Carol Davila Bucureș ti [616642]

1

Universitatea de Medicina ș i Farmacie
„Carol Davila” Bucureș ti
Facultatea de Medicinǎ

LUCRARE DE LICENȚǍ
„Profilul biochimic ȋn steatoza hepaticǎ ”

Coordonator științ ific:
Prof.Val eriu Atanasiu

Îndrumator științ ific:
Asis.Univ.Dr Georgiana Cǎtǎ lina Robu

Absolvent: [anonimizat]

2017

2

CUPRINS

Lista de abrevieri
Introducere
PARTEA GENERALA
I.Definitie si epidemiologie
II.Fiziopatologie
III.Diagnostic
IV.Tratament
V.Complicatii si prognostic
VI.Elastografia si parametrul de atenuare controlat
PARTEA SPECIALA

3

Lista de abreviere

CAP -parametrul de atenuare controlat
NAFLD -non alchoolic fatt y liver dise ase
NASH -non alchoolic steatosis
VHC -virus hepatitic C
VHB -virus hepatitic B

4
Introducere

Steatoza hepatică este o leziune anatomică patologică definită prin prezența unor
vezicule cu grăsimi, precum trigliceride acumulate la nivelul hepatocitelor. Sunt două condiții
majore asociate steatozei hepatice: boala hepatică non -alcoolică și boala hepa tică alcoolică.
Este frecvent asociată cu obezitatea, rezistența la insulină și dislipidemie. Steatoza
hepatică poate avea drept cauze secundare: boala de ficat non -alcoolică alcool, infecția virus
C, nutriția parenteralǎ , utilizarea unor medicamente (amiodarona, tamoxifen, steroizi și
terapia antiretrovirala). Boala hepatică non -alcoolică are diverse etiologii, excluzând alcoolul
și prin convenție, infecția cu virus C.
Cursul steatozei hepatice variază potrivit etiologiei și poate fi asociat cu an umite
condiții precum inflamație și fibroză, cu potențial de a progresa către ciroză și insuficiență
hepaticǎ. Prin urmare este important de diagnosticat și cuantificat steatoza hepatică.
Elastografia folosind fibroscanul este o noua metoda non -invaziva ce permite
evaluarea fibrozei tisulare.Rata succesului fibroscanului consta in valoare medie a 10
„impuscaturi” si tine seama de intervalul de referinta (IQR) <30%.
Recent, un nou parametru bazat pe proprietatile ultrasonografice ale fibroscanului,
parame trul de atenuare controlat (CAP) a fost dezvoltat. Acesta poate cuantifica steatoza
hepatica, astfel o valoare >230dB/m se asocia cu steatoza hepatica, indiferent de gradul ei.
Am ales aceasta tema deoarece steatoza hepatica este o probleme importanta in z ilele
noastre si poate fi cuantifica usor, astfel incat managementul terapeutic poate fi initiat destul
de facil.
Studiul ales este unul retrospectiv in care am incercat sa urmaresc relatiile dintre
profilul biochimic si steatoza hepatica.

5

PARTEA GENERALA

6

I. Definiție ș i epidemiologie

Steatoza hepatică este o leziune anatomică patologică definită prin prezența unor
vezicule cu grăsimi, precum trigliceride acumulate la nivelul hepatocitelor. Sunt două condiții
majore asociate steatozei hepatice: boala hepatică non-alcoolică și boala hepatică alcoolică.
Este frecvent asociată cu obezitatea, rezistența la insulină și dislipidemie. Steatoza
hepatică poate avea drept cauze secundare: boala de ficat non -alcoolică alcool, infecția virus
C, nutriția parenteralǎ , utilizarea unor medicamente (amiodarona, tamoxifen, steroizi și
terapia antiretrovirala). Boala hepatică non -alcoolică are diverse etiologii, excluzând alcoolul
și prin convenție, infecția cu virus C.
Cursul steatozei hepatice variază potrivit etiologie i și poate fi asociat cu anumite condiții
precum inflamație și fibroză, cu potențial de a progresa către ciroză și insuficiență hepaticǎ.
Prin urmare este important de diagnosticat și cuantificat steatoza hepatică.
Etiologie
• Boala hepatică non -alcool ică
Este cea mai frecventă formă de steatoză hepatică și afectează 30 -40% bărbați și 15 –
20% femei din populația generală. Este acceptată ca manifestare hepatică a sindromului
metabolic având o relație strânsă cu rezistența la insulină, ateroscleroză, obezitate,
dislipidemie și hipertensiune. Acumularea lipidelor în celulele hepatice produce stresul
oxidativ și răspunsul inflamator care determină steatoză hepatica non -alcoolică ce poate
progresa către ciroză. Se estimează că boala hepatică non -alcooli că va deveni în 2030 prima
indicație de transplant hepatic.
• Boala hepatică alcoolică
Reprezintă o altă cauză de steatoză hepatică, 90% dintre consumatorii de alcool având
boală hepatică alcoolică. 10% dintre pacienții cu boală hepatică alcoolică au risc de a dezvolta
ciroză. S -a dovedit că 30 g/zi de etanol consumat crește riscul de ciroză. Factorii
predispozanți pentru boală hepaticǎ alcoolicǎ sunt sexul feminin, fumatul, obezitatea .
• Afecțiuni metabolice
Sunt descrise 2 categorii principale re sponsabile: afecțiuni metabolice înnăscute și
dobândite. Tulburările înnăscute includ: abetolipoproteinemia, galactosemia, boli de depozit
ale glicogenului, intoleranță ereditară la fructoză, homocisteinuria, tirosinemia, deficitul de

7
carnitina, boala Wils on. Afecțiunile metabolice dobândite sunt: boli inflamatorii intestinale,
by pass jejuno ileal, Kwarshiorkor, marasm, cașexia și nutriția totală parenterală.

• Cauze virale
Hepatita cu virus C, în special genotipul 3 este asociat cu steatoză hep atică.
Prevalența steatozei hepatice la bolnavii cu infecție cronică VHC este de 40% -80%.
Mecanismele responsabile de steatoză în această infecție sunt efectul direct steatogen cât și
rezistența la insulină a proteinelor virale VHC. Efectul steatogenic dir ect explică prezența
steatozei hepatice chiar în absența obezității la pacienții infectați cu virus C genotip 3a.
Steatoza hepatică întâlnită la pacienții cu infecție cronică VHB este datorată factorilor
metabolici și nu infecției virale.

8

II. Fiziopatologie

1.Boala hepatică non -alcoolică

1.Fiziopatologie
Boala hepatică non -alcoolică se asociază cu un spectru larg patologic, de la
acumularea lipidelor în ficat, clinic asimptomatică, până la boli progresive cardiovasculare,
metabo lice și/sau hepatice și boli renale cu risc mare de cancer. Rezistența la insulină ( RI)
joacă un rol principal în patogeneza steatozei hepatice. RI, caracteristică sindromului
metabolic, rezultă din interacțiunea mai multor factori, precum, inflamația și mediatorii
principali circulanți, organele și țesuturile, predispoziția genetică și factorii majori
determinanți ( stilul de viață:dietă, activitatea fizică etc.) .

1.1.Lipidele circulante

Acizi grași liberi , care reprezintă principala sursă de de pozite lipidice din ficat la
pacienții cu boală hepatică non -alcoolică, rezultă, în cea mai mare parte, din lipoliza din
țesutul adipos și sunt pricipalul substrat energetic al țesuturilor, cu excepția creierului în
timpul inaniției. Așadar, nivelele plasm atice sunt ridicate în timpul inaniției și scăzute după
masă datorită efectului anti -lipolitic al insulinei. În prezența RI de la la nivelul țesutului
adipos, nivelele de acizi grași liberi sunt crescute , în ciuda nivelelor crescute de insulină.
AGL sunt implicați în patogeneza diferitelor boli metabolice asociate cu rezistența la
insulină și diferite forme de acizi sunt implicați în bolile cardio -metabolice, având fie efecte
protectoare, fie efecte dăunătoare. AGL sunt reabsorbiti în diferite organe , unde, dacă nu sunt
oxidați, se acumulează sub formă de trigliceride în picăturile lipidice intracitoplasmatice sau
sub formă de intermediari lipidici cum ar fi Diacil -Glicerol (DAG), promovând
lipotoxicitatea celulară și disfuncția mitocondriala. AGL po t fi exportați din ficat sub formă
de lipoproteine cu densitate foarte joasă VLDL, care contribui la nivelele plasmatice
crescute ale trigliceridelor și lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL), nivel scăzut al
lipoproteinelor cu densitate înaltă ( HDL ) și un risc mare de ateroscleroză.

9

Acizii grași liberi și inflamația

Nivelele ridicate de AGL , afectate de asemenea, de dietă și exercițiu fizic, rezultate
în urma obezității și dietei bogate în lipide, pot produce atât rezistența la insulină cât și un
grad ușor de inflamație. Recent, activarea kinazei c -JUN (JNK) de către acizii grași saturați, a
fost demonstrată prin investigații în vivo, contribuind la dezvoltarea steatozei hepatice și
rezistenței la insulină, precum și activarea macrofagel or M1 pro -inflamatoare. Alte studii în
vitro au arătat că palmitatul induce stresul oxidativ în hepatocite și stimulează inflamazomul
prin activarea macrofagelor pe calea dimerizării TLR2/1.Pe de altă parte, contribuția acizilor
grași nesaturați (linoleat, oleat) la rezistența la insulină este încă dezbătută; ei nu pot afecta
celulele, dar pot avea o influența asupra depozitării trigliceridelor.
În cele din urmă, AGL sunt sursă pentru diacil -gliceroli (DAG), TG și alți metaboliți,
precum ceramidele, care sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic hepatic , din acizi grași
saturați cu lanț lung .A fost arătat că acestea sunt lipotoxice pentru celulele pancreatice și
implicate în rezistența la insulină, dar efectul direct pro -apoptotic asupra hepatocitelor nu a
fost demonstrat. Nivele crescute de ceramide, trigliceride și AGL au fost găsite la pacienții cu
steatoză hepatică non -alcoolică.

Acizi grași liberi și s teatoza hepatică non -alcoolică

Efectele menționate anterior ale acizilor grași , și anum e, rezistența la insulină și
inflmatia ușoară, pot explica legătura între acizii grași și steatoză hepatică non -alcoolică.
Studii recente în vivo și în vitro susțin faptul că AGL, neesterificati și care nu sunt incluși în
picăturile lipidice, pot induce in jurie celulară ireversibilă și stimulează căile de semnalizare
pro-inflamatorii (lipotoxicitatea), fie singuri, fie în combinație cu alți metaboliți lipidici. În
plus, alte studii în vivo și în vitro au arătat ca inhibiția sintezei de TG ficat duce la
ameliorarea steatozei hepatice, dar exacerbează injuria hepatocitara din acumulării
intrahepatice, cantitate , AGL. Cu toate aceste observații,a fost sugerat un posibil rol
protector al creșterii sintezei hepatice de TG impotriva toxicității celulare me diate de AGL.

10

Colesterolul

Colesterolul este o moleculă importantă lipotoxicǎ , critică pentru dezvoltarea bolilor
metabolice , precum ateroscleroza . Diferite studii au arătat că acumularea de LDL în vasele
de sânge permite macrofagelor și c elulelor musculare netede să transforme colesterolul
esterificat în colesterol. Atunci când colesterolul acumulat intra și extracelular nu poate fi
îndepărtat prin mecansimele mediate de HDL, se dezvoltă cristalele de colesterol, care
promovează moartea c elulară, injuria intimei și destabilizarea plăcilor aterosclerotice. Alte
studii au arătat o legătură puternică între nivelul total de colesterol circulant, mortalitatea
cardiovasculară și dietă, consumul mare de zaharuri și lipide fiind asociat cu un prog nostic
prost, în timp ce o dietă pe bază de fibre are un efect protector.
Acumularea colesterolului în macrofage duce la stimularea și secreția a două citokine
pro-inflamatorii importante , TNF -α și IL -6, care induc inflamația prin activarea NLRP3 și
producția de IL1 -β. Astfel, excesul de colesterol din RE stimulează evenimentele celulare
endogene. Această activitate pro -inflamatorie poate explica legătura între nivelele crescute de
colesterol, depozitarea colesterolului la nivelul plăcilor atreosclerot ice și injuria vasculară.
În afară de TG, există, de asemenea, o acumulare de colesterol liber (colesterol free), fără o
creștere asemănătoare a colesterolului esterificat (CE), atât în steatoza hepatică non -alcoolică,
cât și în steatohepatita non -alcool ică. Administrarea de statine a fost asociată cu un posibil
efect protector împotriva injuriei celulare și fibrozei din steatoza hepatică non -alcoolică.

Compușii eliberați din țesutul adipos

Adiponectina este o citokinǎ produsă în cea mai mare part e de țesutul adipos,
exprimarea acesteia depinzând de mărimea adipocitelor și sensibilitatea la insulină, celulele
mai mari și cu rezistență la insulină fiind mai puțin productive. Este o adipocitokinǎ cu efect
protector, implicată în reglarea metabolismul ui lipidic și glucidic, precum și în inflamație,
inhibând producția de NF – kb și TNF -α în macrofage. Concentrațiile serice sunt invers
proporționale cu obezitatea și diabetul, precum și cu rezistența la insulină .
Datorită efectelor anti -inflamatorii ș i de sensibilizare la insulină, nivelele serice ale
adiponectinei sunt scăzute la pacienții cu steatoză hepatică non -alcoolică. După tratamentul cu

11
tiazolidinedione, valorile adinponectinei cresc în steatohepatita non -alcoolică, fiind un semn
de îmbunătăți re a steatozei, necroinflamației și cel mai important, al fibrozei .
Leptina este o citokina secretată în principal de adipocite , cu un rol critic în reglarea
greutății corporale și a masei de grăsime. La șoarecii obezi, leptina produce scădere
ponderală , crescând consumul de energie și oxidarea acizilor grași , reducând apetitul și
sinteza de trigliceride și contracarând acțiunea lipogenica a insulinei. Rolul ei la oameni nu
este încă descifrat. Numai pacienții cu lipodistrofii au un beneficiu atunci cân d sunt tratați cu
leptina , în timp ce subiecții obezi nu pierd în greutate. Leptina circulantă este puternic
asociată cu adipozitatea viscerală și subcutanată, iar unele studii au presupus că obezitatea ar
induce rezistență la leptina. Nivele ridicate de leptina sunt asociate cu secreție redusă de
insulină , gluconeogeneza ridicată și aport scăzut de glucoză, conducând la hiperglicemie și
contribuind la o creștere a rezistenței la insulină. Leptina poate avea un efect negativ asupra
aparatului cardiovascul ar printr -un potențial aterogenic , trombotic și activitate angiogenica,
ducând la hipertrofie cardiacă.
Un alt efect posibil al leptinei este cel pro -inflamator, de alterare a relaxării vasculare
mediate de NO prin creșterea stresului oxidativ și a exp resiei endotelinei, potențând efectul
angiotensinei II, care, în schimb crește sinteza de leptina prin inducția citokinelor pro –
inflamatorii, crescând expresia moleculelor de adeziune . Aceste aspecte ar putea explica de
ce hiperleptinemia este întâlnită î n multe boli cronice inflamatorii, precum în ateroscleroză.

Hormonii pancreatici

Insulina este un hormon secretat de pancreas, ca răspuns la modificări ale
concentrației glucozei din sânge după o masă sau după eliberarea unor hormoni, precum
catecol amine sau glucagon. Insulina reglează metabolismul glucozei și concentrațiile sale
plasmatice, pe de o parte, prin stimularea transportului glucozei în mușchi , ficat și țesutul
adipos ( unde este folosită pentru sinteza de trigliceride), și pe de altă pa rte inhibă producția
de glucoză în ficat (gluconeogeneza). De asemenea, acționează pe metabolismul lipidic, la
nivelul țesutului adipos stimulând re -esterificarea acizilor grași în trigliceride și inhibând
lipoliza.
Așadar, rolul insulinei în dezvoltarea steatozei hepatice non -alcoolice este crucial. În
prezența rezistenței la insulină, pancreasul este forțat să crească secreția de insulină pentru a
face față transportului scăzut al glucozei în periferie și să scadă producția hepatică de glucoză.

12
Concent rația insulinei este mai mare în circulația venei porte decât în periferie. Așadar,
producția hepatică mare de glucoză în prezența unor valori mari ale insulinei, este un semn
de rezistență hepatică la insulină. Acest hormon pancreatic inhibă glicogenoli ză din ficat, mai
mult decât gluconeogeneza; oricum, până când ,,autoreglarea hepatica” este menținută,
concentrația glucozei a jeun rămâne în limite normale. Când acest mecanism este pierdut, atât
glicogenoliza cât și gluconeogeneza sunt accentuate și s unt implicate în dezvoltarea
procentului de hepatocite încărcate cu depozite lipidice: steatoza blândă implică mai puțin de
30% din hepatocite, forma moderată până la 60% și formă severă peste 60%. (Ploeg 1993).
Steatoza hepatică non -alcoolica poate regr esa dacă factorul cauzal este îndepărtat.
Steatohepatita se asociază cu rezistență la insulină, nivele plasmatice crescute de leptina,
adiponectina, TNF -α și unele interleukine ( Friedman 1998, Marra 2004). Se consideră că
există un flux crescut de acizi g rași liberi de la țesutul adipos visceral către ficat, ceea ce
contribuie la anormalitățile intracelulare ale metabolismului lipidic ( Hashimoto 1999,
Vendemiale 2001). Rezistența la insulină și nivelul crescut al acizilor grași liberi afectează
oxidarea m itocondrială a acizilor grași ducând la acumularea radicalilor liberi în hepatocite
(Grattagliano 2003). Așadar, steatohepatita non -alcoolică este produsă prin două mecanisme:
acumularea trigliceridelor în hepatocite ( steatoză hepatică non -alcoolica) dato rită rezistenței
la insulină și generarea radicalilor liberi cu eliberarea mediatorilor și citokinelor
(McCullough 2006).
Procesul prin care steatoza hepatică non -alcoolică se transformă în steatohepatita non –
alcoolică rămâne însă incert în ciuda celor d ouă mecanisme. Probabil, factorii genetici
(similari celor responsabili de sindromul metabolic ) precum și factorii exogeni
(medicamente, consumul de alcool și alte toxine) ar putea contribui la progresia steatozei
hepatice non -alcoolice la steatohepatita . Rolul fierului hepatic în evoluția steatohepatitei
rămâne controversat , dar în anumiți pacienți, fierul poate avea rol în patogeneza
steatohepatitei prin accelerarea stresului oxidativ ( Lee 1995, George 1998, Bonkowsky 1999,
Younoussi 1999).

Microbi omul

Microbiota intestinală, numită și microbiom, este implicată în fiziopatologia bolii
hepatice non -alcoolice precum și în obezitate și sindromul metabolic. Toți compușii
metabolici generați de microbiomul intestinal pătrund prima dată în ficat. Stu diile pe șoarecii

13
necontaminați de germeni au arătat că inocularea cu microbiota a crescut acumularea de lipide
ducând la obezitate și steatoză hepaticǎ( Backhed 2009).
Un studiu recent a sugerat că microbiomul alterat în obezitate ar putea produce mai mult
etanol și astfel contribuie la dezvoltarea steatohepatitei ( Zhu 2012). Un alt studiu arată că
inflamazomul sau deficitul de ÎL -18 crește progresia steatohepatitei și obezitatea prin inducția
disbiozei microbiomului ( Henao -Mejia 2012). Această infla mație indusă de disbioza
pătrunde în circulația portala prin influxul receptorilor toll -like TLR4 și agonistii TLR9,
ducând astfel la o creștere a factorului tumoral de necroză ( Moschen 2013).
Studiile elaborate pe pacienții obezi au confirmat modificăr i specifice ale microbiotei
intestinale , cum ar fi reducția bacteroizilor și o creștere proporțională a firmicutelor ( Ley
2006, Armougom 2009, Santacruz 2010 ). Mai mult, o reducere a bifidobacteriilor și a
bacteroizilor și o creștere a stafilococilor, e nterobacteriilor și a E.coli au fost detectate la
femeile gravide supraponderale comparativ cu cele normoponderale ( Santacruz 2010). Un
studiu recent a evaluat legătura între disbioza intestinală și severitatea leziunilor din steatoză
hepatică non -alcooli că, steatohepatita și fibroză în 57 de pacienți cu biopsie pozitivă de
steatoză hepatică non -alcoolică ( Boursier 2015). 30 de pacienți aveau stadiul F0/I de fibroză (
10 din ei aveau steatohepatita) și ceilalți 27 aveau fibroză semnificativă F>2. Așadar,
severitatea steatozei hepatice non -alcoolice se asociază cu disbioza intestinală și o schimbare
funcțională metabolică a microbiotei intestinale ( Boursier 2015).

Figura 1.mecanismul in steatoza hepatica non -alcoolica

14
2.Steatoză hepatică alcool ică

2.1.Metabolismul alcoolului

Ficatul este principalul organ responsabil de metabolismul alcoolului; alte organe
precum stomacul au o contribuție mai puțin importantă. Etanolul este metabolizat în ficat de 3
sisteme enzimatice prinicpale : alcool d ehidrogenază (ADH), citocromul P450 2E1 (CYP2E1)
și catalază.
Etanolul suferă prima dată un proces de oxidare sub acțiunea enzimei alcool dehidrogenazei
(ADH), fiind convertit la acetaldehidă. Această este transformat de către acetaldehid
dehidrogenază la acetat, care este eliminat de ficat și metabolizat în mușchi și cord.
Activitățile maximale ale ADH și ALDH sunt similare în ficat, astfel încât fiecare enzimă
contribuie la controlul total al procesului de oxidare a alcoolului.

Alcool Dehidrogenaza
ADH este de fapt, un complex de enzime citoplasmatice cu multiple izoforme, care
folosește drept cofactor forma oxidatǎ a enzimei NAD și este responsabilă de procesele
oxidative ale alcoolului. ADH există sub formă a 5 izoforme, clasificate în funcție de
caracteristicile structurale și kinetice. Cu toate acestea, în condiții fiziologice, principalele
izoenzime implicate în metabolismul etanoului la om sunt cele din clasele I, II și IV. Clasa I
conține alpha, beta și gamma izoenzime. Acestea au constanta M ichaelis joasă (k<5 mm)
pentru etanol și sunt abundente la nivelul ficatului, având astfel un rol cheie în metabolismul
alcoolului. Clasa I cuprinde 3 gene ADH1, ADH2, ADH3 formând un complex de gene
localizat pe cromozomul 4q21 -23 cu un interval dde apro ximativ 80 kilobaze. Oamenii de
rase diferite moștenesc diferite izoenzime ale ADH.
Clasa a II a a ADH a fost prima dată descoperită în ficatul uman și are o constantă k m
ridicată pentru alcool, fiind mai puțin sensibilă la inhibiția produsă de pirazol d ecât formele
din clasă I.Astfel, această clasă joacă un rol mai puțin important în metabolismul alcoolului în
ficat. Clasa a IV -a a fost purificată din stomac și esofag și este implicată în metabolismul
inițial al alcoolului care are loc în stomac. Product ivitatea reacțiilor catalizate de ADH este
controlată de cantitatea de ADH, nivelul de acetaldehidă și raportul NADH/NAD din citosol.
Cantitatea de ADH nu este indusă de consumul cronic de etanol. Cu toate acestea, inaniția,
deficitul de proteine, boala he patica scad activitatea ADHului și rata de eliminare a alcoolului.

15

Sistemul de oxidare microzomal

Pe lângă alcooldehidrogenaza, alcoolul mai poate fi metabolizat cu ajutorul sistemului
de oxidare microzomal al etanolului (MEOS) care cuprinde în cea mai mare parte citocromul
P450 2E1. Alți doi citocromi fac parte din acest sistem, având însă o contribuție mai puțin
importantă : CYP1A2 și CYP3A4.
CYP2E1 se asociază cu enzima NADPH -reductază citocromului P450 și reduce
oxigenul molecular la apa, în tim p ce etanolul este oxidat la acetaldehidă. Eficiența catalitică
este mică, spre deosebire de ADH. Așadar, acest sistem enzimatic este responsabil numai
pentru o mică parte din metabolismul total al etanolului.CYP2E1 este indus de consumul
cronic de alcool, în special în zona perivenulara și poate contribui la eliminarea alcoolului la
consumatorii ,,heavy”. De asemenea, poate fi indus de inaniție, diabet și o dietă bogată în
grăsimi.
ADH este principalul sistem enzimatic responsabil de matabolizarea cant ităților mici
de alcool, în timp ce citocromul P 450 contribuie la metabolizarea cantităților mai mari de
etanol (mai mari de 10 mm) . Aceste două sisteme enzimatice transformă etanolul în
acetaldehidă care este convertită în acetat de către acetaldehid de hidrogenază (ALDH).
Acetaldehida este un compus intens reactiv și potențial toxic, fiind răspunzătoare de efectele
toxice sistemice ale alcoolului precum greață, migrenele și flushing. ,,Sindromul Flushing
Oriental” rezultă din metabolismul perturbat al acetaldehidei cauzat de alelă ALDH22 care
codifică o forma inactivă a ALDH2. Persoanele din Asia de Est, care prezintă formă
homozigota a acestei mutații , consumă rar alcool din cauza efectelor toxice sistemice precum
flushing și tahicardie.
Steatoza h epatică reprezintă cel mai comun și cel mai timpuriu răspuns al ficatului la
consumul excesiv de alcool, fiind rezultatul unei sinteze excesive de acizi grași și trigliceride
peste capacitatea de oxidare și de transport sub formă de lipoproteine cu densit atea foarte
joasă. Efectul etanolului a fost inițial atribuit nivelului crescut de NADH citosolic și
mitocondrial, generat de reacțiile ADH și ALDH. Astfel, un nivel ridicat de NADH
intracelular inhibă oxidarea acizilor grași. Nivele crescute de L -glicero l-3 fosfat și de acizi
grași, precum și activarea unor enzime implicate în sinteza de novo a acizilor grași,
accelerează sinteza trigliceridelor. Cu toate acestea, mecanismul redox nu este cauza
principală a injuriei hepatice produse de alcool.

16

Rolul stre sului oxidativ

Există două căi principale prin care consumul cronic de alcool poate induce stresul
oxidativ, calea citocromului CYP2E1 și sistemul mitocondrial de transfer al electronilor. În
ambele cazuri, creșterea frecvenței transferurilor de un sin gur electron facilitează transferul
electronilor către oxigen. CYP2E1 este indus de consumul cronic de alcool și este
,,permeabil” electronii acceptați de la citocromul P450 putând fi transferați oxigenului
molecular în absența substratului și astel rez ultând superoxidul. Expresia preferențială a
CYP2E1 în zona centrală a ficatului corespunde cu predominanța injuriei hepatice induse de
alcool în acest loc. Rezultatul final al stresului oxidativ este peroxidarea lipidică, o reacție în
lanț cu formarea rad icalilor lipidici, care urmează după îndepărtarea unui electron de la acizii
grași polinesaturati.Radicalul liber lipidic adiționează oxigenul, formând un hidroperoxid
lipidic, în final se descompune pentru a forma aldehide reactive precum malondialdehida și 4
hidroxinonenal.

Disfuncția mitocondrială

Mitocondria este cel mai mare consumator de oxigen molecular și cel mai mare
producător de ROȘ în ficat. Disfuncția mitocondrială a fost bine studiată în boală alcoolică a
ficatului și contribuie la stres ul oxidativ.Abnormalitatile din boala hepatică alcoolică includ
megamitocondria și funcția mitocondrială anormală evidențiată prin testul ..(1348, sleis)
Administrarea de scurtă durată a alcoolului crește producția de superoxid în mitocondriile
hepatice, odată cu creșterea fluxului de electroni de -alungul lanțului transportor de electroni.
Raportul crescut NADH/NAD cauzat de aportul de alcool favorizează formarea
superoxidului. Glutationul joacă un rol cheie în protejarea mitocondriei hepatice împotriva
stresului oxidativ, deoarece aceasta nu are catalază. Deși nu produce glutation, mitocondria îl
importă din citosol. În boala alcoolică hepatică transportul glutationului în mitocondrie este
alterat , observându -se o depleție a acestuia , lucru care sensibi lizează ficatul la efectele TNF –
ului, ce alterează de asemenea funcția mitocondrială. În final, creșterea depolarizarii și
permeabilității membranare duce la moarte celulară, în special apoptoticǎ.

17
Hipoxia

Zona centrolobulara a lobului hepatic (unit atea funcțională a ficatului) are presiunea
cea mai mică a oxigenului și este,astfel, cea mai susceptibilă zonă la hipoxie.Consumul cronic
de alcool crește aportul de oxigen al ficatului și gradientul din lobul hepatic.
Axul anormal intestin -ficat
Consumul acut și cronic de alcool au ca și consecință creșterea permeabilității
intestinale (Bjarnason et al., 1984). Consumul cronic de alcool modifică, de asemenea
compoziția metabolică a tractului gastrointestinal și scade diversitatea microbiomului (Szabo ,
2015; Xie et al., 2013. Această combinație de disbioza intestinală și afectarea barierei
mucoasei intestinale este răspunzătoare de translocarea bacteriilor LPS. Acest efect poate fi
amplificat de deficitul de zinc și ameliorat de metaboliți ai probiotic elor precum Lactobacillus
rhamnosus GG (Wang et al., 2012; Zhong et al., 2010). Nivelele serice ale endotoxinelor sunt
ridicate la persoanele sănătoase după o singură doză toxică de EtOH (Bala et al., 2014). Acest
efect, observat și în cazul consumului cro nic de alcool, se datorează unei combinații între
creșterea permeabilității intestinale, creșterea producției de endotooxine și scăderea clearence –
ului endotoxinelor (Rao,2009). LPS -urile ajung în ficat pe calea venei porte și se leagă de
receptorii Toll -like TLR4 ai celulelor Kupffer cu afinitate crescută, inducând producția de
TNF α și alte citokine proinflamatorii (Fujimoto et al.,2000; Rao, 2009). Aceste citokine pot
pătrunde în circulația sistemică, alterând astfel bariera intestinală și creând un cic lu distructiv
de inflamație în pacienții cu boală alcoolică hepatică (Szabo, 2015).

Sistemul imun înnăscut

Injuria hepatică indusă de alcool stimulează hepatocitele și celulele Kupffer să secrete
DAMPs (Geet al., 2014). Atât DAMPs cât și LPS act ivează receptorii TLR4 de pe celulele
Kupffer , ducând la secreția citokinelor proinflamatorii ( IL1β, TNF α ), activarea
inflamazomilor și inducția distructiei hepatocitelor via Caspaza 1 (Kubes and Mehal, 2012).
Celulele Kupffer secretă de asemenea fa ctori hepatoprotectori ( IL 10, IL 6 ), care
ameliorează injuria hepatică și promovează regenerarea (Miller et al., 2011a). Nivelele de
IL1, IL6, IL8 și TNF -α sunt crescute la pacienții cu boală alcoolică hepatică și ciroză
alcoolică comparativ cu pacienți i suferinzi de alte forme de boală hepatică ( Felver et

18
al.,1990; Fujimoto et al., 2000; Gao and Bataller, 2011; Huang et al., 1996; McClain et al.,
1986). IL8, eliberată de hepatocite că răspuns la IL – 1β și TNF -α, este chemoatractant pentru
neutrofile , care secretă în plus ROS și proteaze care accentuează necroinflamatia. În unele
studii, creșterea expresiei IL8 și a altor chemokine se corelează cu un grad mai mare de
infiltrare a neutrofilelor și un prognostic mai prost la pacienții cu boală hepatică alcoolică
(Dominguezet al., 2009; Huang et al., 1996; Marra and Tacke,2014).
Oricum, unele studii au arătat că nu există nicio asociere (Spahr et al., 2011) sau din
contră, un grad mai mare al infiltrării neutrofilelor se asociază cu un prognostic mai bun
(Altamirano et al., 2014; Mathurin et al., 1996). Disfuncția neutrofilica poate fi un factor : o
categorie de pacienți cu boală alcoolică hepatică prezintă un număr mai mare de neutrofile
activate cu capacitate de fagocitare redusă , ce se corelează cu un risc crescut de infecție,
insuficiență de organ și mortalitate (Mookerjee et al., 2007).
Mai mult, într -un studiu, șoarecii care nu aveau receptorii TLR4, TNF -α sau caspaza 1,
prezentau nivele mai scăzute de citokine și erau mai rezistenți la injuri a alcoolică hepatică
(Petraseket al., 2012; Uesugi et al., 2001). Etanolul inhibă celulele NK, alte componente ale
sistemului imun înnăscut , cu rol antitumoral, antiviral și antifibrotic la nivelul ficatului
(Miller et al., 2011a). În concluzie, alcoolul activează unele componente ale sistemului imun
înnăscut (celulele Kupffer, LPS/TLR4, sistemul complement ), în timp ce le inhibă pe altele
(celulele NK).

19

III. Diagnostic

III.1 Diagnostic bolii hepatice non alcoolice

Steatoza hepatică non -alcoolică și steatohepatita non -alcoolică impun o anamneză
corectă privind consumul de alcool. Astfel, este nevoie de stabilirea unui prag peste care se
poate bănui că alcoolul contribuie cel puțin la patogeneza procesului. Cei mai mulți autori
folosesc dre pt prag un consum zilnic de alcool de 20 g pe zi. Stabilirea diagnosticului de
steatoză sau steatohepatita non -alcoolică necesită de asemenea evaluarea consumului de
medicamente, excluderea infecțiilor cu virus hapatic B și C, hemocromatoză, bolile hepat ice
autoimune și, la pacienții tineri, Boală Wilson. Combinația steatoză/steatoheapatita non –
alcoolică și infecția cu virus hepatic C joacă un rol clinic important deoarece în această
situație gradul fibrozei hepatice este ridicat iar terapia antivirală es te mai puțin eficientă
(Ramesh 2004). Steatohepatita non -alcoolică poate fi indusă de diverse medicamente și toxine
precum corticosteroizi, amiodarona, metotrexat, tetraciclină, tamoxifen și valproat ( Pessayre
2002).
Așadar, istoricul pacientului trebui e evaluat cu atenție. În practică, steatoză hepatică
non-alcoolică este frecvent diagnosticată combinând nivelele crescute de ALT și gamma GT
cu rezultatele ecografice, și anume, creșterea ecodensitatii hepatice. Cu toate acestea, un
număr considerabil de pacienți cu steatoză hepatică non -alcoolică și chiar cu steatohepatita și
fibroză, au nivele serice normale ale enzimelor hepatice ( Abrams 2004). De obicei, ALT este
mai ridicat decât AST, dacă nu există deja fibroză severă sau ciroză. Glucoza a jeun ar trebui
verificată la toți pacienții cu steatoză și steatohepatita non -alcoolică; frecvent, se întâlnesc
valori crescute ale insulinei serice, rezistență la insulină și/sau diabet zaharat.

Predictori non -invazivi pentru steatohepatita non -alcoolică

Indicele HAIR (hipertensiune; ALT>40 U/l; Rezistenta la insulina)
≥2 sunt 80 % sensibili, 89% specific pentru steatohepatita non -alcoolica (Dixon 2001)
Indicele BAAT ( IMC>28; Varsta> 50; ALT >2x valoarea normala; Tigliceride ridicate
≤ are 100% valoare p redictiva nnegativa pentru steatohepatita non -alcoolica ( Ratziu 2000).

20
Multi autori recomanda de rutinǎ evaluarea pentru sindromul metabolic care poate fi
diagnosticat cand sunt prezente 3 din urmatoarele criterii ( Greenland 2003) :
• Circumferința tal iei ≥102 cm la barbati si ≥ 88 cm la femei;
• Nivelul glucozei a jeun ≥ 6.1 mmol/ L ;
• Trigliceridemia ≥ 1.7 mmol/L ;
• Scǎderea HDL -ului ( < 1.0 mmol/L la femei ; <0.9 mmol/L la barbati) ;
• Hipertensiune ≥ 135/80 mmHG.
Ultrasonografia hepatică are o mare sensi bilitate și specificitate ( amândouă aproape
90%) pentru detecția infiltrării lipidice dar nu permite evaluarea gradului de inflamație și
fibroză ( Davies 1991). Așadar, prezența depozitelor de lipide se determină ușor cu ajutorul
ecografiei dar diagnostic ul de steatoză hepatică sau steatohepatitǎ non -alcoolică nu se poate
pune fără histologie hepatică. Mai mult, biopsia hepatică este încă cea mai bună metodă de a
diferenția corect steatohepatita non -alcoolică de steatoză hepatica non -alcoolică ( Harrison
2003).
Având în vedere că steatoza hepatică non -alcoolică este foarte frecventă dar relativ
benignă, trebuie identificați factorii de risc pentru steatoză în scopul de a evita biopsia
hepatică la stoti pacienții cu steatoză. Factorii de risc includ vârsta î naintată, obezitatea
excesivă, diabetul zaharat, alte hepatotoxine și semnele clinice, de laborator și ecografice
sugestive pentru o boală hepatică severă. Biopsia hepatică rămâne gold standardul pentru
evaluarea histologiei hepatice la pacienții cu steato ză hepatică non -alcoolică ( Chalasani
2012). Cu toate acestea, este o procedură scumpă și care are un risc mic de mortalitate. Astfel,
ar trebui fi folosită la acei pacienți care beneficiază cel mai mult de pe urma diagnosticului,
perspectivelor terapeutic e și de pronostic. Biopsia hepatică trebuie luată în considerare la
pacienții cu steatoză hepatică non -alcoolică care au un risc foarte ridicat să dezvolte
steatohepatita și fibroză accentuată.
Luând în calcul invazivitatea și costul unei biopsii hepatic e, metodele non -invazive
pentru detecția steatohepatitei și a gradelor variate de fibroză , sunt foarte căutate. Un studiu
efectuat pe o cohortă din nordul Europei, care măsura metabolitii serici specifici identificați
cu ajutorul spectrofotometriei, pl us prezența nivelului ridicat de AST, insulina a jeun și
prezența genotipului PNPLA3, s -a dovedit bun în diferențierea steatozei de steatohepatitei .
Steatohepatita este în primul rând o boală a metabolismului lipidic și astfel, studiile
metabolomice pot oferi cea mai bună oportunitate de a găsi în sânge lipide specifice care să
diferențieze cele două boli.

21
Metodele non -invazive pentru a identifica fibroză la pacienții cu steatoză hepatică
includ Scorul de Fibroză pentru Steatoză Hepatică non -alcoolică, tabloul Enhanced Liver
Fibrosis și elastografia ( ,,Fibroscan''). Scorul de Fibroză se bazează pe 6 variabile ( vârstă,
IMC, hiperglicemie, numărul de trombocite, albumină, raportul AST/ALT) și se calculează
folosind o formulă publică (http://nafldscore.co m). Într -o meta -analiză a unui număr de 13
studii efectuate pe 3064 de pacienți, scorul de fibroză a fost folositor pentru a prezice fibroză
avansată sau ciroză (Gambino 2011). Deși o meta -analiză recentă a arătat că elastografia
(Fibroscan) are o mare sen sibilitate și specificitate pentru determinarea fibrozei în steatoză
hepatică ( Gambino 2011), are o rată mare de eșec pentru indivizii cu un IMC mai mare (
Chalasani 2012). Aceste probleme au fost aproape rezolvate cu ajutorul unei noi sonde
realizate pen tru pacienții obezi.

III.2 Diagnosticul steatohepatitei alcoolice

Evaluarea cu atenție a cantității de alcool ingerată este esențială. Consumul a mai puțin
de 4 băuturi pe zi sau abstinența mai mult de 2 luni ar trebui să ridice nelămuriri cu privire la
diagnosticul clinic al bolii alcoolice hepatice. Diferențierea bolii alcoolice de cea non –
alcoolică poate fi o provocare la pacienții obezi care sunt mari consumatori de alcool. Indicele
alcool/ non -alcool, calculat cu IMC -ul , MCV, raportul AST/ALT și sex, ajută la diferențierea
între cele două entități. Cum nici un examen de laborator nu este suficient de specific pentru a
diagnostica boala alcoolică hepatică , este necesar excluderea altor patologii precum hepatita
cronică virală, hemocromatoză, defi citul de α1 -antitripsină, boală Wilson și hepatita
autoimună prin teste de laborator. Obstrucția biliară pe fondul unei pancreatite cronice,
sepsisul din colestază, injurie hepatică indusă medicamentos și acutizarea injuriei cronice
suprapusă cirozei sun t diagnosticele diferențiale cel mai greu de exclus. Explorările imagistice
arată de obicei steatoză și/sau ciroză care nu sunt specifice pentru boală alcoolică hepatică.

Date de laborator

Doar 1/3 din pacienții internați diagnosticați cu steatoză hepaticǎ au analizele de
laborator modificate, de obicei, întâlnindu -se nivele ușor ridicate ale transaminazelor hepatice
AST și ALT. Nivelul AST este aproape întotdeauna sub valoarea de 300 -500 U/L și se

22
asociază cu creșteri triviale ale ALT, rezultând u n raport AST/ALT mai mare că 2, care este
caracteristic bolii alcoolice hepatice, datorându -se parțial deficitului de piridoxal
5`fosfat(cofactor al aminotransferazelor).Nivelul seric al fosfatazei alcaline poate varia de la
valori normale la valori mai m ari de 1000 U/L. Valoarea bilirubinei serice poate fi normală
sau crescută până la 20 -40 U/L, iar nivelul seric al albuminei poate fi normal sau scăzut până
la 1.0 – 1.5 g/dl. Cei mai mulți pacienți cu boala alcoolică hepatică prezintă anemie și
trombocitop enie în grade diferite. În contrast, leucocitele pot fi normale sau ridicate,
ocazional putând atingând nivele consistente (1353 -S). Pacienții în stadii severe de boală au ,
de obicei timpul de protombina prelungit și adesea valori crescute ale creatininei serice.

Histopatologie

Diagnosticul clinic al bolii alcoolice hepatice este chiar specific și sensibil. Așadar,
biopsia hepatică este rar folosită pentru a stabili diagnosticul, dar este esențială pentru a
determină cu exactitate severitatea injur iei hepatice. Acumularea de grăsimi în zonă
centrolobulara și perivenulara hepatică este prezența la persoanele care consumă zilnic mai
mult de 60 g/zi de alcool. Caracteristicile histologice ale hepatitei alcoolice cuprind
degenerarea balonizata a hepat ocitelor, hialini alcoolici (corpii Mallory) în hepatocitele
degenerate și un infiltrat polimorfonuclear în jur. Majoritatea pacienților au infiltarare lipidică
moderată până la severă. Grade variate de fibroză pot fi prezente și mulți pacienți au o
distri buție neobișnuită a fibrozei, la nivel perisinusoidal, însoțită de obliterarea parțială sau
completă a venulei hepatice (necroza sclerozantă hialină).

23

Figura 1.Steatoza hepatica si fibroza.Karanjia RN et al

24
IV. Tratament

IV.1 Trat amentul in steatoza non -alcoolica
Dieta, exercițiul fizic și recomandări privind stilul de viață

Scăderea ponderală reduce, în general, steatoză hepatică, fie printr -o dietă
hipocaloricǎ fie adăugând la aceasta o activitate fizică ridicată (Chalasani 2012). Pierderea a
cel puțin 3 -5% din greutatea corporală s -a dovedit necesară pentru a îmbunătăți steatoza, dar o
pierdere mai mare ( până la 10%) poate fi necesară pentru a ameliora necroinflamația. Multe
studii au arătat că scăderea ponderală rapidă ( dietă hipocaloricǎ strictă sau înfometare) crește
riscul progresiei bolii hepatice și chiar duce la insuficiență hepatică ( Grattagliano 2000,
James 1998). Așadar, pacienții trebuie educați să nu își inducă o scădere ponderală rapidă, ci
să piardă mai puț in de 10 % din greutatea totală pe parcursul a 6 -12 luni ( Okita 2001). Nu se
știe dacă dietele speciale sunt ajutătoare; probabil, este mai important că pacienții să consume
alimente sănătoase precum legume și fructe, alimente bogate în fibre și carbohidr ați cu indice
glicemic scăzut; ar trebui evitată carnea și grăsimile saturate. Modificările stilului de viață
includ creșterea activității fizice și practicarea sportului.

Tratamentul farmacologic

Studiile au arătat că administrarea de pioglitazona sau vitamina E poate fi benefică la
pacienții non -diabetici cu steatohepatita non -alcoolică. Ghidul recent American (Chalasani
2012) afirmă că vitamina E în doză zilnică de 800 UI/zi îmbunătățește histologia la pacienții
non-diabetici și ar trebui consid erată prima linie de tratament. Este menționat faptul că
vitamina E nu este recomandată că tratament al pacienților diabetici cu steatohepatitǎ, steatoză
fără biopsie hepatică sau ciroză până când nu se testează eficacitatea acesteia. Mai mult,
ghidul are în vedere efectele controversate ale vitaminei E care ar putea crește riscul de cancer
( Chalasani 2012). Potrivit aceluiași ghid ( Chalasani 2012), pioglitazona poate fi folosită la
pacienții cu steatohepatitǎ confirmată prin biopsie.
Metformin și acidul ursodeoxicolic nu ar trebui folosite ca tratament al steatohepatitei
potrivit ghidului american. Acidul obeticolic este un derivat semisintetic al acidului biliar
primar chenodeoxicolic, agonistul natural al receptorului X farnesoid, care este un receptor
nuclear ce reglează metabolismul lipidic și glucidic.

25
În general, toate medicamentele care induc scădere ponderală ar fi benefice în steatoză și
steatohepatita, în special când dieta și modificarea stilului de viață nu funcționează.
Sibutramina și orlis tat s -au dovedit a îmbunătăți unele caracteristici ale steatozei și
steatohepatitei precum gradul ecografic al steatozei hepatice , dar și gradul histologic al
steatozei și fibrozei (Sabuncu 2003, Derosa 2004, Hussein 2007, Harrison 2007).
Antioxidanții ș i agenții citoprotectori au fost, de asemenea, propuși ca tratament
pentru steatoză și steatohepatita, incluzând vitamina E, vitamina C, vitamina D, pentoxifilina,
glutationul, betaină, N -acetilcisteina, S -adenozil -L-metionină și acidul ursodeoxicolic. Înt r-o
analiză Cochrane, niciunul din acești agenți nu a arătat un beneficiu semnificativ în studiile
randomizate validate (Lirussi 2007). Recent, deficitul de vitamină D a fost propus a fi
implicat în patogeneza steatohepatitei și studiile au sugerat că supl imentele de vitamină D ar
putea fi utile în tratamentul steatohepatitei ( Barchetta 2012, Roth 2012).
Într-un trial clinic controlat s -a investigat eficacitatea ezetimibului în patologia
steatozei hepatice și sensibilitatea la insulină ( Takeshita 2014). Stadiul fibrozei a fost
îmbunătățit semnificativ de către ezetimib. Cu toate acestea, tratamentul cu ezetimib a crescut
semnificativ HBA1c și a fost asociat cu o creștere importantă a acizilor grași cu lanț lung din
ficat.
Ghidurile recente din China , Japonia, Germania și datele oferite de EASL nu susțin
utilizarea de rutină a niciunui agent farmacologic pentru pacienții cu steatoză sau
steatohepatita. Ghidul din China afirmă ca nu există dovezi suficiențe care să susțină folosirea
medicamentelor an tioxidante și hepatoprotectoare ca tratament de rutină al
steatozei/steatohepatitei non -alcoolice. Agenții vizați sunt fosfatidicolina, vitamina E,
silimarina, adenozilmetionina și glutationul redus. Dintre toate medicamentele, vitamina E
administrată în d oză zilnică de 800 UI/zi poate fi considerată cel mai bun protector hepatic.
Potrivit ghidului din China ( Gao 2013) , pioglitazona poate fi folosită în tratamentul
steatohepatitei. În orice caz, există o rată crescută de insuficiență cardiacă, kilograme î n plus
și edem la pacienții tratați cu pioglitazona, iar siguranța și eficacitatea acestui agent pe termen
lung rămâne incertă.

Modificări ale microbiomului intestinal

Mai multe studii au demonstrat că probioticele, în special lactobacillus și
bifidobacterium, au efecte benefice la indivizii cu sindrom metabolic. Într -adevăr, ele par să

26
stimuleze scăderea ponderală, să reducă adipozitatea viscerală, să îmbunătățească t oleranța la
glucoză și să moduleze inflamația ușoară intestinală. Într -un studiu pilot randomizat pacienții
cu steatohepatita confirmată histologic, au primit aleator probiotice timp de 6 luni (Wong
2013). Probioticele au redus depozitele adipoase hepatice și nivelul AST -ului la pacienții cu
steatohepatitǎ.

Chirurgia pentru obezitate

Chirurgia bariatrica s -a dovedit recent să îmbunătățească steatohepatita non -alcoolică
(Liu 2007, Furuya 2007). Ghidul recent american (Chalasani 2012) afirmă că int ervenția
chirurgicală bariatrica nu este contraindicată la pacienții obezi cu steatoză sau steatohepatita
non-alcoolică. Până în prezent nu există studii randomizată care să evalueze chirurgia
bariatrica în aceste afecțiuni. De aceea, este prematur reco mandarea chirurgiei bariatrice ca
opțiune terapeutică standard pentru steatohepatita.

Transplantul hepatic

Este opțiunea finală pentru pacienții cu boală hepatică în stadiu terminal cauzată de
ciroză sau complicații ale hipertensiunii portale și steat ohepatita non -alcoolică. Datorită
creșterii prevalenței steatohepatitei, există de asemenea o cerere mai mare de transplant
hepatic. Steatohepatita non -alcoolică poate recidiva după transplant, în special la pacienții
care au făcut anterior o intervenție chirurgicală cu by -pass jejunoileal ( Kim 1996, Weston
1998, Contoș 2001, Burke 2004). Transplantul hepatic nu vindecă însă dfectele metabolice
cauzate de steatohepatita non -alcoolică.

IV.2 Tratamentul steatozei hepatice alcoolice

Abstinența reprezin tă bază terapiei pentru toate stagiile bolii alcoolice hepatice .
Administrarea de fluide, vitamine, suplimente minerale incluzând tiamină și zinc, nutriția
enterală și consiliere este suficientă pentru boala alcoolică hepatică blândă -moderată. Cei cu
form e severe necesită internare în spital și intervenție medicală din cauza mortalității extrem
de mare pe termen scurt. Începând cu anul 1970, tratamentul a inclus anti -inflamatoarele
nonspecifice, dar agenții specifici promițători au început să apară. Asocia ția Americană de

27
Studiu a Bolii Hepatice și Asociația Europena de Studiu a Bolii Hepatice au confirmat că
opțiunile terapeutice prezente sunt sub nivelul optim. Ele recomandă tratamentul cu
corticosteroizi că tratament de prima linie în boala alcoolică hep atică severă și pentoxifilina că
substitut la pacienții cu infecții active sau cu insuficiență renală acută (European Association
for the Study of Liver, 2012;O’Shea et al., 2010).

Corticosteroizii

Corticosteroizii, datorită efectelor anti -inflamat orii, sunt printre cele mai studiate
medicamente pentru boala alcoolică hepatică. Nu mai puțin de 13 trialuri placebo și 3 meta –
analize au fost raportate cu rezultate variate, provocând controversă asupra eficienței
corticosteroizilor în boala alcoolică h epatică (Carithers et al., 1989;Christensen and Gluud,
1995; Imperiale and McCullough,1990; Rambaldi et al., 2008; Ramond et al., 1992).
Multe studii arată că în hepatita alcoolica blândă -moderată, corticosteroizii nu îmbunătățesc
rezultatele și sunt fol osiți, așadar, numai în formele severe (Christensen and Gluud, 1995;
Imperiale andMcCullough, 1990). Un studiu retrospectiv Cochrane din 2008 a concluzionat
că eficacitatea corticosteroizlor este nedovedită deoarece majoritatea trialurilor au fost la risc
de eroare . Un studiu mai recent, din 2011 a demonstrat că administrarea de corticosteroizi
îmbunătățesc semnificativ mortalitatea în a 28 a zi la pacienții cu hepatită alcoolică (Mathurin
et al., 2011b).
Recent, trialul ,,Steroizi sau pentoxifilina în hepatita alcoolica'', cel mai mare trial
placebo controlat cu 1, 103 pacienți , arată că steroizii pot avea o eficacitate limitată : steroizii
reduc mortalitatea de a 28 a zi, dar nu semnificativ și nu au nici un efect pe mortalitate la 90
de zile sau 1 an (Thursz et al., 2015). Durata administrării corticosteroizilor în trialuri,
incluzând și pe acesta, a fost de 28 de zile , ceea ce poate fi o problemă având în vedere
efectele adverse. Astfel, modelul Lille care anticipează non -răspunsul la steroizi după 7 zile
de tratament, poate fi crucial în selectarea pacienților potriviți pentru continuarea
tratamentului cu corticosteroizi dincolo de ce primele 7 zile (Louvet et al., 2007).

Terapia anti -TNF α

Anti-TNF α joacă un rol semnificativ în patogeneza b olii alcoolice hepatice; nivelele
serice de anti -TNFα sunt crescute la pacienții cu boala alcoolica și prezic o rată crescută a

28
mortalității(Felver et al., 1990; Fujimotoet al., 2000). Într -un studiu, infliximab (5 mg/kg) s -a
dovedid a reduce rată mortalit ății în formele severe de hepatită alcoolică(Tilg et al., 2003).
Oricum, într -un alt trial pentru infliximab (10 mg/kg) combinat cu corticosteroizi
versus corticosteroizi în monoterapie , grupul infliximab/steroizi a avut o rată a mortalității pe
termen scurt mai mare din cauza infecțiilor severe, ceea ce a dus la finalizarea prematură a
studiului (Naveau et al., 2004). Etanercept, o proteină care neutralizează TNF -α, a îmbunătățit
supraviețuirea pacienților cu hepatită alcoolică severă la 92% într -un stu diu pilot restrâns
(Menon et al.,2004). Experiență cu etanercept și infliximab a condus la adoptarea TNF -α că
țintă terapeutică. Unii speculează faptul că reducerea dramatică a nivelului de TNF -α are
efectul opus celui dorit , de vreme ce TNF -α poate contr ibui la ameliorarea injuriei produse de
alcool(Miller et al., 2011a).

Pentoxifiline

PTX inhibă ușor producția de TNF -α(Sidhu et al.,2012b) și a îmbunătățit mortalitatea
în formele severe de hepatită alcoolică comparativ cu placebo(Akriviadis et al., 2000; Sidhu et
al.,2012a). Trialuri studiind pentoxifilina versus corticosteroizi sau combinații de PTX și
sterozi nu arată un beneficiu de supraviețuire în ceea ce privește monoterapia cu
corticosteroizi(De et al., 2009; Mathurin et al., 2013; Sidhu et a l.,2012b).

Terapia nutrițională

Deficitele nutriționale sunt frecvente la alcoolici și trebuie abordate precoce și pe
termen lung de -alungul recuperării. Deși, a existat o preferință pentru nutriția parenterală,
majoritatea studiilor nu au dovedit ni ci un beneficiu pentru supraviețuire. Nutriția enterală
este considerată a întări bariera mucoasei intestinale și a reduce endotoxemia, așadar fiind
superioară nutriției parenterale. Studii anterioare au sugerat că nutriția enterală poate fi la fel
de efic ace, pentru reducerea mortalității, la fel că sterozii și combinând cele două terapii se
pot obține rezultate mai bune decât utilizarea unei singure forme de tratament(Alvarez et
al.,2004; Cabre et al., 2000). S -au înregistrat mai puține infecții și totoda tă o supraviețuire la
28 de zile mai mare în grupul în care s -a folosit această combinație de terapie nutrițională și
corticosteroizi (Alvarezet al., 2004).

29

S-adenozil -L-metionină și N -acetilcisteina

S-adenozil -Lmetionina (SAMe) este un aminoacid i ntermediar în procesul de trans –
sulfurare a metioninei la cisteină, un precursor direct al glutationului , care joacă un rol
important în mecanismele de apărare antioxidante ale celulei.Nivelul de SAMe sunt mai
scăzute la pacienții cu boala alcoolică sever ă , însă un studiu pilot cu privire la utilizarea
acestuia în hepatita alcoolică nu a arătat eficiență acestuia. Un alt compus sulfhidri, N –
acetilcisteina (NAC), este rapid convertit la cisteină, etapă limitată în sinteza glutationului.
Infuzia de NAC timp de 5 zile combinată cu prednisolon a îmbunătățit mortalitatea la 28 de
zile la pacienții cu hepatita alcoolică severă (8%) comparativ cu tratamentul cu prednisolon
administrat în monoterapie 24%) , cu o tendința de îmbunătățire a mortalității la 90 de zile și
la 6 luni (Nguyen -Khac et al., 2011).
Transplantul hepatic

Este considerat ultima resursă pentru pacienții la care celelalte forme de tratament au
eșuat. Pacienții au frecvent contraindicație la transplant, din cauza infecției active, hemorag iei
GI și lipsei de abstinență timp de 6 luni. Oricum, durată abstinenței pre -transplant nu se
corelează cu supraviețuirea post -transplant(Donckier et al., 2014). Mai mult, frecvența
consumului de alcool post -transplant este similară la pacienții transplan tați pentru boală
alcoolică hepatică versus non -alcoolică, dar există un consum mai mare de alcool la cei
transplantați pentru hepatita alcoolică (Donckier et al., 2014). Cu toate acestea, studii din
Franța și UȘĂ au arătat că transplantul hepatic este cu siguranță eficient la pacienții
selecționați cu grijă , cu hepatita alcoolică severă și are un rezultat favorabil că și alte boli
hepatice (Mathurin et al. , 2011a; Singal et al., 2012).

Terapiile inovative

O mai bună înțelegere a mecanismului de injuri e în hepatita alcoolică a dus la
explorarea unor alte ținte terapeutice. Ipoteza curentă susține faptul că steatoză cauzată de
consumul mare de alcool reprezintă ,,prima lovitura'' în injuria alcoolică urmată de o ,,a două
lovitura'' implicând endotoxemia portala rezultată în urmă creșterii permeabilității mucoasei
intestinale. Răspunsul inflamator sever caracteristic hepatitei alcoolice este inițiat de

30
semnalizarea prin TLR4, cu eliberarea de TNF -α, IL -8, IL -1 și a altor citokine pro –
inflamatorii. Acest p rofil necontrolat al citokinelor se corelează cu mortalitatea.

Probioticele

Într-un studiu restrâns pe pacienți cu hepatită alcoolică blândă -moderată .
administrarea pe termen scurt de Bifidobacterium bifidum și Lactobacillus plantarum 8PA3 a
restau rat flora bacteriană intestinală și a îmbunătățit biomarkerii specifici injuriei hepatice
(Kirpich et al., 2008).
Suplimentele de Lactobacillus rhamnosus GG ar putea inhiba activarea TLR4 , reduce
producția de TNF -α și astfel reducând inflamația mediată de alcool (Wang et al., 2013).
Acidul obeticolic
Un derivat al acizilor biliari cu proprietăți anticolestatice și hepatoprotectoare, acidul
obeticolic a fost prima data studiat în boala hepatică nonalcoolica (Mudaliar et al., 2013).
El acționează pe calea receptorului nuclear farnesoid X pentru a controla sinteza și
transportul acizilor biliari , metabolismul lipidic și homeostază glucozei. Având în vedere
asemănările din boala alcoolică hepatică și cea non -alcoolică, acidul obeticolic ar putea
teoretic reduce ,,prima lovitura'' din steatoză alcoolică și de asemenea previne efectele în aval
precum permeabilitatea intestinală crescută.

Inhibitorii de caspaza

În inflamația sterilă activată pe calea LPS/TLR 4, caspaza 1 inițiază moartea celulară .
Așadar, inhibitorii de caspaza sunt importanți atât în boala alcoolică hepatică, cât și și în cea
non-alcoolică.

Terapia multiplă

La pacienții cu hepatită alcoolică severă, terapia multiplă ar putea fi garantată. Ținta
unui multicentru curent este de a reduce inflamația cu un inhibitor de IL -1R Anakinra , să
îmbunătățească bariera intestinală cu suplimente de zinc și să prevină sindromul hepatorenal
cu pentoxifilina la pacienții cu hepatită alcoolică severă (Petrasek et al., 2012;Wang et al.,
2012; Zhong et al., 2010).

31
V. Prognostic
V.1 Prognostic in steatohepatita non -alcoolica
Pacienții cu ciroză și steatohepatita, ar trebui să efectueze un screening pentru varice
gastroesofagiene și pentru cancer hepatocelular (Chalasani 2012), potrivit unui ghid practic
recent ( Garci -Tsao 2007, Bruix 2011). Deși cancerul hepatocelular se poate dezvoltă și la
pacienții cu steatohepatita fără ciroză, nu se face screeningul și pentru pacienții non -cirotici.
Datele recente nu susțin repetarea de rutină a biopsiei he patice la pacienții cu steatoză și
steatohepatita non -alcoolică (Chalasani 2012).

V.2 Prognostic in steatohepatita alcoolica

Mai multe studii au arătat că bilirubina serică și PT/INR sunt pedictori independenți
pe termen scurt ai mortalității în boal ă alcoolică hepatică (Maddrey et al., 1978). Modelul
Scorulului Bolii Hepatice Terminale (MELD), care combină matematic creatinină cu INR și
bilirubină, este de asemenea predictor pe termen scurt al mortalității din boala hepatică
alcoolică (Srikureja et a l., 2005). Alte scoruri validate precum ABIC (age,
bilirubin,INR,creatinine) și Scorul Glasgow pentru Hepatita Alcoolică (vârstă, bilirubină, urea
serică, PT, leucocitele) au eficientă de prognostic similară scorulului MELD (Cuthbert et al.,
2014; Domingue z et al.,2008; Forrest et al., 2005). Aceste modele sunt limitate la pacienții cu
boala renală cronică și hemoliză cronică necorelate cu boala de bază hepatică.
Prezența Sindromului Răspunsului Inflamator Sistemic ( SRIS) la internare,
independent de i nfecție se corelează semnificativ cu dezvoltarea insuficientei multiple de
organ și cu mortalitatea la pacienții cu boală hepatică alcoolică demonstrată prin biopsie
(Michelena et al.,2015; Mookerjee et al., 2011). Clasic, boala alcoolică hepatică severă a fost
asociată cu o rată a mortalității de 40% până la 50% în 28 de zile. Studiile rec (Altamirano et
al., 2014;
Mathurin et al., 2013; Thursz et al., 2015)ente au raportat rate ale mortalității în ziua 28 de
16% până la 26% indiferent de terapia anti -inflamatorie , datorate în special unei mai bune
recunoaștere a bolii și a îngrijirii îmbunătățite (Altamirano et al., 2014;Mathurin et al., 2013;
Thursz et al., 2015). O scădere a bilirubinei mai mult de 25% în timpul a 7 zile de
administrare a corticoster oizilor prezice o îmbunătățire semnificativă și de durată (Louvet et
al., 2007). Modelul Lille bazat pe o modificare precoce a bilirubinei , vârstă, creatinină, DF și

32
albumină, este larg folosit pentru a prezice potențialul efect al tratamentului cu cortic osterozi
la pacienții cu boală alcoolică hepatică (Louvet et al., 2007).

33

VI. Complicatii

Complicațiile bolii alcoolice hepatice se datorează în special riscului crescut de
infecții, scăderii funcției de sinteză a ficatului și hipertensiunii portale.

Sindromul hepatorenal

Injuria acută renală apare frecvent la pacienții cu boală alcoolică hepatică secundară
sepsisului, infecțiilor, utilizării de agenți nefrotoxici sau sindromului hepatorenal (Altamirano
et al.,2012). Si ndromul hepatorenal,care apare în urma tulburărilor circulatorii induse de
insuficiență hepatică, este considerat un factor de prognostic nefavorabil. Este greu de
diferențiat între alte cauze de injurie hepatică. SHR este clasic descris că o insuficiență renală
oligurica cu sodiul urinar scăzut în absența altor cauze de insuficiență renală acută sau a unei
dovezi histopatologice de injurie renală. Într -un studiu retrospectiv 29% din pacienții cu boală
alcoolică hepatică demonstrată prin biopsie au dezvolt at injurie acută renală și dintre aceștia
35% au fost diagnosticați cu SHR (Altamirano et al.,2012). Prognosticul pacienților cu boală
alcoolică hepatică și SHR au pronostic slab și opțiunile terapeutice sunt limitate.

Hipertensiunea portalǎ

Consumu l activ de alcool poate cauza hipertensiune portala chiar și în absența fibrozei
și/sau cirozei (MacDougall et al.,1991). Hemoragia variceala combinată cu coagulopatie și
trombocitopenie , este o cazua majoră de morbiditate și mortalitate la pacienții cu b oală
alcoolică hepatică. Hemoragia variceala poate fi tratată prin bandare ensocopica sau
scleroterapie și betablocantele neselective pot fi folosite că prevenție de lungă durată a
viitoarelor hemoragii.

Encefalopatia

Encefalopatia portosistemica se poate dezvolta în boala alcoolica hepatică severă fără
cauze specifice precipitante. Cel mai bine este manageriatǎ prin eliminarea posibililor factori
precipitanți , incluzând hemoragia gastro -intestinală ocultă, infecțiile, sedativele, tulburările

34
electro litice și prin administrarea de lactuloza și rifamixina. Restricția de proteine nu este
recomandată în boala alcoolică hepatică (O’Shea et al., 2010). Studiile au arătat că o dietă
bogată în proteine și hipercalorică îmbunătățește prognosticul fără a înrău tăți encefalopatia la
pacienții severi (Mendenhallet al., 1995).

Infecțiile

Boala alcoolică hepatică ar trebui considerată o condiție care compromite sistemul
imun , că urmare a proceselor bolii și a terapiei medicale folosite. Infecțiile frecvențe cuprind
peritonită bacteriană spontană , bacteriemie, infecțiile tractului urinar și pneumonie.

35

VII. Elastografia -fibroscan -CAP

Elastografia folosind Fibroscanul este o noua metoda non -invaziva ce poate evalua
fibroza.Datorita faptului ca este o metoda facil de folosit , a devenit o metoda de rutina in
evaluarea fibrozei hepatice.
Parametrul de atenuare controlata (CAP) folosind elastografia (Fibroscan) este o noua
metoda noninvaziva pentru evaluarea steatozei.
Masuratorile se pot efect ua folosind sonda standard M la 3,5 MHZ.Se poate evalua
simultan atat steatoza cat si fibroza.Steatoza hepatica (orice grad cuprinzand mai mult de 10%
din hepatocite) a fost definita la valori ale CAP de 230 dB/m.Fibroza a fost definita la o
valoare mai m are decat 7.1 kPa.Masuratorile valide au inclus 10 evaluari si IQR (masurand
eficacitatea masuratorilor) <30%.

36

PARTEA SPECIALǍ

37

SCOP Ș I OBIECTIVE

Lucrarea si -a propus determinarea relatiei dintre markerii biochimici si parametrul de
atenuare controlat in steatoza hepatica.
Steatoza hepatica este o leziune anatomica patologica definita prin prezenta unor
vezicule cu grasimi, precum trigliceride acumulate la nivelul hepatocitelor.Sunt doua conditii
majore asociate steato zei hepatice:boala hepatica non -alcoolica si boala hepatica alcoolica.
Este frecvent asociata cu obezitatea, rezistenta la insulina si dislipidemie.Steatoza
hepatica poate avea drept cauze secundare: boala de ficat non -alcoolica alcool, infectia virus
C, nutritia parenterala , utilizarea unor medicamente (amiodarona, tamoxifen, steroizi si
terapia antiretrovirala).Boala hepatica non -alcoolica are diverse etiologii, excluzand alcoolul
si prin conventie,infectia cu virus C.
Cursul steatozei hepatice variaza potrivit etiologiei si poate fi asociat cu anumite
conditii precum inflamatie si fibroza, cu potential de a progresa catre ciroza si insuficienta
hepatica.Prin urmare este important de diagnosticat si cuantificat steatoza hepatica.
Parametrul de atenuare controlat (CAP) folosind elastografia (Fibroscan) este o noua
metoda non -invaziva folosita pentru evaluarea steatozei hepatice.
Lucrarea de fata are urmatoarele obiective:
• Evidentierea unei relatii intre CAP si markerii biochimici intalniti in steatoza
hepatica
• Determinarea unei relatii intre steatoza hepatica si fibroza folosind CAP
• Determinarea steatozei hepatice in bolile cronice de ficat
• Evaluarea relatiei dintre steatoza si varsta
• Corelatia dintre steatoza hepatica masurata prin CAP si sex

38
MATERI ALE SI METODE

Pentru lucrarea de fata am folosit registrul de monitorizat activitatea fibroscanului al
Sectiei de Gastroenterologie din cadrul Spitalului Universitar de Urgenta Millitar Central „Dr
Carol Davila” din care am preluat 113 pacienti cu urmat oarele patologii:hepatita cronica
VHB, hepatita cronica VHC, ciroza hepatica compensata indiferent de etiologie,
steatohepatita, colangita biliara primitiva.
Studiul este retrospectiv cu abordare descriptiv transversala.
Instrumentul principal folosit e ste registrul de date al pacientilor internati pe sectia de
Gastroenterologie Spitalului Universitar de Urgenta Millitar Central „Dr Carol Davila”, de
unde am preluat urmatorii parametrii:
• Varsta
• Sex
• Boala cronica hepatica (hepatita cronica VHC,hepatita cr onica VHB,
steatohepatita, colangita biliara primitiva,ciroza hepatica compensata de
diverse etiologii -virala, toxic nutritionala)
• Glicemie
• Trigliceride
• Colesterol
• Comorbiditati asociate(diabet zaharat tip II, gastrita,hipertensiune arteriala
esentiala
• Valorile parametrului de atenuare controlat (CAP)
• Valorile fibrozei masurate prin kPa
• Citoliza hepatica evidentiata prin transaminazale AST,ALT
• Elastografia -fibroscan
Steatoza hepatica a fost definita cu ajutorul CAP ca fiind > 230 dB/m.
➢ Masuratorile au fost efectuate folosind sonda cu proba M standard de 3,5 MHZ.
➢ Prin intermediul sondei s -au putut evalua atat steatoza hepatica cat si fibroza
➢ Au fost monitorizate 10 masuratori valide
➢ Masuratorile valide au fost cuantificate cu ajutorul intervalului de referint a IQR
<30%.

39
➢ Hipertrigliceridemia a fost definita ca valori ale trigliceridelor >150 mg/dl
➢ Tulburari de glicoreglare au definite peste valori ale glicemiei >115 UI.

Lotul studiului cuprinde 113 pacienti cu varste cuprinse intre 25 si 78, cu varsta medie 69 ,
dintre care 69 pacienti femei si 44 barbati.

Criterii de includere in studiu:
o Varsta peste 18 ani
o Boala cronica hepatica
o Ciroza hepatica compensata
Criterii de excludere:
o Boala hepatica acuta (hepatita acuta virala)
o Ciroza hepatica decompensata
o Varsta <18 ani

Pentru prelucrarea statistica am folosit Microsoft Excel 2010 -2013 si EpiInfo7.

40

REZULTATE

1.Ditributia lotului in functie de sex

Figura 1.Distributia pacientilor in functie de sex

Figura 2.Distributia pacientilor in functie de sex
Din cei 113 pacienti inclusi in studiul nostru, 61 % (64) au fost femei iar 39 % (36) au fost
barbati.

41

II.Distributia bolilor cronice hepatice

Figura 3.distributia b olilor cronice hepatice

Figura 4.distributia bolilor cronice hepatice
In lotul de 113 pacienti am inclus pacienti cu boli cronice hepatice in vederea evaluarii
steatozei hepatice astfel:53 % au hepatita cronica VHC, 9% hepatita cronica VHB,ciroza

42
compensata 24%, hepatita alcoolica 2%, hepatita autoimuna 2%, steatohepatita7%, colangita
biliara primitiva 1%.

III.Profilul biochimic al lotului in functie de trigliceride

Figura 5.profil biochimic al trigliceridelor

Figura 6.profilul biochimic trigliceride

43
Figurile 5 si 6 evidentiaza distributia in lotul studiat al hipertrigliceridemiei astfel:22%
(25 pacienti au hipertrigliceridemie)

IV.Profilul biochimic al lotului in functie de colesterol

Figura 7.profilul biochimic al lotului in functie de colesterol

Figura 8.profilul biochimic al lotului studiat in functie de colesterol

44
Din figurile 7 si 8 se evidentiaza astfel:67 % (76) din subiecti au colesterol ul normal,
in timp ce doar 33% (37) au hipercolesterolemie.

IV.Profilul biochimic al lotului studiat in functie de glicemie

Figura 9.profilul biochimic al lotului studiat in functie de glicemie

Figura 10.profil biochimic al lotului in functie de glicemie
Din cei 113 subiecti studiati 20 au hiperglicemie, restul de 93 au valori normale ale
glicemiei.

45

V.Distributia comorbiditatilor subiectilor lotului

Figura 11.distributia comorbiditatilor in lotul studiat

Figura 12.distributia comorbiditatilor lotului

46
Cele mai intalniti comorbiditati ale pacientilor inclusi au fost:gastrita (30), diabet zaharat tip
II (17), hipertensiune arteriala esentiala (11).

VI.Distributia steatozei he patice in lotul studiat

Figura 13.distributia steatozei hepatice in lotul studiat

Figura 14.distributia steatozei hepatice in lotul studiat

47
Din cei 113 subiecti, 60 au steatoza heaptica (masurata prin valoarea CA P >230dB/m),
in timp ce 53 au valori <230dB/m

VII.Relatia steatoza hepatica si profilul trigliceridelor

Figura 15.relatia steatoza hepatica si profilul trigliceridelor

Figura 16.relatia steatoza hepatica si prof ilul trigliceridelor

48

Steatoza hepatica masurata prin elastografie cu ajutorul parametrul de atenuare controlat s -a
definit prin valori >230dB/m.In lotul studiat 30% din subiectii cu steatoza asociau si
hipertrigliceridemie.

VIII.Relatia steatoza hepati ca si profilul colesterolului

Figura 17.relatia steatoza hepatica si colesterol

49
Figura 18.relatia steatoza hepatica si profilul biochimic in functie de colesterol

Din pacientii cu steatoza hepatica,37 %(1 9) asociau si hipercolesterolemie.

IX.Relatia steatoza hepatica si citoliza hepatica

Figura 19.relatia steatoza hepatica si citoliza hepatica

50

Figura 20.relatia steatoza hepatica si citoliza h epatica

S-a evidentiat prezenta citolizei hepatice la subiectii cu steatoza intr -o proportie de 18%.

X.Relatia dintre steatoza hepatica si tulburarile de glicoreglare

Figura 21.relatia steatoza hepatica si tulb urarile de glicoreglare

51

Figura 22.relatia steatoza hepatica si tulburarile de glicoreglare

Tulburarile de glicoreglare au fost intalnite in 18% dintre subiectii cu steatoza
hepatica.

XI.Relatia steatoza hepatica si fibro za

Figura 23.Relatia steatoza hepatica si fibroza

52
Dintre subiectii cu steatoza, in 55% se asociaza si fibroza masurata tot prin
elastografie ( definita prin valori >7.1 kPa).

XII.Distributia steatozei hepatice in lotul studiat

Figura 24.Distributia steatozei hepatice in lotul studiat

Figura 25.Distributia steatozei hepatice in lotul studiat

53

Steatoza hepatica s -a asociat predominant cu hepatita cronica VHC in 53% din cazuri (31
pacient i), urmata de ciroza in 12% din cazuri (13).
XIII.Distributia steatozei hepatice in functie de sex

Figura 26.Distributia steatozei hepatice in functie de sex

Figura 27.Distributia steatozei hepatice in functie de sex

Din fi gurile 26 si 27 reiese ca steatoza hepatica se intalneste in proportii identice atat
la femei cat si la barbati.

54

DISCUTII

I.Evidentierea unor relatii intre CAP si biomarkeri hepatici astfel:s -a constat
preponderenta steatozei hepatice la pacientii c e asociaza hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie precum si tulburari de glicoreglare.
II.Determinarea unei relatii intre steatoza hepatica si fibroza folosind CAP:s -a dovedit
ca steatoza hepatica se intalneste concomitent cu fibroza hepatica.
III.Deter minarea steatozei hepatice in bolile cronice de ficat:steatoza a fost asociata
predominant cu hepatita cronica VHC.
IV.Steatoza hepatica se intalneste atat la femei cat si la barbati in proportii egale.

CONCLUZII

1.Boala cronica hepatica co nstituie o problema majora de morbiditate si mortalitatea in
intreaga lume si de obicei apare dupa multi ani de evolutie, ca urmare a unei inflamatii
cronice.Steatoza hepatica poate fi una din cauzele bolii cronice hepatice.
2.Evaluarea steatozei hepatice constituie un punct crucial in managemntul terapeutic al
pacientilor cu afectare hepatica si in cercetarea clinica.
3.Parametrul de atenuare controlat (CAP) folosind elastografia prin Fibroscan
constituie o noua metoda non -invaziva de evaluare a steatoze i hepatice.
4.Steatoza hepatica se asociaza cu hipertrigliceridemia.
5.In lotul studiat s -a evidentiat o relatie intre steatoza hepatica si hipercolesterolemie.
6.Pacientii cu steatoza hepatica au si tulburari de glicoreglare.
7.De asemenea exista o st ransa relatie intre steatoza hepatica si fibroza.
8.Steatoza hepatica se intalneste atat la femei cat si la barbati in procente egale.
9.Steatoza hepatica se intalneste cu predominanta in hepatita cronica VHC.

55
BIBLIOGRAFIE

1.Mokdad AA , Lopez AD, Shahraz S, Lozano R, Mokdad AH, Stanaway J, Murray CJ,
Naghavi M. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic
analysis. BMC Med 2014; 12: 145 [PMID: 25242656 DOI: 10.1186/s12916 -014- 0145 -y]
2.Schuppan D , Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet 2008; 371: 838 -851 [PMID: 18328931
DOI: 10.1016/S0140 -6736(08)60383 -9]
3. Campbell TC . Correspondence re: G -S. Qian, et al., A followup study of urinary markers
of aflatoxin exposure and l iver cancer risk in Shanghai, People’s Repu blic of China. Cancer
Epidemiol., Biomarkers & amp; Prev., 3: 3 -10, 1994, and C.C. Harris, Solving the viral –
chemical puzzle of hum an liver carcinogenesis. Cancer Epidemiol., Biomarkers & amp; Prev.,
3: 1-2, 1994. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3: 519-521 [PMID: 8000305]
4. Ishak K , Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, Denk H, Desmet V, Korb
G, Ma cSween RN. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22:
696-699 [PMID: 7560864 DOI: 10.1016/0168 -8278(95)80 226-6]
5. Autrup H , Seremet T, Wakhisi J , Wasunna A. Aflatoxin exposure measured by urinary
excretion of aflatoxin B1 -guanine adduct and hepatitis B virus infection in ar eas with different
liver cancer incidence in Kenya. Cancer Res 1987; 47: 3430 -3433 [PM ID: 3034416]
6. Perz JF , Armstrong GL, Farrin gton LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis
B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J
Hepatol 2006; 45: 529-538 [PMID: 16879891 DOI: 10.1016/j.jhe p.2006.05.013]
7. Friedman SL . Liver fibrosis – from bench to bedside. J Hepatol 2003; 38 Suppl 1: S38
S53 [PMID: 12591185 DOI: 10.101 6/ S0168 -8278(02)00429 -4]
8. Shyamala K , Girish HC, Murgo d S. Risk of tumor cell seeding through biopsy and
aspiration cy tology. J Int Soc Prev Community Dent 2014; 4: 5-11 [PMID: 248 18087 DOI:
10.4103/2231 -0762.12 9446]
9. Gilmore IT , Burroughs A, Murr ay-Lyon IM, Williams R, Jenkins D, Hopkins A.
Indications, method s, and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales: an
audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of
London. Gut 1995; 36: 437 -441 [PMID: 7698705 DOI: 10.1136/ gut.36.3.437]

56
10. Thursz M , Cooke GS, Hall AJ. He patitis B treatment in resource poor settings: t ime for
action. Trop Med Int Health 2010; 15: 2-4 [PMI D: 19843297 DOI: 10.1111/j.1365
3156.2009.02410.x]
11. Cobbold J , Lim A, Wylezin ska M, Cunningham C, Crossey M, Thomas H, Patel N, Cox
J, Taylor -Robinson S. Magnetic resonance and ultrasound techniques for the evaluation of
hepatic fibrosis. Hepatology 2006; 43: 1401 -1402; author reply 1402 [PMID: 16729323 DOI:
10.1002/hep.21217]
12. Hammel P , Couvelard A, O’ Toole D, Ratouis A, Sauvanet A, Fléjou JF, Degott C,
Belghiti J, B ernades P, Valla D, Ruszniewski P, Lévy P. Regression of liver fib rosis after
biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct. N
Engl J Med 2001; 344: 418 -423 [PMID: 11172178 DOI: 10.1056/NEJM200102083440604]
13. Iredale JP . Hepatic stellate c ell beha vior during resolution of liver injury. Semin Liver
Dis 2001; 21: 427 -436 [PMID: 11586470 D OI: 10.1055/s -2001 -17557]
14. Iredale JP , Benyon RC, Pi ckering J, McCullen M, Northrop M, Pawley S, Hovell C,
Arthu r MJ. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis. Hepa tic stellate cell
apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors. J Clin Invest 1998;
102: 538 -549 [PMID: 9691091 DOI: 10.1172/ JCI1018]
15. Kweon YO , Goodman ZD, Di enstag JL, Schiff ER, Brown NA, Burch ardt E,
Schoonhoven R, B renner DA, Fried MW. Decreasing fibrogenesis: an immunohistochemical
study of paired liver biopsies following lamivudine t herapy for chronic hepatitis B. J Hepatol
2001; 35: 749 -755 [PMID: 11738102 DOI: 10.1016/ S0168 -8278(01)00218 -5]
16. Poynard T , McHutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z, Ling MH,
Albrecht J. Impact o f pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fi brosis in patients
with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122: 1303 -1313 [PMID:
1198451 7 DOI: 10.1053/gast.2002.33023]
17. Friedman SL . Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology 2008; 134: 1655
1669 [PMID: 18471545 DOI: 10.1053/j.gastro.2008.03.003] Niki T , Pekny M, Hellemans K,
Bleser PD, Berg KV, Vaeyens F, Quartier E, Schuit F, Geerts A. Class VI intermediate
filament protein nestin is induced during act ivation of rat hepatic stellate cells. Hepatology
1999; 29: 520 -527 [PMID: 9918930 DOI: 10.1002/hep.510290232]
18. Beaussier M , Wendum D, Schiff er E, Dumont S, Rey C, Lienhart A, Housset C.
Prominent contribut ion of portal mesenchymal cells to liver fibrosis in ischemic and

57
obstructive cholestatic injuries. Lab Invest 2007; 87: 292 -303 [PMID: 17260005 DOI:
10.1038/ labinvest.3700513]

19. Forbes SJ , Russo FP, Rey V, Burra P, Rugge M, Wright NA, Alison MR. A significant
proportio n of myofibroblasts are of bone marrow origin in human liver fibrosis.
Gastroenterology 2004; 126: 955-963 [PMID: 15057733 DO I: 10.1053/j.gastro.2004.02.025
20. Sohara N , Znoyko I, Le vy MT, Trojanowska M, Re uben A. Reversal of activation of
human myof ibroblast -like cells by culture on a basement membrane -like substrate. J Hepatol
2002; 37: 214-221 [PMID: 12127426 DOI: 10.1016/S0168 -8278(02)00103 -4]
21. Preaux AM , D’ortho MP, B ralet MP, Laperche Y, Mavier P. A poptosis of human hepatic
myofib roblasts promotes activation of matrix metalloproteinase -2. Hepatology 2002; 36: 615
622 [PMID: 12198653 DOI: 10.1053/jhep.2002.35279]
22. Murphy FR , Issa R, Zhou X, Ratnarajah S, N agase H, Arthur MJ, Benyon C, Iredale JP.
Inhibition of apoptosis of activated hepatic stella te cells by tissue inhibitor of
metalloproteinase -1 is mediated via effects on matri x metalloproteinase inhibition:
implications for reversibility of liver fibrosis. J Biol Chem 2002; 277: 11069 -11076
[PMI D: 11796725 DOI: 10.1074/jbc.M111490200]
23. Clark JM , Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology
2002; 122: 1649 -1657 [PMID: 12016429 DOI: 10.1053/gast.2002.33573]
24. Angulo P . Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Me d 2002; 346: 1221 -1231 [PMID:
11961152 DOI: 10.1056/NEJMra011775]
25. Sanyal AJ . AGA technical rev iew on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology
2002; 123: 1705 -1725 [PMID: 12404245 DOI: 10.1053/gast.2002.36572]
26. Nassir F , Rector RS, Ham moud GM, Ibdah JA. Pathogenesis and Prevention of Hepatic
Steatosis. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2015; 11: 167 -175 [PMID: 27099587]
27. Perlemuter G , Sabile A, Letteron P, Vona G, Topilco A, Chrétien Y, Koike K, Pessayre
D, Chapman J , Barba G, Bréchot C. Hepati tis C virus core protein inhibits m icrosomal
triglyceride transfer protein activity and very low density lipoprotein secretion: a model of
viral-related steatosis. FASEB J 2002; 16: 185 -194 [PMID: 11818366 DOI: 10.1096/fj.01
0396com]
28. Patel JH , Cobbold JF, Thomas HC, Taylor -Robinson SD. Hepatitis C and hepatic
steatosis. QJM 2010; 103: 293 -303 [PMID: 20139103 DOI: 10.1093/qjmed/hcp192]

58
29. Poynard T , Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fi brosis progression in patients
with ch ronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups.
Lancet 1997; 349: 825-832 [PMID: 9121257 DOI: 10.1016/S0140 -6736(96)07642 -8]

30. Grant A , Neuberger J. Guideline s on the use of liver biopsy in clinical practice. British
Society of Gastroenterology. Gut 1999; 45 Suppl 4: IV1 -IV11 [PMID: 104 85854 DOI:
10.1136/gut.45.2008. iv1]
31. Standish RA , Cholongitas E, D hillon A, Burroughs AK, Dhillon AP. An appraisal of the
histopathological assessment of li ver fibrosis. Gut 2006; 55: 569 -578 [PMID: 16531536 DOI:
10.1136/ gut.2005.084475]
32. Knodell RG , Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, Kiernan TW,
Wollman J. F ormulation and application of a numerical scoring system for assessing
histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepat ology 1981; 1: 431-435
[PMID: 7308988 DOI: 10.1002/hep.1840010511]
33. Ishak K , Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, Denk H, Desmet V,
Korb G, Ma cSween RN. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol
1995; 22: 696 -699 [PMID: 7560864 DOI: 10.1016/0168 -8278(95)80226 -6]
34.Brunt EM , Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander -Tetri BA, Bacon BR.
Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J
Gastroenterol 1999; 94: 2467 -2474 [ PMID: 10484010 DOI: 10.1111/ j.1572 –
0241.1999.01377.x]
35. Kleiner DE , Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, Ferrell
LD, Li u YC, Torbenson MS, Unalp -Arida A, Yeh M, McCullough AJ, Sany al AJ. Design and
validation of a histological scori ng system for nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology 2005; 41: 1313 -1321 [PMID: 15915461 DOI: 10.1002/ hep.20701]
36. Paradis V , Kollinger M, Fabre M, Holstege A, Poynard T, Bedossa P. In situ detection of
lipid pero xidation by -products in chronic liver diseases. Hepatology 1997; 26: 135 -142
[PMID: 9214462 DOI: 10.1002/hep.510260118]
37. Lindor KD , Bru C, Jorgensen RA, Rakela J, Bordas JM, Gross JB, Rodes J, McGill DB,
Reading CC, James E M, Charboneau JW, Ludwig J, Batts KP, Zinsmeister AR. The role o f
ultrasonography and automatic -needle biopsy in outpatient percutaneous liver
biopsy. Hepatology 1996; 23: 1079 -1083 [PMID: 8621137 DOI: 10.1002/hep.510230522]

59
38. Perrault J , McGill DB, Ott BJ, Taylor WF. Liver biopsy: complications in 1000
inpatients an d outpatients. Gastroenterology 1978; 74: 103 -106 [PMID: 618417]
39. Cadranel JF , Rufat P, Degos F. Pract ices of liver biopsy in France: results of a
prospective nationwide sur vey. For the Group of Epidemiology of the French Associa tion for
the Study of th e Liver (AFEF). Hepatology 2000; 32: 477 -481 [PMID: 10960438 DOI:
10.1053/jhep.2000.16602]
40. Silva MA , Hegab B, Hyde C, Guo B, Buckels JA, Mirza DF. Needle track seeding
following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a syst ematic review
and metaanalysis. Gut 2008; 57: 1592 -1596 [PMID: 18669577 DOI:
10.1136/gut.2008.149062]
41. Bedossa P , Dargère D, Paradis V . Sampling variability of liver fibrosis in chronic
hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 1449 -1457 [PMID: 14647056 DOI:
10.1016/j.hep.2003.09.022]
42. Maharaj B , Maharaj RJ, Leary WP, Cooppan RM, Naran AD, Pirie D, Pudifin DJ.
Sampling v ariability and its influence on the diagnostic yield of percutane ous needle biopsy
of the liver. Lancet 1986; 1: 523 -525 [PMID: 2869260 DOI: 1 0.1016/ S0140 –
6736(86)90883 4]
43. Poniachik J , Bernstein DE , Reddy KR, Jeffers LJ, Coelho – Little ME, Civantos F, Schiff
ER. The role of laparoscopy in the diagnosis of cirrhosis. Gastrointest Endosc 1996; 43: 568 –
571 [PMID: 8781934 DOI: 10.1016/S0016 -5107 (96)70192 -X]
44. Regev A , Berho M, Jeffe rs LJ, Milikowski C, Molina EG, Pyrsopoulos NT, Feng ZZ,
Redd y KR, Schiff ER. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients
with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2614 -2618 [PMID: 12385448
DOI: 10.1111/j.1572 -0241.2002.06038.x]
45. Colloredo G , Guido M, S onzogni A, Leandro G. Impact of liver biopsy size on
histologi cal evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the
disease. J Hepatol 2003; 39: 239-244 [PMID: 12873821 DOI: 10.1016/ S0168 –
8278(03)00191 -0]
46. Goldin RD , Goldin JG, Burt AD, Dhillon PA, Hubscher S, Wyatt J, Patel N. Intra –
observ er and inter -observer variation in the histopathological assessm ent of chronic viral
hepatitis. J Hepatol 1996; 25: 649 -654 [PMID: 8938541 DOI: 10.1016/ S0168 –
8278(96)80234 -0]

60
47. Rousselet MC , Michalak S, Dupré F, Croué A, Bedossa P, Saint – André JP, Calès P.
Sources of vari ability in histological scoring of chronic viral hepatitis. Hepatology 2005; 41:
257-264 [PMID: 15660389 DOI: 10.1002/hep.20535]
48. Parkes J , Guha IN, Roderick P, Rosenberg W. Performance of serum marker panels for
liver fibrosis in chronic hepatitis C . JHepatol 2006; 44: 462 -474 [PMID: 16427156 DOI:
10.1016/ j.jhep.2005.10.019]
49. Rockey DC, Bissell DM. Noninvas ive measures of liver fibrosis. Hepatology 2006; 43:
S113 -S120 [PMID: 16447288 DOI: 10.1002/ hep.21046]
50. Shaheen AA , Myers RP. Diagn ostic accuracy of the aspartate aminotransferase -to-platelet
ratio index for the pred iction of hepatitis C -related fibrosis: a systematic review. Hepatology
2007; 46: 912 -921 [PMID: 17705266 DOI: 10.1002/hep.21835]
51. Manning DS , Afdhal NH. Diagnosi s and quantitation of fibrosis. Gastroenterology 2008;
134: 1670 -1681 [PMID: 18471546 DOI: 10.1053/j.ga stro.2008.03.001]
52. Wai CT , Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS, Lok
AS. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cir rhosis in patients
with chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 518-526 [PM ID: 12883497 DOI:
10.1053/jhep.2003.50346]
53. Lin ZH , Xin YN, Dong QJ, Wang Q, Jiang XJ, Zhan SH, Sun Y, Xuan SY. Performance
of the aspart ate aminotransferase -toplatelet ratio index for the staging o f hepatitis C -related
fibrosis: an updated meta -analysi s. Hepatology 2011; 53: 726 -736 [PMID: 21319189 DOI:
10.1002/hep.24105]
54. Borsoi Viana MS , Takei K, Collar ile Yamaguti DC, Guz B, Strauss E. Use of AST
platelet ratio index (APRI Score) as an alternative to liver bio psy for treatment indication in
chroni c hepatitis C. Ann Hepatol 2009; 8: 26-31 [PMID: 19221530]
55. Catanzaro R , Milazzo M, Arona S, Sapienza C, Vasta D, Arcoria D, Marotta F.
Diagnostic accu racy of enhanced liver fibrosis test to assess liver fibrosis in patients with
chronic hepatitis C. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2013; 12: 500 -507 [PMID: 24103280
DOI: 10.1016/S1499 -3872(13)60079 -X]
56. Rosenberg WM , Voelker M, Thi el R, Becka M, Burt A, Schuppan D, Hubscher S,
Roskams T , Pinzani M, Arthur MJ. Serum markers detect the presence of liver fi brosis: a
cohort study. Gastroenterology 2004; 127: 1704 -1713 [PMID: 15578508 DOI:
10.1053/j.gastro.2004.08.052]

61
57.Lichtinghagen R , Pietsch D, Ba ntel H, Manns MP, Brand K, Bahr MJ. The E nhanced
Liver Fibro sis (ELF) score: normal values, influence factors and proposed cut -off values. J
Hepatol 2013; 59: 236-242 [PMID: 23523583 DOI: 10.1016/j.jhep.2013.03.016]
58. Poynard T , Morra R, Halfon P, Castera L, Ratziu V, Imbert – Bismut F, Naveau S, Thabut
D, Lebrec D, Zoulim F, Bourliere M, Cacoub P, Messous D, Mun teanu M, de Ledinghen V.
Metaanalyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. BMC Gastroenterol
2007; 7: 40 [PMID: 17937811 DOI: 10.1186/1471 -230X -7-40]
59. Vallet -Pichard A , Mallet V, Nalpas B, Verkarre V, Nalpas A, Dhalluin -Venier V,
Fontaine H, P ol S. FIB -4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection.
comparison with liver biopsy and fibrotest. Hepatology 2007; 46: 32-36 [PMID: 17567829
DOI: 10.1002/hep.21669]
60. Forns X , Ampurdanès S, Llovet JM , Aponte J, Quintó L, Martínez – Bauer E, Bruguera M,
Sánchez -Tapias JM, Rodés J. Identification of chronic hepatitis C patient s without hepatic
fibrosis by a simple predictive model. Hepatology 2002; 36: 986 -992 [PMID: 12297848 DOI:
10.1053/jhep.2002.36128]
61. Güzelbulut F , Çetınkaya ZA, Sezıklı M, Yaș ar B, Ozkara S, Övünç AO. AST -platelet
ratio index, Forns index and FIB -4 in the prediction of significant fibrosis and cirrhosis in
patients with chronic hepatitis C. Turk J Gastroenterol 2011; 22: 279 -285 [PMID:
21805418]
62. Sandrin L , Fourquet B, Hasque noph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, Christidis C, Ziol M,
Poulet B, Kazemi F, Beaugrand M, Palau R. Transient elastography: a new noninvasive
method for ass essment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003; 29: 1705 -1713 [PMID :
14698338 DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2003.07.001]
63. Ziol M , Handra -Luca A, K ettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, de Lédinghen V,
Marcellin P, Dhumeaux D, Trinchet JC, Beaugrand M. Noninvasive assessment of liver
fibrosis by measurement of stiffnes s in patients with chronic hepatitis C . Hepatology 2005;
41: 48-54 [PMID: 15690481 DOI: 10.1002/ hep.20506]