MATERIALE TIP SILICE NANOSTRUCTURATĂ PENTRU ELIBERARE DE MEDICAMENTE Rezumatul tezei de doctorat CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC : Prof. Emerit Aurelia Meghea… [614685]

UNIVERSITATEA POLITEHNICA DIN BUC URE ȘTI

FACULTATEA DE CHIMIE APLICATA SI ȘTIIN TA MATERIALELOR

MATERIALE TIP SILICE NANOSTRUCTURATĂ
PENTRU ELIBERARE DE MEDICAMENTE

Rezumatul tezei de doctorat

CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC :
Prof. Emerit Aurelia Meghea

DOCTORAND: [anonimizat] 2016

AL Tameemi

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

2

Cuvinte cheie: Nanostructurate de siliciu, de livrare de droguri, Sol -gel, Nanotuburile, site de
silice -titania, Izohidrafural, doxorubicină.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

3
CUPRINS

ABREVIERI ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 5
INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 7
I. DATE DE LITERATUR Ă ………………………….. ………………………….. …….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
CAP. 1: NANOTEHNOLOGIA IN SISTEME DE ELIBERARE DE MEDICAMENTE خطأ! اإلشارة المرجعية غير
معرّفة.
1.1. SINTEZA SI C ARACTERIZAREA NANOMATERIALELOR .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
1.2. NANOMATERIAL E CA SISTEME DE ELIBERARE ALE MEDICAMENTELOR خطأ! اإلشارة
المرجعية غير معرّفة.
CAP 2: MATERIALE PE BAZA DE SILICE NANOSTRUCTURATĂ . خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة.
2.1. SINTEZA MATERIALELOR TIP SILICE NANOSTRUCTURATĂ .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.2. CARACTERISTICI IMPORTANTE ALE SILICELOR NANOSTRUCTURATE
PENTRU APLICAȚII BIOMEDICALE ………………………….. ………….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.2.1. DIMENSIUNEA NANOCOMPOZITELOR DE SILICE …. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.2.2. FORMA SIILICEI NANOSTRUCTURATE ……………. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.2.3. PROPRIETĂȚI DE SUPRAFAȚĂ ALE NANOCOMPOZITELOR DE SILICE خطأ! اإلشارة المرجعية غير
معرّفة.
3. 2.2.3.1. MODIFICARI DE SUPRAFATA ALE NANOPARTICULELOR DE SILICE خطأ! اإلشارة المرجعية غير
معرّفة.
2.3. TOXICITATEA NANOCOMPOZITELOR DE SILICE .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.3.1. Toxicitate in-vitro ………………………….. ………………………….. خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة.
2.3.2. Toxicitate in-vivo ………………………….. ………………………….. . .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.4. TIPURI SPECIALE DE NANOCOMPOZITE DE SILICE SI APLICATIILE LOR
BIOMEDICALE ………………………….. ………………………….. ……………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.4.1. Nanoparticule de silice amorfă ………………………….. …………. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.4.1.1. Nanoparticule de silice magnetică ………………………….. …….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.4.1.1.1. nanoparticule Gamma -Fe2O3 /SiO 2 …………………………. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.4.2. Sticle bioactive pe baza de silice ………………………….. …. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.4.3. Nanoparticule de silice mezoporoasă (MSN) …………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.4.3.1. Exemple de nanocompozite de silice mezoporoasa …. خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة.
2.5. SILICE NANOSTRUCTURATA PENTRU ELIBERARE CONTROLATA ȘI
SISTEME DE ELIBERARE A MEDICAMENTELOR ………….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.5.1. Silice nanostructurată ca optimizator de performanță pentru medicamente cu
moleculă mică ………………………….. ………………………….. …. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
2.5.2. Nanoparticule de silice mezoporoasă ca sisteme de eliberare in terapia cancerului خطأ! اإلشارة
المرجعية غير معرّفة.
2.5.3. Materiale pe bază de silice nanostructurată – agențide transport pentru
antibiotice ………………………….. ………………………….. ………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
II. CONTRIBUȚII ORIGINAL E ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 9
OBIECTIVE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 9
CAP. 3: MATERIALE ȘI METODE ………………………….. …………………….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

4
3.1. MATERIAL E ………………………….. ………………………….. ……….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.1.1. Precursor de silice ………………………….. ………………………….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.1.2. Surfactant ………………………….. ………………………….. ………….. خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة.
3.1.3. Soursa de dioxid de titan ………………………….. ………………….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.1.4. Organogelifiant ………………………….. ………………………….. ….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.1.5. Solvenți si alți reactivi ………………………….. …………………….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.1.6. Medicamente și substanțe biologice ………………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.1.6.1. Medicamente ………………………….. ………………………….. ……… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.1.6.2. Materiale biologice si microorganisme ………………………….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.2. METODE DE SINTEZĂ A MATERIALELOR NANOSTRUCTURATE PE BAZĂ DE
SILICE ………………………….. ………………………….. ……………………. خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة.
3.2.1. Sinteza MCM -41 ………………………….. ………………………….. … .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.2.2. Sinteza nanotuburilor de silice ………………………….. …………. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.3. METODE DE CARACTERIZARE ………………………….. ……… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.3.1. Analiză BET ………………………….. ………………………….. ……. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.3.2. Analiză XRD analysis ………………………….. ……………………. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.3.3. Microscopie SEM ………………………….. ………………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.3.4. Microscopie TEM ………………………….. …………………………. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.3.5. Analize spectroscopice s ………………………….. …………………… خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة.
3.3.6. Dispozitiv HPLC ………………………….. ………………………….. … .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.4. STUDII DE ELIBERARE DE MEDICAMENTE ……………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.4.1. Experimente de eliberare de ibuprofen ………………………….. . .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.4.2. Experimente de eliberare d e Doxorubicin ă …………………. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.4.3. Experimente de eliberare d e Izohidrafural ………………….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.5. DETERMINAREA ACTIVITĂȚII ANTIMICROBIENE .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.5.1. Eficiența materialelor testate asupra tulpinilor de referință .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
3.5.2. Eficiența materialelor testate asupra tulpinilor clinice izolate isolate din
infectiile tractului urinar ………………………….. ………………………….. ….. خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة.
CAP. 4: SINTEZA SI CARACTERI ZAREA MATERIALELOR N ANOSTRUCTURATE PE BA ZA DE
SILICE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 10
4.1. INTRODUC ERE ………………………….. ………………………….. …… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
4.2. SINT EZA MATERIALELOR NANOSTRUCTURATE PE BAZĂ DE SILICE ………… 10
4.2.1. Sinteza silicei MCM -41 ………………………….. ………………………….. …………………………. 10
4.2.2. Sinteza nanotuburilor de silice ………………………….. ………………………….. ……………… 10
4.2.3. Sinteza siteleor silice -dioxid de titan ………………………….. ………………………….. ……. 11
4.3. CARACTERIZAREA MATERIALELOR NANOSTRUCTURATE PE BAZ Ă DE SILICE خطأ! اإلشارة
المرجعية غير معرّفة.
4.3.1. Caracterizarea silicei MCM -41 ………………………….. ………………………….. ………………… 13
4.3.2. Caracetrizarea nanotuburilor de silice ………………………….. ………………………….. ………. 14
4.3.3. Caracterizarea sitelor silice -dioxid de titan ………………………….. ………………………….. .. 15
4.4. CONCLUZII PARȚIALE ………………………….. …………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة

CAP. 5: MCM -41 ȘI TUBURI DE SILICE NANOSTRUCTURAT E: O COMPARAȚIE A
ABILITĂȚILOR DE ELIB ERARE CONTROLATĂ ………………………….. ………………………….. ……. 21
5.1. INTRODUC ERE ………………………….. ………………………….. …… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

5
5.2. ÎNCAPSULAREA IBUPROFEN ULUI / STUDII DE ELIBERARE ………………………. 21
5.2.1. Încapsularea ibuprofenului ………………………….. ………………………….. ………………………. 21
5.2.2. Profile de eliberare ale ibuprofenului ………………………….. ………………………….. ……….. 22
5.3. ÎNCAPSULAREA DOXORUBICIN EI / STUDII DE ELIBERARE ……………………….. 22
5.3.1. Încapsularea doxorubicinei ………………………….. ………………………….. ……………………… 23
5.3.2. Profile de eliberare ale DOXORUBICINEI ………………………….. ………………………….. … 24
5.4. CONCLUZII PARȚIALE ………………………….. …………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
CAP. 6: PERFORMANȚ A NTIMICROBIA NĂ A SITELOR SILICE -DIOXID DE TITAN
ÎNCĂRCATE CU IZOHIDR AFURAL ASUPRA TULPIN ILOR MICROBIENE IZOL ATE DIN
INFECȚIILE TRACTULUI URINAR ………………………….. ………………………….. ………………………….. 26
6.1. INTRODU CERE ………………………….. ………………………….. …… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
6.2. ÎNCAPSULAREA IZOHIDRAFURALULUI / STUDII DE ELIBERARE ……………….. 26
6.2.1. Încapsularea medicamentului ………………………….. ………………………….. …………………… 26
6.2.2. Studii de eliberare controlata ………………………….. …………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
6.3. TESTE BIOLOGICE : O INVESTIGARE …………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
6.3.1. Metologia A ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 30
6.3.2. Metodologia B ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 26
6.3.3. Interpretarea testelor calitative ………………………….. ………………………….. ………………… 30
6.3.4. Concluzii ale testelor cantitative ………………………….. ………. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
6.4. CONCLUZII PARȚIALE ………………………….. …………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
CONCLU ZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. . .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
LISTA PUBLICAȚIILOE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 35
LUCRARI PREZENTATE L A CONFERINȚE ………………………….. …….. .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ……………………… .خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة
ANNEXES ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. خطأ! اإلشارة المرجعية غير معرّفة.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

6

LISTĂ DE ABREVIERI

BET = Brunauer –Emmett –Teller
CTAB = Bromura de cetiltrimetilamoniu
DMSO = Dimetilsulfoxid
Doxo = Doxorubicin ă
EDAX = Difractie de raze X in energie dispersive
FT-IR = Spectroscopie Infrarosu cu transformata Fourier
HPLC = Cromatografie de lichide de înaltă performanță
Ibu = Ibuprofen
Izo = Izohidrafural
MBA = α -metil -benzil amină
MBC = Concentratia minimă bactericidă
MCM -41 = Mobil composition of matter No. 41
MHA = Mueller –Hinton Agar
MIC = Concentratia minimă inhibitory
MSN = nanoparticule de silice mezoporoasă
NF = Nitrofurantoin ă
NO 2- DBS = (1,3 :2,4 -bis-O-(p-Nitrobenzylidene) -D-sorbitol)
Si nt = Naotuburi de silice
Si-Ti-Sv = site silice -dioxid de titan
Si-Ti-Sv-Izo = Silica -Titania Sieves load with Izohidrafural
Sol-gel = metoda solutie -gelifiere

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

7
TEOS = tetraetoxisilicat
UV-VIS = Ultra Violet -Vizibil
XRD = Difractie de raze X

INTRODUC ERE

In ultimii ani a fost observant un interes crescut pentru domeniul eliberării de medicamente
datorită importanței acestuia în sfera farmaceutică pentru ridicarea nivelului de performanță al
trtamentelor. Obtinerea unor astfel de sisteme capabile să încapsule ze un anumit medicament și
apoi să -l elibereze cu viteze moderate ( e.g. sub nivelul toxic dar deasupra celui ineficient) ,
reducerea efectelor secundare, si creșterea solubilității medicamentului cu păstrarea performanței
în nivelul terapeutic pot repreze nta cele mai importante aspecte care încurajează cercetătorii in .
Materiale si composite numeroase au fost utilizate drept transportori pentru medicamente
prin diferite metode de încapsulare. Totuși este general acceptat de către majoritatea lucrărilor
stiințifice că aceste material trebuie să posed un nivel acceptabil de biocompatibilitate , nivel
redus de toxicitate și proprietăți mecanice specifice cineticii de administrare a medicamentului.
Având în vedere interesul credcut pentru nanomateriale , dezvoltarea și obținerea de noi
materiale ca sisteme de eliberare a medicamentului de dimensiuni nanome trice devine un subiect
de interes datorită abilității de a controla încărcarea și eliberarea, realizând tratamente in condiții
modulate, de exemplu la nivel celular.
Cercetările raportate in această teză sunt centrate pe prepararea unor materiale
nanostructurate bazate pe silice diferite și investigarea abilității lor de sisteme de eliberare
contr olată pentru tipuri diferite de medicamente. Selectia silicei ca material de baza s -a făcut pe
baza următorilor factori:
 Fezabilitatea – Preparea in conditii rezonabile
 Posibilități de modificare ale structurii
 Prezența grupelor functionale silanol capabile să atașeze diferite unități strcturale din
medicamente
 Nivel bun de biocompatibilitate ,
 Nivel de toxicitate acceptabil ,
 Preț scazut .
Metoda adoptată în majoritatea sintezelor a fost sol -gel datorită unor co nditii de reacție
caracteristice: temperaturi scăzute de reacție, posibilității de reglare a valorii pH conducând la
poritți ridicate, controlul cineticii de reacție prin varierea compoziției amestecului de reacție.
Totuși, tehnica sol -gel a fost modificat ă in această lucrare prin utilizarea unor condiții de
reactie si aditivi necesare prepar ăarii materiale lor dorite. The exemplu, în cazul preparării
nanotuburilor de silice a fost adăugat un organogelifiant ca agent de direcționare a structurii. Mai
mult, a fost preparată o sit ă nanostructurat ă inovativ ă prin introducerea de titan sub forma de

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

8
anatase in matricea de silice. Aceasta sită silice -dioxid de titan a fost obținută prin ajustarea
valorii pH -ului intr -un set de exprimente cu scopul de obține cea m ai bună arie și distribuție a
porilor . Mai mult, regimul de tratament termic a fost modificat succesiv pentru obținerea
dioxidului de titan ca anatase in mod reproductibil.
Probele preparate au fost aplicate ca sisteme de eliberare de medicamente alese s electiv
pentru a realiza comparații , raportate in diferitele capitole ale contribuțiilor originale ale tezei.
Astfel, prezenta teză este alcătuită din 6 capitole clasificate in două părți:
I. Date de literatură , care include două capitole :
Capitolul 1 prezinta o trecere în revistă a nanomaterialelor in domeniul farmaceutic, în
special avantajele utilizării ca sisteme de eliberare controlată
Capitolul 2 introduce materialele nanostructurate bazate pe silice porni nd de la metodele
de preparare si conduc ând la diferitele specii care pot fi ob ținute în realitate. Acest capitol conține
deasemenea și proprietățile și aplicațiile biomedicale și farmaceutice ce derivă din diferitele
caracteristici obținute.

II. Contribuțiile originale ale acestor cercetări și obiectivle sunt asamblate în următoarele 4
capitole, urmate de concluzii generale , bibliografie si seciunea de anexe.
Capitolul 3 este dedicat parții experimentale: proceduri de sinteză ale materialelor
nanostructurate bazate pe silice, metodele de carac terizare str uctural ă si procedurile aplicate în
investigarea abilității de a fi sisteme de eliberare a medicamentelor.
Capitolul 4 demonstreaza conceptul de preparare ale acestor materiale rezultatele fiind
ilustrate si explicate prin metode analitice diferite.
Capitolul 5 prezinta abilitățile de eliberare controlată a medicamentelor ale nanotuburilor
de silice prin comparativ cu MCM -41 utilizând Ibuprofen ca model si apoi pentru doxorubicină
ca agent anticancer.
Capitolul 6 conține date despre sitele silice -dioxid de titan nanostructurate utilizate ca
transportor pentru un antiobiotic nou, izohidrafuralul precum și o comparație cu experimentele de
încărcare si eliberare ale aceluiaș medicament în MCM -41. Materialele rezultate au fost testate în
două seturi de analize biologice incluzând o altă comparație cu nitrofurantoina un medicament
uzual pentru infectiile bacteriene, ca un analog structural al izohidrafuralului.

Rezultatele originale obtinute in timpul stagiului de doctorat au constituit subiectul a 5
publicații, 4 în jurnale ISI. Publicațiile acoperă întreaga parte originală a lucrării, pentru 4 dintre
ele sunt prim autor, o lucrare este publicata in Buletinul St iințific al UPB. In timpul stagiului de
doctorat am prezentat o lucrare ca poster la 2nd International Ocean Research Conference, 2014,
Spania.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

9

II. CONTRIBUȚII ORIGINALE

OBIECTIVE
Aceasta teză are drept scop să prepare trei tipuri diferite de material e nanostructurate pe
bază de silice , două dintre ele silice nanostructurată sub formă de nanotuburi si MCM -41 in timp
ce al treilea tip este reprezentat de câteva specimene de noi nanocompozite silice -dioxid de titan ,
toate dintre ele fiind te stae ca siteme de eliberare controlată pentru medicamente.
.
In acest context , principalele obiective ale cercetarii sunt următoarele :
(i) Sinteza de diferite materiale nanostructurate poroase bazate pe silice,
caracterizarea acestora din punct de vedere al proprietăților fizico -chimice,
structurale si morfologice .
(ii) Investigarea abilității acestor materiale nanostructurate ca transportori
pentru diferite tipuri de medicamente si realizarea unor teste biologice

Pentru realizarea acestor obiective generale au fost urmate unele sarcini specifice :

 Stabilirea metodei optime pentru prepararea de materiale nanostructurate prin
metode sol -gel adaptate prin utilizarea de organogelifiant ca agent de direcționare al
structurii, prin ajustarea bazicității mediului de reacție și prin introducerea dioxidului de
titan.
 Desfășurarea de experimente pentru determinarea utilității și eficienței acestor
materiale ca sisteme de eliberare pentru medicamentele studiate prin:
 Compararea eficienței de încapsulare și profilul de eliberare al MCM -41 versus
nano tuburi de silice utilizând Ibuprofen ca medicament model ;
 Testarea nanotuburilorde silice ca sistem de eliberare pentru Doxorubicina in
diferite medii .
 Examinarea activității biologice a unor materiale încărcate cu medicamente și
compararea rezultatelor cu medicamente analoage comune.

Pentru atingerea acestor obiective s -au realizat studii detaliate asupra sintezei,
caracterizării și atribuirii de proprietăți specifice prin aplicarea unor tehnici instrumentale cum ar
fi:
 Investigarea morfologiei si formăr ii materialelor poroase prin microscopie electronica de
reflexie (SEM) și transmisie (TEM).
 Detectarea compoziției materialelor prin tehnici de difractie de raze X (XRD si EDAX)
 Examina rea pozozității si suprafeței specifice prin analiză BET .

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

10
 Calculare a dimensiuniii moleculare, geometriei , densității de electroni și a momentului
de dipol prin calcule de mecanică cuantică utilizând softuri specializate.

.

CAPITOL 4: SINTEZA SI CARACTERIZAREA MATERIALELOR
NANOSTRUCTURATE PE BAZA DE SILICE

4.1. SINTEZA SI MATERIALELOR NANOSTRUCTURATE PE BAZA DE
SILICE
4.1.1. Sinteza MCM -41
Mecanismul de sinteză general acceptat a nanoparticulelor de silice mezoporoasă este acela în
care nucleerea nanoparticlelor de MCM începe cu configurația cilindrică a micelelor CTAB care
sunt înconjurate de silice. Micelele de silice -surfactant sunt agglomerate ca nanoparticule sferice
dezordonate urmând apoi o rearanjare internă cu expansiune cilindrica [210] (Figur a 4.1).

Figur a 4.1: Metoda de sinteza a silicei mezoporoase MCM -41[211]

4.1.1. Sinteza nanotuburilor de silice
Nanotuburile de silice au fost preparate printr -o tehnica sol -gel cu template prin utilizarea TEOS
ca precursor de silice , un amestec de organogelifiant (NO 2- DBS) și surfactant (CTAB) în
prezența unei amine organice (MBA) drept catal izator urmând o procedur ă raportată anterior
[15]. Sinteza template mediate de organogelifiant are un punct izoelectric mai mare decât cel al
precursorului de silice in metoda sol -gel clasica . Aceasta necesită o interacție mai puternică între
anionii silicat si agentul template. Din această cauză, a fost necesară alegerea de materiale cu
character neutru sau cationic și prezența grupărilor funcționale amino pentru a asigura cationii
(Figur a 4.2).

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

11

Figur a 4.2: Metoda de preparare a mnanotuburilor de silice [202]

4.1.2. Sinteza sitelor silice – dioxid de titan
Sitele nanostructurate au fost preparate potrivit principiilor tehnicii sol -gel prin adăugarea de
soluție acidă de Ti, ca precursor accesibil de TiO 2 în etapa de gelifiere rezultând o metodă
convenabilă pentru sinteza de compozite silice – dioxid de titan. Formarea sitelor silice -dioxid de
titan, utilizaând TEOS ca sursă de silice in prezență de CTAB ca surfactant, conduce la particule
sferice cu diametre de ~ 150nm ( Figura 4.13). Scopul adăugării de titan în etapa de gelifiere este
intercalarea lanturilor de dioxid de titan in matricea silicei, cu o modificare asteptată a
dimensiunii porilor (Figura 4.3).
Influența valorii pH -ului asu pra hidrolizei silicei și asupra porozității a fost studiată prin varierea
cantității de bază adăugată (hidroxid de amoniu). Distribuția de dioxid de titan in matricea de
silice ( Figura 4.3) poate fi corelată cu diferentele intre valorile ariei specifice și cu condițiile de
reacție). Rapoartele molare ale dioxidului de titan, hidroxid de amoniu și silice utilizate in
diferitele experimente efectuate sunt listate in tabelul 4.1.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

12

Figur a4.3: Principiile esențiale ale preparării sitelor silice -dioxid de titan
.
Table 4.1 : Rapoarte molare ale TiO 2 cu NH 4OH si SiO 2

Sample TiO 2/ NH 4OH
(Moles/ Moles) TiO 2/ SiO 2
(Moles/ Moles)
1
2
3
4
5
6 1.9/ 13.5
1.9/ 9
1.9/ 6.3
1.9/ 4.5
1.9/ 2.25
2.7/ 2.25 1/ 8.5
1/ 8.5
1/ 8.5
1/ 8.5
1/ 8.5
1/ 6

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

13
4.2. CARACTERIZARE MATERIALELOR NANOSTRCTURATE PE BAZA
DE SILICE
4.2.1. Caracterizarea MCM -41
Stabilirea morfologiei materialului MCM -41 a fost realizată prin microscopie electronic de
transmisie (TEM). Pori de dimnsiuni mici si coordonați pot fi observați pe suprafața silicei
obținute ( Figura 4.4) . Potrivit analizei TEM media dimensiunii porilor este de 3 nm.

Figur a 4.4: Analiza TEM a MCM -41 releva strctura nanoporilor

Spectrul FT -IR a MCM -41 (Figur a 4.5) prezintă benzile de absorbtie caracteristice silicei
nanostrcturate : banda larg ă atribuită vibrației de intindere asimetrice Si-O-Si la 1084 cm-1. In
plus poate fi observată o bandă slabă la 806 cm−1 atribuită vibratiei de intindere simetrice pentru
legăturile Si-O [212].

Figur a 4.5: Spectrul FT-IR al SiO 2 în forma MCM -41

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

14
4.2.2. Caracteriza rea nanotuburilor de silice
Morphologia și forma nanotuburilor rezultate a fost investigate prin microscopie electronic de
reflexive ( SEM) si respective de transmisie (TEM). Au fost obținute tuburi goale cu lungimi
între 5- 10μm si diametre de 300-500 nm așa cum este prezentat i n Figure 4.6 -a. Micrografia
TEM arată prezența unui lumen continuu (Figur a 4.6-b) cu un diametru de aproximativ 100 nm .

Figur a 4.6: a- Analiza SEM relevă morfologia tuburilor de silice , b- Micrografia TEM relevă structura un
tub de silice singular care poate constitui un ac de dimensiuni nanometrice eliberare controlat ă specific ă
de medicamente.

Analizând benzile caracteristice silicei in spectrul FT -IR al nanotuburilor au fost
identificate câteva diferențe față de MCM -41. Astfel banda larga atribuită vibrației de întindere
asimetrice caracteristice legăturii Si-O-Si apare la 1061 cm-1. ccording to the same functional
groups of FT -IR spectroscopy for silica nanotubes with MCM -41 some differences have been
identified. Thus, the characteristic stretching of broad band appeared at, which is assigned to
asymmetric Si -O vibration. Banda de mic ă intensitate atribuită vibrației de întindere simetrice
apare la 807cm−1 (Figur a 4.7).

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

15

Figur a 4.7: Spectrul FT-IR spectrum pentru SiO 2 sub formă de nanotuburi

4.2.3. Caracteriza rea sitelor silice – dioxid de titan
In spectrul FT-IR al sitelor silice – dioxid de titan (Figur a 4.8), se observa banda largă la 1064.4
cm−1 atribuită modurilor de vibrație de întindere asimetrica a legaturilor Si-O si de asemenea o
bandă de intensitate mică la 800 cm−1 asoci ată vibra țiilor de intindere ale aceleiași legături [212].
O bandă largă 444.4 cm−1 a fost corelată cu prezența unităților structurale de dioxid de titan
[213].

’
Figure 4.8 : Far- FT-IR spectrum of silica -titanium sieves

Compoziția elementală a probelor uscate a fost examinată prin analiză EDAX
demonstrând prezența atomilor de Si, Ti și O. Intensitatea picului atribuit Ti poate fi corelată cu
raportul titan/siliciu utilizat in sinteza sitelor, (1/ 8.5) pentru proba 5 (Figur a 4.9-a), respectiv un
raport mai mare de Ti (1/ 6) pentru proba 6 (Figur a 4.9-b)
The elemental composition of the dried samples was examined by EDAX analysis
proving Si, Ti and O presence. Ti peak intensity can be correlated with the titanium/ silica ratio.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

16
Analiza EDAX analysis pentru celelalte specime de site mobtinute 1, 2, 3, 4 a fost prezentată în
secțiunea de anexe (A18 -A21).

Figur a 4.9: Analiza EDAX pentru (a) proba 5 cu un raport (1/ 8.5) TiO 2/ SiO 2. (b) proba 6 raport (1/ 6)
TiO 2/ SiO 2

Un studio de tratament termic a fost efectuat utilizând proba 5 pentru a stabili temperature de
calcinare optimă necesară tranziției de fază a TiO 2 în forma anatase, cu o structura cristalină
tetragonală cu două unități formulate în celula elementală (Figure 4.10).

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

17

Figur a 4.10: Structura cristalină a dioxidului de titan in forma anatase [214]

Au fost înregistrate spectrele de difractie de raze X pentru toate sitele sintetizate
(Annexes A1 -A6) dupa calcinare la 500°C/4h. Pentru proba 5 a fost aplicat și un tratament
termic care a început la 500°C până la 650°C. In urma tratamentului la 500°C/4h, sunt observate
benzile specific pentru of SiO 2 (JCPDS 83 -1832) acompaniate de benzi specifice unei forme
intermediare in sinte za dioxidului de titan (Ti3O5, JCPDS 72 -2101). Spectrul XRD analysis
prezentat în Figur a 4.11 demonstr ează the prezența fazei anatase in sitele silice-dioxid de titan
după tratament termic la temperatur ă mai ridicată .

Figura 4.11: Spectrul XRD, pentru proba 5 după treatment termic la temperatură înaltă 650°C/ 6 h

A fost observat faptul ca prin creșterea temperaturii la 650°C și mentinerea timp de 6h
formarea progresivă de fază TiO 2- anatase are loc, după dispariția formelor intermediare de oxid
de titan [215][216]. Efectul tratamentului termic este prezentat de asemenea in Figura 4.12 , in
care deși proba calcinată la temperatură superioară are un de cristalinitate scăzut așa este relevat
și de analiza TEM, se pot observa semnalele caracteristice ale TiO 2 anatase (JCPDS 84 -1286) și
SiO 2 (JCPDS 83 -1832).

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

18

Figure 4.12 : Spectrele XRD sitelor silice -dioxid de titan (proba 5) demonstrează influența of
temperaturii de calcinare asupra tranzitiei de la forma intermediaza de oxid de titan la faza finală de
anatase

Micrografia TEM pentru proba 5, (Figur a 4.13a) relevă producerea de particule sferice cu
un diametru mediu de 150 nm. Prin creșterea rezoluției (Figure. 4.13b) se poate observa o
distribu ție a zonelor de dioxid de titan cristaline pe suprafața matricei de silice amorfă pentru
probele obț inute la valori ridicate ale pH -ului.
Micrografiile TEM pentru celelalte probe 1,2,3,4 și 6 sunt prezentate în secțiunea de
anexe (A13 -A17).

10 20 30 40 50 60 70150200250300350400450500550600650700750800Intensity (a.u)
2 theta (deg.)650°C/6h
550°C/6h- Ti3O5

- SiO2 – TiO2

500°C/4h

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

19

Figur a 4.13: Micrografia TEM pentru proba 5 , (a): forma sferică a nanoparticulelor finale (b): zone
de cristalinitate pe suprafața probei 5 preparate in condițiile cele mai alcaline

Diametrul porilor și suprafața specifică determinate prin analiză BET arată o dimensiune
apropiată a porilor pentru toate probele de aproximativ 3.03 -3.9 nm. Suprafața specifică are însă
diferențe semnificative : cea micămică valoare este de 84 m²/g în timp ce valoarea cea mai mare
este de 528 m²/g . Toate rezultatele obținute la analiza BET sunt prezentate in anexele A7 – A12.
Aceste rezultate pot fi corelate atât cu diferențele între condițiile experimentale și valorile pH –
ului cât și cu prezența TiO 2 – anatase ( prezentțdioxidul de titan amorf este corelată cu o valorile
cele mai mari ale suprafeței specifice )

Table 4.2 – Relația între valoarea pH, aria specifică si dimensiunea porilor
pentru sitele silice – dioxid de titan sintetizate
Sample pH BET
Surface area m²/g Average pore
diameter, nm
(4V/A)
1
2
3
4
5
6 10.1
8.8
7.2
5.0
2.6
– 179.5
221.1
83.9
175.4
528.4
331.0 3.9
3.4
3.8
3.3
3.7
3.0

Micile diferențe între diametrele determinate ale porilor sitelor pot fi correlate cu un
mecanim similar cu cel al formării structurii silicei și valoarea scăzută a concentrației CTAB
utilizată în toate sintezele, semnificativ mai mică decât în cazul sint ezei materialeor de tip MCM –
41 cu strctura mezoporoasă si un diametru mai mare al porilor. Totuși diferențele semnificative

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

20
de arie specific ale probelor pot fi correlate cu diferențele de pH in faza de gelifiere , prezența
fazei anatase cristaline si diam etrul nanoparticulei.

Figur a 4.14: Diagram ăce ilustreaza relatia între valoarea pH -ului si suprafața specifică Corelația cu
gradul de cristalinitate arată cristalinitate înalta la valori ridicate de pH.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

21

CAPITOLUL 5 : MCM -41 ȘI TUBURI DE SILICE NANOSTRUCTURATE: O
COMPARAȚIE A ABILITĂȚILOR DE ELIBERARE CONTROLATĂ

5.1. STUDIU DE ÎNCAPSULARE/ ELIBERARE AL IBUPROFENULUI
5.1.1. Încapsularea Ibuprofen ului
Tuburile de silice na nostructurate si MCM -41 au fost încărcate cu Ibuprofen prin imersarea
acestor materiale separat în soluții de Ibuprofen. In acord cu similaritatea spectrelor FT -IR ale
acestor materiale ( asa cum a fost prezentat in Cap. 4) dovada încărcarii cu Ibuprofen a
materiale lor pe baza de silice nanostr ucturată este prezentată numai pentru nanotuburi (Figura
5.1). Benzile caracteristice ale medicamentului model au fost identificate după cum urmează:
vibrați i de întindere atât pentru legăturile C -H în sisteme aromatice si alifatice între 28 00- 3010
cm-1; vibratiile de întindere ale legăturii C=O di n grupa carboxilat a Ibuprofenului la 1547 cm-1,
pic care apare deplasat pentru medicamentul încapsulat în matricea de silice [223]. Aceasta
deplasare poate fi cauzata de formarea de legături de hidrogen între grupa carboxilat din
Ibuprofen si grupele silanol prezente în pereții porilor în matricea de silice [183]. Banda
caracteristică vibrației de intindere a legăturii Si -O-Si deși se suprapune peste benzile
caracteristice ale Ibuprofenului apare la 1096 cm-1 și confirmă fixarea Ibuprofenului prin legături
de hidrogen. Aceasta dovedește că încărcarea medicamentului în porii materialului a fost un
succes.

Figur a5.1: Spectrul FTIR al SiO 2 înainte și după încărcarea cu Ibuprofen

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

22
Experimentele de încapsulare au fost conduse la diferite concentrații ale medicamentului
si eficiența de încapsulare a fost determinatăspectrofotometric. Rezultatele obținute pentru
ambele materiale s unt prezentate în Figura 5.2.

Figure 5.2 : Relația întra eficienta de încapsulate și raportul and Ibuprofen/SiO 2

Rezultatele prezentate în Figura 5.2 arată o creștere a eficienței de încapsulare pe m ăsură
ce concentrația medicamentului scade atât pentru natuburile de silice cât și pentru MCM -41.
Aceasta se poate întâmpla datorită saturației suprafețelor interioare ale nanostructurilor de silice
de către moleculele medicamentului urmată de expulzare la valori mai mari ale concentratiei și
timp. Datorită dimensiunii mai mici a nanoporilor MCM -41 are eficiența cea mai mare, 87% la
rapoarte mici Ibuprofen/ MCM -41. Dimeniunea mică a porilor permite adsorbția unei cantități de
medicament care este sechestrat si nu este permisă expulzarea. Aceleași caracteristici determină
însă cea mai mică efic iență de încapsulare (28%) pentru valori mari ale concentrației
medicamentului. Cea mai mare cantitate de Ibuprofen se găsește în nanotuburile de silice.
Eficiențai de încapsulare a fost de 65% pentru rapoarte ridicate ( 0,72) între Ibuprofen și
nanotubur i. Abilitatea nanotuburilor silice de adsorbi fizic moleculele de medicament este
superioară datorită existenței canalelor interioare , astfel încât cantitatea încărcata este mai mare
deorece medicamentul este reținut atât în porii din pereții tuburilor ( similar cu MCM -41) cât și în
lumenul acestora.

5.1.1. Profile de eliberare ale Ibuprofen ului
Studiul de eliberare a fost condus pentru probele care au cea mai mare eficiență de încapsulare
pentru raport iBuprofen :silice de 0,36 atât pentru nanotuburi de si lice ( 77%) cât și pentru MCM –
41 (87%). In general , ca și sisteme de eliberare controlată, materialele de silice mezoporoasă
prezintă o dependență ridicată de natura porilor ca și formă, dimensiune, conectivitate a structurii
mezoporoase și a geometriei totale a MSN [224].
Tuburile de silice prezinta cea mai mare rat ă de eliberare a Ibuprofenului , atingând 80% după 50
min. ( Figura 5.3). Aceasta comportare poate fi explicată prin diametrul mare al tuburilor care
permite eliberarea moleculelor de Ibuprofe n cu viteză ridicată datorita contactului mai facil al
mediului de eliberare . In plus molecula de Ibuprofen este mică, forțele care determina absorbția

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

23
nu sunt foarte puternice , astfel producându -se o eliberare rapidă. In acest punct putem presupune
ca pentru o moleculă cu un volum semnificativ mai mare și funcționalități multiple , încapsularea
în interiorul canalelor nanotuburilor poate fi un avantaj și eliberarea poate fi încetinită la cinetica
dorită. Pe de altă parte, pentru MCM -41 chiar un medicament cu volum mic ca și modelul
Ibuprofen utilizat în acest experiment este strâns reținut în porii materialului astfel încât, după
1oră a fost eliberat numai 26% . ( Figura 5.3). Așa cum a fost raportat anterior , consideram că
MCM -41 este potrivită pentru molecule bioactive care necesit ă o eliberare lentă pe o perioadă
extinsă de timp la concentrații mici, luând în considerare valoarea moderata a cantității reale de
medicament încapsulat.

Figure 5.3 : Eliberare cumulativă de Ibuprofen di n nanotuburi de silice și MCM -41

5.1.2. STUDIU DE ÎNCAPSULARE/ ELIBERARE AL DOXORUBICINEI
5.1.3. Încapsulare a Doxorubicinei
Nanotuburile de silice au fost selecționate pentru încapsularea doxorubicinei (DOX) datorită
datoritădiametrului mai mare comparativ cu MCM -41. Experimentele de încapsulare au fost
conduse prin amestecarea 5 mg de transportor cu cantități diferite de doxorubucină. Rezultatele
eficienței de încapsulare obținute prin măsurători UV -Vis sunt prezentate in Tabelul 5.1

Table 5.1 : Eficiență de încapsulare a DOX în nanotuburi de silice
Eficiență de
încapsulare
% DOX încapsula tă . in μg/ 5
mg of Si nt. Amestec DOX. in μg/
5mg of Si nt.
16.6
16.6
33.3 100
50
50 600
300
150 1
2
3

Rezultatele obținute în experimentele de încapsulare arata că cea mai mare eficiență a
fost de 33,3% celelalte valori fiind la jumătate. Aceste date ar putea fi în legătură cu dimensiunile
moleculei de doxorubicină, exprimată ca arie van der Waals , ceea ce arată o impiedicare sterică

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

24
între moleculele de medicament în porii nanotuburilor . Am optimizat geometria moleculei la
valoarea minimă a energiei utilizând Hyperchem ( Figura 5.4) și am estimat suprafața ( 7.38 nm2)
si respectiv volumul ( 1.366 nm3) obținând valori comparabile cu datele de literatură [195].
Aceasta explic ă de ce eficiența de încapsulare scade o data cu creșterea cantității de medicament ,
un număr mai mic de molecule de medicament conducând la efecte sterice diminuate.

Figure 5.4 : Geomet ria minimizata a Doxorubicinei utilizând Programul Hyperchem

5.1.4. Profile de eliberare ale doxorubicinei
Eliberarea a fost efectuată pentru nanotuburile încărcate cu medicament cu cea mai mare
eficiență de încapsulare. Cele două medii de eliberar a doxorubicinei au fost soluț ii de 50 mL
PBS cu valori de pH de 7.4 și respectiv 5,5, timp de eliberare de 28 ore si respectiv 2,3ore la
întuneric. In Figura 5.5 este prezentată curba de eliberare la pH 7,4 care arată o creștere
constantă a cantității de m edicament în primele 4 ore urmată de o eliberare prelungită dar
constantă pentru următoarele 16 ore. După această perioada medicamentul se descompune
datorită marii sensibilități a doxorubicinei la condițiile de mediu incluzând pH -ul si alte
schimbări [226]

Figure 5.5 : Eliberare cumulativă de Doxorubicină din nanotuburi de silice la pH 7.4
0102030405060708090100
0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 1320 1440 1560 1680Drug Release (%)
Time (min)

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

25
Celalalt mediu de eliberare în acest studiu a fost o soluție de PBS cu valoarea de pH 5,5
pentru a mima mediul acid al celulelor canceroase. Nanotuburile încărcate cu medicament au
prezentat un profil de eliberare complet diferit, eliberarea doxorubicinei debutând la după 70 min
de la începerea experimentului (Figur a5.6).

Figure 5.6 : Eliberare cumulativă de Doxorubicină din nanotuburi de silice la pH 5.5

Poate fi observată o perioadă de inducție la eliberarea în mediu acid care poate f i explicată
prin protonarea dox orubicinei la grupele NH 2 în aceste condi ții. Se poate deasemenea presupune
că în această perioadă doxorubicina nu a fost detectata eficient de dispozitivul utilizat. Totuși
eliberarea doxorubicinei în acest mediu a fost mai rapidă decât la pH 7.4 . Un motiv al acestei
eliberări rapide ( 120 min) ar putea fi repulsia electrostatică între moleculele de doxorubicină
încărcate pozitiv și suprafața nanotuburilor de silice. Comportarea la eliberare este în concordanță
cu date raportate anterior [227] care confirmă că este avantajos să fie utilizate ast fel de sisteme de
eliberare. I ntradevăr, celulele canceroase au un mediu acid în timp ce țesutul normal este neutru
spre bazic. De aceea o eliberare rapidă în mediu acid este necesară, așa cum este confirmat ș si de
un articol de ansamblu re cent cu acest su biect [228] .

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

26

CAPITOLUL 6: PERFORMANȚ A ANTIMICROBIANĂ A SITELOR SILICE -DIOXID
DE TITAN ÎNCĂRCATE CU IZOHIDRAFURAL ASUPRA TULPINILOR
MICROBIENE IZOLATE DIN INFECȚIILE TRACTULUI URINAR

6.1.1. STUDII DE ÎNCAPSULARE/ ELIBERARE ALE IZOHIDRAFURALULUI
6.1.2. Încapsularea medicamentului
Izohidrafural ul (Izo) a fost încărcat în sitele silice -dioxid de titan (Si-Ti-Sv) și în MCM -41 prin
amestecarea acestor material separate cu medicamentul în soluție apoasă. Rapoartele medicament
adsorbit/ transportor sunt prezentate în Tabelul 6.1

Tabel 6.1 : Raportul de încărcare ale medicamentului (Izo) cu transportorii nanostructurați MCM -41 și
Si-Ti-Sv
Material
încărcat MCM -41-
Izo1 MCM -41-
Izo2 MCM -41-
Izo3 Si-Ti-Sv-
Izo1 Si-Ti-Sv-
Izo2 Si-Ti-Sv-
Izo3
Raport
transportor /
medicament
absorbit
0.060

0.146
0.306
0.061
0.136
0.296

Prezența Izo în ambele material pe bază de silice a fost determinată utilizând FT -IR prin
identificarea absorbțiilor vibrațiilor caracteristice ale medicamentului în materialul încărcat
(Figura 6.1). Sitele neîncărcate prezintă o bandă largă de întindere la 1053.77 cm-1 atribuită
vibrației de întindere asimetrice a legăturii Si -O (Figura 6.2 A -a) și o bandă de intensitate mică la
802.41 cm−1 atribuită vibrației simetrice a aceleiași legături [212]. Medicamentul antimicrobian,
Izo prezintă câteva absorbții caracteristice după cum urmează: 3389 cm-1(N-H , amidă
secundară ), 2967.51 și 2930.40cm-1 (=C-H, furan substituit ); 1682.63 cm-1 (C=O și amidă
secundară ); 1520.06 și 1348.73 cm-1 (N-O, grupa nitro) in acord cu datele raportate în literatură
[197] . Aceste ultime trei absorbții au fost utilizate ca “marker” pentru medicamentul încapsulat
(Figura 6. 2A-b, -c)
Deplasarea benzilor FT -IR caracteristice ale medicamentului încapsulat a fost observată si
raționalizată ca influența legaturilor de hidrogen cu grupele hidroxil prezente pe suprafața
materialului hybrid nanostructurat , mult mai proonunțate pentru Si-Ti-Sv (Figura 6.2A -c) decât
pentru MCM -41(Figura 6. 2 B-c) în acord cu debnsitatea crescută de grupe OH adusă de anatase
[240].
Eficiența de încapsulare a Izo în materialele pe bază de silice nanostructurată a fost influențată
de raportul inițial medicament : transportor și a crescut de la 73% pentru un raport de 1 :12
respectiv la ~90% pentru un raport de 1 :3 (Figur a 6.3). Au fost observate eficiențe comparabile
pentru cele două materiale cu o mică superioritate a MCM -41 – 92% for a 1 ;3 ratio – în
comparați e cu 89% pentru Si-Ti-Sv la același raport de încărcare. Datorită solubilității reduse în
apă a Izo presupunem că difuzia medicamentului î n pori este mai eficientă pentru MCM -41 , care
prezintă o arie specifică BET mai mare (1716.15 m2/g), și un diametru mai mare al porilor (7.6
nm).

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

27

Figur a 6.2: Benzi de absorbtie FTIR ale: A) a – Si-Ti-Sv, b-Izo și c- Si-Ti-Sv-Izo; B) a – MCM -41, b – Izo
și c- MCM -41-Izo

Dimpotrivă, absorbția pe Si-Ti-Sv are loc în principal pe suprafața , datorită dimensiunii mai mici
a porilor ( 4nm) și este puternic influențată de densitatea mai mare de grupe OH pe suprafață
adusă de anatase chiar dacă aria specifică BET este mai puțin de jumătate. Aceasta supoziție este
în acord cu profilele obținute în experimentele de eliberare ale medicamentului (Figur a 6.4).

Figure 6.3: Eficiența de încapsulare a Izo în material pe bază de silice nanostructurată

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

28
6.1.3. Eliberarea medicamentului
Studiile de eliberare au fost efectuate întâi pentru probele care aveau cel mai mic raport
medicament: transportor , de 0,083 pentru ambele materiale Si-Ti-Sv-Izo1 și MCM -41-Izo1
(Figura 6.4). Alegerea unui raport scăzut Izo : transportor a fost preferată în dorința de a atinge o
cinetică de ordin zero ( fară dependen ță de solubilitate) în concordanță cu slaba solubilitate a
medicamentului în apă. MCM -41-Izo1 a demonstrat cea mai mare rată de eliberare p ână la mai
mult de 90% Izo în primele 6 ore . Procentaju l de eliberare 77% din MCM -41-Izo1 în primele 50
de minute arată o slabă afinitate a Izo pentru acest tip de material , similar cu datele raportate
pentru compusul de baz ă nitrofurazona [239]. Pe de altă parte profilul de eliberare al Si-Ti-Sv-
Izo1 a fos t semnificativ diferit , procentul de eliberare cumulat a fost de cca 40% in primele 50 de
minute și numai 74% din medicament a fost eliberat după 6,5 ore (Figur a 6.4-b). Eliberarea lentă
din sitele silice -dioxid de titan poate fi explicată printro mai bună adsorbție pe suprafața
materialului, datorată unui număr mai mare de grupe hidroxil libere aduse de nanoparticulele de
dioxid de titan fixate pe suprafața silicei, așa cum rezultă din micrografiile TEM raportate [204].
Potrivit datelor de literatură [240] densitate de grupe OH pe suprafața TiO 2 este aproape dublă
față de SiO 2, favorizând legaturi de hidrogen eficiente cu unitățile strcturale ale Izo.

Figur a 6.4: Profile de eliberare ale Izo din : a-MCM -41-Izo1-Izo3 și b- Si-Ti-Sv-Izo1 – Izo3

Pentru o mai bună înțelegere a comportamentului Izo la încapsulare/ eliberare am efectuat
calculi de mecanică cuantică utilizând GAMESS [245] la nivelul de teorie M11/KTZVP . Au fost
calculate geometria minimizată, densitatea de electroni si momentul de d ipol. Reprezentarea
grafică a rezultatelor de calcul pentru Izo sunt obținute cu metoda MacMolplt [241] și Gabedit
[242] și sunt prezentate în Figura 6.5

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

29
The gra phical representation of the calculus results on Izo are obtained with Macmolplt
[241] and Gabedit [242] and are presented in Figure 6. 5.

Figure 6.5: Geometria minimizată , densitatea de electroni si orientarea momentului de dipole calculate
pentru Izo, unde zonele colorate albastru reprezintă zone de densitate electronic mărită

Așa cum poate fi observat din distribuția totală de electroni ilustrată în Figura 6.5 există patru
situsuri , în jurul grupării nitro, carbonilului si aziotului din unitatea de piridină cu densitate
mărită de electroni , ceea ce crează premize bune pentru legături de hidrogem existente pe
suprafața materialelor de în capsulare ( de exemplu Si-Ti-Sv) și această asocier e fiind susținută de
deplasările observate pentru absorbtiile caracteristice FT -IR ale medicamentului încapsulat. Pe
de altă parte, orientarea momentului de dipol calculat , de -a lungul axului moleculei, reprezentată
de săgeată în Figura 6.5 favorizează penetrarea moleculei in cavități polare, de exemplu în porii
MCM -41.

6.2. TESTE BIOLOGICE : O INVESTIGARE
Materialele încărcate cu cel mai înalt raport medicament / transportor au fost selectate pentru
testele biologice pentru a avea o comparație bună cu activitatea biologică a transportorului și
respectiv medicamentul liber, tinând cont de rezultatele de eliberare pentru probele cele mai
concentrate. Numai 30% din medicament a f ost eliberat după 6 ore conducând la cantități de
medicament duble față de probele mai puțin concentrate. Două seturi de analize biologice au fost
efectuate , cu metodologii diferite, prima în laboratorul Stiințific « Infectii nosocomiale » ,
Departament E pidemiologie al Universității de Medicină și Farmacie, "NicolaeTestemitanu" din
Chișinău, Republica Moldova condusă pe tulpini de referință pentru a investiga eficiența celor
doi transportori MCM -41 și Si-Ti-Sv precum și eliberarea prelungită a Izo încap sulat
A doua metodologie a fost aplicată în Departamentul de Microbiologie Imunologie al Facultății
de Biologie din Universitatea București , pe tulpini clinice recent iz olate din infecțiile tractului
urinar pentru a evalua comparativ performanțele Si-Ti-Sv, Si-Ti-Sv-Izo3, Izo și nitrofurantoina
comuna NF ca referință .

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

30
6.2.1. Metodolog ia A
Primul set de analize biologice au arătat că atât MCM -41-Izo3 cât și Si-Ti-Sv-Izo3 prezintă
activitate bacteriostatică și bactericidă pentru tulpini de referință gram -pozitive si gram -negative
la diferite nivele de concentra ție ( Tabelul 6.2)

Table 6.2 : Activitatea antibacteriană a materialelor nanostrcturate încărcate cu Izo asupra unei colecții de
microorganisme gram –pozitive si și gram -negative de referință

Compuși
testați S. Aureus
(s. 209) E. Faecalis E. Coli
(s. ATCC 25922) P. Aeruginosa
(s. ATCC 27853)
*MIC **MBC MIC MBC MIC MBC MIC MBC
MCM –
41-Izo3 18.75 37.5 75 300 75 >300 150 >300
Si-Ti-Sv-
Izo3 18.75 18.75 75 300 150 >300 300 >300
Compuși
testați P. Vulgaris
(s. HX 19222) Kl. Pneumoniae S. Typhimurium E. Cloaceae
*MIC **MBC MIC MBC MIC MBC MIC MBC
MCM –
41-Izo3 150 >300 300 >300 150 >300 150 >300
Si-Ti-Sv-
Izo3 150 300 300 >300 300 >300 300 >300
*MIC – Concentratia minimă inhibitorie (g/mL).
**MBC – Concentratia minimă bactericidă (g/mL).

6.2.2. Metologia B
Al doilea set de date biologice a fost efectuat pentru a evalua antivoitatea antimicrobiană al
noului material hibrid încărcat sau nu cu Izo asupra unor tulpini bacterien gram -negative și gram –
pozitive izolate din infecțiile tractului urinar din mediu spitalicesc , care prezintă rezistență la
antibioticele uzuale.
In testele calitative am măsurat diametrele zonele de inhibiție după depunerea a 10 µL de soluție
stoc în DMSO ( de concentrație 12 mg/mL ) pe cultura microbiană. Solventul utilizat DMSO nu
influențează activitatea antimicrobiană a compușilor testați la concentrațiile de lucru. Testele au
arătat ca medicamentul liber Izo prezintă cel m ai larg spectru antimicrobian și cea mai ridicată
activitate comparativ cu NF asupra tulpinilor testate (Figur a 6.6).

6.1.1. Interpretarea experimentelor cantitative
Determinările cantitative pentru determinarea activității microbiene a compușilor testați au arătat
că MIC are valori diferite în funcție de compusul testat și tulpina microbiană. În Figura 6.23 , NF
prezintă valori MIC în domeniul 300 – 4.68 µg/mL împotriva tulpinilor E. Coli , de la 18.75 -1.17
µg/mL pentru Klebsiella pnoumoniae , de la 75 – 9.37 µg/mL pentru desaminase -positive

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

31
enterobacteria ( Proteus mirabilis și Morganella morganii ) și valori > 600 µg/mL în cazul
tulpinilor de Enterorococcus faecium .

Figura 6.6. Încercări calitative pentru determinarea diametrelor zonelor de inhibiție pentru tulpinile
microbiene testate : (1) Si-Ti-Sv; (2) Izo; (3) Si-Ti-Sv-Izo3; (4) NF

Izo a prezentat o foarte bună activitate antimicrobiană împotriva tulpinilor de E. Coli , superioră
NF cu o valoare scăzută de 4.68 µg/mL pentru majoritatea tulpinilor testate cu excepția E. coli
8739. In schimb medicamentul Izo a fost mai puțin activ pentru tulpinile de K. pneumoniae ,
prezentând o valoare ridicată de 600 µg/mL pentru MIC si celulele producătoare de urează cu
valori MIC >600 µg/mL împotriva Morganella morganii și 18.75 µg/mL pentru Proteus
mirabilis . Similar cu NF , Izo a fost ineficient pentru tulpinile Enterococcus faecium , cu valori
MIC > 600 µg/mL.
Si-Ti-Sv au arătat o eficacitate intermediară, mai mare decât NF dar mai mică decât Izo pentru
tulpinile de E. coli cu valori MIC de la 75 -9.37 µg/mL și o activitate moderată împotriva
tulpinilor de K. pneumoniae strains cu valori MIC de 75 -150 µg/mL. Activitatea Si-Ti-Sv
împotriva desaminase -pozitive enterobacterii a fost variabilă fiind foarte bună pentru Morganella
morganii (MIC de 2.34 µg/mL) și moderată pentru Proteus mirabilis (MIC de 150 µg/mL). Si-
Ti-Sv au prezentat o foarte bună activitate impotriva Gram -positive cocci, cu valori MIC de 1.17
si respectiv 18.75 µg/mL .
Sitele încărcate cu medicament Si-Ti-Sv-Izo3 au prezentat o activitate superioara NF și Si-Ti-Sv,
comparativ materialul Si-Ti-Sv-Izo3 neîncărcat împotriva tulpinilor de E. coli cu valori MIC d e
4.68 -18.75 µg/mL. Si-Ti-Sv-Izo3 s-a dovedit cel mai activ asupra tulpinilor de Klebsiella
pneumoniae cu cele mai mici valori MIC între 37.5 și 9.37 µg/mL si împotriva tulpinilor
desaminase -positive cu valori MIC values de 4.68 până la 1.17 µg/mL . In schimb, acest material
s-a dovedit inactiv impotriva tulpinilor bacteriene gram -pozitive valorile MIC >600 µg/mL.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

32

Figure 6.23: Rezultate comparative pentru activitatea biologic ă a Si-Ti-Sv, Si-Ti-Sv-Izo3, Izo și NF
împotriva microorganismelor rezistente implicate în infecțiile tractului urinar

Rezultatele testelor antibacteriene prezentate în Figura 6.23 arată că în unele experimente
[244] implicând tulpini bacteriene gram -negative , Kp 2727, Kp 2770 Mm 2615, Pm 26 48, se
observă un efect sinergetic . De exemplu, sitele neîncărcate și Izohifdrafuralul pur prezintă valori
MIC superioare NF în vreme ce valorile cele mai ici ale MIC au fost obținute pentru Kp 2727, de
9.37 µg/mL în cazul sitelor încărcate ( Si-Ti-Sv-Izo3) care s -au dovedit de două ori mai active
decât NF , de 16 ori și 64 ori mai active sitelor neîncărcate și respectiv Izo

The results of antibacterial tests presented in Figure 6.23 revealed that in some
experiments [244] involving gram -nega tive bacterial strains such as a synergistic effect has been
observed. For example, unloaded sieves and pure Izohidrafural ( Izo) exhibited MIC values
superior than those determined for the reference drug Nitrofurantoin ( NF). On the contrary, the
lowest val ue for MIC determined for Kp 2727, of 9.37 µg/mL, was obtained for loaded sieves
(Si-Ti-Sv-Izo3) which proved to be twice more active than NF, 16x and 64x superior to unloaded
hybrid material and Izo, respectively (Fig ura. 6.23) Același effect cu diferite rapoarte între
valorile determinate pentru MIC a fost observant si pentru alte tulpini gram negative . Totusi
aceasta creștere a activității nu a fost observat pentru pentru tulpinile E.coli testate , cel mai bun
rezultat fiind o valoare MIC similară pentru sitele încărcate și Izo (e.g. EC 2622, EC2793,

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

33
EC2645 și EC2598), chiar dacă în unele cazuri sitele libere s -au dovedit mai active decât
medicamentul de referinț a NF.

C.1. CONCLUZII GENERALE

Eliberarea medicamentelor utilizând material avansate a devenit un domeniu remarcabil în lumea
de astăzi , datorită cercetarilor în profunzime pentru producerea și aplicarea de noi sisteme de
eliberare controlată care pot crește eficiența terapeutică a multor tipuri de medicamente.
Au fost obtinute în acest scop multe tipuri de material, totu și cele nanostructurate au atars atenția
în mod dramatic. Prin tre acestea materialele nanostructurate pe bază de silice posedă câteva
atribute care le fac să răspundă la probleme biomedicale , incluzând abilitatea de a fi transportori
pentru medicamente. Principale contribuții ale cercetărilor din această teză pot f i sumarizate după
cum urmează

Trei tipuri de material pe bază de silice nanostructurată au fost preparate ca transportori
pentru medicamente cu caracteristici specifice pentru încapsularea amai multor tipuri de
medicamente. Tehnica de preparare urmează pprincipiile metodei sol -gel , materialele
preparate fiind MCM -41, nanotuburi de silice și site silice – dioxid de titan .
Materialele obținute au fost caracterizate în acord cu diferite considerații depinzând de
condițiile de încărcare si eliberare de medicament pe de o parte și de moleculele de
medicament înseși pe de altă parte.
Metodele de caracterizare au fost : SEM, TEM, EDAX, XRD, BET and FT -IR. Pe baza
acestor analize am confirmat că prepararea materialeor a fost un success.
Sitele silice – dioxi d de titan au fost preparate ca 6 probe diferite , în functie de condițiile de
reacție și de tratament termic. Totuși, numai una dintre acestea a fost preferată pentru
experimentele de eliberare controlată de medicament datorită reproductibilității sinteze i și
a suprafetei specifice obținute.
Nanotuburile de silice si MCM -41 au fost comparate ca și transportori pentru Ibuprofen.
Nanotuburile de silice au arătat eficiențe de încapsulare superioare, 87% în timp ce
eliberarea s -a dovedit mai rapidă decât în c azul MCM -41. Motivul s -a dovedit diferența
între dimensiunile porilor celor două materiale.
Abilitateade eliberare a celor două materiale a fost comparată utilizând un medicament cu
moleculă mică. Totuși, nanotuburile de silice s -au dovedit mai potrivite pentru
medicamente cu molecula voluminoasă , de exemplu Doxoriubicină. O minimizare a
geometriei si estimarea prin calcul a ariei van der Waals și a volumului a explicat
acomodarea mai bună a medicamentului în nanotuburile de silice . Cu cât este mică
cantitatea de Doxorubicină cu atât crește eficiența de încapsulare , datorită numărului mai
mic de molecule și mai puține efete sterice si vice -versa.
Modificarea mediului de eliberare afectează notabil profilul de eliberare al doxorubicinei
din nanotuburile de siliciu : eliberarea a fost lentă la valoarea de pH a sângelui ( 7.4), în
timp ce s -a dovedit mai rapidă după o perioadă de inducție în cazul mediului celulei
canceroase la o valoare de pH de 5,5.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

34

Eficiența sitelor silice -dioxid de titan ca și material e bioactive ca și potențialul lor de a fi
un transportor adecvat a fost examinată prin folosirea unui agent antibacterian nou,
Izohidrafural. Câteva teste au fost conduse pentru tulpini bacteriene izolate din infec țiile
nozocomiale ale tractului urinar pr in utilizarea de teste biologice calitative și cantitative
Câteva experimente de eliberare au fost effectuate pentru sitele încărcate și comparate cu
MCM -41 în experimente paralele pentru a realiza profilul de eliberare optim.
Sistemele obținute au arătat ca medicamentul Izohidrafural a prezentat cea mai mare
eficiență antibacteriană , superioară nitrofurantoinei , împotriva majoritătii tulpinilor de E.
coli cu valori medii de MIC de 4,68 µg/mL urmate de sitele silice – dioxid de titan
încărcate Izohidrafural.
Sitele silice – dioxid de titan neîncărcate au prezentat cea mai mare activitate
antimicrobiană împotriva gram -positive cocci .
Un efect sinergetic a fost observat pentru sitele încarcate cu medicament iîn cazul unor
tulpini bacteriene care a fost explicat prin contribuția dioxidului de titan ca și
fotocatalizator în activarea medicamentului
Materialele nanostructurate pe bază de silice s -au dovedit a fi adecvate ca și transportori pentru
diferite tipuri de medicamente , în timp ce caracteristicele acestor material pot fi ajustate în
funcție de proprietățile medicamentului și scopul urmărit.
C.2. CONTRIBUȚII ORIGINAL E
Rezultatele prezentate în acest studiu de cercetare au fost dedicate prepar ării de materiale pe bază
de silice nanostructurată și examinării abilității acestora ca sisteme de eliberare controlată pentru
diferite medicamente. Proiectarea de noi sisteme de eliberare cât și dezvoltarea celor existente
deja este importantă în farmaco logie. Silicea nanostrcturată oferă soluții in nanomedicină prin
posibilitatea de a modifica proprietățile pentru a acomoda moleculele de medicament gazdă.
Silicea este materialul de bază încărcat cu diferit substanțe active, utilizată pentru a obține
designul dorit. Totuși a fost luat în considerare cât de adecvate sunt aceste materiale în
concordanță cu standardele utiliării farmaceutice.
.
Contribuțiile originale constau în investigarea abilității a trei material e nanostructurate
pe bază de silice să fie transportori pentru medicamente cu diferite funcționalități terapeutice.
Prin utilizarea acestor materiale diferite capabilități au fost demonstrate în ceea ce privește atât
eficiența de de încapsulare cât și a pro filelor de eliberare. Pe de altă parte, unele dintre
materialele nanostructurate potențează performan ța terapeutică unor medicamente , așa cum a
fost diovedit prin câteva teste biologice.
Principala descoperire original este prepararea a noi site de sili ce nanostr ucturate dopate
cu dioxid de titan și utilizarea lor pentru cresterea eficientei unui nou antibiotic, Izohidrafural în
tratarea infecțiilor nozocomiale ale tractului urinar. Sitele încărcate cu medicament au demonstrat
un efct sinergetic , prezent ând performante mai înalte decâ t ale medicamentului liber . Mai mult,
în unele cazuri, sitele neîncărcate au dovedit activitate biologică superioară medicamentului
utilizat uzual , nitrofurantoina.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

35
C.3. PERSPECTIVE
Investigațile efectuate în timpul acestui stagiu de doctorat pentru materiale nanostructurate pe
bază de silice a conduc la o mai bună înțelegere a naturii acestor materiale ca sisteme de eliberare
controlată. In plus față de posibilitatea și adecvarea un ora dintre materialelor nanostructurate
testate pentru diferite tipuri de medicamente, există un potențial aplicativ imens în acest domeniu
promițător. In acest sens sunt vizate câteva direcții:
 Noi tipuri de materiale nanostructurate pe bază de silice p ot fi preparate prin dopare
diferită a naocompozitelor pentru a le îmbunătăți abilitățile ca și transportori de
medicamente
 Mai multe tipuri de medicamente vor fi investigate prin încapsulare în materialele pe bază
de silice și va fi investigată eficiența de încapsulare și profilul de eliberare
 Nanotuburile de silice s -au dovedit a fi adecvate ca material gazda pentru terapiile
cancerului , teste in vivo cu doxorubicină încapsulată pot da rezultate promițătoare.
 Sitele silice – dioxid de titan s -au dovedit p romițătoare la utilizarea cu un agent
antimicrobian, Izohidrafural prin obtinerea uneui efect sinergetic . Acest fenomen va fi
investigat în continuare prin utilizarea altor agenți terapeutici

LIST A PUBLICAȚIILOR
Mustafa Basim Mohammed Al Tameemi , Dragos Godovan, Raluca Stan, Dan Mihaiescu,
Cristina Ott, MCM -41 And Nanostructured Silica Nanotubes: A Comparison Of Drug Delivery
Abilities , Romanian Journal of Materials, 45 (2), 2015, 188 -193. IF = 0.563
Mustafa Basim Mohammed Al Tameemi ,Raluca Dobri nescu, George Marton, Cristina Ott,
Doxorubicin Loaded Silica Nanotubes: An Investigation Of The Release Behavior, U.P.B. Sci.
Bull., Series B, 77 (3), 2015, 454 -2331.
M. B. M. Al Tameemi ,D. Mihaiescu, R. Stan, A. Meghea, G. Voicu, B. S. Vasile, V. Trais taru,
D. Istrati, Novel Nanostructured Molecular Sieves Of Silica With Included Titanium Dioxide:
Preparation And Characteristics, Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures , 10 (4),
2015, 1229 – 1235. IF = 0.945
Firas Hashim Kamar, Aurelia Cristi na Nechifor, Mohanad Jasim Mohammed Ridha, Mustafa
Basim Mohammed Al Tameemi , Gheorghe Nechifor, Study on Adsorption of Lead Ions from
Industrial Wastewater by Dry Cabbage Leaves , REV. CHIM.,66 (7), 2015, 921 -925. IF = 0.81
Mustafa Basim M. Al Tameemi, Raluca Stan, Viorel Prisacari, Georgeta Voicu1, Marcela Popa,
Mariana Carmen Chifiriuc, Cristina Ott, George Marton, Aurelia Meghea, Antimicrobial
Performance Of Nanostructured Silica -Titania Sieves Loaded With Izohidrafural Against
Microbial Strains Isol ated From Urinary Tract Infections, compte s rendus chimie, accepted
article . IF =1.798

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

36

Lucrări prezentate la conferințe
Dan Eduard Mihaiescu*, Dragos Gudovan, Mariana Carmela Horja, Daniela Istrati, Alexandru,
Dan Ionescu, Viorel Cristea, Gheorghe Ungur eanu, Mustafa Basim Mohammed Al Tameemi ,
Oana Maria Mihaiescu, Isoconcentration profiles of water parameters for protected areas at Black
Sea border, 16 -21 November. 2014, Barcelona, Spain.

Bibliografie selectivă
[3] F. Kamar, A. Nechifor, M. Ridha, M. B. M. Al Tameemi , G. Nechifor, REV. CHIM. 66
(2015) 921 -925.
[201] M. B. M. Al Tameemi , D. Gudovan, R. Stan, D. Mihaiescu, C. Ott , Romanian journal of
materials 45 (2015) 188 -193.
[202] R. Stan, C. Ott, G. Voicu, A. Lungu, S. I. Rosca, Romanian journal of materials 41, (2011)
234-239.
[203] M. B. M. Al Tameemi , R. Dobrinescu, G. Marton, C. Ott, U.P.B. Sci. Bull., Series B, 77
(2015) 185 -194.
[204] M. B. M. Al Tameemi , D. Mihaiescu, R. Stan, A. Meghea, B. Vasile, V. Tr aistaru, D.
Istrati, . Dig. J. Nanomater. Bios. 10 (2015) 1229 -1235.
[205] E. Stecoza, T Cǎproiu, C. Drǎghici, C. Chifiriuc, O. Drǎcea, Revista de Chimie 60
(2009)137 -141.
[206] T. Rosu, S. Pasculescu, V. Lazar, C. Chifiriuc, R. Cernat,. Molecules 11 (2006) 904 -914.
[207] C. Limban, M. Balotescu, A. Missir, I. Chiriță, C. Bleotu, 2008. Molecules 13, 567 -580.
[208] A. Grumezescu, E. Andronescu, A. Ficai, C. Bleotu, D. Mihaiescu, M. Chifiriuc, M., Int. J.
Pharm. 436 (2012) 771 -777.
[209] C. Chif iriuc, V. Grumezescu, M. Grumezescu, M. Saviuc, V. Lazar, E. Andronescu,
Nanoscale Res. Lett. 7 (2012) 209.
[210] D. Mihaiescu, D. Tamas, E. Andronescu, A. Ficai, Digest journal of nanomaterials and
biostructures (2014) 379 – 383.
[211] Synthesis of mesoporous materials, Material Matters (2008) 3.1, 17 .
[212] H. Dewen, B. Cancheng, J. Chongwen, Z. Tao, Powder Technol. 249 (2013)151 -156.
[213] M. Grujic -Brojcin, M. J. Scepanovic, Z. D. Dohcevic -Mitrovic, I. Hinic, B Matovic, G.
Stanisic, Z. V. Popovi c, J. Phys. D: Appl. Phys. 38(2005) 1415.
[214] M. Walczak , E.L. Papadopoulou , M. Sanz , A. Manousaki , J.F. Marco , M. Castillejo ,
Applied Surface Science (2009) 5267 –5270.
[215] Z. Zhang, B. Gu, W. Zhu, L. Zhu, Experimental and therapeutic medicine 6 (2013) 707.

Materiale tip silice nanostructurat ă pentru eliberare de medicamente

37
[216] Y. Lee, M. Kang, Materials Chemistry and Physics 122 (2010) 284.
[217] M. Buckley, M. Greenblatt, Journal of Chemical Education 71 , (1994) 599.
[218] L. L. Hench , J. K. West, Chem. Rev. 90, ( 1990) 33.
[219] S. Tang, X. Huang, X. Chen, N. Zheng, Adv Funct Mater 20 (2010) 2442 -7.
[220] M. Vallet -Regi, Chem Eur J 12 (2006) 5934 -43.
[221]. M. Prokopowicz, J. Łukasiak and A. Przyjazny, Talanta 65 (2004) 663 -671.
[222]. M. Dadsetan, K. Taylor, C. Yong, Z. Bajzer, L. Lu and M. Yaszemski, Acta Biomaterialia
9 (2012) 5438 -5446.
[223] P. Wary, G. Clarke, S. Kazarian, Journal of Pharmaceutical Sciences 100 (2011) 4745 –
4755.
[244] M. B. M. Al Tameemi, Raluca Stan, Viorel Prisacari, Georgeta Voicu, Marcela
Popa, Mariana Carmen Chifiriuc, Cristina Ott, George Marton, Aurelia Meghea,
Comptes Rendus C himie, 2016, accepted article .