Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne [614303]

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
1
INTRODUCERE

Cancerul mamar este o cauză majoră de mortalitate la sexul feminin, fiind raportate,
anual, peste 521000 de decese la nivel global [1]. Este cea mai frecventă formă de cancer la
femei, însumâ nd mai bine de un sfert din totalitatea malignităț ilor diagnosticate la sexul
feminin. De asemenea , cancerul mamar este de departe cea mai frecventă tumoră malignă
diagnosticată la femeile din România, cu peste 8981 cazuri noi diagno sticate și aproxim ativ
3244 de decese raportate în anul 2016. Incid ența cancerului mamar este de 66,2 /100000
locuitori iar mortalitatea de 21,6 /100000 în populația de sex feminin. În Europa incidența
cancerului mamar ocupă locul întâi încă din anul 2012, cu o pondere de 13,45% iar decesele
secundare acestuia, au o proporție de 7,48%, fiind responsabile de a treia cauză de mortalitate,
după cancerul pulmonar și cel gastrointestinal [2]. Belgia, Danemarca și Franț a au cele mai
multe caz uri noi raportate la 100000 de locuitori cu 111,9, 105 și respectiv 104 cazuri la suta
de mii de locuitori. Din pă cate, i ncidența cancerului mamar continu ă să crească ușor în fiecare
an iar mortalitatea nu s -a modificat foarte mult în ultimii 20 de ani, me nținându -se extrem de
ridicată [2,3].
Tendința de creștere a incidenței patologiei mamare maligne urmează îndea proape
tendința generală de creș tere a incidenței cazurilor de cancer în general, ultimile estimări
preconizând o triplare a numărului de cazuri până in 2030 atât în ță rile dezvoltate cât mai ales
în cazul celor curs de dezvoltare [4]. Promovarea p rogramele de screening prin politici
adecvate de sănătate publică , ințiate în țările occidentale au favorizat diagnosticarea precoce a
cancerului mamar, î n stadii in cipiente, ceea ce a impus abordarea unor metode tera peutice mai
conservatoare și mai eficace, cu reducerea consecutivă a mortalității și morbid ității.
Deși se consideră că neoplasmele mamare maligne sunt vindecabile în proporții
importante în stadiile ini țiale, teama de diagnostic, ignoranța, lipsa unei educații sanitare
continue și temeinice, numărul mic de laboratoare de anatomie patologică, lipsa unor
programe de screening la nivel național fac ca în România diagnosticarea tumorilor mamare să
se facă în stadii avansate (III – IV), când beneficiile tratamentului sunt reduse iar costurile
foarte mari. În multe ca zuri tratamentul este doar palia tiv, în aceste condiții suferința f iind

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
2
imensă atât pentru pacient: [anonimizat]. La diagnosticul întârziat participă și lipsa
studiilor epidemiologice la nivel național precum și datele insufieciente prinvind factorii de
risc, în special cei genetici cu rol în fiziopatogenia cancerului mamar. S -a contatat l a nivel
mondial că genetica cancerului mamar este extrem de polimorfă în ceea ce privește pattern -ul
mutațional al genelor implicate în apariția, progresia și expansiunea neoplasmelor mamare
maligne. Acest lucru se repercutează î n fenotipul tumoral fiind o sursă principală de
heterogenitate, ceea c e impiedică de multe ori o abordare terapeutică eficientă .
Metodele performante de diagnostic au condus la o modificare continuă a cunoștințelor
histo -morfologice clasice, la stabilirea și consolidarea factorilor de prognostic, precum și la
dezvoltarea de noi terapii țintite cu o eficacitate superioară și cu un im pact major în
îmbunătățirea calității vieții pacienților. Se impun în continuare eforturi sporite de cercetare în
domeniul patologiei mamare, având drept scop final reducerea morbidității și mortalității
cancerului mamar.
Pertinenț a examenului imunohistochimic folosind 4 markeri (ER, PR, HER 2, Ki67)
drept metodă “surogat” pentru profil ul genic -molecular a fost certifica tă de numeroase studii ,
acest lucru completând diagn osticul clinico -morfologic clas ic și fiind un prim pas pentru o
abordare diagnostic ă personalizată . Raportarea suplimentar ă a heterogenității intra și
interlezionale a cancerului mamar va conduce, cel mai probabil la o perfeționare a
taxono mierii leziunilor mamare maligne c u îmbunătățirea consecutivă a ră spunsului
terapeutic.
Chiar dacă practica medicală actual impune diagnosticul câ t mai complet al
carcinoamelor mamare, inclusiv î ncadrarea lor moleculară , totuși , acest aspect este deficitar î n
multe spitale din România. Lipsa unor studii pe loturi mai mari de pac ienți care urmăresc
corelațiile între aspectele clinico -patologice și alți biomarkeri cunoscuți și care abordează și
aspectele heterogenității leziunilor mamare maligne sunt reduse pe plan european, implicit și
în România, constituind un argument puternic în demararea acestui studiu doctoral .

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
3

CAPITOLUL 1 – ELEMENTE DE EMBRIOLOGIE, ANATOMIE ȘI HISTO –
FIZIOLOGIE A GLANDEI MAMARE

1.1. Dezvoltarea embriologică și anatomia glandei mamare
Glanda mamară are rolul biologic esenț ial de a secreta colostrul și laptele, produse
importante pentru hrănirea nou născutului, mai ales în prima perioadă a vieții acestuia. Laptele
matern are importanță fiziologică majoră , fiind necesar pentru imunizarea pasivă , creșterea și
dezvoltarea echilibrată a copilului.
Glanda mamară este considerată a fi o glandă sudoripară apocrină modificată , hormon –
dependentă , cu structură tubulo-acinara (tubulo -alveolară).
Din punct de vedere embriologic glandele mamare sunt cel e mai timpurii glande
tegumentare cu origine ectodermală , dezvoltându -se începând cu săptămâna 6 de viață
intrauterină. Dezvoltarea glandelor debutează cu formarea pliurilor mamare primitive [5]. În
săptămâ na a noua de viață intrauterină glandele au un sistem ductal rudimentar ce începe să se
arborizeze tre ptat. După acesta etapă , pliurile mamare încep să involueaze cu excepția
structurilor ce s-au dezvoltat în regiunea pectoral ă [6,7]. Dacă involuția este parțială , se pot
forma glande mamare supranumerare : polimastie sau polithelie (țesut mamar ectopic). Au fost
citate cazuri exceptional de rare î n care aceste structuri au malign izat [8].
Ramificaț iile primare, secundare și terțiare, vor da naș tere sinusuri lor, canale lor
galactofore ș i canale lor lactifere în care se vor deschid e ductele acinilor glandulari. Încă din
perioada embrio fetală, se formează unităț ile morfofuncționale de bază a le glandei mamare :
unitaț ile ducto -lobulare terminal e (terminal dultal -lobula r units = TDLU) [6,7,9,17] . Țesutul
mamar glandular astfel format în perioada fetală își menține arhitectura inițială până în
perioada pubertară , când sânul suferă modifică ri morfo -funționale cruciale sub influenț a
hormonală . Doar pentru o scurtă perioadă de timp după naștere, glandele mamare își activează
tranzitoriu capaci tatea secretorie sub influența hormonilor steroizi materni și placentari [9, 10].

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
4
Glanda mamară are o structură ș i funcționalitate dinamică , dezvoltarea și
funcționalita tea glandelor mamare are loc sub stimul hormonal (estro gen, progesteron,
prolactină), ș i devine completă după pubertate, cu un maxim um de dezvoltare în timpul
sarcinii , după care involuează la menopauză [11].
Anatomic , glandele mamare sunt organe așezate simetric în regiunea pectoral ă de o
parte și de cealaltă a sternului iar între ele se descrie o depresiune numită șanțul intermamar.
Deși sunt prezente la ambele sexe, ele au o morfofuncț ionalitate diferită. La bărbaț i sunt
rudimentare, cu o structură simplă ș i nu au activitate s ecretorie. În schimb, la sexul feminin
sunt organe adaptate avand rolul principal de secreție a laptelui.
Glanda mamara este delimitată de o capsulă fibroasă ce este marginită la râ ndul ei de
un abundent țesut conjucti vo-adipos galben, elastic, lobulat iar spre exterior este acoperită de
tegument . Țesutul conjunctivo -adipos premamar este format din paniculi adipoș i ce se gă sesc
în fosetele delimitate de ligamentele lui Cooper . Acestea pornesc de pe proeminențele
fibro glandulare denumite uneori ș i crestele Duret [10,11].
Glanda mamară este împărț ită ,,artificial” anatomo -clinic î n 5 cadrane (supero -extern,
infero -extern, supero -intern ș i infero -intern și cadranul central), dar delimitarea lo r exactă nu
este clară [12,13] , de aici ș i confuziile generate de clasificarea unor cancere mamare multiple.
De la această delimitare vagă au a părut numeroase inadvertențe î n definirea termenului d e
tumoră mamară multifocală (multiple focare tumorale în cadrul aceluiași cadran) sau
multicentrică (multiple focare tumorale în cadrane diferite).În momentul de față se prefer ă
termenul de tumoră mamară multiplă [14].
Vascularizatia sanguină a glandei mamare este deservită de ramuri toracice ale arterei
axilare, de artera toracică laterală ș i de artera toracică internă precum și de ramuri ce provin
din arterele intercostale . Între aceste surse sangvine e xistă frecvente anastomoz e. Drenajul
venos este asigurat de două plexuri venoase: superficial de că tre plexul perimamelonar , care
drenează în plexul periareolar situat mai profund [10].
Înțelegerea circulației limfatice este crucială pentr u patologia sânului , ea fiind cale de
metastazare preferată a neoplasmelor mamare maligne. Sânul are d ouă rețele limfatice: una
superficială care colec tează limfa de la nivel tegumentar și a ț esutului subcutanat superificial

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
5
și o rețea limfatică profundă. Între aceste două teritorii limfatice există două tipuri de
anastomoze ce se gă sesc la nivelul areolei mamare ș i respectiv spre periferia sânului. Cea mai
mare parte a limfei d renează la nivelul limfoganglionilor axilari, iar restul spre ganglionii
limfatici mamari interni posteriori sau intercostali. Există și un plex limfatic subareolar
(Sappey ) care colectează limfa din vasele limfatice subcutanate [20]. Aproape toată limfa
parenchimului mamar are o scurgere cent ripetă spre plexul superficial iar de aici se îndreaptă
centrifug către periferia glandei mamare prin limfaticele circu mareolare, care se
anastomozează cu plexu l limfatic fascial al muschiului pectoral is major [8,10,15].
Ganglionii limfatici loco -regionali mamari sunt împărțiț i în mai multe categorii: cei
mai importanți sunt cei axilari (în număr de 4 -8), limfoganglioni infrac1aviculari, ganglionii
mama ri interni și limfo ganglioni suprac1aviculari . În categoria limfoganglionilor axilari este
inc1us și ganglionul interpectoral al lui Rotter. Glanda mamară mai prezintă și limfo ganglioni
intramamari , și aceștia putând fi afectaț i de posibile metastaze .
Inervația glandei mamare este deosebit de bogată ș i este asigurată de ramuri secundare
ale nervilor intercostali II -IV și de nervii supraclaviculari , ce converg radiar spre cadranul
central î n special spre zona areolo -mamelonară [7,10 ,11,15].
1.2. Aspecte histo -fiziologi ce ale glandei mamare
Histologic , glanda mamară este considerată o glandă sudoripară modificată cu
structură de tip tubulo -alveolar / tubulo -acinar compus, fiind formată din lobi gland ulari
despărțiț i de țesut conjunctivo -adipos. F iecare lob are o componentă secretorie alveolară
(adenomer) ce se continuă cu un si stem tubular complex intralobular care, prin anastomozare
formează ductele interlobulare și terminal , canalele galactofore. Acestea din urmă se dechid
printr -un sinus lactif er propriu , la nivelul mamelonului. Acinii glandulari și sistemul tubular
sunt unităț i formate dintr -un epiteliu bistratificat format dintr-un strat intern, continuu ( format
din celule luminale) și un strat e xtern ( discontinuu ), format din celule mioepiteliale (celule
bazale) aflate în contact intim cu membrana bazală.
Dezvoltarea lobulilor nu se produce brusc: în prima fază î n zona terminal ă a ductelor
apare o îngroșare a epiteliului canalicular, cu formarea unor mase celulare sferoide, formate
din celule epiteliale mari, care nu delimitează un lumen glandular . Aceș ti muguri glandular

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
6
sunt denumiț i lobuli de tip 1 și sunt înconjurați de o stromă specifică intra ș i extralobulară mai
densă ce creează un adevarat micromediu, acest aspect fiind tipic pentru femeil e nulipare și de
asemenea este caracteristic fazei preovulatorii. În faza ovulatorie și după aceasta, stroma
intralobulară devine mai laxă iar ductele terminale sunt mai numeroase ș i cu lumen decelabil
[17].
Mamelonul se localizează la nivelul cadranului central și este centrat de areolă.
Histologic, la acest nivel exista fibre musculare netede organizate in fascicule cu dispunere
radiată și un bogat țesut elastic, precum ș i canalele galactofore ce converg către sinusurile
mamare care se deschid la râ ndul lor prin orificii la nivelul mamelonului . Epidermul de la
nivelul mamelonului și areolei mamare este de tip pluristratificat scuamos , la nivelul căruia
pot fi identificate în mod normal celule mai mari , cu citoplasmă clară și nucleul ovalar,
denumite celule Toker [18] (a nu se confunda cu celulelor Paget), precum ș i melanocite î n
stratul bazal. În derm regă sim glande sebacee și sudoripare ecrine, inclusiv glande / tuberculi
Montgomery iar la periferia areolei se pot identifica unităț i pilo -sebacee.
Din punct de vedere structural, glanda mamară este format din 15-25 unități glandulare
independente: lobii mamari, dispuși radiar / concentric în jurul mamelonului. Fiecar e lob este
format la rând ul său din structuri ducto -acinoase , care se continu ă în profunzime cu un sistem
canalicular terminal care deservește acinii glandulari propriu -ziși. Aceste structuri terminale
sunt numite ș i unităț i ducto -lobulare terminale (TDLU ). Din punct de vedere histologic sistem
ducto -canalicular terminal este delimitat de două straturi de celule: stratul intern, continuu,
format din celule epiteliale și stratul extern, discontinuu, format din celule fusiforme,
mioepiteliale (celule bazale). Aceste celule au joncțiuni intercelular e la nivel latero -bazal și
apical precum și inferior cu membrana bazală [10,12].
Spre polul bazal al acestora se poate identifica o membrană bazală formată
preponderant din colagen de tip IV și laminina, precum și fibroblaste și celule stem mamare .
Aceste structuri se găsesc î ntr-o stroma laxă, hormon -dependentă (stroma intralobulară), în
timp ce stroma interlobulară este mai densă , mai celulară și nu pare a fi influențată de
oscilațiile hormonale . Țesutul adipos este bogat reprezentat ș i se observă între lobii mamari și
nu apare intralobular. La nivelul spaț iului interlobular se identifică și mici noduli limfatici, cu

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
7
diametrul sub 5 milimetri [10 , 19]. În stroma intra ș i interlobu lară nu se decelează în mod
fiziologic elemente celulare inflamatorii.
Unitatea ducto -lobulară terminal (TDLU) este o structură tridimensională hormon –
sensibilă, componentele ei suferind modificări structural e în timpul ciclului ovarian sau în
mod iatrogen, după administrarea unei terapii hormonale substituti ve sau în scop terapeutic.
Aceste modificări nu sunt la fel de spectaculoase precum cele pe care le observă m la nivel
endometrial. Progesteronul duce la proliferarea celulelor component e ale TDLU î n a doua
jumătate a ciclului , determinând as tfel apariția activități i secretorii c are va duce la telescoparea
și mărirea lumenelor structurilor ductale / tubulare glandulare În faza preovulatorie, stroma
este mai densă iar acinii glandulari sunt mai mici iar structurile tubular e au un lumen îngust
comparativ cu faza postovulatorie (secretorie) î n care stroma este laxă, edematoasă, datorită
acum ulării de glicozaminoglicani iar acinii glandulari sunt telescopaț i, prezentând o secreție
eozinofilă intraluminal [19].
Imunohistochimic , celulele epiteliale și mioepiteliale (bazale) au trăsături
imunohistochimi ce și ultrastructurale deosebite. Astfel, ce1ulele epiteliale sunt pozitive pentru
CK7, uneori poz itive pentru S -l00 și sunt complet negative pentru CK20. Celulele epiteliale
sunt de asemenea pozitive la receptorii de estrogen (ER) și progesteron (PR), dar î ntr-un mod
mozaicat la nivelul TDLU, asta însemnând că nu toate celulele sunt poz itive. Celulele
epiteliale sunt positive și pentru proteina bcl2. De asemenea celulele epiteliale luminale
exprimă imunoh istochimic citokeratinele de tip 8, 18 și 19. Celulele mioepiteliale sunt
pozitive pentru actină (α-SMA) , p63, calponină, caldesmonă, variabil poz itive pentru proteina
S100 și variabil pentru unele citokeratine (în special CK5/6 , CK 14 și 17 ). Celulele
mioepiteliale sunt complet negative pentru ER, PR și bcl2. Fiind celule epiteliale , acestea sunt
negative p entru vimentină , aspect foarte util pentru situațiile când trebuiesc diferenț iate de
miofibroblaste (pozitive la vimentină ). În perioada secretorie a ciclului menstrual ele sunt
pozitive și pentru alfa -lactalbumină [21,22].
La nivelul glandei mamare există și o populație de ce1ule (neuro) endocri ne, pozitive
pentru cromogranină , localizate discontinuu print re celulele epiteliale . Rarisim , la nivelul
glandei mamare ș i mai ales la nivelul limfoganglionilor pot fi întâ lnite grupuri de celule
nevice, ce pot preta la confuzii cu celule le maligne sau micro metastaze limfo ganglionare [23].

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
8
În timpul sarcinii au loc modi ficări hormonale semnificat ive care vor duce la activarea
și proliferarea intensă a structurilor glandulare ale TDLU , determinând secreția apocrină
specifică glandei mamare: colostrul ș i laptele matern [24]. În această perioadă celulele
mioepiteliale sunt greu identificabile în coloraț ii uzuale, dar sunt responsive la eliberarea de
ocitocină, care le stimulează contracț ia și prin acest proce s se eliberează laptele din alveolele
mamare.
După la ctație, urmeaza o perioadă de involuție progresivă , în care lobulii glandulari
devin mai neuniformi , datorită formei angulare a ductelor. Epiteliul luminal începe să se
aplatizeze, iar membrana bazală are aspect ondulat , stroma intralobulară putâ nd prezenta un
discret infiltrat inflamator limfo -plasmocitar reactiv [25].
Odată cu menopauza se produce o important atrofie a țesutului mamar, cu scăderea
gradual ă a numărului de acini ș i obliterarea lumenului structurilor tubulare. Frecvent stroma
intralobulara suferă un proces de hialinizare. Procesul de involuție mamară î n postmenopauză
nu est e uniform [26]. Din acest punct de vedere sâ nul fiind mai greu de evaluat clinic pentru
că are consistențe diferite în funcț ie de preze nța sau absenț a ariilor de nse, hialinizate care
alternează cu zone mai puț in atrofiate.
Prezenț a celulelor stem și a telo citelor mamare a fost demonstrată printr -o pleiadă de
studii experimentale umane și murine. Capacitatea acestor celule de a iniția noi linii celulare
explică, cel puțin în parte, variați ile histologice, arhitecturale ș i fiziologice ale glandei mamare
odată cu înaintarea în vârstă și ar putea trasa noi direcții de cercetare în ceea ce privește
clonalitatea ș i heterogenitatea unor tumori ma mare, demontâ nd pentru totdea una teoria veche
care postula că neoplaziile maligne sunt monoclonale. Profilul imunoh istochimic al celulel or
stem mamare este imcomplet elucidat dar include pozitivitate pentr u citokeratine 19/14,
CD44, CD 24, EpCAM, CD49f și SSSEA -4, CD133, Sox2, CK5, beta -1 integrin/CD29 și
altele [27,28 ,30]. Cu toate ipotezele existente conform cărora o subpopulație de celule stem,
numite și celule stem tumorale ar juca un rol semnificativ în inițierea ș i promovarea
carcinogenezei, precum și în metastazare, datele experimentale disponibile la ora actuală sunt
contradictorii și incomplete și nu au reușit să demostreze cu certitudin e rolul exact al acestor
entităț i [29,30,31].

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
9
CAPITOLUL 2 – EPIDEMIOLOGIA ȘI PATOGENEZA CANCERULUI
GLANDEI MAMARE

2.1. Epidemiologia cancerului mamar
La nivel mondial cancerul ramâne în continuare o problemă considerabilă de sănătate și
în ciuda eforturilor susț inute de dezvoltare a metodelor de screening, de depistare precoce și
de tratament personalizat al afecțiunilor mamare maligne, numărul pacienț ilor continuă să
crească atât în țările dezvoltate cât și în țările î n curs de dezvoltare .
Dintre toate tipurile de cancer, pentru sexul feminin, numărul cazurilor noi de tumori
mamare maligne a înregistrat în 2012 cea mai mare creștere la nivel mondial, cu 1,7 milioane
de cazuri noi (cu 20% mai mult față de 2008) și 522.000 decese (cu 14% mai mult față de
2008), fiind principala cauză de deces la sexul feminin [1]. La nivel european incidența
cance rului mamar ocupă locul întâi din anul 2012, cu o pondere de 13,45% (464 000 cazuri)
iar decesele secundare acestuia, în proporție de 7,48 , fiind responsabil de a treia cauză de
mortalitate, după cancerul pulmonar și cel gastrointestinal [3,4].
În România, raportările efectuate în 2012, plasează neoplaziile mamare maligne pe o
poziție “fruntașă”, ca în majoritatea țărilor europene , atât la incidența cazurilor noi de cancer
mamar, cu aproxi mativ 89.000 de cazuri, cât și în ceea ce priveș te mortalitatea , fiind
înregistrate 32.400 de decese [33 ]. Din păcate, statisticile rămâ n sumbre, un studiu din 2015
al Federației Asociațiilo r Bolnavilor de Cancer sugerează că 36% dintre româncele
diagnosticate cu un cancer la sân au decedat, media europeană fiind de 29%, iar cea mondială
de 31%. Incide nța cancerului î n Romania este greu de evaluat din cauza lipsei studiilor
epidemiologice riguroase, totuși în 2016 incidenț a cancerului mamar se situa la aproxi mativ
8981 cazu ri noi iar mortalitatea era de 3,224 [3,33, 34].
Tendința este de creștere a incidenței patologiei maligne mamare ca și a cancerului în
general, ultimile estimări preconizând o creștere de 75% a cancerului până în 2030 la nivel
global atât în țările dezvolt ate cât mai ales în cele în curs de dezvoltare [4]. Programele de
screening ințiate în țările cu potențial financiar ridicat au dus la o depistare precoce a
cancerului mamar, în stadii incipiente, ceea ce a determinat un tratament precoce și eficace, cu

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
10
reducerea consecutivă a mortalității și morbidității față de țările slab dezvoltate sau î n curs de
dezvoltare . Este imperios necesară continuarea cercetării î n domeniul patologiei maligne
mamare, ca și în celelate patologii, având drept scop reducerea morbidității și mortalității
cancerului mamar.
2.2. Factorii etiologici implicați în dezvoltarea cancerului mamar
Ceea ce se cunoaște momentan despre factorii de r isc ai cancerului mamar se referă la
factori de risc care nu pot fi influențați și factori de risc și stil de viață care pot fi modificați cu
scopul principal de a scădea riscul apariț iei cancerului mamar .
Sexul: simplul fapt de a fi femeie reprezintă un risc constant pentru cancerul de sân.
Deși cancerul mamar se poate întâlni și la bărbaț i, acesta este foarte rar. Predispoziția mai
mare a femeilor de a face cancer la sân este strict asociată cu volumul mult mai mare de celule
glandulare care intra în con stituția glandei mamare l a femei comparativ cu bărbații [32,35].
Se pare ca vâ rsta este cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea cancerului de
sân, riscul crescând odată cu înaintarea î n vârstă . O femeie are de 100 de ori mai multe șanse
de a dezvolta o forma de neoplasm mamar malign atunci când se apropie de 70 de ani decât
atunci când ar avea 20 de ani [36].
Istoric ul familial de cancer mamar se asociază indubitabil cu o augmentare a riscului,
spre exemplu istoricul de cancer de sân la o rudă de gradul I de sex feminin (mamă, soră sau
fiică) crește foarte mult riscul , în special când ruda respectivă a fost diagnosticată la o vârstă
tânără. Cu toate acestea , istoricul familial nu reprezintă riscul cel mai ridicat pentru cancerul
de sân, lucru evidențiat prin procentajul mic al femeilor care au moștenit o predispoziție
genetică pentru cancerul de sân [37,38,39] . Mai curând, riscul ridicat este mai subtil și este
influenț at de fenotip sau facto ri epigenetici, lucru cel mai bine explicat prin stiluri de viața
similare printre membrii unei familii expusi la factori de risc similari .
Cancerul de sân ereditar apare la vârste mai tinere; de multe ori este bilateral, mai
agresiv și adesea apare la mai mulți membri ai unei familii de -a lungul a 3 sau 4 generații,
incluzând și femeile din latura paternă a familiei. Se consideră că aproximativ 5 -10% din
cancerele de sân sunt moș tenite. În 1994 au fost izolate doua gene ale susceptibilității pentru

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
11
canceru l de sân, BRCA1 și BRCA2 [40, 41] . Se apreciază că împreună sunt răspunzatoare de
apariția a 40 -50% din cancerele de sân ereditare [42]. Ulterior s -a dovedit că există o adevarată
constelație mutațională a cancerelor mamare ereditare ș i că fiecare grup populaț ional are g ene
mutante mai mult sau mai puț in specifice.
La nivelul genelor BRCA există mai bine de 200 de mutații posibile ce poartă un ris c
diferit de dezvoltare a bolii. În prezent, se poate estima procentajul purtătorilor care vor
dezvolta cancer de sân, mai puțin decât riscul individual al unei femei. Prevalența estimată
pentru BRCA1 în populația generală variază între 0,04% și 0,2% [43]. Astfel, se poate calcula
pentru anumite populații cu risc prevalența mutațiilor genelor BRCA1 și BRCA2.
De exemplu , recomandările provizorii pentru supravegherea indivizilor cu mutații ale
genelor BRCA1 și BRCA2 implică îndrumarea și screening -ul pentru cancerul mamar
precoce, ceea ce include mamografia anuală și examenul clinic al sânului începând cu vârsta
de 25 -35 de ani și autoexaminarea lunară a sânulu i de la vârsta de 18 -21 de ani. Mastectomia
și ooforectomia profilactică a persoanele purtătoare de mutații ale BRCA1 și BRCA2 reduce
riscul de a dezvolta o formă de cancer mamar sau ovarian [44].
Neoplaziile maligne ereditare non -BRCA (cancerele mamare numite uneori sporadice)
se asociază într -o proporție foarte mare cu o prevalență crescută a mutațiilor altor gene
implicate în carcinogeneza. De exemplu , au fost identificate numeroase polimorfisme ale
genelor implicate în: metabolismul estrogenului inclusiv la nivelul receptorului de estrogen
(CYP1A1, CYP1B1, CYP17, CYP19, COMT, NAT2, GSTM1, GSTP1), metabolismul
andro genilor și vitaminei D (AR, VDR ), gene implicate în co -activarea transcripție i (AI B1) și
gene implicate în apoptoza (CHEK2, HRAS1, XRCC1, XRCC3, XRCC5) [ 45,46 ]. Diferite
variant e secvenționale ale acetor gene, care sunt de altfel foarte frecvente în populația
generală , pot fi asociate cu un risc scăzut sau moderat de a dezvolta o neoplazie mamară
malignă. Combinații între aceste variante mutaționale pot duce la multiple efecte cumulative
în plan metabolic favorizând apariția unui tip de cancer.
O parte din cancerele mam are care nu implică mutații ale genelor BRCA se dezvoltă în
cadrul unor sindroame genetice rare, în care tumorile mamare sunt doar un aspect clinic din
totalitatea leziunilor asociate acelor sindroame. Asemenea sindromane care asociază multiple

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
12
forme de ca ncer la același individ sunt în general expresia fenotipică a unor mutații ale unor
gene precum Tp53 (sindrom Li -Fraumen i), ATM ( ataxie teleangiectazică), STK11/LKB1
(sindromul Peutz -Jeghers), PTEN (sindromul Cowden) ș.a. [47].
Un istoric personal de cance r mamar crește riscul de apariție / dezvoltare a unui nou
cancer în țesutul mamar restant în fiecare sân cu 0,5% -1% pe an. Indivizii care au în
antecedente alte tipuri de neoplazii în special în sfera genitală au un risc mai mare de a
dezvolta o formă de c ancer mamar. De asemenea, o femeie cu un cancer la un sân are șanse
mai mari de a dezvolt a un cancer și la sânul contralateral [48]. În umele cazuri și prezența un or
tumori benigne (hiperplazia ductal ă floridă și boala fibrochistică) la nivelul sânului poate fi
considerată un risc pentru a dezvolta ulteri or o neopla zie mamară malignă [49].
Menarha la o vârsta fragedă (înaintea vârstei de 12 ani), menopauza tardivă (peste 50
de ani), vârsta înaintată la prima naștere (peste 30 de ani) , pot crește riscul d e dezvoltare a
cancerului mamar prin modificarea expunerii de -a lungul vieții la acțiunea și fluctuația
hormonală [50]. Femeile care au avut parte în copilarie sau la o vârsta tânără de tratament
oncologic ce includea radioterapia [51] la nivelul toracelui au un risc cresc ut pentru cancer,
dar trebuie să existe ș i o sus ceptibilitate genetică supraa dăugată .
Caucazienii are un risc mai mare de a dezvolta cance r mamar, dar la rasa negră există o
rată mai mare a mortalității în caz de cancer [52]. Femeile asiatice și hispanice, au un risc mai
mic pentru a dezvolta pe parcursul vieții o formă de cancer mamar [53].
Consumul de alcool crește riscul apariț iei cancer ului mamar. Acest lucru a fost dovedit
inechivoc în urma unui studiu epidemiologic de anvergură d in Ma rea Britanie care a inclus
peste un milion de femei de vârstă medie și a demonstrat asocierea între consumul regulat /
zilnic de alcool și creșterea incidenței cancerului mamar cu 11 cazuri la fiecare 1000 de femei.
Consumul zilnic de alcool crește riscul relativ de boală cu până la 150% -330% în funcție de
cantitatea consumată [ 54]. Totuș i, doar a proximativ 6% din totalu l cancerelor mamare sunt
diagnosticate la femei care consumă regulat alcool. Principalul mecanism prin care alcoolul
cauzează cancerul mamar se pare ca este prin creșterea nivelului estrogenilor. Alți factori
nutritionali , precum consumul excesiv de grăsim i, au fost studiați zeci de ani cu obținerea unor
rezultate contradictorii și până acum nu au reușit să confirme o dependență semnificativă între

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
13
consumul de grăsimi și creșterea riscului de a dezvolta tumori mamare maligne. Un studiu
sugerea ză că o dietă săracă în grasimi reduce semnificativ ris cul apariției cancer ului la sân pe
cand alt studiu de anvergur ă efectuat pe un lot de 300.000 de femei nu a arătat nici o
contribuție a aportului de grăsimi alimentare asu pra incidenței cancerului mamar [55].
Rolul fitoestrogenilor a fost intens studiat asupra mamiferelor și omului atât in vitro cât
și prin studii epidemiologice extinse, însă cercetările , deși promițătoare nu au ajuns la nici o
concluzie cum că f itoestrogenii ar aduce vreun beneficiu sau ar pre zenta vreun risc ca rginogen
semnificativ . Literatura de specialitate sprijină urmatoarele concluzii: aportul de estrogeni de
origine vegetală în adolescența timpurie poate fi un factor de protecție împotriva canc erului
mamar ulterior în viață și nu există dovez i suficiente asupra impactului negativ al
isoflavonelor asu pra sănătății femeilor cu risc de a face cancer mamar [56].
Tot în categoria factorilor nutriț ionali a fost intens studiat rolul vitaminei D. S-a
demonstrat că aceasta reduce riscul carcino genezei. Un studiu a arătat că deficitul de vitamina
D la paciente le cu cancer la sân se corelează cu tumori mai agressive și cu un prognostic mai
sumbru [57]. Inițial s-a crezut că există totuși obiceiuri alimentare care pot conferi o oarecare
protecție f ață de cancerul la sân, printre cele mai importante numărându -se: consumul de
vegetale din familia Brassicaceae (varză, broccoli, conopidă , muș tar) [58], ipoteză infirmată
ulterior [59].
Ce este î nsă clar, este faptul că obezitatea femeilor după instalarea menopauzei crește
riscul de apariție a cancerului la sân. Un studiu a arătat că 9.9 kilograme peste g reutatea
normală după menopauză s-a corelat cu creșterea semnificativă a riscului de a dezvolta cancer
la sân cu 18% [60].
Din punct de ve dere al factorilor hormonali se cunoaște faptul că titrul crescut al
estro genilor plasmatici se asociază cu un risc crescut de apariție a cancerului mamar .
Testosteronul ș i androstendion ul se asociază și ei cu acelaș i risc crescut în principal din cauza
unui deficit relativ de aromatază [61]. Nivele plasmatice crescute de progesteron la femeile
aflate în perimenopauză conferă protecție față de cancerul la sân [ 51,62]. Anumi te
circumstanțe care se asociază cu ni veluri crescute de es trogeni precum: a nu avea copii, vâ rsta
înaintată la ca re este conceput primul copil, absența alăptatului , menarha timpurie precum și

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
14
debutul menopauzei la vârste înaintate se asociază cu creșt erea riscului pentru a dezvolta o
formă de cancer mamar de -a lungul vieții [50,51] . Cu toate ac estea , nu numai hormonii sexuali
/ steroizi sunt implicați î n patogenia cancerului mamar ci și anumite valori ale insulinei [ 63] și
a altor substanțe asemănătoare estrogenilor: xenoestrogenii [64].
Unele principii farmaceutice care influențează statusul hormonal al femeii, cum sunt
contraceptivele orale sau terapia hormonală substitutivă , s-a demonstrat că asociază un risc
relativ de 1.24 [ 61] de a face o formă de cancer mamar. Totuși, femeile care au oprit folosire a
contraceptivelor orale cu cel puțin 10 ani se pare ca au același risc ca și cel e care nu au folosit
niciodată medicatie contraceptive [61].
Folosirea îndelungată , de peste 10 ani, a tratamentului cu estro -progestative ( terapie
subtitutivă ), pentru a aten ua efectele secundare ale menopauzei, poate să inducă o creștere
ușoara a riscului pentru cancerul de sân. Deși beneficiile sunt numeroase, incluzând protecț ia
pentru afecțiunile sau evenimente cardiovasculare și mai ales pentru osteoporoză [61], este
necesară o evaluare atentă și corectă pentru a îmbunătăți întelegere a relației dintre
hormonoterapie și cancerul mamar, atât în beneficiul femeilor care nu au avut cancer mamar,
cât și al celor care au beneficiat de un tratament anterior.
Printre f actorii de mediu citaț i ca fiind factori de risc p entru apariț ia cancerului mamar,
expunerea la pesticide, precum DDT, a fost privită cu o at enție crescândă de catre cercetă tori,
deoarece unele pesticide pot avea structura foarte asemănătoare estrogenilor (xenoestrogeni),
astfel încât pot mima a ctivitatea hormonilor naturali [64]. De asemenea , expunerea la unii
compuși cum sunt : bisfenolul A, policlorura de vinil, hidrocarburile policiclice aromatice,
dioxina, benzenul și alți solvenți organici po ate fi no civă pe termen îndelungat crescând riscul
de apariție a unor procese neoplazice, inclusiv tumori mamare maligne.
Nu a fost încă demonstrată o legatură clară , direct ă, între fumat și riscul de cancer la
sân, dar există studii meta analitice care au dem onstrat o asociere semnificativă între funatul
activ î nainte de prima sarcină si creș terea riscului pentru dezvoltarea unor tumori mamare
maligne [65].

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
15
CAPITOLUL 3 – ASPECTE HISTOPATOLOGICE ȘI STADIALIZAREA
LEZIUNILOR MAMARE MALIGNE

3.1. Clasificarea histopato logică OMS a leziunilor mamare maligne
Cea mai recent ediție a clasif icării OMS/ WHO a tumorilor mamare, aparută încă din
anul 2013 este o premieră pentru ca este o lucrare de anvergura dedicată exclusiv patologiei
mamare. Aparută sub egida ș i cu concursul International Agency for Research on Cancer
(IARC), a ceastă lucrare este gold -standardul în ceea ce privește clasificarea ș i codificarea
tumori lor mamare benigne sau maligne ș i pentru descrierea leziunilor asociate ș i în acelaș i
timp oferă o actualizare a datelor epidemiologice, clinice ș i paraclinice care au fost validate de
numeroase studii de anvergură sau de experți î n domeniu . În același timp î n aVI-a ediție a
clasificării OMS / WHO dedicate patologiei tumorale mamare re găsim noile nomenclature sau
descrierea unot entităț i morfologice noi în incercarea demnă de lă udat de a urma o
standardizare mondială de raportare a tumorilor mamare [66,67 ]. Cu toate acestea, ediția nu
este perfectă, existâ nd p uncte ,,nevralgice” intens dezbă tute, dar pentru care momentan nu
există un consens general.
Noua clasificare histopatologică a neoplasmelor mamare nu se limitează la a
documenta leziunile tumorale invazive , ci ia î n calcul și leziunile precursoare, leziuni al caror
potențial malign nu era bine documentat până la acea dată . De asemenea , docume ntarea
proliferărilor epiteliale benigne, fibroepiteliale, mioepiteli ale, mezenchimale și neoplasmelor
cu origine î n sistemul reticulo -endotelial precum ș i felul în care acestea pot progresa spre
forme mai agresive de leziuni aduce o abordare nouă a patologiei sâ nului [67]. Aceasta
abordare integrată a tu tutor leziunilor mamare precum ș i elaborarea d iagnosti celor
histopatologice completată de o descriere a caracteri sticilor clinice, epidemiologi ce,
macroscopice, genetice este corelată cu factori prognostici și predictivi, totul î n beneficiul
clinicianului care va avea o imagine de ansamblu asupra patologiei . Nu în ultimul rând, ediția
se finalizează prin completarea clasifică rii tradiț ionale cu informaț ii noi despre procesul de
metastazare , despre carcinoamele mamare ereditare precum și despre unele sindroamele
genetice care asociază leziuni mamare maligne.

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
16
3.2. Forme histopatologice de carcinom mamar invaziv
Noutatea cea mai importantă pe care o aduce noua ediție OMS privind patologia
mamară este legată de definirea termenilor. Terminologia pentru cel mai des întâ lnit tip de
cancer mamar s-a schimbat de-a lungul timpului de la carcinom ductal invaziv , ,fără al te
specificaț ii”/,,not otherwise specifie d ‘’(NOS – așa cum apare el definit în ediția anterioară din
anul 2003) [68] la carcinomul mamar invaziv ,,no special type (NST -2012) [66]. De fapt prin
această redefinire s -a încercat corectarea unor inadvertențe în sensul că termenul de carcinom
ductal se baza pe o ipoteză privind histogeneza (încă nedovedită) iar termenul NOS î ngloba un
grup mult prea heterogen de entităț i histopatologice. Sub umbrela NST se regăsește tipul de
cancer mamar fără caracteristicile s pecifice de diferențiere care sunt specifice celorlalte
categorii de cancer de sâ n. Tot ca o noutate, clasificarea mai nouă renunță la termenul
de,,ductal’’ folosit inițial până la apariția ediț iei a IV-aa clasificării OMS a tumorilor mamare.
Terminologia este departe de a fi definitivă ș i probab il vom asista î n viitorul aprop iat la o nouă
redefinire a termenilor, mult mai riguroasă și mai ,,fericită ” din punct de vedere semantic.
Carcinoamele mamare mixt e au în componență un pattern tumoral altul decâ t ,,no
special type’’ în cel puțin 50% din masa tumorală. Componenta NST poate însă varia î n
procente de la 10 -49%. Aceste tumori sunt definite ca invazive ș i speciale NST de tip mixt.
Componenta NST poate fi î ncolui tă de carc inom lobular invaziv [67].
Clinic, carcinomul mamar NST se prezintă cel mai adesea ca o formațiune tumorală
palpabilă cu sau fără aspect e sugestive ecografic sau m amografic pentru o malignitate și mai
rar ca o leziune suspectă și inaparentă clinic , descoperită fie incidental fie cu ajutorul
metodelor de screening. Unele leziuni pot asocia boala Paget mamară , scurgeri mamelonare
sero-sangvinolente, mastodinie, adenopatii axilare satel ite sau clasicul aspect de ,, coajă de
portocală ’’(peu d’orange ) a tegumentului supraiacent [69]. În fazele incipiente tumora este în
mod obiș nuit asimp tomatică . Din punct de vedere m acroscopic, tumora are mărime variabilă ,
de la câțiva milimetri la zeci de centimetri , margini le tumorale sunt infiltrative în țesutul
adiacent, tegument sau muș chiul pectoral , iar forma este de obicei stelată sau nodulară, cu sau
fără zone de necroza, hemoragie, degenerescență chistică sau ca lcifică ri distrofice. Consistența
tumorii poate fi crescută din cauza stromei dezmoplazice abundente putând aveaun aspect
schiros .

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
17
Din punct de vedere m icros copic, leziunile mamare maligne de tip ul carcinomului
NST sunt extrem de heterogen e, proliferarea celulară neoplazică putând fi alc ătuită din:
cuiburi, cordoane, placarde, structuri tubulare sau celule iz olate, toate cuprinse într-o stromă
mai mult sau mai puțin abundentă , lax ă, fibroasă sau desmoplazică cu sau fără zone de
necroză , hemo ragie sau calcifică ri. Aceste structuri sunt formate din celule epiteliale tumorale
cu caractere de malignitate ș i nu sunt insoț ite de celule mioepiteliale sau de membrana bazală.
Celulele tumor ale maligne au forma rotund -ovalară sau poligonală, citoplasmă relative
abundentă și frecvent eozinofilă iar nuclei i au un grad variabil de pleomorfism. N ucleoli pot fi
numeroși și proieminenț i [70]. Activitatea mitotică este variabilă . În stromă peritumoală pot
apărea zone de elastoză (periductal și perivascular), necroză, precum și un infiltrat inflamator
limfoplasmocitar, uneori cu un caracter granulomatos. De altfel , există un adevă rat
micromediu tumoral foarte bine documentat de numeroase studii de specialitate.
Carcinomul mamar lobular este al doilea cel mai f recvent tip de cancer mamar după
cel NST, mai frecvent întâ lnit la paciente le în vârstă. Acest tip de cancer este de cele mai
multe ori este imprecis delimitat, deseori multicentric sau multifocal și după unele studii are o
tendință de a se localiza mai degrabă în cadranul central decât î n cel supero -extern, d e aceea se
asociază adesea cu invazie tegument ară și retracție mamelonară. De asemenea , cazurile de
carcinoame lobulare invasive bilaterale sunt mult mai frecvente ( aprox. 13% din cazuri)
comparativ cu tumorile NST [71]. Macroscopic, carcinomul lobular invaziv are aspect difuz
cu multiple focare tumor ale de dimensiuni diferite ce alternează sau infi ltrează ț esutul
conjunctivo – adipos sănătos adiacent . CLI este de asemenea evaziv ș i din punct de vedere
clinic, datori tă aspectului difuz fiind confundat de multe ori cu focarele proliferat ive din
mastopatia fibrochistică . Tipul clasic , se prezintă ca o proliferare monotonă de celule tumorale
medii -mici, discoezive , ce se gă sesc într-o stromă dezmoplazică. Celulele tumoral e se dispun
caracteristic în șiruri ("șiruri indiene"), cu dispozitie concentr ică în jurul ductelor normale
restante sau î n jurul vaselor sangvine (pattern de proliferare "targetoid"). Celulele au nuclei
rotunzi și aș ezati ușor excentric iar citoplasma este acidofilă și în catitate variabilă, uneori
celulele avâ nd aspect plasmacitoid. Colocvia l, aspectul general al celulelor a fost comparat cu
,,caschetă de soldat roman ’’. Uneori, i ntracitoplasmatic se pot vizualiza vacuole de mucus ș i
din cauza acestui fapt celulele sunt descrise ca avâ nd un aspect de "inel cu pecete" [66, 67,71] .

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
18
Carcinomului lobular invaziv (CLI) i-au fost descrise mai multe subtipuri
histopatologice: subtipurile solid, alveolar, tubulo -lobular , mixt și pleomorf ic cu prognostic
relativ diferit față de tipul de carcinomul lobular invaziv clasic. În ceea ce priveș te gradarea
tumorală (grading -ul) CLI, aceasta ține cont de sistemul Elston -Ellis (sistemul Nott ingham
modificat), majoritatea CLI clasice fiind gr adul 2 conform acestei clasificări pe când
subtipurile pleomorf ș i solid sunt de obicei de grad 3 [67,72] . Totuși la nivelul comunității
științifice există controverse î n ceea ce privește aplicarea sistemul de grad ing Elston -Ellis
pentru CLI, deoarece prin definiț ie acest tip de proliferare tumorală nu formează structuri
tubulare (excepție făcând varianta tubulo -lobulară sau î n unele carcinoamele mamare mixte) ș i
din start aceste tumori ar p rimi punctaj 3 pentru absența ,,form ării de structuri tubulare” ) [72].
Immunohistochimic E-caderina este markerul cel mai folosit pentru a distinge CLI de
carcinoame NST, acestea din urmă fiind poz itive pentru acest marker, dar trebuie ț inut sea ma
că au fost raportate cazuri de expresie a E-caderin ei în unele carcinoame lobulare (de exemplu,
varianta tubulolobular ă) [73].
Carcinomul tubular ș i carcinomul cribriform invaziv sunt neoplasme mamare maligne
cu un prognostic excelent și de obicei bine diferențiate (G1) și cu aspect e nucleare aproape
identice [66, 67] . Noua clasificare OMS trasează criterii stricte de diagnostic pentru aceste
tipuri particulare de tumori tocmai pentru a evita confuziile. Din punct de vedere m icroscopic,
ambele tipuri tumorale au un aspect mai degrabă benign , datorită faptului că sunt bine
diferențiate, cel mai adesea confundâ ndu-se fie cu adenoza sclerozantă î n cazul carcinomului
tubular , fie cu carcinomul ductal î n situ variant a cribriformă pentru carcinomul cribriform
invaziv. Histopatologic , carcinomul tubular este format din structuri tubulare rigide, de formă
rotund -ovalară și dimensiuni î n gerenal mici , cu c apetele angulate și tapetate de un singur strat
de celule epitelial e tumorale [74]. În cazul carcinomului cribriform se vorbește de formarea
unor structuri mai arcuate sau cribriforme (cu aspect ,,ciuruit”) cu sau fără secreție mucinoasă
sau microcalcificări distrofice intraluminal . În ambele cazuri c elulele tumorale sunt mici, cu
aspect monoton, uniforme, cu nucleoli indistincț i sau greu vizibili și cu rare figuri mitotice.
Mitozele atipice sunt foarte rare. Tipic, c elulele mioepiteliale lipsesc, lucru ce poate fi
obiectivat cu certit udine de teste imunohistochimice pentru markeri spe cifici precum p63 sau
calponina [75].

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
19
În ceea ce priveș te categoria carcinoamelor medula re s-au produs mai multe schimbări
în clasificarea nouă OMS, ajungându -se la un consens: experții în domeniu susț in abandonarea
termenilor de carcinom medular, carcinomul medular atipic și carcinomul ductal invaziv cu
caracteristici medulare NST și recomandă folosirea termenului de carcinomul mamar cu
caracteristici medulare pentru acest grup de tumori, tocmai pentru că aceste leziuni sunt un
grup destul de heterogen. Argumentarea acestei abordări este cauzată de caracteristicilor
morfologice și imunohistolog ice cu specificitate limit ată și reproductibilitate discutabilă
[66,67,76] .
Microscopic, carcinoamele cu caracteristici medulare au un pattern solid de creștere ș i
aspect arhitectura l sincițial, în mai mult de 75% din toată masa tumorală . Celulele tumorale
sunt în general mari, rotunde, cu citoplasmă abundentă, eozinofilă sau amfofilă , cu limite
celulare imprecis delimitate (plajele celulare sunt uneori similar cu cele din carcinomul
scuamos bine diferențiat), cu nuclei mari, rotunzi ș i veziculoși, cu unul sau mai mulți nucleoli.
Pleomorfismul nuclear este accentuat iar mitozele , inclusiv atipice, sunt numeroase. Un
element c aracteristic al ace stor tumori este faptul că la periferie marginile tumorale împing
țesutul sănă tos ("pushing borders ") și de obicei aici se identifică un infiltrat inflamator
(peritumoral) bogat în limfocite ș i plasmocite [66,77] . Carcinomul cu caracteristici medular e
are un prognostic mai bun decât al carcinomului mamar invaziv NST cu condiția ca diametrul
tumoral să fie sub 3 cm și să nu se asocie ze cu metastaze la nivelul ganglionilor axilari . Aceste
tumori apar î n general la persoanele mai tinere ș i din punct de vedere genetic se identifică
frecvent mutații de linie germina lă ale genei BRCA1 și BRCA2, pre cum ș i la nivelul genei
Tp53 . Clasic , marea majoritate a carcinoamelor mamare cu cara cteristici medulare sunt triplu
negative (ER -, PR-, HER 2/neu -) [78].
Carcinomele mamare metaplastice însumează tumori mamare care au în general
diferențiere scuamoasă (inclusiv carcinomul adenoscuamos) sau cu caracter mezenchimal:
condroid, osos, rabdoid , cu celule fusiforme, etc. Unele carcinoa mele metaplastice sunt
considerate tumori de grad scăzut (carcinom ele adenoscuamoase sau carcinom ele cu celule
fusiforme de grad scăzut), iar altele sunt cu grad înalt de malignitate (carcino amele cu celule
scuamoase de grad înalt ). Acest grup se pare că este cel mai heterogen din punct de vedere
morfologic dintre toate cancerele mamare, tocmai de aceea pentru diagnosticul exact OMS

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
20
acceptă o clasificare atâta timp cât este menționat gradul de diferențiere (uneori separat pentru
fiecare element care proliferează) . Din punct de vedere imunohistochimic ș i aceste tumori tind
să fie de obicei triplu -negativ e, dar au un prognostic mai rezervat față de alte forme de cancer
de sâ n triplu -negativ (grupul carcinoamelor cu caracteristici medulare) [66, 67, 79 ].
Carcinoame apocrine sau cu diferențierea apocrină însumează o categorie largă de
tumori mamare, fără a fi codificate separat î n noua clasificare OMS deoarece diferențierea
apocrină poate fi identificată ș i în alte carcinoame precum carcinomul mamar NST sau î n
carcinoamele lobulare, micropapil are, papilare ș i în neoplasmele mamare cu caracter istici
medulare [67 ]. Așadar, OMS recomandă codificarea î n fun cție de proliferarea concomitentă .
[66]. Aceste tumori sunt mai degrabă considerate mixte, dar ceea ce este cert este că
diferențierea apocrină este imunohistochimic negativă pentru receptori i estrogenici ș i
progesteronici și adesea pozitivă pentru markerii receptorilor androgeni ci și pentru HER2 /neu
[80].
Carcinomul adenoid chistic , foarte asemănă tor cu carcin omul omonim de la nivel
cutanat este cel mai frecvent de tip de carcinom asemănă tor histogenetic cu tumorile maligne
ale glandelor salivar e. Este o tumoră mamară extrem de rară (sub 0,1% dintre toate
malignitățile sânului) ș i în marea majoritate a cazurilor este o proliferare neoplazică cu grad
scăzut de malignitate [66,67]. Topografic se localizează î n special subar eolar. Față de
carcinoamele omonime cutanate totuși se pare că are caractere geneti ce diferite: a fost
identificată o translocaț ie cromozomială recurent ă t(6, 9) (q22-23, p23 -24), cu formarea unei
gene de fuziune MYB -NFIB [66, 8 1]. Ca și celelalte tumori de tip salivar de la nivelul sânului,
carcinomul adenoid chistic se extinde rareori la nivelul limfoganglionilor locoregionali .
Histopatologic tumora se aseamănă izbitor de mult cu carcinoamele omonime de la
nivel cutanat, pulmonar sau de la nivelul glandelor salivare iar imunohistochimic se disting e
clar de alte tipuri de cancer mamar invaziv. Tumora este formată din do uă tipuri de structuri
tubulare: unele adevar ate, mai mici (glandulare) ce conțin mucină PAS pozitivă ș i altele
denumite pseudolumene ce sunt î nconjurate de celule bazale / mioepiteliale ș i au intralumin al
un material ce se pozitivează la colorația albastru Alcian. Imunohistochimic pseudolumenele
sunt formate din celule cu caractere baza loide (pozitive pentru calponină , citokeratine cu masă
moleculară mare și p63 ș i negative pentru C D10), celulele luminale sunt pozitive pentru CK7

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
21
și CK 8/18 și c aracteristic pentru toate carc inoamele adenoid chistice, indiferent de localizare
sunt positive ș i pentru CD117. Prin definiț ie carcinomul a denoid chistic este o tumoră triplu
negativă [81]. OMS recunoaș te mai multe subtipuri histopat ologice: cu metaplazie scuamoasă ,
cu diferenț iere sebacee sau cu caractere cilindromatoase; varianta solidă cu caractere bazaloid e
nu este încă recunoscut ă ca un sub tip de sine stătă tor [66, 67,81].
Carcinoamele mamare mucinoase și carcinoame le cu celule î n inel cu pecete sunt un
grup de neoplasme mamare maligne care au ca principal ă caracteristică morfologică secreția
(intra sau extracelulară) de mucină, aș adar sunt descries împreună în noua clasificare OMS.
Carcinoamele care au diferențiere cu celule în inel cu pecete nu sunt totuși entităț i tumor ale de
sine stătă toare [66], celulele cu aspect de inel cu pecete putând fi observate în cadrul
carcinoame lor lobulare invazive , în carcinoame le invazive NST, ș i de asemenea , în cadrul
carcinoamelor mamare mucinoase de grad î nalt de malignitate .
Carcinomele mamar e mucinos e (numite uneori ș i carcinoame coloid e) au macroscopic
margini bine conturate , uneori policiclice , fiind des confundate imagistic cu leziuni benigne .
La secț ionare au aspect gelatino s, mo ale, de culoare cenușie cu tentă verzuie și cu focare de
necroză ș i hemoragie . Microscopic se decelează o proliferare de celule monomorfe , rotunde,
cu citoplasmă palidă, avâ nd un nucleu în general fără atipii. Celulele se dispun în cuiburi sau
celule pot fi discoezive ce par a ,,pluti” în lacuri de mucină ce infiltrează țesutul mamar
adiacent . Mucina poate fi obiectivată și prin coloraț ii special e precum: mucicarmin , PAS și
albastru Alcian . În unele publicații au fost descrise alte două subtipuri de carcinoame mama re
mucinoase: unul paucicelular/ hipocelular și un tip hipercelular în care mucina este î n cantitate
mai mică [66,67, 82]. Aceste tipuri particulare de car cinoame mamare pot avea diferențiere
neuroendocrină și calcificări distrofice laminar -concentrice asemă nătoare cu corpii
psamomatoș i. Metastazele limfoganglionare sunt rare [82]. Prognosticul carcinomului
mucino s este mai bun dacă tumora nu depășeș te 2,5 cm, supravieț uirea la 10 ani fiind peste
80%. În general , tumorile de acest tip se încadrează î n tiparul im unohistochimic al
carcinoamelor de tip luminal A (ER+,PR+,HER2/neu – și Ki67 sub 14%). Există carcinoame
mamare mucinoase care exprimă androgen -receptori (AR) ș i pentru proteina WT1 [82,83].
Carcinoamele cu caracteristici neuroendocrin e sunt similare histopatologic ș i
imunohistochimic cu tumorile omoloage de la nivelul tractului digestiv sau aparatului

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
22
pulmonar. În clasificare a OMS există 3 entități codificate diferit: tumora neuroendocrină bine
diferențiată, carcinomul neuroendocrin (carcinom mamar cu celule mici) ș i carcinoame le
mamare mixte car e au diferentiere neuroendocrină (de exemplu unele carcinoame mucinoase
și papilare) [66]. Carcinoame le cu celule mici s lab diferențiate neuroendocrine, fac ca
diagnosticul diferenț ial să ia în calcul și posibile metastaze ale unui carcinom cu celule mici
pulmonar sau a le unui carcinom neuroen docrin din sfera digestivă . Carcinoamele / tumorile
neuroendocrine bine și moderat diferențiate exprimă în general ER ș i PR în timp
cecarcinoamele slab diferențiate / cu celule mici pierd această expresie în apro ximat iv 50%
din cazuri. Clasic, cu câ t tumora este mai bine d iferențiată cu atât exprimă mai i ntens markerii
specifici d e diferențiere neuroendocrină (sinaptofizina, cromogranina, enolaza neuronal
specifică ș i CD56). Prognost icul acestor tumori depinde de clasificare, gradare și stadializare
și nu de diferențierea neuroendocrină [84].
Carcinoamele mamar e papilar e invazive sunt niște entități maligne relativ recent
descrise ca subtipuri de sine stătă toare de adenocarcinoame mamare î n care morfologia
papilar ă predomină (cel putin 90% din masa tumorală ), dar fără alte caracte re clinice, genetice
sau prognostice particulare . Carcinoamele de acest tip sunt foarte rare ș i se pot asocia cu
carcinomul mamar inchistat / intrachistic. Carcinomul mamar micropapilar este un tip tumoral
mai rar și mult mai agresiv cu tendință marcată pentru invazie limf ovascular ă. Are o
histopatologie uș or de recuno scut, celulele tumorale organizându -se în mici clustere (cu aspect
morular) formate di n cel ule cu polaritate inversată (polul apical al celulelor este orientat spre
stromă ). Clusterel e celulare au marginal spații de retracție artefactuale asemănă toare unor vase
limfatice ectaziate [85]. Imunohistochimic au expresie variabilă a receptorilor de es trogen ș i
proges teron iar unele studii sugerează că aceste tipuri disti ncte de cancere mamare au
supraexpresie a HER 2/neu [86].
În literatura de specialitate au fost descrise ș i alte tipuri de tumori mamare maligne
extrem de rare precum carcinomul secretor mamar ( entitate recunoscută și de OMS ca având
caracteristici f oarte disticte: gena de fuziune ETV6 -NTRK3 , apare la tineri, este triplu negativ
și S100 pozitiv) [66,87], carcinomul oncocitic (asemănă tor cu tumorile omonime renale sau
tiroidiene ), carcinomul polimorf, carcinomul mamar sebaceu , carcinomul bogat în lipide,

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
23
carcinomul cu celule clare, carcinomul mamar bogat î n glicogen și carcinomul cu celule
acinare [66,67] .Toate ace stea au fost păstrate ca entităț i distincte î n noua clasificare OMS.
3.3. Carcinomul mamar microinvaziv, carcinomul mamar inflamator si carcinoamele
mamare bilaterale
Carcinomul mamar microinvaziv înglobează leziuni stadializate histopatologic drept
pT1, î n contextul că rora celulele tumorale încep să infilt reze membrana bazală trecând dincolo
de ea în stroma mamară adiacent ă. Focarul tum oral astfel format nu trebuie să depășească 0,1
cm în cea mai mare dimensiune [66]. Carcinomul microinvaziv este practi c stadiul evolutiv
intermediar î ntre un carcinoma ductal in situ ( de obicei cu de grad î nalt) și o leziune franc
malignă, ce se diagnostichează strict microscopic . Pentru decela rea microinvaziei ar trebui
urmă rite criterii histo patologice riguroase care care de cele mai mult ori folosesc testele
imunohisto chimice. Este les ne de înț eles că prognosticul pacienț ilor este excelent, probabil nu
în mod esenț ial diferit de al pacienț ilor cu DCIS [88]. La ora actuală ghidurile clinice
recomandă ca terapia p entru carcinomul microinvaziv să urmeaze aceleași principii ca în cazul
DCIS de grad î nalt de malignitate [89,90].
O altă entitate, de data aceasta cu un prognostic rezervat , este carcinomul mamar
inflamator . Această malignitate este o formă foarte agresivă de neoplasm mamar malign cu
criterii histopatologice și clinice foarte bin e detaliate î n noul ghid OMS [66 ,67,91 ].
Simptomatologia clinică trebuie să includ ă infiltrarea precoce a ț esutului cutanat
supraiacent ( aspect cla sic de ,,coajă de portocală ’’/ peu d’orange ) și care a cel puțin 1/3 din
masa de ț esut mamar. Macroscopic , se decelează mai degrabă o creștere difuză a consistenț ei
sânului și mai rar acest tip de tumoră se prezintă ca o masă palpabilă . Microscopic, aceste
leziuni au grad î nalt de malignitate (G3) și frecvent au invazie angio limfatică, cu multipli
emboli tumorali și activitate mitotică crescut ă. Leziunile de acest tip sunt stadializate direct
pT4. Imunoprofilul acestor tumori este heterogen și corespund e mai degrabă modelului
molecular luminal B sau triplu negativ [91].
Carcinoamele mamare bilat erale sincro ne sau non -sincrone sunt entităț i clinic o-
patologice rare, avâ nd caractere disticte. Cancinoamele mamar e bilaterale sunt considerate
leziuni sincron e atunci când se decelează concomitent sau în termen de maxim 3 luni față de

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
24
diagnosticarea tumorii primare , două sau mai multe focar e tumorale la nivelul ambilor sâni,
excluzâ nd metastazele Cancerul de sâ n bilateral este metacron atunci când acesta este
diagnosticat la mai mult de 3 luni de obiectivarea tumor ii iniț iale [66] . Carcinoamele mamare
bilateral e trebuie diferenț iate fără dubii de posibilele metastaze de la tumoră din sânul
contralateral, o situaț ie care din fericire este excepțional de rară. Dacă totuși situaț ia impune
acest lucru, p entru a diferenția boala metastatică când este detectată o leziune contralaterală
sincronă, se iau în considerare criteriile ce includ: tipul histopatologic al tumorii, focalitatea
sau multicentricitate a leziunilor, gradul de diferențiere tumorală, prezenț a DCIS , prezenț a
embolilor tumorali angio limfatic i, statusul limfoganglionilor ș i alte aspecte histopatologice
particulare [92].
3.4. Heterogenitatea clinică și imagistică a leziunilor mamare maligne
Neoplasmele mamare sunt entități clinice ș i imagistice extrem de heterogene . Aceas tă
neuniformitate se pătrează inclusiv histopatologic, leziunile având numeroase subtipuri
diferite, cu profil e molecular e complexe , comportament biologic și profil uri de risc diferit e,
ceea ce reprezintă o imensă provoc are pentru managementul clinic.
Factorii c are influențează prognostic icul clinic ( invazia limfoganglionilor regionali,
dimensiunea maximă a tumorii, precum și absența sau prezența metastazelor organice la
momentul diagnosticului ) și histologic (tipul histologic, grad ul histologic, indicele mitotic)
joacă un rol crucial în managementul morbidităț ii, a recidivelor precum și în estimarea
statistică asupraviețuirii pacien ților [93,94,95 ,96].
Diagnosticarea corectă a modificărilor patologice locale și la distanță la pacientele
suspecte de neoplasme mamare este o etapă imperios necesară pentru conduita terapeutică
ulterioară. Pentru diagnostic ul radiologic correct sunt necesare trei elemente: un protocol
general ac ceptat de diagnosticare imagi stică, aparatură medicală performantă adecvată tipului
investigației ș i interpretarea medicului radiolog. Un reper important î n elabo rarea
diagnosticului imagistic î l constituie abordarea integrativă a tuturor informaț iilor clinice cu
cele imagistice ce orientează diagnosticul final, dar gold-stardardul rămâ ne totuș i examenul
histopatologic.

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
25
Abordarea modernă în diagnosticul patologiei mamare implică triada diagnostic ă:
examen clinic corect , investigații imagistice performante și examinarea histopatologic ă
completă ce permite ulterior stabilirea diagnosticului final de certitudine . Examinarea clinic ă
atentă ș i corect efectuat ă orientează diagnosticul în aproxima tiv 75% din cazuri, dar acurateț ea
examenului clinic este în general direct proporț ional ă cu experiența și atenț ia la detalii a
medicului examinator . Unele studii [97] sugere ază că examenul clinic are o eficienț ă de
screening comparabilă cu a mamografiei atunci câ nd este practicată de specialist î n centre de
diagnostic dedicate patologiei mamare .
Spectrul lezional al tumor ilor mamare este foarte variat și deș i lezinile malign e clasice
au caractere clinice ș i radiologice comune (aspectul stelat, microcalcificări, consistență
crescută etc.), neluarea în seamă a heterogenităț ii lezionale se poate solda cu erori diagnostic e
grave. Astfel, leziunile mamare cu caractere de benignitate le regăsim î n general la pacientele
mai tinere aflate în perioada fertil ă. În general vorbim de leziuni bine delimitate , unice sau mai
rar multiple, cu evoluț ie îndelung ată, fără afectare cutanată sau interesarea structurilor
anatomice profunde (muschi pectoral). Este de menț ionat faptul că adenopatii le axilare pot
ridica suspiciunea invazivităț ii tumorale, dar nu sunt o contiț ie sine qua non . Există ș i situații
în care leziunile mamare benigne mimează clinic leziuni maligne atunci când se prezintă cu:
ulcerații tegumentare , adenopatii axilare izolate sau sub formă de bloc adenopatic ,
neomogenitate lezională ș .a. Adenoza sclerozantă simplă sau forma pro liferativă, cicatricea
radială sau leziunile inflamatorii mamare (mastita cronică, mastita limfocitară , mastita
granulomatoasă, mastoza Reclus) sunt printre cele mai problematice afecț iuni be nigne care
pun dificultăț i diagnostic e tocmai datorită heterogeni tăților aspectelor clinice ș i radiologice
[98]. Simptomatologia este și ea foarte heterogenă ș i este influențată de vârstă și statusul
hormonal al pacientelor.
La polul opus , tumorile mamare maligne au din punct de vedere clinic o evoluție
insidioasă atunci când se afla î n stadiul de cancere mamare infraclinice , devenind
,,zgomoto ase” clinic în stadii avansate de boală . Tumorile mamare maligne sunt î nsoțite de o
pleiadă comună de caracteristici generale : apar î n principal la n ivelul cadranului superoex tern
în aproximativ 45% din cazuri, au consistență crescută , sunt neregulate, sunt fixitate pe

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
26
planurile subiacente , sunt însoț ite sau nu de adenopatiile axilare . Retracția mamelonară este un
semn clinic inconstant și trebuie diferențiată de variaț iile anatomice normale .
Specificita tea și sensibilitatea examenului clinic , deș i bun, impune folosirea metodelor
imagistic e și citologic e / histopatologic e atunci când se ridică suspiciunea de malignitate.
Mamografia este actualmente singura metodă imagistic ă relativ ieftină ce poate fi
utilizată pe scară largă pentru screening -ul leziunilor mamare. Mamografia poate fi
diagnostică câ nd abordeaza incid ențe imagistice suplimentare luând î n considerare elementele
patologice detectate, sau poate fi de tip screening când incidenț ele mamografice suplimentare
sunt necesa re pentru elucidarea diagnostică î n aproximativ 10% dintre cazuri [99]. O metodă
mai nouă care pe rmite evaluarea mult mai concisă a leziunilor ima gistice este mamografia
digitală . Cu ajutor ul acestei te hnici imagistice îmbunătăț ite, imaginea ac hiziționată este
arhivată și interpretată prin tehnici digitale care amplifică imaginea ș i o augmentează prin
creșterea contrastului sau a intensității luminoase [100] .
Se consideră că între 2 ș i 4 mamografii din 1000 efectuate cu ocazia screening -ului
sunt pozitive și ridică suspiciunea imagistic ă de tumori maligne, iar dintre acestea doar 8-10%
necesită biopsie pentru stabilirea fără echivoc a diagnosticului . Numeroase studii efectuate pe
loturi semnificative de paciente cu factori de risc, au arătat importanț a asocierii mamografiei
cu ultrasonografia sau cu rezonanța magnetică nucleară, î n scopul augmentă rii specificități și
sensibilităț ii diagnosticului cancerului mamar [101, 102]. Raportarea imagistică a
investigațiilor glandei mamare cu ajutorul Breast Imaging Reporting and Data System
(BIRADS), elaborată de Colegiul American de Radiologie, este clasificare a standard pentru
studiile mamografice, și are ca scop final îmbunătățirea colaborări i interdiscip linare .
Protocoalele BIRADS adaptate au fost extinse ulterior și pentru ecografii și RMN.
Ecografia mamară este o metodă diagnostic ă paraclinică adițională folosită în
principal în cazul identifică rii unor mase tumorale palpabile la nivelul sânului sau axilei, la
pacientele sub 30 de ani sau î n cazul pacientelor gravide. De asemenea , această metodă este
preferată î n cazul pacientele cu dens itate crescută a parenchimului mamar sau la care
examinarea mamografică este echivocă . Ecografia este folosită și preoperator cu intenție de a
localiza cât mai bine tumora index și uneori pentru a infirma posibilele leziuni multiple. Astăzi,

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
27
metoda este cel mai des folos ită pentru p recizarea conținutului chistic sau solid al unei leziuni
identificate clinic sau în urma mamografiei . Ecografia ca metodă singulară are o sensibilitate
de aproximativ 60% în sugerarea caracterului de malignitate al unei leizuni , în special al
acelora de dimensiuni de peste 5 mm [103] . O metodă ecografică îmbunătățită, dar mai puțin
folosită, este elastografia . Aceasta esteo metodă noninvazivă de a evaluare a proprietăților
elastice ale ț esutului mamar folosind ultrasunetele . Tehni ca se bazează pe faptul că țesutul
tumoral malign este dens, ceea ce d uce la o diminuare a compresibilității sale î n timp real sub
efectul ultrasunetelor. În aceeași manieră, leziunile benigne au o cosistență mai fermă decât
țesutul mamar idemn , dar sunt to tuși mai moi comparativ cu cel tumoral malign . Se pare că
elastografia este foarte util ă mai ales pentru leziunile heterogene clinic iar scopul ei principal
este de a diferenț ia leziunile mamare borderline de cele probabil maligne ultrasonografic, de a
stratifica mai bine grupul pacientelor care necesită puncț ie biopsie. Sensibilitatea elast ografiei
este de 69% față de 58% a ecografiei simple ; dar cele mai bune rezultate se obțin atunci când
cele două metode sunt combinate în cadrul aceleiași examinări, î n acest caz sensibilitate
creștepână la 95% ș i specificitate ase apropie de 99%. De asemenea , metoda a fost validată ș i
pentru leziunile mai mici de 15 -20 mm [104] .
Rezonanța magnetică nucleară (RMN) rămâne o metodă de diagnostic scumpă, dar cu
utilitate pent ru cazurile î n care tumori le mamare nu pot fi diagnosticate prin alte metode,
având o sensibilitate superioară mamografiei , dar o specificitate similară acesteia [105] .
Screening -ul mamografic annual este recomandat de Societatea A mericană de Luptă
Împotriva Cancerului la femeile de peste 40 de ani , în special î n cazul persoanelor cu mutații
genetice dovedite la nivel genelor BRCA 1 și 2 și a celor care au antec edente familiale de
cancer sau sindroame genetice care asociază prin definiț ie tumori mamare . În Marea Britanie
screening -ul se recomandă începând cu vâ rsta de 50 de ani, o data la 3 ani și constă în
mamografie bilaterală. În Suedia , femeile fac mamografie de screening la fiecare 2 ani, între
vârstele 40 -72 ani [106,107,108]. În Romania , din pă cate nu ex istă la ora actuală un sistem
național de screening pentru tumorile mamare maligne, ci doar programe pilot care au ca scop
implementarea unor metode diagnostic e mai eficiente. Acest lucru face ca România să ocupe un
loc fruntaș în Europa î n ceea ce prive ște diagnosticarea tardivă a cancerului ma mar,
majoritatea pacientelor prezentandu -se cu neoplasme mamare într -un stadiu avansat de boală.

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
28
3.5. Stadializarea cancerului mamar
După certificarea histopatologică a naturii maligne a unei tu mori mamare, urmează
stabilirea stadiului bolii, care î n prezent este cel mai important factor prognostic și de decizie
terapeutică. Stabilirea exactă a stadializă rii cancerului este una din tre activitățile esențiale în
oncologie. Cunoașterea extensiei bolii este imperioasă pentru a caracteriza cancerul înaintea
începrerii tratamentului. Pentru oncologi diagnosticul trebuie să îndeplinească trei condiții de
bază: să fie precoce , să fie exact și să fie complet. Recunoașterea precoce este condiț ia cea mai
proble matică, fiind greu de îndeplinit pentru că primele semn e și simptome ale bolii
canceroase sunt frecvent necaracteristice , de aici și importanț a programelor de screening .
Stadializarea patologică es te de departe cea mai importantă și este inclusă obl igatoriu
în buletinele histopatologice. Acestea trebuie să conțină informații despre dimensiunea exactă
a tumorii, invazia tumorală în alte țesuturi și organe, localizarea ș i focalitatea, tipul histologic
(inclusiv codul internaț ional OMS pe ntru fiecare subtip histologic î n parte), gradul de
diferențiere tumorală, marginile de rezecț ie ale specimenului chirurgical, date despre profilul
imun ohistochimic și molecular al tumorii precum ș i alte date care pot fi utile pentru stabilirea
unui tratament adecvat [66]. Stadializarea clinică, deși utilă, nu este echivalentă s au
superpozabilă peste cea patologică . În cele mai multe centre de diagnostic stadializarea
patologică precum ș i buletinele hist opatologice sunt standardizate și țin cont de recomandările
în vigoare ale AJCC sau OMS.
Sistemul de stadializare TNM introdus cu mai mult de 50 de ani în urmă , a devenit cel
mai important indice de prognostic folosit în practica medicală pentru managementul
terapeutic al cancerului. Sistemul TNM este revizuit periodic pentru a face față noilor date
clinice și pentru a corecta def icien țele i dentificate în practica medicală curentă . Procesul de
revizie se baz ează pe colectarea siste matică a dovezilor din literaura de specialitate cu scopul
de a dezvolta o rețea coerentă de raportare și pentru a asigura un consens atât între sistemel e
de raportare naționale cât și î ntre sistemele celor două organizații majore care administrează
sistemul de stadilizare : American Joint Comitee on Cancer (AJCC) și Union Against Cancer
(UICC ), ambele sub egid a OMS.

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
29
Clasificarea stadială TNM -AJCC/UICC 2016 a cancerului mamar [66,109 , 110 ]
T (tumora primară )
Tx – tumora primară ce nu poate fi evaluată
T0 – fără evidenț a unei tumori primare
Tis – carcinom in situ , carcinom ductal in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala
Paget a mamelonului cu sau fără asociere cu DCIS sau LCIS
T1 – Tumoră de maxim 2 cm în diametru maxim
T1mi – tumoră ≤ 0.1 cm în diametru maxim
T1a – tumoră ≤ 0.5 cm în diametru maxim
T1b – tumoră între 0.5 -1 cm în diametru maxim
T1c – tumoră> 1 cm în diametru maxim
T2 – tumoră de peste 2 cm dar nu peste 5 cm în diametru maxim
T3 – tumoră > 5 cm
T4 – tumoră de orice dimensiune dar cu extensie directă la nivelul peretelui toracic sau/și la
nivelul tegument ului
T4a – extensie directă la peretele toracic (fără invazia mușchilor pectorali)
T4b – edem (inclusiv tegumentul cu aspect de „coajă de portocală”), noduli de
permeație
T4c – prezența concomitentă de T4a și T4b
T4d – carcinom mamar inflamator (mastită carcinomatoasă)
N (adenopatiile loco -regionale)
Nx – ganglionii regionali nu pot fi definiți (ex. excizați în prealabil)

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
30
N0 – metastaze în ganglionii regionali absente
N1 – metastază mobilă în ganglionii de la nivelul stațiilor I, II ipsilateral
N2 – metastaze în limfo ganglionii axilari homolaterali fic și de la nivelul stațiilor I,II sau
metastaze clinic aparente* în ganglionii mamari interni homolaterali, în absența adenopatiilor
axilare clinic aparente
N3 – metastaze în ganglionii s ubclaviculari homolaterali (staț ia Berg III) cu sau fără afe ctarea
ganglionară axilară (staț iile Berg I si II); sau în ganglionii mamari interni homolaterali clinic
aparente*, în prezența adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze în limfo ganglionii
supraclaviculari cu sau fără afectarea ganglionilor mamari interni
N3a – metastaze în ganglionii subclaviculari
N3b – metastaze în ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c – metastaze în ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent se refe ră la detectarea prin examene clinice sau imagistice, exclusi v
limfoscintigrafia ganglionului -santinelă)
M (metastazele la distanță)
Mx – metastazele la distanță nu pot fi evaluate
M0 – fără metastaze la distanță
M1 – cu metastaze la distanță
pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pTN M corespund categoriilor T, N și M clinice. Clasificarea pentru
categoriile pT și pM este identică cu cea clinică, dar include și evaluarea infiltră rii marginilor
de rezecție, confirmată microscopic . Examinarea histologi că pN trebuie să includă cel puț in 6
ganglioni axilari (preferabil peste 10 limfoganglioni) fiind optimă câ nd include cel puțin
examinarea microscopic ă a limfoganglionilor din stația I Berg . Pentru evaluarea pN se
folosesc urm ătoarele categorii [66]:
pNx – ganglionii regionali nu pot fi d efiniți, nu au fost prelevați sau examinați

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
31
pN0 – fără metastaze în limfo ganglionii regionali (examina ți)
pN1 – micrometastaze (sub 2 mm) în 1-3 ganglioni limfatici axilari homol aterali și/sau
mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului -santinelă, dar clinic inaparente*
pN1mi – numai micrometastaze (0.2 -2.0 mm)
– pN1a – metastaze în 1 -3 limfo ganglioni axilari
– pN1b – micrometastaze în limfo ganglionii mamari interni d etectate prin biopsierea
limfo ganglionului santinelă dar, clinic inaparente*
– pN1c – micrometastaze în 1 -3 limfo ganglioni axilari și în ganglionii mamari interni
detectate prin biopsierea limfo ganglionului -santinelă dar c linic inaparente (când sunt
mai mu lt de 3 limfo ganglioni pozitivi se clasifică ca pN3b)
pN2 – metastaze în 4 -9 limfo ganglioni axilari sau metastaze în limfo ganglionii mamari interni
clinic aparente* în absența metastazelor în limfo ganglionii axilari
– pN2a – metastaze în 4 -9 limfo gangli oni axilari (cel puțin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
– pN2b – metastaze în limfo ganglionii mamari interni clinic aparente în absența celor din
limfo ganglionii axilari
pN3 – metastaze în cel putin 10 ganglioni axilari sau în ganglionii subclav iculari sau
metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni
– pN3a – metastaze în ≥ 10 limfo ganglioni axilari (cel puțin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
sau metastaze în limfo ganglionii subclaviculari
– pN3b – metastaze î n limfo ganglionii mamari interni clinic aparente* în prezența a ≥ 1
limfo ganglion axilar pozitiv sau micrometastaze în > 3 limfo ganglioni axilari și
mamari interni detectate prin biopsierea limfo ganglionului -santinelă, dar clinic
inaparente
– pN3c – metast aze în limfo ganglionii supraclaviculari homolaterali
(*clinic inaparent se refera la faptul ca metastaza nu s -a detectat prin examene clinice
sau imagistice cu excepț ia limfoscintigrafiei ganglionului -santinelă)
Ideal este ca stadilizarea clinică sa preceadă chirurgia, astfel încât să poata fi utilizată
ca termen prognostic, abia după evaluărea histopatologică postoperatorii putâ ndu-se planifica
managerie rea terapeutică a fiecarui caz î n parte.

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
32
Stadializarea finala pTNM conform OMS [66,109] este reda ta in tabelul urmator:
Tabel 1. Stadializarea pTNM conform OMS (2013)
Caracterizarea exactă a extensiei microsco pice a cancerului mamar precum ș i
evaluarea extensei anatomice este crucială pentru ameliora rea metodelor de diagnostic și ajută
în principal la definirea unor grupe mai omogene de pacienți cu caracteristici comune și factori
de prognostic asemănători astfel încât pot fi întocmite ghid uri de tratament ce se adresează mai
multor categorii de pacienți, etapa esențială pentru stabilirea ulterioară a unui tratament
individualizat .
Procesul de stadializare prin el însuși este un elemen t de decizie terapeutică. Acestă
stadializare implică o abordare rațională și sistematizată de evaluare a pacienților cu tumori
maligne ș i implicit încura jează clinicianu l să facă un prognostic înainte de tratament. De
asemenea , stadializarea este un mijloc rezumativ al status -ul pacienților, ceea ce promovează
și facilitează abordul multidisciplinar.
3.6 Gradin g-ul leziunilor mamare maligne ș i aplicabilitatea sa
Atât pentru carcinomul mamar invaziv NST cât și pentru majoritatea tipuri lor de
carcinoame invasive cu diferențiere ductală se folosește sistemul de gradare Nottingham Stadiu l pT pN pM
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T0, T1 N1mi M0
IIA T0, T1
T2 N1
N0 M0

IIB T2
T3 N1
N0 M0

IIIA T0, T1, T2
T3 N2,
N1, N2 M0

IIIB T4 N0, N1, N2 M0
IIIC oricare T N3 M0
IV oricare T oricare N M1

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
33
modificat de către Elston ș i Ellis după sistemul iniț ial propus de către Scarff, Bloom ș i
Richardson. Acesta se obține prin cumulul a trei scoruri : formarea de tubi, ple omorfismul
nuclear și activitatea mitotică, fiecare scor având un punc taj cuprins între 1 și 3 puncte
[111,112,113] .
Metoda de gradare ține seama de urmă torul algoritm:
I. Formarea de structure tubulare :
– 1 punct : formarea de tubi p rezent ă în peste 75% din masa tumorală
– 2 puncte: formarea de tubi în 10 -75% din masa tumorală
– 3 puncte: formarea de tubi sub 10% din tumoră / absentă
II. Pleomorfismul nuclear:
– 1 punct: nuclei cu modificări minime în formă și mărime
– 2 puncte: nuclei cu modificări moderate în formă și mărime
– 3 puncte: nuclei cu modificări marcante în formă și mărime
III. Numărul de mitoze depinde de aria câmpului microscopic. Pentru numărul de
mitoze pe zece câmpuri m icroscopice, cu obiectiv de 40x/ HPF (cel mai frecvent folosit ):
– 1 punct : 0-9 mitoze/10 HPF
– 2 puncte: 10 -19 mitoze/10 HPF
– 3 pun cte: peste 20 mitoze/10 HPF
Gradarea finală se obți ne prin însuma rea celor trei scoruri :
• Pentru un scor de 3 -5 puncte carcinomul este de grad I/ G1 (carcinom bine
diferențiat)
• Pentru un scor de 6 -7 puncte carcinomul este de grad II/G2 (carcinom moderat
diferențiat)

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
34
• Pentru un scor de 8 -9 pun cte carcinomul este de grad III/G3 (carcinom slab
diferenț iat)
În general tumorile cu un grad de diferenț iere ridicat au prognostic mult mai bun.
Studi ile existente argumentează importanța terapeutică a acestei variabile prognostice dar ,
ridică și câteva probleme în ceea ce priveș te aplicabili tatea sa, care poate fi influențată de:
natura subiectivă a interpretă rii, tipul histologic particu lar al tumorii examinate (există
controverse privind aplicarea sistemul de gradare Nottingham pentru alte subtipuri
histopatologic e de carcinoame mamare cu excepț ia carcinomului NST [114] , în mod evident
această practică fiind descurajată de noile ghiduri î n vigoare).
Variaț iile de interpretare sunt acceptate atât timp cât rata de concordanță este
acceptabilă . Recent , raportul SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program )
confirmă valoarea prognostică cu un nivel ridicat de evidență [115].
Grading -ul histologic ș i nuclear este recunoscut ca având semnificație prognostică
crescută pentru pacienții fără invazie limfo ganglionară. Mai puțin de 20% dintre pacienț ii cu
tumori G1 și G2 prezintă recurenț e, comparativ cu 30% dintre pacienț ii cu tumori G3 [116]
Analize multivariate au arătat că pentru aceeași durată a evoluț iei naturale a bolii , tumorile de
mici dimensiuni tind să fie mai bine diferenț iate, în timp ce tumor ile cu dimensiuni mari sunt
mai slab diferenț iate [117]. Subtipurile histolopatologice considerate ca fiind bine diferenț iate
(carcinomul tubular, papilar, cribiform ) asociază o incidență scăzută a metastazelor
limfo ganglionare ș i implicit au un risc de re curență mai mic în comparaț ie cu carcinoamele
NST [66,67,118 ].
3.7 Factori morfologici cu rol prognostic ș i predictiv
Heterogenitatea istoriei naturale și evoluția ulterioară a cancerului mamar complică
suplimentar managementul adecvat al pacienț ilor. În ultima vreme cercetă rile din domeniu s –
au axat pe identificarea acelor factori prognostici care pot realiza cu acuratețe o predicție a
evoluției bolii și implicit a răspunsului la tra tament .
Cei mai importanți factori de prognostic în cancerul mamar sunt dimensiunea
tumorală, numărul limfo ganglionilor regionali interesați de invazie , subtipul și g radul

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
35
histologic, expresia ER, PR, HER2 și a markerilor de proliferare [94,96]. Multitudinea de
markeri prognostici disponibili ș i mai ales incompleta evalu are a acestora , pune dificultăți
serioase î n interpretarea datelor cu valoare prognost ică și integrarea lor î n schema terapeutică
individualizată, adecvată fiecărui pacient.
• Dimensiunea tumorii
Evaluarea anatomo -patologică postoperatorie a diametrului ma xim tumoral este parte
integrantă a sistemul ui pTNM care mai trebuie să includă: numărul, localizarea tumorilor
excizate precum ș i statusul limfoganglionilor examinaț i. Diametrul maxim al tumorii este
considerat un factor de apreciere foarte important al ratei de supraviețuire. Tumorile cu un
diametru mai mare de 5 cm au un risc de recurență mult mai mare comparativ cu tumorile mai
mici [119 ,120]. Pentru tumorile mamare multiple (multifocale ș i multice ntrice) stratificarea
riscului ț ine seama de focarul tumora l cel mai mare (tumora index) și deși există multe stu dii
care confirmă această practică, ea poate explica cel puțin partial, slaba predictibilitate
prognostică și terapeutică a tumorilor mamare multiple. Acest lucru poate fi explicat prin
faptul că în cazul mai multor focare tumorale, cel mai mare nu este în mod obiectiv și c el mai
agresiv. De asemenea, frecvența metastazelor limfo ganglionare la pacienții cu tumori mai mici
de 1 cm este de 10 -20%, având o șansă de supraviețuire la 5 ani ce depășeș te 90% [121 -124].
• Invazia ganglionilor loco -regionali
Invazia limfo ganglionară este cel mai imp ortant factor de prognostic în tumorile
mamare maligne . Pr ezența metastazelor ganglionare este un factor predictiv pentru
diseminarea metastatică în alte organe și evident implică ș i un risc mai mare de recurență
[120]. Numărul de limfo ganglioni invadaț i este un alt f actor de prognostic. Cu cât numă rul de
limfo ganglioni invadați este mai mare cu atât ri scul de recurență este mai mare, iar
prognosticul mai rezerva t [124]. De exemplu, șansa de supraviețuire la 5 ani a pacientelor cu
pN0 (deci fără metastaze limfoganglionare după evaluarea histopatologică ) este de peste 90 %,
iar a pacientelor cu 4 sau mai mulți limfo ganglioni invadați scade până la 66% [125,126 ].
Tratamentele adjuvante țin cont de acest factor de prognostic ș i sunt administrat e în fu ncție de
acest parametru. Din pă cate pen tru tumorile care au discordanță imunohistochimica între
tumora index ș i metast azele limfoganglionare nu există o metodă de rapo rtare ș i implicit u n

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
36
tratament standardizat care să țină cont de acest mismatch. Acest lucru se întâmplă pentru că
metastazele limfoganglionar e sunt evaluate histopatologic î n mare a majoritate a cazurilor
folosind numai colorația uzuală hematoxil ină și eoz ină.
• Tipul histopatologic
Aspectul histopatologic este un factor de prognostic independent de sta diul clinic și
localizare [67,120 ], m ajoritatea studiilor indică o semnificație importantă a subtipului
histologic. De exemplu, carcinoamele intraductale (DCIS și LCIS) precum ș i carcinomul
tubular au un prognostic foarte bun [127] , carcinoamele mixte ș i cele cu caracteristici
medulare au un prognos tic internemediar [128] iar carcinoamele NST prezintă unul dintre cele
mai nefavorabile prognosticuri î n special ce le din grupul carcinoamelor inflamatorii [129] .
În urma unui su diu de anvergură în care a fost comparat riscul de mortalitate al
pacientelor cu carcinom lobular invaziv cu al altui lot de paciente cu carcinom NST,
rezultatele au arătat că pacientele diagno sticate cu carcinom lobular au o rată de mortalitate cu
11% mai scă zută comparativ cu rata de mortalitate a pacientelor cu carcinoame NST [130].
• Gradul histopatologic
Așa cum s -a discutat anterior ,gradul histopatologic este un indicator puternic al
prognosticului în cancerul mamar. Gradul histo patologic este cuantificat pe baza unui sistem
de scoruri care permit o estimare relativ corectă a probabilității de recidivă sau de deces [11 1].
Cel mai des folosit este sistemul de gradare histo patologic Nott ingham cu modificările
Elston – Ellis. Rata de recidivă și inv azie tumorală se pare că este direct proporțională cu gradul
histopatologic: cu cât este mai mare gradul cu atât crește implicit ș i agresivitatea tumorii
[111,131 ].
• Statusul receptorilor hormonal i
Statusul receptorilor estrogenici și progesteronici este parte integra ntă a managementul
terapeutic corect al tuturor pacienților diagnosticați cu tumori mamare maligne [66,67 ,132].
Importanța valorii prognostice pentru cancerul mamar ,în special cel NST ,a fost dovedită în
urma mai multor studii clinice realizate în ultimii 25 de ani [ 67]. Metoda de elecție pentru

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
37
determinarea statusului receptorilor hormonali implică testele imunohistochimice . Rezultatul
imunohistochimic es te folosit mai apoi de oncologi pentru selecția pacienț ilor care pot
beneficia de un tratament hormonal [133,134 ]. Tumorile cu receptori ER/PR pozitivi sunt în
general mai bine diferențiate, cu indici de proliferare scăzuți (Ki67 sub 14%) și răspund foarte
bine la terapia adjuvantă. [133]. La polul opus , tumorile ER/PR negative au un prognostic mai
scăzut din cauza gradului histologic mai ridicat și a prevalenț ei mai mari a recurențelor
[134,135,136,137 ]. Din păcate î n cazul tumorilor mamare multiple pentru apl icarea
tratamentului corect se ține cont de statusul imu nohistochimic al tumorii index ș i nu și de
focarelor tumoral e adiacente, acest lucru fiind î n detrimentul grupurilor de paciente c u tumori
mamare multiple extrem de heterogene , cu discordanțe imunohistochimice între tumora index
și focarele adiacente sau între tumora index ș i posibilele metastaze limfoganglionare [189] .
• Expresia HER2
Hiperexpresia HER2 /neu cu un scor total de +3 determinat prin imunohistochimie sau
validarea unui număr amplificat de copii genice determinat prin hibridizarea fluorescentă in
situ (FISH) sau CISH și varianta acesteia mai nouă: SISH, reprezintă un important factor
predictiv pentru carcinoamele mamare [138]. Carcinoamele HER2/neu poz itive sunt eligibil e
pentru terapie țintită contr a HER2, cum ar fi trastuzumabul (Herceptin ), tratament utilizat
inclusiv în boala metastatică [139,140 ]. Hiperexpresiei HER2 în cazurile de cancer mamar este
un factor de prognostic independent și în același timp implică un prognostic rezervat mai ales
pentru pacientele cu limfo ganglioni axilari invadaț i [141,142 ]. Între suprraexpresia HER2 /neu
și statusul receptorilor estrogenici ș i progesteronici există o relaț ie de inversă proporț ionalitate .
Pacienț ii cu supraexpresie de HER2 e p osibil să aibă și mutaț ii concomitente ale TP53 [141] .
Unele rezultate rămâ n contradictorii, de exemplu există studii care sugerează faptul că nivelul
de amplificare al HER2 nu este un factor de prognostic în cazul pacienț ilor cu carcinoame
mama re HER2 pozitive care au beneficiat de tratament adjuvant cu trastuzumab [143].
• Markerii de proliferare
În general , rata de proliferare crescută se corelează cu un prognostic nefavorabil. Unul
dintre cei mai utlizați marker i este Ki 67, care a fost intens studiat ș i introdus în studiile de
imunohi stochimie încă din anul 1983 [144 ]. Antigenul Ki67 este o proteină non histonică utilă

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
38
pentru identificarea celulelor mitotic active care, neavând spec ificitate de fază, este exprimată
în toate fazele a ctive ale ciclului cellular [145] . Deși astăzi există mai mulți anticorpi ce pot fi
utilizați în aceeași manieră ș i au o spec ificitate mai mare pentru detecț ia ce lulelor mitotic
active (de pildă Top2alfa -ADN topoizomeraza II sau AND -giraza [146] ), anticorpul
Ki67/MIB -1 are cea mai mare sensibilitate .
A fost demonstrată asocierea expresiei crescute a Ki 67 și prognostic ul nefast în
carcinomul mamar [147] , în gene ral cut -off-ul a fost stabilit î n jurul valorii de 14%, deși există
multe pă reri avizate ca re sugerează ca pentru o predicție mai bună asupra evoluției proliferării
tumorale valoarea de 25% ar fi optimă [148]. Până în prezent există numeroase controverse în
ceea ce priveș te stabi lirea cut -off-ului pentru Ki67 și multe studii atrag atenția că exista o
,,zonă gri” (cuprinsă între 14 -25%) în care evoluț ia cancerului e greu de prezis . Tot greu de
interpretat sunt și rezultatele în cazul tumorilor în care proliferarea tumorală este heterogenă și
prezintă numeroa se hot spot-uri. Unele studii sugerează folosirea sof t-urilor morfometrice
pentru evaluarea digitală exactă a procentului Ki67, dar numeroase alte studii au arătat că nu
sunt diferențe majore î ntre cuantificarea empiric -estimativă și cea morfometrică folosind soft-
uri specializate [149] . De asemenea c âteva s tudii s -au demostrat relația dintre expresia K i67
șisubtipurile moleculare : subtipul triplu negativ ș i luminal B au în general indici Ki67 mai
mari [148 ]. Cu toate că nu este un factor de prognostic foarte predictibil , determinarea
proteinei Ki -67 aduce informații utile în managementul pacientelor cu cancer mamar.
• Markeri ai angiogenezei
Un studiu recent arată că frecvența neoangiogenezei tumorale (indicată prin
imunohistochimie pentru celulele endoteliale prin CD34 sau CD31 ) este un factor de predicț ie
statistic independent în ceea ce privește intervalul liber de boală și supraviețuirea globală la
pacientele cu limfo ganglioni axilari invadaț i sau negativi. Factori i angiogenici studiați care pot
influența prognosticul în tumorile mamare maligne sunt: f actorul de creștere fibroblastic
(bFGF, FGF -2) și factorul de creștere a endoteliului vascular (V EGF) . Se pare că
imunoexpresia VEGF este cel mai important factor implicat în neoangiogeneza tumorală ș i se
corelează cu scăderea dramatică a intervalului libe r de boală și implicit sugerează scăderea
supraviețuirii globale [150,151 ].

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
39
CAPITOLUL 4 – ASPECTE IMUNOHISTOCHIMICE ÎN
CARCINOAMELE MAMARE INVAZIVE
4.1. Biomarkeri cu importanță prognostică și predictivă
Proliferă rile mamare tumorale maligne sau benigne pot fi diagnosticate cu precizie
folosind tehnica colorației clasice , hematoxilină -eozină. De asemenea, trebuie precizat că
există multe cazuri care pun problem diagnostic e, acestea fiind , fie din sfera proliferărilor
epiteliale cât și din rândul proliferă rilor mezenchimale, aș adar efectuarea de teste
imunohistochimice suplimentare este o condiție esențială pentru stabilirea exactă a
histogenezei, subtipului tumoral sau a altor particularităț i histopatologice notabile. Pentru
pacientele cu carcinom mamar, sunt foloș iti în mod cu rent 4 biomarkeri : Ki67, ER, PR și Her-
2/neu [66,67,120,152] . În plus . există o pleiadă de biomarkeri ut ili pentru a ilustra apartenența
la un anumit su btip histopatologic (de exemplu E-cadherina [153,154] ) sau pentr u a demonstra
anumite caracteristici moleculare d eosebite cu impact asupra evoluției ș i tratamentului (de
exemplu p53).
4.2. Biomarkeri utili în diagnosticul histopatologic
Receptorul estrogenic (ER) este un important factor de transcripție nuclear responsiv
la acțiunea hormonului estrogenic , care determină stimularea creșterii și dezvoltării celulelor
epiteliale de la nivelul glan dei mamare. 80% din carcinoamele mamare invazive exprimă acest
marker [132]. Evaluarea de rutină a acestui receptor are v aloare predictivă în sesnsul utiliză rii
eficiente a tratamentul hormon al cu tamoxifen. Tamoxifenul are rolul de a bloca receptorul
estrogenic, blocând stimularea estrogenică a celulelor epiteliale . Astfel se reduce riscul de
recurența și crește supraviețui rea globală a pacienelor, indiferent de stadiu [66,67,155,156 ].
Pentru cuantificarea procentului și intes isatea semnalului receptorului estrogenic se fo losește
metoda scorului Allred [157] . Metode mai no i propun evaluarea standardizată folosind soft -uri
biomedicale morfometrice [158] .
Receptorul progesteronic (PR). Expresia ș i reglarea receptorului este dependentă de
prezența receptorului estrogenic iar i mportanța ca factor predictiv în tratamen tul
carcinoamelor mamare utilizâ nd hormono terapie a este bine documentată [159]. 60-70% dintre

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
40
carcinoamele mamare sunt pozitive pentru PR [160]. Corelația PR – ER nu este prezentă în
toate cazurile de carcinoame mamare, existâ nd 4 feno tipuri posibile, fiecare cu rată de răspuns
diferită la tratamentul adjuvant hormonal: ER pozitiv/ P R pozitiv ; ER pozitiv/ P R negativ ; ER
negativ/ P R pozitiv si ER negativ/ P R negativ . Fenotipul ER pozitiv/PR pozitiv este de departe
cel mai frecvent întâlnit și are cel mai bun pro gnosti c, iar asocierea cu o rată de proliferare
scăzută (Ki67 sub 14%) crește și mai mult rata de supraviețuire și complianț a la
tratament [148].
Deși î n prezent, există din ce î n ce mai multe metode moleculare de determinare a
statusului hormonal care au o sensibilitate și valoare predictivă mai mar e, metoda clasică de
evaluare imunohistochimică prevalează î n practica medicală curentă .
Gena umană HER2 /neu , sau c -erbB -2este o protooncogenă a căr ei supraexpresie
este întâlnită î n unele carcino ame mamar e. Gena HER2 se găseș te pe cromozomul 17
(17q11.2 -21) și codifică o proteină cu rol de receptor de membranar cu o greutate de 185 kDa.
Proteina HER2 are activitate ti rozinkinazică și este omologă , dar este distinctă de, receptorul
factorului de creștere epidermică ( EGFR sau numit uneori HER1/ c-erbB) [67,161,162,163 ].
Ampli ficarea genei HER2 sau supraexpresia ulteri oară a onco proteinei HER2 a fost
identificată în 18 –30% din cancerele mamare care în urma numeroaselor studii s -a dovedit că
au prognosticul mai rezervat din cauza recurențelor frecvente și a mortalității mai crescute
[163]. Supreaexpresia HER 2 este un important factor predictiv pentru eficacitatea tratamentul
adjuvant cu unele medicament e din clasa antracicline lor și taxani lor. Din pacate, tumorile
HER 2 pozitive sunt rezistente la tratamentele hormonale dar ră spund bine la tratamentul cu
trastuzumab (Herceptin [140] ), lapatinib (Tykerb[164]) , și pertuzumab (Perjeta [165] ). Unele
studii sugerează faptul că sub tipul de cancer mamar precoce HER2 pozitiv are un răspuns
satisfăcător la tratament după o cură scurtă de trastuzumab administrat concomiten t cu
docetaxel sau vinorelbine [166]. Evaluarea statusului HER 2/neu se face prin teste
imunoh istochimice. În functie de rezulltate, fenotipul imunohistochimic se împart e în patru
categorii distincte în funcție de procentul de celule tumorale poz itive și bineinteles de
intensitatea colorației (recomadă rile Societății Americane de Oncologie Clinică – ASCO sunt:
scorurile 0 ș i 1+ sunt considerate n egative, scorul 2+ este echivoc ș i impune evaluare prin
teste adiț ionale de tip FISH sau CISH/SISH, scorul 3 + este considerat pozitiv) [167] .

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
41
CAPITOLUL 5 – CLASIFICA REA MOLECULARĂ A
CARCINOAMELOR MAMARE INVAZIVE
5.1 Clasificarea moleculară intrinsecă
Utilizarea tehnologiilor complexe de genomică de tip microarray a facilitat o nouă
clasificare a carcino amelor mamar e în funcție de statu sul receptorilor estrogenici (ER ),
progesteronici (PR) și al HER2/neu din punct de vedere molecular. Folosind teste genetice, s-a
demonstrat că diversitatea și heterogenitatea genetică ș i fenotipică a tumorilor mamare sunt
asociate într -o relație de cauzalitate direc tă [168]. Mo delul expresiei genice a condus la
definirea a 4 subtipuri moleculare majore de cancer de sân în afara celor tradiționale cu
receptori ho rmonali pozitivi sau negati vi: Luminal A, Luminal B, Grupul HER2 pozitiv si
grupul carcinoamelor bazaloide/ triplu negat ive. În plus unele studii au documentat și un grup
de cancere denumite ,, normal -like’’. Cu toate acestea , tehnic ile genetice fiind costisitoare, în
practica curentă s-a recurs la adoptarea unor clasifică ri moleculare pe baza criteriilor expresi ei
imunohist ochimice î n special a markerilor cu valoare prognostic -predictivă (ER, PR, HER2 si
Ki67), acestea din urmă fiind mult mai accesibile, inclusive financiar. Rezultatele clasificării
moleculare intriseci și a celei pe baza criteriilor imunohistochimice „surog at” sunt
superpozabile ș i au fost validate de numeroase studii [169,170] .
5.2. Clasificarea moleculară pe baza criteriilor imunohistochimice „surogat”
Subtipul luminal A este cel mai f recvent tip de carcinom mamar ( până la 70% din
totalitatea cazurilor) cu un nivel ridicat de expresie a genelor receptorilor estrogenici și a
genelor asociate estrogenului (ESR1, GATA3, NAT1, FOXA1 [171] ) și un nivel scăzut de
expresie a g enelor implicate în proliferare, ac est lucru oglindi ndu-se printr -un procent de
pozitivare a Ki67 sub 14% . Studii de hibridizare genomică au demonstrat că este cor elat cu o
instabilitate genetic scăzută, heterogenitatea moleculară fiind limitată [172]. Tumorile din
acest grup sunt în general bine diferenț iate (G1 sau G2), s pre deosebire de grupul tumorilor
din subtipul luminal B, considerat a cuprinde tumori mai ag resive, ce pot exprima
inclusivHER2/neu . Carcinoamele Luminal A au prognostic bun, fiind considerat e tumori
mamar e mai puțin agresiv e. Profilul imunohistochimic a l acestui subtip este ER+/PR+/HER 2–
și Ki67 î n general sub 14% [172,173]

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
42
Subtipul luminal B cuprinde un grup de carcin oame mamare mai agresive care exprimă
suplimentar o serie de gene legate de proliferare și de ciclul celular. În general exprimă
imunohistochimic re ceptorii hormonali ER ș i PR, dar expresia poate fi variabilă sau există
cazuri în care tumora poate fi defectivă pentru unul din marker i. Din acest punct de vedere
carcinoamele luminal B sunt foarte heterogene i munohistochimic. Subtipul Luminal B poate fi
HER 2/neu+ și are indexul Ki67 crescut, aceasta din urmă caracteristică fiind comună pentru
acest grup de tumori [172, 173 ]. De asemenea , din punc t de vedere genetic cancerele Luminal
B prezintă pierderea heterozigozității genei RB1, mutaț ie extrem de rară în subtipul Luminal
A. Acest subtip prezintă grad histologic înalt (G3) , rată de proliferare ridicată și un prognostic
mult mai rezervat comparative cu carcinoamele luminale tip A [174 ]. Profilul
imunohistochimic al acestui subt ip (RE+/RP+/Her2+ /- și Ki67 peste 14%) oglindeș te extrema
sa heterogenitate imunohistochimică și sugerează agresivitatea crescută .
Subtipul carcinoamelor HER2 pozitiv e cuprinde tumori cu o serie de modificări
genetice diferite, care duc la creșterea expre siei genelor localizate la nivelul cromozomului
17q, cum este gena pentru EGFR (ERBB2). Supraexpresia proteinei HER2 /neu asociază
tumori cu grad histologic înalt (G3) , expresie imunohistochimică scăzută a ERși PR și
prognostic intermediar . Profilul imunohistochimic al acestui subtip este RE –/RP–/Her2+.
Tumorile sunt de obicei de tip ul carcinomului NST (G2 sau G3) [173,175] . Carcinoamele
lobulare sunt relativ stabile din punct de vedere al expresiei HER2 , în sensul că nu au mutații
ale genei EGFR și implicit sunt HER2 negative [130] . S-a constatat că supraexpresia
HER2/neu se corelează cu inactivarea co ncomiten tă a receptorului progesteronic [176].
Mecanismul etiopatogenic prin care HER2 intervine în carc inogeneză și prin care
promovează metastazarea este încă destul de puțin înț eles. Acest subtip este în mod deosebit
rezistent la tratamentul hormonal , dar răspunde bine la tratamentul cu anticorp i monoclonal i
recombinați de tipul Trastuzumab -ului (Herceptin) sau analogilor să i, crescând aș adar
semnificativ supraviețuirea în cazul acestor pacienț i [140,173 ].
Subtipul bazal -like (aici sunt incluse ș i carcinoamele triplu negative ) cuprinde
proliferă ri tumorale care exprimă gene caracteristice celulelor bazale / mioep iteliale normale
ale sânului, dar mai ales gene pentru citokerati ne cu masă moleculară mare (citokeratina 5,
6,14, 17), genele pentru calponina 1 ,caveolina 1 și 2, laminină, P -cadheri nă, nestine,

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
43
vimentină, fascină ș i EGFR [177]. Carcinoamele basal -like au grad histologic înal t și r ată de
proliferare înaltă. Referindu -ne strict la clasificarea histopatologică,carcinoamele bazal -like
includ carcinoamele NST de grad î nalt (slab sau nediferențiate -16-37% din total), multe dintre
carcinoamele NST cu grad G3 ș i cu heterogenitate mo rfologică importantă precum ș i o mare
parte a carcinoamelor cu caracteristici medulare , carcinoa mele metaplastice (inclusiv
carcinos arcoamelor ) și unele carcinoame de tip tubular și nu in ultimul rând carcinomul
adenoid chistic [66,67,130,173,177 ]. Cu excepția ultimilor doua grupuri, carcinoamele basal-
like au prognostic rezervat d in cauza comportamentului clinic agresiv și sup raviețuire general
este mai scă zută decât al oricărui alt subtip de tumoră mamară malignă . În cazul acestor
tumori opț iunile terapeutice sunt limitate , deoarece terapia endocrină și/sau trastuzumab -ul nu
sunt eficiente (tumorile fiind din acest punct de vedere triplu negative pentru ER, PR și
HER2/neu). Pentru subtipul basal-like, profilul genic atât de complex și diversitatea genetică
și morfologică foarte ridicată, face dificilă caracteri zarea imunohistochimică. Deși mulț i autori
privesc terme nul generic „triplu negativ” sinonim cu cel de basal-like, acest lucru este mult
mai nuanț at deoarece primul termen se referă exclusiv la RE, RP și HER2 (RE –/RA–/Her2 –),
și nu la expresia altor marker i precum EGFR sau CK5/6 așa cum se întâmplă î n subtip basal –
like. [178]. Investigarea imunohitochimică a altor citokerati ne (de exemplu CK14), specifice
celulelor bazale / mioepi teliale [178] a condus la identificare mai concisă a caz urilor, avâ nd ca
rezultat scăderea prevalenț ei de tumori subtip basal-like.
Concluzionâ nd, subtipurile surogat molecular se difere nțiază î n funcție de rezultatul
imunohistochimic apărut, lucru c e duce la o apreciere a supravieț uirii astfel: subtipul luminal
A are perioada cea mai mare de supraviețuire, subtipurile basal -like (cu excepț ia carcinomului
adenoid chistic) și HER2+ au perio ada cea mai scazută , iar subtipul luminal B are o perioadă
intermediară de supraviețuire. Cercetările asupra carcinomului mamar realizate în ultimii ani
au ca scop implementarea profilul ui expresiei genice și imunohistochimice ca o etapă
obligatorie în evaluarea oncologică a acestei patologii heterogene , ceva avea un impact
benefic în practica medicală viitoare .

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
44
CAPITOLUL 6 –HETEROGENITATEA HISTOPATOLOGICĂȘI
IMUNOHISTOCHIMICĂ INTRA ȘI INTERTUMORALĂ A
LEZIUNILOR MAMARE MALIGNE
6.1. Heterogenitatea intratumora lă a carcinoamelor mamare
Heterogenitatea intratumor ală este principalul obstacol în calea tratamentului eficient
al cancerului mamar în era medicinei personalizate. Atât sursele genetice cât și cele
epigenetice de heterogenitate intratumor ală sunt bine docu mentate și î n acest sens au fost
dezvoltate mai multe tehn ici pentru caracterizarea lor sau a impactului lor aspura fenotipului
tumoral . Odată cu progresele tehnologice din ultimii ani, cercetătorii au argumentat inclusiv
heterogenitatea intratumor ală la nivel de celulă unică precum și cea din contextu l
carcinoamelelor in situ. Cu toate acestea, cunoștințele acumulate despre heterogenitatea
intratumor ală nu au avut un impact direct asupra practicii clinice curente tocmai pentru c ă
dezvoltarea unor agenț i terapeutici im plică un proces mai lent [179,180] . O mai bună
înțelegere a modifică rilor genetice, epig enetice, fenotipic -morfologice ș i imunohisto cimice va
avea un impact major în viitor în interpretarea corectă a evoluț iei tumorilor în timpul
progresiei bolii și va avea un impact major asupra tratamentului.
Heterogenitatea intra tumorală den otă coexistența unor subpopulații de celule
canceroa se care diferă prin genetica lor, prin aspectele fenotipice ș i mai ales prin
comporta mentul imprevizibil î n cadrul unei proliferă ri tumorale . Această diversita te poate fi
atribuită geneticii precum și factorilor epigenetici ș i a altor mecanisme non -ereditare c um ar fi
răspunsurile celulare adapt ive sau fluctuațiile că ilor de semnalizare intra și intercelulare .
[179,181 ]. De exemplu, statusul genetic ș i imunohistochimic al HER2 /neu, ER si PR poate
varia între tumori le primare și metastazele acestora sau între tumora index și diversele focare
tumorale în cazul tumorilor multiple [189,190] sau între tumora primară ș i celul ele tum orale
circulante (CTC) [182,183 ]. Astfel , heterogenitatea intra tumorală este o provocare
extraordinară pentru caracterizarea biomarker ilor imunohistochimici și ridică problem e în
selecția tratamentului optim .
Măsurători paralele de s ecvenț iere ( Massively Parallel Sequencing – MPS ) [184] ,
precum ș i alte studii asupra cancerelor mamare au demonstrat că heterogenitatea spațial ă și

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
45
temporală sunt fenomene comune , dar rolul lor asupra răspunsului la tratament încă nu este
bine documentat ă [179-182]. Dând un exemplu concret , biopsiile unei regiuni tumorale mici
nu pot oferi o caracterizare reprezentativă a datelor genetice, modificări lor epigenetice și/ sau
fenotipice (inclusiv imunohistochimice) ide ntificate cu ocazia examinarii î ntregului pat
tumoral . Lucrurile se complică și mai mult dacă luăm î n calcul complexitatea dată de
heterogenitatea spațială și temporal ce caracterizeaza p rocesul dinamic de proliferare î n cadrul
unei tumori maligne [179]. Perspective noi asupra caracteristicilor care stau la b aza
mecanismelor ș i consecințelor heterogenității tumorale vor duce la noi abordări diagnostic e și
terapeutice, esențiale pentr u îmbunătățirea celor deja existente .
6.2. Carcinomul mamar multiplu și heterogenitatea intertumorală a leziunilor mamare
maligne
În mod tradițional, heterogenitatea intertumorală a cancerului de sân a fost
documentată în termeni de subtipuri histologice diferite, profiluri imunohistochimice diferite
sau sensibilitate diferită la un anume tratament. Rezultatele studiilor de genetică moleculară de
mare capacitate au arătat ulterior adevărata amploare a acestei heterogenități. Îmbunătățind în
continuare acest scenariu, expresia heterogenă a receptorului estrogen (ER), a receptorului de
progesteron (PR) a HER2 /neu ș i a Ki67 a fost rapor tată în diferite zone ale aceleiași tumori
precum și î n diverse focare tumorale atunci cand au fost evaluate carcinoame mamare multiple
[14,185 ,189,190 ]. Mai mult, neconcordanț ele în ceea ce privește expresia ER, PR și HER2, a u
fost, de asemenea, raportat e între tumorile primare și respectiv metastazele lor ganglionare sau
din alte organe [186,189].
Totodată, studiile de genetică moleculară au confirmat faptul că heterogenitatea
intratumor ală spațială și temporală a cancerelor mamare există la un nivel care depășește
așteptările obișnuite [179], lucru care complică enorm modul de raportare, taxonomierea
leziunilor precum și abordarea terapeutică ulterioară .
Descrierea diferitele niveluri de heterogenitate tumorală și discutarea unor ipoteze
privind strategiile care pot fi adoptate de clinicieni pentru a aborda problemele terapeutice și
problemele de rezistență la tratament sunt un pas raț ional pe care trebuie s ă-l facă cercetă rile
ulterioare. Identificarea celor mai potrivite strategii și mai ales implementarea lor în practica

Aspecte morf ologice și corelații imunohisto chimice privind heterogenitatea leziunilor mamare maligne

Dumitru V.A. 2017
46
medicală se va dovedi extrem de provocatoare și va necesita adoptarea unor practici noi pentru
gestionarea clinică optimă a afecțiunilor maligne ale sânului în lumina noilor date .
6.3. Fenomenul d e mismatch histopatologic ș i imunohistochimic al leziunilor mamare
maligne multiple sincrone
Incidența carcinoamelor mamare multiple este foarte v ariabilă ( sunt studii care citează
incidenț e între 6,1% și 77% pe loturile studiate ) și este de la sine înțeles că date precum cele
privind p rognosticul acestor tumori sunt contradictorii [185,188 ]. Ghidurile terapeutice
internaț ional e recomandă terapia endocrină adjuvantă sau Herceptin pentru pacienții cu
carcinom mamar în care tumora exprimă recep tori de estrogen (ER) și / sau p rogesteron (PR),
precum și HER2 [173]. O creștere a i ndicelui proliferativ Ki67, cu un grad histo patologic
ridicat (G2-G3), și negativitatea ER/PR sunt factori care indică utilizarea c himioterapie i.
Ghidurile diagnostic e în vigoare recomandă raportarea dimensiunii , tipului ș i gradul histologic
precum ș i carac terele imunohistochimice numai î n cazul tumorii index (focarul cel mai mare
în cazul tum orilor mamare multiple) [66,67,89, 173].
Parametrii biologici (ER , PR, Ki -67, HER2) sunt evaluaț i numai în foca rul tumoral
menționat mai sus, î n timp ce focarele tumorale (secundare) suplimentare sau caracteristicile
imunohistochimice ale posibilelor metastaze sunt raportate și evaluate numai în cazul î n care
acestea diferă morfologic de tumora principal ă [187,188 ], ceea ce se i ntâmplă rar.
Nu a fost acordată suficientă atenție în literatu ra de specialitate heterogenităț ii
imunohistochimice a focarelor tumorale secundare î n cazul leziunilor mamare maligne
multiple sincrone . În acest sens consi derăm îndreptățită orice cercetare care evidențiază
concordanțele sau disconcordanțe între diversele focare tumorale, în speranț a că rezultatele ar
putea avea implic ații terapeutice și prognostice deosebite.
La început, heterogenitatea extraordinară și evoluția continuă a tumorilor pare a fi
descurajan tă și face ca raportarea corectă , tratamentul sau chiar controlul local al cancerului să
devină o sarcină aproape imposibilă. Cu toate acestea, cred cu tărie că o înțelegere aprofundată
a heterogenităț ii tumoale va conduce la scăderea numă rului de cazuri și chiar la prevenirea
acestei boli printr -un management terapeutic adecvat.