CORELAȚII CLINICO -BIOLOGICE ȘI EVOLUTIVE [614362]

1

Universitatea ”Lucian Blaga” din Sibiu
Facultatea de Medicin ă ”Victor Papilian”

CORELAȚII CLINICO -BIOLOGICE ȘI EVOLUTIVE
ÎN LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

CONDUC ĂTOR ȘTIINȚIFIC
PROF.DR. IOAN MANIȚIU

DOCTORAND: [anonimizat] – 2014

2

CUPRINS
I. PARTEA GENERALĂ
Capitolul 1: Introducere – definiție, clasificare . . . . . . . 5
Capitolul 2: Originea celulei leucemice din leucemia limfatică cronică . . . . 5
Capitolul 3: Epidemiologie . . . . . . . . . . 8
Capitolul 4: Etiologia . . . . . . . . . . 9
Capitolul 5: Manifestări clinice . . . . . . . . . 10
Capitolul 6: Explorări biologice . . . . . . . . . 11
6.1. SÂNGELE PERIFERIC . . . . . . . . . 11
6.2. MĂDUVA OSOASĂ . . . . . . . . . . 13
6.3. GANGLIONII LIMFATICI . . . . . . . . . 13
6.4. IMUNOFENOTIPAREA . . . . . . . . . 14
6.5. EVALUAREA RADIOLOGICĂ . . . . . . . . 15
6.6. MODIFICĂRI CITOGENETICE . . . . . . . . 15
6.7. PRO TOCOL DE INVESTIGAȚII ÎN DIAGNOSTICUL ȘI
URMĂRIREA EVOLUȚIEI LLC . . . . . . . . 15
Capitolul 7 : Evoluție . . . . . . . . . . 17
7.1. Stadiul clinic după Binet si Rai . . . . . . . . 17
7.2. Factori de prognostic . . . . . . . . . . 18
Capitolul 8: Complicații . . . . . . . . . . 20
8.1. Complicații infecțioase . . . . . . . . . 20
8.2. Complicații autoimune . . . . . . . . . 21
Capitolul 9: Tratamentul . . . . . . . . . . 25
9.1. Tratament medical . . . . . . . . . . 25
9.2. Transplantul de celule hematopoetice . . . . . . . 32
9.3. Terapia genică, vaccinarea și imunomodularea . . . . . . 33
9.4. Terapia chirurgicală . . . . . . . . . . 35
9.5. STRATEGIE TERAPEUTICĂ PENTRU PACIENȚII CU LLC . . . 35
9.6. Boala mi nimă reziduală MDR . . . . . . . . 38
9.7. Evoluția bolii în lipsa tratamentului . . . . . . . . 39
9.8. Concluzie cu privire la arsenalul terapeutic . . . . . . . 40

3
II. PARTEA SPECIALĂ
1. Motivația și obiectivele studiului . . . . . . . . . 41
2. Metodologia studiului . . . . . . . . . . 41
3. Studiul 1 – Caracteristicile clinico -biologice ale lotului de pacienți cu LLC
studiat pe o perioadă de 7 ani . . . . . . . . . 43
4. Studiul 2 – Evaluarea parametrilor clinico -biologici în dinamică și iden tificarea
unor factori predictivi . . . . . . . . . . 63
5. Studiul 3. Tratamentul actual în leucemia limfatică cronică . . . . . 73
6. Concluzii generale . . . . . . . . . . 143
7. Limitele studiului . . . . . . . . . . . 144
8. Ce aduce nou acest stud iu . . . . . . . . . 144

REFERINȚE . . . . . . . . . . . 145

Cuvinte cheie: LLC, corelații clinice, colesterol , evolu ție, tratament

4
SINTEZA PĂRȚII GENERALE

Leucemia limf atică cronică se caracterizează prin acumularea progresivă de limfocite
monoclonale, având fenotip specific (CD5+, CD19+, CD23+, FMC7 dim, CD20dim, SmIgdim) în
sângele periferic, măduva osoasă și țesuturile limfoide .
Sisteme le de clasificare a sindroamelor limfoproliferative cronice s-au dezvoltat odată
cu evoluția tehnicilor de diagnostic. Clasificarea REAL din 1990 se baza pe criterii
morfologice, imunologice și clinice . Din anul 2009 majoritatea hematologilor au adoptat
sistemul WHO 2008, în care apar prima dată și aspectele moleculare .
LLC este cea mai comună formă de leuc emie în rândul adulților în vârst ă din țările
occidentale, reprezentând aproximativ 30% din totalul leucemiilor și având o incidență de 3,7
la 100.000 de indivizi pe an în Statele Unite . Vârsta medie la stabilirea diagnosticului este de
72 de ani, dar în ultimii ani, o treime din cazurile noi sunt diagnosticate înainte de vârsta de
55 de ani . Având în vedere rata medie lungă de supraviețuire (în jur de 10 de ani), prevalența
LLC este între 0,03% și 0,05% . Raportul între incidența bolii la bărbați și femei este de
aproximativ 1.5 -2:1. Sexul masculin constituie un important factor de risc pentru afecțiunile
maligne hematologice , dar factorii cauzali care stau la baza acestei asocieri sunt necunoscuți.
Expunerile ocupaționale ar putea fi totuși incriminate .
Etiologia LLC este în cea mai mare parte necunoscută, deși vârsta înaintată, rasa
caucaziană și istoricul familial de afecțiuni maligne sau alte boli limfoproliferative au fost în
mod constant recunoscute ca fiind factori de risc pentru LLC . Rudele de gradul I ale
pacienților cu LLC au un risc de a dezvolta aceeași boală de 2 -7 ori mai mare decât populația
generală. Un risc crescut pentru LLC au agricultorii și alte ocupații agricole, precum și cei
expuși la solvenți organici și alte substanțe chimice ( benzen , butadienă).
Manifestările clinice cele mai frecvente sunt h ipertrofia ganglionilor limfatici (87%) ,
splenomegalia (54%) și hepatomegalia (14%). La un număr mai mic de pacienți se raportează
simptome de tip "B" (astenie, febră, scădere în greutate sau tr anspirații nocturne), iar 25% din
pacien ți sunt asimptomatici. Hipertrofiile amigdaliene se asociază uneori cu cele ale glandelor
salivare și lacrimale (sindrom Mikulicz) . Dacă numărul leucocitel or depășe ște 500.000/mm3
apare sindromul de hipervâscozitate (cefalee, amețeli, nistagmus, tulburări de vedere).
Dacă diagnosticul de LLC este relativ simplu de făcut, evolu ția bolii este extrem de
variabilă. Unii pacienți nu au simptome sau simptomatologi a este minimă și pot avea o durată
de viață normală, în timp ce la alții progresia se face rapid și duce la deces.

5
Marker ii biologici asociați cu o formă mai agresivă de LLC sunt: timpul de dedublare
rapidă a limfocitelor, modificările citogenetice, beta -2 micro -globulina din ser, expresia CD38
și ZAP70 , gena fără mutație pentru lanțurile grele de imunoglobuline , anomalii le
cromo zomiale , lungimea și statusul mutațional al telomerelor .
Cele mai frecvente complicații specifice bolii sunt infecțiile și fenomenele autoimune .
Mai rar se întâlesc transformările în forme a gresive sau apariția celei de -a doua neoplazii.
În momentul diagnosticului, majoritatea pacienților cu LLC nu necesită chimioterapie
până când devin simptomatici sau există dovezi de progresie rapidă a bolii . Tratamentul în
LLC devine tot mai personalizat și necesită o cunoaștere detaliată a opțiunilor actuale de
tratament : chimioterapi a, imunoterapi a, transplantul de celule hematopoetice, terapi a genică,
vaccinarea și imunomodularea sau terapia chirurgicală (sp lenectomia).
Exceptând cazul în care decesul survine datorită altei boli, LLC netratat progresează
inexorabil spre exitus, indiferent că acesta survine în 12 luni sau în 20 de ani.
SINTEZA PĂRȚII SPECIALE
SCOPUL LUCRĂRII
Scopul lucrării este de a identifica parametrii clinico -biologici cu rol prognostic în
evoluția pacienților cu leucemie limfatică cronică. Voi analiza, de asemenea, datele
epidemiologice, parametrii clinici și biologici în dinamică, modalitatea de răspuns la
tratament în funcție de diferitele scheme te rapeutice aplicate și stadiul bolii. În urma acestei
analize doresc să identific schemele terapeutice cu efecte benefice asupra calității vieții și cu
un efect optim în ceea ce privește supraviețuirea pacienților. De asemenea, voi verifica în ce
măsură dat ele obținute sunt în concordanță cu datele din literatura de specialitate.
MATERIAL ȘI METODĂ
Studiul este de tip analitic, observațional, transversal – pacienții au fost preluați și
evaluați la momentul diagnosticului, de tip longitudinal prospectiv – pacienții au fost urmariți
până în momentul încheierii studiului și cu o component ă retrospectiv ă. Studiul s -a întins pe o
perioad ă de 7 ani și cuprinde 74 de pacienți internați în Secția de Hematologie a Spitalului
Clinic Județean de Urgență Sibiu între a nii 2008 -2014, diagnosticați cu LLC .
Au fost incluși pacienții pentru care s -a realizat îndeplinirea condițiilor de diagnostic
pentru LLC : examen clinic, de laborator, imagistic, imunofenotiparea sângelui periferic sau a
maduvei osoase ș i uneori, biopsie c u imunohistochimie.
S-au exclus din studiu cazurile de limfocitoză monoclonală cu celule B sau limfom
limfocitic.

6
Pentru fiecare pacient s -a întocmit o fișa de monitorizare pornind de la datele de
identificare, cercetarea foii de observație, a buletinelor de analize și de imunofenotipare, a
dosarului medical al pacientului de la admiterea în secția de hematologie și pan ă la terminarea
studiului, decesul sau pierderea pacientului din evidenț ă. Exemenul citogenetic s -a putut
realiza la o singură persoană.
Probele de sânge pentru hemoleucogramă și examenul imunofenotipic s -au recoltat în
tuburi vidate cu anticoagulant tip EDTA K 3 și s-au analizat prin numărare automată cu
analizor tip Sysmex XT 2000i, respectiv Cytomic FC 500 Beckman -Coulter. Pentru probele
de biochimie , sângele s -a recoltat în tub fără anticoagulant, cu gel separator și analizate după
centrifugare, cu ajutorul analizorului Arhitect.
Datele clinice și paraclinice ale fiecărui pacient au fost organizate în baza de date și
prelucrate statistic utilizandu -se Microsoft Office Excel pentru Windows XP, SPSS
(Statistical Program for Social Sciences) versiunea 20.0. Pentru grafice am folosit programul
Excel, iar SPSS -ul pentru analiza descriptivă (frecvențe, crosstabulation, etc), corelația
Pearson (p entru două varibile ale aceluiași grup), testul T pentru variabile independente
(comparație între două grupuri), testul ANOVA (pentru trei sau mai multe grupuri) , testul
Kaplan -Mayer, testul T, Fischer și Chi -Squared pentru analiza supraviețuirii. S -a cons iderat
că există diferențe cu semnificație statistică la o valoare a parametrului mai mică de 0,05.
Pentru Kaplan -Mayer semnificația este dată de Log Rank Test.
Studiul 1 -Caracteristicile clinico -biologice ale lotului de pacienți cu LLC studiat
pe o perio adă de 7 ani
Material și metodă
Din fișele de monitorizare ale celor 74 de pacienți cu LLC am extras datele referitoare
la vârst ă, sex, mediul de proveniență, jude țul de proveniență , stadiul bolii la diagnostic,
statusul metabolic (obezitate, diabet zahara t), hipertensiunea arterială, existența
comorbidităților asociate, simptome și semne la diagnostic, statusul biochimic (colesterol,
trigliceride, transaminaze, GGT, acid uric, creatinină, fosfataza alcalină, LDH) și hematologic
(număr absolut de leucocite, număr absolut de limfocite, hemoglobină, număr de trombocite,
infiltrarea medulară cu limfocite) la momentul diagnosticului.
Datele obținute le -am prelucrat statistic utilizând analiza descriptivă pentru frecvențe,
medii și mediane, valori maxime și minim e, deviația standard, testul T, Chi-Squared, test
Pearson .

7
Rezultate și concluzii
Date demografice
Au fost incluși în studiu un număr de 74 de pacienți care au îndeplinit criteriile de
diagnostic pentru LLC. Toți pacienții au fost încadrați imunofenotipic sau imunohistochimic
în tipul cu celul ă B.
Vârsta medie a pacienților a fost de 67,15±10,37 ani (cu o vârsta minimă de 40 ani și o
maximă de 89 ani) , fără diferențe semnificative între barbați și femei ( p=0, 400). Proporția cea
mai mare de pacienți (65 pacienți, 88%) au peste 55 ani și doar o minoritate (9 pacienți, 12%)
au vârsta la diagnostic sub 55 ani (p<0,0001 ).
În lotul studiat predomină femeile – 54% (40 femei), comparativ cu bărbații – 46% (34
pacienți b ărbați), iar raportul barbați/femei este de 0,85. Nu există diferenț e semnificativ
statistic între incidențele LLC la femei și bărbați în lotul studiat ( p=0,56 0).
Un număr de 50 de pacienți proveneau din mediul urban și 24 din mediul rural
(p=0,004 ), majoritatea (88%) din județul Sibiu și doar 12% din județele limitrofe.
S-a analizat relația dintre vârstă sau sex și stadiul bolii și nu am găsit diferențe
semnificativ statistice ( p=0,491 , respectiv p=0,427 ).
Date clinice
Din lotul studiat, un număr de 4 0 de pacienți (54,1%) s -au prezentat la medic în stadiul
de boală incipient (0, I sau A), 27 pacienți (36,5%) în stadii intermediare (II sau B) și un
număr mic, 7 pacienți (9,5%) în stadiul avansat al bolii (III, IV sau C) ( p=0,011 ).
Stadiile incipiente d e boală au fost asociate mai frecvent sexului feminin (28 femei și 12
bărbați), raportul se inversează în stadiile intermediare (9 femei și 18 bărbați), iar în stadiile
avansate raportul devine aproape unitar (3 femei și 4 bărbați) (p=0,01) .
În stadiul precoce de boală, vârstele medii la diagnostic ale femeilor și barbaților sunt
foarte apropiate (67,68 ani la femei și respectiv 68,42 ani la bărbați), în stadiile intermediare
vârsta medie a femeilor este ușor mai mare (66,89 ani la femei față de 65,33 ani la bărbați) și
în stadiul avansat vârsta femeilor este cu mult sub vârsta la diagnostic a bărbaților (65,5 ani la
femei și 71 ani la bărbați) ( p=0,004 ).
Mai mult de 50% din pacienți se aflau la momentul diagnosticului în stadii incipiente de
boală (0, I sau A), aproximativ 1/3 prezentau simptome sistemice de boală (astenie, febră,
scădere în greutate sau transpirații nocturne) și 36,8% erau asimptomatici. Hipertrofia
ganglionară (52,7%) rămâne semnul cel mai stabil în rândul pacienților cu LLC (52,7%), față
de hepatomegalie (27%) sau splenomegalie (29,7%).

8
Un procent însemnat de pacienți s -au prezentat la diagnostic fără adenopatii ( 47,3% ) sau
cu o singură grupă ganglionară afectată ( 16,2%) și numai un singur pacient avea 6 teritorii
ganglionare hipertrofiate .
În ordinea frecvenței afectării , ariile ganglionare se grupează astfel: c ea mai frecvent
afectată este cea axilară (41,56% ), urmează cea latero -cervical ă (23,38% ), ganglionii
submand ibulari (10,39% ) și cei supraclaviculari (7,79% ).
Numărul de grupe ganglionare afectate la momentul diagnosticului se corelează cu
stadiul bolii ( p=0,030 ), dar nu și cu dimensiunile acestor grupe ( p= 0,170 ).
Dimensiunea medie a adenopatiilor se situează la 2,10±1,09 cm, cu un maxim de 5 cm
și un minim de 0,5 cm la diagnostic. Unul dintre pacienți s -a prezentat în momentul
diagnosticării cu blocuri mari adenopatice. Dimensiunile ganlionilor hipertrofiați nu se
corelează cu stadiul bolii ( p= 0,060 ).
Majori tatea pacienților studiați ( 77,0% ) prezintă boli asociate: cardiopatie ischemică
cronică, insuficiențe valvulare cardiace, cord pulmonar cronic, boală cronică obstructivă
pulmonară, hepatopatii cornice, pielonefrita cronică, sechele post infarct miocardic, adenom
de prostată, insuficiență renală cronică (p< 0,001 ).
Cu istoric de alte neoplazii în antecedente s-au remarcat u n număr de 5 pacienți (6,8%) ,
și anume: 2 cancer e mamar e operat e și chimiotratat e, 1 cancer cutanat operat, 1 cancer de
vezică urinară operat și radiotratat și o boală mieloproliferativă cronică, tratată chimioterapic.
Infiltrare a limfocitară a măduv ei osoas e la diagnostic se corelează semnificativ statistic
cu numărul adenopatiilor ( p=0,004 ), prezența splenomegaliei ( p=0,003 ), prezența
simptomelor – altele cele decât cele de tip B ( p=0,017 ), hemoglobina (p< 0,001 ), numărul de
trombocite ( p=0,009 ) și stadiul bolii la diagnostic ( p=0,016 ).
Referitor la tipul de infiltrare medulară cu limfocite avem, din păcate, date sărace. Doar
la 5 pacienți avem descrierea tipului de infiltrare: 2 cazuri cu infiltrare de tip nodular și
interstițial , la pacienți în stadii precoce și respectiv avansat de boa lă și 3 cazuri cu infiltrare
difuză , în stadii de boală precoce și intermediar .
La diagnostic, majoritatea pacienților se prezintă cu valori serice normale pentru LDH
(67,3% ) și colesterol ( 64,7% ), dar în ceea ce privește trigliceridel e jumătate din pacienți au
valori normale (50,0% ) și celalaltă jumătate valori patologice (50,0% ).
Stadiul de boală la diagnostic se corelează semnificativ statistic cu prezența
hepatomegaliei, splenomegaliei, valoarea hemoglobinei, numarul de trombocite și nivelul
colesterolului. De asemenea, cu semnificație statistică sunt și corelațiile între prezența

9
splenomegaliei, valoarea hemoglobinei, colesterolului și hepatomegalie. Colesterolul se
corelează cu nivelul trigliceridelor , iar LDH -ul cu valoarea hemoglobinei.
În sân gele periferic , procent ul mediu de leucocite la diagnostic era de 57,19 %, cu medi a
limfocitelor de 49,94 % și o infiltrare limfocitară medie medulară cu de 73,02 %. În limitele
normalului se situau la diagnostic m edia valorilor hemoglobinei și a trombocitelor ( 13,03 g/dl
și respectiv 178,89 x10ᶟ /µl), la fel ca și mediile colesterolului și trigliceridelor ( 192,96 mg/dl
și respectiv 154,75 mg/dl). Tot în domeniul normal se situau și mediile celorlalți parametrii
biochimici studiați (TGO, TGO, uree, creatinină, acid uric, LDH, GGT, fosfataza alcalină) .
 S-a observat că v ârsta mediană de debut a LLC este în ușoară scadere față de datele
din literatură , iar v ârsta medie în stadiile mai avansate de boală este mai mică la femei
față de bărbați .
 În zona no astră geografică avem un procent mai mic de pacienți diagnosticați la un
stadiu precoce de boală.
 Stadiul bolii la diagnostic se corelează cu nivelul colesterolului sangvin și infiltrarea
măduvei osoase cu limfocite.
 Majoritatea pacienților prezintă diferi te grade de obezitate, hipertensiune arterială,
comorbidități ceea ce îngreunează decizia terapeutică și influențează rata
supraviețuirii.
 Dat fiind faptul că mulți pacienți sunt asimptomatici, nu prezintă adenopatii periferice
palpabile sau hepato -splenom egalie este de remarcat rolul în creștere al asocierii
hemoleucogramei de rutină, cu examenul imunofenotipic sau imunohistochimia pentru
diagnosticul stadiilor precoce de boală.
Studiul 2 -Evaluarea parametrilor clinico -biologici în dinamică și identificare a
unor factori predictivi
Material și metodă
La lotul de 74 pacienți cu LLC , s-au preluat din fișele de monitorizare ale pacientului
datele de identificare, sexul, v ârsta, stadiul bolii, datele referitoare la statusul bichimic și
hematologic înainte și după aplicarea tratamentului chimioterapic.
Lotul a fost subîmparțit în două grupuri: grupul I – pacienți care nu au primit tratament
chimioterapic și grupul II – pacienți care au primit chimioterapie. S-au codificat stadiile de
boală cu 0 pentru 0, I și A, cu 1 pentru II și B, cu 2 pentru III, IV și C.
Rezultatele au fost evaluate statistic prin valoarea medie, mediana, devia ția standard,
minim și maxim. Comparațiile univariab ile au fost realizate cu ajutorul testului log -rank.

10
Variabilele categoriale și con tinue au fost evaluate folosind testul χ2. Toate p-urile au fost
considerate semnificative statistic la valoare mai mică sau egală cu 0,05.
Rezultate și concluzii
Grupul I
Date demografice
Grupul I include un număr de 30 de pacienți care nu au beneficiat d e tratament
chimioterapic. În acest grup vârsta medie la diagnostic a fost de 66,70±11,67 ani, iar
distribuția pe sexe este următoarea: 22 femei (73,3%) și 8 bărbați (26,7%). Pacienții acestui
lot au avut un stadiu mediu de boală de 0,066±0,253.
Profilul biochimic și hematologic
În acest lot, colesterolul se corelează direct cu nivelul trigliceridelor ( r=0,257 ) și invers
cu LDH -ul (r = -0,303 ) și stadiul bolii ( r = -0,253 ), dar nu am găsit corelații cu gradul de
infiltrare al măduvei cu limfocite, hepato -splenomegalia, numărul și dimensiunile
adenopatiilor, hemoglobina și numărul de trombocite.
Grupul II
Date demografice
Grupul II include un număr de 44 de pacienți care au beneficiat de tratament
chimioterapic. În acest grup , vârsta medie la diagnostic a fost de 67,45±9,51 ani, iar
distribuția pe sexe este următoarea: 18 femei (40,9%) și 26 bărbați (59,1%). Stadiul mediu de
boală în lotul de pacienți i tratați este de 0,860±0,639.
Profilul biochimic și hematologic
În urma tratamentului chimioterapic aplicat , în lotul nostru de pacienți parametrii
hematologici ș i biochimic i au suferit variații semnificativ statistic în cazul colesterolului
(p=0,028 ), uree i (p= 0,019 ), acid ului uric ( p <0,001 ) și evident leucocite lor (p <0,001) și
limfocite lor (p <0,001 ). Pentru toți ceilalți parametrii studiați nu se înregistrează variații
semnificativ statistic .
Nivelul colesterolului seric a crescut ( p=0,028 ) de la o valoare medie de 180,16±42,2
mg/dl înaintea aplicării tratamentului chimioterapic, la valoarea medie 196, 53±51,93 mg/dl,
înregistrându -se o creștere medie de 27,17 ±45,72 mg/dl. Trigliceridele au înregistrat , de
asemenea , o creștere de la o valoare medie de 157,16±82,85 mg/dl la valoarea medie de
167,44 ± 105,76 mg/dl, dar creșterea este fără semnificație stat istică ( p=0,204 ).
Valoarea serică a colesterolului înainte de cura chimioterapică se corelează invers cu
stadiul bolii ( p=0,040 ), la stadii de boală precoce valoarea medie este de 204,95±56,53 mg/dl,
iar în stadiile avansate coboară la o valoare medie de 1 80,53±37,48 mg/dl.

11
Colesterolul sangvin înainte de tratament se corelează direct cu nivelul trigliceridelor
(r=0,436 ), mai puternic chiar decât la lotul fără tratament și invers cu stadiul bolii ( r=-0,265 )
și procentul de infiltrare medulară cu limfocite ( r=-0,467 ), dar nu se corelează cu nivelul
LDH -ului. Colesterol ul înaintea tratamentului se mai corelează direct cu hemoglobina
(r=0,290 ) și numărul de trombocite ( r=0,307 ) înaintea tratamentului. Cu cât stadiul bolii este
mai avansat și implicit masa tumor ală mai mare cu atât nivelul colesterolului sangvin este mai
scazut. Constatarea este în concordanță cu datele din literatură și ipoteza consumului
colesterolului de către celulele tumorale pentru propria proliferare .
Colesterolul măsurat după tratament se corelează invers cu stadiul bolii ( r=-0,245 ) și
numărul adenopatiilor ( r=-0,242 ) și direct cu nivelul trigliceridelor ( r=0,280 ), hemoglobina
(r=0,245 ) și numărul trombocitelor ( r=0,272 ).
Tot lotul
La tot lotul de pacienți, având vârsta medie de 67,15 ±10,3 ani, colesterolul se corelează
invers cu stadiul bolii ( r=-0,291 ) și hepatomegalia ( r=-0,234 ) și direct cu trigliceridele
(r=0,318 ). Corelația colesterolului cu hepatomegalia are semnificație statistică ( p=0,048 ).
În întreg lotul de pacienți se cons tată diferențe semnificativ statistice între colesterolul
pacienților netratați, considerați a fi într -un stadiu de bolală inactiv și colesterolul determinat
înaintea aplicării tratamentului celor considerați în faza activă a bolii și având o masă
tumorală mai mare ( p=0,008 ). La sublotul pacienților netratați colesterolul are valori
superioare (valoare medie 211,93 ±56,11) față de sublotul pacienților care urmează să fie
supuși curelor chimioterapice (valoare medie 180,16 ±42,2).
Nu am găsit corelații ale colesterolului cu splenomegalia, numărul și dimensiunile
adenopatiilor.
 În concluzie, c olesterolul sangvin scade cu creșterea masei tumorale și a activității
bolii. Trigliceridele se corelează cu colesterolul în toate stadiile bolii și urmează
variațiile a cestuia. Colesterolul ar putea fi un parametru de urmărire a răspunsului la
terapie și un marker de evolutivitate al bolii .
Studiul 3. Tratamentul actual în leucemia limfatică cronică
Material și metodă
S-a lucrat cu f ișele de monitorizare ale celor 74 de pacienți cu LLC din care s-au extras
datele referitoare la vârsta, sex, stadiul bolii la diagnostic, statusul metabolic (obezitate, diabet
zaharat), hipertensiunea arterială, existența comorbidităților asociate, interv al de timp fără
tratament, tip de tratament administrat anterior, tipul de cură administrată, timpul de obținere

12
a răspunsului la tratament, tipul de răspuns obținut, recăderi, tratamentul recăderilor, numărul
recăderilor, complicații, a doua neoplazie, de ces și cauze de deces, statusul biochimic
(colesterol, trigliceride, transaminaze, GGT, acid uric, creatinină, fosfataza alcalină, LDH) și
hematologic (număr absolut de leucocite, număr absolut de limfocite, hemoglobină, număr de
trombocite, infiltrarea me dulară cu limfocite) la momentul diagnosticului / administrarea curei
și la 2 -3 luni după administrarea tratamentului .
S-au grupat pacienții din stadiile 0, I și A de boală în categoria 1, cei din stadiile B și II
în categoria 2 și stadiile III, IV și C în categoria 3.
Supraviețuire a fără progresia bolii și supraviețuirea globală (OS) au fost calculate de la
data administrării primul ui tratament la momentul progresie i sau a decesului. Curbele
supraviețuire au fost realizate folosind metoda Kaplan -Meier. Com parații le univariable au fost
realizate cu ajutorul testului log -rank. Am folosit testul de regresie Cox pentru supraviețuire
în analiza multivariabilă. Variabilele categoriale și continue au fost evaluate folosind testul
χ2. Toate p-urile au fost consider ate semnificativ e statistic la valoare mai mică sau egală cu
0,05. Numai factorii care au fost semnificativ statistic ( p≤0,05) în analizele univariabile au
fost folosite pentru a dezvolta modele multivariabile. De asemenea , rezultatele au fost
evaluate sta tistic prin valoarea medie și deviația standard.
Rezultate și concluzii
Evaluarea răspunsului la tratament
Evaluarea răspunsului la tratament se face după 6 cicluri de terapie , pe baza criteriil or
definite de grupul de studiu LLC al Institutul Național American de Cancer ( National Cancer
Institute , NCI) , prin examen clinic, examene de laborator periodice (hemoleucograma și
biopsia medulară), radiografie toracică și ecografie abdominală sau examen computer
tomografic, numai la pacienții în remisiune comple tă.
Stratificarea lotului în funcție de necesitatea terapiei
În lotul de 74 de pacienți studiați, un număr de 30 de pacienți se aflau în stadii
incipiente de boală care nu necesitau terapie ci doar supraveghere („ watch and wait ”) și un
număr de 44 aveau st adii de boală cu manifestări clinice care impuneau terapia cu
chimioterapice. Necesitatea aplicării terapiei se corelează direct semnificativ statistic cu
stadiul bolii ( p<0.0001 ), dar nu se corelează cu sexul ( p=0,291 ) sau vârsta pacienților
(p=0,954 ).
În rândul pacienților care au necesitat tratament există o predominanță masculină: 26
bărbați (59%) față de 18 femei (18%).

13
Intervalul de timp fără tratament, definit ca interval de timp de la diagnostic la
momentul aplicării unui tratament, a avut o valoare medie de 16,3±28,3 luni . Acest parametru
se corelează invers cu stadiul de boală ( p=0,005 ). Intervalul mediu de timp fără tratament este
mai lung la femei (33,87 luni) față de bărbați (12,9 luni) în lotul global de pacienți ( p=0,06 ).
În lotul celor chimiot ratați intervalul mediu fără tratament este de 26,36±38,66 luni la
femei și 9,38±17,23 luni la barbați ( p=0,272 ).
Intervalul de timp fără tratament scade de la stadii le incipiente de boală (44,83±41,25
luni) la cele intermediare (11,5±20,56 luni) și avansate (0,16±0,31 luni) unde practic terapia
se impune în momentul diagnosticului ( p=0,01 0, r=-0,512 ).
Opțiunile terapeutice în lotul studiat au fost următoarele:
 Tratamentul cu anticorpi monoclonali + chimiotarapie (ag enți alchilanți, analogi purinici)
± corticosteroizi: FCR, FCD -R
 Tratament cu antracicline și purine: FC, FCD, Litak, FC -Mabcamph
 Tratament polichimioterapic cu agenți alchilanți±corticosteroizi: COP, CVP, CHOP,
Leukeran -corticosteroizi
 Polichimioterapie c u anticorpi monoclonali: COP -R, CHOP -R
S-au luat în considerare numai tratamentele chimioterapice , nu și cele chirurgicale.
Cura de tip anticorpi monoclonali+chimioterapie s -a aplicat cu precădere pacienților din
stadiile II și B de boală (11 pacienți), ce a de tip antracicline + purine mai mult la cei aflați în
stadiile 0, I și A (6 pacienți) . De p olichimioterapi e cu agenți alchilanți±corticosteroizi au
beneficiat pacienți în stadiile II și B cam în egală măsură cu 0, I și A (4 și respectiv 3
pacienți), iar tipul de polichimioterapie cu anticorpi monoclonali s-a aplicat în stadiile II, B și
III, IV, C (6 și respectiv 4 pacienți).
Pacienții aflați în stadiul precoce de boală au beneficiat cu precădere de cure tip
antracicline și purine (50%) și în măsură mai mică de cure cu anticorpi monoclonali și
chimiot erapic (25%) sau polichimioterapic și agenți alchilanți±corticosteroizi (25%).
În stadiile cu risc intermediar predomină curele de tip anticorpi monoclonali și
chimiotarapie (44%) și polichimioterapie cu anti corpi monoclonali (24%), față de cura cu
antracicline și purine (16%) sau agenți alchilanți±corticosteroizi (16%).
Stadiile de boală cu risc crescut au beneficiat de polichimioterapie și anticorpi
monoclonali în proporție de 57%, de cure cu antracicline și purine 29%, de cure
polichimioterapice cu agenți alchilanți±corticosteroizi 14% și nu a existat niciun pacient care
să fi beneficiat de asocierea antracicline și purine.

14
Majoritatea pacienților au beneficiat de o singură linie de tratament (29 pacienți,
65,9%), un număr mai mic au beneficiat de 2 linii (12 pacienți, 27,3%) și de 3, 4 și respectiv 5
linii au beneficiat câte 1 pacient (2,3%). Numărul liniilor de chimioterapie se corelează invers
cu durata răspunsului la terapie ( r=-0,253 ) și direct semnifica tiv statistic cu durata
supraviețuirii ( r=0,299 , p=0.048 ) și recăderile de boală ( r=0,469, p=0,002 ), dar nu se
corelează cu timpul de obținere a răspunsului la terapie ( p=0,882 ).
În lotul de 44 pacienți care au primit tratament, au putut fi evaluați în ceea ce privește
răspunsul la terapie un număr de 40 de pacienți. Rata de răspuns global inițial la terapie a fost
de 97% ( remisiune completă și parțială ), din care 25% răspuns parțial și 72% răspuns
complet. Supraviețuirea medie a pacie nților cu răspuns la terapie a fost de 51,88 ±25,74 luni.
Durata medie a răspunsului la tratament este de 21,13±15,19 luni, cu valori extreme între 0
luni și 50 de luni.
Corelații între tipul de cura chim ioterapică și răspunsul la tratament
Pacienții t ratați cu anticorpi monoclonali în asociere cu chimioterapi e (agenți alchilanți,
analogi purinici)±corticosteroizi ( cura tip 1 ) față de ce i cu antracicline și purine (cura tip 2)
prezintă diferențe semnificat ive statistic în ceea ce privește intervalul de timp fără tratament
(p=0,040 ), durata de supraviețuire ( p=0,042 ) și stadiul bolii ( p=0,022 ). Între ceilalți
parametrii studiați și anume : numărul liniilor de cure, timpul de obținere a răspunsului la
tratament, durata răspunsului, necesitatea administrării de eritropoietină, apariția recăderilor,
testul Coombs pozitiv, riscul de deces sau vârsta la diagnostic nu există diferențe semnificati v
statistic între cele 2 tipuri de cure.
Se observă că , pacienții care au primit cura tip 1 , au un timp mediu de obținere a
răspunsului (6,8 luni) mai lung în medie cu 2,3 luni față de cei cu tratament de tip 2 (4,5 luni).
Pacienții cu tipul de cură 1 se s ituează în stadiile 0, I, II, A, B de boală, pe când cei cu tipul 2
de tratament în stadii mai incipiente 0, I, A. După terapia tip 1 un procent de 12,5% pacienți
au necesitat stimularea eritropoezei , față de 20% după tipul 2.
Între loturile de pacienți care au primit polichimioterapie asociată cu agenți
alchilanți±corticosteroizi (cura tip 3 ) și cei cu polichimioterapie asociată cu anticorpi
monoclonali (cura tip 4 ) se remarcă corelații semnificativ statistic pentru timpul de ob ținere a
răspunsului la tratament ( p=0,010 ), necesitatea administrării de eritropoietină ( p=0,013 ) și
stadiul bolii la diagnostic ( p=0,038 ).
Timpul de obținere a răspunsului la tratament este mult mai mic după tipul 3 de cură
(2,75 luni) față de tipul 4 ( 7,20 luni), stadiul bolii la diagnostic este mai avansat la cei cu tipul
4 de cură (stadii medii și avansate ), față de tipul 3 unde întâlnim pacie nți în toate stadiile (de

15
la incipient la avansat ). Un procent de 70% din pacienți tratați cu tipul 4 de cură au necesitat
administrare de eritropoietină, față de numai 12,5% după curele de tip 3.
Corelații între cura chimioterapică și variațiile parametrilor biochimici și hematologici
În urma tratamentului chimioterapic aplicat, în lotul nostru de pacienți unii parametrii
hematologici ș i biochimici au suferit variații semnificativ statistic e: colesterolul ( p=0,028 ),
ureea (p= 0,019 ), acid ul uric ( p <0,001 ) și evident leucocite le (p <0,001 ) și limfocite le (p
<0,001 ). Pentru toți ceilalți parametrii studiați variaț iile nu sunt semnificativ statistic.
Tipul 1 de cură chimioterapică a fost administrat la 16 pacienți, cu precădere în stadiile
de boală II și B (11 pacienți , 69%) (p= 0,010 ). Răsunetul biologic al acestui tip de cură se
manifestă prin variații semnificativ statistice ale valorilor LDH (p=0,035 ), creatininei
(p<0,001 ), acidului uric (p<0,001 ), leucocite lor (p<0,001 ), trombocite lor (p< 0,001 ), înainte
și după cură. Fără semnifi cație statistică sunt variațiile colesterolului, trigliceridelor, TGO,
TGP, uree i, GGT, hemoglobin ei, trombocite lor.
Analiza lotului de pacienți (10 pacienți ) care au primit chimioterapie cu tipul 2 de cur ă
relevă faptul că administrarea s -a făcut mai al es pacienți lor cu forme incipiente și
intermediare de boală, fără diferențe semnificativ e statistic între cele 2 stadii de boală ( p=
0,754 ). În stadiile 0, I și A un număr de 6 pacienți (60%) au primit acest tip de cură , iar în
stadiile II, B alți 4 pacienți (40%). După cura de tip 2 se constată că acidul uric ( p<0,001 ),
GGT ( p=0,044 ), leucocitele ( p=0,026 ) și limfocitele ( p=0,028 ) au prezentat variații
semnificativ e statistic înainte și după tratament. Ceilalți parametrii : colesterol, trigliceride,
TGO, TGP, creatinină, uree, hemoglobină, trombocite nu au avut variații foarte mari.
Tratamentul chimioterapic cu cure tip 3 s -a administrat la un număr de 8 pacienți, aflați
în toate stadiile de boală (p= 0,417 ). Doar acidul uric a prezentat variații semnificativ e
statistic între începutul și sfârșitul tratamentului (p<0,001 ).
Cei 10 pacienți i care au beneficiat de chimioterapie tip 4 s -au încadrat în stadiile medii
și avansate de boală (p= 0,754 ). În acest lot, variații biologice semnificativ e statist ic au
prezentat acidul uric (p< 0,001 ), leucocitele ( p= 0,001 ) și limfocitele ( p= 0,001 ).
Recăderi
Din lotul de 40 pacienți tratați , care au fost urmăriți post chimioterapie , un număr de 7
pacienț i (17%) au prezentat recăderi ale bolii . Supraviețuirea fără progresia bolii a fost de
20,8±16,43 luni.
Majoritatea pacienților au prezentat o singură recădere (5 pacienți, 71% ) , doar 2
pacienți (29%) au avut 2 recăderi. Vârsta medie a pacienților cu recădere este 61,88 ±7,52 ani.

16
La frecvența recăderilor nu s -au semnalat diferențe semnificativ e statistic între pacienții
diferite stadii de boală . Nu există diferențe semnificativ e statistic în ceea ce privește frecvența
recăderilor între tipurile 1 și 2 de cură chimioterapică (p=0,200), nici între tipurile 3 și 4
(p=0,333).
Tratamentul recăderii s-a făcut cu tipul 1 de cură la un număr de 4 pacienți (57%), tipul
2 de cură la 1 pacient (19%) și tipul 3 de cură la 2 pacienți (27%). În urma tratamentului
recăderi lor s-au obținut 43% remisiuni complete (3 pacienți), 29% remisiuni parțiale (2
pacienți), 14% boală progresivă (1 pacient) și 1 pacient (14%) este în continuare sub
tratament.
Nu s -au observat corelații între incidența recăderilor și intervalul liber de trat ament
(p=0,421 ), timpul de obținere a răspunsului ( p=0,317 ), durata răspunsului ( p=0,165 ) și
supraviețuirea globală ( p=0,052 ). Nu există corelație nici între recăderi și decese ( p=0,176 ).
Complicații
Anemia hemolitică
Din totalul pacienților luați în studiu un număr de 4 cazuri , reprezentând 5,40% , au
prezentat cel puțin un puseu de anemie hemolitică , cu test Coombs pozitiv. Unul din tre
pacienți a avut 2 puse de anemie hemolitică în evoluția bolii.
Citopenii
Prezența citopeniilor (anemie sau trombocit openie) se asociaz ă cu administrarea
tratamentului chimioterapic ( p=0,001 ). Dacă î n lotul de 30 pacienți netratați majoritatea nu
prezintă citopenii ( 25 pacienți, 83%), în lotul de 41 pacienți tratați predomină cei cu citopenii
periferice (32 pacienți ,78%).
În lotul pacienților tratați, 30% din pacienți asociază anemia și trombocitopenia , 35%
au doar trombocitopeni e și 12,5% prezintă doar anemie.
Între diferitele tipuri de tratament chimioterapic și prezența citopeniilor (anemie ,
trombocitopenie ) nu există corelație semnificativ statistic ă (p=0,870 ). Incidența anemiei se
corelează cu stadiul de boală (p=0,012), dar trombocitopenia nu se corelează (p=0,665).
Infecții
În lotul nostru global (74 pacienți), 28% din pacienți au avut cel puțin un episod
infecțios în cursul evoluției bolii.
În sublotul pacienților chimiotratați (44 pacienți), 38,6% (17 pacienți) au prezentat
infecții în decursul bolii. Cei mai mulți (8 pacienți, 47%) au făcut complicații infecțioase de
un singur tip ( microbiene, virale sau fungice), 3 pacienți (18%) au prezentat toate 3 tipurile,

17
tot 3 pacienți (17%) au avut infecții microbiene și fungice, 2 (12%) au asociat infecții
microbiene și viral e și unul singur (6%) infecții virale și fungice.
Cele mai frecvente complicații infecțio ase sunt i nfecțiile microbiene, reprezentând
aproape jumatate (48%) din total ul complicațiilor infecțioase, apoi urmează cele fungice
(28%) și cele virale (24%).
În lotul de pacienți netratați (30 pacienți) frecvența infecțiilor este mult mai mică (4
pacienți, 13,3% ) și nu se întâlnesc episoade multiple infecțioase. Pe tipuri de infecții , situația
se prezintă astfel : cu 1 episod de infecție microbiană avem 3 pacienți (10%), cu 1 episod de
infecție virală 1 pacient (3,3%) și 1 pacient (3,3%) cu o inf ecție fungică. Unul din pacienți a
avut două tipuri diferite de infecție succesiv (microbiană și fungică).
Deși în rândul pacienților netratați complicațiile infecțioase sunt rare, se observă c ă și în
acest lot predomină complicațiile de tip microbian (60% ), față de cele virale (20%) sau
fungice (20%).
A doua neoplazie
S-a constata t că un număr de 9 pacienți (12%) din totalul de 74 pacienți cu LLC luați în
studiu au dezvoltat în cursul evoluției a doua neoplazie. Vârsta medie a celor care au dezvoltat
a dou a neoplazie este de 65,22±5,38 ani, iar repartiția pe sexe a acestor pacienți este egală.
Intervalul mediu de timp de la administrarea tratamentului până la apariția celei de -a doua
neoplazii este de 49,33 ± 20,5 luni.
În lotul de pacienți tratați 9 pacien ți au evoluat spre a doua neoplazie (20%).
Ca tipuri de cancer , la a doua neoplazie se întâlnesc cancere cutanate (67%) , cu
localizare pe față, torace sau în zona auriculară, cancer bronhopulmonar (22%) și cancer
ovarian (11%) .
Unul dintre pacienți a dezv oltat și a treia neoplazie, ceea ce în lotul general reprezintă
un procent de 2% și 1% în lotul pacienților tratați. Cea de -a treia neoplazie s -a dovedit a fi, la
fel ca și cea de -a doua neoplazie, tot un cancer cutanat. Apariția celui de -al treilea cancer a
survenit la 82 luni de la administrarea primei cure chimioterapice .
Dintre cei 9 pacienți diagnosticați cu al doilea cancer, 6 pacienți (67%) supraviețuiesc și
3 pacienți au decedat (33%). Cei trei pacienți decedați au prezentat cancer cutanat (2 pacienți)
și respectiv neoplasm bronhopulmonar (1 pacient ).
A doua neoplazie este mai frecventă la pacienții care au primit tipul 2 de cură (40%) și
tipul 4 de cură (20%) .
Prezența celei de -a doua malignități nu se corelează nici cu supraviețuirea ( p=0,883 ) și
nici cu stadiul bolii ( p=0,088 ).

18
Decese
În lotul global de pacienți s tudiat, un număr de 16 pacienți (22%) au decedat în perioada
desfășurarii studiului , numărul cel mai mare de decese fiind în anii 2014 (4 decese, 25%) și
2012 (4 decese, 25%) .
În sublotul pacienților tratați (44 pacienți) au survenit 12 decese (27%) , iar î n sublotul
de pacienți netratați (30 pacienți) au survenit doar 4 decese (13%).
Analizând lotul pacienților netratați se constată că toți pacienții decedați sunt femei,
având vârsta medie 73,25±7,97 ani, se află în stadiul 0, I sau A de boală, iar cauzele de deces
sunt următoarele : la 2 cazuri edemul pulmonar acut, la cel de -al treilea pacient accidentul
vascular cerebral și în sfârșit , sepsis de etiologie neprecizată.
În rândul p acienți lor care au primit chimioterapie, decesele au survenit la un număr de 7
bărbați (58%) și 5 femei (42%), vârsta medie a grupului era de 68,58±8,71 ani și stadiul de
boală I, A, B, C sau IV. Cauzele de deces în acest grup au fost următoarele : 5 p acienți au
decedat cu sepsis de diferite etiologii, 5 pacienți din cauze cardiace ( infarc miocardic acut,
aritmii, insuficiență cardiacă), 1 p acient datorită unei tumori maligne pulmonare de lob stang
superior, cu multiple diseminări secundare și alt pacient din cauza transformării blastice a
unui sindrom mieloproliferativ cronic . Vârsta medie a pacienților decedați prin cauze
infecțioase a fost 66,8±5,38 ani.
Majoritatea pacienților decedați din lotul celor chimiotratați se aflau în stadiul B de
boală 42% iar cauza cea mai frecventă de deces (42%) a fost sepsisul, cu punct de plecare o
complicație infecțioasă microbiană.
Supraviețuirea
În lotul nostru global de pacienți cu LLC supraviețuirea mediană este de 43 de luni. La
sublotul de pacienți netratați supraviețuirea este de 28 luni, iar la sublotul tratat 52,5 luni.
Avand în vedere că în sublotul pacienților netratați există un număr mare de pacienți
diagnosticați în ultimul an și care au beneficiat de o perioadă scurtă de urmărire, este
impropriu să se facă interpretari.
Rata de supraviețuire la 5 ani este de 35,2% în lotul global și d e 47,6% în lotul celor
care au primit chimioterapie.
Analizând supraviețuirea mediană pe stadii de boală se constată c ă în stadiile de boală
incipiente și intermediare supraviețuire a mediană este la fel de bună, indiferent de tipul de
cură administrat. În stadiile cu boală agresivă , supraviețuirea mediană cea mai bună este
asigurată de regimurile care asociază rituximab.

19
Graficele de supraviețuire și de hazard de decese pentru pacienț ii cu LLC la 5 ani relevă
un risc mai mare de deces în primele 10 luni de la diagnostic, după care acest risc diminuă.
Analiza statistică de supraviețuire și hazardul de decese la 5 ani nu evidențiază diferențe
semnificativ e statistic între cele două sexe (p=0,305 ).
În stadiul precoce al bolii analiza statistică și aspectul curbei de supraviețuire arată că nu
există diferențe semnificativ statistic de între tipurile de cură administrate ( p=0,656 ), dar în
stadiul intermediar și avansat al bolii există difere nțe semnificativ e statistic de între tipurile de
cură administrate ( p=0, 050 și respectiv p=0, 047).
 Se observă că f emeile au o evoluție mai benignă și mai îndelungată a bolii
comparativ cu bărbații iar recăderile sunt mult mai frecvente la bărbați .
 Două treimi din pacienți prezintă citopenie în evoluția bolii, probabil autoimună, care
nu influențează prognosticul și nu se corelează cu administrarea chimioterapicelor.
 Infecțiile au o rată ridicată de incidență și influențează morbiditatea și mortalitatea.
 Frecvența apariției celei de -a doua malignități este crescută după 4 ani de evoluție a
bolii. A doua neoplazie a avut frecvență mai mare la pacienții tratați cu analogi purinici
și antracicline. Cea mai frecventă a doua neoplazie a fost cancerul cutanat.
 Orice simptom nou apărut, aparent fără legătură cu boala de bază, trebuie investigat
atent pentru că ridică suspiciunea apariției celei de -a doua neoplazii primare. Riscul de
deces este mai mare în primele 10 luni de la diagnosticul bolii. Nu există diferen țe
semnificative între sexe cu privire la supraviețuire și hazardul de deces la 5 ani. Cauzele
de deces cele mai frecvente sunt infecția și a doua neoplazie.
 Asocierea rituximabului în curele citostatice ale pacienților cu stadiu avansat de
boală îmbunătaț ește supraviețuirea mediană , timpul mediu fără progresia bolii, durata
medie de supraviețuire și rata de răspuns la tratament .
Concluzii generale
1. În zona noastră geografică , vârsta mediană de debut a LLC este în ușoară scadere față de
datele din literatură și numărul de pacienți diagnosticați în stadii mai precoce de boală este
mai mic.
2. Femeile au o evoluție a bolii mai lentă și mai blândă, cu mai puține racăderi. Totuși,
vârsta medie în stadiile mai avansate de boală este mai mică la femei comparativ cu cea a
bărbaților.
3. Deoarece o mare parte din pacienți sunt asimptomatici, nu prezintă adenopatii periferice
sau hepato -splenomegalie palpabile, este de subliniat rolul în creșt ere al hemoleucogramei de

20
rutină corelată cu examenul imunofenotipic sau imunohistochimia pentru diagnosticul precoce
de boală.
4. Stadiul bolii la diagnostic se corelează cu nivelul colesterolului sangvin și infiltrarea
maduvei osoase cu limfocite. Colestero lul sangvin scade cu creșterea masei tumorale și a
activității bolii.
5. Trigliceridele se corelează cu colesterolul în toate stadiile bolii și urmează variațiile
acestuia.
6. Colesterolul poate fi un marker de evolutivitate al bolii și un parametru de urmărire a
răspunsului la terapie , rapid și ușor de evaluat cu costuri minime.
7. Citopeniile sunt un eveniment frecvent în evoluția bolii, dar nu se corelează cu tipul
tratamentului administrat și nu influențează prognosticul de boală .
8. Infecțiile sunt o complicație frecventă și reprezintă o cauză principală de deces.
9. A doua cauză principală de deces este apariția celui de -al doilea cancer, mai frecvent
după 4 ani de la administrarea primei cure chimioterapice și la pacienții care au beneficiat de
analogi purinici și antracicline.
10. Orice simptom nou apărut, chiar aparent fără legătură cu boala de bază, trebuie investigat
cu atenție pentru că ridică suspiciunea celei de -a doua neoplazii primare.
11. Asocierea rituximabului în curele chimioterapice îmbunătațeste a tât timpul mediu fără
progresia bolii, durata medie de supraviețuire cât și rata de răspuns la tratament și
supraviețuirea mediană a pacienților cu boală avansată.
Ce aduce nou acest studiu
 Este primul studiu din România și din Europa de Est care evaluează relația dintre
colesterol, trigliceride și volumul masei tumorale la diagnostic, precum și relația cu răspunsul
la tratament la pacienții cu leucemie limfatică cronică.
 Propunem colesterolul ca factor de evolutivitate al bolii și parametru de urmărire al
răspunsului la tratament datorită evaluării rapide, la îndemână și cu costuri minime în orice
laborator din țară.
 S-au obținut date cu semnificație statistică cu privire la corelațiile dintre diferiți factori
demografici, clinico -biologici, ratele de supra viețuire și răspunsul la terapie.
 S-a demonstrat eficacitatea asocierii rituximabului tratamentului chimioterapic în
anumite condiții de boală.