Influența Vârstei Și A Statusului Endocrin Asupra Patologiei Postmenopauză [615642]

1

Universitatea de Medicină și Farmacie
”Carol Davila” București
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ
“Influența vârstei și a statusului endocrin asupra patologiei postmenopauză ”

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
Prof. Univ. Dr. PRADA GABRIEL -IOAN
ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC
Dr. H ERGHELEGIU ANNE -MARIE

ABSOLVENT: [anonimizat]

2
– 2018 –

Cuprins
INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 4
PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 5
1. MENOPAUZA ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 6
1.1. Noțiuni de fiziologie și fiziopatologie ………………………….. ………………………….. ………………. 6
1.2. Rolul hormonilor estrogeni în organism ………………………….. ………………………….. …………. 7
1.2.1. Insuficiența ovariană primară ………………………….. ………………………….. ………………….. 8
1.2.2. Menopauza indusă chirurgical ………………………….. ………………………….. …………………. 8
1.2.3. Efectul cardioprotector ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 9
1.2.4. Efectul la nivel osos ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 9
1.3. Factori cu impact asupra instalării menopauzei ………………………….. ………………………….. . 9
1.3.1. Menarha ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 10
1.3.2. Indexul masei corporale ………………………….. ………………………….. ………………………… 11
1.3.3. Fumatul activ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 11
2. PATOLOGIA CARDIOVASCULARĂ ȘI NON -CARDIOVASCULARĂ ………………………. 12
2.1. Noțiuni generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 12
2.1.1. Îmbătrânirea sistemului cardiovascular ………………………….. ………………………….. ….. 12
2.1.2. Estrogenul și aterogeneza ………………………….. ………………………….. ………………………. 12
2.1.3. Menopauza factor de risc pentru boala cardiovasculară ………………………….. ……….. 14
2.2. Patologia cardiovasculară ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 16
2.2.1. Boala coronariană ischemică ………………………….. ………………………….. ………………….. 16
2.2.2. Hipertensiunea arterială ………………………….. ………………………….. ………………………… 18
2.2.3. Fibrilația atrială ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 21
2.2.4. Accidentul vascular cerebral ………………………….. ………………………….. ………………….. 23
2.3. Patologia non -cardiovasculară ………………………….. ………………………….. ……………………… 25

3
2.3.1. Osteoporoza ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 25
2.3.2. Diabetul zaharat tip 2 ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 31
2.3.3. Sindromul anxios -depresiv ………………………….. ………………………….. …………………….. 35
2.3.4. Tulburările cognitive ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 38
PARTEA SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 40
3. Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 41
3.1 Motivația ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 41
3.2 Scopul lucrării ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 41
4. MATERIALE ȘI METODE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 42
5. REZ ULTATE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 44
6. DISCUȚII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 68
CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 70

4
INTRODUCERE

Statusul hormonal oferă sexului feminin un avantaj în prevenire a apariției anumitor patologii
precum : osteoporoza, diabetul zaharat, bolile cardiovasculare etc, dar odată cu instalarea menopauzei
s-a constatat că această situație se schimbă radical . Scăderea bruscă a nivelurilor hormonale alături de
modificările fiziologice instalate odată cu înaintarea în vârstă contribuie la un dezechilibru în întregul
organism, ducând la apariția de noi patologii . În final această modificare a constelației hormonale
constitui e un factor de risc important cu efecte semnificative asupra morbidit ății și mortalit ății la nivel
global .
În momentul actual există încă o cunoaștere insuficientă a mecanismelor prin care femei le sunt
mai protejate față de bolile degenerative comparativ cu bărbații. Există o serie de factori care
contribuie decisiv la apariția acestui tip de patologie și anume: vârsta apariției menarhei, vârsta
instalării menopauz ei și modul în care survine aceasta , precum și paritatea contribuie decisiv la apariția
patologii lor mai sus menționate13.
Pentru ca aspectele prezentate mai sus să fie îmbunătățite , este nevoie de asemenea de o
cunoaștere în profunzime a factorilor de risc care contribuie la apariția : osteoporozei, diabetului
zaharat, bolilor cardiovasculare etc, respectiv: vârsta pacientelor, IMC -ul, valorile glicemiei și
colesterolului, a tensiunii arteriale , fumatul . Totodat ă este necesar ca paciente le aflate la risc de
dezvoltare a oricărei dintre patologiile menționate să fie incluse într -un program de screening eficient
13.
În acest context este foarte important a se evidenția influența vârstei și a statusului endocrin
asupra patologiei degenerative care apare postmenopauză, în funcție de mai mulți factori.

5

PARTEA GENERALĂ

6
1. MENOPAUZA

1.1. Noțiuni de fiziologie și fiziopatologi e

Tranziția menopauzală debuteaz ă cu modificări ale ciclului menstrual însoțite de concentrații
crescute în ser ale hormonului foliculostimulant (FSH) și se sfârșește cu perioada menstruală finală
(12 luni consecutive de amenoree) . Se împarte în 2 stadii:
– Stadiul 2 se caracterizează prin prelungirea ciclului menstrual (> 7 zile față de lungimea ciclului
menstrual normal, care este 21 -35 zile).
– Stadiul 1 se caracterizează prin omiterea a două sau mai multe cicluri menstruale și un interval
de amenoree de ≥60 zile. Femeile aflate în această etapă au de multe ori ca și simptom însoțitor
bufeuri.
Perimenopauza este definită ca perioada care precede menopauza și se manifestă adesea prin
dezechilibre hormonale. D ebutează in stadiul 2 al tranziției meno pauzale și se termină la 12 luni de la
ultima menstruație.
Menopau za este evenimentul fiziologic în care producția hormonilor estrogeni încetează și
odată cu asta și funcția de reproducere a femeii. Este p erioada cuprinsă în cele 12 luni de amenoree.
În timpul menopauzei, cantitatea de estrogen secretată scade complet . De asemenea, în menopauză
începe declinul numărului de ovocite, fapt care este atribuit depleției foliculilor ovarien i.
Postmenopau za este reprezentată de cei 5 ani de la ultima menstruație, perioadă in care
ovarul se atrofia ză pierzându -și definitiv funcția 1.
În aceas tă perioad ă, nivelul de inhibina A si estradiol scad dramatic iar ca feed -back FSH-ul și
LH-ul cresc . Pierderea funcției ovariene , atât în perioada menopauzală cât și în cea post -menopauzală ,
aduce după sine și modificări la nivelul hipotalamusului și glandei hipofize.
Studiile arată că între 45 -55 de ani și 70 -80 de ani, exist ă o scădere de aproximativ 30% în
nivelurile de FSH , de la 148.6 UI/l la femeile mai tinere aflate în post -menopauză, la 107.0 UI/l la
femeile vârstnice. Asemanător și nivelul de LH scade de la 95.8 UI /l la 60.5 UI/l 2.
De asemenea există dovezi care arată ca modificările neuro -endocrine asociate înaintării in
vârstă sunt independente de cele datorate pierderii feedback -ului ovarian asupra axei hipotalamo –
hipofizară. Acest lucru duc e la concluzia că modificările de la nivelul hipotalamusului și hipofizei pot
contribui la încheierea perioadei reproducătoare a femeii. Dacă în timpul menopauzei hormonul GnRH

7
este secretat in cantitate mare, în perioada post -menopauzală acesta revine la n ivelul normal de
dinainte de instalarea menopauzei 3.

1.2. Rolul hormonilor e strogen i în organism
La nivel cerebral , hormonii estrogenii se ocupă de neuroprotecție. De asemenea ajută la reglarea
temperaturii corporale, a libido -ului și au rol în capacitatea de memorare.
Prin acțiunea lor vasodilatatoare scad presiunea intraoculară .
Au rol cardioprotector prin prevenirea aterosclerozei.
La nivel hepatic , estrogenii stimulează absorbția lipoproteinelor serice, precum și producerea
factorilor de coagulare.
Previn osteoporoza prin creșterea densității și rezistenței osoase, chiar reușind în unele cazuri
să îi inverseze efectele.
Aplicați topic, estrogenii cresc producția de colagen și scad ridurile.
Aceștia contribuie la stimularea maturării foliculare la nivel ovarian și pregătesc uterul pentru
sarcină/ menstruație ( Figura nr. 1) .

Figura Nr. 1 – Efectul estrogenului în organism 5
Declinul producției hormoni lor estrogeni în menopauză poate produce următoarele:
– modificări metabolice ce predispun la boală cardiovasculară și diabet zaharat tip II

8
– osteopenie ce duce în majoritatea cazurilor la osteoporoză
– labilitate psiho -emoțională (depresie, anxietate)
– tulburări neuro -cognitive sau chiar demență
– bufeuri și transpirații nocturne
– atrofie urogenitală și disfuncție sexuală

1.2.1. Insuficiența ovariană primară
Insuficiența ovariană primară reprezintă instalarea menopauzei înainte de vârsta de 40 de ani și
este asociată cu un risc sc ăzut de dezvoltare a cancerului mamar și ovarian , dar cu un risc m ărit de
dezvoltare a unor patologii cardiovasculare și a osteoporozei. Studii recente au arătat c ă pre-existența
unor factori de risc precum colesterol total crescut s au hipertensiune a arterială duce la instalarea
menopauzei precoce 6.
Aproximativ 1% -2% din populația feminină de la nivel global trece prin experiența instalării
menopauzei în ainte de vârsta de 40 de ani, o condiție denumită în prezent insuficiență ovariană
prematur ă (IOP). IOP poate fi considerat un fenotip extrem al menopauzei timpurii. Conform meta –
analizelor anterioare, incluzând studii din Japonia, Coreea, SUA, China, Norvegia, Danemarca și
Olanda, IOP a fost asociat cu un risc crescut de boală cardiacă ischemică.
Modificările profilului lipidic au contribuit la creșterea riscului aterogen. Mai mult decât atât,
în afară de deficitul de estrogen, IOP este adesea însoțită de scăderea concentrațiilor de hormoni
androgen i. Scăderea androgenilor este asocia tă cu dislipidemia și ateroscleroza contribuind și mai
mult la riscul de a dezvolta BCV 7.

1.2.2. Menopauza indusă chirur gical
Femeile ale căror ovare au fost îndepărtate chirurgical înainte de vârsta de 45 de ani au avut un
risc crescut de mortalitate datorată unei boli cardiovasculare, în special cele cărora nu li s -a administrat
nici un substitutiv hormonal estrogenic. De asemenea s -a observat o scădere imediată a nivelurilor de
estrogen până la niveluri nedetectabile, o scădere de 50% a androstendionei și o scădere de 70% a
DHEA și testosteronului. Astfel că aceste femei au intrat precoce la menopauză și au avut nevoie de
substituție hormonală. S -a mai observat ca administrarea terapiei de su bstituție hormonală la femeile
intrate la menopauză precoce dar de această dată în mod natural, nu a avut nici un efect benefic 8.
Niveluri scăzute de LDL -colesterol apar post -ovarectomie. Estrogenul seric crescut, în special
17beta -estradiolul, e ste asociat cu creșterea profilului lipidic prin creșterea HDL -colesterolului și

9
scăderea LDL -colesterolului. De asemenea creșterea estrogenului seric se asociază cu modificarea
tensiunii arteriale și a elasticității pereților arteriali. Pe lângă acestea s -au identificat modificări ale
nivelurilor endotelin ei-1, oxidului nitric și triglicerid elor 9.

1.2.3. Efectul cardioprotector
Ateroscleroza este procesul inflamator cronic și sistemic de la nivelul vaselor sanguine. Aceasta
reprezintă baza patologică a bolii coronariene ischemice, infarctului miocardic acut și AVC -ului iar la
nivel mo ndial ocupă locul 1 în topul cauzelor de deces atât în rândul femeilor cât și al barbaților .
Există , însă o diferență de manifestare prin faptu l că femeile aflate în perioada fertilă sunt mai protejate
împotriva aterosclerozei 10.
Estrogenii sunt hormoni care protejează vasul de sânge în mod natural. La nivelul endoteliului
și muscularei arterelor coronare au fost găsiți receptori de estrogeni. Prin cuplarea cu acești receptori,
estrogenii produc vasodilatație pentru scurt timp prin creșterea producției și eliberării de oxid nitric și
prostacicline la nivelul celulelor endoteliale. De asemenea scad tonusul musculaturii netede vasculare
prin deschiderea canalelor de calciu. Acest lucru se produce printr -un mecanism dependent de
guanosin monofosfat c iclic (GMPc) .

1.2.4. Efectul la nivel osos
Atât osteoclastele cât și osteoblastele exprimă receptori de estrogeni la suprafață, devenind ținte
directe ale acțiunii lor . Estrogenii sunt considerați agenți antiresorbtivi prin inhibiția directă pe care o
au asupra osteoclastelor. Într-un studiu desfășurat pe femele de șo arece ale căror ovare au fost
îndepărtate , s-a constatat că odată cu scăderea nivelului de estrogen a crescut producția de
interelukina -6, interleukina -1 și TNF în osteoblaste și alte celule stromale derivate din os. Acești
factori au stimulat indirect diferențierea osteoclastelor fapt care a dus la accelerarea pierderi i de masă
osoasă 10.

1.3. Factori cu impact asupra instalării menopauzei
Odată cu înaintarea în vârstă, prevalența bolilor cronice precum : bolile cardiovasculare, AVC –
ul sau demen ța, care sunt din ce în ce mai importan te în ultimele secole, este mai crescută. Mai mult
decât atât existența patologiilor multiple caracterizează vârsta avansată. Conform studiului Newcastle
85+ care a analizat aproximativ 400 de paciente cu vârsta peste 85 de ani , toate femeile incluse aveau
cel puțin 4 patologii asociate .

10
Nivelul crescut de patologii asociate contribuie la indicele de fragilitate. Fragilitatea în geriatrie
se referă la pacienții vârstnici predispuși decompensărilor frecvente care apar la solicitări minime sau
chiar î n absența acestora (deshidratare, variații ale temperaturii mediului, stres psihic etc.) . Starea de
vulnerabilitate caracterizează acest grup de pacienți și prezintă prevalențe crescute ale dizabilităților,
spitalizări frecvente, recuperare incompletă și r ate crescute ale mortalității 11.
În trecut speranța de viață se folosea ca un măsurător eficient al sănătății populației. Chiar și în
prezent există părerea că populația planetei trăiește mai mult. Totuși prevalența patologiilor și
creșterea fra gilității populației sugerează opusul și relevă faptul că o creștere a speranței de viață nu
înseamnă neapărat și o creștere a calității ei 12.
Datorită creșterii speranței de viață până la decada a 8-a, la nivel global se găsește o proporție
tot mai mare de femei aflate în perioada post -menopauzală. Cum în medie vârsta de instalare a
menopauzei este de 51 de ani, mai mult de o treime din viața unei femei se desfășoară post -menopauză.
Astfel, semnele si si mptomele deficitului de estrogen se îmbină cu problemele datorate îmbătrânirii
naturale.
Pe măsură ce populația planetei crește și e alcătuită dintr -un număr tot mai mare de femei
trecute de vârsta de 50 de ani, asistența medicală de specialita te este îndreptată tot mai mult asupra
acestora, devenind un aspect important in medicina modernă.
Se crede că u n număr de factori contribuie la determinarea vârstei individuale de instal are a
menopauzei. Aceștia sunt: moștenirea genetică (femeile ale căror mame au intrat la menopauză
precoce sunt expuse la un risc mai mare de a intra la rândul lor la menopauză precoce) , IMC -ul,
fumatul , consumul de alcool (femeile care consumă alcool au o perioadă fertil ă mai lungă decât cele
care nu consumă alcool ), activitatea fizică și antecedentele personale fiziologice (menarha, numărul
de nașteri) , folosirea de contraceptive orale 13.

1.3.1. Menarha
Menarha împreună cu numărul de copii născuți influențează vârsta la care femeia va intra la
menopauză. Astfel că femeile a căror menarhă a debutat înainte de vârsta de 12 ani și care nu au avut
copii au avut risc de 5 ori mai mare de dezvoltare a unei meno pauze precoce în comparație cu femeile
a căror menarhă a debutat după vârsta de 12 ani si care au avut copii.
Acest fapt a dus la concluzia c ă femeile cu menar hă precoce și nulipare trebuie să aibă o mai
bună supraveghere din partea medicilor de familie și strategii îmbunătățite de prevenire a bolilor
cronice asociate menpauzei precoce 14.

11

1.3.2. Indexul masei corporale
În timpul procesul ui de îmbătr ânire corpul își schimbă compoziția, astfel că țesutul adipos crește
în timp ce masa musculară scade. S -a demonstrat că atât femeile cu greutate normală cât și cele
supraponderale au tendința ca după menopauză să crească în greutate până în jurul vârstei de 65 de
ani ca mai apoi să descrească.
De asemenea grăsimea din jurul organelor crește în timp ce țesutul adipos de pe abdomen și
coapse scade. Deoarece îmbătrânirea și obezitatea sunt două condiții care se extind tot mai mult in
populație acestea vor constitui pe termen lung o problemă în bugetul sistemului medical din țările
dezvoltate 15.
Instalare a tardivă a menopauzei la femeile obeze se datorează producției de estrogen de către
țesutul adipos . Acesta transformă un steroid produs de glandele suprarenale și anume androstendion
în estronă 16.
Unele studii au raportat că un IMC mare dar și o distribu ție la nivel abdominal a grăsimii
corporale duc la o instalare naturală tardivă a menopauzei și niveluri crescute de hormoni estrogeni.
Alte studii au arătat o asociere între un IMC scăzut și o instalare precoce a menopauzei , în special la
femeile fum ătoare 8.

1.3.3. Fum atul activ
S-a demonstrat faptul că la populația de sex feminin fumătoare, menopauza se instalează mai
devreme cu 1 -2 ani în comparație cu cele nefum ătoare. De asemenea femeile fum ătoare au o
perimenopau ză mai scurtă.
Hidrocarburile aromatice policiclice conținute in țigări au efect toxic asupra foliculilor ovarieni,
astfel că numărul de pachete -an influențează gradul de atrofie al foliculilor ovarieni. Metabolizarea
hormonilor estrogeni la nivel hepatic este accelerat ă în rândul fum ătoarelor fapt ce duce la scăderea
precoce a nivelurilor de estrogen din organism 17.
Conform unui studiu s -a observant faptul că femeile care fumează mai mult de 14 țigarete pe
zi, intră la menopauză cu 2.8 ani mai devreme decât femeile care nu fumează 18.

12
2. PATOLOGIA CARDIOVASCULARĂ
ȘI NON -CARDIOVASCULARĂ

2.1. Noțiuni generale
2.1.1. Î mbătrânirea sistemului cardiovascular
Îmbătrânirea este asociată cu diverse modificări ale structurii și funcției cardiovasculare. Astfel că
apar modificări la nivelul structural dar și la nivelul celular. Odată cu înaintarea în vârstă c ordul se
hipertrofi ază având un răspuns exagerat la acțiunea sistemului nervos simpatic , astfel că inotropismul și
cronotropismul sunt afectate.
Aorta împreună cu arterele mari se alungesc și se rigidizează, exitând dovezi de creștere a undei de
puls, a disfuncției endoteliale și indicii bioch imice de ateroscleroză. Aceste schimbări se consideră a fi
cauzate de creșterea activității angiotensinei II în peretele arterial. De asemenea musculatura netedă a
peretelui arterial proliferează și se stimulează glicozilarea și colagenizarea 19.
Biodisponibilitatea oxidului nitric scade din cauza creșterii speciilor reactive de oxigen .
Baroreceptorii arteriali sunt de asemenea alterați odată cu îmbătrânirea organismului. Cei mai afectați sunt
însă baroreceptorii de la nivel cardiac spre deos ebire de cei situați la nivelul vascularizației periferice.
Cu toate că nu există dovezi concluzive care să confirme alterări ale arcului reflex, s -a constatat că
reflexele de la nivelul aferențelor vagale de la nivel cardio -pulmonar sunt deteri orate pe măsură ce
individul îmbătrânește.
Chiar dacă apar modificările enumerate mai sus este important de menționat că acestea nu implică
o insuficiență sistemică iar dacă nu apare o patologie cardiovasculară, acestea nu manifestă simptome 19.
Exist ă dovada științifică că încă de acum 3 milenii femeile au început să dezvolte de
ateroscleroză coronariană și să sufere de infarct miocardic acut. Din anul 1900 și până astăzi speranța
de viață a femeii a crescut cu peste 60%, de la 50 la 81.5 ani. Cu toate că medicina a avansat, boala
coronariană ischemică este în continuare responsabilă de jumătate din decesele atât în rândul bărbaților
cât și al femeilor în țările dezvoltate și în creștere în țările în curs de dezvoltare 20.

2.1.2 . Estrogenul și aterogeneza
În urmă cu 100 de ani Nikolai Anichov și Semen Chlatov au publicat rezultatele unui studi u în
care s -a demonstrat cauzalitatea direct dintre nivelurile colesterolului plasmatic și apariția
aterosclerozei. Mai târziu Rudolf Virchow care a caracterizat ateroscleroza ca o boală inflamatorie a

13
demonstrat că lipsa estrogenului din post -menopauză est e asociată cu activarea inflamației în interiorul
plăcii aterosclerotice. De aici sunt două căi: fie placa de aterom crește prin acumulare de macro fage,
limfocite T și lipide rezultând BCI, fie se ajunge la ruptura plăcii care duce la obstrucția vasului
cauzând infarct miocardic acut 21,22.
Estrogenul inhibă producția și activitatea c itokinelor proinflamatorii, a factorilor de creștere și a
celor vasoconstrictori precum endotelina, tromboxanul A2 . De asemenea inhibă hipertrofierea
celulelor musculare netede. Aceste funcții pot fi potențate și prin rolul estrogenului de stimulare a
HDL -c, creșterii NO sintetazei sau modificărilor metabolismului lipidic de la nivel hepatic.
Deocamdată nu se cunoaște mec anismul clar prin care estrogenul inhibă dezvoltarea
aterosclerozei dar se crede că un rol important îl joacă receptorul de estrogen a lfa 23,24.
2.1.2.1. Estrogenul și mecanismul lipidic
Estrogenul este un important modulator al sintezei lipidelor și al oxidării lor. Aceste efecte sunt fie
mediate direct prin intervenția estrogenului la nivel hepatic fie indirect prin scăderea stresului oxidativ
care duce la creșterea producției de NO. Estrogenul este un antioxidant puternic datorită structurii sale
de fenol, astfel că previne oxidarea LDL -c și VLDL -c. De asemenea 17b -estradiolul reduce formarea
mmLDL și acumularea lui în vase prin marirea expresiei receptorului LDL și stimularea sterol 27 –
hidroxilaza (enzimă ce scade producția de LDL -c) 25.
De asemen ea s-a constatat că estrogenul interferă în formarea leziunii inițiale prin:
– afecta rea receptorul ui macrofagelor care se ocupă cu fagocitarea LDL -c acetilat
– inhibarea adeziunii monocitelor la nivelul endoteliului vas cular nelăsându -le să intre în spațiul
subintimal vascular și să devină macrofage
-inhibarea peroxidării lipidice a LDL lipoproteinei in vitro cât și in vivo.
-modularea metabolismul glucozei și prevenirea apariției altor factori de risc cardiovascular precum
obezitatea.
Studii pe a nimale au arătat că estrogenul intervine în reglarea la nivel hepatic a producției de
apolipoproteină AI mRNA și stimulează producția Apo -E. În plus stimulează ABC -A1 transportorul
care este un important mecanism de inversare a transportului colesterolulu i 25.
2.1.2.2. Acțiunea directă a estrogenului asupra vaselor de sânge
Un aspect subapreciat care face diferența între sexe în ceea ce privește dezvoltarea
aterosclerozei este faptul că femeile au un cord mai mic decât bărbații astfel că și arter ele coronariene
sunt mai mici. Conform unui studiu ce a urmărit procesul de calcificare al arterelor coronariene la

14
indivizi asimptomatici sănătoși s -a constatat faptul că de -a lungul vieții femeile dezvoltă cu o două
treimi mai puțină calcificare coronari ană decât bărbații 26.
Acest lucru nu se datorează doar anatomiei arterelor lor ci și protecției și efectelor benefice
asupra metabolismului l ipidic rezultate în urma expunerii la estrogen în perioada fertilă. De asemenea
s-a constatat că estrogenul contra -balansează foarte bine și efectele obezității și rezistenței la insulină
astfel că femeile aflate în perioada fertilă sunt protejate de boli precum: boala coronariană arterială.
hipertensiune, diabet zaharat, obezitate și dislipidemie. Od ată instalată menopauza nivelurile de
estrogen scad și astfel încep să apară diabetul zaharat, dislipidemia, hipertensiunea, creșterea în
greutate care duc la sindrom metabolic. În final aparând patologia cardiovasculară.
Există dovezi care suger ează că, nu doar sănătatea vaselor este dependentă de funcția ovariană
și producția de estrogen ci și vice -versa. Integritatea vaselor ce ajung la nivel ovarian fiind un
determinant critic pentru producția de hormoni steroidieni dar și pentru determinarea vârstei instalării
menopauzei. Astfel femeile cu afectare vasculară datorată fumatului excesiv, dislipidemiei sau
diabetului zaharat sunt mai expuse instalării unei menopauze precoce 26.
S-au identificat doi receptori ai estrogenului la nivel vas cular (ER alfa și ER beta) iar studii
experimentale au demonstrat efectul vasodilatator al estrogenului asupra endoteliului, musculaturii
netede și a matrixului extracelular. Estrogenul crește vasodilatația prin contribuirea la eliberarea de
oxid nitric și PGI2 și scăderea producției de endotelina -1. Studiile au demonstrat că la nivelul
musculaturii netede vasculare, estrogenul inhibă influxul de calciu și stimulează efluxul celular,
rezultând o vasodilatație independentă de endoteliu 27.
Studii epidemiologice au arătat că existența mutațiilor genelor implicate în metabolismul
lipidelor, respectiv receptorul de LDL sau transporterul ABC – A1, arată o asociere directă dintre
nivelurile de colesterol și riscul de boală coronariană. Astăzi, statinele reprezintă principala metodă
de preveniție primară dar și secundară pentru boala coronariană. De asemenea statinele au demonstrat
o eficiență și în combaterea efectelor funcționale pe care menopauza le are asupra vaselor de sânge.
Atât estrogenul cât și st atinele au efecte nu numai asupra scăderii nivelului colesterolului dar și asupra
inhibiției inflamației, creșterii nivelului NO sintetaza, inhibiției factorului de creștere vasoconstrictor
endotelina dar și asupra inhibiției creșterii celulelor musculare netede 28.
2.1.3. Menopauza factor de risc pentru boala cardio -vasculară
Scăderea nivelului de estrogen în organism are un efect negativ asupra funcțiilor cardiovasculare
și a metabolismului. Menopauza influențează numeroși factori de risc tradiționali ai bolilor
cardiovasculare cum ar fi :

15
– Redistribuția grăsimii corporale de la aspectul android la cel ginoid
– Scaderea toleranței la glucoză
– Modificări ale nivelurilor plasmatice ale lipidelor
– Creșterea tensiunii arteriale
– Creșterea tonusului simpatic
– Disfuncție endotelială și inflamație vascul ară
Toți acești factori de risc au un impact diferit asupra femeilor în comparație cu bărbații. În timp
ce la bărbați nivelurile mari de lipide plasmatice contribuie major la dezvoltarea unei patologii
cardiovasculare, la femei acestea au o importanță mai mică. În schimb, conform studiului
Framingham, nivelurile mari ale trigliceridelor sunt un factor de risc cu o importanță majoră în apariția
bolilor cardiovasculare 29.
În trecut, două studii prospective majore (“The Framingham Hear t Study” și “The Nurses’
Health Study”) au confirmat un risc crescut de afecțiune cardiovasculară în r ândul femeilor aflate la
menopauză. Totuși acestea au avut rezultate neconcludente în ceea ce privește relația dintre vârsta
instalării menopauzei și risc ul cardiovascular. “The Nurses’ Health Study” a observat o asociere
semnificativă între menopauza precoce și creșterea riscului cardiovascular; însă acest risc a fost
observat doar la femeile fumătoare. Prin urmare, acest lucru ar putea reprezenta un facto r de confuzie.
Odată ce datele au fost ajustate în funcție de vârstă și fumat, femeile cu menopauză instalată în mod
natural (chiar dacă devreme) nu au prezentat un risc mai mare de boală coronariană ischemică decât
femeile aflate în premenopauză 32.
În anii următori, s -au efectuat diferite studii, care au avut rezultate mixte. Un studiu efectuat în
Statele Unite ale Americii pe o cohortă mare de femei cu menopauză instalată în mod natural a arătat
că o instalare precoce a menopauzei este asociată cu o creștere a mortalitatății pentru toate cauzele,
inclusiv cele cardiovasculare. Într -un studiu efectuat asupra femeilor din Olanda s -a observat că
fiecare an de întârziere a menopauzei este asociat cu un risc redus de deces din cauze cardiovasculare,
susținând ipoteza că o expunere redusă la acțiunea hormonilor estrogeni crește riscul mortalității de
cauză cardiacă.
O meta -analiză a 18 studii privind relația între menopauză și evenimentele cardiovasculare nu
a găsit în schimb o relație semni ficativă între statusul postmenopauzal și evenimentele cardiace; un
risc cardiovascular sc ăzut fiind asociat doar cu instalarea menopauzei precoce, mai ales la femeile a
căror menopauză a fost indusă.

16
Pe de altă parte într -un studiu mai recent al populației, “ Multi -Ethnic Study of Atherosclerosis” ,
s-a demonstrat o asociere pozitivă între menopauza precoce, boala coronariană ischemică și accidentul
vascular cerebral. Complementar sau opus se consideră că menopauza precoce este un "marker" al
unei stări de fragilitate fizică și / sau socială, puțin modificabilă doar prin intermediul terapiilor de
substituție hormonală.
Framingham Heart Study printr -un alt studiu a sugerat că factorii de risc cardiovascular
(fumatul, hipertensiunea, diabetul, dislipidemia, obezitatea și inactivitatea fizică) pot provoca atât
"îmbătrânirea reproductivă" cât și instalarea menopauzei precoce 32.

2.2. Patologia cardiovasculară
2.2.1. Boala coronariană ischemică
Boala coronarian ă ischemică este cauza principală de deces în rândul femeilor și s -a raportat că
numărul deceselor înregistrate la femei din această cauză este mai mare decât al barbaților. Cu toate
acestea numărul deceselor premature înainte de vârsta de 65 de ani, chiar 75 de ani este mai mare în
rândul bărbaților. Ca și manifestare clinică a aterosclerozei, femeile reprezintă o treime din internările
cauzate de acutizarea unei boli coronariene, înainte de vârsta de 70 de ani 30.
Apariția bolii cardiac e ischemic e este decalată cu 10 -15 ani la femei față de bărbați, iar
principalul motiv este dat de protecția oferită de hormonii estrogeni. Aceștia previn apariția și
încetinesc evoluția aterosclerozei vasculare. Organiza ția “The Women’s Health Initiative Study
Group ”, au început încă din 1992 să studieze modificările care duc la apariția patologiilor
cardiovasculare.
S-au examinat cordurile unor femei care au decedat în urma bolii coronariene ischemice și care
au fost împărțite în 2 loturi. Primul cuprinz ând femei care la momentul decesului se aflau în perioada
premenopauză iar al doilea cu femei care în momentul decesului se aflau în perioada postmenopauză .
După examinarea macroscopic ă a plăcilor de aterom de la nivelul arterelor coronare, a caracteristic ilor
histologice a acestora precum și a extensiei bolii la nivelul celor două loturi de femei s -au descoperit
următoarele:
– La lotul de femei aflate în premenopauză p lăcile de aterom analizate erau foarte stabile iar
acest fapt ar putea fi explicat de faptul că estrogenul are capacitatea de a stabiliza ca pătul de
țesut fibros. De asemenea c apul fibros avea o grosime mai mare .
– Totuși femeile „tinere ” care au decedat în urma IMA aveau nivelul de colesterol seric mult
mărit .

17
– Eroziunea plăcii nu pare a fi inhibată de estrogen și a constitui t principala cauză de producere
a trombilor . Astfel s -a produs decesul la mai mult de 75% din femeil e aflate în premenopauză .
Deoarece progresia plăcii de aterom poate rezulta fie din ruptur i frecvente , fie prin eroziune, o
înțelegere mai bună a efectului estrogenului asupra aterosclerozei ar putea să aducă date noi asupra
bolii coronariene ischemice 31.
Deși femeile și bărbații sunt expuși acelorași factori de risc cardiovascular, unii dintre aceștia
precum fumatul, diabetul zaharat tip 2 și factorii psihosociali (depresie sau stres) par a avea un impact
mai mare asupra femeilor. Studiul “ INTERHEART34 ” a identificat 9 factori de risc pentru IMA în
rândul femeilor, iar aceștia sunt :
– Fumatul
– HTA
– Diabetul zaharat
– Obezitatea
– Dieta
– Consumul de alcool
– Sedentarismul
– Nivelurile plasmatice de lipide și lipoproteine
– Factorii psihosociali 32
Principala consecință a menopauzei este scăderea bruscă a producției de hormoni estrogeni, fapt
care ar putea expune femeile la un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Totuși, încă nu se
cunoaște cu certitudine dacă pierderea cardioprotecției în pop ulația feminină aflată la menopauză
poate fi atribuită doar scăderii producției de estrogen.
Efectul protectiv al estrogenului asupra sistemului cardiovascular poate fi atribuit mai multor
mecanisme precum:
– Creșterea expresiei genelor implicate în sinteza prostaciclinei și a oxidului nitric, factori care
au rol vasodilatator
– Re-endotelializare rapidă în urma unei injurii vasculare
Există d ouă ipoteze privind relați a dintre menopauză, ateroscleroza și riscul evenimentelor
cardiovasculare.
"Ipoteza 1" susține faptul că estrogenul are un efect protector asupra progresiei aterosclerozei
și că scăderea precoce a nivelurilor de estrogen reduce timpul de expuner e la estrogen, accelerând
ateroscleroza și crescând riscul de evenimente cardiovasculare.

18
"Ipoteza 2" susține că aceiași factori de risc ai bolilor cardiovasculare, în plus față de
provocarea per sunt ateroscleroza accelerată, sunt implicate în provocarea menopauzei precoce , cu
consecințele negative menționate în capitolul anterior . Cele două i poteze nu se exclud reciproc și
constituie un puzzle foarte complex în care există foarte puține bucăți și chiar mai puține perspective
32.

2.2.2. Hipertensiunea arterială
2.2.2.1. Definiție
Tensiunea arterială cu valoarea peste 140/90 mmHg la 2 sau mai multe măsurători este
considerat ă hipertensiune arterială. Hipertensiunea arterială este un simptom și totodată o boală care
dacă este lăsată necontrolată pe termen lung crește riscul de dezvoltare a unei patologii cardiovasculare
33.
Manifestarea hipertensiunii la un pacient vârstnic este diferită față de cea a pacientului tânăr din
multe privințe. Acest lucru este important pentru planificarea metodei de tratament a pacienților
vârstnici . Procesul de îmbătrânire este caracterizat de multiple modificări anatomice și fiziologice ale
sistemul ui cardiovascular care po t influența mecanismul de reglare al tensiunii arteriale.
2.2.2.2. Fiziopatologie
Pacien tele tinere cu hipertens iune sunt caracteriza te de o stare circulatorie hip erkinetică,
rezultată d intr-o sensibilit ate crescută la acțiunea catecolaminel or circulante. Această stare este
definită de creșterea ratei cardiace, a contractilității și a debitului cardiac fără modificări semnificative
ale rezistenț ei vascular e sistemic e 34.
În opoziție , hipertensiunea sistemică la pacien tele vârstnic e pare a fi o consecință a modificărilor
structurale cardiovasculare. Predomină s căderea c omplianței vasculare și creșterea rezistenț ei
vasculare care sunt asociat e cu îngustarea diametrului vaselor de sânge și creșterea rapoartelor perete –
lumen.
Schimbările sunt evidente din punct de vedere histologic. Astfel tunica medie vasculară și țesutul
subendotelial se îngroașă cu vârsta fiind infiltra te de țesut conjunctiv . De asemenea aceste straturi
vasculare prezintă calcifiere precum și depunere de lipidel e. Cu înaintarea în vârst ă, acest proces are
ca rezultat o creștere progresivă a rigidității peretelui și a sinuozității aortei precum și a altor artere
mari, care se r eflectă printr -o creștere a presiunii sistolice 35.

19
Scăderea sensibilității baroreceptorilor vasculari poate fi cauzată de r educerea complianței
vasculare. Îmbătrânirea afectează, de asemenea, endoteliul vascular, celulele dev enind mai mici și mai
puțin uniform aliniate. Această modificare poate duce la scăderea producției endogene de substanțe
vasodilatatoare și a controlului al tonusului vascular local .
Miocardul este de asemenea, modificat prin procesul de îmbătrânire. Deși mărimea totală a
cordului rămâne în general neschimbată, din cauza creșterii postsarcinii ventriculul stâng suferă o
hipertrofi e ușor spre moderată. Această hipertrofie apare ca mecanism compensa tor pentru declinul
vitezei și puterii contractil e miocardice apărut e odată cu îmbătrânirea 35.
S-a estimat că 80% dintre pacienții hipertensivi vârstnici prezintă comorbidit ăți precum: boala
coronariană ischemică , diabet zaharat, dislipidemie sau insuficiență renală. Creșterea tensiunii
arteria le duce la un declin al funcției renale care se manifestă adesea prin scăderea ratei de filtrare
glomerulară 34.
Odată cu înaintarea în vârstă tensiunea arterială începe să crească iar prevalența hipertensiunii
la populația feminină aflată în postmenopauză este mai mare decât cea a bărbaților. La nivel global
aproxim ativ 25% din femeile adulte sunt hipertensive iar în Statele Unite ale Americii mai mult de
75% din femeile de peste 60 de ani sunt hipertensive.
În studiile utilizând “ National Health and Nutrition Examination Survey” -(NHANES III – IV
din 1999 –2004) s -a constatat c ă procentul persoanelor cu HTA necontrolată a fost de 50,8 ± 2,1% la
bărbați și de 55,9 ± 1,5% la femei. Pe lângă asta, un studiu care a comparat cohorta NHANES III cu
cohorta NHANES IV a arătat că hipertensiunea a fost mai puțin controlată la f emei decât la bărbați,
deși medicamentele pentru tratamentul hipertensiunii arteriale au fost similare la bărbați și femei.
Astfel, deși tratamentele antihipertensive sunt similare la bărbați și femei, iar femeile își măsoară mai
des tensiunea arterială, h ipertensiunea pare să fie mai puțin controlată la femei. Acest lucru sugerează
că femeile nu sunt tratate la fel de agresiv pentru hipertensiune precum bărbați și / sau mecanismele
responsabile pentru hipertensiunea arterială a femeil or în vârstă pot fi di ferite de cele ale bărbaților 35.
2.2.2.3 . Rolul vasoconstrictorilor în fiziopatologia hipertensiunii
Activarea sistemul renină -angiotensină poate constitui un mecanism prin care tensiunea arterială
crește în rândul femeilor aflate în postmenopauză . Acestea prezintă creșteri ale activității reninei
plasmatice, acest fapt sugerând activarea SRAA . În plus, poate exista o componentă genetică a SRAA
care contribuie la apariția hipertensiun ii postmenopauză, deoarece anumite polimorfisme ale genelor
renin ei sunt asociate cu hipertensiune a la femeile cu vârsta cuprinsă între 40 și 70 de ani, dar nu și la
bărbați.

20
Într-un studiu efectuat pe femele de șoarece aflate în postmenopauză s -a constatat ca tensiunea
arterială a ajuns să fie similară sau chiar mai mare decât a masculilor de șoarece. Pe lângă asta s -a
constatat că Losartanul (antagonis t al receptorilor de angiotensină I) a scăzut tensiunea arterială dar
nu a normalizat -o, acest fapt sugerând că activarea SRAA nu a fost singurul mecanism de producere
a HTA 35.
La femeile aflate în postmenopauză, concentrațiile plasmatice ale endotelinei sunt crescute,
astfel că endotelina ar putea juca un rol în creșterea tensiunii arteriale după menopauză. Activitatea
biologică a endotelinei este mediată de doi receptori, receptorii ET A și ET B. În mare parte acțiun ea
vasoconstrictoare a endotelinei este considerată a fi mediată prin receptorii ET A. Se consideră că
receptorii ET B sunt cuplați la oxidul nitric , iar blocarea receptorului ET B este asociată cu creșterea
tensiunii arteriale . Blocarea receptorilor ET A reduce tensiunea arterială la femelele de șoarece aflate
în postmenopauză , dar nu are nici un efect asupra femelelor tinere sau a masculilor. Aceste d ate susțin
argumentul că endotelina poate contribui la creșterea tensiunii arteriale la șoarecii de sex feminin în
postmenopauză , dar din nou, nu este singurul mechanism 35.
Atât endotelina cât și SRAA pot contribui la stresul oxidativ, iar o consecință a stresului oxidativ
este reducerea unuia din principalii vasodilatatori și anume NO. În p lus, în prezența disfuncției
endoteliale datorate îmbătrânir ii și / sau bolil or cronice, scad și nivelurile de NO . Fără un sistem al
oxidului nitric echilibrat , antioxidanții nu pot reduce tensiunea arterială.
Reducerea estradiolului odată cu instalarea menopauz ei ar putea a vea efect asupra SRAA .
Studiile pe animale au arătat că estradiolul inhibă receptori i angiotensinei I și enzimei de c onversie a
angiotensinei ( IECA ), ducând astfel la inhibarea SRAA și a vaso constricției . Prin urmare, reducerile
de estradiol tind să activeze SRAA 36.
Tensiunea arterială la femeile vârstnice trebuie scăzută sub 140/ 90 mm Hg la pacientele care
nu prezintă comorbidități precum diabetul zaharat sau boală coronariană ischemică. În acest caz
tensiunea arterială trebuie să fie sub 130/ 80 mm Hg.
2.2.2.4. Tratamentul hipertensiunii arteriale cuprinde :
– scăderea consumului de sare
– scăderea în greutate
– evitarea consumului de alcool
– întreruperea fumatului
– evitarea sedentarisumului
– dietă care să excludă grăsimile saturate

21
– medicamente precum: β-blocante, inhibitori de enzimă de conversie, diuretice, inhibitori de renină,
blocante ale canalelor de calciu 33.

2.2.3. Fibrilația atrială
2.2.3.1. Definiție
Fibrila ția atrială este o boală asociată cu îmbătrânirea cardiovasculară, creșterea inflamației și a
riscului de tromboză arterială . În patogeneza fibrilației atriale contribuie și scăderea nivelului de
estrogen fapt care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT, creșterea markerilor inflamației și
perturb area dinamicii canalelor ionice cardiace. Astfel post -menopauză femeile sunt expuse unui risc
mai mare de a dezvolta patologii cardiovasculare la care contribuie și un tonus simpatic crescut 37.
2.2.3.2. Fiziopatologia FiA
Fibroza progresivă a atriilor constituie m odificarea patologică pri ncipală observată la fibrilația
atrială. Aceast a se datorează în mare parte dilatării atriale; totuși, cauzele genetice și inflamați a pot
constitui factori cauzatori la unii indivizi. Dilatarea atriilor poate fi cauzată de aproape orice anomalie
structurală a cordului care poate determina o creștere a presiunii intracardiace . Anomaliile structurale
cele mai întâlnite sunt: stenoza mitrală, regurgitarea mitrală și regurgitarea tricuspi diană ,
hipertensiunea arter ială și insuficiența cardiacă congestivă.
Orice stare inflamatorie care afecteaz ă cordul poate provoca fibroza atriilor. Sarcoidoza
constituie principala cauză de inflamație a cordului. Pe lângă aceasta mai pot fi și alte boli autoimune
care creea ză autoanticorpi împotriva lanțurilor grele de miozină 38.
Odată cu dilatarea atriilor începe un șir de evenimente care conduce la activarea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron ( SRAA ) și la creșterea metaloproteinazelor matrice i și a d izintegrinei,
iar în final la remodelarea atrială și fibroza , cu pierderea masei muscular e atrial e.
Acest proces nu este imediat, iar studiile experimentale au arătat că fibroza atrială neuniformă
poate precede apariția fibrilației atriale și poate să progreseze pe o durată prelungită. Fenomenul de
fibroza re nu se limitează la masa musculară a atriilor extinzându -se uneori în nodul sinusal (nodul SA)
și nodul atrioventricular (nodul AV), culminând cu sindromul de sinus bolnav 38.

22
2.2.3.3. Semne și simptome
Aritmia se poate manifesta în mod asimptomatic fiind numită aritmie “ silențioasă ”. Acest tip de
aritmie poate fi diagnosticat ă de către medic la examenul obiectiv prin auscultație sau prin efectuarea
unor teste diagnostice precum EKG -ul.
Dacă , însă apar simptome acestea pot fi :
1 Palpitații – perceperea bătailor inimii , sub forma unei senzații precum lovituri ușoare in piept,
“fluturări” sau accelerarea ritmului cardiac
2 Amețeală
3 Dispnee
4 Disconfort toracic
5 Slăbiciune sau fatigabilitate
Importanța palpitațiilor și necesitatea tratamentului sunt determinate de prezența patologiei
cardiace declanșatoare, de tipul bătăilor cardiace neregulate și de prezența simptomelor însoțitoare 39.
2.2.3.4. Diagnostic
Diagnosticul aritmiilor precum și depistarea bolilor cauzatoare se face pe baza anamnezei, a
examenului fizic precum și a testelor diagnostice:
– electrocardiograma de repaus
– electrocardiograma ambulatorie (monitorizarea Holter EKG 24 -48 de ore)
– electrocardiograma de efort
– radiografiile, ecocardiografiile, rezonanța magnetică permit cunoașterea marimii inimii și
mișc ările sale, precum si observarea funcționării valvelor și rapiditatea debitului sanguin
– explorarea electrofiziologic ă – permite localizarea precis ă a problemei cauzatoare de tulbur ări de
ritm, fiind utilizată pentru clarificarea situaților mai complexe.
– Testul Tilt/ testul mesei înclinate 39
2.2.3.5. Tratament
-Manevrele vagale ;
-Medicamentele – Dofetilida, Flecainida, Propafenona, Amiodarona, Sotalolul ;
-Abla ția prin radiofrecven ță (eliminarea țesutului bolnav prin radiofrecven ță);
-Defibrilarea și cardioversi a chimică ;
-Defibrilatorul automat implantat 39;

23
2.2.3.6. Hormonii și aritmiile cardiace
La femeie, nivelurile de estrogen și progesteron fluctuează pe parcursul unei luni în funcție de
ciclul menstrual. O creștere a progesteronului și o scădere a estrogenului sunt asociate cu:
– episoade mai frecvente de fibrila ție atrială
– mai multe simptome asociate FiA
– o durată mai lungă a fibrilației atriale
În perimenopauză, există o scădere semnificativă a producției estrogenului. Aceasta este
asociată cu o creștere a ritmului cardiac (tahicardie sinusală) și o creștere a frecv enței palpitațiilor și
a aritmiilor precum extrasistolele (contracții ventriculare premature ) 40.

2.2.4. Accidentul vascular cerebral
În 2015, accidentul vascular cerebral reprezenta a doua cea mai mare cauză de dizabilitate la
nivel global după boala cardiacă ischemică. Odată cu creșterea speranței de viață în rândul populației
de sex feminin se așteaptă ca incidența AVC -ului să crească, acest fapt constituind o provocare pentru
sistemul de sănătate. AVC -ul nu reprezintă doar o cauză de diza bilitate ci și de mortalitate, numărul
deceselor înregistrate la femeile de peste 75 de ani excedându -l pe cel al bărbaților.
Femeile diferă de bărbați prin numeroase moduri, pornind de la anatomie, sistem imunitar,
sistem vascular, factori neuroprotectivi, coagulare (număr diferit de trombocite sau inhibitori de
activare al plasminogenului), factori de risc vasculari, stil de viață sau profil hormonal. Toți acești
factori contribuie la dezvoltarea riscului de AVC și la un prognostic negativ post AVC 41,42.
2.2.4.1. Cauze de AVC
AVC ischemic este cauzat de un tromb care obstruează circulația sangvin ă cerebrală. Trombul
se poate dezvolta într -o arteră ingustată care irigă creierul sau se datorează pre -existenței unei boli
aterosclerot ice situate în altă parte, de obicei la nivelul arterelor coronare de la nivelul cordului, și care
migrează la nivel cerebral. AVC – ul este corelat cu fumatul și hipertensiunea arterială, ambii
constituind factori de risc modificabili 49.
Trombii apar pri n:
– ateroscleroza – cauzată de HTA, de diabetul zaharat și de nivelul crescut al colesterolului sangvin;
– fibrilația atrială sau alte aritmii;
– afecțiuni ale valvelor cardiace;
– endocardita;

24
– defect cardiac congenital;
– tulburări de coagulare;
– vasculite;
– infarctul miocardic 49;
2.2.4.2. Factori de risc specifici femeilor
Există pe lângă factorii de risc generali și factori de risc specifici întâlniți într -un procent mai
mare la femei decât la bărbați. Aceștia sunt: hipertensiunea (6 0% versus 56%) , fibrilația atrială (24%
versus 22%) care dublează riscul de AVC. Fibrilația atrială în rândul femeilor declanșează de
asemenea un AVC de o severitate mai mare decât la bărbați ( mediana pe scala NIHSS fiind 14 versus
8) 43,44.
De asemenea , patologii precum : diabetul zaharat, dislipidemia, fumatul, hipertensiunea arterială
contribuie la apariția unui AVC . Conform unui studiu diabetul zaharat la sexul feminin crește riscul
de AVC mai mult decât la sexul masculin [RR 2.28 (95% CI 1.9 3–2.69) versus 1.83 (95% CI 1.60 –
2.08)] și de asemenea poate fi corelat cu un alt studiu conform căruia prezența sindromului metabolic
în rândul femeilor crește riscul de AVC mai mult decât la bărbați [(RR 1.83; 95% CI: 1.31 –2.56)
versus RR 1.47; 95% CI 1. 22–1.78)] 43,44.
Factori de risc specifici doar femeilor sunt : hipertensiunea gesta țională, ovarectomia, nașterea
înainte de termen precum și avortul. Deși ar fi putut constitui un factor de risc, histerectomia este
defapt un factor protectiv ( RR 0.88; 95% CI 0.85 –0.90).
Încă nu s -a identificat motivul pentru care anumiți factori de risc impactează mai tare femeile.
Unele sugestii ar putea fi sub -tratamentul patologiilor la femei precum și diferențele fiziologice dintre
cele două sexe. Pentru a putea perfecționa metodele de screening sau pentru a putea personaliza
tratamentul este nevoie de o studiere aprofundată a factorilor de risc 45.
2.2.4.3. Rolul menopauzei în apariția accidentului vascular cerebral
Povara factorilor de risc ce contribuie la disfuncția endoteliului vascular crește odată cu
instalarea menopauzei și se crede că acest lucru se produce din cauza scăderii nivelurilor estrogenilor,
hormoni ce au rol vasoprotector. Această presupunere a fost susținută mai apoi d e către studii care au
demonstrat rolul menopauzei precoce în dezvoltarea unui AVC. Conform unei meta -analize realizate
pe 310.329 femei din 32 de studii observaționale, instalarea menopauzei înainte de vârsta de 45 de ani
crește riscul relativ de dezvolta re a bolii coronariene, a AVC -ului și a mortalității de cauză
cardiovasculară 46.

25
Începând cu vârsta de 50 de ani se dezvoltă probabilitatea apariției unui AVC care ajunge până
la 20% și de asemenea probabilitatea de 8% ca decesul să survină în urma acelui AVC. Vestea bună
este că mediana apariției unui AVC este de 83 de ani făcând din acesta un eveniment tardiv în viața
oricărei femei 47.
AVC -ul ischemic este rar întâlnit în rândul femeilor aflate în perioada fertilă iar riscul de apa riție
al acestuia crește odată cu vârsta, ducând la premisa că femeile sunt protejate de către hormonii
estrogeni 48.

2.3. Patologia non -cardiovasculară

2.3.1 . Osteoporoza
2.3.1.1. Definiție și clasificare
Osteoporoza este o afecțiune sistemică a scheletului ce se caracterizează prin mas ă osoasă
scăzută și deteriorare micro -arhitecturală a țesutului osos, cu creșterea consecutivă a fragilității osoase
și a riscului de fracturi 50.
Organizația Mondială de Sănătate (OMS) definește osteoporoza pe baza densității minerale
osoase, aceasta fiind exprimată în mod obișnuit ca un scor T . Clasificarea osteoporozei pe baza
criteriilor densitometrice , unde valorile DMO se exprimă în funcție de valorile medii de referință ale
femeil or tinere ( scorul T ) :
– Valoarea normală este definită ca un scor T mai mare ca -1 DS.
– Osteopenia este definită ca un scor T cuprins între -1 și -2,5 DS.
– Osteoporoza este definită ca un scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS 50.
Aproximativ 75% din cazuri sunt cla sificate drept osteoporoză primară care se împarte în:
– tip I (postclimax)
– tip II (a vârstnicului).
Restul de -25% din cazuri sunt considerate drept osteoporoză secundară, întrucât survin în
asociere cu alte condiții patologice și anume:
– boli endocrine ( sindrom Cushing, hipertiroidie, hipogonadism)
– boli digestive: rezecție gastrică, sindroame de mal absorbție
– boli metabolice: diabet zahara t
– afecțiuni genetice: osteogeneza imperfect a

26
– alcoolism, ingestia cronică de anticonvulsivante.
2.3.1.2. Osteoporoza primară
Scăderea producției de estrogen postmenopauză duce inițial la o pierdere rapidă de masă osoasă.
Astfel anual, timp de 5 -10 ani postmenopauză, femeia pierde in jur de 3 -5% din osul trabecular 51.
Tip I: – apare postclimax -se caracterizează prin cre ștera activității osteoclastelor apărută în urma
scăderii de estrogen, între 51 și 75 de ani.A fectează cu precădere osul trabecular -principalele fracturi
întâlnite sunt cele de coloană vertebrală și radius distal.
Tip II: – a vârstnicului de peste 60 de ani , cand scade activitatea osteob lastelor, se pierd proporțional
os cortical și trabecular; alți factori la vârstnic: scad 1alfa hidroxilaza, scade efort ul fizic, carențe
alimentare 52.
În perioada pubertății există o diferență între dezvoltarea osoasă a băieților și cea a fetelor. Astfel
că la sexul masculin aflat sub influența testosteronului osul se va ingroșa prin apoziția periostului iar
la cel femimin se va ingroșa prin dezvoltarea endostului. Începând cu perioada tinereții și până în
perimenopauză, remodelarea cortica lei femeii constă în resorbția endocorticală care este compensată
de către apoziția periostului .
În postmenopauză atunci când nivelurile de estrogen scad, este accelerată resorbția endocorticală
iar activitatea osteogenetică a periostului este scă zută rezultând subțierea cortexului osos. Terapia de
substituție estrogenică poate preveni acest lucru dar nu îl poate inversa astfel ca masa osoasă pierdută
nu se poate recupera 53.

27
Figura nr.2 – Microarhitectura osoasă normală – stânga vs. patologică (osteoporoza) -dreapta 54
După cum se poate observa în Figura nr. 2 pe lângă subțierea cortexului, s -a mai identificat încă
un factor pentru deteriorarea calității osului și anume creșterea porozității sale. Astfel arhitectura
internă a osului ajunge sa semene cu un „șvaițer” 55.
2.3.1.3 . Factorii de risc
Pentru apariția osteoporozei nu s -a identificat o cauză dar exist ă mai mulți factori de risc ce pot
duce la instalarea bolii :
o Vârsta : după 50 ani se produc mai multe fracturi , în principal datorită scăderii de masă osoas ă.
o Sexul feminin , menopauza : la femeie estrogenii mențin un echilibru între formarea osoasă și
pierderea osoasă și astfel după instalarea menopauzei, acestea pierd mai multă masă osoasă decât
bărbații .
o Histerectomia totală – cauza directă de inducere artificială a menopauzei .
o Hormonii androgeni : aceștia sunt necesari în dezvoltarea și menținerea unei mase osoas e
o Indice de masă corporală : riscul de osteoporoză este mai mare în cazul persoanele
supraponderale e adecvate iar scăderea lor poate duce la osteopenie/osteoporoză .
o Istoricul familial : s-a demonstrat transmiterea genetică a masei osoase, prezența osteopozei la
un alt membru al familiei cre scând riscul de apariție a l acestei boli .
o Rasa: osteoporoza apare mai frecvent la rasa albă decât la rasa neagră din cauza diferențelor ce
există la nivelul structurii osoase .
o Alcoolul: interferă cu absorbția calciului crescând riscul de apariție al osteoporozei.
o Fumatul: fumătorii au un risc dublu de dezvoltare a osteoporozei față de persoanele care nu
fumează, deoarece scade doza de estrogen și totodată reduce absorbția de calciu .
o Sedentarismul: orice tip de exercițiu fizic este benefic pentru sistemul osos ( alergat , înot ,
mersul pe jos ). Imobilizarea la pat pe o perioadă prelungită
o Alimentația deficitară precum și t ulburări le digestive
o Boli care duc la degenerare osoasă : poliartrită reumatoidă , boli hematologice și cancerul 56.
2.3.1.4. Influența menopauzei asupra masei osoase
Estrogenii sunt hormoni anti -resorbție osoasă prin legarea de receptorul RANKL de la nivelul
osteoclastelor inhibându -le diferențierea și inducându -le apoptoza. De asemenea estrogenii participă
la creșterea producției de osteoblaste prin legarea de receptorul TGF beta. În cazul deficitului de

28
estrogen, crește diferențierea osteoclastelor prin supra -expresia receptorului RANKL precum și a altor
citokine pro -osteoclastice cum ar fi TNF, IL -1 și IL -6.
În perioada perimenopauzală nivelurile de hormoni gonadali scad și odată cu aceștia se
accelează și pierderea de masă osoasă. Menopauza inițiază o fază accelerată de pierdere a masei osoase
trabeculare cuprinsă între 4 și 8 ani iar apoi urmează o perioad ă de 15 – 20 de ani în care aceasta este
încetinită de mecanismele contrareglatoare ale osului. Osteoblastele sunt stimulate pentru a se limita
pierderea de masa osoasă 57.
Faza accelerată apare în urma scăderii efectelor inhibitorii ale estrogenilor asupra turn -overului
osos, mediat de receptorii estrogenici aflați la nivelul osteclastelor și osteoblastelor. În timpul
menopauzei resorbția osoasă crește cu 90% iar producția o soasă doar cu 45%. În faza următoare, cea
încetinită, rata de pierdere a osului trabecular este redusă dar cea de pierdere a osului cortical poate să
crescă 57.
2.3.1 .5. Diagnostic
Stabilirea diagnosticului de osteoporoză este destul de dificilă deoarece investigațiile
paraclinice pot confirma această afecțiune într -un stadiu tardiv al bolii. Osteoporoza este o boală
silențioasă , simptomele p utând să fie absente până în momentul apariției unei fracturi.
Pentru a avea certitudinea diagnosticului d e osteoporoză și pentru a stabili un tratament se apreciază
densității minerale osoase (DMO) .
Examenul clinic s e începe cu măsurarea înălțimii pacientului cu un taliometru la fiecare vizită
medicală . Se evaluează activ și pasiv amplitudinea miș cărilor (ROM – range of motion) care poate
decela o eventuală modificare osoasă.
În clinică se utilizează următoarele metodele paraclinice pentru determinarea DMO 58:
1. Se efectuează analize de laborator pentru a determina dacă o persoană suferă de osteoporoză
sau are un risc crescut pentru a se îmbolnăvi, este la menopauză și/sau are deficiențe hormonale, sau
are o deficiență care stă la baza exacerbării pierderilor de masă osoasă.
a. Hemoleocogra mă;
b. VSH si PCR ;
c. Profil biochimic ;
d. Teste funcție tiroidiană ;
e. 25(OH) vitamina D si PTH ;
f. Anticorpi IgA anti transglutaminaza tisulară 58;

29
2. Radiografia (față și profil) este c ea mai folosită metodă paraclinică în explorarea acestei
afecțiuni . Aceasta are dezavantajul că oferă informații despre patologie destul de tardiv, ea devenind
pozitivă după ce se pierde aproximativ 30 -50% din osul mineral. Astfel putem afirma că are o
sensibilitate redusă. Cu toate acestea este cea mai accesibilă metodă de diagnosticare a osteoporozei
59. Cele mai sugestive semne ce trebuie urmărite pe radiografie sunt :
• Subțierea corticalei;
• Demineralizarea difuză;
• Deformarea corpilor vertebrali și tasări vertebrale;
• Crește rea transparenț ei la nivelul osului trabecular ;
• Diminuarea traveelor osoase;
• Apariția f racturil or
3. Osteodensitometria sau absorbți a duală cu raze X , prescurtată DXA este investigația de
referință recomandată de OMS și se folosește pentru aprecierea densității minerale osoase 59.
DXA oferă o măsurare precisă a DMO și are 3 roluri majore:
• Diagnosticul osteoporozei
• Evaluarea pacienților cu risc de fractură
• Monitorizarea răspunsului la tratament
Măsurarea DMO prin DEXA se realizeaz ă la toți pacientii in urm ătoarele zone ale corpului :
• Coloanei vertebrale lombare : L1 -L4
• Șold: femur proximal, col femural, trohanter
• Antebraț: în cazul în care la nivelul colo anei sau șoldului nu pot fi măsurate sau în caz de
hiperparatiroidism sau obezitate marcantă .
În concluzie, testul standard pentru diagnosticarea osteoporozei este DMO printr -o scanare
DXA a șoldului, colului femural sau coloanei lombare. Osteoporoza instalată se definește ca un scor
T DMO sub -2,5. Totodată se ia în considerare un diagnostic clinic al osteoporozei la persoanele care
au suferit fracturi de fragilitate, chiar și în cazul în care DMO nu s e află în intervalul osteoporotic,
pentru că majoritatea fracturilor apar la cei care au un scor T mai mare de -2,5 DS 60.

30

Figura Nr.2: Informa ții aduse de un examen DXA 61

4. Tomografia cantitativă computerizată este o investigație care măsoară densitatea mineral ă
osoasă folosind razele X și este folosită în mod special în cazul pacientelor cu scolioză la care nu se
poate măsura DMO cu ajutorul DEXA. Trebuie precizat faptul că este contraindicat la p acientele care
au avut recent o altă procedură radiologică.
5. Densitometri a cu ultrasunete este investigație care permite aprecierea masei osoase prin
măsurarea calciului , la nivelul scheletului periferic: calcaneu, tibie și antebraț. Aceasta este utilizată
pentru a evalua riscul global de fractur i osteoporotice și se mai folosește ca metodă de screening sau
la persoanele în vârstă 62.
6. Markeri biochimici ai tu rnover -ului osos pentru:
FORMARE OSOASĂ – Osteocalcina (OC)- folosită pentru a calcula ritmulul de pierdere al masei
osoase la femei după menopauză și poate servi ca indicator al ritmului remodelării osoase
– Fosfataza alcalină (FA)- rol în mineralizarea oaselor
– Propeptidul N -terminal al procolagenului tip 1 (P1NP ) – reflectă ritmul formării de colagen și os
RESORBȚIE OSOASĂ – Telopeptidul C -terminal al colagenului tip 1 (CTX -1)- fragment de peptidă
la capătul carboxi terminal al matricei proteice; ajută la monitorizarea terapiei antiresorbtive
– Telopeptidul N -terminal al colagenului tip 1 (NTX -1)- un fragment de peptidă de la capătul amino
terminal al matricei proteice

31
– Izoforma 5b a fosfatazei acide tartrat rezistentă (TRACP5b )- produsă de osteoclaste în timpul
resorbției osoase 63.
Intervalele de referință sunt în funcție de pacient (sex, vârstă), metoda de recoltare și măsurare,
criteriile de includere sau excludere, zona geografică în care trăiește și obiceiurile pe care le adoptă,
competența laboratorului și metoda de analiză statistică. Considerând aceste variabile, valorile
obținute trebuie interpretate cu mare atenție în practica clinică 64.
2.3.1.6 . Obezitatea si osul
Chiar dacă se manifestă ca un exces de țesut adipos , obezitatea aduce cu sine câțiva factori
avantajoși pentru masa osoasă.
În primul rând, odată cu creșterea în greutate, scheletul individului este forțat să susțină o
greutate mai mare iar stimuli mecanici ar putea să activeze formarea osoasă. În al doilea rând
obezitatea modific ă profilul hormonal. Adipocitele secret ă aromataza ce va duce la generarea de
compuși asemănători estrogenului. Adipocitele mai secretă IGF și sunt asociat e cu hiperinsulinemie
secundară rezistenței la insulină, acestea având rol de protectiv asupra osului 65.
Obezitatea mai este asociată și cu niveluri crescute de parathormon. În al treilea rând adipokinele
ca leptina au fost asociate cu efecte po zitive asupra diferențierii osteoblastice și mineralizării osoase .
Nivel urile de adiponectina sunt invers corelate cu densitatea osoasă în studiile clinice, dar spre
deosebire de alte adipokine, aceasta contribuie la scăderea în greutate 65.

2.3.2 . Diabetul zaharat tip 2
2.3.2.1 . Fiziopatologia diabetului zaharat în perioada menopauzală
Deși este cunoscut că hormonii steroizi sexuali influențează masa adipoasă, nu există destule
dovezi științifice care sa susțină acest lucru. În timpul tranziției menopauzale apar unele modificări in
concentrațiile hormonale ovariene și concentrațiile de gonadotropină care duc la schimbări ale
greutății corporale, promovând o creștere a țesutului adipos și o redistribuție a lui de la periferie către
trunchi. De asemenea , se crede că aceste schimbări ce insoțesc tranziția menopauzală afectează si
activitatea insulinei. Astfel că au aparut 2 teorii : una direct ă care susține medierea prin depozitarea
glicogenului h epatic sau sensibilitatea musculară la acțiunea insulinei și una indirectă asociată cu
creșterea rezistenței la insulină odată cu schimbarea compoziției corporale 66.

32
2.3.2.2. Rezistența la insulină
Există o multitudine de cauze pentru bolile cardiovasulare care sunt interconectate. Acestea
includ: hipertensiunea, obezitatea, d islipidemia, diabetul zaharat și modificările factorilor de coagulare
si fibrinoliză. Liantul dintre toate acestea sunt rezistența la insulină și hiperinsulinismul apărut apoi.
Menopauza, diabetul zaharat și obezitatea sunt asociate cu creșterea insulino – rezistenței, a
lipidelor plasmatice precum și a tensiunii arte riale. În special, obezitatea este asociată cu reducerea
sensibilității la insulină și creșterea tensiunii arteriale, modificări care sunt accentuate de către deficitul
de hormoni estrogeni în rândul femeilor aflate în postmenopauză. În comparație cu femei le aflate în
premenopauză, femeile aflate în postmenopauză au o rezistența la insulină semnificativ mai mare.
Rezistența la insulină duce la un nivel ridicat al nivelurilor de insulină circulantă, cauzând retenție de
sodiu și apă, care duce în final la hip ertensiune arterială și insuficiență cardiacă congestive 67.
Odată cu creșterea speranței de vi ață și a gradului de urbanizare, a crescut și incidența diabetului
zaharat în rândul populației globului. Diabetul zaharat a ajuns la 22.4% în rândul femeilor de peste
60 de ani .Lipsa activității fizice și încetinirea metabolismului aparute odată cu înaintarea în vârst ă duc
la reducerea masei musculare (mușchiul fiind sediul principal de consum al glucozei) și la obezitate
(asociind niveluri crescute de acizi gra și liberi datorați lipolizei crescu te) care au un rol în scăderea
sensibilității periferice a insulinei 68.
Pe lângă factorii de mai sus mai pot fi menționate și : reducerea funcției mitocondriale (scăderea
metabolismului oxidativ și a capacității oxidative), concentrații crescute de IGF -a si TNF -α și
concentrații scăzute de adiponectină, leptină, care de asemenea contribuie la apariția diabetului zaharat
prin creșterea rezistenței la insulină.
Anual secreția de insulină scade cu aproximativ 0.7% din cauza apoptozei celulelor beta
pancreatice si a scăderii funcției pancreatice. De asemenea nivelurile de hormoni intestinali secretați
postprandial (incretine precum: polipeptida insulinotropă depend entă de glucoză=GIP și peptida 1
glucagon like= GLP -1) ce stimulează eliberarea de insulină de catre pancreas, atât timp cât
concentrația serică a glucozei este crescută, scad odată cu creșterea in vârstă. Acest lucru poate de
asemenea sa ducă la disfuncți a celulelor beta pancreatice 68.
Eventualele cauze pentru scăderea eficienței insulinei odată cu înaintarea in vârstă sunt: creșterea
adipozității abdominale, scăderea activității fizice, sarcopenia, disfuncția mitocondrială, modificările
hormonale (scăderea IGF -1 și DHEA) și creșterea st resului oxidativ și a inflamației. De asemenea
disfuncția celulei beta de la nivel pancreatic constituie un factor semnificant pentru un metabolism al
glucozei modificat 69.

33
Prevalența obezității este mai mare la femeile aflate în post -menopauză d ecât la cele aflate în pre –
menopauză. Acest fapt este consecința întrunirii mai multor cau ze ce duc la sedentarism și anume:
depresia, atrofia musculară și metabolismul bazal scăzut. În timp ce menopauza nu este asociată cu
creșterea în greutate, ea duce t otuși la o redistribuție a adipozității de la periferie spre trunchi, rezultând
adipozitatea viscerală 70.
2.3.2.3. Dislipidemia
Este un factor de risc major ce contribuie la apariția diabetului zaharat dar și a bolilor
cardiovasculare. “Dislipidemia diabetic ă” este caracterizată de concentrația crescută de trigliceride
din plasm ă (>150 mg/dL), de concentrația crescută de LDL colesterol (>100 mg/dL) și de concentrația
scazută de HDL colesterol (<60 mg/dL). Ghidurile interna ționale recoman dă ca si tratament de primă
linie statinele, urmate de fibrați si acidul nicotinic. Scopul tratamentului este reducerea nivelului LDL –
c cu 30 -40%. [70]
Dislipidemia este un factor de risc foarte important care contribuie la dezvoltarea de boli
cardiovasculare în cadrul diabetului zaharat 70.
Patogeneza dislipidemiei în diabetul zaharat este multifactorială.
Aceste modificări sunt datorate fluxului mare de acizi grași liberi care apar din cauza rezistenței
la insuline și adipokinelor in flamatorii crescute. Odată cu acești acizi grași liberi crește si producția la
nivel hepatic de trigliceride. Trigliceridele stimulează secreția de apolipoproteina B si VLDL,
ajungându -se la un cerc vicios de reacții ce duc la scăderea HDL -c.
Al doilea mecanism care contribuie la această scădere a HDL -c este rezistența la insulină și
imposibilitatea acesteia de a regla producția de apolipoproteina A. Ultimul mecanism de dezvoltare a
dislipidemiei „diabetice” are legătura cu producția crescută de citokine inflamatorii precum TNF -alfa
( care cresc rezistența la insulină și contribuie la hipertrigliceridemie).
Modul în care hiperlipidemia poate fi ținută sub control este prin administrarea de statine iar
acest tratament trebuie individualizat 70.
Diabetul zaharat care apare la vârstnic poate fi asimptomatic in aproximativ 50% din cazuri. In
celelalte cazuri simptomele sunt nespecifice. Acestea sunt stare generala alterată, letargie, oboseală,
căderi sau incontinența urinară. Nivelul prag renal al glucozei este crescut astfel ca poliuria este
insesizabilă. De asemenea pot lipsi polidipsia și polifagia (în unele cazuri pacientele pot fi anorexice)
68.

34
2.3.2.4. Complicații ale DZ
Apariția complicațiilor diabetu lui se datorează expunerii cronice la niveluri ridicate ale
glicemiei. Astfel ca deteriorarea si lezarea țesuturilor se produce din cauza interacțiunii glucozei cu
proteinele pe care le glicozilează, rezultând produși de glicozilare care mai apoi se acumul ează in
organism ca si colagen. Sorbitolul care este o moleculă nemetabolizată a aldoz -reductazei, contribuie
la afectarea metabolismului energetic celular și astfel celula este lezată sau chiar distrusă 71.
Populația pacientelor cu diabet este susceptibilă unui risc marit de complica ții microvasculare si
macrovasculare. Astfel apar retinopatia, nefropatia, neuropatia, piciorul diabetic, AVC -ul si bolile
cardiovasculare. Pe lângă aceste complicații mai apar și alte sindroame geriatrice cum ar fi : căderile,
incontinența urinară, demența, depresia, cecitatea și pierderea auzului. O problemă globală ar mai fi
faptul că diabetul este asociat cu limitarea funcțional ă si dizabilitatea.
Deși este clar ca aceste paciente dezvoltă complicatiile enunțate mai sus, înc ă se cauta o metoda
de identificare a subpopulațiilor aflate la risc mare. Acest lucru este necesar pentru a se facilita o
metodă de screening eficientă și de prevenție în r ândul acestor paciente 72.
În timp ce relația dintre perioada menopauzală și bolile cardiovasculare este stabilită, deocamdată nu
se cunoaște legătura dintre menopauză și diabetul zaharat. În rândul femeilor care au suferit o intervenție
de ovarectomie bilaterală s -a constatat faptul că nivelurile de insulină au scăzut, ceea ce sugerează o
legătură între instalarea precoce a menopauzei si diabetul zaharat.
Deși constituie o problemă majoră de sănătate, nu există deoc amdată studii prospective care să
analizeze influența vârst ei reproductiv e (diferența dintre vârsta instalării menopauzei și vârsta menarhei),
care constituie un marker asupra perioadei expunerii la estrogenul endogen. S-a constatat însă faptul că
femelie care au intrat la menopauză precoce au dezvoltat diabet zaharat tip 2 în proporție de 32% mai mare
față de cele care au intrat la menopauză la 50 -54 de ani 73.
Conform unui studi u efectuat pe femelele de șoarece cărora li s -a făcut ovarectomie, s -a constatat
că glucoza plasmatică a crescut cu 40% în timpul efectuării testelor de toleranță la glucoză și o
răspunsul insulinei plasmatice la glucoză a scăzut cu 26%. Odată cu administrarea de estrogen
subcutanat s-a prevenit degradarea celulelor beta pancreatice precum și prelungirea funcționării
acestora pentru un timp mai îndelungat 74.
Diabetul zaharat la populaț ia de sex feminin constituie o problemă majoră pentru Sistemul de
Sănatate deoarece sunt m ai expuse complicațiilor micro și macrovasculare dar și sindroamelor
geriatrice. Sindroamele geriatrice precum căderile, demența, depresia și incontinența constituie o
problemă care afectează calitatea vieții bolnavilor de diabet zaharat.

35
Paciente le la care diabetul a apărut devreme pe parcursul vieții sunt predispuse la un risc major
de a dezvolta complicații micro si macrovasculare din cauza expunerii îndelungate la boală, ceea ce
va duce în final la o afectare organică mult mai severă și bruscă 75.
Prevalența nivelurilor anormale ale glucozei în rândul femeilor în vârsta este crescută. Astfel, o
treimie din populația în vârstă are diabet zaharat și o valoare neidentificată au pre -diabet.
În concluzie diabetul zaharat constituie o problemă majoră ce continuă să crească din cauza
faptului că populația îmbătrânește. Deși este clar faptul că populația în vârstă cu diabet zaharat
dezvoltă tot felul de complicații, este nevoie de studii care să identifice sub -populațiile cu cel mai
mare risc pentru o prevenție cât mai bună 75.
2.3.2.5. Tratament
Tratamentul diabetului zaharat este alcătuit din :
1.Metode nefarmacologice – schimbarea stilului de via ță (dieta, încetarea fumatului, exerciții fizice
regulate) ;
2.Metode farmacologice – medicamentele hipoglicemiante (antidiabeticele orale sau preparatele de
insulină) 69;

2.3.3. Sindromul anxios -depresiv
2.3.3.1 . Definiție
Anxietatea și atacurile de panică sunt manifestări ce pot apărea în post -menopauză și includ
simptome fizice precum: slăbiciune, amețeală sau dispnee. Diagnosticul diferențial al atacurilor de
panică se poate face cu infarctul acut.
Când o femeie trece printr -un atac de panică aceasta are senzația unei morți iminente fără a
exista o cauza reală sau dacă există o cauză aceasta este exacerbată . Acest lucru este însoțit de:
palpitații , dispnee , amețeală , slăbiciune , transpirații , greață , parestezii , tahicardie, hipertensiune,
paloare, tremor 76.
Atacurile de panică durează între 10 și 30 de minute dar pot apărea și în salve de episoade ce
pot dura până la ore. În caz de dispnee cea mai bună metodă de ralaxare este tehnica de control a
respirației alături de o persoană care să ajute de -a lungul atacului de panică.
Factorii b enefici contra anxietății sunt:
-o alimentație sănătoasă care să conțină multe fructe și legume ;
-evitarea alcoolului ;

36
-evitarea consumului de cafea ;
– învățarea de tehnici de auto -relaxare ;
-aer curat și plimbări în natură 76;
Relația dintre tranziția menopauzală și depresia rămâne un subiect controversat în ciuda multor ani
de studii. Timp de zeci de ani au existat numeroase teorii ce legau depresia vârstei mijlocii de melancolie
și sindromul “empty nest” ( senzația de singurătate experimentată de parinți în momentul în care copiii
lor pleacă la facultate, se căsătoresc sau pur si simplu se mută de acasă ). De asemenea la dezoltarea
depresie i contribuie : fumatul, obezitatea, insomnia, sănătatea precară, li psa unui loc de muncă, divorțul
sau inducerea chirurgicală a menopauzei 77..
2.3.3.2. Cauze posibile ale apariției depresiei
Studiile au arătat că modificările endocrine apărute în perioada menopauzală și până în
perioada postmenopauzală pot preci pita depresia fie în mod direct fie în mod indirect cauzând
simpotome precum bufeuri și tanspirații nocturne ce duc la insomnie.
Factorii socioculturali care contribuie la depresie pot fi: inegalitatea socială dintre femei și
bărbați, neglijarea de către p ărinți sau abuzul fizic. Abuzul în copilarie este implicat în dezvoltarea
unei personalități depresive sau neurotice printr -un mecanism de acceptare al durerii și neputinței.
Printre cauzele principale de depresie se află: divorțul, lipsa unui lo c de muncă, menopauza indusă
chirurgical dar și tendința spre depresie din istoricul pacientelor 78.
S-a constatat că există o incidență crescută a depresiei la femeile a căror menopauză a fost
indusă și astfel s -a ajuns la concluzia c ă pentru a cest fapt pot fi incriminate modificările bruște ale
nivelurilor de hormoni estrogeni 78.
Conform unei alte teorii, simptomele depresiei apar ca un “domino”. Disconfortul cauzat de
transpira țiile nocturne și bufeurile duc la modificări ale somnului și mai apoi la schimbări ale
dispoziției 79.
Boala este un în mod deloc suprinzător un predictor puternic al depresiei. Conform studiului
Manitoba efectuat asupra 477 de paciente s -a constatat că femeile care în perioada premenopauzală
au avut o percepție nesatisfăcătoare în privința propriei sănătăți, au avut ulterior depresie. Boli
precum artrita sau hipo/hipertiroidia au fost printre motivele principale de depresie in perioada
menopauzei 80.

37
2.3.3.3. Rolul estrogenului la nivel cerebral
Estrogenul are capacitatea de a crește răspunsul postsinaptic al serotoninei și de asemenea
crește numărul receptorilor serotoninergici c ât și capacitatea de absorbție a neurotransmițătorilor.
În regiuni selective de la nivel cerebral, est rogenul acționează ca și agonist colinergic, crescând
activitatea aceticolinei în regiunea preoptică, amigdala, cortexul frontal și hipocamp. Estrogenul
crește numărul receptorilor muscarinici în hipocamp dar îl scade în aria preoptică. Activitatea
norepin efrinei este crescută la nivel cerebral tot de estrogen 81.
Asupra enzimei tirozin hidroxilaza efectul estrogenului este mixt deoarece acesta poate scădea
activitatea enzimei în unele regiuni și să o crească în altele. Estrogenul acționează ca și agonist de
acid GABA crescând legarea lor de receptorii GABA. Totodată scade activitatea decarboxilazei
acidului glutamic în hipotalamus.
Efectul estrogenului asupra endorfinelor este mixt. Acesta prin multiplele sale efecte asupra
funcțiilor ne uronale intervine și în reglarea dispoziției și comportamentului. În concluzie se poate
spune că estrogenul are rol antidepresiv 81.
2.3.3.4 . Semne și simptome
Depresia se poate manifesta prin:
– tristețe persistentă sau senzație de goliciune sufletească
– pesimism sau pierderea speranței
– iritabilitate
– sentimente de vinovăție, neputință
– pierderea interesului sau plăcerii pentru diverse activități / hobby -uri
– scăderea energiei, oboseală
– bradilalie și bradikinezie
– anxiozitate
– dificultate de concentrare, tulburări de memorie sau greutate în luarea unor decizii
– insomnie/ hipersomnie
– schimbarea apetitului/ modificări în greutate
– gânduri suicidale sau chiar tentative de suicid
– dureri, crampe sau probleme digestive fără cauză și care nu se ameliorează la tratament 82

38
2.3.3.5 . Impactul depresiei asupra calității vieții
Un episod sever de depresie (depresie clinică) este caracterizat de cel puțin 2 săptamâni de manifestare –
indispoziție /pierderea interesului aproape zilnic. Aceste simptome influențe ază negativ statusul
social, ocupaținal sau educațional a l persoanei afectate.
Persoanele care ajung la gânduri suicidale sunt copleșite de către emoții puternice și văd în
suicid singura modalitate de eliberare, scăpând din vedere faptul că aceasta este o soluție permanentă
la o stare temporară 82.
Este important ca medicii să observe modificările de dispoziție la populația de sex feminin care
trece prin menopauză dar și mai târziu în post -menopauză pentru a putea să le ajute. Modalitățile de
tratament care au avut efect pe termen lung au fost consilierea psihiatrică/psihologică dar și
medicația antidepresivă 78.
Terapia de substituție hormonală cu estrogen îmbunătățește dispoziți a dar nu poate fi folosit ca
și antidep resiv în cazul formelor severe de depresie. Totuși, administrarea continuă a estrogenului
alături de progesteron a dus în unele cazuri la disforie și de aceea în terapia de substituție trebuie s ă
existe perioade de întrerupere 81.

2.3.4. Tulburările cognitive
2.3.4.1. Rolul și mecanismul de acțiune al estrogenului la nivel cerebral
Conform unui studiu realizat în 1998 numit “Hormones and Behavior ’’, estrogenii au rol în
modularea funcției cognitive. De atunci și până în prezent s -a descoperit ca aceștia controlează
dispoziția și comportamenul social dar pre vin și tulbur ările psihiatrice.
Estradiolul acționează la nivelul cortexului cerebral, trunchiului cerebral, hipocampului și
striatumul ui. Efectele cognitive pe care estradiolul le produce la nivel cerebral sunt mediate prin
receptori nucleari ERα și ERβ. Acești receptori se găsesc înafara nucleului celular pe membranele
corpului celular, la nivelul dendritelor cât și la nivelul terminației presinaptice cu precădere la nivelul
cortexului medial prefrontal și al hipocampului . Legarea estrogenilor de receptorii membranari
inițiază efecte rapid mediate hormonal prin activarea căilor de semnalizare astfel că pot surveni
modificări ale memoriei 83.
Femeile aflate în post -menoapuză au primit 3 luni de tratament oral cu 17β-estradiol sau placebo,
ulterior dând un test ce a cuprins metode de testare a memoriei vizuale și verbale. Imediat după li s -a dat
scopolamină și mecamylamină sau placebo. Rezultatele au arătat că estradiolul modulează activitatea

39
antimuscarinică și antinicotinică a creierului, astfel aducându -se dovada că estradiolul afectează reglarea
sistemului colinergic și cogniția.
Estrogenii acționează în diferite arii ale sistemului nervos central unde controlează:
-învățarea
-memorarea și reproducerea informațiilor,
-procesul de analizare și evaluare
-procesul de vorbire
Estrogenul are rolul de a crește proteinele la nivel celular ajutând la creșterea și supraviețuirea
neuronală, neurotransmisia informațiilor precum și în geneza sinapselor . Totodată limitează răspunsul
inflamator la nivelul sistemului nervos central, fapt care ajută la prevenirea distrofiei și demenței.
Majoritatea studiilor indică faptul că menopauza afectează funcț ia cognitivă prin faptul că apar
modificări în memoria cuvintelor și în fluența verbală 6.
2.3.4.2. Acțiunea estrogenului asupra SNC
Estrogenul are rol neuroprotector prin faptul ca induce remodelarea sinaptică și dendritică și produc
activarea celulelor gliale. În neuronii din hipocam p, estrogenul crește densitatea receptorilor N -metil –
D-aspartatului și de asemenea cresc receptivitatea neuronilor 4.
Receptorii NMDA constituie canale ionice ligand -dependente cu roluri esențiale în transmiterea și
plasticitatea sinaptică. Receptorii sunt heteromeri alcătuiți dintr -o combinație de subunități GluN1 și
GluN2 (denumite anterior NR1 și NR2) ce leagă glicina și respectiv glutamatul. Activitatea excesivă
a receptorilor NMDA a fost propusă ca mecanism implicat în epilepsie, demență și activi tate scăzută,
în timp ce activitatea scăzută induce simptome de schizofrenie 84.
Tulburările de vorbire si demența
Prevalența tulburărilor de vorbire și a demenței cresc o dată cu avansarea în vârstă. Prezența
comorbidităților precum diabetul zaharat contribuie foarte mult la apariția acestora. Retinopatia
diabetică a fost asociată cu tulburări de memorie. Într -un studiu efectuat în Africa s -a demonstrat că
aproape jumatate din pacienții cu diabet zaharat au avut un declin cognitiv accelerat în compara ție cu
pacienții făr ă diabet zaharat 76.

40

PARTEA SPECIALĂ

41
3. Introducere
3.1 Motivația
Odată cu înaintarea în vârstă, prevalența bolilor cronice precum: bolile cardiovasculare, AVC -ul
sau demen ța, care sunt din ce în ce mai importante în ultimele secole, este mai crescută. Mai mult
decât atât existența patologiilor multiple caracterizează vârsta avansată .
Datorită creșterii speranței de viață până la decada a 8 -a, la nivel global se găsește o proporție
tot mai m are de femei aflate în perioada post -menopauzală. Cum în medie vârsta de instalare a
menopauzei este de 51 de ani, mai mult de o treime din viața unei femei se desfășoară post –
menopauză. Astfel, semnele si simptomele deficitului de estrogen se îmbină cu pr oblemele datorate
îmbătrânirii naturale.
Odată cu înaintarea în v ârstă, organismul începe să treacă printr -o serie de schimbări vizibile,
apărand o multitudine de afecțiuni. Patologiile dezvoltate post -menopauză atrag o serie de alte
complicații care duc spre o scădere considerabilă a calitătii vieții varstinicului.
Pe lângă vârsta înaintată și scăderea nivelului de estrogen care apare o dată cu instalarea
menopauzei la femei, mai există și alți factori de risc cum ar fi alcoolul, tutunul sau indicele de masă
corporală crescut și nu în ultimul rând paritatea.
Pe măsură ce populația planetei crește și e alcătuită dintr -un număr tot mai mare de femei trecute
de vârsta de 50 de ani, asistența medicală de specialitate este îndreptată tot mai mult asupra acestora,
devenind un aspect important in medicina modernă
3.2 Scopul lucrării
Scopul lucrării de față este de a observa influen ța vârstei și a status ului endocrin asupra
patologiei post -menopauză . Pe lângă acestea s -au analizat o serie de particularități privind factorii de
risc precum și i ncidența patologiilor o dată cu înaintarea în vârstă a pacientelor .
Obiectivele studiului au fost acelea de a observa frecvența apariției patologiilor
cardiovasculare precum și a celor non -cardiovasculare și de a obiectiva incidența lor în funcție de
vârsta și statusul endocrin al pacientelor, dar și de stilul de viață pe care acestea îl adoptă (fumat,
sedentarism, multiparitate).

42
4. MATERIAL E ȘI METOD E

S-a efect uat un studiu observa țional, retrospectiv pe un e șantion de 60 de paciente internate în
Institutul de Gerontologie si Geriatrie “Ana Aslan”, e șantion reprezentativ pentru popula ția de
paciente ce sunt internate sau au fost internate î n institutul sus -menționat.
Pentru a investiga riscul de morbiditate post -menopauz ă, s-a decis impar țirea pacientelor în 2 loturi,
în func ție de v ârsta acestora: Lotul A a fost format d in paciente cu menopauza instalat ă, vârsta minim ă
de 50 de ani dar cu o v ârsta mai mic ă de 64 de ani, Lotul B a fost format d in paciente cu menopauza
instalat ă si cu v ârsta mai mare de 70 de ani.

Figura Nr. 1 – Repartiția pacientelor în 2 loturi în funcție de intervalele de vârstă dorite 50 -64 de
ani, respectiv peste 70 de ani, distribuite în mod egal (30 cu 30).
Metode de studiu: Studierea documentelor medicale ale pacienților internați (foile de observație)
în Institutul Național d e Geriatrie și Gerontologie „Ana Aslan” în perioada 1 ianuarie 2017 – 31
decembrie 2017:
Modul de selectare a pacienților acestui studiu s -a realizat pe baza criteriilor de includere și
excludere.
Criterii de includere:
1.Vârsta peste 50 de ani , cu înc adrarea în unul dintre cele 2 grupuri de studiu:
a Paciente între 50 – 64 ani
c Paciente peste 70 ani
50% 50%Repartiția pacien telor înfuncție de vârstă
femei 50-64 ani
femei >70 ani

43
2. Sexul feminin
3. Menopauza instalată
Criterii de excludere:
1. Sexul masculin
2. Vârsta sub 50 ani respectiv între 65 -69 ani
3. Prezența ciclului menst rual

Informa țiile colectate au fost introdus e într-o baz ă de date Apache OpenOffice 4.1.1 (c) Copyright
© 2014 The Apache Software Foundation.
Analiza statistic ă s-a facut cu ajutorul programului R versiunea 3.4.4 (c) R Core Team (2018). R:
A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing,
Vienna, Austria. URL http://www.R -project.org/ și a programului de calcul tabelar Micr osoft Excel
2016, iar pentru redactarea licenței s -a folosit programul de scriere Microsoft Word 2016.
Variabilele urm ărite au fost: v ârsta, valoarea IMC, num ărul de sarcini, num ărul de zile de internare
(toate variabile continue), abuzul de tutun, medi ul de provenien ță, existen ța bolilor cardiovasculare,
existen ța bolilor neuro -psihiatrice, existen ța bolilor metabolice, tipul de medicamente folosite (toate
variabile de categorie).
Metodologie statistic ă
Pentru variabilele de categorie s -au determinat frecven țele absolute (num ăr raportat la num ărul total)
și cele relative (procente), pentru reprezentare grafic ă s-au folosit barploturi, în vreme ce pentru
statistica inferen țială s-au folosit teste χ² (chi -square) sau Fisher’s exact test .
Pentru variabilele continue s -au determinat media artimetic ă, mediana (tendin ța central ă a
distribu ției) și devia ția standard (D.S), Inter Quartile Range (IQR diferen ța între quartila de 75 și cea
de 25) și range -ul (diferen ța între minim și maxim) ca masu ră a tendin ței la variabilitate a distribu ției,
pentru reprezentarea grafic ă folosindu -se barploturi si boxploturi, în vreme ce testul comparativ fiind
Welch T.

44
5. REZULTATE

Figura Nr.1 – Distribuția pacientelor în funcție de vârstă

După cum se poate observa în Figura nr . 1 este reprezentată împarțirea pacientelor pe două loturi
în funcție de vârstă. Astfel lotul A este reprezentat de paciente cu vârsta cuprinsă între 50 – 64 de ani
în timp ce lotul B e alcătuit din paciente cu vârsta pes te 70 de ani. În urma analizei statistice se
evidențiază faptul că cea mai mare pondere a pacientelor din lotul A este cuprinsă în intervalul de
vârstă 58 și 60 de ani , iar cele din lotul B se încadrează în intervalul 78 și 80 de ani.

Tabelul nr. I – Mediile, deviația standard, medianele și intervalele vârstelor pacientelor
Vârsta Lot A Lot B
Medie (±D. S) 58.10 (±3.25) 78.27 (±4.01)
Mediana (IQR) 58.50 (4.00) 79.00 (5.75)
Min la Max (Range) 51.00 la 64.00 (13.00) 71.00 la 85.00 (14.00)

45

Tabelul nr. II – Mediile, deviația standard, medianele și intervalele IMC al pacientelor

IMC Lot A Lot B
Medie (±D.S) 32.37 (±6.05) 30.70 (±4.11)
Mediana (IQR) 34.23 (9.25) 30.47 (5.36)
Min la Max (Range) 23.65 la 43.28 (19.63) 22.76 la 39.72 (16.96)

Figura nr. 2 – Distribuția pacientelor în funcție de IMC

În Figura nr . 2 sunt re prezentate valorile IMC al celor 2 loturi de paciente. După cum se poate
observa mediile indicelui de masa corporală sunt 32.37 și 30.70 pentru lotul A , respectiv lotul B.
Media la lotul B este cu aproximativ 2 unita ți mai mică decat la lotul A.
Pentru a vedea dacă există o diferență cu semnificație statistică se folosește un Welch T test
bidirec țional. Diferența este fără semnificație statistică (p > 0.05)
În continuare s -a investigat dac ă valoare a IMC este diferit ă semnificativ fa ță de valoarea maxim ă
admis ă pentru un individ normoponderal și anume valoare a de 25. În acest scop s -au folosit t este
Student T, redate în Tabelul nr. III:

46
Tabelul nr. III – Mediile valorilor IMC
Media la Loturi Media Teoretica Valoare p Diferen ța [IC95%]
32.37 (Lot A) 25.00 < 0.0001 7.37 [5.11 la 9.62]
30.70 (Lot B) 25.00 < 0.0001 5.70 [4.16 la 7.23]

În continuare s -a investigat daca exist ă o asociere între numă rul de sarcini (expresie a statusului
endocrino -ginecologic) și valoarea IMC, calcul ându-se indicele de corela ție rho Spearman .
Tabelul nr. IV – Corelație între nr. de sarcini și valoarea IMC
Corela ție Indice rho Spearman valoare p
Nr Sarcini vs IMC -0.2013 0.154

Există o corela ție slab ă, negativ ă, fără semnifica ție statistic ă (p > 0.05) între num ărul de sarcini și
valoarea IMC, suger ându-se că pacientele cu mai multe sarcini au valori mai mici ale IMC, trebuie
însă menționat c ă mărimea e șantionului nu permite emiterea unei ipotez e, fiind necesar un e șantion
mai larg pentru eviden țierea unui efect cu semnifica ție statistic ă și clinic ă.

Tabelul nr. V- Mediul de Provenien ță:
Variabila Lot A Lot B
Mediu Provenien ță
Urban – Nr (%)
Rural – Nr (%)
20 / 30 (66.66)
10 / 30 (33.34)
18 / 30 (60.00)
12 / 30 (40.00)

47

Figura nr. 3 – Mediul de proveniență
Graficul din Figura nr .3 ilustrează repartiția loturilor de paciente pe medii de proveniență, în
funcție de categoria de vârstă.
Procentul de paciente cu vârsta cuprinsă între 50 – 64 de ani provenite din mediul urban este mai
mare dec ât procentul de paciente peste 70 de ani provenite din mediul urban (67% vs 60%). Nu se
constată o diferență semnificativă statistic între procentul de paciente provenite din mediul urban din
intervalul de vârstă 50 -64 de ani respectiv cele peste 70 de ani (p > 0.05).

Tabelul nr. VI- Fumatul (pacientele care au fumat sunt incluse în categoria de fum ătoare) :
Variabila Lot A Lot B
Fumat
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
10 / 30 (33.33)
20 / 30 (66.67)
7 / 30 (23.33)
23 / 30 (76.67)

RuralUrban
0%10%20%30%40%50%60%70%
50-64 ani >70 ani33%40%67%
60%
Rural
Urban

48

Figura nr.4 – Distribuția celor două loturi de paciente în funcție de consumul de tutun
În Figura nr .4 sunt reprezentate cele două loturi de paciente în funcție de consumul de tutun.
După cum se poate observa în rândul pacientelor de 50 – 64 de ani procentul de nefumătoare este de
67%, iar în rândul pacientelor de peste 70 de ani procentul de nefumătoare este de 77% . În cazul nostru
acest lucru poate afirma că fumatul nu contribuie/ nu a contribuit la apariția patologiilor înregistrate.
Procentul de paciente fumătoare la lotul A este mai mare fa ță de cel de la lotul B (33% vs 23%). Pentru
a vedea dac ă diferen ța este cu semnifica ție statististic ă, se folo sește un χ² unde valoarea p=0.3884.
Diferen țele observate sunt f ără semnifica ție statistic ă (p > 0.05) .

Tabelul nr. VII- Num ărul de sarcini (paritatea)
Paritatea Lot A Lot B
Medie (±D. S) 1.86 (±1.33) 2.20 (±0.99)
Mediana (IQR) 2.00 (1.00) 2.00 (1.00)
Min la Max (Range) 0.00 la 6.00 (6.00) 0.00 la 4.00 (4.00)

FumătoareNefumătoare
0%10%20%30%40%50%60%70%80%
50-64 ani >70 ani33%
23%67%77%
Fumătoare
Nefumătoare

49

Figura nr.5 – Paritatea în funcție de vârstă
În Figura nr.5 se poate observa faptul că atât femeile din lotul A cât și cele din lotul B au avut
în medie 2 sarcini. Se poate observa că un nr. mare de paciente din lotul A au avut o singură sarcină
în timp ce în lotul B pacientele au avut 3 sarcini. Mediana parit ății a fost de 2 la ambele loturi de
pacient e, neexist ând diferen ță cu semnifica ție statistic ă sau clinic ă (la testul Wilcoxon Su m Rank
bidirec țional valoarea p =0.1592, p > 0.05) .

Tabelul nr. V III- Apari ția climaxului:
Variabila Lot A Lot B
Climax
Indus – Nr (%)
Natural – Nr (%)
6 / 30 (20.00)
24 / 30 (80.00)
8 / 30 (26.66)
22 / 30 (73.37)

50

Figura nr. 6- Modalitatea de instalare a climaxului

Se poate constat a faptul că atât la pacientele cu vârsta cuprinsă între 50 – 64 de ani cât și la cele
peste 70 de ani, menopauza s -a instalat în mod natural. Un mic procent de paciente din ambele
intervale de vârstă (27% și 20%) au avut menopauza indusă chirurgical. Pentru a vedea dac ă diferen ța
este cu semnifica ție statististic ă, se folose ște un χ² (chi -square) test bidirec țional, pe care îl redăm in
tabelul urm ător:
Tabelul nr. IX
Propor ția
Climax Indus Lot A Propor ția
Climax Indus Lot B Valoare p Diferen ța [IC95%]
0.20 0.27 0.5226 -0.07 [ -0.28 la 0.17]

Diferen țele observate sunt f ără semnifica ție statistic ă (p > 0.05) .

Tabelul nr. X- Vârsta debut climax:
Vârsta Debut Climax Lot A Lot B
Medie (±D.S) 47.30 (±3.40) 46.13 (±3.95)
Mediana (IQR) 47.00 (4.00) 45.50 (5.00)
Min la Max (Range) 38.00 la 53.00 (15.00) 39.00 la 53.00 (14.00)
IndusNatural
0%10%20%30%40%50%60%70%80%
50-64 ani >70 ani20%27%80%
73%
Indus
Natural

51

Figura nr.7 – Vârsta de debut a climaxului
În Figura nr. 7 este reprezentată vârsta de debut a climaxului în cazul loturilor analizate, după
cum se poate observa se pare că cele mai multe paciente din lotul B au avut perioada de instalare a
climaxu lui în intervalul de vârstă 40 -45 de ani în timp ce pacientele di n lotul A au avut perioada de
instalare a climaxului în intervalul de vârstă 45 -50 de ani.
Pentru a observa dacă aceast ă diferen ță are semnifica ție statistic ă se folose ște un Welch T test
bidirec țional, redat in tabelul urm ător:
Tabelul nr. XI – Vârsta climax
Media
Vârsta Climax Lot A Media
Vârsta Climax Lot B Valoare p Diferen ța [IC95%]
47.30 46.13 0.2258 1.17 [ -0.74 la 3.07]

Nu exist ă diferen țe cu semnifica ție statistic ă (a se vedea si boxploturile urm ătoare):

52

Figura nr. 9 – Comparație vârsta de debut climax
S-a investigat dac ă exist ă o asociere între num ărul de sarcini și vârsta de debut a climaxului, in acest
scop calcul ându-se indicele de corela ție rho Spearman :
Tabelul nr. XII:
Corelatie Indice rho Spearman Valoare p
Paritate vs V ârsta Climax 0.232 0.113

Exist ă o corela ție slab ă, pozitiv ă între num ărul de sarcini si v ârsta de debut a climaxului, f ără a fi
însă cu semnifica ție statistic ă (p > 0.05), dar cu valoarea p relativ sc ăzută, putând constitui un punct
de plecare pentru studii ulterioare.

Tabelul nr. XIII- Prevalen ța BCI:
Variabila Lot A Lot B
BCI
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
15 / 30 (50.00)
15 / 30 (50.00)
17 / 30 (56.66)
13 / 30 (43.34)

53

Figura nr. 10- Prevalența BCI

Conform Figura nr. 10 se pare că jumătate din pacientele ambelor loturi au BCI, p revalen ța
acestei patologii la lotul B fiind mai mare de cât cea de la lotul A (57% vs 50%). Aceste date pot fi
corelate cu rezultatele obținute pentru IMC și dislipidemie din studiul nostru. Pentru a vedea dac ă
diferen ța este cu semnifica ție statististic ă, se folose ște un χ² (chi -square) test bidirec țional, pe care îl
redăm in tabelul urm ător:
Tabelul nr. XIV – Prevalența BCI
Prevalen ța
BCI Lot A Prevalen ța
BCI Lot B Valoare p Diferen ța [IC95%]
0.57 0.50 0.5868 0.07 [ -0.18 la 0.32]

Diferen țele constatate nu au semnifica ție statistic ă (p > 0.05) .

54
În continuare s -a investigat dac ă exist ă o posibil ă asociere între istoricul ginecologico -endocrin
(paritate) si apari ția bolii coronare ischemice, calcul ându-se indicele de corela ție rho Spearman:
Tabelul nr. XV – Paritate vs. BCI
Corela ție Indice rho Spearman Valoare p
Paritate vs BCI -0.3939 0.019

Exist ă o corela ție medie, negativ ă, cu semnifica ție statistic ă (p < 0.05) între num ărul de sarcini și
apariția BCI .

Tabelul nr. XVI- Fibrilația atrială la cele 2 loturi de paciente
Var iabila Lot A Lot B
Fibrilație atrială
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
5 / 30 (16.67)
25 / 30 (83.33)
13 / 30 (43.33)
17 / 30 (56.67)

Figura nr. 1 1- Fibrilația atrială
În Figura nr.11 sunt reprezentate cele două loturi de paciente în funcție de prevalența fibrilației
atriale. După cum se poate observa în rândul pacientelor de 50 – 64 de ani procentul de paciente care
au FiA este de 17%, iar în rândul pacientelor de peste 70 de ani procentul de paciente care au FiA este
de 43%.
DANU
0%20%40%60%80%100%
50-64 ani >70 ani17%43%83%
57%
DA
NU

55
Prevalen ța este mai mare la lotul B. Pentru a se vedea daca diferen țele au semnifica ție statistic ă se
folose ște un test bidirec țional redat in tabelul urm ător:
Tabelul nr. XVII – Prevalența FiA în funcție de loturi
Prevalen ța
Fibrilație atrială Lot A Prevalen ța
Fibrilație atrială Lot B Valoare p Difere nța [IC95%]
0.16 0.43 0.0242 -0.27 [-0.48 la -0.04]

Diferen țele sunt cu semnifica ție statistic ă (p < 0.05).

Pentru a vedea dac ă exist ă o posibil ă asociere între paritate si apari ția fibrilației atriale , calcul ându-
se indicele de corela ție rho Spearman:
Tabelul nr. XVIII – Corelație paritate vs. FiA
Corela ție Indice rho Spearman valoare p
Paritate vs . Fibrilație atrială 0.1548 0.215

Nu exist ă efect cu semnifica ție statistic ă. (p > 0.05, rho Spearman < 0.20)

Prevalen ța HTA (inclusiv HTA sistolic ă izolat ă caracteristic ă persoanelor v ârstnice), compensat ă
sau nu prin terapie:
Tabelul nr. XIX – HTA în rândul loturilor A și B
Variabila Lot A Lot B
HTA
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
17 / 30 (56.66)
13 / 30 (43.37)
24 / 30 (80.00)
6 / 30 (20.00)

56

Figura nr. 12 -Prevalența HTA
În Figura nr. 12 sunt reprezentate cele două loturi de paciente în funcție de prevalența HTA.
După cum se poate observa în rândul pacientelor de 50 – 64 de ani procentul de paciente cu HTA este
de 57%, iar în rândul pacientelor de peste 70 de ani procentul de paciente cu HTA este de 80%.
Exist ă o diferen ță de peste 20% in favoare a pacientelor de v ârstă mai mare. Pentru a se vedea dac ă
diferen țele au semnifica ție statistic ă se folose ște un test bidirec țional, redat î n tabelul urm ător:
Tabelul nr. XX – Prevalența HTA
Prevalen ța
HTA Lot A Prevalen ța
HTA Lot B Valoare p Diferen ța [IC95%]
0.56 0.80 0.05 -0.20 [ -0.46 la -0.01]

Pentru a vedea dac ă exist ă o posibil ă asociere între paritate si apari ția HTA, calcul ăm indicele de
corela ție rho Spearman :
Tabelul nr. XXI – Corelație paritate vs. HTA
Corela ție Indice rho Spearman Valoare p
Paritate vs HTA 0.014 0.562

Nu exis tă efect cu semnifica ție statistic ă (p > 0.05, rho Spearman < 0.20).

57
Tabelul nr. XXII – Prevalen ța AVC (ischemic sau hemoragic):
Variabil ă Lot A Lot B
AVC
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
2 / 30 (6.66)
28 / 30 (93.34)
5 / 30 (16.67)
25 / 30 (83.33)

Figura nr. 13 – Prevalența AVC
În Figura nr. 13 sunt reprezentate cele două loturi de paciente în funcție de prevalența AVC –
ului. După cum se poate observa în rândul pacientelor de 50 – 64 de ani procentul de paciente care au
avut un AVC este de 6.7%, iar în rândul pacientelor de peste 70 de ani procentul de paciente car e au
avut un AVC este de 16.7%. Prevalen ța AVC a fost de aproximativ 2.5 ori mai mare la lotul B fa ță
de lotul A (17% vs 7%).
Pentru a vedea dac ă diferen ța este cu semnifica ție statistic ă, se folose ște un Fisher Exact Test:
Tabelul nr. XXIII – Diferen ța statistică între cele două loturi în funcție de prevalența AVC -ului
Prevalen ța
AVC Lot A Prevalen ța
AVC Lot B Valoare p Diferen ța [IC95%]
0.07 0.17 0.423 -0.10 [ -0.26 la 0.06]

58
Diferen ța este f ără semnifica ție statistic ă, trebuie însă precizat ca acurate țea testului a fost mic ă, din
cauza n umărului limitat de pacien ți si a prevalen ței scăzute a bolii (p > 0.05).

Pentru a vedea dac ă exist ă o posibil ă asociere între paritate si apari ția AVC, se calculeaz ă indicele
de corela ție rho Sp earman:
Tabelul nr. XXIV – Corelație între paritate și AVC
Corela ție Indice rho Spearman valoare p
Paritate vs . AVC 0.149 0.223

Corela ția este f ără semnifica ție statisti că și clinic ă (p > 0.05, rho Spearman < 0.20).

Tabelul nr. XXV – Prevalența osteoporozei și osteopeniei

Variabila Lot A Lot B
Osteopenie & Osteoporoza
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
8 / 30 (26.66)
20 / 30 (73.34)
16 / 30 (53.33)
25 / 30 (46.67)

Figura nr. 14 – Prevalența osteopeniei/ osteoporozei
DANU
0%20%40%60%80%
50-64 ani >70 ani27%53%
73%
47%Osteopenie/ Osteoporoza
DA
NU

59
În Figura nr. 14 sunt reprezentate cele două loturi de paciente în funcție de prevalența
osteoporozei. După cum se poate observa în rândul pacientelor de 50 – 64 de ani procentul de
paciente care au avut un osteoporoză este de 27%, iar în rândul pacientelor de peste 70 de ani
procentul de paciente care au avut un osteoporoză este de 53%.

Se observ ă o prevalen ță crescut ă la lotul B (53% vs 27%). Pentru a se vedea daca diferen țele au semn
ificație statistic ă se folose ște un χ² test bidirec țional, pe care îl redăm în tabelul următor:
Tabelul nr. XXVI
Prevalen ța
Osteopenie Lot A Prevalen ța
Osteopenie Lot B valoare p diferen ța [IC95%]
0.27 0.53 0.0350 -0.26 [ -0.50 la -0.03]

Diferențele sunt cu semnificație statistică (p < 0.05).
S-a investigat dacă există corelații între numărul de sarcini si apariția osteopeniei/osteoporozei, cu
ajutorul testului de corelație rho Spearman:
Tabelul nr. XXVII – Paritate vs. Osteoporoza
Corelație Indice rho Spearman valoare p
Paritate vs. Osteopenie/Osteoporoza – 0.03 0.893

Fară corelații semnificative statistic sau clinic (p > 0.05, rho < 0.20).

Tabelul nr. XXVIII – Prevalen ța dislipidemiei:

Variabila Lot A Lot B
Dislipidemie
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
12 / 30 (40.00)
18 / 30 (60.00)
21 / 30 (70.00)
9 / 30 (30.00)

60

Figura nr. 15 – Prevalența dislipidemiei
După cum se poate vedea în Figura nr. 15 sunt reprezentate cele două loturi de paciente în
funcție de prevalența dislipidemiei. Se poate observa în rândul pacientelor de 50 – 64 de ani procentul
de paciente care au dislipidemie este de 40%, iar în rândul pacientelor de peste 70 de ani procentul
de paciente care au dislipidemie este de 70 %.

Exist ă o diferen ță important ă de prevalen ță (70% la lotul B vs 40% la lotul A). Pentru a se vedea dac ă
diferen țele au semnifica ție statistic ă se folose ște test bidirec țional redat în tabelul urm ător:
Tabelul nr. XXIX – Semnificație statistică dislipidemie

Prevalen ța
Dislipidemie Lot A Prevalen ța
Dislip idemie Lot B Valoare p Diferen ța [IC95%]
0.40 0.70 0.0195 -0.30 [ -0.54 la -0.06]

Diferen țele sunt cu semnifica ție statistic ă (p < 0.05).

IMC este un factor de risc cunoscut pentru apari ția bolilor din sfera cardio -vascular ă. Pentru a
vedea influen ța acestuia la pacien tele din lotul nostru se calculeaz ă indicii de corela ție ρ Spearman:

61
Tabelul nr. XXX – IMC factor de risc pentru BCV
Outcome IMC
BCI ρ Spearman
valoare p -0.076
0.403
Aritmii ρ Spearman
valoare p 0.168
0.201
HTA ρ Spearman
valoare p -0.101
0.307
AVC ρ Spearman
valoare p 0.350
0.003
Dislipidemii ρ Spearman
valoare p 0.294
0.07

Exist ă o corela ție medie, pozitiv ă, semnificativ ă statistic (p < 0.05) între IMC și apari ția AVC,
pacientele cu IMC crescut fiind predispuse la AVC, precum si o corela ție slab ă-medie, pozitiv ă,
marginal -nesemnificativ ă între dislipidemie și IMC (p < 0.10, ρ Spearman in jur de 0.30). Restul
corela țiilor au fost f ără semnifica ție clinic ă și statistic ă (p > 0.05, ρ Spearman < 0.20).

Fumatul este de asemenea un factor de risc pentru apari ția bolilor cardiovasculare si influen ța lui
asupra bolilor cardiovasculare a fost evaluat ă cu ajutorul indicelor de corela ție Spearman:
Tabelul nr. XXXI – Fumatul factor de risc pt. BCV
Outcome Fumat
BCI ρ Spearman
valoare p 0.372
0.023
Aritmii ρ Spearman
valoare p 0.333
0.027
HTA ρ Spearman
valoare p 0.080
0.356
AVC ρ Spearman
valoare p 0.067
0.431
Dislipidemii ρ Spearman
valoare p 0.258
0.08

62
Exist ă două corela ții slabe spre medii, pozitive, cu semnifica ție statistic ă între fumat și apari ția
BCI și a aritmiilor cardiace (p < 0.05) și o corela ție slab ă, pozitiv ă, marginal nesemnificativ ă între
fumat și apari ția dislipidemiilor (p < 0.10 dar mai mare de 0.05).

Tabelul nr. XXXII – Prevalen ța DZ:
Variabila Lot A Lot B
DZ
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
10 / 30 (33.33)
20 / 30 (66.67)
14 / 30 (46.67)
16 / 30 (53.33)

Figura nr. 16 – Prevalența DZ

Din graficul prezentat în Figura nr. 16 se observ ă o prevalen ță mai mare a diabetului zaharat în
rândul pacientelor cu vârsta de peste 70 de ani față de cele aflate între 50 și 64 de ani (47% vs 33%).
Pentru a vedea dac ă diferen ța este cu semnifica ție statististic ă, se folose ște un χ² test bidirec țional, pe
care il red ăm în tabelul urm ător:

DANU
0%20%40%60%80%
50-64 ani >70 ani33%47%67%
53%
DA
NU

63
Tabelul nr. XXXII I- Semnificație statistică a prevalenței DZ
Prevalen ța DZ Lot A Prevalen ța DZ Lot B Valoare p Diferen ța [IC95%]
0.33 0.46 0.291 -0.13 [ -0.37 la 0.11]

Diferen țele constatate nu au semnifica ție statistic ă (p > 0.05)

S-a investigat dac ă există corela ții între num ărul de sarcini și apari ția DZ, cu ajutorul testului de
corela ție rho Spearma n:
Tabelul nr. XXX IV- Corelație paritate vs. DZ
Corela ție Indice rho Spearman valoare p
Paritate vs . DZ -0.02 0.882

Fară corela ții semnificative statistic sau clinic (p > 0.05, rho < 0.20).

S-a investigat dac ă exist ă corela ții între IMC si apari ția DZ, cu ajutorul testului de corela ție rho
Spearman :
Tabelul nr. XXX V- Corelație IMC vs. DZ
Corela ție Indice rho Spearman Valoare p
IMC vs . DZ 0.287 0.08

Exist ă o corela ție slab ă-medie, pozitiv ă, marginal -nesemnificativ ă între IMC și DZ (pacientele obeze/
supraponderale au o prevalen ță mai mare a DZ) .

Tabelul nr. XXX VI- Tulburari psihice ( tulburare depresiv -anxioasă, tulburări cognitive )
Variabila Lot A Lot B
Tulburari psihice
Da – Nr (%)
Nu – Nr (%)
10 / 30 (33.33)
20 / 30 (66.67)
16 / 30 (53.33)
14 / 30 (46.67)

64

Figura nr. 17 -Incidența t ulburări lor psihice

Un număr mare de tulburări psihice este întâlnit cu precădere la pacien tele cu vârsta peste 70
de ani, fapt care era de așteptat luând în considerare că o dată cu înaintarea în vârstă începe un proces
fiziologic de degenerare la nivel cerebral iar odată cu asta apar tulburările de vorbire, de memorie,
nesiguranța (de aici rezultând tulburările anxios -depresive)88. La lotul B prevalen ța a fost mai mare
(53% vs 33%) . Pentru a vedea dac ă diferen ța este cu semnifica ție statististic ă, se foloseste un χ² test
bidirec țional, pe care il red ăm in tabelul urm ător:

Tabelul nr. XXX VII- Prevalența tulburărilor psihice în cele 2 loturi
Prevalen ța
Af. Psihice Lot A Prevalen ța
Af. Psihice Lot B Valoare p Diferen ța [IC95%]
0.33 0.53 0.118 -0.20 [ -0.44 la 0.04]

Diferen ța este f ără semnifica ție statistic ă, dar av ând în vedere c ă p este marginal nesemnificativ
(aproximativ 0.10) și diferen ța are semnifica ție epidemiologic ă, pacient ele mai v ârstinic e par a fi mai
predispus e la afec țiuni psihice.

65
S-a investigat dac ă exist ă corela ții între num ărul de sarcini si apari ția afectiunile psihice , cu ajutorul
testului de corela ție rho Spearman:
Tabelul nr. XXX VIII – Paritate vs. Afecțiuni psihice
Corela ție Indice rho Spearman Valoare p
Paritate vs . Afec țiuni Psihice 0.03 0.830

Fara corela ții semnificative statistic sau clinic (p > 0.05, rho < 0.20).

Tabelul nr. XXX IX- Numărul de zile de internare (valabil pentru i nternarea actuală )
Zile Internare Lot A Lot B
Medie (±D.S) 13.23 (±1.40) 12.50 (±1.99)
Mediana (IQR) 13.00 (1.00) 13.00 (3.75)
Min la Max (Range) 9.00 la 15.00 (6.00) 9.00 la 17.00 (8.00)

Figura nr.1 8- Numărul de zile de internare

66
În ceea ce privește numărul de zile de internare Figura nr. 18 arată că m edianele celor 2 distribuții
sunt egale, nu există diferențe cu semnificație clinică sau statistică între cele 2 loturi (la testul
Wilcoxon Sum Rank bidirecțional, valoarea p = 0.5893, fiind mai mare de 0.05)

Tabelul nr. XXX X-Medic amente folosite in tratamentul afec țiunilor cardio -vasculare:
Clasa Medicamente Lot Pacienti
beta Blocante –Nr (%) 36 / 60 (60.00)
IEC – Nr (%) 39 / 60 (65.00)
Blocante Canale Calciu – Nr (%) 10 / 60 (16.66)
Antiartimice – Nr (%) 9 / 60 (15.00)
Statine – Nr (%) 35 / 60 (58.33)
Antiagregante – Nr (%) 40 / 60 (66.66)
Altele – Nr (%) 14 / 60 (23.33)

Notă : Suma procentelor nu este 100 pentru ca sunt pacient e care primesc medica ție multipl ă.

Figura nr. 19 – Clase de medicamente folosite pentru patologia CV

67
Conform Figurii nr. 19 cele mai folosite clase de medicamente au fost beta blocantele,
inhibitoarele de enzim ă de conversie, statinele și antiagregantele plachetare.

Tabelul nr. XXX XI- Medicament ele Antidiabetice:
Clasa Medicamente Lot de Pacienti
Biguanide – Nr (%) 10/ 24 (40.00)
Sulfonilureice – Nr (%) 5/ 24 (21.66)
Incretinomimetice – Nr (%) 4/ 24 (16.66)
Insulina – Nr (%) 2/ 24 (6.66)

Figura nr. 20 – Medicație antidiabetică
Notă: Suma procentelor nu este 100 pentru că sunt paciente care desi au fost diagnosticate cu
diabet zaharat tip II nu primesc medicație antdiabetică fie pentru că nu li s -a prescris fie pentru că au
refuzat.
Cel mai des folosit e au fost biguanidele, au fost însă și pacien te la care a fost necesar ă administrarea
insulinei.

68
6. DISCUȚII
Acest studiu identifică influența vârstei și a statusului endocrin asupra patologiei
postmenopauză și își găsește necesitatea prin faptul că modificare a constelației hormonale
constituie un factor de risc important cu efecte semnificative asupra morbidității și mortalității la nivel
global.
Studiul și -a propus să evidențieze incidența crescută a patologiilor dezvoltate postmenopauză și
totodată influența factorilor de risc precum: menarha precoce, IMC mare, fumat, paritate, dislipidemie.
S-a ținut cont de cele două categorii de vârstă ale pacientelor și bineînțeles s -a urmărit incidența
crescut ă a patologiilor cardiovasculare precum și non -cardiovasculare . Asfel observațiile au fost
împărțite între categoriile de vârstă 50 -64 de ani și > 70 de ani , pornind de la premiza că femeile sunt
mai predispuse să dezvolte aceste patologii nemaifiind protejate de către hormonii estrogeni.
Ipoteza inițială a fost că vârsta de instalare a menopauzei precum si modul de instalare (natural
sau indus) , multiparitatea, IMC – ul mare, fumatul și dislipidemia contribuie la apariția de patologii
postmenopauză.
În urma studiului s -a constatat că deși valoarea maximă admisă pentru un individ
normoponderal este de 25, media ambelor loturi de paciente se incadrează în gradul I de obezitate.
Este bine cun oscut faptul că indivizii încadrați în intervalul 30 – 34 al IMC prezintă un risc crescut
pentru debutul diabetului zaharat sau bolilor cardiovasculare . Făcând comparație între valoarea
normală a IMC -ului si media loturilor noastre se observă o semnificație statistică de p < 0.0001.87
Influența IMC asupra dezvoltării AVC a avut semnificație statistică în lotul de paciente analizat.
Mediul de proveniență al pacientelor precum si factorul de risc reprezentat de fumat nu au
contribuit la dezvoltarea de p atologii postmenopauză.
Cele mai multe paciente din lotul B au avut perioada de instalare a climaxului în intervalul de
vârstă 40 -45 de ani în timp ce pacientele din lotul A au avut perioada de instalare a climaxului în
intervalul de vârstă 45 -50 de ani. În cazul ambelor loturi m edia de debut este de 46 -47 de ani fapt ce
se corelează cu datele statistice din România potrivit cărora perioada de instalare a menopauzei este
curpinsă între 45 – 50 de ani 85.
Se poate observa o diferență între femeile născute în intervalul 195 4- 1968 (lot A – femei între
50-64 de ani) respectiv cele născute în intervalul 1933 -1948 (lot B -femei >70 ani), și anume că un nr.
mare de paciente din lotul A au avut o singură sarcină în timp ce în lotul B pacientele au avut 3 sarcini.
Acest lucru susțin e datele statistice referitoare la natalitatea din România din ultimii ani. Potrivit
“World Bank Group” începand cu 1965, natalitatea a înregistrat o tendință de scădere rapidă. Acest

69
lucru este consecința atât unor cauze de ordin social, economic si educa țional al femeii cum ar fi:
accesul la învățământ, participarea ei la activitatea economică, profesională si socială generată de
industrializare si de urbanizare precum și a liberalizării avorturilor 86.
Se pare că jumătate din pacientele ambelo r loturi au BCI, prevalența acestei patologii la lotul B
fiind mai mare decât cea de la lotul A (57% vs 50%). Aceste date pot fi corelate cu rezultatele obținute
pentru IMC și dislipidemie din studiul nostru. Aceste date sunt alarmante pentru eșantionul al es si se
cunoaște foarte bine că principala cauză a acestei patologii este ateroscleroza. Aceasta este indusă de
numeroși factori de risc precum: fumatul, hipercolesterolemia, obezitatea etc.
Un număr mai mare de sarcini constituie un factor de p rotecție pentru apariția BCI conform
datelor ce au fost analizate in studiul nostru. Datele din literatură sunt contradictorii, unele studii
sugerând că numărul crescut de sarcini este factor de risc pentru apariția BCI, unele sugerând că nu
exisă o legatu ră între cei 2 parametrii și altele sugerează, la fel ca in cazul studiului nostru, că numărul
mare de sarcini este un factor de protecție pentru apariția BCI 90.
Pacientele cu vârsta cuprinsă între 50 -64 de ani au avut o incidență mai mic ă a hipertensiunii
arteriale față de pacientele vârstnice peste 70 de ani. Acest lucru poate fi o consecință a modificărilor
structurale cardiovasculare în rândul pacientelor vârstnice . Predomină scăderea complianței vasculare
și creșterea rezistenței vascu lare care sunt asociate cu îngustarea diametrului vaselor de sânge și
creșterea rapoartelor perete -lumen. Cu înaintarea în vârstă, acest proces are ca rezultat o creștere
progresivă a rigidității peretelui și a sinuozității aortei precum și a altor artere mari, care se reflectă
printr -o creștere a presiunii sistolice 35.
De asemenea m iocardul est e modificat prin procesul de îmbătrânire. Deși mărimea totală a
cordului rămâne în general neschimbată, din cauza creșterii postsarcinii ventriculul stâng suferă o
hipertrofie ușo ar spre moderată 35. Această hipertrofiere poate explica și incidența crescută a fibrilației
atriale la pacientele vârstnice aproape triplă față de cele cuprinse între 50 -64 de ani (17% vs. 43%).
Incidența dublă a dislip idemiei la pacientele peste 70 de ani față de cele între 50 -64 de ani
constituie un factor de risc major pentru apariția patologiei cardiovasculare postmenopauză dar și a
diabetului zaharat. Menopauza duce la un dezechilibru în balanța LDLc și HDLc și de a semenea cresc
nivelurile de trigiceride. Astfel se accelerază procesul de ateroscleroză.89
În postmenopauză atunci când nivelurile de estrogen scad, este accelerată resorbția
endocorticală iar activitatea osteogenetică a periostului este scăzută rezultând subțierea cortexului
osos53. Acest lucru avansează odată cu vârsta nefiind reversibil, de aici și rezultatele studiului conform

70
cărora pacientele de peste >70 de ani au o inciden ță dublă a osteoporozei față de cele cu vârsta între
50-64 de ani.
Un număr mare de tulburări psihice este întâlnit cu precădere la pacientele cu vârsta peste 70 de
ani, fapt care era de așteptat luând în considerare că o dată cu înaintarea în vârstă începe un proces
fiziologic de degenerare la nivel c erebral iar odată cu asta apar tulburările de vorbire, de memorie,
nesiguranța (de aici rezultând tulburările anxios -depresive).88
Limitele studiului se datorează contextului clinic și numărului scăzut de pacien te. Pentru un
studiu populațional, numărul de pacien te din lotul studiat ( 60) este limitat, astfel ȋnc ât studiul necesită
continuare pe termen mai lung cu includerea unui număr mai mare de pacien te. Acest lucru nu a fost
posibil pe parcursul desfă șurării lucrării de licen ță.
S-a studia t influența vârstei și a statusului endocrin asupra patologiei postmenopauză pentru
o mai bună cunoaștere a măsurilor de prevenție care se indică a fi aplicate în vederea îmbunătățirii
calității vieții cu o crescută speranță de viață și cu o reducere a cos turilor medicale privind frecvența
crescută a acestei patologii și a complicațiilor aferente
.

71
CONCLUZII

– Vârsta de instalare a menopauzei precum si modul de instalare a acesteia nu au contribuit la
dezvoltarea de patologii postmenopauză în rândul pacientelor incluse în studiu.
– Media ambelor loturi de paciente în ceea ce privește indicele de masă corporală se încadrează în
gradul I de obezitate.
– Prevalența bolii coronarie ne ischemice a fost peste 50% în cazul ambelor loturi de paciente.
– Femeile cu un număr mai mare de sarcini au o prevalență mai mică a bolii coronare ischemice,
datele fiind însă contradictorii în literatură (sunt studii care au gasit aceeasi corelație, stu dii care
au gasit o corelație inversă si studii care nu au gasit nicio corelație) 90.
– Atât hipertensiunea arterială cât și fibrilația atrială au avut o incidență mai mare în rândul
pacientelor de peste 70 de ani.
– Valoarea IMC a contribuit la dezvoltarea un ui accident vascular cerebral.
– Dislipidemia este un factor de risc major ce contribuie la apariția diabetului zaharat dar și a bolilor
cardiovasculare.
– Datele din studiul nostru au relevat corela ții între un IMC crescut și o prevalen ță crescut ă a
diabetulu i zaharat și a dislipidemiilor .
– Atât osteopenia cât și osteoporoza au avut o incidență aproape triplă în rândul femeilor de peste
70 de ani față de cele între 50 -64 de ani.
– Tulburările psihice sunt mai des întâlnite la femeile vârstnice față de femeile cuprinse între 50 -64
de ani.

72

LISTĂ DE ABREVIERI

Apo-E – Apolipoproteina -E
AVC – Accident vascular cerebral
BCI – Boală coronariană ischemică
BCV – Boală cardiovasculară
DEXA – Osteodensitometrie
DHEA – Dehidroepiandrosteron
DMO – Densitatea mineral ă osoas ă
DZ – Diabet zaharat
EKG – Electrocardiogramă
FSH – Hormonul foliculostimulant
GMPc – Guanozina monofosfat ciclic
HDL – Lipoproteina cu densitate inaltă
HTA – Hipertensiune arterială
IGF – Factorul de cre stere insulin -like
IL-1 – Interleukina -1
IL-6 – Interleukina -6
IMC – Index de masă corporală
IOP – Insuficiență ovariană primară
LDL – Lipoproteina cu densitate joasă
LH – Hormon luteinizant
NO – Oxid nitric
OMS – Organizatia Mondiala de Sanatate
PGI2 – Prostaglandina 2
PCR – Proteina C reactiva
PTH – Parathormon
SNC – Sistem nervos central
TNF -α – Factor de necroza tumorala
VSH – Viteza de sedimentare a hematiilor
VLDL – Lipoproteină cu densitate foarte mică

73

BIBLIOGRAFIE

1. Tobergte DR, Curtis S. Tobergte DR, Curtis S – Pathys Principles and Practice of Geriatrics
Medicine. in: John Wiley & Sons .(eds.): Vol 53.; 2013; 1199 -1201 .
2. Hall JE, Lavoie HB, Marsh EE, Martin KA. Decrease in Gonadotropin -Releasing Hormone(
GnRH ) Pulse Fr equency with Aging in Postmenopausal Women *. 2015;85(5):1794 -1800.
3. Mondul AM, Rodriguez C, Jacobs EJ, Calle EE. Original Contribution Age at Natural
Menopause and Cause -specific Mortality. 2005;162(11):1089 -1097.
4. CHRISTIAN J. GRUBER, M.D ., WALTER T SCHUGGUEL – PRODUCTION AND ACTIONS
OF ESTROGENS; N Engl J Med, Vol. 346, No. 5. 2002; 340 -352
5. www.shutterstock.com/image -vector/estrogen -effects -infographic -image -isolated -on 721489996 –
11.07.2018
6. Davis SR, Lambrinoudaki I, Lumsden M, et al. Menopause. Nat Rev Dis Prim . 2015;1:15004.
7. Daan NMP, Muka T, Koster MPH, et al. Cardiovascular R isk in Women With Premature Ovarian
Insufficiency Compared to Premenopausal Women at Middle Age. J Clin Endocrinol Metab .
2016;101(9):3306 -3315.
8. Gold EB. The Timing of the Age at Which Natural Menopause Occurs. Obstet Gynecol Clin
North Am . 2011;38(3).
9. Barton M. Cholesterol and atherosclerosis : modulation by oestrogen. 2013;24(3):214 -220.
10. Meyer MR, Fredette NC, Howard TA, et al. G Protein -coupled Estrogen Receptor Protects from
Atherosclerosis. Sci R ep. 2015;4(1):7564.
11. Walston J, Hadley ÃEC, Ferrucci L, et al. Research Agenda for Frailty in Older Adults : Toward
a Better Understanding of Physiology and Etiology : Summary from the Conference on Frailty
in Older Adults. 2006: 991-1001.
12. HOWARD M. FILLIT,KENNETH ROCKWOOD, JOHN YOUNG -Brocklehurst’s Textbook
of Geriatric Medicine and Gerontology,in: ELSEVIER (eds): Eighth edition – 2016; 1499; 747-
749;
13. Tobergte DR, Curtis S. Tobergte DR, Curtis S – Pathys Principles and Practice of Geriatrics
Medicine. in: John Wiley & Sons .(eds.): Vol 53.; 2013; 1199 .
14. Mishra GD, Pandeya N, Dobson AJ, et al. Early menarche , nulliparity and the risk for premature
and e arly natural menopause. 2017:1 -8.

74
15. Zamboni M, Mazzali G, Zoico E, et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review
of four unresolved questions. Int J Obes . 2005;29(9):1011 -1029.
16. Schindler, A. E., Ebert, A., Friedrichs – Conversion of androstendione to estrone by human fat
tissue. E.J. clin. Endocr. 1972,627: 35.
17. Anderson DJ. Rogerio A. Lobo, Jennifer Kelsey, Robert Marcus ;Menopause – Biology and
Pathobiology – Academic Press – 2000;246.
18. Kinney A, Kline J, Levin B. Alcohol , caffeine and smoking in relation to age at menopause.
2006;54:27 -38.
19. Tobergte DR, Curtis S. Tobergte DR, Curtis S – Pathys Principles and Practice of Geriat rics
Medicine. in: John Wiley & Sons .(eds.): Vol 53.; 2013; 35-36
20. Abdelfattah A, Allam AH, Wann S, et al. Atherosclerotic cardiovascular disease in Egyptian
women : 1570 BCE – 2011 CE ☆ , ☆☆. Int J Cardiol . 2013;167(2):570 -574.
21. Anichkov NN, Chalatov S. U¨ ber die experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung
fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentrbl Allg Pathol Pathol Anat 1913;
24:1–9
22. Burke AP, Farb A, Malcom G, Virmani R. Effect of men opause on plaque morphologic
characteristics in coronary atherosclerosis. Am Heart J 2001; 141: S58 –S62.
23. Knopp RH, Paramsothy P, Retzlaff BM, et al. – Sex differences in lipoprotein metabolism and
dietary response: basis in hormonal diff erences and implications for cardiovascular disease.
Curr Cardiol Rep 2006; 8:452 –459.
24. Kolodgie FD, Jacob A, Wilson PS, et al. Estradiol attenuates directed migration of vascular
smooth muscle cells in vitro. Am J Pathol 1996; 148:969 –976
25. Matthias R. Meyer Barton – ERα, ERβ, and gpER: novel aspects of oestrogen receptor
signalling in atherosclerosis. Cardiovascular Research , Volume 83, September 009. 605 -610,
26. Schmermund A, Erbel R, Silber S. Age and gender distribution of coronary artery calcium
measured by four -slice computed tomography in 2030 persons with no symptoms of coronary
artery disease. Am J Cardiol 2002; 90:168 –173.
27. Akishita M, Yu J. Hormonal effects on blood vessels. Hypertens Res . 2012;35(4):363 -369.
28. Meyer MR, Haas E, Prossnitz ER, Barton M. Nongenomic regulation of vascular cell function
and growth by estrogen. Mol Cell Endocrinol 2009; 308:9 –16.
29. Rosano GMC, Vitale C, Marazzi G, Volterrani M. Menopause and cardiovascular disease: the
evidence. Climacteric . 2007;10(sup1):19 -24

75
30. Savonitto S, Colombo D, Franco N, et al. Age at Menopause and Extent of Coronary Artery
Disease Among Postmenopausal Women with Acute Coronary Syndromes. Am J
31. Burke AP, Farb A, Malcom G, Virmani R. Effect of menopause on plaque morphologic
characteristics in coronary atherosclerosis. Am Heart J . 2001;141(2):S58 -S62.
32. Romano IJ, Lenatti L, Franco N, et al. Menopause , atherosclerosis and cardiovascular risk : a
puzzle with too few pieces. 2016;2(3):110 -116.
33. HOWARD M. FILLIT,KENNETH ROCKWOOD, JOHN YOUNG -Brocklehurst’s Textbook of
Geriatric Medi cine and Gerontology,in: ELSEVIER (eds): Eighth edition – 2016;747 -749; 280.
34. W. Aronow, J. Fleg – Cardiovascular Disease in the Elderly 3rd ed (rev), in Marcel Dekker
(eds):871. 131 -132
35. Yanes LL, Romero DG, Cucchiarelli VE – Role of endothelin in mediating postmenopausal
hypertension in a rat model. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005; 288: 229 –333.
36. Lima R, Wofford M, Reckelhoff JF. – Hypertension in Postmenopausal Women. Vol 14.; 2012 ; 28-
32
37. Guhl EN, Magnani JW. Atrial fibrillation and menopause : something else to worry about , or not ?
2017;103(24):2017 -2019
38. Fuster, Valentin (2006). "ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with
Atrial Fibrillation: a report of the Am erican College of Cardiology/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for
Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of
Patients With Atrial F ibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm
Association and the Heart Rhythm Society". Circulation. 114
39.https://www.mayoclinic.org/diseases -conditions/atrial -fibrillation/diagnosis -treatment –
14.07.2018
40. Rosano GM, Leonardo F, Sarrel PM, Beale CM, De Luca F, Collins P -Cyclical variation in
paroxysmal supraventricular tachycardia in women. Lancet. 1996 Mar 23;347(9004):786 -8.
41. Kain, K., Carter, A. M., Bamford, J. M., Grant, P. J. & Catto, A. J. Gender differences in
coagulation and fibrinolysis in white subjects with ac ute ischemic stroke. J. Thromb. Haemost. 1,
390–392 (2003).
42. Yu, H. T. et al. Advanced left atrial remodeling and appendage contractile dysfunction in women
than in men among the patients with atrial fibrillation: potential mechanism for stroke. J. Am. Heart
Assoc. 5, e003361 (2016).

76
43. Peters, S. A., Huxley, R. R. & Woodward, M. Diabetes as a risk factor for stroke in women
compared with men: a systematic review and meta -analysis of 64 cohorts, including 775,385
individuals and 12,539 strokes. Lancet 383, 1973 –1980 (2014).
44. Li, X. et al. Metabolic syndrome and stroke: a meta -analysis of prospective cohort studies. J. Clin.
Neurosci. 40, 34–38 (2017).
45. Peters, S. A., Huxley, R. R., Sattar, N. & Woodward, M. – Sex differences in the excess risk of
cardiovascular diseases associated with type 2 diabetes: potentia l explanations and clinical
implications. Curr. Cardiovasc. Risk Rep. 9, 36 (2015).
46. Cordonnier C, Sprigg N, Sandset EC, et al. Stroke in women — from evidence to inequalities. Nat
Publ Gr . 2017.
47. P. G. Crosignani, R. Paoletti, P. M. Sarrel – Women’s Health in Menopause_ Behaviour, Cancer ,
in: Medical Science Symposia Series 7 (eds), William R. Harlan (auth.); 259; 3
48. Barrett -Connor and Bush,1991; Wenger et al., 1993 – Coronary Heart Disease in Women:
Prevention – Diagnosis – Therapy; 176
49.https://www.mayoclinic.org/diseases -conditions/stroke/symptoms -causes/syc -20350113 –
10.06.2018
50. [No authors listed.] Consensus development conference on osteoporosis. Hong Kong, April 1 –2,
1993. Am. J. Med. 95, 1S–78S (1993).
51. Santen, R. J., Brodie, H., Simpson, E. R., Siiteri, P. K. & Brodie, A. History of aromatase: saga of
an important biologic al mediator and therapeutic target. Endocr. Rev. 30, 343 –375 (2009)
52. Craft, Suzanne Cholerton, Brenna Reger, Mark – Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology,
6th edition; in: The McGraw Hill Medical (eds), 2009;1 663; 1421
53. Szulc, P., Seeman, E. – Bone fragility: failure of periosteal apposition to compensate for increased
endocortical resorption in postmenopausal women. Res. 21, 1856 –1863 (2006)
54. https://www. webmd.com/osteoporosis/ss/slideshow -osteoporosis -overview -09.05.2018
55. Nishiyama, K. K., Macdonald, H. M., Buie, H. R., Hanley, D. A. & Boyd, S. K. -Postmenopausal
women with osteopenia have higher cortical porosity and thinner cortices at the distal radius and tibia
than women with normal aBMD: an in vivo HR -pQCT study. J. Bone Miner. Res. 25, 882 –890 (2010).
56. https://www.mayoclini c.org/diseases -conditions/osteoporosis/symptoms -causes/syc -203519 –
9.04.2018
57. HOWARD M. FILLIT,KENNETH ROCKWOOD, JOHN YOUNG -Brocklehurst’s Textbook
of Geriatric Medicine and Gerontology,in: ELSEVIER (eds): Eighth edition – 2016; 1499; 77;

77
58. https://emedicine.medscape.com/article/330598 -workup#c7
59. Kani JA, Mccloskey EV, Johansson H, et al. A reference standard for the description of
osteoporosis. Bone 2008; 42( 3):467 -475
60. https://www.radiologyinfo.org/en/info.cfm?pg=dexa – 22.04.2018
61.https://www.researchgate.net/figure/Diagnostic -modalities -of-osteoporosis -A-DXA -bone -scans –
of-the-lumbar -spine -and_fig1_311529996 -21.04.2018
62. https://emedicine.medscape.com/article/3 30598 -workup – 21.04.2018
63. http://www.labtestsonline.ro/tests/markeri -oso-i.html?tab=3 – 21.04.2018
64. Tobergte DR, Curtis S. Tobergte DR, Curtis S – Pathys Principles and Practice of Geriatrics
Medicine. in: John Wiley & Sons .(eds.): Vol 53.; 2013; 1084 -1085 .
65. Hernandez -de Sosa N, Athanasiadis G, Malouf J, Laiz A, Marin A, Herrera S, et al. -Heritability
of Bone Mineral Density in a Multivariate Family -Based Study. Calcified Tissue International.
2014;94(6):590 -6dessx
66. Anderson DJ, Rogerio A. Lobo, Jennifer Kelsey, Robert Marcus -. Menopause – Biology and
Pathobiology,in: Academic Press (eds) – 2000;246.
67. Demarco VG, Aroor AR, Sowers JR. The pathophysiology of hypertension in patients with
obesity. Nat Publ Gr . 2014;(Cvd):1 -13.
68. HOWARD M. FILLIT,KENNETH ROCKWOOD, JOHN YOUNG -Brocklehurst’s Textbook
of Geriatric Medicine and Gerontology,in: ELSEVIER (eds): Eighth edition – 2016; 1499; 747 – 749;
69. Kalyani RR, Egan JM. D i a b e t e s a n d A l t e re d G l u c o s e M e t a b o l i s m wi t h A g i n
g. Endocrinol Metab Clin NA . 2013;42(2):333 -347.
70. Chehade JM, Gladysz M, Mo1oradian AD. Dyslipidemia in type 2 diabetes: Prevalence,
pathophysiology, and management. Drugs. 2013;73(4):327 -339.
71. Craft, Suzanne Cholerton, Brenna Reger, Mark – Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology,
6th edition;in: The McGraw Hill Medical (eds), 2009;1663 ; 1311
72. Corriere M, Rooparinesingh N – Epidemiology of diabetes and diabetes complications in the
elderly: An emerging public health burden. Curr Diab Rep. 2013;13(6): 805 -813.
73. Brand JS, Van Der Schouw YT, Onland -Moret NC, et al. Age at menopause, reproductive life
span, and type 2 diabetes risk: Results from the EPIC -InterAct study. Diabetes Care .
2013;36(4):1012 -1019
74. Bailey CJ , Ahmed -Sorour H .- Role of ovarian hormones in the long -term control of glucose
homeostasis. Effects of insulin secretion; Hormone Res. 1980 ; 396 -403

78
75. Corriere M, Rooparinesingh N, Kalyani RR. Epidemiology of diabetes and diabetes complications
in the elderly: An emerging public health burden. Curr Diab Rep . 2013;13(6):805 -813.
76. https://www.medicalnewstoday.com/articles/317552.php -26.03.2018
77. Woods NF, Smith -dijulio K, Percival DB, Tao EY, Mariella A, Mitchell ES. Depressed mood
during the menopau sal transition and early postmenopause: observations from the Seattle
Midlife Women _ s Health Study. 2008;15(2):223 -232.
78. Schmidt et al. -The Handbook of Aging and Cognition: Third Edition – 1997 , in Craik, F. I. M. &
Salthouse, T. A. (Eds.) ; 37
79. Campbell and Whitehead 1977 -Menopause – A Mental Health Practitioner's Guide – Donna E.
Stewart – Amer Psychiatric Pub – 2005
80. P. G. Crosignani, R. Paoletti, P. M. Sarrel – Women’s Health in Menopause_ Behaviour, Cancer,
in: Medical Science Symposia Serie s 7 (eds), William R. Harlan (auth.); 259; 121
81. Halbreich U. Role of estrogen in postmenopausal depression. American Academy of Neurology –
1997; 16 -20.
82. E. Swahn – Diabetes in Women, in: Nova Science (eds) – 2010; 152
84. Srivastava DP, Woolfrey KM, Penzes P. Insights into Rapid Modulation of Neuroplasticity by
Brain Estrogens. 2013;(October):1318 -1350.
85. http://www.doctorulzilei.ro – 25.07.2018
86. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, Dessain SK, Rosenfeld MR,
Balice -Gordon R, Lynch DR. Anti -NMDA -receptor encephalitis: case series and analysis of
the effects of antibodies. Lancet Neurol . 2008 Dec;7(12):1091 -8.
87. https://www.health.harvard.edu/staying -healthy/weighing -in-on-the-value -of-the-body -mass –
index – 25.07.2018
88. Daniel L. Murman, M.D. ,M.S. – The Impact of Age on Cognition ; SEMINARS IN
HEARING/VOLUME 36, NUMBER 3 2015 Cognition ; 111 -121
89. Lip GY, Blann AD, Jones AF, Beevers DG. Effects of hormone -replacement therapy on
hemostatic factors, lipid factors, and endothelial function in wome n undergoing surgical
menopause: implications for prevention of atherosclerosis. Am Heart J. 1997; 134(4):764 –771.
90. Jacobs MB, Kritz -silverstein D, Ph D, et al. The association of reproductive history with all –
cause and cardiovascular mortality in older women : the Rancho Bernardo Study. Fertil Steril .
2012;97(1):118 -124.

79

80

81

82