Eficientizarea activității farmacistului în [614455]

0

Eficientizarea activității farmacistului în
farmacia de comunitate

Prof. dr. Simona Negreș

Autori colaboratori: Conf. dr. Cornel Chiriță, Șef lucr. dr. Cristina Elena
Zbârcea, Șef lucr. dr. Emil Ștefănescu, Asist. univ. drd. Horea Gurgu

U.M.F. „Carol Da vila” București
Facultatea de Farmacie
Disciplina Farmacologie și Farmacie clinică

2015

1
Abrevieri

EPA European Policy Committee
RCFE Factor de creștere epidermic
PAR Poliartrita reumatoidă activă
FDA Food and Drug Administration
EMA European Medicine s Agency
ADP Adenozindifosfat
CysLT1 Receptorii cisteinil leucotrienici
CI Contraindicații
PSUR Periodic Safety Update Report
GMP Good manufacturing practice
GLP Good laboratory practice
OTC Over -the-counter
AVC Accident vascular cerebral
IEC Inhibitorii enzimei de conversie
T:P Trough to peak
DMO Densitate minerală osoasă
NOF National Osteoporosis Foundation
25(HO)D 25 hidroxi vitamina D
ORL Otorinolaringologie
AB Antibiotice
CT Chimioterapice
COX Ciclooxigenaza
ACC Acetilcisteină
HTA Hipertensiune arterială
TAd Tensiune arterială diastolică
TAs Tensiune arterială sistolică
MUPS Multiple Unit Pellet System
IPP Inhibitorii pompei de protoni
BRGE Boala de reflux gastro -esofagian
AINS Antiinflamatoare nonsteroidiene
IRA Insuficiență renală acută
CURB 65 Severit y Scores For Community Aquired Pneumonia

2

Cuprins

I. Explozia de medicamente generice. Rolul genericelor în acoperirea
patologiilor întâlnite în populație 3
I.1. Introducerea medicamentelor noi în terapie 3
I.2. Prezen tarea situației actuale privind medicamentele generice și
medicamentele originale 5
I.2.1. Medicament original/generic 5
I.2.2. Calitatea medicamentelor generice 7
I.2.3. Avantaje suplimentare ale utilizării medicamentelor generice 9

II. Produ cători de medicamente cu renume în piața farmaceutică mondială
10
II.1. Medicamente „ vechi”, formulări farmaceutice noi, tratamente de calitate 10
II.2. Extinderea portofoliului medicației generice pe arii terapeutice 10
II.3. Extinderea portofoliulu i medicației OTC pe arii terapeutice 14

III. Modificarea formulării farmaceutice pentru categorii speciale de vârstă,
patologii: acute, cronice
15
III.1. Forme farmaceutice destinate administrării la copii în infecțiile de tract
respirator 16
III.1.1. Antibioterapia la copii în infecțiile de tract respirator 16
III.1.2. Consilierea antibioterapiei la copii în infecțiile de tract respirator 25
III.1.3. Medicația simptomatic -patogenă la copii în infecțiile de tract
respirator 26
III.2. Form e farmaceutice speciale – destinate bolilor cronice, administrării
pentru categorii speciale de vârstă: copii, adolescenți 27
III.2.1. Forme farmaceutice cu eliberare controlată utilizate în patologia
cardiovasculară și în gastroenterologie 27
III.2.2. Forme farmaceutice orodispersabile utilizate la categorii speciale de
vârstă: copii, adolescenți, vârstnici 30

IV. Consilierea tratamentului prin pr isma interacțiunilor medicament –
medicament sau medicamen t – aliment
32
IV.1. Medicamentele antiin flamatoare nesteroidiene (AINS) 32
IV.1.1. Medicamente AINS: riscuri 32
IV.1.2 . AINS: interacțiuni medicament – medicament, medicament – aliment 35
IV.1.3. Influențarea biodisponibilității orale a medicamentelor din diverse
clase terapeutice pr in administrarea concomitentă cu alimentele 36

V. Concluzii
37

VI. Bibliografie
38

3

I. Explozia de medicamente generice. Rolul genericelor în acoperirea patologiilor
întâlnite în populație.

I.1. Introducerea medicamentelor noi în terapie

Asistăm, în ultimii ani , la o creștere tot mai mare a populației vârstnice în Europa.
Odată cu această creștere , are loc și o creștere a cererii pentru servicii medicale. Conform
rapoartelor EPA (European Policy Committee), după vârsta de 65 de ani costurile p entru
sănătate cresc exponențial. De asemenea, apariția unor noi tratamente pentru boli cu
morbiditate mare au crescut speranța de viață și au determinat creșterea utilizării
medicamentelor pe termen lung.
Introducerea medicamentelor noi în terapie reprez intă un proces anevoios, care
necesită timp și costuri extrem de ridicate. Așa se explică faptul că , în ultimii 10 ani, numărul
moleculelor nou int rate pe piața farmaceutică, ca substanțe de sinteză, s -a redus considerabil.
În prezent, majoritatea ariilor terapeutice sunt acoperite farmacologic, rămânând totuși câteva
domenii în care se investește continuu: bolile degenerative, cancerul, patologiile inflamatorii
cronice cu componentă autoimună (psoriazis, poliartrita r eumatoidă, spondilita anch ilozantă
etc.). În acest context, dezvoltarea terapiei biologice a luat o mare amploare, înregistrându -se
în ultimii 10 ani o multitudine de substanțe biologic active care blochează receptor ii
citokinelor (TNFα, IL1, IL6 etc.) implicate în procesele patologice (tabel ul 1).
Substanțe de sinteză nou introduse în terapie sunt mult mai puține comparativ cu
medicația amintită mai sus și s e adresează aritmiilor cardiace ( vernakalant, dronaderona ),
agregării plachetare (prasugrel, ticagrelor ), patologiilor neurodegenerative (fingolimod) etc.
În schimb, în domeniul substanțelor de sinteză a avut loc o explozie a generizării
medicației ieșite de sub patent pe toate ariile terapeutice, permițând astfel accesul populației la
tratamente efici ente, cu un raport beneficiu -cost optim. Spre exemplu, utilizarea indapamidei
în tratamentul hipertensiunii arteriale a condus la formulări farmaceutice cu eliberare
controlată pentru creșterea complianței. Ulterior obținerii rezultatelor în studii clinice
controlate, pentru indapamidă au fost s emnalate și alte beneficii terapeutice: reducerea
hipertrofiei ventriculului stâng, a microalbuminuriei la pacienții hipertensivi diabetici,
reducerea riscului de AVC și a mortalității de cauză cardiovasculară. De asemenea, substanța
activă are un profil de siguranță superior hidroclorotiazidei, deoarece nu influențează în sens
negativ metabolismul glucidic și lipidic.
În momentul expirării patentului, producătorul medicamentului original a schimbat
formularea cu o formă farmaceutică cu eliberare prelungit ă, schimbând astfel profilul
farmacocinetic al produsului. Producătorii de medicamente generice au obținut produse
farmaceutice cu eliberare controlată care eliberează indapamid ă pe parcursul a 24 de ore,
similar medicamentului original, prin investiția lo r în dezvoltare farmaceutică. Astfel a crescut
generizarea moleculei, iar la sfârșitul anului 2013 în România erau înregistrate 24 de generice
care conțineau indapamidă comprimate cu cedare controlată. Aceasta a condus la acoperirea
farmacoterapeutică efic ientă și sigură a pacienților cardiovasculari din România (figura 1).

4
Tabel ul 1. Terapia biologică: antitumorală, a bolilor neurodegenerative și inflamatorii cronice
cu componentă autoimună
ANTICORPI MONOCLONALI ANTITUMORALI
DCI/Mecanism Indicații
RITUXIMAB – anti-CD20 Limfoame foliculare stadiile III – IV, chimiorezistente.
CETUXIMAB – anti-factor de creștere
epidermic (RFCE) Asociat cu irinotecan în cancer colon metastatic sau asociat
radioterapiei în cancer cu celule scuamoase avansat local la nive lul
capului și gâtului.
TRANSTUZUMAB – anti -RCFE Cancer de sân metastatic cu HER 2 amplificat, ca monoterapie sau în
asociere cu paclitaxel.
ALEMTUZUMAB – anti-CD52 exprimat la
suprafața limfocitelor B și T Leucemie limfocitară cronică.
BEVACIZUMAB – anti-RCFE uman Monoterapie (după eșecul chimioterapiei inițiale) în cancer de colon
metastatic fără mutații la nivelul genei KRAS.
CATUMAXOMAB – anti-moleculă de
adeziune a celulei epiteliale. Ascită malignă la bolnavi cu cancer metastatic. MACE p -pozitiv când
terapia standard nu este disponibilă sau nu este posibilă.
OFATUMUMAB – Inhibă stadiile timpurii
ale activării limfocitelor B Leucemie limfocitară cronică. Limfom non -Hodgkin, limfom difuz cu
celule B, artrită reumatoidă, scleroză multiplă.
ANTICOR PI MONOCLONALI UTILIZAȚI ÎN BOLI INFLAMATORII CU COMPONENTĂ AUTOIMUNĂ
DCI/Mecanism Indicații
ABATACEPT – anti-limfocit T (CTLA -4). Poliartrita reumatoidă activă (PAR), moderat severă, asociat cu
metotrexat.
ETANERCEPT – anti-TNFα.
PAR. Artrită psoriazi că. Spondilită ankilozantă. Forme active de artrită
reumatoidă juvenilă cronică la copii (4 -17 ani) care nu au răspuns la
metotrexat.
INFLIXIMAB – anti-TNFα.
Artrită psoriazică. Spondilită ankilozantă. Forme active de artrită
reumatoidă juvenilă cronică la copii (4 -17 ani) care nu au răspuns la
metotrexat.
ADALIMUNAB – anti-IL6. Artrita reumatoidă singur sau asociat cu metotrexat.
CERTOLIZUMAB – anti-TNFα. Boala Crohn, artrită reumatoidă care nu a răspuns la tratamente
convenționale.
GOLIMUMAB – anti-TNFα.
Boala Crohn, artrită reumatoidă (în lipsa răspunsu lui la tratamente
convenționale).
ANAKINRA – anti-IL –1.
Artrită reumatoidă singură sau în asociere cu medicamente
modificatoare de boală.
TOCILIZUMAB – anti-IL –6. PAR asociat cu metotrexat.
UST EKINUMAB – anti-IL–12; IL – 23. Psoriazis în plăci moderat sever la adulți care nu au răspuns la tratament
sistemic cu metotrexat sau ciclosporină.
ANTICORPI MONOCLONALI UTILIZAȚI ÎN BOLI DEGENERATIVE
DCI/Mecanism Indicații
NATALIZUMAB – Inhibitor selec tiv al
moleculelor de adeziune Tratament de modificare a bolii în scleroza multiplă, recidivantă,
remitentă, activă.

Figura 1. Evoluția generizării indapamidei comprimate cu eliberare imediată (2,5 mg) și cu
eliberare prelungită (1,5 mg).
011157987777
00002571616162024
0 5 10 15 20 25 30199620022006200820102012
drj./compr. SR 1,5 mg
compr. 2,5 mg

5
I.2. Prezentarea situației actuale privind medicamentele generice și medicamentele
originale

În ultimul deceniu asistăm la o creștere exponențială a nevoii de medicamente și
totodată a consumului de medicamente. Putem spune , în acest sens , că a crescut acces ul la
tratamente și servicii medicale, ceea ce a determinat creșterea speranței de viață și a calității
vieții. Cu toate acestea, o treime din populația lumii nu are acces la medicamentele de bază ,
din două motive: pe de o parte , prețul de cost crescut al medicamentelor originale, iar pe de
altă parte, d in cauza lipsei anumitor medicamente de pe piața farmaceutică a unei țări. Pentru
a rezolva această problemă acută sau cronică de sănătate, medi camentele generice pot oferi o
soluție sigură, eficientă și de calitate în tratamentul tuturor patologiilor.
Date concrete publicate în literatura de specialitate atestă faptul că, în urma unor
analize retrospective, nu există deosebiri de eficacitate și siguranță între medicamentele
originale și cele generice.
Astfe l, în domeniul medicației cardiovasc ulare, o metaanaliză (incluzând 38 de studii
clinice controlate, 9 studii retrospective, 34 de studii cu subs tanțe cu indice terapeutic larg și
13 studii cu substanțe cu indice terapeutic îngust) , realizată de Kesselheim și colab. în 2008 , a
arătat că nu există nici o diferență semnificativă între medicamentele originale și cele generice
în privința siguranței și eficacității.

I.2.1. Medicament original/generic

Ce este medicamentul generic ?

Conform Directivei 2001/83/C E, prin medicament generic se înțelege „un
medicament care are aceeași compoziție calitativă și cantitativă în substanțe active și
aceeași formă farmaceutică ca și medicamentul de referință și a cărui bioechivalență cu
medicamentul de referință a fost demo nstrată prin studii corespunzătoare de
biodisponibilitate ”. Medicamentele generice și medicamentele de referință conțin aceeași
substanță activă , aceasta fiind responsabilă de efectul terapeutic, ele pot diferi însă prin
excipienți.
Un medicament generic poate fi dezvoltat în vederea introducerii pe piață abia după ce
a expirat brevetul sau perioada de exclusivitate a medicamentului inovator.
Pentru a fi autorizate, medicamentele generice trebuie să îndeplinească anumite
condiții: să conțină aceeași subst anță activă ca și medicamentul de referință, să aibă aceeași
formulare, să fie administrat pe aceeași cale, să aibă aceleași condiții de utilizare, să fie
bioechivalente , să aibă aceeași potență, să îndeplinească aceleași standarde de identitate,
puritate, calitate și să fie produse folosind aceleași standarde de calitate ca toate celelalte
medicamente (tabel ul 2).
Determinarea bioechivalenței pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul original a devenit decesară în urma raportărilor de caz care au semnalat , de-a
lungul timpului , reacții adverse sau ineficacitate terapeutică.

6
Astfel, au fost citate cazuri în care generice de tip: propranolol, digoxină, fenitoină,
amiodaronă etc. au produs mai multe reacții adverse comparativ cu medicamentul orig inal.
Trebuie menționat faptul că aceste medicamente fuseseră autorizate înainte de introducerea
reglementărilor stricte în domeniul medicamentului generic , iar dezvoltarea acestora s -a făcut
exclusiv din punct de vedere chimico -farmaceutic și tehnologic.

Tabel ul 2. Reglementări privind autorizarea medicamentelor generice

Dosarul pentru aprobarea punerii pe piață a unui produs
farmaceutic (2) Inovativ Generic
Sumarul caract eristicilor (SmPC, informații pentru pacient,
etichetare, î mpachetare) x x
Sumar ul opiniei experților x x
Compoziția produsului x x
Descrierea procesului de fabricație și GMP x x
Controlul materiilor prime x x
Controlul produsului finit x x
Teste de stabilitate pentru substanța activă și produsul de
referință x x
Profilul de so lubilitate generic comparativ cu produsul de
referință x
Documentația preclinică x
Documentația clinică x
Rezultatele studiilor de bioechivalență x

Se poate spune că două medicamente sunt bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic și
dacă bi odisponibilitățile lor după administrarea în aceeași doză molară sunt similare, încât
efectele lor, cu respectarea eficacității și siguranței, vor fi aceleași.
Stabilirea bioechivalenței este esențială pentru dezvoltarea unui generic. La baza
principiului bioechivalenței se află biodisponibiliatea medicamentelor.
Pentru a determina bioechivalența unui generic față d e un original, se realizează o
„biodisponibilitate relativă”. Studiile pentru demonstrarea bioechivalenței se realizează pe
minim um 12 voluntari sănătoși. În aceste studii se determină parametri farmacocinetici
precum: concentrația plasmatică maximă (Cmax.), timpul de la administrare și până la
obținerea concentrației plasmatice maxime (tmax.) și cantitatea totală de medicament din
organism, expri mată prin aria de sub curbă.
Standardele generale aprobate de FDA și EMA includ validarea datelor în intervalul
de încredere 90% pentru parametrii biodisponibilității, care trebuie să se situeze în intervalul
de încredere 80 -125% (Ghidul privind investiga rea biodisponibilității și bioechivalenței;
Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, 33rd Edition, FDA) .
Acest interval de încredere acceptat de FDA și EMA este garanția bioechivalenței
medicamentelor generice.

7
Ce este medicamentu l original ?

Medicamentul original este cel care asigură progresul terapeutic. În cadrul dezvoltării
medicamentului original se stabilesc, pentru o substanță activă nouă, profilurile
farmacocinetice, farmacodinamice, farmacoterapice, farmacografice și farm aco-
epidemiologice. Dat ele obținute în cercetările non -clinice și clinice ale medicamentului
original pot fi utilizate ulterior de către medicamentele generice (sub forma dosarelor non –
clinice și clinice) la autorizarea unui produs farmaceutic. Aceste date care există deja în
literatură nu sunt obligatorii la autorizarea genericului, deoarece au fost stabilite anterior de
către medicamentul original. Spre exemplu, citez câteva dintre aspectele menționate anterior,
demonstrate de către medicamentul original pentru diverse clase de medicamente:
 Date de farmacocinetică:
-Bifosfonați – biodisponibilitate orală aproximativ 0,6% (scăderea semnificativă a
absorbției la administrare concomitentă cu alimente);
-Perindopril – formarea de perindoprilat acti v in vivo , prin metabolizare la nivel
intestinal și hepatic.

 Date de farmacodinamie:
-Clopidogrel – blochează receptorii ADP (P2 Y12), având efect antiagregant
plachetar ;
– Montelukast – antagonist pe receptorii C ysLT1, având efect antiastmatic.

 Date de farmaco toxicologie (RA)
– Bifosfonați – induc frecvente RA gastrointestinale;
– Perindopril – produce tuse prin exces de bradikinină.

 Date de eficacitate clinică:
– Studii clinice de eficacitate : demonstrarea eficacității pentru medicamentele enumerate
mai sus: antiresorbtiv/antihipertensiv/antiagregant plachetar etc.

 Date de farmac oepidemiologie (contraindicații, CI):
– Bifosfonați – sunt contraindicați la persoane c are nu-și pot menține poziția ortostatică,
din cauza eroziunilor esofagiene pe care le induc;
– IEC – sunt contraindicați la astmatici.

Producător ii de încredere comercializează deopotrivă medicamente generice și
originale, întrunind criteriile de calitate similare pentru ambele categorii de
medicamente .

I.2.2. Calitatea medicamentelor generice

O atenție deosebită în determinarea bioechivalenței se acordă protocolului studiului
clinic , ce trebuie să se suprapună peste profilul fiecărui medicament în parte . Analitul dozat în
sânge poate fi:

8
 substanța activă ca atare (majo ritatea medicamentelor) ;
 metab olitul activ (pentru inhibitorii de conversie se determină compusul -părinte , dar și
metabolitul activ; ex.: perindopril/perindoprilat) ;
 dozarea compusului -părinte care este promedicament (clopidogrel), întrucât
metabolitul tiolic al acestuia atinge concen trații plasm atice mici și nu poate fi dozat ;
 uneori se utilizează datele de excreție urinară, atunci când biodisponibilitatea orală
este extrem de redusă (ex. : acidu l alendronic, antiosteoporotic).
Voluntarii incluși în studiul clinic trebuie să fie dispuș i pe o scală largă de
caracteristici biometrice (înălțime, greutate, in dice de masă corporală, vârstă), pentru a
surprinde variabilitatea farmacocinetică interindividuală.
Metodele analitice utilizate la dozare trebuie să fie precise, sensibile, validate ș i
reproductibile.
Dar dacă medicamentele generice sunt echivalent e terapeutic cu cele de referinț ă,
atunci prin ce diferă acestea? Acestea pot diferi prin: formă, culoare, ambalaj, mecanismul de
eliberare al substanței active, data de expirare și excipienț i. Ceea ce determină caracteristicile
principale ale unei forme farmaceutice sunt excipienții. Aceștia au rol de diluanți, agreganți,
antioxidanți, aromatizanți, conservanți și determină profilul de eliberare al substanței active in
vivo. Dar cel mai impor tant este că acești excipienți sunt foarte bine stabiliți, nu
interacționează cu substanța activă și sunt lipsiți de acțiune farmacologică.
În majoritatea cazurilor , tipul și proporția de excipienți din medicamentele generice
este asemănătoare cu cea din medicamentel e originale.
Un alt aspect important al calității medicam entelor generice îl reprezintă siguranța.
Siguranța se determină atât prin înregistrarea reacțiilor adverse în timpul studiilor de
bioechivalență, cât și prin urmărirea postmarketing. Rea cțiile adverse cunoscute sunt
imprimate de substanța activă, care este comună atât pentru generic , cât și pentru original.
Urmărirea postmarketing se bazează pe rapoarte periodice de siguranță (PSUR – Periodic
Safety Update Report). Aceste PSUR oferă posib iliatea de a identifica noi semnale de
siguranță, oferă mijloace de determinare a schimbărilor care pot apărea în profilul beneficiu –
risc și sunt un indicator al managementului de risc. Datorită acestor motive, aceste rapoarte
sunt o unealtă extraordinar ă pentru farmacovigilență și un marker constant al siguranței
medicamentelor generice.
Există companii de medicamente originale care susțin că medicamentele generice nu
sunt la fel de eficient e și de sigure. Totuși, aceasta este considerată a fi o opinie nefondată.
Conform unui studiu derulat de FDA pe 2070 de pacienți în perioada 1996 -2007, media
diferențelor de absorbție în organism a unui generic față de un orig inal este de 3,5%. Această
valoare este considerată acceptabilă chiar și pentru di ferența di ntre două loturi de producție
diferite ale aceluiași medicament inovator. De fapt, au fost studii care comparau
medicamentele inovatoare atât cu ele însele, cât și cu cele generice. În final, diferența dintre
generic și inovator era la fel cu cea dintre in ovator și inovator. O metaanaliză din 2008 a
evaluat echivalența clinică a medicației originale și generice utilizat e în tratamentul
afecțiunilor cardiovasculare. Rezultatele nu au indicat în nici un fel superioritatea
medicamentelor originale față de gene rice.

9

I.2.3. Avantaje suplimentare ale utilizării medicamentelor generice

Introducerea medicamentelor generice ajută la actualizarea informațiilor privind
polimorfismul genetic în populație, siguranța medicamentelor și interacțiunile
medicamentoase.
Polimorfismul genetic în populație este o problemă care stă la baza scăderii eficacității unor
medicamente și, de aceea, studiile solicitate de autoritățile care aprobă introdu cerea
medicamentelor în terapie includ și studiile populaționale. Prin creșterea n umărului de
medicamente generice – și implicit a accesului populației la substanțele active cu posibil
polimorfism al enzimelor de biotransformare –, au apărut informații referitoare la
ineficiența acestora.
Un exemplu concludent este clopidogrelul (antiag regant plachetar) care se
biotransformă cu CYP 2C19 pentru a forma metabolitul activ, responsabil de blocarea
receptorilor ADP, P 2Y12. A fost demonstrat că pentru indivizii cu două variante polimorfe ale
genei care codifică sinteza acestei enzime (metaboli zatori lenți), formarea metabolitului activ
a fost mai redusă cu 46 -55%, rezultând o ineficiență terapeutică la această categorie de
populație.
Creșterea numărului medicamentelor generice contribuie la informarea privind
siguranța medicamentelo r, urmărită prin intermediul activității de farmacovigilență. Astfel
pot fi depistate reacții adverse noi, postmarketing, nedecelate în studiile clinice de eficacitate.
Un exemplu poate fi cazul bisfosfonaților antiosteoporotici , pentru care, în 2011, EMA a
recomanda t revizuirea efectelor adverse din cauza raportărilor de fracturi atipice.
Prin creștera accesului populației la medicamente pot fi decelate, de asemenea, și
interacțiuni între medicamente sau cu suplimentele nutritive, care constituie o medicație OTC
la îndemâna popul ației. A fost demonstrat astfel efectul inhibitor enzimatic al sucului de
grapefruit pentru CYP 3A4, cu creșterea concentrației plasmatice a amiodaronei, blocantelor
canalelor de calciu, statinelor sau scăderea concentrației plasmatice a atana zavir indusă de
administrarea concomitentă a antiretroviralului cu omeprazol (antiulceros, inhibitor al pompei
de protoni).
Datele prezentate mai sus susțin ideea conform căreia medicamentele generice se
definesc prin parametri de calitate, atât în ceea ce privește reglementările de fabricație
(respectă regulile GMP), cât și în ceea ce privește studiile clinice de bioechivalență
(respectarea reglementărilor GLP). Calitatea acestor produse farmaceutice este demonstrată
de utilizarea lor pe scară largă în țăr i dezvoltate economic. Cunoașterea implicațiilor
economice, sociale și terapeutice pe care le pot avea un produs farmaceutic generic este o
condiție obligatorie pentru orice practician din domeniul sănătății.

10
II. Producători de medicamente cu renume în p iața farmaceutică mondială

Preocuparea pentru dezvoltarea farmaceutică a producătorilor de medicamente consacrați pe
piețele farmaceutice din întreaga lume poate fi concretizată prin următoarele aspecte:
– descoperirea și comercializarea unor substanțe inov atoare care au rezistat probei
timpului exclusiv prin calitatea, eficacitatea și siguranța produselor farmaceutice;
– extinderea portofoliului privind medicația generică pe diverse arii terapeutice;
– preocuparea pentru dezvoltarea medicamentelor OTC.

II.1. M edicamente „ vechi”, formulări farmaceutice noi, tratamente de calitate

Medicamentele „vechi”, care au rezistat probei timpului în domeniul sănătății , își
susțin utilizarea clinică prin eficacitate și siguranță. Iată câteva exemple de molecule care
există în terapie de peste 40 de ani:
– penicilina V, fenoximetil penicilina, descoperită în 1951 , este comercializată și astăzi
pe piața farmaceutică pentru efectul antimicrobian în infecțiile ușoare și medii cu streptococ
(peste 60 de ani de experiență c linică) ;
– primul preparat conținând Calciu a fost introdus în terapie în 1929 (peste 80 de ani de
experiență clinică) ;
– ketotifen , primul antialergic, inhibitor al degr anulării mastocitare, lansat în 1977 , are
astăzi 38 de ani de eficacitate clinică.
În preocupăr ile de dezvoltare a medicamentului intră și introducerea în terapie a unor
forme farmaceutice noi, care să asigure tratamentul diferențiat pe cate gorii de vârstă și
de patologii – acute sau cronice:
– o molecul ă de antiinflamator gasit ă în mai multe forme de prezentare, fiecare
permi țând eliberarea substan ței în func ție de profilul pacientului, acut sau cronic (ex:
ketoprofen, antiinflamator cu ac țiune imediat ă și prelungit ă);
– forma de azitromicină monohidrat permite administrarea concomitentă cu alimentele;
– montelukast condiționat ca granule orodispersabile (4 mg) , care poate fi administrat la
copii prin dizolvare în cavitatea bucală sau amestecat cu alimente reci sau la te mperatura
camerei (o lingură de suc de mere, înghețată etc.);
– amoxicilina + acid clavul anic forma orodispersabilă , soluție terapeutică optimă mai
ales la pacienți i vârstnici care, din cauza polipatologiei, au în schemele de tratament o
polimedicație corespunzătoare; dar și la adolescenți , la care se face trec erea de la
administrarea sub form ă de suspensie la formele farmaceutice solide.

II.2. Extinderea portofoliului medicației generice pe arii terapeutice

Prezența în portofoliul unui producător de medicamente generice a unei game largi de
substanțe active care se adresează unor patologii v ariate reprezintă un punct forte al încrederii
în calitatea medicamentelor sale. Astfel, în conformitate cu clasificarea ATC (anatomic,
terapeutic, chimic) a medicamentelor, există 15 clase de medicamente , notate astfel:
A – Tractul digestiv și metabolism

11
B – Sânge și organe hematopoetice
C – Sistem cardiovascular
D – Preparate dermatologice
G – Tract genitourinar și hormoni sexuali
H – Preparate hormonale sistemice (exclusiv hormoni sexuali)
J – Antiinfecțioase de uz sistemic
L – Antineoplazice și imunomo dulatoare
M – Sistemul musculo -scheletic
N – Sistemul nervos
P – Produse antiparazitare
R – Aparat respirator
S – Organe senzitive
V – Varia
X – Produse fitoterapice, apiterapice și homeopate.
Producătorii care acoperă circa 40% din ariile tera peutice cu medicamente generice reprezintă
un partener de încredere în recomandarea făcută pacienților, deoarece atestă preocuparea
pentru sănătatea populației.
În cadrul medicației aparatului cardiovascular , este esențială dezvoltarea farmaceutică a
moleculelor care s-au impus în terapie pe baza dovezilor clinice de eficacitate și siguranță.
Portofoliul amintit mai sus include substanțe active utilizate în hipertensiune arterială,
cardiopatie i schemică, insuficiență cardiacă și insuficiență circulatorie cerebrală, as tfel:
– blocante ale canalelor de calciu, cu acțiune predominant vasculară: amlodipina,
felodipina;
– Beta-blocante selective (ß 1): metoprolol succinat, n ebivolol și medicamente α +ß
blocante: carvedilol;
– IEC: ramipril, perindopril;
– antagoniști ai receptorilor angiotensinei: candesartan;
– vasodilatatoare cerebrale: nicergolina;
– capilaroprotectoare: dobesilat de calciu;
– hipolipemiante, inhibitori ai hidroximetilglutaril coenzima A reductazei (HMG -CoA
reductaza): simvastatin, rosuvastatin;
Un exemplu concludent îl reprezintă IEC (ramipril, perindopril), medicamente utilizate în
tratamentul hipertensiunii arteriale, al insuficienței cardiace, mai ales la bolnavii cu risc:
diabet zaharat, boală arterială periferică, disfuncție renală sau risc de AVC.
Mecanismul prin care aceste medicamente reduc tensiunea arterială constă în inhib area
enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensină II activă. Consecutiv acestei inhib ări,
scad efectele de care este responsabilă angiotensina II: vasoconstricție, creșterea eliberă rii de
catecolamine, retenție hidrosalină prin creșterea secreției de aldosteron.
De asemenea, inhibă formarea angiotensinei II la nivel cardiac, scăzând remodelarea
patologică la nivelul peretelui ventricular.
În cadrul grupei medicamentelor antihipertens ive, recomandarea FDA este ca raportul trough
to peak (T:P) să fie ≥ 50%. Acest raport (figura 1) se referă la scăderea tensiunii arteriale
diastolice atunci când medicamentul se află în concentrație maximă , respectiv minimă , în
organism (înaintea dozei ur mătoare).

12

Figura 2. Comparație între două medicamente, pe parcursul a 48 de ore, privind efectul T:P

Așa cum se poate observa în figura 2, atât ramipril , cât și perindopril prezintă un efect trough
to peak (T:P) ≥ 50%, avân d potență antihipertensivă mare și durată lungă de acțiune.

Figura 2. Raport ul T:P. Conform recomandărilor FDA, raportul T:P trebuie să fie de cel puțin
50%

O atenție deosebită este acordată și ariei de osteoporoză , afecțiune ce se caracterizează
prin p ierderea de masă osoasă, dar și prin alterarea microarhitecturii țesutului osos.
Consecutiv acestor fenomene , crește fragilitatea osoasă și riscul de fracturi. Afectează
deopotrivă femeile și bărbații , iar incidența crește odată cu vârst a (prevalență mai m are la
postmenopauză). Patologia are o evoluție silențioasă , iar la traume de mici intensități
determină apariția fracturilor la nivel vertebral, șold, radius distal, humerus proximal.
Medicament cu efect
T:P = 50 %
Modificări ale TAd (mm Hg) Medicament cu efect
T:P = 100 %
Reducerea TAd atunci când în
organism medicamentul se află în
concentrație maximă. Reducerea TAd atunci c ând în
organism medicamentul se află în
concentrație minimă .

13
Una din clasele de medicamente utilizate pe scară largă în osteoporoză este clasa
antiresorbtivelor bifosfonați (tabel ul 3). Efectul antiresorbtiv al bifosfonaților se cuantifică
prin creșterea densității minerale osoase (DMO), mai ales la nivel vertebral, dar și la alte
niveluri (celelalte locuri de fractură). Reprezentanții acestei clase se folosesc ca tratament de
primă intenție al osteoporozei la pacientele în postmenopauză, cu risc crescut de fractură.

Tabelul 3. Antiresorbtive bifosfonați utilizați în tratamentul osteoporozei
Substanță activă Doză administrată
Acid ale ndronic 10 mg/zi, oral; 70 mg/săptămână, oral
Acid ibandronic 3 mg/3 luni, i.v.; 150 mg/lună, oral
Acid zoledronic 5 mg/an, i.v.
Acid risedronic 75 mg, administrat oral, două zile consecutive pe lună. Primul
comprimat trebuie administrat în aceeași zi a fiecărei luni,
urmat de al doilea comprimat în ziua următoare.
5 mg/zi, oral; 35 mg/săptămână, oral

Consilierea tratamentului cu antiresorbtivele menționate anterior este legată de
absorbția deficitară a bifosfonaților administrați oral, dar și de re acțiile adverse ale acestora,
astfel:
 Comprimatele se înghit întregi, nu se mestecă și nu se sug.
 Administrarea se face pe stomacul gol, dimineața, cu cel puțin 30 de minute înainte de
prima masă a zilei, cu un pahar mare de apă plată.
 Nu pot fi uti lizate alte băuturi: sucuri, apă carbogazoasă, alimente.
 Alte medicamente se administrează la distanță de bifosfonați.
 Pacienții trebuie să respecte poziția ortostatică minim um 30 de minute după
administrarea comprimatului, deoarece bifosfonații pot adera la eso fag și induc e eroziuni
esofagiene.
Alături de tratamentul antiosteoporotic, este demonstrat faptul că aportul de v itamină D și
Calciu reduce riscul de fracturi. De regulă, necesarul zilnic de Calciu este asigurat prin
alimente. În cazul în care aportul est e insuficient, ghidurile NOF recomandă suplimentarea
famacologică astfel:
 Bărbați (50 -70 de ani) – consum zilnic de 1000 mg C alciu.
 Femeile cu vârs ta peste 51 de ani sau bărbații cu vârsta peste 71 de ani – consum zilnic
de 1200 mg C alciu.
Factorii de ris c pentru hipovitaminoza D sunt:
– malabsorbția determinată de boala celiacă sau de alte afecțiuni intestinale;
– imobilizare prelungită;
– insuficiența renală cronică;
– tratament cu medicamente care stimulează metabolizarea vitaminei D (antiepileptice);
– obezitate;
– expunerea redusă la soare.

14
Deoarece vitamina D are un rol important în absorbția C alciului , se recomandă un
aport de 800 -1000 UI vitamina D pe zi pentru adulții ≥ 50 de ani. Această suplimentare
trebuie să asigure o concentrație plasmatică d e 30 ng/ml (75 nmol/L) de metabolit dozat:
25(HO)D.
În concluzie, dezvoltarea farmaceutică a companii lor de medicamente a inclus și
dezvoltare a preparatelor OTC care conțin C alciu și/sau vitamina D , alături de vitamine
liposolubile (K) sau hidros olubile (C ) și de ioni de Mg și /sau Zn :
 Calciu + Colecalciferol (metabolit activ al vitaminei D) – conținut: 1000 mg/880 UI
Calciu/Colecalciferol.
 Calciu +Vitamina D – conținut: Calciu 1000 mg; magneziu 350 mg; Vitamina D 3
400 UI; Zinc 15 mg; Vitamina K 1 100 μg.
 Calciu + Vitamina C 1000 mg – conținut: Calciu 0,26 g sub form ă de carbonat de
calciu 0,327 g si gluconolactat de calciu 1 g si acid ascorbic 1 g.

II.3. Extinderea portofoliului medicației OTC pe arii terapeutice

Medicamentele OTC sunt medicamente care pot fi eliberate fără prescripție medicală.
Condițiile de acceptare a unui medicament pe lista OTC sunt: eficacitate dovedită; prescriere
pe rețetă cel puțin 5 ani; risc de reacții adverse foarte mic, intensitatea, frecvența și gravitatea
reacțiilor adverse să fie redusă; preț de cost acceptabil. Dezvoltarea farmaceutică în domeniul
acestei categorii de medicamente reprezintă o prioritate pentru orice producător de
medicamente, deoarece medicamentele OTC reprezintă o sursă de consum abuz iv din partea
paciențilo r.
Medicamente OT C au fost dezvoltate în special pentru afecțiunile tractului digestiv și al
tulburărilor metabolice, aparat ul genitourinar, sistem ul nervos central și aparat ul respirator
(figura 3 ).

Figura 3. Medicamente OTC, re partiție pe arii terapeut ice

Portofoliul de produse OTC al unei companii care acoperă circa 50% din aria medicamentelor
destinate utilizării în te rapie fără prescripție medicală reprezintă un criteriu important în
1.88
5.54
5.78 2.24 4.3612.168.022.8319.2432.82
tract diges tiv s i metabolis m s ange s i organe hematopoetice
s is tem cardiovas cular preparate dermatologice
aparat genito urinar s is tem mus culo s cheletic
s is tem nervos aparat res pirator
produs e pentru tratamentul organelor s enzitive varia

15
dezvoltarea farmaceutică. Astfel, în ultimii ani au fost dezvoltat e produse OTC predominat pe
următoarele arii terapeutice:
 Aparat digestiv: medicație de substituție conținând flora bacteriană intestinală
(combinatii de bacterii lactice ); loperamid (antidiareic opioidergic utilizat în diaree
neinfecțioasă); pantoprazol ( inhibitor al pompei de protoni care scade secreția gastrică).
Această gamă de produse acoperă atât tulburările de secreție, cât și tulburările de motilitate a
tubului digestiv.
 Aparat respirator: acetilcisteină, ambroxol (a se vedea punctul III).
 SNC: lora tadină, antihistaminic H 1, antialergic .
 Sistem mu sculoscheletic: preparatele cu C alciu menționate anterior, dar și diclofenac
gel (concentrații 1% și 5% pentru acțiune analgezică și antiinflamatoare locală) .
 Varia: produse destinate administrării topice ut ilizate în infecțiile ba cteriene și
micotice ale pielii – unguent și pulbere ce conțin neomicină și bacitracină , acoper ind un
spectru antimicrobian larg pe bacterii gram pozitive și gram negative, naftifina, antimicotic și
sulfadiazina argentică, antimicro bian prin cele două componente: sulfadiazina și ionii de
argint).

III. Modificarea formulării farmaceutice pentru categorii speciale de vârstă, patologii
(acute, cronice) – scop: creșterea complianței

Modificarea formulării farmaceutice de către un produ cător de medicamente reprezintă un pas
important în abordarea terapeutică a patologiilor acute sau cronice. Această modificare poate
să includă mai multe aspecte:
 Obținerea unor forme farmaceutice destinate unor categorii speciale de vârstă: de
exemplu, pe ntru copii se pot condiționa medicamentele ca pulberi sau granule pentru
obținerea unor suspensii orale, siropuri. Exemple de medicamente condiționate particular
pentru această categorie de vârstă:
– antibiotice: amoxicilină/ acid clavulanic , ampicilină, amoxicilină, cefalxin ,
cefadroxil , fenoximetilpenicilină , claritromicină, azitromicină, doxiciclină ;
– expectorante: acetilcisteină , ambroxol;
– probiotice: combinații de bacterii lactice .
 Obținerea unor forme farmaceutice retard care să asigure concentrații efi ciente pe o
perioadă lungă de timp: metoprolol succinat ( metoprolol succinat ).
 Obținerea unor formulări farmaceutice care să realizeze eliberarea rapidă a
substanței active, permițând astfel utilizarea în caz de acutizare a bolii, urmată de eliberarea
lentă care asigură un tratament eficient pentru boala cronică (exemplu: ketoprofen,
comprimate cu cedare controlată ).

16
III.1. Forme farmaceutice destinate administrării la copii în infecțiile de tract respirator

III.1.1. Antibioterapia la copii în infecțiile de tract respirator

Infecțiile de tract respirator la copii reprezintă o problemă de actualitate în prezent, atât din
punct de vedere al prescripției empirice, cât și din punct de vedere al instalării rezistenței la
antibioticele și chimioterapicele anti microbiene existente în prezent pe piața farmaceutică.
Cauzele de insucces ale terapiei cu antibiotice și chimioterapice antimicrobiene la copii sunt
datorate următorilor factori:
I. Complianța scăzută care rezultă din:
 Nerespectarea posologiei recomandat e de medic (doze de atac și de menținere,
interval dintre doze, durata tratamentului).
 Recomandarea unor forme farmaceutice necorespunzătoare pentru copil (în
general pentru copii cu vârsta sub 10 ani). Exemplu: recoma ndarea capsulelor de
amoxicilină (250-500 mg) pentru o infecție de tract respirator cu agent etiologic
Haemophilus influenzae poate duce la non complianță , din cauza dificultăților în deglutiție
pe care le întâmpină copilul. Desfacerea capsulelor și dizolvarea conținutului lor în apă duce
la scăd erea biodisponibilității orale a antibioticului, cu obținerea unor concentrații
plasmatice mici, ineficicente, atât în privința terapiei de atac, cât și în privința tratamentului
de întreținere.

II. Instalarea rezistenței mi crobiene, fapt concret semnalat în întreaga lume, favorizată
de următorii factori :
 Utilizarea antibioticelor de ultimă generație din considerente empirice privind:
localizarea infecției și a agentului etiologic implicat în apariția unei infecții, spectrul
antimicrobian (de regulă larg) al a gentului farmacologic prescris , cunoașter ea relativ ă a
ratei de instalare a rezistenței unui microorganism la antibioticele și chimioterapicele clasice ,
reclam a agresiv ă din parte a companiilor de medicamente, comodit atea medicului care dorește
să acopere u n spectru cât mai larg de microorganisme pentru succesul terapeutic, absenț a
antibiogramei după inițierea tratamentului empiric.
 Complianța deficitară a părinților: întreruperea tratamentului după dispariția
simptomelor care au generat presc rierea antibiot icului (după 3 -4 zile de tratament),
nerespectarea programului orar de administrare a tratamentului sau a dozelor de atac
recomandate la inițierea terapiei cu un agent antimicrobian.
Am analizat datele existente în literatură privind etiologia infecțiilor de tract respirator, dar și
datel e care prezintă sumar frecvența de instalare a rezistenței microbiene pentru diverșii
agenți etiologici implicați în apariția acestor infecții, corelată cu opțiunile terapeutice
existente în prezent. Astfel, cele mai frecve nte afecțiuni și cei mai frecvenți agenți etiologici
întâlniți în perioada sezonului rece (iarnă – primăvară) sunt:
A. Sinuzita de natură infecțioasă , care poate fi:
– acută: agenți etiologici: Str. pneumoniae , Str. beta-hemolitic de grup A,
Bacterii gram ne gative, inclusiv Enterobacteriaceae sp., Bacterii anaerobe:
Bacteroides , Fusobacterium , Peptostreptococcus .

17
Nota bene! Streptococul beta -hemolitic de grup A induce frecvent faringită acută cu
frecvență crescută primăvara și toamn a, la categoria de vârstă 5 -15 ani, dar și scarlatină ,
manifestată prin erupții cutanate specifiec, cauzate de eliberarea exotoxinelor pirogene ale
streptococului.
– cronică: agenți etiologici – bacteriile anaerobe, Streptoccus sp ., Stafilococ
auriu (mai rar: bacilii gram -negativ Pseudomonas aeruginosa, Moraxella sp.
sau unii fungi).
B. Faringita acută de natură infecțioasă : agenți etiologici – coci gram pozitivi: Str.
pyogenes (streptoc ocul beta -hemolitic de grup A – 10-15%); Str. de grup C și G (5%); bacili
gram pozitivi: Corynebacter ium diphtheriae (1%); coci gram negativi: Neisseria gonorrhoea
(1%); micopl asme: Mycoplasma pneumoniae (1%); chlamidii: Chlamydia pneumoniae
(1%).
C. Faringita cronică de natură infecțioasă (amigdalita cronică este cea mai frecventă
formă). Agenți etiolog ici: Str. pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella sp., Prevotella
sp., Bacteroides sp.
D. Laringita . Agenți etiologici : Str. piogenes și Moraxella catarrhalis (incriminați în
etiologia formelor acute), Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae (forme cronice).
E. Laringita acută obstructivă (laringo -traheo -bronșita acută, crup): agenți etiologici –
Mycoplasma sp., Moraxella catharalis, Haemophylus influenzae, Corynebacterium
diphtheriae.
F. Bronșita acută: S. Pneumoniae, H. influenzae, M. Catarrahlis, M. Pneumoniae, C.
Pneumoniae.
G. Pneumonie comunitară:
– forme tipice: Str. pneumoniae, Legionella pneumophila, Haemophillus influenzae,
Staph. aureus, Moraxella catarrhalis ;
– forme atipice: Chlamydia pneum., psittaci, Mycoplasma pneum., Coxiella burnetti,
Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Klebsiella pneum., Proteus sp., Serratia sp.
Evaluarea gradului de severitate al pneumoniei comunitare se face prin utilizarea scorului de
prognostic CURB 65 , care include următorii factori de risc: confuzie, uree sanguină ( > 19
mg/dL), frecvența respiratorie ( > 30/min), tensiunea sistolică (< 90 mm Hg), tensiunea
diastolică ( < 60 mm Hg), vârsta. Fiecare dintre factorii de risc primește un punctaj egal cu 1.
În funcție de scorul total obținut, pneumonia se tratează astfel (t abelul 8):
 Scor 0–1: Pneumonie cu risc scăzut, care benefici ază de tratament în ambulatoriu.
 Scor 2 : Pneumonie moderată , ce necesită spitalizare de scurtă durată sau inițierea
tratamentului în ambulator, însoțit de o supraveghere atentă .
 Scor 3-5: Pneumon ie severă , ce necesită spitalizare .
Utilizarea antibioticelor la copii în infecțiile comunitare și intraspitalicești este relativ
restrânsă, fiind condiționată de siguranța administrării lor la această categorie de populație.
În alegerea unui antibiotic s au chimioterapic antibacterian la copii se ține cont de următoarele
criterii:
 toxicitate selectiv ă pentru celula bacterian ă;
 penetra ție optim ă în țesuturi ;

18
 activitate bactericid ă sau bacteriostatică ;
 absența toxicit ății pentru organismul uman ;
 timp lung de înjumătățire, cu durată lungă (contribuie la creșterea complianței
prin facilitarea administrării) .
Principiile de antibioterapie includ se lectarea antiboticului adecvat în func ție de:
• microorgan ismul care determină infecția (se determin ă identitatea și sensibilitatea lui
la un anumit antibiotic sau chimioterapic antibacterian) ;
• penetrarea antibioticului la locul infec ției și distribu ția lui în organism, inclusiv în
țesutul infectat;
• limitarea instalării rezistenței bacteriene prin utilizarea unor anti biotice de ultimă
generație (în special cefalosporine orale de generațiile II sau III);
• factori particulari ai pacientului :
• comorbidități;
• medicamente administrate concomit ent (pentru evitarea interacțiunilor
medicamentoase);
• tratamentul(ele) anterior( -oare) cu antibiotice;
• calea de administrare cea mai adecvat ă (stabilită și în funcție de gravitatea
infecției și de statusul pacientului – oral sau parenteral);
• forma farmaceutică specifică (de regulă , suspensie sau sir op) pentru copii mai
mici de 8 -10 ani;
• localizarea infec ției;
• profilul de siguran ță al antibioticului adaptat fiecarui pacient;
• costul terapiei .
Identificarea agentului patogen și efectuarea antibiogramei este o etapă esențială pentru
alegerea unui antibiotic sau chimioterapic antibacterian și reprezintă una dintre principalele
atitudini care limitează instalarea rezistenței bacteriene. Recomandarea unui anumit antibiotic
ulterior rezultatului antibiogramei sau în tratamentul empiric se face în conformitate cu
ghidurile de antibioterapie existe nte la nivel mondial (tabele le 7 și 8). Acestea prezintă
recomandări pentru alegerea unei substanțe antimicrobiene active în urma sumarizării
informațiilor prezentate în studiile clinice publicate pentru o afecțiune într-un areal geografic.
Cu toate aceste a, recomandările ghidurilor se validează prin practica clinică locală. În
domeniul antibioterapiei, ghidurile care recomandă medicația d e primă intenție și medicația
alternativă pentru infecțiile gene rate de un anumit agent patogen sunt:
• Ghidul Stanford de Terapie Antimicrobian ă
• Ghidul Academiei Americane de ORL
• Ghidul American „Antibiotic Essential “
• Consensul Societății Germane de ORL.

Utilizarea antibioticelor și a chimioterapicelor antibacteriene la copii se face în funcție
spectrul antibacterian, dar ș i în funcție de profilul de siguranță al substanței active. Astfel,
există clase de medicamente din această arie terapeutică ce prezintă contraindicații la copii:
antibioticele tetracicline (se acumulează în dinți și oase, ducând la afectarea smalțului den tar

19
și a creșterii), fluorochinolone (afectează cartilajele de creștere, efect demonstra t în studii
experimentale). Cel mai frecvent utilizate clase de AB și CT la copii sunt redate mai jos.

Betalactamine – PENICILINE

Tabel ul 4. Peniciline utilizate în t ratamentul infecțiilor respiratorii la copii

Tip antibiotic Substanța activă
Peniciline injectabile cristalizate BENZILPENICILINA
(Penicilina G, sare de Na+ sau K+)
Peniciline depozit (săruri retard ale benzil
penicilinei) BENZATIN BENZILPENICILINA
Peniciline orale FENOXIMETILPENICILINA (Penicilina V)
Peniciline cu spectru larg – Aminopeniciline AMPICILINA
AMOXICILINA
Peniciline + Inhibitori de betalactamază AMOXICILINA + ACID CLAVULANIC
AMPICILINA + SULBACTAM

Caracteristici comune:
 acțiune bacte ricidă degenerativă prin inhibarea formării peretelui bacterian;
 medicație de primă intenție în infecțiile de tract respirator cu germeni sensibili (coci
gram pozitivi și negativi, bacili gram pozitivi) pentru primele 3 antibiotice; coci și
bacili gram poz itivi și negativ i pentru penicilinele cu spectru larg;
 medicație de primă intenție pentru tratamentul infecțiilor cu microorganismele
amintite mai sus pentru germenii la care s -a instalat rezistența pentru penicilinele cu
spectru larg asociate cu inhibitor i de betalactamază: sulbactam și acid clavulanic;
 inhibitorii de betalactamază au activitate antibacteriană redusă, dar au rolul de a
lărgi spectrul de activitate asupra germenilor a căror rezistență se instalează prin
secreția de exoenzime și endoenzime b etalactamaze care distrug molecula
aminopenicilinelor (ex. : Streptococ sp., Stafilococ sp., Haemophilus sp . etc);
 Reacții adverse:
 alergii (cele mai frecvente la aminopeniciline, dar nu sunt severe, frecvent
fiind sub formă de erupții cutanate); alergii s au chiar șoc anafilactic la penicilinele
injectabile cristalizate și a sărurilor retard (cele mai severe apar la formele retard,
din cauza remanenței crescute a antibioticului în organism);
 perturbarea echilibrului florei microbiene de către penicilinele cu spectru larg.

Betalactamine – CEFALOSPORINE
Clasificarea cefalosporinelor orale se face în funcție de generația din care fac parte (momentul
apariției și spectrul antimicrobian)

20
Tabel ul 5. Cefalosporine utilizate în tratamentul infecțiilor respiratori i la copii

Generația I Generația a II-a Generația a III-a
CEFALEXINA
CEFADROXIL
CEFRADINA
CEFACLOR CEFUROXIM AXETIL
CEFOTAXIM HEXETIL
CEFTIBUTEN
CEFETAMET
CEFPODOXIM
CEFTERAM PIVOXIL
CEFPROZIL

Caracteristici comune ale cefalosporinelor orale uti lizate la copii :
 acțiune bactericid ă degenerativă prin inhibarea formării peretelui bacterian;
 medicație de primă intenție în infecțiile de tract respirator cu germeni r ezistenți la
antibioticele beta lactamine din clasa peniciline;
 Reacții adverse:
 alerg ii (inclusiv alergii încrucișate cu penicilinele);
 perturbarea echilibrului florei microbiene pentru penicilinele cu spectru larg.

Diferențe în spectrul de activitate antibacterian:

Generația I include în spectrul antimicrobian:
– Coci gram +: streptococ, pneumococ (mai slab față de penicilina G)
stafilococ penicilinazosecretor (nu pe stafilococ rezistent la meticilină) ;
– Coci gram -: gonococ, meningococ ;
– Bacili gram +: tetanic, difteric, cărbunos, al gangrenei gazoase ;
– Unii bacili gram -: Proteus mirabilis , E. coli, Klebsiella pneumoniae .

Generația a II-a include în spectrul antimicrobian:
– Coci gram +: streptococ, pneumococ, stafilococ penicilinazosecretor
(inclusiv stafilococ rezistent la meticilină) ;
– Coci gram -: gonococ, meningococ ;
– Bacili gram -: Prote us mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae,
Haemophillus (inclusiv cel rezistent la ampicilină)

Generația a III-a include în spectrul antimicrobian:
– Coci gram +: Streptococcus sp. ,
– Coci gram -: Neisseria gonorrheae ;
– Bacili gram -: E. coli, Citrobacter sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp.,
Serratia sp., Proteus sp., Morganella morganii, Providencia sp., Haemophilus influenzae .

21
Antibiotice MACROLIDE

Clasificarea antibioticelor macrolide se face în funcție de generația din care fac
parte, astfel:
 Generația I: ERITROMICINA , OLEANDOMICINA , JOSAMICINA ,
SPIRAMICINA
 Generația a II-a: DIRITROMICINA , ROXITROMICINA , TELITROMICINA ,
CLARITROMICINA , AZITROMICINA

Caracteristici comune:
• au în structură un i nel lactonic ;
• prezintă s pectru antimicrobian larg și au o difuziune tisular ă crescută, fiind utile în
infec țiile cu germeni intracelulari: Chlamidia, Mycoplasma, Legionella .

Tabel ul 6. Capacitatea de încărcare a polimorfonucl earelor cu agent antimicrobian ( Mandell
GL, 200 1)

AB/CT EXTRACELULAR
(E) INTRACELU LAR
(I) RAPORT
INTRACELULAR
/EXTRACELULAR
(I/E)
AZITROMICINĂ 0,1 51,7±4,3 517
CIPROFLOXACINĂ 4 24,8±4,8 6,2
LEVOFLOXACINĂ 6 28,8±4,8 4,8
MOXIFLOXACINĂ 4,5 54±10,5 12
BENZIL
PENICILINĂ 10 1,6±0,2 0,16
TELITROMICINĂ 0,1 19,7±2,7 197

• au profil de sigu ranță bun, cu toxicitate scăzută și c omplian ță terapeutic ă bună
(macrolidele din generația a II-a: claritromicina și azitromicina) ;
• prezintă rezistență bacteriană crescută: S tr. pneumoniae – 30-31%, conform datelor
publicate în 2000 -2002 ;
• prezintă reziste nță bacteriană încrucișată în cadrul clasei .

ERITROMICINA

• prima macrolidă descoperită (1952) ;
• spectrul de acțiune: bacterii Gram +: coci și bacili ( Cl. perfrigens, Corynebacterium
dyphteriae, Listeria monocytogenes );
• acțiune moderată împotriva bacter iilor Gram -: H. influenzae, N. meningitidis, N.
gonorrhoeae, dar și pe atipici: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae etc. ;
• rezistență bacteriană crescută: Str. pneumoniae, S tr. pyogenes și mulți stafilococi, inclusiv
St. aureus ;
• se acumulea ză în ficat (determină hepatită colestatică) și se elimină prin bilă .

22

CLARITOMICINA

• absorbția claritromicinei este scăzută dacă administrarea se face concomitent cu
alimentele;
• spectru l antimicrobian este mai larg comparativ cu eritromicina (față de germeni gram
pozitivi) ;
• are acțiune intensă față de: M oraxella catarrhalis, Chlamydia sp., L. pne umophila,
Mycoplasma pneumoniae;
• deoarece se elimină în proporție mare pe cale renală, dozele trebuie ajustate în funcție
de afectarea renală .
• interacțiuni datorate i nhibiției enzimatice cu următoarele clase de medicamente:
antivirale, antihistaminice, antiaritmice etc.;
• contraindicată la vârstnici (peste 65 de ani);
• rezistența bacteriană în creștere (Str. pneumoniae și Str. pyogenes) ;
• are acțiune slabă față de H. influenzae .

AZITROMICINA

 absorbție orală: variabilă (37%), cu distribuție largă în plasmă și lichid extracelular;
 realizează concentrații int racelulare crescute. T1/2 lung: 68 de ore. Are
biotransformare redusă și excreție în princ ipal pe cale biliară;
 mecanismul de acțiune este bactericid lent prin legare de subunitățile 50S ribozomale,
urmată de scăderea sintezei proteice bacteriene;
 Spectru l antibacterian include :
– coci gram +: St. aureus, S tr. agalactiae, Str. pneumoniae, Str. pyogenes
– coci gram -: N. gonorrhoeae
– bacili gram -: H. influenzae, M . Catarrhalis, H . ducreyi
– chlamidii și micoplasme: C. trachomatis, C. pneumoniae, M. avium, M.
intracellulare (MAC), M. pneumoniae.
Indicațiile în afecțiunile tractului respirator includ:
 Infecții ale căilor respiratorii superioare
– faringită/amigdalită acută
– sinuzită acută
– otită medie acută .
 Infecții ale căilor respiratorii inferioare
– bronșite acute
– exacerbări acute pe fond de bronșită cronică
– pneumonie interstițială și alveolară .

23
Tabel ul 7. Tratamentul infecțiilor de tract respirator la copii

INFECȚII DE TRACT RESPIRATOR LA COPII – TRATAMENT ANTIBIOTIC DE PRIMĂ
INTENȚIE ȘI DE ALTERNATIVĂ
Faringită acută cu streptococ de grup A Bronșita de etiologie bacteriană – agent patogen:
Bord etella pertussis
Antibio tic Posologie Antibio tic Posologie
Terapie de primă intenție Terapie de primă intenție
Penicilina
V Copii: 250 mg x 2 -3 ori/zi
p.o., 10 zile
Eritromicină Copil < 8 ani: 7,5–12,5 mg/kg x
4/zi oral/i.v., 14 zile
Terapie de altern ativă Terapie de alternativă
Amoxicilină Copii: 30 -60 mg/kg/zi,
divizat în 3 prize, p.o.,
10 zile Azitromicină Copii >1 an: inițial 10 mg/kg/zi,
apoi 5 mg/kg/zi, 5 zile, sau 10
mg/kg/zi, 3 zile.
Cefalexin Copii: 25 -50 mg/kg/zi,
divizat în 2 prize, p.o.,
10 zile Claritromicină Copii < 12 ani:
15 mg/kg/zi, divizat în două
prize; durata 5 -10 zile
Cefadroxil Copii: 25 -50 mg/kg/zi,
divizat în 2 prize, p.o.,
10 zile Sulfametoxazol/
Trimetoprim Copii < 12 ani:
15/3 mg/kg x 2/zi, 14 zile.
Clindamicină* Copii : 12-24 mg/kg/zi,
divizat în 3 -4 prize,
p.o., 10 zile Bronșita de etiologie bacteriană – agenți patogeni:
Mycoplasma pneumonia, Chlamydophila pneumoniae
Azitromicină* Copii: 10 mg/kg/zi,
într-o singură priză,
p.o., 3 -5 zile Terapie de primă intenție
Antibio tic Posologie
Claritromicină* Copii: 15 mg/kg/zi,
divizat în 2 prize, p.o.,
10 zile Eritromicină Copii < 8 ani:
30-50 mg/kg/zi, divizat în 4
prize, la 6 ore, oral/i.v .
* De primă intenție pentru pacienții cu
alergie la peniciline. Terapie de altern ativă
Laringită cronică de natură bacteriană:
Streptococ piogen și Moraxella
catarrhalis Azitromicină Copii >1 an: inițial 10 mg/kg/zi,
apoi
5 mg/kg/zi timp de 5 zile sau 10
mg/kg/zi timp de 3 zile.
Claritromicina Copii < 12 ani: 15 mg/kg/zi,
divizat în două prize; durata 5 –
10 zile Antibio tic Posologie
Terapie de primă intenție
Ampicilină 125 mg x 3/zi, p.o, 10 zile
Amoxicilină/
acid
clavulanic Copii: 30 -60 mg/kg/zi,
divizat în 3 prize, p.o., 10
zile

24
Tabel ul 8. Tratamentul pneumonie i comun itare la copii

Tratamentul pneumoniei comunitare în ambulator sau în spital
Terapia de primă int enție pentru un scor
CURB 65: 0 –1 Terapia de alternativă pentru un scor CURB 65: 0 – 1
– tratament în ambulator: amoxicilină oral
-tratamentul în spital este inițiat în funcție de
gradul de imunizare al pacientului:
 Pacienți imunizați total pentru
H. influenzae tip b, Str. pneumoniae :
ampicilină i.v., benzilpenicilină i.v.
 Pacienți imunizați parțial pentru
H.influenzae tip b, Str. pneumoniae :
ceftriaxon i .v./cefotaxim i.v.+ vancomicină
i.v./clindamicină oral sau i.v. – tratament în ambulator: amoxicilină+acid clavulanic
– tratamentul în spital este inițiat în funcție de gradul de
imunizare al pacientului:
 Pacienți imunizați total pentru
H.influenzae tip b, Str. pneumoniae:
ceftriaxon i.v./cefotaxim i.v. + vancomicină i.v.
/clindamicină i.v./oral (când se suspectează stafilococ
auriu MR)
 Pacienți imunizați parțial pentru
H.influenzae tip b, Str. pneumoniae :
levofloxacină + vancomicină/clindamicină oral/i.v.
(cand se suspectează stafilococ auriu meticilino -rezistent
– MR).
Posologia antibioticelor utilizate în pneumonie la copii
Amoxicilină 50-100 mg/kg/zi în 3
prize oral Eritromicină 10 mg/kg/zi, în 4 prize, oral
Amoxicilină+
acid clavulanic < 3 luni: 25 mg/5 mg/kg
la 12 ore
3 luni – 10 ani: 25 mg/5
mg/kg la 8 ore
Adolescenți: 1000
mg/200 mg la 8 ore Claritromicină 7,5 mg x 2/zi, oral/i.v.
Benzilpenicilină 50000 -60000 UI/kg x 4/zi
i.v. Azitromicină
10 mg/kg/zi z1, apoi 5 mg/kg/zi
z2-z5, oral/i.v.
Pipera cilină –
tazobactam > 2 ani: 80 mg/6 ore, i.v. Clindamicină 10-15 mg/kg x 3/zi, i.v./oral
Cefuroxim 30-100 mg/kg în 3 -4
prize, i.m./i.v. Vancomicină 0-7 zile: D oza inițială 15
mg/kg, apoi 10 mg/kg/12 ore
7 zile -1 lună: D oza inițială 15
mg/kg, apoi 10 mg/ kg/8 ore
1 lună -12 ani: 10 mg/kg/6 ore,
i.v.
Cefotaxim 50 mg/kg x 3/zi, i.v. Imipenem > 1an: 15 -25 mg/6 ore, i.v.
Ceftriaxonă 50-100 mg/kg/zi, i.v. Meropenem > 3 luni: 10 sau 20 mg/kg/8 ore,
i.v.
Ceftazidim > 2 luni: Max. 150
mg/kg/zi în 3 prize, i.v.
< 2 luni: 25-60 mg/kg/zi
în 2 prize, i.v. Gentamicină <1 lună: 4 -7 mg/kg/zi
> 1 lună: 4,5 -7,5 mg/kg/zi în 1 -2
prize i.m.
Cefepim > 2 luni: 50 mg/kg/12
ore, i.v. Tobramicină <1 lună: 2 mg/kg x 2/zi
>1 lună: 6 -7,5 mg/kg/zi în 3 -4
prize i.m.
Amikacină 5-7,5 mg/kg x 2/zi i.m.

25

III.1.2. Consilierea antibioterapi ei la copii în infecțiile de tract respirator

Așa cum poate fi observat în tabelele 7 și 8, cel mai frecvent recomandate antibiotice în
infecțiile de tract respirator, în tratament ambulator, su nt: penicilina V, ampicilina,
amox icilina, asocierile ampicilină – sulbactam sau amoxicilină – acid clavulanic,
claritromicina, azitromicina.
Prescrierea acestor antibiotice pe baza denumirii comune internaționale (DCI) face ca
eliberarea medicamentelor să includă mai multe o pțiuni care trebuie să țină cont de faptul că
alegerea antibioticului se fa ce pe baza raportului beneficiu -risc și beneficiu -cost. O orientare
în această direcție o reprezintă experiența farmacistului , care beneficiază de o gamă largă d e
medicamente originale sau generice din această clasă.
Cunoașterea producătorilor cu preocupări în domeniul respectiv ( substanțe active nou
descoperite cu activitate antimicrobiană, formulare farmaceutică destinată administrării
copiilor, clase de antibi otice comercializate de ace știa pe piața farmaceutică) este un criteriu
important pe care farmacistul îl poate lua în considerare atunci când eliberează un produs
farmaceutic .
Alegerea produsului farmaceutic eliberat pe baza prescripției medicale se face î n funcție de
doza recomandată , de greutatea corporală a copilului și de severitatea infecției.
Exemple:
 Pentru copii cu greutatea cuprinsă între 30 -40 Kg, în infecțiile severe date de germeni
secretori de betalactamază, doza administrată de amoxicilină/aci d clavulanic (457 mg/5 mL)
este de 2 x 2 seringi dozatoare, în timp ce în infecțiile moderate, doza este de 2 x 1 1/4 seringi
dozatoare.
 Pentru copii c u greutatea cuprinsă între 10 și 15 Kg, în infecțiile severe date de
germeni secretori de betalactamază, doza administrată de amoxicilină/acid clavulanic (457
mg/5 mL) este de 2 x ¾ seringă dozatoare, în timp ce în infecțiile moderate, doza este de 2 x
1/2 seringă dozatoare.

În acest caz se impune o consiliere atentă din partea farmacistului, privin d prepar area
suspensiei, modul de administrare și durata tratamentului, astfel:
 suspensia se prepară înaintea inițierii tratamentului, conform indicațiilo r din
prospectul medicamentului;
 după terminarea unui flacon, se prepară următorul pentru continuarea terapie i;
 nu se întrerupe tratamen tul antibiotic mai devreme de recomandarea făcută de către
medic, chiar dacă simptomele bolii s -au redus sau sunt absente (febră, tuse, cefalee).
Pacientului i se va explica faptul că întreruperea prematură a tratamentului va duc e la o
recidivă și respectiv la instalarea rezistenței bac teriei la antibioticul prescris;
 înaintea administrării, suspensia se agită , pentru uniformizarea conținutului.
De asemenea, în funcție de ant ibiotic, farmacistului îi revine sarcina de consiliere a
tratamentului , astfel:

26
 administrarea penicilinei V se face înainte de masă , pentru o mai bună
biodisponibilitate orală, cu apă , și nu cu băuturi carbogazoase sau sucuri acidulate (acestea
cresc degradarea substanței active);
 absorbția antibioticelor macro lide (claritromicina, azitromicina) este scăzută atunci
când administrarea se face pe stomacul plin;
 administrarea antibioticelor macrolide (claritromicina, azitromicina) poate duce la
tulburări dispeptice gastrointestinale: greață, creșterea tranzitului. Aceasta nu trebuie să fie
o cauză a întreruperii bruște a tratamentului (oprirea administrării se face ex clusiv în cazul
diareei severe);
 administrarea penicilinelor cu spectru larg, singure sau în asociere cu inhibitori de
betalactamaze, ori a cefalospori nelor, poate afecta flora intestinală sau microbiană și este
necesară asocierea cu preparate care conțin probiotice pentru refacerea echilibrului.
 la administrarea penicilinelor și a cefalosporinelor se raportează apariția
manifestărilor cutanate de tip ur ticarie, erupții cutanate. Se recomandă atenționarea
medicului asupra apariției alergiei, pentru reconsiderare a tratamentului și recomandarea
macrolidelor ca medicație de alternativă.

III.1.3. Medicația simptomatic -patogenă la copii în infecțiile de trac t respirator

Alături de utilizarea antibioticelor și a chimioterapicelor în tratamentul infecțiilor de tract
respirator la copii, se utilizează medicație si mptomatic -patogenică , incluzând în această
categorie:
 analgezice antipiretice: ibuprofen, paraceta mol
 expectorante: acetilcisteină, bromhexin, ambroxol
 probiotice pentru prevenirea instalării dezechilibrului florei microbiene intestinale,
în urma tratamentului antibiotic .

Analgezice și antiinflamatoare
Prezintă acțiune de inhibiție a ciclooxigenazei (COX ), având acțiune analgezică, antipiretică
(paracetamol) și antiinflamatoare (ibuprofen). Administrarea lor se face pentru reducerea
simptomelor: febră, cefalee.

Expectorante
Creșterea secrețiilor traheobronșice și fluidificarea acestora favorizează exp ectorația.
Acțiunea expectorantă apare fie prin stimularea secreției la nivelul glandelor traheobronșice ,
fie prin fluidificarea secrețiilor, în urma ruperii punților disulfidice inter – și intracatenare ale
agregatului mucos. Acestea sunt recomandate în af ecțiuni bronhopulmonare cu spută vâscoasă,
aderentă, ce nu poate fi eliminată și care constituie un factor iritativ pentru mucoasă, dar care
reprezintă și o sursă de întreținere a proceselor inflamatorii și infecțioase. Sunt indicate în:
bronșite, traheite , astm bron șic, mucoviscidoz ă, bronșiectazii, pneumonii, faringoamigdalite
etc.

27
Probiotice – recomandate în cazul perturbării florei intestinale în urma administrării de
antibiotice.
Exemplu: substituienții de floră bacteriană intestinală care conțin Bifidobacterium animalis
subsp. BB12 contribui e la: reducerea numărului de scaune și scurtarea perioadei diareice și la
dezvoltarea optimă a microflorei intestinale. Acest produs este indicat la copii cu vârsta sub 2
ani și peste 2 ani, iar a dministrarea se fa ce prin dizolvare în apă, suc sau lapte. Nu se
administrează în lichide calde , deoarece se distruge activitatea bacteriilor lactice.
Administrarea se face la distanță de 3 ore față de administrarea antibioticului.

III.2. Forme farmaceutice speciale – destinate bolilor cronice , administrării pentru
categorii speciale de vârstă: copii, adolescenți

III.2. 1. Forme farmaceutice cu eliberare controlată utilizate în patologia
cardiovasculară și în gastroenterologie

Modificarea formulării farmaceutice realizat ă pentru obținerea unor preparate sistemice cu
durată lungă de acțiune , utilizată în patologia cardiovasculară , reprezintă un obiectiv
principal al producătorilor de medicamente.
Spre exemplu, HTA se află pe primul loc în mortalitatea de cauză cardiovascu lară, iar
variațiile circadiene ale TA sistolice și diastolic e pe baza bioritmului circadian sunt prezentate
în graficul de mai jos (figura 4).

Figura 4. Variația circadiană (24 h) a TAs și TAd la pacienții hipertensivi. TA începe să
crească progresiv după trezire și atinge către sfârș itul zilei (6 pm) valori înalte

Una din substanțele active utilizate frecvent în cardiologie este metoprolol, condiționat sub
formă de tartrat sau succinat.

28
Metoprolol ul blochează selectiv receptorii beta1 -adrenergici, la doze terapeutice. Este lipsit
de acțiune simpatomimetică intrinsecă sau chinidinică.
Prin blocarea receptorilor adrenergici beta, scade sau anulează efectul stimulator al
catecolaminelor la nivel miocardic, inducând:
 scăderea frecvenței cardiace, a forț ei de contracție și implicit a debitului cardiac;
 scăderea frecvenței cardiace și a conducerii atrio -ventriculare.
Indicațiile terapeutice ale metoprololului includ:
– hipertensi une arterială
– angină pectorală
– tahicardie supraventriculară
– tratament de între ținere după infarct miocardic
– sindrom cardiac hiperkinetic
– profilaxia migrenei
– insuficiență cardiacă cronică stabilă ușoară până la moderată, cu funcție redusă
a ventriculului stâng , ca adjuvant la tratamentul standard cu inhibitori ai enzimei de convers ie
a angiotensinei (IEC) și diuretice și, dacă este necesar, cu glicozizi digitalici .
Din punct de vedere farmacocinetic, metoprolol ul are un timp de înjumătățire scurt: în medie ,
3,5 ore.
Pentru creșterea complianței (administrare zilnică unică) și pentr u evitarea variațiilor între
concentrațiile maxime și minime ale substanței active , s-au realizat formulări farmaceutice
originale, de tip metoprolol succinat (Betaloc ZOC) , dar și generice . Meto prolol ul succinat
asigură o concentrație plasmatică susținută timp de 24 de ore. Formularea este avantajoasă și
datorită faptului că se evită vârfurile de concentrație plasmatică înaltă, care pot induce reacții
adverse cardiovas culare de tip bradicardie, bloc atrioventricular, decompensare a insuficienței
cardiace ( figura 5).
Obținerea formei farmaceutice generice metoprolol succinat s-a realizat prin utilizarea
tehnologiei MUPS (Multiple Unit Pellet System), formulare care încorporează substanța
activă în micropelete filmate care îi asigură o eliberare controlată.
Pic plasmatic ce poate determina apariția
reacțiilor adverse cardiovasculare

29
Figura 5. Menținerea constantă (24 ore) a concentrației plasmatice de metoprolol, în urma
condiționării ca metoprolol succinat
O altă moleculă utilizată în tulburările cerebrovasculare este nicergolina (vasodilatator
cerebral p rin cele două componente active: acid lisergic, alfa adrenolytic, și acidul nicotinic,
vasodilatator musculotrop). Este indicată ca tratament adjuvant la pacienți vârstnici cu
afectare a performanțelor cerebrale (sindrom cerebro -organic), manifestată prin scăderea
capacității de concentrare, pierderea memoriei, tulburări de orientare și de somn. De asemenea,
reduce sechelele post -AVC și ameliorează vertijul.
Pentru acest produs farmaceutic, exisă companii farmaceutice care au dezvoltat două tipuri de
formu lări:
 drajeuri cu concentrația de 10 mg , cu eliberare imediată ;
 capsule cu eliberare modificată, ce conferă o durată lungă de acțiune, cu complianță
crescută, nicergolină 15 mg și 30 mg. Ținând cont de faptul că administrarea este destinată în
special per soanelor vârstnice cu afectare cerebrovasculară, însoțită de pierderi de memorie,
administrarea la intervale mari de timp crește complianța produsului farmaceutic.

Tratamentul ulcerului gastroduodenal și al bolii de reflux gastroesofagian beneficiază de
clasa inhibitorilor pompei de protoni (IPP). Dintre substanțele incluse în această clasă,
izomerul S al omeprazolului, esomeprazol , are o largă utilizare în prezent.
Substanța activă scade secreția de HCl cu 90% după o săptămână de tratament . Mecanismul
intim prin care apare acest efect constă în acumularea esomeprazolului (bază slabă) la nivelul
canaliculelor secretorii gastrice, unde se protonează și se acumulează (la pH acid). Forma
protonată blochează ireversibil ATP -aza H+/K+, scăzând secre ția acid ă.
Indicațiile terapeutice ale esomeprazol ului se adresează adulților și copiilor cu vârstă de peste
12 ani și includ:
 Tratamentul bolii de reflux gastro esofagian (BRGE)
– esofagită erozivă de reflux: 40 mg/zi, 4 săptămâni (tratamentul poate fi continuat
încă 4 săptămâni atunci când simptomele persistă);
– tratament de întreținere la pacienți cu esofagită vindecată, pentru prevenirea
recăderilor: 20 mg/zi;
– tratamentul simpto matic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE), la pacienți fără
esofagită: 20 mg/zi (4 săptămâni);
 tratamentul ulcerului gastro duodenal, Helicobacter pylori pozitiv: 20 mg x 2/zi
esomeprazol + 1 g x 2/zi amoxicilină + 500 mg x 2/zi cl aritromicină, 7 zile;
 tratamentul ulcerului datorat uti lizării AINS: 20 mg x 2/zi, 4 -8 săptămâni.
 tratamentul sindromului Zollinger -Ellison: 40 mg x 2/zi; doza poate fi crescută până la
160 mg e someprazol, divizat în 2 prize. Durata tratamentului este condiționată de
răspunsul clinic.
Din multitudinea de medicamente generice prezente pe piața farmaceu tică din
România, se distinge genericul de esomeprazol cu concentrația de 40 mg/comprimat, care prin
tehnologia MUPS (a se vedea genericul de m etoprolol succinat ) permite eliberarea controlată
a substanței active pentru o perioadă de 24 de ore. În plus, ac este comprimate sunt secabile

30
(comprimat filmat oval, de culoare roz, cu linie mediană pe ambele fețe), ceea ce permite
administrarea și în doze mai mici (20 mg) pentru afecțiunile enumerate mai sus.
Consilierea modului de administrare de către farmacist include următoarele:
 comprimatele se înghit întregi, nu se mestecă și nu se sfarmă;
 atunci când pacienții prezintă dificultăți în deglutiție , se pot dispersa în jumătate de
pahar cu apă plată (și nu alte lichide care ar putea dizolva învelișul gastrorezist ent) și
se consumă în decurs de 15 minute.

III.2.2. Forme farmaceutice orodispersabile utilizate la categorii speciale de vârstă: copii,
adolescenți, vârstnici

În clasa antibioticelor și chimioterapicelor antimicrobiene , modificarea formulării
farmaceuti ce pentru asocierea amoxicilină – acid clavulanic se realizează nu numai pentru
copii, dar și pentru adolescenți sau persoane vârstnice.
Indicațiile terapeutice ale asocierii aminopenicilinei cu inhibitor de betalactamază includ
tratamentul infecțiilor ba cteriene la adolescenți și adulți, astfel:
• sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
• otită medie acută
• acutizări ale bronșitei cronice (diagnosticate corespunzător)
• pneumonie dobândită în comunitate
• cistită
• pielonefrită
• infecții cutanate și ale țesuturilor moi, mai ales celulită, mușcături de animale,
abcese denta re severe cu celulită difuzantă
• infecții osoase și articulare, mai ales osteomielită.
Unul dintre produsele farmaceutice, amoxicilin ă/ acid clavula nic, comprimate orodispersabile,
este condiționat sub forma a două concentrații, astfel:
 comprimate orodispersabile ce conțin 500 mg amoxicilină și 125 mg acid clavulanic,
destinate special administrării adolescenților la care se face trecerea de la administrarea sub
formă de suspensie la administrarea formelor farmaceutice solide. Avantajele acestei
formulări farmaceutice includ gustul pl ăcut de ananas, lipsa zahărului și faptul că se poate
administra fie dizolvat în apă, fie prin dizolvare în cavitatea bucală.
 comprimat e orodispersabile ce conțin 875 mg amoxicilină și 125 mg acid clavulanic,
destinate special administrării la adulți și la vârstnici cu tulburări de deglutiție sau tulburări
neurologice. Prezintă avantajul că nu conține zahăr (conține aspartam) și poate fi adminis trat
inclusiv pacienților diabetici.
Recomandarea din farmacie a produsului amoxicilin ă/ acid clavulanic, comprimate
orodispersabile , reprezită o soluție terapeutică optimă mai ales la vârstnici care, d in cauza
polipatologiei, au în schemele de trat ament o polimedicație corespunzătoare .
Alături de această recomandare se impune și consilierea pacientului privind modul de
administrare și respectarea complianței:

31
 comprimatele orodispersabile de amoxicilină + acid clavulanic se dispersează în
jumătate d e pahar cu apă, cu 30 minute înaintea administrării , sau se introduc în
cavitatea bucală , unde se dizolvă;
 preferabilă este administrarea à jeun, pentru creșterea biodisponibilității orale a
medicamentului (amoxicilina are o biodisponibilitate orală > 90%) , dar și pentru
evitarea fenomenelor dispeptice gastrointestinale consecuti ve administrării
antibioticului;
 se va respecta cu strictețe intervalul dintre doze, pentru menținerea concentrațiilor
staționare (Css) de antibiotic;
 întreruperea prematură a trata mentului poate cauza instalarea rezistenței microbiene ,
dar și revenirea bolii.

O altă moleculă a cărei formulare farmaceutică a făcut obiectul modificărilor de formulare în
decursul timpului este montelukast. Această substanță activă blochează selectiv r eceptorii
cisteinil leucotrienici (CysLT1) , prevenind astfel bronhoconstricția din astmul bronșic. Datele
clinice au demonstrat și scăderea semnificativă a eozinofilelor la nivelul căilor respiratorii
(măsurată în spută) , dar și în sângele periferic, atât la adulți , cât și la copii.
Indicațiile terapeutice ale montelukast includ:
 tratamentul astmului bronșic, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 5 ani ,
adăugat în astmul bronșic persistent ușor -moderat, necontrolat prin administrare de
corticostero izi inhalatori sau beta 2 adrenomimetice cu durată scurtă de acțiune;
 tratament alternativ la terapi a cu corticosteroizi inhalatori (doze mici) la pacienții cu
vârsta între 2 și 5 ani cu astm bronșic persistent ușor ( recomandarea este făcută pentru
pacienți i fără de crize de astm la care nu a fost necesară administrarea sistemică orală
a corticosteroizilor și la pacienți care nu pot inhala corect aerosolii );
 profilaxia astmului bronșic (pacienți cu vârsta > 2 ani ), la care bronhoconstricția este
declanșată d e efort.
Fiind vorba de un produs farmaceutic administrat în pediatrie , genericul pe molecula de
montelukast este condiționat sub formă de granule orodispersabile (4 mg) care poate fi
administrat în două moduri:
 dizolvare în cavitatea bucală;
 amestecat cu alimente reci sau la temperatura camerei (o lingură): suc de mere,
înghețată, morcovi și orez.
Utilizarea granulelor se face în maxim um 15 minute după desfacerea plicului , iar
produsul amestecat cu alimente nu se păstrează pentru o doză ulterioară. Vor fi consiliați
pacienții asupra faptului că administrarea NU se face prin dizolvarea produsului în apă.
Pacienților pediatrici li se poate administra această formă de montelukast independent
de mese.

32
IV. Consilierea tratamentului prin pr isma interacțiunilor me dicament – medicament
sau medicament – aliment –

IV.1. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
IV.1.1. Medicamente AINS: riscuri
Utilizarea a ntiinflamatoarel or nesteroidiene (AINS) pentru tratamentul afec țiunilor
sistemelor muscu lar și osos se face î ncă de pe vremea lui Hipocrate, în secolul IV î.Hr, sub
forma s alicilatul ui de sodiu, extras din scoar ța de salcie și din alte plante.
În 1897, chimistul Felix Hoffmann, angajat al companiei Friedrich Bayer & Co , din
Germania, a sintet izat aspirina prin ad ăugarea acidului acetic la salicilatul de sodiu, pornind
astfel era modern ă a introducerii AINS în terapie. În prezent, exist ă mai mult de 35 de
molecule disponibi le pe piața farmaceutică , iar rolul lor în terapie a evoluat considerabi l,
acestea fiind indicate în: artrita reumatoid ă, afecțiuni articulare degenerative, afecțiuni locale :
tendinita, bursita, durerea lombar ă acută și alte st ări dureroase acute ca cefaleea , leziuni cu
diverse localizări , dismenoree .
O problemă importantă a acestei clase de medicamente sunt reacțiile adverse ale
medicamentelor AINS.
Reacții adverse (tabel ul 10)
1. O limitare major ă a utilit ății clinice a AINS este toxicitatea lor asupra
epiteliului gastroduodenal (efect datorat inhibării sintezei de PGE 2 la nivel gastric). Reacțiile
adverse gastrointestinale datorate administrării AINS neselective includ fenomele de iritație
gastrică : epigastralgii, gastrită, ulcer gastric, hemoragie digestivă superioară, perfor ație
gastrică, stenoze gastrice . Aceste efecte adv erse sunt accentuate dacă AINS se administrează
înainte de masă , iar toxicitatea gastrointestinală este crescută în cazul administrării orale à
jeun.
2. Prin inhibiția neselectivă a COX, AINS inhib ă sinteza prostaglandinel or
renale , responsabile de efectul vasodilatator la acest nivel. În consecință, AINS scad fluxul
sanguin renal și clearence -ul creatininei .
La nivel renal , AINS produc:
 scăderea fluxului sang uin renal , cu scăderea ratei filtrării glomerulare
 retenție hidrosalină
 nefrită tubulo -interstițială acută
 necroză papilară acută
 nefropatie
 insuficiență renală acută (IRA) raportată pentru administrarea parenterală a
ketorolac.
3. Creșterea tensiunii arteriale apare prin inhibarea sintezei prostaglandinelor
vasodilatatoare renale, consecința inhibiției C OX constitutive.
4. Creșterea transaminazelor serice și apariția hepatitei , în special în primele trei
luni de terapie , sunt evident e la pacienți i cu antecedente de ciroză sau hepatită. Acest fenomen
a fost evidențiat în special pentru nimesulid.

33
5. AINS inhib ă agregarea plachetară, ceea ce poate crește riscul de sângerare
la pacienți tratați concomitent cu anticoagulante (acenocumarol, warfarina, heparina sau
heparine fracționate) sau cu antiagregante plachetare.
6. La nivelul aparatului respirator produc bronho constricție , însoțită sau nu de
agravarea unui astm bronșic (acest efect apare prin biotransformarea predominantă a acidului
arahidonic pe calea lipooxigenazei, cu formarea consecutivă a leucotrienelor implicate în
patogenia astmului bronșic).
7. Reacții le adverse de tip anafilactic (erupții cutanate, bronhospasm, edem
Quinke, col aps hemodinamic) induse de AINS sunt mai frecvente la astmatici și la indivizi cu
teren atopic (pre zintă frecvent eczeme, urticarie, conjunctivită, dermatită de contact, rinită sau
alte fenomene alergice).
8. Infertilitate masculină (prin afectarea motilității spermatozoizilor).
9. Pentru aspirină a fost evidențiat sindromul de intoleranță la aspirină: triada
Samter -Vidal (cuprinde polipoză nazală, rinosinuzită cronică, astm bronșic) .
10. AINS duc la a pariția accidentelor tromboembolice, evidențiate la inhibitorii
selectivi COX 2 din clasa coxib ilor (rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, rofecoxib).
Acest efect apare deoarece , în urma inhibării selective a COX 2, scade sinteza prostacicline i
(PGI 2) la nivelul endoteliului vascular. PGI 2 este principalul autacoid cu efect antiagregant
plachetar. Analiza mai multor studii clinice care au evaluat eficacitatea și siguranța AINS
inhibitoare selective COX 2 a arătat că incidența evenimentelor tromb oembolice indusă de
această clasă de medicamente este crescută (tabel ul 9).

Tabelul 9. Incidența reacțiilor adverse induse de AINS
Evenimente/persoană x an
Inhibitor COX -2 Nr. studii Inhibitor COX -2 Placebo
Infarct miocardic
Rofecoxib 37 54/6638 30/6415
Celecoxib 41 44/8976 9/4953
Etoricoxib 17 2/753 0/414
Lumiracoxib 12 5/1375 2/584
Valdecoxib 14 8/748 1/273
Total 121 113/18490 42/12639
(0,6%/an) (0,3%/an)

11. Din cauza legării în procent mare de albumine, AINS produc interacțiuni de
deplas are de pe proteinele plasmatice a multor medicamente cu indice terapeutic mic:
warfaina, fenitoina, acidul valproic, sulfoniluree etc.
În grupa AINS au fost emise de către autorități (agenții naționale de medicamente, EMA)
diverse avertizări prin activitat ea de farmacovigilență, astfel:
 Pentru piroxicam a fost semnalat riscul mare de inducere a reacțiilor adverse
gastrointestinale (ulcer) și a reacțiilor adverse cutanate. În urma acestor precizări s -a
restricționat utilizarea piroxicamului la o durată de 14 zile, urmată de reevaluarea terapiei .
Doza maximă utilizată recomandată este de 20 mg/zi.

34
 La nimesulid a fost semnalată afectarea hepatică , iar prescrierea lui se recomandă doar
în tratamentul durerilor acute sau al dismenoreei (medicament de a doua linie ), cu o durată
maximă a tratamentului de 14 zile.
 Pentru clasa inhibitorilor selectivi COX 2 s-au precizat even imentele adverse
tromboembolice , iar în 2011 a fost emisă avertizarea EMA care precizează că pacienții care
utilizează pe termen lung celecoxib prezintă risc mare de evenimente tromboembolice.
 În iunie 2013, EMA a făcut precizarea că și pentru diclofenac există un risc (relativ
scăzut) de inducere a evenimentelor tromboembolici, datorat inhibiției COX 2.
Tabel ul 10. Reacții adverse ale AINS
Clasa
Substanță
activă
Iritație GI
Ulcer
Efecte
adverse
SNC
Tinitus
Afectare
hepatică
Reacții
adverse
renale
Afecțiuni
trombo –
embolice
Derivați de acid
salicilic Aspirina ++++ ++ + +++ ++ + –
Diflunisal ++ + + + + + –
Derivați de acizi
propionici Fenoprofe n ++ + ++ +++ ++ ++ –
Flurbiprofen ++ + + + ++ ++ –
Ibuprofen ++ + + + ++ ++ –
Ketoprofen ++ + + + ++ ++ ±
Dexketoprofen ++ + + + ++ ++ ±
Naproxen ++ ++ ++ ++ ++ ++ ±
Derivați indolici Indometacin ++++ +++ ++++ + ++ +++ –
Sulindac + + + + ++ + –
Tolmetin +++ ++ ++ ++ ++ ++ –
Derivați de acid
fenamic Acid meclofenamic +++ + + + ++ ++ –
Acid mefenamic + + + + + ++ ±
Naftilalcalone Nabumetona ++ + + + + + –
Acizi
fenilacetici Diclofenac ++ ++ + + +++ ++ ++
Acizi
carbociclici Ketorolac +++ +++ + + ++ +++ ±
Acizi
piranocarboxilici Etodolac + + + + + ++ ±
Pirazolone Fenilbutazona ++++ ++++ + + ++++ ++ –
Oxicami Piroxicam +++ +++ + + ++ ++ –
Tenoxicam +++ +++ + + ++ ++ –
Meloxicam ± ± + + ++ ++ ++
Coxib i Celecoxib + ± ± + + + +++
Vald ecoxib + ± ± + + + +++
Parecoxib + ± ± + + + +++
Etoricoxib + ± ± + + + +++
Metansulfon Nimesulid + ± ± + +++ + ++

35
Anilide

IV.1.2 . AINS: interacțiuni medicament – medicament, medicament – aliment

Ketoprofen este antiinflamator nesteroidian, derivat de acid propionic, care inhibă
izoenzimele ciclooxigenaze 1 și 2. Prin acest mecanism scade sinteza prostaglandinelor
proinflamatoare, eliberate în procesele inflamatorii. În plus, pentru acest medicament s -a
demonstrat stabilizarea membranei lipozomale in vitro și in vivo , având efect inhibitor asupra
sintezei leucotrienelor. Prezintă și efect antibradikininic. Acțiunea antipiretică este datorată
inhibiției sintezei prostaglandinelor la nivel hipotalamic.
Indicațiile terapeutice ale ketoprofenului includ :
 tratamentul durerii și al inflamației în bolile inflamatorii articulare și abarticulare:
artrita reumatoid ă, spondilartrite seronegative (spondilita anchilozant ă, artrita psoriazic ă,
artrita reactiv ă ce apare în urma infec țiilor), guta, pseudoguta, artro za, reumatism
extraarticular , inclusiv tendinite, bursite, capsulite la nivelul articula ției um ărului;
 Tratamentul durerii:
– dureri post -traumatice
– dureri post -operatorii (d upă intervențiile chirurgicale)
– dismenoree;
– metastaze osoase cu durere intensă.
Capsulele cu ketoprofen 150 mg, formă farmaceutică cu eliberare prelungită, se administrează
în timpul mesei sau după masă, cu un pahar plin cu apă sau lapte. Capsulele cu eliberare
prelungită pot fi administrate concomitent cu antiacide pentru reducerea fr ecvenței reacțiilor
adverse gastro intestinale.
Condiționarea în această formă permite eliberarea rapidă a 60% din substanța activă , efect
util în puseele dureroase datorate afecțiunilor amintite mai sus, urmată de eliberarea lentă a
40% ketoprofen , pe parc ursul întregii zile. Acest profil retard îi conferă indicațiile pentru
patologia cronică articulară.
Nemodificarea biodisponibilității în condițiile administrării după masă sau concomitent cu
antiacidele prezintă un avantaj, deoarece minimizează riscul re acțiilor adverse
gastrointestinale.
O altă formă farmaceutică a cărei biodisponibilitate orală nu este influențată de
administrarea concomiten tă cu antiacidele sau după mese o reprezintă comprimatele de
ketoprofen de 100 mg și prezintă aceleași indicați i ca și forma farmaceutică de mai sus.
Cu toate acestea, în administrarea sistemică a ketoprofenului se ține cont de contraindicațiile
absolute ale substanței:
 hipersensibilitate la substanța activă sau excipienți
 al treilea trimestru de sarcină
 insuficie nță cardiacă severă
 ulcer peptic activ sau antecedente hemoragice
 ulcerație, perforație gastrointestinală, hemoragie gastrointestinală
 diateză hemoragică

36
 insuficiență renală severă
 insuficiență hepatică severă.
De remarcat este faptul că, spre deosebire de alte AINS, riscul cardiovascular (risc de
tromboembolism) nu este semnalat la ketoprofen.
Pentru pacienții cu intoleranță la galactoză, deficiență de lactază sau sindrom de
malabsorbție la glucoză -galactoză se restricționează utilizarea medicamentului, deoarece
conține lactoză.

În gama produselor farmaceutice dezvoltate pentru molecula de ketoprofen, forma topică de
gel poate fi utilizată concomitent cu preparatele sistemice , fără riscul potențării reacțiilor
adverse, deoarece substanța activă realizea ză concentrații mari, topic, la nivelul procesului
inflamator.

IV.1. 3. Influențarea biodisponibilității orale a medicamentelor din diverse clase
terapeutice prin administrarea concomitentă cu alimentele

Multe substanțe active se administrează à jeun, dat orită scăderii absorbției în prezența
alimentelor. Există însă și substanțe active a căror administrare concomitentă cu alimentele nu
influențează semnificativ biodisponibilitatea acestora, astfel:
 azitromicina, substanță cu greutate moleculară mare , are a bsorbție redusă din tubul
digest iv. Cu toate acestea, form a de azitromicină monohidrat permit e administrarea
concomitentă cu alimentele, deoarece studiile clinice au confirmat faptul că aceasta realizează
concentrații plasmatice active și suficiente pentru efectul antibacterian ;
 amoxicilina, singură sau în asociere cu acid ul clavulanic, are o biodisponibilitate orală
ridicată, neinfluențată semni ficativ de prezența alimentelor;
 Montelukast, antagonist al receptorilor leucotrienelor, poate fi administrat la copii,
concomitent cu o lingură de al imente (la temperatura camerei);
 inhibitorii enzimei de conversie (IEC) – ramipril, perindop ril, fosinopril, enalapril etc.
– sunt prodroguri a le căror absorbție și implicit biodisponibilitate orală nu sunt influențat e
semnificativ statistic de prezența alimentelor.

37

V. Concluzii

I. Medicația generică reprezi ntă o soluție eficientă și sigură pentru acoperirea tuturor
ariilor terapeutice , din următoarele considerente:
 substanța activă comună în produsele farm aceutice gen erice sau originale este
responsabilă de efectul terapeutic al acestora;
 bioechivalența demonstrată pentru medicamentele generice comparativ cu cele
originale este garanția unor concentrații plasmatice eficace comparabile; nu este necesară
dozarea concentr ației de medicament în biofază (la locul de acțiune), întrucât nici pentru
medicamentul original aceasta nu este o condiție pentru autorizare (din punct de vedere
bioetic nu este permisă la om – de exemplu, pentru bisfosfonații antiosteoporotici ar trebui
dozată concentrația din os);
 dezvoltarea producției de medicamente generice reprezintă o investiție în cercetare,
dezvoltare farmaceutică, dar și în oameni.
Modificarea formulării farmaceutice de către un producător de medicamente, pentru a permite
tratam entul patologiilor acute sau cronice sau al categoriilor speciale de populație, reprezintă
o investiție în cercetarea și dezvoltarea farmaceutică. Recomandarea acestora în farmacia de
comunitate reprezintă accesul pacientului la un tratament sigur și efici ent.
Consilierea pacientului în farmacia de comunitate este obligatorie pentru profesia de farmacist,
pentr u creșterea complianței și aderenței la tratament.
Informarea continuă în domeniul medicamentului trebuie să vizeze toate aspectele legate de
acesta: substanțe active noi, formulări farmaceutice noi, reacții adverse și avertizări emise de
către autoritățile competente.
Recoma ndarea unui produs farmaceutic trebuie să țină întotdeauna cont de principiul
„Primum non nocere”.

38
Bibliografie

1. *** Assessm ent of fracture risk and its application to screening for
postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep
Ser 1994; 843:1 -129.
2. ***Arzerra, Product Information, Glaxo Operations UK Limited UK, 2011 .
3.***Avastin Pr oduct Information, Roche Registration Limited UK, 2011 .
4.***Azitromicin Sandoz, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, 2012 .
5.***Celecoxib, EMA/CHMP/376406/2011.
6.***Cimzia, Product Information, UCB Pharma SA, 2011 .
7.***Diclofenac, EMA/CHMP/ 27/11/2013.
8.***Enbrel, Product Information, Wyeth Pharmaceuticals UK, 2011 .
9.***Erbitux, Product Information, Merck KgaA, Germania, 2011 .
10.***Herceptin, Product Information, Roche Registration Limited UK, 2011 .
11.***H umira, Product Information, Abbott Australasia, 2 010.
12.***Ketonal DUO, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, 2012 .
13.***Ketonal forte, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, 2012 .
14.***Kineret, Product Information, Swedish Orphan Biovitrum 2011
15.***MabCampath, Product Information, Genzyme Europe BV Olanda, 2011 .
16.***MabThera, Product Information, Roche Pharma AG Germany, 2011 .
17.***Nimesulid, EMA/CHMP/382884/2011.
18.***Orencia, Product Information, Bristol -Myers Squibb S. R.L. Italy, 2011 .
19.***Piramil Sandoz, Rezumatul Car acteristicilor Produsului, 2015.
20.***Piroxicam, EMEA/265144/2007.
21.***Remicade, Product Information, Janssen Biologics B.V. 2011 .
22.***Removab, Product Information, Fresenius Bi otech GmbH, Germany, 2011 .
23.***RoActemra, Product Information, Roche Pharma AG 2011 .
24.***Simponi, Product Information, Janssen Biologics, 2011 .
25.***Stelara, Product Information, Janssen Biologics B.V., 2011 .
26.***Tysabry, Product Information, El an Pharma International, 2011 .
27.***Vectibix, Product Information, Amgen Europe B.V., 2011 .
28.*** http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/P ostmarketDrugSafetyInformationfor
PatientsandProviders/ucm322161.htm
29.*** http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumer s/BuyingUsingMedic
ineSafely/UnderstandingGenericDrugs/ucm167991.htm
30.*** http://www.uspharmacist.co m/content/s/78/c/13785
31.*** http://www.uspharmacist.com/content/s/78/c/13785/
http://radiomd.com/health -library/item/8229 -history -of-generic -drugs
32. Akram J. Antihypertensive efficacy of indapam ide sr in hypertensive patients
uncontrolled with a background therapy: the NATIVE study. J Hypertens 2006; 24 (Suppl. 4):
S93.
33. Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, Malin PL, MacMahon M, Pujol DR, de
Cordoüe A, Guez D. Low -dose antihypertensive therapy with 1.5 mg sustained -release
indapamide: results of randomised double -blind controlled studies. European study group. J
Hypertens. 1998 Nov;16(11):1677 -84.
34. Asociația Prpducătorilor de Me dicamente Generice din România, raport.

ACASA

35. Baguet JP, Robitail S, Boyer L et al. A Meta -analytical approach to the efficacy
of dntihypertensive drugs in reducing blood pressure. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 131 –
40.

39
36. Bailey DG, Dresser GK (2004). nteractions between grapefruit juice and
cardiovascular drugs Am J Cardiovasc Drugs 4 (5): 281 -97.
37. Balmaceda CM. The impact of ethnicity and cardiovascular risk on the
pharmacologic management of osteoarthritis: a US perspective. Postgrad Med . 2015
Jan;127(1):51 -6.
38. Barnes PJ. Pulmonary pharmacology, Cap. 36 în Goodman & Gilman’ s The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., Intern. Ed., McGraw -Hill, 2011, 1031 –
1067.
39. Bianchi G, Molfetta L, Saggini R. Italian survey on the use of anti-inflammatory
drugs in osteoarthritis. Int J Immunopathol Pharmacol . 2014 Oct -Dec;27(4):467 -71.
40. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once -yearly zoledronic acid for
treatmen t of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356:1809 -22.
41. Black MD et al. Bisphosphonates and Fractures of the Subtrochanteric or
Diaphyseal Femur. N Engl J Med 2010; 362:1761 -1771.
42. Bowles S, Strang R. Therapeutic Choices, Chapter 97 Infl uenza, 5th edition,
Canadian Pharmacists Association, 2007, 1229.
43. Brett A et al. Atypical Fractures of the Femoral Diaphysis in Postmenopausal
Women Taking Alendronate. N Engl J Med 2008; 358:1304 -1306.
44. Bucklez MM, Brogden RN. Ketorolac. A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties, and therapeutic potential. Drugs. 1990, 39: 86 -109.
45. Burg FD, Ingelf inger JR, Polin RA, Gershon AA. Current Pediatric Theraphy,
18th ed. Saunders Elsevier, 2006, 430 -434, 437 -445, 793 -797.
46. Chang DM, Young TH, Hsu CT, Kuo SY, Hsieh TC . Endoscopic comparison of
the gastroduodenal safety and the effects on arachidonic acid products between meloxicam
and piroxicam in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2001; 20(2):104 -13.
47. Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate
administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone
Miner Res 2004; 19:1241 -9.
48. Chow AW, Benninger MS et al. IDSA Clinical Practice Guideline for Acute
Bacterial Rhinosinusitis in Children and Adults, 2012, disponibil la
http://cid.oxfordjournals.org , accesat septembrie 2012.
49. Cutolo M, Berenbaum F, Hochberg M, Punzi L, Reginster JY. Commentary on
recent therapeutic guidelines for osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum . 2014 Dec 24. pii:
S0049 -0172(14)00326 -6. doi: 10.1016/j.
50. Desrosiers M , Evans GA , Keith PK , Wright ED , Kaplan A , Bouchard J ,
Ciavarella A , Doyle PW , Javer AR , Leith ES , Mukherji A , Schellenberg R , Small P ,
Witterick IJ . Canadian clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis. J
Otolaryngol Head Neck Surg. 2011, 40 Suppl 2:S99 -193.
51. Dietz R, et al. Classification of count ries according to climatic zone. Drugs made
in Germany 1993; 36:99 -103.
52. Dobrescu D, NegreșS, Dobrescu L, Popescu R. Memorator de farmacologie
alopată, Editura Universitară, Edițiile 1 -18, 1996 -2013.
53. EMA/CHMP/292784/2011, 15 April 2011.
54. F igueras J, McKee M, Lessof S et al (2008) . Health systems, health and wea lth:
assessing the case for investing in health systems. World Health Organization 2008 and
World Health Organization, on behalf of the European Observatory on Health Systems and
Policie s. Available at: http://www.euro.who.int . Accessed 7 May 2011 .
55. Furtek KJ, Crum NF, Olson PE, Wallace MR. Proton pump inhibitor therapy in
atazanavir -treated patients: contraindicated?. J Acquir Im mune Defic Syndr 2006 Mar;
41(3):394 -6.

40
56. Goh SK, Yang KY, Koh JS, Wong MK, Chua SY, Chua DT, Howe TS.
Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: a caution. J Bone
Joint Surg Br. 2007 Mar; 89(3):349 -53.
57. Gosse P, She ridan DJ, Zannad F, Dubourg O, Guéret P, Karpov J et al. Left
ventricular regression in hypertensive patients, comparison between indapamida LP 1.5 mg
vs. enalapril 20 mg: LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465 -1475.
58. Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P. Efficacy of oral long –
term N -acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta -analysis of published
double -blind, placebo -controlled clinical trials. Clin Ther. 2000 Feb; 22(2):209 -21.
59. Hytönen M, Nokso -Koivisto J, Huovinen P, Ilkko E, Jousimaa J, Kivistö J,
Korppi M, Liira H, Malmivaara A, Numminen J, Pirilä T. Update on Current Care
Guideline: Sinusitis. Duodecim . 2013; 129(21):2294 -5.
60. ICH Steering Committee, Quality guidelines. Availabile from
www.ich.org/cache/compo/ 363-272-1.htlm.
61. IMS Health, MIDAS, Market Segmentation, MAT Jun 2009, Rx only.
http://www.imshealth.com/imshealth/
62. Jang SM, Cerulli J, Grabe DW, Fox C, Vassalotti JA, Prokopienko AJ, Pai AB.
NSAID -avoidance education in community pharmacies for patients at high risk for acute
kidney injury, upstate New York, 2011. Prev Chronic Dis . 2014 Dec 18;11:E220. doi:
10.5888/pcd11.140298.
63. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do
selective cyclo -oxygenase -2 inhibitors and traditional non -steroidal anti -inflammatory drugs
increase the risk of atherothrombosis? Meta -analysis of randomised trials. BMJ. 2006;
332:1302 -8.
64. Kesselheim AS , Misono AS , Lee JL , Stedman MR , Brookhart MA , Choudhry
NK, Shrank WH . Clinical equivalence of generic and brand -name drugs used in
cardiovascular disease: a systematic review and meta -analysis. JAMA. 2008 Dec 3;
300(21):2514 -26.
65. Kesselheim AS, Misono AS , Lee JL , Stedman MR , Brookhart MA , Choudhry
NK, Shrank WH . Clinical equiva lence of gener ic and brand -name drugs used in
cardiovascular disease: a systematic review and meta -analysis. JAMA. 2008 Dec 3;
300(21):2514 -26.
66. Kiser JJ, Lichtenstein KA, Anderson PL, Fletcher CV. Effects of esomeprazole
on the pharmacokinetics of atazanavir and fosamprenavir in a patient with human
immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy 2006 Apr; 26(4):511 -4.
67. Kobalava ZD, Kotovskaya YV, Villevalde SV, Moiseev VS. ARGUS -2 Study.
Treating hypertension by rational use of diuretics: results of the Russian ARGUS -2 Study.
Curr Med Res Opin. 2009; 25:2229 –37.
68. Kristensen LE, Jakobsen AK, Askling J, Nielsson FX, Jacobsson LT. Safety of
etoricoxib, celecoxib and non -selective NSAIDs in Ankylosing spondylitis and other
Spondyloarthritis patients: A Swedish national population based cohort study. Arthritis Care
Res (Hoboken) . 2015 Jan 26. doi: 10.1002/acr.22555. [Ep ub ahead of print]
69. Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ (August 1999). "Grapefruit juice increases
serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin". Clin. Pharmacol.
Ther. 66 (2): 118 –27.
70. Ma TK et al. Variability in response t o clopidogrel: how important are
pharmacogenetics and drug interactions? Br J Clin Pharmacol., 72(4):697 -706.
71. Mandell GL, Coleman E . Uptake, transport, and delivery of antimicrobial agents
by human polymorphonuclear neutrophils. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Jun;

41
45(6):1794 -8.
72. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p -450 polymorphisms and
response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009; 360:354 –62.
73. Moyer VA. Vitamin D and calcium supplementation to prevent fractures in
adults: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med
2013; 158(9):691 -6.
74. Nacchace JM. Pneumonia in the immunocompromised patient . Rev Prat. 2011,
61(8):1095 -101.
75. Neutel JM. Effect of the renin –angiotensin system on the vessel wall: using ACE
inhibition to improve endothelial functionJournal o f Human Hypertension (2004) 18, 599 –
606.
76. Odvina VC et al. Severely Suppressed Bone Turnover: A Potential Complication
of Alendronate Therapy . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(3):1294 –
1301 .
77. Poole P, Black PN, Cates CJ. Mucolyt ic agents for chronic bronchitis or chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 8: CD001287.
78. Rajkumar C, Beckett N, Peters R, Cheek E, Bulpitt C. The effect of Indapamide
SR on Ambulatory Blood Pressure in the HYpertension in the Very Elderly Trial (HYVET).
Oral Communication ESH 2011.
79. Rizzoli R . Bisphosphonates for post -menopausal osteoporosis: are they al l the
same? QJM 2011; 104(4):281 -300.
80. Rizzoli R. Zoledronic acid for the treatment and prevention of primary and
secondary osteopo rosis. Ther Adv Musculoskel Dis 2010; 2:3 -16.
81. Schjerning Olsen AM, Gislason GH, McGettigan P, Fosbøl E, Sørensen R,
Hansen ML, Køber L, Torp -Pedersen C, Lamberts M. Association of NSAID use wi th risk
of bleeding and cardiovascular events in patients receiving antithrombotic therapy after
myocardial infarction. JAMA . 2015 Feb 24;313(8):805 -14.
82. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW , Gerber MA , Kaplan EL , Lee G , Martin JM ,
Van Beneden C ; Infectious Diseases Society of America . Clinical practice guideline for the
diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis : 2012 update by the
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2012 Nov 15;55(10):e86 -102.
83. Sofi F, Giusti B, Marcucci R, et al. Cytochrome P450 2C19*2 polymorphism and
cardio vascular recurrences in patients taking clopidogrel: a meta -analysis.
Pharmacogenomics J. 2010: published online before print March 30, 2010.
84. Woodhead M . New guidelines for the management of adult lower respiratory
tract infections . Eur Respir J. 2011 Dec; 38(6):1250 -1.