Catedra Tehnologia și Analiza Produselor Cosmetice și Medicinale [616975]

MINISTERUL EDUCAȚIEI AL REPUBLICII MOLDOVA
Universitatea Liberă Internațională din Moldova
Facultatea Biomedicină și Ecologie
Catedra Tehnologia și Analiza Produselor Cosmetice și Medicinale

TEZA DE LICENȚĂ

TEHNOLOGIA DE PRODUCERE A FORMEI MEDICAMENTOASE
INDUSTRIALE CAPSULE PANZINORM 10000
Specialitatea „ Tehnologie farmaceutică ”

Admis la susținere Autorul
Șef catedră, dr.hab., prof Grăjdieru Diana
Studenta grupei TF142
Junghietu Gh._______________ Conducătorul tezei
”___” ________________ 2018 Ocopnaia Natalia,
Doctor în chimie, conf. univ.

Chișinău 2018

2
Cuprins

Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 4
1. ANALIZA TEORETICĂ A PANCREASULUI ȘI SECREȚIA SA
EXOCRINĂ ENZIMATICĂ ………………………….. ………………………….. …………………. 6
1.1 Pancreasul și rolul său enzimatic în asigurarea bunei digestii ………………….. 6
1.2 Pancreatita și cauzele aparițiri sale ………………………….. ………………………….. .. 9
1.3 Tratamentul medicamentos al pancreatitelor ………………………….. …………… 10
2. MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU REGLAREA FUNCȚIEI
ENZIMATICE A PANCREASULUI ………………………….. ………………………….. …… 13
2.1 Panzinorm 10 000- generalități cu privire la farmacocinetica și
famacodinamica preparatului ………………………….. ………………………….. …………… 13
2.2 Panzinorm 10 000 – formă medicamentoasă capsule gelatinoase ……………. 14
2.3 Analiza substanței active și a excipienților ce intră în compoziția capsulelor
Panzinorm 10 000. Particularități în procesul de încapsulare. …………………….. 18
2.4 Regulamentul de producere a formei medicamentoase industriale Panzinorm
10 000, capsule gelatinoase ………………………….. ………………………….. …………………… 25
2.5 Descrierea procesului tehnologic de elaborare a capsulelor …………………… 29
CONCLUZII ȘI RECOMANDĂRI
BIBLIOGRAFIE
LISTA ABREVIERILOR
DECLARA ȚIA PRIVIND ORIGINALITATEA CONȚINUTULUI LUCRĂRII
DE LICENȚĂ

3
AVIZUL CONDUCĂTORULUI TEZEI DE LICENȚĂ
AVIZUL EXTERN

4

Introducere
Tehnologia mediacamentului reprezintă știința ce studiază teoria și practica de
preparare a medicamentelor și analiza lor din punct de vedere biofarmaceutic. Obiectivul său
este posibilitatea de producere a uneia și ace leiași substanțe active sub diferite forme
medicamentoase, cum ar fi comprimate, pulberi, supozitorii, unguente, soluții injectabile ș.a.
Această știință este strâns legată de astfel de discipline ca : farmacologie, farmacognozie,
patologie.
Actualmente, med icamentele sunt vital necesare fiecărui individ, dat fiind că ele
previn apariția bolii, întăresc organismal și mecanismele lui de apărare datorită
imunostimulatoarelor, ameliorează simptomele bolii, iar într -un final tratează boala.
Noțiunea de medicament are un spectru larg și cuprinde toate substanțele de origine
vegetal, animal sau mineral care au capacitatea de a influiența material ul viu .
Din punct de vedere t erapeutic, conform definiției Organizației Mondiale a Sănătății
(OMS), medicamentul reprezintă orice produs care este utilizat cu scopul de a ameli ora, a trata
și a vindeca sau a preveni bolile și simptomele acestora. [1]
Datorită dezvoltării tehnologiei farmaceutice a fost posibilă obținerea de numeroase
medicamente ce se pot găsi sub diferite forme farmaceutice.
Forma farmaceutică reprezintă unitate dialectică a substanței medicamentoase și a
substanțelor auxiliare, exprimată prin starea accesibilă a remediului medicamentos sau a
produsului vegetal medicamentos, com odă pentru administrare, prin care se manifestă
acțiunea terapeutică scontată, lipsită de efecte secundare. [2, pag. 7]
Respectiv, aceeași substanță activă o putem găsi atât în unguent, cremă, comprimate,
capsule, supozitorii etc. De aceea este posibilă ad iministrearea lor pe diferite căi : enterală și
parenterală.

5
Odată cu dezvoltarea industriei farmaceutice a fost posibilă micșorarea cheltuielilor
din punct de vedere economic, ceea ce reprezintă un avantaj considerabil atât pentru
producător, cât și pent ru consumator. Eficiența preparatelor, de asemenea, este un indice,
calitatea căruia a crescut considerabil, sporind nivelul de concurență a diferitor uzine
producătoare.
La momentul respectiv, dezvoltarea industriei farmaceutice a diversificat numarul
preparatelor prezente pe piață, oferind posibiliatea paci entului, consumatorului de a alege din
toată gama de produse cel mai avantajos, în dependență de producător. Cu toate că preparatele
analoage au aceeași substanță activă, acțiunea lor diferă din punct de vedere farmacodinamic
și farmaceutic datorită excipienților.
În lucrarea respectivă am cercetat preparatul Panzinorm 10 000, care face parte din
grupa fermenților, producătorul fiind compania KRKA, Slovenia. Preparatul Panzinorm, a
cărei substanță activ ă este pancreatina, pe piața farmaceutică din Republica Moldova se
găsește sub două forme distinctive : capsule gelatinoase –doza 10 000, iar comprimate filmate –
doza 25000. Respectiv, am analizat forma farmaceutică capsule gelatinoase – Panzinorm
10000.
Scopul acestei lucrări este de a cerceta principiile generale privind acțiunea
medicamentului, tehnologia lui de preparare și particularitățile ce țin de procesul tehnologic
de obținere a acestuia. În concepția lucrării mele am considerat indispensabil să a duc la
cunoștință toate informațiile din domeniul patologiei, anatomiei, chimiei și tehnologiei
medicamentului cu scopul de a face o prezentare amplă a acestui preparat.
Sarcinele care mi le -am propus sunt :
– de a studia rolul enzimatic al pancreasului dat orită funcției sale exocrine ;
– de cercetat cauzele apariției pancreatitelor și posibilul tratament medicamentos
a ei ;
– cercetarea grupei de medicamente utilizate pentru reglarea funcției enzimatice
a pancreasului ;
– regulamentul și tehnologia de producerea formei medicamentoase industriale
Panzinorm 10 000 .

6

1. ANALIZA TEORETICĂ A PANCREASULUI ȘI SECREȚIA
SA EXOCRINĂ ENZIMATICĂ

1.1 Pancreasul și rolul său enzimatic în asigurarea bunei digestii
Rolul fiziologic al pancreasului în digestie este major, prin secreția sa exocrină enzimatică.
Cunoștințele de fiziologie normală a pancreasului sunt utile pentru înțelegerea patologiei pancreatice.
Procesul distructiv progresiv din pancreatitele cronice desființează acizii pancreatici în care
sunt sintetizate enzime le și, astfel, se dezvoltă sindromul de maldigestie -malabsorbție, ce interesea ză
toate principiile nutritive. Astfel, procesul de activare a enzimelor pancreatice în digestie cît și
mecanismele ce protejează pancreasul de autodigestie sînt alterate în panc reatitele acute.
Funcțiile pancreasului
Pancreasul este o glandă anexă a țesutului digestiv cu funcție exocrină, dar și
endocrină.Pancreasul endocrin este reprezentat de celulele beta (secretă insulina), delta (secretă
gastrina, somatostatina). Pancreasul exocrin are o structură lobulată tubuloacinoasă. Este cea mai
importantă glandă exocrină ce intervine prin secreția enzimatică în digestia proteinelor, lipidelor,
glucidelor.Secreția de bicarbonat a pancreasului neutralizează secreția acidă a stomacului în lumenul
duodenal.
Secreția pancreatică este de aproximatix 1500 ml/24 h , dar poate crește prin stimulare pînă la
4000 ml/24 h.
Sucul pancreatic conține :
 Electroliți :
– cationi: Na + , K + , Ca 2+ într-o compoziție constantă ;
– anioni : HCO 3-140 mEq/l;
 Enzime :
– proteolitice(tripsina, chimotripsina,elastaza,carboxipeptidazele A și B) ;
– amilaza ;
– lipaza ;

7
 Apă ;
 Unele protein e proprii .
Valorile normale pentru pancreas :
– volumul secreției pancreatice = 150 ± 15 ml/h ;
– concentrați a de bicarbonate =88 ± 5,3 mEq/l ;
– debit de bicarbonat =17,84 = 0,80 Mmol/h ;
– debit enzimatic :
– tripsina = 6107 ± 1315u./h ;
– chimotripsina = 4736 ± 1452u./h ;
– lipaza = 58,929 ± 12,528 u./h.

Mecanismele secreției pancreatice

Pentru secreția hidroelectrolitică, mecanismul și sediul de secreție nu sunt precizate.Există trei
ipoteze:
1) Ipoteza amestecului. Sucul pancreatic are două componente cu două sedii de secreție:
– Acinoasă ( conține enzime + cloruri, are un debit fix ) ;
– canaliculară (bogată în bicarbonați , debitul este influențat de secretină)
2) Ipoteza schimbului. Sucul pancreatic secretat de acini conține enzime și bicarbonați. În
canalicule se produce o îmbogățire în bicarbonați prin schimbul cu ionii Cl -.
3) Ipoteza unicelulară. Sucul pancreatic, cu toate componentele sale , este p rodus de celula
acinoasă.Celulele centroacinoase mai secretă o cantitate suplimentară ce va antrena
eliminarea enzimelor .
Secreția pencreatică enzimatică consumă zilnic 100 g de proteine. De aceea, în malnutriția
proteică, indiferent de cauzele ei ,se v a dezvolta o insuficiență pancreatică.

8
Controlul secreției pancreatice

Secreția pancreatică este controlată de enterohormoni , substanțe sintetizate de enterocite și
eliberate în anumite momente ale digestiei. Secretina (compusă din 27 de aminoacizi) este sintetizată
de mucoasa duodenală și eliberată cu răspuns la Ph -ul acid și la prezența de aminoacizi alimentari
în lumenul duodenal. Secretina stimulează secreția H 2O și a bicarbonatului.
Colecistokinina (CCK) alcătuită din 33 de aminoacizi este secr etată de mucoasa duodenală și
a intestinului. Stimulii sînt reflexele cu punct de plecare aceeași mucoasă, cît și lipidele alimentare.
Carența de HCl va fi urmată de scăderea eliberării de secretină și se dezvoltă o insuficiență secretorie
pancreatică r elativă cu maldigestie parțială. Mecanismele nervoase ce reglează secreția pancreasului
exocrin: nervul vag intervine direct, dar mai ales indirect (prin eliberarea secretinei și a
colecistokininei) în reglarea secreției.
Hormonii pancreatici endocrini ex ercită un control moderator asupra secreției exocrine.
Insulina crește secreția exocrină activînd astfel digestia, ameliorînd absorbția și, prin acest efect,își
potențează efectul anabolizant. Glucagonul, somatostatina, peptidul pancreatic au un efect de
inhibiție asupra secreției exocrine.În pancreatita acută glucagonul crește mult în ser , această secreție
excesivă inhibă secreția enzimatică a pancreasului și constituie un veritabil mecanism ce se opune
autoperpetuării bolii.
Enzimele pancreatice proteolitice ( EPP )

Sunt secretate sub formă inactivă, stocate și apoi eliberate în lumenul duodenal unde se
activează. Activarea are loc în etape , și are la bază o autoactivare,deoarece tripsina provenită din
transformarea tripsinogenului sub acțiunea enterokinazei duodenale( la rîndul ei activată de acizii
biliari) va activa toate proenzimele “ în cascadă” .Enzimele proteolitice pancreatice au rol major de
digestive proteică,intervenind cu specificitate în diverse zone ale lanțului protei c,pe care îl scindează
în aminoacizi. Sintetizînd acțiunea enz imelor proteolitice, constatăm că endopeptidazele, adică
tripsina, chimotripsina și elastaza scindează lanțul polipeptidic în zone specific e, eliberînd aminoacizi
bazici , nonpolari și aromatici .Absenț a sau scăderea enzimelor pancreatice produce sindromul de
maldigestie și malabsorbție și o creștere a eliminării de azot proteic în enzimele fecale ( 2g/zi).

9
Lipidele îngerate și emulsionate în lumenul duodenului sub acțiunea sărurilor biliare sunt
disociate de lipază pancreatică în glicerol și acizi grași liberi, forme ce se absorb. Insuficiența
pancreatică afectează mai ales absorbția lipidelor, deși inițial lipazele intestinale pot suplini deficitul
de digestie. Steatoreea (pierderea de grăsimi f ecale > 7g/24 h din cantitatea ingerată) este cel mai
precoce semn de afectare pancreatică. Amilaza pancreatică scindează amidonul în mono – și
dizaharide resorbabile. Deoarece amilaza este secretată în cantitate mare și este o enzimă foarte
potentă ( 10 % din cantitatea secretată poate hidroliza tot amidonul ingerat), digestia amidonului va
fi tardiv afectată în afecțiunile ce evoluează cu insuficiență pancreatică.
S-a constat de altfel c ă pancreasul are o mare rezervă morf ofuncțională și tulburăril e de
absorbție -digestie apar atunci cînd 80 -90% din mas a funcțională activă este lezată ireversibil.
1.2 Pancreatita și cauzele aparițiri ei

Apariția orică rei forme de pancreatită presupune o activare intrapancreatică a enzimelor
pancreatice și a altor substanțe. Această activare se datorează în principal tripsinei, dar intervin și bila
(ce conține lecitină) și acizi biliari, cît și sucul duodenal ce vehiculează enterokinază. În mod normal,
aceste enzime pancreatice sunt inactive și există substanțe inh ibitorii naturale care blochează procesul
de autodigestie. Asfel, enzimele sunt secretate,apoi stocate în veziculele intracitoplasmatice în stare
inactivă și se vor activa numai la un anumit Ph și o an umită concentrație a calciului. Pe de altă parte,
se secretă intrapancreatic o substanță inhibitoare specifică PTI (“ pancreatic trypsin inhibitor” care
blochează tripsina ce există în cantități mici sub formă activă . Absenț a ( sau deficitul) PTI poate fi
una din cauzele pancreatitelor recidivante.
Alte rea cții frenatoare ale secreției exocrine pancreatice sunt amplificarea secreției de
glucagon și substanță PP ( peptid pancreatic). Cînd mecanismele frenato are inhibitorii sunt depășite,
activarea intrapancreatică a enzimelor este urmată de autodigestia p ancreasului.
Este de reținut faptul că tripsina nu intervine direct în producerea leziunilor din pancreatite.
Tripsina produce atît activarea unor substanțe circulante vasoactive și cu rol de coagulare (kalicreina,
bradikinina), cît și activarea altor enzi me proteolitice pancreatice ce generează necroza vasculară
(proelastaza) și necroza celulară de coagulare (fosfolipaza A și B). În patogenia pancreatitei acute
intervine și lipaza pancreatică (activată de acizi biliari ) ce pro duce necroza țesutului adipos, adică
citosteatonecroza, uneori însoțită de precipitarea ionilor de calciu.

10
Cauzele apariției pancreatitelor pot fi și de origine medicamentoasă. Respectiv deosebim trei
categorii :
– medicație ce produce pancreatită acută( azotiopirina, estrogenii, furosemid, sulfamide,
diuretice tiazidice) ;
– medicație , probabil cu rol nociv, în pan creatita acută (cortalidon, corticoizi, acid etacrinic,
hipercalc emie, l -asparaginază,procaina ) ;
– medicație potențial nocivă asupra pancreasului (acetaminofen, colesteramină, diazoxid,
izoniazidă, mercaptopurina, opiacee, rifampicină) .

1.3 Tratamentul medicamentos al pancreatitelor

În ultima vreme, au apărut din ce în ce mai multe produse medicamentoase a căror compoziție
se bazează pe substanțe cât mai bine tolerate de organismul uman. Motivul pentru care acestea sunt
bine tolerate este că sunt produse in mod normal de către organ ism sau sunt substanțe similare ca și
acțiune cu anumite enzime produse în interiorul corpului uman. Este vorba, iată, de apariția unor
medicamente ce conțin anumite enzime, care, datorită funcțiilor lor și faptului că sunt administrate
impreună pe cale o rală, suplimentar celor existente endogen, își amplifică acțiunile. Există
medicamente care conțin un ansamblu de enzime, cum ar fi: pancreatina, tripsina, chimotripsina,
amilaza, lipaza, dar și enzime care de obicei se găsesc în fructe, dar au acțiuni sim ilare cu unele
enzime din organism (papaina, bromelina). În general, aceste enzime sunt înalt specializate, fiecare
enzimă punând în miș care o anumită reacție. Ele asigură buna desfăș urare a p roceselor metabolice si
sprijină sistemul imun î n ofensiva contr a agentilor patogeni.
Fiziologia enzimelor (descrierea singulară a enzimelor folosite î n compoziți a anumitor
medicamente) :
– Amilaza: Î n organism există amilaza salivară ș i cea pancre atică. Cea salivară se gasește în
salivă și descompune amidonul în zaharu ri mai simple și, până ajunge la stadiul de maltoză ,
trece prin stadii intermedia re – dextrine. Amilaza se mai găsește și în sucul pancreatic ș i are
acțiune mai puternică decât cea salivară, hidrolizând amidonul până la stadiul de zaharide.

11
– Lipaza : În orga nism se gas esc 3 tipuri de lipaze: gastrică, pancreatică și intestinală . Lipaza
gastrică intră în compoziția sucului gastric, participâ nd la procesele chimice gastrice di n
timpul digestiei. E importantă mai ales la sugari, scindează hidrolitic gră simile em ulsionate
(lapte, frișcă ). Lipaza pancreatică hidrolizează grasimile neutre în glicerol si acizi graș i.
Lipaza intestinală se găseș te la nivelul membranei apicale a enter ocitelor ("marginea î n perie")
și are acț iune asemănătoare cu cea pancreatică, transfo rmând lipidele in acizi grași și glicerol
și parțial î n monogliceride.
– Tripsina: este secretată de că tre pancreas ca proenzima inactivă (tripsi nogen), este activată în
lumenul intestinal sub acțiunea enterokinazei (o enzimă secretată de mucoasa duodenală).
Tripsina activează chimotripsina – enzima care, d e asemenea, se secretă sub formă inactivă
(chimotripsinogen). Tripsina si chimotripsina acț ioneaza asupra proteinelor neata cate de
pepsina gastrică și asupra produș ilor de scindare a i pepsinei pe care ii degradează până la
stadiul de pepetide (di -tri-tetra-peptide).
Pancreatina fo losita este un ansamblu de unităț i enzimatice proteolitice, amilolitice, lipolitice.
Enzimele și istoria descoperirii lor

Istoria biochimiei, este în primul rînd istoria studie rii enzimelor – celor mai distinctive și
specifice proteine cu proprietăți specifice. Enzimologia este demult considerată o știință aparte și s –
a dezvoltat preponderent în ultima perioadă, începuturile ei fiind atestate din primele decenii ale
secolului XI X-a.
Dacă în 1920 erau cunoscute 10 -15 enzime prin observarea acțiunii lor , astăzi sunt
caracterizate parțial peste 2000 enzime, dintre care circa 500 au fost obținute sub forma uno r
preparate perfect purificate , unele care se găsesc sub formă crista lină și studiate din punct de vedere
fizico -chimic și biologic. Manifestările acțiunii enzimelor cum ar fi fermentația și digestia , era u
cunoscute de foarte mult timp , dar explicația mecani smului acestor procese complexe , rolul și locul
enzimelor în tr ansormările substanțelo r celulare rămâneau neelucidate , iar unele mecanisme sunt și
pînă astăzi neelucidate.
Definiția enzimei s -a conturat atunci cînd s -a observat că în sistemele biologice au loc
procese catalitice survenite din extractele de orz g erminal ce realizează hidroliza amidonului. Mai

12
târziu în anul 1833, cu ajutorul precipitării repetate cu alcool etilic a fost obținută o pulbere albă –
extrem de termolabilă – diastază ( din grecește didotabis -separare). În perioada 1834 -1837 savantul
suedez J. Berzelius formulează conceptul de cataliză, conform căruia un catalizator mărește viteza
reacți ilor chimice și rezultă la sfîrș itul lor nemodificat, atât calitativ , cât și din punct de vedere
cantitativ. El sugerează că diferite fenomene biologice cum ar fi digestia și fermentația pot fi
explicate prin prezența unor catalizatori biologici specifici materiei vii. [9 ,pag.58]
Epoca mo dernă începe odata cu izolarea , purificarea și cristalizarea primelor enzime. În 1926,
J. Sumner a cristalizat ureaza și a determinat că enzimele sunt totalmente de natură proteică. El a
înaintat conceptul că toate enzimele sunt proteine, iar savantul german Richard Willstatter, confirmă
că enzimele sunt substanțe cu o greutate moleculară mică, iar p roteina depistată e o simplă murdărie.
Mai târziu, J. Northrop, împreună cu colaboratorii săi, cristalizează pepsina și tripsina, confirmînd
astfel că și ele sunt proteine. Așadar , natura proteică a fost stabilită incontestabil.
În concluzie, cu siguranță putem spune că enzimele sunt unități funcționale ale
metabolismului celular, ce acționează strict într -o anumită consecutivitate. Catalizează sute de reacții
în lanț, finalizînd cu eliberarea moleculelor din substanțele nutritive. Datorită enzimelor reglatoare
precum ar fi lipaza , amilaza, proteaza , în celulă este totul coordonat. Respectiv este asigurat un
echilibru armonios dintre procesele metabolice necesare pentru menținerea integrității și, în final ,
viața celulelor , viabilitatea sistemului ș i a întregului organism.
Insuficiența sau lipsa totală a unuia sau a mai multor fermenț i duce la apariția diferitelor
afecțiuni ereditare, diferite stări patologice apar la o activitate excesivă a uneia sau a ma i multor
enzime. Și o dată cu elaborarea unui preparat medicamentos, care ar regla activitatea acestor enzime,
vom trata eficent boala.

13
2. MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU REGLAREA
FUNCȚIEI ENZIMATICE A PANCREASULUI

2.1 Panzinorm 10000 – generalități cu privire la farmacocinetica și
famacodinamica preparatului

Panzynorm 10000 prezintă un preparat enzimatic, substanța activă fiind pancreatina și este
elaborat de compania KRKA , din Slovenia. Compania a început să -și dezvolte activitatea din anul
1954, afacerea fiind extinsă ulterior în mai multe țări din Europa –Croația, Germania și Polonia .
Descriere:
Capsulele din gelatină solidă și opacă sunt umplute cu pelete de culoare maronie -bej. Corpul
capsulei și capsula sunt albe.
Grupa farmacoterapeutică : enzimatică.
Farmacodinamica:
Panzinorm 10 000 prezintă un m edicament combinat, al cărui efect de acțiune se datorea ză
componentelor care fac parte din compoziția acestuia. Medicamentul compensează lipsa funcției
exocrine a pancreasului.
Activitatea mare a lipazei joacă un rol important în tratamentul maldigestiei din cauza
deficienței enzimei pancreatice.
Lipaza transformă grăsimile prin hidroliză în acizi grași și glicerol, contribuind astfel la
absorbția și absorbția lor de vitamine solubile în grăsimi. Amilaza împarte carbohidrații în dextrine
și zaharuri, în timp ce proteaza transformă proteinele.
Medicamentul are un strat de protecție, datorită căruia enzimele active sunt eliberate în
intestinul subțire, unde acționează enzimele pancreatice. Enzimele pancreatin ale lipazei, amilazei
și proteazei facilitează digestia grăsimilor, carbohidraților și proteinelor, ceea ce contribuie la
absorbția lor mai completă în intestinul subțire. Elimină simptomele care apar din tulburările
digestive (senzație de greutate și de exces de stomac, flatulență, lipsă d e aer, dificultăți de respirație
datorate acumulării de gaze în intestine, diaree). Îmbunătățește procesul de digestie a alimentelor la

14
copii, stimulează eliberarea propriilor enzime ale pancreasului, stomacului și intestinului subțire,
precum și bilă.
Farmacocinetica:
Panzinorm 10 000 este disponibil sub formă de capsulă, în interiorul căreia se găsesc pelete,
acoperite cu un înveliș de film. Membrana peliculară a peletei protejează enzimele active de acțiunea
mediilor acide ale stomacului, ceea ce permit e eliberarea enzimelor în intestinul subțire. Majoritatea
enzimelor sunt inactivate ca rezultat al autolizei și proteolizei. O mică parte a enzimelor digestive
sunt eliberate prin intestin.

2.2 Panzinorm 10000 – formă medicamentoasă capsule gelatinoase

Capsulele Panzynorm 10 000 reprezintă preparate farmaceutice solide, care sunt formate
dintr -un înveliș tare, fiecare dintre acestea conținînd o doză unitară de substanță activă.
În domeniul farmaceutic, termenul „capsulă ” este folosit pentru a descrie condiționarea
comestibilă, preparată din gelatină, care es te umplută cu un medicament, formînd astfel o doză
unitară , destinat administrării orale.
În prezent, pe plan mondial , capsulele reprezintă una dintre cele mai utilizate forme
farmaceutice, datorit ă multiplelor avantaje pe care le prezintă, cît și metodele performante utilizate
în procesul tehnologic de preparare a lor. Statistica ne demonstrează că în fiecare an, industria
farmaceutică mondială fabrică medicamente în peste 25 -30 miliarde de cap sule. Spre exemplu, în
ultimul timp, capsulele ca formă farmaceutică, se folosesc din ce în ce mai mult, substituind pe deplin
drajeurile clasice, iar după comprimate se consideră a fi cea mai utilizată formă dozată de alternativă,
admi nistrată pe cale o rală. Substanța activă dozată este inclusă în interiorul unor pereți tari. Spre
deosebire de tablete , acestea sunt lipsite de gust și miros, respectiv nu mai au nevoie de acoperire
secundară, ca în cazul tabletelor, cum ar fi Panzynorm 20 000, care se far brică sub formă de
comprimate filmate. Administr area este ușoară pentru pacient , fiindcă peretele capsulei este nete d, se
hidratează în gură, tinde adesea să floteze, după înghițire, în lichidul cu care a fost administrat. Este
recomandată înghițirea caspulelor în întregim e.

15
Pereții capsulelor sunt fabricați din gelatină, iar în calitate de excipienți se folosesc dioxid de
titan (E) și laurilsulfat de sodiu. În capsul e, substanța medicamentoasă și substanț ele auxiliare
(copolimer acid metacrilic -etilacrilat, trietilcit rat, talc, simeticonă emulsie ) sunt repartizate sub formă
de pulbere neaglomerat, ceea ce permite punerea în libertate a conținutului capsulei după umectarea
sau dizolvarea învelișului, spre deosebire de comprimatele filmate Panzynorm 20 000.
Fabricarea medicamentelor sub formă de capsule este justificată și datorită avantajelor din
punct de vedere economic, tehnologic, biofar maceutic cu scopul de a dirija absorbția substanțelor
medicamentoase în diferite zone ale tractului gastrointestinal. Recipientele pentru capsule îndeplinesc
condițiile prevăzute entru materiale utilizate pentru fabricarea de conatinere (Ph. Eur. 4th) . Capsulele
din punct de vedere structural, sunt constituite din două părți cilindrice prefabricate, deschise la o
extremitate, având celălalt capăt rotunjit și închis. Substanța activă se gasete sub formă de granule,
care se introduce în una d in cele două părți, după care cea de -a doua se îmbină cu prima. Cilindrul cu
diametrul mai mare se numește cap, capac sau coif, iar acela cu diametrul mai mic , cutie, corp sau
receptac ul, în care se dozează produsul medicamentos.
Fig. 2 .1. Conținutul capsulei

16
Capsulele nu sunt inscripționate cu marca fabricii, concentrația de substanță activă conținută
sau orice alt simbol, avînd un ambalaj simplu opac de culoare albă. [fig. 2.1]
Fig. 2 .2 Dimensiunile c apsulei gelatinoase –Panzinorm 10 000
Capsulele de Panzynorm 10 000 sunt administrate exclusiv pe cale orală și au o cedare
clasică, convențională. Ca un rezultat al introducerii tehnicelor de producere în masă și al mașinilor
cu viteză mare de umplere, acestea au devenit unele dintre cele mai populare forme dozate pentru
substanțele farmaceutice. Ele sunt capabile să realizeze bioechivalențe între diferite concentrații ale
aceleiași formulări . În plus, ele au avantajul că sunt elegante și ușor de administrat, sunt fine,
alunecoase, ușor de înghițit și fără gust medicam entos.
Panzinorm 10000 – avantajele formei medicamentoase :

– compoziția simplă a formulării – ceea ce permite controlarea posibilelor incompatibilități și
evitarea acestora ;
– conținut – dozele unitare de substanță medicamentoasă sunt prezente sub fromă de granulat
ce oferă o curgere îmbunătățită și un volum redus ;
– fabricarea facilă și rapidă – ce oferă o precizie superioară a dozării în tehnologiile moderne ,
față de comprimate și drajeuri , nu necesită compactarea masei pulverulente ca în cazul
comprimat elor ( cu excepția micșorării volumului de greutate aparentă ). Totuși, o serie de

17
probleme legate de amestecarea pulberilor, omogenitate, fluiditate, lubrifiere, care apar în
manipularea capsulelor gelatinoase sunt similare cu acelea întîlnite în fabrica rea
comprimatelor ;
– echipamentele moderne de umplere oferă o flexibilitate care face posibilă umplerea multiplă
cu sisteme disperse, care oferă multe posibilități în dozarea formei și evitarea
incompatibilităților ;
– volum mic – facilitate la depozitare și transport ;
– maschează gustul și mirosul neplăcut al unor substanțe ;
– asigură protecția și stabilitatea substanțelor active – capsula este unica formă farmaceutică
care se ingeră cu recipientul său, ca efect , aceasta protejează substanțele de agenții externi
(umiditate, lumină, oxidare, praf..), poate fi închisă ermetic, în plus integritatea sa fizică este
mărită prin condiționarea acestora în blistere ;
– caractere macroscopice bune – aspect agreabil, nu au gust ,dar pot fi aromatizate, sunt ușor
deîngh ițit , datorită formii lor alungite, suprafeții lucioase și umectării rapide încontact cu
saliva, astfel încât alunecă ușor (administrare comodă) ;
– identificare facială -culoarea albă oferă posibilitatea pacientului de a identifica ușor
medicamentul ;
– versatilitate – prepararea în oficină și în farmacia de spital permite selecționarea de compoziții
și doze variate , în funcție de pacient ;
– toleranță bună -pancreatina este tolerată mai bine dacă este condiționată sub formă de ca psule;
– cedarea substanțelor acti ve poate fi dirijată – în stomac, deoarece învelișul gelatinos nu
limitează dizolvarea care este rapidă, iar nivelele serice apar la 10 -20 minute după
administrare orală ;
– biodisponibilitate superioară – pereții de gelatină se rup și se dizolvă rapid, prod ucîndu -se o
eliberare rapidă a substanțelor active. Capsulele eliberează mai rapid conținutul lor în mediul
gastric (se degradează cu viteză mare în mediul acid ) ;
– conservarea un timp îndelungat , prin păstrarea în absența umedității .
Panzynorm 10000 – dezavantajele formei medicamentoase :
– cost de producție mare, numai la nivel industrial, în oficină și farmacia de spital, această
problemă este inexistentă.

18
Dificultăți de tehnologie -dezavantaje privind plasarea capsulei neted e în mașina automată de
umplere , față de mașinile cu viteză mare de producere a tabletelor. De asemenea, este necesar
să se măsoare cu exactitate ș i precizie volumul de pulbere , granle cât și capacitatea ca aceste
solide uscate să umple uniform cavitatea capsulei (adesea cop arabilă cu matrița unui
comprimat), aceștia sunt factori determinanți ai variației în greutate, deci ai uniformității
conținutului capsulelor. În general, produsele sub formă de capsule gelatinoase tind să fie mai
costisitoare decât comprimatele – totuș i aceasta depinde, în primul rînd , de substanțele active
sau dacă acestea trebuie acoperite. Mai mult, este posibil să se evite costul treptei de
granulare, prin alegerea încapsulării, în loc de tabletare ;
– depozitare cu grijă – capsulele gelatinoase sunt sensibile la schimbările de temperatură și la
variațiile de umiditate ambiantă. Se vor păstra la o t emperatură sub 30° C , protejate de
radiațiile solare directe, în mediu uscat ;
– limite de aplicare – nu toate persoanele le pot înghiți cum ar fi în cazul copiilor, bătrînilor și a
psihopaților ;
– limite în conținut – substanțele care reacționează cu gelatina, o dizolvă sau măresc
permeabilitatea pereților nu pot fi dizolvate in capsule. Spre exe mplu:gelatina conține 13 -15
% apă și de aceea nu este adecvată pentru substanțe medicamentoase hidrosolubile care se
descopun în prezența apei. Unele substanțe medicamentoase pot reacționa cu grupările
aminice ale gelatinei, cauzînd decolorări sau pot forma legături între moleculele de geleatină,
care întîrzie dizol varea ;
– stagnarea în esofag – uneori capsulele gelatinoase pot adera de esofag și rămîn pe loc mai mult
timp, ceea ce are ca rezultat o concentrație înaltă de substanță medicamentoasă Spre
deosebire de tablete, la capsule poziția pacientului și volumul d e apă administrat odată cu
aceasta prezintă o mică influiență asupra pasajului ei. Se recomandă ca pacientul să stea în
picioare 90 de secunde sau mai mult, după administrarea capsulei și să bea cel puțin 100 ml
apă .
2.3 Analiza substanței active și a ex cipienților ce fac parte din compoziția capsulelor
Panzinorm 10 000. Particularități în procesul de încapsulare.

În general, la încapsulare, se folosesc 65 mg-1,0 g pulbere compusă care include substanța
activă și adjuvanții necesari. Cantitatea de medicament introdusă într -o singură capsulă este identică

19
cu doza terapeutică pentru o administrare. În unele cazuri, pentru a aduce substanța activă la dozajul
dorit, pot fi necesare chiar și două capsule de Panzynorm 10 000, sau un singur comprimat filmat de
Panzi norm 20 000. Mai întîi este calculată cantitatea de substanță activă, iar cea a diluanților sau a
substanțelor auxiliare este calculată ulterior. Capsule le umplute cu produs conțin și aer închis, de
aceea flotează în apă. Modul în care se dezagregă și se dizolvă capsulele este dependent de mulți
factori, ca temperatura și natura mediului de testat, dar treapta controlată a vitezei de dizolvare o
constitui e natura conținutului și nu a pereților capsulelor. Prin plasarea capsulelor în soluțe apoasă, la
temperatura corpului (37 oC), pereții acestora absorb apa și se umflă. Viteza de penetrare a apei este
proporțională cu grosimea pereților. Pot fi observate p icăturile de apă, pe suprafața internă a pereților,
după 30 -40 de secunde. Apoi se constată că acestea se rup, mai întîi la capete, unde pereții sunt mai
subțiri. Viteza de dizolvare a gelatinei depinde de temperatura soluției, aceasta scade sub 35oC, iar
mai jos de 30oC, gelatina este insolubilă. După ce fluidul de dizolvare a pătruns în conținutul capsulei
, masa de pulbere începe să se dezagrege și, în final, să expună particulele de substanță activă, pentru
dizolvare. Eficacitatea cu care substanța e ste eliberată depinde de –capacitatea de umecatre a masei
de pulbere, cât de repede pătrunde prin pulbere fluidul de dizolvare, de viteza de dezintegrare și
dezagregare a conținutului capsulelor de natura chimică a particulelor primare de substanță activă .
Cele mai importante caracteristici de care se ține seama în designu l formulării capsulelor le
prezentăm : doza de substanță medicamentoasă, solubilitatea în apă și mărimea particulei. Deoarece
doza de pancreatin este destul de mare :10 000 U, aceasta v a fi sub formă granulată, pentru a fi mai
ușor introdusă direct în capsula gelatinoasă cu asociere de excipienții aleși. Dacă dizolvarea se va
produce încet, atunci și absorbția va fi redusă, dacă dizolvarea se va produce repede , atunci și viteza
de abso rbție va crește proporțional. Datorită condiționării sunbstanței active sub formă de granule, a
fost redus efectul de agregare a particulelor fine și a crescut proprietățile de curgere a substanței.
Acest proces este numit hidrofilizare. Pulberea de panc reatin este aglutinată cu copolimer acid
metacrilic – etacrilat 1/1 dispersie 30%. În calitate de agenți de curgere se folose ște talcul, care se
adaugă sub formă de pulbere, fin divizată.
Talcul crește fluiditatea substanței active prin următoarele mecanism e :
– reduc rugozitățile, prin umplerea neregularităților suprafeței particulelor de substanță
medicamentoasă ;
– reduc forțele de atracție prin separarea fizică a particulelor de pulbere ;

20
– modifică sarcinile electrostatice ;
– acționează ca adsorbanți ai umedității ;
– servesc ca suport între particulele volumului de pulbere ;
Pulberile pentru încapsulare este sub formă granulată pentru :
– a le reduce volumul ;
– a crește curgerea ;
– a reduce aglomerarea pariculelor fine sau adeziunea lor de suprafețele metalice .
După ce granulele umede formate prin granulare sunt uscate, substanța medicamentoasă este
închisă în granule. Astfel se previne separarea ei în următoarele trepte de procesare. Granularea poate
fi definită ca o form ă de amestecare ordonată.
Gelatina este o componentă majoră a capsulelor datorită proprietățil or sale esențiale :
– nu este toxică, este folosită pe scară largă în alimentație și este acceptată pentru utilizare
în orice țară din lume ;
– are proprietatea de a f orma filme bune ;
– este ușor solubilă în lichidele biologice la temperatura corpului ;
– sub forma unor soluții în apă sa u a unui amestec apă -glicerol, s uferă o modificare
reversibilă a stării de la solutie la gel la tem peraturi situate doar la cîteva grade peste
mediul ambiant, acest lucru este diferit cu alte filme produse în domeniul farmaceutic
pentru care este nevoie fie de solvenți volatili fie de cantități mari de căldură pentru a
produce această modificare . Gelatina este o substanță de origine anima lă, produs din
hidroliza parțială a colagenului, proteina principală din componența țesuturilor
conjuctivale. Astfel, oasele și pielea animalelor constituie materia primă pentru fabricarea
ei.
Proprietățile gelatinei depind de :
– natura colagenului animal ;
– metoda de extracție ;
– Ph ;
– degradarea termică ;

21
– conținut în electroliți .
Există două tipuri de gelatină :
– tipul A -se obține din piele de porc, prin hidroliza acidă și prezintă un punct izoelectric
aproape de Ph= 9 ;
– tipul B – se obține din carne și piele de animale, printr -o hidroliză alcali nă și are un punct
izoelectric în regiunea de Ph=4,7.
Gelatina din oase produce un film dur, dar fragil și opalescent, în timp ce gelatina de porc
conferă produsului claritate. Gelatina este stabilă în mediul uscat, dar poate fi ușor invadată cu
microorganisme la umezeală sau când este păstrată în soluții apoase. Din acest motiv, în formulă, se
vor adăuga agenți de conservare pentru a preveni dezvoltarea lor. Gelatina este o macromoleculă
polipeptidică filifor mă din clasa proteinelor insolubile. Ea se prezintă ca foi subțiri sau plăcuțe
flexibile lucioase, transparente, slab gălbui, granule sau pulbere alb -gălbuie fără miros și fără gust
solubilă în apă ce are temperatura de 60oC, insolubilă în alcool, benzen, cloroform, eter, sulfură de
carbon. În prezența apei, la temperatura camerei, se îmbibă absorbind o cantitate de 5 -10 ori mai mare
decât masa sa. La prepararea unei gelatine de calitate se controlează absența substanțelor oxidative
sau reducătoare, clarit atea, culoarea, starea bacteriologică, conductivitatea, punctul de congelare,
vâscozitatea și Ph -ul soluției de gelatină. Se acordă o atenție deosebită gelatinei sub aspectul florei
microbiene, cu absența florei patogene, iar cea nepatogenă se limitează la 1000 germeni aerobi/gram
și nu trebuie să conțină Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus și
bacterii anaerobe sporulate. Capacitatea particulară pe care o are gelatina în soluția apoasă de a da un
gel termoreversibil este, în pr actică, extrem de semnificativă. Gelatina pentru prepararea capsulelor
gelatinoase este de o claritate și puritate particulară, denaturată și lipsită de toxicitate.
După origine și mod de preparare, gelatinele sunt clasificate în grade BLOOM, importante
pentru fabricantul de capsule. Termenul derivă de la autorul dispozitivului care măsoară forța de
coeziune dintre moleculele de gelatină și este proporțional cu masa moleculară a gelatinei. Gradul
BLOOM reprezintă greutatea în grame care, aplicată unui pis ton cu diametrul de 12,7 mm în
condițiile controlate cu glucometrul BLOOM, produce o depresiune de 4 mm într -un gel natural ce
conține 6,66% g/g gelatină în apă, păstrat 17 ore la +10° C. Cu cît forța BLOOM este mai mare,
peretele capsulei este mai stabil. O altă caracteristică a gelatinei este că la încălzirea prelungită în
apă, colagenul din ea, întîi se îmbibă, apoi o parte din legăturile peptidice se rup. De aceea, este

22
polidispersa tă, având masa moleculară de 70 000 -90 000. Soluțiile vîsc oase de gelat ină se transformă
la răcire în geluri rigide și elastice de tip piftie, în care concentrația este mică, de 2 -3%. Capsulele d e
gelatină pot să reziste ușor la stresurile mecanice din timpul operațiunilor de umplere și condiționare,
depozitare și transport. Principalul dezavantaj în utilizarea gelatinei este acela că ea conține apă, care
acționează ca plasticizant al filmului. Astfel, dacă aceasta nu este depozitată adecvat, proprietățile ei
se pot schimba. Dacă apa conținută de pereții capsulelor este în pro porție mică, ele devin fragile,
sfărîmicioase și nu mai sunt adecvate pentru materialele higroscopice. Substanțele labile la umeditate
nu pot fi condiționate în ele.
În calitate de apă se utilizează apa distilată sau apa demineralizată ca vehicul pentru
prepararea soluției de gelatină. Inițial se prepară o soluție de gelatină 30 -40% la cald, sub agitare, se
aplică vidul. Aceasta are rolul de a elimina aerul inclus în soluție. Vîscozitatea acestei soluții este
măsurată și adusă la valoarea optimă, deaorec e ea are importanță critică în controlul grosimii pereților
capsulelor.
Dioxidul de titan care intr ă în componența capsulelor Panzi norm 10 000 este folosit în calitate
de agent opacizant. Capsulele opace sunt utilizate pentru a asigura protecția față de lu mină. Dioxidul
de titan conferă culoarea albă capsulelor, se folosește în cantitate de 0,2 -1,2%.
Laurilsulfatul de sodiu este utilizat în calitate de agent de umectare, în cantitae nu mai mare
de 0,15%.Totodată acest adjuvant are și rolul de a asigura c a mulajele de metal lubrifiate să fie
acoperite uniform cînd sunt scufundate în soluție caldă de gelatină.
În calitate de de agent de acoperire enterică se utilizează copolimerul acidului megacrilic –
etacrilat 1/1 dispersie 30%.
Indicele de biodisponibilitate a caspulelor gelatinoase Panzinorm 10 000

Capsulele gelatinoase Panzynorm 10000, sunt incluse, în grupa formelor farmaceutice cu
eliberarea rap idă. Cedarea substanței active din această formă cuprinde etape care urmează pro cesul
de dezagregare a capsulelor. Prima fază începe din momentul dezagregării capsulelor. După
administrarea capsulei per oral, aceasta ajunge în stomac, intră în contact cu mediul gastric, la
temperatura corpului (37 °C), pereții de gelatină încep să se umfle și se distrug prin îmbibare. Învelișul

23
se rupe și permite accesul sucului gastri c în interiorul capsulei, care conține granulele de pancreatină.
În mod normal, ruperea și dizolvarea gelului va depinde de următorii factori :
– natura gelatinei (tip A sa u B) ;
– pH-ul mediului lichid, care influiențează atât viteza de di zolvare a pereților cât și a
conținutului capsulei ;
– umectarea conținutului capsulei ;
– evitarea interacțiunii gelatină -substanță activă din interiorul capsulei, care poate antrena o
reacție capabilă să prelungească timpul de deschidere a capsulei
– depozitarea capsulelor.

Fig. 2.3 . Mecanismul de eliberare a substanței medicamentoase din capsulă

24
Dispersia masei de pulbere depinde de umecta rea ei, care este în funcție de un ansamblu de
factori specifici substanței medicamentoase, formulării și condițiilor de fabricare :
a) Substanța medicamentoasă
– natura , proptietățile fizico -chimice (forma cristalină, solubilitatea, stabilitatea chimică în
formă dozată și în li chidul gastrointestinal);
– granul ometria particulelor( mărimea și suprafața totală a particulelor de substanță activă.
b) Substanțe auxiliare :
– natura și cantitatea ( prezența sau absența de diluanți hidrofili, concetrația de l ubrifianți, agenți
de umectare) ;
– interacțiunea substanță activă -excipienți;
– interacțiunea dintr e conținut si peretele capsulei ;
– compoziția și proprietățile peretelui capsulei ;
c) Condițiile de fabricare :
– timpul și condițiile procesului de umplere ;
– densitatea de co mpactare a conținutului capsulei ;
– volumul de umplere a capsulei (care condiționează parțial importanța bulelor de aer formate
în timpul deschiderii capsulei în stomac, în fluidul gastrointestinal) .
S-a demonstrat că viteza de absorbție depinde de mărimea particulelor. Astfel, cu cât particula
este mai mică, cu atât mărimea relativă a suprafeței este mai mare, ceea ce înseamnă că aria efectivă
a suprafeței de substanță activă expusă la fluidul gastrointestina l va fi mai mare. În cazul Panzi norm
10 000, substanța activă este prea fin pulverizată, ceea ce poat e cauza formarea agregatelor, ca urmare
a încărcării electrostatice survenite. De aceea, este mai avantajos să se procedeze la granularea ei
preliminară, care va evita și problemele de separare a particulelor. În acest caz, eliberarea substanței
active va depinde de condițiile de dezagregare a granulelor.
Proprietățile excipienților pot influiența tehnologia materialului de umplere în capsulă. Cea
mai mare atenț ie se oferă proprietățil or masei de umplere cum ar fi :
– tendința de agregare ;
– caracteristicele de împachetare ;
– caracteristicele de curgere ;
– caracteristicele de compresibilitate .

25
2.4 REGULAMENTUL DE PRODUCERE A FORMEI MEDICAMENTOASE
INDUSTRIALE PANZINORM 10 000, CAPSULE GELATINOASE
Denumirea produsului farmaceutic
Lat. Panzynorm 10000, capsulae gelatinosae
Rom. Panzynorm 10000, capsule gelatinoase
Rus. Panzynorm 10000, капсулы
Forma farmaceutică
Capsule
Grupa farmacoterapeutică și codul ATC
Enzime digestive.Preparate enzimatice,multienzime,A09AA02
Descrierea produsului farmaceutic:
Capsule opace de culoare albă. Conținutul capsulei: pelete gastrorezistente de culoare de la
cenușiu -deschis până la brun -deschis [tab. 2.1]
Tabelul 2.1 . Compozi ția cantitativă a capsulei Panzinorm 10000
Nr. Denumirea materiei
prime Cantitatea Documente normative ,monografii
1. Lipază 10000 U Farmacopeea Rom. Ed.X.pag.724
2. Amilază 7200 U Farmacopeea Rom. Ed.X.pag.724
3. Protează 400 U Farmacopeea Rom. Ed.X.pag.724
4. copolimer acid
metacrilic -etilacrilat 1:1
dispresie 30%
5. Trietilcitrat
6. Talc Farmacopeea Rom. Ed.X.pag.894
7. Simeticonă emulsie
8. Gelatin Farmacopeea Rom. Ed X.pag. 434
9. Dioxid de titan 1,2%
10. Laurilsulfat de sodiu 0,15%

26
Proptietățile famacodinamice :

Capsulele Panzynorm 10 000 compensează deficitul enzimelor pancreatice, accelerează
catabolismul și ameliorează tabloul clinic al tulburărilor digestive. Enzimele active se eliberează în
intestinul subțire, unde își exercită nemijlocit acțiunea. Activitatea înaltă a lipazei are o importanță
primordială în tratamen tul tulburărilor digestive cauzate de deficitul enzimelor pancreatice. Lipaza
hidrolizează grăsimile, favorizând, astfel, absorbția acestora și a vitaminelor liposolubile. Amilază
hidrolizează glucidele în dextrine și zaharuri, în timp ce protează contribu ie la scindarea proteinelor.
Panzynorm 10 000 majorează absorbția tuturor tipurilor de alimente și ameliorează digestia la pacient.
Acest fapt previne sau reduce steatoreea și simptomele asociate cu tulburările digestive. Pancreatină
poate diminua durerea în pancreatita cronica. Acest efect este atribuit proteazelor, care inhibă secreția
enzimelor pancreatice proprii. Mecanismul acestui efect nu a fost încă elucidat.
Proprietăți farmacocinetice :

Enzimele pancreatice sunt substanțe naturale, care contribui e la digestia alimentelor. Filmul
gastrorezistent al peletelor protejează enzimele de acțiunea acidului gastric. Enzimele pancr eatice
sunt de natură proteică și, similar tuturor proteinelor sintetizate în organism, se inactivează în mare
parte și se scinde ază în intestin în rezultatul autolizei și proteolizei. O mică parte de enzime se elimină
cu masele fecale.
Indicații terapeutice

Panzynorm 10 000 este utilizat pentru tratamentul insuficienței secretorii exocrine a
pancreasului, asociată cu tulburări dig estive. Suplimentarea enzimelor pancreatice contribuie la
atenuarea manifestărilor de insuficiență a funcției exocrine a pancreasului (digestie insuficientă,
absorbție limitată a alimentelor, flatulență și sindrom gastrocardiac). Panzynorm 10 000 este util izat
pentru substituirea enzimelor pancreatice în caz de activitate redusă a acestora și în stări de
insuficiență pancreatică (pancreatita cronică, fibroză chistică, stări după pancreatectomie, după
intervenții chirurgicale pe stomac și intestinul subțire (de ex., gastroenterostomia după Billroth II),
obliterarea ducturilor de către neoplasme (ductul pancreatic sau biliar). În caz de accelerare a
tranzitului intestinal (maladii intestinale de origine nervoasă sau infecțioasă), tulburări hepatice sau
ale vez icii biliare, dispepsie sau consum de produse vegetale greu digerabile, alimente grase sau cu

27
care stomacul nu este obișnuit. Înaintea efectuării investigațiilor diagnostice (radiografie, sonografie)
cu scop de diminuare a flatulenței cauzate de tulburăril e digestive.
Doze și mod de administrare
Doza trebuie individualizată. Tratamentul se inițiază cu doze minime: câte 1 -2 capsule de 3
ori pe zi, în timpul meselor principale. Dacă doza administrată nu este suficientă, aceasta poate fi
mărită treptat. Pacienții pot, de asemenea, administra câte 1 capsulă în timpul gustărilor dintre mesele
principale. Dozele pot fi mai mari, însă este necesară administrarea dozelor minime eficiente, în
special la pacienții cu fibroză chistică. Pacienții pediatrici Panzyn orm 10 000 nu este destinat pentru
administrare copiilor cu vârsta sub 15 ani cu fibroză chistică. Mod de administrare Capsulele se
administrează întregi, fără a fi mestecate.
Prezentarea ambalajului
Cîte 7 capsule în blister.Cîte 3,8 sau 12 blistere împ reună cu instrucțiunea pentru administrare
în cutie de carton.
Fig. 2.4 . Ambalajul extern al formei medicamentoase Panzinorm 10000

28
Fig.2.5 . Ambalarea în blistere a formei medicamentoase Panzinorm 10 000
Condiții de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25° C.
A se păstra în ambalajul original,pentru a fi protejat de umeditate.
A nu se lăsa la îndemîna și vederea copiilor.
Termen de valabilitate : 3 ani . A nu se utiliza dipă data de expirare indicată pe
ambalaj.
Statutul legal – Fără prescripție medicală.

29
2.5 Descrierea procesului tehnologic
Procesul tehnologic de producere a capsulelor gelatinoase Panzynorm 10 000 cuprinde 2
etape distinctive
– prima etapă constă în fabricarea pereților capsulelor (învelișul capsulei goale) ;
– fabricarea capsulelor dure, prin umplerea capsulelor goale cu un medicament solid
Fabricarea, condiționarea și depozitarea capsulelor goale cuprinde următoarele etape :
Etapa I : Prepararea capsulelor goale
Prepararea soluției de gelatină
Procesul începe cu prepararea unei soluții concentrate de gelatină 35 -40%. Gelatina trebuie să
fie de o anumită granulometrie cu putere mare de gelificare ( peste 200 grade Bloom), foarte pură, cu
un conținut mic de anhidră arsenioasă, pentru a f i compatibilă cu coloranți. Se permite folosirea
gelatinei cu un conținut de 0,15% dioxid de sulf pentru prevenirea descompunerii în procesul de
fabricație.
Pentru obținerea învelișului, se folosește soluția de gelatină concentrată cu următoarea
compoziție (gelatină 40 p,apă 60p).Soluția de gelatină se prepară în cuve de oțel inoxidabil, cu sistem
de încălzire, de agitare și de dezaerare sub vid. În apa încălzită la 65 -70 ° C, se aspiră cu ajutorul
vidului granulele de gelatină și amestecul se menține sub agitare cca o oră, la 60° C, pentru dizolvare,
spuma se îndepărtează cu ajutorul vidului ( la 60 ° C timp de 4 -5 ore). Din această soluție,sun t scoase
cantități, mici (20 -30 litri) introduse în containere adecvate (cu pereți dubli, cu sistem de încălzir e),
în care se adaugă cantități necesare din soluție de colorant, suspensie de pigment, proces facilitat de
adăugarea unei soluții de laurilsulfat de sodiu, cantități mici de glicerol și, eventual, conservant (sulfit
de sodiu). Se adaugă apă și se determin ă viscozitatea finală pentru o concentrație de 25 -30%. Se
menține în cuve termostatate în jur de 60oC. Această soluție este adusă caldă în pîlnia caldă a mașinii
de fabricat capsule. Mașinile de fabricat capsule sunt plasate în camere aprovizionate cu aer filtrat,
cu o umiditate relativă de 40 -50% și o temperatură de 22 -25 oC. Mașinile au o lungime de 12m, 3m
înălțime și 2m lățime; sun t divizate în două părți identice, care sunt una față de alta, ca imaginea în
oglindă. Pe lungime, mașina este divizată în d ouă nivele – unul superior și unul inferior.Mulaj ele,
numite pini, sunt marcate în șir, în seturi de 30, pe benzi metalice, numite bare. Corpul și capacul se
fabrică în paralel, pe același flux de fabricație complet automatizat. Părțile capsulei se obțin p rin
imersia în masa gelatinoasă menținută la 50 -57 ° C și retragerea lentă a unor pini metalici din oțel

30
inoxidabil fixați pe bare , de asemenea metalice. Înainte de introducere în masa gelatinoasă pinii se
lubrifiază, iar barele pe care sunt fixați se al iniază perfect paralel la suprafața băii, pentru a nu varia
adâncimea scufundării. În momentul scufundării în baie, barele se află cu pinii orientați în jos. Imersia
se efectuează într -un interval de timp și cu o viteză bine definite, pentru a se obține un înveliș deo
grosime uniformă. Temperaura băii și a formelor trebuie să aibă valori bine determinat e. O mașină
are aproximativ 40 000 de mulaje cu pini. Setul de bare cu pini se află într-un dispozitiv de operare
cu camă, care le ridică și le coboară.
Imersia barelor cu pini în soluția de gelatină
Mulajele cu pini care au temperatura de 22° C sunt scufundate simultan, pentru a forma capul
și corpul capsulei, în soluție de gelatină ca re are temperatura de 50 -55 ° C . Pe sup rafața fiecărui pin,
se formeaz ă un film subțire, care gelifică imediat.Timpul de depunere a filmului de gelatină este de
12 secunde, dar pentru capsule mari, este necesar un timp mai lung.După acest timp, mulajele sunt
ridicate încet și excesul de gelatină scade. Cantitatea care se reține pe mulaj este proporțională cu
viscozitatea soluției de gelatină, cu cât aceasta este mai mare, cu atât mai multă soluție se depune.
Astfel, viscozitatea este utilizată pentru a controla grosimea filmului de gelatină.
Rotirea barelor cu pini
După imersi e mulajele sunt scoase încet din cuva cu soluție caldă de gelatină, ridicate și rotite
2 ½ timpi în jur ul axei orizontale, pinii fiind orientați alternativ în jos și în sus și simultan barele se
rotesc în jurul lor (în plan orozontal). În acest fel se asi gură o repartiție cât mai uniformă a gelatinei
depuse. Rotirea barelor cu pini , pe care s -a depus filmul de gelatină are loc pînă la transferul acestora
spre nivelul superior al mașinii, în scopul de a forma un film de grosime uniformă, cât și pentru a
evita formarea de picături la capetele capsulei. După rotire, jumătățile de capsule sunt tratate cu un
curent de aer rece pentru a întări filmul.
Uscarea celor două jumătăți de capsule
Barele cu pini , ajunse la nivelul superior al instalației cu pinii or ientați în sus, sunt petrecute
printr -un tunel de uscare timp de 20 -30 minute, într -un curent de aer ușor încălzit la 25 -30° C. Prin
uscare, conținutul de apă al învelișului scade la 12 -15 %, astfel înlăturindu -se cea mai mare parte a
acesteia. Curentul de aer care se umflă deasupra capsulelor are o temperatură și o umeditate
controlată, este permisă numai o temperatură puțin crescută, de cîteva grade ( 25 -30 ° C) pentru a

31
preveni topirea filmului de gelatină. Uscarea este, în principal, o dezumidifica re, prin trecerea unor
volume mari de aer uscat peste pin ii cu filmul de gelatină. De la umiditate de 70% se ajunge la 16%.
Operația de uscare nu trebuie efectuată prea rapid, pentru a nu produce rigidizarea. O uscare prea
îndelungată trebuie evitată, pen tru a nu cauza crăparea învelișului, care devine fragil. O uscare
nesatisfăcătoare poate conduce la filmepriabile sau lipicioase în operațiile următoare.Când barele cu
pini ajung la capătul mașinii, acestea sunt din nou transferate la nivelul inferior .
Scoaterea de pe pini a jumătăților de capsule
După uscare, barele sunt din nou aduse la nivelul inferior, învelișurile sunt scoase de pe forme
cu ajutorul unor pense, iar pentru tăiere, sunt introduse în suporturi –alveole și sunt tăiate cu niște
cuțite s peciale.
Ordonarea
Porțiunile de cap și corp ale capsulelor, scoase de pe pini sunt plasate într -un dispozitiv, pe
lungimea lor.
Îmbinarea celor două jumătăți
Capul și corpul capsulelor sunt aliniate concentric în canale, și cele două porțiuni sunt ușor
apăsate pentru a se îmbina. Apoi capsula completă este eliminată din mașină. Mulajele cu pini sunt
apoi spălate, uscate și lubrifiate pentru a începe ciclul următor. Capsulele nu sunt în întregime închise,
deoarece mașinile de umplere ar avea dificultăț i în separarea lor. Ele sunt închise în așa fel ca
adânciturile prelock ale capului să intre în corpul capsulei. Acestea oferă o suficientă închidere, astfel
încât să nu separe prin manevrarea lor. Urmează asamblarea celor două jumătăți de capsulă și
culegerea lor, se realizează o triere riguroasă, îndepărtîndu -se cele necorespunzătoare. Fabricarea are
loc în flux continuu, în spații climatizate, cu temperatură între 21 și 23 ° C și o umiditate relativă de
35-45%, prevăzute cu instalații de aer condițion at. Mașinile lucrează , de obicei, continuu, 24 de ore
din 24, 7 zile pe săptămînă, cu pauze pentru întreținere. În funcție de mărimea instalațiilor, se pot
obține 750000 -1000000 capsule /zi. Întregul ciclu pentru un lot de capsule durează 25 -35 minte, la
altele 45 minute.

32
Sortarea capsulelor goale
Conținutul în umiditate a capsulelor ejectate din mașină poate fi între 15 -18% apă g/g.
Ajustarea conținutului în umiditate se poate efectua în timpul etapei de sortare. Treierea capsulelor
după închidere se realizează în instalațiile mai perfecționate, cu un sistem de selector -vibrator,
eliminându -se cele cu dimensiuni necorespunzătoare, uneori, capsulele se sterilizează cu oxid de
etilen ( sub formă de cryoxid sau carboxid).Defectele sunt clasific ate după natura și potențialul
acestora de a crea probleme
– cele mai serioase dintre ele pot cauza oprirea mașinii de umplere, cum ar fi tăiere imperfectă,
scobituri sau găuri ;
– alte defecte pot cauza defecte de folosire cum ar fi capsulele cu despicături, corpu ri lun gi sau
capsule unse în interior ;
– mai puține importante în aspect, pot apărea mici bule, pete în film, semne sau tăieturi ascuțite.
Capsulele, ca orice alte forme farmaceutice trebuie să fie preparate respectând regulile de bună
practică de fabricare (eng. Good Manufacturing Practices, abrev. GMP), cu materii prime care
corespund farmacopeei și standartelor microbiologice. Testele de funcționalitate cercetate
sunt dimensiunile critice ale capsulei (lungimea și diametrul capului și corpului). Se acordă o
atenție deosebită controlului dimensiunilor, deoarece pentru a putea fi folosite la umplerea
automată, capsulele trebuie să fi exact calibrate, variațiile în grosimea pereților trebuie să fie
mai mici de micrometri, iar variațiile lungimii părții infe rioare a capsulelor, nu trebuie să
depășească 400 micrometri. Numai așa se asigură trecerea regulată prin diferite puncte ale
mașini de umplut.

Imprimarea capsulelor
În general, capsulele sunt imprimate, inscripționate înainte de a fi umplute. Capsulele goale
pot fi mai ușor manevrate decât cele pline, iar dacă acestea se deteriorează în timpul imprimării, nu
se pierde substanța medicamentoasă. Imprimarea este efectuată cu o presă rotativă de tipărit, care are
capacitatea de a imprima 3 milioan e capsule pe oră.

33
Închiderea capsulelor dure
Pentru a preveni separarea celor două părți componente ale capsulei, în timpul transportului
și al procesării lor, se pot utiliza diferite tipuri de închideri. Capsulele sunt fabricate cu autoînchidere,
prin fo rmarea cu adâncituri și șanțuri în interiorul capsulei și al părții superioare a corpului. Când
acestea sunt în întregime angajate, se creează un “lacăt” între capul și corpul capsule, care previne
separarea accidental a capsulelor goale.
Condiționare, de pozitare, stabilitate, transport
Capsulele gelatinoase goale sunt formulate pentru a avea o umiditate cuprinsă între 13 -16%.
Apa reacționează ca plasticizant și menține flexibilitatea și rezistența filmului de gelatină.Această
umiditate este critică pe ntru proprietățile pereților capsulelor, deoarece sub 12%, aceștia devin mai
fragili, iar la concentrații de apă mai mari de 18%, pereții devin moi și lipicioși. Este bine să se evite
și extremele de temperatură și să se mențină o umiditate relativă a aer ului în încăpere , de 40 -60%.
Apa este prinsă în compoziția capsulei prin legături fizice și poate fi rapid transferată între pereți și
conținut, dependent de higroscopia relativă a acestuia. Condițiile care favorizează transferul
umidității din înveliș î n conținutul de granule plasat în capsule, pot conduce la procese de aglutinare
a granulelor, la o dezagregare întîrziată sau la alte probleme de stabilitate. Capsulele goale bine
închise sunt ambalate în saci opaci la lumină, impermeabili la vapori de ap ă și la gaze, cu o peliculă
dublă de policlorură de vinil și aluminiu în interior, iar la exterior, pot fi acoperiți cu o foaie de hîrtie
rezistentă. Se depozitează la temperatura de 24 ° C și la o umiditate relativă de 35 -50%. Se transportă
în conatinere bine închise.

Umplerea capsulelor goale
Limite în proprietățile materialelor cu care se umplu capsulele
– Nu trebuie să reacționeze cu gelatina ;
– Nu trebuie să conțină un nivel înalt de umiditate liberă ;
– Volumul dozei unitare nu trebuie să fie mai mare decât mărimea capsulei.

34
Capsulele operculate Panzi norm 10 000 sunt umplute cu granule. Operațiile generale de
preparare a capsulelor în industrie reprezintă un proces tehnologic complet automat și computerizat.
Fig.2.5. Fluxul tehnologic de preparare a g elatinei

35

36
Tabelul 2.2 [ Caracteristica indi cilor in procesul de producere ]
Nr. Indici Caracteristici
1. Spații de producție Fabricarea industrială a capsulelor dure se
efctuează în spații destinate acestora, dotate cu
echipament de producție adecvat.Spațiile de
producție sunt compartimentate pe fazele de lucru
pentru –cântărire, pulverizare, granulare, uscare,
umplerea capsulelor , închidere, condiționare,
depozitare ș i controlul calității . Se lucrează în
atmosferă cont rolată cu o umiditate relativă de 40 –
50% și la o te mperatură de 20 -22°C . Spre deosebire
de spațiile de producție necesare pentru fabricarea
capsulelor goale care sunt de capacitate mare,
pentru umplerea capsulelor goale care sunt de
capacitate mare, pe ntru umplerea capsulelor, sunt
utilizate compartimente mai mici.
2. Echipament de producție Se utilizează mașini de umplere semiautomate și
în întregime automate, cu un mare randament
(120000 -160000 capsule în 8 ore). Tot
echipamentul de producție trebuie să fie în perfectă
stare de funcționare, bine curățat și, eventual
sterilizat.
3. Recipiente și materiale de
ambalare Pentru condiționarea prima ră a capsulelor
operculate Panzi norm 10 000 se utilizează folii
termoformate prin tehnica blister, cu materiale
rigide aluminiu și plastomeri.

37
Tabelul 2.3 [etapele de pregătire pentru umplerea capsulelor]
Nr. Etapa Caracteristici
1. Livrarea materiilor prime
și a materialelor Pe baza fișei de fabricație, se livrează din depozitul
fabricii, materiile prime necesare, prin cântărire,
acestea fiind apoi transportate în compartimentul de
fabricare.
2. Cântărire Substanțele solide se cântăresc cu exactitate, în
general, cu un exces cuprins între 3 -30% pentru a
compensa pierderile
3. Prepararea formei
farm aceutice Se efectuează p repararea șarjei respective, du pă
regulile generale ale formei farmaceutice și
indicațiile din fișa de fabricație. Forma
farmaceutică este supusă unui control în cursul
fabricării pentru verificarea caracterelor specifice
înainte de a fi divizată în capsule operculate.
4. Selecatarea mărimii
capsulelor Aceasta se realizează în funcție de volumul care
trebuie divizat în capsule și de proprietățile fizico –
chimice ale preparatului. Se utilizează tabelele cu
volum de produs, corespunzător numărului de
capsulă sau nomogramelor.

38
Umplerea propriu -zisă a capsulelor
Mașinile de umplere industrială pot fi de două tipuri :
– semiautomate( necesită un operator) ;
– automate( asistate de computer).
Diferite mașini de umplere din industria farmaceutică operează în două moduri
– cu mișcare interminentă, discontinuu, în patru timpi ;
– cu mișcare continuă, cele mai moderne.
Alimentarea mașinii cu capsule goale închise și orientarea acestora
Capsulele goale închise sunt plasate în poziție verticală, acestea sunt orientate astfel încât
capul să fie în poziție superioară și corpul î n poziție inferioară. În genere l, capsulele trec printr -un
canal destul de larg, pentru a asigura prinderea capului capsulei peste care apasă lame cu un design
special, care produc rotația ( după două apăsări, una orizontală și una verticală, capsulele sunt
poziționate vertical, cu capul în sus și cu corpul în jos.
Separarea capurilor de corpuri
Acest proces depinde de diferența între diametrele capetelor și corpurilor. Aici, caspulele
poziționate vertical eliberează întâi capetele, în partea superioară și, apoi, corpurile. Se aplică vidul,
după tragerea în jos a corpului, cu ajutorul bucșelor. Apoi bucșele de despicare sunt separate pentru
a expune corpu rile capsulelor spre umplere.
Dozarea materialului de umpelere
Operația se efectuează cu diferite tipuri de mașini, semiautomate sau în întregime automate,
acestea din urmă operează cu mișcare interminentă sau continuă.
Aplicarea capului peste corpul ump lut cu produs și ejecția capsulei umplute
Cele două porțiuni ale bucșei se reunesc, pinii acestora sunt utilizați pentru a apăsa corpurile
umplute, în capetele capsulelor,pentru închiderea și împingerea capsulelor închise, afară din bucșe.
Pentru ejectarea capsulelor, mai poate fi utilizat aerul comprimat. Capsulele introduse în mașină
printr -o pâlnie de alimentare sunt orientate în aceeași direcție , având corpurile poziționate înainte.
Aceasta se produce datorită trecerii prin fante exact calibrate și d atorită rotirii sub influiența

39
loviturilor produse în partea lor mediană de către degete metalice. Corpul , având un grad de libertate
de mișcare mai mare, datorită diametrului mai mic decât al capa cului, se va orienta în direcția
mișcării. Capsulele sun t conduse apoi în seturi de suporturi dimensionate, astfel încât să permită
corpului să pătrundă în interior. Transferul se efectuează, de obicei, cu ajutorul vidului. Capacul se
separă de corp și este împins în direcție opusă. Corpul trece pe sub mecanis mul de dozare și este
umplut cu material. Capacul este apoi repoziționat pe corp și cu ajutorul unor degete metalice care
le împing, cele două semicapsule se suprapun la o distanță stabilită ca să asigure o închidere corectă.
Mașinile de umplere cu mișca re continuă operează în trei grupe :
– în primul grup operativ, se realizează alimentarea și orientarea capsulelor ;
– în al doilea grup operativ, are loc transferarea capsulelor ;
– în al treilea grup operativ , are loc deschiderea, separarea, dozarea produsului, închiderea și
expulsia capsulei.
Umplerea capsulelor operculate cu granule și pelete
Preparatele formulate să aibă eliberare modificată în organism sunt fabricate adesea sub formă
de granule, pelete acoperite. Granulele și peletele pot fi dozate în capsule cu mașinile de umplere
adaptate pentru pulberi. Toate mașinile de umplere moderne sunt automate și utilizează diferite
metode de umplere, indirecte, care au sistemul de dozare bazat pe o cameră de măsurare volumetrică,
care este ușăr de schimbat, în funcție de greutatea de umplere, apoi volumul măsurat este transferat
în corpul capsulei. În acest proces de umplere, peletele și granulele pot fi aduse în interiorul camerei
de măsurare prin mijloace mecanice :
– pe bază de gravitație, prin răsturnarea gra nulelor care curg liber ;
– prin aspirarea sferelor în interiorul camerei, pe care le elimină cu ajutorul vidului, în corpul
capsulelor .
În general, doza de umplere este determinată de mărimea capsulei de măsurare. Mărimea
particulelor este foarte importa ntă, deoarece particulele mari creează locuri goale în tuburile de dozare
cu diametru mic, cât și în corpul capsulei. Micșorarea mărimii capsulei, corespunzător cu micșorarea
mărimii particulelor poate conduce la o greutate de umplere uniformă. Granulele și peletele au formă
sferică, regulată, așa că ele curg liber și intră în corpul capsulei. Mărimea capsulelor este aleasă în
funcție de mărimea granulelor și peletelor. În cazul umplerii prin metoda bazată pe gravitație,

40
datorită curgerii libere, capsul ele sunt umplute la capacitatea lor volumetrică și pentru dozări multiple,
nu este posibilă o umplere parțială. Dacă amestecul de granule se află bine dis tribuit, uniformitatea
dozei va depinde de mărimea și forma granulelor și peletelor, deoarece diferen țele între ca seste
proprietăți, pot cauza separarea particulelor. De asemenea, apariția de sarcini electrostatice pe
suprafața peletelor sau sferelor poate cauza separarea individuală a acestora, cât și probleme de
curgere și de transfer, din camere de mă surare, în corpul capsulelor. Tot ciclul de umplere a capsulelor
necesită o mișcare verticală și rotativă, în așa fel încât colectarea peletelor din tancul de alimentare
și ejectarea lor în corpul capsulelor să se producă simultan. Excesul de pelete poat e fi eliminat fie
mecanic, fie cu jet de aer, ultimul sistem fiind edecvat pentru peletele cu acoperiri delicate.
Finisarea capsulelor (curățarea și polisarea )
La scară mare, mașinile de umplere a capsulelor sunt asociate cu dispozitive de curățare cu
vid, care elimină orice material extern de pe capsule. O operație finală o constituie inscripționarea
(signarea) capsulelor. De obicei, operația se efectuează longitudinal sau în jurul circumferinței
capsulei.
Acoperirea capsulelor operculate dure
În ul timii ani, mașinile din domeniul acoperirii capsulelor au devenit tot mai performante, și
de asemenea s -au dezvoltat mai multe tehnici de acoperire a capsulelor( procedeul imersiei, procedeul
cu tobă orizontală, procedeul cu pat fluidizant, procese mai mod erne). Aceste procedee prezintă unele
incoveniente :
– se fectuează lent și au preț de cost ridicat ;
– nu se poate asigura omogenitatea și grosimea startului de acoperire ;
– în cazul capsulelor albe sau incolore, se obține un rezultat a cceptabil, dar pentru capsulele
colorate, acoperirea poate fi imperfectă și uneori culoarea poate difuza în stratul de acoperire.

41
Tabel 2.4 [Probleme ce pot apărea în timpul procesului tehnologic]
Problema Cauza Remediu
a. Înmuierea pereților
capsulelor de gelatină
În timpul acoperirii cu
formulări de tip spray apos,
caspulele se lipesc și aderă
unele de altele
Preacoperirea capsulelor

b. Pereții de gelatină
devin sfărâmicioși
Evaporarea apei și uscarea
capsulei care apare în timpul
acoperirii capsulei și în
timpul depozitării. Aceasta
produce o stabilitate mecanică
mică și se pot rupe sub
presiune.
preacoperirea capsulelor
c. Insuficienta adeziune
a filmului
Cauza -Insuficiența umidității
cauzează acoperiri
neomogene și peretele de
gelatină se bombează, putând
produce detașarea stratului de
acoperire.
Remediu – utilizarea de soluții
hidroalcoolice sau de emulsii
de acoperire, adăugarea de
PEG 400 sau PEG 6000 poate
îmbunătăți contactul dintre
capsule și film, creșterea
fisurării la manevrarea
medicamentului, o proporție
mai mare de plasticizant fac e
filmul mai ductil

d. Separarea celor două
jumătăți ale capsulei în
urma mișcării în
mașina de acoperire
Utilizarea de capsule dure cu
mijloace de închidere sau
aplicarea unei benzi, în jurul
pereților capsulei.

42
Condiționarea primară.Ambalarea
Această operație se efectuează după curățarea și finisarea capsulelor. Mașinile moderne
efectuează, în industrie, repartizarea automată a capsulelor direct în materialele sau recipientele de
condiționar e. La ambalarea capsulelor PanzI norm 10 000 se utilize ază folii termoforate, prin tehnica
blister, prin sudarea a două folii -una dintre ele este termoplastică. Acestea se deformează sub acțiunea
căldurii și iau forma tiparelor respective.După răcire, în tiparele respective sunt plasate capsule peste
care se aplică o a doua folie, din aluminiu laminat, după care are loc sudarea sub vid și la o temperatură
controlată. Pe etichetă se menționează, se menționează cantitatea de substanță activă pe fiecare doză
unitară. Pe partea din spate a fiecărei unități de cond iționare, este înscris numele produsului și
termenul de valabilitate. Blisterele sunt ambalate în cutii de carton inscripționate specific, cu rol de a
asigura protecția mecanică și identificarea produsului, împreună cu prospectul produsului și fila de
control.
Depozitare, expediție, transport
Capsulele gelatinoase absorb umeditatea din aer, ceea ce permite dezvoltarea
microorganismelor.Umiditatea de 40 -50% este optimală pentru o depozitare corespunzătoare, sub
aceste limite capsulele devin rigide, friabile , iar peste aceasta, se înmoaie și se deformează. Se indică
păstrarea capsulelor în flacoane bine închise ferit de lumină, la loc răcoros. Transportul se efectuează
numai cu mijloace acoperite, în containere, ferit de umiditate.

43
Tabel 2.5 [ caracterele și controlul ca lității ]
Nr. Caracter Descriere
1. Aspect Capsulele goale trebuie să prezinte aspect unifrom
ca luciu și culoare, cu pereții întregi, fără fisuri,
pete, bule de aer sau alte incluziuni, incolore,
transparente sau translucide, slab colorate în galben
sau colorate divers, conform specificațiilor.
Capsulele operculate, fabricate la scară mică sau
industrial trebuie să aibă aspect unifrom. Se
efectuează o inspecție vizuală sau electronicăpentru
a detecta orice fisură în integritat ea și aspectul
capsulelor. Capsulele defecte sunt eliminate.
2. Conținut în umiditate 13-16%
3. Dizolvarea capsulei Capsulele gelatinoase se dizolvă ușor în apă la 37
grade Celsius. Dacă temperatura scade sub această
valoare, viteza de solubilitate scade. La temperatura
30 grade C, capsulele de gelatină sunt insolubile,
dar absorb apa, se umflă și se deformează. Acesta
este un factor foarte important de care se va ține
seama în timpul testelor de dezagregare și dizolvare
a produselor sub formă de cap sule. Pentru acest
motiv, farmacopeilelimitează acest test la 37 + – 1
grad C.
4. Rezistența la defromare Este o proprietate fizică foarte importantă și
depinde de umiditate. Dacă umiditatea pereților
capsulei scade, capsulele de gelatină devin
sfărîmicioa se și se rup în timpul transportului și
depozitării. Relația dintre sfărîmare și umiditate
poate fi determinată cu ajuorul testului de
rezistență. Procentul de capsule de gelatină rupte

44
crește dacă conținutul în umiditate a pereților
capsulelor scade sub 10%.
5. Uniformitatea conținutului Capsulele ale căror conținut în substanța activă este
mai mic de 2 mg sau la acre substanța activă
reprezintă mai puțin de 2 % din masa totală, trebuie
să corespundă determinării B ( dela formele solide
unidoză), a uniformității conținutului preparatelor
unidoză, dacă nu se prevede altfel. Dacă preparatul
conține mai multe substanțe acvtive, determinarea
se aplică numai acelor substanțe care corespund
condițiilor de mai sus.
6. Uniformitatea masei Capulele trebuie s ă corespundădeterminării
unifromității masei preparatelor unidoză. Atunci
cînd determinarea unifromității conținutului este
prevăzută pentru toate substanțele active, calculul
uniformității masei nu este necesar.
7. Dizolvarea conținutului Testul se fectuează pentru capsule în același aparat
și mediu de dizolvare precum cele descrise la
comprimate.Acesta se efectuează pentru a
demonstra că eliberrarea substanțelor active este
corespunzătoare. Dacă pereții capsulelor interferă
cu analiza, conținutul un ui număr de capsule se
poate elimina și pereții capsulelor goale se
dizolvăîn mediul de dizolvare, înaintea procedeului
de analiză chimică. Atunci cînd este prevăzut
studiul dizolvării, determinarea dezagregării poate
să nu fie solicitată.

45
Fig. 2.6 Schema fluxului tehnologic de preparare a capsulelor Panzinorm 10 000

46
CONCLUZII

47
LISTA ABREVIERILOR
OMS – Organizația Mondială a sănătății
ml- mililitri
h- oră
l- litru
mEq – miliechivalent
Mmol – milimol
u- unități
g- grame
CCK – colecistokinină
EPP – enzimele pancreatice proteolitice
PTI- pancreatic trypsin inhibitor
PP- peptid pancreatic
PH. Eur – farmacopeea europeană
Mg- miligrame
mm- milimetri
ex –exemplu
P-părți
etc-etecera
cca- circa

48
DECLARAȚIE*
PRIVIND ΟRIGINALITATEA CΟNȚINUTULUI LUCRĂRII DE LICENȚĂ/ TEZEI DE
MASTERAT
Subsemnatul(a), ___________________________________, absolvent(ă) al (a) Universității
Libere
numele, prenumele

Internaționale din Moldova, Facultatea
_________________________ ______________________________ , specialitatea
_______________________________________________________________________________,
promoția _______________, declar pe propria răspundere, că teza/proiectul de lic ență/master cu
titlul:
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________ _________________________ _______
_______________________________________________________________,elaborat sub
îndrumarea dlui/dnei
_______________________________________________________________,
numele, prenumele, titlul științifico -didactic al cond. șt.
pe care urmează să o susțin în fața comisiei este originală, îmi aparține și îmi asum conținutul său în
întregime.

Declar că nu am plagiat altă lucrare de licență/master, monografii, lucrări de specialitate,
articole etc., publicate sau postate pe internet , toate sursele bibliografice folosite la elaborarea
proiectului/tezei de licență/master fiind menționate în cuprinsul acesteia.

De asemenea, declar că sunt de acord ca lucrarea mea de licență/master să fie verificată prin
orice modalitate legală pentru c onfirmarea originalității, consimțind inclusiv la introducerea
conținutului său într -o bază de date în acest scop.

Data ________________________ Semnătură student ____________________

* Declarația se va completa de absolvent c u pix sau stilou cu cerneală albastră și se înserează în lucrarea
studentului la sfîrșit ul acesteia ca parte integrantă

49
BIBLIOGRAFIE
1. Ana- Maria Orban -Șchiopu .Ghid practice de gastroentorologie.
2. Barbăroșie, Ion. Tehnologia medicamentelor industriale / I. Barbăroșie, E. Diug, N.
Ciobanu ; USMF "Nicolae Testemițanu". – Chișinău : Știința, 1993. – 685 p. : il. – Bibliogr.
: p. 683 -684. – ISBN 5 -376-01804 -0 . Disponibil:
http://library.usmf.md/old/e books.php?key=b18
3. Corobceag Nadejda . Influe nța preparatelor antisecretoare asupra evoluției clinice
apancreatitei acute postoperatorii
4. Dumitru Lupuleasa, Iuliana Popovici. Tehnologie farmaceutică. Vol I. Ediția IV.
5. Gheorghiță Vadim. Tendințe moderne în diagnosticul și tratamentul pancreatitei acute
6. Guranda, Diana. Tehnologia farmaceutică extemporală : Lucrări practice / D. Guranda ;
pentru studenții anului III. Universitatea de Stat de Medicină si Farmacie "Nicolae
Testemițanu", Facultatea de farmacie, Catedra Tehnologia medicamentelor. – Chișinău :
2011. – 151 p.
7. Mircea Grigorescu, Monica Lencu. Bolile cornice ale pancreasului. Editura Dacia
8. Leucuță Sorin E. Tehnologie farmaceutică industrială
9. Trincă, Lucia Carmen. Biochimie. Iași: PIM, 2014. 256 p. ISBN 978 -606-13-1740 -0.
Disponibil: http://libuniv.md/
10. http://dictionnaire.acadpharm.org/w/Pancr%C3%A9atine
11. http://evz.ro/horoscopul -lui-dom -profesor -pancreatina -sau-insulina.html
12. https://www.historia.ro/sectiune/portret/articol/nicolae -paulescu -si-descoperirea –
insulinei -povestea -unui -nobel -furat
13. http://ro.medicine -cure.com/ovr3_ panzinorm -10000.htm
14. http://nomenclator.amed.md/med_files/bcaeeca8 -7469 -11e3 -a76b –
0015178d59a7/14. 04.2014%2014_14_54/Panzynorm%2010.000%20caps.%2021.03.2014%20R.
pd
15. http://primo.libuniv.md/
16. https://semneletimpului.ro/stiinta/tehnologie/inventii/romani -geniali -care-au-
marcat -istoria -lumii.html
17. https://rd.springer.com/article/10.1007%2FBF00445663

50
18. http://www.ziarulevenimentul.ro/stiri -2/Medicale/utilizarea -organelor -de-la-
animale -in-scop -curativ –228019.html