SPECIALIZAREA:ANALIZEDELABORATORUTILIZATE [619522]

UNIVERSITATEADEVEST„VASILEGOLDIȘ”DINARAD
FACULTATEADEMEDICINĂ
SPECIALIZAREA:ANALIZEDELABORATORUTILIZATE
ÎNDOMENIULBIOMEDICAL
LUCRAREDEDISERTAȚIE
COORDONATORȘTIINȚIFIC:
PROF.UNIV.DR.AURELARDELEAN
ABSOLVENT: [anonimizat],2017

UNIVERSITATEADEVEST„VASILEGOLDIȘ”DINARAD
FACULTATEADEMEDICINĂ
SPECIALIZAREA:ANALIZEDELABORATORUTILIZATE
ÎNDOMENIULBIOMEDICAL
FENOTIPURIDEREZISTENȚĂLA
KLEBSIELLAPNEUMONIAEDINPRELEVATE
BIOLOGICEUMANE
COORDONATORȘTIINȚIFIC:
PROF.UNIV.DR.AURELARDELEAN
ABSOLVENT: [anonimizat],2017

CUPRINS
INTRODUCERE………………………………………………………………………………………………………..1
CAPITOLULI……………………………………………………………………………………………………………7
DATEGENERALECUPRIVIRELAKLEBSIELLAPNEUMONIAE………………………………7
1.TAXONOMIE………………………………………………………………………………………………….7
1.1.Incadraretaxonomica……………………………………………………………………………….7
1.2.Morfologie,caractereculturaleșibiochimice………………………………………………7
1.3.Structurăantigenică………………………………………………………………………………….8
1.4.Semnificațieclinicășipatogenitate…………………………………………………………….8
1.5.Tipurideinfecție……………………………………………………………………………………..9
1.6.Implicațiiînpatologiaumană…………………………………………………………………….9
1.7.Tratament,profilaxie………………………………………………………………………………..9
2.CLASIFICAREAANTIBIOTICELORCUACȚIUNEASUPRAKLEBSIELLASPP.10
2.1.Betalactaminele……………………………………………………………………………………..10
2.1.1.Penicilinelenaturale………………………………………………………………………10
2.1.2.Cefalosporinele……………………………………………………………………………..13
2.1.3.Carbapeneme………………………………………………………………………………..15
2.1.4.Monobactami………………………………………………………………………………..16
3.MECANISMULDEACȚIUNEAANTIBIOTICELOR……………………………………..16
3.1.Inhibitoriaibiosintezeipereteluicelularbacterian……………………………………..16
3.2.Compușiactivipemembrane…………………………………………………………………..17
3.3.Inhibitoriaisintezeiproteice……………………………………………………………………18
3.4.Inhibitoriaisintezeiacizilornucleici………………………………………………………..19
3.4.1.InhibitoriaisintezeiADNșiaireplicării………………………………………….19
3.4.2.InhibitoriaiARN-polimerazeiADNdependentă……………………………….20
3.4.3.Inhibitoricompetitivi……………………………………………………………………..20
4.REZISTENȚANATURALĂAGERMENULUILAANTIBIOTIC…………………….21
5.PRINCIPALELEMECANISMEDEREZISTENȚĂLAANTIBIOTICE……………..22

6.REZISTENȚADOBÂNDITĂ………………………………………………………………………….24
6.1.Mecanismelerezistențeidobândite……………………………………………………………25
6.1.1.Mecanismelenegenetice…………………………………………………………………25
6.1.2.Mecanismelegenetice…………………………………………………………………….25
CAPITOLULII………………………………………………………………………………………………………..30
MATERIALEȘIMETODADEIDENTIFICAREABACTERIEI…………………………………30
1.Pregătireamaterialuluideanalizat……………………………………………………………………..31
2.Însămânțareaurinei…………………………………………………………………………………………31
3.Repicarea……………………………………………………………………………………………………….33
4.Incubarea……………………………………………………………………………………………………….34
5.Examinareaplăcilor…………………………………………………………………………………………34
6.Metodedeidentificare……………………………………………………………………………………..34
CAPITOLULIII……………………………………………………………………………………………………….36
REZULTATEȘIDISCUȚII………………………………………………………………………………………36
CONCLUZII…………………………………………………………………………………………………………….41
BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………………………………42

MULȚUMIRI
Deosebitemulțumiriseîndreaptăînprimulrândcoordonatoruluiștiințific,domnului
Prof.univ.dr.AurelArdeleanpentrusuportulșiîndrumareaștiințificăacordatăpetot
parcursulelaborăriilucrăriidedizertație.
ÎmiexprimîntreagaconsiderațiefațădeConf.dr.univ.VioletaTurcușpentrutimpul
acordatșipentruobservațiileșiîndrumărilecareauduslafinalizareaprezenteilucrări.
Deasemeneadorescsăaducmulțumiricolegilordelalaboratorulprivatdeanalize
clinicedinTimișoarapentrusprijinulșiajutorulacordatînelaborareaacesteilucrări.
Mulțumiridorescsăaducșifamilieimelepentrususținerea,încurajareașiînțelegerea
oferităpeparcursulstudiilor.

6INTRODUCERE
Medicinaparcurgeaziunprocesacceleratdeschimbare,generatdeopartedevitezacu
careseproducdescoperirileștiințificeșipedealtăpartedenecesitateadearăspundecâtmai
binenevoilorsociale.Ridicareastandarduluideviațășicreștereacalitățiiviețiiimpuneîn
modnecesarameliorareastăriidesănătateaomuluișiposibilitateapreveniriișitratării
eficienteabolilor(Nechifor,2003).
Înacestcontexts-adezvoltatîncursulsecoluluiXX-leașilaînceputulacestuisecol
chimioterapiaantibacteriană.
RezistențabacterianălachimioterapiceesteconsideratădeLesterBrownînlucrarea
“Problemeglobalealeomenirii1996”dreptunuldintrefenomenelemajorecucarese
confruntăsocietateacontemporană.
Obținereadenoichimioterapiceantibacterieneesteesențialăpentrumedicina
contemporanădeoareceprocesuldobândiriirezistențeibacterienelachimioterapiceeste
continuușieldiminuăpermanenteficacitateașiposibilitățiledeutilizarealemedicației
antibacteriene.
Deșiprocesuldecăpătarearezistențeimicrobienelachimioterapicepoatefiîncetinit
printr-oseriedemetode(șimaialesprinutilizareacorectăachimioterapieiantibacteriene),
elnupoatefiînniciunfelcompletsuprimatfăcândpartedinfenomenuladaptăriilamediu
specificîntregiilumivii.
Klebsiellapneumoniaeesteobacteriegram-negativă,facultativăanaerobă,înformăde
tijădinfamiliaEnterobacteriaceae.Esteconsideratunagentpatogenoportunistcareeste
asociatcuinfecțiialetractuluiurinardobânditeînspitalprecumsepticemie,pneumonieși
infecțiialețesuturilormoi.Klebsiellapneumoniaeesterăspunzătoarepentrufocarele
nosocomialedinîntreagalume,datorităcapacitățiisaledeaserăspândirapidînmediul
spitalicescdeterminândomorbiditateșiomortalitateridicată.Eaadobânditrezistență
împotrivacefalosporinelorcuspectruextinsșiapenicilinelor,datorităproducerii
beta-lactamazelorcuspectruextins(ESBL).
Scopulacestelucrăriconstăînevaluareaprevalențeișisensibilitățiilaantibioticele
beta-lactamiceatulpinilordeKlebsiellapneumoniedinprelevatelebiologiceumaneși
incidențaacesteibacteriiasuprapaciențilorcareausuferitospitalizareîndelungată.

7CAPITOLULI.
DATEGENERALECUPRIVIRELAKLEBSIELLAPNEUMONIAE
1.TAXONOMIE
1.1.Încadraretaxonomică
Ordin:Enterobacteriales
Familie:Enterobacteriaceae
Trib:Klebsiellae
Speciimaifrecventeizolatedelaomsunt:K.pneumoniae,K.oxytoca,K.ozenae,K.
rhinoscleromatis.
1.2.Morfologie,caractereculturaleșibiochimice
SuntbaciliGram-negativ,scurți,cucapetelerotunjite,imobili,nesporulați,capsulați,
dispușiîndiploînsensullungimii(mairarizolațisauînlanțuriscurtecucate2-3bacili
înconjurațideocapsulăcomună).
Suntgermeniaerobi,facultativanaerobi,nepretențioșinutritiv.Înmediilelichide
(bulion)producoturbiditateintensășiformeazălasuprafațamediuluiunvălvascoscecade
lafundultubului.
Pemediisolideformeazăcoloniimari,mucoase,confluente.Pemediileselective
lactozatecoloniilesuntinițiallactozo-pozitive,iardupă24deoredevinlactozo-negatice
datorităfenomenuluide“fenomenuluidecameleonaj”prinalcalinizareamediului.
Prezintăcaracterebiochimicecomuneenterobacteriilor.Fermenteazălactoza.Testele
biochimicepermitdiagnosticullaniveldegenșispecie(1).
Pemediilemultitestauurmătoareacomportareenzimatica:
– pemediulTSIsuntglucozopozitivisiuneorifermenteazăglucozacu
produceredegaz,suntlactozo-pozitivi,nuproduchidrogensulfurat;
-pemediulMIUsuntimobili,indolnegativisiureazo-pozitivi;
-pemediulSimmnonspotcresteavândcaunicăsursadecarboncitratul.

81.3.Structurăantigenică
StructuraantigenicăcuprindeantigenesomaticeOșiantigenecapsulareK.Înfuncție
deantigeneleK,aufostdescrisepeste80deserotipuri.Tulpinilepatogeneaparținderegulă
tipurilor1,2și3.
1.4.Semnificațieclinicășipatogenitate
Suntgermenicondiționatpatogeni.Patogenitatealorestedatădeprezențacapsulei
(careasigurărezistențalafagocitoză),aendotoxineișiauneienterotoxinetermostabile
evidențiatelauneletulpiniizolatedinscaunulcopiilorcuenterită.
K.pneumoniaeestespeciacelmaifrecventizolatădincadrulgenului,fiinddeseori
cauzaunorinfecțiinosocomialelagazdaimunocompromisășilavarsteleextreme.S-au
descrisinfecțiidetractrespiratorinferior,deplagăchirurgicală,detracturinarsauchiarde
bacteriemii.Aufostraportateepidemiinosocomialecutulpinirezistentelanumeroase
antibiotice,maialesinsecțiiledenou-născuți.Mecanismulderezistențăafostcelal
transferuluideplasmidederezistență.
K.oxytocadiferădespeciaanterioarădoarprinproducțiadeindolșiesteimplicatăîn
infecțiisimilare.
SpeciileK.rhinoscleromatisșiK.ozenaesuntpatogenenumaipentruom,lacare
producinfecțiirespiratoriicronice.
K.rhiboscleromatisesteasociatăcurinoscleromul-oafecțiunespecifică,
caracterizatăprintr-orinităcronicăhipertroficăculeziunigranulomatoase.
K.ozenaeesteasociataozenei-oafecțiuneinflamatoriecronicăcusupurațiimucoase
șifetide,însoțitădeatrofiamucoaseinazale,cepoateducelapierdereasimțuluiolfactiv.
Ambeleinfecțiisuntmaifrecventeînzoneletropicale,celedouăspeciifiindexcepționalde
rarîntâlniteînpatologiaORLdințaranoastră.Ultimeledouăsuntconsideratetulpini
inactivebiochimicaleK.pneumoniae.
Altespecii,mairarizolatesunt:K.ornithinolyticașiK.planticola,izolatedinurină,
secrețiirespiratoriișisângelaom.(1)

91.5.Tipurideinfecție
Klebsiellapneumoniae(bacilulFriedlander)esteocauzăbinecunoscută
depneumonielobarădobândităîncolectivitate,observatăînmodtipiclabărbatulalcoolicîn
vârstădepeste40deani,cudiabetzaharatșiboalăpulmonarăcronicăobstructivă.Boalanu
poatefideosebităclinicdepneumoniapneumococicadecâtprinfaptulcăînboalaprodusă
deK.pneumoniaeexistăotendințămaimaredeeluțiespreabcespulmonarsiempiem.
Ocazional,acestprocesnecroticdeterminăunaspectradiologiecubombareafisurilorși
pierderedelumpulmonar,aspectecepotfiobservateînpneumoniabacterianăseveră,
indiferentdeetiologie.PrincolorațiaGramasputei,carepoateușuradiagnosticul,sepoate
observapredominantabacililorgram-negativiscurți,groși,frecventînconjurațidecapsulace
aparecaunspațiuclar.Înspital,K.pneumoniaeșispeciileînruditedinaceeașifamiliesunto
cauzămajorăainfecțiilordetracturinar(nefrite,pielonefrites.a.),detractrespiratorinferior
(rinite,bronșite,pneumonii,bronhipneumoniietc.),digestive(colite,enterocolite),tract
biliarșiaplăgilorchirurgicale.Multedintreacesteinfecțiiseasociazăcubacteriemieșișoc
septiccuriscletal.
1.6.Implicațiiînpatologiaumană
BacteriiledinGenulKlebsiellapotfiprezenteînfloranormalăatractuluirespirator
superiorșitractuluiintestinal.
PrincipaleleafecțiuniîncareKlebsiellaspp.potfiimplicatesunt:pneumonia,infecții
nosocomialeinvazive(septicemie,meningită),enterite,infecțiideplagă,infecțiiurinare,
infecțiialeplăgiiarseetc.Persoaneleexpuselariscsunt:nou-născuții,alcoolicii,arșii,
paciențiispitalizați,persoanecuafecțiuniasociateșiimunitatecompromisă.
Sepresupunecăarputeafiimplicatășiînetiologiaunorboliautoimune,detipul
spondiliteiankilopoietice.
1.7.Tratament,profilaxie
Înceeacepriveșterezistențalachimioterapiceleantiinfecțioase,aufostdescrise
următoarelefenotipuriderezistență:
Fenotipulsălbatic-estecaracterizatprintr-unnivelscăzutderezistențălaamino-și
carboxipeniciline(activitaterestauratăprininhibitoriidebeta-lactamază).
Tulpiniledespitalsuntîngeneralmulti-rezistentelaantibiotice.Mecanismeledobandirii
acesterezistențepotfimultiple.

10Fenotipulproducătordepenicilinazănivelcrescutcaracterizatprinrezistențăcrescutăla
amino-,carboxi-șiureidopeniciline(inclusivlaasociereacuinhibitoriide
beta-lactamază),cefalosoprineleI.
Fenotipulproducătordecefalosporinazănivelcrescutcaracterizatprinpăstrarea
sensibilitățiinumailacefalosporinelecuspectrulargșicarbapeneme.
Fenotimpulproducătordeβ-lactamazecuspectruextins(BLSE)afostpentruprimadată
descrisîn1985înmediulspitalicescșisecaracterizeazăprintr-unnivelcrescutde
rezistențăla:amino-,carboxi-,ureidopeniciline,cefalosporineI,II,IIIșiaztreonam,cu
conservareasensibilitațiilacefamicineșicarbapeneme.
Raspunsulimunumoralesteslabșiprofilaxianespecifică.(1)
2.CLASIFICAREAANTIBIOTICELORCUACȚIUNEASUPRA
KLEBSIELLASPP.
2.1.Betalactaminele
Penicilina(1941-descoperitadeFleming)estecelmaifrecventutilizatăînzilele
noastre.
Suntantibioticebactericide,nuposedăunefectpostantibiotic(cuexcepția
carbapenemelor).
CLASIFICARE
•Peniciline
•Asocieridebetalactaminecuinhibitoridebetalactamaze
•Cefalosporine
•Carbapeneme
•Monobactami
2.1.1.Penicilinelenaturale
Spectruldeacțiunealpenicilinelorestelegatdecapacitateadepenetrareîncelula
bacteriei,inegalădelaospecielaalta.Penicilinaesteactivă‘invitro’pe:
-Cocigrampozitivi(streptococi,pneumococi,streptococianaerobi);
-Cocigramnegativ(memingococi,gonococi);
-Bacilligrampozitiv:→aerobi(cărbunos,difteric);

11→anaerobi(clostridiile,bacillustetani).
-Spirochetacee(treponema,leptospira,borrelia);
-Bacilligramnegative(pasteurellasifusobacterium);
PenicilinaG:
-Disponibilăsubdouăforme:sodicășipotasică;
-Doză:50000U-250000MU/kgc/zi;
-Fracționatăîn2-3prize,intramuscular,intravenos;
-Eliminarerenală;
-Penetrabilitateinegală,excelentăîntractulrespiratorsuperior,inferior,nulăînoase,
articulații,ochii,salivă,limfă;
-Netoxicăîndozemari.
Penicilineorale:
PenicilinaV:
-Doză:3-6MU/zilaadult;0.05MU/kglacopil
-Administrareperos,înabsențaalimentelor
Penicilinecuacțiuneprelungită:
-Procain-penicilină
-Benzantin-penicilină
-Moldamin,Efitard–1200000MUlaadulți,600000Ulacopii,utilizatepentru
profilaxiareumatismuluiarticularacut(RAA)siglomerulonefritapoststreptococica(GNPS)
PENICILINELECUSPECTRULĂRGIT
A.Aminopenicilinele:spectruldeacțiune–tulpininesecretoriidepenicilinazeale
enetrobacteriaceeloruzuale(Salmonella,Shigella,Escherichiacoli,Klebsiella,H.
influenzae,Bordetellapertussissiparapertussis)
1.Ampicilina:
-Oral,parenteral
-Difuziuneexcelentăînțesuturi
-Resorbțiebunășirapidă,neinfluențatădealimentație
-Doză:50-200mg/kgc/zilacopii(oral,i.v.,i.m.)
250-500mg-4x/zilaadulti
2.Amoxicilina:
-Antibioticutilizatfrecventîninfecțiiacutealetractuluirespiratorsuperior,inferior.

12-Doză:50-150mg/kgc(oral,i.v.,i.m.)
B.Carboxipenicilinele:
1.Carbenicilina:
-ActivePseudomonas,Proteus,Enterobacter,Morganella,Provinencia,Serratiaspp;
-Seutilizeazănumaiparenteral.
2.Ticarcilina:
-Spectruasemanător,maiactivpePseudomonas
-Doza:50mg-200mg/kgc/zii.v.,ininfecțiisistemice
3.Ticarcilina+Acidclavulanic(Timentin):multmaiactivepegermenigramnegativi
C.Ureidopenicilinele:
1.Azlocilina
-Activepecocigrampozitiv,Enterobacteriacee,Acinetobacter,Serratiamarcescens,
Pseudomonasaeruginosa,Klebsiella,Escherichiacoli;
-Doza:12-16g/zilaore,i.v.
2.Piperacilina
3.Mezocilina:
-Activăpegramnegativ,acțiuneantipiocianic,Proteus
-Doza:50-200mg/kgc/zii.v.
4.Piperacilina/Tazobactam=Tazocilina(Tazocin)
-Doza:50-100mg/kgc/zii.v.
200-350mg/kgc/zi
D.Amidino-penicilinele:-activedoarpebaciligramnegativi,Pivmecilinam,Mecilinam
-Doză0,6–1,6g/3x/zii.v.laadult
10-15mg/kgc/zii.v.lacopil
-ActivepeEscherichiacoli,Klebsiella,Enterobacter,Proteus
-Administrare:oral,parenteral200-600mg/3x/zi
E.Penicilineantistafilococice:Izoxazolipeniciline–Oxacilina,Cloxacilina,Dicloxacilina
Metilicilina
Nafcilina
Înprezent,rezistențastafilococuluilaacesteantibioticeseridicăpanala30%.
Doza:50-100mg/kgc/zii.v.,i.m.,p.o.

13Penicilineasociatecuinhibitorinaturalidebetalactamaze:
1.Augmentin(Amoxicilina+Acidclavulanic)
2.Timentin(Ticarcilina+Sulbactam)
3.Unasyn(Ampicilina+Sulbactam)
4.Tazocilina(Piperacilina+Tazobactam)
Augmentin:
Acțiune:Haemofhiliusinfluenzae,Branhamella(infectiidecairespiratoriisuperioare,
inferioare)
Doza:30-50mg/kgc/zi2-3adm.p.o.,i.v.
Trimentinul:
Utilizatîninfecțiilegenito-urinare,abdominale,pelvienecuactivitatepebaciligram
negative
Doza:3,1gla6orei.v.
Tezobactamul:
12-22,5g/zilaadult,i.v./24h,la8hinterval
DifuzeazăexcelentinLCR,activpebaciligramnegativ(piocianic,Klebsiella)
2.1.2.Cefalosporinele
S-apropus,șisemențineclasificareacefalosporinelorîngenerații(I,II,III,IV)în
funcțiedeordineaaparițieilor,darșiținându-secontdefarmacologiașispectrullorde
acțiune.
Tabelul1.
CefalosporineledegenerațiaI
Administrareparenterală Administrareorală
Cefalotina:2-10g/zii.v.laadult Cefalexina:2-4g/zip.o.laadult
Cefaloridina Cefadroxil:50-100mg/kgclacopil
Cefazolina:2-6g/zii.v.laadult Cefatrizina:2-3g/zip.o.
Cefacetril Cefradina
Cefanona Cefadrezil0,5-1g2x/zip.o.

14Spectruacțiune:
Coci,baciligrampozitiv,inclusivstafilococulsecretordepenicilinază
Gramnegativ:Escherichiacoli,Proteus,Klebsiella
Absorbțiedigestivăbună,difuziunetisularăbună,toleranțăbună.Ineficiențepe
enterococi,Listeria,SAMR
Indicații:infecțiiORL,bronșitecomunitare,infecțiiurinarejoase,infecțiicutanate,
antibiotico-profilaxieînchirurgie.
Tabelul2.
CefalosporineledegenerațiaaII-a
Administrareparenterală Administrareorală
Cefamandola:50-150mg/kgci.v. Cefaclor:20-40mg/kgc
Cefuroximaxetil:20-100mg/kgci.v.lacopil Cefprozil
Cefotiam
Cefoxitina:80-160mg/kgci.v.
Auoactivitateantibacterianămaiputernică,fațădestafilocociipatogeni,streptococi,
enterococișipeuniibaciligramnegativ(Haemophilius),cocigramnegativ(Neisseria
spp.)
Penetrabilitatetisularăbună,exceptândSNC;
Indicații:infecțiiORL,pneumoniicomunitare,infecțiiginecologice,cutanateșideparțimoi,
infecțiiurinare,antibiotico-profilaxie.
CafalosporineledegenerațiaaIII-a
Spectruantibacterianlarg,difuziunetisularăprinmembrane,stabilitatelaacțiunea
betalactamazelor
Cefalosporineledeextremastangă–activipebaciligramnegativșicocigrampozitiv
(Ceftriaxona)
Cefalosporineledecentrucuactivitatepebacilulpiocianic(Ceftazidimași
Cefoperazona)
Cefalosporineledeextremadreaptă–activitatedeosebităpebaciligramnegativanaerob
(Bacteroidesfragilis)
Nusuntactivepeenterococ,Listeria,SAMR
Penetrabilitateexcelentătisulară,LCR

15Tabelul3.
CefalosporineledegenerațiaaIII-a
Adminstrareparenterală Administrareorală
Cefotaxime:100-200mg/kgci.v.Cefixima:8mg/kgc/zilacopil
Ceftizoxime:100-200mg/kgci.v.Cefpodoxima:200-400mg/zilaadult
Ceftriaxona:50-100mg/kgci.v.Cefdinir:300-600mg/zilaadult
Cefoperazona:50-100mg/kgci.v.Ceftibuten:9mg/kgc/zilacopil
Ceftazidima:50-100mg/kgci.v.
Cefsulodina:50-100mg/kgci.v.
Moxalactam:50-100mg/kgci.v.
Flemoxef:50-100mg/kgci.v.
CefalosporineledegeneratiaaIV-a
Activitatepe:Citrobacter,Enterobacter,Pseudomonasaeruginosa
Indicații:infecțiisevereintraabdominale,infecțiibacterienelaneutropenici
Cuprind:→Cefeprim:2-6g/zii.v.laadult
→Cefpiramida
→Cefpirom:2-4g/zii.v.laadult
2.1.3.Carbapeneme
Suntagențiiimportanți,utilizațiîninfecțiilesistemicesevere,cuagențiipatogeni,
producătoridebetalactamaze(Pseudomonasaeruginosa,Acinetobacterspp.,Enterobacter
spp.,Serratiaspp.,Proteusvulgaris,Providenciaspp.,Morganella)
Spectruldeacțiune:cocigrampozitiv,cocigramnegativ,baciligramnegativ,bacili
grampozitiv,uniianaerobi;suntantibioticecuspectruultralarg.
Potfiutilizateînmonoterapie,îninfecțiisistemicesevere.
Tienamicina+Cilastatin(Tienam):
InactivăpeSAMR,Pseudomonasaeruginosa
Doza:
15-25mg/kgc/zi,i.v.la8-12orelacopil
2-4gi.v.laadult;nuserecomandaininfectiilesistemuluinervoscentral.
Meropenem-Meronem:
Maiactivi,decâtanteriorulpepiocianic

16Areopenetrareantibacterianămairapidășimaiintensă
EstepreferatininfecțiileSNC
Doza:30-40mg/kgc/zii.v.la8ore
Ertapenem:
Utilizatfrecventîninfecțiilesevereabdominale,peritonite,pancreatite,infecții
cutanateșidepărțimoi
Doza:1g/zii.v.laadultînprizăunică
Altireprezentanțiaiseriei:Panipenem,Doripenem,Feropenem.
2.1.4.Monobactami
Posedăunsingurinelbetalactamic.
Aztreonam–spectrudeactivitateredusă:germenigramnegativ,inactivpecocigram
pozitiv.PenetreazăbinetisularșiLCR.Utilizatîninfecțiiurinare,genitale,hepatobiliare,
abdominale,osteoarticulare,sepsis,meningite.
3.MECANISMULDEACȚIUNEAANTIBIOTICELOR
3.1.Inhibitoriaibiosintezeipereteluicelularbacterian
Peretelebacterianareostructurăcomplexă.Atâtlabacteriilegram-pozitive,câtșicele
gram-negativeaparecașicomponentăcomunăpeptidoglicanul(mureina).Toate
betalactamineleîmpiedicăbiosintezamureinei,componentaprincipalăapereteluicelular
bacterian(80-95%labacteriilegram-pozitive,10-12%lacelegram-negative),prin
inhibareaunorsistemeenzimaticeprezenteîninteriorulbacteriei(OnigașiTiperciuc,2003).
ȚintadeacțiuneabetalactaminelorestereprezentatădePBP(penicillinbinding
proteins),proteineinseratepefațaexternăamembraneicelulare.Numărulșinaturadiferităa
acestorpolipeptideesteînfuncțiedespeciabacteriană,ceaacepermiteînțelegerea
diferențelorînacțiuneaacestorantibioticeasupradiverselorpopulațiibacteriene.Funcția
acestorPBPafostdeterminată:elesunttranspeptidazeșicarbopeptidaze,curolîn
menținereaformeiceluleibacterieneșichiarîndiviziuneacelulară.
Pentrucabetalactaminelesă-șiexerciteacțiuneaantibacterianăestenecesarcaaceste
antibioticesăajungălațintalordeacțiune(PBP)șisăselegedeaceasta.AccesulcătrePBP
estemaigreusaumaiușorînfuncțiedetipuldebacterie,datoritădiferențelorînstructura
pereteluicelular:încazulbacteriilorgram-pozitivepenetrareaestemaiușoarădecâtîncazul
bacteriilorgram-negativelacare,pătrundereaantibioticuluiestelimitatădemembrana

17externăcarefacepartedinstructurapereteluicelular,membranăcarelipseștelabacteriile
gram-pozitive.
Traversareamembraneiexternedecătrebetalactaminesefacepelanivelulporinelor,
canaledenaturăproteicăprezentelaacestnivel(O'Gradyșicol.,1997).
Betalactaminelesuntactivemaialesasupracelulelorcareîșisintetizeazăactiv
peptidoglicanul(seaflăînfazăactivădemultiplicare),etapelecareconduclalizabacteriană
desfășurându-seînfelulurmător:dupăcetraverseazăpeptidoglicanul,antibioticelese
fixeazăpeanumitePBP-urișiinhibăsintezapeptidoglicanuluicarevaducelaoprirea
creșteriibacteriene,ceeacereprezintăefectulbacteriostaticalantibioticului;încontinuare,
aceastăinhibițievadeterminaeliberareasistemuluienzimaticautoliticalmureinhidrolazei
carevapermitedistrugereacelularăprinhidrolizamureinei,distrugândpunțiledizaharidului
terminalșirestulpentapeptiduluidinpeptidoglican.
Bacitracina,carefacepartedingrupapeptidelorciclice,inhibă,deasemenea,sinteza
peptidoglicanului,princombinareacubactoprenolul,lipidultransportoralnucleotidelor
precursoare,pecareîlinhibă.
Alteantibiotice,cumsuntglicopeptidele(vancomicina)inhibădeasemeneasinteza
peptidoglicanilor,acționândînetapelefinalealeacesteisinteze.Țintadeacțiunea
vancomicineiestetransglicozilaza,enzimăcaretransferădizaharidelepeptidoglicanului
precursorpepeptidoglicanulînformare,inhibândcreștereapereteluicelular.(MatincaDoina,
2002).
3.2.Compușiactivipemembrane
Acesteantibioticedezorganizeazăstructurasauinhibăfuncționareamembranelor
bacteriene.Integritateamembraneicitoplasmaticeșiamembraneiexterneestevitală
bacteriilor,iarcompușiicaredezorganizeazămembraneledeterminărapiddistrugerea
celulelor(TodarK.,2002).
Polimixinele(antibioticepolipeptidice)seleagădefosfolipideledinmembrana
citoplasmaticășiastfelinterfereazăcufuncțiamembranei,determinândtulburăride
permeabilitate.Totuși,datorităsimilaritățiifosfolopidelormembraneloreubacterieneși
eucariote,aceastăacțiuneesterareorisuficientăpentruapermiteacestorcompușisăfie
utilizațisistemic(Mărculescuanca,2007).

183.3.Inhibitoriaisintezeiproteice
Ribozomiibacterieniauoseriedecaracteristicicareîisiferențiazădeceiai
mamiferelor.Astfel,ribozomiibacterieniauuncoeficientdesedimentare70(ribozomi70S,
cusubunitățile50Sși30S),întimpceribozomiidinceluleleumaneauuncoeficientde
sedimentare80(ribozomi80S,cusubunitățile60Sși40S)(MatincaDoina,2002).
Majoritateaantibioticelorantibacterieneauspecificitatedeacțiunelanivelulribozomilor
70S.Inhibițiaselectivăasintezeiproteicebacterieneesteexplicatăprinsistemuldetransport
activprezentlabacterii,dependentdeenergie,absentîncelulelemamiferelor.Acestsistem
detransportspecificpermiteintrareaantibioticuluinumaiîncelulabacteriilor(TodarK.,
2002).
Sintezaproteinelorbacterieneesterealizatăperibozomii70S.Înesență,unaminoacid
activatșiatașatlaARNt(ARNdetransfer),seleagădeloculacceptoralribozomului.
Peptidaformatălanivelribozomalesteapoitransferată,subacțiuneapeptidil-transferazei,de
laloculdonatorlaunaltaminoaciddepeopozițieacceptor.Ulterior,transferulpeptideide
lapozițiaacceptorlapozițiadonatorareloccudesprindereaARNt,careîșicontinuărolulde
transferalnoiloraminoacizilaloculsintezeiproteice(OnigaO.șicol.,2003).Multe
antibioticeutileterapeuticîșidatoreazăacțiuneainhibăriiîndiferiteetapealeprocesului
complexdesintezăproteică.Ataculloreste,întotdeauna,lanivelulunuievenimentcare
apareperibozomșiniciodatăînstadiulactivăriiaminoacizilorsauatașăriilaunanumit
ARNt.Celemaimultesubstanțeantimicrobieneauafinitatesauspecificitatepentru
ribozomii70Sșiîșidobândesctoxicitateaselectivăînacastămanieră.Celemaiimportante
antibioticecuacestmoddeacțiunesunttetraciclinele,fenicolii,macrolideleși
aminoglicozidele(TodarK.,2002).
Tetraciclineleseleagădesubunitatea30Sșiinhibăsintezaproteică,blocând
introducereadenoiaminoaciziînlanțulpolipeptidic,intervenindastfelînfazadeelongare.
Dupăpenetrareaprinmembranacitoplasmaticăprintransportactivcarenecesităenergie,
tetraciclinaseacumuleazăîncelulabacteriană,realizândconcentrațiifoarteridicate.Aceste
antibioticepotstrăbateșimembranaceluleieucariote,ceeacelepermitesăexerciteacțiunea
antibacterianășiasuprabacteriilorcaresemultiplicăintracelular((ricketsii,chlamidii,
micoplasme)(MatincaDoina,2002).
Fenicoliiinhibăsintezaproteicăîncelulabacterianăavânddreptțintădeacțiune
subunitatearibozomală50S.Antibioticeleseleagădeaceastăsubunitateșiinhibă
peptidil-transferaza,enzimăimportantăpentrualungirealanțuluipolipeptidic.
Macrolidelesefixeazălanivelulsubunității50S,pentruaîmpiedicaalungirea
lanțuluipolipeptidicîntimpulsintezeiproteice.Lincomicinașiclindamicinafacpartedintr-o

19grupădeantibioticecaresuntdeasemeneainhibitoriaisintezeiproteicecuactivitate
similarămacrolidelor.
Aminoglicozideleaucațintădeacțiuneatâtsubunitatea30Scâtși50S,legarea
antibioticelortotușirealizându-selaprimadintreacestea,astfelantrenândinhibareasintezei
proteiceprinîmpiedicareafixăriifactorilordeinițiere,eroriîncitireaARNmesager,care
daunaștereproteineloranormalesau/șioanomalieatranslocăriicaresetraduceprin
eliberareaprematurăapeptidil-transferazei(Mayer,2003).
3.4.Inhibitoriaisintezeiacizilornucleici
UneleantibioticeșiagențichemoterapeuticiafecteazăsintezaADNsauARN,sause
potlegalaADNsauARNastfelîncâtmesajulacestoranupoateficitit.Înambelecazuri
blocheazăcreștereacelulelor.Majoritateaacestormedicamentenusuntselectiveșiafectează
lafelceluleleanimalelorcâtșicelulelebacteriene,datorităacestuifaptneavândaplicare
terapeutică.Totuși,douăgrupedemedicamentecareauactivitateselectivăîmpotriva
procariotelorșiuneleutilizărimedicalesuntquinoloneleșirifamicinele(O'Gradyșicol.,
1997).
3.4.1.InhibitoriaisintezeiADNșiaireplicării
QuinoloneleinhibăsintezaacizilornucleiciprininhibareaADNtopoizomerazei
(ADN-giraza).țintadeacșiuneaacestorantibioticeestesubunitateaAaADE-girazei,
enzimăesențialăpentruviațabacteriei,carepemitemenținereastructuriisuperhelicoidalea
AND;prinfixareapesubunitateaAaADN-girazei,quinoloneleîmpiedicăsintezaADN,
avândunefectbactericid(DEJongșiMorner,1999).
ADN-girazaesteotopoizomerazăcurolesențialînmenținereageometrieispațialea
moleculeicircularedeADN,îninteriorulceluleibacteriene.Alterărilefuncției
topoizomerazeiauefectasuprareglăriinunumaicantitativecișicalitativeaexprimării
genelor,alteprocesecatraducerea,replicarea,recombinareașitranspozițiasuferind,de
asemenea,modificări.
EnzimapermitesuperîmpachetareamoleculeideADNcromozomialimpusăde
dimensiuneaceluleibacteriene.InhibareasintezeiADNdetermină,încelulabacteriană,
intervențiaunuisistemdereparareaaciduluinucleiccareareindirectunefectbactericid.
Pentrua-șiatingeținta,quinoloneletrebuiesatraversezeperetelecelularbacterianutilizând
fieporinele,lafelcabetalactamineleșiaminoglicozidele,fielipozaharidul;înambelecazuri
estevorbadeodifuziepasivă.(MatincaDoina,2002).

203.4.2.InhibitoriaiARN-polimerazeiADNdependentă
Câțivaderivațisemisintetici(rifamicina,rifampinul–rifampicina–,rifamida)ai
rifamicinelornaturaleseutilizeazăcaantibioticecuspectruextins.Rifamicineleacționează
specificasupraARN-polimerazeibacteriene.Țintadeacțiuneaacestorantibioticeeste
transcriptaza(ARNpolimerazaADN-dependentă)acăreiactivitateesteinhibată,
împiedicându-seastfelsintezaARNm(ARNmesager)șiprinurmare,transcrierea
informațieidinmoleculadeADN.
Inhibareaenzimeiesteobținutărapid,prinlegarealasubunitateabetaapolimerazei,în
felulacestablocândintrareaprimeinucleotidenecesareactivăriipolimerazei,darnumai
atuncicândARNpolimerazaesteliberă.Rifamicinelenusefixeazăpetranscriptazadeja
fixatăpeADN(O'Gradyșicol.,1997).
3.4.3.Inhibitoricompetitivi
Mulțidintreagențiichemoterapeuticisinteticisuntinhibitoricompetitiviai
metabolițiloresențialisauaifactorilordecreșterecaresuntnecesarimetabolismului
bacterian.Înconsecință,acestetipurideagențiantimicrobienisuntdenumițiantimetaboliți
sauanalogiaifactorilordecreștere,devremecesuntconcepuțipentruainhibaspecifico
calemetabolicăesențialăaunuipatogenbacterian.
Dinpunctdevederechimic,inhibitoriicompetitivisuntsimilaristructuralcuunfactor
decreșterebacterianăsaumetabolit,dareinuîndeplinescfuncțialormetabolicăîncelulă.
Uniisuntbacteriostatici,iaralțiibactericizi.Toxicitatealorselectivăestebazatăpepremisa
că,caleametabolicăbacterianănuaparelaorganul-gazdă.
Sulfonamideleșitrimetoprimulsuntinhibitoriaienzimelorbacterienecerutedesinteza
aciduluitetrahidrofolic(THF),componentăesențialăînstructuracoenzimeiresponsabilăde
metabolismulcarbonuluiîncelulă.
Spredeosebiredeeucariote,bacteriilenuasimileazăfolațiexogeni,elefiindcelecare
realizeazăsintezaacestora,procescarearelocîndouăetape:înprimaetapăsesintetizează
aciduldihidrofolic(acidfolic)–ADHF-prinintervențiauneipteridine,aacidului
paraaminobenzoic,aaciduluiglutamicșiauneienzimedenumitădihidropteratsintetaza
(DHPS);înadouaetapăacidulfolicestefolositlasintezatetrahidrofolatului(acidfolinic)–
ATHF–,etapăîncareintervineoaltăenzimă–dihidrofolatreductaza(DHFR).
Sulfamidelesuntanalogistructuraliaiaciduluiparaaminobenzoic(APAB),substratul
primeienzimedincaleametabolicăatetrahidrofolatului(THF)șiinhibăcompetitivetapa
enzimaticăîncareintervinedihidropteratsintetaza,întimpulcăreiaAPABesteîncorporatîn
sintezaaciduluifolic.Datorităreduceriisintezeidihidrofolatului(DHF),niveluriledeTHF

21(acidfolinic)formatedinDHFdiminuă.Trimetoprimulestesimilarstructuralcu
dihidrofolatulșiinhibăcompetitivetapaadouadinsintezaaciduluifolinicmediatde
dihidrofolatreductază(TodarK.,2002).
Prinurmare,sulfamideleșitrimetoprimulinhibăsintezafolaților,acționândcainhibitori
competitiviaicelordouăenzime(DHPSșiDHFR)implicateînsintezaacestora.Astfel,
aceștiagențiantimicrobieniblocheazăactivitateaenzimelorcaresuntnecesareînsinteza
bazelorpurinice,pentrubiosintezametioninei,glicinei.Caurmare,estesuprimatăsinteza
proteinelorșiaproceselormetabolicenecesareîndezvoltareașimultiplicarea
microorganismelor.
Celuleleanimalenuîșisintetizeazăacidulfolicpropriu,eleobținîndu-lcavitamină,prin
aportexogen.Prinurmare,elenusuntinfluențatedeacestemedicamente,ceeacedetermină
toxicitateaselectivăaacestorantibioticepentrubacterii(MărculescuAnca,2007).
4.REZISTENȚANATURALĂAGERMENULUILAANTIBIOTIC
FenotipuridesensibilitatenaturalăaspeciilordeKlebsiella
Tulpinile“sălbatice”deK.pneumoniaesecretăaproapeînmodconstanto
beta-lactamazăcromozomialădetippenicilinază,denumiaSHV-1sauPIT-2.Tulpinile
sălbatice,avandfenotipulsensibil,reprezintă76,5%dinansambluldeK.pneumoniaeizolate
înmediulspitalicesc.Acestfenotipsecaracterizeazăprintr-orezistențădenivelscăzutla
aminoșicarboxipeniciline,acăroractivitatepoatefiîmbunătățităcuajutorulinhibitorilorde
beta-lactamază.Elesecaracterizează,deasemenea,printr-osensibilitatelaureidopeniciline,
multmaiscăzutăinsă,decatîncazulfenotipurilorsensibiledeE.colisauP.mirabilis.
Dimpotrivă,lacefalosporineledegenerațieatreia(CMI<0,1mg/l)acestetulpinisuntfoarte
sensibile.TulpinilesălbaticedeK.pneumoniaesuntsensibilelaansamblulcelorlalte
antibioticeactivepebacteriilegramnegative.
ParametriidedetectareafeontipuluisălbaticdeK.pneumoniae:
Rezistențăscăzutălaamoxicilină,ticarcilină,cuundiametrualzoneideinhibiție<15
mm,darîngeneral>7mm,înparticularpentruticarcilină,cupăstrareasensibilitățiila
piperacilină
Sinergieîntreceledouăpenicilineșiacidulclavulanic,ceeacesetraduceprin
sensibilitatelaAugmentinșiClaventin
SensibilitatelacefalosporineledegenerațiaI(2)

225.PRINCIPALELEMECANISMEDEREZISTENȚĂLAANTIBIOTICE
Termenulderezistențăpoatefiutilizatîndouămoduri,carezistențămicrobiologică
șicarezistențăclinică.Rezistențamicrobianăesteonoțiuneabsolutășiaceastatrebuie
deosebitădepseudorezistențăsaufalsarezistență,noțiunerelativăîntâlnităînpractica
tratamentelorclinice.
Rezistențamicrobiologică
Rezistențamicrobianăabsolutăapareatuncicândunmicroorganismesterezistentin
vitro,antibioticulfolositdovedindu-seincapabilsăîiopreascămultiplicareasaucândoprirea
multiplicăriiesterealizatănumaideconcentrațiifoartemarideantibiotice,careînvivoar
impunedozetoxice,practicinutilizabilelapacient.
Dinpunctdevederemicrobiologic,organismerezistentesuntaceleacareposedăorice
tipdemecanismalrezistențeisaugenealerezistenței.Concentrațiaminimăinhibitorie
(CMI)aunuiantibioticdăinformațiicantitativedespresusceptibilitateabacteriană.
Deobicei,unorganismesteconsideratsusceptibilatuncicândCMIestemaimicdecât
limitaindicatădediverselelaboratoareabilitatepentruastfeldestandarde(SOCKETT.și
col.,2006).
Rezistențaclinică
Rezistențaclinicăestemaicomplexădecâtrezistențamicrobiologică,dinmomentcese
leagădeprobabilitateaunuirăspunslaterapiaantimicrobiană.
Înaintedeinstituireatratamentului,informațiireferitoarelasusceptibilitateabacteriilor
implicateîninfecțiesuntprimitedelalaboratorelespecializate,deșiacesteanureflectăpe
deplinactivitateaantibacterianăaantibioticelorîncondițiiclinice(SWARTZ,2000).
Pseudorezistențasaufalsarezistență
Reprezintăeșeculunuitratamentcuantibiotice,datoratunorcaracteristiciale
organismuluigazdășialeinfecției,șimaialesauneiutilizăriincorecteaantibioticelor.
Pseudorezistențaesteunfenomentemporar,reversibil,careseexercitănumaiinvivo.În
condițiiclinice,dezvoltarearezistențeiestefavorizatădecaracteristicilefarmacocineticeale
diferitelorclasedeantibioticeșideoterapieincorectă(dozăinsuficientă,duratăprea
scurtăatratamentuluisaufolosireapetermenlungaantibioticelor),darșideconcentrația
activăineficientăaantibioticuluilaloculinfecției(focaregreusterilizabile,bariereseroase,
țesuturinevascularizate,inactivareaantibioticelor,pHnefavorabiletc.).

23Oaltăcauzăaeșeculuiterapeuticesterezistențarelativăagermenilorpatogeni,
sensibiliinvitro,dardevenițiinsensibili,deobiceitemporar,invivo(persisteri,germenicu
metabolismredus).Maimultdeatât,alțifactoriprecumstatusulimunal
pacientuluipoateinfluențarăspunsulterapeutic.
Lamajoritateapacienților,antibioticelenudistrugîntotalitatepatogenii,darasistă
sistemulimunînîncercareadeaeliminainfecția.Oforțăselectivăenormăoreprezintă
cantitateamaredeantibioticeutilizateînagricultură,precumșiînterapiașiprofilaxiadin
medicinaumanășiveterinară(HARDY,2002;CROMWELL,2002;DIBNER
șicol.,2005).
Rezistențamicrobianăfațădeantibioticepoatefinaturalășidobândită:
Rezistențanaturalăreprezintărezistențatuturormembriloruneispeciibacteriene,
fațădeunulsaumaimulteantibioticeprezenteîndozemaximale,toleratefărărisc
deorganismultratat,dozecarepotinhibacreștereasaupotdistrugealte
speciibacteriene.DupăBURTONșiENGELKIRK,(2002),rezistențanaturalăeste
proprietateaintrinsecăaspecieidecitotală,fiindfixăgenetic.Deexemplu,rezistența
tulpinilordeSalmonellalapenicilinaG;Pseudomonasaeruginosaenaturalrezistentăla
cloramfenicol;speciilegenuluiProteussuntrezistentelatetraciclină;anaerobii(Bacteroides,
Clostridium,uniistreptococi)șigenulSerratiasuntrezistentelaaminoglicozide.
Rezistențadobândităsereferălastareaapărutălaspeciilenaturalsensibiledupă
introducereaunuiantibioticînterapieșiconstăînscădereasauanulareasensibilitățiila
antibiotic.
Acestaesteuncaracterfenotipiccorelatcuoalterareamaterialuluigenetic.
Înpractică,bacteriaesteconsideratărezistentăcândseînregistreazăunraportsubunitar
întrenivelulsericmediusuportatdepacientșiconcentrațiileminimeinhibitoriisau
bactericidealeantibioticului(TODAR,2002).
Pânăînprezentsecunoscmaimultetipuriderezistențădobândită,clasificate
dupădiferitecriterii:
a.Momentulîncareseinstaleazăinfecția
Rezistențaprimară,stareaderezistențăabacterieiînmomentulinițieriiinfecției.
Rezistențasecundară,stareadobânditădetulpinainfectantăpe
parcursultratamentelor.
b.Număruldeantibioticefațădecareseinstaleazărezistența
Monorezistența-rezistențamicrobianăfațădeunsingurantibiotic

24Plurirezistența(multirezistența)-rezistențamicrobianăfațădemaimulte
antibiotice.
c.Vitezadeinstalarearezistențeifațădeantibiotice
Rezistențărapidădetipstreptomicinic,constituitădintr-osingurătreaptă(mutantăunică,
interesândosingurăgenă)
Rezistențăprogresivădetippenicilinic,constituităînmaimultetrepte(mutațiisuccesive,
interesândmaimulteprocesegenetice
d.Prezențafactoruluiantimicrobian
Rezistențăinductibilă–rezistențaexprimatănumaiînprezențaantibioticului
Rezistențaconstitutivă–capacitateauneigenedea-șiexprimacontinuu
rezistențaindependentdeprezențasauabsențaantibioticului
e.Altetipuriderezistență
Rezistențaîncrucișată–capacitateaunortulpinideasemanifestacarezistentefațăde
uneleantibioticeînruditeprinstructurachimică
Rezistențăadaptativă–stareacare,fărăaintreresagenomul,esteuneoritransmisăîn
generațiisuccesiveșicareaparesubinfluențaunordozesubinhibitoriideantibiotic,
bacteriilerevenindlastareaanterioarădupăcâtevagenerațiideladisparițiafactorului
inductor(ANGELESCU,1998;SWARTZ,2000).
6.REZISTENȚADOBÂNDITĂ
Interacțiuneadintrerezistențamicrobianășiagențiiantibacterieniapareîntr-omanieră
directășiindirectă(RUBINSTEIN,1999):
direct–prindezvoltarearezistențeifațădeantibioticeleutilizatesaufațădeagenții
antimicrobienicareaparținaceleiașiclase:deexemplu,inducereabetalactamazeloratât
decătrebacteriilegram-pozitive,câtșigram-negative;darșiprindezvoltarearezistenței
componențilordinclasediferitefațădeantibioticulutilizatînterapie:deexemplu,
pierdereasusceptibilitățiilapenicilinăaStreptococcuspneumoniae,alăturidepierderea
simultanăasensibilitățiifațădeeritromicinășitetraciclină.
indirect–rezistențamicrobianăsepoatedezvoltaprinselecțiademicroorganisme
rezistenteatuncicândpacientulestetratatcuantibiotice,atuncicândmediul
esteunulcontaminatcuantibiotice(unitățideterapieintensivă)saucândagenții
antibacterienisuntutilizațiînagriculturăsaucapromotoriaicreșteriilaanimale.

256.1.Mecanismelerezistențeidobândite
Rezistențalaantibioticeseinstaleazăprinmecanismenegeneticeșigenetice
6.1.1.Mecanismelenegenetice
Mecanismelenegeneticeauoimportanțămairedusășiconstauînesențăîn:
inactivareametabolicăaceluleibacteriene.Oseriedeantibioticeacționeazănumaiîn
fazademultiplicareabacteriilor.Astfel,deexemplu,micobacteriilesupraviețuiescîn
țesuturianidezileinactivedinpunctdevederemetabolic,fărăaseînmulți,rezistând
astfellaacțiuneaantibioticelorbacteriostatice
lipsaținteideatacpentruantibiotic.FormeleLalebacteriilor(celecaresubacțiunea
unorfactoriaupierdutperetelecelular,sauposedăunperetecelularincomplet)sunt
foarterezistentelaantibioticelecareacționeazăasupraacestestructuricelulare
(beta-lactamine).
6.1.2.Mecanismelegenetice
Aceastărezistențănusedatoreazăadaptăriiunuinumărdetulpinialeuneispeciilaun
antibioticdat,ciestedeterminatăfiedeomutațielanivelcromozomial,fiedeachizițiaunuia
saumaimultorfragmentedeADNceprovindelaoaltăcelulăbacteriană.Rezistențaastfel
dobândităsemanifestădoarlaunasaumaimultetulpinialeuneispeciișinicidecumlatoți
indiviziispeciei.
Mecanismelegeneticeprincareocelulăbacterianădobândeșterezistențasuntceleale
variabilitățiibacteriene:mutațiașiadausuldematerialgenetic(transformare,transducție,
conjugareșitranspoziție).
6.1.2.1.Rezistențacromozomialăsaumutația
Mutația
Ocelulăbacterianăpoatedevenirezistentălaunantibioticprintr-omutație,fărăsăfi
venitîncontactvreodatăcuacelantibiotic,decifenomenulnuesteoadaptare.Prezența
antibioticuluirespectivnupoatedecâtsăselectezemutantarezistentărespectivă,eliminând
tulpinilesensibile.Mutațiadeproduceînmomentulreplicăriicromozomuluibacterian.Ea
rezultăprinpierdereaunuiasaumaimultornucleotide,desubstituțiasauinserțiaunuinou
fragmentdeADN.Mutațiareprezintăoschimbaresauoalterareauneigenebacterieneși
esteînconsecințăuncaracterereditarșideci,permanent.Mutațiilesuntfenomenespontane
șifrecvențalornuesteinfluențatădeprezențaunuiantibioticcuexcepțiacazuluicândacesta

26areproprietățimutagene.Utilizareaantibioticeloroferădoaruncadruselectivpropice
mențineriitulpinilordeveniterezistenteprinmutație.
Mutațiacromozomialăesteunfenomenrar.Easeproduceodatăla105pânăla1010
diviziunibacteriene.
Rezistențaprinacestmecanismsepoatedobândiprintr-osingurămutație(one-step
mutation).Astfelrezistențalastreptomicinăpoatefidobândităprinalterareauneiproteine
ribozomiale,iarschimbareaunuisinguraminoaciddindehidropteroat-sinteză,enzimă
necesarăsintezeideacidfolic,scadeafinitateabacterieipentrusulfamide.Acelașilucrueste
valabilșipentrurifampicine,fluoquinolone,acidulnalidixicșiacidulfusidic.
Laalteantibioticerezistențasepoateinstalașiprinmutațiisuccesive(multistep).
Fiecaremutațiecreșterezistențabacterieilaunantibioticpânăcândrezistențasemanifestăla
concentrațiifoarteridicatedeantibiotic.Unexempluesterezistențalapenicilinăa
gonococului.Șaintroducereapenicilineiîntratamentulgonoreei,dozaterapeuticăde
penicilinăsesituasub1.000.000deUI.Astăzidozadepășește20demilioanedeUI.
Mutațiilesuntspecificeînsensulcăelemodificăuncaracteralbacterieifărăale
modificapecelelalte.Astfel,înurmauneimutațiiobacteriepoatedevenirezistentălaunul
saumaimulteantibioticealeaceleiașifamilii(rezistențăincrucișată),restulcaracterelor
rămânândintacte.Rezistențaîncrucișatăfațădemaimulteantibioticedinaceeașifamiliese
explicăprinprezențaunorgrupărichimicactiveasemănătoareșițintedeatacidentice.
Spredeosebirederezistențadobândităprinadaosdematerialgenetic(rezistența
extracromozomială)ceadobândităprinmutație(cromozomială)nuestetransmisibilănici
tulpiniloraceleiașispecii,nicialtorgenuri.
6.1.2.2.Rezistențaextracromozomialăprinadaosdematerialgenetic(conjugareași
transpoziția)
Bacteriileausistemedetransfergeneticdeosebitdeeficiente,capabiledea
interschimbașiacumulagenelerezistenței.Unelegene,inclusivgenelecarecodifică
rezistența,sepotmișcaîntreelementeleADN-uluicromozomalșiextracromozomalale
bacteriilor.
Mutațiileextracromozomialesuntmultmaifrecvente(90%),decidemareimportanță
practică.Genelesepottransmiteîntrebacteriicareaparținaceleiașispeciisauunorspecii
diferitesaulabacteriidingenuridiferite(transferorizontal),careauhabitatcomunîn
organism.
Transferulinterspeciiimplicăfaptulcă,odatăceauapărutgeneale
rezistențeitransferabile,bacteriilecarepoartăacestegenevorrămânedonoripotențialide
genepentrualtebacterii(AGERSOșicol.,2005).

27Celemaiimportantetransportoarepentrutransferulgenelorrezistențeilabacteriisunt
plasmidele,transpozoniișiintegronii(SWARTZ,2000).
AșacumprecizeazăMcDERMOTT(2002),înultimiianiunnumărimportantdegene
alerezistențeiaufostasociatecutransferulmasivdeelementeADNextracromozomale,
numiteplasmide,pecarepotsăexistealteelementeADNmobile,cumarfitranspozoniiși
integronii.S-ademonstratcăacesteelementemobiletransmitdeterminanțigeneticiaiunor
mecanismealerezistențeiantimicrobieneșiauimportanțăîndiseminareagenelorrezistenței
întrebacteriidiferite.
PlasmidelesuntmoleculedeADNextracromozomal,replicabil,carepoateconține
genelerezistenței(MARBLE,1999).ReplicareaarelocindependentdeADN-ulcromozomal.
Plasmidelesuntimportanteînevoluțiabacteriană,deoareceeleafecteazăreplicarea,
metabolismul,fertilitateabacteriană,lafelcașirezistențalatoxinelebacteriene
(bacteriocine),antibioticeșibacteriofagi,astfelasigurândoșansămaibunăde
supraviețuireșipropagare.Cutoateacestea,îngeneralplasmidelenusuntneapăratnecesare
pentrusupraviețuireabacteriei.
Aufostidentificatelamajoritateaspeciilorbacteriene,avândcapacitateadeafi
transferate(conjugative)sauco-transferate(non-conjugative)delaobacterielaalta,înacest
felajungându-selaodiseminarelargăacaracteristicilorplasmid-codificateîninteriorulunui
ecosistem.
Genelecodificatedecătreplasmidesuntmaimobileintrinsecdecâtgenelecromozomale
deoareceplasmidelepotfitransferateîninterioruluneispeciisauîntrediferitespecii
bacteriene(SWARTZ,2000).
R-plasmidelesuntplasmidecareconțingenealerezistenței(AOKI,1993;KIM.șicol.,
1996,DIAZșicol.,2006).
Achiziționareadenoideterminanțiairezistențeipoateapăreamultmairapidprin
R-plasmidedecâtprinmutațiegenetică.
OsingurăR-plasmidăpoatecodificasimultanpentrurezistențămaimultde10
antibioticediferite.AufostidentificatemulteR-plasmidediferite.
Osingurăcelulăbacterianăpoateconținemulteplasmidediferiteșifiecareplasmidă
poateaveamaimultegenealerezistenței.
Plasmideledinizolateumaneșiveterinareparafifoarteasemănătoare,sugerându-se
chiartransmiterealordelaanimalelaom(WRAYC.șicol.,1986)sauchiardelaomla
animale(SANNESșicol.,2004).

28Diseminareaplasmidelorpoateapăreaprindistribuireclonalășiprintransferintra-și
inter-specii,ceeaceducelaocreșteregradualăaproporțieimicroorganismelorîntr-o
comunitatebacterianătransportoaredeunulsaumaimulțifactoriR.
Transmitereadeplasmidedelaobacterielaaltasefaceprinmaimultemodalități:
-conjugare(recombinare)–prinpiliisexuali;
-transducțiefagică–plasmidaestepreluatădeunbacteriofagși
transferatăîntr-obacterielipsitădeplasmide;
-transformare–materialulplasmidicestepreluatdirectdeunalt
microorganism,înurmadistrugeriiuneibacterii(FURUSHITA,2003).
Rezistențaplasmidicăestedependentădegenotip,avândtransmitereatâtpe
orizontală,câtșipeverticală,fiindposibilăfațădeunulsaumaimulteantibiotice
(polirezistență)(JOHNSONșicol.,1994).
Transpozonii(„genelesăritoare”)suntsecvențescurtedeADNcaresepotmișcaîntre
plasmide,întreplasmideșicromozomulbacteriansauîntreoplasmidășiun
bacteriofag(virusbacterian)(HENDERSON,2000).
Spredeosebiredeplasmide,transpozoniinusuntcapabilisăserepliceindependentși
trebuiesăfiemenținuțiîntr-unrepliconfuncțional(deex.plasmidasaucromozomul).
Transpozoniilabacteriilegram-negativesuntnon-conjugative,pecândlabacteriile
gram-pozitiveșiBacteriodesspp.potfiatâtconjugativecâtșinon-conjugative.Totuși,dacă
untranspozonalbacteriilorgram-negativeesteparteaADN-uluiuneiplasmideconjugative,
transferulorizontalesteposibil.
Transpozonii,inclusivaceiacaretransportăgenelerezistenței,suntușor
achiziționațidecătreplasmideșiapoiîncorporațiînADN-ulbacterian.
Deseorimaimulțitranspozonisuntîngrămădițipeaceeașiplasmidă,determinând
transferulmaimultordeterminanțiairezistențeiîncursuluneisingureconjugări.
Deasemenea,plasmidedeoriginidiferitepottransportamaimulteseturidegene
identicealerezistenței.
Transferulintracelularaltranspozonilorîntreplasmide,întrecromozomiibacterieniși
plasmide,deasemeneatransferulinter-bacterianalplasmidelorșitranspozonilorconjugativi
poateducelaorapidădezvoltarearezistențeiîninteriorulunorpopulațiibacteriene.
Exprimareagenelorrezistențeilocalizatepetranpozoni(deex.producțiade
enzimespecifice),poatesănecesiteprezențaantibioticului.Maimultdeatât,prezența
antibioticuluivapromovatransferulrezistenței.Antibioticelecreazăunmediuîncare
posesiadedeterminanțiairezistențeiesteavantajoasăși,înplus,ratatransferuluigenelor
rezistențeivacrește.

29Integroniisuntelementenaturalealeexprimăriigenelor.Suntcompușidindouăregiuni
conservateșioregiunevariabilăinterpusă,careconținecasetealegenelorpentrurezistența
laantibiotice.
Casetelegenelorsuntelementecareincludosingurăgenășiunloc(„site”)de
recombinare.Aufostidentificatemaimultde40decaseteșitoate,înafarăde5dintreele,
conțingenealerezistenței(AGERSOșicol.,2005).
Unadintreregiunileconservatealeintegronuluiconținegenaintegrazei,careeste
responsabilăpentruinserțiaspecificălalocul(„site”)dincasete(SWARTZ,2000).
IntegroniipotfilocalizațiînADN-ulcromozomal,darmaidessuntlocalizațiîn
plasmidesautranspozonișisunt,prinurmare,mobili.Deexemplu,modelulrezistenței
caracteristicelacromozomuldeSalmonellatyphimuriumDT104esteasociatcuprezența
integronilor(SWARTZ,2000).

30CAPITOLULII.
MATERIALEȘIMETODADEIDENTIFICAREABACTERIEI
BacteriileaparținândgenuluiKlebsiellacauzeazăfrecventlaoameniinfecții
nosocomiale.Inspecial,ceamaiimportantăspeciedinpunctdevederemedical,K.
pneumoniae,cauzeazăoproporțiesemnificativădininfecțiiletractuluiurinar,pneumonii,
septicemiișiinfecțiialețesuturilormoidomânditeînmediulspitalicesc.
PrincipalasursăpatogenicădetransmitereaKlebsiellaestetractulgastro-intestinalși
mâinilepersonaluluidinspital.Dincauzaabilitățiilordeaserăspândirapidînmediul
spitalicesc,acestebacteriiautendințadeacauzafocaredeinfecțienosocomiale.
FocareledeinfecțieapăruteinspitalecuKlebsiellarezistentălaantibiotice,maialesin
secțiiledeneonatologie,suntadeseacauzatedeaparițiadenoitulpini,asa-ziseletulpini
producătoaredebeta-lactamazecuspectruextins(ESBL).
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC88898/)
Îndecursuladoianidezile,peperioada2015-2016,launlaboratorprivatdeanalize
clinicedinTimișoaras-auprezentat1923depacienticutrimiteredelamedicpentru
suspiciunedeinfecțieurinară.Dintreaceștia,1054aufostdesexfemininși869desex
masculin.Dintrepersoaneledesexfeminin,371aufostcopiisub18ani,restulaufostadulți
cuvârstecuprinseîntre18și91deani.Dintrepersoaneledesexmasculin,307aufostcopii
sub18aniși562aufostadulțicuvârstacuprinsăîntre18și88deani.
Pentruadepistaoposibilăinfecțieurinară,paciențilorlis-aefectuatanalizapentru
uroculturădinprobadeurinărecoltatăconforminstrucțiunilor:spălareaînprealabila
organelorgenitale,probacuratăprinsăînzbordinjetulmijlociu,careurmăreșteînprincipal
săprevinăcontaminareaurineicumicroorganismevehiculateprinfiredepăr,lenjerie,flora
tegumentarădinregiuneaperianală,uretrală,vaginalăsaudepemâini,serecolteazăîntr-un
recipientspecial,steril.Urinasetransportălalaboratorînmaximoorădelarecoltare,dacă
transportulnusefaceînacestinterval,urinasepăstreazălafrigiderlaotemperaturade4℃.

311.PREGĂTIREAMATERIALULUIDEANALIZAT
Însămânțareaproduselorbiologiceesteseparatăîntimpdecelelalteactivitățidin
laboratoruldebacteriologieșiesteprecedatăîntotdeaunadeoperațiuneadeștergereși
dezinfectareasuprafețelordelucru.
Plăcilecareurmeazăafiînsămânțatesuntinspectatepentru:contaminare,deshidratare
saualteindiciidedeteriorare,înaintedeutilizareseusucalatermostat10-20minute
la35-37℃,cucapaculîntredeschissausescotdinfrigidercucelpuțin30deminuteînainte
deînsămânțareșisedepoziteazăpemasadelucrucucapaculînjos(fig.1).Aceastăetapă
esteimportantădeoareceînsămânțareaserealizeazănumaipemediiledeculturăsterileși
uscate.Dacăuscareanuestecorespunzătoare,coloniilevorconfluașinusevormaidezvolta
izolat.
Fig.1.Însămânțareaproduselorbiologicesefacelanișacufluxlaminar
2.ÎNSĂMÂNȚAREAURINEI
Înaintedeînsămânțareurinaseomogenizeazăcuansa(fig.2).
Fig.2.Omogenizareaurinii

32Cuomânăseiaplaca,capaculrămânândpemasă,iarcucealaltămânăseînsămânțează
10µldeurinăutilizândoansăcalibratădeunicăfolosință.Inocululseetaleazăcuansape
placaPetripeuntraseuprincipalcentral,iarapoiesterăspândituniformșiregulatîn
unghiuridreptefatădetraseulprincipal(fig.3).
Fig.3.Metodadeînsămânțare
Mediuldeculturăpecaresefaceînsămânțareaeste:
MediulMacConkey
Tip Mediuselectiv-diferențial
CompozițiePentru1000ml
Agar13.5g
Lactoză10.0g
NaCl5.0g
Săruribiliare1.5g
PeptonăA1.5g
PeptonăC1.5g
PeptonăG17.0g
Roșuneutru0.03g
Cristalviolet1.0mg

33pH7.1±0.2la25°C
UtilizareIzolarea,cultivareașidiferențiereacoliformilorșia
patogenilorenterali.Enterobacteriilepatogenenu
fermenteazălactoza,producândcoloniitransparente.
(http://atlas.microumftgm.ro/bacteriologie/bactgen/medii.php)
3.REPICAREA
Repicareareprezintătransferareauneitulpinimicrobienedepeunmediudecultură
pealtulplecânddelaosingurăcoloniepentruaobțineculturapură(fig.4).
Fig.4.CulturăpurădeKlebsiellapneumoniaeobținutăînurmarepicării
Dacărepicareasefaceînscopulizolăriigermenuluimicrobian,sedepunecoloniacu
ansapeunsectordeplacăsimilarcumetodafolositălaînsămânțare.
Dacărepicareasefaceînscopultestăriipatogenității,sedepunecuansapeunsectorde
placăgermenulmicrobianîntr-unstriucentralurmatdedispersiainocululuiînstriuridense
perpendicularepeacestasimilarcumetodafolositălaînsămânțareaurinii(Dragomirescu,
Dugăeșescu,Licker,2011).

344.INCUBAREA
Incubareaconstăînmenținereamediilordeculturăînsămânțateîncondițiioptimede
temperatură(35±2℃),presiune(presiuneatmosferică)șioxigen(aerobioză,anaerobioză,
microaerofilie).
Îngeneral,culturilesedezvoltădupă18-24deoredeincubare.
Înraportcunecesaruldeoxigen,bacteriilestrictaerobeșifacultativanaerobese
incubeazăînprezențaoxigenuluidinaerulatmosferic,bacteriileanaerobeseincubeazăîn
anaerobiozărealizatăînjarîncareseintroduceunpliccuamestecreducător,iarcele
microaerofileănatmosferădeCO25-10%realizatăcuajutorulexicatorului.
5.EXAMINAREAPLĂCILOR
Examinareaplacilorsefacedupăincubareala24deorela35±2℃.
6.METODEDEIDENTIFICARE
IdentificareabacterieiKlebsiellapneumoniaes-arealizatpebaza:
caracterelorculturale
caracterelormorfo-tinctoriale(frotiucoloratgram)
caracterelorbiochimice
structuriiantigeniceprinreacțiadeaglutinareșiumflareacapsuleicuseruri
anticapsulare
aparatuluiVitek2Compact(fig.5)
Fig.5.AparatulVitek2Compact

35Antibiogramaseefectueazăpentruatestasensibilitateagermenuluiizolatdinurinăla
preparateleantimicrobiene.SeutilizeazămetodadifuzimetricădupătehnicaKirby-Bouer
(DragomirescuL.,DugăeșescuD.,LickerM.,2011)saucuajutorulsistemuluiautomatVitek
2Compactcucarduripentruantibiogramă.

36CAPITOLULIII.
REZULTATEȘIDISCUȚII
Studiulrealizatafostretrospectivșis-abazatpedatedinregistrelelaboratoruluiclinic
privatdinTimișoara.
Dincele1923deprobeaduselalaboratorîndecursulcelordoiani,1127auprezentat
infecțiecudiferitebacterii,larestulevindețiindu-seunnumărdebacteriisublimitavalorilor
biologicenormaledereferință.
Dintotalulde1127deprobeîncares-aidentificatprezențabacteriilor,352auieșit
pozitivelainfecțiacubacteriaKlebsiellapneumoniae,restulprezentândinfecțiicualte
bacterii(E.coli,Enterococcussp,Pseudomonasaeruginosa,Proteusmirabilis)(tabelul4).
Tabelul4.
Bacteriaidentificată Nr.probepozitive
Klebsiellapneumoniae 352
Altebacterii(E.coli,Enterococcussp,Pseudomonas
aeruginosa,Proteusmirabilis)775
Număruldeprobeidentificatepozitivesteprezentatîngraficul1.
Graf.1.Număruldeprobeinfectatecubacterii

37Amanalizatșievoluția,delaunandestudiulaaltul,anumăruluideprobeidentificate
pozitivlainfecțiacuKlebsiellapneumoniae,înanul2015existândunnumărde218de
probe,iarînanul2016,unnumărde134probepozitive;așacumrezultădintabelul5,
respectivgraficul2.
Tabelul5.
Anul Nr.probepozitivelaK.pneumoniae
2015218
2016134
Graf.2.EvoluțianumăruluidetulpinideK.pneumoniae
S-afacut,deasemenea,ostatisticăpecategoriidevârstășipesexeaprezențeibacteriei
Klebsiellapneumoniaeînprobelepacienților,pedurataaceidoianideefectuareastudiului,
dupăcumurmeazăîntabelul6,respectivgraficul3.

38Tabelul6
0-18ani19-60ani61-90ani
Femei63 46 112
Bărbați29 15 87
Graf.3.VârstașisexulpaciențilordepistațicuKlebsiellapneumoniae
Înurmaefectuăriiantibiogramei,s-adescoperitrezistențașisensibilitateatulpinilorde
Klebsiellapneumoniaelaantibioticelebeta-lactamice.Antibiogramacuprindecâtevadin
celemaiimportanteantibioticeastfelpunându-seînevidențăsensibilitatea/rezistența
bacterieilaacesteadupăcumurmeazăîntabelul7,respectivgraficul4.

39Tabelul7
S%IS%R%
Cloramfenicol24,41,474,2
Tetraciclină33,003,263,8
Gentamicină86,73,310,00
Streptomicină19,00- 81,00
Amikacină92,12,45,5
Colistin 96,00- 4,00
Carbenicilină56,74,239,1
Ofloxacin 69,5- 30,5
Biseptol 66,7- 33,3
Cefaclor 76,00- 24,00
Cefoxitin 80,002,317,7
Cefotaxim 86,7- 13,3
Ceftazidim 90,00- 10,00
Graf.4.Rezistențabacterieilaantibiotice

40Întabelul8suntconsemnatepondereatulpinilordeK.pneumoniaesensibile,intermediar
sensibileșirezistentelacarbapenemeleanalizate.
Tabelul8
Imipenem Meropenem Ertapenem
S%IS%R%S%IS%R%S%IS%R%
Klebsiella
pneumoniae100–98.73-1.27952.52.5
Graf.5.RezistențaKlebsiellapneumoniaelacarbapeneme

41CONCLUZII
Înurmastudiuluiefectuatpeduratacelordoiani,2015-2016,s-aobservatoscădere,de
launanlaaltul,anumăruluidetulpinideKlebsiellapneumoniaeidentificateînprelevatele
biologiceumane.
Datelestatisticeefectuateînurmastudiuluiauarătatcapersoaneledesexfemininsunt
maivulnerabilelainfecțiiurinaredatedebacteriaKlebsiellapneumoniaeșidealtebacterii.
ÎnurmastudiuluiefectuatreiesecăinfecțiileurinarecuKlebsiellapneumoniaeprecum
șicualtebacteriiaparemaifrecventlacategoriiledevârstăextreme(copii,bătrâni)datorită
sistemuluiimunitarscăzut.
Antibiogramaefectuatăîncazulprobelorpozitivelainfecțiacubacteriinearatăcă
bacteriaKlebsiellapneumoniaeareomultirezistențădobânditălaantibioticebeta-lactamice.
Esteîngeneralrezistentălacloramfenicol,tetraciclină,streptomicinășibiseptol,fiind
sensibilălagentamicină,colistin,amikacină,carbenicilină,ofloxacinșilacefalosporinedin
generațiaaII-așiaIII-a.Seremarcăînsăocreșterearezistențeișilaacesteantibiotice,
antibiogramafiindobligatoriepentruoricetulpinăizolată.
S-aobservatdeasemeneasensibilitatearidicatăabacterieilaantibioticeledingrupa
carbapeneme,acesteapăstrându-șivaloareacaantibioticederezervăînterapiainfecțieicu
germenidinfamiliaEnterobacteriaceae.

42BIBLIOGRAFIE
1.NechiforM.(2003)-Chimioterapiaantibacteriană,antifungicășiantiviralăactuală,Casa
cărțiideștiință,Cluj-Napoca
2.LickerM.,MoldovanR.(2013)-CursdemicrobiologiespecialaVol.IBacterilogie,
Timișoara
3.LickerM.,MoldovanR.,CrăciunescuM.,DumitrașcuV.(2002)-Rezistențala
antibiotice,Eurostampa,Timișoara
4.MatincaD.(2002)–Antibiotice,EdituraMedicalăUniversitară„IuliuHațieganu”,
Cluj-Napoca.
5.TodarKenneth(2002)–Antimicrobialagentsusedintreatmentofinfectiousdisease,
TextbookofBacteriology,Wisconsin-Madison
6.MărculescuA.(2007)–Tezădedoctorat:„Studiuprivindevoluțiafenomenuluide
antibiorezistențășiposibilitateadiminuăriiacestuiaprinasociereadeantibiotice,pe
bazarelațiilordesinergism”,USAMV,Cluj-Napoca.
7.OnigaO.,BrîndușaTiperciuc(2003)–AntibioticeAntibacteriene,EdituraMedicală
Universitară„IuliuHațieganu”,Cluj-Napoca
8.Mayer(2003)–Antibiotics-proteinsynthesis,nucleicacidsynthesisandmetabolism,
MedicalMicrobiology,MBIM650/720–lecture29
9.DeJongA.,AnneMörner(1999)–Prudentuseoffluoroquinolonesinveterinary
medicine,ProceedingsofAgriculture'sRoleinmanagingAntimicrobialResistance,
ConferenceToronto,Canada,24-26October,190
10.O'GradyF.,P.H.Lambert,G.R.Finch,D.Greenwood(1997)–Antibioticand
Chemotherapy:AntiinfectiveAgentsandtheirUseinTherapy.SeventhEdition,
ChurchillLivingstoneInc.,NewYork
11.SockettD.C.,ValleyAnn(2006)–Antimicrobialsusceptibilitytesting,Wisconsin
VeterinaryDiagnosticLaboratory,April14;

4312.SwartzN.Morton(2000)–Minireview:Impactofantimicrobialagentsand
chemotherapy,from1972to1998,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,
2000-2016;
13.CromwellG.L.(2002)–Whyandhowantibioticsareusedinswineproduction,
Anim.Biotehnol.,13(1):7-27;
14.DibnerJ.J.,J.D.Richards(2005)–Antibioticgrowthpromotersinagriculture:
historyandmodeofaction,Poult.Sci.,84(4):634-43;
15.AngelescuM.(1998)–Terapiacuantibiotice,Ed.Medicală,București.
16.RubinsteinE.(1999)–Antimicrobialresistance-pharmacologicalsolutions,Infection27,
Suppl2:S32-4;
17.AgersoY.,D.Sandvang(2005)–Class1integronsandtetracyclineresistancegenes
inalcaligenes,arthrobacter,andPseudomonasspp.isolatedfrompigstiesand
manuredsoil,Appl.Envirom.Microbiol.,71(12):7941-7;
18.McDermottP.F.,ZhaoS.,WagnerD.D.,SimjeeS.,WalkerR.D.,WhiteD.G.(2002)
–Thefoodsafetyperspectiveofantibioticresistance,Anim.Biotehnol.,13(1):71-84;
19.AokiT.(1993)–Thestructureofthechloramphenicolresistancegeneonatransferable
RplasmidfromthefishpathogenPasteurellapiscicida,MicrobiolImmunol.37
(9):705-12;
20.KimE.H,AokiT.(1996)–SulfonamideresistancegeneinatransferableRplasmidof
Pasteurellapiscicida,Microbiol.Immunol.40(5):397-9;
21.WrayC.,HedgesR.W.,ShannonK.P.,BradleyD.E.(1986)–Apramycinand
gentamicinresistanceinEscherichiacoliandSalmonellaisolatedfromfarmanimals,
J.Hygiene(London),97(3):445-56.
22.SannesM.R.,Kuskowski.M.A.,JohnsonJ.R.(2004)–Antimicrobialresistanceof
Escherichiacolistrainsisolatedfromurineofwomenwithcystitisorpyelonephritis
andfecesofdogsandhealthyhumans,JAmVetMedAssoc.,225(3):368-73;
23.FurushitaM.,ShibaT.,MaedaT.,YahataM.,KaneokaA.,TakahashiY.,ToriiK.,
HasegawaT.,OhtaM.(2003)–Similarityoftetracyclineresistancegenesisolated
fromfishfarmbacteriatothosefromclinicalisolates,ApplEnvir.Microbiol,69(9):
5336-42;

4424.HendersonC.W.(2000)–MechanismofAntibioticResistanceDuetoBacterialVirus,
WorldDiseaseWeekly,5-7;
25.JohnsonA.P.,BurnsL.,WoodfordN.,ThrelfallE.J.,NaidooJ.,CookeE.M.,George
R.C.(1994)–GentamicinresistanceinclinicalisolatesofEcherichiacoliencoded
bygenesofveterinaryorigin,J.Med.Microbiol.,40(3):221-6.
26.http://atlas.microumftgm.ro/bacteriologie/bactgen/medii.php
27.DragomirescuL.,DugăeșescuD.,LickerM.(2011)-Microbiologieclinică,Eurostampa
28.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC88898/