„Managementul pacienților cu infecție cronică VHC cu tratament interferon free” Coordonator științific: Conf. Dr. Laura Iliescu Absolvent: Păsărică… [615537]

Universitatea de Medicină și Farmacie
„Carol Davila” București
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

„Managementul pacienților cu infecție cronică VHC cu
tratament interferon free”

Coordonator științific:
Conf. Dr. Laura Iliescu

Absolvent: [anonimizat]

2019

CUPRINS

ABREVIERI ……………………………………………………………………………………………pag . 4
INTRODUCERE ……………………….. …………………….. …………………. . ……………….pag. 6
PARTEA GENERALĂ …………………. ……………………… ………………………. ………..pag. 7
CAPITOLUL 1 . ANATOMIA FICATULUI …………………………………………….pag . 8
Anatomia ficatului …………………. ……………………… ………………… ………… ….pag. 8
Anatomia organelor perihepatice …. ……………………………………… ………….. pag. 9
Arborele biliar……………………………….. …………. ………………… ………… …….pag. 10
CAPITOLUL 2. EPIDEM IOLOGIE, TRANSMITERE ȘI ISTORIE
NATURALĂ ……………………………………………………………….. ………… ………………… ………pag. 12
Scurt istoric……………………………………………….. …………………………………pag. 12
Epidemiologie . ……….. ……………………………………………………………. ……..pag. 12
Transmiterea infecției …………………………………………………………….. ……..pag. 13
Istoria naturală a infecției cu VHC …………………. ………………… ………. ……pag. 15
Frecvența genotipurilor și infecțiilor cu VHC ………………………… ……… …pag . 16
Infecția acută și infecția cronică ……………………………………………. ………. .pag. 16
Clinica infecției cu VHC ……………………………………………………….. ………pag . 18
Ciroza hepatică, carcinomul hepatocelular, transplantul hepatic ………. …pag . 18
Diagnosticul VHC ………………………………………. ……………….. …………….. .pag. 26
CAPITOLUL 3. PREVENȚIA ȘI MANAGEMENTUL INFECȚIEI CU
VIRUSUL HEPATITIC C………………………………… ………………………………………………pag. 3 1
Prevenția ……………………………………………………. …………………………. …… pag . 31

Ghidurile EASL și AASLD …………. ……………………………………………. …..pag . 32
Clasele de medicamente ……………. …………………………………………… …….. pag. 32
Regimurile terapeutice curente …………. ………………. ………………………. …..pag. 35
PARTEA SPECIALĂ …………………. …………………………………………………………pag. 4 1
CAPITOLUL 4. INTRODUCERE ………………………………………………………….pag. 4 2
Introducere……………………………………………………………. …………………….pag. 4 2
Scop și obiective…………. ………………………………………………………………..pag. 4 2
Ipoteze………………………………………………………………………………………. ..pag. 4 3
CAPITOLUL 5. MATERIALE ȘI METODE ………………………………………….pag. 4 4
Materiale și metode……………………………………………………………………….pag. 4 4
CAPITOLUL 6. REZULTATE …………… ………………………………………………….pag. 4 6
Descrierea lotului………………………………………………………………………….pag. 4 6
Eficacitatea tratamentului………………………………………….. ………………….pag. 6 3
Siguranța administrării tratamentului………………………………………………pag. 6 3
CAPITOLUL 7. DISCUȚII …………….. ……………………………………………………..pag. 6 5
CAPITOLUL 8. CO NCLUZII ……….. ………………………………………………………pag. 69
BIBLIOGRAFIE ……………………….. ……………………………………………………… ….pag. 70

Abrevieri

3D-Tridimensional
AASLD – Asociația Americană pentru Studierea Bolilor Hepatice
AFP – Alfa-Feto Proteina
Ac-Anticorp
Ag-Antigen
ALT – Alaninaminotransferaza
ARN -Acid ribonucleic
AST – Aspartat aminotrasnferaza
C-Core
CDC -Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor
CHC -Carcinom hepatocelular
CLIA -Imunotestul cu chemiluminiscență
CPT -Child -Pugh -Turcotte
CT-Computer tomograf
DAA -Direct -Acting Antiviral Agents
EASL – Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului â
EOT – Răspunsul viral la sfârșitul tratamentului
ELISA -Enzyme -linked immunosorbent assay
FDA -Food and Drug Administration
FiA- Fibrilație Atrială
GGT – Gama -Glutamil Transferaza
Hb- Hemoglobina
HDS – Hemoragie Digestivă Superioară
HIV -Virusul imunodefienței umane
HGMM – Heparină cu greutate moleculară mică
IC- Intervalul de încredere
IFN- Interferon
INR-Internationalised normalised ratio
IMR – Imagistică prin Rezonanță Magnetică
MELD -Model for End -Stage Liver Disease

NAT -Test al acidului nucleic
NIH -National Institutes of Health
ORF -Open reading frame
P- Probabilitatea
PCR -Polymerase Chain Reaction
PLIH – Proces Localizat Intrahepatic
PLT – Trombocite
RA- Reacții adverse
RdRp -Polimeraza ARN -dependentă
RKI -Robert Koch -Institut
RMN -Rezonanță magnetică nucleară
RT-PCR -Reverse transcription polymerase chain reaction
RVS – Răspuns Virusologic Susținut
S/CO -Signal -to-cut off
SEVHEP -Swiss Experts in Viral Hepatitis
SIDA -Sindromul imunodeficienței umane dobândite
UI- Unități Internaționale
UNOS -United Network for Organ Sharing
UTR -Untranslated region
VHB -Virusul Hepatitic B
VHC -Virusul Hepatitic C
VHPB -Viral Hepatitis Prevention Board
WBC – White Blood Cell
WHO -World Health Organisatio n

7 INTRODUCERE

MOTIVAȚIE ȘI INSTRUMENTELE LITERATURII DE SPECIALITATE

Infecția cronică cu virusul h epatitic C este, în continuare, o patologie foarte des
întâlnită în Romania, în ciuda tuturor campaniilor de informare, conștientizare și prevenție
menite să scadă transmiterea ace stui virus. Această infecție reprezintă o cauză majoră de
boală hepatică cronică , reprezentând astfel o problemă de sănătate publică.
Această lucrare are scopul de a evalua rata de eliminare a virusului la pacienții cu
infecție cronică cu virusul h epatitic C după tratament ul cu Exviera © (Dasabuvir) și
Viekirax © (Ombitasvir, Paritaprevir și Ritonavir).
Combinația de antivirale Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Dasabuvir reprezintă o
terapie de tip DAA ce a fost analizat ă în numeroase studii clinice, doved ind o rată mare de
răspuns virusologic sus ținut. Aceste rezultate au fost confirmate par țial și în studii din via ța
reală.
Către această direcție se prezintă o analiză asupra relației dintre tratamentul
administrat și impactul pe care acesta îl are asup ra lotului de pacienți. Tratamentul VHC a
fost îmbunătățit considerabil odată cu apariția noilor molecule antivirale, ce pot acționa
specific la nivelul virusului.
România reprezintă una dintre țările cu cea mai ma re prevalență a infecțiilor cu
virusul h epatitic C din Europa. Tratamentul cu Exviera © și cu Viekirax © a fost introdus
recent în România, această lucrare propunânu -și să analizeze reacțiile adverse ce pot apărea
în timpul tratamentului și să analizeze eficacitatea acestui tratament asupra unui gr up de
pacienți cu infecție cronică cu Virusul Hepatitic C.

8

PARTEA GENERALĂ

9 CAPITOLUL 1. ANATOMIA FICATULUI

Ficatul are 2 lobi tipic descriși în două moduri, morfologic și funcțional1. Localizat în
cadranul drept superior al cavității abdominale sub hemidiafragmul drept, el este protejat de
către cutia toracică și menținut în poziție prin reflexiile peritoneale. Acestea sunt avasculare
și se află în continuarea capsulei Glisson sau repre zintă echivalentul foiței viscerale
peritoneale hepatice.
Ligamentul falciform este un atașament situat lângă ombilic ce are traiect anterior
ficatului, în continuitate cu fisura ombilicală. Ligamentul falciform are traiect cranial de -a
lungul suprafeței anterioare a ficatului, intrând în foița peritoneală hepatică, apoi mergând
posterosuperior pentru a ajunge în porțiunea anterioară a ligamentelor coronare stâng și
drept. La baza ligamentului falciform de -alungul ficatului, venele hepatice se varsă în v ena
cavă inferioară2. O eroare frevent ă este faptul că ligamentul falciform divizează ficatul în
lobii stâng și drept. Bazat pe anatomia morfologică, acest lucru poate fi adevărat. În orice caz,
acest lucru nu este adevărat din punct de vedere funcțional.
În dreptul marginii inferioare a ligamentului falciform se află ligamentul rotund, o
reminiscen ță a venei ombilicale obliterate (ductul venos) care merge de la ombilic prin fisura
ombilicală, unde se continu ă cu ligamentul venos care merge pe partea stâng ă a venei porte.
Ligamentul venos se așează pe o fisură de pe marginea inferioară a ficatului între lobul
caudat posterior și lobul stâng anterior. În viața fetală, ductul venos este responsabil pentru
șuntarea unei mari cantități de flux sanguin din vena ombilicală direct în vena cavă inferioară,
transportând sânge oxigenat de la placentă la făt. După naștere, vena ombilicală se închide
deoarece începe circulația neonatală fiziologică. În prezența hipertensiunii portale, vena
ombilicală se poate recanaliza pentru a permite colateralizarea porto -sistemică prin peretele
abdominal, cunoscut ca și caput medusae.
Aspectul cranial hepatic este reprezentat de o zonă convexă de -a lungul suprafeței
diafragmatice lipsită de vreun ligament sau peritoneu. Această zonă este atașată diafragmului
prin țesut fibroaleolar subțire. Ligamentul coronar se întinde anterior și posterior pe această
zonă hepatică fiind cuprins în reflecția peritoneală a diafragmului. Astfel se formează
ligamentele triunghiulare stâng și drept. Lig amentul drept coronar și ligamentul drept
triunghiular merg posterior și caudal spre rinichiul drept, fiind atașate de ficat prin

10 retrop eritoneu. În chirurgia hepatică, mobilizarea ficatului trebuie să conțină divizarea acestor
atașamente avasculare. În ch irurgia abdomenului superior , ficatul are conexiuni apropiate cu
multe structuri și organe.
Vena cavă inferioară se afl ă în contact str âns cu lobul caudat și lobul drept hepatic
prin ligamentele sale3. Aceste ligamente cave sunt conexiuni cu țesutul membr anos, fiind
astfel extensii ale capsulei Glisson din lobul caudat și lobul drept hepatic. Importanța
chirurgicală este aceea că aceste ligamente nu sunt doar niște simple țesuturi conective, ele
conțin componente ale parenchimului hepatic, incluzând hepato cite și triada portală. În
timpul mobilizării hepatice, aceste ligamente trebuie controlate într -o manieră chirugicală
pentru a evita sângerarea inutilă sau pierderea de lichid biliar.

Anatomia organelor perihepatice

Tractul gastrointestinal are multiple asocieri cu ficatul. Stomacul este legat de lobul
stâng hepatic de ligamentul gastro -hepatic. Structuri importante neurale și vasculare pot fi în
ligamentul gastro -hepatic, incluzând divizarea hepatică a nervului vag și o ar teră stângă
hepatică cu originea în artera stângă gastrică. Flexura hepatică a colonului, unde colonul
ascendent devine colon transvers, este în strânsă legătură sau uneori în contact direct cu lobul
drept hepatic. Mai mult, duodenul și structurile portale sunt în asociere directă cu ficatul prin
ligamentul hepato -duodenal și fisura transversă a ficatului.
Întelegerea anatomiei portale este esențială în rezecția hepatică și în reconstrucțiile
vasculare și biliare. În fisura transversă a ficatului se găses c ductul biliar comun, artera
hepatică, vena portală care merg spre lateral, apoi medial, apoi respectiv posterior. Foramenul
Winslow (foramenul epiploic) are o relevanță deosebită . A fost descris de anatomistul Jacob
Winslow în 1732, fiind o comunicare în tre cavitatea abdominală și o cavitate mai mică. În
timpul rezecției hepatice, pentru a face un control complet al sistemului vascular hepatic se
practică manevra Pringle. Această manevră, descoperită de chirurgul Australian, James
Hogarth Pringle, în Glas gow, Scoția, presupune ocluzia arterei hepatice și a venei portale prin
clamparea cu ajutorul unui hemostatic atraumatic a ligamentului hepato -duodenal, ajutând
astfel controlul sângerării cu sursă hepatică.

11 Vezica biliară se află în fosa vezicii biliare, la limita posterioară cu segmentele IV și
V. Ea realizează continuitatea cu ductul biliar comun prin ductul cistic. Mai mult de atât,
artera cistică cel mai adesesa apare ca o ramură a arterei hepatice drepte. Întelegerea
vascularizației portale și a anat omiei biliare este crucială, având în vedere variabilitatea
anatomică extrem de mare folosită pentru chirurgia hepatică, pancreatică, biliară.
Glanda suprarenală dreaptă se află în retroperitoneu, sub lobul drept hepatic. Vena
glandei suprarenale drepte drenează direct în vena cavă inferioară. Prin urmare, trebuie să
avem grijă în timpul mobilizării hepatice pentru a evita smulgerea venei sau disecția
necugetată în glanda suprarenală ceea ce poate duce la hemoragii severe.

Arborele biliar

Arborele bi liar intrahepatic este alcătuit din ducte multiple care sunt responsabile
pentru formarea și transportul bilei de la ficat spre duoden și de obicei urmează sistemul
portal venos. Ductul drept hepatic se formează dintr -un duct anterior din segmentele V și V III
și un duct posterior din segmentele VI și VII. Ductul anterior are un traiect anterior, într -o
manieră verticală pe când ductul posterior are un traiect lateral, într -o manieră orizontală.
Ductul drept de obicei are un scurt traiect extrahepatic cu o variabilitate de ramuri. Chirurgii
ar trebui să fie atenți la această variație anatomică când operează hilul hepatic. Ductul hepatic
stâng drenează ficatul stâng și are un traiect mai puțin variabil, având un traiect extrahepatic
mai lung, fiind paralel cu vena portă stângă. Ductele hepatice stâng și drept se unesc lângă hil
formând ductul hepatic comun. Pe m ăsură ce ductul hepatic comun merge caudal, se une ște
cu ductul cistic pentru a forma ductul biliar comun. Ductul biliar comun merge pe marginea
latera la a ligamentului hepatoduodenal spre capul pancreasului pentru a drena în duoden prin
ampula lui Vater.
Drenajul biliar al lobului caudat este variabil, de obicei drenajul prin ductele hepatice
stâng și drept fiind de aproximativ 70 -80% din cazuri4. În 15% din cazuri, drenajul lobului
caudat este văzut prin ductul hepatic stâng singur și în restul de 5-10% din cazuri drenează
prin ductul hepatic drept singur.

12 Înțelegerea anatomiei hepatice a evoluat foarte mult în ultimii 50 de ani. Cunoștințele
mai mari ale anatomiei vasculare împreuna cu avansările tehnologi ei pentru maparea
intraoperatorie și transecția parenchimatoasă au făcut chirurgia hepatică mai sigură și mult
mai eficientă. Recunoașterea prezenței unei alimentări duale sanguine și dependența
tumorilor hepatice de sistemul arterial au făcut posibile mai multe tehnici intervenționale
putând efectua chemoterapia directă și administrarea de particule radioactive prin artera
hepatică cu embolizări multiple pentru a scădea alimentarea sanguină tumo rală ca tratament
pentru diverse tumori.

13 CAPITOLUL 2. EPIDEMIOLOGIE, TRANSMITERE ȘI ISTORIE NATURALĂ

Scurt istoric

VHC este un virus anvelopat, mic, de formă circulară. Este un acid ribonucleic
monocatenar (ARN) din genul Hepacivirus, familia Flaviviridae cu un diametru de 50 nm5 .
Lungimea totală a genomului ARN este de aproximativ 9.6 kb cu un cadru deschis de citire
(ORF) și 2 regiuni netraduse 5’ și 3’ la capete (UTRs)6 . 5’UTR este o parte a genomului
VHC mult mai cons ervată, ceea ce a ajutat în studiile evolutive și in genotipar e7.
Cadrul deschis de citire codează o poliproteină alcătuită din 10 proteine virale numite
astfel Core (C), E1, E2, P7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A și NS5B. Cele trei proteine
structurale sunt C, E1 și E2, în timp ce proteinele nestructurale sunt reprezentate de P7, NS2,
NS3, NS4A, NS4B, NS5A și NS5B8 . Dintre proteinele structurale, proteina core (21 kDa)
este alcătuită din 191 de aminoacizi, care sunt componente importante ale nucleocapsidei.
Proteina core modulează transcrierea genelor, moartea celulară, proliferarea celulară și
metabolismul de interferență conduc ând la stresul oxidativ, steatoză hepatică și in final
carcinom hepatocelular (CHC). Proteinele anvelopei VHC E1 și E2 sunt în gener al glicozilate
și joacă un rol major în intrarea în celulă. Proteina P7 este responsabilă asamblarea virusului
și pentru canalele ionice9 . Proteinele NS3 și NS5B au un rol major în replicarea virală.
Țintele principale pentru terapia antivirală sunt prote inele structurale, NS5B ARN –
dependentă, ARN polimeraza și NS3 serin proteaz a10.

Epidemiologie

Încă din anul 1989 s -a recunoscut că o cauză principală a bolii cronice hepatice este
reprezentată de infecția cu virusul hepatitic C (VHC).
Prevenția și controlul hepatitei C depinde de evaluare a pe scar ă largă a distribuției
globale a infecț iei cu virusul hepatitic C, de determinarea factorilor de risc și de evaluarea
factorilor care accelerează progresia boli i11.

14 Prevalența infecției cu VHC este scăzută în Regatul Unit, Scandinavia (0.01% până la
0.1%), America, Europa de Vest, Australia, si Africa de Sud (0.2% până la 0.5%)12 . O
valoare intermediară se reg ăsește în Europa de Est, Orientul Mijlociu și India.12 Cel mai
ridicat indice al prevalenței se găsește în Brazilia, Europa de Est, anumite părți ale Africii,
Asia13 , și Egipt (exceptând Hubei, Mongolia, și Pakistan)14.

Figura 1. Prevalența estimată a infecției VHC în raport cu aria geografică (adaptată de
la Perz și alții4).

Transmiterea infecției

Investigarea factorilor de risc pentru infecția VHC poate fi făcută prin studii
prospective sau retrospective. Principalii factori de risc menționați sunt transfuzia sanguină
de la donatori netestați, transplantarea organelor de la donatori infectați, utilizarea de droguri
intravenoase, terapia cu medicamente injectate prin intermediul unui echipament contaminat,
hemodializa , infecția perinatală, și trans misia sexuală15 . Bineînteles , datorită diverselor
activități cu potențial de expunere la sânge, există diverse căi posibile de transmisie
biologică, cum ar fi tatuajul, piercing -ul, circumcizia, acupunctura, ritualuri de a produce
cicatrici corporale.

15 Dintre toți factorii de risc, c ei mai adesea menționați în literatură sunt transfuzia
sanguină, utilizarea de droguri intravenoase, și folosirea terapiilor invazive prin intermed iul
echipamentelor contaminate16.
Transfuzia sanguină de la donatori netestați este considerat cel mai impor tant tip de
transmisie. După adoptarea testelor de screening, s -a observat că riscul de infecție dat de
transfuzia sanguină este în jur de 0.001% per unitatea de sânge transfuzată17.
După reducerea transmisiei VHC prin transfuziile sanguine, folosirea com ună a
materialelor contaminate de la utilizatorii de droguri intravenoase a devenit cel mai mare risc
de transmisie a acestei boli. Persoanele care își administrează drogurile intravenos au
reprezentat principalul tip de transmisie a virusului hepatitic C în ultimii 40 de ani în zone ca
și Statele Unite ale Americii și Australia (până la 70% -80%)18.
Terapiile invazive prin intermediul echipamentelor contaminate reprezintă o altă
posibilă formă de transmisie a VHC.19 S-a estimat că aproximativ două milioane de indivizi
sunt infectați anual prin această metodă.19 În țările în curs de dezvoltare, stocul materialelor
sterilizate poate fi inadecvat sau chiar absent. În afara centrelor medicale, terapiile prin
injectare de cele mai multe ori sunt făcute de persoa ne necalificate, astfel o persoană poate
primi multiple injecții cu material contaminat, crescând astfel semnificativ riscul cumulativ al
infecției cu VHC19 . De exemplu, în Egipt, țara cu cea mai mare prevalență a hepatitei C din
lume, majoritatea indiviz ilor sunt contaminați prin reutilizarea seringilor de sticlă în cadrul
campaniei naționale a tratamentului schistostomiazei desfășurat între 1960 și 198721 . Similar,
în India, prevalența VHC în rândul pacienților care au primit multiple tratamente injecta bile
pentru kala -azar este de 31.1%, ceea ce înseamnă că semnificativ mai ridicat față de
prevalența observată în populația generală22 . Pacienții aflați în program de hemodializă au o
prevalență mai mare a infecției cu VHC23, variind între 19% până la 47. 2%24 . Transmisia
VHC în rândul pacienților cu hemodializă este în principal nosocomială. Factorii de risc
posibili pot fi folosirea comună a echipamentului și a instrumentelor, scăderea sau absența
măsurilor de precauție și a sterilizării echipamentelor25.
Prevalența estimată a transmisiei VHC prin transplantul de organe este influențată de
gradul de imunosupresie. Donatorii anti -VHC pozitivi au un grad mai mare de seroconversie.
Accidentele cu ace prin inoculare percutană reprezintă o bine documentată transmisie
a VHC, cu rate de seroconversie, după o singură expunere la material infectat cunoscut,

16 curpinse intre 3% -10%26 . Din acest motiv, diverși autori au evaluat prevalența VHC în
unități de îngrijiri medicale. Unele st udii indică o prevalență de 0.7% -2% în rândul
persoanelor care lucrează în centre medicale, ceea ce este similar cu populația generală.
Ratele de transmisie verticală a VHC variază între 0% -20%, cu o medie de
aproximativ 5% în majoritatea studiilor27 . Factorii de risc pentru transmisia verticală includ
încărcătura maternă virală, travaliul prelungit, monitorizarea fetală internă, și coinfecția
HIV-VHC28 . Mamele coinfectate sunt de 3.8 ori mai predispuse de a transmite VHC fătului29
. Alăptarea la sân n u contribuie semnificativ la transmisia VHC30.
Riscul asociat cu transmisia sexuală a VHC nu este pe deplin înțeles, și acest factor de
risc este unul dintre cele mai controversate lucruri din epidemiologia hepatitei C31. Totuși, a
fost observată o preval ență mai ridicată a infecției VHC în rândul pacienților din clinicile
specializate în bolile cu transmisie sexuală, în special în rândul prostituatelor, partenerilor și
în rândul celor cu coinfecție HIV -VHC32.

Istoria naturală a infecției cu Virusul Hepat itic C

Virusul h epatitic C (VHC) este un patogen infecțios cauzând un potențial risc pentru
ficat33. VHC a fost inițial izolat din serul unui individ non -A, hepatita non -B fiind descoperit
de Choo și alții în 198934. Imediat după clonarea VHC, virusul nou descoperit a fost găsit
principalul responsabil pentru aproape 90% din cazurile de non -A35. Este cea mai comună
cauză de boală cronică hepatică ce determină apariția cirozei hepatice și a carcinomului
hepatocelular36. Global, este cauza principală de moarte și morbiditate37 hepatic ă cu un
impact major asupra îngrijirii medicale globale, afectând astfel peste 180 de milioane de
indivizi în lume și 10 milioane de oameni doar în Pakistan38. În fiecare an 3 -4 milioane de
indivizi sunt afectați de VHC39. Aproximativ 27% dintre indivizii infectați dezvoltă ciroză
hepatică, iar 25% din ei dezvoltă carcinom hepatocelular40.
VHC are șase genotipuri principale (1 -6) cu multiple subtipuri. Cele mai întalnite
genotipuri sunt 1 -3. Genotiparea este cea mai importantă pentru stabilirea unui tratament
curativ al infec ției40. Datorită prevalenței înalte și a numărului tot mai mare a persoanelor
infectate cu VHC pe zi ce trece, scopul principal prezent este de a colecta informația despr e
virusul VHC, despre simptomele lui și vindecarea prin conștientizarea folosirii instrumente lor

17 sterilizate, pregătind tratamente antivirale, introducând terapii noi și vaccinuri pentru
controlul VHC.

Frecvența genotipurilor și infecțiilor VHC

VHC -1, VHC -2 și VHC -3 sunt distribuite la nivel mondial, în timp ce VHC -4, VHC –
5 și VHC -6 sunt prezente doar în anumite zone ale globului. Frecvența VHC este mai mare
doar în anumite țări și zone, cum ar fi în Europa 25 de milioane de cazuri sunt VHC
pozitive41. În Pakistan, VHC are o prevalență de 5%42. VHC -4 este prevalent în Orientul
Mijlociu și în Africa cauzând mai mult de 80% din infecțiile cu VHC și având recent o
extindere către mai multe țări ale Europei. Egiptul are cea mai înaltă prevalență a VHC de pe
întreg globul (15%) și are cea mai mare frecvență a VHC -4 responsabil pentru aproape 90%
din infecții, reprezentând un factor major cauzal de dezvoltare a hepatitei cronice, a cirozei
hepatice, a carcinomului hepatocelular și a transplatului hepatic la niv el național. VHC -4 este
cauza a aproximativ 20% din cele 170 de milioane de cazuri de hepatita C în lume45. În
Statele Unite ale Americii, numarul cazurilor noi de infecție cu VHC a scăzut de la un vârf de
200.000 anual la aproximativ 17.000 în 2007. Până la 85% din persoanele nou infectate nu au
reușit să elimine virusul și au devenit infectați cronic. Infecția cu VHC este o cauză principală
ce conduce la transplatul hepatic în SUA și este un factor de risc major pentru cancerul
hepatic46.
Infecția acută ș i infecția cronică

Infecția acută cu VHC este rar diagnosticată deoarece majoritatea pacienților sunt
asimptomatici. În infecția acută doar 20 -30% dintre adulți au prezentat simptome clinice.
Hepatita cronică C este marcată prin persistența VHC -ARN în s ânge pentru cel puțin
6 luni după ce s -a instalat infecția acută. VHC se autolimiteaza la 15 -25% din pacienți, VHC –
ARN din serul pacientului devine nedetectabil, iar nivelul de ALT revine la normal.
Aproximativ 75 -85% din pacienții infectați nu elimină vi rusul în 6 luni și hepatita cronică se
instalează. Rata infecției cronice VHC este influențată de mai mulți factori, incluzând vârsta
la momentul infecției, sexul , etnicitatea și dezvoltarea icterului în timpul unei infecții acute47.

18
Infecția acută cu VHC
Infecția cronică cu VHC
Stadiu final al VHC
asociat cu ciroza hepatică
Simptome asemănătoare
gripei Oboseală (moderată -severă) Oboseală (moderată -severă)
Oboseală (moderată -severă) Pierderea apetitului
(anorexia) Amețeală
Febră Greață Pierderea apetitului
(anorexia)
Transpirații nocturne Indigestie Greață
Pierderea apetitului
(anorexia) Dureri de cap Vărsături
Greață Dureri musculare sau
articulare Retenție lichidiană
Vărsături Durere abdominală Oligurie
Diaree Depresie Icter
Icter Modificări ale dispoziției Indigestie
Indigestie

Probleme de concentrare Dureri de cap
Dureri de cap Dureri musculare sau
articulare
Dureri musculare sau
articulare Durere abdominală
Durere abdominală Balonare

Balonare Depresie
Modificări ale dispoziției
Disfuncție cognitivă
Lipsa concentrării
Confuzie mentală

Tabelul I. Principalele semne și simptome asociate infecției VHC în diverse stadii

19 Clinica infecției cu VHC

Persoanele cu VHC pot avea parte de stări ușoare de gripă cu următoarele simptome,
cum ar fi, greață, oboseală, febră. dureri de cap, scăderea apetitului, dureri abdominale,
transpirații nocturne, și dureri musculare sau articulare. De -alungul timpul (după câțiva ani)
persoanele infectate cronic cu VHC pot dezvolta diverse simptome asociate cu afectarea
hepatică. VHC cronic este asociat cu o varietate largă de comorbidități.
Un număr mare de comorbidități au fost asociate cu VHC. Unele dintre ele sunt
comorbidități autoimune, în care sistemul imun atacă propriile țesuturi ale organismului.
Comorbiditățile care se regăsesc în rândul persoanelor cu VHC cronic pot include sindromul
Sjogren (caracterizat prin uscăciunea oculară și a cavității bucale), comorbidități renale cum
ar fi glomerulonefritele, și comorbidități tegumentare cum ar fi lichenul plat (caracterizat prin
leziuni albe sau prin umflături) și purpura cutanată tardivă (caracterizată printr -un rash
sensibil la soare). Alte comorbidități pot fi tipuri clare de artrită (inflamația articulațiilor),
artralgia ( durerea articulară), boada tiroidiană, vasculita (afectarea vaselor de sânge),
Limfomul Non -Hodgkin (o formă de cancer) și crioglobulinemia (niveluri înalte de proteine
sanguine care se fixează în rinichi, piele, și terminații nervoase). Majoritatea comorb idităților
serioase sunt asociate cu stagii finale ale infecției cu VHC, atunci când ficatul este deteriorat
și nu mai poate funcționa corespunzător. Multe persoane cu VHC nu au experimentat
niciodată aceste comorbidități.

Ciroza hepatică

Ciroza hepati că este definită ca dezvoltarea histologică a nodulilor regenerativi
înconjurați de benzi de fibroză ca răspuns la injuria hepatică cronică, care duce la
hipertensiune portală și la stadiul terminal în boala hepatică. S -au dezvoltat tratamente pentru
compl icațiile bolii pentru a îmbunătăți managementul, calitatea vieții și speranța de viață a
pacienților. Transplantul hepatic rămâne singura opțiune curativă pentru un grup de pacienți
selectați, însă tratamentul farmacologic pentru oprirea progresiei către c iroza decompensată
sau pentru a face ciroza reversibilă este încă în dezvoltare.

20 Fibroza hepatică este descrisă ca încapsularea sau înlocuirea țesutului afectat cu o
cicatrice colagenoasă. Fibroza hepatică rezultă din perpetuarea unui răspuns anormal de
vindecare a rănilor, rezultând într -o continuare anormală a fibrogenezei (producere și
depozitare a țeutului conjunctiv). Fibroza progresează diferit în funcție de boala hepatică, de
factorii de mediu, și de factorii independenți48. Ciroza este un stadiu a vansat al fibrozei
hepatice fiind acompaniat a de distorsionarea vascularizării hepatice. Rezultatul poate duce la
șuntarea vascularizării portale și arteriale direct în venele centrale, compromițând schimbul
între sinusoidele hepatice și parenchimul hepati c adiacent, hepatocite. Sinusoidele hepatice
sunt căptușite de endoteliul fenestrat, acesta fiind așezat pe un pat permeabil de țesut
conjunctiv în spațiul Disse, care conține de asemenea și celule stelate hepatice și celule
mononucleare. Cealaltă parte a spațiului Disse este căptușit de hepatocite care efectuează
majoritatea funcțiilor hepatice cunoscute. În ciroză, spațiul Disse este umplut cu țesut
cicatriceal, fenestrațiile endoteliale fiind pierdute, procesul numindu -se capilarizarea
sinusoidală49. Histologic, ciroza este caracterizată de fibroza septului vascular care leag ă
tracturile portale între ele și cu alte vene centrale, rezultând în insule hepatice înconjurate de
septuri fibrotice lipsite de vene centrale. Consecința majoră clinică este afe ctarea funcției
hepatocitelor (ficatului), o rezistență intrahepatică crescută (hipertensiune portală), și
dezvoltarea unui carcinom hepatocelular. Anormalitățile generale circulatorii (vasodilatarea
splahnică, vasoconstricția și hipoperfuzia renală, reten ția hidro -salină, funcția cardiacă
crescută) sunt intim legate de alterările vasculare hepatice rezultând hipertensiunea portală.
Cauzele cirozei pot fi identificate uzual prin cunoașterea istoricului pacientului
combinat cu investigații serologice și hi stologice. Boala hepatică asociată cu consumul de
alcool și hepatita C sunt cele mai comune cauze în țările dezvoltate. După identificarea VHC
în 1989 și steatohepatitei non -alcoolice în cazul pacienților obezi cu diabet, diagnosticul
cirozei fără o cauză aparentă este rar întalnit. Cauzele cirozei pot prezice complicațiile ce vor
apărea si pot pune bazele unui tratament corect .
Studiile epidemiologice au identificat un număr de factori care contribuie la riscul
dezvoltării cirozei hepatice. Consumul norm al (moderat) de alcool, vârsta peste 50 de ani, și
genul masculin sunt exemple pentru creșterea riscului50 în hepatita cronică cu virus C. Vârsta
înaintată, obezitatea, rezistența la insulină sau diabetul de tip 2, hipertensiunea, și
hiperlipemia (toate co mpomentele sindromului metabolic) sunt factori de risc pentru
steatohepatita non -alcoolică51.

21 Ciroza hepatică este de obicei asimptomatică, suspiciunea clinic ă apărând odat ă cu
complicațiile bolii hepatice52. Diagnosticarea cirozelor asimptomatice este de obicei făcută
prin screening -uri cum ar fi dozarea transaminazelor sau efectuarea unor teste radiologice
sugerând boli hepatice, pacienții mergând mai departe cu analizele până la o biopsie hepatică.
Recunoaș terea că 20% din pacienții cu hepatită C și mai mulți de 10% din pacienții cu
steatohepatită non -alcoolică ar putea duce la ciroză a dus la folosirea comună a biopsiei în
aceste grupuri cu risc mare înainte de apariția semnelor clinice de dezvo ltare a ciro zei.
Prezentarea la medic într -un stadiu de ciroză decompensată este încă des întalnit,
complicațiile bolii punând în pericol viața pacientului , cum ar fi hemoragia variceala, ascita,
peritonita bacteriană spontană, sau encefalopatia hepatică.
Din punct d e vedere al imagisticii, ultrasonografia, CT -ul, și RMN -ul sunt utile pentru
a pune diagnosticul de ciroză, însă standardul de aur rămâne examenul histologic. În orice
caz, specificitatea este mare în cazul în care etiologia este evidentă, imagistica arătâ nd o
textură sau o suprafață hepatică neomogenă, creșterea în dimensiuni a lobului caudat,
splenomegalie, sau apriția de vene colater ale. Rolul primar al imagisticii este de a detecta și
de a cuantifica complicațiile cirozei, cum ar fi ascita, carcinomul hepatoc elular, și tromboza
venei port e.
Ultrasonografia ne aduce informații importante despre arhitectura hepatică, fiind o
tehnică ieftină și larg utilizată. Nodularitatea și ecogenicitatea crescută a ficatului sunt de
obicei găsite în ciroză, dar și în steatoză53. Atrofia lobului drept și hipertrofia lobului stâng și
în special a lobului caudat sunt semne tipice. Ultrasonografia simplă și ultrasonografia
doppler a venelor portale și centrale ce măsoară diametrele și velocitățile sunt niște teste de
scree ning folositoare pentru hipertensiunea portală și pentru a evalua patența vasculară.
Ecografia cu substanță de contrast utilizează microbule ecogene ce încarcă nodulii hepatici
prin vascularizația aferentă și poate astfel decela posibili noduli tumorali, d iferențiindu -i de
nodulii displazici și alte tipuri de formațiuni intrahepatice. Ultrasonografia este prima metodă
de imagistică folosită pentru suspectarea carcinomului hepatocelular, chiar dacă sensibilitatea
și specificitatea de a detecta cancerul hepat ocelular este mult mai scăzută decâ t CT-ul sau
RMN -ul54. Leziunile potențial maligne trebuie confirmate prin CT spiral sau RMN. Când este
o suspiciune mare de prezență a unei malignități (exemplu în cazul pacienților cu α –
fetoproteina >200 µg/L) sau o eval uare pretransplant, CT -ul spiral sau RMN -ul trebuie
folosit, chiar și în absența leziunilor ultrasonografice. Ultrasonografia cu contrast și

22 eficacitatea doppler -ului îmbunătățesc detecția cancerului hepatocelular printr -o vizualizare și
mai sensibilă a vaselor anormale55.
CT-ul și RMN -ul convențional pot fi folosit e pentru a defini severitatea cirozei, prin
determinarea mărimii splinei, ascitei, și a vaselor colaterale. CT -ul spiral și RMN -ul cu
contrast sunt de preferat dacă sunt suspectate carcinomul he pator celular sau leziunile
vasculare56. Ca și comparație, RMN -ul este mai sensibil decât CT -ul spiral detectând cancere
hepatocelulare mai mici (de mărimea 1 -2 cm)57. RMN -ul a fost mult mai eficient în
determinarea fierului și grăsimii ce se găsește în fic at, lucruri ce ne ajută în cazul
hemocromatozei și steatozei hepatice58.
Biopsia hepatică este considerată standardul de aur pentru diagnosticarea cirozei, și
gradarea histologică a inflamației și stadializarea fibrozei cunoscând astfel riscul progresiei.
Mai mult de atât, biopsia este importantă pentru a stabili cauza cirozei în cazul a mai mult de
20% dintre pacienții cu o cauză necunoscută. Stadializarea fibrozei în hepatita C este utilizată
de sistemul METAVIR (ce folosește cinci stadii, stadiul patru indicând ciroza)59. În hepatita
C, stadializarea corectă a fost realizată pentru 75% din pacienții cu probele bioptice între 15
mm și 25 mm ca și lungime60. În ciuda acestui lucru, biopsiile sunt necesare pentru a
confirma ciroza în cazul pacienților cu funcția hepatică compensată și pentru a sugera cauzele
posibile. Confirmarea bioptică a cirozei nu este necesară daca nu există semne clare de ciroză
cum ar f i ascita, coagulopatia.
O biopsie este obținută percutan (ghidat radiologic), transjugular, sau printr -un traseu
laparoscopic. Ciroza hepatică poate da tulburări de coagulare ca și reacții adverse, în acest
caz indicându -se biopsie transjugulară. Un risc crescut de sângerare după o biopsie a fost
observat după utilizarea unor ace cu un diametru larg (1·4 mm). În cazul suspectării cirozei,
pentru a preveni fragmentarea țesutului, este preferată tăierea în detrimentul acelor de
sucțiune61.
Decompensarea în cazul cirozei alcoolice la pacientii care nu intrerupt consumul de
alcool este mai rapidă și mai des asociată cu o hepatită alcoolică dezvoltată pe fondul unei
ciroze. Odată ce decompensarea a început, în toate tipurile de boală hepatică, mortalitatea
fără transplant este de 85% în 5 ani.
Datorită simplității și a predictivității bune, clasificarea Child -Pugh -Turcotte (CPT)
este larg utilizată62. Supraviețuirea de 1 an pentru pacienții cu CPT clasa A, B, sau C asociată

23 cu ciroză este de 100%, 80%, respecti v 45%63. Clasele CPT prezic dezvoltarea complicațiilor,
cum ar fi hemoragia variceală și răspunsul pacienților la intervențiile chirurgicale. Datorită
numărului scăzut de donatori, Modelul pentru Boala Hepatică În Stadiu Final (MELD) a fost
dezvoltat recent pentru a aduce o predicție mai eficientă a mortalității pe termen scurt64.
MELD pre zice supraviețuirea pe 3 luni a pacienților cirotici. Acest model este bazat pe
dozarea creatininei, bilirubinei, și INR -ului, dar nu include factori cum ar fi hipertensiunea
portală, sau ascita. Oferă priorit ate pacienților care sunt mai predispuși la moa rte fără un
transplant hepatic, cum ar fi cei cu insuficiență hepatorenală.
Ca și tratament, eliminarea triggerilor care duc la ciroză va duce probabil la
întârzierea progresiei la o clasă mai ridicată CPT și va reduce apariția carcinomului
hepatocelular. Pacienții cu ciroză alcoolică trebuie să oprească consumul de alcool pentru a
preveni fibrogeneza hepatică și decompensarea65. Funcția hepatică se agravează în primele 2 –
3 săptămâni de la eliminarea alcoolului, deoarece alcoolul are un efect imunosupresiv66.
Pacienții cu ciroză compensată si cu VHC replicativ beneficiau ini țial de un tratament
antiviral bazat pe interferon. Eradicarea virală duce la scăderea riscului de decompensare
hepatică și de dezvoltare a carcinomului hepatocelular în 40% dintre pacie nții cu genotipul 1
și în 70% dintre pacienții cu genotipurile 2 și 367.
S-au dezvoltat tehnici majore pentru a preveni și trata complicațiile comune ale
cirozei cum ar fi hemoragia variceala, ascita, peritonita bacteriala spontană, și
encefalopatia68. În orice caz, infecțiile bateriene sunt comune, în special în cazul cirozei
decompensate, cu exacerbări al disfuncției hepatice, encefalopatia, și hipertensiunea portală,
subliniind nevoia de vigilență și rigurozitate a tratamentului antibiotic. Translocarea bateriană
din intestin, funția imună compromisă, citokinele proinflamatorii excesive eliberate au fost
implicate în patogenia cirozei asociată cu un sindrom sistemic inflamator69. Un exemplu ar
putea fi hemoragia variceală esofagiană asociată cu infecția b ateriană70.

24

Figura 2. Utilizarea biomarkerilor pentru stadializarea fibrozei hepatice și pentru
diagnosticarea cirozei hepatice

25 Carcinomul hepatocelular

Carcinomul hepatecelular este una dintre cele mai comune tumori solide întâlnite,
ciroza fiind un factor major de risc pentru apariția și progresia bolii71. Patogeneza pare să
rezulte din dezvoltarea nodulilor regenerativi cu celule mici displazice. Mortalitatea prin
carcinom hepatocelular asociat cu ciroză crește în majoritatea țărilor dezvoltate. Cea mai
mare incidență a carcinomului hepatocelular rezultă din ciroza apărută datorită hepatitei C, în
special în Japonia72.
Screening -ul pentru carcinomul hepatocelular este unul dintre cele ma i importante
obiective de atins în urmărirea pacienților cu ciroză. Asociația Americană pentru Studierea
Bolilor Hepatice (AASLD) și Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL) au
dezvoltat ghiduri și recomandă efectuarea măcar a unui screening pe an pentru carcinomul
hepatocelular în cazul pacienților cu ciroză utilizând ultrasonografia, CT -ul trifazic, sau
RMN -ul cu gadolinium73. α-fetoprotein a din ser nu mai este recomandat să fie dozată pentru
că are o sensibilitate și o specifictate slabă. Odat ă ce carcinomul hepatocelular este detectat,
multe tratamente sunt disponibile în funcție de mărimea tumorii, numărul tumorilor, expertiza
locală. În cazul pacienților fără ciroză, rezecția chirurgicală este o opțiune ce poate fi
curativă. În orice caz, ma joritatea pacienților cu ciroză nu tolerează rezecția hepatică având
leziuni satelite microscopice, cea mai buna opțiune pentru tratare fiind transplantul hepatic.
Tratamentele alternative pentru pacienții care nu îndeplinesc criteriile pentru rezecție
chirurgicală sau pentru transplant sunt reprezentate de ablație cu radiofrecvență,
chemoembolizare, ablație cu alcool, și radioterapia cyberknife74. Aceste modalități pot ajuta
la realizarea unei punți către transplant.
Ciroza
Ciroza decompensată
Hepatitele virale B și C
Steatohepatita non -alcoolică
Diabetul tip 2
Expunerea la aflatoxine
Coinfecția cu multiple virusur i; hepatita B virală, hepatita C virală, și HIV
Vârsta înaintată

26 Sexul masculin
Istoricul familial pozitiv de carcinom hepatocelular
Asocierea secundară a abuzului de alcool sau a steatohepatitei non -alcoolice ca și cofactor

Tabelul II. Factorii de risc pentru carcinomul hepatocelular
Transplantul hepatic
Ultimul tratament pentru ciroză și pentru stadiul final al bolii hepatice este
transplantul hepatic. Cele mai recente date de la UNOS arată că ratele de supraviețuire pentru
1 an, 5 ani, și 8 ani sunt de 83%, 70%, șsi 61%. Au fost făcute progrese în transp lantul
hepatic prin dezvoltarea unor tratamente imunosupresive pentru a scădea riscul de respingere
a alogrefei75. În orice caz, recurența bolii în cazul unui transplant (în special în cazul hepatitei
C) și consecințele pe termen lung ale medicației imunos upresive (exemplu hipertensiune,
hiperlipemie, și boala renală) trebuie urmărite cu atenție după transplant.

Tabelul III. Indicații și contraindicații pentru transplantul hepatic
În cazul unui eventual transplant hepatic, pentru pacienții cu ciroză și carcinom
hepatocelular, luăm în considerare criteriile Milano. Aceste criterii au dus la îmbunătățirea Indicații Contraindicații
Insuficiență hepatică avansată Relative
·Scorul CPT>7 ·HIV seropozitiv
·Scorul MELD ·Dependent de metadonă
Insuficiență hepatică acută ·Carcinom hepatocelular stadiul 3
·Hepatită virală fulminantă indusă medicamentos Absolute
General ·Boală malignă extrahepatică
·Fără alternative de tratament ·SIDA
·Fără contraindicații absolute ·Colangiocarcinom
·Bunăvoința de a respecta tratamentul postoperator ·Infecție sistemică severă, necontrolată
·Abilitatea de a plăti anumite costuri pentru transplantul hepatic

·Insuficiență multiorganică
·Boală avansată cardiopulmonară
·Abuzul unor substanțe active

27 stării generale și la o supraviețuire fără boală la un interval de 4 ani de la transpla ntul hepatic.
Aceste criterii sunt : o leziune cu o dimensiune maximă de 5 cm sau până la 3 leziuni, fiecare
având câte o dimensiune maximă de 3 cm, fără manifestări extr ahepatice, fără dovezi de
invazii vasculare.

Diagnosticul VHC

Diagnosticul virusologic al infecției cu VHC este bazat pe două tipuri de categorii de
teste de laborator, numite teste serologice care detectează anticorpi specifici VHC (anti -VHC)
(teste indirecte) și teste care detectează, cuantifică, sau caracterizează compomentele
particulel or virale VHC, cum ar fi ARN VHC sau antigenul core (teste directe). Testele
virusologice directe și indirecte joacă un rol cheie în diagnosticarea infecției, luare deciziilor
terapeutice, și evaluarea răspunsului virusologic la terapie.

Anticorpii anti -VHC

“Fereastra serologică“ între infecția VHC și detectarea anticorpilor specifici variază
ca și timp de la pacient la pacient. Cu ajutorul evaluărilor curente se poate detecta
seroconversia , ce se produce de obicei la 6 -8 săptămâni după ce se instalează i nfecția. La
pacienții la care infecția se vindecă spontan, anticorpii anti -VHC pot persista pe parcursul
vieții, sau pot scădea ușor până rămânând totuși detectabili, sau dispărând gradual după câțiva
ani76. Anticorpii anti -VHC pot persista pe o perioadă n edefinită la pacienții care dezvoltă
infecție cronică, cu toate că anticorpii pot deveni nedetectabili în rândul pacienților cu
hemodializă sau în cazuri de imunosupresie profundă.

28 Detectarea anticorpilor anti -VHC

Testele serologice pentru identificarea anticorpilor anti -VHC au rezultat și s -au
dezvoltat după descoperirea inițială a virusului deoarece a fost o nevoie urgentă de a urmări
donatorii de sânge și pentru a preveni noile infecții. Anticorpii anti -VHC sunt de obicei
identificați prin testul imunologic în care sunt atașate enzime (ELISA). Trei generații de
ELISA au fost descoperit înca din anul 1989. Prima generație de teste, care a încorporat
epitopul recombinant c100 -3 din regiunea NS4, a fost fol osită până în anul 1992, când a fost
înlocuită de a doua generație de teste, care a încorporat adițional epitopii c22 -3 și c33c din
regiunile VHC core și, respectiv, NS3. A treia generație de teste a conținut un core
reconfigurat și antigene NS3 și în plus un nou an tigen încorporat din regiunea NS577.
“Fereastra serologică“ a fost mai bine analizată și a fost scăzută de la aproximativ 16
săptămâni la 10 săptămâni și în final a rămas la 8 săptămâni odată cu introducerea primelor
trei generații anti -VHC ELISA. Cea mai nouă generație de teste imunologice valabile, a patra
generație de teste , detectează simultan antigenul capsidei VHC și anticorpii core -ului și
regiunilor NS3, NS4, și NS5 virusului. Aceste teste au redus și mai mult “fereastra
serologică“ a detecției VHC la 17 zile. Literatura actuală acceptă a patra generație de teste
deoarece este bazată pe sensibilitate , specificitatea fiind limitată78.

Testul pentru identificarea suplimentară a anticorpilor anti -VHC și semnificația
raportului “signal -to-cut off“ (S/CO)

Testul imunoblot recombinant a fost folosit în trecut ca și test suplimentar pentru a
confirma reactivitatea serologica gasită de t estul ELISA, acum fiind clinic învechit chiar și cu
confirmarea testelor moleculare79. Confirmarea testelor serologice reactive po ate fi făcută
printr -un test al acidului nucleic (NAT) pentru a detecta ARN VHC. Studiile recente au
sugerat ca valori înalte ale anticorpilor anti -VHC ce se găsesc și în serul pacienților cresc
șansele ca testul să fie adevărat pozitiv decât fals pozitiv. Aceasta a fost baza includerii
măsurătorii anticorpilor anti -VHC, raportul S/CO reprezentând indirect niveluri înalte ale
anticorpilor în probe ale pacienților, fiind astfel un marker pentru confirmarea rezultatelor

29 testelor serologice reactive. Ghidurile din 2003 au recomandat opțiunea de a include raportul
S/CO pentru a determina nevoia de o testare suplimentară80.
Acest lucr u a fost bazat pe sute de probe reactive urmărite pentru anticorpii anti -VHC,
rezultatele fiind comparate cu cele care au fost generate printr -un test suplimentar. A fost
estimat că pentru ELISA, raportul S/CO a fost de 3.8, și pentru imunotestul cu
chemil uminiscență (CLIA) raportul S/CO a fost de 8, prezicând viremia adevarată în 95 -98%
din cazuri. De atunci, numeroase studii au confirmat utilizarea raportului S/CO în prezicerea
viremiei adevărat pozitive conform rezultatelor testelor detectării anticorpil or anti -VHC.
Acest lucru ar trebui să fie limitat doar la testele de diagnostic deoarece acest criteriu nu este
valabil pentru teste de screening.

Detecția antigenului VHC core (Ag VHC)

În ultimul deceniu, numeroase teste pentru detecția antigenului core al VHC au fost
dezvoltate cu ajutorul ELISA sau CLIA81. Aceste teste au imaginat alternative pentru NAT
pentru a fi utilizate atunci când resursele sunt limitate, unde serviciile moleculare de laborator
nu sunt valabile sau nu sunt larg utilizate datorită costurilor ridicate. Deoarece aceste teste
sunt bazate pe ELISA sau CLIA, ele sunt folosite ca și pereche, necesitând o expertiză
medicală mai scăzută și sunt mai puțin costisitoare în comparație cu tehnicile moleculare.
Evaluările în cazul testelor pentru transfuzii au arătat ca testul pentru antigenul core V HC
detectează infecția la fel de eficient ca și testul NAT, chiar cu 40 -50 de zile mai devreme
decât a treia generație de teste de screening pentru anticorpii anti -VHC. Nivelurile
antigenului core VHC urmăresc îndeaproape dinamica ARN -VHC, și permit monito rizarea
clinică a terapiei pacientului, independent de genotipul VHC82. Limitarea majoră a testului
pentru antigenul core VHC este senzitivitatea scăzută. O nouă generație CLIA a pus bazele
unui test cantitativ (Testul Arhitect pentru Antigenul VHC, Abbot, Germania) cu o
senzitivitate comparabilă cu cea a PCR -ului (~1,000 IU/ml), dar cu o senzitivitate mai mică
decât cea a RT -PCR -ului raportată83.

30 NAT : Detecția ARN -VHC -ului

Tehnicile moleculare virusologice joacă un rol cheie în diagnosticul și monitori zarea
tratamentului pentru VHC. Pentru că este dificil să cultivăm virusul pe un mediu celular,
tehnicile moleculare au fost cruciale în identificarea primară a VHC, făcându -l unul dintre
primii patogeni identificați prin metode moleculare pure. NAT este c onsiderată ‘standardul de
aur’ pentru detectarea replicării active a VHC. VHC NAT este extrem de utilă în punerea
diagnosticului de infecție acută cu VHC, de când ARN -ul este detectabil la o săptămână după
expunerea prin transfuzii sanguine sau la ace, și la 4-6 săptămâni după seroconversia
demonstrată prin numărul transmisiilor84. Diagnosticul infecției cu VHC este stabilit prin
screening -ul anticorpilor prin metoda NAT pentru ARN -VHC pentru a confirma, precum și
pentru a urmări pacienții în vederea tratam entului85. Evaluarea încărcăturii virale la momentul
inițial este critică pentru a determina cinetica răspunsului pe parcursul terapiei.

NAT calitativ

NAT calitativ este tradițional considerat ca o metodă ce confirmă diagnosticul VHC.
Acest test este de obicei utilizat convențional RT -PCR sau transcripției mediate aplificației
(TMA). Indicația acestui test în prezent este de a confirma viremia (în special nivelul scăzut
al viremiei) la pacienții cu rezultate reactive ale Ac anti-VHC, și de a monitoriza donatorii
sanguini pentru o evidență mai bună a infecției cu VHC86. Valabilitatea crescută a mai multor
teste senzitive cantitative PCR care au o limită scăzută de detecție (30 copii/ml), testele
calitative au ocupat locul sec und în special în diagnosticarea din cadrul laboratoarelor.

NAT cantitativ

Cuantificarea ARN -ului de VHC a putut fi facută prin mai multe metode. Cele mai
comune metode au inclus RT -PCR cantitativ și tehnica prin intermediul acidului
deoxiribonucleic ramificat.

31 Având în vedere senzitivitatea bună (99%) și specificitatea (98 -99%) PCR cantitativ a
înlocuit PCR calitativ87. Din 1997, interpretarea NAT cantitativ a fost îngreunată prin
utilizarea unităților indiviuale de raportare care au fost specifice testelor individuale. Pentru
acest lucru, WHO a stabilit un preparat al VHC care poate fi global recunoscut ca fiind
standard pentru calibrarea testelor cantitative88. Pentru motive de monitorizare, este important
să fie utilizat același test înainte și de -a lungul terapiei89.

32 CAPITOLUL 3. PREVENȚIA ȘI MANAGEMENTUL INFECȚIEI CU VIRUSUL
HEPATITIC C

Prevenția

În ciuda descoperirilor recente în tratamentul infecției cu VHC, influența generală a
terapiei asupra populației cu VHC cronic este relativ scăzută deoarece majoritatea pacienților
infectați cu acest virus nu sunt sub urmărire medicală. Mai mult de atât, este doar o mică
șansă de a se dezvolta în viit orul apropiat un vaccin eficient împotriva VHC. Așadar,
prevenția infecției cu VHC continua să fie o strategie indispensabilă pentru viitor.
Prevenția h epatitei C și eforturile de control ale acesteia ar trebui sa reducă incidența
noilor infecții și riscu l bolii cronice hepatice în rândul persoanelor VHC -infectate. Una dintre
pietrele de temelie ale strategiei prevenției VHC este identificarea persoanelor cu factori de
risc pentru infecție , oferindu -le testări VHC și consiliere. Identificarea persoanelor i nfectate
cu VHC are potențial să limiteze transmisia bolii prin consiliere asupra factorilor de risc ale
infecției. Consilierea persoanelor neinfectate poate duce la schimbarea comportamentului
persoanelor aflate la risc, spre exemplu ducând astfel la o in ițiere a tratamentului pentru
consumul de substanțe interzise .
Testarea VHC și consilierea se pot integra în programe care aduc servicii de
prevenție, incluzând imunizarea persoanelor cu factori de risc pentru infecțiile cu VHB,
VHC, și HIV. Cunoașterea e pidemiologiei locale a infecției cu VHC și utilizarea unor servicii
medicale de înaltă calitate poate face posibilă identificarea unei proporții mari ale populației
ce se află la risc sau este infectată cu VHC. De exemplu, în Statele Unite ale Americii,
prevalența infecției cu VHC printre cei încarcerați este între 15% si 60% având rate înalte ale
infecției. Aceste persoane primesc servicii de prevenție pentru HIV/SIDA.
Un număr mare de o rganizații cum ar fi CDC, EASL , NIH, Robert Koch -Institut
(RKI), SEVH EP, VHPB și WHO au publicat în trecut ghiduri de prevenție și control ale
infecției cu VHC în populația generală90. VHPB scoate în evidență că inițiativele medicale
majore publice prevenție și control a infecției cu VHC sunt în continuare necesare și că
acestea ar trebui să fie reexaminate și adaptate dacă este necesar.

33
Ghidurile EASL și AASLD

Conform ghidului EASL monitorizarea eficientă a tratamentului este bazată pe
măsurătorile nivelurilor de ARN VHC din ser sau plasmă. Același test, ideal din acela și
laborator, ar trebui să fie utilizat pentru fiecare pacient pentru a măsura ARN VHC în
momente diferite, pentru a da rezultate consistente91. Măsurările nivelurilor antigenelor VHC
core din ser sau plasmă făcute cu ajutorul tehnicii ELISA pot fi folosit e ca o alternativă atunci
când nu există alte alternative disponibile, sau atunci când celelalte alternative sunt prea
costisitoare92.
Pentru a monitoriza tratamentul eficient, dozarea nivelului de ARN VHC trebuie
făcută la 12 sau 24 săptămâni după terminarea terapiei. Astfel se dovedește dacă tratamentul
a avut succes : obținerea răspunsului virusologic susținut (SVR).
Ghidul AASLD pentru hepatita C propune informarea periodică a practicienilor
pentru optimizarea screening -ului, managementului, și t ratamentului pentru adulții infectați
cu VHC în Statele Unite, utilizând un proces riguros de evaluare a evidențelor disponibile.
Acest chestionar oferă un rezumat condensat al recomandărilor din ghid, el fiind reactualizat
regular.

Clasele de medicament e

DAA (Direct -Acting Antiviral Agents)

Pentru o înțelegere mai bună a ciclului viral VHC s -a dezvoltat o clasă terapeutică ce
acționează țintit pe inhibiția ciclului replicativ. Acești agenți terapeutici, agenții DAA (direct –
acting antiviral agents), ac ționează simultan pentru ținte specifice în ciclul replicativ al VHC
pentru a obține 2 obiective : blocarea replicării virusului și inducerea progresivă a eliminării

34 virusului prin moartea celulară a celulelor infectate. Acest lucru este posibil prin evitar ea
selectării virusurilor rezistente93.
Strategiile adresate evitării virusurilor rezistente includ combinarea agenților care
lucrează prin ținte diferite virale pentru a scădea pe cât posibil selectarea tulpinilor rezistente,
crescând durata tratamentului în anumite condiții, și putând adăuga r ibavirină la tratamentul
respectiv94.

Inhibitorii de proteaze nonstructurale 3/4A

Genomul ARN al VHC este translatat în proteine intracelulare în loc să îi fie
îndepărtată funcția virală. Ca urmare a translației ARN -ului, poliproteinele neprocesate sunt
scindate pentru a crea o funcție specifică, devenind astfel proteine individuale. Cea mai mare
parte a acestui proces este rea lizat de către serin proteazele non structurale 3/4A (NS)95.
Inhibitorii proteazelor blochează aceste serin prot eaze NS3/4A, inhibând funcția virală a
proteinelor. Boceprevir și telaprevir au fost primii agenți DAA aprobați în 2011 și au
revoluționat modul în care infecția cu VHC putea fi tratată. Inhibitorii de proteaze au fost
inițial folosiți în combinație cu int erferon pegylat alfa și cu ribavirină, și au fost eficiente doar
împotriva genotipului 1 al infecției cu VHC, având o barieră scăzută la rezistență. Datorită
efectelor adverse nefavorabile, boceprevir și telaprevir au decăzut în favoarea introducerii
noilo r agenți. Simeprevir a fost disponibil în Statele Unite ale Americii la sfâșitul anului
2013. Simeprevir acoperă o gamă mai largă de genotipuri, însă are o barieră tot scăzută la
rezistență. La pacienții infectați cu VHC cu genotipul 1a, cu polimorfismul p roteazei Q80K,
tratamentul a dus la recidive96. Această combinație, folosită inițial în afara ghidurilor
specifice, a fost aprobată de Administrația Medicamentelor (FDA) în 2014. Inhibitorii de
proteaze adiționali NS3/4A sunt reprezentați de asunaprevir, p aritaprevir (cu o acțiune
îmbunătățită alături de ribavirină), vedroprevir, grazoprevir, faldaprevir, sovaprevir.
voxilaprevir, deldeprevir, și glecaprevir. Ca și clasă, acești agenți au un potențial mare dar
limitat pentru a acoperi o gamă largă de genoti puri având o barieră scăzută la rezistență97.

35 Inhibitorii nonstructurali ai complexului 5A

Complexul NS5A joacă un rol important în reglarea replicarii ARN VHC la fel ca
asamblarea și împachetarea virala, și interacționează direct cu polimeraza ARN -dependentă
(RdRp). Acțiunea antivirală a inhibitorilor NS5A este necunoscută. Teoretic, ei inhibă
fosforilarea proteinei NS5A și modifică locația proteică din reticulul endoplasmatic, cauzând
o asamblare defectuoasă a virusului VHC98. Ledipasvir, ombi tasvir, daclatasvir, elbasvir,
velpatasvir, odalasvir, samatasvir, ravidasvir, ruzasvir, și pibrentasvir fac parte din clasa
inhibitorilor NS5A. Ledipasvir este unul dintre cei mai potenți inhibitori ai complexului
NS5A, dar poate avea o activitate mai scă zută în cazul infecțiilor cu VHC cu genotipurile 2 și
399. Ombitasvir este aprobat în combinație cu paritaprevir, ritonavir, și dasabuvir ca o schema
de tratament 3D pentru VHC cu genotipurile 1 și 4, dar faptul c ă aceast ă schem ă presupune
un num ăr mai mar e de pastile ingerate poate afecta complianța100. Velpatasvir are o activitate
antivirală împotriva repliconilor VHC în genotipurile 1 până la 6101. Inhibitorii complexului
NS5A au o potență mare, o acoperire multigenotipică, și o barieră scăzută în genera l la
rezistență. Agenții noi ai acestei clase au potențial pentru a crește pragul la rezistență.

Inhibitorii nonstructurali ai polimerazei 5B

RdRp este vitală în replicarea VHC, acționând prin cataliza sintezei ARN -ului și a
replicării genomului. Inhibitorii nucleozidici opresc sinteza ARN -ului, în timp ce inhibitorii
non-nucleozidici leagă și întrerup funcția RdRp102.
Inhibitorii nucleozidici sunt analogi care sunt încorporați în genomul viral ARN de
către RdRp, cauzând stoparea unei posibile replicări, și legând competitiv situsul activ al
polimerazei. Mutațiile unice pot duce la rezistență. În orice caz, exista totuși o evidență că
mutațiile scad funcția virală103. Această clasă de inhibitori ai polimerazei NS5B are o barieră
crescută la rezistență și lucrează în linii mari împotriva genotipurilor cu potență
intermediară104. Sofosbuvir a fost primul inhibitor nucleozidic NS5B valabil (în 2014)105.
Inhibitorii nonnucleozidici inhiba RdRP prin legarea de un situs alosteric într -o
metodă noncompetitivă, care schimbă activitatea biochimică a polimerazei. Au o barieră

36 scazută la rezistență. Beclabuvir, un indol derivat, se leagă subdomeniul I la RdRp c u o
activitate potentă dar cu o activitate redusă împotriva infecțiilor cu VHC cu genotipurile 2 și
6. Dasabuvir, un derivat benzotiadiazinic, se leagă de situsul I al RdRp, cauzând schimbări
ale situsului activ prevenind transcripția106. Deleobuvir și rad albuvir sunt inhibitori
nonnucleozidici adiționali.

Regimurile terapeutice curente

Genotipul 1

Pentru tratamentul în cazul pacienților noncirotici naivi terapeutic infectați cu VHC
genotipul 1 există c el puțin 6 scheme terapeutice disponibile în Statele Unite ale Americii.
Toate aceste terapii pot duce la rate de răspuns virusologic susținut (SVR) mai bune de 95%.
Când este administrat pentru 12 săptămâni, sofosbuvir/ledipasvir are o rată de răspuns
virusologic susținut între 98 -99%107. O analiză post hoc a datelor obținute din anumite studii
au făcut ca FDA să aprobe aceasta schemă terapeutică pentru 8 săptămâni în cazul pacienților
care au avut titruri virale mai mic i sau egale cu 6 milioane IU/mL108. O analiză ulterioară a
datelo r a facut ca utilizarea să fie făcută cu prudență pe parcursul terapiei în cazul pacienților
coinfectați cu HIV, cei care sunt Afro -Americani, sau cei cu genotipuri nef avorabile ale
interleukinei -28B109. S-a demonstrat că pacienții infectați cu VHC genotip ul 1 4365, au avut
o rată de vindecare mai mare de 90%, confirmând așteptările răspun sului robust în populația
umană110. A doua schemă terapeutică, aprobată în Statele Unite ale Americii, este
reprezentată de sofosbuvir/velpatasvir, care, atunci când este administrată pentru 12
săptămâni, se așteapta la o răspuns virusologic susținut de 98 -99%111. Sofosbuvir cu
daclatasvir administrate pentru 12 săptă mâni pot da un randament de 98%112.
Tripla combinație paritaprevir/ritonavir/ombitasvir și das abuvir combin at cu
ribavirină duce la rate ale SVR -ului între 97 -99%. Ribavirina nu este necesară în cazul
infectării cu VHC genotip 1b113. Elbasvir/grazoprevir în combinație pentru 12 săptămâni
poate duce la rate mari ale SVR, dar tratamentul este ajustat pentru paci enții infectați cu VHC
genotip 1a aflați în tr atament cu hemodializă cronică114. Pacienții care au fost testați pozitivi

37 pentru rezistența NS5A pentru elbasvir ar trebui sa fie reevaluați, și, în aceste cazuri
particulare, tratamentul să fie ext ins la 16 s ăptămâni în plus cu ribavirină dozat ă în func ție de
greutate cu rate de răspuns excelente, cu rezultate iniți ale ale SVR -ului de până la 99%115.
Tratamentul vechi sofosbuvir/simeprevir poate fi de asemenea utilizat cu succes. În orice caz,
se recomand ă pruden ță dacă pacienții infectați cu VHC genotip 1a au o expresie a
polimorfismului Q80K în prote aza virală; ratele SVR sunt reduse compar ativ cu alte scheme
terapeutice116.
În cazul pacienților cirotici naivi terapeutic , cea mai nouă terapie aprobată es te
sofosbuvir/velpatasvir cu o eficiență ridicată și cu un SVR de 98 -99% după 12 săptămâni de
tratament117. Sofosbuvir/ledipasvir pentru 12 săptămâni (coadministrate cu ribavirină la
pacienții cu ciroză decompensată) și elbasvir/grazoprevir ar trebui utili zate cu precauție în
cazul pacienților cu RAVs ( resistance associated variants)118.
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir și dasabuvir ar trebui utilizate cu precauție daca este
vreun semn de decompensare, FDA anunțând un semnal de alarma pentru decompensarea
hepatică ș i pentru insuficiența hepatică119. Durata acestui tratament pentru pacienții cu
genotipul 1a ar trebui să dureze între 12 -24 săptămâni120.
Pentru pacienții noncirotici cu eșec terapeutic la interferon pegylat și ribavirină
tratamentele cu sofos buvir și cu ledipasvir/velpatasvir/daclatasvir pentru 12 s ăptămâni au un
SVR între 96 -99%121.
Paritaprevir/ritona vir/ombitasvir și dasabuvir cu ribavirină dozat ă în func ție de
greutate pentru 12 săptămâni ar trebui ales pentru pacienții cu genotipul 1a pentru a obține o
rata a SVR de 96%. Ribavirina nu este necesară pentru genotipul 1b, iar studiile clinice cu
paritaprevir/ritonavir/ombitasvir și dasabuvir au dem onstrat rate de răspuns de 100%122.
Elbasvir/grazoprevir pot fi folosite pentru genotipul 1a, însă necesită screening pentru
RAVs123.
Pentru pacienții cirotici cu un eșec terapeutic la interferon pegylat și ribavirină se
administrează sofosbuvir/velpatasvir pentru 12 săp tămâni cu o rata a SVR de 99% și nu
necesită ribavirina124. Sofosbuvir/ledipasvir poate fi folosit pentru 12 săptămâni în
combinație cu ribavirina. Alternativ, pacienții care nu toloerează ribavirina, un tratament de
24 săptămâni ar putea fi luat în consid erare125. Elbasvir/grazoprevir are o rata a SVR de 96%
atunci când e ste folosit pentru 16 săptămâni126.

38 Pacienții care au avut eșescul terapetic cu un tratament ce conținea sofosbuvir ar
trebui îndrumați către un tratament cu sofosbuvir/ledipasvir și riba virină pentru 12 săptămâni.
Pentru cirotici, durata tratamentului ar trebui extinsă la 24 săptămâni127.
Dacă pacienții care au încercat inhibitori de proteaze și au avut un eșec terapeutic cu
un tratament cu telaprevir, boceprevir, simeprevir, ar trebui să fie schimbat tratam entul în
sofosbuvir/velpatasvir128, sofosbuvir/ledipasvir129, sau sofosbuvir/daclatasvir130 pentru 12
săptămâni , toate terapiile având rate ale SVR ridicate. Elbasvir/grazoprevir pentru 12
săptămâni este de asemenea adecvat dacă nu sunt RAVs precedente în cazul pacienților cu
genotip 1a131.
Pentru pacienții cirotici la care au fost folosiți inhibitori de proteaze,
sofosbuvir/velpatasvir pentru 12 săptămâni sau sofosbuvir/ledipasv ir și ribavirină pentru 12
săptămâni repre zintă o alternativă terapeutică132. Elbasvir/grazoprevir pentru 12 săptămâni
este o opț iune pentru cei fără NS5A RAVs133.
Pe de alt ă parte , există o posibilitate scăzută ca diferite combinații să nu produc ă RVS
(cum ar fi sofosbuvir/simeprevir sau tratamentele ce conțin agenți NS5A ). Tehnica de
tratament complexă poate duce la eșecuri și acest lucru reprezint ă o prioritate în viitoarele
studii clinice cu noi agenți terapeutici din cadrul noilor generații cu bariere ridicate ale
rezistenței.

Genotipul 2

Tratamentul pentru pacienții noncirotici naivi este reprezentat de combinația
sofosbuvir/velpatasvir pentru 12 săptămâni dă randa ment pentru SVR mai mult de 99%134.
Este o opțiune alternativă, studiile arătând rate mari ale SVR cu ambele t ratamente (12 sau 24
săptămâni)135.
Pentru pacienții cirotici naivi tratamentul cu sofosbuvir/velpatasvir pentru 12
săptămâni este cea mai bună alegere. Sofosbuvir/daclatasvir nece sită o durată mai lungă a
tratamentului (cel puțin 16 săptămâni). Utilizarea ribavirinei este recomandată, iar studiile au
demonstrat rate mai scăzute ale SVR în cazul pacienților cu clasa Child -Turcotte -Pugh C sau
cu niveluri ale albumine i mai scăzute dec ât 2.8 g/dL136.

39 Utilizarea sofosbuvir/velpatasvir pentru 12 săptămâni este recomandată pacienților
noncirotici cu eșec la schema terapeutic a cu interferon pegylat și cu ri bavirină. Rata SVR este
de 99%137. Sofosbuvir/daclata svir pare a avea același succes138.
Sofosbuvir/velpatasvir pentru 12 săptămâni este recomandată în cazul pacienților
cirotici cu eșec precedent cu interferon pegylat și ribavirină. Aceas tă combi nație aduce o rată
a SVR de 99%139. Alternativ, pacienții pot lua sofosbuvir/daclatasvir de la 16 până la 24
săptămâni, cu recoma ndarea adițională a ribavirinei140.

Genotipul 3

Infecția cu VHC geno tipul 3 rămâne cea mai problematic ă dintre toate genotipurile
întâlnite în Statele Unite ale Americii. Clinicianul care o trateaza ar trebui să acorde o atenție
deosebită pacienților care au ciroză și celor care au primit un tratament anterior.
În cazul pacienților noncirotici naivi , sofosbuvir/velpatasvir pentru 12 săpt ămâni
aduce o rată a SVR de 98%141. Sofosbuvir/daclatasvir , un alt tratament aprobat de FDA,
atinge rate ale SVR de 97% 142. Tratamentul cu sofosbuvir/elbasvir/grazoprevir pentru 12
săptămâni este cel mai eficient în cazul nonciroticilor, pe ntru tratarea pacienților naivi143.
Pentru ciroticii naivi, combinația s ofosbuvir/velpatasvir e ste cea mai eficient a144.
Sofosbuvir/daclatasvir are o rată a SVR mult mai scăzută, arătând în studii rate de 82%,
necesitând 24 săptămâni cu adăugarea ribavirinei145.
Sofosbuvir/daclatasvir pentru 12 săptămâni poate aduce rate ale SVR de 92% în cazul
pacienților noncirotici experimentați146. Sofosbuvir/velpata svir aduce rate ale SVR de
91%147. Sofosbuvir/elbasvir/grazoprevir cu ribavirină pentru 12 săptămâni a arătat că rata
SVR este de 95%148.
Pentru pacienții cirotici experimenta ți rata SVR este foarte scăzută în cazul utilizării
DAA. Este un impediment mare datorită fibrozei hepatice dezvoltate și datorită rezistenței
tulpinilor. Împreună, aceste probleme scad șansele de a obține SVR sub 90%.
Sofosbuvir/velpatasvir cu ribavirină pentru 12 săptămâni este un tratament cores punzător cu
o rata a SVR de 90%149. Dacă se opteaz ă pentru schema cu sofosbuvir/daclatasvir, ribavirina

40 ar trebui adăugată, durata tratamentului fiind de 24 de săptămâni , rata SVR fiind de aproape
90%150.

Genotipul 4

Există 4 scheme terapeutice pentru pacienții cirotici și noncirotici care sunt tratați
naiv. Fiecare schemă are o eficitate mare și o siguranță ridicată. Combinația
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirină poate duc e la o rata a SVR de la 97 -100%151.
Numărul pacienților tratați este totuși limitat. Sofosbuvir/velpatasvir poate duce la rate ale
SVR de 100%, iar sofosbuvir/ledipasvir pentru 12 săptăm âni duce la rate ale SVR de 95%152.
Elbasvir/grazoprevir trebuie administrat 12 săptămân i ducând la rate ale SVR de 97%153.
Pacienții care au prezentat e șec în urma tratamentului cu interferon pegylat și cu
ribavirină ar trebui tratați cu elbasvir/grazoprevir pentru 16 săptămâni în loc de 12 săptămâni
pentru a asigura SVR154.
Sofosbuvir/velpa tasvir și sofosbuvir/ledipasvir pentru 12 săptămâni ar trebui să ducă
la rate ale SVR de 100% și respectiv 95%155.

Genotipul 5 și genotipul 6

Genotipurile 5 și 6 sunt foarte rare în America de Nord. Recomanările pentru
tratament sunt limitate. Posibilele viitoare studii clinice vor furniza informații solide și
recomandări pentru tratarea acestor genotipuri.
Tratamentul curent valabil include sofosbuvir/velpatasvir pentru 12 săptămâni (rata
SVR de 99%) și sofosbu vir/ledipasvir pentru 12 săptămâni (rata SVR de 95%)156.
Elbasvir/grazoprevir pentru 12 săptămâni a arătat că un număr limitat de pacienți cu
geno tipul 6 au avut rate SVR de 80%157. Pentru cei cu genotipul 5, elbasvir/grazoprevir cu
ribavirină pentru 12 s ăptămâni este recomandată, cu rate ale SVR apropiate de 100%158.

41 Schema terapeutică sofosbuvir/elbasvir/grazoprevir cu ribavirină pentru 12 săptămâni ar
putea aduce rate ale SVR mai mari de 95%, conform studiilor recente159.

42

PARTEA SPECIALĂ

43 CAPITOLUL 4. INTRODUCERE

Hepatita cronică cu VHC reprezintă una dintre cele mai importante probleme de
sănătate publică. Această boală este de obicei asimptomatică, însă poate deteriora sever
funcția hepatică prin dezvoltarea cirozei sau a cancerului hepatocelular.
Scopul tratamentului este de a vindeca și de a elimina agentul patogen. Terapiile
anterioare reușeau doar să controleze viremia, însă nu se obținea vindecarea. Tratamentul
acestei boli este un subiect de actualitat e deoarece se caută în continuare metode prin care să
fie obținute rezultate mai bune.
Tratamentul pacienților infectați cu VHC a fost revoluționat recent prin dezvoltarea
unor agenți potenți numiți DAA (Direct Antiviral Agents). Tratamentul fără Interfer on bazat
pe DAA ne ajută să obținem șanse excelente pentru a elimina VHC și pentru a preveni
progresia bolii hepatice. Aceste noi medicamente îsi dovedesc eficacitatea, ducând la
vindecarea pacienților infectați cu VHC, reducând astfel mortalitatea prin co mplicațiile bolii.
Utilizarea a interferonului pentru terapia VHC se dorește a fi stopată în toate țările, acolo
unde schemele terapeutice cu DAA sunt valabile.
Studiul de față își propune să evalueze răspunsul virusologic și siguranța
tratamentului cu Ex viera © (Dasabuvir) și Viekirax © (Ombitasvir, Paritaprevir și Ritonavir)
pentru hepatita cronică cu virus C pentru pacienți cu fibroză hepatică F2 -F4. Am ales această
temă deoarece această schemă terapeutică a fost recent aprobată în România, acest subiect
fiind de actualitate și de mare utilitate.

Scop și obiective

Scopul lucrării lucrării este evaluarea eficacității și siguranța administrării
tratamentului cu antivirale directe, mai exact cu Exviera © și cu Viekirax © pentru hepatita
cronică cu VHC. A fost evaluată tolerabilitatea acestei terapii prin decelarea reacțiilor
adverse ce apar pe parcursul tratamentului.
Pentru a atinge acest scop, am propus următoarele obiective :
1, Identificarea principalelor reacții adve rse care pot apărea

44 2. Identificarea frecvenței cu care apar aceste reacții adverse
3. Analiza în dinamică a parametrilor de laborator
4. Analiza nivelurilor ARN -VHC înainte de tratament, în timpul și după tratament pentru a
stabili dacă există sau nu un r ăspuns virusologic susținut
5. Efectuarea unei testări Fibroscan la începutul și sfârșitul tratamentului

Ipoteze

1. Tratamentul anterior bazat pe Interferon nu a dus la dispari ția infecției la toți pacienții
2. Puțini pacienți vor manifesta reacții adverse pe parcursul tratamentului cu Interferon -free
în comparație numeroasele reacții adverse apărute în cursul tratamentului cu Interferon
3. Dupa încheierea tratamentului cu Interferon -free, reacțiile adverse s -au remis
4. Viremia la 12 săptămâni după încheierea tratamentului a fost nedetectabilă, obținându -se
rate mari de RVS la sfârșitul studiului

45 CAPITOLUL 5. MATERIALE ȘI METODE

Pentru a atinge scopul menționat anterior, am efectuat un studiu observațional, de tip
prospectiv.
Studiul a inclus 75 de pacienți infectați cu VHC, aflați în evidența secți ei de Medicina
Interna II a Ins titutului Clinic Fundeni București și s -a desfășurat între ianuarie 2016 și aprilie
2016. Am evaluat răspunsul pacienților la administrarea terapiei cu Exviera © (Dasabuvir) și
cu Viekirax © (Ombitasvir, Paritaprevir și Ritonavir). Au fost folosite date din dosarul
electronic al fiecărui pacient, iar periodic pacienții au fost întrebați în legătură cu orice
fenomen advers a survenit pe parcursul tratamentului.
Criterii de includere :
– pacienții care au fost diagnosticați cu infecție cronică cu VHC, acest diagnostic
fiind pus pe baza testelor serologice urmate de teste moleculare și de genotipare
– pacienții cu viremie detectabilă
– pacienții cu fibroză hepatică stadiu l F3 și F4 la evaluarea Fibromax sau biopsie
hepatică
– pacienți cu ciroză hepatică stadializarea Child Pugh -Turcotte clasa A
Criterii de excludere :
– pacienții cu fibroză hepatică stadiul F1 și F2 la evaluarea Fibromax
– ciroză hepatică decompensată (clasele B și C Child Pugh -Turcotte)
– pacienți cu carcinom hepatocelular
În cazul pacienților cu valori ale AFP duble față de normal la inițierea studiului, s -au
efectuat CT/IRM abdominal cu substanță de contrast pentru a exclude existența carcinomului
hepatocelular î nainte de a li se administra medicația.
Acestor pacienți l e-am administrat combinația de Ombitasvir/Ritonavir/Paritaprevir
(25/150/100 mg), două tablete în fiecare zi și Dasabuvir cu doza de 250 mg de două ori
zilnic, pentru 12 săptămâni.
La finalul trata mentului, dupa 12 săptămâni, am determinat nivelul viremiei, pentru a
evidenția eficacitatea terapiei.

46 Pe parcursul acestui studiu am analizat următoarele variabile:
– caractere demografice cum ar fi vârsta și sexul pacienților
– comorbiditățile cu care aceșt ia s-au prezentat la începerea tratamentului
– tratamente antivirale anterioare
– viremia înainte și după cele 12 săptămâni de tratament
– valorile Fibroscan -ului, valorile Fibromax -ului, valorile dimensiunilor venei porte,
venei splenice si ale splinei înainte și după tratament
– evaluarea periodică, mai exact în momentul săptămânilor 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 a
valorilor următoarelor variabile: AST, ALT, Fosfataza alcalină, GGT, Bilirubina
Totala, Bilirubina Directă, Colesterolul Total, Albumina, INR, AFP, Hb, WBC,
PLT
– date legate de reacțiile adverse apărute pe parcursul tratamentului cum ar fi: câți
pacienți au prezentat reacții adverse, câte reacții adverse au fost în total, care este
preponderența reacțiilor adverse, câte reacții adverse au fost per pacient, evol uția
acestor reacții adverse până la finalul tratamentului.

Informațiile au fost interpretate cu ajutorul unei alcătuiri a unei baze de date. Analiza
statistică a fost realizată folosind Microsoft Office Professional Plus (2016).

47 CAPITOLUL 6. REZULTATE

A. Descrierea lotului

Din totalul de 75 de pacienți incluși în studiu, 30 (40%) au fost de sex masculin, în
timp ce 45 pacienți (60%) au fost de sex feminin.

Figura 3. Distribuția pacienților pe sexe

40%
60%Sex
Masculin Feminin

48

Figura 4. Raportul în funcție de gr upele de vârstă și sex

Se observă că majoritatea pacienților sunt vârstnici, ceea ce implică existența
multiplelor patologii asociate. Observăm că în lotul >60 ani sunt mai multe persoane de sex
feminin decât persoane de sex masculin (p=0,03% cu un IC=95%).

05101520253035
Masculin Feminin<60 ani >60 ani

49

Figura 5. Gradul afectării hepatice

În funcție de gradul afectării hepatice se observă că au fost incluși mai mulți pacienți
cu fibroză hepatică F3 (totalul fiind de 43 de pacienți). Pacienții cu fibroza hepatică F3 au o
distribuți e aproximativ egală între sexe în comparație cu cei cu F4, unde există o
predominanță sexuală feminină.

0510152025
F3 F4
Masculin Feminin

50

Figura 6. Distribuția comorbidităților în funcție de gradul afectării hepatice

Se observă o creștere a comorbidităților în lotul de studiu la pacienții cu F4 (p=0,01
cu un IC=95%). Din lotul pacienților F3 cu Diabet Zaharat, 3 sunt insulino -necesitanți, pe
când în lotul pacienților F4 cu Diabet Zaharat, 4 sunt insulino -necesitanți.

024681012141618
Fără
comorbiditățiHTA DZ Hipotiroidism Crioglobulinemie BCI FiA
F3 F4

51
Figura 7. Clasificarea pacienților în funcție de răspunsul la tratamentul anterior

Se obervă mai mulți pacienți non -responderi în lotul F3 față de lotul F4. În lotul
pacienților non -responderi am inclus și pacienții care au întrerupt tratamentul cu Interferon
datorită reacțiilor adverse.

Pe durata acestui tratament am monitorizat următorii parametri biologici: AST, ALT,
fosfataza alcalină, GGT, bilirubina totală, colesterolul, albumina, INR la pacienții fără FiA
anticoagulată, INR la pacienții cu FiA anticoagulată, AFP, trombocite. Am crea t o bază de
date cu aceste valori, pe baza căreia am realizat următoarele grafice, prezentând astfel
evoluția pacienților conform parametrilor biologici.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
F3 F4
Naivi terapeutic Non-responderi Recăderi

52
Figura 8. Reprezentarea grafică a evoluției AST de la săptămâna 0 la săptămâna 24

Se observă că și la lotul F3 și la lotul F4 valorile AST tind să scadă.

0102030405060
S0 S4 S8 S12 S24AST
F3 F4

53
Figura 9. Reprezentarea grafică a evoluției ALT de la săptămâna 0 la săptămâna 24

La fel ca la AST, observăm că valorile ALT tind să scadă în ambele loturi de pacienți,
F3 și F4.

0102030405060
S0 S4 S8 S12 S24ALT
F3 F4

54

Figura 10. Reprezentarea grafică a evoluției fosfatazei alcaline de la săptămâna 0 la
săptămâna 24

Fosfataza alcalină are valori ușor crescute la începutul tratamentului, însa pe parcurs
valorile se normalizează.

020406080100120140160
S0 S4 S8 S12 S24Fosfataza alcalină
F3 F4

55
Figura 1 1. Reprezentarea grafică a evoluției GGT de la săptămâna 0 la săptămâna 24

La fel ca valorile fosfatazei alcaline, valorile GGT la începutul tratamentului sunt ușor
crescute. Valorile se mențin în limite normale la EOT și la RVS, dar ușor crescute în cazul
lotului F4 (p=0,03 cu un IC=95%).

010203040506070
S0 S4 S8 S12 S24GGT
F3 F4

56
Figura 1 2. Reprezentarea grafică a evoluției bilirubinei totale de la săptămâna 0 la
săptămâna 24

Observăm că la inițierea tratamentului în lotul pacienților F3 valorile bilirubinei erau
normale, în lotul pacienților F4 valorile fiind ușor crescute. Se observă că în săptămâna 4 de
tratament și pacienții cu F3 și pacienții cu F4 prezinta valori ale bilirubinei totale crescute,
valori ce scad pe durata tratamentului ajungând ca la RVS să fie în limite normale.

00.511.522.53
S0 S4 S8 S12 S24Bilirubina totală
F3 F4

57
Figur a 13. Reprezentarea grafică a evoluției colesterolului de la săptămâna 0 la
săptămâna 24

În cazul lotului F3, valorile nu variază semnificativ între determinări (p=0,8
nesemnificativ statistic cu un IC=95%). În cazul lotului F4, valorile nu variază semnif icativ
între determinări, dar sunt constant mai mici decâ la pacienții F3 (p=0,05 cu un IC=95%).

050100150200250
S0 S4 S8 S12 S24Colesterol
F3 F4

58
Figura 1 4. Reprezentarea grafică a evoluției albuminei de la săptămâna 0 la
săptămâna 24

Valorile albuminei nu variază semnificativ.

3.853.93.9544.054.14.154.24.254.34.35
S0 S4 S8 S12 S24Albumina
F3 F4

59

Figura 1 5. Reprezentarea grafică a evoluției INR în cazul pacienților fără FiA cu
tratament anticoagulant de la săptămâna 0 la săptămâna 24

Valorile INR ale acestor pacienți variază între loturilor F3 și F4, astfel în lotul F3
valorile sunt constant mai scăzute d ecât lotul F4 (p=0,02 cu un IC=95%).

00.20.40.60.811.21.4
S0 S4 S8 S12 S24INR la pacienții fără FiA cu tratament anticoagulant
F3 F4

60
Figura 1 6. Reprezentarea grafică a evoluției INR în cazul pacienților cu FiA cu
tratament anticoagulant de la săptămâna 0 la săptămâna 24

După tratamentul antiviral, în ciuda creșterii dozei de acenocumarol paci enții nu au
ajuns la INR terapeutic necesitând astfel administrarea de heparine cu greutate moleculară
mică (HGMM).

00.511.522.53
S0 S4 S8 S12 S24Figura 15 Reprezentarea grafică a evoluției INR în cazul
pacienților fără FiA cu tratament anticoagulant de la săptămâna 0
la săptămâna 24
F3 F4

61
Figura 1 7. Reprezentarea grafică a evoluției AFP de la săptămâna 0 la săptămâna 24

AFP are valori scăzute în lotul F3 (p=0,02) și valori ușor scăzute la lotul F4.

02468101214
S0 S4 S8 S12 S24AFP
F3 F4

62
Figura 18. Reprezentarea grafică a evoluției numărului trombocitelor de la săptămâna
0 la săptămâna 24

În lotul F3 trombocitele își mențin valorile în limite normale. Pacienților cu F4 li se
accentuează trombocitopeni a pe parcursul tratamentului fără a ajunge la trombocitopenie
severă. La 3 luni după tratament valoarea medie a trombocitelor ajunge aproape la limita
inferioară a normalului.

050000100000150000200000250000
S0 S4 S8 S12 S24Trombocite
F3 F4

63
Figura 19. Reprezentarea grafică a evoluției afectării hepatice de la săptă mâna 0 la
săptămâna 24

Între săptămâna 0 și RVS (săptămâna 24) avem o ameliorare semnificativă a gradului
de fibroză hepatică, însă scăderea stiffness -ului rămâne în încadrarea F3.

0510152025
S0 S12 S24FibroScan
F3 F4

64 B. Eficacitatea tratamentului

Am administrat tratament cu Exviera © (Dasabuvir) și cu Viekirax© (Ombitasvir,
Paritaprevir și Ritonavir) pentru 12 săptămâni pentru 75 de pacienți. Tratamentul nu a fost
întrerupt datoriă reacțiilor adverse deoarece acestea au fost de o intensitate ușoară.
La finalul studiului am evaluat rezu ltatele. Astfel, din cei 43 de pacienți din lotul F3,
41 de pacienți au avut viremie nedetectabilă la finalul tratamentului, un pacient a avut ARN
EOT de 23 UI cu RVS nedetectabil, iar alt pacient a avut ARN EOT nedetectabil cu RVS de
246.000 UI. Din cei 3 2 de pacienți din lotul F4, 31 au avut viremie nedetectabilă la finalul
tratamentului, un pacient având ARN EOT de 15000 UI cu un RVS de 780000 UI.
Răspunsul virusologic susținut a fost obținut într -un procent de 97,26%.

C. Siguranța administrării tratamentului

Pe parcursul studiului unii pacienți au prezentat reacții adverse ușoare, moderate, dar
și severe.
Au fost efectuate teste de screening pentru carcinomul hepatocelular pentru a depista
dacă acesta survine în timpul tratamentului sau după t ratament. Astfel în lotul F3 un pacient
(0,43%) a dezvoltat carcinom heptocelular în timpul tratamentului, iar după tratament alți doi
(0,86%). În lotul F4 doi pacienți (0,64%) au dezvoltat carcinom hepatocelular în timpul
tratamentului, iar alți doi (0,64 %) au dezvoltat după tratament. Pentru screening -ul
carcinomului hepatocelular s -au efectuat dozări ale AFP și ecografii abdominale în
săptămânile 0, 12, 24. Dacă valoarea AFP a crescut semnificativ sau/și dacă aspectul
ecografic este sugestiv ne sugerează existența de PLIH (proces localizat intrahepatic).
Cea mai frecvent ă reacți e advers ă la ambele loturi de pacienți este reprezentat ă de
cefalee (p=0,01).

65 RA severe RA medii RA ușoare

Un pacient cu F3
decedează în urma
dezvoltării unui
limfom Un pacient cu HDS din
cauza varicelor esofagiene F3 F4
Un pacient cu F4
decedează în urma
dezvoltării unui
limfom Un pacient cu F3 cu
hemofilie prezintă hematom
duodenal 25 pacienți cu cefalee 18 pacienți
cu cefalee
18 pacienți cu vertij 13 pacienți
cu vertij
31 pacienți cu greață 27 pacienți
cu greață
11 pacienți cu sindrom
pseudogripal 13 pacienți
cu sindrom
pseudogripal

Tabelul IV Reacțiile adverse apărute în timpul tratamentului

66 CAPITOLUL 7. DISCUȚII

În acest studiu, răspunsul virusologic susținut s -a obținut într -un procentaj de 97,2%.
În 2014 s -a aprobat terapia cu Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Dasabuvir. De
atunci au fost efectuate mai multe studii pentru a analiza răspunsul la noul tratament si pentru
a observa even tuala apariție a reacțiilor adverse. Conform studiilor, a rezultat o bună
tolerabilitate a tratamentului, reacțiile adverse fiind rare. Tratamentul are o eficacitate înaltă
obținundu -se în proporție de peste 90% răspunsul virusologic susținut. Rezultate st udiilor au
fost prezentate în funcție de condițiile individuale, exemplu ar fi ciroza hepatică, adăugarea
ribavirinei la tratament, tratamentele urmate de pacient în trecut.
Un studiu efectuat în perioada 30 decembrie 2014 și 31 decembrie 2016 în Lazio a
inclus 5279 pacienți experimentați terapeutic cu sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir,
ledipasvir sau ombitasvir+paritaprevir+ritonavir ±dasabuvir. Durata tratamentului a fost între
8 și 48 săptămâni, în medie 12 sau 24 săptămâni. Astfel 5279 pacienți au re ușit să termine
tratamentul. Răspunsul virusologic susținut la 12 săptămâni dupa tratament a fost de 93,41%.
Dintre aceștia 72 au decedat până în săptămâna 12 după tratament și doar 23 de pacienți au
întrerupt tratamentul datorită toxicității medicamentoa se. Nivelul ALT s -a normalizat în mai
mult de 75% din cazuri pentru pacienții care au obținut RVS12 și la aproximativ 50% din cei
care au oprit terapia datorită afectării hepatice. Acest studiu confirmă eficiența extraordinară
a terapiei cu DAA.
Studiul P EARL -II realizat în 2014 a inclus 179 de pacienți infectați cu hepatita C cu
genotipul 1b. Aceștia nu au istoric de ciroză și nu au fost tratați până acum cu peg -IFN și
ribavirină. S -a luat decizia ca grupul să fie împarțit în 88 de pacienți cărora li s -a administrat
și ribavirină și în 91 de pacienți care nu au fost tratați și cu ribavirină. Primul grup a obținut
un RVS de 96,6% (85 pacienți), având o frecvență a reacțiilor adverse de 79,1%. Al doilea
grup a avut un RVS de 100% cu o frecvență a reacțiilor adverse de 77,9%. Fatigabilitatea și
cefaleea sunt cele mai frecvente reacții adverse apărute. Reacțiile adverse date de ribavirină
au apărut în primul grup, printre acestea numărându -se scăderea nivelului hemoglobinei,
fenomene de tip rash, hiperbilirubin emie, insomnie.

67 Studiul PEARL III a inclus 419 pacienți cu genotipul 1b fără tratament anterior și fără
ciroză. Pentru tratamentul asociat cu ribavirină s -a obținut un RVS la 12 săptămâni de 99,5%.
În cazul celor cărora nu li s -a administrat și ribavirină RVS12 a fost de 99%.
Studiul PEARL IV a inclus 305 pacienți cu genotipul 1a fără tratament anterior și fără
ciroză. Pentru cei care au fost tratați cu ribavirină RVS12 a fost de 97%. Pacienții tratați cu
placebo RVS12 a fost de 90,2%. În studiile PEARL I II și PEARL IV cefaleea și
fatigabilitatea au fost cele mai frecvente reacții adverse. S -a raportat că în cazul asocierii
ribavirinei la tratament cea mai frecventă reacție adversă este anemia.
Între 2015 și 2016 s -a desfășurat un studiu în Belarus ce a i nclus 27 de pacienți
infectați cu VHC genotipul 1. Aceștia au fost tratați cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir,
dasabuvir și cu/fără ribavirină. Tratamentul a fost bine tolerat de către toți pacienții. Nu au
fost evenimente care să pună în discuție întrer uperea tratamentului. Nielurile ridicate ale ALT
în cazul unor pacienți au avut tendințe spre scădere la sfârșitul tratamentului. Datorită
ribavirinei, s -au observat scăderea nivelului de hemoglobină. RVS12 și RVS24 a fost obținut
în proporție de 100% pent ru cei 27 de pacienți incluși în studiu.
Studiul TURQOISE -I este format din mai multe faze, fiind un studiu randomizat. În
fazele 2 și 3 s -au ales pacienți din 64 de locuri din Statele Unite ale Americii, Canada, Franța,
Germania, Italia, Noua Zeelandă, P uerto Rico, Rusia, Spania și Anglia. Pacienții au fost
recrutați între 7 iulie 2015 și 2 noiembrie 2015, aceștia fiind infectați cu VHC genotip 1 sau
genotip 4 cu un nivel VHC ARN >1000 IU/mL. Aceștia erau coinfectați cu HIV -1 cu un
ARN HIV -1 <40 copii/m L. 200 de pacienți au primit tratament cu
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, ribavirină pentru 12 săptămâni. RVS12 a fost
atins la 194 din 200 de pacienți (97%). A fost ales și un grup de 28 de pacienți infectați cu
VHC genotip 4. Aceștia au obț inut un RVS12 de 96%.
Studiul TURQOISE -III a analizat cât de responsivi sunt pacienții experimentați
terapeutic cu ciroză din punct de vedere al eficacității și al tolerabilității la tratament. Studiul
a inclus 60 de pacienți cu genotipul 1b. Aceștia au p rimit tratament cu dasabuvir, obitasvir,
paritaprevir, ritonavir. RVS12 a fost de 100%. Reacțiile adverse cele mai comune au fost
fatigabilitatea (21,7%), diareea (20%) și cefaleea (18,3%). Pe parcursul studiului un pacient a
avut hipotensiune arterială și sincopă. Acesta a fost spitalizat din cauza interacțiunilor
medicamentoase.

68 Aceste studii au fost prezentate pentru a pune la dispoziție alegerea unei scheme
optime de tratament în funcție de genotip, de prezența cirozei, de comorbidități, de coinfecții ,
dar și de transplantul hepatic. Astfel se stabilește durata tratamentului (12 sau 24 de
săptămâni). Astfel putem stabili dacă este necesar adăugarea ribavirinei sau nu. În 2012
existau 14 milioane de cazuri și este așteptată o creștere până la 22 de mili oane de cazuri în
următoarele doua decade.
Incidența carcinomului hepatocelular crește semnificativ încă din anul 1970, cu o
predominanță în Statele Unite ale Americii și în Europa de Vest. Apare mai des la bărbați în
decadele 4 și 5 ale vieții. Dintre toate cancerele, carcinomul hepatocelular este una dintre cele
mai rapide cauze al e morții, reprezentând o povară economică pentru sistemul de sănătate.
Chiar dacă DAA sunt cost -eficiente, la prețurile lor actuale neputându -se reduce
costurile. Adăugarea ribavirinei la schemele terapeutice cu DAA interferon -free aprobate este
probabil cea mai bună opțiune de a scădea durata tratamentului fără a influența RVS.
Următorul pas este de a se dezvolta tratamentul cu DAA cu o pastilă pe zi fără ribavirină
pentru a trata toți pacienții indiferent de stadiul bolii sau genotipului, fără reacții ad verse și cu
o durată cât mai scurtă a tratamentului. Chiar dacă a doua generație de medicamente nu
îndeplinește toate criteriile și probabil nu o va face în următorii 5 ani, utilizarea ribavirinei în
viitor este discutabilă. Dezavantajul utilizării antivir alelor directe este acela că cu cât se
administrează mai multe DAA -uri cu atât se dezvoltă riscul de a scădea rezistența.
Pacienții cu infecție cronică VHC prezintă un risc crescut de a dezvolta un limfom.
Prin urmare, de fiecare dată când sunt descoperit e mase splenice în cazul unui pacient cu
infecție cronică cu VHC se ridică suspiciunea unui limfom. Odată ce se confirmă limfomul,
abordarea terapeutică ar trebui să fie pusă la punct de o echipă multidisciplinară.
Pe parcursul acestui studiu am înregistra t 2 decese . Cei doi pacienți (unul din lotul F3
și unul din lotul F4) au dezvoltat un limfom non-Hodgkin difuz cu celule B mari și un limfon
non-Hodgkin cu celule B mici , cu serioase complicații hematologice. Dupa începerea
tratamentului antiviral, pacienț ii au prezentat în ziua a doua și în luna a doua adenopatii
extensive abdominale și toracice cu alterări severe în statusul clinic. Tratamentul cu
ciclofosfamidă, vincristină, prednison, și respectiv cu dexametazonă nu a dat rezultate bune.
Ecografia cu c ontrast are un rol important în explorarea ficatului și a splinei, dând
informații de încredere, fiind în același timp o tehnică sigură și ușor de pus în practică pentru

69 pacient. Ecografia cu contrast r eprezintă, fără niciun dubiu, o testare de primă inten ție și ar
trebui să fie recunoscută ca o testare importantă pentru diferitele tipuri de leziuni splenice și
hepatice.

70 CAPITOLUL 8. CONCLUZII

1. Am efectuat un studiu prospectiv, observațional, care a inclus 75 de pacienți
infectați cronic cu VHC cu fibroză hepatică în stadiile F3 și F4. Aceștia au primit tratament
cu Exviera (Dasabuvir) și cu Viekirax (Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir) timp de 12
săptămâni .
2. S-a observat o normalizare a nivelurilor AST, ALT, GGT, bilirubina, α
fetoproteinei .
3. Am analizat evoluția fibrozei hepatice prin FibroScan in săptămânile 0 și 12 și am
observat o scadere a stiffness -ului hepatic atat la pacientii F3 cat si la cei F4, ceea c ear putea
sugera o regresie a afectarii hepatice post -tratament antiviral .
4. Majoritatea reacțiilor adverse a fost de intensitate ușoară
5. Cefaleea a fost cea mai frecven tă reacție adversă, apărând la 43 pacienți.
Următoarele ca frecvență au fost: greață, vertij, sindrom pseudogripal .
6. Cele mai multe reacții adverse s -au ameliorat pe parcursul terapiei, iar la finalul
studiului s -au remis
Folosirea DAA (antiviralelor directe) este simplă (doză unică zilnică sau dou ă prize
pe zi ), ușor tolerabilă, scurtă (8 -24 săptămâni), și are o eficacitate înaltă (cu un RVS>90%).
Acest tratament are un rol important în eliminarea infecției cronice cu virusul hepatitic C.
Din punct de vedere al eficacității s -a observat că RVS est e similar datelor din trialul
clinic și celor din experimentul real life experience.
Prin acest studiu am dovedit rata foarte bună de răspuns la tratamentul cu Exviera
(Dasabuvir) și cu Viekirax (Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir) al pacienților cu infec ție
cronică cu VHC. 46 din cei 75 de pacienți incluși în studiu au prezentat reacții adverse,
dovedindu -se astfel tolerabilitatea bună a tratamentului.
Acest studiu confirmă că tratamentul cu DAA poate fi folosit cu o eficacitate și cu o
tolerabilitate bu nă în cazul pacienților infectați cronic cu VHC.

71 BIBLIOGRAFIE

1. Bismuth H. Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver. World J Surg
1982;6(1):3 –9.
2. Jamieson GG. The anatomy of general surgical operations. 2nd edition. Edinburgh
(NY): Churc hill Livingstone/Elsevier; 2006. p. 8 –23.
3. Kogure K, Ishizaki M, Nemoto M, et al. Close relation between the inferior vena
cava ligament and the caudate lobe in the human liver. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 2007;14(3):297 –301.
4. Blumgart LH, Belghiti J. Surgery of the liver, biliary tract, and pancreas. 3rd edition.
Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007. p. 3 –30.
5. Bostan N, Mahmood T. An overview about hepatitis C: a devastating virus. Crit Rev
Microbiol 2010;36:91 –133.
6. Simmonds P. Genetic divers ity and evolution of hepatitis C virus 15 years on. J Gen Virol
2004;85:3173 –88.
7. Margraf RL, Erali M, Liew M, Wittwer CT. Genotyping hepatitis C virus heteroduplex
mobility analysis using temperature gradient capillary electrophoresis. J Clin Microbiol
2004;42: 4545 –51.
Fan W, Zhu W, Wei L, Wang Q, Yin L, Du S, et al.
Nonstructural 5A gene variability of hepatitis C virus during a
10-year follow up. J Gastroenterol 2005;40:43 –51.
8. Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly
effective therapies. Nat Med 2013;19:837 –49.
9. Krekulova L, Rehak V, Riley LW. Structure and function of hepatitis C virus proteins: 15
years later. Folia Microbiol 2006;51:
665–80.
10. De Francesco R, Tomei L, Altamura S, Summa V , Migliaccio G. Approaching a new era
for hepatitis C virus therapy: inhibitor of the NS3 -4A serine protease and the NS5B RNA –
dependent RNA polymerase. Antiviral Res 2003;58:1 –16.

72 11. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C viru s infection.
Lancet Infect Dis 2005; 5:558 -67.
12. Perz JF, Farrington LA, Pecoraro C, Hutin YJF, Armstrong GL. Esti mated global
prevalence of hepatitis C virus infection. In: 42nd An nual Meeting of the Infectious Diseases
Society of America. Boston; Sep t 30-Oct 3, 2004. Abstract.
13. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geographic differ ences and temporal
trends. Semin Liver Dis 2000; 20:1 -16.
14. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geographic differ ences and temporal
trends. S emin Liver Dis 2000; 20:1 -16.
15. Alter MJ. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology 2002; 36:93 -8.
16. Alter MJ. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology 2002; 36:93 -8.
Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for preven tion and control
of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV -related chronic disease. MMWR Recomm Rep
1998; 47:1 -39.
17. Donahue JG, Munoz A, Ness PM et al. The declining risk of post -transfusion hepatitis C
virus infection. N Engl J Med 1992; 327:369 -73.
18. Alter MJ. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology 2002; 36:93 -8.
19. Hauri AM, Armstrong GL, Hutin YJ. The global burden of disease attributable to
contaminated injections given in health care set tings. Int J Std Aids 2004; 15:7 -16.
20. Hauri AM, Armstrong GL, Hutin YJ. The global burden of disease attributable to
contaminated injections given in health care set tings. Int J Std Aids 2004; 15:7 -16.
21. Frank C, Mohamed MK, Strickland GT, Lavanchy D, Arthur RR, MAgder LS, et al. The
role of par enteral antischistosomal therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt. Lancet
2000; 355:887 -91.
22. Singh S, Dwivedi SN, Sood R, Wali JP. Hepatitis B, C and human immunodeficiency virus
infections in multiply -injected kala -azar patients in Delhi. Sc and J Infect Dis 2000; 32:3 -6.
23. Sy T, Jamal MM. Epidemiology of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci 2006;
3:41-6.

73 24. SBH. Relatório do Grupo de Estudo da Sociedade Brasileira de Hepatologia. Epidemiologia
da infecção pelo vírus da hepatite C no Brasil. GED 1999; 18:53 -58.
25. Zampieron A, Jayasekera H, Elseviers M et al. European study on epi demiology and the
management of HCV in the haemodialysis popu lation –Part 1: centre policy. EDTNA ERCA J
2004; 30:84 -90.
26. Lanphear BP, Linnemann C C, Cannon CG, DeRonde MM, Pendy L, Kerley LM. et al.
Hepatitis C virus infection in healthcare workers: risk of exposure and infection. Infect Control
Hosp Epidemiol 1994; 15:745 -50.
27. Tajiri H, Miyoshi Y, Funada S, Etani Y, Abe J, Onodera T, et al. Pro spective study of
mother -to-infant transmission of hepatitis C virus. Pediatr Infect Dis J 2001; 20:10 -4.
28. Roberts EA, Yeung L. Maternal -infant transmission of hepatitis C virus infection.
Hepatology 2002; 36:106 -13.
29. Gibb DM, Goodall RL, Dunn DT, H ealy M, Neave P, Cafferkey M, et al. Mother -to-child
transmission of hepatitis C virus: evidence for preventable peripartum transmission. Lancet
2000; 356:904 -7.
30. Thaler MM, Park CK, Landers DV, Wara DW, Houghton M, Veer eman -Wauters G, et al.
Vertical transmission of hepatitis C virus. Lancet 1991; 338:17 -8.
31. Alter MJ, Gerety RJ, Smallwood LA, Sampliner RE, Tabor E, Dein hardt F, et al. Sporadic
non-A, non -B hepatitis: frequency and epide miology in an urban U.S. population. J Infect
Dis 1982; 145:88 6-93.
32. Tedder RS, Gilson RJ, Briggs M, Loveday C, Cameron CH, Garson JA, et al. Hepatitis C
virus: evidence for sexual transmission. BMJ 1991; 302:1299 -302.
33. Frank C, Mohamed MK, Strickland GT, Lavanchy D, Arthur RR, Maqder LS, et al. The
role of pa renteral antischistosomal therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt. Lancet
2000;85:5887 –91.
34. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley Houghton M. Isolation of a cDNA clone
derived from a blood borne non -A,non -B viral hepatitis genome. Sc ience 1998;244:359 –62.
35. Laucer GM. Walker hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41 –52.

74 36. Kanda T, Yokosuka O, Omata M. Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma. Biology
2013;2:304 –16.
37. Cooke GS, Lemoine M, Thursz M, Gore C, Swan T, Kamarulzaman A, et al. Viral hepatitis
and the Global Burden of disease: a need to regroup. J Viral Hepat 2013;20:600 –1.
38. Raja NK, Janjua KA. Epidemiology of hepatitis C virus infection in Pakistan. J Microbiol
Immunol Infect 2008;41:4 –8.
39. Berengu er M, Lopez -Labrador FX, Wright TL. Hepatitis C virus transplantation. J Hepatol
2001;35:666 –78
40. Islam MS, Miah MR, Roy PK, Rahman O, Siddique AB, Chowdhury J, et al. Genotypes of
hepatitis C virus infection in Bangladeshi population. Mymensingh Med J 2 015;24:143 –51.
41. Rockstroh J, Grint D, Bosecke C. Increase in acute hepatitis C virus (HCV) incidence across
Europe: which region and patient groups are affected? J Int AIDS Soc 2012;15:18116.
42. Afridi SQ, Zahid MN, Shabbir MZ, Hussain Z, Mukhtar N, Ti pu MY, et al. Prevalence of
HCV genotypes in district Mardan. Virol J 2013;10:10 –90.
43. Khan N, Akmal M, Hayat M, Umar M, Ullah A, Ahmed I, et al. Geographical distribution
of hepatitis C virus genotypes in Pakistan. Hepat Mon 2014;14:e20299.
44. Munaf A, Memon MS, Kumar P, Ahmed S, Kumar MB. Comparison of viral hepatitis –
associated hepatocellular carcinoma due to HBV and HCV -cohort from liver clinics in
Pakistan. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15:7563 –7.
45. Sanaa MK, Naseer IA. Hepatitis C geno type 4: what we know and what we don’t yet know.
Hepatology 2008;47:1371 –83.
46. Rajaguru R, Nettleman MD. Hepatitis C infection, causes, transmission, symptoms,
diagnosis and treatments: how does liver damage occur in hepatitis C infection? Egypt J Med
Hum Genet 2011;96:1127 –34.
47. Chen SL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med
Sci 2006;3:47 –52.
48. Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes J, eds. Oxford textbook of clinical
hepatology, 2nd edn. Oxford : OxfordUniversity Press, 1999.
Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system, 11th edn. Oxford, UK,
and Malden, MA, USA: Blackwell Science, 2002.
Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey EC, eds. Schiff ’s diseases of the liver, 9t h edn.
Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003.
49. Schaff ner H, Popper H. Capillarization of the sinusoids. Gastroenterology 1963; 44: 339–
42.

75 50. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and
DOSVIRC groups. Nat ural history of liver fi brosis progression in patients with chronic
hepatitis C. Lancet 1997; 349: 825–32.
51. Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin
Gastroenterol 2006; 40 (3 suppl 1) : S5–10.
Farrell GC, L arter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis.
Hepatology 2006; 43 (2 suppl 1) : S99–112.
52. Conn H, Atterbury C. Cirrhosis. In: Schiff L, Schiff E, eds. Diseases of the liver, 7th edn,
Philadelphia, PA: Lippincott, 1993: 875 –934.
53. Di Lelio A, Cestari C, Lomazzi A, Beretta L. Cirrhosis: diagnosis with sonographic study
of the liver surface. Radiology 1989; 172: 389–92.
54. Kim CK, Lim JH, Lee WJ. Detection of hepatocellular carcinomas and dysplastic nodules
in cirrhotic liver: a ccuracy of ultrasonography in transplant patients. J Ultrasound Med 2001;
20: 99–104.
55. Lencioni R, Cioni D, Bartolozzi C. Tissue harmonic and contrast -specifi c imaging: back
to gray scale in ultrasound. Eur Radiol 2002; 12: 151–65.
56. Choi D, Kim SH, Lim JH, et al. Detection of hepatocellular carcinoma: combined T2 –
weighted and dynamic gadolinium -enhanced MRI versus combined CT during arterial
portography and CT hepatic arteriography. J Comput Assist Tomogr 2001; 25: 777–85.
57. Burrel M, Llovet JM, Ay uso C, et al. MRI angiography is superior to helical CT for
detection of HCC prior to liver transplantation: an explant correlation. Hepatology 2003; 38:
1034 –42.
58. Bonkovsky HL, Rubin RB, Cable EE, et al. Hepatic iron concentration: Noninvasive
estimati on by means of MR imaging techniques. Radiology 1999; 212: 227–34.
59. Regev A, Berho M, Jeff ers LJ, et al. Sampling error and intraobserver variation in liver
biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2614 –18.
60. Bedoss a P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fi brosis in chronic hepatitis
C. Hepatology 2003; 38: 1449 –57.
61. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001; 344: 495–500.
62. Pugh, RN, Murray -Lyon, IM, Dawson, JL, et al. Tran section of the oesophagus for bleeding
esophageal varicies. Br J Surg 1973; 60: 646–49.
63. Infante -Rivard C, Esnaola S, Villeneuve JP. Clinical and statistical validity of conventional
prognostic factors in predicting short -term survival among cirrhotics . Hepatology 1987; 7:
660–680.

76 64. Wiesner R, Edwards E, Freeman R, et al. Model for end -stage liver disease (MELD) and
allocation of donor livers. Gastroenterology 2003; 124: 91–96.
65. Powell WJ Jr, Klatskin G. Duration of survival in patients with Laenn ec’s cirrhosis. Infl
uence of alcohol withdrawal, and possible effects of recent changes in general management of
the disease. Am J Med 1968; 44: 406–20.
66. Stickel F, Schuppan D, Hahn EG, Seitz HK. Cocarcinogenic effects of alcohol in
hepatocarcinogenesis. Gut 2002; 51: 132–39.
67. Everson GT. Management of cirrhosis due to chronic hepatitis C. J Hepatol 2005; 42
(suppl) : S65–74.
68. Garcia -Tsao G. Current management of the complications of cirrhosis and portal
hypertension: variceal h emorrhage, ascites, and spontaneous bacterial peritonitis.
Gastroenterology 2001; 120: 726–48.
69. Riordan SM, Williams R. The intestinal fl ora and bacterial infection in cirrhosis. J Hepatol
2006; 45: 744–57.
70. Papatheodoridis GV, Patch D, Webster GJ, Brooker J, Barnes E, Burroughs AK. Infection
and hemostasis in decompensated cirrhosis: a prospective study using thrombelastography.
Hepatology 1999; 29: 1085 –90.
71. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma.
Conclusions of the Barcelona -2000 EASL conference. European Association for the study of
the liver. J Hepatol 2001; 35: 421–30.
72. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United States. Hepatology
2002; 36: S74–83.
73. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma.
Conclusions of the Barcelona -2000 EASL conference. European Association for the study of
the liver. J Hepatol 2001; 35: 421–30.
74. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma.
Conclusions of the Barcelona -2000 EASL conference. European Association for the study of
the liver. J Hepatol 2001; 35: 421–30.
75. Fung J, Kelly D, Kadry Z, Patel -Tom K, Eghtesad B. Immunosuppression in liver
trans plantation: beyond calcineurin inhibitors. Liver Transpl 2005; 11: 267–80.
76. Lefrere JJ, Guiramand S, Lefrere F, Mariotti M, Aumont P, Lerable J, et al. Full or partial
seroreversion in patients infected by hepatitis C virus. J Infect Dis 1997;175:316 -22.

77 77. Barrera JM, Franscis B, Ercilla G, Nelles M, Archod D, Darner J, et al. Improved detection
of Anti -HCV in Post transfusion Hepatitis by third generation ELISA. Vox Sang 1995;68:15 –
8.
78. Forman MS, Valsamakis A. Hepatitis C virus. In: Versalovic J, C arrol KC, Funke G,
Jorgensen JH, Landry ML, Warrock DW, editors. Murray’s Manual of Clinical Microbiology.
10th ed. Washington: American Society of Microbiology Press; 2011. p. 1437 -55.
79. Dow BC, Buchanan I, Munro H, Follet EA, Davidson F, Presscot LE, et al. Relevance of
RIBA -3 supplementary test to HCV PCR positivity and genotypes for HCV confirmation of
blood blood donors. J Med Virol 1996;49:132 -6.
80. Recommendations for prevention and control of hepatitis C (HCV) infection and HCV –
related chronic di sease. Centres for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep
1998;47:1 -39.81,
81. Seme K, Poljak M, Babic DZ, Mocilnik T, Vince A. The role of core antigen detection in
management of hepatitis C: A critical review. J Clin Virol 2005;32:92 -101.
82. Seme K, Poljak M, Babic DZ, Mocilnik T, Vince A. The role of core antigen detection in
management of hepatitis C: A critical review. J Clin Virol 2005;32:92 -101.
83. Morota K, Fujinami R, Kinukawa H, Machida T, Ohno K, Saegusa H, et al. A new sensitive
and automated chemiluminescent microparticle immunoassay for quantitative determination of
hepatitis C virus core antigen. J Virol Methods 2009;157:8 -14.
84. Maheshwari A, Ray S, Thuluvath PJ. Acute hepatitis C infection. Lancet 2008;372:321 -32.
85. Forman MS, Valsamakis A. Hepatitis C virus. In: Versalovic J, Carrol KC, Funke G,
Jorgensen JH, Landry ML, Warrock DW, editors. Murray’s Manual of Clinical Microbiology.
10th ed. Washington: American Society of Microbiology Press; 2011. p. 1437 -55.
86. Forman MS, Va lsamakis A. Hepatitis C virus. In: Versalovic J, Carrol KC, Funke G,
Jorgensen JH, Landry ML, Warrock DW, editors. Murray’s Manual of Clinical Microbiology.
10th ed. Washington: American Society of Microbiology Press; 2011. p. 1437 -55.
Scott JD, Gretch DR. Molecular diagnostics of hepatitis C virus infection: A systematic review.
JAMA 2007;297:724 -32.
87. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. American association for the study of liver
diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: An u pdate. Hepatology
2009;49:1335 -74.

78 88. Forman MS, Valsamakis A. Hepatitis C virus. In: Versalovic J, Carrol KC, Funke G,
Jorgensen JH, Landry ML, Warrock DW, editors. Murray’s Manual of Clinical Microbiology.
10th ed. Washington: American Society of Microbiology Press; 2011. p. 1437 -55.
89. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. American association for the study of liver
diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: An update. Hepatology
2009;49:1335 -74.
90. Global surveillance a nd prevalence of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized
in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerpen, Belgium. J Viral Hepat
1999; 6: 35 –47.
91. Chevaliez S, Bouvier -Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Overestimation and
underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely used real -time polymerase chain
reaction -based method. Hepatology 2007;46:22 –31.
92. Chevaliez S, Feld J, Cheng K, Wedemeyer H, Sarrazin C, Maasoumy B, et al. Clinical
utility of HCV core antigen detection and quantification in
the diagnosis and management of patients with chronic hepatitis C receiving an all -oral,
interferon -free regimen. Antivir Ther 2018, in press.
93. Pawlotsky JM. New hepatitis C virus (HCV) drugs and the hope for a cure: con cepts in
anti-HCV drug development. Semin Liver Dis . 2014;34(1):22 -29.
94. Pawlotsky JM. New hepatitis C virus (HCV) drugs and the hope for a cure: concepts in
anti-HCV drug development. Semin Liver Dis . 2014;34(1):22 -29.
95. Lindenbach BD, Rice CM. Unrave lling hepatitis C virus replication from genome to
function. Nature . 2005;436(7053):933 -938.
96. Fried MW, Buti M, Dore GJ, et al. Once -daily simeprevir (TMC435) with pegylated
interferon and ribavirin in treatment -naďve genotype 1 hepatitis C: the randomi zed PILLAR
study. Hepatology . 2013;58(6):1918 -1929.
97. Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis —hepatitis C information.
http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/. Updated May 31, 2015. Accessed December 13, 2016.
European Association for the S tudy of the Liver. EASL recommendations on treatment of
hepatitis C 2015. J Hepatol . 2015;63(1):199 -236.
98. Pawlotsky JM. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C. J Hepatol . 2013;59(2):375 –
382.
99. Pawlotsky JM. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C. J Hepatol .
2013;59(2):375 -382.

79 100. Hussaini T. Paritaprevir/ritonavir -ombitasvir and dasabuvir, the 3D regimen for the
treatment of chronic hepatitis C virus infection: a concise review. Hepat Med. 2016;8:61 -68.
101. Pawlotsky JM. NS5A inhib itors in the treatment of hepatitis C. J Hepatol . 2013;59(2):375 –
382.
102. Eltahla AA, Luciani F, White PA, Lloyd AR, Bull RA. Inhibitors of the hepatitis
C virus polymerase; mode of action and resistance. Viruses . 2015;7(10):5206 – 5224.
103, Eltahla AA, Luciani F, White PA, Lloyd AR, Bull RA. Inhibitors of the hepatitis
C virus polymerase; mode of action and resistance. Viruses . 2015;7(10):5206 – 5224.
104. Hong Z, Cameron CE, Walker MP, et al. A novel mechanism to ensure terminal
initiation by hepatitis C virus NS5B polymerase. Virology . 2001;285(1):6 -11.
105. Banerjee D, Reddy KR. Review article: safety and tolerability of direct -acting
anti-viral agents in the new era of hepatitis C therapy. Aliment Pharmacol Ther .
2016;43(6):674 -696.
106. Eltahla AA, Luciani F, White PA, Lloyd AR, Bull RA. Inhibitors of the hepatitis
C virus polymerase; mode of action and resistance. Viruses . 2015;7(10):5206 –
5224.
107. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al; ION -1 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir
for untreated HCV g enotype 1 infection. N Engl J Med . 2014;370(20):1889 – 1898.
108. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al; ION -3 Investigators. Ledipasvir
and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med .
2014;370(20):1879 -1888.
109. Wilder J M, Jeffers LJ, Ravendhran N, et al. Safety and efficacy of ledipasvirsofosbuvir
in black patients with hepatitis C virus infection: a retrospective analysis of phase 3 data.
Hepatology . 2016;63(2):437 -444.
110. Backus LI, Belperio PS, Shahoumian TA, Loomis TP, Mole LA. Real -world effectiveness
of ledipasvir/sofosbuvir in 4,365 treatment -naive, genotype 1 hepatitis C -infected patients.
Hepatology . 2016;64(2):405 -414.
111. Feld JJ, Jacobson IM, Hézode C, et al; ASTRAL -1 Investigators. Sofosbuvir
and velpatasv ir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med . 2015;373(27):2599 –
2607.

80 112. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez -Torres M, et al; AI444040 Study Group.
Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl
J Med . 2014;370(3):211 -221.
113. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al; PEARL -III Study; PEARL -IV Study ABT -450/r –
ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med.
2014;370(21):1983 -1992.
114. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, et al. Grazoprevir -elbasvir combination therapy for
treatment -naive cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus genotype 1,
4, or 6 infection: a randomized trial. Ann Intern Med . 2015;163(1):1 -13.
115. Zeuzem S, Mizokami M, Pianko S , et al. Prevalence of pre -treatment NS5A resistance
associated variants in genotype 1 patients across different regions using deep sequencing and
effect on treatment outcome with LDV/SOF. Hepatology .2015;62(1)(suppl):254A -255A.
116. Lawitz E, Sulkowski MS , Ghalib R, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without
ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non -responders to
pegylated interferon and ribavirin and treatment -naive patients: the COSMOS randomised
study. Lancet . 2014;384(9956):1756 -1765.
117. Feld JJ, Jacobson IM, Hézode C, et al; ASTRAL -1 Investigators. Sofosbuvir and
velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med . 2015;373(27):2599 –
2607.
Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, et al; ASTRAL -4 Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir
for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med . 2015;373(27):2618 -2628.
118. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al; ION -1 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir
for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med . 2014;370(20):1889 -1898.
119. US Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: FDA warns of
serious liver injury risk with hepatitis C treatments Viekira Pak and Technivie.
http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm468634.htm. Publi shed October 22, 2015. Updated
August 24, 2016. Accessed December 13, 2016.
120. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT -450/r -ombitasvir and dasabuvir with ribavirin
for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med . 2014;370(21):1973 -1982.
121. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al; ION -2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir
for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med . 2014;370(16):1483 -1493.
122. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT -450/rombitasvir
and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med . 2014;370(17):1604 -1614.

81 123. Kwo P, Gane E, Peng CY, et al. Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/ – RBV for
12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV:
C-EDGE tre atment -experienced trial [EASL abstract P0886]. J Hepatol . 2015;62(suppl
2):S674 -S675.
124. Feld JJ, Jacobson IM, Hézode C, et al; ASTRAL -1 Investigators. Sofosbuvir and
velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med . 2015;373(27):2 599-
2607.
125. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al; ION -2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir
for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med . 2014;370(16):1483 -1493.
126. Kwo P, Gane E, Peng CY, et al. Efficacy and safety of grazoprevi r/elbasvir +/ – RBV for
12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV:
C-EDGE treatment -experienced trial [EASL abstract P0886]. J Hepatol . 2015;62(suppl
2):S674 -S675.
127. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al; ION -2 Investigators. Ledipasvir
and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med .
2014;370(16):1483 -1493.
128. Feld JJ, Jacobson IM, Hézode C, et al; ASTRAL -1 Investigators. Sofosbuvir and
velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, a nd 6 infection. N Engl J Med . 2015;373(27):2599 –
2607.
129. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al; ION -2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir
for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med . 2014;370(16):1483 -1493.
130. Sulkowski MS, Gardin er DF, Rodriguez -Torres M, et al; AI444040 Study Group.
Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl
J Med . 2014;370(3):211 -221.
131. Forns X, Gordon SC, Zuckerman E, et al. Grazoprevir and elbasvir plus rib avirin for
chronic HCV genotype -1 infection after failure of combination therapy containing a direct –
acting antiviral agent. J Hepatol . 2015;63(3):564 -572.
132. Bourličre M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvir -sofosbuvir with or without
ribavi rin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non -responsive to
previous protease -inhibitor therapy: a randomised, doubleblind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet
Infect Dis . 2015;15(4):397 -404.

82 133. Forns X, Gordon SC, Zuckerman E, et al. Grazoprevir and elbasvir plus ribavirin for
chronic HCV genotype -1 infection after failure of combination therapy containing a direct –
acting antiviral agent. J Hepatol . 2015;63(3):564 -572.
134. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al; ASTRAL -2 Investigators ; ASTRAL -3
Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med .
2015;373(27):2608 -2617.
135. Wyles DL, Ruane PJ, Sulkowski MS, et al; ALLY -2 Investigators. Daclatasvir plus
sofosbuvir for HCV in patients coinfected wi th HIV -1. N Engl J Med . 2015;373(8):714 -725.
136. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al; ASTRAL -2 Investigators; ASTRAL -3
Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med .
2015;373(27):2608 -2617.
137. Foster GR, A fdhal N, Roberts SK, et al; ASTRAL -2 Investigators; ASTRAL -3
Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med .
2015;373(27):2608 -2617.
138. Wyles DL, Ruane PJ, Sulkowski MS, et al; ALLY -2 Investigators. Daclatasvir plus
sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV -1. N Engl J Med . 2015;373(8):714 -725.
139. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al; ASTRAL -2 Investigators; ASTRAL -3
Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med .
2015;373(27):2608 -2617.
140. Wyles DL, Ruane PJ, Sulkowski MS, et al; ALLY -2 Investigators. Daclatasvir plus
sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV -1. N Engl J Med . 2015;373(8):714 -725.
141. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al; A STRAL -2 Investigators; ASTRAL -3
Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med .
2015;373(27):2608 -2617.
142. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al; ALLY -3 Study Team. All -oral 12 -week
treatment with daclatasvi r plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3
infection: ALLY -3 phase III study. Hepatology . 2015;61(4):1127 -1135.
143. Lawitz E, Poordad F, Gutierrez JA, et al. Short -duration treatment with elbasvir/
grazoprevir and sofosbuvir for hepat itis C: a randomized trial [published online October 22,
2016]. Hepatology . doi:10.1002/hep.28877.
144. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al; ASTRAL -2 Investigators; ASTRAL -3
Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med .
2015;373(27):2608 -2617.

83 145. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al; ALLY -3 Study Team. All -oral 12 -week
treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3
infection: ALLY -3 phase III study. Hepatology . 2015;61(4):1127 -1135.
146. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al; ALLY -3 Study Team. All -oral 12 -week
treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3
infection: ALLY -3 phase III study. Hepatology . 2015;61(4):1127 -1135.
147. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al; ASTRAL -2 Investigators; ASTRAL -3
Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med .
2015;373(27):2608 -2617.
148. Foster GR, Agarwal K, Cramp M, et a l. C-ISLE: Grazoprevir/elbasvir plus sofosbuvir in
treatment -naive and treatment -experienced HCV GT3 cirrhotic patients treated for 8, 12 or 16
weeks. Paper presented at: 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of
Liver Diseases; Nove mber 11 -15, 2016; Boston, MA.
149. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al; ASTRAL -2 Investigators; ASTRAL -3
Investigators. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med .
2015;373(27):2608 -2617.
150. Nelson DR, Cooper JN, Lalez ari JP, et al; ALLY -3 Study Team. All -oral 12 -week
treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3
infection: ALLY -3 phase III study. Hepatology . 2015;61(4):1127 -1135.
151. Hézode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombi tasvir plus paritaprevir plus ritonavir with
or without ribavirin in treatment -naive and treatment -experienced patients with genotype 4
chronic hepatitis C virus infection (PEARL -I): a randomised, open -label trial. Lancet .
2015;385(9986):2502 -2509.
152. Kohli A, Kapoor R, Sims Z, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for hepatitis C genotype 4: a
proof -of-concept, single -centre, open -label phase 2a cohort study. Lancet Infect Dis .
2015;15(9):1049 -1054.
153. Asselah T, Reesink H, Gerstoft J, et al. High efficacy of elbasvir and grazoprevir with or
without ribavirin in 103 treatment -naive and experienced patients with HCV genotype 4
infection: a pooled analysis. Paper presented at: 66th Annual Meeting of the American
Association for the Study of Liver Diseases; Nov ember 13 -17, 2015; Boston, MA.
154. Asselah T, Reesink H, Gerstoft J, et al. High efficacy of elbasvir and grazoprevir
with or without ribavirin in 103 treatment -naive and experienced patients with HCV genotype
4 infection: a pooled analysis. Paper present ed at: 66th Annual Meeting of the American
Association for the Study of Liver Diseases; November 13 -17, 2015; Boston, MA.

84 155. Kohli A, Kapoor R, Sims Z, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for hepatitis C genotype 4: a
proof -of-concept, single -centre, open -label phase 2a cohort study. Lancet Infect Dis .
2015;15(9):1049 -1054.
156. Abergel A, Asselah T, Metivier S, et al. Ledipasvir -sofosbuvir in patients with
hepatitis C virus genotype 5 infection: an open -label, multicentre, single -arm, phase 2 study.
Lancet Infect Dis . 2016;16(4):459 -464.
157. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, et al. Grazoprevir -elbasvir combination therapy for
treatment -naive cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus genotype 1,
4, or 6 infection: a randomized trial. Ann Intern Med . 2015;163(1):1 -13.
158. Brown A, Hezode C, Zuckerman E, et al. C -SCAPE: efficacy and safety of 12 weeks of
grazoprevir +/ -elbasvir +/ -ribavirin in patients with HCV GT2, 4, 5 or 6 infection [EASL
abstract P0771]. J Hepatol . 2015;62(suppl 2):S6 19.
159. Foster GR, Agarwal K, Cramp M, et al. C -ISLE: Grazoprevir/elbasvir plus sofosbuvir in
treatment -naive and treatment -experienced HCV GT3 cirrhotic patients treated for 8, 12 or 16
weeks. Paper presented at: 67th Annual Meeting of the American Assoc iation for the Study of
Liver Diseases; November 11 -15, 2016; Boston, MA.