bărbie, față , piept ). Acesta s e traduce prin efect inestetic
și afectare a secundară psiho -socială a pacientei .2030

Alopecia
Alopeci e cu aspect androgenic secundară nivelului crescut de testosteron ș i androstendion.45
Aspectul tipic e ste de alopecie frontală și parietală, zonele temporale ș i occipitale prezentând păr
des.46 Nu există zone delimitate de alopecie, ci urmăreș te tipicul masculin.27

Tulbură rile menstruale
Acestea sunt întâ lnite frecvent la pacientele cu OMPC și reprezintă una din principale le acuze
pentru care se prezintă la medic. Oligoamenoreea și amenoreea reprezintă simptome clasice
pentru SOMPC și î n peste 90% din cazur i diagnosticul este confirmat. Î n cazul ame noreei
pacienta prezintă o formă severă de hiperandorgenism î n comparaț ie cu pacientele cu
oligomenoree. 304447

Anovulația
Reprez intă un criteriu definitoriu pentru încadrarea în acest sindrom și una dintre cauzele
principale pentru care femeia caută ajutor medical. Anovulația reprezintă și cauza tulburărilor
menstruale determinând frecvent apariția oligo -amenoreei. În general sunt descrise mai pu țin de
6 cicluri menstruale pe parcursul unui an, spațiate la intervale mai mari de 35 de zile. 43
Anovulația cronică este definită pe baza:
• Excluderii altor cauze de anovulație (hipotiroidie, hiperprolactinemie)
• Determinarea progesteronului premergător menstruației și/sau
• Absenței vizualizării corpului luteal la ecografie pentru 3 cicluri consecutive
Ovulația se definește pe baza unei valori a progesteron ului mai mare de 5ng/ml.
Oricum doar semnalarea tulburărilor menstruale nu este sufic ientă pentru încadrarea femeii î n
SOMPC.22324448

Tulbură rile psihologice
Pe lângă semnele și simptomele supără toare p recum hirsutism, acnee, anovulaț ie, infe rtilitate,
afectarea p sihologică reprezintă o problemă importantă secundară acestui sindrom. 20Toate

modifică rile care apar au un i mpact semnificat iv asupra calității vieț ii pacientelor . Acestea pot
suferi de anxie tate și depresie în timp, afecțiunea avâ nd un real impact negativ asupra imaginii de
sine.4920 Nivelul cre scut de testosteron are implicații și î n cadr ul relației de cuplu, iar un a spect
important de subliniat este infertilitatea cu care se confruntă pacientele. Un factor cheie este
reprezentat de obezitate, care amplifică și mai mult problemele psihologice. 49

Relaț ia Obezitate – SOMPC

SOMPC afectează atât femeile normoponderale cât ș i pe cele supra – si subponderale . Este
cunoscut că obezitatea determină afectarea lanț ului hipofizo -hipotalamo -ovarian, dar cel mai
frecvent obezitatea se asoci ază cu rezistența la insulină și hiperinsulinemie secundară. Acest fapt
determină î n timp ap ariția hiperandrogenismului, administ rarea medicației antidiabetice
determină scă derea insulinemiei, ia r secundar se produce ș i o reducere a nivelului
testosteronului.3021 Teoretic conform Speroff prin 3 mecanisme obezitatea poate predispune la
anovulație:
1. Rezistență crescută la insulină cu hipersinulinemie secundară determinând creșterea
nivelului hormonilor androgeni
2. Reducerea producției hepatice de globulină ce leagă hormonii sexuali (SHBG)
3. Creșterea estrogenului secundară activității crescute de aromatizare a androgenilor
Deși relați a obezitate -ovar micropolichistic este evidentă , nu toate pacien tele cu obezitate
prezintă ș i acest sindrom. Deci cu siguranță sunt și alte elemente care infl uențează apariția
acestei afecț iuni. Incidența obezității la aceste paciente este cuprinsă între 50 și 75%. Obezitatea
pare să acționeze drept f actor trigger. Obe zitatea descrisă este de tip masculin, cu dispunere
abdominală în special. 1850
Nu este demonstrată o relație directă între obezitate – SOMPC ș i infertilitate, dar este clar
impactul negativ al obe zității asupra concepției î n cazul pacientelo r cu SOMPC. Obezitatea
determină lipsă de ră spuns la stim ularea cu clomifen citrat, rezultate s labe î n cazul tehnicilor de
reproducere umană asistată . 333051
De asemenea s -a observat că o reducere în greutate cu cel puțin 5 kg la aceste paciente,
determină o îmbunătățire a răspunsului la terapii, mai ales în ceea ce privește rezultatul stimulării
ovari ene.

Afecțiuni secundare în cursul vieții

Pacientele diagnosticate cu SOMPC prezintă un risc crescut să dezvolte de -a lungul vieții
hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom metabolic.3349
Sindromul metabolic reprezintă o constelație de tulburări ce apar secundar rezistenței la insu lină.
Diagnostic ul se bazează pe prezența a 3 din următoarele 5 criterii: ( Tabel 4)

Criteriu diagnostic Definiție
Circumferință abdominală crescută »94cm la bărbați; »80cm la femei
Hipertriglicideremie »150mg/dl
HDL colesterol scăzut «40mg/dl bărbați; «50mg/dl femei
Tensiune arterială crescută »130/85mmHg
Glicemie a jeun crescută »100mg/dl
Tabel 4 Criterii diagnostic sindrom metabolic.

Acesta se regăsește la 30 -50% dintre pacientele cu SOMPC și reprezintă un factor de risc în plus
pentru dezvoltar ea în timp a diabetului zaharat și a hipertensiunii arteriale.301852
Afecțiunile cardiovasculare pot apărea frecvent la aceste paciente, mai ales dacă sunt asociați
următorii factori de risc: tensiune arterială crescută, diabet zaharat, dislipidemie, obezitate.5354

Investigaț ii paraclinice

Investigaț ii de laborator
Cel mai frecvent diagnosticul de ovare micropolichistice este susț inut de testele de laborator.
Atunci când examinarea clinică ridică suspiciunea primele teste paraclinice includ dozarea TSH,
FSH, LH, prolactină , testosteron, DHEAS, insulinemia.5556 Calculul raportului FSH /LH este util
în diagnostic.4 Deși o investigaț ie costi sitoare , determinarea AMH -ului poate fi utilă î n
diagnostic.

Investigaț ii imagistice
Ecografia transvaginală reprezintă una dintre pri ncipalele metode de diagnostic î n cadrul
pacientelor cu ovare micropolichistice. Ace asta a devenit cu adevărat importantă odată cu
adoptarea criteriilor Rot terdam de definir e. Aspectul ecografic reprezentând unul dintre criteriile
principale. 3940 ( Imagine 1)

Imagine 1 – ovar de aspect normal, foliculi antrali

Exami narea standard este reprezentată de ecografia transvaginală . ( Tabel 5)
Tehnica exam inării Criteriu
Volum ovarian ≥10cm3
Număr foliculi ≥12/ovar cu diametru între 2 -9cm

Tabel 5 – Criterii ecografice pentru definirea OMPC

Volumul ovarian, cât și numărătoarea foliculilor este subiectivă depinzând de medicul care
efectuează ecografia. Din această cauză și mai ales a rezultatelor privind sensibilitatea și
specificitatea acestei metode există o discrepanță crescută între utiliz area ei de către medicii
ginecologi comparativ cu cei endocrinologi. Morfologia ovariană este influențată de utilizarea
contracepției orale combinate și de vârstă. În cazul pilulelor contraceptive se recomandă o pauză
de cel puțin 3 luni de la oprirea lor până la examenul ecografic al ovarelor.

Conform unor studii 20% dintre femeile de vârstă reproductivă prezintă ovare cu aspect
multichistic, fără a prezenta vre -o altă caracteristică de ovare polichistice. Acest fenomen se
întâlnește cu precădere la adole scente.191857

Imagine 2 : Ovar polichistic
Rezonanța magnetică nucleară poate fi utilă în diagnosticul acestor paciente, având o
sensibilitate crescută, dar prezintă specificitate redusă.

Mecanisme fiziopatologice

Fiziopatologia SOMPC este încă incomplet cunoscută, chiar dacă î n ultimii ani s -au făcut
progrese importante. Evident că nu putem vorbi de un s ingur me canism implicat, ci cu siguranță
de mai multe care se întrepă trund. Hiperandrogenismul, tulburările menstruale și prezența
aspectului de ovar polichistic sunt elementele clasice de diagnostic.58
Hiperandrogenismul rămâne unul dintre factorii caracteristici ai acestui sindrom, fiind inclus de
toate criteriile de definire. Prin simptomatologia pe care o determină, acnee, hirsutism sau
alopecie determină pacienta să se prezinte la medic. Pentru stabilirea diagnosticului de
hiperandrogenism se poate recurge ușor și la teste paraclinice.59 Determinarea testosteronului

total, a dehidroepiandrosteronului ( DHEAS) și a hormonilor androgeni liber circulanți pot fi
utile în orientarea diagnosticului. 18332532
Tulburările menstruale apărute datorită oligo -anovulației sunt caracteristice acestui sindrom, dar
cel mai frecvent pacientele caută ajutor medical atunci c ând nu reușesc să rămână însărcinate .
Aspectul de ovar polichistic rămâne în schimb cel mai dezbătut criteriu inclus în unele definiții.
Deși acest criteriu dă și denumirea sindromului părerile sunt divergente în ceea ce privește
relevanța clinică. Discrepanțele apar mai ales între ginecologi ș i endocrinologi, cei din urmă
contestând utilitatea criteriului ecografic.
O multitudine de alți factori au fost aso ciați apariț iei acestui sindrom , deși nu au fost incluși în
diagnostic . Factori de risc precum obe zitatea, dislipid emia, rezistența la insulină, disfuncția
endotelială și prezenț a sindromului metabolic sunt amplu investigaț i.32
Dislipidemia î n cazul pacientelo r cu SOMPC a fost investigată pornind de la nivelu l de colesterol
și trigliceride, pentru care s -au ide ntificat valori crescute. Aceasta se întâlneș te indiferent de
valoarea IMC, dar obezitatea este frecvent asociată. Valoarea HDL -colesterol este redusă la
aceste paciente. O explicație este reprezentată de existența rezistenței la insulină, fapt cunoscut
că intervine î n modifi carea profilului lipidic. O altă explicație este oferită de secreția crescută la
nivel ovarian ș i suprarenal a hormonilor androgen ici. Efectu l acestora este compl ex,
hiperandrogenismul determinând activitatea crescută a lipazei hepatice. 30
Hipersecreția de LH secundară unei descărcă ri crescute de GnRH. LH are rolul de a stimula la
nivelul ova rului celulele tecale, determinând secreț ie de androgeni, testosteron. Testosteron ul
care datorită unui deficit de FSH determină hiperandrogenemie, neexistând un alt mecanism care
să regleze cantitatea de testosteron . 30
În cazul pacie ntelor cu SOMPC s -a constatat că există o creștere a ni velului de DHEAS prin
hiperstimularea glandelor adreno -suprarenale.
Hiperinsulinemia ș i hiperandrogenismul determină afectarea dezvoltării și creș terii foliculare la
nivel ovarian.
Poate unul dintre cele mai descrise și studiate mecanisme implicate î n patologia sindromului
ovarelor micropolichistice este reprezentat de rezistența la insulină cu hiperinsulinemie
secundară ș i hiper androgenism.60
Pacie ntele cu SOMPC se caracterizează prin prezența testelor de toleranță la glucoză modificate,
aceasta manifestându -se încă de la vârste tinere. Frecven t conversia de la teste de toleranță

modificate la diabet zaharat manifest apare repede. Riscul pentru diabet zaharat apare
independent de indicele de masă, dar prezența obezității constituie un factor de risc suplimentar.
2034Există o recomandare a societăților ASRM și ESHRE privind efectuarea testului de toleranță
la glucoză la pacientele supraponderale diagnosticate cu sindromul ovarelor micropolichistice.
Pe lângă rezistența la insulină, diabet zaharat, dislipidemie, pacientele cu SOMPC prezintă un
risc cresc ut pentru dezvoltarea afecțiunilor cardiovasculare. Acest risc este susținut de prezența
unor factori precum disfuncție endotelială, creșterea grosimii intimei vasculare, calcificare
crescută la nivel carotidian. Încă nu există un consens clar în ceea ce p rivește relația dintre
SOMPC și boala cardiacă, existând studii care au ajuns la rezultate contradictorii.
Pacientele au un risc crescut de a dezvolta hipertensiune arterială , iar în sarcină de apariție a
preeclampsiei.
Hipertensiunea arterială reprezint ă o cauză importantă pentru apariția bolii cardiace. Prevalența
hipertensiunii este crescută în cazul pacientelor cu ovare micropolichistice comparativ cu restul
populației. Un impact major este reprezentat de indicele de masă corporală crescut la aceste
paciente. Hiperandrogenemia se asociează independent cu dez voltarea hipertensiunii.

Implicaț ii genetice

SOMPC poate fi ușor definit drept un sindrom genetic complex , definit prin implicarea directă a
unor factori de mediu și genetici. Ipoteza implicării genetice în apariția acestui sindrom stă la
baza observaț iei caracterului familial. Se poate v orbi despre o agregare familială , rudele de
gradul I cu acest sindrom rep rezentând un factor de risc. 20 -40% până la 70% conform unor
studii este rata de diagnostic la rude de gradul I. Deoarece nu toate persoanele cu antecedente
heredo-colaterale de SOMPC dezvoltă sindromul reiese ș i implicarea altor factor i cu potenț ial
trigg er ( obezitate, hiperinsulinemie) .3061
Prima relatare îi aparține lui Cooper care î n 1968 discuta despre natura ereditară î n SOMPC.
SOMPC poate fi asemăna t cu dibetul zaharat tip 2, cele două afecțiuni posibil să aibă câ teva
mecanisme genetice comune. Două strategii diferite au fost urmate pentru identificarea genelor
implicate.

III. Diagnosticul diferențial al sindromului ovarelor polichistice și
implicațiile sale pe categorii de vârstă

Diagnostic diferențial (vezi schema 5)
Așa cum am mai scris SOMPC poate fi un diagnostic de excludere, necesitând o atenție sporită.
Frecvent trebuie exclusă disfuncția tiroidiană, hiperprolactinemia , hiperplazia congenitală
adrenală, sindromul Cushing, tumori secretante de hormoni androgeni, h iperandrogenism de altă
cauză. Acestă diferențiere pornește de la faptul că în cazul SOMPC nu există un test diagnostic
specific.
Disfuncția tiroidiană manifestată prin hipo sau hiper tiroidie poate avea un impact important în
repro ducerea umană, cât și în dezvol tarea normală a nou -născutului. Determinarea TSH, FT3,
FT4 pot fi utile în orientarea diagnosticului.22
Hiperprolactinemia este o cauză frecventă de amenoree și infertilitate. Există numeroase cauze
care pot duce la apariția hiperprolactinemiei, precum tumori secretante, tulburări fiziologice
( stress, exercițiu fizic intens), sarcina, alăptarea, medicamente ( antihipertensive, antidepresive).
Dozarea prolactinei orientează de cele mai multe ori diagno sticul.
Hiperplazia congenitală adrenală reprezintă un grup de afecț iuni transmise autozomal recesi v.
Se caracterizează prin reducerea sintezei de cortizon ce determină prin feedback negativ
creșterea ACTH cu secreție secundară de hormoni androgeni. Pacie ntele frecvent prezintă
oligomenoree, hirsutism și infertilitate, asemănător SOMPC. Cea mai frecventă formă întâlnită
este deficitul de 21 -hidroxilază datorat unei mutații genice CYP21. Diagnosticul este dificil și se
bazează pe identificarea deficitului d e 21-hidroxilază.22
Sindromul Cushing
Trebuie exclus în anumite cazuri pentru un diagnostic corect. Două forme sunt descrise: ACTH
dependent și ACTH independent. Pacientele cu sindrom Cushing frecvent acuză hirsutism,
tulburări menstruale și acnee. 226263
În cazul unei paciente cu oligomenoree, semne clinice de hiperandrogenism, toleranță modi ficată
la glucoză, hipertensiune arterială trebuie luat în considerare sindromul Cushing, iar dacă sunt
prezente și miopatii, piele subțiată, facies de ,,lună plină” probabilit atea este crescută.
Diagnosticul sindromului Cushing este dificil, testele existente având o sensibilitate redusă. 226465

Tumori secretante de androgeni
Acestea trebuie avute în veder e în cazul diagnosticului diferențial chiar dacă sunt rare, deoarece
se caracterizează prin tulburări menstruale și hiperandrogenism. Diagnosticul este paraclinic,
prin teste de laborator și investigații imagistice, computer -tomograf.
După cum se observă diagnosticul diferențial sau de excludere este dificil, majoritatea testelor
fiind nespecifice, iar manifestările clinice asemănătoare. 65

Schema 5 privind diagnostic diferențial/ excludere în cazul SOMPC

SOMPC și vârsta
Este bine cunoscut faptul că această afecțiune este întâlnită la femeia tânără, de vârstă fertilă.
Conform datelor din literatura de specialitate, fetele femeilor cu SOMPC se carac terizează prin
tulburări reproductive și metabolice precoce, asemănătoare cu cele ale adultului cu ovare
micropolichitice. De asemenea simpla dozare a AMH a arătat valori crescute la aceste tinere. Un
alt aspect este reprezentat de volumul mărit a l ovarelo r și hiperinsulinemia.57
S-a observat și creșterea nivelului leptinei la nou -născuții pacientelor cu SOMPC, fapt corelat cu
greutatea la naștere. 66

SOMPC suspicionat -investigații
pentru excludere alte cauzeTSH, FT3, FT4
prolactina
test toleranță la glucoză
orală
testosteron seric
test la dexametazonă în
cazul suspiciunii unui
sindrom Cushing
profil lipidic

Adolescența
Este încă dificil de diagnosticat mai ales în primii ani de după menarhă prezența acestui sindrom,
deoarece modificările normale secundare pubertății p ot mima acest sindrom.57 Adolescentele pot
prezenta cicluri anovulatorii, ovare cu aspect multichistic și semne de hiperandrogenism fără a
prezenta mai departe această afecțiune. Multe dintre aceste simptome au caracter tranzitor. 57
Cel mai frecvent adolescentele acuză tulburări m enstruale precum amenoree, oligomenoree sau
polimenoree, dar și simptome mult mai supărătoare precum hirsutism sau acnee.42
Hiperinsulinemia poate fi întâlnită frecvent în cazul adolescentelor fără a fi patologică,
manifestându -se tranzitoriu. 60

Complicaț iile SOMPC asupra sarcinii

Obține rea unei sarcini de către o femeie diagnosticată cu SOMPC necesită de cele mai multe ori
tratament de specialitate și crează dificul tăți medicului ginecolog.
O metaanaliză realizat ă în 2013 a arătat că s arcinile multiple reprezintă una dintre principale le
probleme care apar secundar utilizării stimulă rii ovariene la pacientele infertile cu SOMPC. 67
Conform datelor din literatura de specialitate în cazul pacientelor cu SOMPC se înregistrează un
procent ridicat de avorturi spontane comparativ cu populația neafectată.
Complicații sev ere precum hipertensiunea gestaț ională și preeclampsia sunt presupuse a fi mai
frecvent întâlnite în cazul pacientelor cu SOMPC. 6867
Diabetul gestațional – cea mai frecventă complicație apărută în sarcină la pacientele cu
SOMPC.69 Nece sită diagnostic precoce pentru a pre întâmpina un prognostic nefavorabil.
Pacientel e diagnosticate cu ovare micropo lichistice au un risc de trei ori mai mare decât restul
popu lației de a dezvolta diabet gestațional.

IV. Infertilitatea feminină de cauză ovulato rie: definiții ș i
diagnostic

Infertilitatea

Reprezintă una dintre principalele cauze pentru care pacientele cu SOMPC se prezintă la medic.
Sterilitatea nu este doar o problemă a femeii sau cuplului, ci una de importanță socio -economică,
prezentând un impact important pentru serviciile medicale. SOMPC – cauză importantă de
infertili tate anovulatorie . Aici medicul de confruntă cu un paradox, în ciuda unei rezerve
ovariene bune, pacienta n u prezintă ovulații. 70
Anovulați a și oligoovulația reprezintă cauze impor tante de infertilitate. Anovulația poate fi
demonstrată atât clinic cât ș i paraclinic (ecografic) prin absența folicului dominant, absenț a
endometrului trilaminar, absența glerei cervicale. În lipsa ovulaț iei apare oligo menoreea sau
amenoreea secundară. Î n general durata ciclului menstrual se consideră normal între 25 ș i 35 de
zile cu o medie de 28 de zile. Dacă sunt depăș ite cele 35 de zile se numește oligomenoree. Dacă
menstruația lipsește 6 luni de zile poartă numele de amenor ee secundară. Lipsa ovulației poate fi
clasificată din mai multe aspecte: din punct de vedere clinic (primar sau secundar), din punct de
vedere al organului afectat ( hipotalamus, hipofiză, ovar) și din punct de vedere al reglă rii (
hormonal, metabolic, gene tic). Pe baza acestor premise și luând în considerare și durata ciclului
menstrual și nivelul seric al FSH -ului și al estradiolului, Organizația Mondială a Sănătăț ii
(OMS/WHO) a clasificat anovulația î n trei mari categorii, astfel: clasa 1 cuprinde anovul ația dată
de afectarea hipotalamusului și/sau a hipofizei și concentrația serică scăzută a FSH -ului și a
estradiolului. Afectarea și lipsa funcționării ovariene împreună cu concentrația serică crescută a
FSH-ului și scăzută a estradiolului caracterizează clasa 3 de anovulație. Aceasta mai este
cunoscută sub denumirea de insuficiență ovariană prematură, descrisă la pacientele cu vârstă
până î n 40 de ani. Însă aceste două clase împreună reprezintă minoritatea, aproximativ 20%
dintre cazurile c u anovulaț ie, restul de aproximativ 80% sunt cuprinse în clasa 2, reprezentată de
pacientele cu nivelu ri serice normale ale FSH -ului ș i ale estradiolului, pacientele cu sindromul

ovarelor polichistice.71 ( Tabel 6). Sunt excluse din cel e 3 clase pacientele cu anovulaț ie datorată
hiperpro lactinemiei, disfuncțiilor tiroidiene și disfuncț iilor adrenale.72
Clasificare OMS(WHO) Profil hormonal Organ implicat
Clasa 1 FSH ↓, estradiol ↓ Hipotalamus – hipofiză
Clasa 2 FSH N, estradiol N Hipofiză – ovar
Clasa 3 FSH ↑, estradiol ↓ Ovar
Tabel 6 – Clasificarea cauzelor de anovulație
De asemenea este foarte important de stabilit rezerva ovariană a paci entelor. Acest lucru ne ajută
să diagnosticăm și să tratăm cauza anovulației. Rezerva ovariană reprezintă numărul de foliculi
antrali prezenți în ovar și care pot fi stimulați la momentul respectiv, cu apariția foliculilor
dominanți.7374 Ca și markeri de predicție ai rezervei folo sim ecografia transvaginală cu
numărătoarea de foliculi antrali (AFC) și marker endocrin AMH ( exprimat de ce lulele
granuloase ale foliculilor cu dimeniuni între 2 și 6 mm) .75 Un număr peste 12 foliculi antrali pe
fiecare ovar fiind sugestivi pentru o rezervă ovariană excesivă, la fel și o valoare a AMH peste
3,4 ng/m l.7677

Mecanismele prin care s -a înce rcat explicația anovulaț iei la pacientele diagnosticate cu SOMPC:
1. Teoria autoinhibiției – numă rul mare de foliculi ovariei determină un feedback negativ,
exercitând o acț iune inhibitorie
2. Efectul LH asupra selecț iei foliculare
3. Lipsa de rupere a folicului
4. Activitatea crescută a catecol – o – metiltransferazei
5. Teoria ovocitelor anormale
6. Teoria valorilor crescute AMH ce determină lipsa selectă rii folicului dominant prin
acțiune antagonică FSH

Un aspect importat este legat de calitatea ovocitelor, deoarece , deși paci entele ră spund bine la
inductorii de ovulaț ie, lucru tradus prin recoltarea unui numă r crescut de ovocite la puncție,
rezultatele obținute, adică rata de fertilizare, implantare și de sarcini obț inute, sunt modeste. Deci
deși un număr mare de foliculi sunt obținuț i, ovocitele recoltate sunt de slabă calitate. 78798081
Un alt element care duce la apariția infertilităț ii este r eprezentat de asocierea obezității ș i a
sindromului metabolic la aceste paciente. Obezitatea având un impact negativ substanțial asupra
funcț iei reproductive. Aceasta determină afectarea ovulaț iei, ovocitelor și a endometrului. 82
Foliculogeneza este un proces mediat de o multitudine de factori precum proteine, steroizi,
citokine și factori de creștere, ce realizează un micromediu specific. În cazul ovarelor
polichistice t oate mecanismele care intervin î n foliculogeneza fiziologică sunt perturbate.2018
Conform Colegiului American de Obstetrică și Ginecologie avem următorii markeri pentru
aprecierea rezervei ovariene75: ( Tabel 7)

FSH și estradiol AMH AFC
Nivel seric zilele 2 -3 ale CM Se poate recolta oricând Foliculi 2 -10 mm
Poate varia între cicluri Nu variază între cicluri Zilele 2 -5 ale CM
Nivel crescut FSH – rezervă
redusă, răspuns redus la
stimulare Valoare redusă – rezervă
redusă, răspuns redus la
stimulare Se corelează cu răspunsul
ovarian la stimulare
Nu datează eșecul de a
concepe Nu datează eșecul de a
concepe Nu datează eșecul de a
concepe
Tabel 7 – Clasificare markeri rezervă ovariană
Ovarian Reserve Testing. The American Colleage of obstetricians and Gynecologist. Committee Opinion. January 2015, Number 618

V. Principii ale stimulă rii ovariene controlate

Infertilitatea în cazul pacientelor cu OMPC se datorează în mare parte anovulației. În cazul în
care pacientele nu prezintă alte afecț iuni asociate ( endometrioză, patologie tubară ) iar partenerii
lor sunt normospermici sau prezintă o patologie ușoară se încearcă induce rea monoovulaț iei cu
următorii produși: clomifen citrat, letrozol (inhibitor de aromatază) , gonadotrofine și medicație
adjuvantă metfor min ș i inositol. Uneori se apelează la tratamentul chirurgical pentru inducerea
ovulației adica drillingul ovarian per laparoscopic, din ce în ce mai puțin agreat pri ntre
specialiștii în reproducere umană asistată.
Metforminul ca ș i inositolul se pot a dmin istra concomitent cu medicaț ia de stimulare sau se pot
administra singular în vederea obținerii monoovulației doar cu ajutorul lor ală turi de modificarea
stilului de viață sau măcar reglarea ciclului menstrual . Deș i mai putin eficient ca pilulele
anticonce pționale, s -a dovedit ca metforminul este util in hiperandrogenism ( hirsutis m, acnee,
testosteron crescut) deci î n fenotipurile care cupr ind hiperandrogenismul, ameliorând
simptomatologia, uneori ducând și la scădere ponderală .83 Rezultatele unui raport internaț ional
din 2009 au fost reducerea utiliză rii metforminului strict pentru pacientele cu OMPC și
intoleranță la glucoză , pentru celelate paciente utilizâ ndu-se medicamentele clasice pentru
obținerea ovulației. Tot în aceeași perioadă un studiu multicentric americ an a demonstrat
utilitatea clară a clomifenului față de metformin.84 Date din baza Cochrane au prezen tat rata de
sarcini ma i mare pentru pacientele cu OMPC care au avut tratament cu metformin față de lotul
placebo. La pacientele cu OMPC cu IMC < 30 metforminul poat e fi folosit ca prim tratament în
defavoarea clomifenului. În ceea ce privește această terap ie nu au fost cazuri tratate cu
metformin unde endometrul să fie subțire, să apară sarcini gemelare și nici monitorizarea
ovulației nu a fost așa costisitoare, fiind î n concluzie unele avantaje și în favoarea metforminului.
În oric e caz metforminul trebuie luat î n considerare ca terapie în OMPC înaintea administră rii de
gonadotrofi ne sau a drillingului ovarian.85 În ceea ce priveș te fertilizarea in vitro mai multe studii
au arătat că nu există un beneficiu al administrării concomitente de metformin în ceea ce priveș te
rata de sarcini dar că u tilizarea lui ar putea să reducă riscul de apariț ie al sindro mului de
hiperstimulare ovariană .86

Terapii utilizate î n cazul pacientelor diagnost icate cu infertilitate secundară sindromului
ovare lor micropolichistice ( Tabel 8)

Pacientele cu SOMPC se confruntă cu infertilitate de cauză anovulatorie. As tfel că tratamentele
recomandate au încercat să corecteze ace st aspect prin stimularea ovulaț iei. Mai multe terapii au
fost propuse ș i sunt utilizate. Încă nu există un consens în legătură cu cea mai eficientă terapie,
iar părerile sunt împărțite. 51

Clomifen citrat
Poate unul dintre cele mai utilizate medicamente administrate în cazul acestor paciente.
Colegiul American de Obstetrică și Gi necologie recomandă ca primă terapie clomifen citrat ul.
Antiestrogenic central, a dministrarea sa se face începând cu ziua 3, protocoalele recomandând
administrarea timp de 5 zile (zilele 3 -7 sau ulterior a fost propusă schema de administrare zilele
5-9 ale ciclului menstrual ), iar doza iniți ală este de 50 mg/zi . Se poate crește cu încă 50mg/zi
dacă răspunsul este nefavorabil, mai ales în cazul pacientelor obeze.47 Dacă nu ră spunde la doza
maximă de 150mg se consideră rezistență la clomifen citrat și se recomandă administrarea de
gonadotrofine. Cazurile rezistente sunt raportate în special la pacientele cu obezitate severă și
hiperandrogenism. În general 70 -80% dintre paciente răspund favorabil la tratament, conform
Speroff. Răspunsul depinde însă de mult mai mulți factori, precum vârsta pacientei, IMC.5187

Metformin
Utilizat în principal î n tratamentul medicamentos al pacientelor cu diabet zaharat, a cesta a fost
propus ș i este utilizat ca stimulator al ovu lației la pacientele cu SOMPC. Deși este eficient în
inducerea ovulației, rata de sarcini obț inută este redusă. De asemenea nu se poate prezice care
paciente vor răsp unde favorabil și nu există studii care să demonstreze siguranța acestuia în
cursul sarcinii. 838488

Letrozol
Inhibitorii de aromatază sunt o clasă de medicam ente introduse pentru prima oară în 2001 pentru
inducerea ovulației, creâ nd încă de la început controverse în ceea ce privește eficiența ș i fiind
comparat în permanență cu clomifen citratul.89 Aromataza este o enzimă necesară în sinteza

estrogenilor, ce se găsește în mai multe țesuturi și organe precum: ț esutul adipos, ovar, sân, ficat,
mușchi, creier.90
Inițial s -a crezut că determină un feed back negativ la nivelul axului hipotalamo h ipofizar,
determin ând creș terea sintezei de gonadotrofine, ce stimulează ulterior ov arul. Apoi a fost
demonstrat că acționează prin blocarea producerii estrogenilor din androgeni. Letrozolul era
folosit doar pentru pacientele în menopauză ce suferea u de cancer mamar, dator ită efectului
antiestrogenic.91 Efectul antiestrogenic este realizat prin antagoniza rea receptorilor de estrogeni.
Și în prezent aceasta este si ngura terapie pentru care este înregistrat, în stimularea ovariană fiind
folosit practic off label. Față de clomif en citrat are un timp de înjumătățire redus, eliminându -se
rapid din organism și fără efectele adverse ale estrogenilo r.9291
La pacientele cu infertilitate acesta scade producț ia de estrogeni determinând o creș tere a FSH.
Conform studiilor acesta prezintă o eficiență comparată cu a clom ifenului în stimularea ovariană,
ovulația producându -se în egală măsură la ambele medicamen te, este folosit cu predominanță la
pacientele cu rezistență la administrarea clomifenului.8692
În ceea ce priveș te rata de sarcini aceasta s e pare ca este mai crescută în cazul administrării
letrozol față de clomifen citrate. 9387
Referitor la rata de apariție a OHSS, num ărul cazurilor raportate a fost foarte mic la pacientele
care au beneficiat de inducer i simple de ovulație cu clomifen și letrozol, însă acelea care au f ost
raportate au fost numai după administrarea de clomifen citrat. O comparație între apariția
malforma țiilor fetale, nu prezintă diferențe semnificativ statistic între cele două preparate. Cu
toate aceste beneficii, letrozolul este un medicament utilizat de regulă în oncologie și folosit în
continuare off label în inducerile de ovulaț ie.9194

Gonadotrof inele
Se folosesc atât î n inducer i simple de ovulaț ie, urmate de contact sexual diri jat sau inseminare
intrauterină cât și în doze mai mari î n protocoalele de stimulare din cadrul procedurilor de
fertilizare in vitro.
În ceea ce privește inducerile simple de ovulaț ie, pacientele cu ovar po lichist ic, adica WHO 2,
sunt principalele candidate. Prima dată au fost folosite î n anul 1961. Nu sunt folosite ca primă
intenție, ci în momentul în care fie nu se obține ovulația după inducer e cu clomifen citrat sau
letrozol, fie nu se obține sarcina după maxim 3-6 cicluri de stimulare. Riscul principal î n

administrarea lor este de recrutare foliculară multiplă , de nivel crescut de estradiol, sindrom de
hiperstimulare ovariană și ulterior de sarcină multiplă .9596 Este di ficil de apreciat d oza cu care să
se înceapă stimularea deoarece la doză mai mică este posibil s ă nu avem recrutare și răspuns, iar
la o doză nesemnificativ crescută să avem recrutare foliculară multiplă.97 În acest sens sunt
numeroase stu dii, care ar fi doza ideală de început, câte zile să se facă stimularea, când să se
canceleze o stimula re și dac ă este necesar să convertim ciclu de inducer e simplă î ntr-un ciclu de
fertilizare in vitro.47 În ajutor au f ost propuse protocoale step up și ste p down și în ultima
perioadă no mograme individualizate în funcție de vârstă , AMH.9899100
Adminis trarea acestor preparate determină ovulație, dar crește riscul apariției sarcinilor multiple
și a sindromului de hiperstimulare ovariană.101 Este recomandat mai ales la pacientele cu
rezistență demonstrată la clomifen citrat. Pacientele trebuie consiliate și in struite în vederea
utilizării eficiente a acetor terapii. Această terapie ar trebui administrată si evaluată strict de către
medici cu competență în reproducere umană asistată.101 De asemenea dozele variază în funcție de
pacient, fiin d dependente mai ales de cauza anovulației. Pentru pacientele cu SOMPC s e
recomandă începerea cu doze cuprinse între 37,5-75 UI/zi cu determinarea estradiolului seric la
4-7 zile de stimulare.5186

Drilling ovarian
Chirurgia în cazul SOMPC reprezintă a doua linie terapeutică. Tehnica chirurgicală utilizată î n
ultimii ani este abordarea preponderent laparoscopic. Premisa acestei tehnici a plecat de la faptul
că peretele ovarian ar fi o piedică în apariț ia ovulației și astfel prin intervenție chirurgicală acest
impediment ar putea fi înlă turat. Un neajuns al acestei terapii este reprezentat de caracterul
invaziv și necesitatea anesteziei gener ale.102103 Drillingul ovarian necesită efectuarea a cel puțin
4 puncții utilizând acul monopolar.102 Acesta se presupune că determină o secreție r edusă de
hormoni androgeni și o estrogenizare crescută, facilitând creșterea foliculară. Conform mai
multor studii rata de apariție a ovulației la aceste paciente se situează între 54 -76% în primele 6
luni.104 Dacă ovulația nu apare în primele 3 -6 luni după tratament este necesară administrarea
tratamentului medicamentos. 104105
În ultimii ani studiile au rid icat suspiciunea lipsei eficienței acestei metode în obț inerea unei
sarcini și posibilă afectare a rezervei ovariene s ecundar tehnicilor de drilling ș i scarificare,
intrând în disgrațiile specialiștilor în infertilitate. 103106107

Fertilizare in vitro (FIV)
Tehnicile de reproducere umană asistată reprezentate prin fertilizare in vitro rămân momentan o
opțiune de rezervă, în principal datori tă costurilor, fiind recomandate atunci când celelalte
scheme terap eutice au fost epuizate, fără a se obține un rezultat. Evident aceasta poate devenii
oricând prima linie teraputică dacă se aso ciează și alte cauze de infertilitate (afecțiuni tubare,
infertilitate masculină caracterizată prin tulburarea motilității spermatozoizilor, a morfologiei,
sau număr redus (OATS) .108109110
O problemă în managementul pacientelor cu SOMPC ce recurg la FIV este evitarea a pariției
sindrom ului de hiperstimulare ovariană ( OHSS).111112 Se recomandă utilizarea dozelor minim
eficiente î n cazul stimulării cu gonadotrof ine și înlocuirea gonadotrof inei uman e corionice cu
agoniști de GnRH în momentul triggerului de ovulație.98 Studiile au arătat reducere a până la
eliminarea riscului de OHSS când se utilizează agoniști de GnRH.9698

Tratament SOPC Adjuvant
Prima linie Clomifen citrat Scădere ponderală
A 2-a opțiune Inhibitori de aromatază
Doză mică FSH
Drilling ovarian Stil de viață
A 3-a opțiune FIV
( protocol scurt cu antagonist) Inositol
Tabel 8 – Clasificarea terapiilor pacientelor cu SOMPC

PARTEA SPECIALĂ

VI. Studiu clinic: încadrarea în 4 fenotipuri a pac ientelor cu
sindromul ovarelor micropolichistice și caracteristicile fiecărui
fenotip

Scopul tezei a fost diagnosticarea corectă a pacientelor cu ovare micropolichistice, încadrarea
lor în fenotipuri și tratamentul individualizat în funcție de fenotipul aparținător. Diagnosticarea
acestor paciente doar după criteriile Rotterdam fiind insuficientă pentru un tratament
corespunzător. Patologia este una des î ntâlnită, mai ales în cadrul persoanelor tinere, acestea
adresându -se medicului frecvent datorită tulburărilor de ciclu menstrual, datorită formelor de
acnee sau datorită prezenței unei sterilități cu durată peste 1 an.

Material și metodă

Plecând de la d atele obținute din literatură și datorită faptului că încă nu există un consens exact
de diagnostic și tratament între ginecologi și endocrinologi, am realizat un studiu prospectiv în
care am urmărit pacientele cu ovare polichistice care s -au adresat servi ciului de reproducere
umană asistată și care au apelat la o procedură de fertilizare in vitro.
Datele și analizele pacientelor au fost extrase din dosarele depuse la o clinică private de
reproducere umană asistată, Columna Medical Center . Au fost evaluate paciente în perioada
2013 -2017. Numărul pacientelor cu ovare polichistice care s -au adresat centrului de reproducere
umană asistată fiind semnificativ mai mic în urmă în 2013, față de perioada 2015 -2017. Motivul
poate fi explicat prin faptul că în anul 20 13 încă predomina intervenția laparoscopică de drilling
și/sau scarificare ovariană propusă pacientelor cu infertilitate și ovare polichistice; ulterior
pacientele s -au adresat mai mult centrelor de reproducere umană asistată. Din păcate, nu au putut
fi în cadrate în studiu toate pacientele cu sindromul ovarelor polichistice deoarece nu toate
prezentau analizele necesare pentru încadrarea în fenotipuri.
Criteriile de includere în studiu au fost: paciente cu vârsta între 25 -40 ani, diagnosticate cu ovare
micropolichistice după criteriile Rotterdam ( minim două din trei caracteristici: oligo/anovulație,
criterii ecografice, hiperandrogenism clinic sau biochimic).

Criteriile de excludere din studiu au fost: patologie ovariană asociată (chist endometriozic,
dermoid), endometrioză pelvină de diverse grade, paciente care nu au avut toate investigațiile
necesare sau la care embrionii nu au fost dezvoltați până la stadiul de blastocist.
Oligo/anovulația a fost certificată prin ciclu menstrual neregulat, cu durată pe ste 35 de zile
(oligomenoree), evident cu lipsa progesteronului seric crescut în ziua 21 -a și lipsa menstruației
pe o perioadă de cel puțin 6 luni ( amenoree secundară).
Pentru diagnosticul ecografic sonda transvaginală a fost plasată în fundul de sac. Eco grafia a fost
efectuată în primele zile ale ciclului menstrual. S -a efectuat numărătoarea de foliculi antrali (
foliculi cu dimensiuni cuprinse între 3 -5mm). Pentru diagnosticul micropolichistic numărul
trebuind să fie mai mare de 12 pe fiecare ovar, astfe l încât să obținem o numărătoare a foliculilor
antrali (AFC) peste 24. Un alt criteriu ecografic pentru diagnostic este volumul ovarian, acesta ar
trebui să aibă peste 10 cm³. Acest criteriu nu a fost folosit în studiul de față.
Hiperandrogenismul a fost diagnosticat fie clinic fie paraclinic. Datele clinice au fost extrase din
anamneza paciente i, prin prezența hirsutismului, valorile scoru lui Ferriman – Gallwey cuprinse
între 8 ș i 36. Hiperandogesnismul paraclinic a fost demonstrat prin nivelul seric al te stosteronului
și al DHEAS. Valorile normale ale testosteronului pentru femei fiind cuprins între 0,2 -1,0 ng/mL
sau 0,45 -3,75 nmol/L. Valorile normale pentru DHEAS fiind cuprinse între 99-340ug/dl.
Seric a fost luat în considerare ș i valoarea AMH -ului, horm onul antimullerian. Studiile ar ată că o
valoare a acestuia peste 3,4 ng/mL indică prezența ovarelor polichistice.113114
De asemenea am determinat și raportul LH/FSH bazal ( valori determinate în zilele 2 -4 ale
ciclului menstrual). Se consideră că doar raport ul în favoarea LH -ului poate îndrepta diagnosticul
către ovare polichistice, iar raportul de 2/1 fiind acceptat pentru diagnostic, însă o sa vedem că în
funcție de fenotip acest raport poate să fie în favoarea FSH -ului, cum se întâmplă în mod normal,
de ac eea nu poate fi considerat un criteriu stabil.
Astfel au fost evaluate 200 de paciente care au apelat la procedura de fertilizare in vitro.
Încadrarea pe fenotipuri a fost astfel ( Schema 6) :
– Fenotipul 1 a cuprins toate cele 3 elemente: hiperandrogenism , anovulație, ovare
polichistice ecografic – fiind practic fenotipul cel mai complex;
– Fenotipul 2 a cuprins pacientele cu hiperandrogenism , anovulație cronică dar ovare
normale din punct de vedere ecografic ( AFC mai mic ca 24);
– Fenotipul 3 a cuprins paciente cu hiperandrogenism , ovare polichistice ecografic dar cu

cicluri ovulatorii cuprinse între 28 -35 de zile;
– Fenotipul 4 a cuprins paciente cu anovulaț ie cronică , ovare polichistice și absenț a
hiperandrogenismului clinic sau biochimic . Fenotipurile 1 și 2 c unoscute și sub
denumirea de clasic OMPC, fenotipul 3 cel ovulator și 4 nonhiperandrogenic.

Datele au fost prelucrate statistic în programul SPSS, varianta 13. În urma analizei
statistice am obținut următoarele date:
Tabel 9

Fenotip

Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid 1 9 4,5 4,5 4,5
2 34 16,8 17,0 21,5
3 93 46,0 46,5 68,0
4 64 31,7 32,0 100,0
Total 200 99,0 100,0
Missing System 2 1,0
Total 202 100,0

Schema 6 – Împărțirea pe fenotipuri
Se observă că pacientele ce aparțin fenotipului 1 sunt cele mai rare cu un procent de 4,5%,
acestea având și forma cea mai severă întrunind toate cele trei criterii.
Fenotipul 2 este cu o prevalență de 17%. Fenotipul 3 se pare că este cel mai răspândit, cel care
cuprind e pacientele cu hiperandrogenism, hirsutim și aspectul polichistic ecografic, este posibilă
explicația pentru care multe dintre paciente sunt diagnosticate strict ecografic, acestea prezentând
cicluri menstruale regulate între 28 -35 zile și totodată ovulat orii.
Fenotipul 4 se găsește și el într -o proporție destul de mare de 32 %, fiind forma fără
hiperandrogenism clinic sau biochimic.

Mai departe am vrut sa verific și să observ caracterist icele fiecărui grup de paciente ( Tabel 10).
Variabilele au fost: vâ rsta, indicele de masă corporală (IMC), FSH -ul bazal, raportul LH/FSH

bazal, valorile DHEAS și AMH. Nu am luat în vedere și valorile testosteronului pentru că a fost
unul dintre criteriile de includere pentru hiperandrogenismul biochimic și pentru că nu to ate
pacientele au prezentat hiperandrogenism biochimic, majoritatea prezentând manifestări clinice.
Prin calcularea DHEAS -ului am vrut să verific dacă într -adevăr determinarea aceastuia se
corelează semnificativ cu hiperandrogenismul.

1 2 3 4
Mean±
Std. Deviation Mean±
Std. Deviation Mean±
Std. Deviation Mean±
Std. Deviation
Vârsta 30,00±1,871 32,24±3,276 31,48±3,64 31,08±3,465 NS
IMC (kg/m²) 22,8167±3,74350 23,9553±4,07434 22,8138±3,65 21,6492±3,635 0,032
FSH 6,3700±,99751 5,5185±1,68816 5,7287±1,26 6,2723±1,502 0,028
LH 6,2400 ±2,19043 6,3321 ±2,51649 6,5872 ±3,89576 7,1337 ±2,76307 0,611
Rap LH/FSH 0,9567±0,25283 1,2412± 0,57538 2,2083± 0,54325 1,1977± 0,53072 0,750
DHEAS 302,89±54,068 283,65±40,171 282,14±77,82 229,41±48,978 0,008
AMH 15,2333 ± 7,91186 5,5603 ± 1,91917 5,1598 ±2,36550 6,2486 ± 3,37970 0,001
Tabel 10 – Caracteristicile fiecărui fenotip

Vârsta
În ceea ce privește vârsta pacientelor incluse în studiu se pare că nu există diferențe
semnificative între cele 4 grupuri, astfel că vârsta medie a pacientelor care s -au adresat clinicii a
fost de 30± 5 ani. Observăm caracterul tânăr al acestor categorii de paciente. Valoarea FSH -ului
bazal seric a fost corelat cu vârsta cu ajutorul unei curbe de specificitate și senzitivitate ( Schema
7).

Schema 7 – Specificitate și senzitivitate
IMC
Indicele de masă corporala (IMC) l -am calculat prin raportul dintre va loarea greutății și a
înălțimii la pătrat . De obicei se știe că pacientele cu sindromul ovarelor polichistice sunt
supraponderal e. Acest lucru se consideră dacă IMC are valoarea peste 25. Deș i au fost paciente
care au avut IMC -ul peste 25, valoarea medie a acestuia pe grupuri a fost cuprinsă între 21,64 ±
3,65 ș i 23,95± 4,07. Observăm implicit o diferență semnificativ statistică între grupuri , valoarea
p de 0,032 ( pentru semnificație statistică se consideră p value mai mic de 0,05). Aceste valori
caract erizând fenotipurile 4 și 2, tragem concluzia că pacientele din fenotipul 4 sunt de regulă
normoponderale, pe când cele din fenotipul 2 pot fi atât normoponderale dar cu un IMC mai

mare de 23 cât și supraponderale. Pacientele încadrate în fenotipurile 1 și 3 au fost
normoponderale cu un IMC mediu de 22 ± 3 , nesemnificativ statistic față de celelalte grupuri.
Toate aceste lucruri se observă în graficul următor: ( Schema 8 și 9)

Schema 8 – Valorile IMC pe fenotip

Schema 9 – Valorile medii IMC

Profilul hormonal
Determinările hormonale în zilele 2 -4 ale ciclului menstrual au cuprins FSH -ul și LH -ul. Am
calculat raportul LH/FSH, deoarece se cunoaște că un raport în favoarea LH și mai precis o
valoare de 2/1 ar fi caracteristică pentru sindromul ovarelor po lichistice. Observăm că valorile
FSH-ului bazal au fost cuprinse între 5,5 ±1,68 (caracterizând fenotipul 2) și
6,3± 0,99 (caracterizând fenotipul 1). Diferențele între cele două grupuri reieșind semnificativ
statistic, cu un p value de 0,028. Fenotipurile 3 și 4 au avut valori mai apropiate între ele 5,7 ±1,2
pentru fenotipul 3 și 6,2 ±1,5 pentru fenotipul 4. Valorile normale ale FSH -ului bazal și mai mici
de 10 mUI/ml, confirmă încă o dată vârsta tânară și rezerva ovariană cel puțin normală.
(Schema10)

Tabel 11
Report
LH
Fenotip Mean Std. Deviation
1 6,2400 2,19043
2 6,3321 2,51649
3 6,5872 3,89576
4 7,1337 2,76307
Total 6,7031 3,28262

Tabel 12
ANOVA Table
Sum of Squares df Mean Square
LH * Fenotip Between Groups (Combined) 19,730 3 6,577
Within Groups 2124,616 196 10,840
Total 2144,346 199

Tabel 13
ANOVA Table
F Sig.
LH * Fenotip Between Groups (Combined) 0,607 0,611
Within Groups

ANOVA Table
F Sig.
LH * Fenotip Between Groups (Combined) 0,607 0,611
Within Groups
Total
Tabel 14

Schema 10 – Valorile medii LH

Calculând raportul LH/FSH observăm că nu la toate pacientele raportul este inversat sau 2/1.
Acest lucru ne atrage atenția în ceea ce privește diagnosticul pacientelor, adică să nu luăm în
calcul de rutină raportul inversat, și dacă acesta nu este să nu ex cludem pacientele din sindromul
ovarelor polichistice.

Valoarea raportului LH/FSH în funcț ie de fenotip ( Schema 11)

Tabel 15
Descriptives
Rap LH/FSH

N Mean Std. Deviation Std. Error 95% Confidence Interval for Mean
Lower Bound Upper Bound
1 9 ,9567 ,25283 ,08428 ,7623 1,1510
2 34 1,2412 ,57538 ,09868 1,0404 1,4419
3 93 2,2083 0,54325 ,98959 ,2429 2,1737
4 64 1,1977 ,53072 ,06634 1,0651 1,3302
Total 200 1,6642 6,52017 ,46105 ,7550 2,5733

Tabel 16
Descriptives
rap LH/FSH
Minimum Maximum
1 ,62 1,14
2 ,35 2,28
3 ,30 93,00
4 ,45 2,42
Total ,30 93,00

Tabel 17
ANOVA
rap LH/FSH
Sum of Squares df Mean Square F Sig.
Between Groups 52,050 3 17,350 0,404 0,750
Within Groups 8407,951 196 42,898
Total 8460,001 199

Schema 11 – Valorile medii rap LH/FSH

Observăm că doar pacientele cuprinse în fenotipul 3 au raportul LH/FSH de 2/1. Într -adevăr
acest fenotip este cel mai răspândit, dar dacă observăm fenotipul 1, în care raportul este
subunitar, cu valori ale FSH -ului practic ușor mai mari față de LH, ne face să ne gândim dacă am
exclus sau nu paciente pe baza acestui criteriu. Fenotipurile 2 și 4 au valori asemănătoare ale
raportului, 1,24 ± 0,57 pentru lotul 2 și 1,19 ± 0,53, ceea ce semnifică fie valori egale între FSH și
LH, fie o valoare LH mai mare ca FSH, însă nu dublă.
În concluzie, raportul 2/1 se întâlnește frecvent în cadrul pacientelor cu ovare polichistice, dar o
valoare unitară s au subunitară a raportului nu semnifică lipsa prezenței sindromului, diagnosticul
făcându -se pe celelalte criterii. Ace st raport ne va ajuta să înțelege m tratamentul pe care trebuie
să-l aplicăm în funcție de fenotip și de caracteristicile comune ale grupu rilor. Ne interesează

valoarea LH -ului deoarece este cunoscut că o valoare bazală peste 5 mUI/ml determină
downregularizarea receptorului de LH, supresia proliferării celulei granuloase, atrezie foliculară
și luteinizare prematură și nu în ultimul rând red uce rata de fertilizare, reduce rata de implantare
și crește riscul de avort spontan.
Hiperandrogenismul
Hiperandrogenismul biochimic este determinat prin nivelul seric crescut al testosteronului, valori
normale pentru femei fiind cuprinse î ntre 0,2-1,0 ng/ml sau 0,45 – 3,75 nmol/ L. Pe lângă acesta
un nivel crescut al DHEAS poate semnifica o producție crescută de androgeni. DHEAS este
convertit în androsteron de că tre 5α reductaza periferică și hepatică . Studiile arată că nivelul
androsteronului este cres cut semnificativ la pacientele cu hiperandrogenism clinic (hirsutism)
față de cele fără , în cadrul pacientelor cu ovare polichistice. Tot studii de specialitate
demonstrează un nivel androgenic mai mare la pacientele obeze din cadrul sindromului, și un
nivel al DHEAS mai mare la pacientele non -obeze din cadrul pacientelor cu ovar polichistic și
un nivel semnificativ scăzut la pacientele fără ovar polichistic. Este motivul pentru care am dorit
evaluarea acestui marker, pe cele 4 fenotipuri, plecând de la val oarea sa normală la femei între
99-340ug/dl.
În urma evaluării rezultatelor, am observat că DHEAS a fost semnificativ crescut pentru
pacientele din fenotipul 1, cu o valoare medie de 302,89±54,068 ug/dl. Observăm valori crescute
ale acestei valori către limita superioară dar, doar în cazul a 2 paciente din acest fenotip a fost
prezentă o valoare peste limita superioară a normalului, ceea ce ne arată că o valoare a acestuia
către limita superioară a normalului, chiar și fără a o depăși ne îndreaptă către h iperandrogenism.
În cadrul celorlalte fenotipuri caracteri zate prin hiperandrogenism, adică 2 și 3 valori le medii ale
DHEAS au fost asemănă toare, de 283,65±40,171 ug/dl pentru fenotipul 2 ș i 282,14±77,82 ug/dl
pentru fenotipul 3. Putem ob serva că într-adevăr în grupul pacientelor din fenotipul 4,
necaracterizat de hiperandrogenism valoarea medie a DHEAS fiind cuprinsă î ntre 229,41±48,978
ug/dl este semnificativ statistic mai mică decât pentru fenotipul 1, p value fiind de 0,008. (
Schema 12)

Schema 12 – Valorile medii DHEAS

În ceea ce priveș te corelarea DHE AS cu indicele de masă corporală, î n cadrul fenotipului 1, unde
valoar ea este cea mai mare, indicele de masă corporală este mediu. Comparând fenotipurile 1 și
2, există totuși o corelație care nu este semnificativă statistic între valoarea DHEAS și IMC,
conformă cu literat ura de specialitate, dar comparând ș i cu fenotipul 3, a ceastă corelație se
anulează deoarece deși IMC -ul este asemănă tor cu cel din fenotipul 1, valoarea DHEAS este mai
mică ș i este asemănă toarea cu cea din fenotipul 2, unde IMC -ul este cel mai mare. ( Schema 13)

Schema 13 – Corelare DHEAS -IMC
AMH
O altă variabilă pe care am vrut să o verific a fost valoarea AMH -ului. Cum diferă aceasta între
fenotipuri și dacă într -adevăr, o valoare crescută a acestuia denotă prezența unui ovar polichistic.
Studiile și datele din literatură arată că o valoare a acest uia mai mare ca 3,4ng/dl se întâlnește în
cadrul sindroamelor de ovar polichistic.
În urma analizei statistice pe cele 4 fenotipuri a reieșit astfel: în toate cele 4 fenotipuri valoarea
AMH respectă literatura de specialitate, fiind peste 3,4ng/dl. Se par e că valoarea cea mai mare
este în cadrul fenotipului 1, cu o valoare medie de 15ng/dl. Posibil datorită cazurilor puține
cuprinse în acest fenotip, rezultatul sa fie puțin exagerat, însă este seminificativ statistic crescut
față de celelalte fenotipuri.

În cadrul fenotipurilor 2,3 și 4 valoarea AMH este în medie asemănătoare, cu valori cuprinse
între 5,5 ± 1,9 ng/dl pentru fenotipul 2, 5,1 ±2,3 ng/dl pentru fenotipul 3 și o valoare ceva mai
mare de 6,2 ±3,3 ng/dl pentru fenotipul 4, dar nesemnificativă statis tic între aceste grupuri.
În concluzie, prezența unei valori crescute a AMH, poate să ne pună diagnosticul de ovar
polichistic, iar o valoare mai mare a acestuia ne poate îndrepta direct spre încadrarea în fenotipul
1.( Schema 14,15)
Valoarea AMH -ului î n funcț ie de fiecare fenotip :

Tabel 18
Descriptives
AMH

N Mean Std. Deviation Std. Error 95% Confidence Interval for Mean
Lower Bound Upper Bound
1 9 15,2333 7,91186 2,63729 9,1517 21,3149
2 34 5,5603 1,91917 ,32913 4,8907 6,2299
3 93 5,1598 2,36550 ,24529 4,6726 5,6470
4 64 6,2486 3,37970 ,42246 5,4044 7,0928
Total 200 6,0296 3,68347 ,26046 5,5160 6,5432

Tabel 19
Descriptives
AMH
Minimum Maximum
1 4,70 21,00
2 2,40 9,30

3 2,02 13,66
4 2,70 21,00
Total 2,02 21,00
Tabel 20
ANOVA
AMH
Sum of Squares df Mean Square F Sig.
Between Groups 843,298 3 281,099 29,673 0,001
Within Groups 1856,729 196 9,473
Total 2700,027 199

Schema 14 – Valorile medii AMH

Schema 15 – Valoare medie AMH

Concluzii :

În urma acestui studiu am evaluat caracteristicile pacientelor cu ovar polichistic în funcție de
fenotipul în care se încadrează. Frecvența fenotipurilor fiind diferită, cele mai rare fiind fenotipul
1 ce cuprinde toate cele 3 caracteristici Rotterdam, iar cele mai frecv ente sunt pacientele din
fenotipul 3, adică pacientele cu hiperandrogenism clinic sau biochimic, aspect ecografic sugestiv
de ovar polichistic cu AFC peste 12 pe fiecare ovar dar cu cicluri menstruale regulate. Sunt
pacientele cu care clinicienii se întâln esc cel mai frecvent și care sunt practic cel mai ușor de
diagnosticat. Paciente care pot scăpa nediagnosticate sunt cele din fenotipul 2, în care ovarele
sunt normale din punct de vedere ecografic, cu un AFC mare, dar care nu ajunge la peste 12
foliculi p e fiecare ovar. De asemenea ele pot fi confundate cu pacientel e cu rezervă ovariană
normală. Fac referire la o posibilă sub sau supradiagnosticare a ovarelor polichistice în urma
ultimului studiu efectuat de societatea americană care a dezvăluit că o parte dintre ginecologi și
chiar endocrinologi nu cunosc toate criteriile de diagnostic pentru sindromul ovarelor
polichistice, cu atât mai puțin încadrarea lor în fenotipuri.
Ulterior am observat caracterul tânăr al acestor grup de paciente. Vârsta medie fiind
31,08±3,465 ani, nesemnificativă statistic între cele 4 grupuri.

Fenotipul 1 ( 4,5%) este caracterizat astfel prin paciente cu IMC cuprins în limite normale, dar
spre limita superioară, cu menstruații neregulate, cicluri anovulatorii. În ceea ce privește profilul
hormonal bazal, valoarea FSH -ului este în medie 6, iar cea a LH -ului este asemănătoare.
Raportul calculat LH/FSH fiind subunitar. Rezerva ovariană apreciată seric prin valoarea AMH
este semnificativ crescută față de celelalte loturi, având o valoa re medie de 15 ng/dl, valoare pe
care o propun ca și cut off pentru ovarele polichistice. Referitor la hiperandrogenism, în afară de
cel clinic, dozarea DHEAS a avut o valoare medie la limita superioară a normalului sau
depășind foarte puțin, prezentând co relații cu IMC -ul.

Fenotipul 2 (17%) cuprinde pacientele cu IMC -ul cel mai ridicat, sunt pacientele
supraponderale, cu cicluri anovulatorii dar fără aspectu l clasic ecografic al ovarelor. Sunt

caracterizate de asemenea de valori mai mari ale LH -ului bazal , cu r aportul LH/FSH în favoarea
LH ( valorile FSH fiind în limite normale între 5 -6 mUI/ml). Deci simpla prezență a LH bazal
mai mare ca cea a FSH bazal ne poate sugera prezența unuia dintre fenotipurile ovarelor
polichistice. Valoarea determinată a AMH -ului este crescută față de persoanele cu rezervă
ovariană considerată normală, având în medie valoarea 5 ng/dl. La acest fenotip
hiperandrogenismul este mai mult prezent clinic, deoarece paraclinic, valoarea DHEAS este în
limite normale, valoarea medie, depă șind rar 320 ug/dl.

Fenotipul 3 (46,50%) cel mai frecvent este caracterizat de paciente cu IMC în limite normale dar
spre limita superioară, fără a depăși sau foarte rar valoare 25. Sunt pacientele clasice cu aspectul
ecografic și hipera ndrogenism. Menstruațiile sunt regulate, 28 -35 zile, ciclurile sunt ovulatorii.
LH-ul bazal este cel puțin dublu față de FSH -ul bazal, iar AMH -ul este cuprins de obicei între 5 –
7 ng/dl. Hiperandrogenismul poate sa fie atât clinic cât și biochimic, valoril e DHEAS fiind
normale, cătr e limita superioară dar pot și depăși nesemnificativ valoarea de 350 ug/dl.

Fenotipul 4 ( 32%), cuprinde pacientele mai slabe cu ovare polichistice, fără hiperandrogenism
clinic și nici paraclinic ( valoarea DHEAS este către limi ta inferioară a normalului). Prezintă
ovare polichistice ecografic și oligo – amenoree, cu valori ale AMH -ului ce pot fi cuprinse între 6
și 9 ng/dl și cu raport bazal inversat în favoarea LH. Valoarea raportului poate să nu ajungă la 2,
dar este în medie p este 1,6. Observ și menționez de asemenea o valoare mai mare și a FSH
bazal, 6 -7,5 mUI/ml, ceea ce ne arată că deși raportul nu ajunge la 2, valoarea LH -ului bazal este
destul de mare, între 11 – 13 mUI/ml.

VII. Studiu clinic: protocol ș i outcome -ul pacientelor cu ovar polichistic în cadrul procedurilor
de FIV în funcți e de fenotip

După ce am văzut î ncadrarea pacientelor cu si ndromul ovarelor polichistice în cele 4 fenotipuri ș i
am observat caracteristicil e pe fiecare grup în parte, am urmărit ulteri or răspunsul lor î n cadrul
procedurilor de fertilizare in vitro.

Material și metodă:
Pacientelor li s -a administrat un protocol de stimulare ovariană controlată, fie protocolul lung cu
agonist GnRH (LP), fie mai frecvent protocolul scurt de stimulare cu a ntagonist GnRH (SP)(
Schema 16 ,17,18 ). Zilele de stimulare au variat în funcție fie de protocolul utilizat, fie de
răspunsul ovarian. Monitorizarea răspunsului ovarian a fost evaluat atât prin ecografie
transvaginală cât și prin dozări hormonale ( estradiol și progesteron). Ecografic dimensiunea
foliculilor s -a măsurat calculând media a două diametre. Administrarea triggerului de ovulație s-
a efectuat când ecografic au fost vizualizați cel puțin 3 foliculi cu dimensiuni peste 18mm. Ca și
trigger a fost folos it HCG recombinant 250 micrograme sau 6500 UI sau analog GnRH 2 fiole de
0,1mg/ml. Recoltarea ovocitelor s -a efectuat la 36 de ore de la injectarea triggerului, prin puncție
transvaginală, sub anestezie generală intravenoasă. Fertilizare a ovocitelor a fost fie prin FIV
standard, fie prin ICSI (injectarea intracitoplasmatică a spermatozoizilor) , în funcție și de
existența concomitentă sau nu a unei patologii masculine. Ulterior evaluarea fertilizării a fost
făcută la 16-18 ore după procedura de FIV sau ICSI, fertilizarea normală fiind definită prin
prezența zigotului 2PN. Embrionii au fost cultivați până la stadiul de blastocist. În funcție de
anumiți parametrii, valoarea estradiolului în momentul triggerului sau valoarea progesteronului
în momentul triggerul ui, embriotransferul s -a efectuat fie în același ciclu cu stimularea
(embriotransfer fresh), fie într -un ciclu ulterior, după vitrificarea embrionilor ( et dec) . Pacientele
au primit înainte și pe parcursul stimulării preparate cu inozitol și acid folic, î n ultima perioadă și
vitamina D3.
În cazul embriotransferurilor fresh, suportul fazei luteale a început în ziua următoare puncției.
În cazul embriotransferurilor cu embrioni decongelați au fost două variante, fie transfer pe ciclu
natural, urmărind ovulați a, și făcând embriotransferul după calculul progesteron pozitiv plus 5
zile; fie pe schemă pregătitoare folosind estrogeni și progesteron, simulând un ciclu menstrual. În

general indicațiile pentru cicluri segmentate au fost: creșterea prematură a progeste ronului,
nivelul estradiolulul în momentul triggerului direct proporțional cu riscul de sindrom de
hiperstimulare ovariană (OHSS). Sarcina biochimică a fost definită prin pozitivarea beta HCG –
ului la 10 zile de la transfer.

Protocolul folosit: SP vs LP

Tabel 20
Fenotip * protocol Crosstabulation
Protocol
Total sp Lp
Fenotip 1 Count 9a 0a 9
% within protocol 4,7% ,0% 4,5%
2 Count 30a 4b 34
% within protocol 15,6% 50,0% 17,0%
3 Count 89a 4a 93
% within protocol 46,4% 50,0% 46,5%
4 Count 64a 0b 64
% within protocol 33,3% ,0% 32,0%
Total Count 192 8 200
% within protocol 100,0% 100,0% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of protocol categories whose column
proportions do not differ significantly from each other at the ,05 level.

Tabel 21
Chi-Square Tests
Pearson Chi-Square 8,402a 3 ,038
Likelihood Ratio 9,551 3 ,023
Linear -by-Linear
Association 3,902 1 ,048
N of Valid Cases 200
a. 4 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum
expected count is ,36.

Schema 16 – Tipuri de protocol folosit

Schema 17 – Procent fenotip

Schema 18 – Protocol folosit
Observăm că folosirea pr otocolului scurt a fost în favoarea celui lung, î n toate cazurile.
Protocolul lung a fost folosit la câteva cazuri în perioada de început a studiului 2013 -2014; în
ultima perioadă se preferă ș i este cunoscut avantajul protocolul ui scurt cu antagonist la
pacientele cu ovare micropol ichistice. Avantajele sunt pe lângă numă rul mai mic de zile de
injecț ii, posibilitat ea triggerului cu agonist GnRH ș i segmentarea ciclului. Cu ajutorul acestui
model de trigger este evitat riscul de apar iție a sindro mului de hiperstimulare ovariană (OHSS),
mai ales când valoarea estradiolului î n ziua trigger ului este peste 3500 pg/ml sau câ nd
presupunem r ecoltarea a peste 15 ovocite. Folosind această metodă , embrionii au fost vitrificați,
iar embriotransferul a fost î ntr-un ciclu ulterior. În cazul fenotipurilor 1 și 4 protocolul scurt a
fost folosit în procent de 100%, posibil și datorită valorilor mai ma ri ale AMH -ului pentru aceste
grupuri. În cazul fenotipului 2 procentul în care s -a folosit protocolul scurt a fost de 88,23%, iar
pentru fenotipul 3 a fost de 95,69%. Susțin folosirea acestui protocol în special pentru evitarea

sindromului de hiperstimula re ovariană și poate pentru creșterea ratei de sarcini. Se consideră că
valori crescute ale estradiolului și progesteronului de pe parcursul stimulării pot modifica sute de
gene implicate în implantare, pot să interf ere cu angiogeneza endometrului ( mai ale s nivelurile
crescute de estradiol). De asemenea au fost studii care au raportat receptivitatea mai mare a
endometrului pe un ciclu nestimulat față de unul stimulat.
Fie ca s -a folosit protocolul lung, fie cel scurt , gonadotrofinele injectabile folosite au fost:
FSH recombinant, asociere FSH recombinant cu LH recombinant, fie asociere între FSH
recombinant și HMG. ( Schema 19)

Tabel 22
Fenotip * Gonadotrofine folosite Crosstabulation
Count
gonadotropine folosite
Total Pearson Chi –
Square
FSH FSH+LH FSH+HMG P value
Fenotip 1 9 0 0 9
2 14 16 4 34 0,002
3 69 18 6 93
4 49 10 5 64
Total 141 44 15 200
Tabel 23
Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2 –
sided)
Pearson Chi -Square 20,578a 6

Likelihood Ratio 21,446 6 0,002
N of Valid Cases 200

Schema 19 – Tipuri de gonadotrofine folosite
Observăm la o primă evaluare preferinț a pentru FSH -ul recombina nt singur.
A fost folosit în proporț ie de 100 % la pacientele din cadrul fenotipului 1, la pac ientele cu AMH –
ul cel mai mare și teoretic cu cel mai mare risc de hiperstimulare ovariană.
Pentru pacientele din fenotipul 2, FSH -ul recombinant a fost folosit în proporție de 41,17%, în
proporție mai mare FSH recombinant împreună cu LH recombinant 47,05%, iar FSH cu HMG în
proporție de 1 1,76%.

Pentru pacientele din fenotipul 3, cele la care raportul LH/FSH este cel puțin 2, FSH -ul simplu
recombinant a fost folosit majoritar în 74,19%; FSH cu LH la 19,35% și FSH cu HMG la 6,45%.
Pentru pacientele din fenotipul 4, la care deși raportul LH/F SH nu este 2, dar care au valori mari
ale LH -ului bazal, FSH -ul simplu a fost folosit majoritar la 76,56%, FSH cu LH la 15,62% iar
FSH cu HMG la 7,81%. Constatăm folosirea semnificativ statistic mai mare a FSH -ului simplu
față de celelalte combinații, P va lue de 0,002. Deși sunt bi ne cunoscute adaosurile de LH ( fie el
recombinant sau activitate LH like din preparate urinare), acestea nu sunt necesare la pacientele
care deja au un nivel fiziologic crescut al acestui hormon. Singurul fenotip care ar putea
beneficia de aceste adaosuri este fenotipul 1, în care LH -ul bazal are valori normale, iar raportul
este subunitar.
Urmând etapele stimulării, voi prezenta un tabel ce cuprinde mai multe caracteristici pe
fenotipuri ale răspunsului la stimularea ovariană cont rolată: ( Tabel 24)

Fenotip p
1 2 3 4
Mean±
Std. Deviation Mean±
Std. Deviation Mean±
Std. Deviation Mean±
Std. Deviation
Zile
stimulare 10,00±,866 9,65±1,412 9,52±1,00 9,92±1,044 NS
Doza totală
folosită 176,3889 ± 18,16208 241,1029±56,06811 210,0269±179,6
9 174,6746±45,240 0,084

Estradiol la
trigger 4276,67±1298,586 3586,97±1568,985 3527,10±1197,6
2 4097,47±2047,994 NS
Nr ovocite 20,67±7,053 15,91±2,896 18,26±5,96 20,95±11,197 0,016
Nr ovocite
M2 17,00±2,291 13,32±3,102 16,23±5,35 18,17±9,524 0,009
Nr
blastociști 4,67±2,179 4,35±1,773 5,76±2,83 6,03±2,582 0,012
Tabel 24 – Răspunsul la FIV
Tabel 25
Report
Doza totală folosită
Fenotip Mean Std. Deviation

1 176,3889 18,16208

2 241,1029 56,06811
3 210,0269 179,69951
4 174,6746 45,24059
Total 202,6231 129,39208

Tabel 26
ANOVA Table
Sum of
Squares df Mean Square F Sig.
Doza totală folosită *
Fenotip Between Groups (Combined) 110846,193 3 36948,731 2,249 ,084
Within Gro ups 3204131,041 195 16431,441
Total 3314977,234 198

P value = 0.084

Schema 20 -Dozele folosite
Observăm pe fenotipuri valorile medii ale do zelor de gonadotrofine folosite (Schema 20)
Variațiile sunt semnificativ statistice, valorile cele mai mici fiind pentru fenotipurile 1 și 4.

Schema 21 -Corelație IMC și doza folosită
Doza totală folosită se pare că este în concordanță cu valoarea IMC -ului, aceste valori se
corelează pozitiv, cu c ât IMC -ul este mai mare cu atât doza folosită este mai mare (Schema 21) .

Schema 22 – Corelație AMH și doza folosită
Din păcate nu același lucru se poate spune despre relația dintre AMH și doza totală folosită. În
mod normal cu cât valoarea AMH -ului este mai mare cu atât doza folosită ar trebui să fie mai
mica ( Schema 22 ,23
).

Schema 23 – Nomogramă de stimulare
La Marca A., Sunkara SK., Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theo ry
to practice. Human reproduction update 2014;30(1):124 -140.

Cunoscând cât de importantă este doza de stimulare și mai ales cea de start, sunt propuse diverse
nomograme ajutătoare în practica curentă. Practic utilizându -le corelăm doza start, cu vârsta și cu
valoarea AMH. Nu există încă nomograme cu variabile atât AMH cât și IMC.

Raportându -ne la zilele de stimulare, nu observăm diferențe statistice, fie că au urmat un protocol
lung sau unul scurt, me dia fiind de 9 zile (Schema 24) , corespunzând cu media din literatura de
specialitate.
Tabel 27
Report
Zile stimulare
Fenotip Mean Std. Deviation
1 10,00 ,866

2 9,65 1,412
3 9,52 1,007
4 9,92 1,044
Total 9,69 1,100
Tabel 28
ANOVA Table
Sum of
Squares df Mean Square F Sig.
Zile stimulare *
Fenotip Between Groups (Combined) 7,180 3 2,393 2,008 0,114
Within Gro ups 233,600 196 1,192
Total 240,780 199

Schema 24 – Zilele de stimulare ovariană

Valoarea estradiolului în ziua triggerului a variat între cele 4 loturi, însă nesemnificativ statistic.
Așa cum ne așteptam valorile au fost în medie peste 3000 pg/mL (Schema 25) . Deși fără
semnificați e statistică observăm o valoare a estradiolului mai mic ă în caz ul fenotipul 3, față de
celelalte fenotipuri, deci teoretic cu un risc mai mic de a dezvolta sindromul de hiperstimulare
ovariană, și posibilitatea unui embriotransfer fresh.
Tabel 29
Report
Estradiol la trigger
Fenotip Mean Std. Deviation
1 4276,67 1298,586
2 3586,97 1568,985
3 3527,10 1197,623
4 4097,47 2047,994
Total 3753,53 1595,641
Tabel 30
ANOVA Table
Sum of
Squares df Mean
Square F Sig.
Estradiol la trigger * Fenotip Between
Groups (Combine
d) 15745380,
838 3 5248460,
279 2,095 ,102
Within Groups 4,909E8 196 2504707,
179
Total 5,067E8 199

Schema 25 – Valoarea estradiolului la trigger

Numă rul de ovocite recoltate a fost în concordanță cu valorile mari ale estradiolului. Diferența
între grupuri este semnificativă statistic. Numărul mediu a fost de 18 ovocite, cu variații în plus
și în minus. Cele mai puține fiind pentru fenotipul 2, cum era și de așteptat, în cadrul acestui
fenotip ovarul are aspect normal ecografic, AFC fiind mai mic de 24. Numărul cel mai mare de
ovocite s -a regăsi t atât în fenotipul 1 cât și în fenotipul 4, ambele fiind caracterizate de aspectul
polichistic ecografic și de valorile cele mai mari ale AMH -ului (Schema 26) .
Tabel 31
Report
Nr ovocite
Fenotip Mean Std. Deviation

1 20,67 7,053
2 15,91 2,896
3 18,26 5,962
4 20,95 11,197
Total 18,83 7,920
Tabel 32
ANOVA Table
Sum of
Squares df Mean Square F Sig.
nr ovocite * Fenotip Between Groups (Combined) 638,819 3 212,940 3,524 ,016
Within Gro ups 11843,401 196 60,426
Total 12482,220 199

Schema 26 – Numărul mediu de ovocite recoltate

Dar cum era de așteptat, numărul de ovocite evaluate de către embr iologi ca fiind în metafază 2
(M2) a fost mai mic față de numărul total de ovocite (Schema 27) . Acest lucru se poate observa
din graficul de mai jos. Diferențele fiind la fel semnificativ statistice. Observăm că deși în grupul
2 numărul de ovocite a fost cel mai mic, se pare că a fost și cel mai mic de ovocite în metafază 2,
doar 83,95% dintre ele. Fără semnificație statistică în grupul 1 și 4 procentul de ovocite în
metafază 2 a fost de 86,93%, respectiv 87,43%.
După cum bănuiam procentul cel mai mare de ovocite mature, 89,39%, a fost pentru fenotipul 3,
acest grup de paciente, comportâ ndu-se practic ca un normal responder.

Schema 27 – Procent ovocite mature (M2)
Cu toții cunoaștem că doar ovocitele în metafază 2 pot să fie fecundate. Fecundarea s -a făcut fie
prin tehnica de inseminare, FIV standard, fie prin metoda de injectare intraci toplasmatică a
spermatozoizilor ( ICSI). Prezența sau absența unei patologii masculine a fost evaluată printr -o

spermogramă +/ – test halosperm. Spermograma s -a efectuat în clinică, înaintea începerii ciclului
de stimulare, fiind standardizată, între 2 și 5 zile de repaus sexual. Criteriile folosite au fost cele
OMS 2010, pentru normospermie având concentrația cel puțin 15mil/ml, motilitate a+b peste
32% și spermatozoizi cu forme tipice peste 4 %. În cazurile cu patologie masculină minimă sau
medie a fos t ind icat și testul halosperm ( rata fragmentațiilor ADN -ului spermatic), la o valoare
peste 15% efectuându -se tehnica FIV, la peste 25% tehnica ICSI. Au fost de asemenea cazuri în
care fie spermograma a fost normală, fie cu patologie minimă, fie nu s -a efectuat testul
halosperm, unde embriologul a decis fecundarea unui număr de ovocite prin tehnica FIV și restul
prin tehnica ICSI la aceeași pacientă; deși sunt studii care arată că la normospermie folosirea de
rutină a tehnicii de ICSI nu prezintă avantaje în cee a ce privește fertilizarea, implantarea și rata
de sarcini biochimice față de loturile cu FIV (Schema 28 ,29).
În cazul nostru datele au arătat astfel:
Tabel 33
Fenotip * Patologie masculină Crosstabulation
patologie masculina
Total nu oats
Fenotip 1 Count 9a 0b 9
% within Fenotip 100,0% ,0% 100,0%
2 Count 22a 12a 34
% within Fenotip 64,7% 35,3% 100,0%
3 Count 62a 31a 93
% within Fenotip 66,7% 33,3% 100,0%
4 Count 42a 22a 64
% within Fenotip 65,6% 34,4% 100,0%
Total Count 135 65 200

% within Fenotip 67,5% 32,5% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of patologie masculina categories
whose column proportions do not differ significantly from each other at the ,05
level.

Tabel 34
Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-
sided)
Pearson Chi -Square 4,586a 3 ,205
Likelihood Ratio 7,325 3 ,062
Linear -by-Linear
Association 1,266 1 ,260
N of Valid Cases 200
a. 1 cells (12,5%) have expected count less than 5. The minimum
expected count is 2,93.

Schema 28 – Normospermie vs OATS
Observăm că patologia masculină a fost prezentă însă au predominat cazurile cu normospermie.

Schema 29 – Procent patologie masculină
Procentual cele mai frecvente cazuri de OATS au fost pentru partenerii pacientelor din fenotipul
3.
Tabel 34
Fiv/icsi * Patologie masculină Crosstabulation
patologie masculina
Total nu oats
fiv/icsi fiv Count 68a 1b 69
% within fiv/icsi 98,6% 1,4% 100,0%
icsi Count 0a 63b 63

% within fiv/icsi ,0% 100,0% 100,0%
fiv/icsi Count 67a 1b 68
% within fiv/icsi 98,5% 1,5% 100,0%
Total Count 135 65 200
% within fiv/icsi 67,5% 32,5% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of patologie masculina categories
whose column proportions do not differ significantly from each other at the
,05 level.

Tabel 35
Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2 –
sided)
Pearson Chi -Square 191,016a 2 ,000
Likelihood Ratio 231,355 2 ,000
Linear -by-Linear
Association ,003 1 ,953
N of Valid Cases 200
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected
count is 20,48.

Schema 30 – FIV vs ICSI
În cazurile cu normospermie s -a folosit majoritar tehnica FIV. Tehnica ICSI s -a folosit clar în
patologia masculină, iar ambele tehnici au fost folosite mai mult pentru normospermia (Schema
30,31).

Schema 31 -FIV vs ICSI
Astfel la pacienții normospermici s -a folosit majoritar tehnica FIV standard 34% și în 33,5%
dintre cazuri ambele tehnici.
Pentru patologia masculină s -a folosit majoritar tehnica ICSI în 31,5% dintre cazuri și doar 0,5%
fiind împreună tehnica FIV și FIV+ICSI.
Rata de blastulație însă nu a fost mulțumitoare, confirmă cu literatura de specialitate, arătând că
deși am avut un număr mare de ovocite, rata de blastulație a fost mai mică față de pacientele
normo responder.
Diferența a fost semnificativă statistic (Schema 32) . Lotul 1 care a avut practic cele mai multe
ovocite, în corelație cu valoarea cea mai mare a AMH -ului a avut cea mai mică rată de
blastulație, de doar 22,03%.

În lotul 3 rata de blastulație a fost cea m ai mare de 31,62 %. Rată asemănătoare a fost și pentru
lotul 4. În concluzie, deși am avut un număr mare de ovocite, care au fost fie fertilizate standard
fie prin tehnica ICSI, rata de blastulație a fost una scăzută, sub media generală pentru normo
respon deri.
Tabel 36
Report
Procent blastociști
Fenotip Mean Std. Deviation
1 22,0261 7,03085
2 26,7284 8,28999
3 31,6157 11,75016
4 30,8770 12,76001
Total 30,1170 11,61536
ANOVA Table
Sum of
Squares df Mean
Square F Sig.
Procent blastociști *
Fenotip Between
Groups (Combined) 1225,439 3 408,480 3,125 ,027
Within Groups 25622,975 196 130,729
Total 26848,414 199
Tabel 37

Schema 32 – Rata de blastulație
Sarcina biochimică a fost înregistrată ca beta HCG pozitiv în ziua a 10 -a de la embriotransfer
(Schema 33,34) .
Suportul fazei luteale a fost făcut în fiecare caz conform standardelor.
Tabel 38
Fenotip * sarcina Crosstabulation
sarcina
Total nu da
Fenotip 1 Count 0a 9b 9

% within Fenotip ,0% 100,0% 100,0%
2 Count 14a 20a 34
% within Fenotip 41,2% 58,8% 100,0%
3 Count 31a 62a 93
% within Fenotip 33,3% 66,7% 100,0%
4 Count 29a 35a 64
% within Fenotip 45,3% 54,7% 100,0%
Total Count 74 126 200
% within Fenotip 37,0% 63,0% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of sarcina categories whose column
proportions do not differ significantly from each other at the ,05 level.

Tabel 39
Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2 –
sided)
Pearson Chi -Square 7,974a 3 ,047
Likelihood Ratio 10,962 3 ,012
N of Valid Cases 200
a. 1 cells (12,5%) have expected count less than 5. The minimum
expected count is 3,33.

Schema 33 -Rata de sarcini biochimice per fenotip

Rata de sarcini a apărut cu o valoare de 63% pentru lotul întreg. Procentul cel mai mare de
sarcini înregistrându -se pentru fenotipul 3, de 66,7%, fiind net superior f ață de celelalte
fenotipuri, rata cea mai mică fiind înregistrată în fenotipul 4 de 54,7%.

Schema 34 – Procent apariție sarcini per fenotip
Încă o dată observăm că din totalul sarcinilor obținute, o pondere mare o au pacientele din
fenotipul 3, reprezent ând aproape jumătate din totalul lor, 49,21%.

Schema 35 – Total sarcini, fresh vs dec
Bineînțeles că datorită risculu i de apariție a sindromului de hiperstimulare ovariană, majoritatea
ciclurilor au fost segmentate, cu vitrificarea embrionilor și transferul lor într -un ciclu ulterior.
Transferul s -a efectuat fie pe ciclu natural (CN ), urmărind ovulația spontană a pacientei, atât
ecografic cât și hormonal, transferul efectuându -se după calculul progesteron plus 5 zile, fie pe
schemă de pregătire cu 6 mg de estradiol zilnic, din ziua 2 sau 3 a ciclului menstrual, transferul
fiind efectuat după 5 zile de subtituție cu progesteron. Toate transferurile au fost efectuate sub
ghidaj ecografic. Dacă o treime dintre sarcini au fost obținute prin ET -DEC, dint re acestea trei
sferturi au fost obținute pe scheme pregătitoare. Este lesne de înțeles că schema de pregătire s -a
folosit mai ales la pacientele cu anovulație, fiind foarte utilă. O monitorizare a ovulației la astfel
de paciente fiind risipitoare atât de bani cât și de timp (Schema 35) .

38,8946,83
14,2961,11Procent din nr. total de sarcini
Et fresh
Et dec
schema
cn

Schema 36 – Fresh vs de pentru fenotipul 1
Pentru pacien tele din fenotipul 1 sarcinile s-au obținut majoritar pe ET -DEC cu schema
pregă titoare (Schema 36) .

Schema 37 – Fresh vs de pentru f enotipul 2

Pentru pacientel e din fenotipul 2, care au avut în medie 15 ovocite la recoltare și estradiolul î n
mom entul triggerului de 3500pg/dl î n medie, majoritatea sarcinilor au fo st obț inute prin transfer
fresh; ceea ce ne arată că acolo unde este loc , transferurile se pot efectua în același ciclu cu șansă
bună de reușită. Restul sarcinilor au fost obț inute pe ET -DEC, majoritatea cu schemă
pregă titoare (Schema 37) . În acest caz se putea efectua fără probleme monitorizarea ovulației cu
embriotransfer pe ciclu natural. Acest m odel deși cu rezultate bune, se folosește mai rar, poate
din motivul comodității atât a medicului cât și a pacientului. Recomand utilizarea acestui
protocol ori de câte ori este posibil.

Schema 38 – Fresh vs de pentru fenotipul 3
Pentru fenotipul 3 , trei sferturi dintre sarcini au fost obținute prin ET DEC; ș i dintre aceste a la fel
trei sferturi pe schemă de substituț ie (Schema 38) .

Schema 39 – Fresh vs de pentru fenotipul 4

Pentru pacientele din fenotipul 4, ma joritatea sarcinilor au fost obținute ca și la fenotip ul 1 și 3
prin ET DEC cu schemă de pregă tire (Schema 39) .

Concluzii :
Protocolul preferat de stimulare a fost cel scurt cu antagonist GnRH, pentru toate
fenotipurile, fiind protocolul care ar trebui sa devină standard pentru pacientele cu sindromul
ovarelor micropolichistice.
Pentru stimularea ovariană controlată s -a preferat folosire a FSH recombinant, adaosul de
LH recombinant a fost și el întâlnit frecvent la pacientele din cadrul fenotipului 2, deși o
justificare mai mare ar fi pentru pacientele din fenotipul 1, care au un raport LH/FSH subunitar,
chiar dacă cele două fenotipuri au valori bazale asemănătoare ale LH -ului. Doza totală de
gonadotrofine a fost în corelație cu IMC -ul, corelație pozitivă, nu același lucru fiind și cu AMH –
ul. Sper ca pe viitor să se folosească mai des corelația cu AMH -ul în alegerea dozei de start.
Zilele d e stimulare au fost în medie 9, asemănătoare între grupuri.
Valoarea estradiolului în ziua triggerului a avut valori mari, în medie peste 3000 pg/mL,
valori mai mici fiind pentru pacientele din fenotipul 3, lucru care se poate explica și prin valori
mai r eduse ale AMH. Numărul mediu de ovocite recoltate a fost 18, cele mai puține pentru
fenotipul 2, fenotip caracterizat printr -o valoare medie a AMH de 5 ng/dL și de aspectul normal
ecografic al ovarelor. Procentual însă numărul de ovocite mature M2, fiind mai mare pentru
pacientele din fenotipul 3. Datorită acestui fapt și rata de blastulație a fost peste medie în acest
grup, de 31,62%, spre deosebire de fenotipul 1 cu rata cea mai mică de 22%. Din aceste motive,
concluzionăm că pacientele din fenotipul 3 se comportă la stimulare ca niște normo responderi.
Majoritatea partenerilor au fost cu normospermie, metoda de laborator folosită fiin d FIV
standard, dar au fost și cazuri la care a fost efectuată atât tehnica FIV standard cât și ICSI, fără a
aduce îmbunătă țiri semnificative.
Rata de sarcini biochimice per total a fost de 63%, însă cum era de așteptat cele mai
multe sarcini au fost obținute de pacientele din fenotipul 3. Majoritatea sarcinilor au fost obținute
pe cicluri segmentate, pe ET DEC și dintre acest ea peste jumătate pe schemă de subtituție, cu
toate acestea fiind singurul fenotip la care s -ar fi pretat ET fresh, fiind fenotipul cu estradiolul cel

mai mic la trigger și cu riscul aferent cel mai mic de a dezvolta sindromul de hiperstimulare
ovariană.

VIII. Studiu clinic: inducerea monoovulației la pacientele cu ovar
polichistic în funcție de fenotip

Obiectivele acestui studiu au fost de a compara eficiența diferiților produși medicamentoși în
inducerea monoovulației la pacientele cu ovar micropolichistic. Inițial am observat răspunsul
pacientelor la tratament, ulterior am observat răspunsuri diferite în funcție de fenotipul în care se
încadrează pacientele cu ovar polichistic.
Material și metodă:
Am efectuat un studiu prospectiv, în c are a f ost urmărit răspunsul ovarian, endometrial și apariția
sarcinii la pacientele cu anovulație, cu sindromul ovarelor polichistice.
Pacientele incluse în studiu, au fost paciente cu ovare micropolichistice cu anovulație cronică,
aparținând astfel fenot ipurilor 1,2 și 4.
De asemenea în criteriile de includere au intrat: lipsa altor cauze de infertilitate, lipsa
intervențiilor chirurgicale de tip drilling ovarian, lipsa patologiei masculine.
Criterii de excludere au fost reprezentate de: prezența u nor bo li inflamatorii pelvine ( posibilitatea
unei patologii tubare) și prezența unor avorturi în antecedente ( fie la cerere, fie spontane), pentru
a putea exclude posibilitatea unei sinechii cervicale sau corporeale. De asemenea au fost excluse
alte cauze hor monale de anovulație cum ar fi patologia tiroidiană sau hiperprolactinemia.
Au fost evaluate 60 de paciente, care s -au încadrat în criteriile prezentate. Medicația folosită a
fost clomifen citratul de 50 mg, care s -a administrat 1 comprimat pe zi în zilele 3 -7 ale ciclului
menstrual, letrozol ( inhibitor de aromatază) comprimate de 2,5mg administrat asemănător în
zilele 3 -7 ale ciclului menstrual și FSH recombinant 37,5 UI administrat injectabil subcutanat 10
zile, începând cu ziua 2 sau 3 a ciclului menstrual. Concomitent pacientelor li s -au administrat
suplimente cu vitamina D3 și inozitol, li s -a recomandat scăderea în greutate pentru cele cu IMC
mai mare și un regim de viață sănătos.

Dezvoltarea folicu lară a fost urmărită atât ecografic cât și hormonal. Ecografia transvaginală a
fost efectuată începând cu ziua 10 -a pentru a observa prezența foliculului dominant, repetată
ulterior la câteva zile distanță în funcție de dezvoltarea acestuia. În momentul câ nd folicul ul
atingea valori peste 17mm (media a două diametre), au fost efectuate dozări hormonale
(estradiol, progesteron, LH), în vederea stabilirii cu exactitate a momentului ovulator. S -a
administr at trigger de ovulație cu hcg ( 6500UI) în momentul în c are LH -ul era crescut, peste 30
mUI/mL. Am considerat această valoare optimă pentru administrarea hcg -ului deoarece au fost și
paciente cu valori foarte mari ale LH -ului bazal, ajungând chiar la 20 mUI/mL. Administrarea
hcg-ului s -a efectuat nu atât ca tri gger al ovulației, cât mai mult ca suport al fazei luteale. Pentru
faza luteală nu s -a administrat alt preparat de progesteron. Apariția sarcinii a fost evaluată prin
pozitivarea beta hcg -ului, fiind luate în calcul numărul de sarcini biochimice (Tabel 40) .
Sindromul de hiperstimulare ovariană nu s -a întâlnit la nici -o pacientă.

Clomifen citrat
50mg (n=20) Letrozol 2.5mg
(n=20) Recombinant FSH
37.5UI (n =20)
Vârstă 27.5±0.9 28.2±1.2 27.6±1.2
IMC (kg/m2) 27±1.4 26.8±1.8 27.6±1.66
Infertilitate (ani) 2.5±0.6 2±0.6 2.4±0.8
Nr. Foliculi ≥17mm 2.1±0,2 1.2±0,4 1.7±0.5
Grosimea
enometrului (mm) 7±1.4 9±0.8 9.5±0.6
Ziua trigger ului
(hCG) 13.7±1.4 12±1.8 13.4±1.2
Ovulația 17 18 18

Sarcini biochimice 10 9 11

Tabel 40 – Prezentarea caracteristicilor fiecărui grup
Observăm perioada de infertilitate asemănătoare între grupuri, iar cum am precizat și mai sus în
criteriile de includere, pacientele nu au avut patologie asociată, cauza infertilității fiind cert lipsa
ovula ției. De asemenea pacientele au fost de vârstă tânără, asemănătoare, fără diferențe
semnificativ statistice.
În ceeea ce privește indicele de masă corporală, acesta a fost unul crescut, fie la limita superioară
a normalului fie depășind limita normalului. Au fost și 2 cazuri în care pacientele au avut IMC -ul
la limita inferioară a normalului, aparținând după caracteristici fenotipului 1.
În urma tratamentului am dorit obținerea monoovulației, de aceea am început cu dozele cele mai
mici pentru fiecare medi cament în parte; dacă nu s -a obținut ovulația cu aceste doze, pacientele
nu au fost luate în considerare, pentru ele fiind necesar fie creșterea dozei, fie poate drilling
ovarian, fie o procedură de fertilizare in vitro.

Schema 40 – Rata ovulației

În ce ea ce privește răspunsul ovarian, acesta a fost diferit, ovulația obținându -se în 85% din
cazurile tratate cu clomifen ( restul prezentând rezistență la clomifen) și în 90% din cazurile
tratate cu letrozol sau cu rFSH (Schema 40) .
Atunci când s -a obținut ov ulația, numărul foliculilor peste 17mm, a fost de obicei unu pentru
grupurile tratate cu letrozol și rFSH. În grupul tratat cu clomifen monoovulația s -a obținut la trei
sferturi dintre paciente, la celelalte numărul foliculilor peste 17 mm fiind de doi.

Ziua ovulației a variat între ziua a 12 -a și a 15 -a a ciclului menstrual, variind și în funcție de
frecvența apariției menstruației la pacientele respective. Ovulația a fost datată atât prin ecografie
transvaginal ă cât și cu analize hormonale ( estradiol, pr ogesteron, LH). Nu s -au folosit teste 82% 83% 84% 85% 86% 87% 88% 89% 90% 91%Clomiphene groupLetrozole groupR-FSH groupRata ovulației

urinare de ovulație, deoarece uneori de la nivelurile bazale mari ale LH -ului au avut rezultate fals
pozitive.

Schema 41 – Grosimea endometrului (mm)
Așa cum era de așteptat și asemănător datelor din literatura de s pecialitate grosimea
endometrului a variat între cele trei grupuri. Deși aspectul ecografic a fost unul specific fazei
proliferative, adică trilaminar dimensiunile măsurate la fundul uterin au variat între 7 și 10mm;
cele mai mici fiind pentru lotul cu clo mifen, iar dimensiuni asemănătoare în loturile cu letrozol și
rFSH (Schema 41) . 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Clomiphene groupLetrozole groupR-FSH groupGrosimea endometrului (mm)

Schema 42 – Rata de sarcini
Rata medie de sarcin i obținute a fost de 50% (Schema 42) . Observăm că deși la utilizarea
clomifenului, grosimea endometrului a fost mai mică ca la pacientele cu letrozol, rata de sarcini a
fost mai mare pentru cele dintâi, posibil o explicație și datorită faptului ca la un sfert dintre ele au
fost obținuți câte doi foliculi peste 17mm. Rata cea mai mare de sarcini a fost obținută la
pacientele căr ora li s -a administrat rFSH. Poate era de așteptat ținând cont de faptul ca am
obținut ovulația în cele mai multe cazuri și grosimea endometrului la ovulație a fost în medie de
10mm. Probabil inconvenientul major pentru folosirea rFSH ar fi prețul și ulter ior adm inistrarea
injectabilă zilnică.

Concluzii:
Privind rezultatele și încadrând pacientele în fenotipuri, am observat că pacientele care au
răspuns la clomifen citrat aparțin fenotipurilor 1 și 2, care au prezent și hiperandrogenism, cu
indice de masă corporală mai mare, cu valori ale AMH -ului mai mare pentru fenotipul 1, și la 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%Letrozole groupClomiphene groupR-FSH groupRata de sarcini

care valoarea LH -ului bazal nu este așa mare. Cu cât LH -ul bazal este mai mare cu atât răspunsul
la clomifen este mai slab, de aceea am constatat că răspunsul cel mai bun la gona dotrofine a fost
la pacientele din fenotipul 4, paciente cu IMC mai mic, fără hiperandrogenism și cu valori ale
LH-ului bazal mari, în medie 10mUI/mL și val ori ale AMH -ului peste 5 ng/dl.
Răspunsul la letrozol a fost proporțional împărțit între cele 3 feno tipuri, a fost un răspuns bun la
stimulare atât în ceea ce privește apariția ovulației, a numărului de foliculi peste 17mm cât și a
endometrului, însă din păcate rata de apariție a sarcinilor a fost una mai mică comparativ cu
celelalte preparate.
Subliniez încă o dată importanța împărțirii pacientelor în fenotipuri pentru o mai bună și practică
abordare terapeutică. Cunoscându -se câteva date putem să inducem ovulația direct cu
medicamentul convenabil pentru fiecare fenotip, în loc de a pierde timp și a le î ncerca pe rând pe
fiecare, până la obținerea rezultatului dorit. Se pare că deși clomifenul este încă prima linie de
tratament al anovulației la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice, utilizarea lui ar trebui
limitată pentru fenotip țintă; iar FSH -ul recombinant ar trebui folosit mai des.
Potențialul avantaj al letrozolului ar fi obținerea monoovulației în 90% dintre cazuri, un efect de
stimulare mai fiziologic asupra endometrului și mai puține reacții adverse. Este asociat de
asemenea cu un nivel mai mic al estradiolului, rămânând de elecție la pacientele cu istoric de
neoplasm mamar.
Dacă ovulația nu se obține cu dozele mici, pasul următor este de creștere a dozelor, deși există și
varianta ca la doze mici să nu obținem ovulație iar la doze mai ma ri să obținem hiperstimulare
ovariană. Trebuie să luăm în considerare timpul până la obținerea sarcinii și în funcție de acesta
să ne adaptăm deciziile terapeutice. Uneori stimulările lungi, sunt consumatoare de bani și de
timp, o dată prin tratamentul făc ut dar și prin controalele, ecografiile dese și dozările hormonale
efectuate la fel de des. Așa că la pacientele la care nu se obține ovulația în câteva cicluri de
stimulare sau se obține foarte greu, cu mai multe zile de tratament injectabil ar trebui să explicăm
pacientelor o schimbare de atitudine și propunerea unei metode mai eficiente de a obține sarcina
și anume procedura de fertilizare in vitro.

Concluzii generale și discuții:

Ghid practic de diagnostic și tratament pentru specialiștii în reproducere umană asistată:

1. Diagnosticul corect al pacientelor cu sindromul ovarelor micropolichistice după criteriile
de la Rotterdam și încadrarea într -unul dintre cele 4 fenotipuri. Propun pentru diagnostic să se
țină cont de valoarea AMH; propun un nou cut off de 5 ng/dl. O valoare mai mică de 5 ng/dl, așa
cum era propusă ( 3,4ng/dl) poate confunda pacientele cu ovare polichistice cu pacientele tinere
cu rezervă ovariană bună.

2. Pentru inducerile simple de ovulație aș recomanda la pacientele din fe notipul 4, cu LH
bazal crescut, ca primă linie folosirea inhibitorilor de aromatază, pentru obținerea în general a
monoovulației, pentru prezența unui endometru cu dimensiuni peste 8 mm și pentru obținerea
sarcinilor în procent asemănător cu clomifen citra tul; mai ales datorită lipsei răspunsului acestor
paciente la stimularea cu clomifen citrat. Nu s -a dovedit că inhibitorii de aromatază produc mai
multe malfomații fetale comparativ cu clomifen citratul. De asemenea, recomand folosirea de
gonadotrofine inj ectabil doar de către medicii cu specialitate în reproducere umană asistată și
începerea cu doze mici de 37,5 UI. Creșterea dozei poate însemna hiperstimulare cu anularea sau
convertirea ciclului într -unul de fertilizare in vitro, de ace ea recomand medici specialiști.

3. În ceea ce privește procedurile de fertilizare in vitro recomand individualizarea protocolul
de stimulare pentru a crește rata de succes, pentru a scădea costurile și ciclurile anulate și mai
ales pentru a evita apariția sindromul de hiper stimulare ovariană.

4. Individualizarea dozei de start, care ar trebui corelată pe lângă vârstă și FSH bazal ( cum
există deja nomograme) și cu AMH -ul și cu indicele de masă corporală. Propun folosirea unei
doze medii de start de 150 UI, poate la persoan ele obeze să ajungă la 175 -200 UI. În urma
studi ul meu propun pentru folosirea FSH-ului recombinant pentru inducerea hiperstimulării
controlate, dovedindu -se suficient și eficient, fără a fi necesar adăugarea altor preparate.

5. Ulterior folosindu -se un protocol step down, cu reducerea dozei, reducându -se astfel
valoarea finală a estradiolului, prin reducerea foliculilor de dimensiuni sub 12 mm și posibilitatea
efectuării embriotransferului fresh, cu evitarea sindromului de hiperstimulare ovariană.

6. Folosirea protocolul scurt de stimulare cu antagonist GnRH pentru posibilitatea
declanșării ovulației fie cu agonist GnRH fie cu hcg recombinant, în funcție dacă dorim sau nu
efectuarea embriotransferului fresh. Propun posibilitatea efectuării transferului f resh, fără risc de
apariție a sindromului de hiperstimulare medie sau severă în cazul in care valoarea estradiolului
la momentul trigerrului să fie mai mică sau egal cu 3500 pg/ml sau dacă se recoltează până în 20
de ovocite. Pentru evitarea sindromului de hiperstimulare și pentru posibilitatea transferului de
embrioni fresh propun declanșarea duală atât cu agonist GnRH cât și cu hcg recombinant
(valoare mai mică decât normal, aproximativ 1500 UI ), atât pentru declanșarea ovulației cât și
ca suport pentru faza luteală.

7. Sunt suficiente 9 zile de stimulare, chiar dacă ciclurile sunt onovulatorii cu oligomenoree
sau spaniomenoree.

8. Dacă nu există patologie masculină asociată, tehnica de fertilizare standard este
suficienta; tehnica ICSI neaducând îmbu nătățiri semnificative în ceea ce privește rata de
fertilizare sau rata de blastulație.

9. Să comunicăm pacientelor de la început că rata de blastulație este una modestă ( 22-30%)
comparativ cu pacientele de aceeași vârstă dar fără diagnosticul de ovar pol ichistic.

10. Dacă nu se poate efectua un transfer fresh, cel cu embrioni decongelați să se efectueze
pentru ciclurile ovulatorii, pe ciclu natural, și poate cu susținerea fazei luteale cu progesteron
intravaginal sau injectabil retard, în funcție de val oarea progest eronului în ziua transferului ( o
valoare optimă ar fi peste 15 ng/dl). Pentru cele cu oligomenoree, monitorizarea ovulației este
anevoioasă, consumatoare de bani și de timp și atunci s e preferă schema de subtituție. Rata de
sarcini s -a dovedit a fi asemănătoare pe ciclu natural și pe schema de subtituție, deși majoritatea
medicilor preferă schema de subtituție pentru un control mai simplu al momentului de transfer.

„Oricine renunță să învețe este bătrân, chiar dacă are 20 sau 80 de ani.
Oricin e continuă să învețe rămâne tânăr. Cel mai important lucru în
viață este să -ți păstrezi propria minte tânără.” — Henry Ford

Originalitatea și contribuțiile tezei

Subiectul cercetării este unul de actualitate, pacientele cu sindromul ovarelor micropolichistice
fiind o provocare terapeutică pentru specialiștii în infertilitate.
Au fost analizați toți parametrii de care trebuie ținut cont și care rezultă în urma procedurilor de
fertilizare in vitro , cee ace reprezintă practice originalitatea studiului.
Rezultatele obținute pot fi folosite de către colegi ca și ghid de diagnostic și tratament în cazul
procedurilor de FIV, ajută în informarea corectă a pacientei înaintea începerii unei procedure de
hiperstimulare ovariană controlată.
Implementarea rezultatelor pot duce la îmbunătățirea monitorizării pacientelor cu ovar polichistic
și infertilitate, reducându -se astfel tratamentele lungi și anevoioase, stimulări fără rezultat,
morbiditate prin dez voltarea sindromului de hiperstimulare ovariană.
Toate studiile au ca scop final creșterea ratei de apariție a sarcinilor

Listă Abrevieri
SOMPC – Sindromul ovarelor micropolichistice
FIV – Fertiliazare in vitro
ICSI – Injectare intracitoplasmatică a sp ermatozoizilor
ET-DEC – Embriotransfer cu embrioni decongelați
SP – Short Protocol, protocol scurt
LP- Long Protocol, protocol lung
CN- Ciclu Natural
2PN- 2 pronuclei
OATS – Oligoastenoteratozoospermie
LH – Hormon luteinizant
FSH – Hormon foliculostimulant
rFSH – FSH recombinant
HMG – Human menopausal gonadotropin
AMH – Hormon antimullerian
DHEAS – Dehidroepiandrosteron sulfat
TSH – Hormon de stimulare tiroidiană
GnRH – Hormon eliberator al gonadotropinelor
OMI – Inhibitor al maturării ovocitare

LI – Inhibitor a l luteinizării
IMC – Indice de masă corporală
NIH – Institut ul Național de Sănătate ( National Institutes of Health)
AES – Androgen Excess Society
ASRM – Asociatia Americana pentru Medicina Reproducerii
OHSS – Sindrom de hiperstimulare ovariană
OMS /WHO – Organizația Mondială a Sănătății
ESHRE – Societatea Europeană de Reproducere Umană și Embriologie
AFC – antral folicul ar count (numărătoarea de foliculi antrali)
SHBG – sex hormone binding globulin

Bibliografie

1. Hawkins SM, Matzuk MM. The menstrual cycle: Basic biology. In: Annals of the New
York Academy of Sciences . Vol 1135. ; 2008:10 -18. doi:10.1196/annals.1429.018.
2. Silberstein SD, Merriam GR. Physiology of t he menstrual cycle. Cephalalgia .
2000;20(3):148 -154. doi:10.1046/j.1468 -2982.2000.00034.x.
3. Shannon M. Hawkins and Martin M. Matzuk. Author Manuscript Menstrual Cycle : Basic
Biology. 2010:10 -18. doi:10.1196/annals.1429.018.Menstrual.
4. Barbara Hoffma n, John Schorge, Joseph Schaffer, Lisa Halvorson, Karen Bradshaw, F.
Gary Cunningham RV. Williams Ginecologie: Tratat Și Atlas de Tehnici Chirurgicale .
2nd ed. Hipocrate; 2017.
5. Mihm M, Gangooly S, Muttukrishna S. The normal menstrual cycle in women. Anim
Reprod Sci . 2011;124(3 -4):229 -236. doi:10.1016/j.anireprosci.2010.08.030.
6. Daniell H. NIH Public Access. 2012;76(October 2009):211 -220. doi:10.1007/s11103 -011-
9767 -z.Plastid.
7. Falcone T, Hurd WW. Clinical Reproductive Medicine and Surgery. www.sp ringer.com .
2007:831. doi:10.1007/978 -1-4614 -6837 -0.
8. Fehring RJ, Schneider M, Raviele K. Variability in the phases of the menstrual cycle. J
Obstet Gynecol Neonatal Nurs . 2006;35(3):376 -384. doi:10.1111/j.1552 –
6909.2006.00051.x.
9. LENTON EA, LANDGREN B ‐M, SEXTON L. Normal variation in the length of the
luteal phase of the menstrual cycle: identification of the short luteal phase. BJOG An Int J
Obstet Gynaecol . 1984;91(7):685 -689. doi:10.1111/j.1471 -0528.1984.tb04831.x.
10. Pfeifer S, Reindollar R, S okol R, et al. Current clinical irrelevance of luteal phase
deficiency: A committee opinion. Fertil Steril . 2015;103(4):e27 -e32.
doi:10.1016/j.fertnstert.2014.12.128.
11. Ecochard R, Bouchard T, Leiva R, et al. Characterization of hormonal profiles during the
luteal phase in regularly menstruating women. Fertil Steril . 2017;108(1):175 -182.e1.
doi:10.1016/j.fertnstert.2017.05.012.
12. Yanushpolsky EH. Luteal phase support in in vitro fertilization. Semin Reprod Med .
2015;33(2):118 -127. doi:10.1055/s -0035 -1545363.

13. Boutzios G, Karalaki M, Zapanti E. Common pathophysiological mechanisms involved in
luteal phase deficiency and polycystic ovary syndrome. Impact on fertility. Endocrine .
2013;43(2):314 -317. doi:10.1007/s12020 -012-9778 -9.
14. Yazici G, Savas A, Tasdelen B, Dilek S. Role of luteal phase support on gonadotropin
ovulation induction cycles in patients with polycystic ovary syndrome. J Reprod Med .
2014;59(1 -2):25 -30. https://www.scopus.com/inward/record.uri?eid=2 -s2.0-
84892861890&partnerID=40&md5=7 a9f79ce04232438467b369081cf752f.
15. Benson RC. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. West J Med .
1974;121(2):52 -64. doi:10.4183/aeb.2005.240.
16. Marc A. Fritz and Leon Speroff. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 8e .
8th e d. Lippincott Williams & Wilkins; 2010.
17. Dokras A, Saini S, Gibson -Helm M, Schulkin J, Cooney L, Teede H. Gaps in knowledge
among physicians regarding diagnostic criteria and management of polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril . 2017;107(6):1380 -1386.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.04.011.
18. Bernier D, Bernier D. Polycystic Ovary Syndrome : Pathogenesis , health consequences ,
and treatment of PCOS in relation to insulin resistance Pathogenesis , Health
Consequences , and Treatment of PCOS in Relation to Insulin Resistance. 2012.
19. Livadas S, Diamanti -Kandarakis E. Polycystic ovary syndrome: Definitions, phenotypes
and diagnostic approach. Polycystic Ovary Syndr Nov Insights into Causes Ther .
2012;40:1 -21. doi:10.1159/00 0341673.
20. Teede H, Deeks a, Moran L. Polycystic ovary syndrome: a complex condition with
psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across
the lifespan. BMC Med . 2010;8:41. doi:10.1186/1741 -7015 -8-41.
21. Jalilian A, Kiani F, Sayehmiri F, Sayehmiri K, Khodaee Z, Akbari M. Prevalence of
polycystic ovary syndrome and its associated complications in Iranian women: A meta –
analysis. Iran J Reprod Med . 2015;13(10):607 -620.
22. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. The Androgen Excess and PCOS Society Criteria
for the Polycystic Ovary Syndrome: The Complete Task Force Report . Vol 91.; 2009.
doi:10.1016/j.fertnstert.2008.06.035.
23. Broekmans FJ, Knauff EAH, Valkenburg O, Laven JS, Eijkemans MJ, Fauser BCJM.
PCOS accordi ng to the Rotterdam consensus criteria: Change in prevalence among WHO –

II anovulation and association with metabolic factors. BJOG An Int J Obstet Gynaecol .
2006;113(10):1210 -1217. doi:10.1111/j.1471 -0528.2006.01008.x.
24. Clark NM, Podolski AJ, Brooks ED , et al. Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome
Phenotypes Using Updated Criteria for Polycystic Ovarian Morphology: An Assessment
of Over 100 Consecutive Women Self -reporting Features of Polycystic Ovary Syndrome.
Reprod Sci . 2014;21(8):1034 -1043. doi:10 .1177/1933719114522525.
25. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R. Polycystic ovary syndrome:
etiology, pathogenesis and diagnosis 3900. Nat Rev Endocrinol . 2011;7(1759 -5037
(Electronic)):219 -231.
26. Legro RS. Polycystic Ovary Syndrome. Phenoty pe to Genotype. Vol 28.; 1999.
27. Cela E, Robertson C, Rush K, et al. Prevalence of polycystic ovaries in women with
androgenic alopecia. Eur J Endocrinol . 2003;149(5):439 -442. doi:10.1530/eje.0.1490439.
28. Lizneva D, Suturina L, Walker W, Brakta S, Ga vrilova -Jordan L, Azziz R. Criteria,
prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril . 2016;106(1):6 -15.
doi:10.1016/j.fertnstert.2016.05.003.
29. Raj Kamal Srivastava AK. Pathophysiology of polycystic ovary syndrome: Lesson from
animal studies. Proc Ind Nat Sci Acad . 2006;71 (B):189 -197.
30. De Leo V, Musacchio MC, Cappelli V, Massaro MG, Morgante G, Petraglia F. Genetic,
hormonal and metabolic aspects of PCOS: an update. Reprod Biol Endocrinol .
2016;14(1). doi:10.1186/s12958 -016-0173-x.
31. Svendsen PF, Madsbad S, Nilas L. The insulin -resistant phenotype of polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril . 2010;94(3):1052 -1058. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.04.008.
32. Rojas J, Chávez M, Olivar L, et al. Polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and
obesity: navigating the pathophysiologic labyrinth. Int J Reprod Med . 2014;2014:719050.
doi:10.1155/2014/719050.
33. Koivunen R. Endocrine and Metabolic Changes in Women with Polycystic Ovaries and
Polycystic Ovary Syndrome .; 2001.
34. Fauser BCJM, Tarlatzis BC, Rebar RW, et al. Consensus on women’s health aspects of
polycystic ovary syndrome (PCOS): The Amsterdam ESHRE/ASRM -Sponsored 3rd
PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril . 2012;97(1):28 -38.e25.
doi:10.1016/j.fertnstert.2011.09. 024.

35. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria
for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril .
2009;91(2):456 -488. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.06.035.
36. The Rotterdam ES HRE/ASRM -sponsored PCOS consensus workshop goup, Fauser
BCJM. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long – term health risks related
to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod . 2004;19(1):41 -47.
doi:10.1093/humrep/deh098.
37. Azziz R. PCOS: a diagnostic challenge. Reprod Biomed Online . 2004;8(6):644 -648.
doi:10.1016/S1472 -6483(10)61644 -6.
38. The Rotterdam ESHRE/ASRM -sponsored PCOS consensus workshop group. Revised
2003 consensus on diagnostic criteria and long -term health ris ks related to polycystic
ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod . 2004;19(1):41 -47. doi:10.1093/humrep/deh098.
39. Lujan ME, Jarrett BY, Brooks ED, et al. Updated ultrasound criteria for polycystic ovary
syndrome: Reliable thresholds for elevated follicle popul ation and ovarian volume. Hum
Reprod . 2013;28(5):1361 -1368. doi:10.1093/humrep/det062.
40. Atiomo WU, Pearson S, Shaw S, Prentice A, Dubbins P. Ultrasound criteria in the
diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS). Ultrasound Med Biol . 2000;26(6):977 –
980. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10996697.
41. Roe AH, Prochaska E, Smith M, Sammel M, Dokras A. Using the androgen excess -PCOS
society criteria to diagnose polycystic ovary syndrome and the risk of metabolic syndrome
in adolescents. J Pediatr . 2013 ;162(5):937 -941. doi:10.1016/j.jpeds.2012.11.019.
42. Fauser BCJM, Tarlatzis BC, Rebar RW, et al. Consensus on women’s health aspects of
polycystic ovary syndrome (PCOS): The Amsterdam ESHRE/ASRM -Sponsored 3rd
PCOS Consensus Workshop Group. In: Fertility and Sterility . Vol 97. ; 2012.
doi:10.1016/j.fertnstert.2011.09.024.
43. Katsikis I, Kita M, Karkanaki A, Prapas N, Panidis D. Anovulation and ovulation
induction. Hippokratia . 2006;10(3):120 -127.
44. Djuro Macut, Marija Pfeifer, Bulent Okan Yildiz ED -K. Polycystic Ovary Syndrome .
KARGER.; 2013.
45. Gordon KA, Tosti A. Alopecia: evaluation and treatment. Clin Cosmet Investig Dermatol .
2011;4:101 -106. doi:10.2147/CCID.S10182.

46. Werner B, Mulinari -Brenner F. Clinical and histological challenge in the differential
diagnosis of diffuse alopecia: female androgenetic alopecia, telogen effluvium and
alopecia areata – part I. An Bras Dermatol . 2012;87(5):742 -747. doi:10.1590/S0365 –
05962012000500012.
47. Tarlatzis BC, Fauser B, Thessaloniki EA -S. Consensus on infertility treatment related to
polycystic ovary syndrome. Hum Reprod . 2008;23(3):462 -477.
doi:10.1093/humrep/dem426.
48. Cahill D. Pcos. BMJ Clin Evid . 2009;2009(December 2007):1 -45.
http://www.pubmed central.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2907777&tool=pmcentrez&re
ndertype=abstract.
49. Melorose J, Perroy R, Careas S. Metabolic aspects in the polycystic ovary syndrome.
Statew Agric L Use Baseline 2015 . 2015;1. doi:10.1017/CBO9781107415324.004.
50. Wild RA. Dyslipidemia in PCOS. In: Steroids . Vol 77. ; 2012:295 -299.
doi:10.1016/j.steroids.2011.12.002.
51. Guzick DS. Ovulation induction management of PCOS. Clin Obstet Gynecol .
2007;50(1):255 -267. doi:10.1097/GRF.0b013e31802f361e.
52. Diamanti -Kandara kis E, Papavassiliou AG, Kandarakis SA, Chrousos GP.
Pathophysiology and types of dyslipidemia in PCOS. Trends Endocrinol Metab .
2007;18(7):280 -285. doi:10.1016/j.tem.2007.07.004.
53. Cussons AJ, Stuckey BGA, Watts GF. Metabolic syndrome and cardiometabol ic risk in
PCOS. Curr Diab Rep . 2007;7(1):66 -73. doi:10.1007/s11892 -007-0012 -8.
54. Rosa Maciel GA. Polycystic Ovary Syndrome: Correlation between Phenotypes and
Metabolic Syndrome. J Steroids Horm Sci . 2013;5(2):2 -7. doi:10.4172/2157 –
7536.1000132.
55. Ciçek MN, Bala A, Celik C, Akyürek C. The comparison of clinical and hormonal
parameters in PCOS patients treated with metformin and GnRH analogue. Arch Gynecol
Obstet . 2003;268(2):107 -112. doi:10.1007/s00404 -002-0344 -1.
56. Sterling E. Hormone Levels and PCOS. Contemp Ob Gyn . 2015:3 -5.
57. Diamanti -Kandarakis E. PCOS in adolescents. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol .
2010;24(2):173 -183. doi:10.1016/j.bpobgyn.2009.09.005.
58. Petrache Vartej, Ioana Virtej CP. Ginecologie E ndocrinologica . IV-a. ALL; 2014.

59. Cho L -W, Sathyapalan T, Kilpatrick ES, et al. Androsterone glucuronide to
dehydroepiandrosterone sulphate ratio is discriminatory for obese Caucasian women with
polycystic ovary syndrome. BMC Endocr Disord . 2017;17(1): 26. doi:10.1186/s12902 –
017-0177 -3.
60. Diamanti -Kandarakis E, Christakou CD. Insulin resistance in PCOS. In: Diagnosis and
Management of Polycystic Ovary Syndrome . ; 2009:35 -61. doi:10.1007/978 -0-387-09718 –
3_4.
61. Richards JS. Genetics of ovulation. Semin Reprod Med . 2007;25(4):235 -242.
doi:10.1055/s -2007 -980217.
62. Raff H. Cushing Syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am . 2015;44(1):43 -50.
doi:10.1016/j.ecl.2014.10.005.
63. Pluta RM. Cushing Syndrome and Cushing Disease. JAMA J Am Med Assoc .
2011;306 (24):2742. doi:10.1001/jama.2011.1694.
64. Guaraldi F, Salvatori R. Cushing syndrome: maybe not so uncommon of an endocrine
disease. J Am Board Fam Med . 2012;25(2):199 -208. doi:10.3122/jabfm.2012.02.110227.
65. Unuane D, Tournaye H, Velkeniers B, Poppe K . Endocrine disorders & female infertility.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab . 2011;25(6):861 -873.
doi:10.1016/j.beem.2011.08.001.
66. Hsu MI. Changes in the PCOS phenotype with age. Steroids . 2013;78(8):761 -766.
doi:10.1016/j.steroids.2013.04.005.
67. Boomsma CM, Eijkemans MJC, Hughes EG, Visser GHA, Fauser BCJM, Macklon NS. A
meta -analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum
Reprod Update . 2006;12(6):673 -683. doi:10.1093/humupd/dml036.
68. Luchian B, Costoiu L, Neagu C , Neagu M. Acute hepatic cytolysis in pregnancy -case
report. J Perinat Med . 2015;43.
http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L72185
796%5Cnhttp://dx.doi.org/10.1515/jpm -2015 –
2003%5Cnhttp://sfx.library.uu.nl/utrecht?sid=EMBAS E&issn=03005577&id=doi:10.151
5%2Fjpm -2015 -2003&atitle=Acute+hepatic+cytolysis+in+pregnancy.
69. Homburg R. Pregnancy complications in PCOS. In: Diagnosis and Management of
Polycystic Ovary Syndrome . ; 2009:135 -142. doi:10.1007/978 -0-387-09718 -3_11.

70. Fairley DH, Taylor A. Anovulation. BMJ . 2003;327(7414):546 -549.
doi:10.1136/bmj.327.7414.546.
71. Jose-Miller AB, Boyden JW, Frey KA. Infertility. Am Fam Physician . 2007;75(6).
72. Ben J. Cohlen, Evert J.P. van Santbrink JSEL. Ovulation Induction Evidenc e Based
Guidelines for Daily Practice . CRC PRESS; 2016.
73. Homburg R, Crawford G. The role of AMH in anovulation associated with PCOS: A
hypothesis. Hum Reprod . 2014;29(6):1117 -1121. doi:10.1093/humrep/deu076.
74. Dewailly D. Diagnostic criteria for PCO S: Is there a need for a rethink? Best Pract Res
Clin Obstet Gynaecol . 2016;37:5 -11. doi:10.1016/j.bpobgyn.2016.03.009.
75. Shahrokh TE, Mehrabi F, Taati R, Kalantar V, Aziminekoo E, Tarafdari A. Analysis of
ovarian reserve markers (AMH, FSH, AFC) in different age strata in IVF/ICSI patients.
Int J Reprod Biomed (Yazd, Iran) . 2016;14(8):501 -506.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm ed/27679824%5Cnhttp://www.pubmedcentral.nih.gov/
articlerender.fcgi?artid=PMC5015663.
76. La Marca A, Grisendi V, Griesinger G. How much does AMH really vary in normal
women? Int J Endocrinol . 2013;2013. doi:10.1155/2013/959487.
77. S.L. B, J. VD, K.A. B, B.C. O, B.W.J. M. Prognostic accuracy of FSH, AFC and AMH in
the prediction of IVF outcome for different subgroups. Mol Hum Reprod . 2009;24:i143 –
i144.
http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=emed12&NEWS=N&A
N=70197351.
78. Alvero R, Schla ff WD. Reproductive Endocrinology and Infertility .; 2007.
doi:10.1016/B978 -0-323-04054 -9.X5001 -1.
79. Crosignani PG. Good oocytes for successful IVF cycles. Middle East Fertil Soc J .
2014;19(3):153 -155. doi:10.1016/j.mefs.2014.05.007.
80. Patiño R, Thoma s P, Yoshizaki G. Ovarian follicle maturation and ovulation: An
integrated perspective. Fish Physiol Biochem . 2003;28(1 -4):305 -308.
doi:10.1023/B:FISH.0000030565.74702.0a.
81. van Loendersloot LL, van Wely M, Limpens J, Bossuyt PMM, Repping S, van der Vee n
F. Predictive factors in in vitro fertilization (IVF): A systematic review and meta -analysis.
Hum Reprod Update . 2010;16(6):577 -589. doi:10.1093/humupd/dmq015.

82. Pasquali R, Patton L, Gambineri A. Obesity and infertility. Curr Opin Endocrinol
Diabetes Obes . 2007;14(6):482 -487. doi:10.1097/MED.0b013e3282f1d6cb.
83. Mascitelli L, Pezzetta F, Goldstein MR. Metformin in polycystic ovary syndrome. N Engl
J Med . 2008;358(17):1867 -1868; author reply 1868.
84. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomip hene, Metformin, or Both for Infertility
in the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med . 2007;356(6):551 -566.
doi:10.1056/NEJMoa063971.
85. Melo AS. Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Ann
Endocrinol (Paris) . 2010;71(3):225 -227. doi:10.1016/j.ando.2010.03.006.
86. Kafy S, Tulandi T. New advances in ovulation induction. Curr Opin Obstet Gynecol .
2007;19(3):248 -252. doi:10.1097/GCO.0b013e3280c60c9a.
87. He D, Jiang F. Meta -analysis of letrozole versus clomiphene citrate in pol ycystic ovary
syndrome. Reprod Biomed Online . 2011;23(1):91 -96. doi:10.1016/j.rbmo.2011.03.024.
88. Nafee T, Metwally M. Induction of ovulation. Obstet Gynaecol Reprod Med .
2014;24(4):117 -121. doi:10.1016/j.ogrm.2014.01.009.
89. Franik S, Kremer JAM, Nel en WLDM, Farquhar C, Marjoribanks J. Aromatase inhibitors
for subfertile women with polycystic ovary syndrome: Summary of a Cochrane review.
Fertil Steril . 2015;103(2):353 -355. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.10.016.
90. Holzer H, Casper R, Tulandi T. A new era in ovulation induction. Fertil Steril .
2006;85(2):277 -284. doi:10.1016/j.fertnstert.2005.05.078.
91. Ghahiri A, Mogharehabed N, Mamourian M. Letrozole as the first -line treatment of
infertile women with poly cystic ovarian syndrome (PCOS) compared wi th clomiphene
citrate: A clinical trial. Adv Biomed Res . 2016;5:6. doi:10.4103/2277 -9175.175237.
92. Birch Petersen K, Pedersen NG, Pedersen AT, Lauritsen MP, la Cour Freiesleben N.
Mono -ovulation in women with polycystic ovary syndrome: a clinical review on ovulation
induction. Reprod Biomed Online . 2016;32(6):563 -583. doi:10.1016/j.rbmo.2016.03.006.
93. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus Clomiphene for Infertility in
the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med . 2014;371(2):119 -129.
doi:10.1056/NEJMoa1313517.
94. Kar S. Clomiphene citrate or letrozole as first line ovulation induction drug in infertile
PCOS women: A prospective randomised trial. Fertil Steril . 2012;1):S86.

doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnste rt.2012.07.313.
95. Amer S. Gonadotropin induction of ovulation. Obstet Gynaecol Reprod Med .
2007;17(7):205 -210. doi:10.1016/j.ogrm.2007.06.001.
96. Pundir J, Sunkara SK, El -Toukhy T, Khalaf Y. Meta -analysis of GnRH antagonist
protocols: Do they reduce the risk of OHSS in PCOS? Reprod Biomed Online .
2012;24(1):6 -22. doi:10.1016/j.rbmo.2011.09.017.
97. Tannus S, Turki R, Cohen Y, Son WY, Shavit T, Daha n MH. Reproductive outcomes
after a single dose of gonadotropin -releasing hormone agonist compared with human
chorionic gonadotropin for the induction of final oocyte maturation in hyper -responder
women aged 35 –40 years. Fertil Steril . 2017;107(6):1323 -1328.e2.
doi:10.1016/j.fertnstert.2017.04.014.
98. Lin H, Li Y, Li L, Wang W, Yang D, Zhang Q. Is a GnRH Antagonist Protocol Better in
PCOS Patients? A Meta -Analysis of RCTs. PLoS One . 2014;9(3).
doi:10.1371/journal.pone.0091796.
99. Tehraninejad ES, Nasiri R, Rashidi B, Haghollahi F, Ataie M. Comparison of GnRH
antagonist with long GnRH agonist protocol after OCP pretreatment in PCOs patients.
Arch Gynecol Obstet . 2010;282(3):319 -325. doi:10.1007/s00404 -010-1429 -x.
100. Vrtacnik -Bokal E, Virant Klun I, Ver denik I. Follicular oestradiol and VEGF after GnRH
antagonists or GnRH agonists in women with PCOS. Reprod Biomed Online .
2009;18(1):21 -28. doi:10.1016/S1472 -6483(10)60420 -8.
101. Coccia ME, Comparetto C, Bracco GL, Scarselli G. GnRH antagonists. In: Euro pean
Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology . Vol 115. ; 2004.
doi:10.1016/j.ejogrb.2004.01.033.
102. Nayak PK, Agrawal S, Mitra S, Nayak PK, Agrawal S. Laparoscopic ovarian drilling: An
alternative but not the ultimate in the management of polycystic ovary syndrome. J Nat
Sci Biol Med . 2015;6(1):40 -48. doi:10.4103/0976 -9668.149076.
103. Fernandez H, Morin -Surruca M, Torre A, Faivre E, Deffieux X, Gervaise A. Ovarian
drilling for surgical treatment of polycystic ovarian syndrome: A compr ehensive review.
Reprod Biomed Online . 2011;22(6):556 -568. doi:10.1016/j.rbmo.2011.03.013.
104. Zakherah MS, Kamal MM, Hamed HO. Laparoscopic ovarian drilling in polycystic ovary
syndrome: Efficacy of adjusted thermal dose based on ovarian volume. Fertil Steril .

2011;95(3):1115 -1118. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.10.037.
105. Kriplani A, Manchanda R, Agarwal N, Nayar B. Laparoscopic ovarian drilling in
clomiphene citrate -resistant women with polycystic ovary syndrome. J Am Assoc Gynecol
Laparosc . 2001;8(4 ):511 -518. doi:10.1016/S1074 -3804(05)60613 -5.
106. Api M. Is ovarian reserve diminished after laparoscopic ovarian drilling? Gynecol
Endocrinol . 2009;25(3):159 -165. doi:10.1080/09513590802585605.
107. Lebbi I, Ben Temime R, Fadhlaoui A, Feki A. Ovarian D rilling in PCOS: Is it Really
Useful? Front Surg . 2015;2(July):30. doi:10.3389/fsurg.2015.00030.
108. Wang A, Santistevan A, Hunter Cohn K, et al. Freeze -only versus fresh embryo transfer in
a multicenter matched cohort study: Contribution of progesterone and maternal age to
success rates. Fertil Steril . 2016;10005. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.05.007.
109. Eftekhar M, Mohammadian F, Yousefnejad F, Molaei B, Aflatoonian A. Comparison of
conventional IVF versus ICSI in non -male factor, normoresponder pati ents. Iran J Reprod
Med. 2012;10(2):131 -136.
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4163275&tool=pmcentrez&re
ndertype=abstract.
110. Homburg R. The management of infertility associated with polycystic ovary syndrome.
Reprod Biol Endocri nol. 2003;1:109. doi:10.1186/1477 -7827 -1-109.
111. Klemetti R, Sevón T, Gissler M, Hemminki E. Complications of IVF and ovulation
induction. Hum Reprod . 2005;20(12):3293 -3300. doi:10.1093/humrep/dei253.
112. Nick S Macklon. IVF in the Medically Complicated Patient . 2nd ed. CRC Press; 2014.
113. Davis MA, Bynum JPW, Sirovich BE, et al. HHS Public Access. 2015;175(5):777 -783.
doi:10.1001/jamainternmed.2014.5466.Association.
114. Perry RJ, Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI, Haven N, Haven N. HHS Public Access.
2015;510(7503):84 -91. doi:10.1038/nature13478.The.