1.INVESTIGATII HEMATOLOGICE -HEMATOPOIEZA 2.SINDROAME ANEMICE ANEMII MICROCITARE (HIPOCROME) ANEMII MACROCITARE ANEMII HEMOLITICE 3.HEMOSTAZA… [614433]

1

1.INVESTIGATII HEMATOLOGICE -HEMATOPOIEZA
2.SINDROAME ANEMICE
ANEMII MICROCITARE (HIPOCROME)
ANEMII MACROCITARE
ANEMII HEMOLITICE
3.HEMOSTAZA
4.HEMOFILIA
5.PRODUSE PLASMATICE
6.TERAPII SPECIFICE IN HEMATO -ONCOLOGIE. PRINCIPIILE UTILIZARII CITOSTATICELOR. C LASE SI FORME DE
ADMINISTRARE
7.MIELOMUL MULTIPLU
8.URGENTE HAMATOLOGICE
9.FACTORI DE CRESTERE
10. PARTICULARITATI DE INGRIJIRE ALE PACIENTILOR CU LIMFOPROLIFERARI CRONICE
11.NEOPLASME MIELOPROLIFERATIVE CRONICE . POLICITEMIA VERA . MIELOFIBROZA PRIMARA . TROMBOCITEMIE
ESENTIALA

2

1.INVESTIGATII HEMATOLOGICE -HEMATOPOIEZA

SANGELE

Doua componente majore:

1.Componenta plasmatica – 55-60% , contine plasma, electroliti, coloizi

2.Componenta celulara – 40-45%
-Contine eritrocite (c elule rosii), leucocite (celule albe), trombocite
-Sintetizate de maduva hematogena – osoasa
-Evaluata cu ajutorul hemogramei si frotiului de sange periferic

COMPONENTA PLASMATICA

Componentele majore plasmatice: electrolitii si proteinele

Electrolitii:
-Pozitivi (cationi): Na+, K+, Ca+2, Mg+2
-Negativi (anioni): Cl, bicarbonat, acizii organici, proteinele, fosfati, sulfati, etc.

Proteinele:
1.Albumine:
-Determina presiunea osmotica; hipoalbuminemia – edeme!
-Leaga diferite substante (nutritive, hormoni, medicamente, etc)

2.Globuline
-Notate in functie de greutatea moleculara (alfa, beta, gamma)
-Rol in formarea hemoglobinei si in raspunsul imun

3.Fibrinogen: Glicoproteina cu rol vital in hemostaza (coagulare) – factorul I

Proteinele:
-Sintetizate majo r de catre ficat: albuminele, fibrinogenul, circa jumatate dintre globuline
-Restul globulinelor – in tesutul limfoid si sistemul reticulo -endotelial
-Rol in: balanta acido -bazica, activitatea hormonala, coagulare, mecanisme de transport, presiunea osmotic a,
vascozitatea sangvina
-Deficite proteice in diferite boli, cum ar fi: arsurile, afectare renala, denutritie importanta, insuficienta hepatica, etc.

COMPONENT A CELULARA
eritrocite, leucocite, trombocite

3

HEMATOPOIEZA -PROPRIETATI
Definiție : proces de formare a celulelor sangvine

Proces vital, continuu de -a lungul vieții
Începe din VIU , parcurge etape distincte , este un p roces adaptabil * accelerare în condiții de stress cumultiple bucle
de reglare .

Loc de desfãșurare : Mãduva o soasã
copil: oase lungi
adult : oase late
vârstnic: țes. adipos, ¯ cel. hematologice

HEMATOPOIEZA -GENERALITATI

Hematopoieza medularã (MO) – condiții normale
Hematopoieza extramedularã (în afara MO) – condiții patologice: * thalasemia majorã (compensato r), boli de
celulã STEM

Start: celula STEM pluripotentã ® modelul piramidei
Organizare : pe orizontalã: mai multe compartiment si vertical a: seriile medulare

Compatimente medulare (CM) :
-Compatiment medular al celulelor STEM pluripotente
-Compatiment medular al celulelor STEM unipotente
-Compatiment medular al celulelor blastice cap de serie
-Compatiment medular de diferențiere și maturație
-Compatiment medular al celulelor efectorii/mature

COMPARTIMENT MEDULAR AL CELULELOR STEM PLURIPOTENTE

Proprietãți esențiale:

1.Autoreplicare/autoreînnoire
– menține stocul de celule stem
– o celulã stem ® 2 celule pluripot ente
– activare: stimul puternic + depopularea MO (ex.: post transplant medular)

2.Diferențiere – celula stem ® mieloidã : seria mieloid a si limfoid a : seria limfoidã
3.Migrare : baza transplant celule stem
4.Homing : repopuleazã MO

4

Celula STEM :
– nu se identificã morfologic în MO (asemãnãtoare unui limfocit mic)
– incidențã f. slabã 0.01% din populația celularã MO
– recunoaștere: markeri imunologici fenotipici CD 34 stem pluripotentã
– metoda culturilor – colony forming units (CFU)

COMPARTIMENT M EDULAR AL CELULELOR STEM UNIPOTENTE

-diferențiere mai limitatã :neutrofile
-Linii mieloide :
-granulocitarã: granulocite : eozinofile si bazofile
-eritrocitarã – eritroblasticã
-monocitarã
-trombocitarã

-Serii limfoide: B, T, NK (non B – non T )

COMPAR TIMENT MEDULAR CELULE BLASTICE CAP DE SERIE

-mieloblast
-proeritroblast
-megakarioblast
-monoblast * Blaști: primele celule identificabile morfologic
-limfoblast

COMPARTIMENT MEDULAR DE DIFERENTIERE SI MATURATIE

cel mai voluminos
diferențierea celularã – caractere morfologice specifice
produs final: celule efectorii /mature

COMPARTIMENT MEDULAR CELULE EFECTORII /MATURE

Segmentatele
Eritrocite
Monocite
Trombocite
LB, LT, NK

Celulele mature : în MO și în SP (frotiu sangvin, HLG)
Etapa tisularã ( diferen țierea anumitor serii celulare):
-LB în plasmocit secretant de Ig
-monocit ® macrofag tisular
-seria limfoidã ® ggl. limfatici, timus

Markeri imunologici fenotipici caracteristici de serie:

5

-s. granulocitarã : CD 13, CD 33
-s. megakariocitarã: CD 61, CD 41, CD 42
-s. monocitarã: CD 14, 11b, HLA – DR
-s. eritrocitarã: CD 36, glicophorina, R -transferina

Markeri caracteristici de etapa de diferentiere:
-CD 34: celula stem – marker de imaturitate; se pierde pe masurã ce se maturizeazã celula.
-Imunofenotipa re: a 2 -a metodã fundamentalã pent ru studiul populațiilor celulare

HEMATOPOIEZA INTRAMEDULARA

Micromediu specific: nisa medularã – componente:

1.Celularã:
-celule fixe: macrofage, adipocite, fibroblaste, endoteliu capilar
-celule mobile: limfocite, monocite

2.Reteaua fibrilarã: matricea extracelularã: colagen, PG, fibronectinã

3.Factori de creștere, CK:
-secretați de componenta celularã a micromediului + torent sangvin
-asigurã o retea informaționalã cu bucle de feedback + si –
-multiple categorii de factori de reglare hematopoieti ci
-acționeazã la nivelul :
-celulei stem, progenitori : CK / IL – IL 3, IL 6, IL 1
-seriilor: GMCSF, MGCSF, GCSF
-roluri:
-celule imature – diviziune
-celule mature – îmbunãtãțesc funcționalitatea

-utilitate farmacologicã / hematologicã ( aplazie medul arã)
-Neulasta, Leucogen, Filgrastin
-Eritropoietina – specificã pentru seria eritroidã (anemii din insuf. renal inflamatii cronice, neoplazii
hematologice)
-Trombopoietina: factor de creștere pentru seria megakariocitarã

SERIA ERITROCITARA

Produs final: ERITROCIT

Etape: (1) proeritroblast – (2 ) eritroblast bazofil – (3) policromatofil -(4) acidofil – (5) reticulocit – (6) eritrocit

Procese de bazã:
-scadere progresiva dimensiunea: proeritroblast 18 – 20 µ; eritrocit 7.2µ
-modificãri nucleare: scadere progresivã în dimensiuni (proeritroblast – nucleu 80% din suprafata celularã
eritroblast oxifil – nucleu mic) ® se pierde complet (reticulocite – celule anucleate)
-modificarea tinctorialitãții: proeritroblast , eritroblast bazofil -extrem de bazofile – ARN ribozomal,
policromatofil progresiv acidofil – acumulare Hb, acidofil deja incarcat cu Hb, reticulocitul mai pãstreazã urme de
ARNr, neidentificabil cu colorații o bisnuite (colorații specifice – albastru de briliant crezil ) ,

ERITROPOIEZA

6

Eritropoieza: celula se divide pânã la reticulocit – maturație
Duratã eritropoiezã: 5 – 7 zile
Duratã de viațã eritrocit: 120 zile

Distrucție = Hemoliza – fiziologicã:
-intram edularã (10 -15% din precursori distruși intramedular)
-extramedularã (sinusoide splenice – eritrocite senescente)

Echilibru eritropoiezã / hemolizã – menține constant indicii eritrocitari (Hb, Ht, nr. Eritrocite, % reticulocite)
! Defect de producție / di strucție excesivã rupe echilibrul = anemie
SP- SERIA ROSIE

Eritrocite – celule rosii

-Rol major:
Contin hemoglobina, care transporta oxigenul catre tesuturi
Participa la transportul dioxidului de carbon (contin anhidraza carbonica) 
-Productia: dupa nast ere, exclusiv de catre maduva hematogena
-Celule anucleate, cu forma de disc biconcav, foarte elastice; dimensiuni: aprox 7.5 microni
-Durata de viata – aprox 120 de zile.
-Sinteza este controlata de eritropoietina

GRANULOPOIZA

Celulã cap serie: mielobl ast
Produs final: GRANULOCITE
Etape: (1) mieloblast ® (2) promielocit ® (3) mielocit ®(4) metamielocit nesegmentat ® (5) metamielocit segmentat

Achiziția de granule
-primare/azurofile – mieloperoxidaza (din etapa 2)
-secundare/specifice (din etapa 3):
neutrofile: colorație neutrã
bazofile: tinctorialitate bazofilã
eozinofile: coloranți acizi
-Duratã granulopoiezã: 10 zile
-Duratã de viațã granulo cite: ~ 8 -12 ore in circulatie
-2 compartimente: circulator, marginal

SP – LEUCOCITELE

-Functia primara – aparare rapida si puternica impotriva organismelor straine
-Origine si maturare: MO si organe limfoide
-6 tipuri majore mature:
Neutrofile (granuloc ite, segmentate)
(granulocite) Eozinofile
(granulocite) Bazofile
Limfocite
Monocite
Plasmocite

-2 grupuri mari: granulocite si leucocite fara granulatii

Durata de viata in SP este limitata si variabila, diferite tipuri de leucocite fiind mobilizate la ne voie:
-Granulocite: 12 ore; diapedeza!
-Monocite: saptamani / luni; macrofage.

7

-Limfocite: cateva ore in sange, dar pot trai ani de zile in organele limfoide (limfocite de memorie)

In mod normal, sangele periferic contine urmatoarele tipuri de leucocite e valuabile de catre analizorul automat:
Neutrofile (granulocite segmentate)
Eozinofile
Bazofile
Limfocite
Monocite

SERIA TROMBOCITARA

Precursor: megakarioblast
Produs final: TROMBOCIT
Etape: (1) megakarioblast ® (2) megakariocit ® (3) trombocit
1 megak ariocit ® 4000 trombocite

Duratã megakariopoiezã: ~ 10 zile
Duratã de viațã trombocit: ~ 7 zile in circulație
Megakarioblast: – suferã progresiv replicare nuclearã cu endomitoze ® se dubleazã materialul nuclear și citoplasma
Megakariocit: – celulã gigantã , cu multinucleu (16 – 32 nuclei)

Trombocit:
-celulã maturã anucleatã, dimensiuni ~ 4 µ, :
-formare: fragmentarea citoplasmei – “scuturare”
-structurã: membranã cu R glicoproteici I -IX,citoplasmã cu granule a (serotoninã, factori procoagulanti)
-roluri: hemostaza primara, infl., remaniere plãgi

SP – TROMBOCITE

Trombocite = Plachete
Sunt fragmente celulare anucleate, ce rezulta din fragmentarea Megakariocitelor medulare
Sinteza este controlata de trombopoietina
Rol – in hemostaza: aderare, activare, agr egare, eliberare substante active (ex: serotonina – vasoconstrictie)
Durata de viata = 10 -14 zile.

SERIA MONOCITARA

Celula cap sere: monoblast
Produs final: MONOCIT
Etape: (1) promonocit ® (2) monocit tânãr ®(3) monocit adult (nucleu faldat “in steag”)
Durata de viațã în circulație: ~ 20 – 24 ore
Apoi se cantoneazã în țesuturi ® macrofag tisular

Rolurile monocitelor:
-RI, inflamație, procese specifice
-Hematopoieza
-Funcție fagocitarã: esteraze (coloratii specifice), lizozim (* lizozim seric/urinar –marke r proliferãri)

SERIA LIMFOIDA

-Celula cap serie: limfoblast

8

-Produs final: LB, LT, NK
-LB-RIU – secreție Ig (Ac): neutralizare, opsonizare, activare C
-5 – 10% din populația limfocitarã în sângele periferic
-Ontogeneza seriei LB: majoritar în MO; expri mã Ig pe suprafațã
-Element final = plasmocit:
-celulã ovalã, nucleu rotund, excentric, cromatinã în “roatã dintațã”,citoplasmã intens bazofilã
-localizare: ggl. limfatici, MO

Markeri imunologici:
-prezența Ig pe suprafața celularã
-CD 79a: marker tim puriu; leucemii acute
-CD 20: marker de maturitate; dispare pe plasmocit

-LT ~ 60 – 70 % din limfocitele circulante în sângele periferic LTh CD 4 si LTcs CD 8
-LT – organ majoritar de limfopoiezã (timus)
-rol în ordonarea și reglarea rãspunsului imun
-Markeri = Tcell Receptor ancorat pe suprafața LT (R tip IG):
-CD 3 :
-de suprafațã pt. celule mature
-citoplasmatic pt. celule imature
-CD7,CD2,CD5
-CD 4, CD 8 – etapa maturitãții

-Celula stem ® afectarea ei det. afectarea tuturor seriilor
-patologic:
-blocaj total(maturatie+diferentiere): leucemii acute
-hematopoieza displazicã: sd. mielodisplazice
-TDT – marker de celulã stem unipotentã limfoidã, de absolutã imaturitate

INVESTIGATII SPECIFICE IN HEMATOLOGIE

Hemograma
Frotiul de sange periferic
Numar atoarea reticulocitelor
Medulograma; aspiratul medular si biopsia osteomedulara
Biopsie cutanata, ganglionara
Testul Coombs
Imunofenotiparea
Examenul citogenetic si molecular
Electroforeza de proteine serice
Electroforeza de hemoglobina
Vascozitat ea plasmatica
Coagulograma

9

HEMOGRAMA

Primul pas in evaluarea functiei hematologice si in diagnosticul patologiei hematologice.
Hemograma si frotiul de sange periferic ofera informatii diagnostice importante, permite efectuarea diagnosticului
diferential si oportunitatea testelor aditionale.

Elementele din sange:
-eritrocite, leucocite si trombocite.
-Cuantificarea acestor elemente prin metode manuale si automatice

Probele de sange trebuie obtinute in conditii optime

Factori ce pot influenta rezultatele: gradul de activitate, nivelul de hidratare, medicatie, sex, varsta, rasa, fumatul,
vechimea probei.

Sangele este recoltat pe anticoagulant, de preferinta EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) – inlatura calciul si
previne formarea cheagului de sange, cu efecte minime morfologice si fizice asupra celulelor.

10

2.SINDROAME ANEMICE

ANEMIA

DEFINITIE
-Dpdv functional : masa eritrocitara insuficienta pentru a asigura transportul O2 la tesuturile specifice.
-Practic, apreciem SCADEREA Hb, Ht, RBC.
-Adulti: Hb < 14g/dl – barbati
Hb < 12g/dl – femei
-Varstnicii au valori mai scazute

Anemii relative si absolute

Relative -cresterea volumului plasmatic:
-Sarcina
-Reperfuzie excesiva post hemoragie
Absolute:
-Productie scazuta sau anormala (ex: insuficienta medulara)
-Distructie (ex: hemoliza)
-Pierdere (ex: hemoragie)

Mecanisme compensatorii ale anemiilor
-Cresterea debitului cardiac
-Redistribuirea sangelui din tesuturile cu necesar scazut (ex: p ielea) catre organe vitale cu nevoi crescute (cordul,
creierul)
-Cresterea eritropoiezei :
Cel mai lent mecanism, incepe la 4 -5 zile de la aparitia hipoxiei tisulare
Cresterea productiei de eritropoietina
Cresterea nr reticulocite
Este posibil doar in anum ite tipuri de anemii
-Modificarea curbei de disociere a Hb pt ca celula sa poata extrage mai mult oxigen

CLASIFICAREA ANEMIILOR

1.Criteriul functional

Regenerative –Maduva oasoasa compenseaza pierderea sau distrugerea de Er prin productie crescuta (Rt ↑)
-anemie hemolitica
-anemie postsangerare

Aregenerative – anemia secundara scaderii productiei de Er medulare (Rt↓)

2. Criteriul morfologic (MCV)
-anemii MACROcitare MCV > 100fL

11

-anemii NORMOcitare MCV 80 – 100fL
-anemii MICROcitare MCV < 80fL

1.ANEMII MICROCITARE (HIPOCROME)
2. ANEMII MACROCITARE
3. ANEMII HEMOLITICE

1.ANEMII MICROCITARE
(HIPOCROME)

Anemii hipocrome microcitare
Clasificare patogenica

-Tulburare a metabolismului Fe
anemia feripriva,
anemia din afectiunile cronice
– Afect area sintezei de globina
ß, α talasemie,
Hb S, C, Hb instabile
-Afectarea sintezei protoporfirinei
anemii sideroblastice

ANEMIA FERIPRIVA – ANEMIE HIPOCROMA MICROCITARA

Metabolismul Fe
-Cantitatea totala 3 -4g (40 -50mg/kgc)
-Fe liber = toxic !!!
-3 compartimente:
1. function al (75%): hemoglobina, mioglobina, enzime ce contin hem si enzime nonhem
2. transport (0.1%): Fe legat de transferina <1mg/kgc; masurabil!
3. depozit (25%): – feritina (solubila) si hemosiderina (insolubila)
-Proces foarte dinamic
-Absorbtie: la nivelul intestinului subtire
-Aportul compenseaza pierderile (1 -2 mg/zi)
-Absorbtia este crescuta cand depozitele sunt scazute si invers
-2 tipuri de Fe in dieta:
– hem (peste, carne)
– nonhem (vegetale)

Anemia feriptiva
Balanta negativa a fierului, perioada m ai lunga de timp, prin:
1. necesitati crescute (sarcina, copii in crestere, lactatie)
2. aport inadecvat +/- pierdere
3. pierderi cronice – cel mai frecvent: digestiv (neoplazii, hemoroizi), ginecologic (metroragii)
4. absorbtie scazuta (boala celiaca, gas trectomie)

12

Tablou clinic anemie feriptiva
Simptome: oboseala, iritabilitate, ameteli, palpitatii, cefalee (edem cerebral), sindrom pseudotumoral (edem
papilar)

Modificari tesuturi epiteliale:
Unghii: koilonichia, ozena,
Limba depapilata; glosita ,
Stomatita angulara
Disfagie
Gastrita hipotrofica

Koilonichia

Stomatita angulara

13

Modificari de laborator anemie feriptiva
1. Hemograma:
RBC, HB, HT ↓
MCV, MCH, MCHC ↓
RDW ↑ (red cell distribution width / curba volumului eritrocitar )
Trombocitoza (2 x VN)

2. Frotiu:
microcitoza
hipocromie de grade diferite
anulocite, microcite, poikilocite, policromatofilie (mai ales dupa tratament cu Fe )

3. Sideremie scazuta (VN 50 – 150 µg/dl)
4. CTLF crescuta ~300mcg/dl
5. Saturatia transferin ei CS < 16% (VN 30%)
( la acest nivel eliberarea Fe catre precursorii eritrocitari este limitata)
6. Feritina scazuta < 10 µg/l (VN 30 – 300 µg/l)
7. M aduva Osoasa : absenta Fe medular sau Fe sever redus

Tratamentul Anemiei Feriprive
Scop
1. corectarea a nemiei si a rezervelor de Fe
2. recunoasterea si tratarea bolii subiacente (care a generat deficitul de Fe) – determinarea cauzei anemiei
-Se administreaza Fe sub forma de preparate:
-Orale (Tardyferon,Maltofer, Ferrugradumet, etc)
-Parenterale (Venofer, Monofer, Ferinjekt,etc)
-Tratamentul trebuie continuat 3 -6 luni dupa refacerea anemiei, pentru a permite refacerea depozitelor !

Tratamentul cu fier oral

Fier oral – administrare:
se administreaza inainte de masa; in caz de intoleranta GI, in timpul mese i sau dupa masa
doza la adulti = 200mg/zi – 100mg/zi
copii 1.5 -2mg Fe /kg c x3/zi
RA – gastrointestinale
cost scazut, eficient, sigur

Lipsa de raspuns la terapia cu Fe oral
diagnostic incorect
lipsa de complianta
prescriptie inadecvata (doza, forma farma ceutica)
pierderi nerezolvate care depasesc absorbtia
malabsorbtie de Fe (gastrectomii, boala celiaca)

Terapia parenterala (Fe i.v.)
Indicatii:
▪ intoleranta la terapia cu Fe oral
▪ lipsa de complianta la terapia cu Fe oral
▪ malabsorbtie de Fe (boala celiaca, gastrectomie totala)
▪ deficit sever de Fe care necesita o corectare rapida (postoperator, postpartum)
▪ terapia cu eritropoetina – deficit functional de Fe
Atentie: reactii adverse de tip alergic, pana la soc anafilactic. Se administreaza strict intraspitalic esc!!!

Tratamentul cu fier – situatii particulare
Administrarea profilactica de Fe :
in sarcina, a 2 -a jumatate,
sugar 1mg/kgc/zi

14

gastrectomizati,
donatori de sange (B 1000mg, F 2000mg pt fiecare 250ml)

Administrarea de Fe perioada nedefinita – boli fa ra solutie:
hernie hiatala
telangiectazia ereditara
menoragii functionale
hemoliza cronica intravasculara la pacienti cu proteza valvulara

Tratamentul cu fier
Subiectiv: ameliorare rapida a starii generale
Confirmare: criza reticulocitara z5 -z10
Hb s e normalizeaza ~2 luni
Indicii eritrocitari se corecteaza dupa val Hb
Modificarile epiteliale – 3-6 luni

2.ANEMIA CRONICA SIMPLA -ANEMIE HIPOCROMA MICROCITARA

Deficit de fier functional, dar cantitatea total de fier este normala !!
Imposibilitatea utiliza rii eficienta a fierului, care este blocat in macrofage
Etiologie: infectii cronice (ex: TBC), inflamatii cronice (ex: colagenoze – PR), neoplazii, etc
Laborator:
-anemie hipocroma microcitara,
-Fe scazut, CTLFe scazut,
-feritina normala/crescuta
Tratame nt: cauza !!!

3. THALASSEMIA MINORA

Adult: Hb A 1 (α2β2) 97 -98%; Hb A 2 (α2δ2) 2 -3%
Zona mediteraneana
Defect de formare a Hb – deficit genetic de sinteza lantului beta →→ Creste Hb A2 (α2δ2) > 2.5%
Clinic:
-Asimptomatica / astenie usoara, scaderea tolerantei la efort
-+ Splenomegalie; + litiaza biliara ; + subicter
Laborator:
-Anemie foarte usoara (Hb 10 -11g/dl), sever hipocroma microcitara (MCV 60fl, MCH 18pg);
-Un grad discret de hemoliza;
-Fe si depozite – normal
Confirmare: electroforeza Hb
Tratament: acid folic si vitamina B6 10 -14 zile/luna toata viata
Sfat genetic!

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Anemia feripriva este principala, dar nu singura anemie hipocroma, microcitara

15

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Anemia feripriva este principala, dar nu singura anemie hipocroma, microcitara

Testu l Anemie feripriva Talasemie Anemie
cronica simpla Anemia
Sidero -blastic
Fe scazuta Normala sau
crescut scazuta crescuta
CTLF crescuta normala scazuta normala
Feritina scazuta normala crescuta crescuta
HbA2 scazuta crescuta normala scazuta

2. ANEMII MACROCITARE

Anemii macrocitare
I. Anemii Non – megaloblastice VEM > 100fl:
Anemii hemolitice, posthemoragice (cresterea numarului de reticulocite)
Alcoolismul, Afectiuni hepatice,
Hipotiroidismul,
Anemia aplastica

16

Mielodisplazii / leucemii acute

II. Anemii Megaloblastice VEM >110fl – sugereaza cu tarie anemia megaloblastica

ANEMIA MEGALOBLASTICA – ANEMI E MACROCITAR A

Diagnostic etiologic
-Deficitul de vitamina B12
-Deficitul de acid folic
-Deficitul combinat de vitamina B12 si acid folic
-Deficit cong enital de sinteza a ADN -ului
-Tulburari dobandite de sinteza a ADN -ului (medicamente, toxine)

Definitie Anemia megaloblastica
Sinteza deficitara a ADN -ului, ce induce diviziune celulara lenta, care afecteaza celulele cu turnover rapid, in special
maduva hematogena si epiteliul gastrointestinal.

Megaloblastii – celule de talie mare, caracterizate prin sinteza deficitara a ADN -ului, in timp ce sinteza de ARN este
normala → tipic: asincronism nucleo -citoplasmatic: nucleu imatur, mare, cromatina fina; citopl asma matura, normal
incarcata cu hemoglobina.
Anemii macrocitare hiporegenerative

Acidul folic Vitamina B12
Necesar 50 µg 2.5 µg
Absorbtie Jejun proximal Ileon distal
Depozit 5-20 mg
(jumatate in ficat) 4 mg
(jumatate in ficat)
Concentratie
serica 6-20 ng/ml 200-900 pg/ml
Deficitul clinic 3-6 luni 3-6 ani
Sursa majora Legume si fructe
verzi Carnea

Deficit de vitamina B12

I. Aport inadecvat: vegetarieni (rar)
II. Malabsorbtie
A. Productie inadecvata de factor intrinsec (FI)
1. Anemie pernicioas a
2. Gastrectomie
3. Absenta congenitala sau anomalia functionala a FI (rar)
B. Afectiuni ale ileonului terminal
1. Enterita regionala
2. Rezectii intestinale
3. Neoplasm si boli granulomatoase (rar)
4. Malabsorbtie selectiva a cobalaminei (sindromul Ime rslund -Grasbeck)
C. Competitie pentru cobalamina
1. Infestatie cu Diphilobotrium latum
2. Bacterii: sindrom de ansa oarba
D. Medicamente: acid p -aminosalicilic, colchicina, neomicina
III. Altele – Protoxid de azot

17

Deficit de acid folic

I. Aport ina decvat: dieta necorespunzatoare (frecvent la alcoolici, adolescenti, unii sugari)
II. Necesitati crescute
sarcina (determina anomalii de tub neural la nou nascut)
copilarie ,neoplazie
hematopoieza crescuta (anemii hemolitice cronice)
afectiuni exfoliative c ronice ale tegumentului
hemodializa
III. Malabsorbtie
Sprue tropical, nontropical
Medicamente: fenitoina, barbiturice, alcool (malabsorbtie, afectare metabolism, aport inadecvat)
Rezectie intestinala extensiva, in special la nivelul ileonului

Anemia per nicioasa – Biermer
-Cea mai frecventa cauza de anemie megaloblastica ; tipic – peste 60 de ani
-Atrofia mucoasei gastrice → deficit factor intrinsec (produs de stomac si necesar absorbtiei vit B12) → lipsa
absorbtiei vitaminei B12
-Boala autoimuna (90% au a nticorpi anticelula parietala, 60% – anticorpi antifactor intrinsec); asociere cu alte boli
autoimune: tiroidita autoimuna, boala Graves, vitiligo, etc
-Debut insidios, anemie lent instalata, care poate fi severa, dar surprinzator de bine tolerata – pacien tii se pot
prezenta cu Hb 5g/dl!
-Alterare megaloblastoida a epiteliului gastric, hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin -refractara; risc 2 x mai
mare pentru cancer gastric

Diagnosticul clinic al anemiei megaloblastice – deficit vitamina B12

Hematolo gic: anemie, purpura
-Simptome: astenie, ameteli, vertij, tinitus, palpitatii, angina, manifestari de insuficienta cardiaca
-Semne: paloare sclerotegumentara, (sub)icter, tahicardie, suflu sistolic, cardiomegalie
Gastrointestinal: anorexie, arsuri ale lim bii (limba este neteda, depapilata, rosie), diaree, malabsorbtie, scadere in
greutate
Neurologic – pot fi ireversibile!
Demielinizare → moartea axonului → moartea neuronului
Afectare nervi periferici, maduva spinarii, encefal
Neuropatie, parestezii, ataxie, tulburari sfincteriene, semnele Romberg si Babinski pozitive, reflexe alterate
Iritabilitate, hipomnezie → dementa, psihoza

Anemia megaloblastica prin deficit de acid folic
Tablou clinic asemanator, cu exceptia tulburarilor neurologice – caracteristice deficitului vitaminei B12!
Gastrointestinal: ocazional mai sever – diaree frecventa, cheilita, glosita.
Hematologic – similar.

Diagn osticul anemiilor megaloblastice
Sange periferic
Macrocitoza – precede instalarea anemiei
Eritrocite cu punctatii bazofile, nucleate (eritroblasti)
Pancitopenie – insoteste doar anemia megaloblastica
Hipersegmentarea neutrofilelor (6 -10 lobi)
Macroovalocit e
Reticulocite ↓

Maduva osoasa
Maduva hipercelulara; eritropoieza ineficienta
Maduva “albastra” , bogata in fier
Megaloblasti – asincronism de maturatie (nucleu tanar, citoplasma adulta)

Anemia megaloblastica -Teste paraclinice suplimentare

18

Biochimie (e ritropoieza ineficienta): Bilirubina indirecta crescuta BI si LDH crescut
Profilul seric al fierului: turnover crescut cu sideremie mare si incorporare scazuta in eritrocitele circulante
Obiectivarea deficitului vitaminic:
Nivelul seric al vitaminei B12 – scazut, sub 100pg/ml
Nivelul seric al acidului folic – scazut, sub 4ng/ml
Testul Schilling – absorbtia cobalaminei administrata oral

Tratamentul anemiei megaloblastice
1. Deficit vitamina B 12: se administreaza vitamina B 12 – tratament toata viata inj. i.m.
▪ 2 saptamani 100 μg / zi
▪ 2 luni 100 μg x 2 -3/saptamana
▪ Intretinere 100 μg /luna
✓ La modificari neurologice severe, se administreaza 1000 μg /doza !
✓ In prima luna se asociaza un aport de acid folic si de preparat de fier.
2. Deficit de acid folic
1) Acid folic – 1 mg/zi oral 2 -3 luni
2) Profilactic in sarcina 0,2 -0,4 mg/zi

Tratamentul anemiei severe
Anemie severa, greu tolerata – transfuzie masa eritrocitara cu atentie (anemie lent instalata, cu adaptare
hemodinamica, care afecteaza de obicei varstnicul )
Raspuns s pectaculos la tratament – cresterea rapida a fortei, apetitului, ameliorarea starii generale, uneori chiar
dupa prima injectie
Reticulocitoza incepe la 4 -5 zile → varf la 7zile (confirmarea diagnosticului)
Atentie! Acidul folic in cantitate mare poate ameliora anemia datorata deficitului vitaminei B12, dar nu va
ameliora niciodata manifestarile neurologice!!!

3. ANEMII HEMOLITICE
Hemoliza
Definitie: reducerea dur atei de viata a eritrocitelor datorita distructiei; compensarea medulara insuficienta
→ anemie.

Clasificare:
Ereditara / dobandita
Imuna / non -imuna
Extravasculara (SRE – splina) / intravasculara (in circulatie)

Hemoliza si Maduva Osoasa
Maduva Osoasa compenseaza hemoliza fiziologica, mantinand constant nr de eritrocite. Raport G/E ~ 3/1.
Cand se intensifica hemoliza, eritropoieza poate creste de 5 – 10 ori, pana la inversarea raportului G/E.
Cand capacitatea medulara e depasita → rezulta anemie.
Hemol iza accentueaza eritropoieza → marker – Reticulocite crescute  (eritrocit 7,2 µ).
Eritrocitul (4 µ) isi petrece cea mai mare parte din viata in capilarul sanguin; ese deformabil, elastic, cu o anatomie
perfecta, Hb normala, compartiment enzimatic normal. Orice modificare in structura sa este cauza de hemoliza !

Clasificarea Anemiilor Hemolitice
a) In functie de cauza: corpusculara si extracorpusculara
b) In functie de locul hemolizei: Extravasculara si Intravasculara
c) In functie de caracterul anemi ei hemolitice: Acut si Cronic

Anemii hemolitice congenitale / dobandite
AH Congenitale:
Istoric de anemie din copilarie si anemie in familie
Tulburari de crestere si dezvoltare

19

Afectarea structurii osoase
Litiaza biliara
Icter (inclusiv icter neonatal pr elungit)
Splenomegalie
AH Dobandite:
Debut brusc al anemiei la adult

Hemoliza dobandita imuna

Hemoliza Alloimuna:
incompatibilitate transfuzionala;
medicamente
Hemoliza Autoimuna:
cel mai frecvent tip: Anemie hemolitica autoimuna (AHAI) primara sau secundara (LES,
medicamente, etc)
medicamente: Ab de tip cefalosporine, interferon, metildopa

Hemoliza dobandita non -imuna
Hipersplenism (ex: ciroza hepatica)
Hemoliza microangiopatica
Corpi straini – proteze valvulare cardiace
Sepsis

ANEMIA HEMOLI TICA

▪ Teste de laborator
HLG:  RBC, Hb, Ht; posibil MCV ↑
Frotiu – policromatofile, sferocite, schizocite, eritrocite ‘’ín tinta’’ – obligatoriu ! – orienteaza dg
Reticulocite ↑
Bilirubina indirecta ↑
LDH ↑
Teste COOMBS POZITIVE ++++ !
Teste specifice pe ntru fiecare tip de hemoliza
▪ Tratament:
In functie de tip; ex: corticoterapie in AHAI
Necesita suplimentare cu acid folic, fier, vit B6

CLASIFICAREA ANEMIILOR NORMOCITARE

1. Productie crescuta
Posthemoragica
Hemolitica
2. Anemie datorata hipofunctiei med ulare

20

a) Intrinseca
1. Hipoplazie
Anemie aplastica si hipoplastica
Hipoplazie eritroblastica
2. Infiltrare medulara
Leucemii, mielom
Anemii mieloftizice
3. Anemia diseritropoietica
4. Mielodisplazie

b)Scaderea secretiei de eritropoietina
1. Afectarea sursei (renala sau hepatica)
2. Reducerea stimulilor (deficit endocrin)
3. Malnutritie protein -calorica
4. Boli cronice

3. Deficit de utilizare a fierului – faza initiala
1. Deficit de fier
2. Boli cronice

3.HEMOSTAZA
TROMBOCITELE
ENDOTELIUL VASCULAR
COAGULAREA
PURPU RA

DEFINITIE: tota litatea mecanismelor ce se opun sangerarilor sau trombozelor spontane si permit oprirea
hemoragiilor precum si repermeabilizarea vaselor.

Presupune 2 etape :
– hemostaza primara: totalitatea reactiilor necesare pentru formarea dopului plachetar la locul i njuriei
vasculare
– hemostaza secundara (coagularea + fibrinoliza)

PRINCIPALELE ELEMENTE CE PARTICIPA IN HEMOSTAZA
trombocitul
peretele vascular
actorii coagularii
Cele 3 grupe de elemente actioneaza concomitent. Afectarea oricarei categorii poate duce la sangerare.

1.TROMBOCITELE
(plachete)

v.n. 150.000 – 450.000/mmc
fragmente celulare anucleate
iau nastere din fragmentarea
megacariocitelor

21

la microscopia electronica :
– 2 foite fosfolipidice
– numeroase granule
intraplachetare cu rol in
agregarea si aderarea
trombocitelor

Trombocitele Participa la hemostaza prin 4 mec:
1) aderarea Tr la structurile subendoteliale de colagen prin intermediul F vW si a glicoproteinelor de pe mb
plachetara. Fbg va contribui la consoli darea fenomenului de aderare
2) fenomenul de release (eliberare, secretie) – se elib ereaza granulele alfa (fact 4 plachetar, tromboglobulina) si
continutul granulelor dense ( ADP, serotonina)
3) agregarea plachetara initiata de eliberarea de ADP. Se adauga actiunea similara mult mai puternica a
tromboxanului A2 si prostaglandine -ia nastere trombusul alb plachetar
4) oferirea unei suprafete procoagulante pe mb fosfolipidica ptr factorii activati ai coagularii

AFECTAREA TROMBOCITARA

cantitativa = trombop enie ( scaderea nr de Tr)
calitativa = trombopatie

– acuta (cea mai frecv) :
asociata IRC, IHC, lupusului , disglobulinemiei etc
medicamentoasa : aspirina, penicilina, ticlopidina etc
– congenitala : rara (1/ 10 mil)
tulb de adeziune – distrofia Bernard –Soulier
tub de agregare – trombastenia Glanzmann
deficit de ciclooxigenaza
diminuarea continutului de granule alfa etc

RECUNOASTEREA UNEI FALSE TROMBOPENII

O trombopenie < 150.000/mmc , fara purpura, poate fi un rezultat fals legat de aglutinarea plachetelor in
prezenta EDTA

In absenta semnelor clinice, trebuie, deci :
– a verifica concordanta nr de Tr pe frotiu periferic ( obsevand daca sunt descrise grupuri de Tr)
– a se controla numerotarea pe tub citrat

TROMBOPENIA

Originea centrala ( maduva saraca in megacariocite)
– congenitala : ex afectiunea May -Hegglin
– acuta : aplazie, hemopatii maligne, metastaze, intoxicatie alcoolica acuta, expunere la benzen , medicamente
(chimioterapie, antivirale, raditerapie), carenta in folati etc

22

Originea periferica ( maduva bogata in megacariocite)
nonimunologica :
– dilutie : transfuzii masive
– consum : CID, PTT, valva mecanica
– prin anomalie de repartitie :hipersplenism (ciroza hepatica)
prin distructie imunologica
– purpura trobopenica autoimuna
– imuno alergica : heparina, saruri de aur, chinina, digitala
– alloimunizare : trombopenia neonatala (allo atc antitrombocitari de origine materna), trombopenia
postransfuzionala

2. ENDOTELIUL VASCULAR
-integritatea sa este cruciala
-realizeaza o separare intre Tr si elementel e subendoteliale p otential major in activarea hemostazei si coagularii
-rol fiziologic in controlul fluxul ui sgv
-prin eliberare de prostaciclina produce vasodilatatie
-este sursa de fact von Wilebrand
-principala sursa de activator tisular de plasminogen (enzima cheie a sistemului fibrinolitic)

3. COAGULAREA

– este rezultatul unei cascade de reactii proteoli tice antrenand activarea in lant a factorilor plasmatici ce circula sub
forma de precursori inactivi (zimogeni)
– fenomen localizat la nivelul bresei vasculare

FACTORUL SINONIME ROLUL IN COAG LOCUL SINTEZEI
I fibrinogen Substrat, precursor al
fibrinei c are va forma
cheagul ficat
II protrombina Proenzima, precursor al
trombinei Ficat (dependent de vit K)
III factor tisular,
tromboplastina
tisulara Cofactor Indeosebi in endoteliile
vasculare
IV calciu ionic Cofactor
V proaccelerina, factor
labil Cofactor – rol in activarea
trombinei Ficat, endotelii
VII Proconvertina,
acceleratorul
conversiei
protrombinei serice Enzima – rol in initierea caii
extrinseci Ficat (dependent de vit K)
VIII F. antihemofilic Cofactor, rol in activarea F X Ficat, enotel ii
F v W F. Von Willebrand Transportator al F VIII Endotelii
IX F. Christmas Proenzima, activata de XIa si
VIIa, rol in activarea F X Ficat (dependent de vit K)
X F.Stuart -Power Proenzima, activeaza
protrombina pe calea
comuna Ficat (dependent de vit K )
XI Antecedent plasmatic
al tromboplastinei Proenzima, activata de XIIa,
joaca rol in activarea F IX Ficat

23

XII F. Hageman Proenzima, initiaza
coagularea pe calea
intrinseca Ficat
XIII F.stabilizator al
fibrinei Rol in legarea covalenta a
monomerilor d e fibrina Ficat, megacariocite
Prekalicreina F. Fletcher Proenzima,rol in activarea
de contact (FXII) Ficat
Kininogen cu
GM mare F. Fitzgerald Cofactor, rol in activarea de
contact, favorizand activarea
FXII si a kalicreinei Ficat

COAGULAREA = timpul p lasmatic
Trecerea trombusului plachetar intr -un tromb i nsolubil in urma transformarii :Fibrinogen solubil -Fibrina insolubila
Activarea acestei transformari gratie unei enzime :
-Trombina care circula in plasma sub forma sa
– inactiva (zimogen) : Protrombina
Cascada de activare a zimogenilor in enzime plasmatice declansate prin initierea cu un suport fosfolipidic

MODALITATI DE ACTIVARE A COAGULARII :
-Calea exogena (extrinseca) – expunerea sangelui in contact cu factorul t isular (FT)
-Calea endogena (intrinseca) – expunerea sangelui in contact cu o leziune endoteliala
-Ambele cai duc la formarea trombinei, enzima proteolitica ce va transforma fbg circulant in fibrina

24

FIBRINOLIZA

Proces fiziologic in competitie antag onista cu hemostaza vizand reducerea trombului si dezobstructia
lumenului vascular

Declansatori fibrinolitic i :
– cheagul sangvin (declansator fiziologic)
– declansatori chimici : medicamente, toxice, aliment
– declansatori fizici : s tress, sepsis (prin distrugerea tisulara si efectul toxinelor), sarcina, toxine d d d
d microbiene, virale, caldura, alcoolul in cantitati mari

PROTEINELE SIST EMULUI FIBRINOLITIC

1) Plasminogen / Plasmina
– proteine plasmatice sintetizat e de ficat
– circula sub forma inactiva
– situs de mare afinitate pentru lizine ce permit fixarea sa pe fibrina, pe care o cliveaza

Plasmina :
-forma activa a a plasminogenului
-capabila de a degrada fact I,V,VIII

2) Activatori ai plasminogenului
Fiziologici:
Calea extrinseca : activatorul tisular (t -PA)
– tesuturi bogate: uter , prostata, pulmon
– tesuturi sarace: ficat, placenta, splina
– sintetizat in celulele endoteliale
– stimuli : hipoxie, acidoza, staza, interventie chirurg
Calea intrinseca : XII a
Urokinaza : sintetizata in rinichi, eliminata urinar
Nonfiziologici – agenti farmacologici : Streptokinaza

INHIBITORII FIBRINOLIZEI -Actioneaza prin :

25

-inhibarea directa a plasminei,
-blocarea conversiei plasminogenului in plasmina
1) Inhibitorul fibrinolizei activat de trombina (TAFI)
2) Inhibitorul activatorului plasminogenului -1 (PAI -1)
3) α2-antiplasmina

TESTE DE EXPLORARE A HEMOSTAZEI
– TIMP DE SANGERARE (TS)
– TQ (INR)
– APTT

TIMP DE SANGERARE (TS)= test global al hemostazei primare ce exploreaza :
– peretele vascular
– trombocitul
– FvW
v.n. 3 -7 minute
metoda Duke (lobul urechii) < 5 min
metoda Ivy (antebrat) < 10 min
exista o concordanta intre rezultatul TS si nr de tr
consumul de aspirina, AINS prelungeste TS

TIMP QUICK (TQ):
– exploreaza calea extrinseca a coagularii
– se exprima in :
*in secunde in raport cu un martor (v.n. 10 – 14 sec)
*in % de activitate (TP) – v.n. 70 -100%
*in INR (International Normalized Ratio) TQ bolnav / TQ martor
Calea extrinseca : factorii I, II, V, VII, X
Calea comuna : factorii I, II, V, X
INR prelungit in trat cu anticoagulante oral e (Sintrom) !!!!

APTT timp partial de tromboplastina activata
– exploreaza calea intrinseca a coagularii :v.n. 25 – 38 sec
Calea intrinseca cuprinde factorii : I, II, V, X, VIII, IX, XI, XII,XIII, prekalicreina,kininogen
APTT prelungit in trat cu hepari na !!!!!

PURPU RA

CARACTERISTICI
-o extravazare spontana a hematiilor din capilare, la nivelul pielii si a mucoaselor
-nu dispare la vitropresiune
-poate fi difuza sau localizata
-poate fi petesiala, echimotica sau sa formeze striuri la nivelul plicilor d e flexiune
-exista 2 tipuri :
– vasculara
– trombocitara
-petele hemoragice nu isi schimba culoarea la vitropresiune
-modificarea culorii se produce in timp ( ciclu de 7 -10 zile) trecand de la nuante de rosu inchis, la vi olaceu -albastrui,
verzui si galbui.

26

PURPURA VASCULARA

este datorata unei atingeri capilare cutanate prin factori imunologici, infectiosi sau metabolici
purpura cel mai adesea petesiala, cu caracter reliefat
frecvent aspect de papule sau noduli, uneo ri cu centru necrotic
adesea insotita de prurit
este de regula cutanata
lipsesc hemoragiile mucoase
survine in pusee
cu localizare pe mb inf si abdomen
agravata de ortostatism

Fragilitate capilara excesiva : HTA, hipercortic ism, diabetici
varstnic cu purpura senila Batman localizare : fata dorsala maini

27

Purpura disproteinemica
PURPURA TROMBOPENICA

consecinta a unei trombopenii / trombopatii
petesii sau echimoze la niv zonelor de presiune sau generalizate
purpura nereliefata, neprurigino asa, nedureroasa
lipsa elementelor maculo -papuloase si edematoase
prezenta manifestarilor si la niv mucoaselor

GESTURI DE EVITAT IN FATA UNEI TROMBOPENII
Daca trombopenia este < 50.000/mmc :
– injectii intramusculare
– biopsii percutane
– orice interventie chirurgicala
Daca trombopenia este < 20.000/mmc :
– punctie pleurala
– punctie pleurala sau pericardica
– sporturi traumatizante
Riscul hemoragic este cu atat mai grav cand :
pacientul primeste ACO, antiagregante sau AINS
exista o purpura extinsa sau mucoasa ( bule bucale) sau sangerari viscerale
exista hemoragii la nivelul fundului de ochi
Tr sunt < 20.000 /mmc
trombopenia are origine centrala
exista CIVD asociata
exista un fac tor anatomic de sangerare – patologie subiacenta potential hemoragica

Care este conduita interogatorie in fata unui pacient cu sdr hemoragic ?

28

1. Exista incidente hemoragice secundare unui act chirurgical ? ex : dupa amigdalectomie , extractie
dentara
2. Existenta incidente hemoragice spontane ?echimoze, hematoame, gingivoragii, menoragii etc
3. Exista un sdr hemoragic familial : ex hemofilie
4. Semnele hemoragice au fost accentuate de medicamente (aspirina)?

Care sunt investigatiile principale care va pot orienta in fata unui pacient cu sdr hemoragic ?
• Hemoleucograma
• Coagulare

AFECTARE GLOBALA A COAGULARII
Exista o afectare a functiei hepatice (intr -ucat majoritatea factorilor coagularii sunt sintetizati la
nivelul ficatului )?
Exista un deficit de vit K? ( factori ai coag dependenti de vit K)
Daca INR este prelungit oare pacientul este in trat cu anticoagulante orale ( ex .Sintrom)
Daca APTT este prelungit oare pacient ul se afla in trat cu heparina
4.HEMOFILIA

HEMOFILIA este o boala de san ge rara in care procesul coagularii este afectat ca urmare a lipsei sau prezentei in
cantitati insuficiente in sange a unor factori ai coagularii , mai exact :
-factorul VIII = HEMOFILIA A (80 -85%)
-factorul IX = HEMOFILIA B (15 -20%)
-factorul XI = HEMO FILIA C
Nivelul factorului plasmatic deficitar < 30%( FVIII, IX, XI)

HEMOFILIA – genetica

Maladie genetica recesiva legata de crz sexual:
– tara purtatoare se afla pe cromozomul X
– baietii sunt hemofilici, fetele sunt purtatoare

Descendent ii din tati hemofilici :
– toate fetele sunt purtatoare
– toti baietii sunt indemni

Descendentii din mame purtatoare :
– 25% din baieti sunt hemofilici
– 25% din baieti sunt sanatosi
– 25% din fete sunt purtatoare
– 25% din fete sunt sanatoase

29

HEMOFILIA – PUNCTE COMUNE

Variante moleculare:
– absenta factorului: hemofilia A / B
– prezenta factorului inhibitor : hemofilia A+ / B+

Grade de intensitate a deficitului:
– major <1%
– mod erat 2 -5%
– minor 5-25%

30

Timpul de injumatatire a fact este diferit:
– F VIII : 10 -16 h
– F IX : 18 -24 h

HEMOFILIA A
Structura fact VIII:
Macromolecula cu GM mare cu mai multe activitati:
– procoagulanta VIII c – calea in trinseca a coagularii
– activitate Willebrand ( cofactor al ristocetinei):FvW
hemostaza primara
– activitate antigenica : F VIII Ag

HEMOFILIA A – aspecte clinice –
Diagnosticul este cu atat mai precoce cu cat forma este mai severa:
Hemofi lia majora :
– debut in jur de 1 an : dificultate la mers, hemoragii aparute spontan sau la traume minime
Hemofilia minora :
– hemoragii in cursul extractiilor dentare sau amigdale

CARACTERISTICI :
-Hemoragiile apar intotdeauna ca urmare a unor traumatis me (chiar inaparente)
-Sangerarile au o durata prelungita, fara tendinta spontana de oprire
-Leziunile petesiale sunt absente
-Hemoragiile , au , de regula, un sediu profund (intracavitar, intratisular sau intravisceral)
Sunt frecvente hmg postoperatorii s au consecutive interventiilor medicale, stomatologice, ORL
Hemoragia poate fi :
-externa (epistaxis repetat, gingivoragii, plagi muscate ale buzei sau limbii)
-interna (hematoame, hemartroze, revarsate pleurale,mediastinale,pericardice, abdominale)
-exter iorizata (hematemeza, melena, hemoptizie, hematurie)
Hemoragia poate apare si in cadrul unui sdr hemoragic supraadaugat (eventual nediagnosticat sau netratat)

HEMOFILIA A – clinic
HEMARTROZE
articulatiile mari ( genunchi, glezne, coate)
articulatii tume fiate, rosii, calde, dureroase =impotenta functionala
caracter recidivant : sechele cu distructii cartilaginoase amiotrofice
artropatie cronica hemofilica

HEMOFILIA A – aspecte clinice
Manifestari implicand un prognostic vital imediat prin:
– sediul hemoragiei (hematom perilaringian, al planseului bucal,la niv orbitei, intracranian sau a muschiului psoas)
– consecinte volemice (sangerari exteriorizate greu de stapanit)

Manifestari implicand un prognostiv functional ulterior :
– hematoame cu compresiune de nv median, radial sau sciatic
– hematoame compresive pe pachete vasculare
– hematoame intraoculare sau la niv urechii interne
– hemartroze care in timp devin ankilozante si deformante prin
leziuni repeti tive ale cartilagiilor

HEMOFILIA – diagnostic biologic

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

31

TRATAMENT
este o afectiune complexa in termeni de diagnostic si tratament.
Presupune o abordare multidisciplinara. O intreaga echipa este implicata in ingrijirea pacientu lui hemofilic:
– Medicul hematolog
– Medicul ortoped
– Stomatologul
– Kineto -terapeutul
– Familia / nu trebuie neglijata importanta sprijinului familial

In anumite cazuri pot fi implicati si medicul obstetrician si medicul infectionist.
Nu trebuie neglija te controalele regulate anuale (bianuale la copii).

PARTICULARITATI IN ABORDAREA PRESPITALICEASCA A UNUI PACIENT HEMOFILIC

-mobilizare cu mare prudenta
-examinarea membrului traumatizat sau dureros cu mare grija, evitand o mobilizare prea violenta
-nu se va lua temperatura rectal
-nu se fac punctii , injectii, incizii
-terapia eficienta a durerii
-recuperarea carnetului de hemofilic al pacientului
-contactarea rapida a centrului hemofilic pentru punerea la dispozitie a produselor ce contin factorul de ficitar
-cu ocazia unui infarct miocardic, coronarografia, chiar daca este urgenta, se va face dupa corectarea deficitului
-riscul unui hematom buco -faringian cu ocazia intubarii justifica o sedare perfecta si un operator experimentat

CUM CALMEZ DUREREA LA UN PACIENT HEMOFILIC
– toate antialgicele pot fi utilizate cu exceptia aspirinei si a derivatelor
– antiinflamatoarele nonsteriodiene trebuiesc evitate
– gheata poate fi utilizata

PARTICULARITATI IN ABORDAREA UNUI PACIENT HEMOFI LIC

-Efectuarea unui prelevat sgv ptr dozarea fact VIII sau IX si a eventualei prezente de inhibitori, inainte de
admnistrarea factorilor ( nu se asteapta rezultatul ptr administrare)
-Doar abord venos periferic (fara abord central, nici intramuscular, n ici arterial inainte de corectarea deficitului)
-Pansament compresiv la locurile de venopunctie

32

COMPENSARE A DEFICITULUI DE FACTOR
-Factor VIII : 50 UI/kg (ptr o hemofilie A severa sau moderata)
-Factor IX : 100 UI/kg (ptr o hemofilie B severa sau mode rata)

OBIECTIV : obtinerea imediata a unui nivel de factor VIII sau IX intre 80 -100%

Atentie :
Toate administrarile de factor trebuie sa fie prescrise in cifre rotunde,multiple de 500 sau 1000
ex – ptr o doza calculata de 2750 ui se vor administra 30 00 ui

Necesar FVIII (UI / 24h) =
G x ( % F VIII ideal – % F VIII actual ) : 2

CONTINUAREA TRATAMENULUI DACA ESTE NECESAR

-O injectie de fact VIII la fiecare 8 h in doza de 30 -50 UI/Kg la o hemofilie A severa sau moderata
-O injectie de fact IX la fie care 12 h in doza de 50 -80
UI /Kg la o hemofilie B severa sau moderata

OBIECTIV :
mentinerea nivelului de fact VIII sau IX ≥ 80 % timp de 1 saptamana apoi ≥ 50 % pana la vindecare

33

CUM ADMINIS TRAM O INJECTIE CU FACTOR VIII SAU I X?

-inaintea administrarii trebuie verificat nr de unitati de factor continut in flacon si data expirarii.
-Produsul se va pastra la rece dar poate fi mentinut la temperatura camerei inainte de reconstituire.
-Produsul este liofilizat iar solvantul pent ru reconstituire este furnizat de catre fabricant.
-Daca cantitatea de unitati continute in flacon este superioara celei calculate, nu exista nici un inconvenient in a
injecta tot flaconul ( nu exista risc de supradozaj)
-Produsul se injecteaza strict pe cale venoasa cu o viteza de 2 ml/ min, fara dilutie ( nu se pune in flacon de perfuzie).
Timp de 10 minute va fi facuta o compresie la locul injectarii.
-Trebuie notat pe carnetul hemofilicului, tipul de factor VIII sau IX administrat, cantitatea injecta ta si nr lotului.
-Riscurile alergice sunt extrem de rare si cel mai adesea putin severe ( cefalee, febra, urticarie).Ele sunt stopate prin
administrare de antihistaminice
-Atata timp cat reactia este moderata, nu trebuie intrerupta injectia.
-Insa, daca m anifestarile care survin sunt mai grave ( soc anafilactic) trebuie oprita injectia si luate masurile necesare
in fata unui soc anafilactic
-Toate efectele adverse trebuiesc raportate centrului de farmacovigilenta.

TRATAMENT

DESMOPRESINA
-analog sint etic al hormonului antidiuretic (vasopresina) avand proprietatea de a genera eliberarea FvW din celulele
endoteliale si o crestere a nivelului plasmatic a F VIIIc
-desmopresina nu este indicata decat la pacientii cu hemofilie A minora, cunoscuti ca si res ponsivi la acest tratament

TRATAMENT CU DESMOPRESINA
MOD DE ADMINISTRARE:
Cale venoasa
– 0,3 µg/Kg diluata in 30 -50 ml solutie izotonica, in 10 -20 minute.
– reactii adverse: cefalee, fotofobie, greata, vasodilatatie, supraicarcare diuretica (proprieta te moderata
antidiuretica)

Cale inhalatorie
– faciliteaza adm ambulatorie
– doza unitara nazala 300µg (nebulizare -1,5 mg/ml fiecare narina)
– in gesturi minore precum extractii dentare, episoade hemoragice minore( cicluri abundente la femei)

TRATAMENT PREVENTIV
-Hemofilicul trebuie sfatuit sa aiba in permanenta asupra sa un carnet de sanatate in care sa figureze tipul de
hemofilie, nivelul factorului, existenta unui anticoagulant circulant, grupa sgv, centrul care il are in evidenta
-Evitarea injectiilor im, a punctiilor, a medicamentelor care afecteaza hemostaza
-Mod de viata cu evitarea traumatismelor
-Cunoasterea de catre hemofilic a atitudinii ce trebuie adoptata in caz de accident hemoragic

CAND NE GANDIM LA O HEMOFILIE IN FATA UNUI PACIE NT CU SANGERARE?

– Atunci cand un pacient declara ca este hemofilic chiar daca nu avem un document medical. Daca tratamentul de
substitutie ( fact VIII sau IX) a fost deja administrat de pacient trebuie stabilit produsul utilizat, doza si ora
administrar ii
– In fata unui accident hemoragic important aparut spontan sau dupa traumatism minor. Bilantul hemostatic va
confirma ulterior diagnosticul

34

CAND SUSPECTAM UN RISC HEMORAGIC LA UN PACIENT CU HEMOFILIE?

In fata unui :
Traumatism cranian – toate traum c raniene urmate de pierdere de cunostinta, trebuie sa fie urmate de trat de
substitutie chiar in lipsa semnelor de sangerare.Obligatoriu = ex Ct cerebral dupa adm de fact VIII sau IX
Un traumatism violent , in particular vertebral
Un hematom cu localizare po tential periculoasa: ureche, planseu bucal, gat ,axila, fata anterioara a antebratului,
fosa poplitee, muschiul psoas, molet = risc prin compresie vasculo -nervoasa
Semne functionale la nivelul articulatiei = durere, senzatie de jena, redoarea articulatiei vor evoca o hemartroza
nonconstituita
Convulsii hipertermice, meningite virale si toxoplamoza cerebrala expun la un risc hemoragic

ISTORIC
-secolul al II -lea dC, fiind mentionata in Talmud. Albucosis, un medic arab din secolul al XI -lea dC descrie ca intr -o
familie, barbatii au murit dupa traumatisme minore.
-1803 : medicul englez John Otto descrie boala = o predispozitie la sangerare existenta in cadrul anumitor familii,
ereditara si care afecteaza barbatii, fara a o denumi hemofilie
-1828 : apare pentr u prima data denumirea de "hemofilie" in scrierile lui Hopff, de la Universitatea din Zurich.
-1893 : in laborator, se demonstreaza existenta unor defecte de coagulare.
-1937 doctorii de la Harvard Patek si Taylor au identificat factorul VIII si l -au denumit factorul antihemofilic.
-1950 au aparut si determinarile biologice, desi relatia dintre factorul VIII si factorul von Willebrand inca nu era
cunoscuta
5.PRODUSE PLASMATICE

Sangele integral
Eritrocite, proteine plasmatice, factori stabili ai coagu larii
1 unitate = 510 ml
Poate fi conservat 35 zile
Indicatii : pierderi masive si rapide de sange (traumatisme, interventii chirurgicale sangerande)
Dezavantaj: supraincarcare volemica

Concentratul eritrocitar
(Masa eritrocitara – MER)
Se obțin e prin se dimentarea sau centrifugarea sângelui integral si indepartarea plasmei
Volum 250 -300 ml
Se recomandă la pacienții cu anemie cronică severă, care au volum plasmatic crescut și sângele integral ar
duce la supraîncărcare volemică
Nu implică aport excesiv de e lectroliți (Na, K), citrat, amoniac, anticorpi
Sangele integral se administreaza in general in cazurile de hemoragii acute importante si este de evitat la varstnici
(supraincarcare volemica)

Concentrate eritrocitare cu depletie leucocitara (DL/SL)
Concen trate eritrocitare la care s -a redus nr de leucocite per unitate
Se realizeaza prin proceduri de filtrare
Deleucocitarea se practica in scopul:
1. Limitarii riscului de transmitere de agenti infectiosi: HTLV, CMV
2. Reducerii riscului de allo -imunizare HLA
3. Reducerii aparitiei reactiilor febrile (de tip frison – hipertermie)

Transfuzia de masa eritrocitara
Indicatii:
Anemia semnificativa:
– Hb < 7 g/dl
– Sau < 8 daca pacientul este simptomatic sau varstnic si/sau are patologie cardiovasculara
Hipovolemia: sangerari acute importante (inclusiv hemoragiile digestive), interventii chirurgicale sangerande

35

Trebuie sa respecte compatibilitatea ABO si Rh
Fiecare unitate de masa eritrocitara creste nivelul Hb cu 1 g/dl si Ht cu 3%

Administrarea transfuz iei de masa eritrocitara
Consimtamantul pacientului este obligatoriu
Se administreaza folosind un transfuzor cu filtru, in conditii de asepsie
Se noteaza parametrii vitali la inceputul transfuziei
In primele 15 minute se monitorizeaza atent pacientul, apoi se creste ritmul, intreaga transfuzie (500 ml)
dureaza in medie 2 -3 ore (1 -4 ore) dar fara a depasi 4 ore (contaminare bacteriana)
Nu se incalzeste > 37 grade C
Nu se introduc medicamente in punga de sange
Nu se perfuzeaza in solutii cu dextroza sau solut ii hipotone pentru ca eritrocitele hemolizeaza sau in solutie
Ringer si solutii ce contin calciu pentru ca determina coagulare prin neutralizarea citratului

Tipuri de concentrate eritrocitare (CE)
1) CONCENTRAT ERITROCITAR DEPLASMATIZAT
– Hematii sus pendate in mediu salin dupa mai multe spalari, reducandu -se astfel cantitatea de proteine
extracelulare
– Timpul de conservare < 6 ore

Indicatii:
Pacientii cu intoleranta la proteinele plasmatice
Subiectii cu deficit congenital de IgA
In caz de purp ura post -transfuzionala
La nou -nascuti in caz de transfuzii masi

2) CONCENTRAT ERITROCITAR CRIOCONSERVAT
– Hematii congelate la temperaturi intre -30 grade C si -130 grade C conservate pentru o perioada de 4 luni – 20
ani
– Dupa decongelare sunt spalate si resuspendate in mediu salin pentru indepartarea conservatului si pot fi utilizate
pana la 7 zile
– Compozitia este similara CE deplasmatizate

Indicatii:
Transfuzia la subiecti cu un grup rar sau alloanticorpi – poli-imunizati
Autotransfuzia

3) CONCENTRAT ERITROCITAR IRADIAT
– CE este supus unei iradieri fie cu raze gamma intre 25 -45 Gray, fie cu raze ultraviolete UVB
– Inactivarea limfocitelor imunocompetente de la donator

Indicatii:
Pentru prevenirea reactiei grefa contra gazda post transplan t
Pacientii la care se are in vedere un transplant medular
Pacientii care primesc tratamente cu molcule noi imunomodulatoare tip anticorp monoclonal anti CD52 –
Alemtuzumab (MabCampath)
In caz de transfuzie fetala sau la prematuri
Copiii tratati pentru af ectiuni maligne

4) CONCENTRAT ERITROCITAR PROVENIND DIN DONATORI SERONEGATIVI PENTRU CITOMEGALOVIRUS
Indicatii:
In timpul transplantului de cel stem la un primitor CMV negativ
Femei insarcinate CMV negative
Prematuri < 32 saptamani daca mama este CMV ne gativa
Pacienti ce au un transplant pulmonar

36

Tipuri de concentrat trombocitar
a) Concentrat standard (CT):
– preparat din plasma bogata in trombocite dupa sedimentarea
sangelui integral prelevat de mai putin de 6 ore
– o doza terapeutica de trombo cite necesita prelucrarea mai multor unitati de sange (1 U ST contine cca 0,5 X 10¹¹
trombocite)
– transfuzia se face la mai putin de 6 ore de la prelucrare

b) Concentrat unitar sau Afereza trombocitara (CUT):
– prelevat prin citafereza de la o singur a persoana, cu un
separator de celule
– contine in medie 4 x 10¹¹ trombocite reprezentand o doza terapeutica
– reducerea leucocitelor (in special a limfocitelor) – mai putine reactii febrile
– echivaleaza cu 6 U CT
– pot fi pastrate 5 -7 zile

c) Concentrat obtinut prin plasmafereza
– de la un singur donator, contine 1 – 2 x 10¹¹ trombocite

Concentratul trombocitar
Transfuzia creste nivelul trombocitelor la o ora dupa transfuzie, suficient adesea pentru a scadea
semnificativ riscul hemoragic
O unitate de concentrat trombocitar crește n umarul de trombocite cu 10.000 /mm³
Risc mare de reacții imunologice
Concentratul standard si cel obtinut prin plasmafereza au o contaminare nedorita de leucocite
Conservarea se face pentru cel mult 72 ore la tempe ratura de maxim 20 grade C, cu o agitare permanenta
plana sau rotativa
Durata de viata a trombocitelor transfuzate este mult mai scurta (3 -4 zile) ca urmare a sechestrarii splenice
(cca 25%) si mai ales pentru ca trombocitele transfuzate au varsta inegala

Indicatiile transfuziei de concentrat trombocitar
utilizarea lor fara discernamant poate fi inutila sau chiar periculoasa; tratamentul trebuie mereu adaptat fiecarui caz

Trebuie sa se tina cont de:
Severitatea trombocitopeniei
Caracterul latent sau pat ent al manifestarilor hemoragice
Cauza trombopeniei :
1. Insuficienta medulara: idiopatica, post chimio – sau radioterapie
2. Secundare distructiei autoimune, medicamentoase; cele cu sangerari cu potential letal
3. Prin splenomegalie cu hipersplenism; nu beneficiaz a
4. Trombocitopenie dilutionala – transfuzii masive sange/MER

Transfuzia de plasma si derivate plasmatice
1) PLASMA PROASPATA CONGELATA
este un produs labil obtinut plecand de la sange total pe parcursul etapelor de separare a produselor celulare in
prime le 8 ore de la colectarea sangelui
este deleucocitata
contine factorii labili ai coagularii V si VIII
poate fi conservata 1 an la temperaturi de sub – 18 grade C
decongelarea se face in 30 minute
este obligatoriu ca transfuzia sa se faca in primele 6 ore d upa decongelare
compatibilitatea produsului cu grupul ABO al pacientului trebuie respectata
contine aceeasi concentratie de factori VIII si IX ca si plasma normala (1 U de fact VIII si IX per ml de plasma)

37

1 U PPC contine 200 –300 U de fact VIII si IX
fiecare unitate de plasma creste nivelul factorilor de coagulare cu 2-3%

Indicatii:
Deficit al factorilor de coagulare
Coagulopatie de consum severa
Hemoragie acuta masiva
Schimb plasmatic (purpura trombotica trombocitopenica)

2) CRIOPRECIPITATUL
– Obtinut din plasma proaspata congelata dupa decongelare la 1 -6 grade C, fiind fractia insolubila la aceasta
temperatura
– dupa decantarea supernatantului (amestec de plasma si solutie anticoagulanta) se obtine un precipitat
rezidual de crioproteine bogat in fibrinogen, factor von Willebrand, factor VIII si factor XIII
– factor VIII de 10 ori mai concentrat decat in PPC
– se conserva la – 20 grade C, mai mult de 1 an
– se administreaza la mai putin de 4 ore de la decongelare
Indicatii:
– deficit de factor XIII
– compensare in caz de hipofibrinogenemie ( fibrinogen cu 70 mg/dl)
Reactii transfuzionale de tip imunologic
1. Aloimunizare la antigenele transfuzate:
a. Aloanticorpi anti antigene eritrocitare :
– pacienti politransfuzati, in general dupa primele 10 transfuzii primite
– anticorpii sunt impotriva a ntigenelor sistemului Rh si Kell

b. Aloanticorpi anti antigene leucocitare :
– dupa transfuzia de concentrat trombocitar
– anticorpi anti HLA

c. Aloanticorpi anti proteine plasmatice:
– pacienti politransfuzati
– pacienti cu deficiente IgA

2. Reactii le gate se sistemul eritrocitar (hemoliza):
a. Imediate (hemoliza intravasculara):
– incompatibilitate in sistemul ABO
– anticorpii sunt anti -A sau anti -B, pot lega complementul si distrug imediat
eritrocitul
– Semne si simptome : usturime la locul venopuncti ei, stare de rau general, hiperemia fetei, cefalee, transpiratii,
febra, anxietate, durere toracica, dispnee, tahicardie, hipotensiune, durere lombara
– uneori pana la insuficienta renala acuta

Management :
– se intrerupe imediat transfuzia
– supraveghere a TA, puls, frecventa respiratorie, diureza
– montare cateter vezical (hemoglobinurie)
– hidratare (prevenire IRA)
– Furosemid sau Manitol (mentinere diureza)
– Dopamina (suport vasopresor)
– trimiterea catre laboratorul de imunohematologie a prelevatului de sange

b. Intarziate (hemoliza extravasculara):
– eritrocitele se distrug in 2 -10 zile
– anticorpii se formeaza in timp dupa o prima expunere, sunt de tip
IgG, se leaga de eritrocit si il distrug in sistemul reticuloendotelial
– apare la 3 -8 zile de la transfuzie +/ – hemoglobinurie
– Semne si simptome : febra, scadere Ht, icter, hemoglobinurie

38

– rar insuficienta renala acuta

Management :
– hidratare (prevenire IRA)
– Se ia o proba de sange de la primitor si se retesteaza pt anticorpi

3. Reactii febrile:
– mai frecvente la pacienti politransfuzati
– tipic apare frison urmat de ascensiune febrila
– poate fi insotita de cefalee, greata, varsaturi
– aloanticorpii sunt anti antigene prezente pe leucocite cel mai frecvent sau tromobocite
– sunt frecvent antic orpi anti HLA
– pot fi prevenite prin deleucocitare

Management :
– se intrerupe transfuzia
– se administreaza antitermice – Algocalmin, HHC

Reactii transfuzionale de tip imunologic legate de sistemul HLA
Tabloul clinic
Reactii de tip frison -febra
– la produsele non deleucocitizate
– senzatie de frig, paloare, tahicardie
– concomitente cu transfuzia sau la cca 1 ora dupa
– dispar progresiv in 2 -3 ore

4. Reactii alergice:
– comune, incidenta 1 -3%
– de la urticarie – bronhospasm – angioedem – soc anafilactic
– mai frecvente la transfuzia de sange integral si PPC
– antigenele sunt proteine de tip IgE din plasma donatorului
– se elibereaza histamina din mastocite si bazofile
– pot fi prevenite prin premedicatie cu un antihistaminic

Management :
– daca e doar reactie de tip urticarie, se continua transfuzia
– se poate indeparta plasma donatorului prin centrifugare

Reactii transfuzionale de tip nonimunologic
1. Supraincarecare volemica:
– Poate sa apara la toate derivatele plasmatice
– In special la varstnici
– In anemii severe asociate cu insuficienta cardiaca
duce la edem pulmonar acut
Complicatiile transfuziei masive :
Intoxicatia citrata prin sol anticoagulante continute in pungile de sange cu manifestari tipice de parestezii,
tremur aturi, tulburari de ritm cardiac
Riscul hemoragic prin dilutia plachetara si a factorilor de coagulare

Management :
– se poate preveni prin administrarea lenta a
transfuziei, in ritm de 1 -2 ml/kg/h si monitorizare atenta
– se administreaza diuretice

2. Hipotermia: – Se previne prin administrarea lenta

3. Supraincarcarea cu fier:
– fiecare unitate MER contine 0,25 g fier

39

– in anemiile cronice (ereditare sau dobandite), care necesita permanent transfuzii
Management :
– chelatori de fier

4. Infectioase:
VIRALE – hepatita, HIV, HTLV, CMV, EBV, parvovirus 19, herpes virus
PARAZITARE – paludism, trypanosoma, leishmanioza
BACTERIENE yersinia enterocolitica, bruceloza
AGENTI TRANSMISIBILI NONCONVENTIONALI – responsabili de encefalopatia spongiforma

5. Embolie
6. Flebita la locul de venopunctie
7. Hiperpotasemie
8. Hipocalcemie
9. Tulburari de coagulare

6.TERAPII SPECIFICE IN HEMATO -ONCOLOGIE.
PRINCIPIILE UTILIZARII CITOSTATICELOR. CLASE SI FORME DE ADMINISTRARE

Chimioterapia – date generale
-Instrumentu l de baza in terapia neoplasmelor hematologice
-Utilizeaza un grup heterogen de medicamente antineoplazice cu mecanisme de actiune complexe
-Actioneaza la nivel celular – sunt toxice celulare
-Interactioneaza cu proteine intracelulare sau cu acizi nucleici (AND, ARN) → blocarea ciclului celular /moartea
celulara
-Celulele tumorale, ca si celulele normale – pot fi in proces de proliferare sau in repaus ( faza G0)
-Ciclul celular cuprinde 4 faze
-Majoritatea antimetabolitilor sunt transportati activ prin membrana celul ara si transformati intracelular in compusi
toxici, care sunt competitivi fata de substraturi endogene prin legarea de enzime tinta.
-Sunt necesare concentratii citotoxice intracelular in momentul sintezei AND = dependente de faza ciclului celular
-Efect d ependent de doza si durata de expunere

Chimioterapia – scopuri

I. Chimioterapia curativa
• Scop – vindecarea
• Se pot obtine remisiuni complete ( 100%) fara alte modalitati terapeutice asociate. Exemple : limfom Burkitt,
boala Hodgkin, LAL ( mai ales la copi i), LAM
• Se pot obtine remisiuni cu alte terapii asociate. Ex: leucemia mieloida cronica, mielom multiplu

II. Chimioterapia neoadjuvanta
• Utilizata in scopul reducerii dimensiunilor tumorii inainte de interventia chirurgicala ( daca aceasta
reprezinta primu l gest terapeutic cu intentie de radicalitate)
• Inhiba cresterea celulelor neoplazice din periferia tumorii ( unde este cea mai activa) → scade posibilitatea
desprinderii celulelor tumorale si a aparitiei micrometastazelor la distanta. S -a demonstrat ca celulele
neoplazice maligne desprinse din tumora primara – desi in numar mic – sunt cele mai agresive

III. Chimioterapia de inductie
• Tratament de linia I in cancere avansate
• In functie de raspunsul obtinut – interventie chirurgicala, radioterapie

40

• Dupa obtinerea raspunsului terapeutic – pentru mentinere – se administreaza chimioterapie de intretinere
• Scop : distrugerea cat mai rapida si cat mai mare a celulelor maligne

IV. Chimioterapia de intretinere
• Mentinerea raspunsului terapeutic determinat de chimioterapia de inductie
• Reducerea dozei fiecarui medicament in parte
• Cresterea intervalului liber dintre ciclurile terapeutice

V. chimioterapi a adjuvanta
• Pentru distrugerea metastazelor microscopice dupa inlaturarea chirurgicala radicala a tumorii si
adenopatiilor regionale/radioterapia cu acelasi scop ( sterilizarea tumorii)
• La pacientii cu cancere aparent localizate, dar la care markerii de hi stoprognostic reprezinta elemente de
risc pentru metastazare
• Toxicitate mult redusa decat cea folosita in cancere avansate
• Se utilizeaza polichimioterapia – rezultate superioare monoterapiei

VI. Chimioterapia paleativa
• Scop – incetinirea procesului de dezvoltare tumorala → cresterea supravietuirii, inlaturarea simptomelor
care apar ca rezultat al complicatiilor precoce

Principiile generale ale chimioterapiei antineoplazice
1. citostaticele vor fi administrate in dozele maxime tolerate
2. asocierile citostaticelor se vor administra pe durata mai multor zile, pentru a realiza un contact cat mai prelungit
cu celulele tumorale
3. daca se administreaza mai multe citostatice intr -o zi – se respecta ordinea administrarii acestora, in functie de
mecanismul d e actiune al fiecaruia, pentru a obtine efectul tumoricid maxim
4. tratamentul antineoplazic – de lunga durata, pentru a obtine vindecarea
5. de preferat – a se utiliza medicamente cu mecanisme de actiune diferite – pentru a preveni aparitia rezistentei
6. se vor alege cicluri de tratamente intermitente, pentru a nu se acumula efectele toxice asupra celulelor normale.
Daca intervalul de timp intre 2 cicluri este mai mare – celulele tumorale recupereza pierderea celulara produsa prin
chimioterapie/ crester e numerica superioara celei anterior chimioterapiei
7. polichimioterapia este superioara monoterapiei.

Principiile polichimioterapiei
1. fiecare medicament utilizat in combinatie trebuie sa aiba singur eficienta maxima. Intre 2 medicamente se prefera
cel care determina remisiune completa fata de cel care determina remisiune partiala
2. trebuie sa aiba mecanisme de actiune diferite
3. toxicitatea medicamentelor administrate combinat trebuie sa fie diferita, pentru a evita cumularea acesteia
4. trebuie adm inistrate medicamentele care NU determina rezistenta incrucisata a celulelor tumorale

Avantajele polichimioterapiei
– dintr -o populatie tumorala heterogena – sunt acoperite mai mult liniile celulare chimiorezistente de novo
– se va preveni/incetini dezvo ltarea unor linii celulare rezistente
– se va asigura mecanismul de distrugere al celulelor tumorale, in contextul mentinerii unei toxicitati tolerante de
catre populatia celulelor gazda

Chimioterapia – clasificare
1.Antimetaboliti ( inhibitori enzimatic i) : methotrexat, cytarabina, hidroxiuree,fludarabina, fluorouracil
2. agenti alkilanti :
– derivati de azot de mustar : caryolizina, myleran, leukeran, alkeran, endoxan, holoxan, natulan, dacarbazina
– nitrozouree : lamustin, carmustin, bendamustin
– saruri de platina : cisplatina, carboplatina

41

3. agenti intercalanti – antibiotice tumorale : daunorubicina, doxorubicina, farmarubicina, idarubicina,
mitoxantrona, bleomicina
4. toxice ale fusului mitotic : vincristina, vinblastina, vindesina
5. inhibitori ai topoizomerazei II : etoposide, teniposid

Chimioterapia – cai de administrare
Perfuzie intravenos
Bolus intravenos
Subcutanat
Intramuscular
Intratecal
Intrapleural
Oral
Atentie : de respectat indicatiile terapeutice,dozele recomandate, caile de administ rare

• Onkotron ( mitoxantron) – piv scurt 15 -30 min/IV min 15 minute lent/intrapleural
• Ciclofosfamida (endoxan) – oral/IV lent sau perfuzie ( cand se administreaza o doza mare)
• Bleomicina – intramuscular/IV lent 10 min/intraarterial piv continuu/intrapleu ral
• Citarabina (Cytosar) – subcutanat/piv/intratecal
• Dacarbazina – piv
• Methotrexat – im/piv/intratecal/oral
• Ifosfamida (Holoxan) – piv
• Carboplatin – piv/IV lent
• Fludarabina – piv/IV lent/oral
• Hidroxiureea (Hydrea) – oral
• Daunorubicin – piv/IV lent
• Vinblasti n – piv
• Vincristin – piv continuu/iv
• Asparaginaza – im/IV lent
• Alkeran – oral/piv
• Leukeran – oral

Accidente, incidente – cauze
I. Nerespectarea :
1. cailor si modului de administrare – majoritatea citostaticelor se administreaza IV, extrem de rar i.m. si
s.c. Calea i.m. – contraindicata la pacientii cu trombopenie si tratament anticoagulant
2. timpului de administrare – ex. Doxorubicina in cura CHOP se administreaza in bolus IV; in cura VAD – piv
continuu 24 ore; Vincristin se adm. Piv continuu in cura VAD , bolus in CHOP.
Unele citostatice se administreaza lent – daca se adm. rapid→ hipotensiune severa, reactii alergice sau soc
anafilactic ( etoposide)
3. vehiculului recomandat – trebuie respectat cu strictete tipul de vehicul conform indicatiilor
Daca e ste necesara administrarea mai multor chimioterapice → mai multe linii venoase
NU se amesteca in acelasi flacon de vehicul !

II. Reactia alergica
• Oricare substanta citostatica→ reactie alergica : eritem, prurit→soc anafilactic
• Unele citostatice – puterni c alergizante – necesita testare in prealabil (asparaginaza)

III. Extravazarea solutiei injectabile din vasul sanguin
– iritare
– eritem
– edem
– necroza
– flebite
– hipertrofia lumenului venos, induratii
• Se opreste administrarea imediat !
• Se continua a dministrarea pe alta linie !

42

• Se aplica masuri de urgenta – difera in functie de citostatic, cantitatea extravazata si concentratia de
substanta extravazata !

Substantele extravazate
• Iritante – vezicante
• Iritante

Extravazari iritante -vezicante
Cariolizina – antidot : solutie izotonica de tiosulfat de sodiu ( se prepara solutie molara 1/6)
– se aspira medicamentul rezidual
– se folosesc 2 ml antidot pt fiecare ml de medicament extravazat
– se injec teaza antidotul subcutan
– tiosulfatul de Na neutralizeaza derivatii de azot mustar, fiind excretat prin rinichi
– caldura si frigul – nu sunt eficace
Cisplatinul – acelasi antidot ca la Cariolizina, acelasi mod de preparare
– ingrijire locala – se aspira medicamentul rezidual
– se folosesc 2 ml 10% tiosulfat de Na pt fiecare 100 mg cisplatin, se injecteaza subcutanat
– veziculele apar cand concentratia sol utiei extravazate este de 0,5 mg/ml si o cantitate > 20 cc. La conc.
si cantitate mai mica – este doar iritant si nu se recomanda tratament.
• Idarubicin – nu exista antidot
– frigul, caldura locala, corticoizii sunt ineficienti
Vincrist in – nu exista antidot
– local – caldura 15 -20 min de 4 ori/zi in primele 48 de ore + se tine locul afectat ridicat
Vinblastin – similar cu Vincristin

Vinorelbine – nu exista antidot
– local – comprese caldute 15 -20 min de 4 ori /zi in primele 24 -48 ore
– vezicant moderat
– se recomanda administrarea bolus 6 -10 min → reduce incidentele ca flebita, lombalgii severe
Mitoxantrona – antidot necunoscut
– daca medicamentul este concentrat – ulceratii

Paclitaxel – nu exista antidot
– local – pachet de gheata 15 -20 min de 4 ori/zi in primele 24 de ore

Dactinomycin D – nu exista antidot
– local – gheata
– zona in care a avut loc extravazarea se tine ridica ta 48 de ore
– atentie – caldura favorizeaza distrugerea tesutului !!!

Extravazari iritante

Dacarbazina – nu exista antidot
– poate produce flebite
– medic amentul se protejeaza de lumina
Ifosfamida – nu exista antidot
Doxorubicin lipozomal – nu exista antidot
– produce eritem si edem local
– potential ulcerant scazut

Bleomicina – nu exista anti dot
Etoposide – nu exista antidot
– local pachet cald
Teniposide – tratamentul este necesar daca a extravazat o cantitate mare de solutie concentrata
– local – pachet caldut 15 -20 min de 4 ori/zi in primele 24 -48 ore si zona ridicata
– flebite, uritcarie
– se injecteaza local HHC + unguent cu HHC pana la disparitia eritemului

43

Mitomycin C – nu exista antidot
– suprafata in care a avut loc extravaza rea se protejeaza de lumina
– reactiile cutanate la locul injectarii sunt intarziate

Precautii in reconstituirea si pregatirea solutiilor injectabile citostatice
• Echipament de protectie ( halat, manusi, masca, ochelari)
• De preferat – dizolvare sub hota ( pt a preveni inhalarea vaporilor)
• Suprafata de lucru – protejata cu sac de plastic / hartie absorbanta, care se arunca ulterior in saci speciali
pentru incinerare
• In cazul contaminarii cu aceste substante – se spala suprafata contam inata cu apa calda si sapun/ solutie de
bicarbonat de Na ( in cazul contaminarii cu Doxorubicina)

Concluzii
1. Administrarea citostaticelor se face doar la indicatia medicului specialist ( oncolog, hematolog)
2. Dozele, modul de administrare, durata de administrare – se stabilesc de catre medic
3. Pacientul este supravegheat de catre personalul medical in timpul si imediat dupa adminstrarea tratamentului
citostatic
4 . Datorita toxicitatii crescute – se impune respectarea cu strictete a masurilor de prot ectie in timpul prepararii si
administrarii acestora.
7.MIELOMUL MULTIPLU

proliferare necontrolata a unei clone de celule plasmocitare ( celule mielomatoase)
Plasmocitele normale produc Atc si Ig
Imunitatea umorala, eliberate ca raspuns la activitatea invaziei fact. straini (Atg)

44

Ce este Mielomul multiplu?
Supraproductie de imunoglobuline de catre cel mielomatoase
Imunoglobulinele sunt ,, proteine produse de sistemul imun, cu rol in combaterea infectiilor”
In mod normal – sunt produse mai multe tipuri de imunoglobuline (policlonal)
In Mielom multiplu – cel mielomatoase produc Ig monoclonal , nu sunt utilizate de organism – exces

Paraproteina= Proteina M= Proteina monoclona la
Caracteristici electroforetice si imunologice omogene
Structura: 2 lanturi polipetidice grele H
2 lanturi polipetidice usoare L
( Kappa si lambda)
Forme de prezentare:
1. globuline complete ( lant usor + greu)
2. lanturi usoare ( kappa sau lambda libere)
3. fragmente de lanturi grele

Epidemiologie:
Varsta medie la diagnostic 63-70 ani
1% totalul neoplaziilor
10% totalul hemopatiilor maligne
Rasa africana – incidenta X 2 rasa alba
Incidenta – crescuta: Europa N, America
N, Australia, noua Zeelanda
– scazuta: Japonia, Grecia

Etiologie:
Radiatii ionizante
Expunere profesionala: agricultura, industria metalelor, benzen
Fact ori socio -economici
Factori genetici
Conditii medicale asociate:
– MGUS ( risc 1%)
– stimulare antigenica cronica: inflamatie, infectii, boala tesut conjuctiv, boala autoimune
– infectii virale: HIV, VHC

Factori de risc
Rasa
barbati = femei

45

Istoric familial de MM
Varsta medie de dg: 701,2
7% < 55
2% < 40
0.3% < 30

• Afectarea sistemului imun
• Afectarea MO – reducerea hematopoiezei normale
• Afectarea functiei renale
Clinic
◼ MM std incipien te– deseori asimptomatic
◼ Manifestari clinice frecvente:
C – hiper -Calcemia
R – insuficienta renala ( Rinichi)
A – Anemia
B – afectare osoasa ( Bone)
Astenie fizica
Infectii recurente
Neuropatie

46

Afectare osoasa M IELO M MULTIPLU
Afectarea osoas a – ridica suspiciunea unui MM
Dezechilibru intre activitatea cel. Osteoblastice (inhibate ) si cel osteoclastice (activate).
Evenimentele osoase pot progresa in ciuda unui tratament adecvat
leziuni osteolitice, osteoporoza, fracturi osoase pe os pat ologic
Afectarea osoasa = cauza majora de morbiditate si mortalitate in MM prin
Fracturi pe os patologic
Compresie medulara si afectare neurologica
Durere osoasa severa (~60%)
Hipercalcemia (30%)
Implicatii asupra prognosticului
nr crescut de localiz ari afectare osoasa/ compr medulara –– prognostic nefavorabil

Consecinte ale afectarii osoase
Mobilitate
Durere
Limitarea activitatilor zilnice
Afectare neurologica prin fractura cu compresie vertebrala:
Paralizie
Parestezii
Impact psihologic
Depre sie, disfunctie sexuala
Calitatea vietii

Compresie medulara: urgenta!
Fractura vertebrala si compresie medulara
durere la nivelul CV
deformarea CV
parestezii
disestezie la niv.

47

membrelor inferioare

Manifestari clinice M ielom Multiplu
Cel mielomatoase: a cumulare la nivelul maduvei osoase
si supraproductie de proteine monoclonale

Afectarea renala:
Disfunctie renala – frecvent intalnita in M ielom Multiplu
20% -60% pacientii MM prezinta afectare renala la diagnostic sau in cursul evolutiei bolii
– Factor nefavorabil asupra supravietuirii si calitatii vietii

Mec ale insuficientei renale
,, rinichi mielomatos” – precipitarea la nivelul tubilor colectori si a tubilor contorti distali a lanturilor usoare
de imunoglobulina monoclonala –- dilatatie si atr ofie a tubilor renali –- nefroni nefunctionali si fibroza
intertitiala.
Hipercalcemie, hiperuricemia: inflamatie la nivelul tubilor dat concentratiei crescute
Depunere de amiloid: obstructie – inflamatie la niv glomerulilor
Infectii – pielonefrite cro nice recurente – inflamatie cronica

Manifestari – afectarea renala
– Anemie , astenie
– Nivel seric crescut al creatininei
– Dezechilibru hidric, electrolitic
• Dializa
• Ajustarea schemelor de tratament
• Regim alimentar dieta hipoproteica
– Alti factori de risc implicatii in patogeneza afectarii renale:
Co-morbiditati Diabet Afectiuni CV Hipertensiune
Varsta >60 ani
Istoric familial de boala renala
Medicamente

Manifestari clinice:
– Astenie fizica
– Oboseala, poliurie, polidipsie, constipatie, confuzie, somnolen ta, stupor, coma (hipecalcemie)
– (hipervascozitate) :
– hemoragii conjunctivale (epistaxis, gingivoragii, G -I)
– Oftalmologice: vedere incetosata, hemoragii/exudate retiniene, edem
– cardiace IMA, ICC
– Neurologice: cefalee, vertij, confuzie, asurzire, somn olenta, stupor – coma, AVC

– Manifestari hemoragice/ trombotice (trombopatie, trombocitopenie, interactiunea proteina M – F
VIII, complexe intre F II, V, VII, VIII – proteina M)
– Sindrom infectios ( scad Ig policlonale)

48

(ex. Haemofilus influenze, St reptococus pneumoniae)
– Simptome neurologice
( neuropatie periferica senzitiva / motorie/ sdr. tunel carpian/ srd. POEMS/ sdr. compresie medulara)

Examen clinic:
Paloare cutanteo – mucoasa
Sindrom hemoragipar cutaneo -mucos
F, S, Gg in limite normale
Semne neurologice
Plasmocitoame extramedulare

Paraclinic:
VSH crescut
FSP: eritrocite dispuse in rulouri,
+/-plasmocite ( leucemia cu plasmocite, MM cu evolutie agresiva)
HLG: – L, Tr – N/ valori scazute
– anemie normocroma, no rmocitara,aregenerativa, accentuata de cresterea volumului plasmatic,
datorita efectului osmotic al proteinei monoclonale

Punctie medulara aspirativa: MO hipercelulara cu plasmocite mielomatoase – celula de talie
mare, nucleu – rotund/ovalar, cromatina f ina/mai condensata, halou perinuclear, citoplasma bazofila,
+/- incluziuni citoplasmatice.
Biopsie osteomedulara: IHC- nr. Cel. Mielomatoase CD 138+, studiul lanturilor usoare
Kappa/lambda

Electroforeza proteinelor serice – pick monoclonal ingust, ina lt ( zona de mobilitate electroforetica – beta/
gamma)
Electroforeza proteinelor urinare – proteina Bence – Jones
Proteinuria / 24h
Imunofixare – identificarea tipului de proteina Kappa/ lambda
Imunograma – identificarea componentului monoclonal ( formula mnemotehnica GADEM

◼ Screening radiologic:
– Rx – calota craniana, oasele lungi, CV, grilaj costal – leziuni osteolitice
– RMN – sensibilitate crescuta pentru determinarile la nivelul CV ( Sdr. compresie medulara)

49

50

Tratament
Criteriile pentru initierea tratmentului sistemic:
Prezenta proteinei monoclonale in ser/ urina, infiltrat medular cu plasmocite mielomatoase/
plasmocitom documentat HP si IHC
si cel putin una din urmatoarele:
Calcemie > 11,5mg/dl
Creatinina serica > 2mg/dl
Hb < 10g/dl
Leziuni osteolitice
Tratamentul –– eligibilitatea pacientului pt transplant
MM asimptomatic / std I – monitorizare
MM asimptomatic std II / III
– pacienti > 65 ani –
Melphalan + Prednison
Melphalan – Prednison – Thalidomid a ( 100mg/zi) – superioara MP

51

Melphalan – Prednison – Bortezomib
Bortezomib – Prednison
Lenalidomide – dexametazona
pacienti tineri (<65 ani) – status clinic si biologic bun – chimioterapie in doza mare, urmata de
autotransplant medular ce celule stem – tratamentul standard
Thalidomida/ bortezomib/ lenalidomida + dexametazona
Regim de conditionare – Melphalan 200 mg/m2 i.v.
Celule STEM din sangele periferic
Consolidare: Thalidomida /Lenalidomida ???
MM refractar/ recadere
– Thalidomida (doza initiala 100 –200 mg/zi) + dexametazona +/ – CT
– Bortezomib + dexametazona + CT ( doxorubicina liposomala pegylata)
– Lenalidomida +/ – dexametazona – ex pt anomalii citogenetice cu prognostic nefavorabil

Agenti terapeutici noi
Pomalidomide/ de xametazone
Carfilzomib
Carfilzomib/lenalidomida/dexametazona
Elotuzumab/lenalidomida/dexametazona

Tratamentul complicatiilor
– afectare osoasa –
• exercitii fizice – previn osteopenia, TVP
Chirurgie
DeCompresie medulara (laminectomie)
vertebroplastie si kif oplastie
Radioterapie
Compresie medulara
Fracturi pe os patologic – leziuni osteolitice dureroase, neresponsive la antialgice
Plasmocitoame solitare
Ag terapeutici ce influenteaza res. osoasa
Bisfosfonati – administrare lunara de bisfosfonati

Bisfosf onati
Mec de actiune: la nivelul locurilor de remodelare osoasa intensa, inhiband activitatea osteolitica
indusa de osteoclaste.
Reducerea riscului de complicatii osoase cu 30% – 50%
Imbunatatire clinica semnificativa – calitatea vietii.

Bisfo sfonati – efecte adverse
Preparatele po
Discomfort GI
greata, arsuri, epigastralgii
Hipocalcemia
Cresterea activit parathormonului
rash cutanat
Osteonecroza avasculara mandibula > maxilar(< 10%)
IV
astenie
Greata/varsaturi
mialgii
cefalee
Febra
Hipocalce mia

52

Cresterea activit parathormonului
Osteonecroza avasculara mandibula > maxilar(< 10%)

Trat. cu bisfosfonati
Suplimentarea Ca:
Dieta
IPP, cafea
Adulti > 50 ani: 1200 mg Ca si 800 -1000 IU/zi vitamina D
Controlul Ca la fiecare administrare de bis fosfonati
Toxicitate renala
Reducerea dozei
clearance Creatinina < 30 mL/min – STOP

osteonecroza avasculara mandibula:
Suspiciune – durere dentare/ la niv mandibulei
Frecvent dupa extractii dentare efectuate in timpul trat cu bisfosfonati / la scurt t imp dupa initiarea acesteia.
Depinde si de perioada de timp cat au fost adm bisfosfonatii
10% acid zoledronic – 4% pamidronat

Tratamentul complicatiilor
– controlul durerii –
AINS adm cu prudenta/ fara
Bisfosfonati
Neurontin® / Lyrica® / comple x vitamina B / acid folic – durerea neuropatica

Tratamentul complicatiilor
Hipervascozitate: plasmafereza pt. pacientii siptomatici ( NU diuretice, MER de evitat)

afectare renala ( IRA ):
– corectarea cauzelor reversibile – hipercalcemie, deshidra tare, hiperuricemie
– atentie la alegerea tratamentului;
Dexa, Thalidomida, Bortezomib, antraciclina
Nu medic cu eliminare predomin. renala
– Hemodializa

Hipercalcemia
Incurajarea consumului de lichide
Monitorizarea diurezei
Mentinerea mobilita tii
Urmarirea ritmului cardiac -– bradicardie

53

Urmarirea statusului pacientului – greata, varsaturi, constipatie

Neuropatie
– complicatie serioasa , uneori ireversibila
– Mai frecvent la cei cu expunerea prelungita la Talidomida, bortezomib
– frecventa distala, senzoriala si simetrica, cu minima afectare motorie
– Recuperare partiala/ totala la intreruperea trat

8.URGENTE HAMATOLOGICE

Anemia in neoplaziile hematologice
1.Mecanisme:
Dislocarea hematopoiezei – leucemii ac ute, limfoame std. IV, mielom multiplu, amiloidoza
Sangerare – datorata trombocitopeniei : CID si leucemie acuta
– ulcer gastric : boli mieloproliferative, limfoame
– perforatie gastrointestinala : limfom agresi v
Anemie cronica simpla – boala Hodgkin
Aplazia seriei eritroblastice – LLC
Anemie hemolitica – autoimuna : LLC, limfoame
– microangiopatica : CID si leucemie acuta
Hipersplenism – LLC, limfoame, mielofibroza

54

Anemie macr ocitara – sindrom mielodisplazic, leucemie acuta mieloblastica

2.Semnele clinice – corelate cu severitatea anemiei , gradul de compensare a anemiei, bolile
cardiovasculare asociate, varsta pacientului. Ex : pacient varstnic cu boala pulmonara asociata – toleranta ↓
la valori ale Hb nu foarte reduse
Spt respiratorii si CV – de obicei – dupa efort : dispnee, oboseala, palpitatii. Daca anemia e severa –
apar si in repaus
Semne – suflu sistolic

Anemia
Paloarea – semn al anemiei
– poate fi mascata de icter, cianoza, hiperpigmentare
Paloarea asociata cu anemia – cel mai bine detectata la nivelul mucoaselor : gura, faringe, conjunctive,
buze, patul unghial
Alte modificari : unghii casante, fara luciu; par friabil ( anemie feripriva); ulcere c utanate ( anemii
hemolitice); glosita ( anemie pernicioasa)

Modificari neuromusculare :
– cefalee
– vertij
– tinitus
– stare de lesin
– scotoame
– senzatie de neliniste
– slabiciune musculara
– parestezii ( anemia megaloblastica)

Modificari oculare :
– hemoragii “in flacara:
– exudate
– edem papilar ( rar)
–
Modificari gastrointestinale :
– manifestari ale bolii de fond : hernie hiatala, ulcer duodenal, carcinom gastric
– modificari date de anemie : limba depapilata ( anemia megaloblastica), ulceratii orale si la ni velul
faringelui ( anemia aplastica, leucemie acuta)
– disfagie ( anemia feripriva)

Anemia Management
– anemia nu este o boala !
– intotdeauna trebuie precizata etiologia
– tratamentul conditiei etiologice ( ex : corectarea deficientei de fier, vit. B12 e tc)
– tratament substitutiv cu concentrat eritrocitar ( anemia severa de orice etiologie), eritropoietina ( SMD, sd.
limfoproliferative cronice), corticoterapie ( anemia hemolitica autoimuna)

Sindroame hemoragipare
Petesii, echimoze, purpura – cele mai co mune manifestari ale hemoragiei ( la diagnostic – 40-70%
din pacientii cu LA).
Localizari predilecte : piele, mucoasa nazala si gingivala, retina, tract gastro -intestinal
Hemoragii severe – la nivelul tractului GI, SNC, pulmonare, genitale
Hemoragia – cauza de deces in 40% din LA, mai putin frecventa in sindroamele
mielo/limfoproliferative cronice

55

Trombocitopenia – cel mai frecvent rezultatul chimioterapiei sau infiltrarii medulare, dar si CID,
infectie, hipersplenism secundar splenomegaliei
Disfunctii plac hetare – in bolile mieloproliferative cronice ( PV 70%, MMM 50%, LMC 30%)
Coagulopatii – CID

Soc septic/Neutropenie febrila
Una dintre cele mai frecvente urgente hemato -oncologice
Simptome/semne de infectie la un pacient cu neutropenie < 1.000/mm³, frecve nt cu agranulocitoza
< 100/mm³
! Poate aparea fara febra, in special pacientii aflati in tratament cortizonic
Clinic: frecvent asemanator socului cardiovascular: tahicardie, hipotensiune, tahipnee
1.Tratament de urgenta :
Suport cardiovascular si respirator daca este necesar
Oxigenoterapie daca saturatia < 95%
Screening pentru infectii
Antibioterapie de prima linie imediat
Monitorizarea diurezei

2.Tratament de fond:
Antibioterapie conform antibiogramei sau conform sediului probabil al infectiei daca culturi le sunt
negative
In caz de insuficienta renala – antibiotice fara nefrotoxicitate (ex. Ceftazidim, Ciprofloxacin), nu
aminoglicozide
Continuarea antibioterapiei minim 7 -10 zile pana la remiterea neutropeniei
Daca culturile indica cateterul cent ral sursa infectiei si pacientul nu raspunde la tratament, acesta
trebuie indepartat

Masuri profilactice pentru pacientul neutropenic – protocol
Izolare: spalarea mainilor, restrictia vizitelor, purtarea mastilor.
Lichide: apa fiarta si racita sau miner ala. Nu lapte pasteurizat sau suc proaspat de fructe
Hrana: de evitat inghetata, branzeturi fermentate sau cu mucegai, oua crude, maioneza, peste crud,
fructe necuratate de coaja, piper macinat
Igiena orala: apa de gura antiseptica, profilaxie antifungica cu Nistatin
Profilaxie antibacteriana: are ca scop modificarea florei si impiedicarea colonizarii cu germeni din
exterior – Ciprofloxacin sau Cotrimoxazol sau Colistin si Neomicin – toate administrate oral
Profilaxie antifungica: sistemica Fluconazol oral
Profilaxie antivirala : Acyclovir pentru preventia reactivarii herpesului
Profilaxie in situatii speciale: anti-TBC (la cei cu TBC in antecedente), la pacientii splenectomizati
pt infectii cu germeni incapsulati (streptococ, hemofilus) Penicilina V sau Eri tromicina oral

Ghid de folosire a antibioticelor i.v la pacientul neutropenic
Se incepe tratamentul la un pacient neutropenic daca:
Apare un croset febril > 38șC
Apar 2 crosete febrile > 37.5șC intr -o ora
Simptome/semne de sepsis chiar si fara febra

Evaluare:
Simptome/semne locale de infectie
Examen clinic general
Saturatia in oxigen (pulsoximetrie)
Screening pentru infectii: 3 seturi de hemoculturi: daca pacientul are cateter central, se iau 2 probe –
periferie si central .Un set de hemoculturi daca pac ientul nu raspunde dupa 48 -72 ore
Culturi din: plagi, cateter central, faringe, sputa
Coproculturi daca este simptomatic inclusiv pt C difficile

56

Serologie virala
Radiografie pulmonara si uneori de sinusuri
Lavaj bronhoalveolar – daca are focar pulmonar
Risc ridicat pentru infectii fungice invazive: CT torace

Ghid de folosire a antibioticelor i.v la pacientul neutropenic
Tratament empiric :
Incepere tratament cu antibiotice cu spectru larg
Stop profilaxie cu Ciprofloxacin
Prima linie :
– Tazocin plus Genta micin
– In caz de alergie la Penicilina Ceftazidim in loc de Tazocin
– Daca se suspicioneaza infectarea cai venoase centrale se asociaza Vancomicina
– Daca exista semne de sepsis cu punct de plecare zona perianala, mucozita sau infectii
intraabdominale sau c u C difficile se adauga Metronidazol

Reevaluare la 48 -72 ore :
Daca nu raspunde la antibiotice si culturi negative:
– Adaugare Vancomicina
– Daca e deja tratat cu Vancomicina, indepartarea cateterului venos
– CT torace – cei cu risc crescut pt infectii fungice severe

Reevaluare dupa inca 48 -72 ore :
Daca nu raspunde la antibiotice si culturile sunt negative :
1.Daca exista risc crescut de infectii fungice invazive:
– Stop antibioticele anterioare
– Amfotericina plus Ciprofloxacin
– Stop Fluconazol/Itraconazol profilact ic

2. Daca exista risc scazut de infectie fungica invaziva:
– Schimbare antibiotice cu Meronem plus Gentamicina
Reevaluare dupa alte 48 ore :
– Daca nu raspunde la Amfotericina, inlocuire Ciprofloxacin cu Meronem asociat cu Gentamicina
– Daca nu e sub tratame nt cu Amfotericina, atunci se administreaza Amfotericina asociata cu
Ciprofloxacin si stop antifungic profilactic
Durata tratamentului :
– Daca scade febra, dar culturile sunt negative, se continua tratamentul pana la 72 de ore de afebrilitate
sau minim 5 zil e
– Daca e tot neutropenic – se reincepe antibioterapia profilactica
– Tratamentul cu Amfotericina se poate continua pana la remiterea neutropeniei sau atingerea unei
doze totale de 1g
– Daca culturile sunt pozitive: antibioterapia poate fi schimbata in functie de antibiograma
Tratamentul sepsisului cu punct de plecare neprecizat la pacientul neutropenic
Urgenta!
Evaluare clinica rapid
De obicei semnele clinice ale socului cardiovascular
Montare linie venoasa centrala
Oxigenterapie daca saturatia in oxigen < 95%
Screening complet pentru infectii
Administrarea primei doze din antibioticul de prima linie
Daca se afla sub tratament antibiotic de prima linie, se inlocuieste cu Vancomicina/Ciprofloxacin
sau Vancomicina/Meronem
Monitorizarea diurezei

Tratament de f ond:
Antibioterapie conform antibiogramei sau sursei probabile daca culturile sunt negative

57

Aminoglicozide – nefrotoxice
Tratament antibiotic 7 -10 zile minim si de obicei pana la remiterea neutropeniei
Daca sunt pozitive culturile din cateterul central – se inlatura

Tratamentul sepsisului cu punct de plecare precizat/suspectat la pacientul neutropenic
Cateter venos central infectat:
Frecvent
De obicei cu Staph epidermidis, dar si alt stafilococ sau Gram negativi
Clinic: eritem/edem in jurul cateterului, du rere/eritem/durere la nivelul traiectului venos
Hemoculturi – periferie si cateter central
Tratament cu Vancomicina
Nu raspunde/se deterioreaza stare clinica – se inlatura imediat cateterul !!!

Zona perianala sau cavitatea bucala:
Sedii comune de infectie la pacientii neutropenici
Leziunile perianale pot fi suprainfectate
Tratament cu Metronidazol
Abcesele dureroase pot necesita incizare
Bolile gingiilor si abcesele dentare localizate sunt fecvente – tratament cu metronidazol si interventie
chirurgicala da ca nu raspund la tratament si tratarea cauzei locale dupa restabilirea numarului de
neutrofile

Plaman:
Infectii cu microorganisme atipice
Risc inalt – imunodeprimati (ex HIV): Mycoplasma de obicei pneumonie comunitara
Tratament: Azitromicina sau Claritro micina timp de 5 zile – tratamentul de electie – absorbtie buna,
mai putine reactii adverse decat la Eritromicina
Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci
Grup de risc: neoplazii limfoide, corticoterapia, tratament cu analogi purinici (ex. Fludarabina)
Tratamen t: Cotrimoxazol doza mare initial i.v – urmarirea functiei renale, puls de corticoterapie
Fungi:
Grup de risc: neutropenia severa, prelungita, corticoterapie prelungita, antibioterapie prelungita. Risc
crescut pentru infectie cu Aspergillus – chimiotera pie agresiva, post transplant de celule stem
Tratament: Amfotericina i.v, iar dupa ce cresc neutrofilele profilaxie cu Fuconazol oral
Virale: CMV
Grup de risc: dupa transplant alogen de celule stem. Este de regula reactivare, nu infectie de novo.
Poate da: pneumonie, gastrita, esofagita, scadere ponderala, retinita, cistita hemoragica, vertij
Tratament: Ganciclovir sau Foscarnet + imunoglobuline i.v
Viral: HSV/VVZ:
Grup de risc: rar determina pneumonie, de regula la pacienti dupa transplant de celule stem s i
limfoame chimiotratate agresiv
Tratament: doza mare Acyclovir i.v minim 10 zile
5. Tuberculoza si micobacterii atipice :
Grup de risc: pacienti cu imunosupresia limfocitelor T – corticoterapie prelungita, tratament cu
Ciclosporina, TB in antecedente, infe ctie HIV
Tratament: adesea greu de diagnosticat – tratament empiric pe langa tripla terapie standard

Profilaxia la pacientii tratati cu analogi ai purinelor
Indicati in protocoale pentru limfoproliferari
Induc neutropenie la 14 zile dupa administrare
Inhiba limfocitele T helper → infectii fungice, herpes zoster
Ex: Fludarabina
Preventie:
1. Iradierea produsilor de sange inanite de transfuzie
2. Profilaxie cu antibiotic de la inceperea chimioterapiei: Cotrimoxazol de 3 ori pe saptamana
3. Profilaxie antivirala (her pes zoster): Acyclovir continuu

58

Sindromul de liza tumorala
Sindrom metabolic cu potential letal indus de tratament sau spontan – necroza tumorala induce
complicatii renale, cardiace, neurologice
De regula apare in neoplazii rapid progresive, chimiosensib ile cu incarcatura tumorala mare:
leucemii cu numar mare de leucocite (LAL, LAM, LGC, LLC) si limfoame maligne nonhodgkiniene
(in special limfom Burkitt sau LDH seric crescut)
Poate aparea la 5 zile (de obicei 48 -72 ore) dupa initerea chimioterapiei

Fizio patologie: liza rapida a unui numar mare de celule tumorale elibereaza ioni si metaboliti in
circulatie, determinand rapid:
Hiperuricemie – datorata metabolizarii acizilor nucleici; apar artralgii si colica renala
Hiperpotasemie – datorata lizei celulare r apide; precipita calciul in tesuturi; apar parestezii,
slabiciune musculara, aritmii
Hiperfosfatemie – datorata lizei celulare rapide
Hipocalcemie – secundara hiperfosfatemiei; apar parestezii, tetanie, confuzie, convulsii, aritmii
Insuficienta renala acut a – favorizata de depletia volemica si tulburari preexistente; datorata
nefropatiei urice, nefrocalcinozei si precipitarii xantinei; oliguria determina supraincarcare volemica
si edem pulmonar; uremia determina stare generala alterata, greata, anorexie, pr urit, pericardita; de
obicei reversibila dupa tratament prompt

Sindromul de liza tumorala
Masuri generale:
1. Identificarea pacientilor cu risc crescut, initierea masurilor preventive inaintea inceperii
chimioterapiei, monitorizare atenta clinica si paracli nica
2. Diagnostic si tratament prompt atunci cand apare

Masuri preventive:
Monitorizare zilnica: greutate, diureza, balanta hidroelectrolitica, functia renala, poasiu, fosfat,
calciu, acid uric seric, ECG
Hidratare i.v
Preventia hiperuricemiei: Alopurinol
Alcalinizarea urinii: bicarbonat
Reechilibrare hidro -electroltica
Dializa: indicata in caz de hiperpotasemie/retentie azotata/hiperuricemie sau hipocalcemie
simptomatica

Hipercalcemia
Simptome si semne:
Generale – slabiciune, scadere ponderala
SNC – afectarea capacitatii de concentrare, schimbari de personalitate, coma
Digestiv – anorexie, greata, varsaturi, dureri abdominale
Genitourinar – poliurie, polidipsie
CV – ↓ interval QT, aritmii, HTA
Renal – deshidratare, insuficienta renala, calculi renali

Hipercalcemia Cauze hematologice:
1. Mielom multiplu
2. Limfom malign nonhodgkinian
3. ATLL (limfom/leucemia cu celula T a adultului)
4. Leucemie acuta limfoblastica

59

Alte cauze: cancer de san, prostata, plaman cu metastaze

Hipercalcemia Tratament:
1. Hidratare cu sol utii saline 4 -6 l/24 ore
2. Oprire diuretice tiazidice
3. Bifosfonati: Pamidronat i.v
4. Tratamentul neoplaziei
5. Dializa in caz de complicatii

Hipervascozitatea
= cresterea vascozitatii sangvine ca rezultat al cresterii componentelor eritrocitare, leucocitare sau
plasma, de obicei Ig
Situatii frecvente:
– Policitemia vera (eritrocit)
– Leucemia acuta limfoblastica sau mieloblastica (blasti)
– Macroglobulinemia Waldenstrom
Clinic:
– Letargie
– Prurit
– Cefalee
– HTA
– Tromboze arteriale: IMA, AVC, ocluzie artera centrala a retinei
Tratament de urgenta:
– Sangerare izovolemica – 500 ml sange inlocuit cu 500 ml SF

Leucostaza
= afectare de organ datorata “sludging ”-ului din capilare cat si numarului mare de blasti din
circulatie si a erodarii peretelui vascular producand tumori si hemoragii
Caracteristici:
Mai frecventa in LAM si LGC puseu blastic
Se asociaza cu cresterea exponentiala a blastilor in circulatie
Complicatii severe: leucostaza pulmonara sau cerebrala
Leucostaza pulmonara determina dispnee progresiva cu debut brusc, cu febra, tahipnee, hipoxie,
infiltrat interstitial difuz vizibil radiologic
Leucostaza cerebrala determina anomalii neurologice
Anemia poate proteja pacientul cu leucocitoza marcata

Tratament:
Leukafereza de urgenta la pacientii cu leucocitoza mar cata > 200.000/mm³ sau la oricare pacient la
care se suspicioneaza leucostaza
Chimioterapia se poate incepe concomitent pentru a reduce mai mult numarul de leucocite, dar cu
risc crescut de hemoragie pulmonara si SNC
CID-Coagulare intravasculara diseminata
Definitie : proces patologic – activarea intravasculara a mecanismelor hemostazei →formare fibrina,
activarea fibrinolizei si consumul factorilor de coagulare, trombocite. De obicei – predomina
hemoragia ( prin fibrinoliza excesiva).
Fiziopatologie – CID poate fi initiat de :
– Lezarea endoteliului – endotoxine, citokine
– Eliberare enzime proteolitice in sange – pancreatita,venin de sarpe
– Tromboza masiva
– Hipoxie severa, acidoza

Cauze de CID:
– Leziuni tisulare : traumatism, arsuri, interventii chirurguicale, hipoxie, ischemie/infarct, embolie
grasoasa

60

– Complicatii in sarcina : embolie cu lic hid amniotic, abruptio placentae, eclampsia si pre -eclampsia,
ruptura uterina, avort septic, mola hidatiforma
– Neoplasme : tumori solide, leucemii
– infectii : meningococ, pneumococ, anaerobi, TB, virusuri, fungi
– Boli vasculare : hemangiom gigant, anevrism de aorta, chirurgie vasculara, TEP, IMA, hemoragie
subarahnoidiana
– Imunologice : reactie acuta hemolitica transfuzionala, trombocitopenia heparin -indusa, vasculite,
medicamente ( chinina)
– Pancreatita
– Insuficienta hepatica fulminanta,

CID acut ( necompensa t) – activare rapida si extensiva a coagularii, fibrinolizei sau ambele, cu
consumul factorilor de coagulare si inhibitorilor →hemoragie importanta
CID cronic ( compensat ) – consum lent al factorilor de coagulare cu val. N sau crescute; de obicei
asimptomatic sau asociat cu tromboze
Clinic : echimoze, petesii, sangerare prelungita la locurile de venopunctie, sangerare prelungita post-
operator; disfunctie renala, cerebrala, leziuni cutanate ( prin microtromboze)

Management CID:
– Identificarea cauzei
– Tratament suportiv – repletie volemica in soc
– Tratament substitutiv in hemoragie : transfuzii cu concentrat trombocitar, crioprecipita t ( pt
fibrinogen), plasma proaspata congelata( pt alti factori de coagulare), concentrat eritrocitar ( in
anemia severa)
– Monitorizare raspunsului la terapie( HLG, coagulograma)
– Heparina – in CID cu tromboza

9.FACTORI DE CRESTERE
Factorul de creștere este o proteină sintetizată a cărei acțiune seamănă cu cea a unei proteine
naturale produsă de organismul nostru și care stimulează mădu va.

Clasificare
 Granulocitar
 Trombocitar

61

Accofil

 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
 Accofil 30 MU/ 0,5 ml soluție injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută
 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
 G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producția și eliberarea de neutrofile funcționale din
măduva osoasă. Accofil , conținând r -metHuG -CSF (filgrastim), det ermină creșteri marcate ale
numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creșteri minore ale numărului
monocitelor.
 Indicații terapeutice
 Accofil este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei și a incidenței neutropeniei febr ile la
pacienți tratați cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepția leucemiei
mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice) și pentru reducerea duratei neutropeniei la
pacienți cărora li se administrează terapie mieloabla tivă urmată de transplant de măduvă osoasă,
considerați a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită.
 Doza de administrare
 Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg și zi (5 micrograme/kg și zi).
 Atenționări și precauții speciale pentru u tilizare
 Hipersensibilitate La pacienții tratați cu filgrastim au fost raportate reacții de hipersensibilitate,
inclusiv reacții anafilactice, care au apărut la tratamentul inițial sau ulterior. Se întrerupe definitiv
administrarea de filgrastim la pacienț ii cu hipersensibilitate semnificativă clinic. Nu se administrează
filgrastim pacienților cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.
 Imunogenitate Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențialul de imunogenitate. În
general, rata de generare a anticorpilor împotriva filgrastimului este scăzută. După cum se
preconizează în cazul tuturor medicamentelor biologice, apar anticorpii de legare; totuși, aceștia nu
au fost asociați până în prezent cu activitatea de neutral izare.
 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

62

 Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia
citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 2 4 ore
înaintea chimioterapiei și 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de
pacienți tratați concomitent cu filgrastim și 5 -fluorouracil indică faptul că poate fi exacerbată
severitatea neutropeniei.
 Deoarece litiul facilitează eli berarea de neutrofile, este posibil să potențeze efectul filgrastimului.
 Precauții speciale pentru păstrare
 A se păstra la frigider (2 ℃ -8 ℃). A nu se congela.
 A se păstra seringa în cutie, pentru a fi protejată de lumină.
 Reacții adverse
 Cele mai grave reacții adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu filgrastim includ: reacție
anafilactică, reacții adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstițială și sindrom de detresă
respiratorie acută), sindrom de extravazare capilară, splenomegalie severă/ruptură splenică,
transformarea în sindrom mielodisplazic sau leucemie la pacienții cu NCS, boala grefă -contra -gazdă
la pacienții cărora li se efectuează transfer de măduvă osoasă alogenă sau transfer de celule
progenitoare din sânge periferic și cr iză de anemie falciformă la pacienții cu siclemie. Pacienții cu
sindromul de extravazare capilară trebuie monitorizați cu atenție și trebuie să li se administreze un
tratament simptomatic standard, care ar putea include terapia intensivă
 Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt febra, durerile musculoscheletice (care includ dureri
osoase, dorsalgie, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităților, dureri musculoscheletice, dureri
musculoscheletice la nivelul toracelui, durere cervicală), anem ie, vărsături și greață. În studiile
clinice la pacienți cu cancer, durerile musculoscheletice au fost ușoare sau moderate la 10 % dintre
pacienți, și severe la 3 % dintre pacienți.

Revolade

 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
 Revolade comprimate fil mate : 12,5 mg, 25 mg , 50 mg , 75 mg .
 Proprietăți farmacodinamice
 Grupa farmacoterapeutică: alte hemostatice sistemice .
 Mecanism de acțiune
 Trombopoietina (TPO) este principala citokină implicată în reglarea megakariopoiezei și a
producției de trombocite ș i este ligandul endogen pentru receptorul trombopoietinei (R -TPO).
Eltrombopag interacționează cu domeniul transmembranar al R -TPO uman și inițiază cascade de
semnalizare similare, însă nu identice celor ale trombopoietinei endogene, inducând proliferarea și
diferențierea din celulele progenitoare medulare.
 Indicații terapeutice
 – tratamentul purpurei trombocitopenice imune (idiopatice) (PTI) cronice la pacienții cu vârsta de 1
an și peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroiz i, imunoglobuline).
 – tratamentul trombocitopeniei adulților cu infecție cu VHC pentru inițierea sau menținer ea unei
terapii optime pe bază de interferon
 – tratamentul pacienți lor adulți cu anemie aplastică severă dobândită (AAS), care au fost fie
refrac tari, fie tratați anterior în mod excesiv cu terapie imunosupresoare și care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice .
 Doze
 Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.
Scopul t ratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
 Supradozaj
 În cazul unui supradozaj, numărul de trombocite poate crește excesiv și determina complicații
trombotice/tromboembolice. În caz de supradozaj, se va lua în considerare administrarea orală a unui
preparat care conține cationi metalici precum preparate de calciu, aluminiu sau magneziu care
chelează eltrombopag și limitează astfel absorbția. Trebuie monitorizat atent numărul de trombocite.

63

Tratamentul cu eltromb opag trebuie reinițiat conform recomandărilor privind dozele și modul de
administrare
 Mod de administrare
 Administrare orală.
 Suspensia trebuie administrată cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum
antiacidele, produsele lac tate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu
minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)
 Reactii adverse
 Cele mai importante reacții adverse grave au fost hepatotoxici tate și evenimente
trombotice/tromboembolice.
 Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus:
cefalee, anemie, apetit alimentar scăzut, insomnie, tuse, greață, diaree, alopecie, prurit, mialgie,
febră, fatigab ilitate, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane și edeme periferice.
 Incompatibilități
 Nu este cazul.
 Precauții speciale pentru păstrare
 Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Produsi biologici
Definitie:
– Produsi ce au la baza proteine sau acizi nucleici utilizat in scop terapeutic, obtinut prin extractia
directa din surse biologice native si biotehnologii.

Rituximab = Mabthera

 Compozitie: Anticorp monoclonal anti -CD20
 Mod de administare: iv. sau sc.
 Indicatii terapeutice : LF – limfom folicular; DLBCL – limfom difuz cu celula mare B; LLC –
leucemie limfatica cronica
 Doza: iv 375mg/ m2 (in 4 -6 ore), sc. doza fixa 1400 mg (in 4 -6 minute).
 Premedicatie
 Toti pacien tii trebuie sa primeasca premedicație înaintea fiecărei administrari de MabThera SC:
• Antipiretic: ex: Paracetamol
• Antihistaminic: ex: Difenhidramina
 Premedicația cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare, dacă MabThera nu este administrat în
asociere cu chimioterapie care conține glucocorticoizi.
 MabThera trebuie administrată într -o locatie unde sunt disponibile imediat echipamente complete de
resuscitare și sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătății.
 Supraveghere postadministare: minim 15 minute
 Depozitare:
• A se păstra flaconul în cutie pentru a proteja medicamentul MabThera de lumină
• Depozitați medicamentul MabThera într -un frigider (2 –80C)
• A NU SE CONGELA
• Verificați data expirării pe cutie
Biosimilar
 Biosimilarele sunt medicamente biologice aprobate, despre care s -a demonstrat că sunt
similare unui medicament biologic de referință .

Rituximab = Rixathon

64

 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rixathon® 100 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă
Rixatho n® 500 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă
 Compozitie : Anticorp monoclonal anti -CD20
 FORMA FARMACEUTICĂ
 Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Lichid limpede, incolor până la ușor gălbui.
 Indicatii terapeutice : LF – limfom folicular; DLBCL – limfom difuz cu celula mare B; LLC –
leucemie limfatica cronica
 Doza: iv 375mg/ m2 (in 4 -6 ore)
 Contraindicații pentru utilizarea în limfomul non Hodgkin și leucemia limfocitară cronică:
Hipersensibilitate la substanța activă sau la proteinele murine, sau la ori care dintre excipienții
produsului. Infecții severe, active. Pacienți cu statusul imunitar sever afectat.
 Reacții cauzate de perfuzie: Tratamentul cu rituximab este asociat cu apariția de reacții legate de
administrare/perfuzie care pot fi legate de eliber area de citokine și/sau alți mediatori chimici
 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune: În prezent, există date limitate
referitoare la posibile interacțiuni ale rituximabului cu alte medicamente.
 Reacții adverse: Cele mai frecvent r aportate sau observate reacții adverse (RA) grave au fost: IRR
(incluzând sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), infecțiile, evenimentele
cardiovasculare. Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B și leucoencefalop atia
multifocală progresivă (LMP).
 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
 Perioada de valabilitate: Flacon nedeschis: 3 ani. Soluția diluată: Soluția perfuzabilă preparată de
Rixathon este stabilă fizic și chimic 24 ore la 2 °C – 8 °C și ulterior 12 ore la temperatura camerei (≤
25 °C).
 Precauții speciale pentru păstrare: A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). Păstrați flaconul în cutie
pentru a fi protejat de lumină.

Obinutuzumab=Gazyvaro

 Compozitie: Anticorp monoclonal anti -CD20 de generatia a 2 -a
 DENUMIREA COMERC IALĂ A MEDICAMENTULUI
 Gazyvaro 1000 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă.
 FORMA FARMACEUTICĂ
 Concentrat pentru soluție perfuzabilă.
 Lichid limpede, incolor până la brun deschis.
 Indicații terapeutice
 Gazyvaro administrat în asociere cu clorambucil est e indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu
leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior și cu comorbidități care nu permit
administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă
 Profilaxia și premedicația în cazul sindromulu i de liză tumorală (SLT)
 Profilaxia trebuie realizată prin hidratare adecvată și administrarea de uricostatice (de exemplu,
alopurinol ) sau de alternative terapeutice adecvate cum este o urat -oxidază (de exemplu,
rasburicază ), începând cu 12 -24 de ore îna inte de inițierea administrării în perfuzie
 Profilaxia și premedicația în cazul reacțiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)
 În timpul administrării intravenoase a perfuziilor cu Gazyvaro poate apărea hipotensiunea arterială,
ca simptom al RAP.
 Premedicați e:Tratament intravenos cu corticosteroiz i, Analgezice/antipiretice orale , Medicament
antihistaminic
 Doza recomandată de Gazyvaro este de 1000 mg
 Mod de administrare
 Gazyvaro este destinat administrării intravenoase.
 Reactii adverse : Reacții leg ate de administrarea perfuziei (RAP) , Reacții de hipersensibilitate
inclusiv anafilaxie (dacă se suspectează apariției unei reacții de hipersensibilitate în timpul

65

administrării perfuziei (de exemplu, simptome ce apar de obicei după expunerea prealabilă și foarte
rar la administrarea primei perfuzii), perfuzia trebuie oprită și tratamentul întrerupt definitiv. ),
sindrom de liză tumorală (SLT) , neutropenie , trombocitopenie , Agravarea afecțiunilor cardiace
preexistente , nfecții , Reactivarea hepatitei B , Leuco encefalopatie Multifocală Progresivă (LMP)
(tratamentul cu Gazyvaro trebuie întrerupt în timpul investigării potențialei LMP și trebuie întrerupt
permanent în cazul LMP confirmată ), Imunizare .
 Supradozaj
 La pacienții la care apare supradozajul trebuie să s e întrerupă sau să se reducă imediat perfuzia și
trebuie atent supravegheați.
 Precauții speciale pentru păstrare
 A se păstra la frigider (2°C -8°C).
 A nu se congela.
 A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Interferon

 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
 IntronA 3 milioane UI/0,5 ml soluție injectabilă sau perfuzabilă
 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
 Un flacon cu soluție injectabilă sau perfuzabilă, conține interferon alfa -2b recombinant
 FORMA FARMACEUTICĂ
 Soluție injectab ilă sau perfuzabilă.
 Soluție limpede și incoloră.
 Indicații terapeutice : Leucemie cu celule păroase , Leucemie mieloidă cronică , Mielom multiplu ,
Limfom folicular .
 Doze și mod de administrare
 Dacă apar reacții adverse în cursul tratamentului cu IntronA pent ru oricare indicație, dozajul trebuie
modificat sau terapia va fi întreruptă temporar, până la remiterea reacțiilor adverse. Dacă în urma
ajustării corespunzătoare a dozei se dezvoltă o intoleranță persistentă sau recurentă sau dacă boala
progresează, trat amentul cu IntronA trebuie întrerupt. Medicul va decide dacă în cazul schemelor de
tratament de întreținere cu injecții subcutanate pacientul își poate autoadministra doza.
 IntronA soluție injectabilă sau perfuzabilă poate fi injectată direct după extrager ea dozei necesare
din flacon cu o seringă sterilă pentru injecție. Poate fi administrat subcutan. Prepararea soluției
perfuzabile de IntronA pentru administrare intravenoasă: Perfuzia trebuie pregătită imediat înaintea
administrării. Pentru a măsura doza n ecesară se poate utiliza orice mărime a flaconului; cu toate
acestea, concentrația finală de interferon din soluția de clorură de sodiu nu trebuie să fie mai mică de
0,3 milioane UI/ml. Doza necesară de IntronA se extrage din flacon (flacoane), se adaugă l a 50 ml
soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într -o pungă de PVC sau flacon din sticlă
pentru administrare intravenoasă și se administrează în interval de 20 minute.
 Nu se administrează niciun alt medicament prin perfuzie concomitent cu IntronA.
 Contraindicații
 – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
 – Antecedente de afecțiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă
necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe.
 – Disfuncție renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze.
 – Epilepsie și/sau funcție compromisă a sistemului nervos central (SNC)
 – Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată.
 – Hepatită cronică la pacienți ca re sunt sau au fost tratați recent cu medicamente imunosupresoare,
excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.
 – Hepatită autoimună; o boală autoimună în antecedente; sau pacienți cu transplant cu tratament
imunosupresor.

66

 – Afecțiune tiroi diană preexistentă, cu excepția cazului în care aceasta poate fi controlată prin
tratament convențional.
 – Administrarea asociată de IntronA și telbivudină.

 Reactii adverse: cele mai frecvent raportate reacții adverse au fost: febră, oboseală, cefalee și
mialgie. Febra și oboseala au fost adesea reversibile în decurs de 72 ore după întreruperea sau
sistarea tratamentului.
 Reacțiile de hipersensibilitate
 Reacțiile de hipersensibilitate acută (de exemplu urticarie, angioedem, bronhoconstricție, anafilaxie)
la interferon alfa -2b s-au constatat rar în timpul tratamentului cu IntronA. Dacă apare o astfel de
reacție, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă și se va institui imediat un tratament
medical adecvat. Erupțiile cutanate temporare nu necesită întreruperea tratamentului.
 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
 Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
 Narcoticele, hipnoticele sau sedativele trebuie administrate cu precauție când sunt folosite
 concom itent cu IntronA.
 Nu au fost încă evaluate complet interacțiunile dintre IntronA și alte medicamente. Trebuie să se
 manifeste precauție la administrarea IntronA în asociere cu alte medicamente cu potențial
 mielosupresor.
 Precauții speciale pentru păstrare
 A se păstra la frigider (2°C – 8°C).
 A nu se congela.

Bortezomib

 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
 VELCADE 1 mg pulbere pentru soluție injectabilă
 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
 Fiecare flacon conține bortezomib 1 m g.
 3. FORMA FARMACEUTICĂ
 Pulbere pentru soluție injectabilă.
 Pulbere sub formă de aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
 Indicații terapeutice : mielom multiplu , limfom cu celule de mant a.
 Mod de administrare
 VELCADE 1 mg pulbere pentru soluție injectabilă este destinat num ai pentru administrare
ntravenoasă.
 VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă este destinat pentru administrare intravenoasă
sau subcutanată.
 Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru VELCADE. Administrarea intratecală a condus la
deces.
 Injecție intravenoasă
 VELCADE 1 mg pulbere pentru soluție injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă. Soluția reconstituită se administrează sub formă de injecție intravenoasă în bolus, timp
de 3-5 secunde, printr -un cateter intraveno s plasat periferic sau central, urmată de spălare cu soluție
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de
VELCADE trebuie să fie de minim 72 de ore.
 Contraindicații
 Hipersensibilitate la substanța activă, bor sau la oricare dintre excipienți.
 Infiltrat pulmonar acut difuz și pericardită.
 Reactii adverse:
 Reacțiile adverse grave mai puțin frecvente raportate în timpul tratamentului cu VELCADE includ
nsuficiența cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertens iunea pulmonară, sindromul de

67

encefalopatie posterioară reversibilă, afecțiunile pulmonare infiltrative difuze acute și, rar,
neuropatia vegetativă.
 Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu VELCADE sunt greața,
diareea, const ipația, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia,
neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar,
dispneea, erupția cutanată tranzitorie, herpesul zoster și mialgia.
 Suprado zaj
 La pacienți, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s -a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice și a trombocitopeniei cu evoluție letală. Nu se
cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu b ortezomib. În eventualitatea unui supradozaj,
funcțiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate și trebuie acordată asistență medicală adecvată de
susținere a tensiunii arteriale (precum administrarea lichidiană, substanțe presoare și/sau agenți
inotro pi) și a temperaturii corpului.
 Mecanismul de acțiune
 Bortezomib este un inhibitor proteazomal.
 Precauții speciale pentru păstrare
 A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
 A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
 Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului VELCADE,
deoarece acesta nu conține niciun conservant.

Darzalex

 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
 DARZALEX 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.
 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
 Un flacon de 5 ml conține daratumumab 100 mg (20 mg daratumumab per ml).
 Un flacon de 20 ml conține daratumumab 400 mg (20 mg daratumumab per ml).
 Daratumumab este un anticorp uman monoclonal anti -CD 38 .
 FORMA FARMACEUTICĂ
 Concentrat pentru soluție perfuz abilă.
 Soluția este incoloră până la galben.
 Indicații terapeutice : mielom multiplu .
 Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă
 Medicație administrată înaintea perfuziei
 Pentru a reduce riscul de RLP la toți pacienții trebuie administrate medicamente pre -perfuzie cu 1 -3
ore înainte de fiecare perfuzie de DARZALEX după cum urmează:
 Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)
 Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1.000 mg).
 Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau
intravenoasă).
 Medicație administrată după perfuzie
 Se pot utiliza bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi
inhalatori.
 Contraindicații
 Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții
 Reactii adverse
 DARZALEX poate cauza reacții grave legate de administrarea perfuziei (RLP), inclusiv reacții
anafilactice . Toți pacienții trebuie m onitorizați pe întreaga durată a administrării perfuziei în vederea
identificării RLP. Pentru pacienții care prezintă RLP de orice grad, monitorizarea trebuie continuată
în perioada post-perfuzie până la dispariția simptomelor.

68

 Perfuzia cu DARZALEX trebuie întreruptă în cazul în care apar RLP de orice severitate, iar
managementul medical/tratamentul de susținere pentru RLP trebuie instituit în funcție de necesități.
La reluarea perfuziei, rata de perfuzare trebuie redusă pentru pacienții cu RLP de gradul 1, 2 sau 3.
Dacă apare o reacție anafilactică legată de administrarea perfuziei sau cu potențial letal (Gradul 4),
trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu DARZALEX
trebuie întrerupt imediat și definitiv
 Cele mai frecvente reacții adverse ( ≥20%) au fost reacții legate de perfuzie, fatigabilitate, greață,
diaree, spasme musculare, pirexie, tuse, neutropenie, trombocitopenie, anemie, neuropatie senzorială
periferică și infecții ale căilor respiratorii superioare. Re acțiile adverse severe care s -au înregistrat au
fost pneumonie, infecții ale căilor respiratorii superioare, edem pulmonar, gripă, pirexie, diaree și
fibrilație atrială.
 Supradozaj:
 Nu se cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu daratumumab. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reacțiilor adverse și trebuie
instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.
 Precauții speciale pentru păstrare
 A se păstra la frigider (între 2°C – 8°C).
 A nu se con gela.
 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
 Darzalex nu conține conservanți , soluțiile diluate trebuie administrate în decurs de 15 ore (inclusiv
timul de perfuzare) la temperatura camerei (15°C – 25°C) și la lumina ambientală.
 Nu administrați DARZALEX concomitent în aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

Kyprolis

 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
 Kyprolis 10 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă
 Kyprolis 30 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă
 Kyprolis 60 mg pulb ere pentru soluție perfuzabilă
 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
 După reconstituire, 1 ml de soluție conține carfilzomib 2 mg.
 FORMA FARMACEUTICĂ
 Pulbere pentru soluție perfuzabilă.
 Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.
 Indicații ter apeutice : mielom multiplu.
 Mod de administrare
 Kyprolis se administrează intravenos în perfuzie. Doza de 20/27 mg/m2 se administrează pe durata a
10 minute. Doza de 20/56 mg/m2 se administrează pe durata a 30 de minute. Kyprolis nu trebuie
administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus. Linia de administrare intravenoasă
trebuie spălată cu soluție salină normală sau cu soluție de glucoză 5% injectabilă imediat înainte și
după administrarea Kyprolis. Kyprolis nu trebuie amestecat sau administrat în perfuzie cu alte
medicamente.
 Contraindicații
 · Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
 · Femei care alăptează
 Medicamente administrate concomitent : utilizarea profilactică a medicației antivirale , utilizarea
profilactică a anti -coagulantelor, utilizarea profilactică a antiacidelor , hidratare și monitorizare
volemică inainte si dupa perfuzie.
 Reacții adverse
 Reacțiile determinate de administrarea în perfuzie, inclusiv cele care pun în pericol viața , au fost
raportate la pacienții tratați cu Kyprolis. Simptomele pot include febră, frisoane, artralgie, mialgie,
hiperemie facială, edem facial, vărsături, slăbiciune, scurtarea respirației, hipotensiune arterială,
sincopă, constricție toracică sau angină . Aceste reacții pot surveni imediat după sau în interval de

69

până la 24 de ore după administrarea Kyprolis. Dexametazona se administrează înainte de Kyprolis
în vederea reducerii incidenței și severității reacțiilor
 Reacțiile adverse grave care pot apărea în timpul tratamentului cu Kyprolis includ: insuficiență
cardiacă, infarct miocardic, stop cardiac, ischemie miocardică, boală interstițială pulmonară,
pneumonită, sindrom de detresă respiratorie acută, insuficiență respiratorie acută, hipertensiune
arteri ală pulmonară, dispnee, hipertensiune arterială inclusiv crize hipertensive, leziune renală acută,
sindrom de liză tumorală, reacții datorate administrării în perfuzie, hemoragie gastro -intestinală,
hemoragie intracraniană, hemoragie pulmonară, trombocitop enie, insuficiență hepatică, SEPR,
microangiopatie trombotică și PTT/SHU. Cele mai frecvente reacții adverse (care au survenit la >
20% dintre subiecți) au fost: anemie, fatigabilitate, trombocitopenie, greață, diaree, pirexie, dispnee,
infecții de tract r espirator, tuse și neutropenie.
 Supradozaj:
 Nu se cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu carfilzomib. În cazul unui supradozaj,
 pacientul trebuie monitorizat, în principal pentru depistarea reacțiilor adverse ale Kyprolis
 Mecanism de acțiune
 Carfilzomib este un inhibitor al proteazomului .
 Precauții speciale pentru păstrare
 A se păstra la frigider (2°C – 8°C).
 A nu se congela.
 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
 Flacoanele Kyprolis nu conțin conservanți antimicrobie ni și sunt destinate pentru utilizare unică.
 Trebuie respectate tehnicile aseptice adecvate.

Brentuximab

 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
 ADCETRIS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.
 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
 Fiecare flacon conține brentuximab vedotin 50 mg. După reconstituire, fiecare ml conține
brentuximab vedotin 5 mg.
 ADCETRIS este un conjugat anticorp -medicament compus dintr -un anticorp monoclonal direcționat
împotriva CD30 .
 FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. Pulbere sau
aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
 Indicații terapeutice : limfom Hodgkin (LH) CD30+ , limfom anaplastic cu celule mari sistemic
(LACMs) .
 Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca pe rfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o
dată la 3 săptămâni. Brentuximab vedotin nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Brentuximab vedotin trebuie administrat printr -o linie intravenoasă specifică și nu trebuie amestecat
cu alte medicame nte
 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipien ți. Administrarea
concomitentă de bleomicină și brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.
 Reactii adverse
 Reacții datorate perfuziei Au fost raportate reacț ii imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât
și reacții anafilactice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare
o reacție anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat și permanent și
trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. Dacă apare o IRR, trebuie întreruptă perfuzia și
trebuie instituită o conduită medicală corespunzătoare. Perfuzia poate fi reluată la o viteză mai mică
după remisiunea simptomelor. Pacienților care au prezentat o IRR anterioară datorată perfuziei
trebuie să li se administreze premedicație pentru perfuziile următoare. Premedicația poate cuprinde
paracetamol, un antihistaminic și un corticosteroid. IRR sunt mai frecvente și mai grave la pacienți
cu antico rpi la brentuximab vedotin .

70

 Reacțiile adverse grave: pneumonie, sindrom de detresă respiratorie acută, cefalee, neutropenie,
trombocitopenie, constipație, diaree, vărsături, greață, pirexie, neuropatie motorie periferică,
neuropatie senzitivă periferică, hiperglicemie, polineuropatie demielinizantă, sindrom de liză
tumorală și sindrom Stevens -Johnson. Reacțiile adverse cel mai frecvent observate (≥ 20%) la
populația pivot de faza 2 și 3 au fost: neuropatie senzitivă periferică, oboseală, greață, diaree,
infecție a tractului respirator superior, neutropenie și tuse .
 Mecanism de acțiune : Brentuximab vedotin este un complex anticorp -medicament (ADC), care
oferă un agent antineoplazic 14 care determină moartea celulelor apoptotice în mod selectiv în
celulele tu morale care exprimă CD30
 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C -8°C). A nu se congela. A se păstra
flaconul în cutia originală, pentru a fi protejat de lumină.
 Nu se adaugă alte medicamente în soluția perfuzabilă ADCETRIS preparată sau în setul de perfuzie
intravenoasă.
 Linia de perfuzie trebuie spălată după administrare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), 5% dextroză injectabilă, sau soluție Ringer lactat injectabilă.

10. PARTICULARITATI DE INGRIJIRE ALE PACIENTILOR CU
LIMFOPROLIFERARI CRONICE

71

Limfoproliferarile cronice reprezinta un grup heterogen de tumori monoclonale ale celulelor
sistemului imunitar

CLASIFICAREA WHO A NEOPLAZIILOR PRECURSORILOR SI CEL MATURE B– editia a 4 a

• B lymphoblastic leukemia/lymphoma
• CLL/SLL
• B-cell prolymphocytic leukemia
• Splenic marginal zone lymphoma
• Hairy cell leukemia
• Splenic lymphoma/leukemia, unclassifiable
• Lymphoplasmacytic lymphoma
• Heavy chain diseases
• Plasma cell neoplasms
• Extra nodal marginal zone lymphoma of mucosa -associated lymphoid tissue (MALT lymphoma)
• Nodal marginal zone lymphoma
• Follicular lymphoma
• Primary cutaneous follicle center cell lymphoma
• Mantle cell lymphoma
• Diffuse large B -cell lymphoma (DLBCL), not otherwise spe cified
• T-cell/histiocyte rich large B -cell lymphoma
• Primary DLBCL of the central nervous system (CNS)
• Epstein -Barr virus (EBV) -positive DLBCL of the elderly
• DLBCL associated with chronic inflammation
• Lymphomatoid granulomatosis
• Primary mediastinal (thymic) large B -cell lymphoma
• Intravascular large B -cell lymphoma
• Anaplastic lymphoma kinase (ALK) -positive large B -cell lymphoma
• Plasmablastic lymphoma
• Large B -cell lymphoma arising in human herpesvirus 8 (HHV -8)–associated multicentric Castleman disease
• Primary effusion lymphoma
• Burkitt lymphoma
• B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma
• B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin
lymphoma

CLASIFICAREA WHO A NEOPLAZIILOR PRECURSORILOR SI CEL MATURE T SI NK – editia a 4 a

• Neoplasmele precursorilor limfoizi – limfomul/ leucemie limfoblastic T

72

• Leucemia prolimfocitara cu cel T
• Leucemia limfatica cu celule mari granulare T
• Leucemia cu cel NK agresiva
• Bolile lim foproliferative sistemice cu cel T EBV pozitive
• Hidroa vacciniforme – like lymphoma
• Limfomul/leucemie cu cel T a adultului
• Limfomul extranodal cu cel T/ NK de tip nazal
• Limfomul cu cel T asociat enteropatiei
• Limfomul cu cel T hepatosplenic
• Limfomul cu cel T de tip paniculita subcutanata
• Mycosis fungoides
• Sdr Sezary
• Boli limfoproliferative cu cel T CD 30 pozitive cu afectare cutanata primara
– Papuloza limfomatoasa
– Limfomul anaplazic cu cel mare cu afectare cutanata primara
• Limfomul cu cu cel T gamma – delta cu afectare cutanata primara
• Limfomul epidermotropic agresiv cu cu cel T citotoxica CD8 pozitiv cu afectare cutanata primara
• Limfomul cu cel T mica/ medie CD4 pozitiv cu afectare cutanata primara
• Limfomul cu cel T periferic nespecificat
• Limfomul angioimu noblastic cu cel T
• Liomfomul anaplazic cu cel mare , ALK pozitiv
• Limfomul anaplazic cu cel mare , ALK negativ
• Boli limfoproliferative cu celula NK = entitati provizorii

Rolul asistentei/asistentului medical in ingrijitea pacientilor cu limfoproliferari cr onice
• Rol important
• Echipa medic – asistent – pacient
• Este necesara:
– Cunoasterea simptomatologiei/complicatiilor bolilor
– Cunoasterea reactiilor secundare medicatiei administrate -recunoastere si management
• Greata, varsatura
• Reactii legate de adminstrarea in travenoasa a medicatiei
• Citopeniile
• Interactiunile medicamentoase
• Complicatiile tardive ale medicatiei

MANIFESTARI CLINICE LIMFOPROLIFERARI CRONICE
• Semne si simptome
– generale : febra, astenie fizica, scadere ponderala, transpiratii nocturne – apar la 25% din pacienti, cel mai
frecvent in stadii avansate de boala
– locale – in functie de zona afectata
DEBUTUL –poate fi
– Gangliona r- in 70 -80% din cazuri
• nedurerosi, consistenta medie, fara fenomene de periadenita
• Pot atinge dimensiuni mari, determina nd fenomene compresive
• Afectare unica/ generalizata
– Extraganglionar
• Splenica – apare la 40 – 50 % din bolnavi, fie la debut, fie pe parcursul evolutiei bolii
– poate fi insotita de fenomane de hipersplenism
• Inel Waldaye r-5-10% din cazuri
– se poate asocia cu disfonie, surditate
– Se poate asocia cu determinare gastrica
– Hepatic 40-50% din cazuri
– apare mai frecvent in limfoamele foliculare
– se poate asocia cu icterul obstructiv, insuficienta hepatica

– Afectarea medulara apare de la debut
– in limfoamele cu agre sivitate mica in 80% din cazuri
– In limfoamele cu agresivitate mare in 10 -20% din cazuri

73

– Tub digestiv – afectat fie la debut, fie in evolutie
– Localizarea primara apare in 5 -6% din cazurI
– Sisitem nervos – apare in 10% din limfoamele cu malignitate mare
– Date d e
• Fenomene de compresie de la ganglionii din vecinatate mai ales la nivelul coloanei toracice
• Diseminarea hematogena la nivelul leptomeningelui cu semne de iritatie meningeala(
laborator proteinorahia crescuta, glucorahia scazuta)
• Localizare intracrania na – rar, cu semne neurologice de focar
– Limfomul primar al SNC este foarte rar, apare cu o frecventa crescuta la bolnavii cu SIDA si nu
prezinta tendinta la generalizare

• Renale
– Pot aparea leziuni difuze sau localizate
– Pot aparea compresii de ureter
• Pleur o-pulmonara prin infiltrare de la ganglionii din vecinatate, rar afectare primara
• Pericardice
• Cutanat
• Osos
• Orbita, testicul , san , glande salivare, tiroida, timu s- foarte rar

Etape de diagnostic LIMFOPROLIFERARI CRONICE :
I. Investigatii efectuate la d iagnostic :
Examene initiale:
• anamneza, examen clinic
• biopsie tumorala + examen anatomopatologic+IHC
• punctie/biopsie osoasa creasta iliaca bilateral
• flowcitometrie/imunohistochimie/citogenetica
• hemoleucograma completa
• biochimie: glicemie, transaminaze, pro be de retentie azotata, uricemie, LDH, BT, BI, BD, ionograma,
calcemie, electroforeza proteinelor serice
• Teste Coombs (anemia hemolitica autoimune)
• radiografie pulmonara
• CT torace + abdomen

Examene secundare:
• ecografie si RMN
• scintigrafie cu Ga – in spec ial pentru mase mari tumorale
• punctie lombara – semne neurologice / limfom agresiv
• CT / RMN cerebral – semne neurologice
• studii gastrointestinale – afectare inel Waldeyer
• studii de rearanjament genic pentru Ig si TCR
• PCR pentru bcl -2 si bcl -1
• beta -2.microg lobulina
• teste serologice pentru HBV, HCV, HIV, HTLV -1
• teste serologice suplimentare pentru terapii cu anticorpi monoclonali: EBV, CMV
• Hemocultura, urocultura, coprocultura in caz de sindrom febril
• EKG

Investigatii efectuate in timpul terapiei
• hemoleucogr ama completa + biochimie
• radiografie pulmonara
• ecografie

Investigatii efectuate pentru evaluarea raspunsului terapeutic – dupa 3 si 6 si 8 cicluri, la 2 luni interval dupa
ultimul ciclu sau la recadere de boala:
• hemoleucograma completa + biochimie

74

• CT torace + abdomen
• biopsie osoasa creasta iliaca
• examen PET (tomografie cu emisie de pozitroni) – in caz de remisiune imagistica

Investigatii efectuate pentru monitorizarea raspunsului – la interval de 6 luni:
• CT torace + abdomen
• biopsie osoasa creasta ilia ca – la un an
• hemoleucograma completa + biochimie

Risc emetogen al citostaticelor
Greata si varsatura
• Inalt>90%
• Moderat 30 -90%
• Scazut 10 -30%
• Minim <10%

Greata si varsatura
• acuta = apare in primele 24 h dupa chimioterapie
• tardiva = apare dupa 24 h de la chimioterapie si poate persista pana la 6 -7 zile (cel mai adesea dupa
cisplatin, carboplatin, ciclofosfamida ori doxorubicin)
• anticipatorii = apare inainte, in timpul si dupa administrarea chimioterapiei daca controlul emetic a fost
ineficient
• Afecteaza calitatea vietii
• Scade complianta pacientilor la tratament
• Varsaturile repetate pot determina complicatii severe: perforatia esofagului, pneumonii de
aspiratie,hemoragii intracraniene
• Pot determina scadere ponderala sau castig ponderal
• Formele anticipator ii – necesita tratament benzodiazepinic, psihoterapie
• in cazul polichimioterapiei trebuie avut in vedere medicamentul cu cel mai inalt risc emetogen
• In cazul citostaticelor cu risc
• minim emetogen nu se prescriu profilactic medicamente antiemetogene
• moderat emetogen se prescriu profilactic o combinatie de 2 antagonisti de receptori de
serotonina (ondasetron, granisetron), in asociatie cu corticosterid (Dexametazon)
• scazut emetogen se prescrie profilactic un singur antiemetic precum prochlorperazina (emetiral),
metoclopramide, lorazepam, dexametazona

Supresia medulara
– Este important de determinat cauza citopeniilor – pot fi secundare:
• Bolii hematologice prin afectarea medulara – valorile se imbunatatesc o data cu raspunsul
la tratamentul antineoplaz ic, dupa o faza initiala de agravare a lor
• Tratamentului chimioterpic – necesita monitorizare si tratament adecvat ( factori de
crestere, tratament substitutiv) pentru:
– A preveni neutropeniile persistente cu risc de infectie foarte crescut
– A preveni intarz ierea continuarii tratamentului chimioterpic
– A preveni alte complicatii secundare anemiei sau trombocitopeniei
• Infectiei

Toxicitatea medicamentelor antineoplazice
• Supresia medulara
– Este indusa frecvent de: Cytosar, busulfan, carboplatin, chlorambucil, cladribina, daunorubicina,
doxorubicin, DTIC, etoposide, fludarabina, Hydrea, Idarubicin, ifosfamid, mercaptopurina,
mitoxantrona
– Cel mai frecvent nadirul postchimioterapie apare la 7-10 zile si este urmat de o recuperare rapida
in 7 -21 de zile)
– Citopenii prelungite apar in cazul tratamentului cu cladribina, fludarabina, post radioimunoterapie,
chimioterapie in doze mari
– Apare si in cazul radioterapiei aplicate la nivelul oaselor late

75

EXTRAVAZAREA
• Scurgerea sau infiltrarea citostaticului in tesutul subcu tanat
• Citostaticele pot fi:
– Vezicante – induc necroza tisulara
– Iritante – induc inflamatie sau durere la locul extravazarii
• Semne si simptome ale extavazarii
– Senzatie de durere, arsura la locul de administrare
– Inrosire,tumefactie la locul de administrare
– Mod ificarea ritmului de administrare
– Imposibilitatea obtinerii intoarcerii sangvine
• In cazul extravazarii unui citostatic
– Se opreste administrarea citostaticului
– Se lasa cateterul pe loc si se imobilizeaza membrul
– Se incearca aspirarea substantei restante di n cateter, ac sau locul unde se presupune ca a extravazat
citostaticul
– Se informeaza medicul
– Se administreaza antidotul specific (daca exista) si se aplica rece sau cald la locul administrarii
– Monitorizarea locului unde a extravazat citostaticul la 24 de ore, la 1 saptamana, 2 saptamani ( pot
aparea complicatii infectioase)

Reactia de hipesensibilitate la infuzia citostaticului
• Medicamente cu risc inalt:
– Asparaginaza
– Analogii de platina (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin
• Risc moderat/scazut:
– Antracic linele
– Bleomicin iv
– Melfalan
– Etoposide
– Rituximab

Managment reactie de hipersensibilitate
• In trusa trebuie sa existe in permanenta antihistaminic, metilprednisolon 125 mg iv sau HHC doza
echivalenta,epinefrina (1ml din 1:1000)
• Daca apar semne precum alergo dermie, disfunctii respiratorii, bronhospasm, hipotensiune,
angioedem, flushing, dureri toracale anterioare sau posterioare se opreste administrea citostaticului
si se informeaza medicul
• Se administreaza SF 200 ml/h pana la stabilizarea tensiunii arteria le
• Se administreaza O2 , 2 -4l/min cu masurarea SO2
• Se administreaza metilprednisolon 125 mg piv
• Se monitorizeaza TA, AV, SO2

76

• Daca simptomatologia nu se amelioreaza se administreaza epinefrina

TESTARE CUTANATA pt Carboplatin
( de obicei pentru bleomicin, carboplatin, asparaginaza)
• Se injecteaza intradermic 0,02 ml de preparat nediluat de carboplatin
• se urmareste la 5,15, 30 minute de la injectare
• Se considera test pozitiv daca apare hiperemie >/= cu 5mm
• Un test intens pozitiv se considera daca diametrul e ste >/= 1 cm – trebuie informat medicul
• Daca testul este negativ, cu 30 de minute inainte de administrarea citostaticului se administreaza
premedicatia (antiemetic, Dexa, antihistaminic, protectie gastrica)

AGENTI ALCHILANTI – REACTII SECUNDARE :
• EXEMPLE
Busulfan,Chlorambucil,Ciclofosfamida,Melphalan,Procarbazi -na,Nitrosureas( carmustina ,lomustina)
– Mielosupresia -variabila pentru fiecare medicament
– Intarziata pentru carmustina, lomustina( 3 -6 saptamani)
-Busulfanul afecteaza rezerva de celule stem
– Greata ,varsatura –in functie de doza
– Alopecia – in cazul ciclofosfamidei
– Fibroza pulmonara –in cazul busulfanului si nitrosureelor
– Cistita hemoragica – apare in cazul dozelor mari de ciclofosfamida si ifosfam ida- se administreaza
MESNA – leaga metabolitii care se elimina urinar
– Toxicitate SNC – in cazul utilizarii de doze mari de Ifosfamida ,Busulfan, nitrosuree
– Toxicitate renala – pt nitrosuree si ifosfamida
– Retentie hidrica – apare in cazul dozelor mari de cic lofosfamida
– Risc teratogen si carcinogen
– A doua neoplazie ( LAM ) apare mai frecvent in cazul utilizarii melfalanului,procarbazinei,
ciclofosfamidei

ANTIMETABOLITI -REACTII SECUNDARE
• METOTREXAT
– Mielosupresie
– Mucozita – se administreaza Folcasin la 24 de or e dupa terminarea administrarii MTX –
pentru protejarea celulelor normale de efectul toxic al MTX
– Toxicitate pulmonara
– Toxicitate renala –prin precipitarea MTX in tubi renali – necesita hidratare
adecvata,alcalinizare urina,masurarea MTX -emiei
– Toxicitate SN C – in caz de doze mari sau efectuarii concomitente a radioterapiei
– Administrarea intratecala poate determina arahnoidita
– Administrarea cronica poate determina afectare hepatica -fibroza portala,ciroza

• CYTOSINE ARABINOSIDE
– Mielosupresia importanta apare in cazul administrarii in perfuzie continua sau administrarii
repatate timp de 24,48 de ore
– Greata, voma, diaree apare dupa utilizarea de doze mari, si se remit rapid dupa terminbarea
tratamentului
– Icter colestatic si cresteri ale valorilor transaminazelor a par in cazul administrarii repetate de
doze mari( 3 g/m2 la 6 -12 ore X 12 dose)
– Disfunctii cerebrale si cerebeloase apar in cazul administrarii de doze mari
– Conjunctivita in cazul dozelor mari – se utilizeaza profilactic picaturi oftalmice cu cortizon
– Arahnoidita chimica (febra, cefalee, greata, varsatura) – in cazul adminstrarii intratecale

• HYDROXYUREA
– Mielosupresie – rapid reversibila la intreruperea tratamenului
– Anorexie,greata, varsatura – foarte reduse

77

– Leziuni tegumentare – hiperpigmentare, rash, bandarea patului unghial, ulcere la nivelul
membrelor inferioare – in cazul utilizarii indelungate

• 6 MERCAPTOPURINA, 6 -TIOGUANINA, AZATIOPRINA
– Mielosupresia – apare la 1 -4 saptamani de la initierea tratamentului, e rapid reversibila la
orprirea tratamentul ui
– Mucosita gastrointestinala si stomatita apar mai frecvent la adult, sunt moderate
– Mercaptopurina poate det ermina icter colestatic,cresteri ale valorilor transaminazelor,
necroza hepatica, boala venoocluziva
– Mercaptopurina poate determina aparitia leucem iei acute secundare, in cazul utilizarii
indelungate

• FLUDARABINA
– Mielosupresia apare la 12 -16 zile de la initierea chimioterapiei
– Grata ,varsatura -moderate
– Febra( 60% din cazuri)
– Infectii(33% din cazuri ) –creste riscul de infectii oportuniste prin induc erea imunosupresiei
– Rar anemie hemolitica autoimuna , neuropatie periferica senzomotorie, toxicitate hepatica
cu crestrea valorilor transaminazelor
– Neurotoxicitate ireversibila in cazul utilizarii unor doze foarte mari (40 mg/m2X 5 zile )
– Toxicitate pulmonar a – febra, tuse, hipoxie, pneumonie interstitiala difuza

• PENTOSTATINUL
– Utilizat in leucemia cu celule paroase
– Bine tolerat, uneori poate induce greata,varsatura tardiva
– Reactivare herpes zoster
• CLADRIBINA
– Mielosupresia – neutropenie grad 3 si 4
– Febra – apare pe parcursul tratamentului sau in timpul neutropeeniei
– Favorizeaza aparitia infectiilor oportunistice cu Candida sau Aspergillus prin scaderea
limfocitelor CD4+( raportul CD4/CD8 ramane scazut pana la 16 luni dupa terminarea
tratamentului
– Dozele f oarte mari pot determina insuficienta renala, slabiciune motorie progresiva
ireversibila, cu parapareza
• GEMCITABINA
– Mielosupresie
– Greata,diaree,
– Mucozita
– Febra
– Disfunctii hepatice
• CLOFARABINA
– Mielosupresia – toxicitate primara
– Greata varsatura – usoare
– Toxi citate hepatica severa reversibila la 15 -25% din pacienti la doza de 40mg/m2C5 zile
– Hiperpigmentare

• INHIBITORI DE HISTONEDEACETYLASE( HDAC)
– DECITABINA
• Mielosuprsie
• Greata ,varsatura -usoare
– VORINOSTAT
• Greata ,varsatura , diaree
• Trombocitopenia -principala cauza de limitare de doza
• Deshidratare
• Disguezie
• Au fost raportate si embolii pulmonare

78

INHIBITORI DE TOPOISOMERAZE II – REACTII SECUNDARE
• Antracicline: doxorubicin, daunorubicin, epirubicinâ, idarubicin
• Mitoxantrona
• Epidophyllotoxinele: etoposide, tenipo side
– Mielosupresia – nadirul apare cel mai frecvent la 10 -14 zile de la initierea tratamentului, cu
recuperare dupa 21 -28 de zile
– Greata, varsatura , alopecia – este mai putin frecventa in cazul mitoxantronei fata de
doxorubicin
– Mucozita – in cazul antraci clinelor si dozelor mari de Epidophyllotoxine
– Cardiotoxicitatea
• mult mai severa in cazul doxorubicinei (doze mai mici de 500/m2 induc insuficienta
cardiaca la 7% din cazuri), fata de epirubicin sau mitoxantrona
• Poate avea debut tardiv, dupa luni sau ani d e la terminarea tratamentului
• Riscul este mai mare in cazul administrarii in bolus intravenos
– Reactii tisulare locale severa in cazul extravazarii antraciclinelor
– Leucemie acuta secundara poate aparea in cazul utilizarii mitoxantronei sau
Epidophyllotoxine le( poate aparea leucemie acuta nonlimfocitica la 2 -3 ani de la utilizarea
etoposidului – are marker genetic specific –translocatia ce implica crz 11 q23
– Reactii de hipersensibilizare
• Indusa de solutiile de solubilizare pentru etoposide
• Manifestate la ni vel pulmonar sau gastrointestinal
• apar in tratamentele cu etoposid – desi rare, pot fi amenintatoare de viata
• Pentru preventia lor se administreaza un antihistaminic, asociat sau nu cu o
administrare lenta

BLEOMICINA
• se poate administra subcutanat, intra muscular si intravenos
• Se reduce doza cu 75% daca Cl cretainina<25 ml/min
• Nu induce mielosupresie
• In primele 48 de ore de la administare poate induce febra
• Pot aparea reactii alegice (f. rar), motiv pentru care se face testare la prima administrare
• Cel mai frecvent induce :
– Toxicitate pulmonara
• pneumonita interstitiala cronica – exprimata tuse , dispnee, infiltrate pulmonare
• Poate aparea la orice doza, mai frecvent dupa acumularea unor doze mai mari
• Apare la 10% din pacienti daca se depaseste o doza de 450 mg
• Poate evolua catre fibroza – hipoxie – deces
• Factori de risc doze individulale peste 25 U/m2, varsta avansata, afectiune
pulmonara asociata, radioterapie anterioara toracica
– Toxicitate cutanata : hiperpigmentare, eritem, descuamare, alopecie, modificari ale unghiilor

ALCALOIZII DE VINCA – REACTII SECUNDARE
Vincristin determina:
• Mielosupresie usoara
• Neurotoxicitate
– neuropatie periferica senzoriala si motorie simetrica (initial scaderea reflexelor tendinoase
profunde, parestezii la nivelul degetelor, ult erior afectare motorie, partial reversibile sau
ireversibile la oprirea tratamentului
– Neuropatii ale nv cranial motori
– Constipatie, crampe, ileus paralitic
• Alopecia
Vinblastin determina
• Mielosupresia – leucotrombocitopenie – cu nadir la 4 -7 zile, recuperare la 10 -14 zile
• Mialgii

79

• Neuropatie autonoma manifestata prin hipotensiune ortostatica si ileus paralitic
Vinorelbina determina
• Mielosupresie
• E mai putin neurotoxica
• La locul de administrare poate aparea eritem, durere
Toate determina in caz de extravazare leziuni cutanate severe vezicante

ASPARAGINAZA – REACTII SECUNDARE
• scaderea sintezei de
– albumina,
– factori de coagulare
– Factori anticoagulanti : proteina C si S, AT III
– Insulina
– Lipoproteine
• Reactii de hipersensibilitate( urticarie, anafilaxie)
• Febra, fris on
• Pancreatita
• Disfunctii cerebrale
• Varsatura
• Factori care cresc riscul de aparitie a reactiilor secundare
– Forma de administrare( iv sau im)
– Doza
– Tratamentul repetat

TERAPIA BIOLOGICA REACTII SECUNDARE
• Rituximab anticorp monoclonal anti CD20
– Greata frison , febra in primele 1 -3 ore dupa administrare medicament
– Acut respiratory distress syndrome( bronhospasm, hipotensiune) pot aparea in timpul
perfuziei – aceste reactii diminua la administrarile ulterioare
– Mielosupresia este foarte rara
– scade nivelul Lf B ti mp de 6 luni, dar nu determina o crestere a riscului de infectie
• Corticoizii
– Cresterea apetitului,obezitate
– Imunosupresie
– Miopatie,osteoporoza, necroza aseptica
– Ulcer peptic, pancreatita
– Afectiuni psihiatrice
– HTA, diabet zaharat
– Cataracta
– Amenoree
– Atrofia tesutului subcutanat

• Denileukin dif titox= proteina de fuziune intre o secventa din IL2 si toxina difterica – aprobat in
LMNH T -cutanate –
– Reactii de hipersensibilizare (dispnee, HTA, constrictie toracica, rash) – apar in primele 24 de
ore de la administrar ea medicamentului -poate fi controlata prin administrarea de cortizon si
antihistaminice,sau incetinirea ritmului de perfuzie
– Greata , varsatura, diaree – apar la 92% din pacienti, la 1/3 din ei grad 3/4
– Cefalee,astenie,mialgii
– Nu induce mielosupres ie
• Interferonul alfa 2b Intron A, Intron alfa 2a Roferon – determina
– Flulike syndrome – se adminstreaza premedicatie cu antipiretice -paracetamol; scade dupa
mai multe administrari
• Somnolenta si letargie la doze mari
• Depresie, anxietate, intentie de suic id
• Mielosupresia

80

• Diaree, greata, varsatura
• Alopecie usoara,rash cutanat

• Radioimunoterapia I – tositumomab si Y – ibitumomab Anticorp monoclonal anti CD20+
componenta radioactiva
– Mielosupresia tardiva – apare la 1 luna dupa tratament,nadirul apare la 7 -9 sapt amani
poschimioterapie( nadirul mediu al TR 43000/mmc, L 690/mmc
– Astenie,hipotiroidism,febra,reactii la administrare
• ALEMTZUMAB (ANTICORP MONOCLONAL RADIOACTIV ANTI CD52)
– mielosupresie

RETINOIZI REACTII SECUNDARE
• ACID TRANS RETINOIC( VESANOID,DIAMALIN)
– Dureri osoase
– Tegumente uscate
– Congestie nazala
– Sindrom de ATRA :febra, tuse, dispnee, edeme, castig ponderal, infiltrate pulmonare, hTA,
leucocitoza, teratogen
– se administreaza dexametazon
• BEXAROTEN – aprobat pentru tratamentul LMNH T cutanate
– Cea mai im portanta : hiperlipemia, hipercolesterolemia – pot induce pancreatita acuta; se
asociaza tratament hipolipemiant
– Hipotiroidie – se monitorizeaza functia tiroidiana
– Cefalee
– Prurit, leucopenie

Alte medicamente

• THALIDOMIDA -inhiba angiogeneza
– Risc teratogen – absenta sau hipoplazia membrelor,anomalii,urechi,ochi,cord
– Sedativ
– Neuropatie periferica –
• parestezii dureroase la nivelul membrelor inferioare,rar superiaore
• se accenueaza cu cresterea duratei de administrare
– Tremor
– Cefalee
– Tromboza
– Bradicardie sinusala
• LENALIDOMIDA
– neutropenie,trombocitopenie reversibile
– Neuropatie mai putin frecventa decat la thalidomida
– rash tegumentar, prurit

11.NEOPLASME MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

81

Rolul asistentei :
❖ Sa identifice simptomele legate de boala care afecteaza calitatea vietii bolnavului
❖ Sa ofere solutii pentru ameliorarea acestora
Cele mai frecvente simptome intalnite in SMPC:
• Astenia
• Dificultati de concentrare
• Satietate precoce
• Sedentarism
• Transpiratii nocturne
• Dureri osoase
• Discomfort abdominal
• Scadere ponde rala
• Febra
• Manifestari neurologice, respiratorii in formele hiperleucocitare

MPN -SAF TSS= MPN –symptpm assessment form total symptoms score,
• bazat pe comunicarea intre medic/asistenta si pacient
• evaluarea cantitativa a simptomatologiei la pacientii cu MP N
• Poate pune in evidenta
• progresia de boala
• Raspunsul la tratament

SIMPTOM -ASTENIA
• Implicarea in activitati fizice de intensitati medii (mers rapid sau pe bicicleta,inot)
• Optimizare somn
– evitare consum cafea, alcool, zgomot;
– desfasurare de activitati care distrag precum citi, ascultare muzica, jocuri, gradinarit, etc
– Implicarea in programe educationale pentru managementul asteniei
– Activatati de reducere a stresului(yoga)
– Evitarea somnului pe parcursul zilei
– Tratament specific – la indicatia medicului

SIMPTOM PROBLEME DE CONCENTRARE
• Utilizarea de liste de programare
• Efectuarea de jocuri care solicita atentia(puzzle, jocuri de societate
• Program de relaxare

SIMPTOM TIETATE PRECOCE/SCADERE PONDERALA
(splenomegalie)
• Mese reduse cantitativ, frecvente
• Asigura rea unui aport hydric adecvat
• Continut proteic si energetic adecvat

SIMPTOM TRANSPIRATII
• Induse de eliberarea de cytokine
• Sunt controlate prin tratamentul specific medicamentos al bolii

SIMPTOM PRURIT
• Creme emoliente
• Evitarea bailor fierbinti, a cafelei, ciocolatei, alcoolului, zaharului
• Fototerapie in cazurile severe

SIMPTOM DURERI OSOASE
• Induse de eliberarea de cytokine
• Antialgce uzuale/opioide

82

FEBRA
• Indusa de sdr de eliberare de cytokine sau infectii

CUNOASTEREA TERAPIEI SI A REACTIILOR SECUNDARE IN MIELOFIBROZA

Reactii secundare
Hydrea
• Hematologice: anemie, lucopenie, trombocitopenie
• Digestive: greata ,varsaturi, ianpetenta , stomatita
• Febra
• Ulcere perimaleolare, eruptii cutanate maculopapulare
Roxolitinib
• Hematologice:anemia si trombocitope nia
• Non-hematologice: cresteri ALT, AST, cholesterol
• Ameteli, cefalee

Leucemia mieloida cronica, BCR -ABL –pozitiva (LMC)
• Boala mieloproliferativa cronica a celulei STEM hematoietice primitive
• Proliferare crescuta la nivelul seriei granulocitare, da ra fara pierderea capacitatii de diferentiere

83

Caracteristici generale – LMC
• Proliferare clonala de cel STEM
• Mieloproliferare cronica
• 3 faze: cronica, accelerata, blastica
• t ( 9,22) ( q 34, q 11) == proteina de fuzine BCR/ABL
• Incidenta – 10-15% to talul cz leucemie
• Varsta medie de dg – ( decadele 4 – 6 de viata)
• Incidenta pe sexe B/F 1,5/1
• Etiologie – expunere la radiatii ionizante
( statistic – radiologi, iradiere pt spondilita anchilopoietica si la japonezii supusi bombardamentelor
atomice d e la Nagasaki si Hiroshima )

Manifestari clinice:
• 6 ani – (Translocatia cromozomiala – simptome )
• 4 ani – ( Faza cronica ) accelerata/ blastica
DEBUT: in general insidios
• 40% cz asimptomatic la dg
• 10% cz fz accelerata la dg
• 10% cz fz blastica la dg
• Restul astenie fizica, simptome determinate de splenomegalie
• Mai rar dureri osoase, complicatii hemoragice/ trombotice
• Astenie fizica
• Scadere ponderala
• Anorexie, satietate precoce, dureri, discomfort abdominal
• Febra, transpiratii, dure ri osoase
• Manifestari respiratorii, neurologice in f. hiperleucocitare.

Examen clinic:
• Splenomegalia ( grd III – IV) – consistenta ferma, mobila cu respiratia, indolora ( exc inafarct
splenic), cu margine anterioara crenelata, cu suprafata boselata, dc au existat infarcte splenice
anterioare
• Hepatomegalie
• Rar limfadenopatii ( rareori > 1cm)
• Dureri sternale la percutie ( semn Crayer)
• Srd hemoragipar, paloare

84

F. hiperleucocitare.
• Manifestari respiratorii: dispnee, tahipnee→IRA, exitus, ausc ra luri pulmonare, Rx infiltrate
pulmonare
• Manifestari SNC: cefalee, stupor → coma, ↓ AV, FO – hemoragii
• Priapism

Biologic:
• HLG: L↑, PLT↑, Hb ↓
• Frotiu sange periferic:
Fz cronica – FL deviata la stanga pana la Bl
– Bl < 10%
– Bazofile < 20%
– Eo ↓ moderata
– Mo < 3%
– Er Bl < 5%
• Fz accelerata
– FL deviata la stanga pana la Bl si Ba
– Bl 10 -19% Sg si MO
– Bazofile > 20% Sg
• Fz blastica – Bl > 20%

• FAL ↓↓ – 0
• Acid uric ↑
• LDH ↑
• Vitamina B 12 ↑
• Histamina serica, metaboliti urinari ↑ – Ba ↑ ( fenomene urticariene, ulcere digestive, prurit)

F. hiperleucocitare
• Pseudohipoxemie ( consum ↑ O 2)
• Pseudo – hiperkaliemie
• Pseudo – hipoglicemie

Complicatii specifice sau induse iatrogen:
Hemoragii: echimoze, epistaxis, hemoragii ( spontan sau ex post interventii stomatologice – anom. PLT
– adeziune si agregare PLT, anomalii ale hemostazei pri mare (TS ↑), fz blastica – PLT ↓)
Infarcte splenice: durere vie H Stg, S dureroasa la palpare
Ruptura splenica – simpt. asemanatoare, hTA, soc → splenectomie de urgenta
Tromboze
Manifestari osoase: dureri, osteocondensari +/ – tum palpabile ( frecv fz blastica)
Manifestari cutanate : prurit, urticarie ( Ba ↑)
Manifestari neurologice: leucostaza

Tratament
Masuri generale:
• Evita traumatismele, eforturile fizice
• Hidratare iv + po
• Hiperuricemie – Allopurinol
• Srd. liza tumorala – monitorizare fct ren ala ( ceatinina , uree, electroliti), acid uric
\

Decizia terapeutica:
• Factori legati de pacient: varsta, comorbiditati
• Factori ce tin de boala: cronica, accelerata, blastica

85

• Factori socioeconomici: posibilitatile laboratorului, nivelul asis tentei, resurse financiare, accesul
la medicamente, costuri.

A. Chimioterapie conventionala
• Nu amelioreaza semnificativ durata de supravietuire
• Amelioreaza calitatea vietii in fz cronica
• Hidroxiureea ( HU) = antimetabolit
– actiune rapida, insa de scurta durata →adm continua
– dz de atac 1 -3g/zi, apoi de intretinere 1 -2 grame/zi
– la ora actuala – indic. Terapie citoreductoare inainte de imatinib.
• Busulfan ( Bu) = ag alchilant
– act lenta, se instaleaza in 10 – 14 zile si poate continua 2 – 3 saptamani dupa intrerupere
– efecte secundare: aplazie medulara, ef leucemogen, fibroza pulmonara, fibroza medulara, gonadica,
pigmentatie etc
– in prezent: in regimurile de conditionare in transplantul allogenic de celule STEM.

• INF α = efect aniproliferativ si de diferentiere celulara
– remisiune hematologica 60 -70%
– remisiune citogenetice 5 -20%
– 3 -5 mil UI /m2/zi
– efecte adverse: simpt de tip gripal – mialgii, febra; cutanate – rash, prurit; depresie, neuropatie

Tratament – Inhibitori de tirozin – kinaza ( I)
• Imatinib ( GLEEVEC) : inhiba proliferarea si induce apoptoza in liniile celulare Ph 1+ din LMC
• Doza standard: fz cronica 400mg/zi →→ faza acc/ blastica 600 – 800mg/zi
• Efecte adverse:
Mielosupresie grd 3 -4 ( control HLG)
Retentie de lichide si edeme ( edem periorbital, lichid pleural, pericardita, anasarca)
Greata, varsaturi – divizarea dozei, ingestie cu mancare, antiemetice
Crampe musulare – suplimente cu Ca, K
Eruptie cutanata – anitihistaminice, CS
Hepatotoxicitate – sist enzimatic CYP 3A4/5 P -450

DASATINIB:
• Indicatii – fz. cronica, accelerata, blastica cu rezistenta la Imatinib
• Doza 100mg /zi
• Solubilitatea ~~ pH ( !! Antiacide ↓ abs. )
• Efecte adverse: mielosu presie, efuziuni pleurale, sangerari GI, pneumonie, dispnee, IC, diaree
etc
NILOTINIB:
• Indicatii – fz. cronica, accelerata, blastica cu rezistenta la Imatinib
• Doza 400mg x2 /zi→→ ESCALADARE 600mg X2/zi.

Tratament:
• ALLO Transplant de celule STEM hematopoietice – pac tanar cu donator compatibil inrudit ~~
scor de prognostic ( varsta, tip donator, fz bolii, interval timp de la dg)
• F. Hiperleucocitare ( urgenta)
• – leucafereza
• – hidroxiuree 1gram/ 4 – 6 ore
• – precautie MER !!! Cr este vascozitate
• – CT necesar ( Tr ↓) ~~~ leucafereza exacerbeaza Tr↓
• – Hidratare, allopurinol 300 – 600mg/zi
• – Flebotomie
POLICITEMIA VERA

86

• Incidenta: 5 – 17 cazuri/ 1 mil/ an
• Frecvent la unele grupuri etnice ( evrei de origine europeana) , rar la altele ( afro -americani)
• Incidenta max. 60 ani
• Etiologie – ? Posibil factorii de mediu ( radiatii, chimicale)

Clinic:
TEGUMENTE:
• Eritroza faciala ( coloratie rosie – purpurie) – buze, nas, urechi, pometi, gat
• Eritroza conjunctiva la
• Eritroza extremitatilor membrelor
• Acnee, uscaciunea tegumentelor
• Prurit aquagen ( ?? Hiperhistaminemie)
• Eritromelalgia

MANIFESTARI CARDIO -VASCULARE:
• TA sist > 140mmHg
• TA diast > 90mmHg
• Tromboze arteriale sau venoase: ex tromboza coronariana, claudicatie intermitenta, ocluzie
arteriala cu gangrena, fenomen Raynaud, IMA, AVC ischemic
• Complicatii hemoragice: gingivoragii, epistaxis, HDS, cerebrale
• Sdr Budd – Chiari ( complicatie trombotica) – vv suprahepatice – F, S ↑, ascita, edeme mb inf erioare,
icter, dureri abdominale, circulatie abdominala colaterala

MANIFESTARI DIGESTIVE:
• Epigastralgii ( ↑ Boala ulceroasa)
• Hemoragii digestive ( frecv. cu antiagregant)
• Infacrt mezenteric ( ~ clinic – andomen acut)

MANIFESTARI NEURO LOGICE:
• Cefalee, vertij, sincope, senzatie de ,,cap greu,, furnicaturi la nivelul extremit.
• Tulburari de vedere – diplopie, amauroza tranzitorie; FO – dilatatia vaselor ( vv.)
• Ischemia cerebrala – lipotimii, monoplegii, hemiplegii, afazie
• Hemoragie cereb rala

EXAMENUL OBIECTIV
• Eritroza tegumentelor si a conjunctivelor
• Semne de grataj
• Tegumente uscate
• HTA
• Splenomegalie grd I – II
• Hepatomegalie

BIOLOGIC
Hemoleucograma:
• Ht > 50% ( B), Ht > 45% ( F)
• Hb 18 -25 g/dl
• Ht 55 – 57%
• RBC 6 -8mil/ul
• L – val norma le/ usor ↑ ( FL –N)
• PLT – ↑ moderata
Frotiu sg periferic:
• Er normocrome, normocitare ( microcite – flebotomii repetate/ sangerari repetate)
• Policromatofilie ( hemoragii) si dacriocite, poikilocitoza ( –- MMM)
Complicatii
• Trombotice:
– Sdr Budd – Chiari

87

– anomalii neurologice
– tulburari vasculare periferice: eritroza intensa/ cianoza; eritromelalgie/ tromboflebita superficiala
simptomatica
• Hemoragice ( anomalii calitative PLT):
– hemoragii digestive, cerebrale, epistaxis, gingivoragii
– ~ antiagregante/ AINS
– complicatii hemoragice postoperatorii ( nediagnosticati/ netratati)
• MP, LA, a II a neoplazie

Tratament:
• Masuri generale:
– Hidratare po, iv
– Allopurinol
– Evita AINS
• Flebotomie
– Scopul ↓ Ht< 4 5% ( B), < 42% ( F)
– Mec. – feriprivie, inhiba eritropoieza
– Avantaje: ↓ rapida ME, necostisitoare
– Dezavantaj: nu influenteaza nr Tr, L; risc crescut de tromboza (antiagregant)
–
1. Hidroxiuree (1 -1,5g/zi):
– ↓ L, PLT, Er
– ↓ riscul trombotic
– Act. rapi da, dar scurta durata ~ admin. Continua
2. Interferon alpha: ↓ L, PLT, Er; ↓ regresia fibrozei medulare, pruritul
– Indicatie – in special F insarcinate
3. Anagrelid(2 -4mg/zi): inhiba maturatia MK
– CI: sarcina, afectiuni cardiace
4. Fosfor radioactiv

MIELOFIBROZA PRIMARA

Clinic:
• Sdr anemic: astenie fizica, dispnee, palpitatii
• splenomegalie: dureri Hstg, senzatie de apasare, senz de plenitudine gastrica
• Simpt nespecifice: febra, subfebrilitati, transpiratii nocturne, scadere ponderala, inapeten ta

Examen fizic:
• Paloare cutaneo -mucoasa
• Sdr hemoragipar cutaneo -mucos
• SPLENOMEGALIE grd III – IV ( 80%cz)
• Hepatomegalie
• Limfadenopatii
• Pleurezie, ascita etc ( hematopoieza extramedulara)

Biologic
Hemoleucograma:
– Anemie normocroma, normocitara ( mec: eritropoieza ineficienta/ hipersplenism/ hemoliza)
– L : N / ↓ / ↑
– PLT: N / ↓ / ↑

FSP:
– tablou leucoeritroblastic ( ErBl + cel mieloide imature)
– Dacriocite, poikilocitoza

88

– Megatrombocite, fragmente de MK
LDH, acid uric: N/ ↑

Complicatii
• Transformar e LA ( 10%)
• Hepatomegalie si HTP ( cauze: hematopoieza extrasinusoidala, vir B, C, hemocromatoza
posttransfuzional)
• IC – splenomegalie si supraincarcare volemica
• Splenomegalia – ruptura / infarct/ abces
• Fenomene hemoragipare – PLT scazute/ trombo patie
• Focare de hematopoieza extramedulara

Tratament
• Masuri generale
• Terapie substitutiva: MER, CT
• Eritropoietina 30.000UI/ saptamana
• Chelatori de Fe
• Corticoterapie ( complicatii imune)
• Citoteductie ( Hydrea )
• INF alpha
• Thalidomida, Lenalidomida

TRO MBOCITEMIE ESENTIALA

Clinic
• ½ pacienti – asimptomatici
• Simptome microvasculare – cefalee, vertij, ameteala, migrana, sincopa, convulsii, eritromelalgie
• Manif trombotice: arteriale , venoase
• Manif hemoragice: frecvente GI + nr Tr > 1 mil/mmc
• Avorturi spontane ( I trim sarcina – infarct placentar), rar sangerare excesiva la nastere

Biologic
• HLG : Trombocitoza marcata
• FSP: anizocitoza trombocitara , Eo, Ba us
• BOM: MO hipercelulara, hiperplazie MK
• Anomalii de agregare Tr ( epinefrina, col agen, colagen; N – ristocetina, acid arahidonic)
• Acid uric, LDH – val N/ crescute

Tratamentul TE
• I linie terapeutica
• – aspirina – indic pentru toti pacientii cu simptome determinate de afectare microvasculara
• – corectarea factorilor de risc cardiovascular
• – citoreductie 1.. Hidroxiuree – indicatii: pacientii cu risc inalt; trombocitoza marcata (
> 1,5mil/mmc risc hemoragic crescut)
• Hidroxiuree _ aspirina reduce riscul evenimentelor trombotice arteriale si venoa se comparativ cu
anagrelide si aspirina
• * precautie pentru pacientii tineri < 40 ani
2. anagrelide

• Schimbarea terapiei/ aII a linie terapeutica
• – anagrelide pentru cazurile cu intoleranta/ rezistenta la h idroxiuree.
• – INF alpha – experimental – rezervat cazurilor cu contraindicatie pt anagrelide
• – busulphan, P 32, pibobroman – rezervate pentru cazurile cu speranta de viata redusa.
• – necesita evaluare atenta – ex. risc: potenteaza efectul leucemogen al hidroxiureei

89