Conf. Univ. Dr. Anca Alexandru Florin Absolvent Ionescu Anculete Gina 2017 Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila ” București Facultatea… [616804]
Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila ” București
Facultatea de Medicină
LUCRARE DE LICENȚĂ
Coordonator științific
Conf. Univ. Dr. Anca Alexandru Florin
Absolvent: [anonimizat]
2017
Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila ” București
Facultatea de Medicină
LUCRARE DE LICENȚĂ
Considerații asupra evoluției sarcinii la gravidele cu
patologie autoimună
Coordonator științific
Conf. Univ. Dr. Anca Alexandru Florin
Absolvent: [anonimizat]
2017
CUPRINS
Introducere…………………………………………………………………………………………………… …………………1
Capitolul 1. Imunitatea în sarcină……………………………………………………………. ………………………….2
1.1.Generalități…………………………………………………………………………………….. ………………………….2
1.2.Imunopatologia avortului recurrent………………………………………….. ……….. ………………………….9
1.3.Absența anticorpilor blocanti antipaterni(APLA)………………………………… ………………………..10
1.3.1. Consecințe APLA……………………………………………………………………. …………………10
1.3.2. Terapia APLA…………………………………………………………………………………………….1 0
Capitolul 2.Autoimunitatea………………………………………………………………………… ……………………1 2
2.1. Generalități………………………………………………………………………………………………….. ………….1 2
2.1.1. Efectorii imunității…………………………………………………………. …………………………12
2.1.2. Autoanticorpii……………………………………………………………….. …………………………12
2.1.3. Celulele autoreactive………………………………………………………. …………….. ………….14
2.2.Mecanisme imunologice…………………………………………………………………. …………………………15
Capitolul 3. Bolile autoimune………………………………………………………………… …………………………18
3.1. Artrita reumatoidă…………………………………………………………………………. …………………………18
3.1.1. Etiologie………………………………………………………………………. ………………………….1 8
3.1.2. Patogenie………………………………………………………………………. …………………………18
3.1.3. Semne și simptome…………………………………………………………. …………………………20
3.1.4. Afectarea articulară din artrita reumatoidă…………………………. …………………………20
3.1.5. Diagnostic…………………………………………………………………….. …………………….. ….22
3.1.5.1. Teste de laborator………………………………………………… …………………………22
3.1.5.2. Examenul lichidului sinovial…………………………………. …………………………24
3.1.5.3. Metode imagistice de evaluare……….. …………………….. …………………………25
3.1.6. Tratament……………………………………………………………………… …………………………25
3.2.Lupusul eritematos sistemic……………………………………….. …………………… …………………………30
3.2.1. Etiopatogenie………………………………………………………………… …………………………30
3.2.2. Semne și simptome……………………………………………………. ………………………………3 1
3.2.3. Diagnostic…………………………………………………………………….. …………………………33
3.2.4. Tratament……………………………………………………………………… …………………………34
3.3.Boala Basedow -Graves…………………………………………………………………… …………………………35
3.3.1. Patogenie………………………………………………………………………. …………………………35
3.3.2. Fiziopatologie……………………………………………………………….. …………………………36
3.3.3. Tablou clinic………………………………………………………………….. …………….. ………….36
3.3.4. Diagnostic…………………………………………………………………….. …………………………38
3.3.5. Tratamentul…………………………………………………………………… ………………………. ..38
3.4.Tiroidita cronică autoimună Hashimoto…………………………………………….. …………………………39
3.4.1. Etiologie……………………………………………………………………….. …………………………39
3.4.2. Semne și simptome…………………………………………………………. …………………………39
3.4.3. Diagnostic…………………………………………………………………….. …………………………40
3.4.4. Tratament………. …………………………………………………………….. …………………………40
3.5 Sindromul antifosfolipidic……………………………………………………………………………………… ….43
3.5.1 Etiopatogenie……………………………………………………………………………………………43
3.5.2 Semne și simptome……………………………………………………………………………………44
3.5.3 Diagnostic……… ………………………………………………………………………………………..48
Capitolul 4. Bolile autoimune și sarcina…………………………………………………. ………………………….51
4.1. Particularități ale artritei reumatoide în sarcină………………………………….. …………………………51
4.2.Particularitățile lupusului eritematos sistemic în sarcină………………………. …………………………51
4.3.Particularitățile ale bolii Base dow-Graves în sarcină…………………………… …………………………54
4.4.Particularitățile ale hipotiroidismului Hashimoto în sarcină…………………. …………………………55
4.4.1. Hipotiroidismul congenital………………………. ……………………… …………………………55
4.5.Particu laritățile ale sindromului antifosfolipidic în sarcină………………………………… ……………58
Capitolul 5. Particularități ale tratamentului bolilor autoimune pe perioada s arcinii……….. ……… .60
5.1.Particularități ale tratamentului artritei reumatoide în sarcină……………….. …………………………60
5.2.Particularități ale tratamentului lupusului eritematos sistemic în sarcină…………. ………………..60
5.3.Particularități ale tratamentului bolii Basedow Graves în sarcină…………… …………………………61
5.4.Particularități ale tratamentului hipotiroidismului Hashimoto în sarcină… …………………………62
5.5.Particularit ăți ale tratamentului sindromului antifosfolipidic în sarcină………………….. ………..63
Capitolul 6. Partea specială……………………………………………………………………………………. ………..64
6.1 Scop și obiective.. …………………………………………………………………………………………………64
6.2 Materiale și metode……………………………………………………………………………………………. ..64
6.3 Rezultate…………………………………………………………………………………………………….. ……..65
6.4 Discuții și concluzii…………………………………………………………………………………….. ………82
Bibliografie………………………………………………………………………………………………….. ……………….84
1
Introducere
Bolile autoimune se caracterizează prin pierderea toleranței imune față de antigenele self.
În bolile autoimune apar răspunsuri imune anormale îndreptate spre propriile structuri. Pe perioada
sarcinii bolile autoimune pot determina complica ții ce pun în pericol atât viața mamei cât și a
fătului. În prezent există numeroase tratamente pentru bolile autoimune. Acestea au rolul de a ține
sub control boala autoimună. Nu există tratamente curative pentru aceste boli.
Bolile autoimune afectează c u preponderență femeile, iar incidența maximă este în
perioada reproductivă. Din acest motiv problema sarcinilor în cazul gravidelor cu boli autoimune
este de actualitate. În ultimul timp s -au realizat numeroase studii în ceea ce privește gravidele cu
boli autoimune. Aceste studii s -au axat pe întocmirea unui management optim pentru aceste
gravide astfel încât sa nu le fie afectată calitatea vieții, iar fătul să nu sufere complicații. În trecut
se recomanda ca femeile cu boli autoimune să evite sarcina din cauza complicațiilor ce puteau să
apară atât la mamă cât și la făt. În prezent se recomandă a se obține sarcina într -o perioada de
remisiune a bolii și a se monitoriza atent sarcina pentru a putea duce la termen cu succes sarcina.
Scopul studiului de faț ă este de a observa efectele bolilor autoimune asupra gravidelor și
fătului dar și viceversa. Au fost analizate apariția complicațiilor pe perioada sarcinii,
malformațiilor fetale dar și evoluția bolii autoimune.
2
Capitolul 1. Imunitatea în sarcină
1.1.Generalități
Din punct de vedere imunologic, sarcina reprezintă un set de evenimente unice, în urma
cărora un fetus cu structură genetică și imunologică diferită de cea a mamei reușește să
supraviețuiască 9 luni în uterul matern, fără apariția fenomenulu i de respingere sau rejet din parte
sistemului imun matern. În cursul sarcinii au loc modificari imune ce poartă numele de “paradoxul
imunologic al sarcinii”. Acest lucru evidențiază existența proceselor imune de adaptare unice și
foarte complexe, care per mit supraviețuirea fătului ce exprimă o multitudine de antigene de
proveniență paternă, care posedă potențialul de a iniția un răspuns imun matern direcționat
împotriva fătului.
Procesul de implantare a ovulului fertilizat este urmat de procesul de dezvolt are a placentei
și a fătului. Acest din urmă proces poate fi comparat cu situația unei alogrefe sau, mai exact, cu a
unei grefe semialogene care posedă molecule HLA (human leukocyte antigen) de proveniență atât
maternă, cât și paternă. De -a lungul timpului au fost formulate mai multe ipoteze ce încearcă a
oferi o explicație pentru situația imunologică unică a acestei semialogrefe fetale, care în mod
normal nu declanșează apariția unui răspuns imun matern. Cele mai importante teorii sunt:
– Existența unor con ditii imunosupresoare în micromediul perifetal;
– Expresia unor proteine cu rol regulator, care interferă cu cascada activării
complementului;
– Existența unei bariere inerte din punct de vedere immunologic, interpusă între celulele
materne și cele fetale.
Există suficiente dovezi care să susțină cele trei mecanisme implicâte în realizarea
toleranței materne față de semialogrefa fetală, dar elementul critic pentru supraviețuirea fătului
până la termen îl constituie celulele trofoblastice ale placentei. Aceste c elule sunt de proveniență
fetală și posedă caracteristici imunologice foarte importante, care permit fătului să evite
declanșarea unei reacții de rejet imun.
Din punct de vedere istoric, perioada anilor 1940 -1960 a fost o perioadă în care a avut loc
o dezv oltare rapidă a imunologiei și a transplanturilor de țesuturi. Sir Peter Medawar este cel care
formulează primele teorii asupra supraviețuirii fătului, în ciuda caracterului său de semialogrefă,
în anul 1953, în lucrarea intitulată “Probleme imunologice și endocrine ridicâte de către evoluția
viviparității la vertebrate”. El a propus existența a trei mecanisme implicâte în supraviețuirea
fătului:
– Separația anatomică existentă între făt și mamă;
– Imaturitatea antigenică a fătului;
– Inerția imună a mamei.
Două decenii mai târziu, Alan Beer și Rupert Billingham au extins această teorie,
formulând urmăroarele cinci concepte care explică supraviețuirea alogrefei fetale:
1. Completa separație existentă între circulația sangvină maternă și cea fetală;
3
2. Conceptul de uter ca un organ cu proprietăți privilegiate din punct de vedere
imunologic;
3. Existența unei bariere imunologice la interfața materno -fetală, datorită neexprimării
aloantigenelor de origine paternă sau a expresiei mascâte a aloantigenelor de origine
paternă;
4. Inhibiția aloreactivității mediate endocrinologic local(decidual);
5. Producția de celule imunosupresoare și/sau factori imunosupresori de către făt și/sau
mamă.
Aceste teorii au stat la baza înțelegerii din punct de vedere imunologic a sarcinii. Studiile
recente au dovedit că multe dintre aceste teorii sunt incorecte. Susține aceste teorii descoperirea la
nivelul interfeței materno -fetale a citokinelor antiinflamatorii, a liganzilor cu rol în inducerea
apoptozei, precum și a altor proteine cu rol imunosupreso r, ale căror expresii sunt parțial reglate
de progesteron și estrogen.
Pe de altă parte, aceste teorii inițiale sunt contrazise de constatarea că în locul completei
separații a circulațiilor fetale și materne, așa cum se credea inițial, de fapt există un c ontact direct
între sângele matern și celulele fetale. Există fenomenul recunoașterii imunologice a fătului ca
fiind nonself ceea ce contrazice ipotezele ce susțin inerție sau areactivitate maternă. Există
posibilitatea ca mici cantități de celule fetale să persiste în circulația maternă chiar după terminarea
sarcinii, fenomen denumit microhimerism cronic.
Există o serie de date, privind etapele apariției răspunsului imun la făt, care contrazic teoria
inițială a inerției imune a acestuia:
– Deja din săptămân a 16, se observă prezența reacțiilor de citotoxicitate mediate celular;
– Înainte de săptămâna 22, limfocitele devin active, ceea ce se poate demonstra in vivo
și in vitro: producerea de plasmocite, răspunsul în anticorpi și activitatea imună celulară
a limf ocitelor;
– Din săptămâna 20 -23, se observă apariția imunoglobulinelor. La început este vorba de
cantități mici de IgM, produse de plasmocitele fetale, ceea ce înseamnă că există deja
o stimulare antigenică intrauterină. Deoarece acestea au o greutate molecu lară mare,
ele nu pot străbate placenta. În cazul în care la această vârstă fătul produce cantități
mari de IgM, aceasta trădează existența unei infecții congenitale (de obicei virusul
rubeolic, CMV, cu Treponema pallidum sau cu Toxoplasma gondi). La acea stă vârstă
IgA nu poate fi încă detectată în serul fetal normal, ci numai la aceia care au infecții
virale sau bacteriene. Spre deosebire de cele două clase de imunoglobuline amintite,
IgG sunt sintetizate de mamă și transferate pasiv fătului încă din peri oada de trofoblast.
Transferul, deși începe din săptămâna 16, devine evident în săptămâna 26. IgG sunt
responsabile de apariția imunității pasive la copilul nou născut. Există și IgG fetale,
care reprezintă aproximativ 10% din cantitatea de la adult. Ele c resc treptat, astfel că la
naștere cantitatea lor poate chiar să o depășească pe cea pasivă, provenită de la mamă.
4
Tabel I. Dezvoltarea răspunsului imun la făt
Săptămâna Parametrul imun
4 Începe dezvoltarea în sacul vitelin a centrilor hematopopietici, grupelor
sangvine și a antigenelor de transplantare.
5 ½ Sinteza complementului.
6 Dezvoltarea epiteliului timic.
7 Apariția limfocitelor în sânge.
10 Prezența în timus a limfocitelor.
11 Prezența limfocitelor B în ficatul embrionar și splină.
IgM es te decelabil în ser, dar numai în caz de infecții.
12 Prezența celulelor care leaga antigenul.
13 Prezența răspunsul imun celular al LTC față de celulele străine.
Reactivitatea grefă -contra -gazdă prezentă.
17 IgG endogen este decelabil în ser în caz d e infecții.
20 Prezența reactivității în culturile mixte limfocitare MLC.
20-23 Limfocitele devin active -activitatea imună a LT.
Producerea de plasmocite.
Prezența în cantități mici de imunoglobuline în ser.
30 Prezența IgA.
Relația existentă între ma mă și făt este una dinamică și interactivă, existând potențiale
mecanisme care ar putea duce la rejetul imunologic al fătului, lucru care nu se întâmplă în mod
obișnuit. Aceste mecanisme potențiale de rejet imunologic sunt reprezentate de recunoașterea de
către anticorpii materni ai HLA -ului de origine paternă, răspunsul imun mediat de limfocitele T
citotoxice împotriva HLA -ului patern, răspunsul citotoxic imun mediat de activitatea celulelor de
tip natural killer, precum și atacul imun mediat de complemen t și anticorpi. Faptul că aceste
mecanisme nu se activează, face parte din paradoxul imunologic al sarcinii.
5
Unul dintre cele mai importante mecanisme prin care grefa semialogenică (fătul) reușește
să inhibe răspunsul imun matern este reprezentat de lipsa expresiei HLA -ului clasic de tip I (HLA –
A și HLA -B) și de tip II. Încă din perioada incipientă a sarcinii, celulele citotrofoblastice exprimă,
în locul HLA -ului clasic, forme neclasice trunchiate de HLA tip Ib, denumite HLA -G și HLA -E,
împreuna cu forma cl asică de HLA -C. Gena HLA -G are aceeași structură ca și genele MHC clasic
de tip I, prezentând cinci exoni și trei introni, care codează informația pentru ARN -ul mesager. În
procesul de translație a ARN -ului mesager sunt generate molecule HLA -G, ce pot fi l egate de
membrana celulară sau se pot prezenta sub o formă solubilă, ambele varietăți formând complexe
trimerice cu β2 -microglobulina și peptide derivate endogen, peptide cu o structură diferită de cea
a peptidelor legate de moleculele MHC clasice de tip I .
Celulele trofoblastice extraviloase care invadează țesutul matern nu exprimă molecule de
tip HLA -A și HLA -B, dar exprimă molecule de tip HLA -C și HLA -G. HLA -G prezintă o expresie
selectivă la nivelul interfeței materno -fetale. Expresia proteinei HLA -G es te limitată la celulele
trofoblastice extraviloase placentare, ovocite, embrion, amnios, în timus și pe suprafața
monocitelor activate, precum și în vasele de sânge ale corionului din primul trimestru de sarcină.
Expresia restransă a HLA -G și capacitatea a cestuia de a intra în complexe trimerice asemănătoare
cu cele formate de MHC clasic de tip I, au condus la ipoteza conform căreia HLA -G ar putea juca
un rol important în interacțiunea imunologică materno -fetală.
Există două teorii ce explică rolul jucat de HLA -G în realizarea echilibrului imun materno –
fetal. Prima teorie susține faptul că HLA -G are un rol important în supravegherea imună a
trofoblastului împotriva infecțiilor virale și a mutațiilor maligne, prin intermediul rezervorului de
peptide prezentat pe suprafață acestuia. A doua teorie susține faptul că HLA -G are un efect
inhibitor asupra celulelor natural killer, care, în mod normal, ar recunoaște absența moleculelor
MHC clasic de tip I și ar iniția distrugerea trofoblastului fetal. Moleculele HLA -G și alte molecule
ce aparțin clasei I MHC inhibă activitatea litică a celulelor NK datorită faptului că celulele ce
exprimă pe suprafața lor HLA -G sunt recunoscute de către receptorii NKG2/CD94, aparținând
celulelor NK. Această recunoaștere este mediată și de HLA -E care leagă receptorul NKG2/CD94
și este completată cu secvențe peptidice derivate din moleculele MHC tip I. Molecula HLA -G
poate inhiba activitatea citolitică a celulelor NK în absența expresiei HLA -E prin intermediul unei
căi NKG2/CD94 -independe nte. În concluzie, unul dintre mecanismele prin care celulele
trofoblasice sunt protejate in vivo împotriva activității citotoxice a celulelor NK uterine mamare
este prezența HLA -G pe suprafața acestor celule.
În populația generală, moleculele HLA tip I pr ezintă polimorfism, deci sunt capabile să
declanșeze răspuns imun. În schimb moleculele HLA de tip Ib sunt relative nonpolimorfice. Lipsa
reacției de rejet imun a semialogrefei fetale ar putea fi explicată prin polimorfismul limitat al HLA –
G, deoarece scad șansele ca HLA -G de proveniență paternă să fie perceput ca nonself. Acest lucru
înseamnă că produsul genei HLA -G de origine paternă va fi similar cu produsul genei de origine
maternă, și astfel se previne inițierea unui răspuns imun împotriva celulelor tr ofoblastice.
În sângele circulant matern au fost identificâte izoforme solubile de HLA -G, ce își exercită
funcția local. HLA -G solubil are rol antiinflamator, rol de protecție împotriva celulelor NK
materne și împotriva limfocitelor T citotoxice activate și rol de inducere a secreției de citokine
6
antiinflamatoare tip Th2 de către celulele deciduale materne. În decidua maternă, compoziția
celulelor este unică, predominând celulele NK CD56+CD16 -. Aceste celule sunt denumite, în mod
uzual, celule NK uterine. Monocitele, macrofagele și limfocitele T sunt mai puțin reprezentate.
Predominanța celulelor NK se explică prin faptul că acestea sunt recrutate prin intermediul
secreției de citokine a celulelor trofoblastice, în special a chemokinei MIP -1α.
În perioada p recoce a sarcinii, celulele NK reprezintă aproximativ 70% din populația
leucocitară prezentă în mucoasa uterină. În endometrul negravidic numărul acestor celule variază
în cursul ciclului menstrual, sunt mai puține în faza proliferativă preovulatorie a cic lului, apoi cresc
treptat în timpul fazei luteale postovulatorii, atingând un vârf în faza tardivă secretorie. În cursul
sarcinii, aceste celule NK persistă în mucoasa uterină. În decidua bazală există un infiltrat dens de
celule NK, acolo unde celulele tr ofoblastice infiltrează țesutul matern.
Celulele NK din mucoasa uterină reprezintă o caracteristica a primei perioade a sarcinii,
ponderea acestor celule diminuă după săptămâna a 20 -a de gestație, fiind absente din structura
deciduala la naștere. Celulele NK( sunt CD56+) nu pot fi identificâte în structura uterului înaintea
menarhei sau postmenopauzal. Procesul de recrutare și menținere a celulelor NK la nivel uterin
este sub control hormonal. Dar s -a demonstrat faptul că toate limfocitele, inclusive celule le NK,
din endometrul negravid și decidua, nu prezintă receptori pentru estrogen și progesteron, ceea ce
pune sub semnul întrebării această ipoteză, sugerând că acești hormoni își exercită efectele asupra
celulelor NK în mod indirect, posibil prin intermed iul celulelor stromale, celule care exprimă
receptorul pentru progesteron în cursul fazei tardive luteale, precum și în cursul primei perioade a
sarcinii.
În momentul implantației, celulele NK uterine sunt prezente în număr mare la nivel uterin,
fiind ast fel în contact cu celule trofoblastice, posibil să aibă un rol în procesul implantației și în
creșterea și dezvoltarea ulterioară a placentei.
La nivelul interfeței materno -fetale poate sa apară o formă de allorecunoaștere din partea
celulelor NK uterine , ceea ce furnizează un mecanism prin care este controlată infiltrarea
trofoblastului în uter. Astfel, penetrarea excesivă a trofoblastului în peretele uterin va determina
apariția riscului de ruptură uterină, cu periclitarea mamei, în vreme ce penetrarea redusă și
incapacitatea celulelor trofoblastice de a modifica arterele materne și de a influența astfel aportul
sangvin spre făt și placentă va conduce la tulburări ale creșterii fetale, cu periclitarea fătului.
Alt aspect al funcționalitătii celulelor NK este acela al modificării tipului de citokine
produse la contactul cu anumite celule, fiind demonstrat faptul că funcțiile efectoare ale celulelor
NK nu implică în mod automat citotoxicitatea. A fost demonstrat, prin metodele RT -PCR și
ELISA, faptul că cel ulele NK deciduale produc o varietate de citokine, ceea ce le conferă acestor
celule NK uterine potențialul de a modula comportamentul trofoblastului.
Sistemul complementului este și el modificat în cursul sarcinii, sugerând faptul că acest
sistem are un r ol important în protecția fetală împotriva unui rejet imun matern. A fost demonstrat
faptul că la nivelul deciduei sunt prezente cantități mari de proteine cu rol modulator al
complementului, cum ar fi CD46, CD55 și factorul de inhibiție al complexului me mbranar CD59.
7
Aceste proteine interferă cu mecanismul activării complementului, contribuind astfel la protejarea
fătului împotriva unui rejet imun matern.
Schimbarea profilului de producție a citokinelor, dinspre Th1 spre Th2, are un rol important
în proce sul de evitare al rejetului imun. Ambele tipuri de limfocite helper T produc GM -CSF,
TNF -α, IL -2 și IL -3. Tipul 1 de limfocite Th produce interferon -γ și TNF -β, iar tipul 2 de limfocite
T helper produce IL -4, IL -5, IL -9 și IL -25. Citokinele de tip Th2 IL -4 și IL -5 au fost detectate la
nivelul interfeței materno -fetale și au rol de protecție a fătului împotriva unei reacții destructive
imune. IL -4 influențează diferențierea de tip Th2 și favorizează producerea anticorpilor de tip
izotip IgG4, care nu posedă activitate fixatoare de complement.
Există un subset de limfocite T cu proprietăți antiinflamatorii, care produc TGF -β și IL -10
și care au fost denumite limfocite T represoare tip1(Tr1) sau limfocite T helper 3(Th3). Aceste
limfocite T reglatoare produc c itokine imunosupresoare de tip IL -10 și TGF -β și sunt importante
în primele faze ale sarcinii, suprimând activarea și proliferarea limfocitelor T și crescând expresia
HLA -G pe suprafața celulară.
Tabel II. Statusul imun in graviditate.
1. Imunitatea celulară
Numărul absolut de limfocite T Normal (cu excepția primului
trimestru)
Reacția mixtă limfocitară Normal
Răspunsul la mitogeni (PHA) Normal(cu excepția primului
trimestru)
Reacția de hipersensibilitate întârziată Normal
Reacția de rejetare a grefelor Normal(rejetare primară ușor
întârziată)
1. Imunitatea umorală
Numărul absolut de limfocite B Normal(cu excepția primului
trimestru)
Imunoglobuline serice Normale(spre sfârșitul sarcinii
hemodiluție)
Răspunsul umoral(anticorpi) Normal
8
Complexe imune Preze nte în circulația
gravidelor normale
În timpul sarcinii au fost observați factori imunosupresori nespecifici:
1. Proteine plasmatice
a. Proteine associate graviditații – inclusiv lactogenul placentar;
b. Alfa-fetoproteina;
c. Proteine de fază acută.
2. Hormoni
a. Hormoni p lacentari;
b. Progesteron și estrogeni;
c. Corticosteroizi.
Consecințele imunosupresiei sunt urmăroarele:
o La femeia gravidă reactivitatea imună este mai slabă. Dovada este severitatea
manifestărilor clinice ale unor infecții virale cum ar fi gripa, hepatita, he rpes,
rujeola sau cu agenți cu multiplicare intracelulară;
o Apare depresia sistemului timic și limfatic. În cadrul operațiilor de cezarienă s –
a observat faptul că ganglionii pelvini și para -aortici sunt reduși, iar centrii
germinativi, implicați în activită ți legate de răspunsul imun umoral, sunt slab
dezvoltați;
o În timpul sarcinii s -a observat o creștere a producției de hormoni steroizi de
tip: adrenocorticotrop, ovarieni și placentari. Nivelul crescut al corticoizilor
poate explica limfopenia care apare l a gravide. Interferonii de tip alfa sunt
prezenți în toate țesuturile și umorile fetale, însă lipsesc la femeia gravidă
tocmai pentru a nu fi implicâte în reacția de rejet sau de “gazdă -contra -grefă”;
o S-a observat o scădere constanta a funcțiilor chemotact ice și de aderența
celulară a polimorfonuclearelor. Depresia funcțiilor leucocitare în sarcină este
responsabilă de unele fenomene autoimune și de creșterea susceptibilitații la
infecții, în stadiile incipiente de dezvoltare fetală;
o Imunoglobulinele de tip G prezente în placentă au efect citotoxic asupra
limfocitelor materne și inhibă in vitro reacția mixtă leucocitară, ceea ce duce la
prelungirea supraviețuirii alogrefelor.
9
1.2.Imunopatologia avortului recurent
În cazul a trei sau mai multe avorturi sponta ne consecutive putem vorbi de avortul habitual
sau recurent. În populația generală, incidența avortului este de 10 -15% din totalul sarcinilor. Până
în prezent au fost identificâte mai multe cauze ale avorturilor recurente:
1. Factori anatomici(5 -10%):
a. Anomali i uterine;
b. Sincechii uterine.
2. Factori infecțiosi(1%):
a. Infecțiile bacteriene -Chlamidya;
b. Infecțiile virale -Herpes tip II;
c. Infecțiile micotice -Candida albicans.
3. Boli endocrine(5 -20%):
a. Disfuncții tiroidiene -hipo sau hipertiroidism;
b. Diabet zaharat cu necesități de insulină;
c. Nanism hipofizar;
d. Boala Addison;
e. Nivele scăzute de progesteron.
4. Disfuncții imunologice(50%):
a. Deficit de factori blocanți cu rol de a preîntâmpina aparției reacțiilor
imune celulare ale mamei anti -făt;
b. Distribuția de Ag HLA compatibile între p arteneri, limfocitele materne
nu reacționeaza in vitro față de homozigoția paternă HLA -B și mai ales
HLA -DQ și DR;
c. Prezența anticorpilor antifosfolipidici;
d. Prezența anticorpilor anti -acizi nucleici fetali(ANA);
e. Prezența de Ac anti -spermatici;
f. Activitate cr escută a celulelor NK și limfocitelor B;
g. Boli autoimune ale mamei care duc la moartea fătului (LES,
autoanticorpi anti -fosfolipide);
h. Absența celulelor supresoare și/sau a factorilor supresori(citokine).
5. Anomalii cromozomiale(7 -50%);
6. Cauze necunoscute(15%).
Jumătate din avorturile spontane recurente se datorează unor cauze imune. Cauzele imune
pot fi clasificâte în patru câtegorii principale: absența anticorpilor blocanți față de făt prin lipsa
recunoașterii aloimune, prezența anticorpilor antifosfolipidici sau antinucleari, activitatea crescută
a celulelor NK și/sau B autoimune, existența anticorpilor antispermatici. În cazul în care cauza
avorturilor spontane este sistemul imun șansele de menținere până la termen a sarcinii fără
tratament scade astfel: dup a 3 avorturi spontate șansa de menținere a sarcinii până la termen este
de 30%, dupa 4 avorturi șansa scade la 25% iar după 5 avorturi la 5%.
10
Aspecte întâlnite în avortul spontan habitual:
o Au loc modificări indirecte ce țin de compoziția și funcția unor st ructuri celulare
și/sau umorale ale placentei sau ale uterului;
o Izoimunizarea Rh;
o Incompatibilitatea în sistemul ABO materno -fetal;
o Pot exista și cauze legate de partener. De multe ori schimbarea acestuia conduce
la dezvoltarea unei sarcini normale;
o Femeil e care prezintă o capacitate de rejet a grefei cutanată puternic dezvoltată
au și o rată crescută de avort;
o La unele cupluri există un nivel crescut de anticorpi antispermatici;
o Boli autoimune ale mamei.
1.3.Absența anticorpilor blocanți antipaterni(APLA)
Atunci când antignele HLA ale celor 2 părinți sunt foarte asemănătoare, sistemul imun al
mamei nu le recunoaște și nu se vor produce anticorpi anti -HLA. Acești anticorpi au efecte de
blocare a reacțiilor citotoxice celulare. În 1991, s -au facut primele studii pe cupluri care prezentau
avorturi spontante recurente(ASR). Aceste studii au arătat prezența unui grad de compatibilitate la
nivelul locusurilor HLA -B, DR și DQ. Pentru a se produce aloanticorpi anti -leucocite paterne
(APLA:Anti -Paternal Leukocyte Anti body), care recunosc de fapt antigene HLA, este necesar să
existe o incompatibilitate la acest nivel. În America, incidența similitudinii genetice este de
aproximativ 1 la 200 de cupluri. Producerea anticorpilor anti -HLA reprezintă răspunsul imun de
tip Th 2 la antigenele materne. Absența acestor anticopri la persoanele care pierd sarcinile, sau la
care fertilizarea in vitro urmată de transferarea embrionului eșuează, se asociază cu răspunsuri
imune Th1, similare cu cele autoimune, întârzie dezvoltarea și/sa u distrug celulele placentei.
1.3.1. Consecințe APLA
Formarea citotrofoblastului și a sincițiotrofoblastului este retardată ori alterată ceea ce duce
la faptul că trofoblastul nu va crește și nu va produce hormoni și în final se produce moartea
trofoblastului.
În timpul sarcinii este un fenomen normal producția unor astfel de anticorpi. Deficitul sau
lipsa producției de anticorpi blocanți are drept consecință avortul recurent. Femeile multipare
posedă în general aloanticorpi APLA, pe când cele cu avort habitual a u nivele indecelabile sau
foarte scăzute. Primii anticorpi materni anti -paterni sunt dirijați împotriva HLA de clasa II,
sensibilizarea fiind realizată de celulele dendritice din placentă și de emboli de celule trofoblastice
din plămân, și apoi apar anti -HLA de clasa I, citotoxici sau necitotoxici.
1.3.2. Terapia APLA
Este necesară imunizarea mamei, care se realizeaza cu concentrate limfocitare paterne (T
și B) la interval de 4 săptămâni(transfuzii repetate sau injectare intradermică). Apoi se determină
nivelul an tocorpilor induși în acest mod. Eficiența acestui tratament este mult mai eficient decât
11
aloimunizarea apărută în cursul primei graviditati și rata menținerii sarcinii este de 80%. Eficiența
terapiei este și mai mare dacă se practica înainte de conceptie ș i apoi se continuă pe toata perioada
sarcinii. Imunizarea cu limfocite paterne nu generează producerea de autoanticorpi, deci nu există
riscul inducerii unei boli autoimune.
12
Capitolul 2.Autoimunitatea
2.1.Generalități
Una dintre carac teristicile esențiale ale sistemului imunitar este abilitatea de a face
distincția între ”propriu” și ”strain”. Limfocitele T mediază această discriminare, ele recunosc
peptidele antigenice în asociere cu complexul major de histocompatibilitate (MHC). Pept idele
străine asociate MHC propriu sau antigenele complexului MHC străin asociat cu peptide proprii
sau străine determină reacție din partea limfocitelor T. În schimb peptidele proprii asociate cu
moleculele MHC proprii se produce o blocare funcțională a s istemului imun a organismului.
Limfocite T pot fi excluse funcțional prin 3 mecanisme:
1. Deleție clonală. Are loc eliminarea ireversibilă a limfocitelor T autoreactive. Acest
proces se realizează prin uciderea lor;
2. Anergie clonală. Celule nu sunt ucise dar funcțiile acestora sunt inhibate și astfel se
limitează uneori chiar se anulează capacitatea de reacție prin proliferare și/sau de
secreție de limfokine;
3. Activarea unor mecanisme supresoare de către limfocitele T supresoare. Aceste
mecanisme au rolul de a inhibia potențialul citotoxic al celulelor autoreactive.
Determinantul antigenic străin este recunoscut de către limfocitele B sau T sau de către
imunoglobulinele cu funcție de anticorpi pentru acest determinant, iar acest lucru, în condițiile
unui răspuns normal se caracterizează printr -o înaltă specificitate.
Această situație se întâmplă și în cazul în care acest răspuns este orientat ”greșit” adică
spre determinanții antigenici ai țesuturilor și organelor propriului organism și nu spre determinanții
străini. Și în autoimunitate există o specificitate înaltă de recunoaștere a epitopilor autohtoni chiar
dacă acești epitopi sunt localizați la nivelul unor celule ce intră în compoziția unui singur organ
sau țesut sau a mai multor organe diferite. În aceste si tuații, reacțiile imune vor fi cu sau fără
specificitate de organ.
2.1.1. Efectorii autoimunității
Aceștia sunt efectorii reacțiilor imune normale adică moleculele de anticorp care, atunci
când au specificitate pentru structurile propriului organism se numesc aut oanticorpi. Efectori ai
autoimunității mai sunt și limfocite T, macrofagele, celule natural killer și altele.
2.1.2. Autoanticorpii
Aceștia aparțin predominant claselor de imunoglobuline IgM și IgG. Rolul lor patogen este
evident în numeroase boli autoimune. Sun t cazuri în care autoanticorpii sunt orientați spre
molecule cu funcții importante cu care pot forma complexe imune care apoi se depozitează pe
pereții vaselor de sânge sau la nivelul glomerulilor renali. Această situație generează vasculite și
glomerulone frite care se deosebesc foarte greu de reactțiile de hipersensibilitate de tip II
(Sindromul Goodpasture).
13
Cel mai frecvent acești autoanticorpi sunt dirijați către antigenele membrane și distrug
celula țintă prin citotoxicitate dependentă de complement sa u prin citotoxicitate mediată celular,
anticorp dependentă. Dacă autoanticorpii acționează asupra celulelor mobile precum hematiile,
apare distrugerea acestora prin citotoxicitate sau prin fagocitoză opsonică. Există și situații când
autoanticorpii nu dist rug integritatea celulară, dar neutralizează unele molecule importante prin
funcțiile lor. Acest lucru se întâmplă în cazul receptorilor de membrană sau al factorilor ancorați
în membrana celulară.
Autoanticorpii își exercită efectul patogen prin mai multe modalități, grupate după cum
urmează:
o Efecte citotoxice. Care pot fi mediate celular sau dependente de complement;
o Blocare prin aglutinare. Mai pot să apară și mascări ale funcțiilor unor molecule
ce pot fi situate pe membrana citoplasmatică sau se află în stare liberă -receptori
de membrana, hormoni, diferite citokine și altele;
o Activarea fagocitozei opsonice a macrofagelor.
Autoanticorpii acționează în modalitățile mai sus menționate și astfel ei provoaca boli
autoimune în care sunt implicâte diverse ant igene. Există situații în care pe lângă autoanticorpii
direcționați spre organul sau țesutul afectat ce caracterizează boala autoimună dominantă sunt alți
autoanticorpi ce au specificitate și pentru pentru alte organe.
Nu doar autoanticorpii sunt responsa bili pentru declanșarea bolilor autoimune. În serul
pacienților cu boli autoimune sunt prezenți autoanticorpi, dar există și efectori celulari, mai ales
limfocite T autoreactive. În anul 1956 au fost descoperiți autoanticorpii antitiroidieni în serul
pacie nților ce suferă de Basedow sau Hashimoto. S -au făcut experimente pe iepuri, aceștia au fost
inoculați cu un fragment de tiroidă proprie în amestec cu adjuvantul Freund complet. Apoi s -a
găsit, în serul acestori iepuri anticorpi anti -tiroidieni, iar anima lele aveau tiroidită autoimună. S -a
tras concluzia că aceasta este o boala autoimună mediată umoral consecutiv sintezei de
autoanticorpi cu specificități pentru antigene de la nivelul tiroidei. În timp, după mai multe studii,
devine din ce în ce mai evide nt faptul că există limfocite T citotoxice cu specificitate pentru
antigene ale tiroidei, mai exact pentru tireocitele autologe. Aceasta este una din cauzele bolii
Hashimoto care mai este denumită și tiroidită limfocitară sau gușă limfadenoidă. Această tid oidită,
dar și alte boli autoimune, reprezintă consecința acțiunii conjugate a unor efectori umorali și
celulari, adică a autoanticorpilor și a celulelor autoreactive ce infiltrează parenchimul glandei,
limfocitele formând centrii germinativi.
14
Tabel I II.Afecțiuni autoimune și antigenele recunoscute specific de către autoanticorpi (după U.
E. Nydegger)
Afecțiuni Antigene implicâte
Tiroidită Hashimoto Receptori pentru thyrotrophina de pe celulele foliculare
tiroidiene
Mixedemul primitiv Receptori pentr u TSH
Tireotoxicoză Receptori pentri TSH
Sterilitatea masculină Antigene de pe spermatozoizi
Diabetul juvenil Citoplasma celulelor Langerhans
Sindromul Goodpasture Membrana bazală glomerulară
Miastenia gravis Receptori pentru acetilcolină
Anemia hemo litică autoimună Antigene eritrocitare
Purpura trombocitopenică Antigene trombocitare
Ciroza biliară primitivă Mitocondrii
Colite ulceroase Lipopolizaharizii colonului
Poliartrita reumatoidă Moleculele de IgG
Lupusul eritematos sistemic Acidul dezoxi ribonucleic și nucleoproteine
Anemia pernicioasă Factor intrinsec
2.1.3. Celulele autoreactive
Celulele autoreactive sunt reprezentate de limfocitele B, T, celule NK, macrofage, uneori
și granulocite polimorfonucleare. Principalii efectori sunt reprezentați d e limfocitele T. În
encefalita experimentală murină, miastenia gravis și scleroza multiplă răspunsul limfocitelor T
autoreactive este demonstrat, ele mediază patogenia acestor boli.
Dereglari ale funcțiilor subpopulațiilor de limfocite T sau a raportului normal contribuie la
declanșarea dar și la cronicizarea bolilor autoimune. În bolile autoimune există o scădere a
populației de limfocite T supresoare ce controlează și limitează la nevoie reacțiile imune față de
15
”non -propriu” și inhibă reacțiile față de ” propriu”. Este vorba de limfocite T supresoare specifice
ce le inhibă pe cele T helper specifice.
Limfocitele B au și ele un rol important pentru declanșarea bolii autoimune. Se activează
clonele B ceea ce duce la hiperproducție de autoanticorpi ce vor fo rma complexe imune activatoare
ale componentelor complementului și generatoare de leziuni tisulare.
În prezent se consideră că activitatea limfocitelor NK este scăzută în boli precum scleroza
multiplă sau lichen plan. Acest lucru sugerează faptul că celule le NK au un rol indirect prin lipsa
lor de acțiune asupra efectorilor care nu mai fac ceea ce ar fi normal.
În trecut, macrofagele erau denumite celulele pivot ale imunității. Ele ai roluri multiple.
Glandele endocrine cu procese autoimune precum tiroida, glandele lacrimale sau pancreasul sunt
infiltrate cu monocite -macrofage ce au rol activ în patogenia bolilor respective.
2.2.Mecanisme imunologice
Mecanismele imunologice ce controlează instalarea autoimunității sunt aceleași ce
controlează și reacțiile imune normale. În ambele situații, antigenele sunt recunoscute,
internalizate, prelucrate și apoi asociate cu antigenele MHC. Se obține un complex molecular
format din moleculele complexului major de histocompatibilitate și peptidele imunizante ce vor fi
prezen tate receptorilor pentru angtigenele de pe suprafață limfocitelor CD4+ sau CD8+, adică
limfocitelor T helper și celor T supresoare/citotoxice. În cazul în care nu are loc asocierea peptid –
lanț αβ a antigenelor MHC II sau numai lanț α a celor MHC I, se va ins tala o liniște imunologică.
Aceasta este prezentă în cazul antigenelor proprii organismului pentru că asocierea acestor peptide
proprii cu moleculele MHC proprii nu va activa limfocitele T helper CD4+. O deviație a
mecanismelor de control celular poate anu la fenomenul numit ” liniște imunologică” și să
declanșeze reacții imune orientate spre țesuturile proprii organismului cu recrutarea, în primul
rând, a mecanismelor T citotoxice dar și a celor T helper tip 1, care sunt responsabile de unele boli
autoimune cum ar fi miastenia gravis. S -au făcut studii, folosind tehnica PCR( Polymerase Chain
Reaction), a fost analizat receptorul pentru antigenul limfocitele T în bolile autoimune. S -a
observat faptul că la locul reacțiilor autoimune sunt populații policlonal e de celule T ce exprimă
gene V diferite față de cele existente în mod normal în circulație. Aceste celule T, cu mutații
induse genetic sau apărute spontan după modificări punctiforme, sunt recrutate selectiv la nivelul
organelor afectate de boli autoimun e. În timpul coperării limfocitelor T cu limfocitele B, acestea
din urma devin vulnerabile la acțiunea factorilor de creștere B produși de către limfocitele T helper.
Atunci când intervin și mutații spontane, vor începe să se producă autoanticorpi.
Endotox inele germenilor Gram negativi, și în mod special lipidul A din componența
lipopolizaharidului, absorbite pe strat dublu lipidic al membranei plasmatice a unor tipuri diferite
de celule, pot declanșa sinteza autoanticorpi antifosfolipidici de către limfoci tele B, cu consecințe
dăunătoare.
Superantigenele sunt alți factori incriminați în procesele de activare ale limfocitelor T
indiferent de specificiatea de recunoaștere a determinanților antigenici. Superantigenele sunt
molecule de origine bacteriană, ele s e pot lega la componentele complexului major de
16
histocompatibilitate tip II și la regiunea variabilă a lanțului β(Vβ) din componența receptorului
pentru antigen a limfocitelor T activându -le într -o manieră diferită de cea realizată de antigenele
obișnuite. Spre deosebire de acestea, ce necesită a fi recunoscute specific de către extremitățile
variabile ale lanțurilor α și β a receptorului pentru antigen(Vα și Vβ). Superantigenele se fixează
la exteriorul lanțului β, mai exact in regiunea Vβ. Această legare exterioară nu limitează populația
limfocitară T doar la clonele ce au heterodimetrii αβ din cadrul receptorilor pentru antigen a
limfocitelor cu complemetaritate structurată specific antigenului. Acestea pot fi activate într -o
manieră policlonală, nespeci fică. Activarea limfocitelor T de către superantigene se realizează
prin alte căi de transmitere a semnalelor spre interiorul celulelor, diferite de cele prin care aceste
semnale se transmit atunci când provin de la antigenele obișnuite. În acest mod pot fi induse
dezordini autoimune fie prin activarea celulelor T autoreactive care până la stimulul auperantigenic
erau latente, fie prin activarea limfocitelor B care vor începe să producă autoanticorpi sau chiar
prin activări ale unor celule prezentatoare de antigen cum ar fi macrofagele sau celulele dendritice.
Activarea limfocitelor duce la eliberare de citokine, mai ales IFNγ, IL -2 și IL -12 sau la conexiuni
directe T+B ce pot activa sinteza de autoanticorpi și care, fixați specific pe antigenele de pe unel e
celule pot provoca leziuni tisulare și procese inflamatorii.
Orice persoana ce are limfocite T autoreactive latente, poate dezvolta o boală autoimună
dacă vine în contact cu superantigenele. Odată stimulate, limfocitele T devin autoreactive, apoi
migreaz a spre organul țintă unde proliferează și își exercită efectul citotoxic.
În prezent nu sunt suficient cunoscute mecanismele ce stau la baza reacțiilor autoimune.
Există mai multe ipoteze ce încearcă explicarea acestor mecanisme. Cele mai importante teorii în
acest domeniu sunt următoarele:
1. Antigenul sechestrat
2. Clona interzisă
3. Deficitul imunologic
Comform teoriei antigenului sechestrat, anumite antigene cum ar fi de exemplu cele ale
sistemului nervos, tiroidei, spermatozoizilor, bilei, cristalinului și alte le, sunt delimitate de bariere
anatomice și rămân izolate și inaccesibile sisitemului imun. În cazul în care se rup aceste bariere,
antigenele sechestrate intră în contact cu efectorii imunității și astfel se declanșează mecanismele
de distrugere a lor.
Teoria clonei interzise susține faptul că prin mutații somatice apare clone limfocitare ce
pot recunoaște antigenele propriului organism, pe care apoi le distrug. De obicei, aceste mutatii
sunt eliminate repede, dar dacă eliminarea nu are loc atunci celulel e proliferează clonal și ajung să
distruga propriile organe.
Teoria deficitului imunologic susține faptul că ar exista o inhibiție funcțională a populației
de celule supresoare, în special a limfocitelor T supresoare CD8+, care nu mai pot bloca funcțiile
celor autoagresive.
17
Toate aceste teorii sunt corecte parțial dar nu în totalitate pentru că nu pot explica multe
procese autoimune manifeste sau nemanifeste clinic. În mod sigur intervin cauze multiple, multe
dintre ele înca insuficient cunoscute.
Bolile im unologice sunt expresia clinică a dezordinilor imunologice. Exista multiple
cercetări efectuate pe animale de laborator și studii clinice privind bolile autoimune, ce au condus
la faptul că în ansamblul ei, autoimunitatea poate afecta un singur organ sau m ai multe organe și
țesuturi. În afecțiunile cu specificitate de organ se țintește un determinant su un grup de
determinanți antigenici ce sunt exprimați în exclusivitate pe organul respectiv. În afecțiunile fără
specificitate , generale sau sistemice, sunt țintiți determinanții antigenici exprimați la nivelul
celulelor de la diferite țesuturi și organe. Prototipul primei situații este reprezentat de tiroidita
Hashimoto iar pentru cel de al doilea caz, lupusul eritematos sistemic.
18
Capitol ul 3. Bolile autoimune
3.1. Artrita reumatoidă
Este o afecțiune inflamatorie severă. Are evoluție cronică. Se caracterizează prin sinovită
infiltrativ -proliferativă cu manifestări articulare și sistemice.
3.1.1. Etiologie
Susceptibilitatea la dezvoltarea artritei reu matoide depinde de următorii factori:
1. Sex- incidența artritei reumatoide este mai mare la femei. Acest lucru poate fi explicat
prin efectul inhibitor al estrogenilor pe limfocitele T și activarea neutrofilelor.
2. Imunogenetică – a fost evidențiată asociația s emnificativă a artritei reumatoide cu HLA –
DR4.
Trei din patru pacienți cu artrită reumatoidă prezintă a secvență specifică de aminoacizi în
poziția 71 a lanțului β al moleculelor HLA -DR, epitopul evidențiat ce este asociat cu prezentarea
peptidelor artrito gene la nivelul articulației. Asocierea cu molecule DQ, în mod special DQ3,
crește riscul de apariție a bolii, acestea din urmă fiind corelate cu răspunsul autoimun, direct sau
prin blocarea peptidelor protectoare.
Exista și alte asocieri genetice posibil semnificative patogenice:
o Gene care codifică pentru TcR
o Gene care codifică pentru lanțul greu al imunoglobulinelor
o Gene care codifică pentru inhibitori de proteaze
3.1.2. Patogenie
Atrita reumatoidă este o afecțiune autoimună îndreptată contra condrocitelor, limf ocitele T
având un rol major. Autoantigenul artritogen este considerată glicoproteina 39 derivată din cartilaj;
antigenul P205 produs de celulele sinoviale poate fi implicat în inițierea producerii de factori
reumatoizi.
Se descriu trei faze:
o Faza presimpt omatică – în serul pacientului sunt prezenți factori reumatoizi și
anticorpi antikeratină
o Evenimente inițiatorii
o Faza clinică
Evenimentul inițial în artrita reumatoidă este reprezentat de interacțiunea limfocitului CD4
cu un autoantigen reumatoid condrocita r( glicoproteina 39, 78) prezentat în contextul HLA -DR4
de o celula prezentatoare de antigen.
Aceste celule T antigen specifice sunt în permanența activate de eliberarea autoantigenului.
Limfocitele T helper CD4+ formează seturi de Th1 și Th2. În sinovial a reumatoida sunt întâlnite
19
celule Th1 CD27+ ce produc citokine care stimulează inflamația – IL-2, interferon γ – și este oprita
maturarea spre celule Th2 CD27 – ce rpoduc IL -4 și IL -10, ce au rol inhibitor al inflamației.
Inflamația reumatoidă poate fi coin ițiată și întreținută de celule T care interacționează cu:
o Endoteliul
o Macrofage
o Sinoviocite
o Componente ale țesutului conjunctiv
Celulele T intraarticulare se activează în contact cu celulele endoteliale( exprima CD69) și
aceste celule prin moleculele de su prafață induc macrofagele să elibere IL -1 și TNF -α și prin
interacțiune cu macrofagul la nivelul receptorilor CD2 și LFA -3 limfocitul T produce IL -6.
Interacțiunea dintre celule T și sinoviocite( la nivelul LFA -3 și CD2) determină sinoviocitele să
producă mediatori ai inflamației și induce exprimarea bcl -2 la nivelul limfocitelor T, cu scăderea
apoptozei.
Interacțiunea dintre limfocitele T și fibronectină, laminină, colagen induce activarea
limfocitelor T și a macrofagelor cu producerea mediatorilor inflama ției.
Tabel IV.Celulele sinoviumului reumatoid
Tip celular Caractere Funcții
Celule macrofag –
like(macrofage tisulare și
sinoviocite A) HLA -DR+++(marker de
activare), angiotensin
convertază+, IL -1, CD14,
CD11b,CD68 Prezentare de antigen
Produc citokine -TNF α, specii
reactive de oxigen
Celule fibroblast -like(
sinoviocite B) Configurație bipolara
Exprimă oncogene,
adezine(VCAM) Produc prostaglandine,
colagenază, stromelizină, IL –
6,TGF, TIMP
Celule T(CD4+) Oligoclonatitate
Răspund la HSP Răspuns imun
Celule B(+plasmocite) CD5+, markeri celulari B Produc autoanticorpi
policlonali(+FR)
Celule dendritice HLA -DQ de suprafață Prezentatoare de antigen
PMN Markeri enzimatici
mieloperoxidază, pR3, elastază Eliberează proteaze, specii
reactive de oxigen
20
3.1.3. Semne și s imptome
Debutul bolii este cel mai frecvent în sezonul rece, ca și exacerbarile bolii.
În 75% din cazuri debutul este insidios, cu simptomatologie inițială sistemică (anorexie,
subfebrilitate, astenie fizică, scădere ponderală, depresie) sau articulară: re doare matinala, atrofii
musculare periarticulare, dureri articulare, forță musculară scăzută. Pot fi afectate articulațiile mici
ale mâinii, simetric sau poate fi afectată oricare altă a articulație.
15% dintre pacienți au un debut acut al bolii, cu dureri musculare intense. De obicei cu
afectare poliarticulara asimetrică, frecvent monoartrită acută cu sau fără tenosinovită și bursită.
Această modalitate de debut a artritei reumatoide este frecventă la persoanele vârstnice.
3.1.4. Afectarea articular ă din artrita reumatoidă
În artrita reumatoidă poate fi afectată orice articulație diartroidală. Procesul inflamtor de la
nivelul articulațiilor este direct proporțional cu intensitatea afecțiunii, cronicitatea ei și stressul
articular determinat de efortul depus de pa cient.
1. Coloana cervicală. În artrita reumatoidă, leziunile se evidențiază în special la nivelul
C1-C2. Au loc procese distructive la nivelul articulațiilor apofizare ce determină
instabilitate cronică cu aliniere vertebrală deficitară și subluxații. Mai po t apărea și
microfracturi la nivelul corpilor vertebrali, eroziuni ale apofizei odontoide și hernii de
disc.
În afectarea coloanei vertebrale din cadrul artritei reumatoide apare durere, iradiată în
occiput și sindrom de compresie a arterei vertebrale. Sim ptomatologia variază în funcție
de diametrul canalului spinal restant. Sindromul canalului spinal restant poate da
modificări de conștiență, nistagmus, stări sincopale, convulsii, disartrie, parestezii
periferice, tetrapareză și chiar moarte subită.
La exa menul obiectiv se poate observa ștergerea lordozei rezistență la mobilizarea pasivă.
2. Coloana vertebrala: segmentele toracic și lombar. Aceste regiuni sunt rar afectate. Apar
sinovite apofizeale cu sau fără chisturi sinoviale și modificări de canal spinal c u
eventuale deficite neurologice. Fracturile de corp vertebral se produc destul de rar.
3. Articulațiile temporomandibulare. Aceste articulații sunt frecvent și specific afectate.
Simptomatologia este dominată de durere, redoare articlară, crepitații, ocluzi e dificilă.
4. Articulatiile cricoaritenoide. Jumătate dintre pacienți prezintă leziuni inflamatorii, cu
ragușeală, durere și stridor inspirator. Limitarea mișcărilor cricoaritenoide poate duce
la aspirație pulmonară cu complicații secundare.
5. Articulația umăr ului. Apare sinovită inflamatorie la nivelul articulației
acromioclaviculare, glenohumerale, bursite periarticulare( bursita subacromiala va
determina o tumefiere marcată anterolaterală a umărului), rupturi la nivelul burselor și
tendoanelor(mușchii rotato ri), ruputuri musculare(biceps). Debutul bolii este variabil.
Poate fi asimptomatic sau poate fi cu durere, limitarea mișcărilor și migrarea anterioară
a capului humeral.
21
6. Articulația cotului. 65% dintre pacienți au prinsă aceasta articulație în procesul
inflamator ca chisturi periarticulare, sinovită sau modificări erozive în articulația
humeroulnară.
Din punct de vedere simptomatic putem avea pierderea extensiei, in stadiile incipiente și
pierderea flexiei în stadiile tardive. Mai apar limitarea supinați ei și durere laterală din
cauza alunecării capului radial.
La examenul obiectiv, semnul dominant este tumefierea articulară. Este prezentă
tumefierea medială ce determină neuropatie ulnară de compresie și tumefiere laterală ce
poate determina neuropatie de nerv radial.
7. Articulația radiocarpiana și articulațiile mici ale mâinii. Aceste articulații formează o
unitate funcțională afecată preferențial de artrita reumatoidă. La acest nivel se
evidențiază:
– Tumefierea simetrică a articulațiilor metacarpofalangiene cu subluxație volară
și devierea ulnară compensatorie a degetelor. Se dezvoltă o sinovită
proliferative ce lezeaza ligamentele și tendoanele.
– Tumefierea articulațiilor interfalangiene proximale. Lipsa ligamentului
colateral va determina o deformare în but oniere, în gât de lebadă și o aticulație
instabilă.
– Tumefiere la nivelul articulațiilor interfalangiene distale. Apare mai rar,
episodic și este asociată cu artrita reumatoidă seropozitivă.
– Afectarea policelui. Articulația interfalangiană este instabilă.
– Afectarea tendoanelor flexorilor. Apare tenosinovită cu pierderea flexiei active,
rupturi ale flexorilor și sindrom de tunel carpian.
– Afectarea tendoanelor extensorilor. Apare tumefierea feței dorsale a mâinii,
extensie dureroasă a degetelor, rupturi și dis locații.
– Tumefierea apofizei stiloidiei ulnare. Apare pierderea extensiei dorsale a
articlației radiocarpiene. Sinovita ligamentului triangular cu deviere volară a
pumnului și subluxația de ulnă distală determină rupturi ale tendoanelor de
extensori.
– Fibro ză și anchiloză a oaselor carpiene. Apare scurtarea carpului.
– Artropatia resorbtivă. Degetele par scurtate, falangele sunt telescopate cu exces
de pliu cutanat.
– Chisturi sinoviale pe față palmară
– Edem
– Forța de strangere este diminuată
– Fenomen Raynaud
– Atrof ie de interosoși
– Noduli reumatoizi. Apar la nivelul tendoanelor cu limitare mișcărilor.
– Durerea este determinată de fenomenele inflamatorii distructive severe dar și
de ischemia determinată de spamul vascular ce este cauzat de tonusul simpatic
crescut.
22
8. Articulația genunchiului. Este în mod comun afectată de artrita reumatoidă. Este
însoțită de semnele celsiene: tumefiere, eritem, căldură locală, dureri la mișcare.
Afectare tardiva a articulației genunchiului se caracterizează prin eroziuni osoase,
laxitat e ligamentară, subluxație posterioară a tibiei, anchiloză și genunchi fixat în
flexie.
9. Articulațiile piciorului. Apare sinovită ce va determina durere, redoare, chisturi
sinoviale, dislocări subtalare, eroziuni osoase și tisulare cu formare de fistule cro nice
cutanate u camonicare de lichid sinovial între suprafețele dorsaleși plantare. Este
prezent și spasmul musculaturii peroneale ce determină deformarea în valgus și
prabușirea bolții plantare. În mod frecvent apare fractura de calcaneu de stress. Sinovi ta
metatarsofalangiană va determina laxitate tendinoasă, subluxații cu tendința antalgică
la mers pe călcâi. Din cauza compresiei nervului medial peroneal poate sa apară și
neuropatia de tunel tarsal.
Afectarea osoasă este reprezentată de prezența unor mod ificări particulare dupa cum
urmează:
– Geodele. Sunt chisturi subcondrale dezvolate prin penetrarea sinovialei în
cortex sau placa subcondrală, ce proliferează ulterior, sunt cauze de rezistență
scăzută a osului.
– Osteopenie periarticulară. Este determinată de producerea locală de
prostaglandine E, indusă de TNFα și IL -1.
– Osteopenie difuză. Este cauza fracturilor de stress ale oaselor lungi.
– Osteoporoză. Apare la multipare, postamenopauzal, dupa lungi perioade de
imobilizare sau după tratamente indelungate c u corticoste roizi.
Figura 1 Figura 2
23
3.1.5. Diagnostic
3.1.5.1. Teste de laborator
Tabel V. Teste de laborator modificâte în artrita reumatoidă
Testul de laborator
Hemoglobina Sub 10g /dl
Fe seric Moderat scăzut
Leucocite 10.000 -15.000 cel/mmc
Eozinofile Normale sau scăzute
Trombocite Crescute
VSH Crescut
α2globuline Crescute
α1globuline Crescute
Fibrinogen Peste 400mg/dl
PCR +
Crioglobuline +
Imunoglobuline Crescute
Prezen ța factorilor reumatoizi(FR). 75 -80% de tip IgG( cu afinitate mare pentru IgG) și
IgM. Factorii reumatoizi sunt anticorpi antiimunoglobulină umană și sunt produși de către
limfocitele BCD5+ de la nivelul sinovialei și de limfocitele circulante.
24
Tabel V I.Teste de identificare a FR
Teste de identificare a FR
Test de fixare Latex a particulelor sensibilizante la IgG umane
Test de floculare bentonită
Aglutinarea eritrocitelor de iepure sensibilizate la IgG
Aglutinarea eritrocitelor de oaie sensibilizate la IgG
Imunoabsorbție enzimatică(ELISA)
Test radioimunologic
Nefelometrie laser
În serul pacienților cu artrită reumatoidă sunt prezenți autoanticorpi, alții decât factorii
reumatoizi. Aceștia sunt:
– Factorul antiperinuclear(APF): 49 -91%. Este de pro gnostic prost. Este o
proteină prezentă în granulele sferice cheratohialine prezente in citoplasma
celulelor epiteliale ale mucoasei bucale.
– Anticorpi antikeratină(AKA): 36 -59%. Se coreleaza cu formele severe de
boală. Sunt componente keratin -like ce se g asesc in epiteliul esofagian.
– Anticorpi antinucleari(ANA). Mai ales anticorpi antinucleari granulocit
specifici.
– Anticorpi antihistone(77%)
– Anticorpi anticromatină(45%)
– Anticorpi anticitoplasmatici. Pot asocia și anticorpi anticelule endoteliale și
anticar diolipină.
– Anticorpi anticitoplasmă de neutrofile(pANCA)
– Anticorpi anti -Ro. Sunt prezenți în formele severe de boală cu afectare
extraarticulară.
25
3.1.5.2. Examenul lichidului sinovial
Din punct de vederea macroscopic lichidul sinovial este gălbui, puțin vâscos, opa lescent.
Analiza lichidului sinovial a evidențiat o cantitate crescută de fibrină, cantitate scăzută de
acid hialuronic, leucocite cu PMN în procent de 85%, Ig prezente, complement scăzut, glucoză în
cantitate scăzută, culturile sunt sterile, enzimele lizo zomale sunt crescute, proteinele totale sunt
crescute iar lipoproteinele sunt prezente. Uneori pot fi puși în evidență corpi riziformi. Aceștia
sunt vilozități sinoviale sau fragmente de cartilaj.
Biopsia de sinoviala nu se practică de rutină ci doar pentr u diagnostic diferențial. Aceasta
evidențiază leziuni de sinovită cronică, eroziuni de cartilaj, hipervascularizație și eroziuni oasoase.
3.1.5.3. Metode imagistice de evaluare
A. Radiologia convențională
Modificări radiologice în artrita reumatoidă
Modificări precoce :
– Edem al țesutului moale periarticular, simetric țn jurul articulațiilor afectate
– Osteoporoză juxtaarticulară, cu progresie spre osteoporoză difuză
– Eroziuni marginale care progresează la eroziuni severe ale osului subcondral
– Formare de chisturi sinoviale
– Pierderea spațiului interarticular, subluxații, anchiloze
Modificări tardive:
– Neregularitate marcată a spațiului articular
– Subluxații
– Eroziuni severe
– Leziuni degenerative secundare
– Periostită
– Anchiloze
– Osteoporoză generalizată
B. Scintigrama osoasă. Este foa rte importantă pentru evidențierea afecțiunii în stadiile
subclinice, extinderea acesteia și evoluția afecțiunii
C. Tomografia computerizată și RMN – atestă modificări la nivelul coloanei cervicale, și la
nivelul articulației șoldului, cu evidențierea modifică rilor precoce la nivelul osului,
cartilajului articular, fibrocartilajului, mușchilor și tendoanelor.
D. Artrografia. Este o metodă rar utilizată, în prezența chistului Backer incert la examenul
ecografic și în afectările articulației umărului.
E. Ultrasonografi a este utilă pentru evidențierea prezenței lichidului sinovial, chisturilor
periarticulare și aprecierea stării cartilajului
F. Densitometria. Se folosește pentru urmărirea evoluției afecțiunii și a complicațiilor terapiei
cortizonice.
26
3.1.6. Tratament
Medicamente le de primă linie sunt antiinflatoarele nesteroidiene. Acestea au efect rapid
supresiv prin blocarea ciclooxigenazei și inhibiția prostaglandinelor, reducând inflamația, redoarea
și durerea. Dar nu au nicio influență asupra citokinelor, astfel că boala pro grsează. Se utilizează
din ce în ce mai mult inhibitorii COX -2 specifici deoarece sunt reduse efectele adverse gastrice.
Tabel VII.Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene curent utilizate în artrita reumatoidă
Preparat Doză(mg/zi) T ½ (ore) Efecte adver se
Aspirină 1000 -6000 4-15 Afectare renală
Ulcere digestive
Diclofenac sodic 75-150 1-2 Afectare hepatică
Afectare renală
Fenoprofen calcic 1200 -1300 2 Nefrită interstițială
Flurbiprofen 100-300 3-4
Ketoprofen 100-200 2
Meclofenamat sodic 200-400 2-4 Diaree severă
Tolmetin sodic 800-1600 2-4
Diflunisal 500-1500 7-15
Indometacin 50-200 3-11
Nabumeton 1000 -2000 24
Naproxen 750-1500 14
Fenilbutazonă 200-800 40-80
Piroxicam 20-50 30-80
Tenoxicam 20-50 30
27
Meloxicam 15 30
Sulindac 300-400 16
Ibuprofen 1200 -1300 2
Medicamentele de linia a doua -medicamente care modifică activitatea bolii.
DMARD – disease modifying antirheumatic drugs: săruri de aur, sulfalazina, D –
penicilamina, antimalaricele, metotrexatul, ciclosporina, azatioprina. Acționează prin reducerea
producției de citokine.
Sărurile de aur reduc numărul de celule inflamatorii, reduc fagocitoza și inhibă activarea
monocitelor.
D-penicilamina acționează prin inhibarea selectivă a funcției celulelor T CD4+.
Agenții antimalarici –hidroxicloroquina – este cel mai puțin toxic DMARD. Interferă cu
procesarea antigenului și determină o stimulare redusă a limfocitelor T CD4+.
Metotrexatul blochează sinteza purinelor producând imunosupresie secundară prin
blocarea sintezei de leucotriene.
Sulfalazina are o eficacitate controversată în artrita reumatoidă.
Preparatele corticosteroidiene utilizate în tratamentul artritei reumatoide sunt urmăroarele:
Preparate cu acțiune de scurtă durată:
– Hidrocortizon
– Cortizon
– Prednison
– Prednisolon
– Metilpredni solon
– Triancinolon
Preparate cu acțiune de lungă durată:
– Betametazonă
– Dexametazonă
Corticosteroizii constituie un element principal în tratamentul multor afecțiuni
reumatismale. Acționează astfel:
– Modulează sinteza de proteine la nivelul nucleului
– Au efect antiinflamator de scurt ă durată
28
– Interferă cu adeziunea celulelor inflamatorii și migrarea acestora prin endoteliul
vascular
– Întrerup comunicarea intercelulară prin acțiunea pe citokine
– Modifică sinteza de prostaglandine și leucotriene
– Inhibă producția de peroxizi la nivelul netrofilelor
– Scad producția de imunoglobuline .
Tratament nefarmacologic
Sinoviorteză
– Chimică. Presupune injectarea intrarticulară de substanțe cu efect potențial
remisiv din c ategoria imunosu presoarelor, sau substanțelor caustice –
ciclofosfamidă, metotr exat, cloquin, tetraoxid de osmiu, rifampicina, tetraoxid
de osmiu, rifampicina.
– Izotopică. Constă în introducerea în cavitatea articulară a unei suspensii
coloidale de săruri de izotopi de metale grele.
– Chirurgicală. Se utilizează în c azul artritei inval idante limitate la una sau două
articulații.
Tratamentul ortopedic chirurgical
– Are rol reparator și se practică în scopul ameliorării funcțiilor articulațiilor și
pentru reducerea durerii.
– Se poate face artrodeză însoțită sau nu de osteo tomie cu chirurgie reparatorie
de pă rți moi
– Se mai practică și artroplastia ce presupune inserția de proteze la nivelul
articulație i (șoldului, genunchiului)
Alte tratamente
– Terapia genetică. Se pornește de la existența unor molecule cu proprietăți
antiar tritice. Aceste molecule includ o varietate de citokine imunomodulatorii,
citoprotective, antiinflamatorii și anticorpi. Pacienților le sunt transferate genele
ce codifică aceste molecule. Terapia genică necesită utilizarea vectorilor care
facilitează prel uarea și exprimarea genelor de interes de către celula țintă. Se
utilizează ca vectori: retrovirusuri, plasmide, adenovirusuri, lipozomi.
Majoritatea au aplicabilitate intraarticulară. Efectul obținut este de tip sistemc,
poliarticular, fiind determinat de transducția celulelor care ajung în articulații și
pot modula răspunsurile imune. În prezent cel mai utilizat din aceste preparate
este Etanercept (Enbrel, Imunex). Acesta este un recombinat de receptor de
TNF, proteină obținută prin inginerie genetică c are constă din 2 lanțuri identice
cu receptorul TNF uman fuzat cu domeniul Fc al IgG. Etanercept -ul leagă și
activează TNF. Combinația Etanercept -Methotrexat s -a dovedit utilă în
tratamentul artritei reumatoide.
29
Tabel VIII. Molecule posibile antireumatic e
Produs genetic Efecte
Receptori solubili CTLA4, CD40 Inhibă costimularea limfocitelor
Fas ligand Introduce apoptoza în celulele care exprima
receptorul Fas între care sunt și celule T
autoreactive
IL-1 Ra, IL -1sR Antagonist de IL -1
TNFsR Antagonist d e TNF
Anticorpi anticitokinici Inhibă citokinele corespunzătoare
Anticorpi anti -antigene de suprafață ai
celulelor T și B Imunosupresie
IL-4, IL -10, IL -3 antiinflamatorii Inhibă activitatea Th1, favorizează activitatea
Th2
vIL-10 Antiinflamator, inhibă activitatea Th1
IL-12 Inhibă activitatea Th2, favorizează activitatea
Th1
TGF Imunosupresie
Timidin kinază herpetică Ablativ în diviziunea celulară când este
utilizat împreună cu ganciclovir
Ribozomi, ARN antisens Modulează exprimarea genetică
Imuno modulatori
– Leflunomide. Este un agent imunomodulator care inhibă sinteza de novo a
pirimidinei prin inhibarea selectivă a dihidro orotrat dehidrogenazei. Celulele T
activate ce sintetizează pirimidine pe această cale sunt sensibile în mod
particular.
– Antico rpi monoclonali anti -TNF, anti -IL-2, anti -IL-1.
30
Tabel IX.Ținte antigenice pentru agenți biologici
Mecanism de intervenție Țintă
Antagonist de receptor solubil de IL -1 IL-1
Receptor solubil de IL -1 IL-1
Anticorpi monoclonali IL -2 IL-2
Anticorpi monoclon ali anti -TNFα himeric TNFα
Anticorpi monoclonali anti -TNFα umanizat TNFα
Proteina solubilă de fuziune cu receptorul TNF TNFα
Interferon γ -recombinat Multiple
Anticorpi monoclonali IL -6 Multiple
IL-10 recombinat Multiple
IL-4 recombinat Multiple
– Subreum este un extract din E. Coli cu proprietăți antiartritice. Este utilizat în
doze de 12 -24 mg/zi. Acționează prin inducerea de citokine antiinflamatorii și
are funcșie de modelare a activității macrofagelor prin potențarea capacității
acestora de preze ntare a antigenului.
3.2. Lupusul eritematos sistemic
Este o afecțiune multisistemică cu etiologie neprecizată, în care hiperactivitatea limfocitelo r
B determină o sinteză excesiv ă și aberantă de anticorpi față de diferite ținte antigenice. Acești
anticorpi, c ât și complexele imune formate cu diferite autoantigene sunt răspunzători pentru
modificările patologice proteiforme ale bolii.
3.2.1. Etiopatogenie
1. Modelul superantigenic. Superantigenele bacteriene sunt reprezentate de unele
enterotoxine stafilococice, entorot oxina piogenă a streptococului de grup A, produsul
solubil al Mycoplasma arthritidis, antigele ”mls” (minor lymphocyte st imulating
determinants) codifica te de genele retrovirale murine.
31
2. Autoanticorpi. Lezarea tisulară indusă de autoanticorpi implică mai mu lte mecanisme:
– Citotoxicitate directă cu liză celulară mediată de complement
– Creșterea fagocitozei – după fixarea anticorpilor pe suprafață celulelor
– Penetrarea celulelor țintă
– Citotoxicitate celulară anticorp dependentă
– Formare de complexe imune circulante sau locale , cu activarea mecanismelor
secundarea de boală (sistemul complementului, coagulare, fibrinoliză)
Majoritatea leziunilor din lupusul eritematos sistemic sunt determinate de depunerea de
complexe imune (hipersensibiliate tip III). Leziunile inf lamatorii secundare depind de
dimensiunea acestora, tipul anticorpului și capacitatea de fixare a complementului. După
depunerea tisulară sau formarea in situ, complexele imune produc activarea monocitelor
mediata prin intermediul receptorilor Fcγ, ca și a ctivarea complementului cu generarea de
mediatori solubili(C3a, C4a) unii fiind agenți chemotactici și activatori ai
polimorfonuclearelor, neutrofile, monocitelor și macrofagelor. Polimorfonuclearele
prezente in lupusul eritematos sistemic prezintă pe supr afață loc un exces de receptori β2 –
integrinici CD11/CD18 ce au rolul de a facilita interacțiunea cu celulelel endoteliale.
Activarea plachetară favorizează agregarea cu formarea de microtrombi și eliberare de
substanțe vasoactive ce determină hiperperme abilitate vasculară. Distrucția tisulară locală
este determinată de specii reactive de oxigen , enzime hidrolitice, secreție de citokine ce
amplifică inflamația. Activarea complementului duce la opsonizarea complexelor imune și
imunoaderență.
3.2.2. Semne și sim ptome
Lupusul eritematos sistemic poate debuta acut sau insidios, cu afectarea unui singur organ
sau a mai multor organe.
Manifestările generale cuprind:
– Astenia fizică, care apare in 80 -90% din cazuri. Nu are o cauză specifică. De
obicei precedă apariția semnelor clinice.
– Scăderea ponmderală există în 80 -100% din cazuri. Preceda apariția semnelor
specifice de boala.
– Febra apare in 80% din cazuri. Poate fi episodică sau continuă. Apare în mod
special în cazurile cu afectare neurologică centrală.
32
Manifestă rile cutanate sunt prezente în 85% din cazuri. Cuprind
leziuni specifice și leziuni nespecifice pentru lupusul eritematos
sistemic.
– Leziuni specifice acute. Sunt reprezente ăn primul
rând de rash -ul malar („ în fluture”). Apare în
jumătate din cazuri, în mod special după expunerea la
raze ultraviolete A și B. Este o leziune eritematoasă,
reliefată, pruriginoasă, uneori dureroasă. Se
localizează pe obraji și nas, nu depășește șanțurile
nazo -labiale și nu lasă cicatrici. Durata variază de la
câteva zile la c âteva săptămâni. Poate preceda
celelalte semne ale bolii sau poate să apară Figura 3
concomitent cu acestea. Erupția eritematoasă generalizată și rash -ul
maculopapular nespecific apare de obicei după expunerea la soare și se vindecă
apoi fără cicatrici sau cu hiperpigmentare.
– Leziunile buloase sunt rare. Acestea se caracterizează prin inflam ație acută
localizată subepidermic. Se asociază cu prezența anticorpilor anticolagen tip
VII.
– Fotosensibilitatea. Este prezentă în jumătate din caz uri și se însoțeșt e de
exacerbări ale afecțiunii. Limfocitele pacienților cu lupus sunt sensibile la
razele UV.
– Leziunile cronice. Leziuni cutanate nespecifice
– Alopecia difuză sau parcelară apare în pusee. Părul este friabil și crește mai
scurt – păr lupic.
– Paniculită. Noduli profunzi de consistență crescută fără modificări de suprafață.
Manifestări musculoscheletale
– Artrită și/sau artralgii. Apar în 95% din cazuri, de obicei precedă alte
manifestări ale bolii. Artrita este frecvent simetrică. Lichidul sinov ial este de
tip inflamator cu complement scăzut, conține anticorpi antinucleari și celule
lupice.
– Miozită.
– Fibromialgie
– Sacroileită
Manifestări pulmonare
– Afectare pleurală. Simptomatologia este dominată de durerea toracică, dispnee,
tuse, frecături pleura le sau sindromul lichidian.
– Pneumonita acută lupică. Apare febră, dispnee, cianoză, tuse, hemoptizie.
– Pneumonita cronică. Se prezintă ca o boală interstițială difuză sau pneumonie
limfocitară interstițială.
33
– Boala interstițială pulmonară. Se caracterizează prin dispnee de efort
progresivă, raluri bibazale.
– Pneumonia limfocitară interstițială. Este o formă particulară a pneumonitei
lupice care impune diagnostic diferențial cu limfangita carcinomatoasă. Apare
în formele severe de boală.
– Hipertensiune pulmonară . Se caracterizează prin dispnee și asociază frecvent
fenomene Raynaud și anticorpi antifosfolipidici.
– Sindromul de hipoxemie acută reversibilă este indus prin leucoagregare
pulmonară.
Manifestări cardio -vasculare
– Pericardită. Este cea mai frecventă formă de afectare cardiacă.
– Miocardită. Este sugerată de prezența tahicardiei în discordanță cu curba
termică, cardiomegalie, modificări electrocardiografice și fenomene de
insuficiență cardiacă.
– Endocardită. Este frecvent asociată cu prezența anticorpilor antif osfolipidici(
anticorpi anticardiolipină în mod special). Poate duce la insuficiență cardiacă
sau suprainfecții bacteriene.
– Tulburări de conducere. Pot fi date de afectarea structurilor cardiace. Sunt
tranzitorii și reversibile după corticoterapie. Pot să apară bloc de ramură
dreaptă, blocuri fasciculare stângi sau bloc atrioventricular.
– Tromboflebita. Apare în 10% din cazuri. Se localizează la membrele inferioare,
venele renale sau vena cavă inferioară.
– Hipertensiunea arterială. De obiecei este asimptomati că. Apare în cadrul
glomerulonefritei lupice și necesită doze mari de corticoterapie.
Manifectări digestive
– Afecatrea gastrointestinală poate fi consecința bolii sau a tratamentului.
Esofagita se asociază frecvent cu fenomenul Raynaud. Au fost descrise
esofagita de reflux, hernia hiatală, candidoza. Poate să apară vasculita
mezenterică care se caracterizează prin dureri abdominale intense intermitente,
insidioase ce pot evolua spre abdomen acut, însoțiyte de meteorism și uneori
chiar de sindrom subocluziv. Rectoragiile pot fi cauzate de ulcerații intestinale
sau colonice, consecință a vasculitei mezenterice. Boala inflamatorie intestinală
se manifestă ca o enteropatie exudativă.
– Pancreatita acută. Este determinată de vasculită. Se manifestă prin dureri
abdo minale, greață, vărsături, valori crescute ale amilazelor serice.
– Afectarea hepatică este rară.
– Peritornita se caracterizează prin anorexie, greață dureri abdominale difuze și
ascită exudativă.
Afectarea renală este una din manifestările cele mai proteifor me și mai severe ale bolii, cu
implicații prognostice deosebite. Modificările renale sunt la toți pacienții indiferent de
prezența sau absența semnelor clinice sau de laborator, fiind prezentă de la începutul bolii
în 5-15% din cazuri. Mecanismul de apariț ie al nefritei lupice constă în depunerea
complexelor imune în rinichi, care activează cascada complementului și determină
34
infiltrarea cu polimorfonucleare neutrofile și trombocite. Factorii eliberați de celulele
infiltrate induc proliferare celulară, necr oză și formare de trombi ce agravează leziunea
tisulară.
3.2.3. Diagnostic
– Pancitopenie
– Anemie. Poate fi secundară insuficienței renale, medicației, pierderilor
crescute, anemiei hemolitice autoimune, anemiei bolilor cronice sau anemiei
hemelitice microangiopati că.
– Leucopenia. Asociată cu puseele de activare.
– Trombocitopenia. Poate fi autoimună, asociată mediacației, infecțiilor sau poate
fi secundara sindromului antifosfolipidic.
– VSH crescut
– Complement seric scăzut
– Creatinină serică crescută
– Uree crescută
– Cleare nce scăzut al creatininei.
– Proteinurie
– autoanticorpi
Anticorpi antinucleari
1. Anticorpi anti -ADN
2. Anticorpi antihistone
3. Anticorpi anti -Ku
4. Anticorpi anti -ciclină
5. Anticorpi anti -ARN
6. Anticorpi anti -ribonucleoproteine
7. Anticorpi anti -Ro
Anticorpi anticitoplasmatic i
1. Anticorpi anti -ribozomali
2. Anticorpi anti -citoplasmă de neutrofil
Anticorpi antimemebranari
1. Anticorpi antieritrocitari
2. Anticorpi antitrombocitari
3. Anticorpi antilimfocitari
4. Anticorpi anti -monocite, anti -celule NK, anti -neutrofile
5. Anticorpi antineuronali
6. Anticorpi anti -celulă endotelială
7. Anticorpi antifosfolipidici
8. Anticorpi anti -proteine de stres
35
3.2.4. Tratament
Obiectivele tratamentului sunt tratamentul episoadelor acute, tratamentul de întreținere,
tratament minim în perioadele de remisie, tratamentul afecți unilor acute și monitorizarea activității
bolii.
Sunt necesare câteva măsuri preventive pentru un control cât mai bun al bolii. Este indicat
să evaluăm pacientul la intervale regulate, fotoprotectție, controlul și tratamentul infecțiilor,
controlul sarcini i.
1. Antiiflamatoare nesteroidiene. Sunt indi cate în formele cu activitate minimă. Se folosesc
Ibuprofen, Indometacin și Aspirină
2. Antimalarice. Se folosesc pentru formele de lupus cutanat.
3. Corticosteoizii
a. Preparatele topice: Fluocinolon, Hidrocortizon, Triam cinolon
b. Preparatele corticoide intralezionale: Triamcinolon acetonid injectabil
c. Corticosteroizii orali: prednisolon
d. Puls terapia cu metilprednisolon intravenos. Se folosește în formele severe de boală
4. Azatioprina utilizată mai ales în nefrita lupică
5. Ciclof osfamida. Indicație în nefrita lupică și vasculită.
6. Methotrexat. Acesta poate înlocui antimalaricele.
7. Alte modalități terapeutice
a. Dapson. Se folosește în lupusul cutanat
b. Plasmafereza. Este indicată pacienților cu sindrom antifosfolipidic,
trombocitopenie r efractară și la cei cu afectare neurologică
c. Gama -globulină intravenos. Se utilizează în trombocitopeniile severe și vasculita
cerebrală. Este contraindicată în deficiența de IgA.
d. Dializa și transplantul renal
e. Hormoni androgeni. Dehidroepiandrosteronul redu ce semnele de activitate ale bolii
și necesarul de corticosteroizi.
8. Terapia imunologică
a. Anticorpi monoclonali anti CD4 și anti CD5
b. Neutralizarea anticorpilor patogeni prin administrare de peptide fixatoare specifice
c. Introducerea de anticorpi specifici anti -idiotip
d. Inducerea toleranței antigen -specifice
e. Blocarea CD40 ligand( interacțiunea limfocitului T cu alte celule)
f. Scăderea IL10
g. Dnază recombinată. Previne formarea și/sau depunea de complexe imune
h. Depleție de limfocite prin chemoterapie în doză mare cu sa u fără transplant
medular, sau iradiere corporală totală.
36
3.3. Boala Basedow Graves
Boala Graves -Basedow, cea mai frecventă cauză a tireotoxicozei este o boala autoimună,
mai frecventă la femei, cu maxim de incidenț ă între 20 și 40 de ani.
3.3.1. Etiopatogenie
Antig enul major implicat în patogenia bolii este receptorul pentru TSH. Acesta este situat
la nivelul membranei bazale a foliculului tiroidian(8,9,10). Receptori pentru TSH (TSHR) , s-au 4
identificat și la nivelul altor celule: fibroblaste, ostoclaste, osteobla ste, limfocite, celule musculare,
celule pituitare. Gena TSHR este localizată la nivelul cromozomului 14q31(11). Structural
receptorul este format din 7 regiuni helicoidale transmembranare hidrofobice și face parte din
superfamilia receptorilor cuplați cu proteina G (subgrupul B). TSHR este format din 2 subunități
α și β, care sunt legate printr -un lanț disulfidic. Din cele 2 subunități (alfa și beta) se pare că
subunitatea alfa este cea prezentată moleculelor complexului major de histocompatibilitate de
clasă a II -a (HMC -II)(1,2). Acest lucru determină activarea celulelor T CD4+ antigen specifice
care au scăpat mecanismelor de selecție negativă din timus și periferie. Urmarea acestei activări
este producerea de anticorpi anti – receptor pentru TSH (TRAb) și declanșarea bolii Graves(12,13).
Anticorpii antireceptor TSH (TRAb) au fost descoperiți de către Adams și Purves în anul 1956 și
reprezintă mecanismul etiopatogenetic principal implicat în boala Graves. Acești anticorpi se leagă
de receptorii pentru TSH, activează adenilat ciclaza, induc hipertrofia și hiperplazia tiroidiană,
amplifică vascularizația și determină creșterea ratei de sinteză a hormonilor tiroidieni(1,2,14,15)
În prezența unei stări de „permisivitate” imunologică, o injurie tiroidiană poate d etermina
inițierea bolii tiroidiene autoimune. Aceste „injurii” pot fi reprezentate de diverși factori cum ar fi
tiroidita cronică limfocitară, fumatul, radiațiile externe, unele medicamente (de ex. litiul), iodul
radioactiv. În urma leziunilor tiroidiene se eliberează o serie de antigene tiroidiene care duc la
activarea limfocitelor T CD4+ autoreactive, rezultând o amplificare atât a răspunsului imun
umoral, cât și a celui celular, îndreptat împotriva antigenilor cum ar fi cel reprezentat de receptorul
pentru TSH, tiroglobulină și tiroid peroxidază. Limfocitele T circulatorii activate infiltrează orbita,
probabil ca rezultat al stimulării fibroblastelor de către moleculele de adeziune limfocitară în urma
interacțiunii cu limfokinele circulatorii sau imunogl obulinele. Prezentarea antigenelor
crossreactive tiro -orbitare de către macrofagele și fibroblastele retroorbitare determină în
continuare activarea răspunsului autoimun local(14,15)
3.3.2. Fiziopatologie
Tireotoxicoza din boala Graves este datorat ă producț iei excesive de anticorpi care se leagă
de receptorul TSH -ului. Aceste imunoglobuline cu efect stimulator tiroidian (TSIs -Thyroid –
stimulat ing imunoglobulins) cresc secreț ia de hormoni tiroidieni și stimulează creșterea celulelor
tiroidiene. Oftal mopatia este rezultatul infiltrării mușchilor extraoculari cu limfocite și
mucopo lizaharide consecutiv unei reacț ii inflamatorii. Reacția inflamatorie care stă la baza
modific ărilor oculare din boala Graves are probabil drept cauza sensibilizarea limfocitelor la
antigeni prezenți atât în mușchii orbitali cât și în tiroidă .
37
3.3.3. Semne și simptome
Poate asocia una sau mai multe din urmăroare le trăsă turi clinice :
-gușa constituie unul din cele mai caracteristice semne ale bolii Basedow. Tiroida poate fi
moale, difuză (mărirea ambilor lobi și a istmului tiroidian) sau fermă, nodulară, în funcție de
vechimea gușii. În adenomul toxic, gușa se dezvoltă progresiv și este formata dintr -un nodul, de
consistență ferma, mai rar din mai mulți noduli. La început, gușa este dependentă de hormonul
tireotr op, dar ulterior devine autonomă , secretâ nd cantit ăți apreciabile de hormoni tiroidieni. Se
complică adesea cu insuficien ță cardiacă și fibrilaț ie
atrială ;
-tirotoxicoza ;
-afectare ocular ă de diferite grade, de
la lăcrimare, protruzia globilor oculari, până la
pierder ea vederii consecutiv afect ării nervului optic ;
-mixedemul pretibial (dermopatia tiroidiană )
este prezentă la 2-3% dintre pacienț ii cu boala
Graves Basedow și constă în infiltrarea
tegumentului, infiltrare care nu păstrează godeu
după presiune. Onicoliza,caracterizată prin
exfolierea unghiilor, este frecvent ă la pacienț ii cu
boala Graves.
Figura 4
Cuprinde constant triada simptomatic ă: sindrom tireotoxic -gușă- oftalmopatie, la care
se pot adaugă acropachia (îngroș are a extremit ăților degetelor mâinilor și picioarelor) și
mixedemul pretibial (dermopatia infiltrativă ). Manifestările specific ale bolii Basedow sunt:
1. gușa difuză hiperfuncțional ă;
2. dermopatia;
3. oftalmopatia;
1.Gu șa difuză hiperfuncț ională -poate fi asim etrică și lobulară . Depistarea unui freamat la
nivelul glandei tiroide indică de obicei prezenț a tireotoxicozei, însa acest semn este uneori prezent
și în alte forme. Diagnosticul diferenț ial se face cu murmurul venos și suflul carotidian.La palparea
tiroid iană poate fi depistat un lob piramidal mărit.
2.Dermopatia se manifestă de regulă la nivelul părții posterioare a picioarelor fiind
denumită mixedem pretibial (nu lasă godeu). Acesta este un fenomen tardiv care apare la
aproximativ jumătate din pacienț i în stadiul activ al tireotoxic ozei și teoretic la toti pacienț ii cu
oftalmopatie. Dermopatia (manifestări ale tegumentelor și fanerelor) este caracterizată prin
ingroș area dermului, acesta fiind infiltrat cu limfocite, mucopolizaharide hidrofile, metacromatice
precum și prin:
-tegumentele sunt catifelate, calde , umede, fine, eritematoase (roșeața în special la emoț ii
în regiunea anterioa ră a gâtului și toracelui);
38
-uneori este prezent dermatografismul tegumentar (manifestare alergic ă, caracterizată
prin prezenț a dungilor roșii și adesea pruriginoase de diferite mărimi care apar și dispar aleator pe
suprafața tegumentelor -este cunoscuta și sub denumirea de urticarie factice);
-hiperpigmentare la nivelul zonei periorbitare (semnul Jellinek), precum și la nivelul
coate lor,mâ inilor sau hiperpigmentare difuză ;
-vitiligo;
-alopecie (pilozitate a la nivelul scalpului este scazută , fină, foarte friabilă );
-pilozitatea corporală este fină și mult redusă ;
-unghiile se subțiaza, devin moi, friabile și lucioase.
3. Oftalmopatia se caracterizează printr -un infiltrat inflamator la nivelul continutului
orbitei (care respectă globul ocular) cu limfocite, plasmocite și mastocite. Aceasta mai este
caracterizată și prin urmăroarele :
-Oftalmopatia reprezint ă retracț ia pleoapei superioare care determină
descoperirea unei porțiuni mari a sclerei conferind pacientului o privire fixă, temă toare ce creează
impresia unei aparente exoftalmii.
– Aceasta determină întârzierea coborâ rii pleoa pei superioare în realizarea mișcarilor
determinâ nd asinergi smul ocular palpebral. Cauzele acestui mecanism sunt reprezentate de
spasmul mușchiului ridică tor al pleoapei superioare datorită activit ății crescute a sistemului nervos
simpatic.
– Corneea are suprafața umedă și lucioasă .
– Exoftalmia aceasta constă în proeminen ța globilor ocular i însoțită de deschiderea
exagerată a fantei palpebrale. Exoftalmia este frecvent bilateral ă și foarte rar se întâlnește
unilateral. Privirea în acest caz este fixă și datorită deschiderii exagerate a fantei palpebrale ochii
lacrimează și vederea este dubla (diplopie). Uneori exoftalmia poate progresa către forma malignă ,
insta lăndu-se pierderea vederii. Când exoftalmia progreseaza rapid și devine principalul motiv de
îngrijorare în boala Basedow, este denumită exoftalmie progresivă , iar dacă este severă ,este
denumit ă exoftalmie malignă . Termenul de oftalmop legie exoftalmică se referă la slăbiciunea
mușchilor oculari care produce o alterare a privirii în sus, strabi sm convergent cu grade diferite de
diplopie.
.- Congestia conjunctivei care este mai intensă spre marginea de circumscriere a pleoapei
însotita de hipersecreț ie lacrimală .
-Semnul plafonă rii -limitarea mișcării în sus a globilor ocular i la un anumit prag.
-Oftamoplegie -incapa citatea ochilor de a executa mișcari.
-Uneori este prezent nistagmusul -mișcări sacadate ale globilor oculari în depla sarea lor
rotatorie în plan orizontal sau vertical.
Oftalmopatia infiltrativă în boala Basedow poate fi împărțită în doua compone nte:-semne
spastice privire fixă, încetinirea mișcarii pleoapelor și retractia pleoapelor ;-semnele mecanice ,
ptoza palpebrala cu oftalmopatie (paralizie a mușchilor motori ai unui ochi) și oculopatie
39
congestivă caracteri zată prin chemosis (umflarea sau edemaț ierea conjunctivei), conjunctivita,
nevrita optică și atrofie optică .
Cele mai frecvente manifest ări clinice ale tireotoxicoz ei sunt : labilitatea emotională ,
nervozita te, tremor, insomnie, transpiraț ie excesivă și intoleranț ă la căldură precum și
creșterea peristaltismului intes tinal.De aseme nea scăderea ponderala este obișnuită și în pofida
menținerii sau creșterii apetitului. Este prezentă și slăbiciunea musculatu rii proximale cu
diminuarea forței,manifestată adesea prin dificultate la urcarea scărilor. La femeile aflate în
periomenopauză există tendinț a de apariț ie a oligomenoreei (scăderea fluxul sanguin al ciclului
menstrual) și amenoree (absența ciclului menstrual) . De obicei simptomatologia dominată de
nervozitate este prezentă la tineri în timp ce la vârstnici predomină simpt omatologia
cardiovascular ă (agravare a anginei pectorale, insuficienț a cardiacă , palpit ații, dispnee) și
oftalmologică . Semnele și simp tomele cardiovasculare în tireotoxicoză sunt urmăroarele:
tahicardie sinusală permanentă (accelerarea ritmului cardiac, ajungând până la 100-120
bătăi/minut chiar și în somn). Funcția cardiacă poate fi uneori sever afectată , cordul nemaiputâ nd
asigura necesarul de oxigen pentru țesuturi (insuficienț a cardiacă ).
3.3.4. Diagnostic
– TSH scăzut
– fT4 crescut
– T3 crescut
– anticorpii anti -receptor TSH(TRAb) prezenți în număr foarte mare
3.3.5. Tratamentul
1. tratamentul tireotoxicozei
Se realizează cu antitiroidiene de sinteză:Thyrozol, Propiltiouracil. se începe cu doza
maximă care se reduce progresiv la intervale scurte de timp în funcție de ameli orarea
simptomatologiei.
2. tratamentul patogenic.
Se realizează cu corticoterapie ce au efecte imunodepresive și de inhibare a conversiei T4 -T3.
3. tratamentul exoftalmiei
Se recomandă evitarea frigului, expunere la lumină puternică(protecție cu ochelari
heliomați) și a poziției declive a capului în somn. Se utilizează picături cu propranolol 2% su metil
celuloză(lacrimi artificiale) pentru umectarea corneei. Corticoterapie sistemică și locală.
Radioterapie orbitară.
40
3.4 Tiroidita cronică autoimună Ha shimoto
3.4.1. Etipatogenie
Boala e mai frecventă la femei (aproximativ 1 din 8 femei e afectată), mai rară la bărbați.
Pe un fond genetic preexistent ( predispoziția pentru boală se transmite în cadrul familiei,
de obicei pe linie feminină) acționează un facto r declansator (stres, sarcină, naștere, avort, perioada
pubertății sau menopauză, aport excesiv de iod (alimentar, Spirulină, Jodid, vitamine ce conțin iod,
substanțe de contrast, amiodaronacordarone, interferon, etc.)ce determina debutul bolii .
În sânge apar anticorpi îndreptați împotriva glandei tiroide (ATPO, Anti Tiroglobulina), ce
determină o inflamație cronică a acesteia și în timp, distrugerea ei. Astfel, glanda tiroidă nu mai
poate produce suficienți hormoni, instalându – se hipotiroidismul (insufic ienta hormonilor
tiroidieni).
Hipotiroidismul odata ce s -a instalat, e:
o definitiv (pe toată durata vieții),
o ireversibil (nu se ameliorează în timp ci se agravează prin distrucția tiroidiană
progresivă),
o necesita tratament substitutiv hormonal și supraveg here endocrină permanentă,
pentru tot restul vietii.
Tiroidita Hashimoto poate evolua și cu hipertiroidism (rar, in special la debutul bolii)
atunci când un număr foarte mare de anticorpi distrug o masă mare de celule tiroidiene eliberând
în circulația sa ngvină un exces de hormoni tiroidieni. Hipertiroidismul, dacă apare, e de regulă
ușor, pasager (durează 1 -3 luni) și nu necesită tratament, el rezolvându – se de la sine. În urma unui
puseu de hipertiroidism, după o scurtă perioadă de eutiroidie (funcție ti roidiană normală), se va
instala hipotiroidismul care e permanent.
3.4.2. Semne și simptome
De obicei semnele bolii lipsesc, ea fiind o descoperire întâmplătoare, cu ocazia unui consult
medical pentru o altă afecțiune sau a unei ecografii. Cel mai frecvent boala e descoperită în faza
de eutiroidie adică, când funcția tiroidiană e încă normală (TSH, FT4 normale), deși anticorpii sunt
prezenți în sânge (pozitivi). Dacă boala e descoperită în faza de hipotiroidie, semnele pot fi
variabile ca număr și intensitate în funcție de severitatea deficitului hormonal: astenie (oboseala)
nejustificată, intoleranță la efort, somnolență, tendința la îngrășare, tulburări de memorie și
concentrare, labilitate emoțională, caderea parului, edeme (umflături) ale pleoapelor, mâinilor și
picioarelor, retenție exagerată de apă în organism, intoleranță la frig, puls scăzut (bradicardie),
apetit variabil, grețuri, dureri abdominale, tulburări ale ciclului menstrual, tulburări de dinamică
sexuală, impotență, infertilitate etc.. Câștigul pon deral (îngrășarea) din hipotiroidism e minor, între
3-7 kg maximum, cauza fiind retenția de apă și încetinirea metabolismului, reversibile sub
tratament hormonal. Semnele hipertiroidiei (hashitoxicoză) sunt de obicei puține și reduse ca
amploare: agitație psihomotorie, insomnii, palpitații (tahicardie, fibrilație atrială), rareori scădere
41
ponderală. Aceste simptome pot fi cauzate și de un tratament excesiv (doza prea mare) de hormoni
tiroidieni.
3.4.3. Diagnostic
Analizele de sânge ce pun diagnosticul de tiroidit ă Hashimoto sunt anticorpii anti TPO și
anticorpii anti Tiroglobulină. Dacă aceștia sunt pozitivi, nu mai e necesară dozarea lor pe parcursul
bolii pentru că, deși valoarea lor va varia, această variație nu are nici o semnificație clinică. Pentru
a vedea d acă glanda tiroida produce suficienti hormoni se masoara din singe cantitatea de hormoni
tiroidieni TSH, FT4. Normofuncția (glanda tir oida produce suficienti hormoni) însemnă eutiroidie
(TSH, FT4 normale). Hipofuncția (insuficienta hormonilor tiroidieni) semnifică hipotiroidie (TSH
crescut, FT4scazut). Hiperfuncția (excesul de hormoni tiroidieni) însemnă hipertiroidie (TSH
scazut, FT4cre scut). Ecografia tiroidiană evidențiază modificările specifice pentru inflamația
cronică a glandei tiroide (aspect inomogen, hipoecogen, pseudonodular).
3.4.4. Tratament
Tiroidita Hashimoto fiind o boală autoimună nu are tratament cauzal (care să o vindece, să
facă să dispară din sânge anticorpii care o produc). În urmă cu mai mulți ani au fost testate
tratamente imunosupresoare (cu hormoni corticosteriozi, prednison) care însă au fost abandonate
nefiind eficiente pe termen lung. Odata instalată boala, ea e ireve rsibilă, nu se vindeca niciodata.
Singurul lucru care poate fi tratat e hipotiroidismul (lipsa hormonilor tiroidieni). Hipotiroidismul
se trateaza cu hormoni tiroidieni, ce vor inlocui hormonii pe care glanda nu ii mai poate produce.
Aceștia vor fi adminis trați sub formă de tablete (Euthyrox, L – Thyroxină, Novothyral ), în doze
variabile, stabilite de medicul endocrinolog în funcție de dozările hormonale și de aspectul clinic –
simptomele pacientului.
3.5. Miastenia gravis
Miastenia gravis (MG) este o afecțiun e autoimună caracterizată printr -o tulburare a
transmisiei NM datorită unui bloc NM postsinaptic indus de scăderea numărului de receptori Ach
și manifestată clinic prin oboseală excesivă la efort, ameliorată de repaus sau administrare de
anticolinesterazic e.
3.5.1. Etiopatogenie
Originea autoimună a misteniei este argumentată de prezența în ser a Ac. anti -AchR,
antimușchi striați, antitimus, antitiroidieni, antistomac, antifactori intrinseci. De asemenea
asocierea frecventă a miasteniei cu alte boli autoimune: boa la Hashimoto, ARJ, LES, anemie
pernicioasă, polimiozite.
3.5.2. Semne și simptome
Simptomul dominant este oboseala musculară variabilă în cursul zilei (seara mai
accentuată), accentuată de efort, ameliorată de repaus și administrarea de prostigmin. Debutul este
insidios.
42
Musculatura oculomotorie este precoce interesată cu ptoză palpebrală bilaterală (mai
accentuată unilateral) + strabism + diplopie (fără anomalii pupilare – musculatura intrinsecă este
cruțată). Diminuarea forței de ocluzie a orbicularului pleoape lor cu atingere mai întinsă a
musculaturii faciale dă uneori aspect de dipareză facială.
Afectarea musculaturii faringo -laringiene determină tulburări de fonație (voce disfonică,
nazonată ce revine la normal după repaus), tulburări de deglutiție pentru li chide (refluarea
lichidelor pe nas) și pentru solide, tulburări de masticație, care se agravează la sfârșitul mesei.
Faciesul miastenic: imobil, inexpresiv, cu trăsături șterse este trist, obosit; bolnavul nu
poate fluera, sufla, are gura întredeschisă.
Atingerea musculaturii membrelor predomină proximal la nivelul centurilor (centura
scapulară), ceea ce dă aspect pseudomiopatic cu dificultate în a se ridica, a urca scările.
Musculatura axială este afectată, în special cervicală cu căderea capului.
Muscu latura abdominală, intercostalii și diafragmul agravează prognosticul prin tulburări
respiratorii.
Clinic fenomenul miastenic se evidențiază prin proba de efort: bolnavul va face mișcări
repetate de ocluzie palpebrală sau de abducție a brațelor și genufle xiuni.
În forma oculară etiologia ptozei palpebrale poate fi afirmată prin testul gheții: o bucățică
de gheață pe o pleoapă închisă timp de 3 -4 min., ptoza dispare în miastenie.
ROT sunt normale.
3.5.3. Diagnostic
-testul la tensilon: la copilul de 3 -5 ani se administrează 5mg iv; după 1 minut apare
ameliorare tranzitorie a forței musculare. Neostigmina 05 -1,5mg im ameliorează forța musculară
în 10 -15 minute, atingând maximum la 30 minute.
O serie de afecțiuni pot da un test fals pozitiv: MG indusă de medicame nte, botulism, gliom
de trunchi cerebral, sindrom Guillain -Barre.
-prezența Ac anti -AchR în ser este cel mai simplu test diagnostic în MG juvenilă.
-bilanț imunologic (toți Ac)
-EMG (relevă fenomen ,,decremențial” = diminuarea progresivă a amplitudinii
potențialelor evocâte după stimularea repetitivă a nervului).
-radiografie torace + CT + RMN mediastin hiperplazie timică sau timom.
Diagnostic pozitiv: oboseală excesivă la efort ameliorată de repaus și admistrarea de
prostigmin intramuscular.
3.5.4. Tratamentul: simptomatic, imunologic și chirurgical.
În miastenia oculară tratamentul este simptomatic cu anticolinesterazice.
43
1. Medicația anticolinergică se administrează cu 1/2 oră înaintea mesei.
Prostigmin (neostigmin, miostin) 1cp=15mg;
Piridostigmin (mestinon) 1c p=60mg, efect 4 ore.
Mestinon 15 mg de 2 -3 ori/zi pentru un copil de 3 -8 ani.
Neostigmină 5 -15mg la 6 ore.
Anticolinesterazicele sunt tratamentul de bază în MG.
Pierderea eficacității anticolinesterazicelor în cursul bolii se datorează alterării mucoasei
intestinale indusă de medicația respectivă.
2. Medicație imunosupresoare:
Prednison oral 1mg/kg/zi; se obține ameliorare după 2 săptămâni ce devine maximă la
3 luni. Ameliorează slăbiciunea musculară.
azatioprina (Imuran) 2 -3mg/zi, ciclofosfamida 2mg/zi ; ciclosporina 4 -5 mg/kg/zi
(toxicitate renală, HTA).
3. Plasmafereza scade nivelul Ac anti -AchR și este folosită în cazul pacienților ce nu
răspund la alte forme de tratament:
pentru ameliorarea funcției respiratorii înaintea timectomiei
pentru a grăb i remisiunea după timectomie.
4. IGIV sunt folosite în asociere cu steroizii și plasmafereza la pacienții cu semne bulbare.
3.5 Sindromul antifosfolipidic
3.5.1 Etiopatogenie
SAFL reprezintă o stare de hipercoagulabilitate (trombofilie) indusă prin mecanism
autoi mun, prin intermediul proceselor declanșate de prezența AAFL. În acest cadru trebuie
menționați facorii declanșatori și cei favorizanți.
Factorii declanșatori sunt reprezentați de activarea de către AAFL a celulelor endoteliale,
monocitelor și trombocitelo r, interacțiunea acestora cu proteine ale coagulării și cu sistemul
complement.
Activarea celulelor endoteliale reprezintă, probabil, cel mai important eveniment în
patogeneza SAFL. Aceasta se declanșează prin intervenția AAFL cu activitate anti -B2Gp1.
Celulele endoteliale activate cresc producerea moleculelor de adeziune, precum și a factorului
tisular. Concomitent, ele își pierd funcția fiziologică de suprafață non -trombogenică, deoarece pe
fața externă a membranei celulare sunt exteriorizate fosfolipidel e anionice situate în mod normal
pe fața internă a endoteliului vascular, care devin ținte pentru AAFL circulanți.
Factorilor declanșatori li se adaugă intervenția unor factori favorizanți, care pot stimula
apariția fenomenelor procoagulante sau numai a SA FL. Astfel:
44
– Anticoncepționalele, procainamida, chinina, chinidina, propranololul,
hidralazina, amoxicilina sau medicația psihotropă reprezintă câteva exemple de
medicamente ce se pot asocia cu apariția AAFL, dar mai rar cu SAFL.
– Există o relație cauzală î ntre prezența AAFL și unele infecții produse de virusuri
(ex HIV, virusul hepatitei B), bacterii (Treponema pallidum, Micobacterium
tuberculosis etc) sau protozoare. AAFL care apar în aceste împrejurări nu sunt
de obicei patogeni, totuși sunt citate cazuri de SAFL catastrofic apărute în
cadrul acestor infecții.
– Rolul terenului genetic este încă nedefinit, SAFL nu are un determinism genetic
clar, iar pacienții nu necesită consiliere genetică.
SAFL este o vasculopatie sistemică exprimată prin prezența macrot rombozelor și/sau a
microangiopatiei trombotice (MAT), considerată „marca” anatomopatologică a SAFL.
MAT este definită de următoarele aspecte histopatologice:
– edem endotelial și tromboze intravasculare cu infiltrat celular minim, care
reflectă procesele d e angioendoteliomatoză reactivă și de neoangiogeneză,
– îngroșarea mediei prin depozitare de fibrină și hialin și infiltrare cu celule
miointimale și trombocite, fenomene care reduc lumenul vascular,
– lamina elastică internă intactă și
– lipsa semnelor de va sculită sau perivasculită, deși, uneori poate fi prezent un
infiltrat inflamator nesemnificativ.
3.5.2 Semne și simptome
Sindromul antifosfolipidic (SAFL) este o trombofilie dobândită, cu patogeneză autoimună,
caracterizată prin asocierea unor manifestări clin ice caracteristice cu prezența în sânge a
anticorpilor îndreptați împotriva fosfolipidelor membranale. Manifestările sale clinice sunt
consecința trombozelor venoase sau arteriale ale vaselor mari sau medii (macroangiopatie
trombotică) și/sau mici: arterio le, capilare sau venule (microangiopatia trombotică, MAT). MAT
poate apărea asociată cu macroangiopatia trombotică sau ca singură manifestare a SAFL.
Deoarece afectează sectorul vascular, SAFL este încadrat în grupul vasculopatiilor sau al
bolilor reumatov asculare. Trebuie subliniat faptul că că SAFL nu este o vasculită, definită ca
inflamația peretelui vascular, care determină frecvent necroza acestuia. Bolnavii cu SAFL totuși,
pot avea concomitent o vasculită în două situații:
– o vasculită secundară unei boli de colagen asociate cu SAFL secundar (ex LES)
și
– o vasculită primitivă produsă concomitent cu SAFL primar, dar fără nicio
relație patogenică cu acesta.
SAFL se poate întâlni sub mai multe forme:
– SAFL primar, de sine stătător, care nu coexistă cu nic io altă boală.
– SAFL secundar unei alte boli (ex LES, sindrom Sjogren sau alte colagenoze).
45
– SAFL catastrofic, cu manifestări severe evoluție gravă, cu afectarea a două sau
trei organe, frecvent asociat cu MAP și mortalitate însemnată (în jur de 50%).
– SAFL seronegativ, în care sunt prezente tromboze caracteristice, macro – sau
microangiopatice, dar lipsesc anticorpii utilizați ca și criteriu de clasificare.
Frecvența SAFL în populația generală nu este cunoscută cu exactitate, pentru că lipsesc
studiile epidemiologice sistematice, dar se apreciază că anticorpii specifici ar fi prezenți la 1 -5%,
mai frecvent la vârstele extreme și la femei. Aceștia sunt decelabili la aproximativ o treime dintre
persoanele care suferă de tromboze arteriale, „centrale” (ex infarct miocardic) sau ale membrelor,
sau de tromboze venoase. Patologia imunoinflamatoare este cea în care prezența acestei anomalii
imunologice este cea mai răspândită.
Tabel X. Frecvența anticorpilor antifosfolipidici în boli reumatologice autoimune
Diag nostic AAFL prezen ți
Lupus eritematos sistemic 30-50%
Sindrom Sjogren 40-42%
Artrită reumatoidă 32-34%
Artrită psoriazică 28-30%
Sclerodermie sistemică 24-25%
Boală mixtă de țesut conjunctiv 20-22%
Sindromul Behcet 20%
Polimialgie reumatică
Tablou clinic al SAFL este deosebit de polimorf și alături de cel al LES, cu care se asociază
uneori, reprezintă cel mai bun exemplu de boală autoimună sistemică. Manifestărilor trombotice
clasice li asociază adesea și altele, în care substratul trombotic nu a fost demonstrat, dar care sunt
sugestive pentru oricare sistem sau aparat afectat în cadrul SAFL.
46
SAFL este „un mare imitator”, prin polimorfismul și răspândirea manifestărilor sale, care
se combină între ele și se asociază cu altele, în cele mai diferite și deconcertante modalități.
Principalele determinări ale sindromului sunt cele renale, nervoase, oculare, cardiace, hepatice,
pulmonare, sanguine, obstertricale și cutanate.
Manifestări renale
Afectarea renală apare la 30% dintre bolnavii cu SAFL, atât în forma primară, cât și în cea
secundară, precum și în formele zise catastrofice ale acestora.
Substratul lezional al manifestărilor renale din SAFL sunt: stenoza arterei renale distal de
ostium, tromboza arterei renale, tromboza venei renale și nefropat ia, care poate fi difuză sau focală.
Aspectul histologic este identic în forma primară a sindromului, cât și în cea secundară bolii lupice.
Nefropatia poate fi acută sau cronică:
– leziunile acute sunt reprezentate de MAT, exprimată prin prezența trombilor d e
fibrină, fără conținut de imunoglobuline, prezenți deopotrivă în glomeruli,
arteriolele aferente și arterele interlobulare,
– leziunile cronice constau din hiperplazia fibroasă a intimei și atrofia corticală
focală, care urmează infarctelor corticale repe tate și se însoțesc de alte leziuni
multiple parenchimatoase și vasculare caracteristice – arterioloscleroza și
arterioscleroza.
Aspectul clinic este dominat de hipertensiunea arterială, care este manifestarea cea mai
frecvent întâlnită în nefropatia SAFL. Proteinuria este de obicei de rang subnefrotic, dar nu
obligatoriu, fiind însoțită de regulă de hematurie. Insuficiența renală este mai ales cronică, dar
poate fi și acută, chiar rapid progresivă
Manifestările nervoase
Afectarea sistemului nervos este u na din cele mai invalidante din cadrul SAFL. Ischemia
arterială cerebrală este cea mai frecventă dintre afectările arteriale și este singura manifestare
neurologică acceptată ca și criteriu de diagnostic al SAFL.
Se discută despre fenomenele neurologice no n-trombotice asociate, semnificativă statistic,
cu prezența AAFL (tulburări cognitive, migrenă, coree, sindrom vertiginos, epilepsie). Cauza
acestora este cu mare probabilitate MAT, dar se vorbește și despre o posibilă agresiune directă a
AAFL asupra celul elor nervoase.
Manifestări cardiace
Incidența leziunilor cardiace in SAFL este de circa 40%, dar manifestările clinice ale
acestora apar numai la 10% din cazuri. Mai jos sunt prezentate principalele afectări cardiace din
SAFL.
Leziunile valvulare par a fi produse prin acțiunea directă a AAFL, pentru că prezența lor
se corelează cu anomalia serologică. Îngroșarea valvulară, cea mai frecventă leziune cardiacă din
SAFL (fie acesta secundar LES sau primar), este situată de obicei la baza sau mijlocul valvulei
47
mitrale, antrenează rareori consecințe hemodinamice și este depistabilă numai ecografic. Există
posibilitatea afectării multivalvulare.Vegetațiile valvulare sunt mai frecvent întâlnite la pacienții
cu LES si AAFL (endocardita Libman -Sacks). Aceast tip de af ectare este intens sugestiv pentru
diagnostic.
Infarctul miocardic. AAFL reprezintă un factor independent de risc pentru ateroscleroză.
Infarctul miocardic apare la 5,5% din pacienții cu SAFL primar și la 9% din cei cu SAFL secundar
LES. Există corelație î ntre prezența AAFL și ocluzia by -pass-urilor coronariene sau restenozarea
după angioplastie.
Tromboza intracardiacă apar foarte rar în cadrul SAFL și necesită diagnostic diferențial cu
tumorile intracardiace (ex mixomul). Antrenarea trombilor în circulația arterială produce embolii
la distanță.
Manifestări hepatice
Afectarea ficatului se poate asocia cu SAFL sau numai cu prezența AAFL.
Bolile hepatice în care pot fi prezenți AAFL sunt: hepatitele cu virus B (22,2%) sau C
(42,8%), ficatul alcoolic (48 -81%), hepatita autoimună asociată cu LES sau ciroza biliară
primitivă. Bolile hepatice asociate cu SAFL sunt: infarctul hepatic, hipertensiunea portală non –
cirotică, sindromul Budd -Chiari, tromboza venei porte, precum și sindroame mai rare cum ar fi
sindromul H ELLP, dilatația (idiopatică?) a sinusoidelor hepatice și hiperplazia nodulară
regenerativă.
Dilatarea sinusoidelor hepatice constă din lărgirea capilarelor hepatice, care poate afecta
lobulul hepatic în întregime sau numai în anumite porțiuni ale sale. Hip erplazia nodulară
regenerativă constă din înlocuirea parenchimului hepatic prin noduli hiperplazici benigni, fibroza
fiind absentă sau minimă. Dintre acestea, ultimele două pot fi regăsite mai frecvent în tabloul clinic
al SAFL.
Manifestări hematologice
Afectarea hematologică întâlnită în cadrul SAFL se manifestă sub forma trombozelor sau
a altor evenimente clinice. Manifestarea clinică definitorie pentru SAFL o reprezintă trombozele
arteriale și/sau venoase, de cele mei multe ori cu caracter recurent. Aces tea sunt, în ordinea
frecvenței:
– trombozele venoase pe venele superficiale ale membrelor inferioare, venele
profunde (cavă inferioară sau superioară) și venele viscerale (renale,
mezenterice, portă, hepatice) și
– tromboze arteriale: cerebrale, retiniene, coronare, mezenterice, aortă, arterele
extremităților.
Alte manifestări hematologice întâlnite în SAFL sunt cele de citopenie:
Trombocitopenia, datorită frecvenței cu care este întîlnită, a constituit inițial un criteriu de
diagnostic, la care ulterior s -a renunțat. Numărul trombocitelor ajunge rar la valori foarte reduse,
48
care sa aibă consecințe clinice (sângerări secundare). Este foarte asemănătoare cu trombocitopenia
din purpura trombocitopenică idiopatică și se pare că se produce datorită activării tr ombocitare
prin AAFL, precum și anticorpilor anti -glicoproteine trombocitare. Consumul lor exprimă
activarea mecanismelor patogenice ale SAFL, astfel că apar tromboze în condiții de trombopenie.
Anemia hemolitică autoimună este mult mai rară, iar patogenia este neclară.
Purpura trombotică trombocitopenică, sindromul hemolitic -uremic și sindromul HELLP
(vezi mai sus) pot apărea ca manifestări ale SAFL, prin mecanisme microangiopatice. Neutropenia
sau pancitopenia prin necroză medulară apar rar.
3.5.3 Diagnostic
Anticorpii antifosfolipidici
Până în prezent, au fost caracterizați peste 25 de AAFL, de mare heterogenitate, ceea ce
reprezintă un risc de supra – sau subdiagnosticare a SAFL. Din punct de vedere clinic, numai trei
câtegorii sunt obligatorii pentru identif icarea bolii: anticorpii anti -cardiolipină (AACL),
anticoagulantul lupic (AL) și anticorpii anti -beta-2-glicoproteina 1 (AAb2Gp1). Antigenele
specifice pentru aceștia sunt fosfolipidele anionice, cationice și neutre prezente la nivelul
membranei celulare s au in compartimente intracelulare și complexele fosfolipide/sulfatide
proteine cofactor.
Tabel XI. Anticorpi cu semnificație în sindromul antifosfolipidic
Anticorpi Substratul antigenic
Anticardiolipinici
(Fosfolipide anionice, cationice și neutre) Difos fatilglicerol (cardiolipină)
Fosfatidilserină
Fosfatidilglicerol
Fosfatidilinozitol
Fosfatidilcolină
Fosfatidiletanolamină
Anticoagulant lupic
(Proteine cofactor, fracțiuni ale
Complenetului, lipoproteine serice) Trombină
Proteină C a coagulării
Proteină S
Anexina V
Kininogen
Factorul H complement
49
Fracțiunea C4
Activatorul tisular al plasminogenului
LDL oxidate,
HDL Apolipoproteina A1
Anti-beta glicoproteina 1 (Proteionă
cofactor) Beta2 -glicoproteina 1
Anticorpii anti -cardiolipină
Acești a sunt anticorpi anti -fosfolipide anionice, cationice și neutre. Testul pentru AACL
este unul foarte sensibil, dar cu specificitate mai redusă, care este pozitiv atât în SAFL (primar sau
secundar), unde semnifică riscul de tromboze arteriale (cerebrale, co ronariene, periferice) cât și în
variate infecții (sifilis, hepatită C, tuberculoză, HIV, febra Q etc.). Există două câtegorii de AACL:
– AACL dependenți de B2Gp1, care sunt patogeni, se asociază cu SAFL și
însoțesc VDRL fals pozitiv și
– AACL independenți de B2Gp1, care apar după infecțiile amintite mai sus sau
după vaccinări, se însoțesc de VDRL fals pozitiv, pot dispărea după 6 -12 luni
și reacționează numai cu cardiolipina, nu și cu alte fosfolipide anionice.
AACL reprezintă un grup heterogen de anticorpi, aparținând izotipurilor IgG, IgM și IgA
de imunoglobuline. Cel mai frecvent, SAFL se asociază cu izotipul IgG, a cărui prezență are
semnificație dacă este demonstrată de cel puțin două ori la un interval de 12 săptămâni. Izotipul
IgM apare mai ales la pers oane cu infecții bacteriene sau virale. Semnificația izotipului IgA, deși
controversată, pare a fi similară cu celorlalte în ceea ce privește trombogenitatea, mai ales la
pacienții cu LES.
Cercetarea AACL se bazează pe tehnica ELISA și trebuie să fie canti tativă, nu numai
calitativă. Valorile se exprimă în unități de fosfolipide (PL) corespunzătoare fiecărui izotip: GPL,
MPL respectiv APL, iar interpretarea rezultatelor se face astfel:
– valorile înalte ≥ 80 unități (GPL sau MPL) semnifică un risc trombogen m axim
(probabilitate 75%), iar la persoane asimptomatice exprimă un risc crescut de
tromboze în viitor,
– valorile medii, ≥ 40 și < 80 unități (GPL sau MPL) sau peste 99% se corelează
cu un risc semnificativ (20%),
– valorile GPL > 60 sunt un predictor putern ic al coexistenței anticoagulantului
lupic și a AAb2Gp1 iar
– valorile < 20 unități pentri oricare PL au o probabilitate redusă de asociere cu
tromboze (7%).
50
Anticorpii anti -beta2 -glicoproteina 1
B2Gp1 este o glicoproteină cu afinitate pentru fosfolipide ș i funcționează ca un
anticoagulant natural. AAb2GP1 reprezintă o populație heterogenă de autoanticorpi IgG, IgM sau
IgA identificabili în sânge prin metoda ELISA.
Majoritatea studiilor publicâte până în prezebt au stabilit că:
– AAB2Gp1 au o specifcitate ma i mare pentru diagnosticul SAFL decât AACL,
– aceștia pot fi singura specie de AAFL, prezentă în sângele a aproximativ 10%
din pacienții cu SAFL și
– reprezintă, alături de alți AAFL un criteriul de clasificare a acestui sindrom
(izotipurile IgG și IgM).
Relația dintre prezența anticorpilor antifosfolipidici și riscul producerii trombozelor
Stratificarea riscului de tromboze în funcție de prezența AAFL este o problemă încă intens
discutată. Deocamdată se consideră următoarele:
– cel mai puternic predictor al trombozelor este prezența AL,
– persistența timp de 12 săptămâni numai a ACL reprezintă un risc important de
tromboze,
– dacă la un pacient sunt prezenți mai mulți AAFL – AL, AACL la titruri mari
sau AAb2Gp1 – există un risc mare de evoluție severă a SAFL.
51
Capitolul 4. Bolile autoimune și sarcina
4.1 Particularități ale artritei reumatoide în sarcină
Artrita reumatoidă este singura boală autoimună de țesut conjuctiv despre care majoritatea
studiilor susțin faptul că evoluția se îmbunătățește pe par cursul sarcinii. Studiile spun că 70 -75%
dintre paciente au o ameliorare a bolii pe durata sarcinii. Are o evoluție progresivă începând cu
primul trimestru de sarcină, maximul fiind atins în ultimul trimestru. Apare o ameliorare chiar și a
manifestărilor e xtraarticulare., iar un sfert dintre paciente au intrat în remisiune. Aceasta remisiune
este de scurta durată. Peste 90% dintre paciente au o reactivare a bolii in primele 6 -8 luni post
partum.
Ameliorarea clinică a artritei reumatoide nu se însoțește și de modificări ale nivelelor de
anticorpi antipeptide ciclice citrulinate și a factorilor reumatoizi. Pacientele ce au anticorpii
antipeptide ciclice citrulinate și factorii reumatoizi negativi au șanse mai mari de a obține o
ameliorare a bolii pe perioada sarcinii. Principalul mecanism prin care se produce această
ameliorare a bolii constă în comutarea răspunsului imun din celular în umoral.
La pacientele ce au intrat în remisiune pe perioada sarcinii s -au mai observat câteva lucruri.
Nivelul seric de imun oglobuline G galactozilate a crescut. S -a ajuns la concluzia că galactozilarea
imunoglobulinelor G diminueaza antigenicitatea dar și proprietățile inflamatorii ale anticorpilor
precum factorul reumatoid. Acest lucru a fost demonstrat pe modele animale.
Alte studii susțin faptul că ameliorarea bolii s -ar datora unor diferențe între antigenele de
tip HLA -II-HLA -DR și HLA -DQ, antigene ale mamei și ale fătului, deci și a răspunsului matern
la antigenele HLA paterne. Explicația acestui lucru este ca după ce sun t prezentate moleculele
HLA fetale ce provin din celulele trofoblastice ce sunt eliberate în torentul sangvin matern sunt
preluate de celulele dendritice și apoi sunt prezentate și moleculele de tip HLA materne. În acest
mod se induce toleranță periferic ă pentru cele doua tipuri de antigene. După naștere dispar celulele
trofoblastice, dispare și toleranța imună, producându -se astfel reactivarea poliartritei reumatoide.
Celulele T supresoare au un rol important deoarece produc o supresie asupra limfocitelo r
T citotoxice. În poliartrita reumatoidă, numărul lor este scăzut și funcția lor este diminuată. În
sarcină are loc o creștere a celulelor T supresoare până la un nivel apropiat de valorile normale,
dar după naștere are lor o descreștere rapidă.
În cazul sarcinilor în care boala este foarte activă există un risc scăzut de prematuritate și
restricție de creștere intrauterină. Majoritate pacientelor cu poliatrită reumatoidă au sarcini cu
evoluție bună, lipsite de complicații.
4.2 Particularitățile lupusului er itematos sistemic în sarcină
Gravidele cu lupus eritematos sistemic au risc crescut de a pierde sarcina în primul și al
doilea trimestru din cauza trombozei placentare. Există studii care afirmă o îmbunătățire în cazul
profilaxiei cu doze scăzute de aspir ină, heparină și cortisteroizi. Tromboza placentei în trimestrul
trei de sarcina conduce la restricție de creștere intrauterină și la deces fetal intrauterin.
52
35-65% dintre gravidele cu lupus eritematos sitemic bine controlot prezintă o acutizare a
bolii p e perioada sarcinii. Majoritatea acutizarilor sunt de intensitate usoară sau moderată și pot fi
tratate cu corticosteroizi.există procente asemănătoare de acutizare în toate cele trei trimestre de
sarcină. Acutizarea lupusului în timpul sarcinii se asociaz ă cu un risc crescut de naștere prematură.
Diagnosticul diferențial al acutizării lupusului eritematos sistemic se face cu preeclampsia
dezvoltată la pacientele cu lupus. Există multe asemănări între cele două afecțiuni. Pentru a
diferenția cele doua afecț iuni se dozează complementul seric. C3 și C4 cu valori normale semnifică
faptul ca pacienta cu lupus eritematos sistemic are preeclampsie, pe când in acutizările lupusului
în sarcină se insoțește de scăderea valorilor C3 și C4.
Tabel X II. Complicațiile ap ărute în acutizarea lupusului eritematos sistemic comparate cu
preeclampsia severă.
Organ/sistem afectat Complicațiile lupusului
eritematos sistemic Preeclampsia severă
Gastrointestinal Hepatită Disfuncție hepatică, creșterea
transaminazelor, edem hepatic
Hematologic Anemie hemolitică,
trombocitopenie CID, anemie hemolitică,
trombocitopenie
Pulmonar Edem pulmonar Edem pulmonar
Renal Înrăutățirea bolii renale Proteinurie semnificativă,
oligurie, insuficiență renală
Neurologic Convulsii, lupus cerebritis Convulsii, modificări vizuale
Cardiovascular Hipertensiune arterială Hipertensiune arterială
53
Gravidele cu nefrită lupică preexistentă au un risc foarte mare de a avea complicații pe
perioada sarcinii. 33% dintre gravidele cu nefrită lupică dezvoltă o a cutizarea a lupusului pe
perioada sarcinii, 25% prezintă o scăderea a RFG -ului iar 10% dintre paciente vor dezvolta o
deteriorare permanentă a funcției renale.
Cei mai importanți factori ce afectează evoluția normală a sarcinilor la gravidele cu lupus
eritematos sistemic sunt:
– Prezență anticorpilor antifosfolipidici
– Antecedente de sarcini neduse la termen
– Activitatea biologică și clinică a lupusului
– Nefropatia lupică complicată cu HTA
– Asocierea lupusului neonatal
Gravidele cu lupus eritematos sistemic pot da naștere unor copii cu lupus eritemotos
neonatal. Aceasta afecțiune apare la 1 din 20.000 de născuți vii și la aproximativ 5% din gravidele
cu lupus eritematos sistemic. Cea mai frecventă leziune este lupusul neonatal cutanat. Se manifestă
la nivelul feț ei și scalpului în primele săptămâni de la naștere. Aceasta leziune este posibil a fi
indusă de expunerea la razele ultraviolete. Din punct de vedere hematologic există multiple
manifestări ale lupusului neonatal precum:
– Leucopenie
– Anemie hemolitică autoi mună
– Trombocitopenie
– Hepatosplenomegalie
Cea mai grava complicație care poate să apară este blocul atrioventricular congenital.
Aceasta afecțiune este cauzată de fibroza endomiocardică suferită de sistemul excitoconductor la
nivelul nodului atrioventricula r. Acest diagnostic este pus in cel de -al doilea trimestru de sarcină
deoarece este detectată bradicardia, 60 -80 bpm. Echocardiografie fetală pune în evidență o
disociere atrio -ventriculară completă și o structură cardiacă fiziologică. În prezent nu există un
tratament pentru blocul atrio -ventricular congenital. De -a lungul timpului au existat numeroase
încercări de tratament pentru aceasta afecțiune cu corticosteroizi, imunoglobuline intravenoase,
plasmafereză, digoxină și combinații ale acestor medicament e. Corticosteroizii administrați mamei
scad riscul de apariție a blocului atrioventricular la următoarele sarcini.
Cei mai importanți factori ce duc la dezvoltarea de complicații în sarcină la gravidele cu
lupus eritematos sistemic sunt:
– Activitatea bolii
– Prezența afectării severe de organ
– Existența anticorpilor antifosfolipidici.
54
4.3 Particularitățile ale bolii Basedow -Graves în sarcină
Frecvența sarciinii la femeile cu boala Basedow -Graves nu depățețte 1%. Dcaă femeia
rămâne însărcinată, fertilitatea femeii cu hipertiroidism fiind scăzută, primul trimestru de sarcină
este un factor agravant al tireotoxicozei. În primul trimestru de sarcină și în travaliu, în absența
tratamentului, există riscul crizei tireotoxice, numită furtuna tiroidiană
Creșterea concent rației de TBG, prin legarea de T4 și T3 reprezintă un mecanism de
protecție, care însă nu este eficient în primul trimestru de sarcină și în travaliu. În tiroitoxicoză cu
mecanism imun are loc o ameliorare a funcției tiroidiene odată cu evoluția sarcinii, în special în
ultimul trimestru de sarcină, proporțional cu scăderea activității anticorpilor împotriva receptorilor
TSH. În travaliu, ca și în perioada post -partum se reactivează sistemul imunocompetent matern iar
boala Basedow -Graves se agravează tranzit oriu sau persistent.
Tireotoxicoză pe perioada sarcinii este asociată cu un risc crescut de insuficiență cardicaă
care este o consecință a suprasolicitărilor în sarcină suprapuse peste starea hiperdinamică indusă
de creșterea hormonilor tiroidieni.
Exacerb area bolii din primul trimestru este explicată prin faprul că β -hCG -ul are un efect
stimulant asupra tiroidei. Răspunsurile imune datorate modificărilor în subseturile de limfocite
explică ameliorarea spontană a evoluției bolii după a doua jumătate a sarc inii și recaderile
postpartum. Hipertensiunea arterială indusă de sarcină este cea mai frecventă complicație. Riscul
de preeclampsie de cinci ori mai mare în cazul pacientelor cu hipertiroidism necontrolat față de
cele cu boala tratată. Alte complicații ap ărute în cazul gravidelor cu boala Basedow -Graves sunt:
– Insuficiența cardiacă congestivă
– Nașterea prematură
– Dezlipirea de placentă și avortul
– Furtuna tiroidiană
– Infecții
Gradul de control al hipertiroidismului și complicațiile fetale și neonatale sunt strâ ns
corelate. Cele mai frecvente complicații sunt:
– Prematuritatea
– Restricția de creștere intrauterină
– Moartea intrauterină a fătului
4.4 Particularitățile ale hipotiroidismului Hashimoto în sarcină
S-a constatat faptul că în cazul gravidelor cu hipotiroidism, hipertensiunea arteriala indusă de
sarcină apare mult mai frecvent decât în cazul populației generale. Gravidele cu hipotiroidism
netratat au o rată crescută de avorturi spontane în primul trimestru de sarcină, aproape 50%, o rată
a feților morți de 20%, și un risc mai mare de deces neonatal. În cazul pacientelor cu hipotiroidism
este mai mare incidența nașterilor premature și a anomaliilor congenitale. Pe perioada sarcinii are
loc o supresie dramatică a funcției imune, pe când în perioada postpartum are loc un fenomen
55
invers, ceea ce are drept consecință reactivarea bolilor autoimune. În cazul femeilor cu
hipertiroidism Hashimoto poate să apară o disfuncție tiroidiană maternă postpartum.
4.4.1 Hipotiroidismul co ngenital (H C)
Hipotiroidismul congenital este un sindrom cauzat de insuficienta aprovizionare a
țesuturilor cu hormoni tiroidieni, apărut la naștere. Se caracterizează prin imaturitate neurologică,
infiltrat mixedematos, hipometabolism.
HC este cea mai frecventă boală endocrină a copilăriei. În USA frec vența este de 1 caz la
4000 de nașteri. Programele de screening din lume menționează la nou -născut o prevalență a HC
de 1/3.000 până la 1/5.000. Forma severă, mixedematoasă, este mult mai rară. În zonele geografice
cu deficit de iod în apă și în sol, numit e gușogene, sau endemice, frecvența este mai mare.
HC poate avea cauze multiple:
Disgenezii tiroidiene – aplazie, hipoplazie: lipsa totală sau parțială a glandei tiroide.
Este cauza cea mai frecventă a hipotiroidiei congenitale, răspunzătoare de formele cele
mai severe.
Ectopia tiroidiană (glanda tiroidă nu se află la locul ei). Ea se poate dezvolta la baza
limbii, în structura limbii, în faringe, în mediastin etc., de obicei cu o structură
hipoplazică.
Tulburări de hormonogeneză: glanda tiroidă există, dar nu pot sintetiza hormonii
specifici (lipsa sau modificarea genelor TPO, NIS, Tg, tulburări congenitale ale
receptorului TSH).
Tulburări congenitale ale receptorilor pentru hormonii tiroidieni din țesuturi.
Foarte rar cauza hipotiroidiei congenitale est e o afecțiune tiroidiană sau un tratament
aplicat mamei în timpul sarcinii: lipsa sau excesul de iod, tratament radioactiv,
tratament antitiroidian în exces, transfer de anticorpi antitiroidieni prin placentă .
Alte boli severe ale nou născutului ( nerfoza congenitală)
O parte a cazurilor de hipotiroidie congenitală sunt de origine genetică. Aspectul genetic
este polimorf. Unele modificări se transmit autozomal recesiv. Hipotiroidia congenitală poate face
parte din afecțiuni congenitale complexe, de exemp lu sindromul Di George.
Una din cauzele HC este incapacitatea glandei tiroide de a capta iodul. Captarea iodului este
asigurată de „pompa de iod”, (NaIsymporter~NIS), determinată genetic. Gena NISse află pe brațul
scurt al cromozomului 19 (19p12 – p13.2) ș i are 15 exoni.
Mutația genei NIS poate cauza gușă, hipotiroidie, mixedem congenital.
Proteina cea mai importantă din glanda tiroidă este tireoglobulina (Tg), absolut necesară pentru
producerea hormonilor tiroidieni. Gena răspunzătoare pentru sinteza ei se află pe cromozomul 8,
una dintre cele mai voluminoase, conținând 42 exoni. Un defect genetic al acestei gene, poate
determina HC.
56
În toate fazele de sinteză ale hormonilor tiroidieni, exceptând cumularea de iod, enzima
TPO (thyreoid – peroxydase) are un rol decisiv. Sinteza ei este determinată de o genă aflată pe
cromozomul 2, cu 17 exoni. Orice tulburare a funcționalității enzimei cauzează hipotiroidie sau
mixedem.
O cauză rară a HC este rezistența generalizată la hormoni tiroidieni ( GRTH ), sau rezist ența
hormonală periferică. Valorile ridicâte atât a T3, T4 cât și a TSH sunt caracteristice. Pare să fie de
origine foarte heterogenă, se transmite autozomal dominant sau recesiv.
În unele cazuri de hipotiroidie congenitală se pot detecta mutații la nivelu l genei receptorului TSH.
La naștere apar următoarele semne clinice :
suprapurtarea sarcinii
greutate mare la naștere
persistența icterului neonatal
plâns răgușit, dispnee, cianoză, hipotermie, bradicardie
Nou născutul cu hipotiroidie congenitală nu est e interesat de anturaj, doarme aproape
permanent, nu este interesat nici măcar de supt, regurgitează frecvent. Semnele sunt uneori
ameliorate de cantitatea mare de hormoni tiroidieni din laptele mamei.
La 4-8 săptămâni:
macroglosie – limba crește în volu m
abdomen mare, frecvent hernie ombilicală
piele uscată, palidă, rece
sugarul este prea liniștit, apatic, constipat
crește normal în greutate, dar nu și în lungime
creșterea osoasă întârziată, aspect de nanism disproporționat, cu cap mare, gât scurt,
membr e scurte față de corp, nas mic, gură mare, buze groase.
Dupa 2 ani apare evidentă retardarea dezvoltării psihice: vorbirea apare târziu, copilul este
apatic, somnolent, cu tulburări de atenție, memorie. Poate apare idioția, surditatea, surdomutitatea.
Copilul nu crește suficient în înalțime, are tulburări de mers, tulburări de dentiție, mai târziu,
tulburări de pubertate.
Pe lângă semnele clinice prezentate anterior și date anamnestice ale mamei cu privire la
afecțiuni, în primul rând ale glandei tiroide, pentru stabilirea diagnosticului sunt utile determinările
hormonale la nou născutul suspicionat de HC.
Alte investigații utile: determinarea tireoglobulinei, a anticorpilor antitiroidieni, metode
imagistice.
TSH -ul, hormonul stimulator al glandei tiroide , trebuie determinat în a 5 -a zi de la naștere,
mai ales în zonele numite endemice, unde aportul de iod prin alimentație este scăzut. O valoare
57
mare a acestuia este primul indiciu de laborator pentru diagnosticarea hipotiroidiei congenitale.
Investigația t rebuie repetată și trebuie determinați și hormonii tiroidieni, (T3, T4, FT3, FT4 ),
pentru confirmare se urmărește valoarea scazută a FT4.
La clarificarea etiologiei ajută determinarea anticorpilor anti -TPO, anti -Tg. Lipsa Tg este
un indiciu pentru aplazi e.
Ultrasonografia, radioiodocaptarea pot fi de folos.
Examinarile radiologice relevă întârzierea vârstei osoase.
Profilaxia HC are în vedere stabilirea unui diagnostic precoce, care să asigure prevenirea
sechelelor invalidante. În numeroase țări, print re care și România, se recurge la screening -ul
hipotiroidismului, prin dozarea TSH -lui sau a T4, prin metoda „dry spot” pe hartie de filtru.
Având în vedere diversele cauze ale HC, diagnosticul etiologic, al formei clinice și sfatul genetic
sunt dificile și necesită o abordare temeinică.
Dishormonogeneza tiroidiană (deficiențele enzimatice) se referă la erori de sinteză, de
secreție și utilizare a hormonilor tiroidieni și sunt afecțiuni cu transmitere autozomal recesivă.
În astfel de cazuri ancheta famil ială riguroasă și depistarea unor căsătorii în consangvinitate pot
orienta diagnosticul și facilitează sfatul genetic adecvat.
HC fără gușă este generată de modificări structurale ale glandei tiroide, cunoscute sub
denumirea de disgenezie tiroidiană. Disg enezia tiroidiană este răspunzătoare de aproximativ 80%
dintre cazurile de HC și include aplazia, hipoplazia și angenezia glandei tiroide.
În vederea unei profilaxii eficiente autoritățile au obligația de a suplini aportul de iod al
locuitorilor din zone endemice, prin iodarea sării de bucătărie, a alimentelor comercializate. Aceste
zone trebuie circumscrise și evaluate periodic. Eventual se poate dispune administrarea
suplimentară de iod la câtegoriile de populație cu risc crescut (copii, gravide).
Medi cii și gravidele vor acorda importanța cuvenită pentru:
Asigurarea necesarului de iod la gravide
Evitarea excesului de iod la gravide
eventuală afecțiune tiroidiană a gravidei trebuie corect tratată, în special evitată
supradozarea cu antitiroidiene de si nteză în cazul hipertiroidiilor și echilibrarea corectă
a hipotiroidiilor
În cazul hipotiroidiei congenitale a mamei sau a tatălui consultul genetic în vederea
acordării unui sfatul genetic adecvat este obligatoriu.
Diagnosticul prenatal poate fi invo cat și se bazează pe urmărirea sistematică a sarcinii prin
ecografie.
58
După evoluția sa, hipotiroidismul primar la nou -născut este permanent sau tranzitoriu.
Hipotiroidismul primar permanent include hipotiroidia congenitală disgenetică sau
dishormonogeneti că menționate anterior.
În absența unui tratament adecvat, la copiii cu HC, apare retardul creșterii, care devine
evident la 3 -6 luni, însoțit de modificari în dezvoltarea neuropsihică și apariția unor tulburari
neurologice.
HC poate fi însoțit de alte m alformații ale aparatului cardiovascular (stenoza pulmonară,
defect septal atrial sau ventricular). De asemenea, HC apare mai frecvent în trisomiile 21 și 18.
Evoluția bolii depinde de toate aceste asocieri comorbide și este important ca ele să fie suspect ate
și să se facă investigațiile utile în diagnosticarea lor. Prezența lor poate complica evoluția bolii și
necesită o abordarea specifică.
HC este o boală tratabilă. Exceptând cazurile rare, în care cauza bolii este reprezentată de
o afecțiune tiroidiană sau un tratament al mamei și se poate vindeca în timp, marea majoritate a
cazurilor necesită tratament permanent, toată viața.
Se administrează hormoni tiroidieni pe cale orală (tablete). Se suplinește astfel ceea ce
organismul nu este în stare să produ că. Începând tratamentul cât mai repede, se poate asigura o
dezvoltare normală a copilului. Dozajul preparatelor tiroidiene se face în funcție de nivelul cirulant
al hormonilor tiroidieni și se ajustează periodic, după determinări de laborator.
În cazuri rare, grave, modificările ireversibile s -au produs deja în viața intrauterină. Aceste
tulburări, în special neuropsihice, nu pot fi modificâte, dar un tratament substitutiv continuu
previne agravarea lor și asigură o dezvoltare normală în continuare.
4.5 Particularitățile ale sindromului antifosfolipidic în sarcină
Patologia obstetricală constituie criteriu de clasificare pentru SAFL. De aceea este util ca să fie
explicați termenii utilizați:
– Avortul reprezintă întreruparea cursului sarcinii, spontan sau elect iv, în primele
28 săptămâni. Acesta se poate produce în primul trimestru al sarcinii (primele
13 săptămâni) sau în al doilea (între 14 și 27 săptămâni).
– Avortul recurent este definit ca succesiunea a cel puțin trei avorturi spontane.
– Avortul pre -embrionic este pierderea sarcinii în primele 4 săptămâni de gestație
iar avortul embrionic are loc între săptămânile 5 -9 de sarcină.
– Nașterea prematură se produce după săptămâna 28 și înainte de săptămâna 37
de gestație, indiferent de starea produsului de concepție.
– Moartea fetală și pierderea de sarcină sunt termeni relativ impreciși, utilizați
adeseori in mod aleatoriu.
59
Manifestările obstetricale care pot apărea în SAFL sunt prezentate în tabelul 6. Patogeneza acestor
leziuni este cea menționată mai sus. Trebuie re amintit rolul important ce revine inflamației în
declanșarea consecințelor obstetricale din SAFL, cu posibile implicații terapeutice.
Manifestări obstetricale în sindromul antifosfolipidic:
– Avort spontan (în repetiție)
– Moartea fătului în uter
– Naștere pre matură
– Preeclampsie, eclampsie
– Infecție placentară
– Inhibiția dezvoltării trofoblastului
Pierderea recurentă a sarcinii și anume avortul după săptămâna 10 de gestație este afectarea cel
mai des citată în SAFL. Din cauza frecventei asocieri cu LES, lupice le gravide sau femeile care
au fost găsite cu AAFL trebuie monitorizate dacă au înregistrat:
– trei sau mai multe avorturi spontane înainte de săptămâna 10, –
– moarte fetală după săptămâna 10 de gestație,
– preeclampsie sau eclampsie severă cu debut precoce,
– restricție de creștere intrauterină,
– fenomene tromboembolice asociate sarcinii sau
– scăderea ratei de succes a procedurilor de fertilizare asistată.
60
Capitolul 5. Particularități ale bolilor autoimune pe perioada
sarcinii
5.1 Particularități ale tra tamentului artritei reumatoide în sarcină
a. antiinflamatoarele nesteroidiene. Ameliorează simptomele dar nu determină
remisiune și nici oprirea leziunilor articulare. Cel mai utilizat antiinflamator
nesteroidian este paracetamol.
b. Corticoterapia sistemică. Se folosește în cazul în care antiinflamatoarele
nesteroidiene nu sunt eficiente. Preparatele cortizonice pot fi administrate
intraarticular. Studiul PARA – pregnancy -induced Amelioration of Rheumatoid
Arthritis – afirma faptul ca utilizarea corticozteroizilor pe perioada sarcinii la
gravidele cu artrită reumatoidă este asociată cu vârsta gestațională mai mică la
naștere dar și creșterea incidenței nașterilor premature, chiar la doze de 7,5 mg/zi.
Gravidele care au primit prednison au născut în medie cu o săptă mână mai devreme.
c. Sulfalazina. Este cel mai puțin contraindicat medicament în sarcină pentru că deși
traversează placenta, nu determină malformații congenitale. În timpul tratamentului
cu slfalazina este necesar a fi administrat și acid folic deoarece sulf alazina oprește
sinteza acidului folic prin inhibarea dihidrofolat reductazei. Administrarea acidului
folic scade riscul de apariție a cheilopalatoschizis și a anomaliilor cardiovasculare.
Tratamentul cu antagoniști ai acidului folic induc un risc crescut prentru
dezvoltarea acestor malformații.
d. Terapia imunosupresoare. Are o utilizare limitată în sarcină. Cel mai utilizat
imunosupresor în sarcină este Azatioprina, deși aceasta crește riscul de apariție a
hipotrofiei fetale, prematurității sau a imunosupres ie tranzitorii la nou -născut. Alte
imunosupresoare precum ciclofosfamida, metotrexatul , ciclosporina sau
clorambucilul au efect teratogen și astfel sunt contraindicâte atât pe perioada
sarcinii cât și pe perioada alaptării.
5.2 Particularități ale tratam entului lupusului eritematos sistemic în sarcină
Gravidele cu lupus eritematos sitemic trebuie să urmeze o serie de reguli generale ce
urmaresc protecția solară. Aceste măsuri includ interzicerea expunerii la soare sau la razele
ultraviolete, folosirea cre melor cu protecție solară ce au un factor de protecție solara de minim 30,
evitarea anumitor medicamente, precum Psoralen sau Tetraciclină, sau a anumitor
alimente,precum pătrunjel, țelină,caise sau mango deoarece cresc sensibilitatea pielii la acțiunea
razelor ultraviolete.
Medicamentele utilizate pentru tratamentul lupusului eritematos sistemic, dar care induc
un risc crescut de dezvoltare a malformațiilor congenitale trebuie evitate. Aceste medicamente
sunt: metotrexatul,ciclofosfamida, micofenolat mofe til, agenți biologici(rituximab, anakira,
abatacept, infliximab, etanercept și adalimumab).
61
Antiiflamatoarele nesteroidiene, prednisonul și azatioprina sunt medicamente ce au un risc
redus de afectare fetală.
a. Antiinflamatoarele nesteroidiene. Sunt frecv ent folosite în cazurile nu foarte severe, ce
sunt dominate de manifestările articulare, cutanate și serozitice. Cele mai folosite
antiinflamatoare nesteroidiene pe perioada sarcinii sunt aspirina și paracetamolul.
Paracetamolul se folosește pentru efectel e sale analgezice și antireumatice, la doze
uzuale nu are efecte adverse. Pentru femeile ce alăptează sunt preferate
antiinflamatoare nesteroidiene ce au un timp de injumătățire scurt, eliminare rapidă și
metaboliți inactivi. Cele mai utiliate antiinflama toare nesteroidiene pentru femeile ce
alăptează sunt ibuprofenul, diclofenacul și flurbiprofenul.
b. Corticosteroizii. Se folosesc pentru cazurile în care antiinflamatoarele nesteroidiene în
dozele admise nu sunt suficiente. Majoritatea corticosteroizilor su nt metabolizați la
nivelul placentei, cu excepția dexametazonei și a betametazonei. Acestea traverseaza
placenta și vor ajunge la nivelul circulației fetale. Prednisonul este considerat fără
riscuri dacă se administrează în doze de până la 30 mg/zi, însă î n cazurile severe, cu
afectare neurologică și renală, este nevoie de doze mult mai mari(1 -1,5mg/kgc/zi).
Aceste paciente necesită urmărire constantă deorece au risc crescut de a dezvolta diabet
gestațional, ruptură prematură de membrane, hipertensiune arte rială și hipotrofie fetală.
Pacientele ce au fost tratate cu corticosteroizi înainte de naștere necesită administrarea
de cortizon pentru a preveni colapsul addisonian. Este nevoie ca după naștere, dozele
de cortizon să fie reduse cu prudență pentru a prev eni exacerbarea bolii.
c. Azatioprina. Se folosește în cazurile severe pentru care corticoterapia este insuficientă
sau este contraindicată.
Cele mai sigure medicamente în timpul sarcinii sunt antimalaricele. Acestea pot fi utilizate
și pe perioada alăptării. Medicamentele antimalarice precum hidroxiclorochina nu cresc riscul de
avort spontan dar nici pe cel de malformații congenitale dacă sunt folosite în dozele recomandate.
Antimalaricele scad riscul acutizării bolii, scade riscul de apariție a lupusului neo natal și ajută la
un bun control al sindromului antifosfolipidic.
5.3 Particularități ale tratamentului bolii Basedow Graves în sarcină
In cazul gravidelor cu tireotoxicoză, scopul principal este reprezentat de menținerea sub
control a bolii materne, astfel î ncât să nu producem reacții adverse ce pot afecta fătul. Pentru a
trata tireotoxicoza gravidelor se folosesc in principal medicamente antitiroidiene. În ceea ce
privește răspunsul clinic al femeilor cu hipertiroidism Graves, la tratamentul antitiroidian ac esta
este satisfăcător atât la mamă cât și la făt. Uneori tratamentul poate fi întrerupt pe perioada sarcinii
deoarece manifestările bolii Graves diminuă odată cu avansarea sarcinii. Este recomandat, totuși
a se administra dozele mici de medicamente antiti roidiene pe toată perioada sarcinii pentru a
scădea riscul de apariție a tireotoxicozei neonatale și pentru a scădea riscul de producere a
“furtunii” tiroidiene pe perioada travaliului și a nașterii în cazul în care are loc o exacerbare.
62
Tionamidele reprez intă baza terapiei medicamentoase. Acestea au rolul de a inhiba sinteza
de hormonii tiroidieni prin blocarea iodurării moleculei de tirozină. Există studii ce afirmă faptul
că aceste medicamente au și efect imunosupresor scăzând astfel nivelul anticorpilor circulanți
tiroidieni. Principalele tionamide sunt Propiltiouracilul(PTU) și Metimazolul(MMT).
Medicamentul antitiroidian de elecție utilizat în sarcină este Propiltiouracilul doarece acesta
placenta mult mai lent decât Metimazolul, blochează conversia lu i T4 în T3 la nivelul țesutului
periferic și nu este imediat excretat în laptele matern.
Există foarte puține indicații ale tratamentului chirurgical în timpul sarcinii din cauza
riscurilor obstetricale și fetale, dar se poate lua în calcul atunci când est e absolu necesară pentru
sănătatea mamei.
Indicațiile pentru tratmentul chirurgical sunt următoarele:
– Gușa ce determină simptome precum dispneea dată de obstrucția căilor aeriene
sau disfagia
– Necesitatea administrării de doze foarte mari de medicamente ant itiroidiene
– Complianța scăzută sau alergia la tratamentul medicamentos.
S-a constatat faptul că intervențiile chirurgicale realizate în primul trimestru de sarcină s -a
asociat cu o creștere a ratei de avorturi spontane. Din aceste motive, se recomandă ca i ntervenția
chirurgicală să fie amânată până în cel de -al doilea trimestru de sarcină. Este necesară o pregatire
preoperatorie ce include tratamentul cu antitiroidiene, ioduri pe perioadă scurtă și beta -blocante.
Tratamentul chirurgical are câteva complic ații majore precum:
– Hipotiroidismul
– Paralizia corzilor vocale
– Hipoparatiroidismul
– Hemoragia
5.4 Particularități ale tratamentului hipotiroidismului Hashimoto în sarcină
Pentru tratarea hipotiroidismului se folosește tiroxina(levotiroxina). Evaluarea răspunsul ui
la tratament se face prin dozarea TSH -ului. Scăderea valorii serice a TSH -ului până la valori
normale indică un răspuns adecvat la tratament. Levotiroxina se folosește în doze de 100 -200
µg/zi. Pacientele ce au fost tratate cu tiroxină anterior sarcinii au nevoie de ajustarea dozei pe
perioada sarcinii în cazul în care prezintă simptome sugestive de hipotiroidism. Scopul
tratamentului este de a menține nivelul concentrației serice de T4 aproape de limita superioară a
valorii normale și supresarea TSH -ului.
Abalovich și colaboratorii au realizat un studiu în care au analizat 150 de rezultate ce au
fost obținute din sarcinile a 114 femei ce aveau hipotiroidism dovedit sau hipotiroidism subclinic.
52 de femei aveau hipotiroidism dovedit și 62 aveau hipotiroi dism subclinic. Pe baza acestui studiu
Stagnaro -Green a analizat care a fost rata nașterilor premature în cazul femeilor ce fie au fost
tratate adecvat la concepție( 99 dintre femei) fie în timpul sarcinii(27 de femei) comparativ cu
63
femeile ce nu au fost t ratate adecvat pe perioada sarcinii(24 de femei). Analiza studiului a
evidențiat o rată mult mai mica a nașterilor premature în cazul gravidelor tratate adecvat cu
levotiroxină comparativ cu rata nașterilor premature în cazul gravidelor ce nu au primit nic iun
tratament. În cazul gravidelor ce au primit tratament rata nașterilor premature a fost de 1,6%, iar
în cazul gravidelor netratate rata nașterilor premature a fost de 12,5%.
5.5 Particularități ale tratamentului sindromului antifosfolipidic în sarcină
Abor darea terapeutică a sindromului fosfolipidic trebuie efectuată cu prudență. Este
necesar ca schemele de tratament să fie individualizate în funcție de multipli factori. Gravidele
care prezintă anticorpi anticardolipinici dar nu au în antecedente pierderi de sarcini nu necesită
tratament. De asemenea, și gravidele ce au prezenți în ser anticorpi antifosfolipidici dar nu au
asociată niciun fel de complicație pot duce la termen sarcini fără tratament. Femeile ce își doresc
o sarcină dar au în antecedente pier deri de sarcini necesită tratament profilactic cu doze mici de
aspirină. Pentru a preveni mortea fetală în sindromul antifosfolipidic există mai multe scheme de
tratament ce includ aspirina, prednisonul, heparina și imunoglobuline intravenos.
Majoritatea s tudiilor recomandă ca folosirea heparinei să se realizeze doar după o
minuțioasă evaluare a beneficiilor și a riscurilor. Administrarea heparinei presupune riscuri
precum hemoragii, osteoporoză dar și trombocitopenie indusă. În prezent se recomandă folosir ea
de heparină subcutanată sau heparină cu greutate moleculară mică asociată cu doze mici de
aspirină. Tratamentul se folosește atât pe perioada sarcinii cât și pe durata nașterii, cât și în perioada
postpartum pentru cel puțin 48 de ore pentru a preveni a ccidentele tromboembolice.
Există situații în care tratamentul ce folosește asocierea de heparină cu asipirină nu este
eficient. În aceste situații se pot folosi gamaglobulinele intravenoase în doze mari. Tratamentul cu
gamaglobuline pe perioada sarcinii a re rezultate spectaculoase întrucât ameliorează
trombocitopenia atunci când există, scade riscul de tromboză, îmbunătățește foarte mult
supraviețuirea fetală și scade și titrul anticorpilor anticardiolipinici dar și a anticoagulantului lupic.
64
Capi tolul 6. Partea specială
6.1.Scop și obiective
Scopul aceste lucrări e ste de a prezenta particularităț ile evolutive ale bolilor autoimune la
gravidele înregistrate în perioada 01.01.2015 -31.12.2016 în cadrul secției de Obstetrică –
Ginecologie din cadrul Spital ului Universitar de Urgență București și de a eviden ția importanța
monitorizării sarcinii și a îngrijirii multidisciplinare.
6.2.Materiale și metode
Studiul realizat a fost de tip retrospectiv și descriptiv. Am analizat un lot de femei
însărcinate cu vârste cu prinse î ntre 17 -40 de ani alcătuit din 100 de internate în perioada
01.01.201 6-31.12.2016 în cadrul secției de Obstetrică -Ginecologie din cadrul Spitalului
Universitar de Urgență București. Dintre aceste 100 de paciente au fost selectate doar cele care au
născut și cele care au putut fi urmărite până în momentul nașterii. Informațiile necesare au fost
preluate din foile de observații.
Datele obținute au fost introduse într -o bază de date realizată în Microsoft Office Excel
2013. Pentru fiecare gravidă au fost analizați următorii parametrii:
– Vârsta gravidei
– Menarha
– Vârsta la care a obținut sarcina
– Modul de finalizare al primei sarcini
– Gestitate
– Paritate
– Numărul avorturilor spontane și la cerere
– Boala autoimună
Tipul bolii autoimune
Artrita reumatoidă
Lupu sul eritematos sistemic
Tiroidita Hashimoto
Boala Basedow -Graves
Sindromul antifosfolipidic
– Date în legatura cu boala autoimună
Vârsta la care a fost diagnosticată cu boala autoimună
Momentul diagnosticării bolii autoimune în raport cu momentul
obținerii s arcinii
Evoluția bolii autoimune pe perioada sarcinii
Tratamentul bolii autoimune
– Antecedente personale patologice
– Consumul de toxice pe perioada sarcinii
Alcool
Fumat
65
– Monitorizarea sarcinii
– Complicațiile apărute pe perioada sarcinii
Circulara de cordon om bilical
Hipertensiune arterială indusă de sarcină
Disproporționalitate cefalo -pelvină
Placentă praevia
diabet zaharat gestațional
IUGR
– Incompatibilitate de Rh
– Date despre făt
Prezența feților cu malformații
Prezentație
Sarcină unică/gemelară
Vârsta gestați onală în momentul nașterii
Starea fătului(viu/mort)
Modalitatea de finalizare a sarcinii(operație cezariana/naștere spontană)
– Infecțiile genito -urinare în timpul sarcinii
– Utilizarea medicamentelor pe perioada sarcinii
Antiemetice
Antiacide
Antispastice
Sedative
Antihipertensive
Antibiotice
Dexametazonă
66
6.3.Rezultate
Grafic 1. Repartiția cazurilor în funcție de tipul bolii autoimune
Din cele 22 de paciente incluse in studiu, 6 au avut poliartrită reumatoidă, 4 au avut l upus
eritematos sistemic,3 paciente au avut sindrom antifosfolipidic, 2 a u avut boala Basedow Graves și 9 au
avut tiroidita autoimună. Un ele gravide au fosst diagnostica te cu mai multe boli autoimune.
Grafic 2. Asocierea mai multor boli autoimune
Datele arată că 2 dintre paciente au fost diagnosticâte cu mai multe boli autoimune asociate.
prima pacienta diagnosticată cu doua boli autoimune avea o asociere de sindrom antifosfolipidic si lupus
eritematos sistemic iar a doua o asociere de tiroidită Hashimoto și lupus eritematos sistemi c.
46392
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10LUPUS ERITEMATOS SISTEMICPOLIARTRITĂ REUMATOIDĂSINDROM ANTIFOSFOLIPIDICTIROIDITĂ HASHIMOTOBOALA BASEDOW GRAVESRepartiția pacientelor în funcție de tipul
bolii autoimune
202
0 5 10 15 20 25PACIENTE CU O SINGURĂ BOALĂ AUTOIMUNĂPACIENTE CUMAI MULTE BOLI AUTOIMUNE
ASOCIATEAsocierea mai multor boli autoimune
67
Grafic 3. Grafic privind vârsta la care pacientele au fost diagnosticâte cu boala autoimună și dacă
acestea au fost diagnosticâte înainte sau dupa obținerea primei sarcini.
Grafic 4. Momentul diagnosticării bolii autoimune în raport cu prima sarcin ă
Referitor la vârsta de diagnostic a bolii autoimune, cele mai mu lte paciente au fost diagnostica te
între 15 și 29 de ani ( în total 19 cazuri). D ouă paciente au fost diagnostica te dupa 30 de ani și o singură
pacientă înainte de 15 ani. Majoritatea paci entelor (16 cazuri) erau cunoscute cu boala autoimună înainte
de a obține prima sarcină.
16 67
2
SUB 15 ANI 15-19 ANI 20-24 ANI 25-29 ANI PESTE 30 ANINumărul pacientelor înfuncție devârsta la
care acestea au fost diagnosticâte
cuboala autoimună
166
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18ÎNAINTE DEOBȚINEREA PRIMEI SARCINIDUPĂ OBȚINEREA PRIMEI SARCINIRepartiția pacientelor înfuncție de
momentul diagnosticului
bolii autoimun e:înainte saudupă
obținerea primei sarcini
68
Grafic 5. Evolutia bolii autoimune dupa obținerea sarcinii
În ceea ce privește evolutia bolii autoimune după obținerea sarcinii, majoritatea pacientelor, 10
cazuri, au avut o ameliorare. Cele mai puține paciente, 5 cazuri, au avut o acutizare a bolii autoimune. 7
paciente au avut o evoluție staționară a bolii autoimune.
Grafic 6. Tratamentul bolii autoimune
Referitor tratamentul pentru boala autoimună, numărul pacientelor care urmau un tratament este
egal cu numărul pacientelor care nu foloseau niciun tratament pentru boala autoimună.
5107
0 2 4 6 8 10 12ACUTIZAREA BOLII AUTOIMUNEAMELIORAREA BOLII AUTOIMUNEEVOLUTIE STAȚIONARĂ A BOLII AUTOIMUNEEvoluția bolii
autoimune după obținerea sarcinii
1111
0 2 4 6 8 10 12NUMĂRUL PACIENTELOR CARE NU FOLOSEAU NICIUN
MEDICAMENT PENTRU BOALA AUTOIMUNĂNUMĂRUL PACIENTELOR CARE FOLOSEAU UN
TRATAMENT PENTRU BOALA AUTOIMUNĂGrafic privind tratamentul pacientelor pentru
boala autoimună
69
Grafic 7. Repartiția gravidelor pe grupe de vârstă
În ceea ce privește repartiția pe grupe de vârsta, cea mai afectat ă categorie a fost cea î ntre 30 -34 de
ani cu 11 cazuri, urmată de grupa de vârstă 25 -29 de ani cu 6 cazuri. Media de vârstă este de 30,45 de ani.
Grafic 8. Grafic privind vârsta la care au avut menarha pacientele incluse în studiu
Cele mai multe paciente au avu t menarha la 11 și 12 ani ( câte 5 cazuri), doar 2 paciente au avut
menarha după 16 ani.
1 1611
2 1
SUB 20 ANI 20-24 ANI 25-29 ANI 30-34 ANI 35-39 ANI PESTE 40 ANINumărul pacientelor înfuncție devârstă
5 5
4
3 3
2
11 ANI 12 ANI 13 ANI 14 ANI 15 ANI 16 ANIRepartiția pacientelor înfuncție de
vârsta lacare au avut menarha
70
Grafic 9. Repartiția pacientelor pe grupe de vârsta în funcție de vârsta la care au obținut prima
sarcină.
Cele mai multe paciente au obținut prima sarcină în int ervalul 25 -29 de ani, 8 cazuri. Cele mai
puține paciente au obținut prima sarcină în intervalele 35 -40 de ani și peste 40 de ani, câte 1 caz pentru
fiecare interval. Media de vârstă este de 28,04 ani.
Grafic 10. Modalitate a de finalizarea a primei sarcini
În ceea ce privește modalitatea de finalizare a primei sarcini, 9 dintre paciente un dus sarcina la
termen. 7 dintre paciente au suferit un avort spontan iar 6 paciente au optat pentru întreruperea sarcinii. 278
3
1 1
SUB 20 ANI 20-24 ANI 25-29 ANI 30-34 ANI 35-40 ANI PESTE 40 ANIVârsta lacare pacientele au
avut prima sarcină
976
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10NAȘTEREAVORT SPONTANAVORT LACEREREGrafic privind modalitatea de finalizare a
primei sarcini
71
Grafic 11. Situația pacientelor în funcție de numărul avorturilor spontane avute de acestea.
În ceea ce privește numărul avorturilor spontane avute de paciente, cele mai multe nu au avut
niciun avort spontan,14 cazuri. 7 dintre paciente au avut un avort spontan, iar o singură pacientă a avut
mai mult de 1 avort spontan. Boala abortivă este definită de prezența a mai mult de 3 avorturi spontane
consecutive înainte de 20 de săptămâni de la ultima menstruatie și ea afecteaza aproximativ 1 -2% dintre
femei.
Grafic 12. Situația pacientelor în funcție de numărul avorturilor la cerere avute de acestea.
Cele mai multe paciente ,16 nu avut avut niciun avort la cerere, 5 au avut un avort la cerere. O
singură pacientă a avut mai mult de 1 avort la cerere. 14
7
1
NICIUN AVORT SPONTAN 1 AVORT SPONTAN >1 AVORTURI SPONTANEGrafic privind numărul de avorturi
spontane alpacientelor
16
5
1
NICIUN AVORT LA CERERE 1 AVORT LA CERERE >1 AVORTURI LA CEREREGrafic privind numărul de avorturi la
cerere alpacientelor
72
Grafic 13. Gestitate
Grafic 14. Paritate
Referitor la paritate și gestitate aceste două grafice arată un număr mai mare de gravide primipare
(13 cazuri), iar în ceea ce privește gestitatea majoritatea gravidelor sunt multigeste (16 cazuri) comparativ
cu primigestele care sunt în număr de 6.
616
I GESTA > II GESTAGrafic privind gestitate pacientelor
13
9
I PARA >II PARAGrafic privind paritatea pacientelor
73
Grafic 15. Consumul de toxice pe perioada sarcinii
Majoritatea pacientelor nu au fumat și nu au consumat alcool sau droguri pe perioada sarcinii, 12
cazuri. Au existat însa 6 paciente din studiu care au consumat alcool pe perioada sarcinii, 4 gravide au
fumat. Nu a existat niciun caz de consum de droguri pe perioada sarcinii.
Grafic 16. Obținerea sarcinii prin fertilizare in vitro
În studiu există o singură pacientă care a obținut sarcina prin fertilizare in vitro.
046
0 1 2 3 4 5 6 7NUMĂRUL GRAVIDELOR CARE AU CONSUMAT
DROGURI PE PERIOADA SARCINIINUMĂRUL GRAVIDELOR CARE AU CONSUMAT
ALCOOL PE PERIOADA SARCINIINUMĂRUL GRAVIDELOR CARE AU CONSUMAT
ALCOOL PE PERIOADA SARCINIIGrafic privind numărul gravidelor care au
consumat diverse toxice
peperioada sarcinii
121
NUMĂRUL PACIENTELOR CARE AUOBȚINUT SARCINA PRIN FIV NUMĂRUL PACIENTELOR CARE NU
AUOBȚINUT SARCINA PRIN FIVGrafic privind numărul gravidelor care au
obținut sarcina prin fertilizare învitro
74
Grafic 17. Monitorizarea pac ientelor pe perioada sarcinii
Referitor la monitorizarea sarcinii, majoritatea pacientelor,18 cazuri au fost monitorizate pe
întreaga perioadă a sarcinii. 4 paciente nu au fost monitorizate pe întreaga perioadă a sarcinii.
Grafic 18. Complicațiile apăr ute pe perioada sarcinii
Referitor la complicațiile apărute în timpul sarcinii, cea mai frecventă complicație a fost anemia
secundară, 16 cazuri. Au existat 7 cazuri de edeme gestaționale, 5 cazuri de circulară de cordon ombilical,
4 cazuri de restricție de creștere intrauterină, 3 cazuri de hipertensiune arterială indusă de sarcină, 3 cazuri
de disproporționalitate cefalo -pelvină, 2 cazuri de placentă praevia și un caz de diabet zaharat gestațional.
184
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20NUMĂRUL PACIENTELOR MONITORIZATE PE
PARCURSUL SARCINIINUMĂRUL PACIENTELOR CE NU AU FOST
MONITORIZATE PE PARCURSUL SARCINIIMonitorizare pe tot parcursul sarcinii
167543321
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18ANEMIE SECUNDARĂEDEME GESTAȚIONALECIRCULARĂ DE CORDON OMBILICALRESTRICȚIE DECREȘTERE INTRAUTERINĂHIPERTENSIUNE ARTERIALĂ INDUSĂ DESARCINĂDISPROPORȚIONALITATE CEFALO -PELVINĂPLACENTĂ PRAEVIADIABET ZAHARAT GESTAȚIONALComplicații apărute întimpul sarcinii
75
Grafic 19. Grafic privind numărul pacientelor ce prezi ntă incompatibilitate Rh
Un număr de 5 paciente din totalul de 22 prezinta incompatibilitate Rh. În România, 15% din
femei sunt Rh negative, 10% din cupluri dunt incompatibile în sistem Rh. La 0,5% din totalul nașterilor
există posibilitatea de apariție a bolii hemolitice a nou născutului, iar decesele fetale prin boală hemolitică
reprezintă aproximativ 4% din totalul decese neonatale.
Grafic 20. Distributța pacientelor în funcție de numărul zilelor de spitalizare
Durata minimă de spitalizare a fost d e 2 zile iar cea maxima de 21 de zile. Cele mai multe paciente
au avut o internare de 3 zile.
517
PREZINTĂ INCOMPATIBILITATE DE RH NU REZINTĂ INCOMPATIBILITATE DE RHNumărul de paciente care prezintă sau nu
incompatibilitate de Rh
25
0 12
123 3 3
2 ZILE 3 ZILE 4 ZILE 5 ZILE 6 ZILE 7 ZILE 8 ZILE 9 ZILE 10 ZILE PESTE 10
ZILEGrafic privind numărul zilelor de spitalizare
76
Grafic 21. Infecțiile pe perioada sarcinii
Grafic 22. Tratarea infecțiilor
Referitor la infecțiile genito -urinare pe perioda sarcinii, au existat 2 paci ente cu bartholinită, 6
paciente cu infecție urinară și 4 paciente cu infecție vaginaăa(3 paciente infectate cu Candida albicans și o
pacientă cu Neissera gonorea). Din cele 12 paciente cu infecții genito -urinare, 8 paciente au urmat un
tratament iar 4 pac iente nu au urmat niciun tratament (o pacientă cu bartholinită, 2 paciente cu infecție
urinară și o pacientă cu infecție vaginala cu Candida albicans).
10462
0 2 4 6 8 10 12NUMĂRUL DE GRAVIDE CARE NU AU AVUT
NICIO INFECȚIE GENITO -URINARĂNUMĂRUL DE GRAVIDE CARE AU
AVUT INFECȚIE VAGINALĂNUMĂRUL DE GRAVIDE CARE AU
AVUT INFECȚIE URINARĂNUMĂRUL DE GRAVIDE CARE AU AVUT BARTHOLINITĂGrafic privind infecțiile genito –
urinare întimpul sarcinii
8
4
INFECȚII TRATATE INFECȚII NETRATATEGrafic privind numărul infecțiilor tratate și
netratate
77
Grafic 23. Distribuție în funcție de vârsta gestaționala la momentul nașterii
Cele mai multe gravide au născut după 37 de săptămâni(17 cazuri). Nașterea preamtură este
întreruperea cursului sarcinii între 24 de săptămâni și o zi (dacă produsul de concepție este viu, în
România) și 37 de săptămâni complete, în raport cu datele Organizației Mondiale a Sănă tății ce a propus
parametrul vârstă gestațională în locul celui de greutate fetală sub 2500g, propus de American Academy
of Pediatrics. Această definiție crește importanța aprecierii corecte a vârstei gestaționale , creează premisa
științifică a diferenței între greutatea mică la naștere( <2500g) și (<37 săptămâni), și introduce noțiunea
“unui timp optim al nașterii ” legat de vârsta gestațională.
Grafic 24. Frecvența apariției feților malformați în cadrul sarcinilor asociate cu boli autoimune
6 dintre paci ente au dat naștere unor feti malformați.
184
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20DUPĂ SĂPTĂMÂNA 3724-37 DE SĂPTĂMÂNIGrafic privind vârsta gestațională a
nou născutului înmomentul nașterii
715
FEȚI MALFORMATI FEȚI FĂRĂ MALFORMAȚIINumărul feților malformati și
numărul feților fără malformații
78
Grafic 25. Tipul prezentației fătului
Cea mai frecventă prezentație a fost cea craniană, întâlnită la 17 cazuri. Cea mai rara situație este
reprezentată de prezentația transversă, un caz. Numărul feților in p rezentație pelvina a fost de 4.
Grafic 26. Starea fătului la naștere
A fost un singur ca de făt mort la naștere. Gravida care a dat naștere acestui făt avea asociat
sindromul fosfolipidic cu lupus eritematos sistemic. Sarcina ei nu a fost urmarită pe to ată perioada și nu
urma niciun tratament specific pentru sindromul antifosfolipidic sau pentru lupus eritematos sistemic.
Vârsta gestațională la naștere a fost de 23 de săptămâni.
1741
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18NUMĂRUL FEȚILOR ÎNPREZENTAȚIE CRANIA
NĂNUMĂRUL FEȚILOR ÎNPREZENTAȚIE PELVINĂNUMĂRUL FEȚILOR ÎNPREZENTAȚIE TRANSV
ERSĂGrafic privind prezentația fătului
211
0 5 10 15 20 25FĂT VIUFĂT MORTGrafic privind starea fătului lanaștere
79
Grafic 27. Sarcina unica sau gemelara
Cele mai frecvente sarcini au fost cele unice, în număr de 19. Au fost 3 cazuri de sarcini gemelare.
Grafic 28. Modalitatea de finalizarea a sarcinii
Cea mai frecventă modalitate de finalizare a sarcinii este reprezentată de extragerea prin cezariană.
Această procedură s -a efectuat la un număr de 18 paciente. Restul de 4 gravide au născut spontan.
319
0 5 10 15 20NUMĂRUL SARCINILOR GEMELARENUMĂRUL SARCINILOR UNICENumărul sarcinilor
unice șinumărul sarcinilor gemelare
418
NAȘTERE SPONTANĂ EXTRAGERE PRIN CEZARIANĂGrafic privind modalitatea
definalizare a sarcinii
80
Grafic 29. Repartiția nou -născuților în funcție de scorul Apgar
Cei mai mulți nou -născuți au avut un scor Apgar 9 (8 cazuri), 7 nou -născuți au avut un scor Apgar
8, 4 nou -născuți au avut un scor Apgar 7, 3 nou -născuți au avut un scor Apgar 6, 2 nou -născuți au avut un
scor Apgar 10, un nou -născut a avut un scor Apgar 0.
Grafic 30. Repartiția nou -născuților în funcție de greutatea la naștere
Cei mai multi nou -născuți (7 cazuri) au avut o gre utate cuprinsă între 3000g și 3499g. 6 nou –
născuți au avut o greutate cuprinsă între 2500g și 2999g. 6 nou -născuți au avut o greutate cumprinsă între
2000g și 2499g. 3 nou -născuți au avut o greutate cuprinsă între 3500g și 3999g. 2 nou -născuți au avut o
greutate de peste 4000g. Un nou -născut a avut o greutate de sub 2000g.
13478
2
SCOR APGAR 0 SCOR APGAR 6 SCOR APGAR 7 SCOR APGAR 8 SCOR APGAR 9 SCOR APGAR 10Grafic privind scor Apgar
166732
0 1 2 3 4 5 6 7 8SUB 2000 GRAME2000 -2499 GRAME2500 -2999 GRAME3000 -3499 GRAME3500 -3999 GRAMEPESTE 4000 GRAMEGrafic privind greutatea
nou născutului
81
Grafic 31. Utilizarea medicamentelor pe perioada sarcinii
Cele mai multe gravide au folosit antispastice pe perioada sarcinii (16 cazuri). 15 paciente
au folosit antiemetice, 9 gravi de au urmat tratament cu antibiotice, 7 gravide au folosit antiacide,
6 paciente au folosit sedative, 6 gravide au urmat tratament cu dexametazonă, iar antihipertensivele
au fost folosite de 2 paciente.
167215966
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18NUMĂRUL PACIENTELOR CARE AU FOLOSIT ANTISPASTICENUMĂRUL PACIENTELOR CARE AU FOLOSIT ANTIACIDENUMĂRUL PACIENTELOR CARE AU FOLOSIT ANTIHIPERTENSIVENUMĂRUL PACIENTELOR CARE AU FOLOSIT ANTIEMETICENUMĂRUL PACIENTELOR CARE AU FOLOSIT ANTIBIOTICENUMĂRUL PACIENTELOR CARE AU FOLOSIT SEDATIVENUMĂRUL PACIENTELOR CARE AU FOLOSIT DEXAMETAZONĂGrafic privind utilizarea medicamentelor
peperioada sarcinii
82
6.4 Discuții și concluzii
Există nume roase studii ce au investigat dificultatea de a obține o sarcina și mai ales de a
duce la termen o sarcina cu un copil sănătos de către femeile cu afecțiune autoimune. În studiul
actual am luat în calcul 100 de femei ce au fost internate la Spitalul Unive rsitar de Urgența
București în perioada 01.12.2016 -31.12.2016, dar doar 22 de paciente au dus sarcina la termen sau
au fost urmărite până în momentul nașterii.
Pe perioada sarcinii pot exista modificări ale evoluției bolilor autoimune ce pot avea efecte
negative asupra sarcinii. Studiul și -a propus să evidențieze particularități evolutive ale bolilor
autoimune ce au fost incluse în studiu, dar și importanța monitorizării sarcinii.
Bolile autoimune ce au fost incluse în studiu sunt boala Basedow Graves, tiro idita Hashimoto,
sindromul antifosfolipidic, lupusul eritematos sistemic și poliartrita reumatoidă. Din cele 22 de paciente
incluse în studiu cele mai multe au fost diag nosticate tiroidită Hashimoto (9 gravide ) și poliartrită
reumatoidă (6 paciente). Datel e arată că 2 dintre paciente au fost diagnosticâte cu mai multe boli
autoimune asociate. Prima pacientă diagnosticată cu doua boli autoimune avea o asociere de sindrom
antifosfolipidic si lupus eritematos sistemic iar a doua o asociere de tiroidită Hashim oto și lupus
eritematos sistemic. În ceea ce privește tratamentul bolii autoimune, doar jumătate dintre paciente urmau
un tratament.
Cele mai multe paciente, dintre cele incluse în studiu, au obținut prima sarcină între 25 și
29 de ani. Media de vârstă la care pacientele au obținut prima sarcină este de 28.04 de ani
comparativ cu datele statistice din România care arată ca femeile dau naștere primului copil în
jurul vârstei de 27 de ani.
În ceea ce privește evolutia bolii autoimune după obținerea sarcinii , majoritatea pacientelor, 10
cazuri, au avut o ameliorare. Cele mai puține paciente, 5 cazuri, au avut o acutizare a bolii autoimune. 7
paciente au avut o evoluție staționară a bolii autoimune.
Referitor tratamentul pentru boala autoimună, numărul pacien telor care urmau un tratament este
egal cu numărul pacientelor care nu foloseau niciun tratament pentru boala autoimună.
În ceea ce privește modalitatea de finalizare a primei sarcini, 9 (40,90%) dintre paciente un dus
sarcina la termen. 7 (31,81%) dintre paciente au suferit un avort spontan iar 6 (27,27%)paciente au optat
pentru întreruperea sarcinii. Referitor la numărul avorturilor spontane avute de paciente, cele mai multe
nu au avut niciun avort spontan,14 cazuri. 7 dintre paciente au avut un avort s pontan, iar o singură
pacientă a avut mai mult de 1 avort spontan. Boala abortivă este definită de prezența a mai mult de 3
avorturi spontane consecutive înainte de 20 de săptămâni de la ultima menstruatie și ea afecteaza
aproximativ 1 -2% dintre femei.
83
Există numeroase studii în ceea ce privește numărul avorturilor în cazul femeilor cu boli
autoimune. Un prim stidiu precizează faptul că numărul avorturilor ar fi în medie de 50% pentru
pacientele poliartrită autoimună, de 70% pentru cele cu lupus eritemato s sistemic și de 40% media pentru
femeile cu o singură boală autoimună. Alt atudiu arată un procent al avorturilor spontane de 20,7% în
cazul femeilor cu o singura boala autoimună.
Diferite studii arată procente ale acutizărilor legate de sarcină în cazul bolilor autoimune între 15
și 62%. În studiul de față 5 gravide au suferit o acutizare a bolii.
Referitor la paritate și gestitate aceste două grafice arată un număr mai mare de gravide primipare
(13 cazuri), iar în ceea ce privește gestitatea majoritate a gravidelor sunt multigeste (16 cazuri) comparativ
cu primigestele care sunt în număr de 6.
Referitor la monitorizarea sarcinii, majoritatea pacientelor,18 cazuri au fost monitorizate pe
întreaga perioadă a sarcinii. 4 paciente nu au fost monitorizate de la începutul sarcinii.
Cea mai frecventă complicație apărută pe perioada sarcinii a fost anemia secundară, 16 paciente,
urmată de edemele gestaționale,7 cazuri. Posibilele cauze pentru apariția complicațiilor ar putea fi
imunodepresia indusă de tratament , lipsa complianței a pacientelor la tratamentul corespunzător, bolile
asociate, vârsta gravidei, gravide fără posibilități financiare, serviciii medicale dar și lipsa surselor de
informare medicală.
Din studiul de fată reiese faptul că 18 nașteri din cel e 22 au fost prin cezariană (acest lucru
însemnând un procent de 81.81%). Este un procent mare dar multe studii menționeaază faptul că
frecvența cezarienelor în rândul femeilor cu boli autoimune este mai mare decât în grupurile de
control.
Unul dintre stud ii arată un procent de 22,7% de nașteri prin cezariană, în cazul pacientelor
diagnosticate cu o boală autoimună, valoare mult mai mică decât cea obținută în studiul de față:
81,81%. Acest lucru se poate explica prin faptul că în România, procentul de ceza riene este mult
mai crescut comparativ cu alte țări europene. Raportul Peristat din 2010 precizează ca 36,9% din
nașterile din România se fac prin cezariană. Acest procent este mult mai mare decât alte țări
europene, unde procentul general este de 20 -25%.
Mai multe studii europene recomandă a se administra glucocorticoizi pe timpul nașterii
pentru a ajuta nașterea pe cale vaginală. Administrarea de glucocorticoizi are rolul de a crește
numărul de trombocite (de precizat faptul că nu scade morbiditatea mater nă în sindromul HELLP)
și mai are rolul de a evita insuficienței corticosuprarenaliene acute.
Cele mai multe gravide au născut după 37 de săptămâni. Au fost 4 cazuri de nașteri premature.
În ceea ce privește fătul, au existat 7 cazuri de feți malformați, A fost un singur ca de făt mort la
naștere. Gravida care a dat naștere acestui făt avea asociat sindromul fosfolipidic cu lupus eritematos
sistemic. Sarcina ei nu a fost urmarită pe toată perioada și nu urma niciun tratament specific pentru
84
sindromul anti fosfolipidic sau pentru lupus eritematos sistemic. Vârsta gestaț ională la naștere a fost de 24
de săptămâni.
Cei mai mulți nou -născuți au avut un scor Apgar 9 (8 cazuri). Au fost inregistrate 2 cazuri de scor
Apgar 10 și un caz cu scor Apgar 0.
Greutatea m aximă la naștere a fost de 4100g, iar cea minimă de 1000g. Greutatea medie la naștere
a fost de 2845,5g.
Totalitatea cazurilor au însumat 155 de zile de spitalizare. Cea mai lunga durată de spitalizare a
fost de 15 zile, iar cea mai scurtă de 2 zile. Media numarului de spitalizare este de 7 zile.
85
Bibliografie
1. Aghamohammadi A, Cheraghi T, Gharagozlou M, Movahedi M, Rezaei N, Yeganeh
M, Parvaneh N, Abolhassani H, Pourpak Z, Moin M. IgA deficiency: correlation
between clinical and immuno logical phenotypes. J Clin Immunol. 2009 Jan;29(1):130 –
6.
2. Alnaqdy A, Al -Maskari M. Determination of the levels of anti -thyroid -stimulating
hormone receptor antibody with thyroid peroxidase antibody in Omani patients with
Graves' disease. Med Princ Pract. , 2005, Jul -Aug; 14, 4: 209 -212.
3. Ateka -Barrutia Oier, Nelson -Piercy Catherine – Manegement of Rheumatologic
Disease in Pregnancy, Int J Clin Rheumatol. 2012. 541 -558
4. Baer AN; Witter FR; Petri M. Lupus and pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2011;
66(10):6 39-53
5. Banks BA , Cnaan A , Morgan MA et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids
and outcome of premature neonates . Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 709–717
6. Bâră Constantin, Esențial de Imunologie. București. Editura BIC ALL. Capitolul 13
7. Bellakhal S, Ben Hassine L., Cherif E., Boukhris I., Azzabi S., Kaouuache Z., Kooli
C., Khalfallah N. Lupus and pregnancy? Study of 26 cases, an internal medicine
departament experience and review of the literature, Pathol Biol. Paris. 2013.
8. Bellver J, Soa res SR, Alvarez C, Muñoz E, Ramírez A, Rubio C, Serra V, Remohí J,
Pellicer A. The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained
infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod.,
2008, Feb; 23, 2: 278 -284.
9. Berg Teresa G., Antiphospholipid syndrome and Pregnancy.
Http://emedicine.medscape.com/article/261691
10. Berghout A, Endert E, Ross A et al: Thyroid function and thyroid size in normal
pregnant women living in an iodine replete area. Clin. Endocrinol. 1994 ; 41(3):375 –
379.
11. Bermas Bonnnie L., Management of Rheumatologic Disorders During Pregnancy.
Internationall Journal of Clinical Rheumatology, 2010. 637 -649
12. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, Holder RL, Carr -Smith JD, Heward JM, Manji
N, Allahabadia A, Armitage M, Chatterjee KV, Lazarus JH, Pearce SH, Vaidya B,
Gough SC, Franklyn JA. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in
subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med., 2010, Feb; 123, 2: 183.e1 -9.
86
13. Borchers AT; Naguwa SM; Keen CL; Gershwin M. The implications of autoimmunity
and pregnancy.J Autoimmun. 2010; 34(3):J287 -99
14. Bowman ZS; Wünsche V; Porter TF; Silver RM; Branch DW. Prevalence of
antiphospholipid antibodies and risk of subsequent adverse obstetric outcomes in
women with prior pregnancy loss.J Reprod Immunol. 2015; 107:59 -63
15. Branch D , Dudley DJ , Mitchell MD , Creighton KA , Abbott TM , Dayanes
RA. Immunoglobulin G fraction from patients with antiphospholipid antibodies caused
fetal death in BALB/c mice: a model f or autoimmune fetal loss . Am J Obstet
Gynecol 1990; 63: 210-216
16. Brent GA: Maternal thyroid function: Interpretation of thyroid function tests in
pregnancy. Clin.Obstet.Gynecol. 1997; 40: 3 -15.
17. Buchanan NMM , Khamashta MA , Kerslake S , Hunt BJ , Hughe s GRV. Practical
management of pregnancy in systemic lupus erythematosus . Foetal Mat Med
Rev 1993; 5: 223-230
18. Buyon JP , Clancy RM. Neonatal lupus: review of proposed pathogenesis and clinical
data from the US -based research Registry for Neonatal Lupus . Autoimmunity 2003;
36: 41-50
19. Casey BM, Dashe JS, Wells CE et al: Subclinical hypothyroidism and pregnancy
outcomes. Obstet.Gynecol. 2005; 105(2): 239 -245.
20. Chen S; Sun X; Wu B; Lian X. Pregnancy in Women with Systemic Lupus
Erythematosus: A Retrosp ective Study of 83 Pregnancies at a Single Centre.
Int J Environ Res Public Health. 2015; 12(8):9876 -88
21. Coculescu M., Endocrinologie Clinică, Ediția a III -a, București. Editura Medicală.
1998. 62 -84
22. Escobar G.M., Obregon M.J., del Rey F.E. Maternal t hyroid hormones early in
pregnancy and fetal brain development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2004;
18:225 -248
23. Fatourechi V. Pretibial myxedema: pathophysiology and treatment options. Am J Clin
Dermatol., 2005, 6, 5: 295 -309.
24. Ferrero S; Esposit o F; Biamonti M; Bentivoglio G; Ragni N. Myasthenia gravis during
pregnancy.Expert Rev Neurother. 2008; 8(6):979 -88
25. Figueiredo AS; Schumacher A. The T helper type 17/regulatory T cell paradigm in
pregnancy.Immunology. 2016; 148(1):13 -21
87
26. Förger F; Val lbracht I; Helmke K; Villiger PM; Østensen M. Pregnancy mediated
improvement of rheumatoid arthritis.Swiss Med Wkly. 2012; 142:w13644
27. Galofre JC; Davies TF. Autoimmune thyroid disease in pregnancy: a review.J Womens
Health (Larchmt). 2009; 18(11):1847 -56
28. Ghemigian A., Popescu I., Petrova E., Dumitru N., Olaru M., Poiană C.. Hipotiroidia în
sarcină. Institutul Național de Endocrinologie „C.I. Parhon“, București, Universitatea
de Medicină și Farmacie „Carol Davila“, București, 2014. 13 -16
29. Glinoer D: t he regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine
adaptation from physiology to pathology. Endocr.rev. 1997; 18:404 -433.
30. Gomes V; Mesquita A; Capela C. Autoimmune diseases and pregnancy: analysis of a
series of cases.BMC Res Notes. 2 015; 8:216
31. Gordon C. Pregnancy and autoimmune diseases.Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;
18(3):359 -79
32. Guettrot -Imbert G; Le Guern V; Morel N; Vauthier D; Tsatsaris V; Pannier E; Piette
JC; Costedoat -Chalumeau N. Systemic lupus erythematosus and ant iphospholipid
syndrome: How to manage pregnancy?.Rev Med Interne. 2015; 36(3):173 -81
33. Guettrot -Imbert G; Morel N; Le Guern V; Plu -Bureau G; Frances C; Costedoat –
Chalumeau N. Pregnancy and contraception in systemic and cutaneous lupus
erythematosus.Ann De rmatol Venereol. 2016; 143(10):590 -600
34. Haddow J.E., Palomaki G.E. et al. Maternal thyroid defi ciency during pregnancy and
subsequent neuropsychological development of the child, N. Engl. J. Med, 1999, 341:
549-555
35. Harrison – Principiile medicinei int erne, Ediția XIV, Editura Teora, volumul 1. 328 –
334,400 -447, 788 -795.
36. Harrison – Principiile medicinei interne, Ediția XIV, Editura Teora, volumul 2. 1957 –
1974, 2056 -2077, 2210 -2236, 2719 -2723.
37. Hunt JE , Krilis SA. The fifth domain of β2 -glycoprotein -I contains a phospholipid
binding site (Cys281 -Cys288) and a region recognized by anti -cardiolipin antibodies . J
Immunol 1994; 152: 653-659
38. Ionescu Ruxandra, Esențialul în reumatologie, București. Editura Amaltea. 2006.
Capitolele 1,8, 14
88
39. Isobel D. Wa lker, Thrombophilia in pregnancy, J. Clin. Pathol, 2000, Volumul 53,
573-580
40. Jara LJ; Medina G; Cruz -Dominguez P; Navarro C; Vera -Lastra O; Saavedra MA. Risk
factors of systemic lupus erythematosus flares during pregnancy.Immunol Res. 2014;
60(2-3):184 -92
41. Kennedy RL, Malabu UH, Jarrod G et al: Thyroid function and pregnancy: before,
during and beyond. J. Obstet. Gynecol. 2010; 30(8): 774 -783.
42. Khashan AS; Kenny LC; Laursen TM; Mahmood U; Mortensen PB; Henriksen TB;
O'Donoghue K. Pregnancy and the risk of autoimmune disease.PLoS One. 2011;
6(5):e19658
43. Kitridou RC. The mother in systemic lupus erythematosus. In Wallace DJ , Hahn BH ,
eds. Dubois’ Lupus Erythematosus. Fifth edition. Lippincott, Williams &
Wilkins 1997; 967-1002
44. Kwak -Kim J; Agcaoili M S; Aleta L; Liao A; Ota K; Dambaeva S; Beaman K; Kim
JW; Gilman -Sachs A. Management of women with recurrent pregnancy losses and
antiphospholipid antibody syndrome.Am J Reprod Immunol. 2013; 69(6):596 -607
45. Levine JS , Branch DW , Rauch J. The antiphospho lipid syndrome . N Engl J
Med 2002; 346: 752-763
46. Lockshin M , Sammaritano L. Lupus pregnancy . Autoimmunity 2003; 36: 33-40
47. Lupu A. R.., Patologie hematologică, București. Editura Universitară "Carol Davila",
2007. Capitolul 10
48. Manualul Merck de dia gnostic și tratament, Ediția a XVIII -a, Editura ALL, 2010.
Capitolele 133, 142, 152, 197, 261
49. Marinescu Bogdan, Consultația în sarcina cu risc crescut, București, Editura
Encicopledică,1999, capitolele 1,3,5,6
50. Mark Formosa. The paradox of pregnancy, an update on the immunology in the early
pregnancy. Malta Medical Journal, 2008, volumul 20. 124 -158
51. Munteanu I. Tratat de obstetrică. Ediția a II -a – volumul II. București. Editura
Academiei Române. 2006. Capitolele 2, 3, 4, 14, 15.
52. Ngian GS; Briggs AM; Ackerman IN; Van Doornum S. Management of pregnancy in
women with rheumatoid arthritis. Med J Aust. 2016; 204(2):62 -3
89
53. Ngian GS; Briggs AM; Ackerman IN; Van Doornum S. Safety of anti -rheumatic drugs
for rheumatoid arthritis in pregnancy and lactation.
Int J Rheum Dis. 2016; 19(9):834 -43
54. Oku K; Amengual O; Atsumi T. Pathophysiology of thrombosis and pregnancy
morbidity in the antiphospholipid syndrome.
Eur J Clin Invest. 2012; 42(10):1126 -35
55. Pamfil C., Rednic S. Sarcina în lupusul eritematos sistemic : un parcurs dificil, dar
posibil, Revista Română de Reumatologie, 2012. Volumul XXI, Nr. 3. 119 -127
56. Perețianu D. Hipotiroidismul. Forme etiopatogenice: hipotiroidismul primar,
hipotiroidismul imun. În S.M.Milcu (ed.), Tratat de Endocrinologie Clinică ( Treatise of
Clinical Endocrinology), I, Editura Academiei, București, 1992, 257 -259.
57. Perețianu D. Oftalmopatia imună asociată bolilor endocrine. În Imunopatologia
sistemului endocrin (The immunopathology of the endocrine system) M.Bistriceanu,
D.Pereția nu, D.Grigorie, C.Voiculescu (eds), Editura Oltenia, Craiova, 1993, 209 -233.
58. Perețianu D., Saragea M (eds.). Imunitatea în teoria și practica medicinii. Vol.I. Editura
ALL, București, 1996. 99 -105
59. Peters AL, Stunz LL, Bishop GA. CD40 and autoimmunity: the dark side of a great
activator. Semin Immunol., 2009, Oct; 21, 5: 293 -300.
60. Petri M. Prospective study of systemic lupus erythematosus pregnancies . Lupus 2004;
13:688 -689
61. Piccinni MP; Lombardelli L; Logiodice F; Kullolli O; Parronchi P; Romagnani S. How
pregnancy can affect autoimmune diseases progression?
Clin Mol Allergy. 2016; 14:11
62. Popa M. Imunologia sarcinii. În Perețianu D., Saragea M (eds.). Imunitatea în teoria și
practica medicinii. Vol.II. Editura ALL, București, 1998, 1410 -1440.
63. Popescu Florica, Tudose Adriana Mihaela. Teză de doctorat. Profilul HLA al
pacienților cu markeri de autoimunitate și reacții adverse de hipersensibilitate la
antiinflamatoarele nesteroidiene. Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova 2012.
16-29,35 -49
64. Prochazkova J, Sterzl I, Kucerova H, Bartova J, Stejskal VD. The beneficial effect of
amalgam replacement on health in patients with autoimmunity. Neuro Endocrinol Lett.,
2004, Jun; 25, 3: 211 -218.
65. Rahman R; Hoq MS; Arifuzzaman M; Kabir MA; Khanam NN. P regnancy with
myasthenia gravis. Mymensingh Med J. 2014; 23(2):395 -400
90
66. Ronco P, Debiec H. Pathophysiological lessons from rare associations of
immunological disorders. Pediatr Nephrol., 2009, Jan; 24, 1: 3 -8.
67. Saavedra MÁ; Sánchez A; Morales S; Ángeles U; Jara LJ. Azathioprine during
pregnancy in systemic lupus erythematosus patients is not associated with poor fetal
outcome.Clin Rheumatol. 2015; 34(7):1211 -6
68. Schreiber K; Hunt BJ. Pregnancy and Antiphospholipid Syndrome.
Semin Thromb Hemost. 2016; 42(7):780 -788
69. Sciascia S; Hunt BJ; Talavera -Garcia E; Lliso G; Khamashta MA; Cuadrado MJ. The
impact of hydroxychloroquine treatment on pregnancy outcome in women with
antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214(2):273.e1 -8
70. Stagnaro -Green A, Akhter E, Yim C, Davies TF, Magder L, Petri M. Thyroid disease
in pregnant women with systemic lupus erythematosus: increased preterm delivery.
Lupus, 2011, 20, 7: 690 -699.
71. Stone S , Khamashta MA , Poston L. Placentation, antiphospholipid syndrom e and
pregnancy outcome . Lupus 2001; 10: 67 -74
72. Tamara L. Collahan, Aaron B. Caughey. Obstetrics and Gynecology. Ediția a IV -a,
2007. Lippincott Williams & Wilkins. Capitolele 10, 11.
73. Tedeschi SK; Massarotti E; Guan H; Fine A; Bermas BL; Costenbader KH. Specific
systemic lupus erythematosus disease manifestations in the six months prior to
conception are associated with similar disease manifestations during pregnancy. Lupus.
2015; 24(12):1283 -92
74. Tincani A , Balestrieri G , Danieli E et al. Pregnanc y complications of the
antiphospholipid syndrome . Autoimmunity 2003; 36: 27-32
75. Tincani A , Faden D , Tarantini M et al. Systemic lupus erythematosus and pregnancy:
a prospective study . Clin Exp Rheumatol 1992; 10: 439-446
76. Tincani A; Dall'Ara F; Laz zaroni MG; Reggia R; Andreoli L. Pregnancy in patients
with autoimmune disease: A reality in 2016. Autoimmun Rev. 2016; 15(10):975 -7
77. Tower C; Mathen S; Crocker I; Bruce IN. Regulatory T cells in systemic lupus
erythematosus and pregnancy. Am J Reprod Im munol. 2013; 69(6):588 -95
78. Varner M. Myasthenia gravis and pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 2013; 56(2):372 –
81
91
79. Vlădăreanu R., Afecțiuni medicale asociate sarcinii. Ediția a II -a. București. Editura
Infomedica, 2003. 24 -59, 77 -91
80. Webster P; Wardle A; Bramham K; Webster L; Nelson -Piercy C;
Lightstone L.Tacrolimus is an effective treatment for lupus nephritis in pregnancy.
Lupus. 2014; 23(11):1192 -6
81. Williams JW: – Williams Obstetrics, 1st ed. New York, Appleton, 1903
82. World Health Organization(WHO) – Recommended definition terminology and format
for statistical tables related to the perinatal period and rise of a new certification for
cause of perinatal deaths. Acta Obstet Gynecol Scand 1977, 56:347
83. Stagnaro -Green A, Akhter E, Yim C, Davies TF, Magd er L, Petri M. Thyroid disease
in pregnant women with systemic lupus erythematosus: increased preterm delivery.
Lupus, 2011, 20, 7: 690 -699.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Conf. Univ. Dr. Anca Alexandru Florin Absolvent Ionescu Anculete Gina 2017 Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila ” București Facultatea… [616804] (ID: 616804)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.