Die ersten vierzig Jahre unseres Lebens liefern den Text, die folgenden dreißig [615162]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA
ȘCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

Rolul markerilor imunologici în evaluarea
afectării renale la pacienții cu ciroză hepatică

CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:
PROF.UNIV.DR. ROGOVEANU ION

STUDENT -DOCTORAND: [anonimizat]
2015

„Die ersten vierzig Jahre unseres Lebens liefern den Text, die folgenden dreißig
den Kommentar dazu, der uns den wahren Sinn und Zusammenhang des Textes nebst
der Moral und allen Feinheiten desselben erst recht verstehen lehrt. „
„Cei dintâi patruzeci de ani ai existenței noastre ne furnizează textul; următorii
treizeci de ani sunt comentariile care explică adevăratul sens și legătura textului cu
morala și toate finețurile ei.”
Arthur Schopenhauer

INTRODUCERE

Rinichii și ficatul reprezintă organe cu o implicare fundamental ă în homeostazia
organismului, influențându -se reciproc , și în același timp fiind influențate de mai multe
sisteme și afecțiuni sistemice. Interacțiunea dintre aceste două organe implică
mecanisme complexe și incomplet elucidate, cu repercursiuni la nivelul întregului
organism, ambele având roluri esențiale în purificarea organis mului și în gestionarea
deșeurilor metabolice. În cadrul cirozei hepatice, asocierea dintre afectarea hepatică și
cea renală, necesită cunoașterea cât mai detaliată a mecanismelor fiziopatologice din
ambele domenii, fiind astfel esențială implicarea comună a clinicieniilor din cele două
specialității.
Boala hepatică cronică și stadiul final al acesteia, ciroza hepatică, ocupă un loc
important între cauzele de deces la nivel mondial. Cercetările continue din acest
domeniu ar putea conduce la o întelegere ma i exactă a mecanismelor fiziopatologice
implicate în afecțiunile hepatice, conducând astfel la elaborarea unor noi terapii de
stopare sau de reversibilitate a fibrozei hepatice.
Disfuncția renală reprezintă una dintre complicațiile frecvente întâlnite la pacienții
cu ciroză hepatică, cu un prognostic nefavorabil pe termen scurt. Între cauzele
disfuncției renale la pacienții cu ciroză hepatică, sindromul hepato -renal ocupă un loc
aparte, fiind o formă specială de afectare renală. Diagnosticul acestui sindro m este în
principal unul de excludere, existând de -a lungul anilor numeroase tentative de stabilire
a unor criterii de identificare a pacienților cu SHR.
Asemănător infarctului miocardic acut sau accidentului vascular cerebral, injuria
renală acută reprez intă o situație de urgență în nefrologie, cu un prognostic ce depinde
de stabilirea cât precoce a diagnosticului și de o intervenție terapeutică cât mai rapidă.
Markerii clasici ai disfuncției renale identifică tardiv reducerea funcției renale și
prezint ă dezavantajul că nu pot identifica factorul etiologic ce stă la baza afectării
renale. Rezultatele obținute în domeniul cardiologiei, în ceea ce privește diagnosticul
precoce al infarctului miocardic acut, au insipirat cercetătorii din domeniul nefrologie i în
căutarea unor molecule capabile să identifice mai rapid injuria renală acută și eventual
și tipul acesteia, în vederea aplicării noilor terapii specifice.

Din acest motiv, tot mai multe cercetări și -au concentrat atenția asupra
descoperirii unor b iomarkeri renali ai injuriei renale acute, cu caracteristici
asemănătoare cu cele ale troponinei din domeniul cardiologiei. Acesta a condus la
descoperirea mai multor molecule cu rezultate promițătoare în situații clinice bine
definite, în care tipul și mo mentul injuriei renale sunt cunoscute, dar realitatea din
practica clinică este mult mai complexă, astfel c ă studiile de validare a acestor
biomarkeri au diminuat entuziasmul specialiștilor din domeniu.
Scopul acestei cercetări este de evalua rolul unor markeri imunologici ai afectării
renale la pacienții cu ciroză hepatică, utilitatea acestor markeri în stabilirea
diagnosticului și a prognosticului la această categorie specială de pacienți.

STADIUL CUNOAȘTERII
CIROZA HEPATI CĂ
Definiție și concepte actuale
Termenul de „ciroză” își are originile din limba greacă, fiind derivat de la cuvântul
„kirrhos” ce semnific ă nuanța „galben -roșcat”, și a fost utilizat pentru prima oară de
către Laënnec, în urmă cu aproximativ două secole, pentru a caracteriza culoarea
observată la secționarea unui ficat cirotic provenit de la un soldat din armata franceză.
Ciroza hepatică repr ezintă stadiul final, ireversibil al tuturor bolilor hepatice și este
determinată de o multitudine de factori de injurie care acționează la nivelul ficatului prin
declanșarea proceselor de necro -inflamație, fibrogeneză și regenerare. Din punct de
vedere hi stologic, ciroza hepatică este definită ca fiind un proces de „regenerare
nodulară difuză înconjurată de septuri fibroase dense cu distrugerea parenchimului
subiacent și colapsul structurilor hepatice, ce determină o distorsionare accentuată a
arhitecturii vascularizației ficatului” .
După aproximativ 200 de ani în care termenul de „ciroză” a fost utilizat pentru
definirea stadiului final al oricărei hepatopatii cronice, un grup de specialiști
(International Liver Pathology Study Group ) a pus la îndoială u tilitatea termenului de
„ciroză hepatică” în medicina modernă actuală. Prin intermediul descoperirilelor
importante realizate în sfera metodelor de diagnostic și a opțiunilor terapeutice la
pacienții cu hepatopatii cronice, evoluția naturală a acestor afec țiuni a fost modificată,
îmbunătățiindu -se semnificativ prognosticul pe termen lung. Mai mult decat atât, unii
cercetători au furnizat dovezi în legătură cu regresia cirozei hepatice, producând
controverse asupra conceptului de „ireversibilitate” a proceselor dezvoltate în ficatul
cirotic, termen inclus chiar în definirea cirozei hepatice. Astfel, acest grup de anatomo –
patologi susțin utilizarea diagnosticului de „ boală hepatică cronică în stadiul avansat ”,
luându -se în considerare la acești pacienți : etiologia, gradul de activitate, semnele
sugestive de progresie sau regresie, prezența altor comorbidități și riscul de
transformare malignă .

Etiologie și epidemiologie
Ponderea factoriilor implicați în dezvoltarea cirozei hepatice a prezentat variații
mari de -a lungul timpului, fiind influențată atât de factori comportamentali, cât și de
evoluția metodelor de diagnostic și evaluare a bolilor hepatice. Actual, pot fi identificate
la nivel mondial patru cauze majore responsabile de apariția cirozei hepatice: boala
hepatică alcoolică, hepatita cronică virală C, hepatita cronică virală B și boala ficatului
gras non -alcoolic. Pe lângă acestea, mai pot fi ide ntificate și alte afecțiuni ce pot
determina ciroză hepatică, dar acestea au un rol mai puțin important în epidemiologia
acestei patologii. Progresele în domeniul medicinei și al tehnicilor de diagnostic au
condus la o scădere drastică a cazurilor în care etiologia cirozei hepatice nu poate fi
identificată (ciroză criptogenică).
Figura nr. X – Cauzele cirozei hepatice (după )

Ciroza hepatică este o afecțiune ce poate fi întâlnită la întreaga populație a
globului, indiferent de v ârstă, rasă sau sex, cu dis tribuție geografică diferită în funcție de
principalii factori determinanți: consumul de alcool, hepatitele virale B și C, boala
ficatului gras non -alcoolică ( non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD ). O identificare
precisă a prevalenței și incidenței cirozei hepatice este dificil de realizat din mai multe
motive, astfel că în literatură sunt identificate puține studii ce evaluează epidemiologia
acestei afectări .
Conform raportărilor OMS (Organizația Mondială a Sănătății), în România, ciroza
hepatică ocupă locul al patrulea într -un clasament al cauzelor de deces, fiindu -i atribuite
aproximativ 11.000 de decese în anul 2012. Moldova este țara europeană în care se
înregistrează cea mai ridicată rată a mortalitații determinată de ciroza hepatică, cu o
particularitate deosebită reprezentată de un număr similar de decese cauzate de ciroză
în rândul femeilor și al bărbaților.
Figura nr. X – Decese cauzate de afecțiunile hepatice cronice și ciroza hepatică
Dacă în anul 1980, de cesele atribuite cirozei hepatice se situau în jurul cifrei de
676.000/an (~1,54% din decesele la nivel global), de -a lungul timpului acestea au
înregistrat o creștere uniformă, ajungându -se ca, în anul 2010, ciroza hepatică să fie

responsabilă de mai mult de 1 milion de decese anual (~1,95% din decesele la nivel
global).
În anul 2013, au fost raportate apoximativ 1,2 milioane de decese la nivel
mondial datorate cirozei hepatice, înregistrându -se o creștere cu 46.5% față de anul
1990. În pofida creșterii la nivel global a numărului de decese datorate cirozei hepatice,
au fo st identificate și zone geografice unde s -au înregistrat scăderi ale ratelor mortalității
datorate acestei afecțiuni, cum ar fi China, SUA și Europa de Vest (Italia, Franța).
Consumul de alcool reprezintă un factor de risc important pentru mortalitatea de
orice cauză, estimându -se că în anul 2012, aproximativ 3,3 milioane de decese (~5,9%
din decesele la nivel global) au fost atribuite acestui factor determinant. Boala hepatică
alcoolică, inclusiv ciroza hepatică și carcinomul hepato -celular (CHC), sunt re sponsabile
de aproximativ 25% dintre decesele cauzate de consumul de alcool.
Ciroza hepatică este direct corelată cu consumul de alcool per capita, studiile
epidemiologice mai vechi indicând o scădere bruscă a ratelor de mortalitate atribuite
cirozei hep atice în timpul Primului Război Mondial, când mai multe state au adoptat
măsuri de reducere a consumului de alcool.
Estimările privind sero -prevalența VHB în țările din Europa indică rate de la 0,1%
la 0,7%, existând totuși și unele excepții precum Greci a (3,4%) sau Romania (5,6%). În
aceste țări sunt necesare campanii mai eficiente de prevenție, deoarece pacienții
infectați cu VHB prezintă un risc crescut de dezvoltare a cirozei hepatice (20 -30%) sau
a carcinomului hepato -celular (25%).
La nivel global, se estimează că există aproximativ 130.000.000 de persoane
VHC -pozitive, reprezentând aproximativ 2,2% din populația globului. În ceea ce privește
țara noastră, ne regăsim iarași în topul populațiilor cu o prevalență crescută a infecției
cu VHC din Europa (Romania – 3,23%). Acești subiecți prezintă un risc crescut de a
dezvolta ciroză hepatică (aproximativ 27% din cazuri sunt atribuite infecției cu VHC)
și/sau carcinom hepatocelular.
Steatoza hepatică non -alcoolică (NASH) sau boala ficatului gras non -alcoolic (NAFLD)
– epidemiologia acestei afectări a prezentat o evoluție spectaculoasă în ultimele
decenii, de la un termen care era cu greu acceptat la începutul anilor 1980, la o
patologie cu distribuție endemică. Principalii factori de risc implicați în pat ogeneza

NAFLD sunt comuni cu cei întâlniți la pacienții cu sindrom metabolic (obezitate,
dislipidemie, alterarea toleranței la glucoza, etc), cele două afecțiuni având o distribuție
geografică similară. Așadar, în SUA și tările din vestul Europei, datorită dietei și
factorilor de mediu, NAFLD reprezintă o problemă majoră de sănătate, prevalența
acesteia atingând un procent de 20 -30% din populația generală. Studiile epidemiologice
estimează o prevalență steatozei hepatice non -alcoolice (NASH) de aproximativ 2-3%
la nivel global, acest procent din populație prezentând un risc crescut de progresie a
bolii către ciroză heparică și/sau carcinom hepato -celular.
Patogeneză și fiziopatologie
Fibroza hepatică reprezintă formarea unui țesut cicatriceal la nivelul ficatului.
Depunerea acestui țesut fibros depinde de locul de acțiune a injuriei hepatice, dar
rezultatul final este același, o modificare cantitativă și calitativă a matricei extracelulare
(MEC). Ciroza este termenul utilizat pentru a descrie etapa finală a fibrozei hepatice
indiferent de factorul care a determinat progresia acesteia. Termenul de ciroză hepatică
nu reflectă doar o fibroză hepatică avansată, ci și modificări ale arhitecturii și
vascularizației hepatice, în special formarea de noduli de rege nerare, înconjurați de
țesut cicatricial.
Evolu ția unei afectari hepatice cronice către ciroza hepatică implică declanșarea
mai multor procese printre care cele mai importante sunt necro -inflamația, fibrogeneza,
angiogeneza și necroza parenchimului secunda ră ocluziilor vasculare , regenerarea
nodulară . Cu toate că, injuria hepatică poate fi determinată prin mecanisme multiple,
procese patologice implicate în dezvoltarea cirozei hepatice au caracteristici comune ce
contribuie la apariția unor modificări major e ale microvascularizației hepatice, cum ar fi
remodelarea sinusoidelor, formarea unor șunturi intrahepatice și/sau alterarea funcței
endoteliale hepatice.

Inflamația și necroza celulară
Diverși factori etiologici ai afectării hepatice cronice au un punct de plecare
comun, acesta fiind reprezentat de distrugerea hepatocitelor prin necroză și/sau

apoptoză în funcție de agentul incriminat. Cel mai frecvent mecanism implicat este
necroza celulară determinată de acțiunea hepatotoxică directă a unor factori precum:
alcool, medicamente, substanțe toxice, virusuri, ischemie, etc. Un alt mecanism de
producere a necrozei hepatocitelor este prin intermediul activării sistemelor imun și
umoral, cu apariți a unui proces inflamator, ce determina distrugerea celulelor. În unele
cazuri, cum ar fi hepatitele virale, moartea hepatocitelor este determinată atât prin
mecanism toxic direct, cât și prin cel mediat de sistemul imun și inflamație. În unele
cazuri, se p oate produce și o intensificare a apoptozei celulare ce determină distrugerea
hepatocitelor, proces întâlnit în special atunci când factorul de injurie este reprezentat
de consumul de alcool .
Condiția principală pentru apariția cirozei hepatice este ca ace ști stimuli să
producă o injurie celulară continuă, repetitivă și redusă ca intensitate.
În aceste zone de necroză, datorită lipsei susținerii celulare, se produce un
colaps al parenchimului hepatic prin confluarea scheletului matricei extracelulare,
proces ce contribuie la inițierea celei de -a doua etape cheie din patogeneza cirozei
hepatice, fibrogeneza.
Fibrogeneza
Fibroza hepatică este un proces dinamic care rezultă din dezechilibrul dintre
producția și dezintegrarea matricei extracelulare. Matrice a extracelulară reprezintă
componenta parenchimului hepatic cu rol de suținere fiind alcătuită în principal din
colagen, proteoglicani, glicoproteine și elastază. Toate aceste molecule sunt produse în
diferite proporții de celulele ficatului, cum ar fi hep atocitele, celulele endoteliale
sinusoidale, celulele epiteliului biliar, dar rolul esențial în sinteza matricei extracelulare
este atribuit celulelor stelate hepatice.
Acumularea în exces de MEC este orchestrată de activarea celulelor stelate
hepatice, acest mecanism foarte complex fiind cea mai importanta etapă atât în
inițierea, cât și în perpetuarea fibrogenezei.
Figura nr. X – Activarea celulelor stelate hepatice (după )

Micromediul inflamator creat sub acțiunea stimulilor hepatotoxici determină
degradarea proteolitică a matricei extracelulare normale. Acest proces se desfășoară
prin implicarea unui număr mare de molecule sintetizate la locul injuriei secundar necro –
inflamației și activării CSH. Printre acești mediatori implicați în degradarea și
acumularea matricei extracelulare enumerăm: TGF beta, T NF alfa, PDGF, leptina,
angiotensina II, metaloproteinaze matriceale, inhibitori tisulari ai metoloproteinazelor
matriceale, chemokine, interleukine, etc. Mecanismele celulare si moleculare a le
fibrogenez ei au fost explicate în detaliu într -un articol publicat recent în World Journal of
Gastroenterology .
Noi concepte asupra fibrogenezei hepatice
Studiile efectuate până în prezent au atribuit celulelor stelate hepatice (CSH)
rolul principal în depunerea în excess a MEC și formarea țesutului fibrotic la pacienții cu
ciroză hepatică. Cu toate acestea, ultimele cercet ări în acest domeniu evidențiază s urse
secundare ale fibrozei hepatice, determinate de implicarea altor celule rezidente ale
țesutului hepatic sau provenite din circulația generală.

Figura nr. X – Sursele fibrogenezei hepatice (dup ă

Rolul tranz iției epitelio -mezenchimale în fibrogeneza hepatică
Tranziția epitelio -mezenchimală (TEM) reprezintă un proces biologic complex în
cadrul căruia celulele epiteliale polarizate, care în condiții normale interacționează cu
membrana bazală, sunt supuse unor transformări ce determină o modificare a
fenotipului celular, acesta devenind unul de tip mezenchimal. Acestă transformare a
celulelor epiteliale este însoțită și de acumularea unor noi abilități cum ar fi creșterea
capacității de migrare, de invazie și de rezistență la apoptoză, precum și o
supraproducție de EMC.
TEM este întalnită în geneza și remodelarea tisulară, fiind descrise trei subtipuri
în funcție de momentul apariției și mecanismul prin care acționează: TEM tipul 1 este
întalnită la făt, fiind implicată în embriogeneză și dezvoltarea o rganelor, și TEM tipul 2 și

3, prezente la adult, cu rol în vindecarea rănilor, regenerarea și fibroza tisulară, și
respectiv, în carcinogeneză.
Desfășurarea în sens invers a acestui proces poartă denumirea de tranziție
mezenchimal -epitelială (TME), cerc etările recente evidențiind implicarea acestor două
mecanisme în fibroza și regenerarea ficatului din cadrul mai multor tipuri de afectare
hepatică.
Impreună cu un grup de cercetători, am efectuat un studiu în vederea evaluării
relațiilor dintre inflamați e, fibroză și TEM prin analiza expresiei TGF -β1 and FSP -1 în
fragmente obținute prin biopsie hepatică de la pacienți cu hepatită cu VHC. Rezultatele
acestui studiu au eviden țiat că , progresia fibrozei hepatice și acumularea de colagen tip
III a fost asoci ată cu o creștere a expresiei TGF -β1 și cu prezența celulelor
producătoare de colagen FSP -1 pozitive. Aceste observații susțin cercetările recente
conform cărora miofibroblaștii implicați în fibrogeneză și în remodelarea matricei
extracelulare au o origine multiplă, provenind din mai multe tipuri de celule hepatice
adulte în urma unui proces de TEM. Astfel , pe lângă CSH activate cărora le -a fost
atribuit rolul central in mecanismul fibrogenezei, alte celule ale ficatului precum
hepatocitele, colangiocitele, fibroblaștii portali și cele derivate din măduva osoasă se pot
transforma în celule producătoare de matrice extracelulară.
Astfel de cercetări ar putea conduce la o identificarea exactă a originii acestor
celule, oferind noi abordări terapeutice în trat amentul fibrozei hepatice prin modularea
procesului de TEM.
Depunerea în exces a matricei extracelulare are loc predominant la nivelul
spațiului subendotelial Disse, determinând pierderea fenestrațiilor de la acest nivel prin
capilarizarea sinusoidelor. Aceste procese au un efect negativ atât asupra
funcționalității normale a hepatocitului, cât și vascularizației hepatice. Apare astfel
insuficiența hepatică prin reducerea schimburilor între hepatocite și sângele ajuns la
ficat pe calea venei porte. Aceste modificări de la nivelul sinusoidelor determină și o
creștere a rezistenței vasculare intrahepatice cu rol esențial în dezvoltarea
hipertensiunii portale
Regenerarea celulară și angiogeneza

Substituția parenchimului hepatic distrus în urma necrozei celula re este realizată
prin intermediul fibrogenezei, al angiogenezei și prin regenerarea hepatocitelor. Această
regenerare nu este completă, arhitectura și vascularizația parenchimului hepatic
suferind modificări importante produse prin depunerea de matrice ex tracelulară și
formarea de vase noi prin neo -angiogeneză. Angiogeneza deține un rol important în
dezvoltarea cirozei hepatice prezentând multiple conexiuni cu restul proceselor
implicate în fiziopatologia acestei afecțiuni (vezi figura nr. X).
Figura nr. X – Rolul angiogenezei în dezvoltarea cirozei hepatice (după )

Carcinogeneza
Ciclurile repetitive de necroză și regenerare a hepatocitelor, cu sinteza unor
continuă a unor mediatori ce întrețin inflamația, generează la nivelul ficatului un mediu
favorabil pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Prin factorii de creștere
implicați în angiogeneză și în regenerarea hepatocitară sunt favorizate mutațiile
genetice și inițierea carcinogenezei, iar prin vasele noi formate cu ajutorul
angiogenezei, celulele tumorale beneficiază de suportul nutritiv necesar dezvoltării.
Astfel majoritatea celulelor implicate în dezvoltarea cirozei hepatice, îndeplinesc
anumite roluri și în apariția CHC. Studii recente au observat un rol al CSH activate în
inhibarea sistemului imun celular implicat în apoptoza celulelor tumorale la nivel hepatic
și în promovarea neoangiogenezei.
Rolul CSH activate în carcinogeneză
Celulele stelate hepatice (CSH) activate dețin un rol esențial în inițierea și
progresia carcinogenezei hepatice atât prin sinteză mai multor factori de creștere, cât și
prin amplificarea căilor de semnalizare mediate de factorul nuclear kappaB (NF -kB) și
de kinaza reglată de semnale extracelulare (ERK) . Interacțiunea dintre CSH activate și
celulele imune infiltrate la nivelul micromediului tumoral rezultă în secreția unei game
variate citokine proinflamatorii ce pot influența progresia tumorală și pot afecta
răspunsul sistemului imunitar antitumoral

Cercetările imunohistochimice anterioare au evidențiat o inflitrare a celulelor
stelate hepatice activate la nivelul sinusoidelor tumorale, al septurilor fibroase, cât la
nivelul capsulei tumorale, și implicarea acestora în progresia și prognosticul CHC .
Împreună cu un grup de cercetători din centrul universitar am efectuat un studiu
prospectiv ce a implicat recoltarea de probe de la 20 de pacienți cu carcinom hepato –
celular, în momentul efectuării ne cropsiei, în vederea studierii relației dintre celulele
stelate hepatice activate, limfocitele T, limfocitele B și celulele natural killer, utilizând o
serie de markeri specifici, în trei zone distincte de la nivelul tumorii.
Rezultatele acestei cercetări au evidențiat o corelație inversă între numărul de
celule α -SMA pozitive și celulele CD45 și NK1 -pozitive, ceea ce implică un efect de
inhibare generat de CSH activate asupra celulelor natural killer și asupra limfocitelor T.
Dovezi din studii anterioare îndică faptul că celulele natural killer induc apoptoza CSH,
fie în stadii incipiente ale activării, fie la senescență, astfel că am putut concluziona că,
în zonele examinate de noi, a existat o populație de CSH complet activate care sunt
rezistente la sem nalele apoptotice generate de celulele natural killer, și care, la rândul
lor, generează un efect de inhibare asupra acestor celule. În ceea ce privește
interacțiunea dintre CSH activate și limfocitele B la pacienții cu CHC, nu am identificat
nici o corela ție în oricare dintre zonele examinate.
Astfel de cercetări ar putea conduce la înțelegerea rolurilor celulelor stelate
hepatice și ale diverșilor mediatori implicați procesul de carcinogeneză. Studii
suplimentare sunt necesare pentru elucidarea relațiilor dintre celulele CHC, CSH
activate și celulele sistemului imunitar și, astfel, dezvoltarea unor noi terapii adjuvante
post-chirurgicale, ce pot impiedica recidiva tumorală, îmbunătățind astfel prognosticul
acestor pacienți.
Aceste modificări de la nivelul parenchimul hepatic determină, din punct de
vedere clinic, urmăroarele repecursiuni asupra organismului:
– Insuficiența hepatică – ca efect al necrozei hepatocitelor și al regenerării
ineficient e din punct de vedere functional.
– Hipertensiunea portală – determinată de capilarizarea sinusoidelor prin depunere
de țesut fibrotic și de neoangiogenză

– Risc crescut pentru dezvoltarea carcinomului hepato -celular – prin promovarea
inflamației si a neoangio genezei și/sau inhibarea sistemului imun antitumoral
Diagnostic
În cele mai multe cazuri, diagnosticul cirozei hepatice se bazează pe o
anamneză detaliată și un examen clinic atent, coroborate cu investigații de laborator și
tehnici imagistice elementare. Biopsia hepatică reprezintă metoda „gold standard” în
stabilirea diagnosticului la pacienții cu afectare hepatică, dar utilizarea acestui procedeu
a scăzut progresiv, în paralel, cu dezvoltarea unor noi tehnici non -invazive de evaluare
a fibrozei hepatice .
Anamneza
Odată suspectată o afectare hepatică, este necesară o anamneză atentă și țintită
în vederea identificării unor factori ereditari sau de risc:
• afectare ereditară: boala Wilson, hemocromatoza, deficit de alfa1 -antitripsină
• consumul de alcool sau medicamente hepatotoxice
• risc de infecție cu virusuri hepatice: utilizarea droguri intravenoase, sexul
neprotejat, transfuzii sau intervenții dentare (in antecedente)
• obezitate, sindrom metabolic, diabet zaharat indică posibilitatea afectării hepatice
de tip steatohepatita non -alcoolică

Semne și simptome.
Tabloul clinic la prima prezentare al pacienților cu ciroză hepatică este foarte
inconstant, putând varia de la afectare asimptomatică până la faza finală a bolii
hepatice, cu toate complicațiile asociate acesteia.
Principalele semne și simptome prezente la pacienții cu ciroză hepatică pot fi
grupate în două mari categorii în funcție de mecanismele fiziopatogenice implicate în
apariția lor:
– semne și simptome secundare disfuncției hepatocelulare : scăderea
ponderală, oboseala, greață, vărsături, atrofie musculară, eritem palmar,
hemangioame stelate, icter, prurit, tulburări de coagulare, ginecomastie, atrofie

testiculară, disfuncție menstruală, pierderea părului pubian, tulburări de somn
sau stări confuzionale.
– semne și simptome secundare hipertensiunii portale : ascita, edeme ale
membrelor inferioare, hemoragie digestivă exteriorizată prin hematemeză și/sau
melenă (varice esofagiene și/sau gastrice), splenomegalie.
Suplimentar față de semnele cli nice enumerate mai sus, examenul local al
abdomenului la pacienții cu ciroză hepatică ne poate furniza informații cu privire la
dimensiunea și structura ficatului (parenchim redus, consistență dură, margine ascuțită)
și a splinei (splenomegalie), precum și semne ale prezenței lichidului de ascită (matitate
deplasabilă pe flancuri, semnul valului, etc.).
Investigații de laborator
1. Teste care reflect ă leziunile hepatocelulare (sindrom de citoliză):
– aminotransferazele serice : în ciroza hepatică, alaninaminotransferaza (GPT, ALAT,
ALT) și aspartataminotransferaza (GOT/ASAT/AST) pot prezenta niveluri serice
scăzute, normale sau crescute. O valoare a raportului AST/ALT >1 pare a fi un indicator
util pentru diagosticul cirozei hepa tice la pacienții cu boală hepatică non -alcoolică. La
pacienți cu boală hepatică alcoolică acest raport este >1, independent de prezența sau
absența cirozei.
– alte enzime (rar utilizate în practica clinică): lactatdehidrogenaza, glutation -S-
transferaza
2. Teste care reflectă colestaza (alterarea fluxului biliar):
– bilirubina serică – reprezintă un indicator de decompensare a cirozei hepatice. La
pacienții cu ciroză hepatică se poate observa o creșterea a bilirubinei conjugate
secundară afectării hepatocelulare, simultan se poate produce o creștere a producției
de bilirubină rezultată prin distrugerea eritorcitelor secundar hipersplenismului
hematologic.
– fosfataza alcalină – este o enzimă care are două surse principale de sinteză: ficatul
și osul . Determinarea prin electroforeză a fracțiunii hepatice este o tehnică complex și
costisitoare, astfel că, pentru a identifica dacă afectarea hepatică este la o riginea
creșterii fosfatazei alc aline serice, se dozează concomitent cu alte enzi me hepatice.

– γ-glutamil -transferaza – este considerată marker al consumului activ de alcool, iar
determinarea concomitentă cu fosfataza alcalină ind ică originea hepatică a acesteia.
– 5`-nucleotidaza – este o enzima mai rar utilizată în practica clinică, iar creștere a
valorilor în sânge reprezintă un indicator pentru afectarea hepato -celulară, icterul
obstructiv, metastazele hepatice sau afectare a osoasă .
3. Teste de evaluare a funcției de sinteză hepatică:
➢ Electroforeza proteinelor plasmatice – este foarte utilă în special pentru
evaluarea pacienților cu hepatite cronice active sau ciroză hepatică. În aceste patologii,
se poate observa o scădere a albuminei (prin scăderea sintezei la nivel hepatic) și/sau
a α 2-globulinei. Un aspect frecvent în tâlnit în ciroza hepatică este cel de punte β -γ
rezultat prin dispariția depresiunii dintre cele două fracțiunii caracteristică electroforezei
normale.
➢ Timpul de protrombină (Quick) și timpul de tromboplastină parțială activat (aPTT)
– utilizați pe scară largă pentru evaluarea statusului coagulării; ciroza hepatică se
asociază, de obicei, cu PT și aPTT prelungite datorită scăderii sintezei de factori de
coagulare din complexul protrombinic.
➢ Fibrinogen seric – hipofibrinogemia este întalnită frecvent în a sociere cu
tulburările hematologice și de coagulare din ciroza hepatică.
➢ Colinesteraza serică – dozarea acestei enzime este rar utilizată în practica
clinică, dar cercetările au indicat că este un marker de diagnostic și de prognostil foarte
util, deoarec e se corelează cu severitatea disfuncției hepatice la pacienții cu ciroză.
4. Teste pentru evaluarea fibrozei: evaluarea fibrozei hepatice se poate realiza cu
ajutorul mai unor markeri biochimici serici, printre cei mai studiați fiind peptidului N –
terminal al procolagenului III (P -III-NP). Acest peptid rezultă din scindarea
procolagenului III cu formare consecutiv ă de colagen, iar creșteri ale nivelului său se
înregistrează și în caz de inflamație sau necroză hepatocitară. De asemenea, se
desfășoară o cercetare continuă pentru identificarea și validarea unor markeri ai fibrozei
cum ar fi colagenul IV, colagenul 7S și laminina plasmatică.
5. Teste pentru evaluarea funcției de detoxifiere: complexitatea acestor metode
le limitează aplicarea în practica clinică de zi cu zi: dozarea amonemiei plasmatice (rata
sintezei de uree scade mult în bolile hepatice cronice); testul hiperamonemiei de efort

(nivelului amoniacului seric crește după un efort moderat); studiul cromatografic al
aminoacizilor implicați în procesele metabolice hepatice (concentrații serice scăzute ale
metioninei, fenilalaninei, tirozinei și glutaminei).
6. Alte teste:
➢ Hemoleucograma completă – poate evidenția hipersplenismul din ciroza hepatică
(anemie, trombocitopenie, leucopenie) sau anemiei cu indici eritrocitari reduși,
secundară unor hemoragii gastro -intestinale.
➢ Glicemia – diabetul zaharat este o comorbiditate relativ frecventă în bolile
hepatice, o asociere particulară fiind înregistrată la subiecții cu hepatită cronică cu virus
C (aproximativ 21% dintre ei prezintă diabet zaharat).
➢ Lipidograma completă – scăderea concen trației serice a colesterolului la pacienții
cu ciroză este asociată cu progresia afectării hepatice (scăderea HDL -Col și creșterea
LDL-Col în ciroza non -alcoolică, creșterea trigliceridelor în ciroza hepatică)
➢ Teste de evaluare a funcției renale – ureea serică, creatinina serică, ionograma
serică și urinară, examen sumar de urină, examen microscopic al sedimentului urinar.
7. Teste imunologice:
➢ Imunoelectroforeza – utilă în orientarea diagnosticului etiologic (hepatita
autoimună → creșteri marcate ale IgM ș i IgG serice; ciroza alcoolică → creșteri ale IgA
serice; hepatite cronice virale → pot fi crescute IgG).
➢ Determinarea autoanticorpilor specifici hepatitelor autoimune : anti -nucleari
(ANA), anti -fibră musculară netede (SMA), anti -antigene microzomale hepatice și renale
tip 1 (LKM1), anti -proteină specifică hepatică (LSP), anti -antigen solubil hepatic (SLA),
anti-receptori de asialoglicoproteine (ASGPR), anticorpi anti -mieloperoxidaza (p -ANCA).
➢ Determinarea markerilor infecțiilor virale:
– teste pentru activitatea infecției cu HCV: anticorpi anti -HCV, ARN -HCV, genotip viral.
– teste pentru activitatea infecției cu HBV: anticorpi anti -HBs/HBe/HBc, HBsAg, HBeAg,
ADN -HBV.
– teste pentru activitatea infecției cu HDV: anticorpi anti -HDV, ARN -HDV.
Pe langă ac este teste hematologice și biochimice generale, în anumite condiții,
etiologia cirozei hepatice poate fi identificată cu ajutorul unor investigații specifice:

ceruloplasmina, cupru seric și urinar în boala Wilson, anticorpii anti -mitocondriali în
ciroza bi liară primitivă, saturația transferinei în hemocromatoză, etc.
Metode imagistice
Investigațiile imagistice fac parte din arsenalul clinicienilor pentru diagnosticul și
evaluarea pacienților cu ciroză hepatică, completând datele obținute prin anamneză,
examen clinic și testele de laborator. Rolul principal între aceste metode imagistice este
ocupat de ultrasonografia standard fiind o metoda non -iradiantă, rapidă, facilă și ușor
accesibilă.
Ultrasonografia (US) standard și ultrasonografia (US) Doppler
Ultrasonografia (US), sinonimă cu ecografia, reprezintă o metodă imagistică non –
invazivă utilă atât pentru evaluarea mărimii, texturii și vascularizației ficatului, cât și
pentru identificarea unor procese înlocuitoare de spațiu din parenchimul hepatic.
Informațiile oferite de ultrasonografie nu sunt patognominice pentru ciroza hepatică,
astfel că identificarea mai multor modificări ale structurii parenchimului hepatic și
asocierea lor cu semne ultrasonografice ale hipertensiunii portale cresc acuratețea
acestei metode.
Tabel nr. X – Modificări ultrasonografice în ciroza hepatică (adaptat după )
I. Indicatori ultrasonografici ai cirozei hepatice
Structura și
morfologia ficatului ✓ Suprafață hepatică neregulată (nodulară)
✓ Ecogenitate crescută a parenchimului
✓ Raportul lob stâng/lob drept >1,30
✓ Raportul lob caudat/lob drept ≥0,65 (hipertrofia lobului caudat)
✓ Reducerea segmentului medial al lobului hepatic stâng
Venele hepatice ✓ Aplatizarea formei undei Doppler la nivelul venelor hepatice
✓ Lipsa de uniformitate a ecogenității peretelui venelor hepatice
Artera hepatică ✓ Diametru crescut
II. Indicatori ultrasonografici ai hipertensiunii portale
Sistemul venos portal
✓ Dilatarea venei porte (≥13 mm)
✓ Reducerea velocității fluxului sanguin în vena portă (Vel.max <16
cm/s; Vel.medie <13 cm/s)
✓ Inversarea fluxului sanguin venos portal
✓ Creșterea indicelui de congestie a venelor porte (≥0,08)
✓ Dilatarea venelor splenice – VS≥9mm
✓ Dilatarea venei mezenterice superioare – VMS(≥11mm
✓ Reducerea variației respiratorii a diametrului VS sau VMS (<40%)
Splină ✓ Splenomegalie (diametru longitudial >12 cm și/sau arie totală ≥45

cm2)
Artera splenică
Artera hepatică
Artere renale ✓ Creșterea indicilor de rezistență la nivelul arterei splenice, a celei
hepatice și la nivelul arterelor renale
Prezența circulației
colaterale porto –
sistemice ✓ Repermeabilizarea venei ombilicale
✓ Vena gastrică stângă și venele gastrice scurte dilatate
✓ Circulația spontană spleno -renală

US standard este extr em de sensibilă în identificarea ascitei, care reprezintă este
cel mai frecvent semn de decompensare a cirozei hepatice, cu un prognostic
nefavorabil.
Evidențierea unor dimensiuni crescute a venei portale sau a colateralelor
acesteia, cu prezența unui material solid, hiperecogen în lumen ridică suspiciunea unei
tromboze venoase portale și reprezintă un semnal de alarmă.
US Doppler se bazeză pe principiul conform căruia viteza și direcția de curgere
dintr-un vas poate fi determintă din diferența dintre frecvența semnalului emis de
traductor și cea reflectată înapoi din vas. Reprezintă o tehnică cu o dificultare mai mare
comparativ cu US standard și necesită un examinator cu experiență. Prin US Doppl er
se poate măsura fluxul sanguin la nivelul venei porte, arterei și venelor hepatice,
precum și alte modificări specifice ce permit diagnosticul precoce al hipertensiunii
portale.
US este tehnica cea mai utilizat ă pentru detectarea și monitorizarea unor
procese localizate ale parenchimului hepatic. Prin această metodă se pot identifica, cu
o sensibilitate relativ mare, nodulii izolați ai parenchimului hepatic cu dimensiuni mai
mari de 2 cm, care în prezența unor valori mari ale alfa -fetoproteinei ridică s uspiciunea
unui carcinom hepato -celular, dar în cazurile cu afectare malignă difuză a ficatului,
această metodă nu și -a dovedit utilitatea.
Tomografia computerizată și rezonanța magnetică nucleară
Tehnicile bazate pe tomografia computerizată și rezonanța magnetică nucleară
nu au o acuratețe superioară în identificarea modificărilor din stadiile incipiente ale
cirozei hepatice. În ciroza avansată, utilizarea acestor metode poate furniza informații
importante despre anatomia ficatului (prezența nodulilor, h ipertrofia sau atrofia lobilor
hepatici) și prezența unor complicații (ascită, varice). Aceste tehnici sunt superioare
ultrasonografiei în evaluarea pacienților cu formațiuni tumorale hepatice, iar prin

utilizarea substanțelor de contrast le îmbunătățește și mai mult acuratețea lor în
detectarea carcinomului hepatocelular. Disponibilitatea redusă și costurile ridicate ale
acestor tehnici imagistice limitează utilitatea lor în stabilirea diagnosticului și a
prognosticului la pacienții cu ciroză hepatică.
Biopsia hepatică
Biopsia hepatică reprezintă metoda „gold standard” de examinare a țesutului
hepatic, bazându -se pe examenul histologic pentru stabilirea gradului de
necroinflamație și stadiului fibrozei hepatice, oferind în același timp detalii și despre
cauza care a prod us aceste modificări.
Cu toate că, puncția biopsie hepatică oferă informații exacte despre fragmentul
hepatic examinat, acesta prezintă și numeroase dezavantaje:
• este o tehnică invazivă ce produce un disconfort seminficativ pacienților
• complicațiile ace stei proceduri sunt rare, dar cu un risc crescut pentru viața
subiecților
• variabilitatea rezultatelor în funcție de proba recoltată și experiența
examinatorului
Pentru evaluarea gradului de fibroză hepatică au fost elaborate scorurile
METAVIR (stadiile I-IV) și ISHAK (stadiile I -V).
În ultimii ani, importanța acestei metode de diagnostic a diminuat semnificativ,
fiind recomandată în cazul unui număr tot mai redus de pacienți cu ciroză hepatită, rolul
ei fiind preluat de noile tehnici imagistice și/sau t este serologice non -invazive utilizate
pentru evaluarea gradului de fibroză și a activității afectării hepatice.
Metode non -invazive de evaluare a fibrozei și cirozei hepatice
Tehnicile imagistice mai noi se bazează pe măsurarea rigidității ficatului și se
împart în două mari categorii: tehnici de elastografie dinamică, cum ar elastografia
tranzitorie (Fibroscan) și elastografia ARFI, și tehnici de elastografie statică, cum ar fi
elastografia în timp real (RTE). Aceste proceduri implică utilizarea unor ec hipamente
mai complexe pentru generarea imaginilor și efectuarea uno r măsurători, elastografia
tranzitorie fiind tehnica cu gradul cel mai mare de utilizare în practica clinic actuală

Elastografia tranzitorie (Fibroscan)
Măsurarea elasticității hepatice cu ajutorul elastografiei tranzitorii a devenit o
metodă acceptată și utilizată în practica clinică la pacienții cu hepatopatii cronice, mai
multe studii demonstrând o corelație stransă între stadiul fibrozei determinat cu ajutorul
acestei tehnici și cel obținut în urma puncției hepatice și examenului histopatologic, în
special la pacienții cu fibroză avansată și ciroză hepatică.
Sistemul FibroScan (Echosens, Paris, Franța) este echipat cu o probă ce include
o componetă care generează vibrații și un transductor ultrasonic. Vibrația produsă are
amplitudine și frecvență scăzute și este transmisă către ficat prin intermediul
transductorului. Această vibrație determină apariția unei unde elastice la nivelul
țesutului hepatic, iar aparatul măsoară viteza de propagare a acestei unde. Viteza de
propagare a undei elastice prin țesutul hepatic se află într -o relație directă cu rigiditatea
tisulară, astfel, cu cât ficatul devine mai dur, cu atât valorile vitezei de propagare sunt
mai ma ri. Rezultatele acestei măsurători sunt exprimate în kiloPascali (kPa), iar
intervalul de valori poate fi cuprins între 2,5 și 75 kPa, scorul considerat normal fiind în
jurul valorii de 5 kPa. Rezultatele studiilor efectuate la pacienții cu afectare hepati că au
raportat valori cut -off pentru identificarea fibrozei semnificative de 7.65 kPa, în timp ce,
pentru diagnosticul cirozei hepatice a fost sugerată o valoare cut -off de 13.01 kPa . În
figura nr X este prezentată o hartă pentru interpretarea scorurilor î n funcție de etiologia
afectării hepatice.
Figura nr. X – Corelația între rigiditatea hepatică (kPa) și stadiul fibrozei

sursa: http://hepcbc.ca/fibroscan -alternative -to-biopsy/
Într-o meta -analiză ce a inclus un număr total de 40 de studii, investigatorii au
evaluat utilitatea elastografiei tranzitorii în identificarea gradului de fibroză hepatică.
Rezultatele acestei meta -analize au evidențiat valori ale sensibilității și specif icității de
0,83 și respectiv 0,89 la pacienții cu ciroză hepatică, în timp ce la pacienții fără ciroză,
dar cu un grad semnificativ de fibroză hepatică performanța diagnostică a acestei
metode a fost mai redusă (sensibilitate – 0,79 și specificitate – 0,78).

Această metodă prezintă unele proprietăți care o fac rapid ă, reproductibilă,
nedurerosă, fără reacții adverse. Cu toate că, fragmentul hepatic examinat are
dimensiuni mult mai mari decât ale probei obținute prin biopsie hepatică, lipsa unei
imagini ca re să ne ajute să stabilim aria parenchimului hepatic în care se va efectua
măsurarea, reprezintă unul din dezavantajele acestei metode. Alte dificultăți ale
aplicabilității acestei tehnici au fost întalnite la pacienții cu ascită și/sau la cei obezi,
precum și la cei cu spații intercostale înguste.
Figura nr. X – Sistemul FibroScan

sursa: modificat după http://www.fibroscan.com/en/expertise
Markeri non -invazivi pentru evaluarea fibrozei hepatice
O serie de cercetări au fost efectuate în vederea identificării și validării unor
markeri non -invazivi ai fibrozei hepatice. Mai multe molecule au fost propuse ca
indicatori direcți ai fibrozei hepatice, printre acestea enumarăm: peptidului N -terminal al
procolagenului III, acidul hialuronic, metaloproteinazele și inhibitorii tisulari ai acestora,
laminina, TGF -beta1, etc. În același timp, au fost elaborate scoruri de fibroză hepatică,
calculate cu ajutorul unor formule matematice și a unor parametrii clini ci și paraclinici:
Fibromax, Fibrotest, APRI, Bonacini -index, FIB -4, etc.
Fibro Max
Testul FibroMax , dezvoltat de BioPredictive – Franța, reprezintă o procedură
specială ce cuprinde o combinație de cinci teste non -invazive diferite: FibroTest,
ActiTest, SteatoTest, NashTest și AshTest. FibroMax este utilizat pentru evaluarea
gradului afectării hepatice, realizând această evaluare prin intermediul unui algoritm
special care combină dozarea unor parametrii biochimici serici (alfa -2-macroglobulina,
haptoglob ina, apolipoproteina A1, bilirubina totală, gama -glutamiltranspeptidaza, alanin –
aminotransferaza, aspartat -aminotransferaza, glicemia a jeun, colesterol, trigliceride) cu
vârsta, sexul, greutatea și înalțimea pacientului.
Acest test este ușor de aplicat în practica clinică deoarece o singură recoltare de
sânge ne oferă informații importante despre stadiul fibrozei, controlul evoluției fibrozei
hepatice pe tot parcursul tratamentului, cât și despre procesul necro -inflamator.

Tabel nr. X – Rolurile individ uale ale testelor incluse în FibroMax
FibroTest (F0 -F4) evaluează gradul fibrozei (corespunde cu stadiille scorului METAVIR F0 -F4);
reprezintă un marker universal de fibroza, pentru cele mai frecvente tipuri de afectare hepatică
cronică.
ActiTest (A0-A3) evaluează gradul de activitate necro -inflamatorie la pacienții cu hepatită
cronică cu virus B sau C (corespunde cu gradele A0 -A3 ale scorului METAVIR);
SteatoTest (S0 -S3) pentru evaluarea steatozei hepatice (stadiile S0 -S3);
NashTest (N0 -N2) apreciază prezența sau absența steatohepatitei non -alcoolice la pacienții
obezi, cu dislipidemie, rezistență la insulina sau diabet (corespunde celor 3 grade din
clasificarea lui Kleiner)
AshTest (H0 -H3) cuantifică gradul afectării hepatice la pacienții cu un consum excesiv de
alcool (gradele H0 -H3).
Așadar, FibroMax oferă informații referitoare la diagnosticul fibrozei hepatice,
diagnosticul procesului necroinflamator al ficatului, diagnosticul steatozei hepatice,
diagnosticul steatohepatitei alcoolice la pacienții cu etilism cronic, diagnosticul
steatohepatitei non -alcoolice la pacienții cu obezitate, insulino -rezistență, dislipidemie,
diabet zaharat.
Utilizarea acestei tehnici non -invazive de evaluarea a fibrozei hepatice este
susținută de rezultatele f avorabile obținute în studiile efectuate recent, aceast test
dovedindu -se a fi o alternativă optimă pentru biopsia hepatică
Aceasta investigație nu este recomandată la pacienți cu forme acute de hepatită
(cresc concentrațiile de ALT), la cei cu hemoliză acută (scad nivelurile haptoglobinei), în
stările inflamatorii acute (cresc concentrațiile alfa2 -macroglobulinei) sau în colestaza
extrahepatică.
Studiile au eviden țiat că utilizarea concomitentă a testelor serologice și a
tehnicilor imagistice non -invaz ive poate oferi o acuratețe superioară în evaluarea
gradului de fibroză hepatică.
Diagnostic diferențial
Cele mai importante probleme de diagnostic diferențial la pacienții cu ciroză
hepatică se întâlnesc la cazurile unde sunt prezente doar o parte din car acteristicile
cirozei, cum ar fi fibroza hepatică sau hipertensiunea portală. Astfel, de cele mai multe
ori, ciroza hepatică trebuie diferențiată de următoarele afecțiuni: fibroza hepatică
congenitală (fibroza ficatului fără regenerare nodulară), hiperplaz ia nodulară

regenerativă (noduli hepatici fără fibroză), hepatitele cronice virale, steatoza hepatică,
neoplasmul hepatic, afectarea parazitară a ficatului.
Evoluție. Complicații. Prognostic
Prin progresele terapeutice din ultimii ani, diagnosticul de ciroză hepatică nu mai
este considerat ca fiind o stare terminală, ci mai degrabă ca un proces con tinuu, cu
episoade de acutizare, ce modifică semnificativ prognosticul pacienților . Un sistem de
stadializare frecvent utilizat în pactica clinică împarte ev oluția cirozei hepatice în două
faze principale:
I. Ciroza hepatică compensată – caracterizat ă de absența unor semne și simptome
majore și o evoluție lentă.
II. Ciroza hepatică decompensată – marcată de apariția complicațiilor (vezi tabel nr.
X), determinate de hipertensiunea portală și/sau insuficiența hepatică , cu o evoluție
nefavorabilă mult mai accelerată.
Tabel nr. X – Complicațiile cirozei hepatice (după
Hipertensiunea portal ă
➢ Varice gastroesofagiene
➢ Gastropatia portal -hipertensivă
➢ Splenomegalie, hipersplenism
➢ Ascita
– Peritonita bacteriană spontană Anomalii hematologice
➢ Anemie
➢ Neutropenie
➢ Trombocitopenie
Sindrom hepato -renal
➢ Tipul 1
➢ Tipul 2 Coagulopatie
➢ Deficit de factori ai coagulării
➢ Fibriloniza
➢ Trombocitopenie
Encefalopatia hepatică Afectare osoasă
➢ Osteopenie
➢ Osteoporoză
➢ Osteomalacia Sindrom hepato -pulmonar
Hipertensiune porto -pulmonară
Malnutriție
Două studii care au evaluat evoluția naturală a cirozei hepatice incluzân d un
număr mare de pacienți , au condus la elaborarea unui protocol de stadializare a cirozei
în funcție cele mai frecvente complicații și de prognosticul la 1 an:
Figura nr. X – Ciroza hepatică: stadializare și prognostic (după

Stadiile 1 și 2 aparțin fazei compensate a cirozei hepatice, în timp ce stadiile 3 și
4 marc hează decompensarea cirozei. Riscul de dezvoltarea a CHC este situat în jurul
cifrei de 3%, dar aparția acestei complicații influențează negativ prognosticul pacienților
indiferent de stadiul în care se află.
Pentru pacienții cu o afectare mai avansată, scoruri de prognostic sunt utilizate la
scară largă pentru a prezice supraviețuirea, riscul peri -operator și necesitatea
transplantului.
Cu toate că, de -a lungul timpului au fost dezvoltate mai multe scoruri p entru
evaluarea prognosticului la paciențiilor cu ciroză hepatică, clasificarea Child -Pugh –
Turcotte a rămas cea mai utilă metodă utilizată în practica clinică de zi cu zi.
Clasificarea Child -Turcotte a fost inițial elaborată pentru estimarea riscului perio perator
la pacienții care necestau intervenții pentru efectuarea unui șunt porto -sistemic, dar s -a
dovedit apoi a fi eficientă în evaluarea prognosticului cirozei hepatice. În anul 1972,
Pugh a propus o modificare a acestei clasificări prin înlocuind gradu l de nutriție, un
element considerat subiectiv, cu timpul de protrombină (sau INR).
Tabel nr. X – Clasificarea Child -Turcotte -Pugh (după
CLASIFICAREA CHILD -TURCOTTE -PUGH
PARAMETRU SCOR
1 2 3
Ascit ă absentă moderată sub tensiune
Encefalopatie portală absentă gradul I -II gradul III -IV
Albumină serică (g/dl) >3,5 2,8-3,5 <2,8
Bilirubină serică (mg/dl) <2 2-3 >3
Timp de protrombină
(secunde peste normal) <4 4-6 >6
SCOR TOTAL CLASA CHILD
5-6 puncte A (risc redus)
7-9 puncte B (risc moderat)
10-15 puncte C (risc ridicat)
Numărul tot mai mare de pacienți înscriși pe listele de așteptare pentru
efectuarea unui transplant hepatic, precum și durata de supraviețuire redusă a
acestora, au condus la elaborarea scorului MELD pentru evaluarea mortalității l a 3 luni
și stabilirea priorității în alocarea de organe.Acest scor se bazează pe trei parametri
obiectivi (bilirubina serică, creatinina serică, INR), formula de calcul fiind următoarea:
MELD = 3.78×ln[bilirubina serică (mg/dL)] + 11.2×ln[INR] + 9.57×ln[creatinina serică (mg/dL)] + 6.43

În funcție de scorul obținut se poate efectua o clasificare a prognosticului pe
termen scurt al pacienților cu ciroză hepatică astfel
Scor MELD ≥40 39-30 29-20 19-10 <9
Mortalitate la 3 luni 71,3% 52,6% 19,6% 6% 1,9%
Pacienții cu ciroză hepatică și un scor MELD <15, la care nu se efectuează
transplantul hepatic, au o rata de supraviețuire la 1 an mai mare comparativ cu pacienții
cu același scor MELD care au fost transplantați, dar odată cu creșterea valorii scor ului
MELD ≥15 crește și riscul de mortalitate, astfel că se recomandă plasarea pacientului
pe listele de așteptare în vederea efectuării unui transplant hepatic.