C.Z.U: 616.857+[616.831+616.132.2] -005.4 MATICIUC Violeta Migrena la pacienți cu evenimente vasculare ischemice : cerebrale și coronariene 321.05 –… [616158]

1
MINISTERUL SĂNĂTĂȚII AL REPUBLICII MOLDOVA
UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
„NICOLAE TESTEMIȚANU ’’

Cu titlu de manuscris
C.Z.U: 616.857+[616.831+616.132.2] -005.4
MATICIUC Violeta
Migrena la pacienți cu evenimente vasculare ischemice : cerebrale și
coronariene
321.05 – NEUROLOGIE CLINICĂ
Teză de doctor în științe medicale
Conducător științific : Moldovanu Ion
doctor habilitat în medicină,
profesor universitar
/Consultant științific : Grosu Aurel
doctor habilitat în medicină,
profesor universitar
Autorul :

CHIȘINĂU, 201 6

2

© M ATICIUC Violeta 2016

3
CUPRINS
ADNOTARE ( limbile română, rusă, en gleză)…..…………………………………………… …..5
LISTA ABREVIER ILOR………………………………………………………………… ……..6
INTRODUCERE……………… ………………………………………………………… …… …9
1. ASOCIEREA DINTRE MIGRENĂ ȘI FENOMENE ISCHEMICE ….……… …… ..17
1.1 Migrena – epidemiologie………………………… ……………………. ……………………………… 17
1.2 Migrena ca un potențial factor de risc vascular (pentru fenomene ischemice
cerebrale/cardiace) …………………………………………………………………………….. .17
1.3 Migrena asociată cu fenomene ischemice cerebral e și/sau cardiace : prezentare,
mecanisme patofiziologice comune, fenomenul de comorbiditate……………………………. 26
1.4 Disfuncția endotelială și stresul oxidativ – factor de legătură între migrenă și fenomenele
ischemice cerebrale și/sau cardiace………………………………………………………… ….38
1.5 Concluzii la capitolul 1…………………………………………………………………… ….46
2. CARACTERISTICA MATERIALULUI CLINIC ȘI A METODELOR DE
INVESTIGAȚIE …………………………………………… ………………………………….. ..48
2.1 Materialul și design -ul cercetării………………………………………………… …. 48
2.2 Metodele de cercetare utilizate în studiu………………………………………… ……. 53
2.3 Concluzii la capitolul 2…………………………………………………………… …….. ..56
3. REZULTATELE STUDIULUI CLINIC AL SUBIECȚILOR CU M IGRENĂ ȘI
FENOMENE ISCHEMICE ………………………………………….. ………………….. .57
3.1 Caracteristica generală a lotu lui de studiu…………………………………………… ….57
3.2 Caracteristica subiecților cu migrenă și fenomene ischemice asociate (cerebrale și/sau
cardiace): date generale, particularitățile accesului cefalalgic, prezența factorilor de risc
cardiovascular i………………………… …………………………………………………… ..57
3.3 Caracteristica subiecților cu alte tipuri de cefalee și fenomene ischemice asociate
(cerebrale și/sau cardiace): date generale, particularitățile accesului cefalalg ic, prezența
factorilor de risc ca rdiovasculari… ………………………… …… …… …………… …… 67
3.4 Particularitățile de evoluție a accidentului vascular cerebral la subiecții cu migrenă și/sau
alte tipuri de cefalee ……………………………………… …………………… …… ……… 85
3.5 Particularitățile a sindromului coronarian acut la subiecții cu migrenă și/sau alte tipuri de
cefalee …………………………………………………………………………………. ….. 101
3.6 Concluzii la capitolul 3……………………………………………… ……………………107

4
4. REZULTATELE STUDIULUI BIOCHIMIC AL DISFUNCȚIE I ENDOTELIALE,
STRESULUI OXIDATIV ȘI ACTIVITĂȚII ANTIOXIDANTE TOTALE LA SUBIECȚII CU
MIGRENĂ ȘI FENOMENE ISCHEMICE …………………………………………………….. ………… ..109
4.1 Particularitățile disfuncției endoteliale la subiecții cu migrenă și fenomene ischem ice
(cerebrale și/sau cardiace) …………………………………………………………………….. 109
4.2 Particularitățile stresului oxidativ și activității antioxidante totale la subiecții cu migrenă și
fenomene ische mice (cerebrale și/sau cardiace) ………………………………………….. …..122
4.3 Concluzii la capitolul 4………… ………… ………………………………………………. ……135
CONCLUZII GENERALE ȘI RECOMANDĂRI PRACTICE ………………………….137
BIBLIOGRAFIE ……… ……………………………………………………… ………………139
ANEXE ………… ……………………………………………………………………… ………152
Anexa1: Chestionarul structurat folosit în studiu….. ………………………………….. …………. ………152
Anexa 2: Scala Rankin ……………………………………………………………………… …159
Anexa 3: Carateristici le pacienților cu migrenă și fenomene ischemice asociate ……………..160
Anexa 4: Caracteristica subiecților investigați și stratificați după criteriul ,,migrenă – pozitiv ’’ și
,,migrenă – negativ ” ………………………………………………………………… …… ……162
Anexa 5: Caracteristica subiecților cu cefalee …………………………………… ……… …..164
Anexa 6: Carac teristica subiecților investigați și stratificați conform criteriului „cefalee – pozitiv”
„cefalee – negativ” ………… ………………………………………………………… ……… .169
Anexa 7 : Caracteristica aurei ………………………………………………………… …………..172
Anexa 8: Caracteristica grupelor ,,accident vasculal cerebrar pozitiv ’’………………… ……….173
Anexa 9: Rezultatele examinărilor biochimice (disfuncției endoteliale, stresului oxidativ )……180
Anexa 10: Rezultatele examinărilor biochimice șe ale stresului oxidativ……… ………… …….181
Anexa 11. Acord informat de participare în studiu …………………………………………… 186
Anexa 12 : Acte de implementare ………………………………………………………… ……187
DECLARAȚIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII PERSONALE ……………… .190
CV-ul AUTORULUI …… ……… …………………………………………………………….191

5
ADNOTARE
Maticiuc Violeta
Migrena la pacienți cu evenimente vasculare ischemice: cerebrale și coronariene
Teză de doctor în științe medicale , Chișinău, 2016 .
Structura tezei : Introducere, 4 capit ole, concluzii , bibliografia 296 de surse, 12 anexe, 138 de
pagini text de bază, 70 de figuri , 50 de tabele. Rezultatele sunt publicate în 8 lucrări științifice.
Cuvinte – cheie : migrenă, disfuncție endotelială , stres oxidativ, oxid nitric, S -nitrozotioli,
dialde hida malonică, produse finale de glicare avansată, produși proteici de glicare avansată.
Domeniul de studiu al tezei: neurologie, cardiologie, biochimie.
Scopul și obiectivele tezei: Analiza rolului migrenei ca un potențial factor de risc vascular și
relației ei cu alți factori de risc cunoscuți atestați la pacienții cu evenimente vasculare ischemice
(cerebrale și coronari -ene), elucidarea particularităților clinice ale disfuncției e ndoteliale și stresului
oxidativ la acești pacienți.
Noutatea și originalitatea științifică: S-a efectuat o analiză complexă a specificului și
particularităților migrenei la pacienții cu accident cerebral ischemic și sindrom coronarian acut. A
fost demonstrat că pacienții cu migrenă prezintă un grad mai avansat de dizabilitate motor ie în
comparație cu pacienții cu alte/ fără cefalee . Investigarea parametrilor biochimici a permis estimarea
particularităț ilor disfuncției endot eliale și ale stresului oxidativ la pacienții cu migre nă.
Problema științifică soluționată în teză este aprecierea rolului migrenei, în paralel cu alți factori
de risc în fenomenele ischemice cerebrale și coronariene, estimarea impactul ui migrenei asupra
endoteliului vascular și al stresului oxidativ .
Semnificația teoretică. Rezultatele studiul ui nostru argum entează, că migrena poate fi privită
ca un posibil factor de risc sporit pentru fenomene ischemice cerebrale și cardiace , care
debutează la o vîrstă mai tânără , prezintă un anume impact asupra endoteliului vascula r și
provo acă dizabilitate mai gravă la pacienții cu migrenă comparativ cu pacienții fără migrenă.
Aceasta impune o conduită corectă în vederea tratamentului/profilaxiei migrenei, cu scopul
prevenirii unui accident ischemic cerebral s i cardiac.
Valoarea aplicativă a lucrării . Evidențierea pacienților cu migrenă, care prezintă un risc înalt
de accident ischemic cerebral sau cardiac , în vederea aplicării tratamentului profilactic. Această
lucrare a sta bilit oportunitatea evaluării disfuncției endoteliale și a stresului oxidativ la pacienții
cu sindrom cefalalgic , în special la cei cu migrenă.
Implementarea rezultatelor științifice a fo st realizată în cadrul INN (S ecțiile
Neurorecuperare, Cefalee și Tulburări Vegetative), Institutul de Cardiologie, Spitalul Clinic
Municip al ,,Sfî nta Treime”.

6
РЕЗЮМЕ
Виолета Матичук
Мигрень у пациентов с ишемическими сосудистых событиями: церебральными и
коронарными
Диссертация кандидата медицинских наук, Кишинев, 201 6.
Работа изложена на 138 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов,
практических реком ендаций, библиографии из 296 источников, 12 приложений, 50
таблиц, 70 рисунков. Результаты и сследования опубликованы в 8 научных работах.
Ключевые слова: мигрень, эндотелиальная дисфункция (ЕД), окислительный стресс .
(ОС), оксид азота, S -нитрозотиолы, продукты окисления белков и жиров .
Область исследования диссертации : неврология, кардиология , биохимия.
Цель и задачи диссертации: Анализ роли мигрени в качестве потенциального фактора
риска и его взаимосвязи с другим и известными факторами риска, которы е встречаются у
больных с ишемическим событиями (церебральным и и коронарным и), выяснения особен –
ностей эндотелиальо ной дисфункци и и окислительного стресса у этих пациентов.
Научная новизна. Был проведен всесторонний анализ специфики и особенностей мигрени
у пациентов c ишемическ им инсульт ом (ИИ) и острого коронарного синдрома (ОКС ).
Было доказано, что пациенты с мигренью представляю т более высокую степень инвалид –
ности, по сравнению с пациентами без мигрени . Биохимические исследования подтверди –
ли сочетание ЕД и ОС у больных с мигренью.
Научная проблема, решенная в диссертации: Было проанализировано влияние и
взаимосвязь мигрени, наряду с другими факторами сосудистого риска на ИИ и ОКС , и ее
влияние на эндотелий и окислительный стресс.
Теоретическая значимость. Наши данные утверждают , что мигрень нужно рассматри –
вать как возможный фактор риск а для ишемических событий, которые дебютируют в
более раннем возрасте, влияю т на эндотелий . Bcѐ это требует адекватного лечения/про –
филактики мигрени в предотвращении ИИ и ОКС.
Значение работы . Выделение пациентов с мигренью, которые имеют высокий риск
развития ИИ и ОКС, с целью примене ния профилактического лечения . Данная работа
установила целесооб разность оценки ЕД и ОС у пациентов с мигренью .
Внедрение научных результатов в научную и клиническую деятельность Института
Невро логии и Нейрохирургии , Институт а Кардиологии, Му ниципальной Клинической
Больницы ,,Sfînta Treime”

7
SUMMARY
Violeta MATICIUC
Migraine in patients with ischemic vascular events : cerebral and coronary
Thesis for degree of doctor in medical sciences, Chisinau, 2016
Structure: The thesis contains 138 pages of main text, 296 references, 50 tables and 70
figures. The obta ined results were published in 8 scientific works.
Key words: migraine , endothelial dysfunction , oxidative stress , nitric oxide .
Domain of study: neurology, cardiology, biochemistry.
The aim and objectives of the study: analysis of role and particularities of migraine , as a
potential vascular risk factor and its relation to other known vascular risk factors in patients with
ischemic vascular events (stroke and acute coronary events) and of clinical features of
endothelial dysfunction and oxydative stress in these patients.
Novelty and study originality: It was conducted a comprehensive analysis of the specific s and
particularities of migraine , in patients with ischemic stroke and acute coronary syndrome. It has
been demonstrated that patients with migraine have a more severe impact on the degree of motor
disability than patients with other /or without headache . Investigation of biochemical parameters
allowed to estimate particularities of the endothelial dysfunction and oxidative stress in patients
with migraine .
The scientific issue solved in the thesis: The impact and correlation of migraine were
estimated, along with other risk factors, in the phenomenon of ischemic cerebral and coronary
events, together with analysis of migraine influence on vascular endothelium and oxidative
stress.
Theoretical value: Our study provided additional arguments that migraine can be regarded as a
possible factor of risk for ischemia, beginning at a younger age , having an impact on vascular
endothelium, and causing worse disability compared with patients without migraine and other
headaches or without headache . This requires proper management in the treatment/prevention of
migraine for prophylaxis of ischemic cerebral and cardiac attacks.
Practical value consisted in highlighting patients with migraine who have a high risk of
ischemic stroke and heart attacks in order to apply preventive treatment . The current work
determined the opportunity of assessment of endothelial dysfunction and oxidative stress in
patients with headache syndromes, especially in those with migraine .
Implementation of scientific results was conducte d in the Institute of Neurology and
Neurosurgery (Departments of Rehabilitation , Headache and Autonomic disorders ), Institute of
Cardiology , The Municipal Hospital ,,Sfînta Treime”.

8
LISTA ABREVIERILOR
AVC – accident vascular cerebral
AGE – (Advanced glycation end products) – produse finale de glicare avansată
AAT – Activitate antioxidantă totală
AVC – accident vascular cerebral
BCV – boală cerebrovasculară
CPE – celule precursoare endoteliale
DE – disfuncție endotelială
DAM – dialdehidă malonică
DZ – diabet zaharat
FCC – frecvența contracțiilor cardi ace
IMA – infarct miocardic acut
HTA – hipertensiune arterială
HDL – colesterol (High -density lipoprotei n)- lipoproteine cu densitate ridicată
LDL – colesterol ( Low-density lipoprotein) – lipoproteine cu densitate scăzută
MPE – (endothelial microparticle) – microparticule endoteliale
MA – migrenă cu aură
MO – migrenă fără aură
Mg – migrenă
MTHFR – (Methylenetetrahydrofolat reductase )- metilentetrahidrofolat reductaza
NO – oxid nitric
PFO – foramen ovale patent
PPOA – produse proteice de oxida re avansată
PAF – (platele t –activating factor) – factor de activare trombocitară
SCA – sindrom coronarian acut
TA – tensiune arterială
TAD – tensiune arterială diastolică
TAS – tensiune arterial ă sistolică
FvW – Factorul von Willebrand

9
INTRODUCERE
Actualitatea temei. Tulburările cefalalgice sunt foarte frecvente și au un impact major asupra
sănătății publice . Recentele studii e uropene estimează că prevalența medie a cefaleei la adulți , pe durata
de un an, constituie 51%, dintre care migrenei îi revine 14% [1]. În Republi ca Moldova, conform
datelor epidemiologice recente, prevalența migrenei în mediul rural este de 22%, în mediul urban
–18%, iar prevalența migrenei cronic e a constituit 4.01% [2]. Migrena este considerată o
patologie recidivantă, cronic ă, progresivă la perso ane cu o pred ispoziție genetică și biologică [3,
4]. Din numărul total de persoane care suferă de această maladie, 60% nu au suspecții că suferă
de ea [5]. Cronicizarea migrenei scade calitatea vieții și crește gradul de dizabilitate a pacienților,
care solicită mai multe resurse financiare și umane pentru stoparea maladiei [6].
Există dovezi observaționale, prospecti ve și imagistice că migrena crește riscul de accident
vascular cerebral ischemic de aproape două ori [7-9].
În ultimele decenii tot mai multă atenție se acordă unei posibile interacțiuni dintre
migrenă și sind roamele coronariene acute (SCA) [10, 11].
Asocierea dintre migrenă și afectarea ischemică cardiacă vine din presupune rea că
procesele de disfuncți e endote lială, prezentă în migrenă, sunt localizate nu doar la nivel cerebral,
dar, probabi l este un proces mai difuz și poate fi răspândi t și pe vasele coronariene [12, 13].
Unii cercetători au stabilit că migrena , în special migrena cu aură, este asociată cu un risc
cardiovascular sporit , deoarece are loc activarea factori lor protrombotici și vazoactivi în perioada
crizei migrenoase [14].
Mai multe studii rece nte asociază migrena (cu și fără aură ) cu anumite fenomene
ischemice , cum ar fi: angina pectorală , infarctul miocardic, procesele de revascularizare
coronară, claudicația intermitentă a membrelor inferioare, precum și mortalitatea p rin maladii
cardiovasculare [10, 12, 15].
Asoci erea dintre migrenă și AVC este mai frecventă l a femei le tinere, fumătoare,
ce adm inistrează contraceptive oral e [10].
Descrierea situației în domeniul de cercetare și identifica rea problemelor de
cercetare. Interacțiunea dintre migrenă și ictus ischemic este o problemă actuală, căreia i se
acordă din ce în ce tot mai multă atenție [16-18]. Recentele studii vin cu argumente
convingătoare, care demonstrează relația între ictus și migrenă . Există mai multe mecanisme
potențiale pentru un risc majorat de accident vascular cerebral ischemic la pacienții cu migre nă.
Migrena poate crește riscul de accident vascular cerebral ischemic printr-o hipoperfuzie
cerebrovasculară , indusă de vasospasm [19], activarea trombocitară [20], creșterea agregării

10
plachetare [21], precum și prin majorarea concentrațiilor și activității factorilor de coagulare
vasculară , cum ar fi endotelina 1 [22], factorul von Willebrand [23], factor ul protrombinic 1.2
[24], homocisteina [25] și anticorpi antifosfolipidici [26].
O prevalență sporită a foramen ovale patent (FOP) la pacienții cu migrenă , de
asemenea, poate predispune la accident e vascular e cerebrale de natură embolică prin tranzit ul
unui cheag de sânge de la dreapta la stânga de circulație prin FOP [27].
Mecanismele care relaționează migrena cu bolile vasculare ischemice rămân incert e, fiind
complex e. Expansiunea depresiei corticale , presupus substrat al aurei migrenoase , poate
predispune direct la leziuni cerebrale și care ar explica de ce migrena cu aură (MA) este î n mod
constant demonstrat ca un factor de risc pentru ischemie cerebrală , în timp ce pentru migrenă
fără aură (MO), dovezile sunt mai puțin consistent e. In plus , persoanele cu migrenă au o
prevalență mai mare a factorilor de risc cunoscuț i a fi asoci ați cu bolile cardiovasculare (BCV ),
inclusiv hipertensiunea arterială , diabetul zaharat și hiperlipidemia . Prevalența crescută a
factorilor de risc ai bolilor cardio vasculare este, de asemenea, mai mare pentru MA în raport cu
MO. MA este asociat ă cu un risc sporit de accident vascular cerebral ischemic și probabil , de
asemenea, pentru alte evenimente cardiovasculare ischemice [12].
Relațiile di ntre mig renă și ictusul cerebral pot fi mai ușor studiate în lipsa factorilor de
risc tradiționali pentru dezvoltarea unei ischemiei [28]. Aceasta poate explica de ce aceste
asocieri devin mai puțin actuale pe parcursul măririi vârstei pacie nților, deoarece la pacienții din
categoria mai mare de vîrstă , importan ța principală este atribu ită, de regulă, altor factori de risc,
așa ca diabetul zaharat, hipert ensiunea arterială, iar influența migrenei, ca factor de risc a l
ictusului cerebral, nu mai este luat ă în considerație.
Disfuncția endotelială, procesele stresului oxidativ pot fi cauze sau consecințe ale
migrenei , anume aceste mecanisme ar putea explica legătura dintre migrenă, ictusul ischemic
cerebral și boala ischemică cardiacă [29]. Stabilirea unui diagnostic pr ecoce de migrenă,
tratamentul și profilaxia ei ar putea preîntâmpina dezvo ltarea unei eventuale ischemii, ce poate
provoca dizabilitate neurologică care , după severitatea și impactul său social, nu poate fi
comparată cu oricare alta dizabilitate [30].
O direcție noua în cercetare este aspectul electrofiziologic al migrenei , prin EEG –
tomografie func țională, care poate oferi i dentificarea surselor de undă delta, ce indică afectarea
structurilo r cerebrale la acești pacienți ș i, posibil , noi abordări terapeutice [31].
Hipertensiunea arterial ă amplifică efectul migrenei asupra peretelui vascular, dereglează
mecanismele de adaptare cerebrală p rin alterarea debitului sanguinic cerebral, hiperemiei
funcționale, alterarea autoreglării cerebrale regionale ș i alterarea funcției endoteliale [32].

11
Așadar, studierea particularităților migrenei, impactul ei asupra disfuncției endotelial e și
stresului oxidativ , relația migrenei cu ceilalți factori de risc în afecțiunile ischemice (cerebrale
și cardiace) , constituie o problemă importantă și ac tuală pentru țara noastră, cercetarea noastră
de unde și scopul pe care ni le -am propus :
Scopul și obiectivele tezei: Analiza rolului migrenei, ca un potențial factor de risc vascular și
relației ei cu alți factori de risc principali (HTA, DZ, dislipidemiile, tabagismul) la pacienții cu
evenimente vasculare ischemice (cerebrale și coronariene), elucidarea particularităților clinice ale
disfuncției endoteliale și stresului oxidativ la acești pacienți.
Obiectivele studiului:
1. Evaluarea severității accidentului cerebral ischemic în dependență de prezența sau
absența migrenei la acești pacienți (după scala Rankin) .
2. Aprecierea particularităților sindromului cefalalgic la pacienții cu evenimente ischemice
(accident vascular cerebral și sindrom coronarian acut).
3. Aprecierea rolului factorilor de risc vasculari la pacienții cu migrenă și evenimente
ischemice (cerebrale și coronari ene).
4. Determinarea parametrilor serici ai disfuncției endoteliale (metaboliților oxidului nitric)
și ai stresului oxidativ la pacienții cu accident cerebrovascular ischemic și sindrom
coronarian acut cu și fără migrenă.
Metodologia cercetării științifice.
În vederea atingerii obiect ivelor propuse au fost utilizate metode științifice moderne
de cercetare și analiză stati stică a datel or. Informațiile necesare studiului au fost obținute
prin chestionarea directă a pacienț ilor și din foile de observație ale acestora. In prima faza a
cercetării a f ost folosit un chestionar structurat , care i dentifică aspecte socio demografice,
caracteristica cefaleei, evaluarea comorbiditățil or, anamnesticul eredocol ateral , diverse date
clinice etc [33]. Caracteristi cele cefaleei (migrenă cu aură , migrenă fără aură, cefaleea de tip
tensional, precum și alte tipuri de cefalee) au fost evaluate în baza criteriilor ICHD -I
(International Classificatio n of Headaches Disorders – II, 2013, versiunea beta ) [34] și a inclus
28 de întrebări.
În cadrul studiului la toți pacienții cu AVC ischemic, diagnosticul a fost confirmat prin
CT sau IRM cerebral în secția specializată a INN . De asemenea , a fost evaluat profilul
cardiovascular la pacienții cu SCA, care au fost selectați î n secțiile de profil, unde acest
diagnostic a fost stabilit in baza investigațiilor speciale.
Evaluarea marcherilor disfuncției endoteliale și a i stresului oxidativ în ser ul pacienților a
fost efectuat ă în Laboratorul Științ ific de B iochimie al USMF ,,Nicolae Testemițanu ”. Datel e

12
obținute au fost analizate statistic cu ajutorul programului Epi Info, au fo st aplicate
metode parametri ce de anali ză pentru variabilele reparti zate u niform și metode
neparametri ce pentru variabilele repartizate neuniform în conformi tate cu cerințele analizei
variați onale .
Noutatea și originalitatea științifică:
 Pentru prima dată a fost efectuat un studi u de analiză complexă a specificului
sindromului cefalalgic, în special al migrenei, la pacienții care au suportat accident
vascular cerebral ischemic și sindrom coronarian acut.
 S-a constatat că pacienții care sufără de migrenă dezvoltă o ischemie cerebrală la o vîrstă
mai tânără decât subiecții fără migrenă.
 A fost evaluat ă ponderea migrenei și impactul patologi ilor comorbide în gradul de
dizabiltate motor ie la pațienții care au suportat accident vascular cerebral ischemic.
 S-a stabilit că pacienții cu accident cerebral ischem ic și migrenă asociată prezintă un
grad de dizabilitate motor ie (Scala Rankin) mai avansat decât pacienții cu alte cefale e
sau fără cefalee.
 În premieră a fost utilizată metoda biochimică de apreciere a disfuncției endoteliale, în
toate grupele de pacienți, prin aprecierea metaboliților oxidului nitric , care a constatat că
acest pro ces este mai sever exprimat la pacienții cu migrenă.
 S-a constatat că s ubiecții c e sufă ră de migrenă (cu accident vascular cerebral ische mic și
sindrom coronarian acut) prezintă un grad de ateroscleroză mai avansat în raport cu
pacienții fără migrenă (cu accident vascular cerebral ischemic și sindrom coronarian
acut) .
 Au fost apreciat e valorile indicațiilor stresului oxidativ în toate grupele de cercetare
care se manifesta prin niveluri ridicate la pacienții din grupele de referință , în
comparație cu grupa de sănătoși.
 Au fost evidențiate particularitățile cefaleei și ale comorbidităților și impactul lor asupra
endoteliului și al stresului oxidativ.
Problema științifică soluționată în teză este estimarea particularităților și impactului
migrenei în fenomenele ischemice la nivel cerebral și cardiac. Aprecierea r olului fenomenului
cefalalgic (în special al migrenei) asupra gradului de dizabilitate motor ie la pacienții cu AVC
ischemic în comparație cu pacienții cu alte/ fără cefale e, precum și estimarea ratei disfuncției
endoteliale și a stresului oxidativ la pacienții cu afectări ischemi ce. Toate acestea cere o anume
vigilență din partea specialiștilor in vederea stabilirii diagnostic ului de migrenă , profilaxiei

13
atacurilor de migrenă și instituirii tratamentului adecvat cu scopul prevenirii fenomenelor
ischemice.
Semnificația teoretică. Această cercetare confirmă și extinde cunoștințele, tactica și
necesitatea de cercetare a sindromului cefalalgic, în special al migrenei, la pacienții cu AVC
ischemic și SCA. S-a demonstrat că subiecții cu migrenă pot dezvolta un eveniment ischemic
cerebral la o vîrstă mai tânără , prezintă un proces de aterogeneză mai exprimat în comparație cu
pacienții fără migrenă. De asemenea, prezentul studiu a constatat că subiecții ce sufă ră de
migrenă prezintă un grad de dizabilitate motori e mai înalt (Scala Rankin) în comparație cu
pacienții cu alte/ fără cefalee. A fo st efectuată o analiză amplă a parametrilor hemodinamici,
comorbi dităților, datelor anamnestice ș i rezult atelor de laborator și asocierii lor cu sindromul
cefalalgic. Determinarea disfuncției endoteliale, prin aprecierea derivaților de oxid nitric , a
constata t că aceasta este mai gravă la pacienții ce sufă ră de diferite tipuri de cefalee, în special la
cei cu migrenă. De asemenea s -a apreciat gradul stresului oxidativ, care se manifestă mai
pregnant la paci enții din grupele de c ercetare în comparație cu grupa de control.
Valoarea aplicativă a lucrării.
Studiul efectuat a stabilit importanța analizei si ndromului cefalalgic la pacienții cu
ischemii cerebrale și la pacienții cu ischemii cardiace. Monitorizarea ambulatori e a crizelor de
cefalee migrenoasă, cu admin istrarea tratament ului profilactic, va permite reducerea numărului
și intensității crize lor, determinând eventual prevenirea proceselor ischemice la nivel sistemic.
Rezultatele t estărilor de laborator permit pune rea în evide nță a predispoziției sau a gradul ui de
disfuncție endotelial ă și al stresul ui oxidativ la această categorie de pacienți. Examenul
complex al subiecților cu migrenă, cu evaluarea concomitentă a celorlalți factori de risc
vasculari (HTA, diabet za harat, dislipidemiile, tabagism ) permit stratificarea lor , pentru a scoate
în evidență rolul migrenei ca factor de risc în mecanismele ischemiei la acești pacienți.
Rezultatele științifice înaintate spre susținere:
1. Cercetarea efectuată ne-a permis să conchidem cu certitudine că migrena este asociată cu
anumite particularități de manifestare clini co-biochimică la pacienții cu pa tologie ischemică
(cerebrală și cardiacă).
2. Pacienții cu migrenă care au suportat accident cerebral ischemic și migrenă aso ciată
prezintă un grad de dizabilitate motorie (scala Ra nkin) mai sever în comparație cu pacienții cu
alte cefalee sau fără cefalee.
3. La pacienții cu migrenă accidentul cerebrovascular ischemic debutează la o vîrstă mai
tânără, față de pacienții fără migrenă.

14
4. În toate grupele de cercetare pacienții prez ința semne indi recte de disfuncție endotelială
prin nivel ul scăzut de S -nitrozotioli, în special la pacienții cu accident cerebrovascular și
migrenă, sindrom coronarian acut și migrenă .
5. Manifestările clinice ale migrenei se caracterizează la pacienții cu sau fără patologie
cerebro/cardiovasculară prin tr-un anumit polimorfism clinic în asociere cu anumite modificari
biochimice , care reflectă nivelul stresului oxidativ și funcției endotel iale, a căror evidențiere
contribu ie la optimizarea diagnosticului și a monitorizării pacienților în aspect terapeutic și
profilactic.
Implementarea rezultatelor științifice a fost realizată în procesul de cercetare și
experiența clinică în Secțiile Neurorecuperare, Secția Cefal ee și Tulburări Vegetative, ale
Institutul ui de Neurol ogie și Neurochi rurgie , Secția Infarct Miocardic Acut, Secția
Neurorecuperare ale Spitalului Clinic Municipal ,, Sfânta Treime”, Secția nr. 1 a Institutului de
Cardiologie .
Aprobarea rezultatelor științifice:
Rezultatele studi ului au fost prezentate și discutate la foruri științifice naționale
și internați onale: Conferințele șt iințifice ale colaboratoril or și studențil or USMF ”Nicol ae
Testemițanu” (2011, 2012, 2013 , 2014), Simpozi onul al XII-lea Internați onal Chișinău – Iași
al Neurologil or și Neurochirurgil or, Chișinău, Republica Moldova (9 –10 i unie 2011),
EHMTIC 2012 –Congresul Internați onal al Federației Europene de Cefalee și Migraine
Trust, Londra, Marea Britanie (20 –23 septe mbrie 2012), Congresul al XXIII – lea al
Societății Europene de Neuro logie, Barcel ona, Spania (8 –11 iunie 2013), Congresul al
XXI-lea Mondial al Neurologilor, Vi ena, Austri a (21 –26 septembrie 2013), Simpozionul
al XIII-lea Internați onal (Iași–Chișinău ) al Neurologil or și Neurochirurgil or, Iași, Roman ia
(28-30 noiembrie 2013 ), EFNS 2013 – Congresul Internați onal al Neurologilor, Turcia, Istanbul
(31.05 -3.06.2014), EHMTIC 2014 –Congresul Internați onal al Federației Europene de
Cefalee și Migraine Trust, Copenhaga, Dan emarca (18-21 septembrie 2014), Congresul V al
Neurologilor din Republica Moldova cu pa rticipare internațională , Simpozionul al XIV-lea al
Neurologilor și Neurochirurgilor , Chișinău – Iași (1-3 oct. 2015).
Publicații: l a subiectul tezei au fost publicate 8 lucrări științifice, inclusiv 3 articol e de
sinteză, 2 articol e în reviste d e profil în reviste naționale (4 – categori a B și 1 – categori a C) și 8
comunicări rezumative inclu se în materi alele congreselor și conferințel or internați onale, 2
dintre publicațiile menți onate sunt fără coautori , 3 reprezentate comunicări la foruri științifice de
specialitate .

15
Volumul și structura tezei:
Conținutul tezei este expus pe 138 pagini text de baz ă, procesate l a calculator,
constituit din următoarele compartimente : rezumatel e în limbile română, rusă și e ngleză,
lista abrevieril or, introducere și 4 capitol e. Compartimentul de bază al tez ei se încheie
cu concluzii , recomandă ri practice, bibli ografie din 296 de surse și 12 anexe. Materialul
ilustrativ include 50 de tabele și 70 de figuri . În introducere este descrisă situația în domeniu l
de studiu și argumenta rea actualității temei de cercetare .
Capitolul 1 . ASOCIEREA DINTRE MIGRENĂ ȘI FENOMENE ISCHEMICE. Se
trec în revistă informațiile contemporane din literatura de specialitate autohtonă și străină,
referitoare la probl ema de cercetare, privind următoarele compartimente: datele epidemiologice
ale migrenei, interacțiunea ei cu afectările ischemice cerebrale și cardiace, rezultatel e mai
multor studii de cohorta prospective, unde migrenei este atribuit rolul unui p osibil factor de risc
în afecțiunile cardiovasculare. Sunt prezentate c onceptele moderne patofiziol ogice ale migrenei ,
recentele date privind mecanisme le posibilele , cum ar fi: disfuncția endotelială, depresia
corticală răspândită , vasospasmul, hipercoagulabilitatea . A fost pus în evidență rolul
endoteliului și anume al celulelor precursoare endoteliale și ale microparticulelor endoteliale ,
care sunt considerate, după datele recente, un indice ferm în aprecierea stării endoteliului
vascular . Rezultatele imagistice contempo rane susțin tot mai des, că subiecții cu migrenă au un
creier ,,compromis ’’. Fiecare subcompartiment vine cu argumente convingăto are ale actualității
și necesității practice ale studiului efectu at.
Capitolul 2. CARACTERISTICA MATERIALULUI CLINIC ȘI A
METODELOR DE INVESTIGAȚIE . Se d escrie metodol ogia, design -ul cercetării ,
caracteristici le clinice ale loturilor de cercetare. Studi ul a fost efectuat pe 250 de subiecți cu
AVC ischemic, SCA, cu/fără migrenă, subiecții de control și grupul pacienților cu migrenă .
Design -ul cercetării a cuprins studi ul clinic și biochimic. Cerc etarea clinică a inclus
analiza profilului de prez entare a l sindromului cefalalgic cu ajutorul chestionarului structurat ;
cea biochimică a constatat în aprecierea disfuncției endoteliale (oxid nitric, s -nitrozotioli,
nitrați, nitriți) și a stresului oxidativ ( dialde hida malonică, produse finale de glicare avansată,
produși proteici de glicare avansată , activitatea atioxidantă totală) .
Capitolul 3 . REZULTATELE STUDIULUI CLINIC AL SUBIECȚILOR CU
MIGRENĂ ȘI FENOMENE ISCHEMICE. Aici s unt des crise și analizate rezultatele obținute
în cadrul cercetării. A fost evidențiat rolul și particularitățile sindromului cefalalgic , în special al
migrenei , și al altor tipuri de cefalee la pacienții care au supo rtat AVC ischemic și SCA. În
lucrare sunt prezentat e datele impactului migrenei și legătura ei cu alți factori de risc asupra

16
gradul ui de dizabilitate motor ie, după scala Rankin. În studiul dat au fost exemplificate date
privind particularitățile de evoluție ale AVC ischemic și ale SCA la subiecții cu migrena și/sau
alte tipuri de cefalee. Sunt prezentate rezultatele de regresie logistică , analiza de regresie liniară
a migrenei , altor cefal ei în raport cu factorii de risc ischemici la subiecții care au suportat AVC
cerebral ischemic și/sau SCA.
În Capitolul 4 . REZULTATELE STUDIULUI BIOCHIMIC AL STRESULUI
OXIDATIV LA SUBIECȚII CU M IGRENĂ ȘI FENOMENE ISCHEMICE. Sunt
prezentate rezultatele obținute din studi ul biochimic , care a inclus aprecierea disfuncției
endoteliale (S -nirtozotioli, nitrații și nitriții ) și a stresului oxidativ (dialdehida malonică, produși
proteici de oxidare avansată, produse finale de glicare avansată și activitate antioxidantă totală).
A fost efectuată o analiză a particularităților disfuncției endoteliale la pacienții cu/fără migrenă ,
la cei cu alte tipuri de cefalee și la subiecții fără cefalee în accidente ischemice cerebrale și
coronariene . Sunt reflectate și analizate particularitățile stresului oxidativ și ale activității
antioxidante totale la subiecții cu migrenă și fenomene ischemice cerebrale și coronariene. S-a
analizat corelația datelor tuturor parametrilor biochimici din acest studiu în toate grupele de
pacienți și gradul de disfuncție endotelială și a l stresului oxidativ la acești pacienți.

17
1. ASOCIEREA DINTRE MIGRENĂ ȘI FENOMENE ISCHEMICE
1.1 Migrena – epidemiologie .
Tulburările cefalalgice reprezintă o problemă majoră pentru sistemul de sănătate publică,
fiind larg răspăndite în întreaga lume cu prevalență înaltă, manifestându -se în toate grupele de
vîrstă . Rezumând datele privind prevalența tuturor tipurilor de cefalee la populația generală , s-a
constatat că în medie durerile de cap au fost raportate la 46% dintre adulți, pentru prevalența de 1
an și de 64 % pentru prevalența pe parcursul vieții . Cele mai multe studii efectuate cu referire la n
populația generală din Europa de Vest și America de Nord au raportat că migrena la adulți indică
rate de prevalență între 5% și 9 % la bărbați , la femei variază între 12% și 25%, iar la copii nu s –
au constatat diferențe de gen în prevalența migrenei . Țările non occidentale raportează cifre mai
mici de predominare a acestei maladii . Circa 4% din populația adultă suferă de migrenă cronică.
Dintre ei aprox imativ o treime d e pacienți migrenoși suferă de MA [35].
Migrena este cea mai frecventă cefalee la adulții tineri, cu o prevalență estimată la 4%
înainte de pubertate și tocmai 25% la femei după 30 de ani [36]. Folosirea excesivă a analgezi –
cilor sau a altor tratamente antimigrenoase abortive joacă un rol cert în transformarea migre –
nei episodice în migrenă cronică [37].
Migrena , în special cea cu aură, se consideră un factor de risc vascular asociat cu o
probabilitate dublă de accident vascular cerebral ischemic, în special la femeile tinere, fără alți
factori de risc tradiționali [7].
Pentru migrenă a fost demonstrată asocierea ei cu o constelație de patologii comorbide
care pot fi grupate în următoarele categorii: vasculare (accident vascular cerebral, hipertensiune,
hiperlipidemie, diabet zaharat, boală ischemică coronariană, sind romul Raynaud, fo ramen ovale
persistent, prolaps de valvă mitrală, anevrism atrial septal), psihiatrice (anxietate, depresie,
patologie bipolară), neurologice (epilepsie, sindromul Tourette) și idiopatice (sindromul
colonului iritabil, fibromialgia, durere pelviană, astm bronhic , alergii, endometrioză, apnee în
somn, lupus eri tematos sistemic) [4, 29].
1.2 Migrena ca un potențial factor de risc vascular (pentru fenomene ischemice
cerebrale/cardiace) .
Charcot a fost primul care a recunoscut că migrena ar putea provoca un accident vascular
cerebral când a scris că "oricare dintre simptomele care apar în timpul ,,migrenei oftalmice’’ pot
deveni permanente" (citat după Fere ) [38, 39]. Rezidentul lui, Fere a raportat un caz de "migrenă
oftalmică cu atacuri repetate, urmate de moarte "la un bărbat în vîrstă de 53 de ani, care a avut
atacuri de MA oftalmologică și disfazie încă din copilărie și care a murit după 2 luni cu dureri de
cap pe stânga , tulburări vizuale și hemiplegie (nespecificată). Cazul acesta , este de obicei ,

18
menționat ca primul caz de accident vascular cerebral migrenos letal, dar în absența necropsiei,
cauza exactă a morții a rămas necunoscută [40, 41].
Înainte de prima Clasificare Internațională a Tu lburărilor Cefalalgice (1998) [42], multe
cazuri de "infarcte migrenoase" au fost raportate, incl usiv tulburări diverse cum ar fi "accidente
vasculare cerebrale care apar la migrenoși", "accident vascular cerebral cu caracter migrenos",
"accident vascular cerebral cu dureri de cap" și chiar "deficit neurologic de durată, fără accident
vascular cer ebral" [39]. Primele observații, privind coexistența unei legături între ictusul
cerebral și migrena au fost descrise în 1881 la 12 pacienți, care sufereau de migrenă clasică, la
care se observau dereglări permanente de vorbire și tulburări sensomotorii. În baza acestor
observări, a fost expusă presupunerea, că u n ictus la pacienții cu migrenă se dezvoltă c a rezultat
al spasmului vaselor cer ebrale. Mult timp aceste dereglări erau atribuite fenomenului de
vasospasm cerebral tranzitoriu, deoarece examinările patomorfologice, în cazurile de ictus
migrenos fatal, nu au depistat modif icari morfologice caracterist ice ictusului [43].
Mult mai târziu, pe la mijlocul anilor 50, s -a presupus că atacurile repetate de migrenă
pot duce la afectarea locală a arterelor cerebrale, care , la rândul lor, pot p redispune la un ictus de
natură tromboembolică sau la disecția arterială în perioada acută a migrenei. A fost formulată
ipoteza afectării vasculare locale, care apare în perioada fazei dilatatoare a atacului migrenos și
care explică afectările neurologice persistente în migrenă [44].
Studiile co ntemporane au arătat incidența ictusului migrenos, care din număr ul total de
accidente vasculare cerebrale (AVC) poate constitui cca 0,8 % și peste 4% la pacienții sub 50
de ani [45, 46]. Interacțiunea migrenă – ictusul ischemic prezintă o corelație semnificativă, care
demonstrează majorarea riscului de ictus ischemic cerebral la pacienți cu migrenă. Relațiile între
fenomenele ische mice cerebrale și migrenă sunt o problemă actuală pentru societate, deoarece
ictusul migre nos constituie 10 -15% din toate infarctele cerebrale la pacienți de pînă la 45 de ani
[47]. Studiile de caz -control confirmă asocierea între accidentul vascular cerebral ischemic și
migrenă (în special migrena cu aură), care se consideră a fi factor de risc pentru ictusul ischemic
[36] Femeile cu migrenă au un risc mărit de afectare a substanței albe (OR 2.1) în comparație cu
afectarea trunchiului cerebral (4.4% vs. 0,7%, P=0.04) [48].
Unele studii au stabilit că migrena , în special MA, este asociată mai departe cu un risc
nefavorabil cardiovas cular, fiindcă are loc activarea factorilor protrombotici și vazoactivi în
perioada crizei. Deoarece disfuncțiile vasculare în migrenă se pot extinde și la arterele
coronariene, este acceptabil faptul că migrena , in special cea cu aură, poate fi asociată și cu alte
evenimente vasculare, nu doar cu ischemia cerebrală. Un st udiu larg prospectiv de cohortă a
constatat că migrena cu aură corelează cu mărirea riscului bolilor cerebrovasculare, infarctului

19
miocardic, ischemiei cerebrale și a decesului provocat d e ischemia coronariană, precum și cu
revascularizarea coronariană și anginei pectorale [14].
Conform datelor studiului populațional Genetic Epidemiology of Migraine (GEM Study) ,
a fost stabilit că pacienții cu MA mai des prezentă un profil nefavorabil cu hipercolesterolemie,
mărirea tensiunii arteriale și un anamnestic precoce al a fecțiunilor coronariene și cerebrale, în
comparație cu persoanele fără antecedente migrenoase [49]. Femeile care sufereau de MA mai
des foloseau contraceptive orale. Majoritatea cercetărilor care estimează asocierea mig renei cu
evenimentele ischemice au constatat că riscul ictusului ischemic nu se micșorează după controlul
factorilor de risc tradiționali la acești pacienți (hipertensiunea arterială, diabetul zaharat,
dislipidemiile, dereglările de ritm ca rdiac, coagulopatiile și altele [50, 51].
Relațiile în tre migrenă și ictusul cerebral sunt mai ușor de controlat în lipsa factorilor de
risc tradiționali de dezvoltare a unei ischemii [28]. Aceasta poate explica de ce aceste asocieri
devin mai puțin actuale pe parcursul măririi vârstei pacie nților, deoarece la pacienții din
categoria de vîrstă mai mare , importanță principală se atribuie, de regulă, altor factori de risc, așa
ca diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, iar influența migrenei, ca factor de risc a l ictusului
cerebral, cu vîrsta nu mai este luat în considerație, deoarece este dificil de estimat ponderea
factorului migrenos.
Disfuncția endotelial ă, procesele stresului oxidativ pot fi cauze sau consecințe ale
migrenei și pot explica legătura dintre migrenă , factorul vascular și boala ischemică cardiacă
[29]. Acest aspect al riscului de apariție a fenomenelor ischemice cerebrale și cardiace necesită o
atenție deosebită, deoarece stabilirea unui diagnostic precoce de migrenă , tratamentul și
profilaxia ei pot preîntâmpina dezvoltarea unei eventuale ischemii.
Implem entarea IRM în practica clinică a permis ca cercetările ce țin de asocierile
migrenei cuictusul să avanseze . Un interes sporit prezintă cercetările IRM, care denot ă la
pacienții migrenoși afectarea substanț ei albe a creierului în cca. 30 % de cazuri, în timp ce la
persoanele sănătoas e ele sunt depistate doar în 12 % cazuri [28]. Acest moment este unul
strategic în elaborarea unor metodologii de estimare a migrenei ca factor de risc în accidente
ischemice.
Asocierea dintre migrenă și fenomene ischemice cerebrale a fost descrisă de numeroase
studii pe parcu rsul ultimilor ani, începând cu Grupul Colectiv pentru Studiul de Accident
Vascular Cerebral la femeile tinere (Collaborative Group for the Study of Stroke in Young
Women) în anul 1975, care au identificat cazuri de AVC ischemic , apărut în timpul atacului
de migrenă (infarct migrenos) și interictal, in special la femeile tinere cu aură migrenoasă [52,
53]. Asocierea migrenei și a AVC ischemic este independentă de alți factori de risc

20
cardiovasculari, acest fap t sugerează ipoteza că ar exista un subgrup de persoane cu migrenă si
vasculopatii în absen ța bolii aterosclerotice [54].
Un studiu de cohorta prospectivă al riscului aterosclerotic în comunitate
(Atherosclerotic Risk in the Community Study) efectuat pe un lot de 12.750 de bărbați si femei
cu vîrstă mai mare de 55 de ani, a constatat că MA prezintă un risc de trei ori mai mare de AVC
ischemic comparativ cu persoanele fără migrenă [50]. Un alt studiu de cohort ă, prospectiv de
39.000 de femei – Studiul sănătății femeilor (Women’s Health Study ), care a durat 10 ani, a
stabilit că MA a fost asociată cu un risc avansat de IM , AVC și chiar cu deces din cauza
ischemiei , precum și cu fenomenul de revascularizare coronariană și angină pectorală, în
comparație cu femeile fără migrenă. Estimarea r iscului relativ de IM după ajustarea factorilor de
risc cardiovasculari este de 2,08 (95% CI,1.30-3.31; P=0,002 ); pentru accident vascular
cerebral ischemic -1,91 ( 95% CI, 1.17-3.10, p = 0,01); pentru angina pectorală – 1,71( 95% CI,
1.16-2.53, p = 0,007 ) și 2,33 ( 95% CI, 1.21-4.51; P=0,01 ) pentru deces prin boală
cardiovasculară ischemică [55]. Aceste date ne confirmă că pacienții cu migrenă au un risc sporit
de a dezvolta un proces ischemic cerebral sau coronarian, cu un risc dublu de deces din cauza
acestor afecțiuni. Asocierea migrenei cu un risc dublu de IM , precum și AVC ischemic a fost
subiect de dezbatere mult timp [55]. Chiar dacă numeroase studii anterioare au demonstrat un
risc pronunțat preponderent la femeile cu MA, cercetările recente prezintă dovezi de riscuri
similare și în grupa de bărbați [56].
Într-o cercetare de 20.084 de bărbați, cuprinși între vîrsta de 40 -48 ani, “Studiu de
sănătate medical’’ (Physicians Health Study) , care a durat 16 ani , s-a constatat o creștere de 42 %
a riscului de IM la cei cu migrenă și doar o majorare de 12 % a riscului de AVC. Tot acest stu diu
a constatat că în cea mai tânără cohortă de pacienți cu migrenă (<55 de ani), există o creștere de
84% a AVC în comparație cu pacienții nonmigrenoși [56]. O incidență mai mare, comparativ cu
cea estimată, a bolilor vasculare la pacienții cu migrenă sugerează că această maladie ar putea fi ,
în anumite cazuri , mai degrabă o patologie periculoasă decât doar o tulburare dureroasă , dar
inofensivă după cum, de obicei , se considera. [39, 57].
Studiile recente constată o asociere mai frecventă dintre migrenă cu și fără aură cu
anumite fenomene ischemice cum ar fi: angina pectorală, IM, procesele de revascularizare
coronariană, claudicația intermitentă a membrelor inferioare, precum și mortalitatea prin
maladiile CV [58]. Scher si colaboratorii sai au efectuat doua studii referitoare la populația
olandeză și au demonstrat că persoanele cu MA aveau un risc mai mare cu o prevalență mai
înaltă a factorilor de risc bine cunoscuți, ce se asociază cu bolile CV: un profil lipidic
nefavorabil , hipertensiune arterială, diabet zaharat, un scor Framingham majorat [59]. Un al

21
doilea studiu a examinat genotipul MTHFRC677T ( metilentetrahidrofolat reductaza
(methylenetetrahydrofolat reductaza) asociat cu niveluri crescute de homocisteina – un factor de
risc cunoscut de AVC . După părerea autorilor , există , o problemă cu privire la posibilitatea
asocierii migrenei cu genotipuri specifice, care s -au dovedit a fi legate de un risc crescut al
bolilor CV [25]. Diverse studii au investigat asocierea dintre orice tip de migrenă si AVC [7].
Analizele rezultatelor acestor studii au indicat o probabilitate dublă de AVC în rândul
persoanelor care au avut MA, în special la femeile tinere, fără asocierea altor factori de risc
tradiționali (OR 2,16,CI 95% 1.53 – 3.03), comparativ cu persoanele care au avut MO ( OR
1.23,CI 95% [0.90 -1.69], P = 0,02). Mai multe rezultate au sugerat un risc de AVC mai mare în
rândul femeilor (2,08, 1.13 – 3.84), în comparație cu grupul de bărbați (1.37, 0.89 – 2.11) [7].
Aceste riscuri sunt agravate de frecvența crizelor de migrenă , a fumatului, precum și utilizarea de
contraceptive orale. Mecanismele care stau la baza acestei legături sunt , în mare parte ,
neelucidate, dar pot fi rezultatul prevalenței crescute a altor patologii, cum a r fi: vasculopatiile,
stările de hipercoagulabilitate și foramen ovale persistent observate frecvent la pacienții cu MA
[60].
Patofiziologia migrenei este incomplet înțeleasă și e privită ca o tulburare ereditară [61]
a creierului, cu implicarea clară a mecanismelor vasculare. Printre cele mai importante
mecanisme constatate la pacienții cu migrenă sunt disfuncția endotelială și
hipercoagulabilitatea [62], precum și reactivitatea vasculară patologică [63]. În ultimele
decenii tot mai multă atenție se acordă unei posibile interacțiuni dintre migrenă și SCA [15, 58].
Termenul de SCA cuprinde afecțiuni is chemice cardiace acute incluzând angina pectorală
instabilă și infarctul miocardic . Relația dintre migrenă și afecțiunile ischemice, poate fi înțeleasă
în contextul mecanismelor patofiziologice ale migrenei . Se presupune că peptidele
protrombotice, proinf lamatorii sau alte substanțe vasoactive eliberate în timpul atacului de
migrenă pot dăuna endoteliul vascular , ceea ce poate duce la un risc crescut de ateroscleroză și
evenimente vasculare [55]. Pe de altă parte , migrena poate fi asociată cu alți factori de risc
vasculari , cum ar fi hiperlipidemia și hipertensiunea arterială , care prin în sine , contribuie la un
risc crescut de boli vascu lare [59].
Un studiu clini c realizat in Republica Moldova a constatat că migrena poate fi un factor
de risc netradițional pentru SCA: migrenoșii fiind hipertensivi mai puțin timp anterior unui SCA
și având tendința să aibă un profil CV mai alterat [64]. Relația dintre migrenă și afectarea
cardiovasculară este important s -o conș tientizăm din mai multe motive [58]: identificarea
subpopulaților suferinzi de migren ă, cu risc major pentru afecțiuni cardiovasculare (MA, femei
tinere), pentru a beneficia de tr atament țintit a acestor categorii, evitând , în același timp , temeri

22
inutile la persoane fără risc pentru aceste afectări. Odată ce subgrupele cu risc sporit sunt clar
identificate, asocierea impune o vigilență diagnostică. Deoarece unele analgezice sunt asociate
cu un risc cardiovascular [65], opțiunile de tratament vor avea impact asupra acestei relații. Kruit
et al., consideră că, cel puțin la pacienții cu MA, riscul afectărilor cerebrale crește cu frecvența
atacurilor [66], fapt ce indică instituirea strategiilor preventive în reducerea frecvenței atacurilor
de migrenă , aceasta fiind o țintă de a scădea prevalența accidentelor ischemice la acești pacienți.
În baza datelor disponibile , raportate pînă în prezent , pare puțin probabil ca riscul mai
mare de boli cardiovasculare la p acienții cu migrenă să fie realizat de către orice factor de risc
vascular aparte. Din acest motiv, rolul de interacțiune specific între factorii de risc, cu
contribuția factorilor genetici, de mediu, personalitate și factorii psihologici , ar trebui să fie
investigate în mod corespunzător [67].
În ciuda faptului că numeroase cercetări ivocă argumente convingătoare a rolului
migrenei în patologia procesului ischemic, unele studii nu confirmă aceste rezultate. Astfel , în
studiul lui Velentgas P ., nu s -a constatat o asociere între migrenă globală [68] sau MA [11] și
evenimente coronariene . Un alt studiu de 905 femei , la care li s -a efectuat angioplastie
coronariană , doar în 24% au raportat migrena în antec edente. Comparativ cu femeile fără
migrenă , pacientele cu migrenă au avut scoruri angiografice de severitate ale modificărilor
patologice coronariene mai mici și boală coronariană mai puțin severă [69]. După o cercetare
care a durat cca 4,4 ani de evaluare a 873 de participante , femeile cu un istoric de migren ă nu au
avut o probabilitate statistic semnif icativă mai mare de apariție a evenimentelor vasculare
ulterioare , deși estimarea riscului relativ pentru orice eveniment CV a fost în creștere (risc
relativ, 1,21 95%CI , 0.93-1.58). Informațiile despre ponderea MA nu au fost luate în calcul în
acest studiu [69], ceea ce diminuează importanța rezultatelor prezentate .
Unele studii de sinteză , efectuat e recent , au evidențiat relația dintre migrenă și riscul
cardiovascular. S -a stabilit asocierea dintre migrenă și leziunile cerebrale silențioase (Kurth,
2011; Scher, 2009; Kruit, 2004, 2005) [9, 16, 17, 70] cîteva meta analize au confirmat această
asociere (Bashir, 2013; Swartz, 2004) [18, 71]. Asocierea migrenei cu accident cerebrovascu lar
ischemic a fost demons trată în mai multe studii (Kurth, 2006, Bigal, 2010; Kurth, 2005; Stang,
2005; Becker, 2007 ; MacClellan, 2007; Rist, 2010) [50, 51, 55, 72-75]. Exemplificăm căteva
metaanalize ce au demonstrat asocierea intre un proces ischemic și migrenă : Etminan, 2005;
Schurks, 2009; Spector, 2010 [7, 8, 76]. Asocierea AVC hemoragic cu migrenă a fost constatată
în studiile : Kuo, 2013; Sacco, 2013 [77, 78].
Nu s -a constatat asocierea migrenă cu accident e cerebrovascular e în alte studii (Chang ,
1999; Carter, 2005 ), [79, 80]. Asocierea dintre evenimentele cardiace cu migren a fost

23
confirmată în următoarele studii : Bigal, 2007 [72], asocierea cu MA : Kurth, 2006; Stang, 2005
[50, 81]; în alte studii asocierea între migrenă și procesele cardiace nu a fost confirmată : Ahmed,
2006; Velentgas , 2004 [68, 69]. Asocierea dintre migrenă și moartea de cauză vascula ră a fost
confirmată de o meta analiză (Schurks, 2010) [82]. Asocierea dintre migrenă și disfuncția
endotelială a fost studiată bidirecțional, fiind considerată atât cauză , cât și consecință (Tietjen,
2009) [54].
Migrena – vasculopatie sistemică. Studiile epidemiologice sugerează că migrena este
asociată cu afectarea vaselor cerebrale, coronariene, retinale, dermale și periferice. Mecanismul
prin care se produc aceste modificări ar putea fi disfuncția endotelială, concepu tă drept cauză și
efect [54]. Asocierea dintre migrenă și vasele cerebra le este explicată prin prezența modificărilor
substanței albe cerebrale [9]. Aceste leziuni sunt asociate în special la subiecții cu MA și
corelează cu frecvența acceselor de cefalee [9, 83]. Rămâne să găsim răspuns la întrebarea dacă
aceste modificări ale vaselor cerebrale sunt cauzate de pr ezența migrenei sau sunt cauzate de
patologia ischemică , care la rândul său, genereează cefalee și aură.
După c um a fost menționat deja, asocierea dintre migrenă și fenomenele ischemice
coronariene a fost descris ă atât la femei cât și la bărbați [9, 50]. Asocierea dintre migrenă și
patologiile cardiovasculare este diferită , în dependență de riscul vascular prezentat. Astfel,
femeile cu MA și scor Framingham ridicat prezintă risc relativ pentru infarct de miocard de 3.34 ,
iar pentru accident vascular cerebral de 1.00 , pe când la femeile cu scor Framingham scăzut
riscul relativ pentru fenomene ischemice coronariene este de 1.29 , iar pentru fenomene
ischemice cerebrale – 3.88. Aceste date ne vorbesc despre faptul că mecanis mele patogenetice
de asociere a migrenei cu fenomene ischemice coronariene și cerebrale sunt diferite, posibil î n
asociere cu SCA ateroscleroza are importanță , pe când cu AVC nu are. Același patern se
păstrează și la stratificarea pe vîrstă , unde riscul pe ntru acciden t vascular cerebral este ridicat la
subiecții cu vîrstă mai tânără , comparativ cu cei mai în vîrstă , deci este scăzut rolul altor factori
de risc cardiovasculari cunoscuți , a căror frecvența crește odată cu vîrsta [11].
Migrena a fost asociată cu afectarea vaselor retinei [84]. Studiul ARIC (Atherosclerosis
Risk in Communities Study) a dem onstrat că subiecții cu migrenă sunt predispuși la retinopatii în
comparație cu cei fără migrenă (OR 1.38, 95% CI= 0.96 – 1.99), comparativ cu alte cefal ei cu
aură (OR 1.49, 95% CI= 1.05 -2.12), comparativ cu MO (OR 1.28, 95% CI = 0.99 – 1.65),
asocierea a fost mai evidentă la subiecții fără istoric de diabet sau hipertensiune arterială [84].
Asocierea migrenei cu livedo reticularis a fost descrisă în cîteva studii [85, 86], care este
mai frecvent la subiecții cu accident vascular cerebral, cu sindromul Raynauds [87],
preeclam psia [88].

24
Deci, asocierea dintre migrenă și AVC ischemic este mai pr onunțată la cei cu MA, la
femei tinere ( vîrsta <45 de ani), fumătoare, care utilizeaz ă contraceptivele orale combinate
(COC ) cu migrenă activă, nu doar istoric de migrenă , ci cu accese frecvente (>12/an) în ultimul
an [89], iar AVC ischemic cel mai des este ischemic tranzistor cu dizabilitate mică (S cala Rankin
0-1) [41, 75].
Mawet J., consideră că m ecanismele care stau la baza procesului ischemic la pacienții cu
migrenă sunt greșit înțelese și , probabil , au o cauză multifactorială, posibil prin declanșarea
microembo lică și sensibilitate sporită pentru leziuni ischemice la acești pacienți [90].
Asocierea dintre migrenă și leziunile cerebrale silențioase este mai pronunțată la subiecții
cu MA, ei au predilecție pentru afectarea în circulația posterioară (cerebel). La pacienții cu
accese frecvente (>1/lună), AVC ischemic este independent de administrarea de triptani sau de
alți factori de risc cardiovasculari [9, 70].
Migrena și factorii de risc cardiovasculari convenționali. Relația dintre migrenă și
factorii de risc cardiovasculari este un subiect controversat discutat pe larg în literatura de
specialitate.
Hipertensiunea arterială. Relația dintre migrenă și hipertensiune arterială a fost abordată
în mai multe studii cu rezultate contradictorii. Unele studii au determinat o asociere pozitivă între
migrenă și hipertensiune arterială (Kuo 2013; Ikeda, 2012; Scher, 2005) [49, 77, 91], asociere
negativă între ele s -a constatat în ur mătoarele studii: Bensenor 2011, Gudmunson 2005; Hagen,
2002) [92-94] sau chiar relație inversă: Bensenor, 2011; Gudmundsonn, 2005; Tronvik, 2008;
[92, 93, 95]. Studiul GEM ( Ginkgo Evaluation of Memory) a descris că subiecții cu migrenă au
risc relativ de 1.64 ori de a prezenta hipertensiune arterială comparativ cu cei fără migrenă [49].
Studiul HUNT ( Nord -Trøndelag Health Study) menționează că prezența hipertensiunii arteriale
ar putea fi un factor de protecție împotriva oricărui tip de durere și cefalee , în special [94].
Diabetul zaharat. Studiile ce au evaluat relația dintre diabetul zaharat și migrenă au
prezentat lipsa asocierilor în următoarele studii : Kuo, 2013; Bensenor, 2011; Ikeda, 2012;
Merikangas, 1997; Schwaiger, 2008 ; Burch, 2012 [77, 92, 96-99]. O asociere inversă a fost
constatată în lucrările : Aamodt, 20 07; Berge, 2013; Burn, 1984 [100-102]. Studiul N HANES
(The National Health and Nutrition Examination) a demonstrat că migrenoșii nu au risc crescut
de a dezvolta diabet zaharat, nici cei cu diabet zaharat de a face migrenă [96].
Dislipidemia. Marea maj oritate a studiilor efectuate a demonstrat o asociere pozitivă între
profilul lipidic alterat și migrenă ( Kuo, 2013 ; Ikeda, 2012; Scher, 2005; Schwaiger, 2008; Chen,
2012; Kurth, 2008; Saberi, 2011) [10, 49, 77, 99, 103-105], altele au prezentat rezultate
contradictorii (Schwaiger, 2008; Winsvold, 2011; Rockett, 2013) [103, 106, 107]. Studiul GEM

25
a demonstrat că subiecții cu MA au valori crescute de colesterol total, HDL –colesterol compara –
tiv cu lotul de control, dar nu prezintă asociere cu subiecții cu MO [59]. O analiză de regresie
logistică a determinat o legătură inversă dintre subiecții cu MO și nivelul de colesterol [106].
Obezitatea. Multe studii sugerează ideea că migrenă și obezitatea sunt asociate iar obezitatea este
un fac tor de cronicizare a migrenei [106, 108, 109]. Unele studii menționează că asocierea este
mai pronu nțată la subiecții mai tineri [110-112]. Studiul AMPP (The American Migraine
Prevalence and Prevention) [113] a constatat că subiecții cu obezitate prezintă un risc crescut de
migre nă comparativ cu cei neobezi . Alte cercetări au constatat că persoanele migrenoase au risc
major de a avea o creștere ponderală comparativ cu cei fără migrenă [114, 115]. Alte studii nu a u
confirmat asocierea dintre migrenă și obezitate. [116]. O meta analiză a demonstrat asocierea
dintre obezitate și cefalee , în general, dar nu și cu migrena . [116].
Fumatul. Studiile existente menționează o asociere dintre migrenă și fumat ( Scher, 2005;
Winsvold, 2011; Molarius, 2008; Robberst ad, 2010; Stam, 2013 ; Hozawa, 2006; Aamodt, 2006;
Sarker, 2013) pe când alte studii [49, 106, 112, 117-121] nu confirmă aceste rezultate
(Bensenor, 2011; Schwaiger, 2008; Fernandez de las Penas, 2010) [92, 103, 122]. Studiul
NHANES a raportat o asociere pozitivă între istoric ul de fumat și migrenă (OR 1.2, 95% CI=
1.0-1.3) [96]. De asemenea s tudiul GEM a demonstrat o asociere dintre antecedente de tabagism
și migren ă (OR 1.25, 95% CI= 1.0 -1.6), fumatul mai puțin de 20 de țigări/zi (OR 1.35, 95% CI=
1.0-1.8), fumatul mai mult de 20 de țigări în zi (OR 1.59, 95% CI= 1.2 – 2.2), cât și între MA și
fumatul mai mult de 20 de țigări/zi (OR 2.14, 95% CI = 1.3 -3.5) [59]. Studiul HUNT a
demonstrat un risc avansat de migrenă la subiecții mai tineri de 40 de ani comparativ cu c ei care
nu au fumat nicio dată ( OR 1.2, 95% CI = 1.1 -1.4) [120]. Studiul prospectiv Bruneck a
demonstrat lipsa asocierii dintre fumat și migrenă [103].
Consumul de alcool. Marea majoritate a studiilor disponibile menționează consumul
scăzut de alcool la subiecții cu migrenă , comparativ cu cei fără mi grenă [59]. Studiul NHANES a
mențion at lipsa riscului de migrenă la consumatori i de alcool comparativ cu cei care nu consumă
(OR 1.1, 95% CI = 0.9 -1.2) [123]. Rezultate contrare a prezentat un studiu german caz -control ce
a constatat o asociere dintre consumul de vin și migrenă (OR 2.2, 95% CI = 1.1 – 4.3) [124].
Anamnestic eredocolateral de patologie cardiovasculară la pacienții cu MIGRENA .
Marea majoritate a studiilor indică prezența anamnesticului familial de patologii cardiovasculare
la subiecții cu migrenă . Istoric familial de SCA – la vîrsta mai tânără de de 60 ani a fost
determinat la subiecții cu migrenă în studiul GEM [25]. Studiul HUNT a demonstrat că
migrenoșii cu aură prezintă un risc crescut de a avea un părinte cu IM, iar subiecții cu ambele
tipuri de migrenă au risc potențial de a avea un părinte cu AVC ischemic [125]. Un studiu

26
japonez nu a determinat diferențe între migrenă cu și fără aură pentru riscul de boli
cardiovasculare eredo colaterale [126].
Deci, studiile anterioare menționau că factorii de risc convenționali contribuie la creșterea
riscului de evenimente vasculare prin mecanismul aterosclerotic. Sunt studii controversate
referitoare la faptul că subiecții migrenoși sunt predispuși la ateroscleroză , comparativ cu cei fără
migrenă [15, 127-129]. Studii referitoare la particularitățile AVC ischemic la subiecții migrenoș i
sunt puține și ele susț in că etiologia AVC nu este aterotrombotică [74, 75]. De asemenea , la
subiecții cu migrenă nu a fost confirmată asocierea cu creșterea grosimii peretelui arterial ce este
considerat un marker al aterosclerozei și factor de risc pentru evenimente cardiovacsulare [118,
130-132] (Tzourio, 2003; Stam, 2013; de Hoon, 2003 ; Vanmolkot, 2007) . Un alt factor
important este faptul că factorii de risc c onvenționali nu sunt covariabili în asocierea dintre
migrenă și patologiile cardiovasculare, deci după ajustarea la acești factori asocierea dintre
migrenă și patologii cardiovasculare nu dispa re ( Bigal, 2010; Carter, 2005; Kuo, 2013; Kurth,
2005,200 6, 2007, 2010 ; Nightingale, 2004; ) [48, 51, 55, 56, 72, 80, 133]. Unele studii au sugerat
ideea că riscul cardiovascular este crescut la migrenoșii cu profil cardiovascular favorabil , cum
ar fi: migrenoșii fără hipertensiune, fără diabet zaharat și nefumătorii, acești pac ienți au risc
avansat pentru patologii cardiovasculare [74]. Rezultatele studiului Women Health Study
semnalează că riscul cardiovascular la mig renoși este diferit în dependență de scorul
Framingham: asocierea dintre femeile cu MA și AVC ischemic este mai pronunțată la cei cu scor
Framingham scăzut , iar asocierea cu SCA este mai pronunțată la femeile cu MA și scor
Framingham ridicat [134].
1.3 Migrena asociată cu fenomene ischemice cerebrale și/sau cardiace – prezentare,
mecanisme patofiziologice comune, fenomenul de comorbiditate.
Având în vedere spectrul larg de diverse conexiuni între migrenă și i ctus, K. Welch
consideră că sunt posibile 4 tipuri de relații între migrenă și ictus [135, 136].
Categoria I. Coexistența ictusului și a migrenei .
Accidentul cerebral ischemic are lo c la pacienții cu migrenă, însă în afara crizei de migrenă.
Adică , pacienții cu istoric migrenos fac un accident ischemic cerebral, cauzat de alți factori, cum
ar fi: sur să cardioembolică, ateroscleroza sau afectări le microvasculare , precum și diabetul
zaharat sau hipertensiunea arterială. Cele doua maladii pot coexista, fără ca migrena să fie un
factor care contribuie la apariția ischemiei cerebrale. În această situație, accid entul cerebral
vascular apare ca rezultat al altor mecanisme și cauze, diferite de migrenă , și între ele nu există
o legătură patofiziologică. Adevărata cauză a ictusului la tinerii migrenoși poate fi greu de

27
demonstrat. În unele situații, aceste cauze pot fi legate de maladiile existente la pacienți:
prolapsul valvei mitrale, prezența anticorpilor antifosfolipidici etc.
Categoria II include :
A) Migrenă simptomatică (Symptomatic migraine) . În cazul Migrenă simptomatică leziunile
structurale , precum malformațiile artereo venoase, cauzează simptome similare atacului de
migrenă cu aură și stroke. C u alte cuvinte, AVC ischemic la pacienții cu leziuni structurale
cronice se manifestă prin simptome tipice pentru MA. De exemplu , malformațiile arterio venoase
se prezintă frecvent ca o criză de MA. AVC ischemic și migrena sunt trăsături de bază a le
sindromului MELAS (encefalopatie mitocondrială, acidoza lact ică și episoade ictus -like);
atacurile de migrenă sunt , de asemenea , asociate în cadrul sindromului CADASIL (a rteriopatie
cerebrală autosomal dominantă cu infarcte corticale și leucoencefalop atie). Se consideră că
mecanismele care cauzează atacul de m igren ă (în cazurile descrise ma i sus) apar, posibil , în
instabilitatea și anomaliile semnalizării celulare, cauzând excitabilitatea membranelor
neuronale, ce pot sta la bază.
B) Migrena mimică (Migraine mimic). În această categorie AVC ischemic se datorează
afectărilor structurale acute și progresive, precum disecția arterială, care este însoțită de cefalee
și o multitudine de semne neurologice progresive, aceste simptome fiind insesizabile de cele de
migren a. Cu alte cuvinte , AVC ischemic se prezintă la pacienții suferinzi de migrenă ca o criză
de migrenă, astfel mascând procesul ischemic cerebral.
Pentru a diferenția aceste patologii , recent au fost elaborate criterii imagistice prin
tehnici de difuziune și perfuzie ce semnalizează că la subiecții cu migrenă deficitul de perfuzie
nu se limitează la un anumit teritoriu vascular ci cuprinde mai multe teritorii vasculare [137].
Categoria III. Migrena ca inductor al accidentul ui cerebral ische mic (Migraine –induced
stroke):
A) Fără factori de risc,
În cazul dat se consideră că s -a produs ictusul migrenos veritabil sau, mai bine zis, AVC
indus d e migrenă. În această situație AVC ischemic se produce în timpul unui atac de migrenă
tipic, cu aură ≥ 60 min, identică crizelor precedente, cu modificări imagistice în focarul
relevant, dar și atunci când alte cauze de ictus se exclud . Ictusul migrenos veritabil are loc destul
de rar. Astfel, este necesar să utilizăm criterii stricte de diagnostic.
Ictusul migrenos: criterii de diagnostic (IM)
Criterii de diagnostic al IM (The International Cl assification of Headache Disorders, 3rd edition
(beta version) [34, 138]:

28
A) Atacul pentru un pacien t cu migrenă cu aură este tipic (identic crizelor precedente) , cu
excepția că unul sau mai multe simptome ale aurei persistă mai mult de 60 min.
B) Neuroimagistica demonstrează infarctul ischemic într -o zonă relevantă.
C) Nu este atribuită altor maladii.
B) Cu factori de risc. În cel de-al doilea caz o ischemie cerebrală se întămplă pe fundal de
migrena cu aură în prezența altor factori de risc. Contraceptivele orale sporesc riscul de accident
vascular cerebral ischemic și po t provoca un accident vascular cerebral, ce nu are legătură cu un
atac de migrenă . Aceste medicamente pot majora riscul de coagulopatii, fără să inducă accident
vascular cerebral în absența un ui atac de migrenă. Dilema este dacă migrena provoacă un
accide nt vascular cerebral numa i din cauza factorilor de risc (unii poate încă ne cunoscuți),
interacționând cu evenimentele patofiziologic e în timpul atacului de migrenă.
Categoria IV. Incertă/ Complexă (Uncertain/complex). Conform lui Welch, strok e-ul
include cazurile complexe, î n special cele care presupun mai mulți factori de importanță
patogenetică (deocamdată neidentificați), factori ce includ hipersensibilitatea la medicamente și ,
posibil , efectele medicamentelor antimigrenoase [7,8 ]. Conform datelor contemporane, o
variantă adaptată de la Welch, în această situație strok e-ul are loc în timpul migrenei fără aură
[10]. [8
Încercarea de a atribui cazurile observate în experiența clinică unora din categoriile sus –
menționate, ne va ajuta să fim mai critici în abordarea problemei definiți ei ictusului migrenos,
dar și să conștientizăm riscul majoram crescut de ictus la tinerii migrenoși.
Studiile de ultimă oră au arătat incidența ictusului migrenos, care din numărul tota l de
accidente cerebrovasculare (AVC) poate constitui cca 0,8 % în toate categoriile de vîrstă [139]
și pînă la 10 -14% a accidentel or ischemice cerebrale la pacienții sub 45 de ani [140].
Prezentarea clinică a cefaleei și accidentului vascular cerebral
Cefaleea este un simptom frecvent în debutul accidentului vascular cerebral, fiind
raportată la 9.3% -38% dintre pacienți [141, 142]. Cefalee a persistentă după AVC a fost
raportată doar în cîteva studii c u incidență de 10.8% -23.3% în perioada de 2 ani după accident
[143, 144].
Un studiu prospectiv pe 3 ani a evaluat relația dintre cefalee și accidentul vascular
cerebral [141]. În studiu au fost incluși 222 de pacienți , evaluați timp de 6 luni , apoi reevalua ți
peste 3 ani. S -a demonstrat că 23% dintre subiecți au prezentat cefalee înainte de AVC, 21% au
raportat agravarea cefaleei după AVC, 30.8% nu au avut modificări în severitatea acceselor
înainte de și după AVC , iar 48.1% au menționat că accesele au deven it mai ușoare în intensitate.
Cefalee de novo după AVC au dezvoltat 11.7% dintre subiecți. Cefalee atribuită AVC au

29
prezentat 7.2% dintre subiecți, iar la 18.8% cefaleea a fost zilnică , iar 81.2% au avut frecvența
acceselor de la 2 -14 ori pe lună. Durata a cceselor a fo st mai puțin de 1 oră la 18.8% din subiecți,
mai puțin de 1 zi la 31.2%, 1 -2 zile la 12.5%. Cefaleea a fost bilaterală în 43.8% și unilaterală la
56.2%. Imagistica a determinat localizarea afecțiunii în lobul frontal la 18.8% de cazuri,
tempor al – 50%, aria cerebrală posterioară la 12.5% cazuri. Risc ul de a dezvolta cefalee atribuită
AVC a fost atestat la 17.3% dintre pacienții cu cefalee preexistentă și 4.1% fără cefalee
preexistentă. Alte studii au demonstrat că cefaleea atribuită AVC este ma i frecventă la accidentul
vascular posterior (OR 2.15, 95% CI 1.23 – 3.77).
Particularitățile clinice ale accidentului vascular cerebral la subiecții cu migrenă . La subiecții
cu migrenă AVC ischemic poate surveni în două situații majore: la distanță de accesul de
migrenă și în timpul accesului de migrenă (ictus migrenos). Conform Clasificării Internaționale a
Tulburarilor Cefalagice criteriile pentru ictus migrenos sunt foarte stricte, d in care motiv
accidentele vasculare cerebrale ce se produc la subiecții cu migrenă în afara aurei nu se includ în
criterii. Milhaud și coautorii (2001 ) [47] au efectuat un studiu amplu al aspectelor de evoluție a
accidentului vascular cerebral la subiecții cu migrenă. În grupul subiecților cu AVC 3.7%
sufereau de migrenă, 15.8% erau mai tineri de 45 de ani și 2.1% mai în vîrstă de 45 de ani.
Factorii de risc prezentați de subiecții cu migrenă și AVC au fost consumul de contraceptive
orale la femeile cu vîrsta mai mică de 45 de ani comparativ cu lotul de control fără migrenă .
După 45 de ani la femeile cu migrenă și AVC comparativ cu AVC fără migrenă s-a constatat că
suferă mai puțin de HTA, prezintă un anamnestic de boli cardiovasculare mai mic și fumează
mai puțin. Analiza topografiei accidentului vascular cerebral a demonstra t că la cei cu migrenă și
AVC mai tineri de 45 de ani, mai frecvent este afectat teritoriul cerebral posterior, PICA
(posterior inferior cerebellar artery) și talamusul comparativ cu cei fără migrenă sau mai în vîrstă
de 45 de ani. Prezentarea clinică a AV C a arătat că subiecții cu migrenă și AVC mai tineri de 45
de ani au avut mai rar debut acut (44% vs. 73%), simptomatologia a debutat treptat timp de 1 oră
la migrenoși în 26% de față de 5% în lotul de control. Atacuri ischemice tranzitorii au precedat
debutul a ccidentului cerebral vascular 5% la migrenoși și 16 % la cei fără migrenă, deficitul
motor a fost mai rar la migrenoși decât la cei fără migrenă (58% vs.80%), hemianopsia laterală
omonimă a fost mai frecventă la migrenoși (12% vs. 5%). Subiecții cu migrenă au prezentat
acces de cefalee în debutul accidentului vascular cerebral mai frecvent decât lotul de control
(62% vs. 37%), în special cu localizare frontală (27% vs. 14% ) și difuză (20% vs. 9%). În grupul
mai mare de 45 de ani au prezentat diferențe statistice între migrenoși și cei fără migrenă doar
pentru prezența cefaleei în debutul AVC (38% vs. 17%). Acest studiu a demonstrat că accidentul
vascular cerebral se poate p roduce pînă la 36% de cazuri la subiecții cu migrenă fără aură. Un alt

30
studiu efec tuat de Rist și autorii în 2010 [75], a demonstrat că subiecții cu migrenă au deficit
motor , măsurat cu ajutorul scalei Rankin , modificat mai ușor decît cu cei fără migrenă.
Cefale ea și fenomenele ischemice cardiace . Cefaleea ca eveniment major de prezentare a
infarctului de miocard este foarte rară , dar a fost r eflectată în cîteva studii [145]. Sampson a fost
printre primii [146] care a observat prezența sindromului cefalalgic în cadrul unui proces
ischemic cardiac. El a studiat 150 de persoane cu infarct miocardic, dintre care 6% au acuzat
cefalee ca o singură acuză inițială a procesul ui ischemic cardiac. Această cefalee, după unele
studii, este asociat cu un eveniment cardiovascular ischemic , fiind unica lui manifestare în 27%
din cazuri [147]. Conform Clasificării Internaționale a T ulburărilor Cefalalgice criteriile pentru
cefaleea cardiacă includ: cefalee agravată de ex ercițiu, acompaniată de greață și fenomene
ischemice coronariene, ce se ameliorează la tratamentul SCA. Studii anterioare au arătat că
cefaleea, în cazul fenomenelor ischemice cardiace, p oate apărea nu numai în timpul e fortului
fizic, dar și în repaus ( Chatzizisis, 2010; Sendovschi, 2009; Cheng, 2010; Gutierrez, 2005; Wei,
2008) [148-152]. Conform acestor studii caract eristicele cefaleei cardiace pot fi diferite :
unilaterală sau bilaterală, localizat ă sau iradiată, asociată sau fără durere retrosternală, ce se
ameliorează la tratamentul ischemiei coronariene fără recurențe cu excepția cazurilor de
reocluzie. Pentru migrenă se păstrează același scenariu și este greu de determinat dacă
fenomenul ischemi c cardiac este cauza unui acces de migrenă sau este cauzat de migrenă [145].
Mecanismele migrenoase care pot induce un proces ischemic cerebral
Din multitudinea de cercetări efectuate pentru stabilirea procese lor ce au un anumit rol în
timpul cefaleei migrenoase, s -au identificat următoarele mecanisme, de o importanță clinică:
vasospasmul, hipercoagulabilitatea și depresia corticală răspândită [29].
Depresia corticală răspândită. Migrena cu aură, anterior atribuită vasospasmul ui
intracranian, este acum , în general , acceptată ca un rezultat a l depresiei corticale răspândite.
Depresia corticală răspândită ( cortical spreading depression ) este o undă de scurtă durată de
depolarizare, care se deplasează pe cortex, cu viteza de 3 -5 mm/min. Faza scurtă a excitației
neuronale și re țelei astrogliale este urmată imediat de depresia celulară prelungită. Acest proces
induce o scurgere de aminoacizi excitatori din celulele nervoase, creșterea metabolismului
energetic, schimbări în gene, modifi cări ale factorilor de creștere – neurotransm ițătorilor,
mediatorilor inflamatori și neuromodulatori. Depresia corticală răspândită generează schimbări
microvasculare, marcate de hiperemie corticală difuză, urmată de reducerea debitului sanguin
cerebral (Leao, 1944). Depresia corticală propagată a fo st descrisă și publicată pentru prima
dată în 1944 de Leão [153, 154], efectuând cercetări în domeniul "epilepsiei experimentale" pe
cortexul cerebral [138].

31
Leão a studiat activitatea electrică a unui creier de iepure , aflat sub anestezie generală.
După stimulare a electrică a creierului , rezultatele obținute au fost neașteptate și contradictorii.
S-a observat că activitatea electrică a creierului în zona cea mai apropiată plasării electrozilor
nu a crescut , ci a încetat aproape în întregime . Răspunsul s -a dove dit a fi o reducere a activității
electrice , marcată , de durată , ce apare pentru prima dată în regiunea în care a fost stimulat
creierul , apoi se extinde de la această regiune în toate direcțiile , ce implică , succesiv , mai multe
și mai îndepărtate părți ale cortexului cerebral. Recuperarea durează , de obicei , 5-10 minute . S-a
presupus că anume procesul de depresie corticală propagată ar putea fi legat de migrena cu aură,
provocând , lent, scotoame și simptome senzoriale [155]. Într-o a doua lucrare Leão a descris un
val de dilatare marcată a vaselor, care traversează ambele emisfere cerebrale [153].
Relația dintre depresia corticală propagată și migrenă a fost studiată pentru prima dată în
anii ’ 80, când oligemia răspândită a fost observată în timpul migrenei cu aură. Olesen cu
colaboratorii sai [156] au propus acest mecanism de migrenă , când măsurarea fluxului sanguin
cerebral regional în timpul aurei de migrenă a demonstrat o hiperem ie inițială urmată de o
oligemia răspândită. El a studiat aproximativ 250 de pacienți supuși arteriografiei carotidiene ,
utilizând un cateter plasat în artera carotidă prin tehnica Seldinger și angiografia cerebrală.
Lucrarea lui Olesen și a colaboratorilor sai , cu privire la fluxul sanguin cerebral regional la
pacienții cu migrenă cu aură a avut un impact important asupra conceptului ,,migrena ca o
boală de creier’’ [156].
Lauritzen și colaboratorii sai în 1982 , folosind autoradiografia cantitativă , au investigat
fluxul sanguin cerebral regional (rCBF) la șobolani în timpul și în urma depresiei corticale
propagate. Fluxul sanguin cortical a crescut cu 218% în timpul valului de depresie, dar, mai
important, a scăzut la 15 % – 27% după hiperemie pentru mai mult de 1 oră . Schimbările în
fluxul de sînge s-au limitat , în mare parte , la cortexul cerebral . Aceasta a fost prima data când
oligemia a fost observată în legătură cu depresia corticală și autorii au presupus că "oligemia
răspândită de migrenă cu aură poate fi un fenomen fiziologic legat de depresie corticală
propagată " [157].
În 2001 Hadjikhani și colaboratorii sai , au investigat 3 pacienți în timpul aurei vizuale ,
folosind imagistica prin rezonanță magnetic ă funcțională (fMRI). În perioada de aură, provocată
de exerciții, au arătat o creștere focal ă în semnalul BOLD (Blood oxygen level dependent –
imagerie indirectă a extracției de oxigen) (probabil , reflectă vasodilatație ), dezvoltat în cadrul
cortexului extra striat, această schimbare in semnalul BOLD a progresat lent (3 mm/minut) .
Apoi semnalul BOLD s-a diminuat (posibil , vasoconstricție ). Acest lucru e o dovadă că un

32
eveniment electrofiziologic precum depresia corticală propagată a generat aură în cortexul vizual
[158].
Într-un studiu recent de imagistică prin PET ( Positron emission tomography) în timpul
de atacuri de migrenă spontană fără aură, investigate în termen de 4 ore de la debut , a fost
observată o hipoperfuzie occipitală bilaterală. Această constatare a pus la îndoială separarea
migrenei cu și fără aură, orientându -se după aspectele fiziopatologice [159]. Modificările
cortexului cerebral în semnalul BOLD au fost interpretate ca o creștere a fluxului sanguin cu o
durată de cîteva minute , urmată de o scădere de durată mai mare a fluxului sanguin care a coborît
sub valorile inițiale . Autorii au concluziona t că această succesiune de evenimente este similară
cu ceea ce se observă în timpul depresiei corticale răspândite și documentate în mod repetat în
cortex la pisici și la rozătoare [159].
Vasospasmul. Considerat a fi mecanismul migrenei cu aură î n debutul atacului migrenos,
vasospasmul este un presupus efect al eliberării în perioada acută a substanțelor
vasoconstrictive, cum ar fi endotelina și serotonina. Dar el poate fi și o urmare a utilizării de
către pacient a drogurilor vasoconstrictive , ce includ me dicamente specifice migrenei ca și
ergotaminele, tri ptanele, preparatele combinate [160]. Se presup uncă substanțele vasoconstricti –
ve, eliberate în perioada inițială a accesului de migrenă și în sistemul circulator, pot să cauzeze
spasmul arterial, asociat și cu angina pectorală [15].
Hipercoagulabilitatea. Unele studii evocă ipoteza conform căreia, în timpul atacului
migrenos , are loc o tromboză in vasele implicate în puseu. Pe de altă parte, hipercoagulabilitate a
în cadrul ischemiei cerebrale poate induce depresie corticală propagată, adică migrenă
simptomatică [161]. Atacul de migrenă cu aură, spre exemplu, este asociat cu trombocitoză și
policitemie, asocierea ambelor condiții creează un risc crescut pentru declanșarea unui proces
ischemic [162]. Cîteva studii clinice au demonstrat că în perioada de criză migrenoasă se obsevră
o agregare tromboci tară și o creștere a nivelului factorul ui de activare trombocitară
(platelet –activating factor (PAF)) și a Factorului von Willebrand (FvW ) în comparație cu
măsurările în perioadele dintre crize [163]. Când se produce o hipoxie , pepti dul asociat genei
calcitoninei (Calcitonin gene related peptide – (CGRP )), (eliberat de terminațiile trigeminale în
timpul migrenei ), induc e eliberarea de factorul activator plachetar de către celule endoteliale
cerebrale , trombocite și mastocite care, la rândul lor , au ca țintă neuronii, celule microgliale și
gliale , celule endoteliale, monocite ș i macrofagii. Acest proces este implicat î n ischemia
neuronală și apoptoză [163]. Un inductor puternic al activării și agregării trombocitare , PAF
generează , de asemenea, eliberarea FvW o glicoproteină derivată din endoteliu , care afectează
trombocite. FvW activează indirect trombocitele prin intermediul receptorilor IIb/IIIa – fapt

33
crucial în fixarea fibrinogenului, ce ea ce conduce la hemostază primară [138, 154, 164]. Studiile
clinice au confirmat aceste ipoteze, demonstrând că la pacienți in tim pul crizelor de migrena se
atestă creșterea agregării plachetare, n iveluri crescute de PAF și de Fv W comparativ cu
măsurările interictale [163, 165]. Se presupune că tromboza este potențată de vasospasm în
timpul atacului de migrenă [29]. Alte studii arată că a tacurile de MA au fost asociate cu
trombocitoza și cu policitemia vera , ambele afecțiuni asociate cu risc crescut de afectări
ischemice [162, 166].
Se consideră că contraceptivele orale măresc concentrația de fibrinogen [167],
proteină care leagă trombocitele activate și, prin urmare, pot duce la o interacțiune de risc la
pacienții suferinzi de migrenă dacă le folosesc. Contraceptivele orale cresc atât probabilitatea de
migrenă [168], cât și riscul de AVC ischemic la persoanele cu migrena [79].
Factori genetici. Studiile contemporane au confirmat rolul important al factorilor
genetici în apariția ict usului migrenos. Acești factori cresc predispoziția stresului oxidativ,
disfuncției endoteliale, posibil ictusului ischemic, include suprimarea enzim ei de conversie a
angiotensinei cu genotipul DD (ECA -DD), ( angiotensin – converting enzime) și polimorfismul
al metilen tetra hidrofolat reductaz ei (MTHFR) (methylenetetrahydrofolat reductase) C677 –
TT, care inc lude înlocuirea citozinei (C) cu timidină (T) în poziția bazală 667. MTHFR are
influență asupra proprietăților homeostatice normale ale endoteliului vaselor sangvine, care
includ formarea tonusului vascular, hemostazei, inflamației și stresulu i oxidativ. La hipertensivi,
FvW (un derivat al endot eliului) indirect activează receptorii II b/IIIb trombocitari (cruciali
pentru legarea fibrinogenului, de primă importanță in hemostază) este asociat cu ECA -DD , care
mediază stresul oxidativ prin disfuncția endotelială [29, 169]. Relația dintre genotipul ECA -DD
cu ictusul ischemic și afecțiunea cardiovasculară este una controversată [170], dar considerată
de mulți autori o verigă independentă în infarctul lacunar [171] și leucoaraioză [172].
Polimorfismul ECA -DD este asociat atât cu migrena cu aură , cât și cu cea fără aură [173].
Disfuncția endotelială (Endothelial dysfunction -DE). Rolul decisiv în reglarea
contractilității celulelor musculare netede ale vaselor a fost pe deplin conștientizat doar după
descoperirea lui Fuchgott și Zawadski în 1980 [174]. Ei au demonstrat că un va s aflat în stare de
contracție, după introducerea de noradrenalină, răspunde cu relaxare la mărirea dozei de
acetilcolină, doar în prezența endoteliului. În situații, în care lipsesc celulele endoteliale la
introducerea de acetilcolină, s -a observat o vaz oconscticție sau l ipsa reacției. Acest fapt a
favorizat la descoperirea substanței vasodilatatoare, eliberate de celule endoteliale. Autorii nu
au stabilit natura acestei substanțe și l -au numit factor endoteliu – relaxant [174]. Mai târziu el a
fost conceput ca oxid nitric [175]. DE este mediată de mărirea stresului oxidativ, un propulsor

34
important în procesul inflamator [176]. O consecință recunoscută a DE este inf lamația neurogenă
aseptică, considerată o axiomă în patogeneza migrene i [177]. Puține studii demonstrează
asocierea între migrenă și marker ii inflamatori, dar multe studii evidențiază eficiența agenților
antiinflamatori (aspirină, ibuprofen, Cox -2) în tratamentul migrenei [178].
Actu almente este cunoscut faptul că endoteliul controlează tonusul vascular, creșterea
celulelor musculaturii netede a vaselor, formarea trombilor, fibrinolizei și a altor procese
esențiale (fig ura 1.1). Este stabilit că endoteliul reglează tonusul vascular prin eliminarea
factorilor vasodilatatori și vasoconstrictori și modulează activitatea constrictoare a celu lelor
musculaturii netede [179].

Fig.1.1 Mecanismul potențial al ischemiei în migrenă.
Migrena este asociată cu disfuncția endotelială prin procesele: 1) mediate de stresul oxidativ; 2)
cauzând tromboza, inflamația și reactivitatea vasculară; 3) asociată cu afectarea vasculară
(Angiotensin – converting enzime – ACE -DD) și a metilen tetrahidrofolat reductaza
(methylenetetrahydrofolat reductaza – MTHFR) [29].
Factorii de vasod ilatare includ: factorul de hiperpolarizare a endoteliului,
prostaciclina , oxidul nitric (NO), adrenomodulina, bradichinina. Factorii de vasoconstricție
includ: endote – lina –1, tromboxanul A2, prostaglandină F2a, angiotensina II, endoperoxida și
altele[180].
Oxidul nitric este vasodilatatorul de bază, care previne contracția tonică a vasului ce
alimentează structurile neuronale, endocrine. El are un rol important în homeostaza
cardiovasculară, nu doar prin reglarea tonusului vascular, dar și prin i nhibarea agregării
trombocitelor circulare, prevenind proliferarea celulelor musculaturii netede a vaselor [175].

Disfuncția endotelială MTHFR C 677TT ECA -DD Stresul
oxidativ
Inflamația Reactivitatea
vasculară
Tromboza
Evenimente ischemice
coronariene Evenimente
ischemice cerebrale
fefefecerecerecerebr MIGRENA

35
În condiții fiziologice predomină el iminarea factorilor relaxanți. Într -un endoteliu normal
are loc o eliminare permanentă de NO necesar pe ntru susținerea vasel or în stare de dilatare. Dar,
în anumite vase (venele periferice și vasele cerebrale mari), endoteliul normal are o
particularitate specifică de a elimina substanțe vasoconstrictoare (anion super oxid, tromboxan
A2). În diferite pa tologii vasculare, capacitatea celulelor endoteliale de a produce factori
relaxanți se micșorează, iar producerea substanțelor vasoconstrictoare se mărește, astfel se
formează o stare, care se determină ca disfuncție endotelială [181].
Oxidul nitric se formează sub acțiunea fermentului NO – sintetaza, prin oxidarea
atomului azotului terminal al guanidinei, din L –arginină (Palmer, 1988). NO – sintetaza există în
3 forme de bază, care poartă denumirea, după tipul celulelor unde au fost prima dată depistate, ca
de exemplu NO -sintetaza neuronală (nNOS sa u NOS I) sau NO sintetaza endotelială [182].
Studii referitor la asocierea dintre migrenă și disfuncția endotelială au fost efectuate 17, ce
au inclus de la 7 la 1422 subiecți. Au fost 5 studii ce au determinat nivelul crescut de
nitrați/nitriți în urină sau plasmă comparativ cu lotul de control (Rodriguez – Osorio, 2012; Uzar,
2011; Gruber,2010; Ciancarelli, 2003 ) [183-186] , pe când alte două studii nu au determinat
diferențe între grupe în aspectul DE și migrena [187, 188].
Studiul efectuat de Rodriguez – Osorio (2012) a inclus 70 participanți (migrenă cu aură – 14,
migrenă fără aură – 33, control – 23). Din studiu au fost excluși subiecții cu patologii
cardiovasculare, hipertensiune arterială, diabet zaharat, hipercolesterolemie, fumat, obezitate a. S-
a demonstrat valori crescute de nitrați/nitriți la migrenoși comparativ cu lotul de control, fără
diferențe între subgrupe [183].
Uzar și colaboratorii (2011) a inclus 90 de participanți ( migrenă cu aură – 22 p acienți ,
migrenă fără aură – 37 p acienți , control – 31 p acienți ). Au fost excluși subiecții cu patologie
cardiovasculară, hipertensiune și diabet zaharat, medicație pentru profilaxia migrenei. S -au
determinat valori crescute de nitrați și nitriți la subiecții cu migrenă comparativ cu lotul de
control, fără diferențe între subgrupe [184].
Gruber și colaboratorii (2010) a efectuat un studiu ce a inclus 130 subiecți cu migrenă (
migrenă cu aură – 20 p, migrenă fără aură – 34 p, control – 76 p). Criteriile de excludere au fost
infecțiile. S -au determinat niveluri scăzute de nitrați și cr escute de nitri ți la subiecții cu migrenă ,
cât și la cei cu migrenă cu aură comparativ cu lotul de control. Același rezultat a fost obținut în
studiul lui Tietjen [83] și autorii (2009) ce a inclus 175 subiecți cu migrenă, excluși au fost
subiecții cu patologie cardiovasculară, vasculite, lupus.

36
Studiile efectuate de Silva (2006), [187] și Fidan (2006) , [188] ce au inclus 75 și 50
respectiv subiecți cu migrenă, fără criterii de excludere nu au determinat diferențe între nivelul
nitraților/nitriților la migrenoși și subiecții de control.
Studiile efectuate de Ciancarelli (2003) , [186] și D`Amico (2002) , [189] ce au inclus
respectiv 73 și 74 subiecți cu migrenă au determinat niveluri crescute de nitrați și nitriți
comparativ cu subiecții de control.
Studii ce au determinat prezența disfuncției endoteliale la subiecții cu migrenă au evaluat
atât marker ii de stres oxidativ cât și cei de tromboză și inflamație. Aceste studii au confirmat
prezența disfuncției endoteliale deși natura acestei asocieri este speculativă. Dintre marker ii
stresului oxidativ substanțele reactive la acid tiobarbituric (TBARs), printre care și dialdehida
malonică au prezentat valori crescute la subiecții cu migrenă comparativ cu lotul de control [186]
Biodisponibilitatea oxidului nitric scade în special în mediu de stres oxidativ [190], un studiu
recent al cantității de nitrați/ni triți în urină a determinat valori scăzute comparativ cu lotul de
control, și asocierea este mai puternică pentru migrenă cu aură.
Toate aceste cercetări pot fi clasificate în două grupe mari: cele care sugerează că migrena
provoacă disfuncție endotelială și cele care sugerează că disfuncția endotelială provoacă migrenă
[54].
Primul grup se axează pe ideea că fiecare acces de migrenă se asociază cu afectarea
vasculară, he modinamică și a barierei hemato encefalice (hipoxie, inflamație, modificarea
diametrulu i vascular) ce în rezultat cauzează afectarea endoteliului vascular [54].
Al doilea grup menționează că unește patologii și factori nocivi (hipertensiunea, diabetul
zaharat, fumatul) și factori genetici ce duc la disfuncția endotelială predispun către migrenă
[191]. De asemenea un indice indirect ce sugerează că disfuncția endotelială duce la migrenă este
faptul că medicamentele cum ar fi inhibitorii canalelor de Ca, ai enzimei de conversie și a
receptorilor angiotensinei cunoscuți că ameliorează disfuncția endoteli ală sunt larg utilizați
pentru profilaxia migrenei [54, 192].
Studii experimentale au sugerat că este diferență între funcția endotelială cerebrală și
sistemică, mecanismele de promovare fiind diferite. Perko [193] și Vanmolkot [194] nu au
determinat afectarea funcției endoteliale la subiecții cu migrenă fără comorbidități. Studiile au
demonstrat că la migrenoși sunt diferențe între funcția endotelială cerebrală și sistemică, între
circulația anterioară și posterioară [193].
Alte mecanisme patofiziologice din perioada interictală a evoluției migrenei ce pot induce
un accident ischemic (cerebral și coronarian)

37
Printre varietatea de mecanisme presupuse, care pot induce un accident ischemic în perioada
interictală (în afara crizei migrenoase) sunt: a) disecția arterială; b ) foramen ovale persistent și
cardioembolismul [29].
Disecția arterială
Disecția arterială este una dintre cauzele bine cunoscute ale ictusului ischemic la tineri și a fost
argumentat faptul că este mai frecventă la pacienții cu migrenă , decât se considera [195].O
meta -analiză recentă a const atat o asociere certă dintre migrenă și disecția arterială. In această
meta -analiză , migrena s-a asociat cu un risc de 2 ori mai înalt de disecție ale arterelor cervicale
(OR, 2.06; 95% CI , 1.33-3.19) în comparație cu grupul de control. Deși asociația a fost oarecum
mai puternic pentru MA , nu a existat nici o diferență semnificativă în funcție de prezența aurei
sau predominarea după sex [196]. Mecanismul asociat procesului de disecție a intimii arteriale
este legat cu creșterea activității elastazei serice , așa cum a fost documentată la pacienții cu
migrenă [197] precum și a predispoziției genetice comune [198].
Foramen ovale persistent și ca rdioembolismul (FOP). O atenție deosebită în ultima perioadă
se acordă legăturii dintre foramen ovale persistent (Patent foramen ovale) și migrenă , care se
consideră că este o relație bid irecțională [199]. O revizuire sistematică făcută de Schwedt et al .
a18studii au arătat că prevalența FOP la pacienții cu migrenă variază de la 39,8 la 72,0 % față de
25% în populația generală . Pe de altă parte , prevalența migrenei la pacienții cu FOP a variat
între 22.3 – 64.3%, față de o rată de aproximativ 13% în populația generală . PFO este un factor
de risc pentru AVC la tineri. S -a constatat că acest factor este mai frecvent la pacienții care
suferă de migrenă , decât în populația generală [200]. Legătura dintre migrenă și FOP este una
incertă, dar există și dovezi că ambele afecțiuni au o predispoziție genetică [201]. O constatare
recentă neașteptată, precum că închiderea chirurgicală a PFO reduce sau chiar stopează
migrena , sugerează o relație de cauzalitate [202]. Astfel a fost emisă o ipoteză, că micro –
embolii erupți din FOP în circulația sangvină, acționează ca trigger pentru criza migrenoasă,
posibil prin crearea unei suprafețe de activare a coagulării și trombocitelor sau prin eliberarea de
substanțe vasoac tive [203]. Există și dovezi recente, că la persoanele cu MA , nu a s -a constatat
nicio asociere a leziunilor substanței albe ( presupuse AVC silențioase ) și FOP [204]. Unii
autori consideră, că nu există dovezi directe care leagă FOP , migrena si AVC. Prin urmare ,
închiderea FOP la pacien ții cu migren ă neselectați nu poate fi recomandată pentru migrenă și
prevenirea AVC [205].
Medicamentele antimigrenoase cresc riscul de fenomene ischemice. Este cunoscut că triptanele
și ergotaminele au proprietăți vasoconstrictive și nu sunt indicate subiecților cu fenomene
coronariene ischemice și hipertensiune arterială necontrolată [68, 206]. Ergotamina crește riscul

38
de internare din motiv de patologie cardiovasculară sau fenomene ischemice cerebrale (OR 2.55,
95% CI= 1.22-5.36) [207]. Inhibitorii recaptării serotoninei pot provoca sindromul de
vasoconstricție cerebrală reversibilă ce poate determina accide nt vascular cerebral, hemoragie
subarahnoidiană și edem cerebral [208]..
Migrena induce fenomene ischemice prin modificare a stilului de viață. Migrena poate
determina modificări în dispoziție și stilul de viață care pot la rândul lor crește paternele de
comportament asociate unui risc cardiovascular crescut. Este cunoscută relația bidirecțională
dintre migrenă și obezitate: migrena predispune la obezitate prin limitarea activității fizice și
modul sedentar de viață ca strate gii coping pasive pentru a evita exacerbarea acceselor de
migrenă [111, 209], iar obezitate a poate produce migrena prin eliberarea de hormoni din țesutul
adipos, cum ar fi adiponectin [210]. Consumul scăzut de alcool , pentru a nu trigera accesele de
migrenă sporește riscul cardiovascular prin eliminarea efectului cardioprotectiv al alcoolului
consumat în cantități moderate [52, 210]. Migrenoșii mai des fumează și utilizează terapie
hormonală în menopauză [16]. Migrena este asociată cu depresia, cunoscut factor de risc pentru
accident vascular cereb ral [211].
1.4 Disfuncția endotelială și stre sul oxidativ – factor i de legătură între migrenă și
fenomenele ischemice cerebrale și/sau cardiace.
Aspecte contemporane ale patofiziologiei disfuncției endoteliale.
Endoteliul este un organ endocrin și metabolic activ , care produce o mare varietate de
substanțe și dispune de o multitudine de receptori . Un endoteliu sănătos este capabil să mențină
un echilibru favorabil între vasodilatație și vasoconstricție , tromboliză și tromboză , proliferare
și apoptoză [212]. Încă de la descoperirea endoteliului la examenul microscopic, DE a fost
întotdeauna considerată a fi o căptușeală care acționează ca o barieră de oprire a coagulării
intravasculare . Cu toate acestea , în ultimele decenii , recunoașterea funcțiilor sale multiple a
demonstrat că el este un adevărat reglator de flux sangvin și al homeostaziei tisulare . Deși este
un mono strat care acoperă suprafața interioară a întregului sistem vascular , greutatea sa totală
este mai mare decât cea a unui ficat și are o masă egală cu cea a mai multe inimi sau , în cazul în
care ar fi extins , ar acoperi o suprafață de cîteva terenuri de tenis. Din aceste motive , a fost
postulată teza că endoteliul este cea mai mare și cea mai importantă ’’glandă ’’ endocrină a
corpului [213]. Cercetătorii , încă în anii ’90 , au stabilit că d isfuncția endotelială este
caracterizată printr -o reducere a biodisp onibilității substanțelor vasodilatatoare , în special , oxidul
de azot ( NO), în tim p ce factorii de contractare a endoteliul ui sunt majorate [214].
Disfuncția endotelială alterează reactivitatea vasculară normală printr -o supraproducție
de factori vasoconstrictori (endotelina, tromboxanul A ₂, prostaglandină F ₂, angiotensina II,

39
endo peroxizii) și printr -o producere insuficientă sau o degradare precoce a factorilor
vasodilatatori (oxidul nitric, prostaciclina, bradikinina) [176]. Alterarea vasodilatației endoteliu –
dependente și o conc entrație sporită de factori proagreganți/pro coagulanți concomitent cu o
micșorare a numărului de molecule de heparină , expuse pe suprafața endoteliului, creează
condiții propice pentru alterarea reologiei la nivel microcirculator, ”sediment” eritrocitar,
ischemie, micșorarea „turn -over-ului” endo teliului și realizarea de micro fisuri în endoteliu. În
aceste fisuri are loc precipitarea de molecule de colesterol (mai multe datorită
hipercolesterolemiei și micșorării HDL) și iniț ierea procesului de aterogeneză . La persoane le cu
migrenă a fost constatat în endoteliu o concentrație sporită de radicali liberi (OH ⁻, O₂⁻, H₂O₂),
care, de rând cu hipertensiunea arterială, constituie un factor de afectare suplimentar, având rolul
de potențare a procesului de aterogeneză [177]. Cu alte cuvinte, DE , în afară de deficiențe în
procesul de vasodilatație endoteliu -dependentă include , de asemenea, o anumită stare de
"activare endotelială ", care se caracterizează printr -un mediu proinflamator , proliferativ ,
procoagulant și formare de cheaguri, precum și suprimarea substanțelor anticoagulante, toate
acestea favorizând anumite etape de aterogeneză [176]. Având în vedere această relație între DE
și ateroscleroză , putem presupune că starea funcției endoteliale ar putea să reflecte tendința
dezvoltării bolii aterosclerotice și , astfel , prezența DE poate servi ca un marker al unui
profil/prognoză CV nefavorabil [176].
Așadar, endoteliul nu este un organ inactiv , ci viceversa. Acesta funcționează ca un
organ receptor -efector și răspunde la fie care stimul fizic sau chimic cu eliberarea substanțelor
corespunzătoare , cu care se pot menține echilibrul vasomotor și hemostaza vasculară . Acest a are
proprietatea de a produce , în mod independent, ambele substanțe agoniste , și antagoniste care
ajută la menține rea homeostazei și funcția sa nu este numai autocrină , dar, de asemenea ,
paracrină și endocrină . Celulele musculare netede vasculare se modulează , asfel producând o
relaxare sau contracție și , prin urmare, vasodilatație sau vasoconstricție. Endote liul reglează
homeostaza prin controlul producției de componente protrombotice și antitrombotice ,
fibrinolitice și antifibrinolitice . De asemenea, intervine în proliferarea celulelor și migrației, în
adeziunea leucocitelor și în activarea proceselor imuno logice și procese inflamatorii [215].
O noua direcție de cercet are a endoteliului include un b iomarker (factor) suplimentar în
disfuncția endotelială – celulele precursoare endoteliale (CPE), (Endothelial Progeni tor Cells) .
CPE este eliberată din măduva osoasă în circulația sanguină în scopul de a repara și regenera
endoteliu l deteriorat. Posedînd a bilitatea de a se diferenția , pentru a deveni parte funcțională a
căptușelii endoteliale , CPE are un anumit rol în regenerarea endotelială și repararea vasculară
[216]. Lee și colaboratorii prezintă dovezi pentru o altă posibilă legătură între migrenă și boala

40
vasculară; este vorba de o capacitate redusă de auto reparare endotelială [217]. În acest studiu ,
cercetător ii au măsurat nivelul de CPE, folosind cirtometria de flux la pacienții cu MA, MO și
grupul de sănătoși . Ei au constatat niveluri mai scăzute de CPE la pacienții cu migrenă și în
special la cei cu aură , precum și marker i crescuți de îmbătrânire ale CPE și scă derea
capacităților migratoare. Aceste rezultate au fost interpretate ca fiin d legate de inflamația cronică
în migrenă și ca un semn de risc mai mare CV l a acești pacienți în comparație cu grupul de
sănătoși [217]. Alt studiu [183] a comparat pacienții cu migrenă (în timpul perioadei interictale )
cu grupul de control într -un design de caz -control. C onstatările au fost similare cu cele din
studiul lui Lee, numărul de CPE a fost redus la pacienții cu migrenă , acesta fiind un indice de
alterare endotelială [183]. Un studiu recent [218] a constatat că la pacienții cu migrenă este un
număr mai mare de CPE activate decât î n grupul de control , ceea ce ar putea fi conside rat ca un
marker pentru leziun ile vasculare la pacienții cu migrenă . Cercetătorii în cauză nu au găsit
diferențe semnificative între pacienții migrenoși cu sau fără aură [218].
Cercet ările de ultimă ora afirmă că un indicator direct de activare a endoteliului su nt
microparticule le endoteliale (endothelial micr oparticle – MPE ). MPE sunt structuri complexe
veziculare , care provin din membranele plasmatice ale celulelor endoteliale activate sau
apoptotice. Aceste structuri joacă un rol semnificativ în disfuncția vasculară prin alterarea
proceselor de inflamație, coagulare și angiog eneza, având o importanță mare în patogeneza
multor boli vasculare. De MPE circulante sunt legate multe boli vasculare, cum ar fi boala
arterială coronariană, boală vasculară periferică, is chemia cerebrală și insuficiența cardiacă
conge stivă. Creșterea conținutului lor în plasmă este considerată ca un biomarker și un semnal
al unui proces bioactiv de leziuni vasculare [219]. Autorii consideră că indicele crescut de EMP
circulant reflectă gradul de disfuncție end otelială .
Disfuncția endotelială este caracterizat prin afectarea reactivității vasculare , evidențiată
prin dilatarea scăzută mediată de flux ( flow-mediated dilatation – dilatare mediată de flux ) din
rețeaua vasculară cerebrală și sistemică [216].
Așadar, în ultimele decenii tot mai convingător este argumentată ipoteza, precum că
ED nu se limit ează la arterele coronariene ci mai degrabă reprezintă o tulburare sistemică care
afectează , de asemenea și paturi vasculare periferice [176]. Întrucât recunoașterea asociației
dintre migrenă si afectările cardiace sunt relativ recente , legătura între migrenă și ischemia
cerebrală a fost raportată , acum 30 de ani , cu publicații de AVC, care apare în timpul accesului
de migrenă (infarct migrenos ) și între atacurile de migrenă , în special la cei cu MA [29].
Asocierea dintre migrenă și afectarea ischemică cardiacă, vine din presupunerea că procesele de

41
disfuncție endotelială, prezentă în migrenă , este localizată nu doar la nivel cerebral, ci probabil
este un proces mai d ifuz și se poate răspândi și în vasele coronariene [62, 63] .
Disfuncția endotelială este asociată cu creșterea stresului oxidativ , un promotor
important al proceselor inflamatorii [220]. Astfel , Tietjen G. consideră că DE, procesele
stresului oxidativ, pot fi cauze sau consecințe ale migrenei și pot explica legătura dintre
migrenă , factorul vascular și boala ischemică cardiacă. Disfuncția endotelială este mediată prin
creșterea stresul ui oxidati v, cauzând tromboză, inflamație și reactivitatea vasculară, mecanisme,
care se asociază cu ischemia cerebrală și cardiacă [29].
Oxidul nitric ( Nitric oxide – NO). NO este o moleculă labilă cu o perioadă de înjumătățire de
cîteva secunde, sintetizată preponderent de endoteliu [221]. Poate fi rapid oxidat de oxigenul
tisular pînă la produși finali stabili: nitrați (NO³ -) și nitriți (NO² -). În circulația sanguină nitriții
sunt convertiți la nitrați de către hemoglobină [222]. Indexul total de producere a oxidului nitric
este concentrația totală a nitraților și nitriților. Unii autori sugerează ideea că N O este un
medi ator al inflamației neurogene a vaselor cerebrale , ce poate genera cefalee . În anii '90 a fost
lansată ideea că NO joacă un rol de modulare a proceselor biologice , cum ar fi vasodilatația în
cadrul accesului de migrenă [223]. Unii cercetători au conchis că pacienții cu migrenă , în special
cu aură, sunt susceptibili la stresul oxidativ [224, 225]. Se credea că radicalii liberi sunt eliberați
în cantități masive în timpul accesului de migrenă, cantități , ce la un moment dat , pot fi utilizate
de mecanismele protective ale organismului [225]. NO poate reduce expresia mai multor
mediatori inflamatorii endoteliali și moleculelor de adeziune , care cresc vulnerabilitatea plăcii
aterosclerotice. Un alt efect important este mediat , în principal , prin inhibarea transcrierii
factorul kB – nuclear , un reglator esențial al diferitor proteine inflamatorii , implicate in procesul
de ateroscleroză. Disfuncția endotelială poate contribui la destabilizarea plăcii datorită
potenț ialului său anti inflamator redus [176]. Oxidul nitric are cîteva funcții terapeutice: inhibă
agregarea trombocitară, reduce tonusul vascular, acționează atît ca neurotransmițător , cât și în
reacția de autoapărare. S –nitrozotiolii sunt compuși endogeni ce se degradează pentru elibe rarea
de NO și au fost utilizați în stu dii clinice mici. Pentru prima dată acești compuși au fost observați
în anul 1909 , dar sintetizați clinic în 1990. Se i nclud ăn cîteva grupe: S -nitrosoalbumin, S –
nitrozoglutation, S – nitrozocysteine [222, 226, 227]. Tiolii plasmatici sunt devoratori fiziologici
de radicali liberi și pot îndeplini funcția de antioxidanți prin mai multe mecanisme. Unii autori
susțin că măsurarea tiolilor plasmatici totali este un indic e de reflectare a excesului de formare a
radicalilor liberi atât în condiții fiziologice , cât și patologice la oameni [228, 229].
Rolul oxidului nitric în timpul acceselor de migrenă a fost presupus demu lt, dar nu a fost
confirmat. Se admitea presupus că modificările hemodinamice din timpul acceselor de migrenă

42
pot fi relaționate cu alterarea activității oxidului nitric. Oxidul nitric poate provoca vasodilatația
cerebrală în timpul accesului [186]. Creșterea agregabilității trombocitare are un rol important în
patofiziologia migrenei [230]. Trombocitele agregate produc oxid nitric , care, la rândul său,
inhibă agregarea trombocitară [231] și produc e vasodila tare [232].
În situații patologice excesul de NO este responsabil de vasodilatația excesivă în timpul
șocului vasogenic, scăderea nivelului de NO este asociat cu hipertensiunea arterială, boala
ischemică coronariană, ateroscleroza [233]. Nivelurile ridicate de NO pot fi atribuite unei
contribuții genetice [234].
Dialdehida malonică ( Malondialdehida -DAM) –aldehidă, rezultă din degradarea
acizilor polinesaturați cu specii reactive de oxigen și servește ca un marker al peroxidării
grăsimilor (inclusiv acțiunea radiațiilor) și a l stresul ui oxidativ [235]. În ultimul timp se acordă
atenție sporită aprecierii rolului cauzal al stresului oxidativ în multe stări de boală – fapt
important în evaluarea sigură a peroxidării lipidelor. DAM este una dintre cele cîteva produse
finite cu greutate moleculară mică, formate prin descompunerea anumitor produse primare și
secundare de oxidare a lipidelor [236]. Peroxidarea lipidelor sau reacția oxigenului cu lipide
nesaturate genereează o mare varietate de produși cu radicali liberi. Printre numeroasele
aldehide , care pot fi formate ca produse secundare în timpul peroxidarii lipidelor,
(malondialdehida, propanal, h exanal, și 4 -hydroxynonenal ) (4-HNE) au fost studiate de
Esterbauer și colegii lui în anii '80 [237]. DAM pare a fi produsul cel mai mutagen al peroxidării
lipidelor. Odată formată , dialdehida malonică poate fi enzimatic metabolizată sau poate reacționa
cu proteinele celulare și tisulare, sau ADN -ul, pentru a forma produși generatori de daune
biomoleculare . DAM este un produs final al descompunerii acizilor grași polinesaturați , inițiată
de radicali oxidativi. De aceea, este frecvent folosit ca un biomarker al stresului oxidativ [238].
Datele clinice au arătat că epit ropii de tip DAM sunt proeminenti și predominanti avînd
inportanță în bolile cardiovasculare; astfel, aceste anti gene sunt candidați – cheie , utilizate în
caracterizarea răspunsurilor imune , relevante pentru ateroscleroza [239, 240]. The Veterans
Affairs Diabetes Trial – un studiu clinic recent , care a investigat asocierea dintre DAM și
diabetul zaharat, a arătat ca nivelurile de LDL -DAM în complexe imune circulante po t prezice
apariția infarctului miocardic și evenimente cardiovasculare acute la pacienții cu diabet zaharat
de tip 2. Cu toate acestea, mecanismul exact prin care DAM ar putea fi cauza citotoxicității
endoteliale nu este cunoscut [241]. Radic alii liberi generează procesul de peroxidare a lipidelor
în organism. Malondialdehida (DAM) este unul dintre produsele finale de peroxidare ale
acizilor grași polinesaturați în celule. O creștere a radicalilor liberi provoacă supraproducția de
DAM. Nivel ul malondialdehidei este cunoscut ca un marker de stres oxidativ și a l statutului

43
antioxidant la pacienții canceroși [242]. Dintre multele țintele biologice ale stresului oxidativ,
lipide le sunt clasa de biomolecule cele mai implicate. Oxidarea lipidelor dă naștere la un număr
de produse secundare, dialdehida malonică fiind principalul și cel mai studiat produs de
peroxidare a acizilor grași polinesaturați. Această aldehidă este o moleculă foarte toxică și ar
trebui să fie considerată ca fiind mai mult decât un marker de lipide peroxida te. Interacțiunea sa
cu ADN și proteinele au fost adesea menționate ca efect posibil mutagen și aterogen [243].
Oxidul nitric a fost considerat ca fiind implicat în atacurile migrenoase, dar rolul de
NO în pat ofiziologia migrenei rămâne neclar. Autorii au găsit valori de ni trați crescute
semnificativ și scăzute de nitriți la pacienții cu migrenă in perioada interictală. Nivelurile de
nitrați și nitriți au arătat o corelație semnificativă inversă. Regresia logistică a relevat un risc
relativ de 3,6 ori pentru migrenă . Alți parametri ai căii NO nu au fost modificați la migrenoși și
nu au corelat cu nitrații. Aceasta e o dovadă că pacienții cu migrenă sufă ră de stres nitrozativ
crescut în perioada int erictală, care este asociată cu un risc de 3,6 ori mai mare pentru pacienții
cu migrenă . Rezultatele noastre arată în mod clar că la pacienții migrenoși nivel ul crescut de
nitrați și scăzut de nitriți serici se manifesta în perioada interictală. Creșterea de nitrați și
scăderea de nitriți este întărită de constatarea că nitrații și nitriții au arătat o corelație
semnificativă inversă . Nitrații sunt produși finali de NO prin interacțiunea cu radicali i liberi de
oxigen , mai ales , prin intermediul peroxinitriților . Nitriții sunt produși de NO prin interacțiunea
cu specii libere de azot, în special prin intermediul trioxidul ui de azot . Prin urmare, este clar că o
combinație de niveluri crescute de nitrați și niveluri scăzute de nitriți poate fi exp licată doar
prin stres oxidativ adițional în migrenă. Concluzia autorilor este în conformitate cu mai multe
studii și indică faptul că stresul oxidativ este implicat în fiziopatologia migrenei [185]. Un
studiu de Tuncel și colaboratorii [244] arată că stresul oxidativ la migrenoși este mai pronunțat
la pacienți i cu MA, așa cum am găsit mai ridica te niveluri de NO la pacienții cu MA .
Mecanismele moleculare ale migrenei nu au fost pe deplin clarificate încă. Creșterea stresului
oxinitrozativ și oxidativ poate fi asociat ă cu episoade de migrenă. Trombocitele po t juca un rol
important la pacienții cu migr enă și pot reflecta labilitatea țesuturi lor la stresul
oxinitrozativ/ oxidativ. În studiul de față ne-am propus să determinăm nivelurile de marker i
nitrozativ i și de stres oxidativ la trombocitele pacienților cu migrenă în timpul per ioadelor
interictale. În studiu au fost incluși 56 de subiecți (22 cu migrenă fără aură, 14 cu migrenă cu
aură, si 20 de subiecți sănătoși , de vîrsta și sex corespunzător). Au fos t examinați metaboliții
oxidului nitric (NO), dialdehida malonică și grupuri de tioli în trombocite. În timpul atacurilor de
migrenă , nivelurile în trombocite de nitrați, nitriți și DAM au fost semnificativ mai mari la
migrenoși față de subiecții din gr upul de control (p = 0,042, p = 0,005 și p = 0,042, respectiv).

44
Prin contrast, în perioada interictală, nu au fost găsite diferențe semnificative statistic în
nivelurile de nitrați, nitriți și DAM în trombocite între migrenoși și grupul de control (p> 0 ,05),
deși creșterile majore au fost detectate la migrenoși. Aceste rezultate ne permite să conchidem
biomarkerii avansați de stres nitrozativ și oxidativ din trombocite pot fi importanți la pacienții cu
migrenă , in special in timpul atacurilor; creșterea metaboliților NO în trombocite în timpul
atacurilor susține opinia că NO poate juca un rol modulator in procesele biologice , în special ,
prin vasodilatație în atacurile de migrenă. Prin urmare, DAM și metaboliții NO pot servi drept
marker i utili pentru a arăta vulnerabilitatea la stresul nitrozativ și oxidativ la pacienții cu migrenă
[245].
S- nitrozotiolii, cunoscuți sub numele de thionitriți , sunt compuși organici sau grupe
funcționale care conțin o grupare nitro atașată la atomul de sulf al unui tiol [246]. S-nitrozotiolii
sunt substanțe biologice derivate endogen din NO și se găsesc într-o varietate de țesuturi care
exercită activitate NO-mimetică. Studii fundamentale privind aspectele chimice ale S-
nitrozotiolilor au devenit o parte integrantă a cercetării oxidului nitric , cu scopul de a înțelege în
continuare numeroase funcții biologice atât ale NO, cât și ale S-nitrozotioli înșiși. E susținută
ideea că S-nitrozotiolii reprezintă un mijloc , pentru depozitarea sau transportul de NO, deși
dovezile convingătoare pentru aceasta sunt rarisime . Mulți S-nitrozotioli au fost sintetizați
chimic , iar în prezent se recomandă cel mai promițător medicament fiind utilizat în vederea de
NO-donator în condiții clinice [247, 248]. S-nitrozotioli i sunt considerați ca reprezenta nți ai
unui rezerv or endogen circulant de oxid nitric (NO), care ar putea avea potențial calitate a de
donator de NO, diferit de agenții utilizați în prezent, și au proprietăți anti trombocitare [227]
(Richardson, 2002). Ca și NO, S- nitroizotiolii relaxează celulele musculare netede vasculare ,
deși acest efect este observat la concentrații mai ma ri decât cele necesare pentru a inhiba funcția
trombocitelor la subiecți umani sănătoși . O utilizare potențial terapeutică pentru efectul de
relaxare vasculară al S-nitroizotiolilor este în administrarea stărilor asociate cu vasospasmul
cerebral (hemoragie subarahnoidiană) [249].
Produse le finite de glicare avansată (Advanced glycation end products -AGE ) sunt
proteine sau lipide care devin glicozilate după expunerea la zaharuri. AGE sunt predominante în
vasculatura diabetică și contribuie la dezvoltarea aterosclerozei. Prezența și acumularea de AGE
in multe tipuri diferite de celule pot afecta structur a și funcția extracelulară și intracelulară
[250]. AGE sunt modificări ale proteinelor sau lipidelor care devin neenzimatic glicozilate și
oxidate după contactul cu zaharuri le aldozei [251]. AGE contribuie la o varietate de complicații
microvasculare și macrovasculare prin formarea de legături încrucișate dintre moleculele din
membrana bazală a matricei extracelulare și prin cuplarea cu receptorul pentru pro duse finale

45
glicozilare avansate . AGE blochează activita tea NO în endoteliu și determină producerea de
specii de oxigen reactiv. Din cauza dovezilor noi apărute cu privire la efectele negative ale AGE
asupra sistemului vascular, preponderent la pacienții cu diabet zaharat, un număr impunător de
tratamente pentru a inhiba AGE sunt în curs de investigare [252]. AGE sunt create printr -o
reacție enzimatică între zaharuri reducăto are și grupări amino libere de proteine , lipide sau acizi
nucleici . Această reacție este , de asemenea, cunoscut ă sub numele de Maillard sau reacția de
rumenire [253]. Formare a AGE este o parte din metabolismul normal , dar dacă niveluri le excesiv
de ridicate ale AGE sunt atinse în țesuturi și circulație , atunci formarea lor poate deveni patogenă
[254]. Efectele patologice ale AGE sunt legate de capacitatea lor de a promova stresul oxidativ și
inflamația prin legare cu receptorii de pe suprafața celulară sau legarea încrucișată cu proteinele
corpului , modificând structura și funcția lor [255, 256]. Efectele AGE pot fi clasificate ca
independente sau dependente de receptori și pot acționa intracelular sau circulant și pot acționa
asupra receptorilor de suprafață celulară , cum ar fi receptorul de AGE. Glicarea avansată are
loc pe o perioadă prelungită , modificând proteinele longevive . Componentele structurale ale
matricei de țesut conjunctiv și, în special , componente ale membranei bazale , cum ar fi colagenul
de tip IV , sunt ținte primare , dar și alte proteine de lungă durată pot suferi de asemenea glicarea
avansată incluzând mielina , tubulina , plasminogen activator 1 și fibrinogen [257]. Legarea
AGE d e colagen de tipul I și elastină duce la rigiditate crescută a vaselor sanguine [258]. Este
cunoscut faptul că AGE scad biodisponibilitatea și activitatea oxidului nitric produs de endoteliu.
Deoarece NO inhibă multe dintre mecanismele care promovează ateroscleroza , cum ar fi:
adeziunea leucocitelor de peretele vascular, dezvoltarea celulel or musculare netede vasculare , cât
și agregarea trombocitară , atunci afectele AGE contribuie duc l a dezvoltarea aterosclerozei [259-
261]. Hogan și colaboratorii [262] au demonstrat că cuplarea cu celulele matricei celulare ale
AGE inhibă efectele antiproliferative ale oxidului nitric, deci afectarea vasodilatației la subiecții
cu diabet zaharat poate fi rezultatul inhibării activității NO de către AGE , fapt confir mat și de
alte studii [259]. Nivelurile serice ale AGE la pacienți i cu diabet zaharat tip 2 corelează cu
gradul vasodilatației endotelial dependentă și independentă [263]. Au fost propuse cîteva
mecanisme prin care AGE acționează asupra NO , printre care AGE reduce durata de viață a
NO-sintetazei endoteliale prin creșterea gradului de degradare a ARN -ului matriceal. AGE
inhibă activitatea prostaciclinei, deci acționează pe doi vasodilatatori importanți.
Produse le proteice de oxidare avansată (Advanced oxidation protein products –
AOPPs) se realizează din proteinele plasmatice oxidate , în special albumină , și sunt factori de
risc importanți pentru evenimente cardiovasculare la pacienții cu boala renala [264]. Prin urmare,
rolul acestor produși în dezvoltarea bolilor cardiovasculare ar putea fi de o mare importanță

46
[265]. S-a demonstrat că nivelul produse lor proteice de oxidare avansată corelează cu grosimea
intimei carotide [266] cât și cu evenimente cardiovasculare aterosclerotice [267]. Cantități mari
de AOPPs au fost determinate la s ubiecți diabetici [268, 269], subiecții non uremici cu patologie
coronariană [270], ceea ce dovedește că acumularea de AOPP promovează ateroscleroza.
Studiile experimentați pe șoareci au demonstrat că la animalele hipercolesterolemice produsele
proteice de oxidare avansată cresc placa de ateroscleroză, alături de AGE [257]. Prezența
stresului oxidativ în timpul hiperlipidemiei a fost demonstrat în studiile ce au arătat o dereglare a
balanței între sistemul oxidant și antioxidant [271, 272].
Cîteva studii recente au demonstrat asocierea dintre niveluri le inalte de stres oxidativ și
migren ă, în particular , la copii, adolescenți și femei [273-276]. Sunt date indirecte care
semnalează rolul stresului oxidativ în migrenă, în special cu aură. La șoareci depresia corticală
propagată activează gen e implicate în stresul oxidativ [277]. Examinările neuroimagistice la
pacienții cu MA aură determină afecțiuni cerebrale silențioase, ce pot fi considerate rezultatul
stresului oxidativ cerebral , care corelează cu durata aurei și progresul în timp [278]. Evaluarea
radicalilor liberi de nitrogen și oxigen este considerată a fi o strategie de viitor pentru
managementul durerii , iar compușii folosiți ca analgezici, antiinflamatori sau preparate
antimigrenoase pot acționa asupra stresului nitrozativ [279].
Concluzii la capitolul 1:
1. Recentele cercetări , bazate pe imagistica contemporană , au confirmat că pacienții cu
migrenă au un creier ,,compromis’’. Cercetătorii au demonstrat că aura migrenoasă, din cauza
procesului de oligemie ce stă la bază ei, poate provoca un ictus ischemic migrenos. Ictusul
migrenos prezintă o entitate clinică relativ nouă, care cere o anumită vigilență din partea
specialiștilor în vederea stabilirii acestui d iagnostic și a tratamentului specific.
2. Studiile contemporane au demonstrat că migrena (în special migrena cu aură) poate fi un
factor de risc în dezvoltarea evenimentelor ischemice cerebrale și coronariene. Identif icarea
pacienților cu migrenă, aplicarea unui tratament profilactic, înnoirea endotelială, inhibiția
agregării plachetare sau combinării tuturor strategiilor – pot fi o primă etapă de prev enție a
unui accident vascular cerebral sau a unui eveniment coronarian acut la pacienții cu migr enă.
3. Înțelegerea mecanismelor ischemiei în migrenă poate fi utilă în determinarea strategiilor
eficiente de prevenție a apariției ictusului ischemic și a evenimentelor coronariene. Pacienții
cu migrenă , trebuie să evite fumatul, să controleze factorii de risc a l unei ischemii , cum este
hipertensiunea arterială, hiperlipidemi a și diabetul zaharat. Femeile care sufe ră de migrenă
în particular cele care au un factor de risc vascular (hipertensiunea, colesterolul mărit,
fumatul , au antecedente pers onale sa u familiale de tromboză) ar trebui să evite

47
contraceptive le orale, mai ales după vîrsta de 35 de ani sau cele cu antecedente personale
ori familiale de tromboză.
4. Studiile recente argumentează tot mai convingător , că migrena prezintă o legătură mai
strânsă (decât se considera mai înainte) cu procesele ischemice , ceea ce determină un risc
sporit pentru aceste fenomene , având ca țintă afectarea sistemului cardiovascular.
5. Rezultatele cercetărilor e fectuate au elucidat cu certitudine mecanismele ce stau la baza
afectării vasculare, în special, disfuncția endotelială.
6. Rămâne enigma tic răspunsul la întrebarea care dintre pacienții migrenoș i pot dezvolta un
anumit proces ischemic : la nivel cerebral sau cardiac? Problema este extrem de importantă
în ved erea prevenției unui accident vascular cerebral sau a unui eveniment coronarian acut.
7. Luănd în considerație,că în literatura de specialitate există multe semne de intrebare la cele
expuse mai sus , ne-am propus ca s copul acestei lucr ări să fie analiza rolului migrenei, ca un
potențial factor de risc vascular și relației ei cu alți factori de risc principali (HTA, DZ,
dislipidemiile, tabagismul) la pacienții cu evenimente vasculare ischemice (cerebrale și
coronariene), elucidarea particularităților clin ice ale disfuncției endoteliale și stresului oxidativ
la acești pacienți.
8. Deoarece relația migrenei și rolul ei cu evenimentele ischemice constituie o problemă actuală, ne -am
propus ca obiective evaluarea severității accidentului cerebral ischemic în dependență de prezența
sau absența migrenei la acești pacienți (după scala Rankin); a precierea particularităților
sindromului cefalalgic la pacienții cu evenimente ischemice (accident vascular cerebral și
sindrom coronarian acut); a precierea rolului facto rilor de risc vasculari la pacienții cu migrenă
și evenimente ischemice (cerebrale și coronariene), precum și determinarea parametrilor serici
ai disfuncției endoteliale (metaboliților oxidului nitric) și ai stresului oxidativ la pacienții cu
accident c erebrovascular ischemic și sindrom coronarian acut cu și fără migrenă .

48
2. CARACTERISTICA MATERIALULUI CLINIC ȘI A METODELOR DE
INVESTIGAȚIE
2.1 Materialul și design -ul cercetării.
Studiul vizează pacienți selectați consecutiv din cadrul Institutului de Neurologie și
Neurochirurgie ( Secția de N erorecuperare, Secția Cefalee și Tulburări Vegetative ); Spitalului
Clinic Municipal ,,Sfî nta Treime”: Secției Neurorecuperare și Secți ei Infarc t Miocardic Acut,
Secției nr. 1 a Institutului de Cardiologie . Toți pacienții au fost selectați cu diagnosticele stabilite
de AVC ischemic și SCA din secțiile specializare . Datele desp re pacienți au fost colectate prin
interviul personal cu pacientul și din foile de observație ale acestora . Subiecții care au întrunit
criteriile de includere în studiu au fost supuși unei evaluări neurologice apoi biochimice.
Subiecții cu cefalee , care au suportat accident vascular cerebral , au fost evaluați de medic ul
neurolog pentru a stabili diagnosticul de cefalee conform Clasificării Internaționale a
Tulburărilor Cefalalgice (2013 ediția III, versiunea beta) [280], după care au fost incluși în
studiu. Subiecții care au suportat sindrom coronarian acut au fost evaluați de medicul cardiolog
pentru stabilirea diagnosticului , apoi examinați de neurolog pentru stabilirea diagnosticului de
cefalee , fiind ulterior inc luși în studiu. Subiecții , aparent sănătoși , fără acuze la cefalee, accident
vascular cerebral și sindrom coronarian acut din cadrul rudelo r pacienților cercetați , au fost
incluși în lotul de control.
Examenul clinic s -a bazat pe un chestionar structurat referitor la datele d emografice,
anamnesticul eredocolateral, prezentarea clinică și evoluția sindromului cefalalgic, sta tutului
neurologic [33]. Toți pacienții au semnat acordul informat de participare in studiu.
Criterii de includere:
• Certitudine maximală a prezenței migrenei la pacienții studiați (International Classification of
Headaches Disorders – II, 2013, versiunea beta).
• Pacienți cu cefalee (migrenă și/ sau alte tipuri de cefalee) cu/sau fără accident vascular
cerebral
• Pacienți cu accident vascular cerebral la 3 luni după debut sau si ndrom coronarian acut >2
săptămî ni.
• Pacienți cu alte tipuri de cefalee (CTT, atribuită HTA , cefalee posttraumatică , cefalee
neclasificabilă ).
• Pacienți cu migrenă fără accident vascular cerebral și/sau sindrom coronarian acut.
• Ambele sexe cu vî rsta cuprinsă între 18 -65 de ani.
• Pacienți cooperanți .
Criteriile de excludere:

49
• Cefalee secundară , alta decî t cefalee atribuită HTA ; cefalee atribuită AVC, cefalee
atribuită SCA (International Classification of Headaches Disorders – II, 2013, versiunea
beta).
• Cefalee primară alta decît migrenă și cefalee tip tensional.
• Vîrsta <18>65 de ani.
• Pacienți cu afecțiuni organice renale, endocrine, metabolice sever exprimate
• Pacienți cu tulburări cognitive pronunțate (MMS ≤ 18 ).
Astfel , conform criteriilor de includere , au fost selectați 250 de subiecți repartizați în patru
grupe :
 110 de pacienț i cu accident vascular cerebral.
 110 de pacienț i cu sindrom coronarian acut.
 15 pacienți cu migrenă .
 15 subiecți sănătoși în lotul de control .
Conform tipului și prezenței cefaleei , pacienții au fost repartizați în grupe de cercetare:
1. Lotul I (de studiu) –40 de pacienți cu accident vascular cerebral și migrenă (AVC +Mg).
2. Lotul II (de referință) – 40 de pacienți cu accident vascular ce rebral și alte cefalei : cefalee
atribuită HTA, cefalee de tip tensional, cefalee pos ttraumatică (AVC +alte cefalei).
3. Lotul III (de referință) – 30 de pacienți cu accident vascular cerebral , fără cefalee (AVC
fără cef alee).
4. Lotul IV (de studiu) – 40 de pacienți cu sindrom coronaria n acut și mig renă (SCA +Mg).
5. Lotul V (de referință) – 40 de pacienți cu sindrom coronarian acut ș i alte cefalei
(SCA +alte cef alei).
6. Lotul VI (de referință) – 30 de pacienți cu sindrom coronarian acut fără cefalee (SCA fără
cefalee).
7. Lotul VII (de control) – 15 pacienți cu migrenă , fără alte modificări (Migrenă pură) .
8. Lotul VIII (de control) – 15 subiecți sănătoși.
Evaluarea clinică . Subiecții din stud iu au fost examinați neurologic și conform unui chestionar
structurat referitor la caracteristicele sindromului cefal algic prezentat (localizarea, cara cterul,
durata, intensitatea, frecv ența, simptomele asociate, comportamentul în timpul accesului, debutul
și profilul de evoluție, condițiile de agravare și ameliorare, anamnesticul eredocolateral,
tratamentul administrat și frecvența lui). S -a utilizat agenda de cefalee pentru monitorizare a
acceselor de cefalee. Pentru excluderea cefaleelor secundare, altele decît cele din criteriile de
includere , subiecții au fost evaluați neuroimagistic (IRM, CT cerebral) , biochimic și paracl inic.
Subiecții au fost examinați neurologic și intervievați ref eritor la accidentul vascular suportat

50
(debutul, evoluția, tipul, emisfera afectată, bazinul vascular ), gradul deficitului neurologic,
gradul de dizabilitate.
Evaluarea cardiologică. Subiecții care au prezentat acuze la sindrom ul coronarian acut
au fost examinați de către cardio log, pentru stabilirea diagnozei și d eterminarea particularităților
de evoluție a le sindromului coronarian acut. Ulterior pacienții au fort chestionați de către
neurolog referitor la sindromul cefalalgic , cu evaluarea factori lor de risc cardiovasculari
(ateroscleroza vaselor magistrale, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, fumat ul, obezitate a,
dislipidemia , anamne sticul cardiovascular).
Evaluarea biochimică. De la subiecți a fost colectat sînge venos , ce a fost transportat la
laboratorul b iochimic , unde au fos t investigați compușii oxidului nitric (NO) (S-nitrozotioli,
nitrați, nitriți), produșii obținuți în urma stresului oxidativ: AGE (Advanced glycation end
products) – produse rezultate din glicarea proteinelor sau lipidelor (µM/L); AOPPs (Advanced
oxidation protein products) – produse rezultate din oxidarea avansată a proteinelor (µM/L);
DAM (dealdehida malonică) – aldehidă rezultată din degradarea acizilor polinesaturați (µM/L),
fiind m arker de peroxidare și stres oxidativ; cît și activitatea antioxidantă totală (AAT) măsurată
în procente sau mM/L.
Compușii de NO. Oxidul nitric este unul dintre cei mai potenți vasodilatator i produși de
endoteliul vascular , cu o perioada de via ță de doar cîteva secunde , din care motiv nu poate fi
detectat prin metode biochimice obișnuite. Cercetăto rii au reușit să determine cîteva grupe de
compuși rezultați din metabolizarea oxidului nitric, ce pot indica nivelul metabolismului NO în
organism. Dintre compușii oxidului nitric în studiul dat au fost evalu ate trei grupe de substanțe:
S-nitrozotiolii, nitriții, nitrații. S – nitrozotiolii sunt considerați rezervor endogen circulant de NO,
acționează ca vasodilatatori și donatori de NO. Nitriții se transformă în nitrați de către
hemoglobina circulantă. Scăderea cantității de compuși de NO indică disfuncția endotelială.
AGE (Advanced glycation end products – produse finale de g licare avansată) – sunt
proteine sau lipide ce devin glicozilate și oxidate după contactul cu glucoza, promovează
aterogeneza și afectarea microvasculară, blochează activitatea NO și scad biodisponibilitatea
compușilor de NO [250, 251]. Legarea AGE cu colagen ul de tip I și elastina generează creștere a
rigidității vaselor [258].
AOPPs (Advanced oxidation protein products – produși proteici de oxidare avansată) –
produse rezultate din oxidar ea avansată a proteinelor, se produc la expunerea albuminei la acid
hipocloric. Se formează în timpul stresului oxidativ prin reacția proteinelor plasmatice cu
oxidații clorați și este considerat marker al afectării proteice de oxidare. Sunt factori de ris c
cardiovasculari la pacienții cu boli renale [281].

51
DAM (dealdehida malonică) –aldehidă rezultată din degradarea acizilor polinesaturați,
este marker d e peroxidare și stres oxidativ [238]. Concentrația crește cu vîrsta . S-au determinat
valori ridicate de DAM la subiecții cu migrenă în plasmă, trombocite și urină [245].
Activitatea antioxidantă totală (AAT) -se consideră că acțiunea cumulată a tuturor antioxidantilor
prezente în fluidele corporale și plasmă, oferind astfel un param etru integrat, mai degrabă, decî t
simpla sum ă a antioxidanților măsurabili, care se pot grupa în trei categorii: sisteme enzi matice,
molecule mici, proteine [282].
Design -ul cercetării este prezentat în figura 2.1.

î

52
Design -ul cercetării
250 pacienți conform criteriilor de includere

LOTUL I (A VC)
(N=110 )
LOTUL II (SCA)
(N=110 )
Gr.I
A VC+ Mg
N=40 p
Gr.II
A VC+ alte
cefalei N=40
p
Gr.III
AVC fără
сеfalee N= 30
Gr.IV
SCA+Mg
N=40 p
Gr.V
SCA+ alte
cefalei N=40

GR.VI
SCA f ără
cefalee N=30
(30 p)
Gr.VII
Migrenă pură N=15

Gr.VIII
Sănătoși N=15

Studiul clinic
Evaluare neurologică
Chestionar structurat pentru cefalee
Chestionar structurat pentru accident vascular cerebral
Chestionar structurat pentru sindrom coronarian acut
Chestionar structurat pentru factori de risc cardiovasculari

Evaluarea disfuncției endoteliale (S -nitrozotioli, nitrați, nitriți)
Evaluarea stresului oxidativ (AGE, AOPPs, DAM)
Evaluarea activității antioxidante totale (AAT)
Evaluarea activității antioxidante totale
Studiul biochimic
Analiza statistică
Analiza diferențelor pentru 8 grupe de cercetare
Analiza lotului stratificat după prezența migrenei
Analiza lotului stratificat după prezența cefaleei
Analiza lotului stratificat după prezența accidentului vascular acut
Analiza lotului stratificat după prezența sindromului coronarian acut
Analiza de regresie simplă
Analiza de regresie liniară

250 de pacienți conform criteriilor de includere
Fig. 2.1 Design -ul cercetării

53
2.2 Metodele de cercetare , utilizate în stu diu
În studiu au fost utilizate următoarele metode de cercetare:
1. Chestionar structurat , elaborat pentru evaluarea sindromului cefalalgic , care c onține
cîteva compartime nte. Partea introductivă include întrebări referito are la datele de buletin , sex,
starea familială, nivelul educației, profesie, încadrarea în cîmpul de muncă, starea financiară și
condițiile de trai.
Partea a II-a conține întrebări referito are la aură : prezența aurei, tipul, durata, frecvența, debutul,
evoluția, localizarea fenomenelor aurei, lateralizare , forma, succesivitatea dezvoltării
fenomenelor aurei, prezența aurei în deb utul fenomenelor ischemice, aura fără cefalee, aura
atipică.
Partea a III-a conține întrebări referito are la cefalee: prezența cef aleei, vîrsta de debut a cefaleei,
evenimentul de debut, istoric de cefalee, durata accesului cefalalgic , localizarea, lateralizare ,
frecvența acceselor, intensitatea, caracterul, agravarea la efort, comportamentul în timpul
accesului, semnele asociate (fo nofobie, fotofobie, osmofobie, greață/vomă, lăcrămație , rinoree),
factori declanșatori, tratamentul admini strat, frecvența administrării medicației. Întrebări
referito are la posibilele tipuri de cefalee secundară: prezența cefaleei în debutul ischemiei,
cefaleei atribuite hipertensiunii arteriale, cefalee i posttraumatic e conform Clasificării
Internaționale a Tulburărilor cefalalgice (ediția III -a, 2013, versiune beta ).
1. Chestionar structurat referitor la accidentul vascular suportat : confirmarea prezenței
accidentului vascular cerebral ischemic (confirmat prin CT sau IRM cerebral), particularitățile de
debut, evoluție, vîrsta de debut, emisfera afectată, bazinul circ ulației cerebrale afectat,
anamnestic personal și eredocolateral de fenomene ischemice cerebrale /cardiace , deficitul
neurologic dezvoltat și gradul de dizabilitate motorie . Au fost colectate rezultatele investigațiilor
instrumentale: Dopplerografia vaselor magistrale: artera carotidă comună, artera carotidă internă,
artera cerebri media (ACC, ACI si ACM).
2. Chestionar structurat referitor la sindromul coronarian suportat : confirmarea prezenței
sindromului coronarian acut, particularitățil e de debut, evoluție, ECG, Echo -cordului,
hipertensiunea în debutul sindromului coronarian, cefalee în debutul sindromului coronarian
acut, aură în debutul sindromului coronarian acut, cefalee asociată angorului pectoral, anamneză
personală și eredocolaterală de sindrom coronarian acut.
3. Chestionar structurat referitor la factorii de risc cardiovasculari :
 Hipertensiune arterială – prezența hipertensiunii arteriale (HTA) , debutul, vîrsta de debut,
percepția valorilor tension ale ridicate , tratamentul antihipertensiv, tipul medicației
antihipertensive.

54
 Diabet zaharat – prezența diabetului zaharat, vîrsta de debut a diabetului zaharat, prezența
tratamentului, medicația administrată.
 Obezitate – greutate corporală, indice de masă corporală.
 Hipercolesterolemie – prezența hipercolesterolemiei, valorile colesterolului, LDL –
colesterol, HDL -colesterol, trigliceridelor, prezența tratamentului hipolipemiant.
 Fumat – prezența fumatului, durata fumatului, cantitatea de țigări fumate p e zi.
 Consum de alcool – prezența consumului de alcool, frecvența și cantitatea de alcool
consumat.
 Ateroscleroza vaselor magistrale – prezența semnelor de ateroscleroză la examinarea
prin USG Doppler a vaselor magistrale.
 Menopauza – prezența menopauzei, vîrsta de debut a menopauzei, tratamentul hormonal,
administrarea contraceptivelor orale combinate.
Analiza biochimică. Nivelul de NO în sî nge s -a apreciat după metoda spectrofotometrică
prin transformarea nitraților în nitriți î n prezența cloratului de vanadiu, procedură realizată în
Laboratorul de Biochimie al USMF (Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae
Testemițanu" ). De la fiecare pacient s -au colectat cîte 5 ml de sânge, care apoi a fost cent rifugat
(2500 tur/min timp de l0 min. la 22°C ). Serul obținut s -a păstrat înghețat la temperatura de –
18°C pînă la efectuarea analizelor. Aprecierea NO în ser s -a efectuat prin examinarea
metaboliților stabili ai NO, a ionilor de NO2 și NO3. Serul a fost deproteinizat cu alcool etilic de
96° și apoi centrifugat la 2500 tur/min. timp de 20 min. Pentru aprecierea colorimetrică a ionilor
de nitriți s -a utilizat reactivul Griss (părți egale de 0,05% N -naftil -etilendiaminâ în apă și soluție
de 1% sulfanilamidă în 30% acid acetic). Transformarea nitraților în nitriți s -a efectuat în
prezența clorurii de vanadiu, care , la rândul său, a fost pregătită prin dizolvarea a 400 ml de
VC13 în 50 ml 1NHCL. Nivelul metaboliților NO (suma concen trației nitriț ilor și nitraț ilor) s -a
apreciat prin metoda colorimetrică după apariția colorației roz, a cărei intensitate a fost apreciată
spectrofotometric în reacția de azotare a sulfanilamidei, ce intră în componența reactivului Griss,
de către ionul de nitrit. Intensitatea culor ii s-a apreciat la spectrofotometrul SF -46 în cuva de 10
mm la 540 nm.
Determinarea nivelului de S -nitrozotioli în materialul biologic . Se operează conform
procedeului de determinare a nivelului de S -nitrozotioli în materialul biologic (în eritrocite și
serul sangvin, homogenat tisular descris de Haqqani A. S. și coautorii .
Principiul metodei : Metoda se bazează pe eliberarea ș i captarea NO2 sub influența
sulfamatului de amoniu și determinarea ulterioară a produsului fluorescent , care se formează la
interacțiunea NO2 cu reagentul ce conține 2.3 -diami nonaftalen [283].

55
Procedeul de dozare a produselor finale de glicare avansată (AGE).
Reactivi: 0.05 M tamp on fosfat pH 7.47. Tehnica de lucru: serul sanguin de la șoareci și șobolani
se diluează 1:5 cu 0.05 M cu tampon fosfat pH 7.4 ( 20 mkl ser sanguin se amestecă cu 80 mkl
tampon fosfat. Serul sanguin sau plasma sanguină umană se diluează 1:20 cu 0.05 M cu tampon
fosfat de pH 7.4( 5mkl ser sanguin se amestecă cu 95 mkl tampon fosfat). Cîte 100 µl de fiecare
probă se transferă în godeurile microplăcii negre cu 96 godeuri. Se măsoară fluorescența 370 (
excitare 10 nm) și 440 ( emisia 10 nm). Calculul se efectuează folosind diluțiile de lucru ale
soluției standard stock de AGE – albumină.
Activita tea antioxidantă totală cu ABTS
Soluția stock 7mM ABTS: 0,1920g se dizolvă în 50ml H2O distilată. Se adaugă K2S2O2
0,0381g (concentraț ia finală -2.45 mM). Se maturizează la tș camerei 12 -24 ore la întuneric. Se
adaugă 2,0 mM ATP (50,7 migrena ) pentru stabilizare. Se păstrează la tș-40ș C. Soluția de lucru:
la 20 ml 0,02 M tampon acetat pH 6,5 se adaugă 0,5 ml sol. stock 7 mM ABTS. Absor bția A
trebuie să fie la 734 nm=0.7 -0.9. Soluția standard stock Trolex 2mM se dizolvă 5 migrena
reactiv în 10 ml etanol 96%.
Procedeu de dozare a produșilor proteici de oxidare avansată (AOPP).
Reagenți: Tampon fosfat salin 0,1M, pH 7,4 (PBS), Sol. acid acetic 10%, Sol.
1.16MKJ.( ~19% =192,56g/l=19,3g/100ml) , Sol. standard cloramină -T 0,1 mM/l.
(~21,36g/l)=2,136g/100ml=0,214g/100ml.
Dozarea dialdehidei malonice (DAM). Se operează conform procedeului de scris de Atasayar S.
Principiul metode i se bazează pe determinarea spectrofotometrică a complexului trimetinic
format prin interacțiunea dialdehidei malonice cu acidul tiobarbituric. Reagent de lucru: într -un
pahar gradat se toarnă și se amestecă în raportul 1: 1: 1 sol. acid tiobarbituric 0,3 75%, sol. acid
tricloracetic l5% și sol. acid clorhiuric 25 M.Tehnica de lucru: Intr -o eprubetă de centrifugare se
toarnă 50 μl material biologic (ser sau omogenat) și 1,5 ml reagent de lucru. Se amestecă bine și
se fierbe 30 min la baia cu apa, se răcește imediat intr -o baie cu gheață. Se centrifughează timp
de 5 min . la 3000 turații/min. Se măsoară absorbanta la 532 nm și filtrul de referință 690 nm.
Fluorescența a fost măsurată în placi negre cu fundul transparent la 530 nm (ex citare) și 549 nm
(emisie).
Procedeu de dozare a oxidului nitric. Reactivi: Sol.ZnSO 4 20%, Sol.2% sulfanilamidă, Sol.
0.l% (1-Napftyl ethxlendiamine dihidrochloride în 2,5% acid ortofosforic (H 3 P04); reagent
Griess: se amestecă reactivii nr. 2 și nr. 3 în raport 1:1 (ex tempore); Sol.VCI 3 0,8% în IM HC1:
200 migrena VC1 3 se dizolvă în 25 ml 1 M HC1.

56
Metode de analiză statistică. Analiza statistică a datelor colectate în studiu a fost efectuată
conform programului SPSS, versiunea 17, utilizî nd media, eroarea standard, deviația standard,
testul student pentru diferențele între grupe luând în considerație valorile p<0.05, coeficientul
Pearson pentru stabilirea gradului de corelație. Toate variabilele continue au fost evaluate , pentru
a determina normalitatea distribuției. Diferențele între două și mai multe grupe de variabile
continue au fost analizate cu ajutorul metodei ANOVA (Analisys of Variance) cu ajustarea
Bonferoni pentru multiple comparații. Au fost efectuate analiza de regresie simplă și logistică
pentru determinarea asocierii dintre o variabilă dependentă și alte variabile independente.
Analiza statistică a fost efectuată în cîteva etape , conform design -ului cercetării: analiza
variațională conform celor 8 grupe de cercetare, analiza var iațională pe grupe stratificate după
prezența cefaleei, prezența migrenei, prezența accidentului vascular cerebral, prezența
sindromului coronarian acut.
2.3 Concluzii la capitolul 2.
1. Design -ul cercetării și metodele aplicate permit elucidarea particula rităților clinice și
biochimice ale migrenei asociate cu fe nomenele ischemice cerebrale și cardiace și
particularitățile interacțiunii dintre ele.
2. Studiul clinic descrie particularitățile de prezentare a sindromului cefalalgic la subiecții cu
migrenă și fenomene ischemice (cerebral e și/sau cardiace), particularitățile de evoluție a
accidentului cerebral vascular și sindromului coronarian la subiecții cu migrenă.
3. Studiul biochimic elucidează aspecte ale disfuncției endoteliale, stresului oxidativ și ac tivității
antioxidante totale la subiecții cu migrenă și fenomene ischemice (cerebral e și/sau cardiace).

57
3. REZULTATELE STUDIULUI CLINIC AL SUBIECȚILOR CU MIGRENĂ Ș I FENOMENE
ISCHEMICE ASOCIATE
3.1 Caracteristica generală a lotului de studiu.
Studiul clinic a cuprins 250 persoane selectate conform criteriilor de includere și
repartizați în 8 grupe de cercetare. Vîrsta medie în lotul de studiu constituie 52.84 ±7.38 ani, cu
minimum 27 de ani și maximum de 64 de ani. Repartizarea după criteriul de sex a apătat că
bărbații constituie 44.8% , iar femeile – 55.2%. Greutatea corporală medie este 83.06 ±15.05 kg,
tensiunea arterială sistolică este de 127.59±18.84 mmHg, tensiunea arterială diasto lică este de
79.92 ±9.21 mmHg, frecvența contracțiilor cardiace – 69.50±13.14 b/min. Fumează 39.6% din
subiecții lotului de studiu, prezintă diabet zaharat – 24.4%, hipertensiune arterială – 72.4%,
ateroscleroză periferică – 24.4% și fibrilație atrială – 5.2%.

3.2. Caracteristica subiecților cu migrenă și fenomene ischemice asociate (cerebrale și/sau
cardiace): date generale, particularitățile accesului cefalalgic, prezența factorilor de risc
cardiovasculari.
Pentru analiza separată a subiecților cu migrenă din lotul general de studiu au fost
selectați 40 de subiecți cu accident vascular cerebral și migrenă ( AVC +Mg), 40 de subiecții cu
sindrom coron arian acut și migrenă (SCA+Mg ), iar lotul m artor a fost con stituit din 15 subiecți
cu migrenă pură.
Vîrsta medie în gru pul AVC+Mg este de 51.88±9.84 ani, în grupa SCA +Mg –
53.93±6.63 ani , iar în grupa cu migrenă pură – 48.93±7.19 ani. Analiza parametrului de vîrsta
a demonstrat că subiecții cu migrenă sunt puțin mai tineri, dar nu ating diferențe statistic
semnificative. D at fiind că nu sunt diferențe statistice după parametrul de vîrstă între grupele
cercetate , ele pot fi considerate omogene conform acest ui parametru și pot f i comparate ulterior.
Vîrsta de debut a cefaleei la subiecții cercetați a fost de 23.77±7.18 ani în grupa
AVC +Mg, de 22.25±6.7 ani în grupa SCA+Mg și 18.0±4.29 ani la subiecții cu migrenă pură.
Analiza acestui parametru permite să concluzionăm că la subiecții din grupa AVC+Mg cefaleea
a debutat la o vîrstă mai mare comparativ cu subiecții cu SCA+Mg , la care cefaleea a debutat la
vîrstă mai tînără, deosebindu -se statistic semnificativ (p=0.015).
Istoricul de cefalee , durata epis odului de cefalee, frecven ța acceselor de c efalee nu au
prezentat diferenț e statistice semnificative și sun t prezentate in tabel (Tabelul A 3.1).
Intensitatea medie a episodului de cefalee măsurată în puncte pe scala vizual analogă
(SVA) a fost de 8.6±1.44 puncte în grup a AVC+Mg, 7±1.04 puncte în grupa SCA+Mg , iar în
grupa migrenă pură – 8.06±0.79 puncte. Această analiză a dovedit că subiecții cu AVC+Mg
prezintă intensitate mai mare a acceselor de cefalee conform SVA comparativ cu subiecții cu

58
SCA+Mg (p=0.004) , dar n u și comparativ cu subiecții cu migrenă pură, pentru care diferența nu
atinge semnificație statistică (F igura 3.1).

*P<0.05
Fig. 3.1 . Intensitatea accesului de cefalee în grupele cercetate .
Analiza manifestărilor asociate accesului de cefalee migrenoasă a demonstrat că subiecții
cu AVC+Mg au prezentat simptom ul asociat greață și/sau vomă statistic semnificativ mai puțin
(60%), comparativ cu subiecții cu SCA+Mg (80% ) (p<0.05, t=2), dar indicele nu a atins
semnificație statistică față de subiecții cu migrenă pură (F ig.3.2) .
Celelalte semne asociate accesului de cefalee (fono -, fotofobie, lăcrămație , secreție nazală
au fost fără diferenț e statis tice (Tabelul A 3.1).

*p<0.05
Fig. 3.2 . Prezența fenomenului asociat greață/vomă la subiecții cu migrenă.
Au prezentat aură conform criteriilor Clasificării Internaționale a Tulburărilor C efalalgice
(ediția a III-a, 2013, versiunea beta ) 65% (26 p) dintre subiecții grup ei AVC+Mg , 67.5% (27 p)
dintre subiecții grup ei SCA+Mg și 40% (6 p) dintre cei cu migrenă pură. Astfel , se relevă că
7,27,47,67,88,08,28,48,6Intensitatea cefaleei
*
*
8,6±1,44
7,7±1,04
8.06±0.79

59
subiecții cu AVC+Mg și cei cu SCA+Mg au prezentat procentual mai frecvent aură , dar fără
diferență statistică semnificativă .
Aspect ele: durata medi e a aurei, tipurile de aură , tipurile de aură vizuală ( „scîntei”,
,,linii” , „ zig -zag”), au fost fără dife rențe statistice semnificative (Tabelul A 3.1). Este de
menț ionat faptul că atâ t pentru aura vizuală, cât și pentru cea senzitivă au fost aplicate criterii
foarte stricte de includere în studiu pentru a face diferența dintre accesul de migrenă și un
eventual accident vascular tranzitoriu .
Dintre tipurile de aură vizuală s -au evidențiat: „ scântei ” – 20.8% (5 p.) în grupa
AVC+ Mg, 46.2% (12 p.) în grup a SCA +Mg și 66.7% (4 p.) în grup a migrenă pură, fiind statistic
semnificativ mai scăzut în grupa cu AVC+ Mg, comparativ cu grupa cu SCA+ Mg (p<0.05,
t=2.59) și comparativ cu gru pa cu migrenă pură (p<0.01, t=3.24). ,,Scotoam e” au prezentat
41.7% (10 p) în grupa AVC+ Mg, 26.9% ( 7 p) în grupa SCA +Mg și 0 pacienți în grupa
migren ă pură. Grupa AVC +Mg prezintă cel mai frecvent scotoame , fiind statistic semnificativ
mai frecvent comparativ cu grupa migrenă pură (p<0.001, t=5.34), subiecții cu SCA+ Mg și
comparativ cu grupa migrenă pură (p<0.001, t= 3.83) (F ig.3.3 ).

*p<0.05 Fig. 3.3 . Tipurile de aură vizuală la subiecții cercetați.
Obiectele din cîmpul de vedere se rotesc în 88.9% cazuri în grupa AVC+Mg , în 68.4% în
grupa SCA+Mg și în 66.7% cazuri în grupa migrenă pură, fiind statistic semnificativ mai mare în
grupa AVC+Mg comparativ cu grupa SCA+Mg (p<0.05, t=2.31); obiectele oscilează în 11.1%
cazuri din grupa SCA+Mg , în 31.6% din grupa SCA+Mg și 33.3% cazuri din grupa migrenă
pură, fiind statistic s emnificativ mai scăzut în grupa cu a AVC +Mg c omparativ cu grupa cu
SCA+Mg ( p<0.05, t=2.33).
Amplasarea scotoamelor, migrarea obiectelor, culoarea fenomenelor vizuale , aura la
debutul ischemiei – nu au constat at diferențe statistice (Tabelul A 3.1).
0,00%10,00%20,00%30,00%40,00%50,00%60,00%70,00%
*
**

60
Aură fără cefalee au prezentat 92.3% (24p) din subiecți grupei AVC+Mg , 37.5% (9p)
dintre subiecții grupei SCA+Mg, 14.8% (4p) subiecți din grup a migrenă pură , fiind statistic
semnificativ mai crescut în grup a AVC+Mg comparativ cu grupa SCA+Mg (p<0.001, t=5.24), și
cu grupa migrenă pură (p<0.001, t=8.54) (fig. 3.4 ).

*p<0.05
Fig. 3.4 . Prezența aurei fără cefalee la subiecții cercetați.
Localizarea cefaleei a fost pr epondere nt frontală în 27.5% (11 p) de cazuri din grupa
AVC +Mg, 17.5% (7 p.) din grupul SCA+Mg, 6.7% (1 p.) din grup a migrenă pură, fiind statistic
semn ificativ mai mare în grup a AVC+Mg, comparativ cu grup a migrenă pură (p<0.05, t=2.13).
Celelalte tipuri de localizări (parietală, occipitală , temporală), fără diferențe statistice
semnificative între grupe (F ig.3.5 ) (Tabelul A 3.1).

*p<0.05
Fig. 3.5 . Localizarea cefaleei la subiecții cercetați.
Analiza parametrului de lateralizare a cefaleei a evidențiat localizarea preponderent pe
dreapta în 22.5% (9 p.) de cazuri în grup a AVC+Mg, 2.5% (1 p.) în grupa SCA +Mg , 6.7% (1 p.)
în grupa migrenă , deci statistic sem nificativ mai frecvent în grupa AVC +Mg, comparat iv cu
grupa SCA+Mg (p<0.01, t=2.83) ; lateralizare preponderent pe stînga au prezentat 22.5% (9 p.)
din cazuri în grupa AVC+Mg , 47.5% (19 p.) de cazuri în grupa SCA +Mg , 33.3% (15 p.) de
cazuri în grupa migrenă pură, fiind statistic semnificativ mai frecvent în grupa SCA +Mg
*
0,00%5,00%10,00%15,00%20,00%25,00%30,00%35,00%40,00%45,00%50,00%
*

61
comp arativ cu grupa AVC+Mg (p<0.05, t=2.42). F ără tendință de lateralizare (localizare
bilaterală) nu s-au observat anumite diferențe statistice (Tabelul A 3.1).
Caracter preponderent pulsatil al cef aleei au prezentat 85% (34 p) în AVC+Mg și 100%
în grupele SCA+Mg și grupa migrenă pură , deci statistic semnificativ mai scăzut în grupa
AVC+Mg comparativ cu grupa SCA +Mg (p<0.01, t=2.65) și grupa migrena pură (p<0.05,
t=2.65).
Comportament specific migrenos au prezentat 90% (36 p.) din subiecți i grupei AVC + Mg
și 100% din subiecți în grupele SCA +Mg , fiind statistic s emnificativ mai scăzut în grupa cu
AVC+Mg, comparativ cu grupa cu SCA+Mg (p<0.001, t=11.92) și cu grupa de subiecți cu
migrenă pură (p<0.05, t=2.10).
Anamnestic eredocolateral de cefalee au prezentat 55% ( 22 p.) de cazuri cu subiecți din
grupa AVC +Mg , 42.5% (17p) de cazuri cu subiecți din grupa SCA+Mg, 80% (12 p.) de cazuri
cu subiecți din grupa migrenă pură, fiind statistic se mnificativ mai crescut în grupa migrenă
pură, comparativ cu grupa SCA+Mg (p<0.01, t=2.83).
Frecvența medie a zilelor cu administrare de medicamente pentru calmarea acceselor de
cefalee și absenteism de la serviciu nu au evidențiat anumite particularități și sunt prezentate in
(Tabelul A 3.1).
Analiza parametrului de absenteism de la serviciu , școală sau viață socială din cauza
acceselor de cefalee a constatat o frecvență medie a zilel or absentate în grup a AVC +Mg de
1.07±1.96 zile/lun ă, 0.17±0.81 zile/lună în grupa SCA+Mg , 0.86±1.3 zile/lună în grupa migren ă
pură, indicele fiind statistic semnificativ mai înalt în grupa AVC +Mg comparativ cu grupa
SCA+Mg (p=0.023).
Astfel , analiza efectuată ne-a demonstrat că la subiecții cu accident vascular cerebral și
migrenă accesul de migrenă a debutat la o vîrstă mai mare (23.77 ani), cu o intensitate mai înaltă
a acceselor de cefalee, localizare preponderent frontală, lateralizare mai frecventă pe dreapta , cu
o prezență mai rară a simptomelor asociate de grețuri și/sau vomă, cît și a caracterului pulsatil și
comportament ului migrenos față de grupa de pacienți cu sindrom coronarian acut și migrenă și
grupa cu migrenă pură.
Analiza subiecților cu migrenă și fără migrenă.
Pentru a efectua analiza subiecților cu migrenă a fost efectuată stratificarea subiecților d in
lotul general în subiecți „ migrenă -pozitiv” – 95 de pacienți și „migrenă -negativ” – 155 de
pacienți. Vîrsta medie în grupa „migrenă -pozitiv” a constituit 52.27±8.31 ani , iar în grup a
„migrenă -negativ” – 53.18±6.75 ani, fără diferențe statistice între grupe. Deci , grupele pot fi
considerate omogene și pot fi comparate.

62
Repartizarea pe sex în grupa „migrenă -pozitiv” a fost de 38.9% masculin, 61.1% –
feminin , iar în grupa „migrenă -negativ” au fost 48.4% b ărbați și 51.6% femei , fără diferențe
statistic semnificative.
Analiza parametrilor de studii, statut ului familial , condiții lor de trai și stării financiare ,
consum de alcool nu a e vidențiat diferențe statistic semnificative între grupe (Tabelul A 4.1).
Parametrul diabet zaharat cu prezența diabetului zaharat, istoricul ui de diabet zaharat și
formele de tratament nu prezintă diferențe statistice între grupe [284] (Tabelul A 4.2).
Greuta tea corporală medie în grupa „migrenă – pozitiv” a fost de 80.03±14.65 kg , iar în
grupa „migrenă -negativ” – 84.90±15.03 kg, fiind statistic se mnificativ mai scăzută în grupa
,,migrenă -pozitiv” (p=0.013). Indicele masei corporale constituie 24.27±4.34 în gru pa „migrenă –
pozitiv” și 25.76±4.75 în grupa „migrenă -negativ”, deosebindu -se statistic semnificativ
(p=0.014).
Analiza prezenței fibrilației atriale și valorilor de colesterol și trigliceride nu a relevat
careva diferențe statis tice între grupe [284] (Tabelul A 4.3).
Parametrii tens iunii arteriale sistolice și tensiunii arteriale diastolice, vîrsta de debut a
HTA, precum și rata p rocentuală a pacienților ce sufă ră de HTA , esențială în ambele grupe , nu
au prezentat diferențe statistice [284] (Tabelul A 4.4).
Tratamentul combinat al hipertensiunii arteriale a fost statistic semnificativ mai frecvent
la pacienții cu migrenă comparativ cu cei fără migrenă (p<0.05, t=2.36). Deci, subiecții cu
migrenă administrează mai frecvent politerapie pentru managementul hipertensiunii a rteriale în
comparație cu subiecții fără migrenă (Tabelul A 4.4).
Parametrul de frecvență a l contracțiilor cardiace (FCC) a fost de 65.84±8.97 b/min în
grupa „migrenă -pozitiv ” și 73.84± 16.41 b/min în grupa „migrenă -negativ”, fiind statistic
semn ificativ mai scăzut în grupa „migrenă -pozitiv ” comparativ cu grupul „migrenă -negativ”
(p=0.025).
Fumători activi 2 5.3% (24p) din subiecți în grupa „migrenă -pozitiv” și 45.8% (71p) în
grupa „migrenă -negativ”, fiind statistic s emnificativ mai scăzut în grupa „migre nă-negativ”
(p<0.001, t=3.42). Durata fumatului, cantitatea de țigări fumate pe z i – fără diferențe stat istic
semnificative între grupe [284] (Tabelul A 4.5).
Semne de ateroscleroză periferică (carotide, femurale) constatate prin USG Doppler a u
fost determinate în 36.8% (35 p) de cazuri în grupa „migrenă -pozitiv” și 16.8% de cazuri (26 p)
în grupa „migrenă -negativ”, statistic semnificativ mai frecvent la subiecții cu migrenă
comparativ cu cei fără mi grenă (p<0.001, t=3.45) ( Fig.3.6 ).

63

*p<0.05
Migrena -pozitiv – subiecț ii cu migrena din loturile cercetate
Migrena -negativ – subiecții fără migrena din loturile de cercetare
Fig. 3.6 . Prezența semnelor de ateroscleroză la subiecții cu migrenă și fără migrenă .
Debutul hipertensiunii arteriale (HTA) a fost ocazional în 38.9% ( 37 p.) de cazuri în
grupa „migrenă – pozitiv” și 55.5% (86 p.) în grupa „migrenă -negativ”, fiind statistic
semnificativ mai frecvent la subiecții fără migrenă (p<0.01, t=2.59) . Debutul HTA a fost
depistat prin acces de cefalee în 5.3% de cazuri în grupa „ migrenă -pozitiv” ș i 0.6% cazuri în
grupul „migrenă -negativ”, deci statistic semnificativ mai frecvent la subiecții cu migrenă
comparativ cu ce i fără migrenă (p<0.05, t=1.97). D ebutul HTA prin cri ză hipertensivă
(manifestată prin cefalee, palpitații, roșeața tegumentelor, somnolență etc.) s-a manifestat în
27.4% de cazuri în grupa „migrenă -pozitiv” și 16.15 % din cazuri în grupa „migren ă-negativ”,
fiind statistic semnificativ mai frecvent la subiecții cu migrenă comparativ cu cei fără migrenă
(p<0.05, t=2.07). Deci, la su biecții cu migrenă debutul hipertensiunii arteriale s-a manifestat
preponderent prin acces de cefalee sau criză hipertensivă (cu manifestări asociate), comparativ
cu cei f ără migrenă , la care hipertensiunea arterială a fost depistată ocazional.
Au m enționat că simt valori crescute a le tensiunii arteriale 53.7% din subiecți în grupa
„migrenă – pozitiv” și 38.1% din subiecți în grupa „migrenă -negativ”, indicele fiind st atistic
semnificativ mai mare la subiecții cu migrenă comparativ cu cei fără migrenă (p<0.05, t=2.42).
Au prezentat cefalee secundară, atribuită hipertensiunii arteriale conform Clasificării
Internaționale a T ulburărilor Cefalalgice (versiune beta, 2 013) 36.8% din subiecți în grupa
„migrenă – pozitiv” și 78.1% din subiecți în grupa „migrenă -negativ”, statistic semnificativ mai
puțin la subiecții cu migrenă comparativ cu cei fără migrenă (p< 0.001, t=6.93).
Au menționat traumatism cranio cerebral în anamneză 45.3% din subiecți în grupa
,,migrenă – pozitiv” și 24.5% din subiecți în grupa „migrenă -negativ” , statistic semnificativ mai
frecvent la pacienții cei cu migrenă c omparativ cu cei fără migrenă ( p<0.001, t=3.37). Acest fapt
MG+ MG-*

64
poate fi da torat greșelilor de reamintire, specifică subiecților cu migrenă , care, de obicei , atribuie
debutul cefaleei unor traume din antecedente (Tabelul A 4.6).
Au fost în me nopauză 45.3% dintre femeile grupei „ migrenă -pozitiv” și 25.2% din grupa
„migrenă -negativ”, statistic semnificativ mai multe dintre femeile cu migrenă comparativ cu cele
fără migrenă (p<0.01, t=3.25). Vîrsta medie de debut a menopauzei nu prezi ntă diferențe statistic
semnificative . (Tabelul A 4.6).
Au suportat sindrom coronarian acut 42.1% din pacienți în grupa „ migrenă -pozitiv” și
45.2% din subiecți în grupa „migrenă -negativ ,” iar accident vascular cerebral – 42.1% î n grupa
„migrenă -pozitiv” și 45.2% din subiecți în grupa „migrenă -negativ”, fără di ferențe statistic
semnificative între grupe, ceea ce confirmă omogenitatea lor după acest parametru ș i permite
analiza statistică. A namnestic de SCA și de AVC la subiecți în grupele „migrenă -negativ” și „
migrenă -pozitiv” este fără d iferențe statistice între grupe (Tabelul A 4.6).
Vîrsta medie de debut a accidentului vascular cerebral a constituit 49.1 7±9.65 ani în grupa
„migrenă -pozitiv” și 52.70±7.31 ani în grupa „migrenă -negativ”, fiind st atistic semnificativ mai
mică la subiecții cu migrenă compara tiv cu cei fără migrenă ( p<0.01 4). Deci, la subiecții cu
migrenă accidentul vascular cerebral survine la o vîrstă mai tînără (Fig.3.7).

*p<0.05
Migrena -pozitiv – subiecț ii cu migrenă din loturile cercetate
Migrena -negativ – subiecții fără migrenă din loturile de cercetare
Fig. 3.7 . Vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral l a subiecții cu migrenă și la cei fără
migrenă.
Astfel , analiza efectuată a demonstrat că subiecții cu migrenă nu prezintă diferențe
statistic semnificative după principalii f actori de risc cardiovasculari: diabet zaharat,
hipertensiune arterială, fibrilație atrială, consum de alcool, valorile TAS și TAD, valorile de
colesterol și trigliceride, anamnestic de fenomene cardiovasculare și/ sau cerebrovasculare , chiar
prezentâ nd valori medii de greutate corporală , fumează mai puțin , ceea ce n u influențează
46474849505152
*

65
procentul sporit de semne de ateroscleroză a vaselor magistrale, co nsum abuziv de preparate
combinate pentru managementul hipertensiunii arteriale și vîrsta mai tînără de debut al
accidentului vascular cerebral. Subiecții cu migrenă mai des menționează că simt valori ridicate
ale T/A, iar debutul HTA se manifestă mai frecvent prin acces de cefalee și/sau criză
hipertensivă. De altfel, a fost emisă ipoteza că în migrenă disfuncția endotelială conduce spre un
risc mai mare de ateroscleroză.
Discuții:
Relația dintre migrenă și fenomenele ischemice , în special accidentul vascular cerebral ,
prezintă un subiect controversat și foarte discutat în literatura d e specialitate din secolul XIX [39,
40]. Welch a descris 4 tipuri de relații dintre migrenă și accident vascular cerebral, printre care și
coexistența dintre cele două patologii, adică dezvoltarea unui accident ischemic cerebral la un
pacient cu migrenă [136]. Rămî ne controversată întrebarea care dintre pacienții migrenoși vor
dezvolta un proces ischemic și unde (cerebral sau cardiac).
Prezent ul studiu vine să dezvăluie unele aspecte ale particularităților de evoluție și
prezentare a migrenei preexistente și a fenomenelor ischemice prezente concomitent la același
pacient.
Asocierea dintre migrenă și fenomene ischemice cerebrale a fost descrisă de num eroase
studii pe parcursul ultimilor ani, începînd cu Grupul colaborativ pentru studiul de accident
vascular cerebral la femeile tinere (Collaborative Group for the Study of Stroke in Young
Women) în anul 1975, care au identificat cazuri de AVC is chemic apărut în timpul atacului
de migrenă (in farct migrenos) și interictal, î n special la femeile tinere cu aură migrenoasă [52,
53].
Cefaleea în debutul AVC es te raportată la 9.3% – 38 % dintre pacienți [141]. În acest
studiu s -a constatat că 23% dintre subiecți au prezentat cefalee înainte de AVC, 21% au raportat
agravarea cefaleei preexistente după AVC, 30.8% nu au avut modificări în severitatea acceselor
iar 48.1% au menționat că accesele de cefalee preexistentă au devenit mai ușoare [141]. Cefalee
probabilă de t ip tensional a fost determinată la 50% dint re pacienți, migrenă probabilă la 31.3%
[141]. Cefalee în debutul AVC prezintă mai frecvent migrenoșii , fapt observat și constatat de
primele studii în domeniu [285].
În studiul nostru , pentru a evalua particularitățile de evoluție a migrenei la subiecții cu
fenomene ischemice , au fost constituite două grupe -țintă de cercetare : cu accident vascular
ischemic și migrenă asociată și cu sindrom coro narian acut și migrenă asociată, grupa de
referință fiind pacienții cu migrenă fără fenomene ischemice . Analiza acestor grupe a demonstrat
că la subiecții cu accident vascular ischemic și migrenă asociată accesele de cefalee primară

66
(migrenă) au i ntensitate sporită , localizare preponderent frontală, lateralizare pe dreap ta, mai rar
manifestîndu -se caracter ul pulsatil, greața și voma . Deci , migrena își păstrează caracteristicile
principale preexistente, cu estomparea unor semne asociate , dar cu creșterea în intensitate a
acceselor. Mulți pacienți menționează anterior debutului AVC prezența unor accese de migrenă
cu aură preponderent vizuală și aură fără cefalee. Aceste fenomene pot fi interpretate ca
fenomene ischemice tranzitorii , ce au precedat dezvoltarea accidentului ischemic cerebral.
Un studiu de cohorta prospectivă a riscului aterosclerotic în comunitate (Atherosclerotic
Risk in the Community Study) efectuat p e un lot de 12 750 de bărbați ș i femei cu vîrsta mai
mare de 55 de ani a constatat că migrena cu aură (MA) prezintă un risc de trei ori mai mare de
accident vascular ischemic decît persoanele fără migrenă [50]. Un alt studiu de cohortă
prospectiv de 39 000 de femei – Studiul sănătății femeilor (Women’s Health Study ), care a durat
10 ani, a stabilit că MA a fost asociată cu un risc crescut de infarct miocardic , AVC și chiar cu
deces din cauza ischemiei , precum și cu fenomenul de revascularizare coronariană și angină
pectorală, spre deosebire de femeile fără migrenă. Estimarea r iscului relativ de infarct miocardic
după ajustarea factorilor de risc cardiovasculari este de 2,08 (95% CI,1.30-3.31; P=0,002 );
pentru accident vascular cerebral ischemic – 1,91 ( 95% CI, 1.17-3.10, P=0,01); pentru angina
pectorală – 1,71 (95% CI, 1.16-2.53, p=0,007 ) și 2,33 ( 95% CI, 1.21-4.51; P=0,01 ) pentru deces
prin boală cardiovasculară ischemică [55]. Aceste date ne confirmă că pacienții cu migrenă au
un risc sporit de a dezvolta un proces ischemic cerebral sau coronarian, cu un risc dublu de deces
din cauza acesto r afecțiuni. Asocierea dintre migrenă și un risc dublu de infarct miocardic,
precum și de AVC , a fost subiectul de dezbatere mult timp [55] în literatura de specialitate .
Asocierea migrenei și a accidentului vascular cerebral ischemic este independentă de alți factori
de risc cardiovasculari, acest fapt ne sugerează ipoteza că există un subgrup de persoane cu
migrenă si vasculopatii în absența bolii aterosclerotice [54].
Studiul dat a demonstrat că la subiecții cu accident ischemic cerebral și migrenă asociată
nu sunt diferențe statistic semnificative după principalii factori de risc cardiovasculari cunoscuți,
ceea ce dovedește că migrena poate influența de sine stătător d ezvoltarea unui accident ischemic
cerebral sau poate predispune sp re dezvoltarea unei patologii care , ulterior , ar putea provoca un
AVC, cum ar fi ateroscleroza vaselor magistrale.
În studiul nostru s-a ajuns la concluzia că la subiecții cu migrenă mai fre cvent se atestă
semne de ateroscleroză a vaselor magistrale la examinarea prin USG doppler decît la cei fără
migrenă . Acest subiect este controversat în l iteratura de specialitate: unii cercetători susțin că
migrena este o vasculopatie sistemică ce determi nă afectarea vaselor cerebrale, coronariene, a le
retinei [83], alții nu au confirmat asocierea dintre migrenă și grosimea peretelui arterial ,

67
considerat un marker al aterosclerozei [130]. Mai multe r ezultate converg spre un risc de AVC
mai mare în rî ndul femeilor (2,08, 1.13 – 3.84), com parativ cu grupa de bărbați (1.37, 0.89 –
2.11) [7]. Aceste riscuri sunt agra vate de frecvența crizelor de migrenă , a fumatului, precum și de
utilizarea contraceptive lor orale. Mecanismele ce stau la baza acestei relații sunt, în mare parte ,
neelucidate, dar ar putea fi rezultatul prevalenței crescute a altor patologii, cum ar fi
vasculopatiile, stările de hipercoagulabilitate și foramen ovale persistent observate la paci enții cu
MA [60].
Asocierea dintre migrenă și fenomene le ischemice coronariene a fost descris ă atît la
femei , cît și la bărbați [9, 50]. Asocierea dintre migrenă și patologiile cardiovasculare este
diferită , în dependență de riscul vascular prezentat. Astfel, femeile cu migrenă cu aură și scor
Framingham ridicat prezint ă risc relativ pentru infarct miocard ic de 3.34 , iar pentru accident
vascular cerebral – de 1.00 , în timp ce la femeile cu scor Framingham s căzut riscul relativ pentru
fenomene le ischemice coronariene este de 1.29 , iar pentru fenomene ischemice cerebrale – 3.88.
Aceste date ne confirmă că mecanismele patogenetice de asociere a migrenei cu fenomene
ischemice coronar iene și cerebrale sunt difer ite. P osibil , în asocierea cu SCA at eroscleroza are
importanță mai semnificativă , pe cînd în AVC ischemic ateroscleroza joacă un rol mai puțin
important la pacienții migrenoși . Același patern se păstrează și la stratificarea pe vîrstă , unde
riscul pentru accident vascular cerebral este crescut la subiecții cu vîrstă mai tânără comparativ
cu cei mai în vîrstă , deci este și rolul altor factori de risc cardiovasculari cunoscuți care sunt mai
puțin importanți, a căror frecvența crește odat ă cu vîrsta [15].
Deși subiecții cu și fără migrenă din studiul dat nu prezintă diferențe statistic
semnificative după factorii de risc cardiovasculari convenționali, ei menționează că simt mai
frecvent valorile tensionale crescute și utilizează mai multe medicamente pentru controlul
tensiunii arteriale. La acești pacienți accidentul vascular ischemic debutează la o vîrstă mai
tînără, ceea ce determină af ectarea populației din categoria de vîrstă reproductivă, aptă de
muncă.

3.3 Caracteristica pacienților cu alte tipuri de cefalee și fenomene ischemice asociate : date
generale, particularitățile accesului cefalalgic, prezența factorilor de risc cardiovasculari.
Pentru a analiza sindromul cefalalgic la subiecții studiați a fost efectuată o stratificare
după criteriul de prezență a cefaleei . Analizei a u fost supuși 40 de subiecți din grupa cu
accident vascular cerebral și migrenă (AVC +Mg ), 40 de subiecți din grupa cu accident vascular
cerebral și alte cefale i (AVC+ alte cef alei), 40 de subiecți din grupa cu sindrom coronarian acut
și migrenă (SCA+Mg ), 40 subiecți din grupa cu sindrom coronaria n acut și alte cefalei (SCA

68
+alte cefalei ), iar în calitate de grupa de control au fost 15 subiecți cu migrenă pură, fără alte
patologii asociate.
Vîrsta medie în grupa AVC+Mg a fost 51.88±9.84 ani, în grupa AVC+ alte cef alei –
53.18±7.15 ani, în grupa SCA+Mg – 53.93±6.63 ani, în grupa SCA+ alte cef alei –52.95±5.65 ani ,
iar în grupa migrenă pură – 48.93±7.19, fără diferențe statistic semnificative între grupe. Deci,
grupele pot fi considerate omogene raportate la acest criteriu și pot fi comparate.
Vîrsta medie de debut a cefaleei , durata episodului de cefalee, istoricul cefaleei, frecvența
episodului de cefalee sunt statistic semnificativ mai mari la pacienții din grupele cu migrenă
(AVC+Mg, SCA+Mg ) comparativ cu grupele AVC+alte cefalei, SCA+alte cefalei ( Tabelul A
5.1, Fig. A 5.1., Fig. A 5.2).
Parametru l de intensitate medie a acceselor de cefalee conform SVA , precum și frecvența
administrării medicamentelor analgezice pentru jugularea acceselor de cefalee în grupele cu
migrenă (AVC+Mg, SCA+Mg) au fost statistic semnificativ ma i mari în comparație cu grupele
AVC+alte cefalei, SCA+alte cefalei (Tabelul A 5.2).
Parametru l de prezență a aurei și a semnelor asociate accesului de cefalee au fost
prezente doar la subiecții cu migrenă , iar în grupele cu alte tipuri de cefalei au fost absente .
(Tabelul A 5.3).
Localizarea preponderent frontală a acceselor de cefalee s-a relevat în grupa AVC +Mg în
27.5% de cazuri, în grupa AVC+ alte cef alei –35%, în grupa SCA+Mg a fost în 17.5% de cazuri,
în grupul SCA +alte cef alei – 25% de cazuri , iar în grupa migren ă pură a fost în 6.7% de cazur i,
fiind mai pronunțat în grupa cu AVC+Mg , comparativ cu grupa cu migrenă pură (p<0.05,
t=2.13) și grupa cu accident vascular cerebral și alte cefalei comp arativ cu grupa cu migrenă pură
(p<0.01, t=2.80).
Localizarea preponderent parietală a acceselor de cefalee a fost observată în grupa
AVC+Mg în 27.5% de cazuri, în grupa AVC+ alte cef alei – 15%, în grupa SCA+Mg în 45% de
cazuri, în grupa SCA +alte cef alei – 17.5% de cazuri , iar în grupa migrenă pură – în 46.7% de
cazur i, fiind mai pronunțat în grupa cu migrenă pură comparativ c u grupa cu AVC+Mg (p<0.05,
t=3.18) și grupa cu SCA+Mg comparativ cu grupa cu SCA+alte cefalei (p<0.01, t= 3.09) și
AVC+a lte cefale i (p<0.01, t=2.77).
Localizarea preponderent occipitală a acceselor de cefalee nu a relevat diferențe statistic
semnificative (Tabelul A 5.2, fig. A 5.3).
Localizarea preponderent tempora lă a acceselor de cefalee s -a remarcat în grupa
AVC+Mg în 12.5% de cazuri, în grua AVC+ alte cef alei – 30%, în grupa SCA+Mg în 15% de
cazuri, în grupa SCA +alte cef alei – 32.5% , iar în g rupa migrenă pură – în 13.3% de cazuri, fiind

69
statistic semnificativ mai frecvent în grupa cu SCA+ alte cefalei față de grupa cu AVC+Mg
(p<0.05, t=2.70).
Lateralizarea preponderent pe dreapta a acceselor de cefalee s-a produs în grupa
AVC+Mg în 22.5% de cazuri, în grupa AVC +alte cef. – 10%, în grupa SCA+Mg în 2.5% de
cazuri, în grupa SCA +alte cef alei – 2.5% de cazuri , iar în grupa migrenă pură a fost în 6.7% de
cazuri, fiind st atistic semnificativ mai frecvent în grupa cu AVC+Mg comparativ cu grup a
SCA+Mg (p<0.01, t=2.83) și grupa cu SCA+ plus alte cefalei (p<0.01, t=2.83 ) (Tabelul A 5.2).
Lateralizarea preponderent pe stîn ga a acceselor de cefalee s -a evidențiat în grupa
AVC+Mg în 22.5% de cazuri, în grupa AVC+ alte cef alei – 25 %, în grupa SCA+M g în 47.5%
de cazuri, în grupa SCA+ alte cef alei – 25% de cazuri , iar în grupa migrenă pură în 33.3 % de
cazuri, fiind st atistic semnificativ mai frecvent în grupa SCA+Mg , comparativ cu grupa
AVC+Mg (p<0.05, t=2.42), grupa AVC+ alte cefalei (p<0.05, t=2.13), grup a SCA+ alte cefalei
(p<0.05, t=2.13 ) (Tabelul A 5.2).
Fără lateralizare (localizare bilaterală) accesele de cefalee a u fost în grupa AVC +Mg în
27.5% de cazuri, în grupa AVC+alte cefalei – 62.5%, în grupa SCA+Mg în 35% de cazuri, în
grupa SCA +alte cefalei – 65% de cazuri , iar în grupa migrenă pură în 40% de cazuri, fiind
statistic semnificativ mai frecvent în grupa cu acc ident vascular cerebral și alte tipuri de cefalee
comparativ cu grupul cu accident vascu lar cerebral și migrenă (p<0.01, t=3.36) și grupul cu
sindrom coronarian acut și migrenă (p<0.05, t=2.55); acelaș tablou s -a reflectat și în grupa cu
sindrom coronar ian acut și alte tipuri de cefalee , comparativ cu grupa cu accident vascular
cerebral și migrenă (p<0.01, t=3.63) și grupa cu sindrom coronarian acut și migrenă (p<0.01,
t=2.81). Deci, subiecții cu alte tipuri de cefalee au prezentat localizare prepoderen t bilaterală a
acceselor de cefalee.
Caracter alternant al ac ceselor de cefalee au prezentat 27.5% din subiecți în grupa
AVC +Mg, 2.5% în grupa AVC+ alte cefalei, 15 % în grupa SCA +Mg, 7.5% îin grupul SCA+ alte
cefalei și 20 % în grupa migrenă pură , fiind statistic semnificativ mai frecvent la subiecț ii cu
AVC+Mg comparativ cu subiecț ii cu AVC+ alte cefalei (p<0.01, t=3.34), grupa cu SCA+ alte
cefalei (p< 0.001, t=2.43). Caracter preponderent pulsatil au prezentat subiecții cu migrenă și
fenomene ischemice , iar caracter preponderent constrictiv – subiecții cu alte tipuri de cefalee
(Tabelul A 5.2).
Rude le de gradul I cu accese de cefalee au constituit 55% dintre subiecții grupei AVC
+Mg , 15% dintre subiecții grupulei AVC +alte cef alei, 42.5 % dintre subiecții grupei SCA +Mg,
15% în grupa SCA+ alte cef alei și 80 % în grupa migrenă pură, fiind st atistic semnificativ mai
frecvent în grupele cu migrenă , comparativ cu grupele cu alte tipuri de cefalee.

70
Au prezentat cefalee în debutul fenomenelor ischemice 90% dintr e sub iecții grupei
AVC+Mg, 57.5% în grupa AVC+alte cefalei, 70% în grupa SCA +Mg și 40% în grupa SCA +alte
cefalei, fiind statistic semnificativ mai frecvenț la subiecții cu AVC+Mg , comparativ cu subiecții
cu AVC+alte cefale i (p<0.001, t=3.55), subiecții cu SCA+alte cefalei (p<0.001, t=5.50) , precum
și pentru subiecții cu SCA+Mg , comparativ cu subiecții cu SCA+alte cefalei (p<0.01, t=2.82)
(Fig.3.8 ).

*p<0.05
Fig. 3.8. Prezența cefaleei în debutul fenomenelor ischemice la subiecții examinați.
Conform statisticii examinate, subiecții cu migrenă și fenomene ischemice asociate au
prezentat statistic semnificativ mai frecvent cefalee în debutul ischemiei , comparativ cu sub iecții
cu alte tipuri de cefalee , iar intensitatea cefaleei premergătoare fenomenul ui ischemic , în timpul
sau după acesta era crescută la subiecții cu accident vascular cerebral și migrenă (Tab. 3.1).
Tab. 3.1 . Intensitatea cefaleei în diferite perioade ale evenimentelor vasculare
Intensitatea
cefaleei AVC plus
Migrenă (40p) AVC – alte cef.
(40p) SCA+ Migrena
(40p) SCA alte cef.
(40p) P
Înaintea
ischemiei 7,68±3,14
(38p) 5,18±2,55
(22p) 7,57±1,87
(28p) 6,43±2,03
(16p) 1/2=0,003,
2/4=0,009
În timpul
ischemiei 8,68±2,36
(38p) 6,18±3,2 (22p) 7,67±1,82
(28p) 6,31±2,41
(16p) 1/2=0,001,
1/5=0,009
După ischemie 7,26±3,47 5,4±2,17 4,92±3,45 4,31±3,85 1/4=0,033,
1/5=0,021
Analiza efectuată a demonstrat că sub iecții cu alte tipuri de cefalee și fenomene
ischemice asociate prezintă un sindrom cefalalgic specific: cefaleea apare la o vîrsta mai
avansată, cu istoric de cefalee mai scurt, durata episodului cefalalgic, intensitatea și frecvența
sunt mai mici, localizare preponderent bilaterală și caracter constrictiv , ceea ce corespunde unui
sindrom cefalalgic secundar , prezentat de ace astă grupă de subiecți.

Analiza subiecților cu și fără cefalee.
Pentru a evalua prezența factorilor de risc stratificați conform prezenței cefaleei , au fost
evaluați 175 de subiecți cu cefalee , calificați „cefalee -pozitiv” și 75 s ubiecți fără cefalee –
**

71
„cefalee -negativ”. Vîrsta medie în grupul „cefalee -pozitiv” a fost de 52.63±7.49 ani , iar în grupul
„cefalee -negativ” – 53.31±7.14 ani, fără difere nțe statistice, deci , grupele erau omogene și au
putut fi comparate.
Conform repartizării după sex, parametrii de studii, stare a financiară, condiții le de trai și
statut ul familial diferențe între grupe nu s-au constatat (Tabelul A 6.1).
Diferențe le între grupe lipsesc și în cazul repartizării după numărului de fumători, durata
fumatului , cantitatea de țigări fumate pe zi (Tabelul A 6.1).
Diabet ul zaharat a fost prezent la 24.6% dintre subiecți din grupa „cefalee -pozitiv” și
24% subiecți din grupa „cefalee -negativ”, fără diferențe statistice între grupe. Prezi ntă diferență
doar p arametrul tratamentul ui cu insulină a diabetului zaharat , la subiecții – „cefalee -pozitiv”
fiind de 31.8% , comparativ cu 16.7% – la subiecții „cefalee -negativ ” (Fig. 3.9 ).
Semne de ateroscleroză periferică prezintă 31.6% dintre subiecții „cefalee -pozitiv” și
8.1% dintre subiecții „cefalee -negativ”, fiind statistic semnificativ (p<0.001, t=4.08 ) (Fig. 3.9 ).

*p<0.05 -cefalee pozitiv , -cefalee negative
Fig. 3.9. Factorii de risc cardiovasculari la subiecții cu cefalee și fără cefalee.

Sufără de hipertensiune arterial ă 78.3% dintre subiecții grupei „cefalee -pozitiv” și 58.7%
dintre subiecții grupei „cefalee -negativ”, fiind statistic semnificativ mai frecvent la subiecții cu
cefalee comparativ cu cei fără cefalee , (p<0.01, t=3.24) (fig. 3.13). Vîrsta medie de debut la
hipertensiuni arteriale a fost de 43.62±10.51 a ni în grupa „cefalee -pozitiv” și 48.06±10.44 ani în
grupa „cefalee -negativ”, fiind statistic semnificativ , demonstrînd că la subiecții cu cefalee
hipertens iunea arterială debutează la o vîrsta mai tînără.
Debutul hipertensiunii arteriale a fost depistat ocazional în 64.2% de cazuri în grupa
„cefalee -pozitiv” și 81.8% de cazuri în grupa „cefalee -negativ”, fiind statistic semnificativ mai
crescut la subiecți i fără cefalee (p<0.01, t=2.81), iar debut prin acces de cefalee au prezentat
4.4% dintre subiecții cu cefalee, debut prin criză hipertensivă cu manifestări mixte (palpitații,
0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00%Anamnestic SCADZHTAAterosclerozăTratament DZ ins.

72
roșeața tegumentelor, somnolență etc.) au prezentat 31.4% de subiecți i grupei „c efalee -pozitiv”
și 18.2% din grupa „cefalee -negativ”, fiind statistic semnificativ mai crescut la subiecții cu
cefalee comparativ cu cei fără cefalee (p<0.05, t=2.16).
Persoanele investigate m enționează că simt valorile crescute tensionale : 69.4% din grup a
„cefalee -pozitiv” și 23.3% din grupa „cefalee -negativ”, fiind statistic semnificativ mai crescut la
subiecții cu cefalee , comparativ cu cei fără cefalee (p<0.001, t=7.42). Prezintă cefalee atribuită
hipertensiunii arteriale, conform criteriilor clasificării Internaționale a T ulburărilor Cefalalgice
(2013 ediția a III, versiunea beta) 51.9% dintre subiecț i din grupa „cefalee -pozitiv”.
Administrează tratament antihipertensiv în 77.2% de cazuri în grupa „cefalee -pozitiv” și
doar 50% de cazuri în g rupa „cefalee -negativ”, fiind statistic semnificativ mai crescut la subiecții
cu cefalee , comparativ cu cei fără cefalee (p<0.001, t=4.42). Dintre medicamentele administrate
predomină inhibitorii enzimei de conversie în 23.9% de cazuri din grupa „cefalee -pozitiv” și
13% de cazuri din grupa „cefalee -negativ”, fiind statistic semnificativ (p<0.05, t=1.96).
Prezintă anamnestic sugestiv de angină pectorală agravată sau infarct miocardic acut
14.9% dintre subiecți din grupa „cefale -pozitiv” și 5.3% din grupa „c efalee -negativ”, fiind
statistic semnificativ mai crescut la cei cu cefalee , comparativ la subiecții fără cefalee (p<0.05,
t=2.15) (fig. 3.13). Anamnestic de AVC prezintă 16% dintre subiecți din grupa „cefalee -pozitiv”
și 9.3% din grupa „cefalee -negativ”, dar nu atinge semnificație statistică.
A fost efectuată o analiză suplimentară a subiecților cu cefalee ce au suportat AVC și
determinată scala de dizabilitate Rankin . S-a constatat , că media scorului în grupa „cefalee –
pozitiv” a fos t 2.67±0.94 vs. 2.06±0.96 în grupa „cefalee -negativ” (p= 0.004). Deci, subiecții cu
cefalee ce suportă un AVC i schemic prezintă un grad mai mare de dizabilitate , comparati v cu c ei
fără cefalee (F ig. 3.10 ).

*p<0.05
Fig. 3.10 . Scala de di zabilitate Rankin la subiecții cu cefalee comparativ cu cei fără cefalee.
Analiza efectuată a demonstrat că subiecții cu cefalee și fenomene ischemice (cerebrale
și/sau cardiace) , comparativ cu subiecții făr ă cefalee, prezintă mai frecvent semne de
ateroscleroză periferică, prezența anamnesticului sugestiv de angină pectorală agaravată, istoric
de infarc miocardic acut, mai frecvent sufă ră de hipertensiune arterială, administrează respectiv
mai frecvent tratament antih ipertensiv, în special inhibitori i enzimei de conversie menționează că
*
2.67±0.94
2.06±0.96

73
simt mai frecve nt valorile crescute tensional. Hipertensiunea arterială debutează la o vîrstă mai
tînără, iar cei care suportă accident vascular cerebral prezintă un grad crescut de diz abilitate.

Analiza de corela ție
Pentru a determina particularitățile de prezentare a sindromului cefalalgic la subiecții cu
fenomene ischemice , a fost efectuată analiza de corelație a variabilelor continue.
Frecvența aurei , măsurată în procente , a corelat statistic semnificativ cu parametrul de
durată a aurei, vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale, greutate a corporală, indicele de masă
corporală, tensiunea arterială diastolică, fre cvența contracțiilor cardiace (T ab.3.2). Asocierea
dintre fre cvența aurei migrenoase și vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale , precum și frecvența
contracțiilor cardiace au semnificație negativă, ceea ce denotă că , odată cu creșterea vârstei de
debut a hipertensiunii arteriale și a FCC , scade frecvența aurei, d eci, cu cât mai tî rziu apare
HTA , cu atî t persoana are un grad mai mic de probabilitate că va manifesta aură la accesele de
cefalee (F ig.3.11 ) sau cu cî t scade mai mult FCC , cu atî t crește frecvența aurei (F ig.3.12).
Tab. 3.2. Analiza de corelație a parametrului de frecvență a aurei în accesul de cefalee
Parametru Coeficient de corelație P
Durata aurei 0.314 0.017
Vîrsta debut a HTA -0.431 0.005
Greutatea corporală 0.283 0.035
IMC (indicele masei corporale) 0.265 0.048
TAD 0.315 0.025
FCC -0.459 0.018

Pentru următoarea etapă analiza de corelație a fost efectuată stratificat pentru
subiecții cu migrenă și fără migrenă. Au prezentat indice de corelație statistic semnificativă doar
subiecții cu migrenă, cei cu alte tipuri de cefalee nu au prezentat asociere dintre frecvența aurei și
alți parametri din studiu . Astfel , la subiecții cu migrenă parametrul de frecvență a aurei a
prezentat corelație cu durata aurei, vîrsta de debut a HTA , greutate a, TAD , FCC (Tab.3.3).
Pentru parametrul vîrsta de debut a HTA și FCC asocierea se menține cu conotație negativă ,
ceea ce demonstrează că la creșterea unui parametru are loc scădere a altui parametru .

Fig. 3.11 . Analiza de corelație dintre parametrul
de frecvență a aurei și HTA.
Fig. 3.12 . Analiza de corelație dintre parametrul de
frecvență a aurei și frecvența contracțiilor cardiace.
r = – 0.431

74
Tab. 3.3. Analiza de corelație a parametrului frecvenț a aurei la subiecții cu migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
Durata aurei 0.314 0.017
Vîrsta debut HTA -0.413 0.005
Greutate a 0.283 0.035
TAD 0.315 0.025
FCC -0.459 0.018

Fig. 3.13 . Analiza de corelație a paramet –
rului de frecvență a aurei cu FCC la subiecții cu
Mg.
Pentru următoarea etapă a fost efectuată aceeași analiză cu stratificare pentru
parametrul de sex, ce a demonstrat că frecvența aurei prezintă asociere statistic semnificativă
doar la femei și nici un parametru nu corelează cu frecvența aurei la bărbați. La femei frecvența
aurei a corelat cu durata aurei, vîrsta de debut a HTA , greutatea corporală și TAD . Pentru vîrsta
de debut a hipertensiunii arteriale semni ficația se păstrează negativă (T ab. 3.4).
Tab. 3.4 . Analiza de corelație a parametrului frecvența aurei la femei
Parametru Coeficient de corelație P
Durata aurei 0.373 0.023
Vîrsta debut HTA -0.612 0.000
Greutate a corporală 0.359 0.029
TAD 0.315 0.025
Așadar, analiza a demonstrat că frecvența aurei corelează pozitiv cu greutatea
corporală, tensiunea arterială diastolică , în special , la subiecții cu migrenă și la femei (Fig.3.13) .
Pentru parametrul durata aurei a fost efectuată aceeași analiză de corelație , ce a
demonstrat o asociere statistic semnificativă cu frecvența aurei, vîrsta de debut a HTA , greutatea
corporală, tensiunea arterială în debu tul ischemiei și parametrul PPOA . Astfel , odată cu creșterea
frecvenței aurei crește și durata ei, la fel , cu creșterea greutății corporale , are loc creșterea dur atei
aurei ( Fig.3.1 4, Tab.3.5).
Tab. 3.5 . Analiza de corelație a parametrului durata a urei în lotul general de studiu
Parametru Coeficient de corelație P
Frecvența aurei 0.314 0.017
Vîrsta debut HTA -0.302 0.039
Greutate a corporală 0.260 0.049
HTA ischemie 0.373 0.039
PPOA 0.304 0.048
Fig. 3.14. Corelația pozitivă dintre durata aurei și
greutatea corporală.

75
Analiza stratificată după prezența sau absența migren ei a demonstrat c ă durata aurei
corelează cu acei ași parametri la sub iecții cu migrenă și nu relevă corelații statistic semnificative
la subiecții fără migrenă ( cu alt tip de cefalee) (Tabelul A 7.1).
Analiza stratificată după parametrul de sex a demonstrat că la bărbați durata aurei
corelează cu vîrsta de debut a hipertensiunii art eriale, durata fumatului, AAT ( activitatea
antioxidantă totală) măsurată mM/l și PPOA (Fig.3.15 ) (Tabelul A 7.2).

Fig. 3.15. Corelația dintre durata aurei ș i durata fumatului la bărbați.
La femei durata aurei corelează statistic semnificativ doar cu frecvența aurei și cu vîrsta
de debut a hipertensiunii arteriale (Tabelul A 7.3).
Deci, odată cu creșterea greutății corporale și frecvenței aurei , are loc majorarea duratei
ei, ceea ce este un fenomen de ischemie cerebrală tranzitorie. Durata aurei este un criteriu pentru
aprecierea riscului cardiovascular , deoarece aur a prelungită este considerat ă un fenomen
ischemic .
Durata accesului de cefalee în lotul general de studiu corelează statistic semnificativ
cu frecvența acceselor, intensitatea acceselor de cefalee, frecvența medicației, intensitatea
cefaleei înainte de ischemie, intensitatea cefaleei în timpul ischemiei, durata fumatului, cantitatea
de țigări fumate pe zi, greutatea corporală, IMC , FCC și cantitatea de S -nitrozotioli (T ab.3.6 ).
Tab. 3.6 . Analiza de corelație a parametrului durata acceselor de cef alee în lotul general de
studiu.
Parametru Coeficient de
corelație P
Frecvența acceselor -0.348 0.000
Intensitatea acceselor 0.509 0.000
Frecvența medicației 0.338 0.000
Intensitate a cefaleei înainte a ischemie i 0.196 0.046
Intensitate a cefaleei în timpul ischemie 0.352 0.000
Durata fumatului -0.196 0.009
Cantitate țigărilor fumat e/zi -0.166 0.028
Greutate a corporală -0.241 0.001
IMC -0.209 0.006
FCC -0.294 0.010
S-nitrozotioli 0.229 0.007
Pentru parametrul frecvența acceselor de cefalee, durata fumatului, cantitatea țigări
fumate/zi , greutate a corporală , indicele de masă corporală și frecvența contracțiilor cardiace ,

76
asocierea cu parametrul de durată a acceselor de cefalee are semnificație negativă, deci , odată cu
creșterea acestor parametri , are loc scăderea duratei acceselor de cefalee (F ig. 3.16).
Analiza de corelație stratificată după prezența sau absența migrenei a demonstrat că la
subiecții fără migrenă durata acceselor de cefalee nu corelează statistic semnificativ cu anumiți
parametri, iar la subiecții cu migrenă corelează cu intensit atea cefaleei din timpul ischemiei și
cantitatea de nitrați în sînge (Tabelul A 7.4).

Fig. 3.16 . Corelația pozitivă dintre durata
și intensitatea acceselor de cefalee în
lotul general.

Etapa ulterioară a inclus analiza de corelație stratificată după parametrul de sex , ce a
demonstrat că la bărbați durata accesului de cefalee corelează cu vîrsta , vîrsta de debut a cefaleei,
frecvența acceselor, intensitatea acceselor, intensitatea cefaleei înaintea ischemiei, intensitatea
cefaleei în timpul ischemiei, unde vîrsta și vîrsta de debut a cefaleei au semnificație negativă
(Tabelul A 7.5).
Pentru sexul feminin durata acceselor de cefalee corelează cu vîrsta de debut a cefaleei,
intensitatea acceselor, frecvența acceselor, greutatea corporală, frecvența contracțiilor cardiace,
scala de dizab ilitate Rankin, cantitatea de S -nitrozotioli în săîge (Tabelul A 7.6).
După cum se vede din figură , există o corelaț ie statistic semnificativă dintre durata
acceselor de cefalee și scala de dizabilitate Rankin doar la feme i (Fig. 3.17 ).
Parametrul de frecvență a acceselor de cefalee corelează statistic semnificativ cu
intensitatea acceselor de cefalee, frecvența medicaț iei, intensitat ea cefaleei înainte/ în timpul
ischemiei, durata fumatului, cantitatea de țigări fumate în zi. Parametrul de durată a fumatului și
cantitatea de țigări fumate în zi au semnificaț ie negativă (T ab. 3.7 , Fig. 3.18 ).

Fig.3.18. Corelația dintre frecvența acceselor de cefalee și frecvența administrării medicației analgezice .

Fig. 3.17 . Corelația pozitivă dintre durata
acceselor de cefalee și scala de dizabilitate
Rankin la femei.

77
Tab. 3. 7. Analiza de corelație a parametrului frecvența acceselor de cefalee în lotul general de
studiu.
Parametru Coeficient de corelație p
Intensitate a acceselor 0.542 0.000
Frecvența medicației 0.877 0.000
Intensitate a cefaleei înainte a
ischemie 0.273 0.005
Intensitate a cefaleei în
timpul ischemie i 0.315 0.001
Durata fumat ului -0.215 0.001
Cantitate țigări/zi -0.174 0.021

A fost evaluată și analiza de corelație stratificată pe prezența migrenei , ce a demonstrat
o corelare statistic semnificativă a frecvenței acceselor de cefalee cu intensitatea acceselor de
cefalee și durata fumatului la persoanele fără migrenă , iar la subiecții cu migrenă – doar cu
parametrul de tensiune art erială diastolică (Tabelul A . 7.7, Tabelul A 7.8).
Analiza de corelație a parametrului de frecvență a acceselor de cefalee stratificată după
sex a scos în evidență că la bărbați corelarea cu vîrsta , durata acceselor de cefalee, intensitatea
acceselor de cefalee, vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral, valoarea tensiunii arteriale
în debutul ischemiei, vîrsta de debut a cefaleei (T ab.3.8 ).
Tab. 3.8 . Analiza de corelație a frecvenței acceselor de cefalee la bărbați
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta -0.329 0.004
Vîrsta debut cefalee -0.399 0.000
Durata acceselor cefalee 0.358 0.001
Intensitate a acceselor cefalee 0.584 0.000
Vîrsta debut AVC -0.358 0.018
TA la debutul ischemie i -0.326 0.029

La femei frecvența acceselor de cefalee corelează statistic semnificativ cu vîrsta de
debut a cefaleei, durata acceselor de cefalee, intensitatea acceselor de cefalee, durata fumatului,
cantitatea de țigări fumate în zi, tensi unea arterială diastolică. Vîrsta de debut a cefaleei, durata
fumatului și cantitatea țigări/zi au semnificație negativă, adică odată cu creșterea lor are loc
scăderea frecvenței acceselor de cefalee (T ab.3.9 ).
Tab. 3.9. Analiza de corelație a frecvenței acces elor de cefalee la femei
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta debut cefalee -0.285 0.004
Durata acceselor cefalee 0.325 0.001
Intensitatea acceselor cefalee 0.485 0.000
Durata fumat -0.276 0.006
Cantitate fumat -0.297 0.003
TAD 0.222 0.037

78

După cum ne demonstrează această analiză , frecvența acceselor de cefalee corelează
pozitiv , în special , cu frecvența medicației și tensiunea arterială diastolică, ceea ce confirmă
studiile efectuate anterior și corelează negativ cu vîrsta persoanei, vîrsta de debut a cefaleei și
vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral, adică , cu cît vîrsta este mai tînără, cu atît
frecvența acceselor crește și invers , cu cît vîrsta de debut a cefaleei sau accidentului vascular este
mai avansată , cu atît frecvența acceselor este mai scăzută, ceea ce d ovedește rolul cefaleei în
dezvoltarea fenomenelor ischemi ce, în special la tineri.
Parametrul de intensitate a acceselor de cefalee corelează statistic semnificativ cu
frecvența acceselor de cefalee, intensitatea cefaleei înainte de ischemie , în timpul ischemiei, și
după ischemie, durata fumatului, greutatea co rporală, scala de dizabilitate Rankin, cantitatea de
S-nitrozotioli și PPOA (Tab.3.10 ).
Analiza stratificată după criteriul de prezență a migrenei a determinat că la subiecții fără
migrenă intensitatea acceselor de cefalee corelează statistic semnificativ cu frecvența acceselor,
scala de dizabilitate Rankin și PPOA (produși proteici de oxidar e avansată) (Tabelul A 7.9).
Tab. 3. 10. Analiza de corelație a parametrului intensitatea acceselor de cefalee în lotul general
Parametru Coeficient de corelație p
Frecvența acceselor 0.581 0.000
Intensitatea cefaleei înaintea ischemie i 0.455 0.000
Intensitate a cefaleei în timpul ischemie i 0.503 0.000
Intensitate a cefaleei după ischemie 0.243 0.013
Durata fumat ului -0.211 0.005
Greutate a corporală -0.176 0.020
Scala Rankin 0.275 0.014
S nitrozotioli 0.259 0.002
PPOA (produși proteici de oxidare avansată) -0.225 0.009

Analiza stratificată după criteriul de prezență a migrenei a determinat că la subiecții fără
migrenă intensitatea acceselor de cefalee corelează statistic semnificativ cu frecvența acceselor,
scala de dizabilitate Rankin și PPOA (produși proteici de oxidar e avansată) (Tabelul A 7.9).
La subiecții cu migrenă intensitatea acceselor de cefalee corelează cu intensitatea
acceselor de cefalee înainte și în timpul ischemiei (Tabelul A 7.10).
Analiza de corelație stratificată după criteriul de sex a demonstrat că la bărbați
intensitatea acceselor de cefalee corelează st atistic semnificativ cu vîrsta de debut a cefaleei,
durata acceselor de cefalee, frecvența acceselor de cefalee, intensitate a cefaleei înainte de
ischemie și în timpul ischemiei, cantitatea de trigliceride, cantitatea de S-nitrozotioli și PPOA
(Tab.3.11 ).

79
Astfel , corelația dintre intensitatea acceselor de cefalee și vîrsta de debut a cefalee i,
nivelul trigliceride lor și produși lor proteici oxidați are semnificație negativă.
Tab. 3.1 1. Analiza de corelație a parametrului intensitatea acceselor de cefalee la bărbați
Parametru Coeficient de corelație p
Vîrsta debut cefalee -0.462 0.000
Durata acceselor cefalee 0.615 0.000
Frecvența acceselor cefalee 0.584 0.000
Intensitate a cefalee i înainte ischemie 0.437 0.003
Intensitate a cefalee i în timpul
ischemiei 0.411 0.006
Trigliceride -0.327 0.014
S- nitrozotioli 0.343 0.008
PPOA -0.309 0.017
În subgrupa de femei intensitatea acceselor de cefalee corelează cu vîrsta de debut a
cefaleei, durata acceselor, frecvența acceselor, durata fumatului, cantitatea de țigări fumate în zi,
intensitatea cefaleei înainte de ischemie, în timpul ischemiei și după ischemie, greutatea
corporală, frecvența contracțiilor cardiace (T ab.3.12 ).
Tab. 3.12 . Analiza de corelație a parametrului intensitatea acceselor de cefalee la femei
Parametru Coeficient de corelație p
Vîrsta debut cefalee -0.603 0.000
Durata acceselor cefalee 0.466 0.000
Frecvența acceselor cefalee 0.485 0.000
Durata fumat ului -0.281 0.005
Intensitate cefalee înainte ischemie 0.466 0.000
Intensitate cefalee în timpul ischemiei 0.535 0.000
Intensitate cefalee după ischemie 0.277 0.005
Țigări fumate/zi -0.291 0.004
Greutate a corporală -0.208 0.039
FCC -0.337 0.038

Deci, intensitatea acceselor de cefalee la femei crește odată cu ma jorarea duratei și
frecvenței acces elor de cefalee, mai corelelănd, de asemenea, cu intensitatea cefaleei înaintea, în
timpul și după ischemie.
Parametrul vîrsta de debut a cefaleei corelează în lotul general cu durata acceselor de
cefalee, frecvența , intensitatea acceselor de cefalee, frecvența medicației, intensitatea cefaleei
înain tea și în timpul ischemiei, durata fumatului, vîrsta de debut a accidentului ischemic
cerebral, vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale, nivelul sanguin , cantitatea de S – nitrozotioli
(Tab.3.13).

80
Tab. 3.13 . Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut a cefaleei în lotul general
Parametru Coeficient de corelație P
Durata acceselor -0.359 0.000
Frecvența acceselor -0.342 0.000
Intensitatea acceselor -0.539 0.000
Frecvența medicației -0.350 0.000
Intensitatea cefalee înainte ischemie -0.224 0.022
Intensitate cefalee în timpul ischemie -0.307 0.002
Durata fumat ului 0.168 0.026
Vîrsta debut AVC 0.305 0.006
Vîrsta debut HTA 0.213 0.013
S-nitrozotioli -0.173 0.044

Pentru marea majoritate a parametrilor corelația are semnificație negativă, de unde
concluzia că, odată cu creșterea vârstei de debut a cefaleei , scade intensitatea acceselor,
frecvența și durata lor, intensitatea cefaleei în timpul ischemiei, c antitatea d e S-nitrozotioli,
crește doar vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral și vîrsta de debut a hipertensiunii
arteriale și invers: odată cu scăderea vârstei de debut a cefaleei , are loc creșterea i ntensității
acceselor, frecvenței și duratei lor , iar accidentul ischemic cerebral și hipertensiunea arterială
debutează la o vîrstă mai tînără a pacienților (Fig.3.19 ).

Fig. 3.19 . Corelația dintre vîrsta de debut a cefaleei și intensitatea acceselor de cefalee în lotul general.

Analiza stratificată după criteriul de prezență a migrenei a determinat că la subiecții fără
migrenă vîrsta de debut a cefaleei corelează cu vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral,
vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale și nivelul sanguin de colesterol (Tab. A 7.11) .
La subiecții cu migrenă vîrsta de debut a cefaleei corelează statistic semnificativ cu
istoricul de diabet zaharat și nivelul sanguin de trigliceride (Tab.3.14 ).
Tab. 3.14 . Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut a cefaleei la subiecții cu migrenă
Parametru Coeficient de corelație p
Istoric DZ 0.326 0.001
Trigliceride -0.270 0.032
Analiza de corelație stratificată după criteriul de sex a reliefat că la bărbați vîrsta de
debut a cefaleei corelează cu vîrsta persoanei, durata aurei, durata acceselor, frecvența și
intensitatea acceselor de cefalee, vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral și a
hipertensiunii arteriale (Tab. A.12 ).

81
La femei vîrsta de debut a acceselor de cefalee corelează statistic semnificativ cu
durata, frecvența și intensitatea acceselor de cefalee, durata fumatului, cantitatea de țigări fumate
pe zi, istoric ul de diabet zaharat și cantitatea de S -nitrozotioli (Tabelul A 7.13).

Fig. 3.20. Corelația dintre vîrsta de debut a cefaleei și intensitatea cefaleei stratificată după criteriul de
sex.
Figură dată evidențiază o corelație negativă dintre vîrsta de debut a cefaleei și intensitatea
acceselor. D eci, dacă cefaleea debutează la o vîrstă mai avansată , accesele au intensitate mai
scăzută, deoarece este vorba preponderent despre cefalee secundară (F ig. 3.20 ).
Parametrul frecvența medicației constată numărul de zile din lună în care persoana
consumă medicamente analgezice pentru jugularea acceselor de cefalee. Pentru a determina
parametrii care prezintă asocieri cu frecvența medicației , a fost efectuată analiza de corelație. S -a
constatat că în lotul general frecvența utilizării medicamentelor analgezice corelează statistic
semnificativ cu vîrsta de debut a cefaleei, durata acceselor de cefalee, frecvența acceselor de
cefalee și intensitatea lor, intensitatea cefaleei înainte de ischemie și în timpul ischemiei, durata
fumatului, frecvența contracțiilor cardiace, valoarea tensiunii arteriale în timpul ischemiei și
punctajul pe scala de dizabilitate Rankin (Fig. 3.21 ) (Tabelul A 7.14). .
După cum se vede din figură 3.22, relația dintre frecvența utilizării medicamentelor
analgezice și valoarea TA pe care o dezvoltă subiecții în timpul ischemiei , este cu semnificație
negativă, prin urmare odată cu creș terea zilelor de administrare a medicamente lor analgezice ,
scade valoare a tensiunii arteriale în timpul isch emiei ( Fig. 3.22)

Fig. 3.21. Corelația dintre frecvența medicației Fig. 3.22 . Corelația dintre frecvența
și frecvența acceselor de cefalee . medicației și valoarea TA.

Se păstrează corelația pozitivă dintre frecvența utilizării medicației și frecvența și
intensitatea acceselor de cefalee , ceea ce este relatat și în alte studii epidemiologice referitoare la

82
migrenă cronică și cefaleea de abuz medicamentos. Odată cu majorarea frecvenței utilizării
medicației analgezice , crește și gradul de dizabilitate al pacienților.
Pentru etapa ulterioară analiza de corelație a fost efectuată cu utilizarea stratificării dup ă
criteriul de prezență a migrenei la subiecții examinați . S-a determinat că la subiecții fără
migrenă frecvența utilizării medicamentelor analgezice corelează statistic semnificativ cu vîrsta
persoanei și frecvența acceselor de cefalee. La subiecții cu m igrenă acest paramenru corelează cu
frecvența acceselor de cefalee, intensitatea cefaleei înainte de ischemie, nivelul de colesterol,
tensiunea arterială diastolică, valoarea tensiunii arteriale în timpul ischemiei și nivelul de S –
nitrozotioli (fig. 3.23 ) (Tabelul A 7.15).
Analiza de corelație a fost efectuată prin stratificarea după criteriul de sex. S -a
demonstrat că la bărbați frecvența medicației corelează statistic semnificativ cu vîrsta persoanei,
vîrsta de debut a cefaleei, durata, frecven ța și intensitatea acceselor de cefalee, intensitatea
cefaleei în timpul ischemiei, vîrsta de debut a accidentului ischemic cerebral, greutatea corporală
și valoarea tensiunii ar teriale în timpul ischemiei (F ig. 3.24, Tabelul A 7.16).

Analiza de corelație a fost efectuată prin stratificarea după criteriul de sex. S -a
demonstrat că la bărbați frecvența medicației corelează statistic semnificativ cu vîrsta persoanei,
vîrsta de debut a cefaleei, durata, frecvența și intensitatea acceselor de cefalee, intensitatea
cefaleei în timpul ischemiei, vîrsta de debut a accidentului ischemic cerebral, greutatea corporală
și valoarea tensiunii ar teriale în timpul ischemiei (F ig. 3.24, Tabelul A 7.16).
La femei parametrul de utilizare a medicamentelor analgezice corelează statistic
semnificativ cu vîrsta de debut a cefaleei, durata, frecvența și intensitatea acceselor de cefalee,
intensitatea cefaleei înainte și în timpul ischemiei, durata fumatului și t ensiunea arterială
diastolică (Tabelul A 7.17).

Fig. 3. 23. Corelația dintre frecvența
medicației și frecvența acceselor de cefalee
stratificată după prezența migrenei . Fig. 3.24 . Analiza de corelație a frecvenței
medicației și frecvenței acceselor de cefalee
stratificată după sex.

83
Discuții:
Cefaleea este un simptom frecvent întîlnit în debutul accidentului vascular cerebral, fiind
raportată la 9.3% -38% dintre pacienți [141, 142]. Cefalee a persi stentă după AVC a fost
constatată doar în cîteva studii cu incidență de 10.8% – 23.3% în perioada de 2 ani după accident
[143, 144].
În studiul nostru 90% dintre subiecții cu migrenă preexistentă au prezentat cefalee în
debutul accidentului vascular ischemic și 70 % în debutul sind romului coronarian acut, ceea ce
confirmă rezultatele unor studii care au estimat că la migrenoși cefaleea în debutul ischemiei a
fost mai frecventă decît la cei cu alte tipuri de cefalee sau fără cefalee (Matias, 1975).
Un studiu prospectiv timp pe 3 ani a evaluat relația dintre cefalee și accidentul vascu lar
cerebral [141]. În studiu au fost incluși 222 de pacienți , supravegheați timp de 6 luni , apoi
reevaluați peste 3 ani. S -a demonstrat că 23% dintre subiecți au prezentat cefalee înainte de
AVC, 21% au raportat agravarea cefaleei după AVC, 30.8% nu au avut modificări în severitatea
acceselor înainte și după AVC , iar 48.1% au menționat că accese le au devenit mai ușoare în
intensitate după AVC . Chestionarul HIT – 6 a arătat că cefaleea a avut un impact sever în
25.5% din cazuri, substanțial -în 15.7% din cazuri, moderat -în 17.6% de cazuri și fără impact -în
de 41.2% cazuri. Cefalee de novo după AVC au dezvo ltat 11.7% dintre subiecți. Analiza a două
grupe de subiecți (cu cefalee de novo după AVC și fără) nu a anumite diferențe după factorii de
risc car diovasculari sau particularitățile AVC, cu excepția fibrilației arteriale , care a fost mai
puțin frecventă la cei ce au dezv oltat cefalee de novo după AVC( 11.8% vs. 13.4%, p=0.035).
Cefaleea de novo după AVC a fost asociată mai frecvent cu localizarea AVC în emisfera dreaptă
cerebrală în raport cu cea stângă (73.1% vs. 50.0%, p=0.027). Cefalee atribuită AVC au
prezentat doar 7.2% din pacienți , dintre care la 18.8% cefaleea a fost zilnică , iar la 81.2%
frecvența acceselor era de 2-14 zile pe lună. Durata acceselor a fo st mai mică de 1 oră la 18.8%
din subiecț i, mai puțin de 0 zi la 31.2%, 1 -2 zile -la 12.5% din pacienți . Cefaleea a fost bilaterală
în 43.8% din cazuri și unilaterală -la 56.2% din pacienți. R isc de a dezvolta cefalee atribuită AVC
au prezentat 17.3% dintre pacienții cu cefalee preexistentă și 4.1 % din subiecți fără cefalee
preexistentă [141].
În studiul nostru cefaleea prezentată de subiecți în debutul ischemiei se caracterizează
prin anumite particularități : cefaleea a apărut la o vîrstă mai avansată, cu istoric de cefalee mai
scurt, durata episodului cefalalgic, intensitatea și frecvența lui fiind mai mici, cu o localizare
preponderent bilaterală și caracter apăsător, ceea ce corespunde unui sindrom cefalalgi c
secundar .

84
La stratificarea subiecților cu cefalee (primară și secundară) și fără cefalee s -a determinat
că subiecții cu cefalee (indiferent de tip ) prezintă mai frecvent semne pronunțate de ateroscleroză
a vaselor magistrale, anamnestic cardiovascular agravat și dezvoltă un grad mai mare de
dizabilitate după accident vascular ischemic.
Aceste date coroborează studiile efectuate anterior , unde la subiecții cu cefalee și
migrenă , în special , sunt descrise profiluri cardiovasculare nefavorabile [59], istoric familial de
sindrom coronarian acut la vîrstă mai tânără de 60 de ani [59]. Studiul HUNT a demonstra t că
subiecții cu migrenă au o probabilitate mai mare de a avea un părinte cu fenomene ischemice
cardiovasculare [125], deși alte studii nu au determinat diferențe între subiecții cu migrenă cu
aură și fără pentru a dezvolta anamnestic de boli cardiovasculare [99].
Analiza de corelație efectuată în studiul dat a elucidat unele aspecte importante ale
particularităților de prezentare a sindromului cefalalgic la subiecții cu fenomen e ischemice
cerebrale și cardio vasculare. D in motivul design -lui tip caz -control, și nu de cohortă , nu putem
vorbi de cauzalitate , dar putem constata o asociere dintre variabile. Astfel , în acest studiu
frecvența aurei corelează pozitiv cu greutatea corporală și tensiunea arterială diastolică , în
special la femeile cu migrenă, ceea ce ne sugerează ideea că, odată cu creșterea greutății
corporale și TAD la feme ile cu migrenă , are loc majorarea frecvenței aurei , ce se asociază
acceselor de cefalee. Multe studii au demonstrat legătura bidirecțională dintre migrenă și
obezitate [106, 108], în special la femei, obezitatea fiind considerat ă un factor de cronicizare a
migrenei [90]. În studiul nostru f recvența aurei corelează negativ cu vîrsta de debut a
hipertensiunii arteriale și frecvența contracțiilor cardiace, ceea ce denotă , că cu cât este mai
mică vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale și FCC , cu atît crește frecvența aurei, în special la
femeile migrenoase.
Durata aurei este un factor de risc pentru evenimente le ischemice cerebrale și cardio –
vasculare și corelează pozitiv cu greutatea corporală și valoarea TA în timpul ischemiei la
subiecții cu migrenă, deci , o greutate corporală mai mare este asociată cu majorarea duratei
aurei, ceea ce poate determina valori tensionale mai ridicate în timpul AVC. Dur ata aurei
corelează negativ cu vîrsta de debut a hipertensiunii arter iale la subiecții migrenoși, at ît la bărbați
cît și la femei, deci cu cât mai tînără este persoana cînd debutează hipertensiunea arterială , cu
atît mai prelungită va fi aura. Legătura de cauzalitate nu poate fi determinată pentru a răspunde la
întrebarea: aura prelungită determină apariția precoce a hipertensiunii arteriale sau apariția
hipertensiunii la vîrstă tînără determină prelungirea aurei? Putem vorbi doar de asocierea acestor
factori și prezența unui posibil factor patogenic comun.

85
Un studiu recent a abordat asocierea dintre migrenă și hipertensiunea arterială și a
conchis că subiecții cu ambele patologii au risc cardiovascular avansat , iar patologiile se
influențează reciproc într -un mod nefavorabil [286].
În studiul nostru durata acceselor de cefal ee corelează cu intensitatea și frecvența lor.
Aceste date , corelate cu r ezultatele studiilor internaționale , sunt piloni de rezistență a tezei că,
odată cu creșterea în frecvență a accese lor de cefalee , are loc majorarea i ntensității și frecvenței
lor [58]. În studiul nostru pentru prima dată s -a constatat faptul că durata acceselor de cefalee
corelează c u gradul de dizabilitate Rankin , în special la femei. Studiile anterioare susțin că
accidentul vascular ischemic la subiecții cu migrenă de cele mai multe ori este tranzitoriu și nu
dezvoltă un grad înalt de dizabilitate [90]. Acee ași tendință se conturează și în corelația pozitivă
dintre intensitatea acceselor de cefalee , gradul de dizabilitate Rankin și frecvența medicației
analgez ice. Asemenea date nu sunt relatate în alte studii , efectuate anterior , și poa rtă un caracter
inovator. E le promovează ideea că, odată cu creșterea în intensitate și durată a acceselor de
cefalee și cu majorarea utilizării medicației analgezice , are loc intensificarea gradului de
dizabilitate , rezultat în urma accidentului vascular cerebral, în special la femei. Unii cercetători
înclină să creadă, că medicamentele antimigrenoase ( triptani, ergotamine ) pot genera sporirea
riscului fenomene lor ischemice [206]. În ce ne privește, pacienții nu administrau frecvent aceste
medicamente, de aceea accentuarea gradului de dizabilitate poate fi explicată p rin mecanismele
patofiziologice ale însuși accesului de migrenă , și nu prin influența me dicamentelor
antimigrenoase
3.4 Particularitățile de evoluție a le accidentului vascular cerebral la subiecții cu migre nă
și/sau alte tipuri de cefalee .
Pentru a cerceta particularitățile de evoluție a accidentului vascular cerebral la subiecții
examinași au fost selectați doar pacienții care au suportat AVC. Astfel , în analiză au fost
implicați 40 de subiecți cu accident vascular cerebral și migrenă (AVC+Mg ), 40 de subiecți cu
accident vascular cerebral și de cefalei (AVC +alte cef.) și 30 de subiecți cu accident vascular
cerebral fără cefalee în anamnestic (AVC fără cef alee).
Vîrsta medie a fo st de 51.88±9.84 ani în grupa AVC+Mg, 53.18±7. 15 ani în grupa AVC
+alte cef alei și 53.9± 7.35 ani în grupa AVC fără cefalee , fără diferențe statistice între grupe.
Grupele nu prezintă diferențe după parametrul de vîrstă și pot fi considerate omogene în baza
după acest ui parametru și se pretează analizei statistic e.
Hipertensiune arterială au prezentat 80% dintre subiecții grupei AVC +Mg, 85% dintre
subiecții grupei AVC+ alte cef alei și 86.7% dintre subiecții grupei AVC fără cef alee, fără
diferențe statistice între grupe (F ig.3.29 ). De butul hipertensi unii arteriale a fost ocazional, fără

86
manifestații clinice la 28.1% dintre subiecții grupei AV+Mg , la 76.5% dintre subiecții grupei
AVC+ alte cefalei și la 80.8% dintre subiecții grupei AVC fără cefalee , fiind statistic semnificativ
mai rar la pacienții cu AVC+Mg comparativ cu cei cu AVC+ alte cefalei (p<0.01, t=4.95) și cei
cu AVC fără cefalee (p<0.001, t=5.21). Debut ul HTA prin acces de cefalee a fost atestat la
15.6% dintre subiecții grupei AVC +Mg , la 2.9% dintre subiecții grupei AVC +alte cefalei și la
0% dintre subiecții grupei AVC fără cef alee, fiind st atistic semnificativ mai frecvent la subiecții
cu AVC+Mg comparativ cu cei cu AVC+ alte cefalei (p<0.05, t=2.00) și cei cu AVC fără cefalee
(p<0.001, t=2.71) (Fig. 3.25).

*p≤0.05
Fig. 3.2 5. Debutul hipertensiunii arteriale la subiecții investigați.

Debu tul HTA prin criză hipertensivă cu manifestări mixte (palpitații, roșeața
tegumentelor, somnolență etc.) a fost identifica t la 56. 3% dintre subiecții grupei AVC+Mg , la
20.6% dintre subiecții grupei AVC +alte cefalei și la 19.2% dintre subiecții grupului AVC fără
cefalee , fiind statistic semnificativ mai frecvent la subiecții cu AVC+Mg comparativ cu cei cu
AVC+ alte cefalei (p<0.001, t=3.52) și cei cu AVC fără ce falee (p< 0.001, t=3.48). Deci, la
pacienții cu AVC+Mg hipertensiunea arterială debutează preponderent prin criză hipertensivă și
prin acces de cefalee, iar la subiecții cu AVC+ alte cefale i și/sau fără cefalee debutul HTA era
preponderent ocazional, fără manifestări clinice (Fig. 3.25 ).
Tratament antihipertensiv administrează 67.5 % dintre pacienții grupei AVC +Mg , 78.8 %
dintre subiecții grupei AVC+alte cefalei și 53.6% dintre subiecți i grupei AVC fără cefalee,
statistic semnificativ mai puțini pacienți cu AVC fără cefalee (p<0.05, t=2.25). Subiecții cu AVC
fără cefalee administrează mai rar tratament antihipertensiv decît cei cu cefalee ( migrenă și/sau
alte tipuri de cefalee ), ceea ce înseamnă că prezența cefaleei determină administrarea
tratamentului antihipe rtensiv și , ca urmare , un management corect al HTA.
Simt valorile tensionale ridicate 66.7% dintre pacienții grupei AVC+ Mg, 67.6% dintre
subiecții grupei AVC+ alte cefalei și doar 26.9% dintre subiecț ii grupei AVC fără cefalee,
0,00%10,00%20,00%30,00%40,00%50,00%60,00%70,00%80,00%90,00%* *
*

87
statistic semnificativ mai puțini la subiecț i cu AVC fără cefale e comparativ cu cei cu AVC+Mg
(p<0.001, t=3.61) și AVC+ alte cefalei (p<0.001, t=3.71).
Conform altor factori de risc , cum ar fi: fumatul, diabetul zaharat, obezitatea, consumul
de alcool etc., nu au fost constatate diferențe statistic semnificative între grupe (Tabelul A 8.1).
Fibrilație atrială au prezentat 13.8 % dintre pacienții grupei AVC +Mg , 13.8% dintre
subiecții grupei AVC+alte cefalei și 36.4% dintre subiecț ii grupei AVC fără cefalee, statistic
semnificativ mai mulți pacienți cu AVC fără cefalee comparativ cu pacienții cu AVC+Mg
(p<0.05, t=2.18) și cei cu AVC+ alte cefalei (p<0.05, t=2.18) (F ig.3.26).

*p<0.05
Fig. 3.26. Factorii de risc cardiovasculari la subiecții examinați.
Semne de ater oscleroză a vaselor magistrale s-au depistat la 37.5 % dintre pacienții
grupului AVC+Mg, 25% dintre subiecții grupei AVC+ alte cef alei și 3.4% dintre subiecț ii
grupului AVC fără cefalee, statistic semnificativ mai rar la pacienții cu AVC fără cefalee
compara tiv cu pacienții cu AVC+Mg (p<0.001, t= 4.08) și cei cu AVC+ alte cefalei (p<0.01,
t=2.84) (Fig.3.26).
Cefalee în debutul ischemiei au prezentat 90% dint re pacienții grupei AVC +Mg , 57.5 %
dintre subiecții grupei AVC+ alte cefalei, statistic semnificativ mai frecvent la pacienții cu
AVC+Mg comparativ cu cei cu AVC+ alte cefalei (p<0.001, t=3.55).

*p<0.05
Fig. 3.27. Afectarea emisferială la subiecții investigați.
Examinarea prin imagistică cerebrală a demonstrat că afectarea emisferei drepte a fost la
87.5% din subiecții grupei AVC+Mg , 61.8 % dintre subiecții grupei AVC+ alte cef alei și 44.4%
dintre subiecț ii grupei AVC fără cefalee, statis tic semnificativ mai frecvent la subiecții cu
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
* *
0,00%10,00%20,00%30,00%40,00%50,00%60,00%70,00%80,00%90,00%*
*

88
AVC+Mg , comparativ cu subiecții cu AVC +alte cefalei (p<0.01, t=2.76) și cei c u AVC fără
cefalee (p<0.001, t=4.11). Afectarea emisferei stîngi a fost înregistrată la 12.5% dintre subiecții
grupei AVC+Mg , 38.2 % dintre subiecții grupei AVC+ alte cef alei și 55.6% dintre subiecț ii
grupei AVC fără cefalee, statistic semnificativ mai frecvent la subiecții cu AVC fără cefalee
comparativ cu subiecții cu AVC+Mg (p<0.01, t=2.76) și subiecții cu AVC+ alte cefalei (p<0.001,
t=4.11). S ubiecții cu AVC+Mg prezentau afectarea, preponderent, a emisferei drepte , iar cei fără
cefalee – a emisferei stîngi (Fig.3.27).

*p<0.05
Fig. 3.28. Scala de dizabilitate Rankin la subiecții investigați.
Analiza scalei de dizabilitate Rankin a demonstrat valori medii de 2.92±0.91 la subiecții
grupei AVC +Mg, 2.41±0.9 la subiecții grupei AVC+alte cefalei și 2.06±0.96 la subiecții
grupului AVC fără cefalee , fiind st atistic semnificativ mai înalte la subiecții cu accident vascular
cerebral și migrenă comparativ cu cei cu accident vascular cerebral și alte cefalei (p=0.045) și cei
cu accident vascular ce rebral fără cefalee (p=0.001) (F ig.3.28) [46].
Analiza pe grupe a subiecților cu AVC a relevat că nu sunt prezente diferențe între grupe
pentru principalii factori de risc cardiovasculari: tabagism, DZ, obezitate, HTA, etc. (Tabelul A
8.2).
Subiecții cu AVC+Mg au menționat că debutul hipertensiunii arteriale s-a manifestat
preponderent prin criză hipertensivă și acces de cefale i, simt valori tensionale ridicate mai
frecvent, mai des apar semne de ateroscleroză a vaselor magistrale, mai frecvent au avut cefalee
în debutul ischemiei, afectare preponderentă a e misferei cerebrale drepte și un grad crescut de
dizabilitate motorie , comparativ cu subiecții cu AVC+alte cefalei , care au prezentat un debut al
hipertensiunii preponderent ocazional și mai frecvent cefalee atribuită hipertensiunii arteriale.
Subiecții cu accident AVC fără cefalee au prezentat doar semne de afectare preponderentă a
emisferei cerebrale stîngi și fibrilație atrială, care p oate fi considerat factorul determinant al
apariției accidentului vascular în absența altor factori de risc cardiovasculari.
Pentru a evalua impactul factorilor de risc asupra evoluției accidentului vascular cerebral
subiecții lotului de studiu au fost str atificați conform prezenței sau absenței accidentului vascular
cerebral. În analiză au fost incluși 140 de subiecți „AVC negativ” și 110 subiecți „AVC pozitiv”.
00,511,522,53*

89
Vîrsta medie în grupa „AVC pozitiv” constituia 52.9±8.24 ani , iar în grupa „AV C negativ” a
fost de 52.79±6.65 ani, fără diferențe între grupe.
Au declarat că consumă des alcool 3.6% dintre subiecții „AVC negativ” și 12.7% dintre
pacienți „AVC pozitiv”, statistic semnificativ mai frecvent subiecții cu accident vascular cerebral
compar ativ cu cei fără accident vascular (p<0.05, t=2.56).
Ne-au informat că suferă de hipertensiune arterială 83.6% dintre subiecții „AVC pozitiv”
și 62.9% dintr e subiecții „AVC negativ”, statistic semnificativ mai mult pentru subiecț i cu
accident vascular cer ebral comparativ cu cei fără AVC (p<0.001, t=3.83) (F ig.3.29).
Fibrilație atrială s-a depistat la 17.4% dintre subiecții „AVC pozitiv” și la 2.6 % dintre
subiecții „AVC negativ”, statistic semnificativ mai frecvent la subiecții cu accident vascular
cerebral comparativ cu cei fără AVC (p<0.001, t=3.83) (F ig.3.29).

*p<0.05
Fig. 3.29. Factorii de risc cardiovasculari la subiecții cu/și fără accident vascular cerebral .
Din cele relatate putem menționa că subiecții cu accident vascular cerebral au mai
frecvent hipertensiune arterială, fibrilație atrială și anamnestic de consum de alcool, comparativ
cu subiecții fără accident vascular cerebral, fără diferențe pentru ceilalți factori de ris c
cardiovasculari cunoscuți.
Analiza prin regresie logistică.
Pentru a evidenția factorii care pot determina apariția accidentului cerebral acut la
subiecții supuși examinării, a fost efectuată analiza de regresie logistică. Această analiză
determină ce f actori numiți variabile independente pot influența apariția sau dezvoltarea unui
rezultat , cum ar fi accidentul vascular cerebral , numit variabilă dependentă. În cazul în care
variabila dependentă (AVC) este o variabilă categorială ce ia valo ri da/nu se utilizează metoda
regresie i logistice . Deoarece studiul efectuat este tip caz -control , și nu epidemiologic sau de
cohortă , rezultatul obținut nu ne vorbește de cauzalitate ( relație cauză -efect) , ci de asociere dintre
o variabilă dependentă și una sau mai multe variabile indepe ndente, sau de apartenența la o
0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00%fumatDZHTAaterosclerozăFibrilația
AVC + AVC -**

90
anume grupă. De exemplu , subiecții cu setul dat de valori independente pot mai probabil sa fie
AVC pozitiv i sau AVC negativ i.
Prima etapă în efectuarea unei analize de regresie este depista rea existenței unei legături
dintre variabila dependentă (AVC) și posibilele variabile independente ( de ex. HTA, DZ, FA,
fumat, obezitate, hipercolesterolemie etc.) prin metoda de corelație.
Tab. 3.30. Corelația parametrului accidentul vascular cerebral
Parametru Coeficient de
corelație (r) P
Migrenă cu aură 0.202 0.000
Consum alcool -0.179 0.005
Anamneză AVC 0.223 0.000
Anamneză SCA -0.154 0.015
HTA 0.223 0.000
Hipercolesterolemie 0.191 0.002
Fibrilație atrială 0.228 0.000
Aură vizuală 0.102 0.022
Greață 0.201 0.019
Aură fără cefalee 0.172 0.007
Cefalee HTA 0.140 0.021
Colesterol -0.142 0.048
AGE 0.348 0.000
Nitrați 0.222 0.002

Au prezentat corelație statistic semnificativă cu prezența accidentului vascular acut
următoarele variabile: diagnosticul de cefalee (MA, MO, alte cef., fără cefalee), prezența de aură
vizuală, prezența de aură fără cefalee, prezența de cefalee la debutul ischemiei, starea de greață ,
asociată accesului de cefalee, consumul de alcool, anamnesticul de fenomene ischemice
cerebrale, anamnesticul de fenomene ischemice coronariene, apariția HTA , prezența de cefalee
atribuită HTA, hipercolesterolemia, FA, nivelul de colesterol, AGE, nitrații (T ab.3.30).
Toate aceste variabile au fost introduse într -un model matematic de calcul al
probabilităților , ce identifică variabilele independe nte cel mai bine relaționat e cu variabila
dependentă și pot fi factori predictivi în apariția accidentului vascular acut. În modelul
matematic variabilele independente sunt introduse în trepte și doar acelea ce trec pra gul de
semnificație statistică .
Astfel a fost obținut un model matematic de combinare a variabilelor independente ce ar
putea prezice pînă la 80.4% din variabila dependentă (accidentul vascular cerebral).
În acest model au fost incluse următoarele variabile: anamneza de fenomene ischemice
cerebrale (B=1.40, OR=4.07, CI 95% [1.21 -13.69], p=0.023), apariția hipertensiunii a rteriale
(B=1.76, OR=5.82, CI 95% [1.97 -17.16], p=0.001), pr ezența cefaleei atribuite HTA ( B= – 2.04,
OR=0.13, CI 95% [0.043 -0.39], p=0.000), prezența fibrilației atriale ( B=3.75, OR=42.58, CI

91
95% [3.97 -45.69], p=0.002), prezența semnului asociat greață/vo mă a accesului de cefalee ( B= –
1.93, OR= 0.14, CI 95% [0.038 -0.55], p =0.005), consum rar de alcool ( B= – 2.64, OR=0.071, CI
95% [0.011 -0.46], p=0.00 6), istoric de diabet zaharat ( B=0.10, OR=1.11, CI 95% [1.00 -1.22],
p=0.034), migrenă cu aură ( B=2.09, OR= 8.13, CI 95% [2.16 -30.58], p=0 .002), alte tipuri de
cefalee ( B=3.07, OR=21.57, CI 95% [5.69 -81.65], p=0.000), AGE ( B=0.003, OR=1.003, CI
95% [1.00 -1.006], p=0.028). Toate aceste variabile independente doar împreună au valoare
predictivă asupra accidentului vascular cerebral la subiecții noștri , separat multe din aceste
variabile pierd din valoare predictivă cu excepția : anamnestic de fenomene ischemice cerebrale
(B=1.34, OR= 0.26, CI 95% [0.12 -0.57], p=0.001), apariția hipertensiunii arteriale (B=1.07,
OR=0.34, CI 95% [0.18 -0.62], p=0.001), prezența fibrilației atriale (B=2.83, OR=0.059, CI 95%
[0.008 -0.45], p=0.007), AGE (B=0.005, OR=1.005, CI 95% [1.0 03-1.008], p=0.000) (tab.3.31).
Tab. 3.31 . Analiză prin regresie logistică pentru parametrul accident vascular cerebral
PARAMETRU B OR 95% CI P
ANAMNEZA AVC 1.40 4.07 1.21-13.69 0.023
HTA 1.76 5.82 1.97- 17.16 0.001
CEFALEE HTA -2.04 0.13 0.043 -0.39 0.000
FIBRILAȚIE ATRIALĂ 3.75 42.58 3.97- 45.69 0.002
GREAȚĂ -1.93 0.14 0.038 – 0.55 0.005
CONSUM RAR DE ALCOOL -2.64 0.071 0.011 -0.46 0.006
ISTORIC DZ 0.10 1.11 1.00- 1.22 0.034
MIGRENĂ CU AURĂ 2.09 8.13 2.16 – 30.58 0.002
ALTE TIPURI DE CEFAL EE 3.07 21.57 5.69- 81.65 0.000
AGE 0.003 1.003 1.00- 1.006 0.028
Analiza prin regresie logistică a demonstrat, că în studiul de față efectuat apariția
accidentului vascular cerebral este asociat ă cu prezența hipertensiun ii arteriale, fibrilației atriale,
anamnestic ului de fenomene ischemice cerebrale, prezența migrenei c u aură, altor tipuri de
cefalee secundare , și AGE. Asocierea dintre accidentul vascular cerebral și consumul rar de
alcool, prezența cefaleei atribuite HTA ș i semnul asociat greață/vomă poartă semnificație
negativă , ceea ce înseamnă că sunt factori protectivi (odată cu creșterea variabilei independente
scade variabila dependență). Ex: cu cât este mai rar consumul de alcool , cu atît mai rar apare
accidentul vas cular cerebral și invers.
Analiză prin regresie liniară.
Un alt parametru ce determină particularitățile de evoluție a le accidentului cerebral
vascular la subiecții din studiul efectuat din obiectivul tezei este scala Rankin. Această scală
măsoară gradul de dizabilitate în viața cotidiană a subiectului cu deficit neurologic , rezultat în
urma suportării unui accident vascular cerebral. Studiul în cauză a demonstrat că subiecții cu
accident vascula r cerebral și migrenă prezintă valori mai înalte pe scala Rankin , în comparație cu
alte grupe de subiecți examinați, adică atestă un grad avansat de dizabilitate. Apare întrebarea :

92
care sunt factorii ce determină valoarea obținută pe scala Rankin a subiecților din s tudiu? Pentru
a răspunde la această întrebare , a fost realizată o analiză de regresie simplă , unde valoarea
obținută pe scala Rankin a fost considerată valoare dependentă , iar ceilalți parametri -valori
independente , ce ar putea influența valoarea dependent ă. Pentru a cunoaște care dintre parametrii
studiați ar putea fi considerați valori independente , a fost efectuată analiza de corelație
Tab. 3.32. Analiza de corelație a parametrul ui scala de dizabilitate Rankin
Parametru Coeficientul de corelație p
Migrena pozitiv 0.327 0.001
Aura 0.261 0.006
Aură fără cefalee 0.210 0.029
Intensitatea cefaleei 0.275 0.014
Frecvența medicației 0.241 0.033
Durata fumatului -0.205 0.033
Anamneza AVC 0.208 0.030
Vîrsta AVC -0.192 0.047
Ateroscleroza vaselor magistrale 0.281 0.003
Emisfera afectată -0.271 0.007
Bazinul circulației cerebrale -0.214 0.027
Această analiză a arătat că valorile obținute p e scala Rankin sunt asociate cu prezența
migrenei, prezența aurei, prezența aurei fără cefalee, cu intensitatea cefaleei declarate de pacient,
frecvența medicației analgezice măsurată în zile pe lună, durata fumatului, anamnesticul de
fenomene ischemice cerebrale, vîrsta de debu t a accidentului vascular cerebral, prezența
aterosclerozei vaselor magistr ale, emisfera afectată și bazinul c irculației cerebrale deteriorate
(Tab.3.32) .
A fost elaborat un model matematic , în care s-au introdus doar variabilele independente ,
ce au trecut pragul de semnificație statistică.
Tab. 3.33 . Analiză prin regresie simplă a parametrului scala de dizabilitate Rankin
Parametru R B p
Migrena 0.327 0.660 0.001
Aura 0.261 0.596 0.006
Aură fără cefalee 0.210 0.400 0.029
Intensitatea cefaleei 0.275 0.110 0.014
Frecvența medicației 0.241 0.043 0.033
Cefalee debut ischemie 0.238 0.471 0.013
Durata fumatului 0.205 -0.014 0.033
Anamneza AVC 0.208 0.482 0.030
Vîrsta AVC 0.192 -0.022 0.047
Ateroscleroza 0.281 0.642 0.003

Astfel, în model au au fost incluse următoarele variabile independente ce au influență
asupra gradului de dizabilitate a subiecților care au suportat accident vascular cerebral : prezența
migrenei (R= 0.327, B= 0.660, p=0.001), prezența aurei (R= 0.261, B= 0.596, p=0.006), prezența

93
aurei făr ă cefalee (R= 0.210, B= 0.400, p=0.029), intensitatea acceselor de cefalee (R= 0.275, B=
0.110, p=0.014), frecvența medicației analgezice (R= 0.241, B= 0.043, p=0.033), prezența
cefaleei în debutul fenomenelor ischemice (R= 0.238, B= 0.471, p=0.013), durat a fumatului (R=
0.205, B= – 0.014, p=0.033), anamneza fenomenelor ischemice cerebrale (R= 0.208, B= 0.482,
p=0.030), vîrsta de debut a accidentului v ascular cerebral (R= 0.192, B= -0.022, p=0.047),
semne de ateroscleroză a vaselor magistrale (R= 0.281, B= 0.642, p=0.003) (T ab. 3.33) .
Această analiză a demonstrat că prezența migrenei poate fi responsabilă de pînă la 32.7%
de cazuri de modificare în va loarea obținută pe scala Rankin; prezența aurei poate fi responsabilă
pînă la 26.1% din valoarea pe scala Rankin ; prezența aurei fără cefalee poate modifica pînă la
21% din valoare a obținută pe scala de dizabilitate, intensitatea acceselor de cefalee pot influența
pînă la 27.5% din scala de dizabilitate , iar modificar ea cu o uni tate a intensității generează la
creșterea cu 0.11 unități pe scala de dizabilitate . Frecvența medicației analgezice poate modifica
pînă la 24.1% din valoarea pe scala de dizabilitate , iar creșterea cu 1 zi a frecvenței medicației
conduce la creșterea cu 0 .043 unități pe scala Rankin ; prezența cefaleei în debutul fenomenelor
ischemice poate influența pînă la 23.8% din valoarea pe scala de dizabilitate, durata fumatului –
20.5%, anamneza fenomenelor ischemice cerebrale – 20.8%, vîrsta de debut a accidentulu i
vascular cerebral – 19.2%, semne le de ateroscleroză a vaselor magistrale – 28.1%. Valorile
parametrilor de durata a fumatului și vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral au
semnificație negativă, iar aceasta înseamnă că, odată cu creșterea valor ii independente , are loc
scăderea în variabila dependentă. C u creșterea vârstei de apariție a accidentului vascular cerebral ,
gradul de dizabilitate scade.
Așadar , prezența migrenei, a aurei, aurei fără cefalee, a cefaleei în debutul ischemiei,
intensitatea crescută a acceselor de cefalee și abuzul medicamentos, prezența fenomenelor
ischemice în anamneză și semnele de ateroscleroză a vaselor magistrale sunt factori care
determină creșterea gradului de dizabilitate la pacienții , cu AVC .
Analiza de corelație.
Pentru a elucida unele aspecte ale evoluției accidentului ischemic cerebral , a fost
efectuată analiza de corelație , ce permite depistarea asocierilor dintre variabile le continue.
Prima variabilă evaluată a fost vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral , ce
corelează statistic semnificativ cu vîrsta persoanei, vîrsta de debut a cefaleei, istoric ul de diabet
zaharat, vîrsta de debut a HTA, FCC, scala de dizabilit ate Rankin ( Tab. 3.34, F ig. 3.30 ).

94
Tab. 3.34 . Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut a accidentului vas cular cerebral în
lotul general
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta 0.931 0.000
Vîrsta debut cefalee 0.305 0.006
Istoric DZ 0.262 0.006
Vîrsta debut HTA 0.489 0.000
FCC 0.320 0.022
Scala Rankin -0.192 0.047
Analiza de corelație stratificată după criteriul de prezență a migrenei a constatat , că la
persoanele fără migrenă vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral corelează statistic
semnificativ cu vîrsta persoanei, vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale, greutatea corporală,
frecvența contracțiilor cardiace și vărsta la instal area menopauzei (Tabelul A 8.3).

La subiecții cu migrenă vîrsta de debut a AVC corelează cu vîrsta persoanei, vîrsta de
debut a HTA și istoricul de DZ ( Fig. 3.31 , Tabelul A 8.4).
Etapa ulterioară a analizei a inclus stratificarea subiecților după criteriul de sex. S -a
observat că la bărbați vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral corelează cu vîrsta
persoanei, vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale, vîrsta de debut a cefaleei, frecvența acceselor
de cefalee (Tabelul A 8.5).
La femei vîrsta de debut a AVC corelează statistic semnificativ cu vîrsta persoanei,
vîrsta de debut a HTA , nivelul colesterol ului, intensitatea cefaleei înainte de ischemie, istoric de
diabet zaharat, valoarea TAS (Fig.3.32 , Tabelul A 8.6).

Fig. 3.32 . Corelația dintre vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral și vîrsta persoane i stratificată
după sex.
Fig. 3.30 . Corelația dintre vîrsta
persoanei și vîrsta de debut a
AVC.
Fig. 3.31 . Corelația dintre vîrsta persoanei și vîrsta de
debut a AVC stratificată după prezența Mg.

95
Următorul parametru evaluat a fost valoarea obținută de către subiecți pe scala de
dizabilitate Rankin . S-a evidențiat o corelație statistic semnificativă cu frecvența medicației
analgezice , durata fumatului și vîrsta de debut a accidentului vascular cer ebral. Vîrsta de debut
a accidentului vascular cerebral corelează negativ cu valoarea obținută pe scala de dizabilitate
Rankin. L a apariția accidentului vascular cerebral la o vîrstă mai avansată dizabilitatea provocată
este mai mică , iar la cei mai tiner i dizabilitatea este mai pronun țată T ab.3.35 ).
Tab. 3.35. Analiza de corelație a parametrului scala Rankin în lotul general
Parametru Coeficient de corelație P
Frecvența medicației analgezice 0.241 0.033
Durata fumatului -0.205 0.003
Vîrsta debut AVC -0.192 0.047
Analiza de corelație stratificată după prezența migrenei a demonstrat că la subiecții fără
migrenă valoarea obținută pe scala Rankin corelează statistic semnificativ cu intensitatea
acceselor de cefalee, durata fumatului și greutatea corporală (Tabelul A 8.7).
Pentru subiecții cu migrenă valoarea obținută pe scala de dizabilitate Rankin corelează
statistic semnificativ doar cu greutatea corporală. Spre deosebire de subiecții fără migrenă , la cei
cu migrenă corelația dintre scala de dizabilitate Rankin și greutatea corporală are semnificație
negativă, ceea ce presupune implicarea altor factori în dezvoltarea accidentulu i vascular cerebral
și consecințelor lui la subiecții cu migrenă (Tabelu l A 8.8).
În baza analizei stratificate după sex s -a stabilit că scala Rankin la bărbați nu prezintă
corelații statistic semnificative, doar la femei se constată corelații cu durata acceselor de cefalee,
intensitatea cefaleei după ischemie, dur ata fumatului, cantitatea de țigări fumate, tensiunea
arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică, nivelul nitraților sangvini (Tabelul A 8.9).
Această analiză demonstrează o relație pozitivă dintre scala de dizabilitate Rankin și
durata acceselor de cefalee doar la femeile din lotul de studiu, dar nu și la bărbați.

Analiza factorilor de risc cardiovasculari cunoscuți.
A fost efectuată analiza de corelație a principalilor factori de risc cardiovasculari
cunoscuți în lotul de studiu.
Dintre factorii de risc cardiovasculari cunoscuți pentru prima etapă a fost evaluată
tensiunea arterială sistolică , factor independent pentru accident vascular cerebral.
Analiza a evidențiat că TAS corelează statistic semnificativ în lotul general cu isto ricul de
diabet zaharat, cu nivelul de colesterol și trigliceride, cu greutatea corporală, cu vîrsta și
tensiunea arterială în timpul ischemiei (cerebrale și coronariene) (Fig. 3. 33, Tabelul A 8.10).

96

Pentru etapa ulterioară analiza a fost efectuată cu stratificarea lotului conform
criteriului de prezență a migrenei care a demonstrat corelație dintre TAS și vîrsta pacienților,
nivelul de colesterol, TAD, vîrsta de debut a menopauzei și tensiunea arterială în timpul
ischemiei la subiecții fără migrenă. La cei cu migrenă TAS corelează statistic semnificativ cu
istoricul de diabet zaharat, vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale, greutatea corporală,
tensiunea arterială d iastolică, valoarea tensională în timpul ischemiei ( Fig. 3.34 , Tabelul A 8.11).
La stratificarea după criteriul de sex s -a determinat că la bărbați TAS corelează statistic
semnificativ cu greutatea corporală, tensiunea arterială diastolică și valoarea tensională în timpul
ischemiei , iar la femei -cu vîrsta , vîrsta de debut a AVC, istoric ul de DZ, vîrsta de debut a
HTA , nivelul de colesterol și trigliceride, greutatea corporală, tensiunea arterială diastolică,
valoarea tensională în timpul ischemiei și gradul de dizabilitate , măsurat pe scara Rankin ( Fig.
3.35, Tabelul A 8.12).

Următorul parametru evaluat a fost tensiunea arterială diastolică , care este un factor de risc
cardiovascular cunoscut , asociat frecvent cu prezența migrenei la unii pacienți. S -a demonstrat că
TAD corelează statistic semnificativ cu vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale, nivelul
trigliceride lor, greutat ea corporală și valoarea tensiunii arteriale în timpul ischemiei (Fig. 3.36 ,
Tabelul A 8.13).
Fig. 3.33 . Corelația parametului
TAS cu valoarea tensională în
timpul ischemiei în lotul general .
Fig. 3.34 . Corelația dintre parametrul TAS și
valoarea tensională în timpul ischemiei la subiecții
stratificați după criteriul de prezență a migrenei.
Fig. 3.35 . Corelația dintre p arametrul TAS și
valoarea tensională în timpul ischemiei la
subiecții stratificați după sex. Fig. 3.36 . Corelația parametrului TAD cu
valoarea tensiunii arteriale în timpul ischemiei.

97
Pentru etapa ulterioară lotul de studiu a fost stratificat după criteriul de prezență a
migrenei , ceea ce a demonstrat că la subiecții fără migrenă TAD corelează cu vîrsta de debut a
menopauzei și valoarea tensiunii arteriale în timpul ischemie i iar la cei cu migrenă corelează cu
frecvența aurei, frecvența acceselor de cefalee, vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale, nivelul
de trigliceride, greutatea corporală, tensiunea arteria lă sistolică, valoarea tensională în timpul
ischemiei (Tabelul A 8.14).
La stratificarea după sex s -a constatat că la bărbați TAD corelează stat istic semnificativ
cu nivelul de trigliceride, greutatea corporală, TAS și valoarea tensională în timpul ischemiei , iar
la femei corelează cu vîrsta , frecvența aurei, frecvența acceselor de cefalee, vîrsta de debut a
hipertensiunii arteriale, greutatea corporală, TAS , valoarea tensională în timpul ischemiei și
gradul de diza bilitate pe scala Rankin (Tabelul A 8.15).
Alt parametru investigat a fost greutatea corporală , cunoscut factor de risc
cardiovascular și de cronicizare a migrenei. În lotul general de studiu greutatea corporală
corelează statistic semnificativ cu tensiunea arterială sistolică și diastolică, valoarea tensiunii
arteria le în timpul ischemiei (Tab.3.38 ).
Tab. 3.38 . Analiza de corelație a parametrului greutatea corporală în lotul general
Parametru Coeficient de corelație P
TAS 0.252 0.000
TAD 0.246 0.000
HTA ischemie 0.241 0.004
A fost efectuată și analiza de corelație la subiecții stratificați după criteriul de prezență a
migrenei , prin care s-a demonstrat că persoanele fără migrenă greutatea corporală corelează
statistic semnificativ cu vîrsta de debut a accidentului vascular cerebral și vîrsta de debut a
hipertensiunii arteriale, nivelul de trigliceride, valoarea tensională în timpul ischemiei și gradul
de dizabilitate rezultat pe scala Rankin , comparativ cu subiecții cu migrenă , la care greutatea
corporală corelează cu frecvența aurei, durata a urei, vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale,
tensiunea arterială sistolică și diastolică și scala de dizabilitate Rankin (T ab. 3.39 ).
După cum se vede din tabel , la femei greutatea corporală corelează cu mai mulți
parametri , inclusiv atribuiți acceselor de cefalee , cum sunt : intensitatea și durata acceselor de
cefalee și frecvența aurei. C orelația dintre greutatea corporală și vîrsta de debut a accidentului
vascular și a hipertensiunii arteriale sunt cu conotație negativă . Cu creșter ea în greutate ,
accidentul vascular și hipertensiunea arterială debutează la o vîrsta mai tînără.

98
Tab. 3.39 . Analiza de corelație a parametrului greutatea corporală la subiecții stratificați
după c riteriul de prezență a migrenei
Parametru Coeficient de corelație P
fără migrenă
Vîrsta debut AVC -0.318 0.007
Vîrsta debut HTA -0.347 0.000
Trigliceride 0.253 0.005
HTA ischemie 0.245 0.017
Scala Rankin 0.287 0.017
cu migrenă
Frecvența aurei 0.283 0.035
Durata aurei 0.260 0.049
Vîrsta debut HTA 0.254 0.037
TAS 0.443 0.000
TAD 0.420 0.000
Scala Rankin -0.355 0.025

Stratificarea după criteriul de sex a permis concluzia că la bărbați greutatea corporală
corelează statistic semnificativ cu vîrsta de debut a hiper tensiunii arteriale, nivelul de
trigliceride, tensiunea arterială sistolică și diastolică , iar la femei corelează cu frecvența aurei,
durata și intensitatea acceselor de cefalee, vîrsta de debut a hipertensiunii arteriale, nivelul de
trigliceride, tensiun ea arterială sistolică și diastolică, valoarea tensiona lă în timpul ischemiei
(Tabelul A 8.16).
Nivelul de trigliceride corelează statistic semnificativ cu greutatea corporală, tensiunea
arterială sistolică și diastolică, valoarea t ensională în timpul ischemiei (F igura 3.37, Tabelul A
8.17).

Stratificarea după criteriul de prezență a migrenei ne-a determinat să concluzionăm că la
subiecții fără migrenă nivelul trigliceride lor sanguini corelează statistic semnificativ cu greutatea
corporală și valoarea tensională în timpul ischemiei , iar la cei cu migrenă – cu vîrsta de debut a
cefaleei și tensiunea arterială diastolică (Tabelul A 8.18).
Fig. 3.37 . Core lația pozitivă dintre nivelul
de trigliceride și greutatea corporală … Fig. 3.38 . Core lația pozitivă dintre nivelul de
trigliceride și tensiunea arterială sistolică .

99
Etapa ulterioară a presup us stratificarea după criteriul de sex , care a constatat că la
bărbați nivelul trigliceride lor corelează cu intensitatea acceselor de cefalee, greutatea corporală și
TAD , iar la femei -cu nivelul de colesterol ului sanguin , greutatea corporală, TAS și valoarea TA
în timpul ischemiei ( Fig.3.38 , Tabelul A 8.19).
Nivelul de colesterol este, de asemenea , un factor de risc cardiovascular recunoscut ce
corelează statistic semnificativ c u durata fumatului și numărul de țigări fumate pe zi, nivelul de
trigliceride și tensiunea arterială sistolică (Tabelul A 8.20).
Stratificarea după criteriul de prezență a migrenei a demonstrat că la subiecții fără
migrenă colesterolul corelează cu mai mulți parametri: vîrsta persoanei, vîrsta de debut a
cefaleei, durata fumatului, cantitatea de țigări fumate în zi, cantitatea de trigliceride, tensiunea
arterială sistolică , iar la cei cu migrenă -doar cu nivelul de trigliceride (Tabelul A 8.21).
Stratificarea după sex a demonstrat corelații statistic semnificative a parametrului nivelul
de colesterol doar la femei cu vîrsta persoanei, cantitatea de țigări fumate în zi, vîrsta de debut a
accidentului vascular cerebral și a hipertensiunii arteriale, nivelul de trigliceride și tensiunea
arterială sistolică ( Fig. 3.39 , Tabelul A 8.22). .

Fig. 3.39 . Corelați a parametrului nivelul de colesterol la femei .

Analiza de corelație a demonstrat că vîrsta de debut a accidentului ischemic cerebral
corelează cu vîrsta de debut a cefaleei, gradul de dizabilitate rezultat corelează cu durata
acceselor de cefalee, prezența fumatului, valoarea TAS și TAD , în special la femeile cu migrenă.
Aceste date ne sugerează ideea că apariția și dezvoltarea accidentului ischemic vascular este
asociată cu prezența factorilor de risc convenționali , dar și cu prezența acceselor de cefalee.

Discuții: La subiecții cu migrenă accidentul vascular cerebral poate surveni în două situații
majore: la distanță de accesul de migrenă și î n timpul accesului de migrenă ( ictus migrenos).
Conform Clasificării Internaționale a Tulburărilor Cefalalgice , criteriile pe ntru ictus ul migrenos
sunt foarte rigide , din care motiv accidentele vasculare cerebrale ce se produc la subiecții cu
migrenă fără aură nu se includ frecvent în criterii. Milhaud și coautorii (2001) au efectuat un
studiu amplu al aspectelor de evoluție a accidentului vascular cerebral la subiecții cu migrenă
[287].

100
Cercetarea efectuată de noi abordează aceeași problemă din perspectiva unui studiu caz –
control , din care motiv nu putem vorbi de cauzalitate , ci doar de o asociere dintre variabile.
Analiza rea lizată a demonstrat că la subiecții din studiul nostru accidentul vascular cerebral
debutează la o vîrsta mai tînără la subiecții cu migrenă și prezintă mai frecvent în debutul
afecțiunii acces de cefalee.
În studiul lui Milhaud și col. [287] subiecț ii cu migrenă au prezentat acces de cefalee
în debutul accidentului vascular cerebral mai frecvent decît lotul de control (62% vs. 37%), în
special cu localizare frontală (27% vs. 14%) ș i difuză (20% vs. 9%). În grupa subiecților cu AVC
3.7% sufereau de mi grenă, 15.8% erau mai tineri de 45 de ani și 2.1% mai în vîrsta de 45 de ani.
Dintre subiecții cu migrenă pînă la 29.3% din cei ce sufereau de AVC erau mai tineri decît 35
ani. Predominau femeile (23%) comparativ cu 8.2% de bărbați în grupa de pînă la 45 de ani și,
respectiv , 3.5% vs. 1.2% cu vîrsta mai mare de 45 de ani. Factorii de risc prezentați de subiecții
cu migrenă și AVC au fost consumul de contraceptive orale la femeile cu vîrsta mai mică de 45
de ani comparativ cu lotul de control făr ă migrenă. După 45 de ani la femeile cu migrenă și AVC
comparativ cu AVC , fără migrenă , s-au determinat mai rar hipertensiune arterială , anamnestic de
boli cardiovasculare și fumat.
În studiul nostru , de asemenea , predomină femeile tinere , iar printre pri ncipalii factori de
risc cardiovasculari doar prezența semnelor de ateroscleroză a vaselor magistrale atinge
semnificație statistică în grupa subiecților cu migrenă și prezența fibrilației atriale la cei fără
cefalee, de unde și concluzia că fibrilația atrială poate fi factorul cel mai important ce
condiționează apariția accidentului vascular cerebral la subiecții fără cefalee și ateroscleroza
vaselor majistrale la subiecții cu migrenă.
Analiza topografiei accidentului vascular cerebral a relevat faptul că la cei cu migr enă și
AVC mai tineri de 45 de ani mai frecvent este afectat teritoriul cerebral posterior, PICA și
talamusul , comparativ cu cei fără migrenă sau mai în vîrsta de 45 de ani [287]. Alte studii , de
asemenea , au determinat că la subiecții c u migrenă leziunile ischemice apar mai frecvent în
teritoriul circulator posterior , AVC fiind mai frecvent de cauză nedeterminată și de tip lacunar.
[48, 90].
În studiul realizat de noi analiza rezultatelor imagistic ii cerebrale a determinat o afectare
preponderentă a emisferei cerebrale drepte , cauzele de apariție i AVC fiind de etiologie
neelucidată sau at erotrombotice.
Studiul lui Milhaud șu col . [287] ne informează că evoluția accidentului vascular cerebral
la 1 lună a fost favorabil ă la 73% dintre migrenoși , comparativ cu 63% la cei fără migrenă. Acest
studiu a demonstrat că accidentul vasc ular cerebral se poate produce în pînă la 36% de cazuri la

101
subiecții cu migrenă fără aură. Un alt studiu , al lui Rist și au torii (2010) ne relatează că subiecții
cu migrenă au deficit motor , măsurat cu ajutorul scal ei Rankin , modificat mai ușor , comparativ
cu cei fără migrenă [75].
În studiul nostru subiecții cu accident vascular cerebral și migrenă asocia tă au prezentat
valoari majorate pe scala Rankin, deci manifestă un grad sporit de dizabilitate , rezultat în urma
fenomenului ischemic. Analiza de regresie simplă a parametrului Scala de dizabilitate Rankin a
dovedit că gradul de dizabilitate este asociat cu prezența migrenei, prezența aurei în debutul
acceselor de cefalee și în debutul ischemiei, prezenț a aurei fără cefalee, prezența cefaleei în
debutul ischemiei int ensitatea acceselor de cefalee și frecvența utilizării medicației analgezice.
Gradul de dizabilitate se asociază cu factorii de risc cardiovasculari convenționali , cum ar fi :
anamnestic de boli cardiovasculare, prezența de ateroscleroză și vîrsta de debut a accidentului
vascular cerebral.
Aceste date c adrează cu principalele studii internați onale , care menționează că afectarea
substanței albe la migrenoși se intensifică odată cu majorarea frecvenței acceselor de cefalee
[81] și este mai p ronunțată la subiecții cu migrenă cu aură , comparativ cu cei fără aură , iar aura
prelungită și frecventă este echivalentă cu fenomene ischemice tranzitorii [16].

3.5 Particularitățile ale sindromului coronarian acut la subiecții cu migren ă și/sau alte tipuri
de cefalee.
Pentru a stud ia particularitățile ale sindromului coronarian acut la subiecții investigați s -a
recurs la analiza statistică doar a subiecților cu sin drom coronarian acut repartizati pe grupe. În
analiză au fost incluși 40 de pacienți cu sindrom corona rian acut și migrenă (SCA+Mg ), 40 de
pacienți cu sindrom coronarian acut și alte tipuri de cefalee ( SCA +alte cefalei ) și 30 de pacienți
cu sindrom coronarian acut fără cefalee (SCA fără cef alee).
Vîrsta medie a constituit 53.93±6.63 ani în grupa SCA+Mg, 52.95±5.65 ani în grupa
SCA +alte cefalei și 54.7±7. 82 ani în grupa SCA fără cef alee, fără diferențe statistic
semnificative între grupe.
Greutatea corporală medie în grupa SCA+Mg a fost 80.47±12.23 kg, în grupa SCA+alte
cefalei – 88.57±13.86 kg , iar în grupa SCA fără cefalee – 82.53±15.83 kg, fiind statistic
semnificativ mai crescut la subiecții cu SCA+ alte cefalei , comparativ cu grupa cu SCA fără
cefalee (p=0.031).
Prezintă hipertensiune arterială 77.5% dintre subiecții grupei SCA+Mg, 87.5% în grupa
SCA+alte cefalei și 53.35 % în grupa SCA fără cefalee , fiind statistic semnificativ mai scăzut la

102
subiecții cu SCA fără cefalee , comparativ cu subiecții SCA+Mg (p<0.05, t =6.26) și subiecții cu
SCA+ alte de cefalei (p<0.001, t=4.33) (F ig.3.40 ).
Vîrsta de debut a HTA a fost de 43.41±8.77 ani în grupa SCA+Mg , 42.88±9.6 ani în
grupa SCA+ alte cef alei și 50.62±6.03 ani în grupa SCA fără cef alee, fiind statistic semnificativ
mai mare la subiecții cu SCA fără cefalee comparativ cu subiecții cu SCA+Mg (p=0.024) și
subiecții cu SCA+ alte cefalei (p=0.013). L a subiecții cu sindrom coronarian acut și cefalee
(migrenă și/sau alte tipuri de cefalei) hipertensiunea arterială debutează la o vîrsta mai tînără ,
comparativ cu cei fără cefalee.
Fumează 30% dintre subiecții din grupa SCA+Mg, 57.5% în grupa SCA+alte cefalei și
56.7 % în grupa SCA fără cef alee, fiind statistic s emnificativ mai scăzut în grupa subiecților cu
SCA+Mg comparativ cu cei cu SCA+a lte cefalei (p<0.05, t=2.58) și cei cu SCA fără cefalee
(p<0.05, t=2.30). După parametrii durata fu matului și cantitatea de țigări fumate pe zi diferențe
între grupe nu au fost constatate (Fig.3.40 ).

*p<0.05
Fig. 3.40 . Factorii de risc cardiovasculari la subiecții cu sindrom coronarian acut repartizați pe grupe.

Prezintă semne de ateroscleroză a vaselor magistrale 42.5% în grupa SCA +Mg, 25.6% în
grupa SCA+alte cefalei și 13.3% în grupa SCA fără cefalee, statistic se mnificativ mai mulți apar
în grupa spacienților SCA+Mg și migrenă pură, comparativ cu grupa cu SCA fără ce falee
(p<0.01, t=2.92) (Fig.3.40).
Anamnestic de fenomene ischemice coronariene au prezentat 30% din subiecț ii grupul ui
SCA +Mg, 20% în grupa SCA+alte cefalei și 10 % în grupa SCA fără cefalee, statistic
semnificativ mai mulți în grupa subiecților cu SCA+Mg , comparativ cu cei cu SCA fără ce falee
(p<0.05, t=2.20) (F ig.3.41 ).
HTAfumatAterosclerozaDZAnamnestic SCA
SCA fără cef SCA+alte cef SCA+MG****

103
Cefalee în debutul ischemiei au prezentat 70% din pacienți în grupa SCA +Mg, 40 % – în
grupa SCA +alte cef alei și 0% în g rupa SCA fără cefalee, statistic semnificativ mai mulți la
subiecți i cu SCA +Mg , comparativ cu subiecții cu SCA+alte cafalei (p<0.01, t=2.82) (F ig. 3.45) .
Cefalee în angor pectoral au prezent at 23.1% din subiecți în grupa SCA +Mg , 7.5% în
grupa SCA+alte cafalei și 0 % în grupa SCA fără cef alee, statistic semnificativ mai mulți în
grupa cu SCA +Mg , comparativ cu cei cu SCA+alte cefalei (p<0.05, t=1.78) (F ig. 3.41).

*p<0.05
Fig. 3.41 . Cefaleea la subiecții cu sindrom coronarian acut.

Aură la debutul ischem iei au prezentat 25.6% în grupa SCA +Mg, 15% în grupa SCA
+alte cefalei și 0 % în gr upa SCA fără cef alee, statistic semnificativ mai mulți în grupa pacien –
ților cu SCA+Mg , comparativ cu cei cu SCA+alte tipuri de cefalei (p<0.001, t=3.70) (F ig. 3.41).
Analiza paciențilot cu SCA , repartizati pe grupe , a demonstrat că subiecții cu SCA +Mg
prezintă mai frecvent semne de ateroscleroză p eriferică, mai frecvent manifestă cefalee și aură în
debutul ischemiei, cefalee în timpul angorului pectoral, de asemenea mai frecvent se remarcă la
ei anamnestic de fenomene coronariene , dar mai puțin fumează , comparativ cu subiecții cu
sindrom coronarian acut fără cefalee. Subiecții cu sindrom coronarian acut și cefalee asociată
(migrenă și/sau alte tipuri de cefalee) mai frecvent prezintă hipertensiune arterială, semnalează
că simt valorile crescute tensionale și la ei hipertensiunea arterială debutează la o vîrsta mai
tînără , comparat iv cu subiecții cu sindrom coronarian acut fără cefalee.
Pentru a evalua impactul factorilor de risc cardiovasculari , în apariția SCA a fost
efectuată o analiză stratificată după criteriul de prezență a SCA . În analiză au fost incluși 110
pacienț i cu sindr om coronarian acut „ SCA pozitiv” și 140 de pacienți fă ră sindrom coronarian
acut „SCA negativ”.
Vîrsta medie în grupa „SCA pozitiv” a fost de 53.78±6.63 ani , compar ativ cu 52.09±7.86
ani în grupa „SCA negativ”, fără diferențe statistic semnificative între grupe.
Fumează 47.3% dintre subiecții grupei „SCA poziti v” comparativ cu 30.7% în grupa
„SCA negativ” , statistic semnificativ mai mulți subiecț i cu SCA (p<0.01, t=2.69). Cantitatea de
0%10%20%30%40%50%60%70%
SCA+MG SCA+alte cef SCA fără cef
Cefalee ischemie Cefalee angor Aură ischemie**

104
țigări fumate a fost mai m are la subiecții „SCA pozitiv” comparativ cu cei „SCA negativ”, fiind
de 30.49±18.98 țigări pe zi vs. 22.60±12.72 țigări pe zi, respectiv p=0.023.
Fibrilație atrială prezintă 4.3% dintre subie cți din grupa „SCA pozitiv” com parativ cu
14.3% în grupul „SCA negativ ”, statistic semnificativ mai mulți pacienți cu SCA , comparativ cu
cei fără sindrom coronarian acut (p<0.01, t=2.82).
Valorile tensionale sistolice în d ebutul ischemiei au fost 141.07 ±38.61 mmH g la subiecții
„SCA pozitiv” , comparativ cu 162.7 2 ±22.84 mmHg la subiecții „SCA negativ”, (p=0.014).
Deci, subiecții cu sindrom coronarian acut sunt mai frecv ent fumători, prezintă mai rar
fibrilație atrială și valorile tensionale sistolice în debutul ischemiei au fost mai scăzute față de
subiecții fără SCA .
Analiză prin regresie logistică.
Pentru a evalua particularitățile a le sindromului coronarian acut la subiecții cu migrenă
și/sau alte tipuri de cefalee , a fost efectuată analiz a prin regresie logi stică. Această analiză
permite să stabili m care sunt factorii c e determină apariția sindromului coronarian acut la
subiecții noștri. Din motivul că studiul nostru este de tip caz -control , și nu epidemiologic , la
generalizarea rezultatelor vorbim despre asociere , nu despre cauzalitate. Sindromul co ronarian
acut este numit variabila dependentă , iar variabilele ce ar putea influența această variabilă sunt
numite variabile independente .
În scopul determinării posibilelor variabile independente a fost efectuată o analiză de
corelație. În urma acestei analize , s-a observat că prezintă diferite grade de asociere cu
următoarele variabile: diagnosticul de cefalee, prezența fumatului, durata fumatului, cantitatea de
țigări fumate pe zi, anamnesticul de fenomene ischemice cerebrale, anamnesticul de fenomene
ischemice coronariene, hipercolest erolemie, FA, S -nitroizotioli, AAT, nitriții ( Tab.3.40 ).
Tab. 3.40. Analiza de corelație a parametrului sindrom coronarian acut
Parametru Coeficientul de corelație (r) P
Migrenă 0.238 0.000
Fumat 0.139 0.028
Durata fumatului 0.184 0.004
Numărul de țigări fumate/zi 0.200 0.002
Anamneza AVC -0.125 0.048
Anamneza SCA 0.243 0.000
hipercolesterolemie 0.115 0.017
Fibrilație atrială -0.171 0.007
S-nitrozotioli -0.202 0.005
Nitriți -0.155 0.032
AAT 0.160 0.028

105
Toate aceste variabile au fost incluse într -un model matematic în mod treptat, doar acele
variabile care au trecut pragul de semnificație statistică. Astfel, în model au întrat doar
variabilel e cu cel mai mare impact asupra apariției sindromului coronarian acut, fiind
responsabile de 64.7% din modificarea variabilei dependente (SCA). S -a demonstrat că sunt
asociate cu apariția sindromului coronarian acut următoarele variabile independente:
anamnesticul de fen omene ischemice cerebrale (B= -1.184, OR=0.306, C I 95% [0.106 -0.887],
p=0.029), anamneză de fenomene ischemice coronariene (B= 1.918, OR=6.810, CI 95% [2.062 –
22.48], p=0.002), fibrilație atrială (B= – 2.59, OR=0.074, CI 95% [0.007 -0.751], p=0.028), S
nitroizotiolii ( B= – 0.321, OR=0.725, CI 95% [0.588 -0.894], p=0.003), nitriții (B= – 0.029,
OR=0.971, CI 95% [0.945 -0.998], p=0.038), alte tipuri de cefalee ( B= – 1.178, OR=0.308, CI
95% [0 .110-0.863], p=0.025) ( Tab. 3.41 ).
Această analiză ne-a confirmat teza că apariția sindromului coronarian acut la subiecții
din studiul dat este asociată cu anamnesticul de fenomene ischemice cerebrale și coronariene,
fibrilație atr ială, alte tipuri de cefalee, S -nitroizo tioli, nitriți.
Tab. 3.41 . Analiz ă prin regresie logis tică a parametrului sindrom coronarian acut
Parametru B OR 95% CI p
Anamnestic AVC -1.184 0.306 0.106 -0.887 0.029
Anamnestic SCA 1.918 6.81 2.062 -22.48 0.002
Fibrilație atrială -2.59 0.074 0.007 -0.751 0.028
Alte cefalei -1.178 0.308 0.110 -0.863 0.025
S nitrozotioli -0.321 0.725 0.588 -0.894 0.003
nitriți -0.029 0.971 0.945 -0.998 0.038
Cu excepția anamnesticului de fenomene ischemice coronariene toate celelalte variabile
independente sunt cu valoare negativă. P rezența lor scade gradul de probabilitate a apariției
sindromului coronarian acut. Pentru a confirma această ipoteză este nevoie de un studiu mai
detaliat tip cohortă.
Discuții:
Cefale ea și fenomenele ischemice cardiace. Cefaleea , ca eveniment major de prezentare a
infarctului de miocard , este foarte rară , dar a fost raportată în cîteva studii [145]. Într-un studiu
de 150 de persoane cu angină pectorală 6% au manifestat cefalee concomitentă [146]. Conform
Clasificării Internaționale a Tulburărilor Cefalalgice, criteriile pentru cefaleea cardiacă includ:
cefalee agravată de exercițiu, ,,acompaniată ” de greață și fenomene ischemice coronariene, ce se
ameliorează la tratamentul SCA. Studii anterioare au evidențiat că cefaleea poate apărea nu
numai în timpul efortului fizic , dar și în repaus [148-152, 288]. Conform acestor studii
caracteristicele cefaleei cardiace po t fi diferite : unilaterală sau bilaterală, localizată sau iradiată,
asociată sau fără cu durere retrosternală, ce se ameliorează la tratamentul ischemiei coronariene
fără recurențe , cu excepția cazurilor de reocluzie. Pentru migren ă se păstrează același scenariu și

106
este greu de determinat dacă fenomenul ischemic cardiac este cauza unui acces de migrenă sau
cauzat de migrenă [145]. Sunt cîteva teorii ce ar explica mecanismul cefaleei cardiace: căile
aferente ce transmit durerea de la inimă converg în regiu ni ale sistemului nervos cen tral, ce
primesc informații de la diferite regiuni somatice [147, 289, 290], fenomenele ischemice
coronariene provoacă scăderea debitului cardiac , ce poate duce la creșterea presiunii intra –
craniene, ceea ce poate explica cefaleea la tuse, efort fizic și activitate sexuală [147, 289],
cefaleea este determinată de eliberarea de mediatori proinflamatori (bradikinină, serotonină,
adenozină) , ce cauzează vasodilatație.
În prezentul studiu au fost abordați subiecți cu sindrom coronarian acut și migrenă
asocia tă sau alte tipuri de cefalei secundare , printre care și cefalee a cardiacă. Din cauza
dificultăților de stabilire a diagnosticului cert de cefalee cardiacă și designului retrospectiv al
studiului , acest tip de cefalee nu a putut fi descris separat. Subiecții au putut să -și reamintească
dacă au avut sau nu cefalee în debutul fenomenelor ischemice cardiace. S -a constatat că subiecții
cu sindrom coronarian acut și migrenă asociată au prezentat mai fre cvent cefalee în debutul
fenomenelor ischemice, ase mănător cu subiecții din grupa cu accident vascular cerebral descris
mai sus. De asemenea , au prezentat mai frecvent aură asociată cefaleei din debutul fenomenelor
ischemice cardiace și cefalee ce acompan iază angorul pectoral.
Acest e rezultate nu au confirmare în studii internaționale din simplu motiv că nu au fost
evaluate particularitățile de prezentare a pacienților cu SCA și migrenă. Un studiu clinic , realizat
în Republica Moldova , a constatat că mig rena poate fi un factor de risc netradițional pentru
sindrom coronarian acut , iar migrenoșii fiind mai puțin afectați de hipertensiune anterior unui
sindrom coronarian acut și tendința unui profil cardiovascular mai alterat [64].
În m area lor majoritate studiile au confirmat asocierea dintre migrenă , în special migrena
cu aură , și fenomene ischemice cardiace , printre care : infarct de miocard, angină pectorală, deces
prin boală ischemică coronariană, revascularizare coronariană [81].
Nici un studiu anterior nu a abordat problema evoluției sindromului coronarian acut la
subiecții cu migrenă, studiul nostru fi ind de pionierat în acest domeniu.
În studiul nostru s -a determinat că la subiecții cu sindrom coronarian acut și migrenă
prezintă mai frecvent s emne de ateroscleroză a vaselor periferice, mai des suferă de
hipertensiune arterilală, prezintă mai frecvent cefalee în debutul ischemie i cardiace , mai rar
prezintă fibrilație atrială , comparativ cu pacienții cu sindrom coronarian acut cu alte/fără cefalee .

107
Concluzii la capitolul 3.
1. În studiul curent l a pacienții cu migrenă, accidentul vascular cerebral debutează la o vîrstă
semnificativ mai tânără , în comparație cu pacienții fără migrenă, indic înd un posibil rol
agravant al migrenei asup ra proceselor patofiziologice i mplicate în dezvoltarea ictusului
ischemic cerebral.
2. Cercetarea noastră a constatat l a pacienții din grupa accident vascular cerebral și migrenă aură
vizuală – ,,scotoame’’ semnificativ mai frecvent, comparativ cu pacienții din grupa sindrom
coronarian acut și migrenă , precum și cu cei din grupa migrenă pură .
3. În cercetarea curentă l a pacienții cu accident vascular cerebral și migrenă s-a observat
semnificativ mai frecvent cefalee la debut, în timpul și după accident cerebral ischemic ,
comparativ cu pacienții din grupa cu accident vascular cerebral și alte cefalei. Pacienții din
grupa sindrom coronarian acut și migrenă au prezentat statistic semnificativ mai frecvent
cefalee în debutul ischemiei, comparativ cu pa cienții din grupa sindrom coronarian acut și alte
cefalei .
4. La pacienții cu migrenă , indiferent de prezența sau absența accidentului vascular cerebral sau a
sindromului coronarian acut s-a stabilit o afectare aterosclerotică a vaselor magistrale (artera
carotidă comună, artera carotidă internă, artera cerebri media), statistic semnificativ mai
frecventă (36.8%), în comparație cu pacienții cu alte cefalei și fără cefalee (16,2%, p <0.01).
5. Cercetarea dată a stabilit că la pacienții cu a ccident vascular cerebral și migrenă, standardizați
conform bazinului vascular afectat, s-a evidențiat un grad de dizabilitate motorie (după scala
Rankin) semnificativ mai mare, în comparație cu pacienții cu accidentul vascular cerebral și
alte cefalei , precum și față de pacienții din g rupa accidentul vascular cerebral fără cefalee .
6. Lateralizare preponderent pe dreapta a acceselor de cefalee s -a constatat la pacienții din grupa
cu accid ent cerebral ischemic și migrenă, comparativ cu pacienții din grupa cu sindrom
coronarian acut și migrenă , fiind statistic sem nificativ mai frecvent în grupa cu accident
vascular cerebral și migrenă , comparativ cu grupa cu sin drom coronarian acut și migrenă .
7. În studiul nostru e xaminarea prin imagistică cerebrală a demonstrat ca la pacienții din grup a cu
accident vascular cerebral și migrenă a predominat afectarea statistic semnificativ mai
frecventă a emisferei drepte (87.5%), î n raport cu pacienții din grupa accident vascular
cerebral și alte cefalei și în grupa pacienților cu accident vascular cerebral fără cefalee .
8. La pacienții cu accident vascular cerebral și migrenă hipertensiunea arterială a debutat prin
criză hipertensivă , comparativ cu pacienții din grupa cu accident vascular cerebral și alte
cefalee , precum și cu pacienții din grupa cu accident vascular cerebral fără cefalee .

108
9. La pacienții din grupa cu sindrom coronarian acut și cefalee (migrenă și alte cefalei)
hipertensiunea arterială debutează la o vîrstă mai tî nără, semnificativă statistic, co mparativ cu
pacienții din grupa sindrom coronarian acut fără cefalee .
10. Rezultatele cercetării clinnice ne -a determinat să conchidem ca prezența migrenei, a aurei,
aurei fără cefalee, a cefaleei în debutul ischemiei, intensitatea mai mare a acceselor de cefalee
și abuzul medicamentos, prezența fenomenelor ischemice în anamneză și semnele de
ateroscleroză a vaselor magistrale conduc la un grad de dizabilitate motorie mai înalt la
pacienții, care au suferit accid ent vascular cerebral, ceea ce presupune prezența unor aspecte
necunoscute în patofiziologia migrenei. Însuși prezența migrenei e ste cauza unei dizabilitați
mai mari .
11. În cercetarea noastră analiza prin regresie logistică a demonstrat că apariția sindromului
coronarian acut este asociată cu anamnesticul de fenomene ischemice cerebrale și coronariene,
fibrilație atrială, alte tipuri de cefalee, valorile serice de S -nitroizotioli, nitriți. Cu excepția
anam nesticului de fenomene ischemice coronariene, toate celelalte variabile independent e sunt
cu valoare negativă și prezența lor scade gradul de probabilitate a apariț iei sindromului
coronarian acut.

109
4. REZULTATELE STUDIULUI BIOCHIMIC AL DI SFUNCȚIE I ENDOTELIALE,
STRESULUI OXIDATIV ȘI ACTIVITĂȚII ANTIOXIDANTE TOTALE LA SUBIECȚII CU
MIGRENĂ ȘI FENOMENE ISCHEMICE
4.1 Particularitățile disfuncției endoteliale la subiecții cu migrenă și fenomene ischemice
(cerebrale și/sau cardiace).
Disfuncția endotelială poate fi evaluată prin mai multe metode invazive sau non –
invazive, cît și biochimice. Disfuncția endotelială este un factor de risc cardiovascular. Este o
condiție patologică caracterizată prin afectarea vasodilatației endotel ial – dependentă, datorită
scăderii biodisponibilității factorilor vasodilatatori și creșterea disponibilității factorilor
vasoconstrictori endoteliali. Principalul factor vasodilatator eliberat de en doteliu este NO (oxidul
nitric). D in motivul că se desco mpune în cîteva secunde și nu poate fi detectat, atunci se
evaluează factorii lui de descompunere: nitriții (NO ³ -) și nitrații (NO ² -). În circulația sanguină
nitriții sunt transformați de către hemoglobină în nitrați. Alte substanțe ce pot fi evaluate în serul
sanguin sunt S – nitrozotiolii – un grup de compuș i considerați rezervor endogen circulant de NO,
ce acționează ca vasodilatatori și donori de NO. Astfel s căderea nivelului factorilor vasodilatatori
(nitriți/nitrați, S -nitrozotioli) sunt semne indire cte de disfuncție endotelială.
În cercetarea noastră ne -am propus să investigăm compușii oxidului nitric: S –
nitrozotioli, nitrați, nitriți). De asemenea am investigat produșii obținuți în urma stresului
oxidativ: AGE (Advanced glycation end products) – produse rezultate din glicarea proteinelor
sau lipidelor (µM/L); AOPPs (Advanced oxidation protein products) – produse rezultate din
oxidarea avansată a proteinelor (µM/L); DAM (dealdehida malon ică) – aldehidă rezultată din
degradarea acizilor polinesaturați (µM/L), fiind marke r de peroxidare și stres oxidativ; cît și
activitatea antioxidantă totală (AAT) măsurată în procente sau mM/L.
Pentru prima etapă analiza parametrilor derivaților de NO a fost efectuată pentru 8 grupe
de cercetare ce au inclus 30 de pacie nți din grupa AVC +Mg, 30 de pacienți din grupa AVC +alte
cefalei, 20 de pacienți din grupa AVC fără cef alee, 30 de pacienți din grupa SCA +Mg, 30 de
pacienți din grupa SCA+alte cefale i, 20 de pacienți SCA fără cef alee, 15 pacienți din grupa
migrenă pură și 15 subiecți de control (sănătoși) .
Parametrul de S -nitrozotioli a avut valo area de 2.28±1.23 µM/L în grupa AVC +Mg,
2.29±1.34 µM/L în grupa AVC +alte cef alei, 4.77±1.43 µM/L în grupa AVC fără cef alee,
2.64±1.03 µM/L în grupa SCA+Mg , 3.08±1.48 µM/L în grupa SCA+alte cef alei, 1.96±1.28
µM/L în grupa SCA fără cef alee, 3.08±1.35 µM/L în grupa migrenă pură și 3.86±1.50 µM/L la
subiecții de control. Cea mai mare valoare au obținut -o subiecții din grupa cu accident vascular
cerebral fără cefalee , comparativ cu gr upa AVC +Mg (p=0.000), cu grupa AVC+ alte cef alei

110
(p=0.000), grupa SCA+Mg (p=0.000), grupa SCA+ alte cef alei (p=0.000), SCA fără cef alee
(p=0.000) și grupul cu migrenă pură (p=0.000) , dar nu și comparativ cu lotul de control.
Lotul de control are valori de S -nitrozotioli mai mari comparativ cu grupul AVC+ alte
cefalei (p=0.007), grupa AVC+Mg (p=0.019) și grupa SCA fără cefalee (p=0.001).
Această analiză ne d emonstrează că în toate grupele de pacienți valorile de S -nitrozotioli
sunt mai scăzute , comparativ cu grupa de contr ol sănătoși cu excepția grupei cu AVC fără
cefalee, dar diferența nu atinge semnif icație statistică. Aceasta e o dovadă că toate grupele de
pacienți au rezerve scăzute de S -nitrozotioli, biodisponibilitate micșorată de NO , care este
vasodilatatorul principal endogen , ce ar sugera indirect prezența unei disfuncții endoteliale.
Valoarea nitriților în ser a fost de 80.15±5.21 µM/L în grupa AVC +Mg , 81.29±7.14
µM/L în gr upa AVC +alte cef alei, 79.31±3.86 µM/L în grupul AVC fără cef alee, 79.50±6.11
µM/L în grupul SCA+Mg 78.80±6.16 µM/L în grupul SCA+ alte cef alei, 80.48±4.30 µM/L în
grupa SCA fără cef alee, 77.46±6.40 µM/L în grupa migrenă pură și 90.80±12.27 µM/L la
subiecții de control. Valoarea cea mai mare s-a constatat la subiecții de control , comparativ cu
subiecții cu AVC+Mg (p=0.000), pacienții cu AVC+alte cefale i (p=0.000), subiecții cu AVC
fără cefalee (p=0.000), subiecții cu SCA+Mg (p=0.000), subiecții cu SCA+alte cefalei
(p=0.000), ca și cei cu SCA fără cefalee (p=0.000), subiecții cu migrenă pură (p=0.000).
Valoarea nitraților în ser a fost de 22.45±10.64 µM/L în grupa AVC +Mg, 24.81±22.30
µM/L în grupa AVC +alte cef alei, 18.79±5.32 µM/L în grupul AVC fără cef alee, 22.37±10.25
µM/L în grupa SCA +Mg , 18.24±6.00 µM/L în grupa SCA+ alte cef alei, 20.23±7.31 µM/L în
grupa SCA fără cef alee, 26.02±17.20 µM/L în grupa migrenă pură și 33.67±13.37 µM/L la
subiecții de control. Valoarea cea mai mare de nitrați s-a constata la subiecții de control ,
deosebindu -se statistic semnificativ comparativ cu subiecții cu AVC fără cefalee (p=0.024) și
pacienții cu SCA+alte cef alei (p=0.006).
Pentru o evaluare detaliată a parametrilor disfuncției endoteliale au fost efectuate cîteva
analize de stratificare. Pentru prima etapă printre subiecții lotului de studiu au fost selectați doar
cei cu migrenă și repartizați pe grupe pentru analiză.
Au fost incluși în analiză 30 de pacienți din grupa AVC +Mg , 30 de pacienți din grupa
SCA+ Mg și 15 pacienți cu migrenă pură. Valorile S – nitrozotiolilor, nitraților și nitriților au fost
comparate între ele (Tab. 4.1). S-a demonstrat că subiecții c u accident vascu lar cerebral și
migrenă au valoarea cea mai mică de S -nitrozotioli comparativ cu subiecții cu SCA+Mg
(p=0.000) și migrenă pură (p=0.000 ). Valorile parametrilor nitriți și nitrați nu prezintă diferențe
statistic semnificative între grupe.

111
Tab. 4.1 . Valorile derivaților NO la subiecții cu migrenă r epartizați în grupe de investigare
Parametru AVC +Mg
(30p) SCA+ Mg
(30p) Migrenă pură
(15p) P
S-nitroizotioli 2.28±1.23 2.64±1.03 3.08±1.35 ´, 1/3= 0.0000
nitrați 80.15±5.21 79.50±6.11 77.46±6.40
nitriți 22.45±10.64 22.37±10.25 26.02±17.20

Analiza stratificată a subiecților cu migrenă – 75 de pacienți „migrenă -pozitiv”
comparativ cu 115 fără migre nă „migrenă -negativ” , a evidențiat că cei cu migrenă prezintă valori
de S- nitrozotioli mai scăzute , comparativ cu subiecții ce nu prezintă migrenă ( 2.64±1.48 µM/L
grupa „migrenă -pozitiv” vs. 3.58± 1.59 µM/L grupul „migrenă -negativ”, p=0.000). Valorile
pentru nitrați și nitriți nu prezintă diferențe statistic semnificative (Tabelul A 9.1).
Astfel , subiecții cu migrenă prezintă valori statistic semnificative mai scăzute comparativ
cu cei fără migrenă pentru S -nitrozotioli, adică rezerve scăzute de NO circulant.
Pentru etapa ulterioară subiecții din lotul de studiu au fost repartizați în patru grupe după
prezența cefaleei și tipul ei. În analiză au fost incluși 55 de pacienți fără cefalee, 45 de pacienți
cu migrenă cu aură, 30 de pacienți cu migrenă fără aură și 60 de pacienți cu alte tipuri de cefalee.
Valo area S -nitrozotiolilor în grupa subiecților fără cefalee a fost de 3.58±1.62 µM/L, grupa
migrenă cu aură – 2.57±1.43 µM/L, grupa migrenă fără a ură – 3.57±1.57 µM/L și grupa de
subiecți cu alte tipuri de cefalee a fost de 2.84±1.61 µM/L, statistic semnificativ mai scăzut ă la
subiecții cu MA, comparativ cu cei fără cefalee (p=0.003) și cei cu MO (p=0.016). Valor ile
pentru nitrați și nitriți n-au manifestat diferențe statistic semnific ative (Tabelul A 9.2).
Analiza ulterioară a inclus 135 de pacienți cu cefalee în grupa „cefalee -pozitiv” și 55 de
pacienți fără cefalee în grupul „cefalee -negativ”. Valoarea pentru S -nitrozotioli a fost de 2.59
±1.52 µM/L în grupul „cefalee -pozitiv” comparativ cu 3.18±1.59 µM/L î n grupul „cefalee –
negativ” statistic semnificativ mai scăzut ă la cei cu cefalee , comparativ cu cei fără cefalee
(p=0.020). Valoarea nitraților a fost de 74.69±11.16 µM/L în grupa „cefalee -pozitiv” ,
comparativ cu 79.66±6.23 µM/L în grupa „cefalee -negativ”, fiind s tatistic semnificativ mai
scăzută la cei cu cefalee , comparativ cu cei fără cefalee (p=0.003). Valorile pentru nitriți nu
prezintă diferențe statistic semnificative (Tabelul A 9.3).
Etapa următoare a inclus examnarea a 44 de pacie nți cu migrenă cu aură în grupa
„migrenă cu aură pozitiv” și 146 de pacienți „migrenă cu aură negativ”. Valoarea de S –
nitrozotioli a fost de 2.83±1.54 µM/L în grupa „migrenă cu aură pozitiv” comparativ cu
3.60±1.6 4 µM/L în grupul „migrenă cu aură negativ”, fiind statistic semnificativ mai scăzut ă la
subiecții cu migrenă cu aură , comparativ cu ceilalalți pacienți ( p=0.005). Valoarea nitraților a
fost de 77.63±8.81 µM/L în grupa „migrenă cu aură pozitiv” , comparativ cu 80.18 ±5.75 µM/L

112
în grupa „migrenă cu aură negativ”(p=0.026). Valorile pentru nitriți nu prezintă diferențe statistic
semnificative (Tabelul A . 9.4).
Pentru etapa ulterioară din lotul de studiu au fost selectați subiecții cu AVC repartizați
în grupe: 30 de pacienți cu AVC+Mg , 30 de pacienți cu AVC+alte cefalei și 20 de pacienți cu
AVC fără cefalee. Valoarea de S -nitrozotioli a fost de 2.28±1.23 µM/L în grupa AVC+Mg ,
2.29±1.34 µM/L în g rupa AVC+ alte cef alei și 4.77±1.4 3 µM/L în gru pa AVC fără cefalee, fiind
statistic semnificativ mai mare la subiecții cu AVC fără cefalee , comparativ cu cei cu AVC+Mg
(p=0.000) și subiecții cu AVC+alte cefalei (p=0.000). Valorile pentru nitrați și nitriți nu prezintă
diferențe statistic semnificative între grupe (Tab.4.2).
Tab. 4.2. Valorile derivaților NO la subiecții stratificați după prezența AVC ischemic
Parametru AVC+Mg
N=30p AVC+ alte cefalei
N=30p AVC fără
cefalee N=20p
P
S-nitroizotioli 2.28±1.23 2.29±1.34 4.77±1.43 ´, 1/3= 0.000
Nitrați 80.15±5.21 81.29±7.14 79.31±3.86 >0.05
Nitriți 22.45±10.64 24.81±22.30 18.79±5.32 >0.05

Subiecții cu accident vascular cerebral și cefalee asociată (migre nă și/sau alte tipuri de
cefalee ) prezintă valori scăzute de S -nitrozotioli , comparativ cu cei cu accident vascular cerebral
fără cefalee.
Stratificarea subiecțilo r în pacienți cu accident vascular cerebral și cei fără accident
vascular cerebral a determinat introducerea în analiză a 80 de pacienți cu accident vascul ar
cerebral în grupa „AVC pozitiv” și 110 fără acci dent vascular cerebral în grupa „AVC negativ”.
Valoarea pentru S -nitrozotioli și nitriții nu prezintă diferențe statistice între grupe. Valoarea
nitraților a fost de 76.66±9.42 µM/L la subiecții grupei „AVC po zitiv” , comparativ cu
80.37±5.73 µM/L la subiecții „ AVC negativ”, fi ind statistic semnificativ mai scăzut ă la subiecții
cu accident vascular , față de cei fără AVC (p=0.002) (Tabelul A 9.5).
Subiecții care au suportat accident vascular cerebral pre zintă valori scăzute de nitrați,
comparativ cu cei fără accident vascular cerebral.
Analiza ulterioară a selectat din lotul general doar subiecți ce au suportat SCA ,
repartizați în grupe de cercetare. În investigație au fost implicati 30 de pacienți cu SCA+Mg , 30
de pacienți cu SCA+ alte cefalee și 20 de pacienți cu SCA fără cefalee. Valorile pentru S –
nitrozotioli a u fost de 2.64±1.03 µM/L în grupa SCA+ Mg, 3.08±1.48 µM/L în grupa SCA+ alte
cefalei, 1.96±1.28 µM/L în grupa SCA fără cefalee, fiind mai mare la subiecții cu SCA+alte
cefalei , comparativ cu cei cu SCA fără cefalee (p=0.010) (Anexa 9, tab. 9.6).

113
La stratificarea subiecților în cei cu și fără sindrom coronarian acut s -au obținut două
grupe: 80 de pacienți în grupa „SCA po zitiv” și 110 pacienți în grupa „SCA negativ”. Valoarea
de S–nitrozotioli a fost de 2.63±1.33 µM/L în grupa „SCA pozi tiv” și 3.28±1.71 µM/L în grupa
„SCA negativ”, fiind s tatistic semnificativ mai mică la subiecții cu sindrom coronarian acut ,
comparativ cu cei fără (p=0.005). Valoare a de nitriți a fost de 20.29±8.24 µM/L în grupa ,,SCA
poziti v” și 24.45±15.73 µM/L în grupa „SCA negativ ’’, fiind statistic semnif icativ mai mică la
subiecții cu sindrom coronarian acut (p=0.038). Valoarea pentru nitrați nu a realizat diferențe
statistic semnificative (Tabelul A 9.7).
Analiza efectuată a demonstrat valori scăzute de S -nitrozotioli, nitriți și nitrați la
subiecții cu cefalee, în special MA, la cei care au suportat AVC și SCA și subiecții care îmbină
ambele patologii – accident vascular cerebral și migrenă asociată. Valorile scă zute de compuși ai
NO sunt semne indirecte de disfuncție endotelială.
Tab. 4.3. Analiza de corelați e a parametrului de valoare a S -nitrozotiolilor în lotul general
Parametru Coeficient de corelație (r) P
Migrena pozitiv 0.287 0.000
Aura 0.196 0.007
Cefalee 0.167 0.021
Migrena cu aura 0.204 0.005
Migrena fără aură 0.147 0.043
Fumat -0.189 0.009
Cantitatea fumatului -0.228 0.002
Durata fumatului -0.198 0.006
Alcool 0.159 0.029
Hipercolesterolemie 0.218 0.003
SCA -0.205 0.005
Vîrsta debut cefalee -0.173 0.044
Durata acceselor 0.229 0.007
Intensitatea acceselor 0.259 0.002
Pentru a evalua factorii ce pot fi asociați cu derivații oxidului nitric , s-a recurs la
efectuată o analiză de corelație. S -a stabilit că S – nitrozotiolii corelează statistic semnificativ cu:
prezența migrenei, prezența aurei, prezența oricărui ti p de cefalee, migrena cu aură, migrena fără
aură, fumat ului, cantitatea de țigări fumate pe zi, durata fumatului, consum ul de alcool, prezența
de hipercolesterolemie, prezența de sindrom coronarian acut, vîrsta de debut a cefaleei, durata
acceselor de cef alee și intensitatea acceselor (T ab. 4.3, F ig. 4.1, 4.2).
După cum se vede din tabel , corelația dintre nivelul de S-nitrozotioli și fumat, prezența
SCA și vîrsta de debut a cefaleei au conotație negativă, iar odată cu creșterea acestor parametri
are loc scăderea cantității de S –nitrozotioli în sîngele pacienților. Prezența migrenei, în special
cu aură , determ ină creșterea cantității de S –nitrozotioli , ceea ce sugerează rolul NO în
dezvoltarea accesului de cefalee și corelează cu durata și inten sitatea acceselor.

114

Pentru etapa ulterioară analiza de corelație a fost efectuată cu stratificarea lotului după
criteriul de prezență a migrenei. S -a determinat că la subiecții fără migrenă valoarea S –
nitrozotioli coreleaz ă stat istic semnificativ cu numărul de țigări fumate în zi și valoarea
colesterol ului, iar la subiecții cu migrenă corelează cu frecvența utilizării medicației analgezice
(Tab. 4.4 , Figura 4.3, 4.4) .
Tab. 4.4 . Analiza de corelație a valorii S nitrozotiolilor la subiecții stra tificați după prezența migrenei
Parametru Coeficient de corelație P
fără migrenă
Numărul de țigări fumate/zi -0.222 0.017
Colesterol -0.199 0.049
cu migrenă
Frecvența medicației -0.254 0.028

Pentru toți parametrii evaluați corelația atinge semnificație statistică , dar cu sens negativ,
deci la creșterea utilizării medicației analgezice scade cantitatea de S -nitrozotioli în sînge și ,
respectiv , biodisponibilitatea oxidului nitric, cel mai cunoscut vasodilatator (fig. 4.5) .

Fig. 4.1. Corelația dintre valoarea S –
nitrozotiolilor și durata acceselor de
cefale e în lotul general de cercetare. Fig. 4.2. Corelația valorii S -nitrozotiolilor cu intensitatea
acceselor de cefalee la subiecții din lotul general.

Fig. 4.3. Corelația negativă dintre valoarea S –
nitrozotiolilor și cantitatea de țigări fumate în
zi la subiecții fără migrenă Fig. 4.4. Corelați a negativă dintre valoarea S – nitrozotiolilor și
cantitatea de colesterol la subiecții fără migrenă din lotul de
studiu

115
Pentru etapa ulterioară analiza de corelație a fost efectuată prin stratificarea subiecților
din lotul general de studiu conform criteriului de sex. S -a constatat că la bărbați valoarea S –
nitrozotiolilor corelează statistic semnificativ cu intensitatea acceselor de cefalee, durata
fumatului, cantitatea de țigări fumate în zi, valoarea TAS (T ab. 4.5 , Fig. 4.6, 4.7).
Tab. 4.5 . Analiza de corelație a S-nitrozotiolilor la bărbați
Parametru Coef icient de corelație P
Intensitatea acceselor 0.343 0.008
Durata fumatului -0.238 0.031
Cantitate fumat -0.275 0.012
TAS 0.330 0.004

La femei valoarea S -nitrozotiolilor corelează statistic semnificativ cu vîrsta de debut a
cefaleei, durata acceselor de cefalee, cantitatea de țigări fumate în zi, frecvența contracțiilor
cardiace și valoare a tensiunii arterial e în timpul ischemiei (T ab. 4.6 , Fig. 4.8, 4,9).
Tab. 4.6 . Analiza de corelație a valorii S -nitrozotiolilor la femeile din lotul de studiu
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta debut cefalee -0.242 0.035
Durata acceselor 0.264 0.021
Cantitatea fumat -0.212 0.027
FCC -0.295 0.044
HTA ischemie 0.343 0.008

Fig. 4.5. Corelația negativă dintre
valoarea S -nitrozotiolilor și frecvența utilizării
medicației analgezice la subiecții cu migrenă.

Fig. 4.6 . Corelația valorii S -nitrozotiolilor cu
intensitatea acceselor de cefalee la bărbații din
lotul de studiu.
Fig. 4.7 . Corelația dintre valoarea S -nitrozotiolilor și
TAS la bărbați.

116

Pentru etapa ulterioară lotul general de studiu a fost stratificat după categorii de vîrsta :
pînă la 45 de ani și după 45 de ani. S -a determin at că pînă la 45 ani valoarea S -nitrozotiolilor
corelează statistic semnificativ cu vîrsta de debut a HTA și greutatea corporală , iar după 45 de
ani – cu vîrsta de debut a cefaleei, durata și intensitatea acceselor de cefalee, durata fumatului și
cantitatea d e țigări fumate în zi (T ab. 4.7 , Fig. 4.10).
Tab. 4.7 . Analiza de co relație a parametrului S -nitrozot ioli în lotul stratificat după categorii de
vîrstă
Parametru Coeficient de corelație P
pînă la 45 ani
Vîrsta debut HTA 0.864 0.001
Greutate a corporală -0.393 0.047
după 45 ani
Vîrsta debut cefalee -0.189 0.046
Durata acceselor 0.214 0.024
Intensitatea acceselor 0.272 0.004
Durata fumatului -0.176 0.025
Cantitatea fumatului -0.221 0.005

Fig. 4.10 . Corelația dintre valoarea S-nitro zotioli
și vîrsta de debut ul HTA la persoane
pînă la 45 de ani din lotul general.

Analiza de corelație efec tuată a demonstrat că nivelul de S–nitrozotioli în sînge scade în
prezența fumatului, sindromului coronarian acut și odată cu creșterea vîrstei de debut a cefaleei
Fig. 4.8 . Corelația dintre valoarea S –
nitrozotiolilor și frecvența contracțiilor
cardiace la femei. Fig. 4.9 . Corelația dintre valoarea S -nitrozotioli și valoarea
TA în timpul ischemiei la femeile din lotul de investigatie.

Fig. 4.11 . Corelație negativă dintre
FCC și cantitatea de nitriți la subiecții
investigați.

117
în lotul general, la subiecții cu migrenă -odată cu creșterea frecvenței utilizării medicației
analgezice, la subiecții pî nă la 45 de ani – odată cu creșterea greutății corporale. Corelează
pozitiv nivelul de S –nitrozotioli cu prezența cefaleei, migrenei, migrenei cu aură odată cu
creșterea intensității și duratei acceselor de cefalee.
Nitriții corelează statistic cu: hipercolesterolemie, prezența sindromului coronarian acut,
sexul pacientului, hipertensiunea arterială, frecvența contracțiilor c ardiace (T ab. 4.8 , Fig. 4.11).
Tab. 4.8 . Analiza de corelație a valorii nitriților la subiecții din l otul general
Parametru Coeficient de corelație (r) P
Hipercolesterolemie 0.148 0.042
SCA -0.155 0.032
Sex 0.153 0.038
HTA -0.163 0.025
FCC -0.224 0.036

Prezența sindromului coronarian acut, a hipertensiunii arteriale și creșterea frecvenței
contracțiilor cardiace influențează micșorarea nivelului seric de nitriți.
Analiza de corelație cu stratificarea subiecților după criteriul de prezență a migrenei și
sex nu a identificat asocieri statistic semnificative din tre nivelul de nitriți în sîngele subiecților
examinați și alți parametri evaluați. S tratificarea după categorii de vîrsta ne-a orientat spre ideea
că la sub iecții de pînă la 45 de ani nivelul de nitriți în sînge corelează statistic semnificativ cu
valoarea de trigliceride , iar la cei de după 45 ani – cu greutatea corporală și FCC cardiace
(Tab.4.9 ).
Tab. 4.9 . Analiza de corelație a parametrului de cantitate a nitriților stratificată după categorii
de vîrsta

La subiecții tineri (pî nă la 45 de ani) odată cu majorarea de trigliceride sanguine , crește
și cantitatea de nitrați în sînge, iar după 45 de ani, odată cu creșterea în greutate sau a FCC , are
loc scăderea cantității de nitrați în sînge. Parametru Coeficient de corelație P
pînă la 45 ani
Trigliceride 0.469 0.032
după 45 ani
Greutate corporală -0.164 0.036
FCC -0.252 0.027

118

Analiza de corelație a demonstrat că prezența sindromului coronarian acut, a
hipertensiunii arteriale, creșterea frecvenței contracțiilor cardiace , iar după 45 de ani și a greutății
corporale , determină scăderea valorilor de nitriți în sînge.
Nitrații coreleaz ă statistic în lotul general cu prezenț a cefaleei, hipercolesterolemia ,
prezența hipertensiunii arteriale, prezența de accident vascular cerebral. La stratificarea după
criteriul de prezență a migrenei , doar la subiecții cu migrenă nivelul de nitrați în sînge corelează
statist ic semnificativ cu durata acceselor de cefalee. Etapa de stratificare după criteriul de sex a
arătat că la femei cantitatea de nitrați corelează cu scala de dizabilitate Rankin , iar la bărbați nu
prezintă asocieri statistic semnificative. Cînd au fost sepa rați pe categorii de vîrsta , s-a constatat
că la subiecții de pînă la 45 de ani nivelul seric de nitrați corelează statistic semnificativ cu
cantitatea de trigliceride (T ab.4.10 ).
Tab. 4.10 . Analiza de corelație a par ametrului cantitatea de nitrați
Param etru Coeficient de corelație (r) P
General
Hipercolesterolemie 0.153 0.035
Cefalee 0.274 0.000
HTA 0.234 0.001
AVC 0.222 0.002
cu migrenă
Durata acceselor 0.259 0.028
Femei
Scala Rankin 0.297 0.047
pînă la 45 de ani
Trigliceride 0.453 0.038

Fig. 4.12. Corelația dintre nivelul de nitriți în
sînge și cantitatea d e trigliceride la subiecții
de pînă la 45 de ani. Fig. 4.13. Corelația inversă dintre nivelul și
cantitatea de nitriți în sînge și greutatea
corporală.

119

Fig. 4.14 . Corelația dintre cantitatea de
nitrați și durata acceselor de cefalee la
subiecții cu migrenă.
Fig.4.15 . Corelația dintre cantit atea de
nitrați și scala Rankin la femei.

Fig. 4.16 Corelația dintre valoarea nitraților și trigliceridelor la subiecții de pînă la 45 de ani.
Toți parametrii analizați prezintă corelație pozitivă, deci la prezența cefaleei,
hipertensiunii arteriale, accidentului vascular cerebral, creșterea nivelului seric de cole sterol,
odată cu creșterea duratei acceselor cefalalgice , la subiecții cu migrenă și a gradului de
dizabilitate la femei , are loc majorarea nivelului de nitrați în sînge (F igurile 4.14, 4.15, 4.16).

Discuții:
Disfuncția endotelială este o stare patologică a endoteliului , caracterizată prin scăderea
biodisponibilități i agenților dilatatori ( NO) și creșterea disponibilității agenților constrictori. La
persoanele cu migrenă a fost identificată în endoteliu o concentrație sporită de radicali liberi
(OH⁻, O₂⁻, H₂O₂), care , de rând cu hipertensiunea arterială, constituie un factor suplimentar de
afectare, având rolul de potențare a procesului de aterogeneză [177]. Cu alte cuvinte, disfuncția
endotelială , în afară de deficiențe în procesul de vasodilatație endoteliu -dependentă , include , de
asemenea, o anumită stare de " activare endotelială ", care se caracterizează printr -un mediu
proinflamator , proliferativ , procoagulant și formare de cheaguri, precum și suprimarea
substanțelor anticoagulante, toate ace stea favorizî nd anumite etape de aterogeneză [176]. Avînd
în vedere această relație di ntre disfuncția endotelială și ateroscleroză , este probabil că starea
funcției endoteliale ar putea să reflecte tendința dezvoltării bolii aterosclerotice și , astfel , apariția
disfuncției endoteliale poate servi ca un marker al unui profil/progn oză CV nefavorabil [176]. O
consecință recunoscută a disfuncției endoteliale este inflamația neurogenă aseptică, concepută ca

120
o axiomă în patogeneza migrenei [291]. Puține studii demonstrează asocierea între migrenă și
marker ii inflamatori, dar multe studii evidențiază eficiența agenților antiinflamatori (aspirină,
ibuprofen, Cox -2) în tratamentul migrenei [291]. Se cunosc circa de 20 de s tudii referito are la
asocierea dintre migrenă și disfuncț ia endotelială, ce au inclus d e la 7 la 1422 de subiecți. 5 studii
au scos în evidență nivelul crescut de nitrați/nitriți în urină sau plasmă comparativ cu lotul de
control [183-185, 276] (Rodriguez – Osorio, 2012; Uzar, 2011; Gruber, 2010 ; Ciancarelli, 2003 ) ,
pe cînd alte două studii nu au determinat diferențe în tre grupe [187, 188]. (Silva, 2007; Fidan,
2006).
Cercetarea efectuată de Rodriguez – Osorio în 2012 [183] a inclus 70 de participanți. Din
studiu au fost excluși subiecții cu patologii cardiovasculare, hipertensiune arterială, diabet
zaharat, hipercolesterolemie, fumat, obezitate. S -au demonstrat valori majorate de nitrați/nitriți
la migrenoși , comparativ cu lotul de control, fără diferențe între subgrupe.
Studiul lui Uzar și colab. [184] (2011) a inclus 90 de de participanți. Au fost excluși
subiecții cu patologie cardiovasculară, hipertensiune și diabet zaharat, medicație pentru
profilaxia migrenei. S -au determinat valori crescute de nitrați și nitriți la subiecții cu migrenă ,
comparativ cu lotul de control, fără diferențe între subgrupe.
Gruber și colaboratorii [185] (în 2010) a u efectuat un studiu ce a inclus 130 de subiecți cu
migrenă. Criteriile de excludere au fost infecțiile. S-au de scoperit niveluri înalte de nitrați atît la
la subiecții cu migrenă , cît și la cei cu migrenă cu aura, comparativ cu lotul de control. Același
rezultat a fost obținut în studiul lui Tietjen și autorii [54] (2009) , ce a inclus 175 de subiecți cu
migrenă, excluși fiind subiecții cu patologie cardiovasculară, vasculite, lupus.
Studiile realizate de Silva în 2007 [187] și Fidan în 2006, [188] ce au inclus 75 și
respectiv 50 de subiecți cu migrenă, fără criterii de excludere, nu au identificat diferențe între
nivelul nitraților/nitriților la migrenoși și subiecții de control. Stu diile ce aparțin lui Ciancarelli
în 2003, [276] și lui D`Amico în 2002 [189] care includ respectiv 73 și 74 de subiecți cu
migrenă , au determinat niveluri crescute de nitrați și nitriți , comparativ cu subiecții de control.
Studiul nostru vizează pacienți cu migrenă și fenomene ischemice cerebrale și cardiace ,
și nu a exclus alte comorbidități, pacienții fiind examinați interictal , și nu în acces , din care motiv
datele nu pot fi generali zate pe un eșantion mai mare. S -a demonstrat că atît la subiecții cu
accident vascular ischemic și migrenă asociată, cît și la cei cu sindrom coronarian acut și
migrenă asociată valorile derivaților oxidului nitric sunt scăzute , ceea ce înseamnă că
produc erea lor este limitată sau probăm consum excesiv , iar în consecință scade
biodisponibilitatea NO cu limitarea funcțiilor de vasodilatație , caracteristice acestei molecule , și
promovarea procesului de ater ogeneză. Cantitatea de nitrați/ nitriți prezintă mai puține diferențe

121
statistic semnificative comparativ cu S -nitrozotiolii , ceea ce coroborează studiile anterioare ce n-
au reușit să formuleze concluzii elocvente: unele studii au determinat valori majorate de
nitriți/nitrați la subiecții cu migrenă [183, 184, 186, 189] (Rodriguez, 2012; Uzar, 2011,
Ciancarelli, 2003, D -amico, 2002), altele au depistat valori minore (Gruber, 2010; Tietjen, 2009)
[83, 185], altele nu au evidențiat diferențe (Silva, 2007, Fidan, 2006) [187, 188], iar unii autori
au constatat niveluri avansate de nitrați și scăzute de nitriți (G ruber, 2010) [185]. Aceste
diferențe majore s e datorează tehnicilor diferite de evaluare a derivaților oxidului nitric ( în sînge,
urină, trombocite) atît în perioada ictală sau interictală , cît și excluderea subiecților cu
comorbidități Perko (2011) [193] și Vanmo lkot (2010) [194] nu au determinat afectarea funcției
endoteliale la subiecții cu migrenă fără comorbidități.
Toate aceste cercetări pot fi clasificate în două grupe mari: cele care sugerează că
migrena provoacă disfuncție en dotelială și cele care consideră că disfuncția endotelială provoacă
migrenă [292].
Prima grupă se axează pe ideea că fiecare acces de migrenă se asociază cu afectarea
vasculară, hemodinamică și cea a barierei hemato encefalice (hipoxie, inflamație, modificarea
diametrului vascular) , ce provoacă afectarea endoteliului vascular [292].
A doua grupă semnalează că patologiile comorbide (hipertensiunea, diabetul zaharat,
fumatul) și factori i genetici , ce duc la disfuncția endotelială predispun către migrenă [293]. Un
indice indirect ce ne sugerează ideea că disfuncția endotelială , favorizează migrena este faptul că
medicamentele , cum ar fi : inhibitorii canalelor de Ca, ai enzimei de conversie și a i receptorilor
angiotensinei , cunoscuți ca amelioratori de disfuncție endotelială , sunt pe larg utilizate pentr u
profilaxia migrenei [83, 192].
Lee și colaboratorii prezintă dovezi pentru o altă posibilă legătură între migrenă și
boala vasculară. Este vorba de o capacitate redus ă de auto reparare endotelială [217]. În acest
studiu cercetătorii au măsurat nivelul de EPC ((Endothelial Progenitor Cells) – celulele
precursoare endoteliale) , folosind citometria de flux la pacienții cu MA, MO și grupa de
sănătoși . Ei au constatat niveluri mai scăzute de EPC la pacienții cu migrenă și, în special , la cei
cu aură , precum și markeri pronunțați de îmbătrânire a EPC și scăderea capacităților migratoare.
Aceste rezultate au fost interpretate ca fiind le gate de inflamația cronică in migren ă și ca un
semn de risc mai mare cardiovascuular la acești pacienți , în comparație cu grupa de sănătoși
[217]. Alt studiu [183] a comparat pacienții cu migrenă (în timpul perioadei interictale ) și grupul
de control într-un design de caz -control. Constatările au fost similare cu cele din studiul lui Lee,
numărul de EPC a fost redus la pacienții cu migrenă , acesta fiind un indice de alterare endotelială
[183]. Autorul unei studiu recent [218] a ajuns la concluzia că la pacienții cu migrenă există un

122
număr mai mare de EPC activate decât in grupa de control , ceea ce ar putea fi considerat ca un
marker pentru leziun ile vasculare la pacien ții cu migrenă . Studiul nu diferențe semnificative
între pacienții migrenoși cu sau fără aură [218].
Rolul oxidului nitric în timpul acce selor de migrenă a fost sugerat demult, dar nu a
fost confirmat. S -a presupus că modificările hemodinamice din timpul acceselor de migrenă pot
fi relaționate cu alterarea activității oxidului nitric. Oxidul nitric poate provoca vasodilatația
cerebrală în timpul accesului [186]. Unii autori cred că NO este un medi ator al inflamației
neurogene a vaselor cerebrale , ce poate genera cefalee. NO poate excita și s sintetiza aferentele
perivasculare [294]. S-a constatat că NO joacă un rol de modulare a proceselor biologice , cum ar
fi vasodilatația în cadrul accesului de migrenă [223]. Aceste studii au abordat pacienți cu
migrenă în timpul acceselor și au determinat cantitatea de NO prin metode indirecte: dilatarea
vaselor cerebrale , măsurată prin doppler. D acă vasodilatarea se producea înseamnă că erau
cantități suficiente de derivați NO, dacă nu -atunci avem disfuncție endotelială.
Autorii acestor astudii au convingerea că în timpul accesului de migrenă crește cantitate a
de derivați de NO, ce sensitizează aferențele perivasculare și produce vasodilatația , responsabilă
pentru caracterul pulsatil al durerii.
În studiul nostru nu a fost posibil ă evaluarea cantității de derivați ai oxidului nitric în
timpul accesului de migrenă , dar se poate presupune că există o asociere pozitivă dintre prezența
migrenei cu aură și creșterea cantității de NO doar la subiecții c u migrenă, aceste date corelelănd
cu durata și frecvența acceselor de cefalee.

4.2 Particularitățile stresului oxidativ și activității antioxidante totale la subiecții cu
migrenă și fenomene ischemice (cerebrale și/sau cardiace).
Stresul oxidativ este un proces pathologic, ce promovează disfuncția endotelială . În urma
stresului oxidativ are loc oxidarea/peroxidarea proteinelor, lipidelor cu rezultarea unor compuși
patologici ce determină aterogeneza, afectarea microvasculară, blochează activitatea NO și a
altor factori vasodilatatori, sca de biodisponibilitatea lor , ceea ce conduce la dezvoltarea
disfuncției endoteliale. Au fost ana lizate cîteva grupe de parametr i – markeri ai stresului oxidativ:
AGE (Advanced glycation end products) – produse rezultate din glicarea proteinelor sau lipidelor ;
AOPPs (Advanced oxidation protein products) – produse rezultate din oxidarea avansată a
proteinelor (PPOA); DAM (dealdehida malonică) – aldehidă rezultată din degradarea acizilor
polinesaturați, fiind marker de p eroxidare și stres oxidative.
Parametr ul AAT măsoară activitatea antioxidantă totală. Sunt cunoscute 3 categorii de
antioxidanți: sisteme enzimatice (GSH reductaza, catalaza, peroxidaza), molecule mici ( ascorbit,

123
acid uric, vit E) și proteine ( albumină, transferină). Unitatea de măsură a ca pacității antioxidante
se consideră ca acțiune cumulată a tuturor antioxidanților prezenți în fluidele corporale și
plasmă, oferind un parametru integrat .
Toți acești produși ai stresului oxidativ și activității antioxidante totale au fost evaluați în
acest studiul . Pentru prima etapă parametri i au fost examinați la subiecții repartizați în 8 grupe de
investigație pentru a face comparația cu grupa de control. În analiză au fost incluși 30 de pacienți
din grupa AVC+Mg, 30 de pacienți din grupa AVC+alte cefalei , 20 de pacienți din grupa AVC
fără cef alee, 30 pacienți din grupa SCA+Mg, 30 de pacienți din grupa SCA și alte cef alei., 20 de
pacienți SCA fără cef alee, 15 pacienți din grupa migren ă pură și 15 subiecți de control.
Pentru paramet rul AGE (produși rezultați din glicarea acizilor grași) s -au determinat
valori crescute în toate grupele de pacienți comparativ cu grupa de control cu subiecți sănătoși
(Tabelul A 10.1), fiind 1000.07±96.36 µg/ml în grupa AVC +Mg , 1023. 33±159.10 µg/ml în
grupa AVC+ alte cef alei, 1023.66±316.67 µg/ml în grupa AVC fără cef alee, 945.45±91.27 µ g/ml
în grupa SCA+Mg 937.58±148.52 µg/ml în grupa SCA+ alte cef alei, 864.18±83.13 µg/ml în
grupa SCA fără cef alee, 905.68±43.40 µg/ml în grupa migren ă pură și 783.23±63.22 µg/ml la
subiecții de control (Tabelul A 10.2).
Pentru parametrul PPOA (produși rezultați din o xidarea avansată a proteinelor) se
păstrează același patern cu valori scăzute la subiecții de control și majorate la pacienții din
grupele examinate fiind de: 50.29±14.81 µM/L în grupa AVC+Mg , 60.95±40.08 µM/L în grupa
AVC+alte cefalei 73.38±31.71 µM/L în grupa AVC fără cef alee, 48.86±27.51 µM/L în grupa
SCA +Mg , 71.74±48.69 µM/L în grupa SCA+ alte cef alei, 55.58±28.6 3 µM/L în grupa SCA fără
cefalee, 75.11±51.57 µM/L în grupa migren ă pură și 31.24±15.20 µM/L la subiecții de control ,
semnificație statistică atingând grupa subiecților de control , comparativ cu pacienții cu AVC fără
cefalee (p=0.007), SCA +alte cefalei (p=0.008) și subiecții cu migrenă pură (p=0.019).
Parametrul AAT (măsurat în % ) se prezintă cu valori majorate în grupele de pacienți
comparativ cu lotul de control, fiind de 21.49±2.37 % în grupa AVC+Mg, 20.50±1.66 % în
grupa AVC+ alte cef alei, 20.17±1.78 % în grupa AVC fără cef alee, 20.95±1 .31 % în grupa SCA +
Mg, 21.57±2.06 % în grupa SCA+alte cefalei , 20.7 6±1.71 % în grupa SCA fără cef alee,
20.51±1.74 % în grupa migrenă pură și 18.98±2.01 % la subiecții de control, semnificație
statistic ă atingînd comparativ cu grupa pacienților cu AVC+Mg (p=0.001), SCA+Mg (p=0.028)
și SCA+alte cefalei (p=0.001).
Parametrul AAT (măsurat mM/L) respectă același patern, fiind mai mare la pacienții
din grupele de cercetare și mai mic la subiecții de control, cu semnificație statistică în rapo rt cu
grupa cu AVC+Mg (p=0.026) și grupa cu SCA+ alte cefalei (p=0.037).

124
Această analiză a demonstrat că pacienții din grupele de cercetare prezintă valori crescute
pentr u parametrii ce sugerează producerea stresului oxidative, comparativ cu lotul de control, în
special pentr u produși rezultați din oxidarea proteinelor și glicarea acizilor grași. În același timp ,
vorbim de activitate antioxidantă totală , atestată la pacienții din lotul de studiu, în special grupele
cu accident v ascular cerebral și migrenă , sindrom coronarian acut și m igrenă și sindrom
coronarian acut și cefalei , ceea ce denotă o stare de afectare mai pronunțată.
Pentru etapa ulterioară din lotul de investigații au fost selectați și comparați între ei doar
subiecții cu migrenă. În analiză au fost incluși 30 de pacienți în grupa AVC+Mg , 30 de pacienți
în grupa SCA+Mg , 15 pacienți cu migrenă pură. Au fost analizați toți produșii rezultați din
stresul oxidativ. S -au identificat valori crescute pentru AGE (produși rezultați din glicarea
acizilor grași) la subiecții cu AVC+Mg , comparativ cu subiecții cu SCA+Mg (p=0.050) și
subiecții cu migrenă pură (p=0.00 3) (Tabelul A 10. 1).
Analiza stratificată a pacienților cu migrenă și fără migrenă au prezentat valori mai
crescute pentru S-nitroizotioli cu diferențe statistic semnificative între grupe, fiind mai mari la
pacienții cu migrenă (Tabelul A 10.3).
Pentru DAM valorile sunt majorate în grupele de investigate comparativ cu lotul de
control, dar semnificaț ie statistică atinge doar grupa cu migrenă (p=0.000) (Tabelul A 10.4).
Valori ridicate pentru PPOA (produși rezultați din oxidarea proteinelor) s -au determinat
la subiecții cu migrenă pură, comparativ cu subiecții cu AVC+Mg (p=0.034) și subiecții cu
SCA+Mg (p=0.022). Pentru ceilalți parametri diferențele nu ating s emnificație statistică
(Tab.4.11 ).
Tab. 4.11. Valorile parametrilor stresului oxidativ și activității antioxidante totale la subiecții cu
migrenă re partizați în grupe de investigate
Parametru AVC+Mg (30p) SCA+Mg (30p) Migrenă pură
(15p) P
Stresul oxidativ
AGE 1000.07±96.39 945.45±91.27 905.68±43.40 ´=0.0501/3=0.003,
PPOA 50.29±14.81 48.86±27.51 75.11±51.57 1/3=0.034, 2/3=0.022
DAM 7.24±3.57 8.35±2.98 10.33±6.31
Activitate antioxidantă totală
AAT (%) 21.49±2.37 20.95±1.31 20.51±1.74
AAT (mM/l) 0.38±0.019 0.39±0.016 0.39±0.015
Așadar, dintre grupele cu migrenă cei ce au suportat accident vascular cerebral cu
migrenă au valori majorate pentru produși rezultați din glicarea acizilor grași, iar cei cu migrenă
pură au valori crescute pentru produși rezultați din oxidarea proteinelor, ambele fiind markeri ai
stresului oxidativ și conduc la dezvoltarea disfuncției endoteliale, doar pe diferite căi.
Etapa ulterioară a inclus toți subiecții din obiectiv repartizați în patru grupe conf orm
diagnosticului de cefalee: 55 de pacienți fără cefalee, 45 de pacienți cu migrenă cu aură, 3 0 de

125
pacienți cu migrenă fără aură și 32 de pacienți cu alte tipuri de cefalee. Dintre toți parametrii
studiați ai stresului oxidativ diferențe statistic semni ficative au prezentat doar AGE (produși
rezultați din glicarea acizilor grași), fiind de 913.26±193.35 µg/ ml în grupa fără cefal ee,
954.91±91.30 µg/ml în grupa migrenă cu au ră, 965.99±95.98 µg/ml în grupa migrenă fără aură ,
1016.63±178.31 µg/ml în grupa cu alte tipuri de cefa lee. Semnificație statistică atinge grupa cu
alte tipuri de cefalee comparativ cu cei fără cefalee (p=0.012) (Tabelul A 10.5) .
Stratificarea după prezența cefaleei a inclus 135 de subiecți cu cefalee în grupa „cefalee –
pozitiv” și 55 de subiecți în grual „cefalee -negativ”. Subiecții cu cefalee au prezentat valoare
crescută pentru AGE – 968.73±126.23 µg/m , comparativ cu subiecții fără cefalee –
900.10±220.63 µg/ml (p=0.034). Parametru l AAT a prezentat valori majorate la subiecții din
grupa „cefalee -pozitiv” , fiind 21.06±1.90 %, compara tiv cu 20.06±1.92 % în grupa „cefalee-
negativ” (p= 0.001) (T ab.4.13 ).
Parametrul AAT ( măsurat în mM/L) a prezentat valoarea de 0.38±0.018 mM/L în grupa
„cefalee -pozitiv” și 0.39±0.015 mM/L în gr upa „cefalee-negativ” (p=0.009) (T ab.4.12 ).
Tab. 4.12 . Valorile parametrilor stresului oxidativ și activității antioxidante totale la
subiecții examinați repartiz ați conform prezenței cefaleei
Parametru Cefalee pozitiv N= 135p Cefalee negativ N=55p P
Stres oxidativ
AGE 968.73±126.23 900.10±220.63 0.034
PPOA 59.87±38.15 56.14±31.80
DAM 7.95±4.52 7.25±3.52
Activitate antioxidantă totală
AAT (%) 21.06±1.90 20.06±1.92 0.001
AAT (mM/l) 0.38±0.018 0.39±0.015 0.009
Subiecții cu cefalee prezintă valori mai mici pentru parametrii stresului oxidativ ,
comparativ cu cei fără cefalee.
Analiza ulterioară a stratificat subiecții din lotul de investigație după prezența mi grenei
cu aură în două grupe : grupa „migrenă cu aură pozitiv” a inclus 44 de pacienți și g rupa „ migrenă
cu aură negativ ” (restul pacienților examinați ) ce a inclus 146 de pacienți. Valoarea parametrului
PPOA (produși proteici rezultați din oxidarea avansată) a fost mai ridicată la subiecții grupei
„migrenă cu aură negativ” , comparativ cu grup a „migrenă cu aură pozitiv” ( 61.31±39.10 µM/L
vs. 50.42±23.87 µM/L, p=0.026). Dialdehida malonică are valoare crescută la subiecții cu
migrenă cu aură , comparativ cu ce i fără aură (9.35±4.83 µM/L ), grupa „migrenă cu aură p ozitiv”
vs. 7.26±3.96 µM/L grupa „ migrenă cu aură negativ”, p=0.004) ( Tab.4.13 ).
Pacienții cu migrenă cu aură au prezentat valori crescute pentru dialdehida malonică, iar
subiecții cu ,,migrenă cu aură negativ„ au prezentat valori crescute pentru p roduși proveniți din
oxidarea proteinelor.

126
Tab. 4.13 . Valorile parametrilor stresului oxidativ și activității antioxidante totale la subiecții
examinați stratificați conform prezenței migrenei cu/fără aură
Parametru MA pozitiv N=44 p MA negativ N=146 p P
stres oxidativ
AGE 954.69±92.35 947.10±177.71
PPOA 50.42±23.87 61.31±39.10 0.026
DAM 9.35±4.83 7.26±3.96 0.004
activitate antioxidantă totală
AAT (%) 20.86±1.81 20.74±2.00
AAT (mM/l) 0.39±0.016 0.38±0.018

Analiza ulterioară a selectat subiecții ce au suportat accident vascular cerebral , repartizați
pe grupe. Au fost in cluși 30 de pacienți în grupul AVC+Mg, 30 de pacienți AVC+ alte cef alei, 20
de pacienți în grupul AVC fără cef alee. Subiecții cu AVC fără cefalee au prezentat valo ri
crescute pentru parametrii stresului oxidativ și activității antioxidante totale: PPOA și AAT
(măsurat mM/L) (Tabelul A 10.7).
Parametrul PPOA a constituit 50.29±14.81 în grupa AVC+Mg , 60.95±40.08 în grupa
AVC+ alte cef alei, 75.38±31.71 în grupul AVC fără cef alee, fiind st atistic semnificativ mai mare
la cei cu AVC fără cefalee , față de grupa cu AVC+Mg (p=0.017) (T ab.4.13 ).
Parametrul AAT (măsurat mM/L) a fost de 0.38±0.019 µM/L în grupa AVC+Mg ,
0.38±0.011 µM/L în grupul AVC+ alte cef alei, 0.39±0.014 µM/L în grupul AVC fără cef alee,
fiind statistic semnifi cativ mai mare la cei cu AVC fără cefalee comparativ cu grupa cu
AVC+Mg (p=0.016) (T ab.4.13 ).
La stratificarea subiec ților în grupa „AVC pozitiv” au intrat 80 pacienți, iar în grupa
„AVC negativ” – 110 pacienți . S-a constatat că l a subiecții cu accident vascular cerebral valoarea
AGE a fost ridicată (1014.69±192.22 µM/L ) comparativ cu subiecții fără accident vascular
cerebral (900.98±114.53 µM/L ) (p=0.000) (Tabelul A 10.7).
Toți pacienții care au suportat accident vascular cerebral au prezentat valori majorate
pentru produșii rezultați din stresul oxidativ , iar la cei cu accident vascular cerebral și migrenă s-
a relevat o activitate antioxidantă totală scăzută.
Etapa ulterio ară de investigație a selectat subiecții care au suportat sindrom coronarian
acut, repartizați în trei grupe : 30 de pacienți în grup a SCA +Mg, 30 de pacienți în grupa SCA +
alte cef alei, 20 de pacienți în grupa SCA fără cefalee.
Parametrul AGE a avut valoarea de 945.45±91.2 7 µM/L în grupa SCA+Mg ,
937.58±148.52 µM/L în grupa SCA+ alte cef alei, 864.18±83.13 µM/ L în grupa SCA fără cef alee,
statistic semnificativ mai mare la subiecții cu SCA+Mg , comparativ cu cei fără cefalee (p=0.049 )
(Tabelul A 10.8).

127
Analiza de stratificare a subiecților conform parametrului de prezență a SCA , a inclus
80 de pacienți în grupa „SCA po zitiv” și 110 pacienți în grupa „SCA negativ”.
Parametrul AGE a indicat valoarea de 922.18±118.17 µM/L în grupa „SCA pozitiv” și
968.26±185.39 µM/L în grupa „SCA negativ”, fiind statistic semnificativ mai crescut la subiecții
fără si ndrom coronarian acut (p=0.038).
Parametrul AAT a fost de 21.14±1.73 % în grupa „SCA pozitiv” comparativ cu 20.50±2.07
% în grupa „SCA negativ”, statistic semnificativ mai mare la subiecții cu SCA (p=0.028)
(Tab.4.14 ).
Tab. 4.14. Valorile parametrilor stresului oxidativ și activității antioxidante totale la subiecții
cu sindrom coronarian acut repartizați în grupe de investigați
Parametru SCA pozitiv N=80p SCA negativ N= 110p P
stres oxidativ
AGE 922.18±118.17 968.26±185.39 0.038
PPOA 59.12±38.06 58.55±35.29
DAM 7.63±3.41 7.83±4.79
activitate antioxidantă totală
AAT (%) 21.14±1.73 20.50±2.07 0.028
AAT (mM/l) 0.38±0.018 0.39±0.016
Analiza a demonst rat valori majorate pentru toți parametrii de stres oxidativ la pacienții
din grupele de examinare comparativ cu subiecții sănătoși din lotul de control. Valori înalte
pentru AGE (produși rezultați din glica rea acizilor grași) au avut subiecții cu accident vascular
cerebral și migrenă asociată și subiecții cu SCA+Mg , comparativ cu celelalte grupe , precum și
subiecții cu AVC , comparativ cu cei fără, și subiecții cu cefalee comparativ cu cei fără c efalee.
Valori ma jorate pentru PPOA (produși proteici rezultați din oxidarea avansată) au realizat
subiecții cu Mg, în special cei fără aură și cei cu AVC fără cefalee , comparativ cu cel elalte
grupe. Valori majorate pentru AAT au prezentat subiecții cu SCA , comparativ cu cei fără și
subiecții cu cefalee , comparativ cu cei fără cefalee, cu excepția subiecț ilor cu Mg, ce au avut
valori scăzute. DAM a fost mai mare la subiecții cu migrenă cu aură și cei cu SCA fără cefalee ,
comparativ cu alte grupe.
Pentru a evalua factorii asociați cu parametrii de stres oxidative, s -a recurs la analiza de
corelație bivariată și a fost determinat coeficientul Pearson (r) sau Sperman .
Astfel, s -a constatat că AGE (produși rezultați din glicarea acizi lor grași) corelează
pozitiv cu hipercolesterolemia , prezența accidentului vascular cerebral, anamnestic ul de
fenomene ischemice cerebrale, prezența HTA , consumul de alcool ș i prezența cefaleei
(Tab.4.15).

128
Tab. 4.15 . Analiza de corelație a parametr ului AGE la subie cții investigați
Parametru Coeficient de corelație P
General
Hipercolesterolemie 0.147 0.040
AVC 0.348 0.000
Anamneză AVC 0.210 0.004
HTA 0.195 0.007
Alcool 0.247 0.001
Cefalee 0.193 0.008
Pînă la 45 de ani
Vîrsta -0.398 0.040
Etapele ulterioare de analiză stratificată după prezența migrenei, sex și categorii de vîrsta
nu a determinat corelații statistic semnificative , cu excepția subiecților de pînă la 45 de ani, unde
AGE corelează cu vîrsta persoanei. Dup ă cum se vede din tabel (Tab.4.15) , valorile de AGE
creșc odată cu nivelul de colesterol, consumul de alcool, cu prezența accidentului vascular
cerebral, hipertensiunii arteriale, prezența cefaleei și a anamnesticului de fenomene ischemice
cerebrale. Pentru parametrul de vîrstă și doar în categoria de pînă la 45 de ani corelația a avut
conotație negativa.
Parametrul PPOA (produși proteici rezultați din oxidarea avansată) corelează cu
prezența diabetului zaharat, valoarea trigliceridelor și greutatea corporală, durata aurei,
intensitate a acceselor de cefalee (Fig. 4.17, 4.18, Tabelul A 10.9).

Fig. 4.17 . Corelația dintre valoarea PPOA și
durata aurei în lotul general de studiu.
Fig. 4.18 . Corelația din tre valoarea PPOA și
nivelul trigliceride lor la subiecții cercetați.

Analiza stratificată după criteriul de prezență a migrenei a arătat că la subiecții fără
migrenă parametrul PPOA corelează statistic semnificativ cu intensitatea acceselor de cefalee,
istoricul de diabet zaharat și greutatea corporală , iar la cei cu migrenă cu durata aurei și nivelul
de trigl iceride ( Fig. 4. 19, Tabelul A 10.10).

Fig. 4.19 . Corelația dintre valoarea PPOA (produși proteici rezultați din oxidarea avansată) și
greutatea corporală la subiecții stratificați conform prezenței migrenei.

129
Etapa ulterioară a inclus stratificarea subiecților după sex, ceea ce a permis elucidarea
faptului că la bărbați nivelul de PPOA corelează statistic semnificativ cu durata aurei,
intensitatea acceselor de cefalee și valoarea trigliceride lor, iar la femei -cu nivelul trigliceride lor
și greutatea corporală (Fig. 4.20, 4.21, Tabelul A 10.11).

Fig. 4.20. Corela ția dintre parametrul PPOA , și
nivelul de trigliceride la subiecții stratificați
după sex. Fig. 4.21. Corelația dintre parametrul
PPOA și greutatea corporală la subiecții
stratificați după sex.

Pentru etapa ulterioară subiecții noștri au fost stratificați după categorii de vîrsta (pînă
la 45 de ani și după 45 de ani). S -a demonstrat că la subiecții de pînă la 45 de ani parametrul
PPOA corelează statistic semnificativ cu intensitatea acceselor de cefalee, nivelul trigliceride lor,
greutatea corporală, frecvența contracțiilor cardiace, valoarea tensională în timpul ischemiei , iar
la cei de după 45 de ani – cu durata aur ei, intensitatea acceselor de cefalee, nivelul de trigli ceride
și greutatea corporală (F ig. 4.22, F ig. 4.23, Tabelul A 10.12).
Analiza de corelație a parametrului PPOA a constatat o asociere pozitivă cu prezența
diabetului zaharat, nivelul seric de trigliceride, greutatea corporală , și negativă – cu int ensitatea
acceselor de cefalee.

Fig. 4.22 . Corelaț ia dintre parametrul PPOA și
nivelul de trigliceride la subiecții stratificați
după categorii de vîrsta . Fig. 4.23 . Corelația dintre parametrul PPOA și
greutatea corporală la subiecții stratificați după
categorii de vîrsta .

Dialdehid a malonică corelează pozitiv cu prezența diabetului zaharat, prezența aurei,
migrena cu aură, administrarea medicației pentru diabet zaharat (Tabelul A 10.13).

130
Analiza stratificată după criteriul de prezență a migrenei a demonstrat o corelație statistic
semnif icativă la persoanele cu Mg a parametrului DAM cu nivelul seric de colesterol (F ig.4.24).

Fig. 4.24. Corelația dintre parametrul
DAM și nivelul seric de colesterol la
subiecții cu migrenă. Fig. 4. 25. Corelația dintre parametrul DAM și
istoricul de DZ la subiecții pînă la 45 ani.

Stratificarea după categorii de vîrsta a elucidat o corelație dintre parametrul DAM și
istoricul de diabet zaharat la subiecții de pînă la 45 de ani (F ig. 4. 25 ).
Parametrul AAT (%) corelează pozitiv cu următoarele variabile: prezența cefaleei
(r=0.232, p=0.001), durata fumatului (r=0.145, p=0.045), anamneza de fenomene ischemice
cardiace (r=0.186, p=0.010), istoric de diabet zaharat (r=0.173, p=0.017), prezența semnelor de
ateroscler oză (r=0.173, p=0.017), prezența sindromului coronarian a cut (r=0.160, p=0.028)
(Fig.4.26, Tabelul A 10.14).

Fig. 4.26 . Corelația dintre parametrul AAT și istoricul de diabet zaharat în lotul general.
Pentru etapa ulterioară analiza a fost efectuată prin stratificarea lotului general după
criteriul de prezență a migrenei , ceea ce a demonstrat că la subiecții fără migrenă activitatea
antioxidantă totală corelează statistic semnificativ cu durata și cantitatea fumatului , iar la
persoanele cu migrenă – cu istoricul de diabet zaharat (Fig. 4.27, Tabelul A 10.15).

Fig. 4.27 . Corelația dintre activitatea antioxidantă totală și durata fumatului la subiecții
stratificați după prezența migrenei.

131
De asemenea a fost stratificat și lotul de studiu conform sexului , demonstrî nd lipsa
corelațiilor statistic semnificative între activitatea antioxidantă totală și anumiți parametri la
bărbați , dar la femei corelează cu durata fumatului și istoricul de DZ (Tabelul A 10.16).
Stratificarea după categorii de vîrsta a elucidat faptul, că la subiecții de pînă la 45 de ani
activitatea antioxidantă totală corelează statistic semnificativ cu tensiunea arterială sistolică și cu
cea diastolică, iar la cei de după 45 de ani – cu vîrsta persoanei, durata fumatului și istoricul de
diabet zaharat (Tabelul A 10.17).

Fig. 4.28 Corelația dintre activitatea
antioxidantă totală și ATS la subi ecții pînă la
45 ani. Fig. 4.29 . Corelația dintre activitatea antioxidantă
totală și TAD la subiecții pînă la 45 ani.

Analiza efectuată a demonstrat că produșii derivați din stresul oxidativ corelează cu
hipercolesterolemie, prezența accidentului vascular cerebral, prezența hipertensiunii arteriale,
anamnestic de fenomene ischemice cerebrale și cardiace, consum de alcool, prezența cefaleei,
diabetul zaharat, istoric ul de diabet zaharat, nivelul de trigliceride, greutatea corporală, prezența
aterosclerozei, prezența sindromulu i coronarian acut, prezența aurei, migrena cu aură și
medicația pentru diabet zaharat.
Activitatea antioxidantă totală scade odată cu prezența cefaleei și anamnesticul de fenomene
ischemice cardiace.
Discu ții: Disfuncția endot elială este asociată cu intensificarea stresului oxidativ , un
promotor important al proceselor inflamatorii [220]. Unele studii au raportat că pacienții cu
migrenă, în special cu aură, sunt sus ceptibili la stresul oxidativ [225, 230]. A fost expusă teza că
radicalii liberi sunt eliberați în cantități masive în timpul ac cesului de migrenă, cantități care la
un moment dat , pot fi utilizate de mecanismele protective ale organismului [225]. Astfel Tietjen
G. consideră că ED, procesele stresului oxidativ pot fi cauze sau consecințe ale migrenei prin
care se explică legătura dintre migrenă , factorul vascular și boala ischemică cardiacă. Disfuncția
endotelială este mediată prin creșterea stresul ui oxidativ, cauzî nd tromboza, inflamația și
reactivi tatea vasculară, mecanisme, ce se asociază cu ischemia cerebrală și cardiacă. [29].
În studiul actual au fost ana lizați parametri ai stresului oxidative, cum ar fi: AGE (produse
de glicare avansată), PPOA ( produse proteic e de oxidare avansată) și DAM ( dialdeh ida

132
malonică). Acești parametri au fost analizați în serul sanguin , în perioada interictală ș i reflectî nd
gradul stresului oxidativ la care este supus pacientul. Rezultatele investigațiilor noastre ne-au
permis concluzia că în toate grupele de cercetare ac ești indicatori au fost majorați comparativ cu
lotul de control , ceea ce asociază cu opiniile expuse în alte studii și anume: stresul oxidativ stă la
baza procesului de aterogeneză considerat component -cheie în bolile cardiovasculare și cerebro –
vasculare [239]. Acest proces a fost descris de diferiți autori la subiecții cu migrenă [62].
Rezultatele studiului nostru arată că la subiecții cu accident v ascular cereb ral și migrenă
asociată este cea mai ridicată cantitate de AGE (produși de glicare avansată), iar la subiecț ii cu
migrenă predomină PPOA ( produsele proteice de oxidare avansată).
În studiul nostru a fost analizat ă activitatea antioxidantă totală, prin examinarea unui
parametru în baza a două metode. Rezultatele sunt mai puțin elocvente , comparativ cu rezultatele
analizei stresului oxidativ. Vorbim de activit atea antioxidantă totală majorată la pacienții din
lotul de studiu, aparținînd grupelor cu accident vascular cerebral ș i migrenă , și sindrom
coronarian acut și migrenă și alte cefalei, ceea ce denotă o stare patologică avansată. Analiza
stratificată a demonstrat că v alori crescute pentru AAT au prezentat subiecț ii cu sindrom
coronarian acut , comparativ cu cei fără SCA , și subiecții cu cefalee , comparativ cu cei fără
cefalee, cu excepția subiecț ilor cu migrenă care au prezentat valori scăzute , iar analiza de
corelație a d ovedit că activitatea antioxidantă totală s cade odată cu prezența cefaleei și
anamnesticul ui de fenomene ischemice cardiace.
Dintre markerii stresului oxidativ substanțele reactive la acid tiobarbituric (TBARs),
printre care și dialdehida malonică , au prezentat valori crescute la subiecții cu migrenă ,
comparativ cu lotul de control într -un studiu clinic [186]. Malondialdehida (DAM) este un
produs final al descompunerii acizilor grași polinesaturați , inițiată de radicali oxidativi. De
aceea este frecvent folosit ca un biomarker al stresului oxidativ [238]. Datele clinice au
confirmat că epitopii de tip DAM sunt importanti în bolile cardiovascu lare; astfel, acest e
antigene sunt candidate -cheie , utilizate în caracterizarea răspunsurilor imune, care sun t relevante
pentru ateroscleroză [239, 240]. The Veterans Affairs Diabetes Trial – un studiu clinic recent
care a investigat asocierea dintre D AM și diabetul zaharat, a concluziona t ca nivelurile de LDL –
MDA în complexe le imune circulante pot prezice apariția infarctului miocardic și a
evenimentelor cardiovasculare acute la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Cu toate acestea,
mecanismul exact prin care DAM ar putea fi cauza citotoxicităț ii endoteliale nu este cunoscut
[241]. Radicalii liberi generează procesul de peroxidare a lipidelor în organism. Malondialdehida
(DAM) este unul dintre produsele finale de peroxidare ale acizilor grași polinesaturați în celule.
O creștere a radicalilor liberi provoacă supraproducția de DAM. Nivelul malondialdehidei este

133
cunoscut ca un marker de stres oxidativ și a statutului antioxidant la pacienții canceroși [242].
Dintre multele ț inte biologice al stresului oxidativ, lipide le sunt clasa de biomolecule cele mai
implicate. Oxidarea lipidelor dă naștere la un număr de produse secundare, dialdehida malonică
este principalul și cel mai studiat produs de peroxidare.
Studiul nostru , a evaluat dialdehida malonică , care a fost majorată la subiecții cu
migrenă cu aură și cei cu sindrom coronarian acut fără cefalee , comparativ cu alte grupe, ceea ce
lasă subînțeleasă ideea că avem un nivel mai înalt de stres oxidativ la acești subiecți.
Se considerăcă o xidul nitric ( NO) a fost fi implicat în at acurile migrenoase, dar rolul NO
în patofiziologia migrenei rămî ne neclar ă. Nitrații sunt produși finali de NO prin interacțiunea cu
radicali i liberi de oxigen, în special prin intermediul peroxinitriților . Nitriții sunt produși de NO
prin interacțiunea cu specii libere de azot, în special prin intermediul trioxidul ui de azot . Prin
urmare, este clar că o combinație de niveluri crescute de nitrați și niveluri scăzute de nitriți
poate fi explicată doar prin stresul oxidati v, adițional în migrenă. Concluzia autorilor este în
conformitate cu mai multe studii și promovează ideea că stresul oxidativ este implicat în
fiziopatologia migrenei [185]. Studiu lui Tuncel și colaboratorii [244] a demonstrat că stresul
oxidativ la migrenoși este mai pronunțat la pacienții cu migrenă cu aură , așa cum am găsit mai
înalte niveluri le de NO la pacienții cu migrenă cu aură . Mecanismele moleculare ale migrenei
nu au fost pe deplin clarificate încă. Creșterea stresului oxinitrozativ și oxidativ poate fi asociat ă
cu ep isoade de migrenă. Trombocitele pot juca un rol important la pacienții cu migrenă și pot
reflecta labilitatea țesutu rilor la stresul oxinitrozativ/ oxidativ. În timpul atacurilor de migrenă,
nivelurile în trombocite de nitrați, nitriți și DAM au fost semn ificativ mai mari la migrenoș i
decât la subiecții din grupa de control în studiul efectuat de Ylmaz [245]. Prin contrast, în
perioada interictală, nu au fost găsite diferențe statistic semnificative în nivelurile de nitrați,
nitriți și DAM în trombocite la migrenoși și grupa de control (p > 0,05), deși creșterile
marginale au fost detectate la migrenoși. Aceste rezultate sugerează că biomarkerii crescuți de
stres nitrozativ și oxidativ din trombocite pot fi importanți la pacienții cu migren ă, in special in
timpul atacurilor; creșterea meta boliților NO în trombocite în timpul atacurilor susține opinia că
NO poate juca un rol modulator in procesele biologice , în special prin vasodilatație în atacurile
de migrenă. Prin urmare, DAM și metaboliții NO pot servi dr ept markeri utili , pentru a apre cia
vulnerabilitatea la stresul nitrozativ și oxidativ la pacienții cu migrenă [245].
În cercetarea efectuată la noi rezultatele cadrează cu rezultatele studiului lui Ylmaz,
diferența fiind doar în metodologia examinării, deoarece am măsurat parametrii din plasmă și nu
din trombocite, în peri oada interictală.

134
Cîteva studii recente au raportat as ocierea dintre niveluri înalte de stres oxidativ și
migrenă , în particular la copii, adolescenți și femei [273, 275, 276, 295]. Sunt date indirecte , care
sugerează rolul stresului oxidativ în migrenă, în special în migrena cu aură. La șoareci depresia
corticală propagată activează gene implicate în stresul oxidativ [296]. Examinările
neuroimagistice recente efectuate la pacienții cu MA reflectă afecțiun i cerebrale silențioase , ce
pot fi considerate rezultatul stresului oxidativ cerebral , care corel ează cu durata aurei și progresia
maladiei în timp [278]. Evaluarea radicalilor liberi de nitrogen și oxigen este considerată a fi o
strategie de viitor pentru managementul durerii , iar compușii folosiți ,cum ar fi: analgez ice,
antiinflamatori i sau preparate antimigrenoase , pot acționa asupra stresulu i nitrozativ [279].
În ce ne privește, am evidențiat o asociere dint re parametrii stresu lui oxidativ și unii
parametri ai acceselor de cefalee , pre cum sunt: intensitatea acceselor și durata aurei , evaluate
prin metode statistice .
AGE blochează activitat ea oxidului nitric în endoteliu și determină producerea
variantelor de oxigen reactiv. Din cauza dovezilor noi apărute cu privire la efectele negative ale
AGE asupra sistem ului vascular, preponderent la pacienții cu diabet zaharat, un număr
impunător de t ratamente pentru inhiba rea AGE sunt actaulmente în curs de investigare [252].
Efectele patologice ale AGE sunt legate de capacitatea lor de a promova stresul oxidativ și
inflamația prin legare cu receptorii de pe suprafața celula ră sau conectarea încrucișată cu
proteinele corpului , modificînd structura și funcția lor [256]. Legarea AGE de colagen ul de
tipul I și elastin ă conduce la rigiditate a crescută a vaselor sanguine [258]. Este cunoscut c ă AGE
scade biodisponibilitatea și activitatea oxidului nitric produs de endoteliu. Deoarece NO inhi bă
multe dintre mecanismele ce promovează ateroscleroza , cum ar fi: adeziunea leucocitelor de
peretele vascular, dezvoltarea celulelor musculare netede vasculare , precum și agregarea
trombocitară , creșterea valorilor AGE conduce la dezvoltarea aterosclerozei [259-261].
Acest parametru , evaluat în studiul nostru , a avut valori majorate atît la subiecții c u
acciden t vascular cerebral și migrenă , la subiecții cu sin drom coronarian acut și migrenă,
comparativ cu celelalte grupe , la pacienții cu accident vascular cerebral , comparativ cu cei fără,
cît și la subiecții cu cefalee , comparativ cu cei fără cefalee.
S-a demonstrat că nivelul produselor proteice de oxidare avansată corelează atît cu
grosimea intimei carotide [266], cît și cu evenimente le cardiovasculare aterosclerotice [267].
Conform rezultatelor obținute de noi, valor i crescute pentru PPOA (produși proteici
rezultați din oxidarea avansată) au prezentat subiecții cu migrenă, în special cei cu migrena fără
aură, și cei cu accident vascular cerebral fără cefalee , comparativ cu celelalte grupe .

135
Studii le experimentale efectuate la șoareci , au evidențiat că la animale hipercolesterole –
mice produsele proteice de oxidare avansată cresc placa de ateroscleroză, alături de AGE [257].
Prezența stresului oxidativ în timpul hiperlipidemiei a fost demonstrat ă în studiile , ce au
identificat o dereglare a balanței dintre sistemul oxidant și antioxidant [271, 272].
Analiza multifactorială ce ne aparține a demonstrat că produșii derivați din stresul
oxidativ corelează cu : hipercolesterolemia, prezența accidentului vascular cerebral, prezența
hipertensiunii arteriale, anamnestic ul de fenomene ischemice cerebrale și cardiace, consum ul de
alcool, prezența cefaleei, diabetul zaharat, istoric ul de diabet zaharat, nivelul de trigliceride,
greutatea corporală, prezența aterosclerozei, prezența sindromului coronarian acut, a aurei,
migrena cu aură și medicația pentru diabet zaharat .
Concluzii la capitolul 4:
1. La toți pacienții noștri cu migrenă (cu și fără accident vascular cerebral sau sindrom
coronarian acut) s -au înregistrat valori semnificativ scăzute pentru S -nitrozotioli , ceea ce
denotă o disponibilitate redusă de oxid nitric și , posibil , un grad avansat de disfuncție
endotelială. În speci al la pacienții cu migrenă și accident vascular cerebral s-a înregistrat cea
mai scăzută valoare de S -nitrozotioli, statistic semnificativ diferită față de grupele de pacienți
cu sindrom coronarian acut și migrenă sau subiecții cu migrenă pură.
2. Acest studiu a demonstrat științific că pacienții din grupa cu acciden t cerebral vascular
ischemic și migrenă prezintă cele mai pronunțate valori ale AGE (produse finale de glicare
avansată) , în raport cu subiecții din grupa de sindrom coronarian acut și migrenă și subiecții
cu migre nă pură .
3. În cazul pacienților cu migrenă cu aură (cu și fără accident vascular cerebral sau sindrom
coronarian acut) , s-a constatat asocierea cu valori semnificativ mai crescute de dialdehidă
malonică și valori mai scăzute de nitrați și produși proteici de oxidare avans ată, în comparație
cu pacienții fără migrenă cu aură.
4. Pacienții cu accident vascular cerebral și migre nă, care ne -au preocupat, au prezentat valori
semnificativ mai înalte pentru produșii rezultați din glicarea acizilor grași (AGE) , comparativ
cu pacienții cu sindrom coronarian acut și migrenă , precum și cu pacienții cu migrenă pură ,
în timp ce pacienții c u migrenă pură au prezentat valori statistic semnificativ mai mari pentru
produșii rezultați din oxidarea proteinelor (PPOA) , în comparație cu pacienții cu accident
vascular cerebral și migrenă și în comparație cu pacienții cu sindrom coronarian acut și
migrenă , ceea ce reflectă diferite căi de dezvoltare a stres ului oxidativ în cazul migrenei și în
cazul accidentului cerebrovascular, asociat cu diferit grad de disfuncție endotelială.

136
5. Analiza de corelație , din studiul curent, a arătat că valorile serice ale S –nitrozotiolilor scad din
cauza fumatului, sindromului coronarian acut și , odată cu creșt erea vî rstei de debut a cefaleei
în lotul general, la subiecții cu migrenă – concomitent cu creșterea frecvenței u tilizării
medicației analgez ice la subiecții de pînă la 45 de ani – cu creșterea greutății corporale.
Cantitatea de S –nitrozotioli corelează pozitiv cu prezența cefaleei, migrenei, migrenei cu aură,
cu intensitatea și durata acceselor de cefalee.
6. Analiza statistică realizată în cerce tarea noastră ne permite să conchidem că produșii derivați
din stresul oxidativ corelează cu hipercolesterolemia , prezența accidentului vascular cerebral,
a hipertensiunii arteriale, cu anamnestic ul de fenomene ischemice cerebrale și cardiace,
consum ul de alcool, prezența cefaleei, a diabetul ui zaharat, aterosclerozei , istoric ului de
diabet zaharat, cu nivelul de trigliceride, greutatea corporală, prezenț a sindromului coronarian
acut, a aurei, migren ei cu aură și a medicației pentru diabet ul zaharat.
7. În studiul nostru s -au descoeprit cele mai scăzute valori ale activității antioxidante totale
(măsurată în %) la pacienții din grupa de control (18.98), comparativ cu pacienții cu accident
vascular cerebral și migrenă (21, p<0.026 ) și în grupa sindrom coron arian acut și migrenă
(20.95, p <0.026).
8. În această cercetare l a subiecții din lotul de control s -au atestat cele mai înalte cifre
semnificativ e statistic de nitrați (90.8), comparativ cu toți pacienții din gru pele de investiga re,
în special cei cu migrenă pură (77.46, p=0.00).
9. Analiza statistică, reflectată în teză, ne confirmă că produșii derivați din stresul oxidativ
corelează cu hipercolesterolemia , prezența accidentului vascular cerebral, a hipertensiunii
arteriale, cu anamnestic ul de fenomene ischemice cerebrale și cardiace, consum ul de alcool,
prezența cefaleei, diabetul ui zaharat, aterosclerozei , istoric ului de diabet zaharat, nivelul de
trigliceride, greutatea corporală, prezenț a sindromului coronarian acut, a aurei, migren ei cu
aură și a me dicației pentru diabet zaharat.

137
CONCLUZII GENERALE :
1. În studiul curent la pacienții cu migrenă, accidentul vascular cerebral debutează la o vîrstă
semnificativ mai tânără, în comparație cu pacienții fără migrenă, indicînd un posibil rol
agravant al migrenei asupra proceselor patofiziologice implicate în dezvoltarea ictusului
ischemic cerebral.
2. La pacienții cu migrenă , indiferent de prezența sau absența accidentului vascular cerebral sau a
sindromului coronarian acut s-a stabilit o afectare aterosclerotică a vaselor magistrale (artera
carotidă comună, artera carotidă internă, artera cerebri media ), statistic semnificat iv mai
frecventă (36.8%), în comparație cu pacienții cu alte cefalei și fără cefalee (16,2%, p <0.01).
3. Cercetarea dată a stabilit că la pacienții cu a ccident vascular cerebral și migrenă, standardizați
conform bazinului vascular afectat, s -a evidențiat un grad de dizabilitate motorie (după scala
Rankin) semnificativ mai mare, în comparație cu pacienții cu accidentul vascular cerebral și
alte cefalei , precum și față de pacienții din grupa accidentul vascular cerebral fără cefalee .
4. La toți pacienții cu migrenă din studiul nostru (cu și fără accident vascular cerebral sau sindrom
coronarian acut) s -au înregistrat valori semnificativ scăzute pentru S -nitrozotioli , ceea ce
denotă o disponibilitate redusă de oxid nitric și , posibil , un grad mai pronunțat de disfuncție
endotelială. În special la pacienții cu migrenă și accident vascular cerebral s-a înregistrat cea
mai scăzută valoare de S -nitrozotioli, statistic semnificativ diferită față de grupele de pacienți
cu sindrom coronarian acut și migrenă sau subiecții cu migrenă pură.
5. Pacienții cu accident vascular cerebral și migrenă , care ne -au preocupat, au prezentat valori
semnificativ mai înalte pentru produșii rezultați din glicarea acizilor grași (AGE) comparativ cu
pacienții cu sindrom coronarian ac ut și migrenă precum și cu pacienții cu migrenă pură , în
timp ce pacienții cu migrenă pură au prezentat valori statistic semnificativ mai mari pentru
produșii rezultați din oxidarea proteinelor (PPOA) în comparație cu pacienții cu accident
vascular cerebral și migrenă și în comparație cu pacienții cu sindrom coronarian acut și
migrenă , cee a ce reflectă diferite căi de dezvoltare a stresului oxidativ în cazul migrenei și în
cazul accidentului cerebrovascular, asociat cu diferit grad de disfuncție end otelială.
6. Cercetarea dată a demonstrat că migrenă constituie un factor suplimentar, care amplifică
severitatea manifestărilor clinice și evolutive ale accidentului cerebrovascular și sindromului
coronarian acut, probabil , prin implicarea a mai multor mecanisme patogenetice (stres oxidativ,
disfuncție endotelială). Rezultatele studiului efectuat sunt în acord cu rezultatele altor cercetări
din domeniu și susțin conceptul de "migrenă – potențial factor de risc vascular ".
7. Problema știinșifică abordată în teză constă în studierea p articularităților manifestării migrenei
la pacienții cu accident cerebrovascular și sindrom coronarian acut care se caracterizează prin

138
polimorfism clinic în asociere cu anumite dereglari ale procese lor biochimice oxidative și
funcțiilor endoteliale , ceia ce contribuie la optimizarea diagnosticului complex al migrenei și
monitorizarea pacienților în dinamică.

RECOMANDĂRI PRACTICE:
1. Pacien ții cu migren ă necesit ă o evaluare dopplerografic ă cu mult mai precoce , decît popula ția
integral , în vederea depist ării proceselor ateroscler otice ale vaselor și beneficier ii
tratamentului profilactic .
2. Vigilența pentru diagnosticul și tratamentul adecvat de prevenție al migrenei sunt necesare
pentru micșorarea frecvenței și intensității acceselor migrenoase, deoarece pacienții cu
migrenă ar putea avea o predispoziție mai mare pentru evenimente ischemice
(cerebrale/cardice), necesitănd luarea în calcul al riscului cardiovascular major și impunînd
implicări de profilaxie.
3. Conceptul de "migrenă – factor de risc vascular" impune un tratament adecvat al migrenei, de
rând cu tratamentul altor factori de risc v ascular, în calitate de profilaxie primară a
accidentelor cerebro – și cardio – vasculare.
4. Implementarea în practica medicală a determinarii valorilor serice ale derivaților oxidului
nitric, cum ar fi S -nitrozotiolii, nitrații și nitriții – indicatori ai dis funcției endoteliale, precum
și determinarea AGE, PPOA, DAM – indicatori ai stresului oxidativ, la pacienții cu migrenă,
ar putea fi necesare pentru cuantificarea gradului disfuncției edoteliale și a stresului oxidativ
și respectiv a riscului individual de dezvoltare a unui accident cerebro – sau cardiovascular.
5. Determinarea modalității de estimare a riscului cerebro – și cardiovascular în funcție de gradul
disfuncției endoteliale și a stresului oxidativ reprezintă un domeniu de studiu de perspectivă și
ține de evaluarea mai profundă a mecanismelor patofiziologice comune ale migrenei și
evenimentelor ischemice cerebrale și cardiace.

139
Bibliografie:
1. Stovner LJ, Zwart JA, Hagen K, Terwindt GM, Pascual J. Epidemiology of headache in Europe.
Eur J Neurol. 2006;13(4):333 -45. Epub 2006/04/29.
2. Moldovanu I, Odobescu S, Craciun C. Chronic migraine with and without medication overuse:
the role of drug phobia and associated factors (according to the data of Headache Centre, Chisinau, the
Republic of Moldova). Cephalalgia. 2008; 28( 11): 1229 -33.
3. Groppa S., Iuhtimovschi L. Migrena și alte cefalee. Clasificare, Diagnostic diferențiat, tratament.
Elaborare metodică. Chișinau1999. 26 p.
4. Dodick D. Review of comorbidities and risk factors for the development of migraine
complications (infarct and chronic migraine). Cephalalgia. 2009;29( (Suppl. 3)):7 -14.
5. Lucas C, Geraud G, Valade D, Chautard MH, Lanteri -Minet M. Recognition and therapeutic
management of migraine in 2004, in France: resul ts of FRAMIG 3, a French nationwide population -based
survey. Headache. 2006;46(5):715 -25. Epub 2006/04/29.
6. Odobescu S. Migrena cronică și tulburările vegetative asociate (studiu epidemiologic, clinico –
neurofiziologic și terapeutic). Teza dr. hab. medic ină. Chișinau. 2012:224p.
7. Schurks M, Rist PM, Bigal ME, Buring JE, Lipton RB, Kurth T. Migraine and cardiovascular
disease: systematic review and meta -analysis. BMJ. 2009;339:b3914.
8. Spector T, Kahn S, Jones M, et. al. Migraine Headache and Ischemic S troke Risk: An Updated
Meta -analysis. The American Journal of Medicine 2010;123:612 -24.
9. Kruit M.C., van Buchem M.A., Hofman P.A.M., et.al. Migraine as a Risk Factor for Subclinical
Brain Lesions. JAMA. 2004;291(4):427 -34.
10. Kurth T, Schurks M, Logrosc ino G, Gaziano JM, Buring JE. Migraine, vascular risk, and
cardiovascular events in women: prospective cohort study. Bmj. 2008;337:a636. Epub 2008/08/09.
11. Rose KM, Carson AP, Sanford CP, Stang PE, Brown CA, Folsom AR, et al. Migraine and other
headaches : associations with Rose angina and coronary heart disease. Neurology. 2004;63(12):2233 -9.
12. Bigal ME, Kurth T, Hu H, Santanello N, Lipton RB. Migraine and cardiovascular disease:
possible mechanisms of interaction. Neurology. 2009;72(21):1864 -71. Epub 2 009/05/28.
13. G.E. T. Migraine as a systemic disorder. Neurology. 2007;68:1555.
14. Kurth T, Gaziano JM, Cook NR, Logroscino G, Diener HC, Buring JE. Migraine and risk of
cardiovascular disease in women. Jama. 2006;296(3):283 -91. Epub 2006/07/20.
15. Rose KM, Carson AP, Sanford CP, al. e. Migraine and other headaches: associations with Rose
angina and coronary heart disease. Neurology. 2004;63(12):2233 -9.
16. Kurth T, Mohamed S, Maillard P, Zhu YC, Chabriat H, Mazoyer B, et al. Headache, migraine,
and stru ctural brain lesions and function: population based Epidemiology of Vascular Ageing -MRI study.
Bmj. 2011;342:c7357. Epub 2011/01/20.
17. Scher A.I., S. GL, Sigurdsson S., et.al. Migraine headache in middle age and late -life brain
infarcts. JAMA. 2009;301(2 4):2563 -70.
18. Bashir A, Lipton R, Ashina S, al e. Migraine and structural changes in the brain. A systematic
review and meta -analysis. Neurology. 2013;81:1260 –8.
19. Elliott D. Migraine and stroke: current perspectives. Neurological research. 2008;30(8):801 -12.
20. D'Andrea G, Hasselmark L, Alecci M, Cananzi A, Perini F, Welch KM. Platelet secretion from
dense and alpha -granules in vitro in migraine with or without aura. Journal of neurology, neurosurgery,
and psychiatry. 1994;57(5):557 -61. Epu b 1994/05/01.
21. Zeller JA, Frahm K, Baron R, Stingele R, Deuschl G. Platelet -leukocyte interaction and platelet
activation in migraine: a link to ischemic stroke? Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry.
2004;75(7):984 -7. Epub 2004/06/18.
22. Gallai V, et al. Endothelin 1 in migraine and tension -type headache. Acta Neurol Scand.
1994;89:47 -55.
23. Tietjen GE, Al -Qasmi MM, Athanas K, Dafer RM, Khuder SA. Increased von Willebrand factor
in migraine. Neurology. 2001;57(2):334 -6. Epub 2001/07/27.
24. Hering -Hanit R, Friedman Z, Schlesinger I, Ellis M. Evidence for activation of the coagulation
system in migraine with aura. Cephalalgia. 2001;21(2):137 -9. Epub 2001/06/26.
25. Scher AI, Terwindt GM, Verschuren WM, Kruit MC, Blom HJ, Kowa H, et al. Migr aine and
MTHFR C677T genotype in a population -based sample. Ann Neurol. 2006;59(2):372 -5.

140
26. Tanasescu R, Nicolau A, Caraiola S, Ticmeanu M, Cojocaru IM, Frasineanu A, et al.
Antiphospholipid antibodies and migraine: a retrospective study of 428 patients with inflammatory
connective tissue diseases. Romanian journal of internal medicine = Revue roumaine de medecine
interne. 2007;45(4):355 -63. Epub 2008/09/05.
27. Lechat P, Mas JL, Lascault G, Loron P, Theard M, Klimczac M, et al. Prevalence of patent
foram en ovale in patients with stroke. N Engl J Med. 1988;318(18):1148 -52. Epub 1988/05/05.
28. Igarashi H, Sakai F, Kan S, Okada J, Tazaki Y. Magnetic resonance imaging of the brain in
patients with migraine. Cephalalgia. 1991;11(2):69 -74. Epub 1991/05/01.
29. Tietjen G.E. Migraine and ischaemic heart disease and stroke: potential mechanisms and
treatment implications. Cephalalgia. 2007;27:981 -7.
30. Pascal O . Dezvoltarea asistenței de reabilitare neurologică în Republica Moldova. Buletinul
Academiei de Științe a Moldovei Științe medicale. 2009;3(22):8 -11.
31. Lacusta V. Cerebelul și funcțiile cognitive (evoluția viziunilor neurofiziologice). . Medicina
alternativă, fiziologie clinică și metode de tratament. 2010;Vol. 15, p. 5 -10, ISSN 1857 -0844. (Cat. B).
32. Grosu A, Răcilă V, Ivanov V, et al. Ateroscleroza preclinică: disfuncția endotelială, intima –
media, rigiditatea vasculară. Curierul Medical. 2011; 4(322):p. 67 -70.
33. Gavriliuc M. Examenul neurologic. Monografie Chișinau: ” Sirius”; 2012. 140 p.
34. The I nternational Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia.
2013;33(9):629 -808. Epub 2013/06/19.
35. Manzoni GC, Stovner LJ. Epidemiology of headache. Handbook of clinical neurology.
2010;97:3 -22.
36. Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine:
systematic review and meta -analysis of observational studies. Bmj. 2005;330(7482):63. Epub 2004/12/15.
37. Dodick D, Freitag F. Evidence -based understanding of medication -overuse headac he: clinical
implications. Headache. 2006;46 Suppl 4:S202 -11. Epub 2006/11/03.
38. Fere C. Contribution à l’étude de la migraine ophtalmique. Rev Med. 1881;1:625 -49.
39. Bousser MG, Welch K. Relation between migraine and stroke. Lancet Neurol 2005;4:533 –42.
40. Fere C. Note sur un cas de migraine ophtalmique à accès répétés suivis de mort. Rev Med (Paris).
1883;3():194 –201.
41. Moldovanu I. M aticiuc V, p. 105 -109. ,,Migrena -factor de risc în evenimentele vasculare
ischemice cerebrale și coronariene. Revist a literaturii’’. Buletinul Academiei de Științe a Moldovei Științe
Medicale Chișinău, 2011. 2011; vol. 1(29): p. 105 -9. .
42. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain.
Headache Classification Committ ee of the International Headache Society. Cephalalgia. 1988;8 Suppl
7:1-96. Epub 1988/01/01.
43. Morenas L DJ. Migraine aphasique et monoplegique. Etude anatomo – clinique. Les rapports de
las migraine avec l \'epilepsie. J Med Lyon 10:J Med Lyon 1929: 25 9.
44. Torda C, Wolff HG. Experimental Studies on Headache: Pharmacodynamics of Urine Excreted
during Migraine Headache and Its Relation to 17 -Ketosteroid Content. The Journal of clinical
investigation. 1943;22(6):853 -8.
45. Bono G, Minonzio G., Mauri M. C omplication of migraine: migrainous infarction. Clinical and
Experimental Hypertension. 2006;28(3):233 -42.
46. Moldovanu I. M aticiuc V. ESTE OARE ICTUSUL ISCHEMIC CEREBRAL MAI SEVER LA
PACIENȚII CU MIGRENĂ? Anale științifice ale Universității de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae
Testemițanu” Chișinău. 2013; ediția XIV, vol. 3,: p. 502 -8
47. Milhaud D, Bogousslavsky J, van Melle G, et al. Ischemic stroke and active migraine. Neurology.
2001;57:1805 –11.
48. Kruit MC, van Buchem MA, Launer LJ, Terwindt GM, Ferrari MD. Migraine is associated with
an increased risk of deep white matter lesions, subclinical posterior circulation infarc ts and brain iron
accumulation: The population -based MRI CAMERA -study. Cephalalgia : an international journal of
headache. 2010;30(2):129 -36.
49. Scher AI, Terwindt GM, Picavet HS, Verschuren WM, Ferrari MD, Launer LJ. Cardiovascular
risk factors and migra ine: the GEM population -based study. Neurology. 2005;64(4):614 -20. Epub
2005/02/25.
50. Stang P, Carson A, Rose K, et al. Headache, cerebrovascular symptoms, and stroke. The
Atherosclerosis Risk in Communities Study. NEUROLOGY. 2005;64:1573 –7.

141
51. Kurth T, Slomke M, Kase C, et al. Migraine, headache, and the risk of stroke in women. A
prospective study. Neurology. 2005;64:1020 –6.
52. Kurth T., Schurks M., Logroscino G., et.al. Migraine, vascular risk, and cardiovascular events in
women: prospective cohort s tudy. BMJ. 2008;337:636 -40.
53. Oral contraception and increased risk of cerebral ischemia or thrombosis. Collaborative group for
the study of stroke in young women. N Engl J Med. 1973;288(17):871 -8. Epub 1973/04/26.
54. Tietjen G.E. Migraine as a systemic vasculopathy. Cephalalgia. 2009;29:989 -96.
55. Kurth T, Gaziano J, Cook N, et al. Migraine and Risk of Cardiovascular Disease in women.
JAMA. 2006;296:283 -91.
56. Kurth T, Gaziano MJ, Dinier H -C. Migraine and Risk of Cardiovascular Disease in Men. Arch
Intern Med. 2007;167:795 -801.
57. Sacco S., Cerone D., Carolei A. Comorbid neuropathologies in migraine: an update on
cerebrovascular and cardiovascular aspects. J Headache Pain. 2008;9:237 -48.
58. Bigal M. E, T. K, Hu X, et al. Migraine and cardiovascular d isease. Possible mechanisms of
interaction. Neurology. 2009;72:1864 –71.
59. Scher AI, Terwindt GM, Picavet H, al. e. Cardiovascular risk factors and migraine: the GEM
population -based study. Neurology. 2005;64(4):614 -20.
60. Vargas BB, Dodick DW, Wingerchuk DM, Demaerschalk BM. Migraine with and without aura
and risk for cardiovascular disease. Current atherosclerosis reports. 2008;10(5):427 -33. Epub 2008/08/19.
61. Piane M, Lulli P, Farinelli I, Simeoni S, De Filippis S, Patacchioli FR, et al. Gen etics of migraine
and pharmacogenomics: some considerations. The Journal of Headache and Pain. 2007;8(6):334 -9.
62. Tietjen GE. Migraine as a systemic disorder. Neurology. 2007;68(19):1555 -6. Epub 2007/05/09.
63. Vanmolkot FH, Van Bortel LM, de Hoon JN. Al tered arterial function in migraine of recent
onset. Neurology. 2007;68(19):1563 -70. Epub 2007/04/27.
64. Moldovanu I.Preguza I. PA. Migrena și sindroamele coronariene acute. Mecanismele
patogenetice comune (Studiul clinic). Buletinul Academiei de Stiinte . 2013;2(38):37 -46
65. Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, et al. Nonsteroidal
antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation.
2006;113(12):1578 -87. Epub 2006/03/15.
66. Kruit M.C., Laun er L.J., Ferrari ML, et.al. Brain Stem and Cerebellar Hyperintense Lesions in
Migraine. Stroke. 2006;37:1109 -12.
67. Sacco S, Pistoia F, Degan D, Carolei A. Conventional vascular risk factors: Their role in the
association between migraine and cardiovascul ar diseases. Cephalalgia. 2015;35(2):146 -64. Epub
2014/12/17.
68. Velentgas P, Cole JA, Mo J, Sikes CR, Walker AM. Severe vascular events in migraine patients.
Headache. 2004;44(7):642 -51. Epub 2004/06/24.
69. Ahmed B, Bairey Merz CN, McClure C, Johnson BD , Reis SE, Bittner V, et al. Migraines,
angiographic coronary artery disease and cardiovascular outcomes in women. Am J Med.
2006;119(8):670 -5. Epub 2006/08/05.
70. kruit M.C., Launer L.J., Ferrari ML, et.al. Infarcts in the posterior circulation territory in
migraine. The population -based MRI CAMERA study. Brain 2005;128:2068 -77.
71. Swartz R.H., Kern R.Z. Migraine Is Associated With Magnetic Resonance Imaging White Matter
Abnormalities. Arch Neurol. 2004;61:1366 -8.
72. Bigal ME, Kurth T, Santanello N, Bus e D, Golden W, Robbins M, et al. Migraine and
cardiovascular disease: a population -based study. Neurology. 2010;74(8):628 -35. Epub 2010/02/12.
73. Becker C., Brobert G., Almqvist P.M., et.al. Migraine and the Risk of Stroke, TIA, or Death in
the UK Headach e. 2007;47:1374 -84.
74. MacClellan L.R., Giles W., Cole J.W., et.al. Probable Migraine With Visual Aura and Risk of
Ischemic Stroke The Stroke Prevention in Young Women Study. Stroke. 2007;38:2438 -45.
75. Rist PM, Buring JE, Kase CS, Schurks M, Kurth T. Mi graine and functional outcome from
ischemic cerebral events in women. Circulation. 2010;122(24):2551 -7. Epub 2010/12/04.
76. Etminan M., Takkouche B., Caamano F., et.al. Risk of ischaemic stroke in people with migraine:
systematic review and meta -analysis of observational studies. BMJ. 2005;330:60 -4.
77. Kuo CY, Yen MF, Chen LS, Fann CY, Chiu YH, Chen HH, et al. Increased risk of hemorrhagic
stroke in patients with migraine: a population -based cohort study. PloS one. 2013;8(1):e55253. Epub
2013/02/02.

142
78. Sacco S, Ornello R, Ripa P, Pistoia F, Carolei A. Migraine and hemorrhagic stroke: a meta –
analysis. Stroke. 2013;44(11):3032 -8. Epub 2013/10/03.
79. Chang CL, Donaghy M, Poulter N. Migraine and stroke in young women: case -control study. The
World Health Org anisation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone
Contraception. Bmj. 1999;318(7175):13 -8. Epub 1999/01/05.
80. Carter KN, Anderson N, Jamrozik K, Hankey G, Anderson CS. Migraine and risk of
subarachnoid haemorrhage: a population -based case -control study. Journal of clinical neuroscience :
official journal of the Neurosurgical Society of Australasia. 2005;12(5):534 -7. Epub 2005/06/28.
81. Kurth T., Gaziano J.M., Cook NR. Migraine and Risk of Cardiovascular Disease in Women.
JAMA. 2 006;296(3):283 -91.
82. Schürks M, Buring JE, Kurth T. Migraine, Migraine Features, and Cardiovascular Disease.
Headache 2010;50(6):1031 –40.
83. Tietjen GE. Migraine as a systemic vasculopathy. Cephalalgia. 2009;29(9):987 -96. Epub
2009/08/20.
84. Rose KM, Wong TY, Carson AP, Couper DJ, Klein R, Sharrett AR. Migraine and retinal
microvascular abnormalities: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Neurology.
2007;68(20):1694 -700. Epub 2007/05/16.
85. Tietjen GE, Gottwald L, Al -Qasmi MM, Gunda P, Khuder SA. Migraine is associated with livedo
reticularis: a prospective study. Headache. 2002;42(4):263 -7. Epub 2002/05/16.
86. Tietjen GE, Al -Qasmi MM, Shukairy MS. Livedo reticularis and migraine: a marker for stroke
risk? Headache. 2002;42(5):352 -5. Epub 2002/06/06.
87. O'Keeffe ST, Tsapatsaris NP, Beetham WP, Jr. Association between Raynaud's phenomenon and
migraine in a random population of hospital employees. The Journal of rheumatology. 1993;20(7):1187 –
8. Epub 1993/07/01.
88. Adeney KL, Williams MA. Mi graine headaches and preeclampsia: an epidemiologic review.
Headache. 2006;46(5):794 -803. Epub 2006/04/29.
89. MacClellan LR, Giles W, Cole J, Wozniak M, Stern B, Mitchell BD, et al. Probable migraine
with visual aura and risk of ischemic stroke: the strok e prevention in young women study. Stroke.
2007;38(9):2438 -45. Epub 2007/08/11.
90. Mawet J, Kurth T, Ayata C. Migraine and stroke: in search of shared mechanisms. Cephalalgia.
2015;35(2):165 -81. Epub 2014/09/18.
91. Ikeda N, Sapienza D, Guerrero R, Aekpla korn W, Naghavi M, Mokdad AH, et al. Control of
hypertension with medication: a comparative analysis of national surveys in 20 countries. Bulletin of the
World Health Organization. 2014;92(1):10 -9C.
92. Bensenor IM, Goulart AC, Lotufo PA, Menezes PR, Scazu fca M. Cardiovascular risk factors
associated with migraine among the elderly with a low income: the Sao Paulo Ageing & Health Study
(SPAH). Cephalalgia. 2011;31(3):331 -7. Epub 2010/08/10.
93. Gudmundsson L. S., Thorgeirsson G., Sigfusson N., et. al. Migra ine patients have lower systolic
but higher diastolic blood pressure compared with controls in a population – based study of 21537
subjects. The Reykjavik Study. Cephalalgia. 2006;26:436 -44.
94. Hagen K, Stovner LJ, Vatten L, Holmen J, Zwart JA, Bovim G. B lood pressure and risk of
headache: a prospective study of 22 685 adults in Norway. Journal of neurology, neurosurgery, and
psychiatry. 2002;72(4):463 -6. Epub 2002/03/23.
95. Tronvik E., Stovner L.J., Hagen K., et. al. High pulse pressure protects against headache.
Prospective and cross -sectional data (HUNT study). Neurology. 2008;70:1329 -36.
96. Merikangas KR, Fenton BT, Cheng SH, Stolar MJ, Risch N. Association between migraine and
stroke in a large -scale epidemiological study of the United States. Arch N eurol. 1997;54(4):362 -8. Epub
1997/04/01.
97. Ikeda K, Hirayama T, Iwamoto K, Takazawa T, Kawase Y, Yoshii Y, et al. Pulse wave velocity
study in middle -aged migraineurs at low cardiovascular disease risk. Headache. 2011;51(8):1239 -44.
Epub 2011/07/30.
98. Burch R, Rist P, Winter A, et al. Migraine and risk of incident diabetes in women: A prospective
study. Cephalalgia. 2012;32(13):991 –7.
99. Ikeda K KY, Takazawa T, Kano O, Tamura M, Iwasaki Y Cardiovascular disease risk profile in
Japanese midlife Migrain eurs. J Neurol Res. 2012:2:10 -5

143
100. Aamodt AH, Stovner LJ, Midthjell K, Hagen K, Zwart JA. Headache prevalence related to
diabetes mellitus. The Head -HUNT study. Eur J Neurol. 2007;14(7):738 -44. Epub 2007/06/28.
101. Berge LI, Riise T, Fasmer OB, Hundal O, Oedegaard KJ, Midthjell K, et al. Does diabetes have a
protective effect on migraine? Epidemiology. 2013;24(1):129 -34. Epub 2012/12/06.
102. Burn WK, Machin D, Waters WE. Prevalence of migraine in patients with diabetes. British
medical journal (Clinica l research ed). 1984;289(6458):1579 -80. Epub 1984/12/08.
103. Schwaiger J, Kiechl S, Stockner H. Burden of atherosclerosis and risk of venous
thromboembolism in patients with migraine. Neurology. 2008;71:937 –43.
104. Yu S, Liu R, Yang X, Zhao G, Qiao X, Fe ng J, et al. Body mass index and migraine: a survey of
the Chinese adult population. J Headache Pain. 2012;13(7):531 -6. Epub 2012/07/19.
105. Saberi A, Hatamian HR, Kazemnejad E, Ghorbannejad N. Hyperlipidemia in migraine: Is it more
frequent in migraineur s? Iranian journal of neurology. 2011;10(3 -4):46 -50. Epub 2011/01/01.
106. Winsvolda BS, Hagenb K, Aamodtb A, et al. Headache, migraine and cardiovascular risk factors:
The HUNT study. European Journal of Neurology 2011;18: 504 –11.
107. Rockett F, da Silve ira A, Schweigert P, et al. Cardiovascular disease risk in women with
migraine. The Journal of Headache and Pain 2013; 14:75.
108. Bigal M. E, Lipton R. B, Holland P. R, et al. Obesity, migraine, and chronic migraine: possible
mechanisms of interaction. Ne urology. 2007;68:1851 -61.
109. Ford ES, Li C, Pearson WS, Zhao G, Strine TW, Mokdad AH. Body mass index and headaches:
findings from a national sample of US adults. Cephalalgia. 2008;28(12):1270 -6. Epub 2008/08/30.
110. Peterlin BL, Rapoport AM, Kurth T. M igraine and obesity: epidemiology, mechanisms, and
implications. Headache. 2010;50(4):631 -48. Epub 2009/10/23.
111. Peterlin BL, Rosso AL, Williams MA, Rosenberg JR, Haythornthwaite JA, Merikangas KR, et al.
Episodic migraine and obesity and the influence of age, race, and sex. Neurology. 2013;81(15):1314 -21.
Epub 2013/09/13.
112. Robberstad L, Dyb G, Hagen K, Stovner LJ, Holmen TL, Zwart JA. An unfavorable lifestyle and
recurrent headaches among adolescents: the HUNT study. Neurology. 2010;75(8):712 -7. Epu b
2010/08/20.
113. Bushnell C, McCullough LD, Awad IA, Chireau MV, Fedder WN, Furie KL, et al. Guidelines for
the prevention of stroke in women: a statement for healthcare professionals from the American Heart
Association/American Stroke Association. Strok e. 2014;45(5):1545 -88. Epub 2014/02/08.
114. Brown WJ, Mishra G, Kenardy J, Dobson A. Relationships between body mass index and well –
being in young Australian women. International journal of obesity and related metabolic disorders :
journal of the International Association for the Study of Obesity. 2000;24(10):1360 -8. Epub 2000/11/28.
115. Winter A, Berger K, Buring JE, al e. Body mass index, migraine, migraine frequency and
migraine features in women. Cephalalgia. 2008;29:269 –78.
116. Keith SW, Wan g C, Fontaine KR, Cowan CD, Allison DB. BMI and headache among women:
results from 11 epidemiologic datasets. Obesity (Silver Spring, Md). 2008;16(2):377 -83. Epub
2008/02/02.
117. Molarius A, Tegelberg A, Ohrvik J. Socio -economic factors, lifestyle, and he adache disorders – a
population -based study in Sweden. Headache. 2008;48(10):1426 -37. Epub 2008/07/16.
118. Stam AH, Weller CM, Janssens AC, Aulchenko YS, Oostra BA, Frants RR, et al. Migraine is not
associated with enhanced atherosclerosis. Cephalalgia. 2 013;33(4):228 -35. Epub 2012/11/14.
119. Hozawa A, Houston T, Steffes MW, Widome R, Williams OD, Iribarren C, et al. The association
of cigarette smoking with self -reported disease before middle age: the Coronary Artery Risk
Development in Young Adults (CAR DIA) study. Preventive medicine. 2006;42(3):193 -9. Epub
2006/02/17.
120. Aamodt AH, Stovner LJ, Hagen K, Brathen G, Zwart J. Headache prevalence related to smoking
and alcohol use. The Head -HUNT Study. Eur J Neurol. 2006;13(11):1233 -8. Epub 2006/10/14.
121. Sarker MA, Rahman M, Harun -Or-Rashid M, Hossain S, Kasuya H, Sakamoto J, et al.
Association of smoked and smokeless tobacco use with migraine: a hospital -based case -control study in
Dhaka, Bangladesh. Tobacco induced diseases. 2013;11(1):15. Epub 2013/07 /06.
122. Fernandez -de-Las-Penas C, Hernandez -Barrera V, Carrasco -Garrido P, Alonso -Blanco C,
Palacios -Cena D, Jimenez -Sanchez S, et al. Population -based study of migraine in Spanish adults:
relation to socio -demographic factors, lifestyle and co -morbidity with other conditions. J Headache Pain.
2010;11(2):97 -104. Epub 2009/12/17.

144
123. Merikangas KR, Stevens DE. Comorbidity of migraine and psychiatric disorders. Neurol Clin.
1997;15(1):115 -23. Epub 1997/02/01.
124. Milde -Busch A, Blaschek A, Borggrafe I, He inen F, Straube A, von Kries R. Associations of diet
and lifestyle with headache in high -school students: results from a cross -sectional study. Headache.
2010;50(7):1104 -14. Epub 2010/06/11.
125. Tronvik E, Zwart JA, Hagen K, Dyb G, Holmen TL, Stovner LJ. Association between blood
pressure measures and recurrent headache in adolescents: cross -sectional data from the HUNT -Youth
study. J Headache Pain. 2011;12(3):347 -53. Epub 2011/02/09.
126. Ikeda K KY, Takazawa T, Kano O. Cardiovascular Disease Risk Profile in Japanese Midlife
Migraineurs. J Neurol Res 2(1):. 2012:10 -5.
127. Ahmed B, Merz N, McClure C, et al. Migraines, Angiographic Coronary Artery Disease and
Cardiovascular Outcomes in Women. The American Journal of Medicine 2006;119:670 -5.
128. Rist P, Tzo urio C, Kurth T. Associations between lipid levels and migraine: Cross -sectional
analysis in the Epidemiology of Vascular Ageing Study. Cephalalgia 2011;31(14): 1459 –65.
129. Sacco S, Ripa P, Grassi D, et al. Peripheral vascular dysfunction in migraine: a review. The
Journal of Headache and Pain 2013;14:80.
130. Tzourio C, Gagniere B, El Amrani M, al. e. Relationship between migraine, blood pressure and
carotid thickness. A population -based study in the elderly. Cephalalgia. 2003;23(9):914 -20. Epub
2003/11/ 18.
131. de Hoon JN, Willigers JM, Troost J, Struijker -Boudier HA, van Bortel LM. Cranial and
peripheral interictal vascular changes in migraine patients. Cephalalgia. 2003;23(2):96 -104. Epub
2003/02/27.
132. Vanmolkot F, Van Bortel L, de Hoon J. Altered a rterial function in migraine of recent onset.
Neurology. 2007;68:1563.
133. Nightingale S, Ray GS. Paradoxical embolism causing stroke and migraine. Journal of
postgraduate medicine. 2010;56(3):206 -8. Epub 2010/08/27.
134. Mattsson P. Migraine headache and obesity in women aged 40 -74 years: a population -based
study. Cephalalgia. 2007;27(8):877 -80. Epub 2007/07/20.
135. Bousser MG, Welch KM. Relation between migraine and stroke. Lancet Neurol. 2005;4(9):533 –
42. Epub 2005/08/20.
136. Welch KM. Relationship of stroke and migraine. Neurology. 1994;44(10 Suppl 7):S33 -6. Epub
1994/10/01.
137. Foster A, Brockmann C, Groden C, et al. Perfusion patterns in migraine with aura. Cephalalgia.
2014;0(0):1 –7.
138. Maticiuc V. ICTUSUL MIGRENOS -VIZIUNI MODERNE. Buletinul Aca demiei de Științe a
Moldovei Științe Medicale Chișinău. 2015; vol. 1(46):p 492 -5.
139. Bono G, Minonzio G, Mauri M, Clerici AM. Complications of migraine: migrainous infarction.
Clinical and experimental hypertension (New York, NY : 1993). 2006;28(3 -4):233 -42. Epub 2006/07/13.
140. Arboix A, Massons J, Garcia -Eroles L, Oliveres M, Balcells M, Targa C. Migrainous cerebral
infarction in the Sagrat Cor Hospital of Barcelona stroke registry. Cephalalgia. 2003;23(5):389 -94. Epub
2003/06/05.
141. Hansen AP, Marcu ssen NS, Klit H, Kasch H, Jensen TS, Finnerup NB. Development of persistent
headache following stroke: a 3 -year follow -up. Cephalalgia. 2015;35(5):399 -409. Epub 2014/08/29.
142. Mitsias P.D., Ramadan N.M., Levine S.R., et.al. Factors determining headache at onset of acute
ischemic stroke. Cephalalgia. 2006;26:150 -7.
143. Naess H, Lunde L, Brogger J, Waje -Andreassen U. Post -stroke pain on long -term follow -up: the
Bergen stroke study. J Neurol. 2010;257(9):1446 -52. Epub 2010/03/31.
144. Verdelho A, Ferro JM , Melo T, Canhao P, Falcao F. Headache in acute stroke. A prospective
study in the first 8 days. Cephalalgia. 2008;28(4):346 -54. Epub 2008/02/05.
145. Elgharably E, Iliescu C, Sdringola S, et al. Headache: A Symptom of Acute Myocardial
Infarction. European Journal of cardiovascular medicine 2013;II(III):170 -4.
146. Sampson JJ, Cheitlin MD. Pathophysiology and differential diagnosis of cardiac pain. Progress in
cardiovascular diseases. 1971;13(6):507 -31. Epub 1971/05/01.
147. Bini A, Evangelista A, Castellin i P, Lambru G, Ferrante T, Manzoni GC, et al. Cardiac cephalgia.
J Headache Pain. 2009;10(1):3 -9. Epub 2009/01/14.

145
148. Chatzizisis YS, Saravakos P, Boufidou A, Parharidou D, Styliadis I. Acute myocardial infarction
manifested with headache. Open Cardiovas c Med J. 2010;4:148 -50. Epub 2010/10/06.
149. Sendovski U, Rabkin Y, Goldshlak L, Rothmann MG. Should acute myocardial infarction be
considered in the differential diagnosis of headache? European journal of emergency medicine : official
journal of the Euro pean Society for Emergency Medicine. 2009;16(1):1 -3. Epub 2008/12/25.
150. Cheng Y, Tan N, Yang J, Liu X, Cao X, He P, et al. A translational study of circulating cell -free
microRNA -1 in acute myocardial infarction. Clin Sci (Lond). 2010;119(2):87 -95. Epub 2010/03/12.
151. Gutierrez ME, Labovitz AJ. Underutilization of beta -adrenoceptor antagonists post -myocardial
infarction. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions.
2005;5(1):23 -9. Epub 2005/01/06.
152. Wei L, Lang CC, Sullivan FM, Boyle P, Wang J, Pringle SD, et al. Impact on mortality following
first acute myocardial infarction of distance between home and hospital: cohort study. Heart.
2008;94(9):1141 -6. Epub 2007/11/07.
153. Leão A, P, P. Spreading depression o f activity in the cerebral cortex. Journal of neurophysiology.
1944;7:359 –90.
154. Moldovanu I. M aticiuc V. Mecanismele comune ale migrenei cu fenomenele ischemice în
accidentul cerebral ischemic și sindromul coronarian acut (Revista literaturii)’’. Buleti nul Academiei de
Științe a Moldovei Științe Medicale Chișinău. 2015,;vol. 2 (47): p. 62 -9.
155. Leão A A, P. Pial circulation and spreading depression of activity in cerebral cortex. Journal of
neurophysiology. 1944;7:391 -6.
156. Olesen J, Larsen B, Laurit zen M. Focal hyperemia followed by spreading oligemia and impaired
activation of rCBF in classic migraine. Ann Neurol. 1981;9(4):344 -52. Epub 1981/04/01.
157. Lauritzen M, Jorgensen MB, Diemer NH, Gjedde A, Hansen AJ. Persistent oligemia of rat
cerebral co rtex in the wake of spreading depression. Ann Neurol. 1982;12(5):469 -74. Epub 1982/11/01.
158. Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, Schwartz D, Bakker D, Fischl B, et al. Mechanisms of
migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc eedings of the National Academy
of Sciences of the United States of America. 2001;98(8):4687 -92. Epub 2001/04/05.
159. Denuelle M, Fabre N, Payoux P, Chollet F, Geraud G. Hypothalamic activation in spontaneous
migraine attacks. Headache. 2007;47(10):1418 -26. Epub 2007/12/07.
160. Meschia JF, Malkoff MD, Biller J. Reversible segmental cerebral arterial vasospasm and cerebral
infarction: possible association with excessive use of sumatriptan and Midrin. Arch Neurol.
1998;55(5):712 -4. Epub 19 98/05/30.
161. Diener HC, Kurth T, Dodick D. Patent foramen ovale, stroke, and cardiovascular disease in
migraine. Current opinion in neurology. 2007;20(3):310 -9. Epub 2007/05/15.
162. Matijevic N, Wu KK. Hypercoagulable states and strokes. Current atheros clerosis reports.
2006;8(4):324 -9. Epub 2006/07/11.
163. Sarchielli P, Alberti A, Coppola F, Baldi A, Gallai B, Floridi A, et al. Platelet -activating factor
(PAF) in internal jugular venous blood of migraine without aura patients assessed during migraine
attacks. Cephalalgia. 2004;24(8):623 -30. Epub 2004/07/22.
164. McCrary JK, Nolasco LH, Hellums JD, Kroll MH, Turner NA, Moake JL. Direct demonstration
of radiolabeled von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein Ib and IIb -IIIa in the presence of
shear stress. Annals of biomedical engineering. 1995;23(6):787 -93. Epub 1995/11/01.
165. G.E. T. Migraine and ischaemic heart disease and stroke: potential mechanisms and treatment
implications. Cephalalgia. 2007;27:981 –7.
166. Michiels JJ, Berneman Z, Sch royens W, Koudstaal PJ, Lindemans J, Neumann HA, et al. Platelet –
mediated erythromelalgic, cerebral, ocular and coronary microvascular ischemic and thrombotic
manifestations in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera: a distinct aspir in-
responsive and coumadin -resistant arterial thrombophilia. Platelets. 2006;17(8):528 -44. Epub 2006/11/28.
167. Conard J, Samama MM. Oral contraceptives, hormone replacement therapy and haemostasis.
Cephalalgia. 2000;20(3):175 -82. Epub 2000/09/21.
168. Whitty CW, Hockaday JM, Whitty MM. The effect of oral contraceptives on migraine. Lancet.
1966;1(7442):856 -9. Epub 1966/04/16.
169. Butler R, Morris AD, Burchell B, Struthers AD. DD angiotensin -converting enzyme gene
polymorphism is associated with endotheli al dysfunction in normal humans. Hypertension.
1999;33(5):1164 -8. Epub 1999/05/20.

146
170. Holmer SR, Bickeboller H, Hengstenberg C, Rohlmann F, Engel S, Lowel H, et al. Angiotensin
converting enzyme gene polymorphism and myocardial infarction a large association and linkage study.
The international journal of biochemistry & cell biology. 2003;35(6):955 -62. Epub 2003/04/05.
171. Zhang JH, Kohara K, Yamamoto Y, Nakura J, Tabara Y, Fujisawa M, et al. Genetic
predisposition to neurological symptoms in lacu nar infarction. Cerebrovascular diseases (Basel,
Switzerland). 2004;17(4):273 -9. Epub 2004/03/18.
172. Hassan A, Hunt BJ, O'Sullivan M, Parmar K, Bamford JM, Briley D, et al. Markers of endothelial
dysfunction in lacunar infarction and ischaemic leukoaraio sis. Brain. 2003;126(Pt 2):424 -32. Epub
2003/01/23.
173. Kowa H, Fusayasu E, Ijiri T, Ishizaki K, Yasui K, Nakaso K, et al. Association of the
insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I -converting enzyme gene in patients of migraine with
aura. Ne uroscience letters. 2005;374(2):129 -31. Epub 2005/01/13.
174. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial
smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980;288(5789):373 -6. Epub 1980/11/27.
175. Moncada S, P almer RM, Higgs EA. The discovery of nitric oxide as the endogenous
nitrovasodilator. Hypertension. 1988;12(4):365 -72. Epub 1988/10/01.
176. Bonetti P, Lerman L, Lerman A. Endothelial Dysfunction: A Marker of Atherosclerotic Risk.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:168 -75.
177. Moskowitz MA. Neurogenic inflammation in the pathophysiology and treatment of migraine.
Neurology. 1993;43(6 Suppl 3):S16 -20. Epub 1993/06/01.
178. Welch KM, Brandes AW, Salerno L, Brandes JL. C -reactive protein may be increased i n
migraine patients who present with complex clinical features. Headache. 2006;46(2):197 -9. Epub
2006/02/24.
179. Haller H. Endothelial function. General considerations. Drugs. 1997;53 Suppl 1:1 -10. Epub
1997/01/01.
180. Faraci FM, Heistad DD. Regulation o f the cerebral circulation: role of endothelium and potassium
channels. Physiological reviews. 1998;78(1):53 -97. Epub 1998/02/11.
181. Luscher TF. Endothelial control of vascular tone and growth. Clinical and experimental
hypertension Part A, Theory and pr actice. 1990;12(5):897 -902. Epub 1990/01/01.
182. Kader KN, Akella R, Ziats NP, Lakey LA, Harasaki H, Ranieri JP, et al. eNOS -overexpressing
endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro. Tissue
engineering. 2 000;6(3):241 -51. Epub 2000/08/15.
183. Rodriguez -Osorio X, Sobrino T, Brea D, Martinez F, Castillo J, Leira R. Endothelial progenitor
cells: a new key for endothelial dysfunction in migraine. Neurology. 2012;79(5):474 -9. Epub 2012/07/21.
184. Uzar E, Evliy aoglu O, Toprak G, Acar A, Yucel Y, Calisir T, et al. Increased asymmetric
dimethylarginine and nitric oxide levels in patients with migraine. J Headache Pain. 2011;12(2):239 -43.
Epub 2011/03/02.
185. Gruber HJ, Bernecker C, Lechner A, Weiss S, Wallner -Blazek M, Meinitzer A, et al. Increased
nitric oxide stress is associated with migraine. Cephalalgia. 2010;30(4):486 -92. Epub 2009/08/14.
186. Ciancarelli I, Tozzi -Ciancarelli MG, Di Massimo C, Marini C, Carolei A. Flunarizine effects on
oxidative stress in m igraine patients. Cephalalgia. 2004;24(7):528 -32. Epub 2004/06/16.
187. Silva F, Rueda -Clausen C, Silva S, et al. Endothelial function in patients with migraine during the
interictal period. Headache 2007;47:45 -51.
188. Fidan I, Yuksel S, Ymir T, Irkec C, Aksakal FN. The importance of cytokines, chemokines and
nitric oxide in pathophysiology of migraine. Journal of neuroimmunology. 2006;171(1 -2):184 -8. Epub
2005/12/06.
189. D'Amico D, Ferraris A, Leone M, Catania A, Carlin A, Grazzi L, et al. Increased plas ma nitrites
in migraine and cluster headache patients in interictal period: basal hyperactivity of L -arginine -NO
pathway? Cephalalgia. 2002;22(1):33 -6. Epub 2002/05/08.
190. Lang JD, McArdle PJ, O'Reilly PJ, Matalon S. Oxidant -antioxidant balance in acute lung injury.
Chest. 2002;122(6 Suppl):314s -20s. Epub 2002/12/12.
191. Bushnell CD, Jamison M, James AH. Migraines during pregnancy linked to stroke and vascular
diseases: US population based case -control study. Bmj. 2009;338:b664. Epub 2009/03/13.
192. Schrader H, Stovner LJ, Helde G, al. e. Prophylactic treatment of migraine with angiotensin
converting enzyme inhibitor (lisinopril): randomised, placebo controlled, crossover study. BMJ.
2001;322(7277):19 -22.

147
193. Perko D, Pretnar -Oblak J, Šabovič M, et al. Associations between cerebral and systemic
endothelial function in migraine patients: a post -hoc study. BMC Neurology 2011;11:146.
194. Vanmolkot FH, de Hoon JN. Endothelial function in migraine: a cross -sectional study. BMC
Neurol. 2010;10:119. Epub 2010/ 12/03.
195. Tzourio C, Benslamia L, Guillon B, Aidi S, Bertrand M, Berthet K, et al. Migraine and the risk of
cervical artery dissection: a case -control study. Neurology. 2002;59(3):435 -7.
196. Rist PM, Diener HC, Kurth T, Schurks M. Migraine, migraine aur a, and cervical artery
dissection: a systematic review and meta -analysis. Cephalalgia. 2011;31(8):886 -96. Epub 2011/04/23.
197. Tzourio C, El Amrani M, Robert L, Alperovitch A. Serum elastase activity is elevated in
migraine. Ann Neurol. 2000;47(5):648 -51. Epub 2000/05/11.
198. Debette S, Markus HS. The genetics of cervical artery dissection: a systematic review. Stroke.
2009;40(6):e459 -66.
199. Pierangeli G, Giannini G, Sambati L, et al. Migraine and cardiovascular diseases. Neurol Sci
2012;33(Suppl 1):S47 –S50.
200. Lamy C, Giannesini C, Zuber M, Arquizan C, Meder JF, Trystram D, et al. Clinical and imaging
findings in cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale: the PFO -ASA Study.
Atrial Septal Aneurysm. Stroke. 2002;33(3):706 -11. Epub 2002/03/02.
201. Arquizan C, Coste J, Touboul PJ, Mas JL. Is patent foramen ovale a family trait? A transcranial
Doppler sonographic study. Stroke. 2001;32(7):1563 -6. Epub 2001/07/07.
202. Schwerzmann M, Wiher S, Nedeltchev K, Mattle HP, Wahl A, Seiler C, et al. Percutaneous
closure of patent foramen ovale reduces the frequency of migraine attacks. Neurology. 2004;62(8):1399 –
401. Epub 2004/04/28.
203. Wilmshurst PT, Nightingale S, Walsh KP, Morrison WL. Effect on migraine of closure of cardiac
right-to-left shunts to prevent recurrence of decompression illness or stroke or for haemodynamic reasons.
Lancet. 2000;356(9242):1648 -51. Epub 2000/11/23.
204. Adami A, Rossato G, Cerini R, Thijs VN, Pozzi -Mucelli R, Anzola GP, et al. Right -to-left shunt
does not increase white matter lesion load in migraine with aura patients. Neurology. 2008;71(2):101 -7.
Epub 2008/07/09.
205. Della – Morte D, Katsnelson K, Rundek T. Migraine and stroke. Periodicum biologorulm
2012;114(3):361 –7.
206. Hall GC, Brown MM, Mo J, MacRae KD. Triptans in migraine: the risks of stroke,
cardiovascular disease, and death in practice. Neurology. 2004;62(4):563 -8. Epub 2004/02/26.
207. Wammes -van der Heijden E, Tijssen C, Egberts A, et al. Treatment choices and patterns in
migraine patien ts with and without a cardiovascular risk profil. Cephalalgia. 2008;29:322 –30.
208. Ducros A. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Lancet Neurol. 2012;11(10):906 -17.
Epub 2012/09/22.
209. Bigal ME. The association between migraine and obesity: em pty calories? Cephalalgia.
2012;32(13):950 -2. Epub 2012/09/28.
210. Lee S, Kwak HB. Role of adiponectin in metabolic and cardiovascular disease. Journal of
exercise rehabilitation. 2014;10(2):54 -9. Epub 2014/05/31.
211. Rist PM, Schurks M, Buring JE, Kurth T. Migraine, headache, and the risk of depression:
Prospective cohort study. Cephalalgia. 2013;33(12):1017 -25. Epub 2013/04/17.
212. Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J, Nishigaki Y, Sakthisekaran D, Sethi G, et al. The
vascular endothelium and human d iseases. International journal of biological sciences. 2013;9(10):1057 –
69. Epub 2013/11/20.
213. Rubanyi GM. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases. Journal of
cardiovascular pharmacology. 1993;22 Suppl 4:S1 -14. Epub 1993/01/01.
214. Lerman A, Burnett JC, Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion.
Circulation. 1992;86(6 Suppl):Iii12 -9. Epub 1992/12/11.
215. Esper RJ, Nordaby RA, Vilarino JO, Paragano A, Cacharron JL, Machado RA. Endothelial
dysfunction: a com prehensive appraisal. Cardiovasc Diabetol. 2006;5:4. Epub 2006/03/01.
216. Tietjen GE, Khubchandani J. Vascular biomarkers in migraine. Cephalalgia. 2015;35(2):95 -117.
217. Lee ST, Chu K, Jung KH, Kim DH, Kim EH, Choe VN, et al. Decreased number and functi on of
endothelial progenitor cells in patients with migraine. Neurology. 2008;70(17):1510 -7.

148
218. Oterino A, Toriello M, Palacio E, Quintanilla VG, Ruiz -Lavilla N, Montes S, et al. Analysis of
endothelial precursor cells in chronic migraine: a case -control study. Cephalalgia. 2013;33(4):236 -44.
Epub 2012/12/12.
219. Markiewicz M, Richard E, Marks N, Ludwicka -Bradley A. Impact of endothelial microparticles
on coagulation, inflammation, and angiogenesis in age -related vascular diseases. Journal of aging
resea rch. 2013;2013:734509. Epub 2013/11/30.
220. Napoli C, de Nigris F, Palinski W. Multiple role of reactive oxygen species in the arterial wall.
Journal of cellular biochemistry. 2001;82(4):674 -82. Epub 2001/08/14.
221. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and
pharmacology. Pharmacological reviews. 1991;43(2):109 -42. Epub 1991/06/01.
222. Stamler JS, Singel DJ, Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox -activated forms.
Science. 1992;258(5090):1898 -902. Epub 1 992/12/18.
223. Dawson TM, Dawson VL, Snyder SH. A novel neuronal messenger molecule in brain: the free
radical, nitric oxide. Ann Neurol. 1992;32(3):297 -311. Epub 1992/09/01.
224. Shimomura T, Murakami F, Kotani K. Platelet nitric oxide metabolites in mig raine.
Cardiovascular Diabetology. 1999;19:219 -25.
225. Tozzi -Ciancarelli MG, De Matteis G, Di Massimo C, Marini C, Ciancarelli I, Carolei A.
Oxidative stress and platelet responsiveness in migraine. Cephalalgia. 1997;17(5):580 -4. Epub
1997/08/01.
226. Gaston B, Drazen JM, Loscalzo J, Stamler JS. The biology of nitrogen oxides in the airways.
American journal of respiratory and critical care medicine. 1994;149(2 Pt 1):538 -51. Epub 1994/02/01.
227. Richardson D, Sawers G. Structural biology. PMF through t he redox loop. Science.
2002;295(5561):1842 -3. Epub 2002/03/09.
228. Hu TM, Chou TC. The kinetics of thiol -mediated decomposition of S -nitrosothiols. The AAPS
journal. 2006;8(3):E485 -92. Epub 2006/10/10.
229. Pasaoglu H, Sancak B, Bukan N. Lipid peroxidati on and resistance to oxidation in patients with
type 2 diabetes mellitus. The Tohoku journal of experimental medicine. 2004;203(3):211 -8. Epub
2004/07/09.
230. Shimomura T, Kowa H, Nakano T, Kitano A, Marukawa H, Urakami K, et al. Platelet superoxide
dismu tase in migraine and tension -type headache. Cephalalgia. 1994;14(3):215 -8; discussion 181. Epub
1994/06/01.
231. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Characterization of the L -arginine:nitric oxide pathway
in human platelets. British journal of pharmacology. 1990;101(2):325 -8. Epub 1990/10/01.
232. Thomsen LL, Olesen J. Nitric oxide in primary headaches. Current opinion in neurology.
2001;14(3):315 -21. Epub 2001/05/24.
233. Cannon RO, 3rd. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endotheli um.
Clinical chemistry. 1998;44(8 Pt 2):1809 -19. Epub 1998/08/14.
234. Răducan A . Sincopa neurocardiogenă: mecanisme fiziopatologice de producere, diagnostic și
tratament. Teza de doctor în medicină Chișinău 2009. 2009:114.
235. Karatas F, Ozates I, Canat an H, Halifeoglu I, Karatepe M, Colakt R. Antioxidant status & lipid
peroxidation in patients with rheumatoid arthritis. The Indian journal of medical research. 2003;118:178 –
81. Epub 2004/01/01.
236. Janero DR. Malondialdehyde and thiobarbituric acid -react ivity as diagnostic indices of lipid
peroxidation and peroxidative tissue injury. Free radical biology & medicine. 1990;9(6):515 -40. Epub
1990/01/01.
237. Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4 -hydroxynonenal,
malonaldehyde and related aldehydes. Free radical biology & medicine. 1991;11(1):81 -128. Epub
1991/01/01.
238. Yang TC, Chen YJ, Chang SF, Chen CH, Chang PY, Lu SC. Malondialdehyde mediates oxidized
LDL -induced coronary toxicity through the Akt -FGF2 pathway via DNA methyla tion. Journal of
biomedical science. 2014;21:11. Epub 2014/02/05.
239. Grune T, Berger MM. Markers of oxidative stress in ICU clinical settings: present and future.
Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. 2007;10(6):712 -7. Epub 2007/12/20 .
240. Duryee MJ, Klassen LW, Schaffert CS, Tuma DJ, Hunter CD, Garvin RP, et al.
Malondialdehyde -acetaldehyde adduct is the dominant epitope after MDA modification of proteins in
atherosclerosis. Free radical biology & medicine. 2010;49(10):1480 -6. Epub 2 010/08/11.

149
241. Lopes -Virella MF, Hunt KJ, Baker NL, Virella G, Moritz T. The levels of MDA -LDL in
circulating immune complexes predict myocardial infarction in the VADT study. Atherosclerosis.
2012;224(2):526 -31. Epub 2012/09/12.
242. Gawel S, Wardas M, N iedworok E, Wardas P. [Malondialdehyde (MDA) as a lipid peroxidation
marker]. Wiadomosci lekarskie (Warsaw, Poland : 1960). 2004;57(9 -10):453 -5. Epub 2005/03/16.
Dialdehyd malonowy (MDA) jako wskaznik procesow peroksydacji lipidow w organizmie.
243. Del Ri o D, Stewart AJ, Pellegrini N. A review of recent studies on malondialdehyde as toxic
molecule and biological marker of oxidative stress. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases :
NMCD. 2005;15(4):316 -28. Epub 2005/08/02.
244. Tuncel D, Tolun FI , Gokce M, Imrek S, Ekerbicer H. Oxidative stress in migraine with and
without aura. Biological trace element research. 2008;126(1 -3):92 -7. Epub 2008/08/12.
245. Yilmaz G, Surer H, Inan LE, Coskun O, Yucel D. Increased nitrosative and oxidative stress in
platelets of migraine patients. The Tohoku journal of experimental medicine. 2007;211(1):23 -30. Epub
2007/01/05.
246. Zhang Y, Hogg N. S -Nitrosothiols: cellular formation and transport. Free radical biology &
medicine. 2005;38(7):831 -8. Epub 2005/03/08.
247. Al-Sa'doni HH, Ferro A. S -nitrosothiols as nitric oxide -donors: chemistry, biology and possible
future therapeutic applications. Current medicinal chemistry. 2004;11(20):2679 -90. Epub 2004/11/17.
248. Al-Sa'doni HH, Ferro A. Current status and future pos sibilities of nitric oxide -donor drugs: focus
on S-nitrosothiols. Mini reviews in medicinal chemistry. 2005;5(3):247 -54. Epub 2005/03/22.
249. de Belder AJ, MacAllister R, Radomski MW, Moncada S, Vallance PJ. Effects of S -nitroso –
glutathione in the human f orearm circulation: evidence for selective inhibition of platelet activation.
Cardiovascular research. 1994;28(5):691 -4. Epub 1994/05/01.
250. Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, Creager MA. Advanced glycation end products: sparking
the development of diabet ic vascular injury. Circulation. 2006;114(6):597 -605. Epub 2006/08/09.
251. Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end -products: a review. Diabetologia.
2001;44(2):129 -46. Epub 2001/03/29.
252. Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, Cai W, Che n X, Pyzik R, et al. Advanced glycation end
products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. Journal of the American Dietetic
Association. 2010;110(6):911 -16.e12. Epub 2010/05/26.
253. O'Brien J, Morrissey PA. Nutritional and toxicol ogical aspects of the Maillard browning reaction
in foods. Critical reviews in food science and nutrition. 1989;28(3):211 -48. Epub 1989/01/01.
254. Ulrich P, Cerami A. Protein glycation, diabetes, and aging. Recent progress in hormone research.
2001;56:1 -21. Epub 2001/03/10.
255. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circulation research.
2010;107(9):1058 -70. Epub 2010/10/30.
256. Schmidt AM, Stern D. Atherosclerosis and diabetes: the RAGE connection. Current
atherosc lerosis reports. 2000;2(5):430 -6. Epub 2000/12/21.
257. Vlassara H. Advanced glycation end -products and atherosclerosis. Annals of medicine.
1996;28(5):419 -26. Epub 1996/10/01.
258. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial
stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(5):932 -43. Epub 2005/02/26.
259. Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and
mediate defective endothelium -dependent vasodilatation in experimental di abetes. The Journal of clinical
investigation. 1991;87(2):432 -8. Epub 1991/02/01.
260. Asahi K, Ichimori K, Nakazawa H, Izuhara Y, Inagi R, Watanabe T, et al. Nitric oxide inhibits
the formation of advanced glycation end products. Kidney international. 200 0;58(4):1780 -7. Epub
2000/09/30.
261. Frank RD, Schabbauer G, Holscher T, Sato Y, Tencati M, Pawlinski R, et al. The synthetic
pentasaccharide fondaparinux reduces coagulation, inflammation and neutrophil accumulation in kidney
ischemia -reperfusion injury. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2005;3(3):531 -40. Epub
2005/03/08.
262. Hogan M, Cerami A, Bucala R. Advanced glycosylation endproducts block the antiproliferative
effect of nitric oxide. Role in the vascular and renal complications of diabet es mellitus. The Journal of
clinical investigation. 1992;90(3):1110 -5. Epub 1992/09/01.

150
263. Tan KC, Chow WS, Ai VH, Metz C, Bucala R, Lam KS. Advanced glycation end products and
endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes care. 2002;25(6):1055 -9. Epub 2002/05/29.
264. Witko -Sarsat V, Friedlander M, Nguyen Khoa T, Capeillere -Blandin C, Nguyen AT, Canteloup
S, et al. Advanced oxidation protein products as novel mediators of inflammation and monocyte
activation in chronic renal failure. Journal of im munology. 1998;161(5):2524 -32. Epub 1998/09/02.
265. Gunther MR, Sturgeon BE, Mason RP. Nitric oxide trapping of the tyrosyl radical -chemistry and
biochemistry. Toxicology. 2002;177(1):1 -9. Epub 2002/07/20.
266. Drueke T, Witko -Sarsat V, Massy Z, Descamps -Latscha B, Guerin AP, Marchais SJ, et al. Iron
therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima -media thickness in end -stage
renal disease. Circulation. 2002;106(17):2212 -7. Epub 2002/10/23.
267. Descamps -Latscha B, Witko -Sarsat V, N guyen -Khoa T, Nguyen AT, Gausson V, Mothu N, et al.
Advanced oxidation protein products as risk factors for atherosclerotic cardiovascular events in
nondiabetic predialysis patients. American journal of kidney diseases : the official journal of the Nationa l
Kidney Foundation. 2005;45(1):39 -47. Epub 2005/02/08.
268. Kalousova M, Fialova L, Skrha J, Zima T, Soukupova J, Malbohan IM, et al. Oxidative stress,
inflammation and autoimmune reaction in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Prague medical report.
2004;105(1):21 -8. Epub 2004/09/10.
269. Martin -Gallan P, Carrascosa A, Gussinye M, Dominguez C. Biomarkers of diabetes -associated
oxidative stress and antioxidant status in young diabetic patients with or without subclinical
complications. Free radical biolog y & medicine. 2003;34(12):1563 -74. Epub 2003/06/06.
270. Kaneda H, Taguchi J, Ogasawara K, Aizawa T, Ohno M. Increased level of advanced oxidation
protein products in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis. 2002;162(1):221 -5. Epub
2002/04/1 2.
271. Mugge A, Brandes RP, Boger RH, Dwenger A, Bode -Boger S, Kienke S, et al. Vascular release
of superoxide radicals is enhanced in hypercholesterolemic rabbits. Journal of cardiovascular
pharmacology. 1994;24(6):994 -8. Epub 1994/12/01.
272. Scheuer H, Gwinner W, Hohbach J, Grone EF, Brandes RP, Malle E, et al. Oxidant stress in
hyperlipidemia -induced renal damage. American journal of physiology Renal physiology.
2000;278(1):F63 -74. Epub 2000/02/08.
273. Bernecker C, Ragginer C, Fauler G, Horejsi R, Mol ler R, Zelzer S, et al. Oxidative stress is
associated with migraine and migraine -related metabolic risk in females. Eur J Neurol. 2011;18(10):1233 –
9. Epub 2011/04/27.
274. Bukhari SA, Rajoka MI, Ibrahim Z, Jalal F, Rana SM, Nagra SA. Oxidative stress elev ated DNA
damage and homocysteine level in normal pregnant women in a segment of Pakistani population.
Molecular biology reports. 2011;38(4):2703 -10. Epub 2010/11/26.
275. Erol I, Alehan F, Aldemir D, Ogus E. Increased vulnerability to oxidative stress in p ediatric
migraine patients. Pediatric neurology. 2010;43(1):21 -4. Epub 2010/08/05.
276. Ciancarelli I, Tozzi -Ciancarelli MG, Spacca G, Di Massimo C, Carolei A. Relationship between
biofeedback and oxidative stress in patients with chronic migraine. Cephala lgia. 2007;27(10):1136 -41.
Epub 2007/08/30.
277. Shatillo A, Koroleva K, Giniatullina R, Naumenko N, Slastnikova AA, Aliev RR, et al. Cortical
spreading depression induces oxidative stress in the trigeminal nociceptive system. Neuroscience.
2013;253:341 -9. Epub 2013/09/17.
278. Dinia L, Bonzano L, Albano B, Finocchi C, Del Sette M, Saitta L, et al. White matter lesions
progression in migraine with aura: a clinical and MRI longitudinal study. Journal of neuroimaging :
official journal of the American Society of Neuroimaging. 2013;23(1):47 -52. Epub 2012/01/25.
279. Salat K, Moniczewski A, Librowski T. Nitrogen, oxygen or sulfur containing heterocyclic
compounds as analgesic drugs used as modulators of the nitroxidative stress. Mini reviews in medicinal
chemist ry. 2013;13(3):335 -52. Epub 2012/08/11.
280. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International
Classification of Headache Disorders. Cephalalgia. 2013;33(9):629 -808.
281. Marsche G, Frank S, Hrzenjak A, Holzer M, Dirnberger S, Wadsack C, et al. Plasma -advanced
oxidation protein products are potent high -density lipoprotein receptor antagonists in vivo. Circulation
research. 2009;104(6):750 -7. Epub 2009/01/31.

151
282. Ghiselli A, Serafini M, Natella F, Scaccini C. Total antioxidant capacity as a tool to assess redox
status: critical view and experimental data. Free radical biology & medicine. 2000;29(11):1106 -14. Epub
2000/12/21.
283. Marzinzig M, Nussler AK, Stadler J, Marzinzig E, Barthlen W, Nussler NC, et al. Improve d
methods to measure end products of nitric oxide in biological fluids: nitrite, nitrate, and S -nitrosothiols.
Nitric Oxide. 1997;1(2):177 -89. Epub 1997/04/01.
284. Maticiuc V . Migrena în contextul factorilor de risc la pacienții cu ictus ischemic cerebr al’.
Buletinul Academiei de Științe a Moldovei Științe Medicale Chișinău. 2013; vol. 2 (38):p. 45 -50.
285. Medina JL, Diamond S, Rubino FA. Headaches in patients with transient ischemic attacks.
Headache. 1975;15(3):194 -7. Epub 1975/10/01.
286. Grosu O., M oldovanu I., Odobescu S., et al. Asocierea dintre cefalee și hipertensiune arterială
esențială: revista literaturii. Anale științifice ale Universității de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae
Testemițanu” Chișinău. 2013;ediția XIV, vol.3:p. 508 – 17.
287. Milhaud D, Bogousslavsky J, van Melle G, Liot P. Ischemic stroke and active migraine.
Neurology. 2001;57(10):1805 -11. Epub 2001/11/28.
288. Cutrer FM, Huerter K. Exertional headache and coronary ischemia despite normal
electrocardiographic stress testing . Headache. 2006;46(1):165 -7. Epub 2006/01/18.
289. Meller ST, Gebhart GF. A critical review of the afferent pathways and the potential chemical
mediators involved in cardiac pain. Neuroscience. 1992;48(3):501 -24. Epub 1992/01/01.
290. Foreman RD, Garrett KM, Blair RW. Mechanisms of cardiac pain. Comprehensive Physiology.
2015;5(2):929 -60. Epub 2015/04/17.
291. Brandes RP. And what about the endothelium? On the predominance of cerebral superoxide
formation for angiotensin II -induced systemic hypertension. C irculation research. 2004;95(2):122 -4.
Epub 2004/07/24.
292. Tietjen GE, Brandes JL, Peterlin BL, Eloff A, Dafer RM, Stein MR, et al. Allodynia in migraine:
association with comorbid pain conditions. Headache. 2009;49(9):1333 -44.
293. Bushnell C.D., Jamiso n M., James A.H. Migraines during pregnancy linked to stroke and
vascular diseases: US population based case -control study. BMJ. 2009;338.
294. Shukla R, Barthwal MK, Srivastava N, Nag D, Seth PK, Srimal RC, et al. Blood nitrite levels in
patients with mig raine during headache -free period. Headache. 2001;41(5):475 -81. Epub 2001/05/31.
295. Bokhari FA, Shakoori TA, Hassan SA, Qureshi HJ, Qureshi GA. Plasma homocysteine in
patients of migraine without aura. Journal of Ayub Medical College, Abbottabad : JAMC. 2010;22(2):52 –
5. Epub 2010/04/01.
296. Choudhuri R, Cui L, Yong C, Bowyer S, Klein RM, Welch KM, et al. Cortical spreading
depression and gene regulation: relevance to migraine. Ann Neurol. 2002;51(4):499 -506. Epub
2002/03/29.

152
Anexa1:
Chestionarul structurat și elaborat de autori
I. Aspecte social -demografice
Pacientul N ___ Data completărrii________
Nume _________________________.
Prenume___________________________ ______________________________ ,
Unde este îndeplinit chestionarul _______________________, N. Fisei medicale__ ___
Adresa și telefonul de contact:
_____________________________________ _____________________
1.Vîrsta __________ ani.
2.Sexul: F____, M____,
3. Nivelul educației:1. □ școala primară, 2. □ școala profesională, 3□ liceu, 4□ studii
universitare, 5. □ studii postuniversitare
4. Starea familială: 1. □celibatar (ă), 2. □ căsătorit (ă), 3 □ divorțat(ă), 4. □ văduv (ă).
5 . Profesia _________________. Ce lucrați în prezent __________________________
6. Cum vă apreciaț i starea D -voastră financiară:
1) □ Surse financiare suficiente pentru trai decent.
2) □ Surse financiare doar pentru strictul necesar.
3) □ Surse financiare insuficiente pentru strictul necesar.
7. Condiții de trai: 1. □ bune, 2 □ satisfă cătoare, 3. □ nesatisfăcătoare.

II. CARACTERISTICA AUREI
8 .Prezența aurei: 1. □ da, 2. □ nu. Dacă da: f recvența aurei_________________________
9. Debut acut al aurei 1. □da, 2. □ nu
10. Aură vizuala:
1) □scânteieri de lumină în fața ochilor, 3 □ linii în fața ochilor;
2). □ zigzaguri în fața ochilor, 4. □ sfere;
5).□ pierderea vederii într -un câmp vizual (scotoame)
6). □ micro -psie ( obiectele sunt percepute mai mici decât sunt în realitate) ,
7) □ macropsii ( obiectele sunt mai mari decât în realitate)
8) □diplopie ( perceperea dublă a imaginii unui obiect) ,
9) □ metamorfopsii,( tulburare a vederii constând în deformarea obiectelor, datorită erorilor de
percepție în plasarea corectă a acestora în spațiu)

153
10) □ poliopie ( percepție multiplicată a unui obiect; vedere multiplă),
11) □ viziune mozaica ( frag -mente de diverse imagini);
12) □ agnozie vizuală (tulburare a funcțiilor intelectuale de recunoaștere a celor văz ute),
13) □ Hemianopsie vizuală (slăbire sau pierdere a vederii într -o jumătate a fiecărei retina)
14) Scotoamele : 1. □ apar central, 2. □ apar periferic, 3. □ apar central cu migrație periferică, 4. □
apar periferic cu migrație centrală; 5. □ la un ochi, D, S. 6. □ bilateral
15) Forma spectrului: 1 □ sub formă de litera ”C”, 2. □ formă de fasole, 3 □ la un ochi, D,S. 4. □
bilateral
16) Mișcarea obiectelor: 1. □ se rotesc, 2. □ oscilează, 3. □ ”clocotesc”
17) Culoarea: 1. □ alb strălucitor, 2. □ roșie; 3. □ galben; 4. □ verde; 5. □ albastru,
6. □ altele___________
18)Strălucirea :1. □ mată, 2. □ strălucitoare.
19) Migrația obiectelor : 1. □ avansarea de la zona centrală spre periferie, 2. □ avansarea de la zona
periferica la cea centrală.
20) Agnozia vizuală (tulburare a funcțiilor intelectuale de recunoaștere a celor văzute): 1. □ Des, 2.
□ Uneori, 3. □ Rar, 4. □ Niciodată. 5. □ La un ochi, D, S. 6. □ Bilateral.
21) Hemianopsie cu implicarea câmpurilor: 1. □ nazale, bilateral, S, D. 2. □ temporale D, S,
bilateral.
11. Aură senzitivă
1. □ Parestezii (s enzație de furnicătură, amorțeală, înțepături) a) □ în maină, b) □ picior , c) □
unilaterale, □ S, □ D, d) □ alterarea parților, e) □ bilateral.
2. □ amorțeli în membre, □ în maină, picior, □ unilaterale, S, D, alterarea parților, bilateral.
3. □ amorțeli ale limbii , 4. □ amorțeli ale buzelor .
4. pot fi paresteziile urmate de amorțeli: 1. □ da, 2. □ nu
5. Aura senzitivă se instalează izolat: 1 □ da, 2. □ nu,
6. Aura senzitivă urmează după aură vizuală: 1. □ da, 2. □ nu,
12. Aură verbală: 1. □ afazie motorie, (p ierdere totală sau parțială a facultății de a vorbi ) 2. □ lipsa unui
cuvânt; 3. □ dificultăți de citire.
13. Aură netradițională ( confuzională): : 1. □ Des, 2 □ Uneori , 3. □ Rar, 4. □ Niciodată.
14.Succesivitatea instalării aurei: 1 aura vizuală___; 2 aura senzitivă___; 3 aura verbală ___
15. Cel puțin un simptom ale aurei se dezvoltă treptat în: _____ ore.
16. Durata aurei: ______ minute.
17. Aură fără cefalee: : 1. □ Des, 2 □Uneori, 3. □ Rar, 4. □ Niciodată.
18. Aura este succedată de : 1. □cefalee migrenoasă, 2. □ cefalee nonmigrenoasă.

154
19. Prezența aurei înaintea ischemiei cerebrale/ coronariene: 1. □ da, 2. □ nu,
dacă da, cât a durat __________.
CARACTERISTICA CEFALEEI
20. Prezența cefaleei în afara T/A: 1. □ Des, 2 □Uneori, 3. □ Rar, 4. □ Niciodată.
21. Indicii T/A la cefalee: __________
22. Debutul cefaleei la vîrsta de _______ ani
23. Debutul cefaleei a fost legat de careva eveniment: 1. □ pubertate; 2. □ bacalaureat; 3. □ căsătorie, 4
□divorț, 5□ graviditate, 6 □ menopauza, 7 □altele____________
24. Sfârșitul cefaleei la vîrsta de _______ ani.
25. Perioada de cefaleei ( în ani): _______ani.
26. Durata medie a episodului de cefalee: ________ore.
27. Peste cât timp după aură apare cefale ea: 1. □ simultan cu aură, 2. □ peste ____minute.
28. Localizarea cefaleei: 1. □ frontala D, S, 2. □ parietală D, S, 3. □ temporală D, S, 4 □ occipitala D S.
5. □ bilaterala , 6. □ alternarea părților.
29. Frecvența cefaleei: 1. □ zile pe săpt ămână ___ 2. □ zile de cefalee pe lună în % _____
30. Intensitatea cefaleei: ____puncte .
31. Numărul de zile pe lună cu dureri de cap: 1. □ foarte puternică (10p)_____, 2 □ puternică (7 -9p)
___, 3. □ mijlocie ( 4 -6p) ____, 4. □ slabă ( 1 -3)_____.
32 .Tipul durerii de cap: 1. □ zvâcnitoare, 2. □ de constrângere, 3. □ de frigere, 4 □
altele__________________________________.
33.Agravarea durerilor de cap la efort fizic obișnuit? 1.□ da, 2. □ nu
34. Dacă da la: 1 □ mersul pe stradă, 2 . □ urcarea scărilor, 3. □ ducerea greutăților
35. Comportamentul în timpul accesului sever și foarte sever de cefalee (7 -10p)? 1.□ vă culcați , 2. □
priviți TV, 3. □ continuați activitatea.
36. Ce preparate medicale va alină durerea: 1. □ citramonă , 2. □ dexalgini, 2. □ sedalgini, 3. □
cofetamină (cofan). 4. □ nonmigren, 5 □ sumatriptane, 6. □ altele. ______
37. Agravarea cefaleei la activitățea psihică de rutină. 1. □ da, 2. □ nu.
38. V-ați ce rut voie acasă, de la serviciu, din cauza durerilor de cap: 1. □ da, 2. □ nu. 3 □ dacă da, de
cîte ori pe parcursul a 5 ani _______
39. Solicitarea AMU 1. □ da, 2. □ nu, 3. □ dacă da, de cîte ori_________

155
40 . Spitalizare cu cefaleea. 1.□ da, 2. □ nu, 3. □ dacă da, de cîte ori _______
41. Solicitarea foii de boală în legătură cu cefaleea ( distonie vegetativă, hipertensiune intracraniană).
1.□ da, 2. □ nu, 3. □ dacă da, de cîte ori _______
42. Au fost prez ente durerile de cap înainte de declanșarea ischemiei cerebrale/cardiace: 1. □ da 2. □
nu.
43. Intensitatea cefaleei:
pînă la accident vascular ischemic: _________
În timpul accidentului vascular ischemic: ________
După accident vascular ischemic: ____________
Simptome asociate ale cefaleei:
44. Agravarea durerilor de cap la lumină (fotofobie) : 1. □ Des, 2. □Uneori, 3. □ Rar,
4. □ Niciodată,
45. Agravarea durerilor de cap la sunete (fonofobie): 1. □ Des, 2. □Uneori, 3. □ Rar,
4. □ Niciodată.
46. Grețuri 1. □ Des, 2. □ Uneori, 3. □ Rar, 4. □ Niciodată .
47. Osmofobie: 1. □ Des, 2. □ Uneori, 3. □ Rar, 4. □ Niciodată
48. Prezența vomelor (NB: este vorba de greață doar la durere de cap!) 1. □ da, 2. □ niciodată , 3. □
dacă da cât de des____________
49 . Secreție nazală/ senzație de nară astupată 1. □ Des, 2. □ Uneori, 3. □ Rar, 4. □ Niciodată Dacă da, din
ce parte: 1. □Aceiași parte cu cefaleea ipsi lateral? 2□bilateral?
50. Lacrimație 1. □ Des, 2. □ Uneori, 3. □ Rar, 4. □ Niciodată . Dacă da, din ce parte: 1□ipsilateral? 2 □
bilater al?
Factori care pot declanșa durerile de cap
51. Factorii declanșatori ai cefaleei: 1. □ foamea, 2. □ stresul, 3 □ sarcină , 4 □ oboseala, 5 □ somn
insuficient, 6. □ somn în exces, 7. □ mirosurile, 8. □ schimbări meteorologice, 9. □ unele
medicamente, 10. □ menstruația, 11. □ unele alimente, 12. □ stopar ea sau diminuarea
consumului de cafea, 13. □ contraceptivele orale, 14. □ zilele de odihnă, 15. □ lumina intensă/
soarele, 16. □ sunete puternice/ gălăgia, 17. □ vibrația,. □ căldura, 19. □ vânt puternic, 20. □
calatorii cu transportul, 21. □ mișcări ale c apului, 22. □ altitudine, 23. □ berea, 24. □ șampania,
25. □v in roșu, 26. □ vinul alb. 26. □ altele ________ _.
FACTORII DE RISC CARDIOVASCULARI
52. Fumatul 1. □ niciodată, 2. □ în trecut, 3. □ în prezent <15 țigări pe zi 4. □ curent ≥15 țigări pe zi.
Dacă da, în total _______ani .

156
53. Consumul de alcool: 1.□ 200-400 ml de vin/zi, 2. □> 400 ml de vin/zi, 3.□altele ___________ –
___________. 4. □ Uneori, 5. □ Rar.( 1 pahar vin =1 sticlă de bere = 50 ml de b ăutură tare.
Pentru femei norma 150 ml de vin/zi, p -u bărbați 200 -300 ml de vin/zi).
54. Consumul de cafea cești/zi _________
55. Consumul de ceai cești/zi_________.
56. Consumul de droguri: 1. □ niciodată, 2. □ în trecut, 3. □ în prezent, dacâ da, de c are______
57.Anamneza heredeo -colaterală:
1. □ prezența cefaleei la alți membri de familie , la care ____ _____
2. □ anamneza neagravată .
3. □ infarct cerebral/miocardic în familie pînă la 55 ani/ femei,
65 ani/bărbați._________
58. Ați suportat AVC: 1. □ da; 2. □ nu; 3. □ dacă da în ce an__________.
59. IM sau sindrom coronarian acut în anamneză: 1. □ Da 2. □nu, 3. □ dacă da la ce
vîrstă ______
60. Suferiți de prediabet/diabet zaharat ( cunoscut): 1. □ da; 2. □ nu;
61. De la ce vîrsta a-ți aflat că suferiti de DZ.________
62. Controlul glicemiei este asigurat prin ___________________.
63. Suferiți de HTA? 1. □ da; 2. □ nu;
64. HTA a fost depistată: 1□ întâmplător , 2□ sau la apariția manifestarilor clinice .
65. La ce vîrstă ati aflat de valorile inalte ale T/A__________.
66. Oricănd T/A provoacă deranj: 1. □ da; 2. □ nu.
67. Ce fel de deranj provoacă T/A: 1□ dureri de cap, 2. □ slăbiciuni generale, 3 somnolență 4□ roșeața
fieții 5. □ altele______________
68. Reducerea T/A vă alină durerea de cap/derenjul provocat : 1. □ da; 2. □ nu
69.Folosirea preparatelor antihipertensive:1. □.permanent.2. □ ocazional, 3. □ doar la crize hipertensive.
70. Care preparate antivipertensive folosiți: 1. □B -blocante, 2. □Inhibitorii Ca, 3□. Sartane, 4. □
Diuretici, 5 □asocieri.___________
71. Apare discomfort la efort fizic in membrele inferioare? 1. □ da, 2. □ nu.
72. Apar dureri in membrele inferioare la mers de 100 -200m? 1. □ Des, 2. □ Uneori,
3. □ Rar, 4. □ Niciodată .
73. Nivelul colesterolului: 1 □ Colesterol (≤5,0) _______2. □ Trigliceridele (≤ 1,7)_____, 3. □HDL (
B ≥1,0, f≥ 1,22 )________, 4. □LDL (<3,0) __________.
74.Folosirea contraceptivelor orale: 1. □Da; 2. □ nu; 3. □ în trecut

157
75.Dacă da , de la ce vîrstă : _____________, stoparea primirii lor la __________ani.
76.Folosirea medicamentelor pentru menținerea nivelului colesterolului: 1. □Da; 2. □ nu ; 3. □ uneori, 4.
□rar, 5□ în trecut. 6. □Care anume____________________.
77.Trauma crinio -cerebrală în trecut : 1. □ da; 2. □ nu;
78.Masa corpului _______cg., Înălțimea _______, Indexul masei corporale ______.
77. Presiunea sistolică : _________ , presiunea diastolică __________.
79. Statutul de postmenopauză: 1. □ da; 2. □ nu; 3 □ dacă da de la ce vîrstă ______
80.Folosiți hormoni postmenopauză: 1. □da; 2. □ nu;

Aspecte cardiace
81. IM sau sindrom coronarian acut în anamneză: 1. □ Da 2. □nu, 3. □ dacă da la ce
vîrstă ______
82. Valorile T/A în timpul infarctului cerebral/ Infarctului miocardic ________________.
83. Prezența durerilor de cap în asociere cu durerile cardiace: 1. □ da 2. □ nu.
84. Dacă da , după ce interval de timp după apariția cefaleei apar durerile cardiace :
1. □ concomient cu durerile de cap, 2. □ peste căt timp ________.
85.Prezența aurei migrenoase în asociere cu durerile cardiace: 1. □ da 2. □nu.
86. Dacă da, după ce interval de timp după apariția aurei, apar durerile cardiace:
1. □ concomient cu durerile de cap, 2. □ peste căt timp ________.
87. În cîte procente cazuri durerile cardiace sunt associate cu cefaleea : ________.
88. Intensitatea cefaleei asociate cu durerile cardiace : __________
Manifestările imagistice ale afectării creerului ( CT cerebral, IRM cerebral)
Emisfera cerebrală afectată: 1. □ dreaptă, 2. □ stângă
Locul de afectare 1.□ B. a. c .m. anterior , 2. □ b. art. cer. media ,
3. □ capsula internă 4. □ regiunea corticală.
Sistemul vertebto -bazilar: 1. □. emisferele cerebelare D, S. 2. □ puntea, 3. □ vermisul cerebelar.4. □
trunchiul cerebral, 5. □ lobul occipital.( b. art. cer. Posterior)
□ Ictus ischemic minor
□ Ictus ischemic lacunar.
□ Ictus ischemic masiv.
□ Infarct ”silent” ( Fără focar depistat imagistic).
□ Ischemic cu t ransformare hemoragică.
□ Afectarea periventriculară a substanței albe.
□ Altele ___________________________________________________________________________

158

Investigații instrumentale cardiace
ECG ____________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
EcoCG___________________________________________________________________
Holter monitoring____________________ ______________________________________
Marker ii biologici ( troponime I,T, CF)_______________________________________
TC cu scorul de Ca__________________________________________________________
Statutul neurolog ic
Scala Rankin _______
• Scăderea acuitatii vizuale: □ Da, □Nu.
• Tulburari oculomotorii : □Strabism divergent/ convergent pe contul ochiului □D, □S ,
□diplopie ., □ abs.
• Pareza faciala centrală □S, □D. □abs.
• S-m bulbar: □disfagie , □dizartrie , □disfonie , □abs.
• Tulburări motorii : □hemipareză □deapta , □stăngă; □usoră, □ moderată, □profundă.
• Tulburări de sensibilitate : hemihipoestezie □S, □D, □abs.
• Tulburări cerebeloase: □Da, □Nu. □ abs.
• Tulburări de mers : □ ataxie , □abs.
• Semne patologice piramidale (s. Babinschi). □S, □D. □ abs.
• Semnele automatismului oral: □S, □D. □ abs .
Funcții cerebrale corticale: □ Nealterate. □Tulburari ale vorbirii: □abs; ___________________
□psihic : orientare in timp si spatiu pastrată ; □ memorie păstrată_______________________ .
DIAGNOSTICUL CLINIC:
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
____ ___________

159
Anexa 2. Scala Rankin

MODIFIED Patient Name: _________________________
RANKIN Rater Name :___________________________
SCALE MRS) Date :___________________________

Score Description ______________________________________________

0 No symptoms at all
1 No significant disability despite symptoms; able to carry out all usual duties and activities
2 Slight disability; unable to carry out all previous activities, but able to look after own affairs
without assistance

3 Moderate disability; requiring some help, but able to walk without assistance
4 Moderately severe disability; unable to walk without assistance and unable to attend to own
bodily needs without as sistance

5 Severe disability; bedridden, incontinent and requiring constant nursing care and attention
6 Dead
TOTAL (0 –6):_______

References ________________________________________________________________

Rankin J. “Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60.”
Scott Med J1957;2:200 -15

Bonita R, Beaglehole R. “Modification of Rankin Scale: Recovery of motor function after stroke.”
Stroke1988 Dec;19(12):1497 -1500

Van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. “Interobserver agreement
for the assessment of handicap in stroke patients.”
Stroke1988;19(5):604 -7
Provided by the Internet Stroke Center — www.strokecenter.org

160

AVC+Mg
(40p) SCA+ Mg
(40p) Migrenă pură
(15p) P/t
Vîrsta 51.88±9.84 53.93±6.63 48.93±7.19
Frecvența aurei din numărul
total de cefalee 54,25±30,0 56,66±22,99 48,33±42,62
Vîrsta de debut a cefaleei (ani) 23,77±7,18 22,25±6,7 18,0±4,29 1/2=0,015
Istoric de cefalee (ani) 28,3±11,55 30,57±8,61 24,4±13,75
Durata episodului de cefalee
(ore) 24,5±19,41 19,75±21,64 20,0±22,55
Frecvența acceselor zile/lună 12,17±6,0 11,75±4,69 13,53±4,15
Intensitatea medie a epiz. cef.
(puncte) 8,6±1,44 7,7±1,04 8,06±0,79 ½=0,004
Absenteism 1,07±1,96 0,17±0,81 0,86±1,3 ½==0,023
Durata aurei 18,73±18,736 21,3±18,04 11,66±9,8
Frecvența medicației 7,94±5,51 8,77±5,78 10,0±4,62
AMU 0,10±0,44 0,2±0,56 0,13±0,55
Spitalizare 0 0 0,2±0,41 1/3=0,0,
2/3=0,0
AURA 65% (26p) 67,5% (27p) 40% (6p)
Aură vizuală 92,3% (24p) 96,3% (26p) 100% (6p)
Aură senzitivă 7,7% (2p) 3,2% (1p) 0
Aură fără
cefalee des 37,5% (9p) 14,8% (4p) 92,3% (24p)
uneori 4,2% (1p)
rar 8,3% (2p)
Aură la AVC 44% (11p) 44,4% (12p)
Fotofobie
fonofobie 100% (40p) 100% (40p) 100% (15p)
Osmofobie 20% (8p) 20% (8p) 40% (6p)
Grețuri 60% (24p) 80% (32p) 80% (12p)
Lăcrămație 2% (2p) 0 13,3% (2p)
Secreție nazală 0 0 13,3% (2p)
AURA
Vizuală
(24p) scântei 20.8% (5p) 46,2% (12p) 66,7% (4p)
zigzag 12.5% (3p) 11,5% (3p) 0
linii 4.2%(1p) 7,7% (2p) 16,7% (1p)
sfere 20,8% (5p) 7,7% (2p) 16,7% (1p)
scotoame 41,7% (10p) 26,9% (7p) 0
Scotoame centrale 20% (2p) 42,9% (3p)
periferice 80% (8p) 57,1% (4p)
bilaterale 50% (5p) 100% (7p)
unilaterale 50% (5p) 0
Mișcarea
obiectelor se rotesc 88,9% (8p) 68,4% (13p) 66,7% (4p)
oscilează 11,1% (1p) 31,6% (6p) 33,3% (2p)
Culoarea alb 72,7% (8p) 47,4% (19p) 33,3% (2p) ½, 1/3, p <0.01
roșu 18,2% (2p) 47,4% (9p) 66,7% (4p) ½, 1/3 p<0.01
galben 9,1% (1p) 5,3% (1p) ½, 1/3=p <0.05
A
Anexa 3. Carateristicele pacienților cu migrenă și fenomene ischemice asociate

161

strălucire 75% (12p) 85,7% (18p) 66,7% (4p)
Migrarea
obiectelor spre centru 75% (9p) 63,2% (12p) 50% (3p)
spre periferie 25% (3p) 36,8% (7p) 50% (3p)
hemianopsii 4,3% (1p)
Cefaleea
(localizarea) frontală 27,5% (11p) 17,5% (7p) 6,7% (1p) 1/3 p<0.05
parietală 27,5% (11p) 45% (18p) 46,7% (7p)
occipitală 32,5% (13p) 22,5% (9p) 33,3% (5p)
temporală 12,5% (5p) 15% (6p) 513,3% (2p)
Localizarea
cefaleei dreapta 22,5% (9p) 2,5% (1p) 6,7% (1p) ½,1/3, p<0.05
stânga 22,5% (9p) 47,5% (19p) 33,3% (15p) ½, 2/3 p<0.05
bilateral 27,5% (11p) 35% (14p) 40% (6p)
alternantă 27,5% (11p) 15% (6p) 20% (3p)
Caracterul
cefaleei pulsatil 85% (34p) 100% (40p) 100% (15p) ½ p<0.01; 1/3
p<0.05
apăsător 15% (6p)
Agravarea la efort 100% (40p) 100% (40p) 100% (15p)
Comportament agitat 10% (4p)
calm 90% (36p) 10% (40p) 100% (15p)
Cefalee eredocolaterală 55% (22p) 42,5% (17p) 80% (12p)

162
Anexa 4. Caracteristica subiecților cercetați stratif icați după criteriul ,,migrenă -pozitiv ’’
și ,,migrenă negativ ”.

Tab.4.1 Parametrii sociali stratificați după ,,migrenă pozitiv’’ și ,,migrenă negativ”

Parametru Migrena -pozitiv
N=95p Migrena -negativ
N=155p P
Vărsta 52.27±8.31 53.18±6.75
Studii Școală 20%(19p) 25.2%(39p)
Șc. Profes. 56.8%(54p) 44.5%(69p)
Liceu 1.1%(1p) 1.9%(3p)
superioare 22.1%(21p) 28.4%(44p)
Statut
familiar celibatar 6.3%(6p) 4.5%(7p)
căsătorit 77.9%(74p) 87.1%(135p)
divorțat 15.8%(15p) 8.4%(13p)
Lucrează 69.5%(66p) 77.4%(120p)
Starea
financiara suficient 56.8%(54p) 59.4%(92p)
Strict necesar 42.1%(40p) 38.7%(60p)
insuficient 1.1%(1p) 1.9%(3p)
Cond . de
trai bune 60%(57p) 58.7%(91p)
Satisfăcătoare 38.9%(37p) 39.4%(61p)
Nesatisfăcat. 1.1%(1p) 1.9%(3p)
Anamneza SCA 15.8%(15p) 9.7%(15p)
Anamneza AVC 16.8%(16p) 12.3%(19p)
Alcool Rar 67.4%(64p) 77.4%(120p)
Uneori 21.1%(20p) 17.4%(27p)
Des 11.6%(11p) 5.2%(8p)

Tab. 4.2 Parametrii diabetului zaharat stratificați după ,,migrenă pozitiv’’ și ,,migrenă
negativ”
Parametru Migrena
pozitiv(95p) Migrena
negativ(155p) P
Istoric DZ (ani) 6.81±6.58 6.34±7.61 ns
DZ 23.2%(22p) 22.6%(35p) ns
DZ fără tratamen 2.1%(2p) 0.6%(1p) ns
insulină 8.4%(8p) 5.8%(9p) ns
medicație 13.7%(13p) 16.1%(25p) ns

Tab. 4.3 Parametrii profilului lipidic și al FA stratificați după ,,migrenă -pozitiv’’ și
,,migrenă -negativ”
Parametru Migrenă pozitiv N=95p Migrenă negativ N=155p P
Trigliceride 1.53±0.62 1.66±0.78 ns
Colesterol 4.94±1.04 5.00±1.09 ns
FA 4.2%(4p) 5.8%(9p) ns

163
Tab. 4. 4 Parametrii TAS, TAD, evoluției HTA la pacienții stratificați după ,,migrenă –
pozitiv’’ și ,,migrenă -negativ
Parametru Migrena -pozitiv
(95p) Migrena -negativ
(155p) P
TAS 129.05±22.36 126.72±16.40
TAD 79.82±11.32 79.99±7.73
HTA 71.6%(68p) 72.3%(112p)
Debut
HTA ocazional 38.9%(37p) 55.5%(86p) 0.01
cefalee 5.3%(5p) 0.6%(1p) <0.05
criză hipert. 27.4%(26p) 16.1%(25p) <0.05
Simte HTA 53.7%(51p) 38.1%(59p) <0.05
Cefalee HTA 36.8%(35p) 78.1%(121p) <0.001
Vîrsta de debut a HTA 44.22±10.47 44.91±10.78
Medicatie
HTA Blocante 20%(19p) 23.2%(36p)
IEC 12.6%(12p) 11.6%(18p)
combinate 28.4%(27p) 15.5%(24p) <0.05

Tab. 4. 5 Catacteristica statutului de fumător la pacienții stratificați după ,,migrenă –
pozitiv’’ și ,,migrenă -negativ
Parametru Migrena -pozitiv
(95p) Migrena -negativ
(155p) P
Durata fumatului 25.45±11.6 28.15±11.52
Cantitatea fumat 26.25±17.89 27.10±16.54
Fumat 25.3%(24p) 45.8%(71p)
HTA 71.6%(68p) 72.3%(112p)

Tab. 4. 6 Catacteristica parametrilor (TCC, FA, menopauza, SCA și AVC în anamneză)
Parametru Migrena -pozitiv
(95p) Migrena -negativ
(155p) P
TCC 45.3%(43p) 24.5%(38p) <0.001
FA 4.2%(4p) 5.8%(9p)
Menopauza 45.3%(43p) 25.2%(39p) <0.01
Vîrsta menopauza 48.06±6.21 49.87±3.56
SCA în anamneză 42.1%(40p) 45.2%(70p)
AVC în anamneză 42.1%(40p) 45.2%(70p)

164
Anexa 5 . Caracteristica su biecților cu cefalee
Tab. 5.1 Caracteristica sidromului cefalalgic la pacientii su AVC ischemic și SCA
AVC+Mg
N=40p AVC+ alte
cef. N=40p SCA+ Mg
N=40p SCA+ alte
cef. N=40p Migrenă
pură
N=15p P/t
Vîrsta 51.88±9.84 53.18±7.15 53.93±6.63 52.95±5.65 48.93±7.19

Vîrsta medie de debut a cefaleei
(ani) 23,77±7,18 33,82±12,15 22,25±6,7 36,92±12,19 18,0±4,29 ½, 1/5=0,05,
2/4, 2/7, 4/5=0,019,
5/7=0,00
Istoric de cefalee (ani) 28,3±11,55 19,3±11,53 30,57±8,61 16,1±11,26 24,4±13,75 1/2=0,04, 1/5=0,0,
2/4=0,0, 4/5=0,0
Durata episodului de cefalee
(ore) 24,55±19,41 3,77±6,1 19,75±21,64 2,1±0,81 20,0±22,55 ½=0.000,1/5=0.000 ,
2/4=0.000,2/7=0.008,
4/5=0.000, 5/7=0.002
Frecvența acceselor zile/lună 12,17±6,0 6,05±3,64 11,75±4,69 2,67±4,73 13,53±4,15 ½, 1/5, 2/40,00,
2/7=0,008, 4/5=0,00,
5/7=0,002
Intensitatea medie a epis. cef.
(puncte) 8,6±1,44
4,6±1,1 7,7±1,04 4,3±0,82 8,06±0,79 ½, ¼, 1/5, 2/7, 4/5,
5/7=0,00

Frecvența medicamentelor/lună 7,97±5,51 1,7±2,6 8,77±5,78 1,75±4,31 10,0±4,62 ½, 1/5,
2/7,2/4,4/5,05/7=0,00

Absenteism 1,07±1,96 0 0,17±0,81 0 0,86±1,3 ½, ¼, ½, 1/5=0

165

AVC+Mg
N=40p AVC+ alte
cef. N=40p SCA+Mg
N=40p SCA+alte
cef. N=40p Migrenă
pură
N=15p P/t

Localizare
cefaleei
frontală
27,5% (11p)
35% 14p)
17,5% (7p)
25% (10p)
6,7% (1p)
1/7<0.05, 2/7=0.01
parietală 27,5% (11p) 15% (6p) 45% (18p) 17,5% (7p) 46,7% (7p) 1/7<0.005, 4/5 <0.01
occipitală 32,5% (13p) 20% (8p) 22,5% (9p) 25% (10p) 33,3% (5p)
temporală 12,5% (5p) 30% (12p) 15% (6p) 32,5% (13p) 13,3% (2p) ½, 4/5<0.05
Localizare
cefaleei dreapta 22,5% (9p) 10% (4p) 2,5% (1p) 2,5% (1p) 6,7% (1p) ¼, 1/5 <0.001
stânga 22,5% (9p) 25% (10p) 47,5% (19p) 25% (10p) 33,3%
(15p) ¼, 2/4, 4/5 <0.005,
bilateral 27,5% (11p) 62,5% (25p) 35% (14p) 65% (26p) 40% (6p) ´, 1/4 <0.005, 1/5, 2/4,
4/5<0.001
alternantă 27,5% (11p) 2,5% (1p) 15% (6p) 7,5% (3p) 20% (3p)
Caracterul
cefaleei pulsatil 85% (34p) 17,5% (7p) 100% (15p) 15% (6p) 100% (15p)
apăsător 15% (6p) 82,5% (33p) – 77,5% (31p)
Agravarea la efort acefaleei 100% (40p) 100% (40p) 100% (15p)
Comporta –
ment Agitat 10% (4p) 62,5% (25p) 10% (4p)
Calm 90% (36p) 37,5% (15p) 100% (40p) 90% (36p) 100% (15p)
Tab. 5.2 Caracteristica si ndromului cefalalgic (localizare, caracterul cefaleei) la pacientii su AVC ischemic și SCA

166

*p<0.05
Fig. A 5.1. Durata accesului de cefalee în grupele cercetate

*p<0.05
Fig. A 5. 2. Parametrul de frecvență a acceselor de cefalee la subiecții cercetați.
0510152025 * **
0,00%5,00%10,00%15,00%20,00%25,00%30,00%35,00%40,00%45,00%50,00%
frontală parietală temporală occipitală
AVC+MG AVC+alte cef SCA+MG SCA+alte cef MG
02468101214 ** *
24.55±19
.41
19.75±21
.64 21.64
20.0±22.55
3.77±6.1
2.1±0.8
Anexa 5.

p<0.05 PPppp
P<0.05
Fig. A 5.3. Localizarea cefaleelor în grupele de
cercetate

167

Tab.5.3 Caraterisrica aurei și semnele asociate ale ei

AVC +Mg
N=40p AVC+ alte
cef. N=40p SCA+Mg
N=40p SCA +alte
cef. N=40p Migrena
pură
N=15p P/t
Vîrsta 51.88±9.84 53.18±7.15 53.93±6.63 52.95±5.65 48.93±7.19
Aura 65%(26p) 0% 67.5%(27p) 0% 40%(6p) ns
Fotofobie 100% 0% 100% 0% 100% ns
Fonofobie 100% 0% 100% 2,5% 100% ns
Osmofobie 20%(8p) 05 20%(8p) 0% 40%(6p) ns
Greata 60%(24p) 0% 80%(32p) 2.5%(1p) 80%(12) ns
Secr. Nazala 0% 0% 0% 0% 13.3%(2p) Ns

168
Anexa 6 Caracteristica subiecților cu cefalee „cefalee -pozitiv” „cefalee -negativ”
Tab 6.1 Parametrii sociali stratificați după cefalee „cefalee pozitiv” „cefalee negativ”

Parametru Cefalee -pozitiv
(75p) Cefalee -negativ
(175p) P
Virsta 52.63±7.49 53.31±7.14
Sex Masculin 44%(77p) 46.7%(35p)
feminin 56%(98p) 53.3%(40p)
studii Școală 25.7%(45p) 17.3%(13p)
Șc. Profes. 48%(84p) 52%(39p)
Liceu 1.1%(2p) 2.7%(2p)
superioare 25.1%(44p) 28%(21p)
Statut
familiar celibatar 4%(7p) 8%(6p)
căsătorit 82.3%(144p) 86.7%(65p)
divorțat 13.7%(24p) 5.3%(4p)
Lucrează 72%(49p) 80%(15p)
Starea
financiara suficient 57.7%(101p) 60%(45p)
Strict necesar 40.6%(71p) 38.7%(29p)
insuficient 1.7%(3p) 1.3%(1p)
Cond de
trai bune 58.9%(103p) 60%(45p)
Satisfăcătoare 39.4%(69p) 38.7%(29p)
Nesatisfăcat. 1.7%(3p) 1.3%(1p)
Fumat 38.3%(67p) 42.7%(32p)
DZ 24.6%(43p) 24%(18p)

169
Anexa 7. Carateristica aurei aurei
Tab. 7.1 Parametrii aurei în loturile cercetate

Tab. 7.2. Analiza de corelație a parametrului durata a urei la bărbați
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta de debut a cefaleei -0.463 0.034
Durata fumatului 0.449 0.041
AAT cu ABTS 0.542 0.030
PPOA 0.304 0.048

Tab. 7.3. Analiza de corelație a par ametrului durata aurei la femei
Parametru Coeficient de corelație P
Frecvența aurei 0.373 0.023
Vîrsta de debut a HTA -0.484 0.004

Tab. 7.4. Analiza de corelație a parametrului de durată a acceselor de cefalee la subiecții cu
migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
Intensitate a cefaleei în timpul ischemiei 0.273 0.027
Nitrați sanguin i 0.259 0.025
AVC+Mg
(40p) SCA+ Mg
(40p) Migrena pură
(15p) P/t
Vîrsta 51.88±9.84 53.93±6.63 48.93±7.19 ns
Frecvența A din N total e
cefalee 54,25±30,0 56,66±22,99 48,33±42,62 ns
Durata aurei 18,73±18,736 21,3±18,04 11,66±9,8 ns
AURA 65% (26p) 67,5% (27p) 40% (6p) ns
Aură vizuală 92,3% (24p) 96,3% (26p) 100% (6p) ns
Aură senzitivă 7,7% (2p) 3,2% (1p) 0 ns
Aură fără
cefalee des 37,5% (9p) 14,8% (4p) 92,3% (24p) ns
uneori 4,2% (1p) ns
rar 8,3% (2p) ns
Aură la AVC 44% (11p) 44,4% (12p) ns
AURA
Vizuală
(24p) scântei 20.8% (5p) 46,2% (12p) 66,7% (4p) ns
zigzag 12.5% (3p) 11,5% (3p) 0 ns
linii 4.2%(1p) 7,7% (2p) 16,7% (1p) ns
sfere 20,8% (5p) 7,7% (2p) 16,7% (1p) ns
scotoame 41,7% (10p) 26,9% (7p) 0 ns
Scotoame centrale 20% (2p) 42,9% (3p) ns
periferice 80% (8p) 57,1% (4p) ns
bilaterale 50% (5p) 100% (7p) ns
unilaterale 50% (5p) 0 ns
Mișcarea
obiectelor se rotesc 88,9% (8p) 68,4% (13p) 66,7% (4p) ns
oscilează 11,1% (1p) 31,6% (6p) 33,3% (2p) ns
Culoarea alb 72,7% (8p) 47,4% (19p) 33,3% (2p) ns
roșu 18,2% (2p) 47,4% (9p) 66,7% (4p) ns

170

Tab. 7.5. Analiza de corelație a parametrului durata acceselor de cefalee la bărbați
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta -0.251 0.028
Vîrsta debut cefalee -0.338 0.003
Frecvența acceselor 0.358 0.001
Intensitatea acceselor 0.615 0.000
Intensitatea cefaleei înaintea ischemie i 0.410 0.006
Intensitate a cefaleei în timp ul ischemie i 0.310 0.041

Tab. 7.6. Corelația parametrului de durată a acceselor de cefalee la femei
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta debut cefalee -0.371 0.000
Intensitate cefalee 0.466 0.000
Frecvența acceselor cefalee 0.325 0.001
Greutatea corporală -0.256 0.011
FCC -0.352 0.030
Scala Rankin 0.353 0.017
S -nitrozotioli 0.264 0.021

Tab. 7.7. Analiza de corelație a frecvenței acceselor de ce falee la subiecții fără migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
Intensitate acces cefalee 0.308 0.005
Durata fumatului -0.226 0.044

Tab. 7.8. Analiza de corelație a frecvenței acceselor de cefalee la subiecții cu migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
TAD 0.217 0.046

Tab. 7.9. Analiza de corelație a parametrului intensitatea acceselor de cefalee la subiecții fără
migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
Frecvența acceselor 0.308 0.005
Scala Rankin 0.339 0.035
PPOA (produși proteici de oxidare
avansată) -0.328 0.011

Tab. 7.10. Analiza de corelație a parametrului intensitatea acceselor de cefalee la subiecții cu
migrenă
Parametru Coeficient de corelație p
Intensitate cefalee i înainte a ischemie i 0.380 0.002
Intensitate cefalee i în timpul ischemiei 0.439 0.000

171
Tab. 7.11. Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut al cefaleei la subiecții fără Mg
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta debut AVC 0.345 0.029
Vîrsta debut HTA 0.553 0.000
Colesterol 0.254 0.043

Tab. 7.12 Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut al cefaleei la bărbați
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta 0.357 0.001
Durata aură -0.463 0.034
Durata acceselor cefalee -0.338 0.003
Frecvența acceselor cefalee -0.399 0.000
Intensitatea acceselor cefalee -0.462 0.000
Vîrsta debut AVC 0.358 0.034
Vîrsta debut HTA 0.346 0.011

Tab. 7.1 3. Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut al cefaleei la femei
Parametru Coeficient de corelație P
Durata acceselor -0.371 0.000
Frecvența acceselor -0.285 0.004
Intensitatea acceselor -0.603 0.000
Durata fumatului 0.318 0.001
Cantitatea fumatului 0.326 0.001
Istoric DZ 0.207 0.041
S-nitrozotioli -0.242 0.035

Tab. 7.14. Analiza de corelație a parametrului frecvența medicaț iei în lotul general de studiu
Parametru Coeficient de corelație P
Intensitate cefalee înainte ischemie 0.407 0.000
Intensitate cefalee în timpul ischemiei 0.357 0.000
Durata fumatului -0.223 0.003
FCC -0.270 0.018
TA în timpul ischemiei -0.212 0.034
Scala dizabilitate Rankin 0.241 0.033
Vîrsta debut cefalee -0.350 0.000
Durata acceselor cefalee 0.338 0.000
Frecvența acceselor cefalee 0.877 0.000
Intensitatea acceselor cefalee 0.581 0.000

172
Tab. 7.15. Analiza de corelație a parametrului de frecvență a medicației la subiecții
stratificați după criteriul de prezență a migrenei
Parametru Coeficient de
corelație P
fără migrenă
Vîrsta -0.261 0.019
Frecvența acceselor 0.773 0.000
cu migrenă
Frecvența acceselor cefalee 0.850 0.000
Intensitatea cefalee i înainte de ischemie 0.336 0.006
Colesterol -0.245 0.044
TAD 0.226 0.037
HTA ischemie -0.293 0.048
S-nitrozotioli -0.254 0.028

Tab. 7.16 . Analiza de corelație a frecvenței medicației la bărbați
Parametru Coeficient de corelație p
Vîrsta -0.290 0.010
Vîrsta debut cefalee -0.374 0.001
Durata acceselor cefalee 0.329 0.003
Frecvența acceselor cefalee 0.925 0.000
Intensitatea acceselor cefalee 0.576 0.000
Intensitate cefalee i în timpul ischemiei 0.312 0.040
Vîrsta debut AVC -0.410 0.014
Greutate corporală -0.231 0.045
TA la ischemie -0.454 0.002

Tab. 7.17. Analiza de corelație a frecvenței medicației analgezice la femei
Parametru Coeficient de corelație p
Vîrsta debut cefalee -0.322 0.001
Durata acceselor cefalee 0.346 0.000
Frecvența acceselor cefalee 0.838 0.000
Intensitatea acceselor de cefalee 0.579 0.000
Intensitate a cefalee înainte ischemie 0.544 0.000
Intensitate a cefalee în timpul ischemiei 0.438 0.000
Durata fumatului -0.306 0.002
Țigări fumate/zi -0.277 0.006
TAD 0.233 0.028

173

AVC+ Mg
(40p) AVC +alte cef.
(40p) AVC fără cefalee
(30 p) P/t
Vîrsta 51.88±9.84 53.18±7.15 53.9±7.35 ≥0.05
Studii școala 30% (12p) 37,5% (15p) 20% (6p) ns
Șc.prof. 52,5% (21p) 32,5% (13p) 60% (18p) ns
liceu 2,5% (1p) 2,5% (1p) 6,7% (2p) ns
Superioare 15% (6p) 27,5% (11p) 13,3% (4p) ns
Statut
familial
celibatar 7,5% (3p) 2,5% (1p) 6,7% (2p) ns
căsătorit 82,5% (33p) 82,5% (33p) 90% (27p) ns
divorțat 10% (4p) 15% (6p) 3,3% (1p) ns
Lucrează 57,5% (23p) 70% (28p) 66,7% (20p) ns
Starea
financiară suficient 55% (22p) 57,5% (23p) 53,3% (16p) ns
Strict necesar 45 % (18p) 42,5 % (17p) 43,3 % (13p) ns
insuficient 0% 0% 3,3% (1p) ns
Greutatea 80,05±16,15 82,42±14,83 83,63±17,59 ns
IMC 29,96±4,4 25,63±5,09 24,68±4,97 ns

Condiții
de trai bune 62,5% (25p) 55% (22p) 53,3% (16p) ns
satuisfacatoare 37,5% (15p) 45% (18p) 43,3% (13p) ns
nesatisfactoare – – 3% (1p) ns
Alcool rar 40% (16p) 90% (36p) 70% (21p) ns
uneori 37,5% (15p) 5% (2p) 20% (6p) ns
des 22,5% (9p) 5% (2p) 10% (3p) ns

Anexa 8: Caracteristica grupelorAVC pozitiv
Tab. 8.1. Caracteristica generala a pacienților

174

AVC+ Mg
(40p) AVC+alte cefalei
(40p) AVC fără cefalee
(30 p) P/t
HTA 80% (32p) 85% (34p) 86,7% (26p)
Debut
HTA ocazional 28,1% (9p) 76,5% (26p) 80,8% (21p)
cefalee 15,6 % (5p) 2,9 % (1p) 0%
criză hipertensivă 56,3% (18p) 20,6 % (7p) 19,2% (5p)
Cefalee HTA 35% (14p) 55,6% (20p) 0%
HTA la ischemie 159,0±20,24 147,5±19,83 148,18±21,36
TAS 130,76±23,85 127,16±15,65 134,23±22,12
TAD 80,76±8,7 80,54±5,74 81,54±5,75
Tratament HTA 67,5% (27p) 78,8% (26p) 53,6% (15p)
Simte HTA 66.7% (26 p) 67.6%(23 p) 26.9%( 7 p)
Vîrsta de debut HTA 44,75±12,04 43,2±11,68 46,15±12,47
Medicație
HTA blocante 29,6% (8p) 55,6% (15p) 26,7% (4p)
IEC 14,8% (4p) 18,5% (13p) 13,3% (2p)
combinate 55,6% (15p) 25,9% (7p) 60% (9p)
Statutul de fumător 30% (12p) 40% (16p) 43,3% (13p)
Durata fumatului (ani) 21,08±11,09 25,87±12,26 29,92±10,86
Cantitatea de țigări/zi 20,0±4,26 21,43±14,27 26,84±16,3
DZ 22,5% (9) 30% (12) 33,3% (10p)
Istoric DZ 6,88±7,21 7,41±9,83 7,7±8,66
FA 13,8% (4p) 13,8% (4p) 36,4% (4p)
Control
DZ insulină 40% (4p) 41,7% (5p) 20% (2p)
medicație 40% (4p) 58,3% (7p) 70% (7p)
fără tratament 20% (2p) – 10% (1p)
Tab. 8.2. Caracteristica principalelor factori de risc vasculri în grupul pacienților cu AVC ischemic

175

Tab. 8.3. Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut a accidentului vascular
cerebral la subiecți fără migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta 0.978 0.000
Vîrsta debut HTA 0.582 0.000
Greutatea -0.318 0.007
FCC 0.398 0.022
Vîrsta menopauză 0.532 0.019

Tab. 8. 4. Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut al accidentului vascular c erebral la
subiecți cu migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta pacientului 0.896 0.000
Istoric DZ 0.346 0.029
Vîrsta HTA 0.360 0.043

Tab. 8.5. Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut al accidentului vascular
cerebral la bărbați.
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta 0.966 0.000
Vîrsta debut HTA 0.626 0.000
Vîrsta debut cefalee 0.358 0.034
Frecvența acceselor -0.398 0.018

Tab. 8.6. Analiza de corelație a parametrului vîrsta de debut a accidentului vascular
cerebral la femei.
Parametru Coeficient de corelație P
Colesterol 0.334 0.019
Vîrsta pacientului 0.888 0.000
Intensitate cefalee înainte ischemie -0.358 0.035
Istoric DZ 0.278 0.032
Vîrsta debut HTA 0.361 0.006
TAS 0.344 0.010

Tab. 8.7. Analiza de corelație a parametrului scala Rankin la subiecții fără migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
Intensitate a acceselor cefalee 0.339 0.035
Durata fumatului -0.260 0.032
Greutate a corporală 0.287 0.017

176
Tab. 8.8. Analiza de corelație a parametrului scala Rankin la subiecții fără migrenă
Parametru Coeficient de corelație P
Greutate a corporală -0.355 0.025

Tab. 8.9. Analiza de corelație a parametrului scala Rankin la fem ei
Parametru Coeficient de corelație P
Durata acceselor 0.353 0.017
Intensitatea cefalee după ischemie -0.350 0.039
Durata fumatului -0.342 0.008
Țigări fumate/zi -0.286 0.036
TAS -0.286 0.036
TAD -0.325 0.016
Nivelul nitraților sanguini 0.297 0.047

Tab. 8.10. Analiza de corelație a parametrului TAS în lotul general de studiu
Parametru Coeficient de
corelație P
Istoric DZ 0.152 0.022
Colesterol 0.157 0.034
Trigliceride 0.174 0.023
Greutate corporală 0.252 0.000
HTA IMA 0.418 0.000
Vîrsta pacientului în timpul ischemiei 0.190 0.004

Tab. 8.11. Analiza de corelație a parametrului TAS după c riteriul de prezență a migrenei
Parametru Coeficient de corelație P
fără migrenă
Vîrsta 0.196 0.019
Colesterol 0.194 0.038
TAD 0.618 0.000
Vîrsta menopauză 0.402 0.015
HTA ischemie 0.316 0.003
cu migrenă
Istoric DZ 0.216 0.047
Vîrsta debut HTA -0.297 0.018
Greutate corporală 0.443 0.000
TAD 0.801 0.000
HTA ischemie 0.545 0.000

177
Tab. 8.12. Analiza de corelație a parametrului TAS la subiecți stratificați după criteriul de sex
Parametru Coeficient de corelație P
bărbați
Greutate corporală 0.312 0.002
TAD 0.691 0.000
HTA ischemie 0.443 0.000
femei
Vîrsta 0.284 0.001
Vîrsta debut AVC 0.344 0.010
Istoric DZ 0.258 0.004
Vîrsta debut HTA -0.249 0.013
Colesterol 0.240 0.016
Trigliceride 0.237 0.021
Greutate corporală 0.205 0.022
TAD 0.733 0.000
HTA ischemie 0.403 0.001
Scala Rankin -0.286 0.036

Tab. 8. 13. Analiza de corelație a parametrului TAD la subiecții din lotul general
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta debut HTA -0.232 0.003
Trigliceride 0.202 0.008
Greutate corporală 0.246 0.000
HTA ischemie 0.432 0.000

Tab. 8.14. Analiza de corelație a parametrului TAD la subiecții stratificați după criteriul de
prezență a migrenei
Parametru Coeficient de corelație P
cu migrenă
Vîrsta menopauză 0.432 0.009
HTA ischemie 0.362 0.001
fără migrenă
Frecvența aurei 0.315 0.025
Frecvența acceselor 0.217 0.046
Vîrsta debut HTA -0.371 0.003
Trigliceride 0.292 0.023
Greutate corporala 0.420 0.000
TAS 0.801 0.000
HTA ischemie 0.522 0.000

Tab. 8.15. Analiza de corelație a parametrului TAD la subiecții stratificați după sex
Parametru Coeficient de corelație P
bărbați
Trigliceride 0.236 0.039
Greutate corporală 0.234 0.018
TAS 0.691 0.000
HTA ischemie 0.460 0.00
femei

178
Vîrsta 0.208 0.019
Frecvența aurei 0.446 0.008
Frecvența acceselor 0.222 0.037
Vîrsta debut HTA -0.347 0.000
Greutate corporală 0.229 0.010
TAS 0.733 0.000
HTA ischemie 0.427 0.000
Scala Rankin -0.325 0.016

Tab. 8.16. Analiza de corelație a parametrului greutatea corporală la femei și bărbați
Parametru Coeficient de corelație P
bărbați
Vîrsta debut HTA -0.328 0.005
Trigliceride 0.231 0.035
TAS 0.312 0.002
TAD 0.234 0.018
femei
Frecvența aurei 0.359 0.029
Durata acceselor cefalee 0.256 0.011
Intensitate acceselor cefalee 0.208 0.039
Vîrsta debut HTA -0.289 0.002
Trigliceride 0.224 0.024
TAS 0.205 0.022
TAD 0.229 0.010
HTA ischemie 0.303 0.009

Tab. 8.17. Analiza de corelație a parametrului nivelul de trigliceride în lotul general de cercetare
Parametru Coeficient de corelație P
Greutate corporală 0.245 0.001
TAS 0.174 0.023
TAD 0.202 0.008
HTA ischemie 0.253 0.006

Tab. 8.18. Analiza de corelație a parametrului cantitatea de trigliceride la subiecții
stratificați d upă prezența migrenei
Parametru Coeficient de corelație P
fără migrenă
Greutate corporală 0.253 0.005
HTA ischemie 0.252 0.024
cu migrenă
Vîrsta debut cefalee -0.270 0.030
TAD 0.292 0.023

179
Tab. 8.19. Analiza de corelație a parametrului cantitatea de trigliceride la subiecții
stratificați după sex
Parametru Coeficient de corelație P
bărbați
Intensitatea acceselor cefalee -0.327 0.014
Greutate corporală 0.231 0.035
TAD 0.236 0.039
femei
Colesterol 0.515 0.000
Greutate corporală 0.224 0.024
TAS 0.237 0.021
HTA ischemie 0.295 0.022

Tab. 8.20. Analiza de cor elație a parametrului nivelul colesterol ului sangvin la subiecții din
lotul general
Parametru Coeficient de corelație P
Durata fumatului 0.149 0.037
Numărul de țigări fumate/zi 0.146 0.042
Trigliceride 0.391 0.000
TAS 0.157 0.003

Tab. 8.21. Analiza de corelație a parametrului nivelul de colesterol la subiecții stratificați după
criteriul de prezență a migrenei
Parametru Coeficient de corelație P
fără migrenă
Vîrsta pacientului 0.206 0.000
Vîrsta debut cefalee 0.254 0.043
Durata fumatului 0.195 0.028
Numărul de țigări fumate/zi 0.196 0.027
Trigliceride 0.407 0.000
TAS 0.194 0.038
cu migrenă
Trigliceride 0.362 0.004

Tab. 8.22. Analiza de corelație a parametrului cantitatea de colesterol la femei
Parametru Coeficient de corelație P
Vîrsta pacientului 0.228 0.018
Numărul de țigări fumate/zi 0.203 0.035
Vîrsta debut AVC 0.334 0.019
Vîrsta debut HTA 0.212 0.048
Trigliceride 0.515 0.000
TAS 0.240 0.016

180
Anexa 9.
Tab. 9.1. Valorile derivaților NO la subiecții stratificați după prezența migrenei
Parametru Pacienții ,,migrena -pozitiv ”
(75p) Pacienții ,,migrena negativ ”
(115p) P
S-nitroizotioli 2.64±1.48 3.58±1.59 0.000
nitrați 79.35±5.83 77.48±9.47
nitriți 23.13±11.99 22.41±14.04

Tab. 9.2. Valoarea derivaților NO la subiecții cu cefalee re partizați pe grupe de cercetare
Parametru Fara cef.(55p) MA (45p) MO (30p) Alte cef.(32p) P
S nitroizotioli 3.58±1.62
2.57±1.43 3.57±1.57 2.84±1.61 ´=0.003
1/3=0.016
nitrați 76.25±9.85 80.13±5.70 78.19±5.93 80.67±7.65
nitriți 21.04±9.84 21.66±10.72 25.34±13.56 25.97±21.22
Tab. 9.3. Valoarea derivaților NO la subiecții stra tificați după prezența cefaleei
Parametru Pacienți ,,cefalee –
pozitiv ” (135p) Pacienți ,,cefalee –
negativ” (55p) P
S-nitroizotioli 2.59±1.52 3.18±1.59 0.020
nitrați 74.69±11.16 79.66±6.23 0.003
nitriți 22.42±14.15 23.37±10.77
Tab. 9.4. Valorile derivaților NO stratificați după prezența migrenei cu aură
Parametru Pacienți MA pozitiv (44 p) Pacienți MA negativ (146 p) P
S-nitroizotioli 2.83±1.54 3.60±1.64 0.005
nitrați 77.63±8.81 80.18±5.75 0.026
nitriți 21.79±10.81 22.97±13.91 >0.05
Tab. 9.5. Valorile derivaților NO la subiecții stratificați cu și fără accidentului vascular
cerebral
Parametru Pacienți ,,AVC pozitiv ”
(80p) Pacienți ,,AVC negativ ”
(110p) P
S-nitroizotioli 3.22±1.79 2.86±1.41 >0.05
Nitrați 76.66±9.42 80.37±5.73 0.002
Nitriți 22.42±15.37 22.89±11.51 >0.05
Tab. 9.6. Valoarea derivaților NO la subiecții cu sindrom coronarian acut re partizați pe
grupe de cercetare
Parametru SCA+Mg (30p) SCA+alte cefalei (30p) SCA fără cef. (20p)
P
S-nitroizotioli 2.64±1.03 3.08±1.48 1.96±1.28 5/6=0.010
Nitraț i 79.50±6.11 78.80±6.16 80.48±4.30
Nitriți 22.37±10.25 18.24±6.00 20.23±7.31

Tab. 9.7. Valorile derivaților NO la subiecții stratificați după prezența SCA
Parametru SCA pozitiv N=80p SCA negativ N=110p P
S-nitroizotioli 2.63±1.33 3.28±1.71 0.005
Nitrați 79.48±5.70 77.30±9.63
Nitriți 20.29±8.24 24.45±15.73 0.038

181

Anexa 10 : Rezul tatele examinărilor biochimice ale stresului oxidativ
Tab. 10.1. Rezultatele parametrilor stresului oxidativ la pacienții în grupele cu migrenă

Tab. 10. 2 Rezultatele investigațiilor de laborator la pacienții cu SCA
Parametru SCA+Mg
(30p) SCA+ alte cef
(30p) SCA fără cefalee
(20p)
P
S nitroizotioli 2.64±1.03 3.08±1.48 1.96±1.28 5/6=0.010
AGE 945.45±91.27 937.58±148.52 864.18±83.13 4/6=0.049
PPOA 48.86±27.51 71.74±48.69 55.58±28.63
AAT 20.95±1.31 21.57±2.06 20.76±1.71
AAT cu ABTS 0.39±0.016 0.38±0.023 0.38±0.012
DAM 8.35±2.98 6.28±2.14 8.58±4.83 4/6=0.050
Nitrati 79.50±6.11 78.80±6.16 80.48±4.30
Nitriti 22.37±10.25 18.24±6.00 20.23±7.31

Tab. 10.3 Rezultatele investigațiilor d e laborator la pacienții cu/fără migrenă
Parametru Migrena -pozitiv
(75p) Migrena -negativ
(115p) p
S nitroizotioli 2.64±1.48 3.58±1.59 0.000
AGE 959.34±92.72 942.02±194.17
PPOA 54.68±31.49 61.47±39.15
AAT 21.08±1.90 20.57±1.98
AAT cu ABTS 0.38±0.017 0.39±0.017
DAM 8.30±4.16 7.38±4.40
Nitrati 79.35±5.83 77.48±9.47
Nitriti 23.13±11.99 22.41±14.04

Parametru AVC+Mg
(30p) SCA+Mg
(30p) Migrenă pură
(15p) p
S-nitroizotioli 2.28±1.23 2.64±1.03 3.08±1.35 ´, 1/3= 0.0000
AGE 1000.07±96.39 945.45±91.27 905.68±43.40 ´=0.050,
1/3=0.003
PPOA 50.29±14.81 48.86±27.51 75.11±51.57 1/3=0.034,
2/3=0.022
AAT 21.49±2.37 20.95±1.31 20.51±1.74
AAT cu ABTS 0.38±0.019 0.39±0.016 0.39±0.015
DAM 7.24±3.57 8.35±2.98 10.33±6.31
Nitrati 80.15±5.21 79.50±6.11 77.46±6.40
Nitriti 22.45±10.64 22.37±10.25 26.02±17.20

182
Tab. 10.4 Valorile parametrilor DAM la subiecții cercetați
Parametru AVC+Mg
(30p) AVC+alte cef.
(30p) AVC fără
cefalee
cef.(20p) Migrenă
pură
(15p) Control
(15p)
P
DAM 7.24±3.57 8.74±6.49 7.81±1.88 10.33±6.31 4.72±1.21 7/8=0.000

SCA+Mg (30p) SCA+alte cef.
(30p) SCA fără cef.
(20p)
DAM 8.35±2.98 6.28±2.14 8.58±4.83

Tab. 10.5. Valorile parametrilor stresului oxidativ și activității antioxidante totale la
subiecții cercetați repartiz ați conform tipului de cefalee
Parametru Fara cef.
N=55p MA
N=45p MO
N=30p Alte cef.
N=32 p P
Stresul oxidativ
AGE 913.26±193.3 954.91±91.30 965.99±95.98 1016.63±178.31 µ=0.012
PPOA 60.83±39.55 51.09±24.02 60.07±40.07 63.12±38.66
DAM 7.47±4.27 9.27±4.80 6.85±2.35 7.15±4.42
Activitate antioxidantă totală
AAT (%) 20.45±2.11 20.95±1.87 21.28±1.95 20.87±1.58
AAT(mM/l) 0.39±0.019 0.39±0.017 0.38±0.018 0.38±0.010

Tab. 10.6 . Valorile parametrilor stresului oxidativ și activității antioxidante totale la subiecții cu
accident vascular cerebral re partizați în grupe de cercetare
Paramet ru AVC+Mg
N=30p AVC+ alte cefalei
N=30p AVC fără cefalee
N=20p P
stres oxidativ
AGE 1000.07±96.39 1023.33±159.10 1023.66±316.67
PPOA 50.29±14.81 60.95±40.08 75.38±31.71 1/3=0.017
DAM 7.24±3.57 8.74±6.46 7.81±1.88
activitate antioxidantă totală
AAT(%) 21.49±2.37 20.50±1.66 20.17±1.78
AAT
(mM/l) 0.38±0.019 0.38±0.011 0.39±0.013 1/3=0.016

Tab. 10.7. Valorile parametrilor stresului oxidativ și activității antioxidante totale la
subiecții stratificați după criteriul de prezență a accidentului vascular cerebral
Parametru AVC pozitiv N=80p AVC negativ N=110p P
stres oxidativ
AGE 1014.69±192.22 900.98±114.53 0.000
PPOA 60.56±31.75 57.50±39.51
DAM 7.95±4.62 7.60±3.99
activitate antioxidantă totală
AAT (%) 20.79±2.04 20.76±1.91
AAT (mM/l) 0.38±0.015 0.39±0.018

183
Tab. 10.8 . Valorile parametrilor stresului oxidativ și activității antioxidante totale la
subiecții cu sindrom coronarian acut re partizați în grupe de cercetare
Parametru SCA+ Mg
N=30p SCA+ alte cef alei
N=30p SCA fără cefalee
N=20p P
stres oxidativ
AGE 945.45±91.27 937.58±148.52 864.18±83.13 4/6=0.049
PPOA 48.86±27.51 71.74±48.69 55.58±28.63
DAM 8.35±2.98 6.28±2.14 8.58±4.83 4/6=0.050
activitate antioxidantă totală
AAT (%) 20.95±1.31 21.57±2.06 20.76±1.71
AAT (mM/l) 0.39±0.016 0.38±0.023 0.38±0.012

Tab. 10.9. Analiza de corelație a par ametrului PPOA în lotul general
Parametru Coeficient de corelație (r) P
DZ 0.164 0.024
trigliceride 0.271 0.001
greutate 0.209 0.004
Durata aură 0.304 0.048
Intensitate accese -0.225 0.009

Tab. 10.10. Analiza de corelație a parametrului produși proteici rezultați din oxidarea
avansată la subiecții stra tificați după prezența migrenei
Parametru Coeficient de corelație P
fără migrenă
Intensitate accese -0.328 0.004
Istoric DZ 0.208 0.025
Greutate 0.217 0.020
cu migrenă
Durata aură 0.304 0.048
Trigliceride 0.453 0.001

Tab. 10.11. Analiza de corelație a parametrului PPOA la subiecții stratificați după sex
Parametru Coeficient de corelație P
bărbați
Durată aură 0.582 0.018
Intensitate accese -0.309 0.017
Trigliceride 0.301 0.014
femei
Trigliceride 0.239 0.030
Greutate corporală 0.308 0.001

184
Tab. 10.12. Analiza de corelație a parametrului PPOA în lotul stratificat după categorii de vîrsta
Parametru Coeficient de corelație P
pînă la 45 ani
Intensitate accese cefalee -0.510 0.013
Trigliceride 0.676 0.001
Greutate corporală 0.593 0.001
FCC 0.671 0.024
HTA ischemie 0.669 0.006
după 45 ani
Durata aurei 0.444 0.012
Intensitatea acceselor -0.199 0.035
Trigliceride 0.226 0.010
Greutate corporală 0.169 0.031

Tab. 10.13. Analiza de corelație a parametr ului DAM la subiecții examinați
Parametru Coeficient de corelație (r) P
DZ 0.181 0.013
Aura 0.205 0.005
Migrenă cu aură 0.207 0.004
Medicație DZ 0.251 0.000

Tab. 10.14. Analiza de corelație a parametrului AAT la subiecții din lotul general
Parametru Coeficient de corelație (r) P
Cefalee 0.232 0.001
Durata fumatului 0.145 0.045
Anamneza SCA 0.186 0.010
Istoric D Z 0.173 0.017
Ateroscleroză 0.173 0.017
SCA 0.160 0.028

Tab. 10.15. Analiza de corelație a parametrului AAT la subiecții stratificați după c riteriul de
prezență a migrenei
Parametru Coeficient de corelație P
fără migrenă
Durata fumatului 0.264 0.004
Cantitatea fumatului 0.195 0.037
cu migrenă
Istoric DZ 0.233 0.045

Tab. 10.16. Analiza de corelație a activităț ii antioxidante totale la femei
Parametru Coeficient de corelație P
Durata fumatului 0.211 0.025
Istoric DZ 0.283 0.003

185
Tab. 10.17. Analiza de corelație a activității anticoagulante totale la subiecții stratificați
după categorii de vîrsta
Parametru Coeficient de corelație P
pînă la 45 ani
TAS 0.462 0.023
TAD 0.429 0.036
după 45 ani
Vîrsta 0.192 0.014
Durata fumatului 0.172 0.028
Istoric DZ 0.206 0.008

186
Anexa 11 . Acord informat de participare în studiu
Institutul de Neurologie și Neurochirurgie
Acord informat
Subsemnatul(a),____________________, prin prezentul acord, i -mi exprim
consimțământul de a participa in studiul, caracterul și scopul cărora mi -au fost
explicate și propuse de către medicul Maticiuc V.
Confirm faptul ca am fost informat(ă) și am înțeles scopul acestei cercetări. Sunt
de acord să dau răspuns la întrebările chestionarelor, destinate acestui studiu. Mie
mi s-a explicat despre beneficiul social al acestei cercetări.
De asemenea, sunt informat (a), că participarea în studiul respectiv nu prevede
riscuri directe și indirecte, nu voi su porta cheltueli și nu prevede remunerare.
Eu am înțeles tot ce mi -a explicat medicul și am primit răspuns la toate întrebările
mele.
Am luat cuno ștință cu privire la măsurile de confiden țialitate. Nivelul de calificare
a medicilor î -mi sunt cunoscute.
În cercetarea dată sunt implica ți:
Moldovanu I. – d.h.m., Profesor universitar, director INN, conducător teză;
Maticiuc V. – doctorand fără frecvență.

Benevol i -mi exprim consimțământul conștient pentru participarea în acest studiu.
Concomitent î -mi asum respon sabilitatea pentru răspunsurile la chestionarele date
în acest studiu.
Data ___________
Semnătura pacientului(reprezentantului legal) _____________

Anexa 8. Catacteristica grupelor AVC pozitiv Anexa 8. Catacteristica grupelor AVC pozitiv

187

188

189

190

DECLARAȚIA PRIVIND ASUMAREARĂSPUNDERII

Subsemnata, declar pe propri arăspunderecă materi alele prezentate în teza de doctorat se
ref eră la propriile act ivități și realizări , în caz contrar urmîndsă suport consecințele în
conformi tate cu legislația în vigoare.

MAT ICIUC Violeta

Semnătura

Data

191
CURRICULUM VITAE

Nume MATICIUC
Prenume VIOLETA
Anul și data nașterii 6 IANUARIE 1970
Locul nașterii s. Etulia, r -l Vulcănești
Adresa MD-2021 Chișinău, str. Mtr. Gurie Grossu 26, ap.83
Tel. 022-28-71-45; mob. 079614921
E-mail violetamaticiuc@yahoo.com
Naționalitatea Moldoveancă
Starea civilă Căsătorită

EDUCAȚIE

2010 – 2015 Medic neurolog la Institutul de Neuorologie și Neurochirurgie.

2003 -2010 Medic neurolog la Spitalul Clinic Municipal ,, Sfânta Treime ”.

2000 – 2003 Medic neurolog, la centru de medicină ,,Magnific ”.

1993 – 2000 Medic neurolog, Dispensarul de Narcologie , or. Chișinău.

1993 – 1994 Internatura la catedra de Neurologie și Neurochirurgie. USMF „Nicolae
Testemițanu”, Chișinău, Moldova, certificatul calificativului de medic N
196.

1987 – 1993 Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”,
Facultatea Medicină Generală, Chișinău, Moldova. Diploma de absol vire
seria 003241, Nr.241.

1977 – 1987 Școala medie N1, din or. Glodeni.

ALTE ACTIVITĂȚI

din 2012 – Membru al International Headache Society.
din 2003 – categoria superioara de medic neurolog .
din 2003 – Membru al Asociației Neurologielor din Moldova
din 1998 – categoria I de medic neurolog.

PARTICIPĂRI LA CONFERINȚE ȘI CONGRESE
Conferințele științifice ale colaboratorilor și studenților USMF ”Nicolae Testemițanu”
(2011, 2012, 2013, 2014),
Simpozionul al XII -lea Internațional Chișinău – Iași Neurologilor și Neurochirurgilor,
Chișinău, Republica Moldova (9 –10 iunie 2011),

192
EHMTIC 2012 –Congresul Internațional al Federației Europene de Cefalee și Migraine
Trust, Londra, Marea Britanie (20 –23 septembrie 2012),
Congresul al 23 -lea al Societății Europene de Neurologie, Barcelona, Spania (8 –11
iunie 2013),
Congresul al XXI Mondial al Neurologilor, Viena, Austria (21 –26 septembrie 2013),
Simpoz ionul al XIII -lea Internațional Iași –Chișinău al Neurologilor și Neurochirurgilor,
Iași Republica Romania (28 -30 noiembrie 2013),
EFNS 2013 – Congresul Internațional al Neurologilor, Turcia, Istanbul (31.05 -3.06.2014),
EHMTIC 2014 –Congresul Internațional al Federației Europene de Cefalee și Migraine
Trust, Copenhaga, Danemarca, (18 -21 septembrie 2014),
Congresul V al Neurologilor din Republica Moldova cu participare internațională
Simpozionul XIV -lea al Neurologilor și Neurochirurgilor Chișinău – Iași (1 -3 oct. 2015).

Posedarea limbi: engleză, rusă -fluient.
Computer : Windows, MS Office, Internet.