Kupdf.com Hematologie Clinica Studenti [613766]

HEMATOLOGIE CLINICĂ
NOTE DE CURS PENTRU STUDENȚI
Autori :
PROF DR COTORACI CORALIA,
DR SASU ALCIONA,
DR ONEL MIRCEA
1

LISTA DE ABREVIERI
AAnemie
AABAnemie Addison Biermer
AFAnemie feriprivă
AHAnemie hemolitică
AHAIAnemie hemolitică autoimună
AMAnemie megaloblastică
ARAnemie refractară
AREBAnemie refractară cu exces de blaști
ARSIAnemie refractară cu sideroblaști inelari
BHBoala Hodgkin
C Complement
CHEMHemoglobina eritrocitară medie/ eritrocit
CSPCelula stem pluripotenta
CTLFCapacitatea totală de legare a fierului
EEritrocite
EKGElectrocardiograma
EPOeritropoietina
FALFosfataza alcalină
FIFactor intrinsec
G6PDHGlucozo-6-fosfatdehidrogenaza
GVHDGraft vs host disease
HbHemoglobina
HCLLeucemie cu celule păroase
HEMHemoglobina eritrocitară medie
HLGhemoleucograma
HPHematopoieza
HPNHemoglobinurie paroxistică nocturnă
HtHematocrit
HTAHipertensiune arterială
IgImunoglobuline
ILInterleuchine
IRAInsuficiență renală acută
LLeucocite
LALeucemie acută
LALLeucemie acută limfoblastică
2

LAMLeucemie acută mieloblastică
LBLimfocite B
LDHLacticodehidrogenaza
LLCLeucemie limfatică cronică
LMLimfom malign
LMCLeucemia granulocitara cronica
LMCLeucemia mieloidă cronică
LMMCLeucemie mielomonocitară cronică
LNHLimfom malign nonHodgkinian
LPCLeucemie prolimfocitară cronică
LTLimfocite T
MMMielom multiplu
MMMMetaplazie mieloidă cu mieloscleroză
MOMăduva osoasă hematogenă
NKCelule natural killer
PLEProtoporfirina liberă eritrocitară
PVPolicitemia vera
RDWCurba de distribuție a eritrocitelor
RT-PCRReal time – Polimeraze chain reaction
SMDSindrom mielodisplazic
SMPCSindrom mieloproliferativ cronic
SPSânge periferic
THLimfocite T helper
THTrombocitemia hemoragică
TSLimfocite T supresoare
VEMVolum eritrocitar mediu
VSHViteza de sedimentare a hematiilor
WHOWorld Health Organisation
3

I.HEMATOPOIEZA (HP)
1.DEFINIȚIE
Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare ale
organismului de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale, ce
formează conținutul compartimentului celular al sângelui periferic, ducând
la formarea celulelor sanguine mature, funcționale. Are la bază celulele
hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care, după multiple
diviziuni și diferențieri – prin intermediul celulelor precursoare și
progenitoare, dau naștere celulelor seriilor sanguine. Pe scurt, este procesul
complex reglat prin care celula stem hematopoietică se autoreînnoiește și se
diferențiază cu finalitate în formarea celulelor sanguine mature.
Hematopoieza este un sistem aflat în echilibru permanent între
producere de elemente sanguine și distrugerea sau folosirea lor.1 Vezi
schema hematopoiezei mai jos.
2.ETAPELE HP
Hematopoieza începe devreme în embriogeneză, ea suferind multe
schimbări pe parcursul vieții unui individ:
A.HP embrio-fetală
Unde are loc hematopoieza embrio-fetală ?
Începând cu ziua a 14/18-a de gestație , mezenchimul insulelor sanguine
ale sacului vitelin2 începe să se diferențieze în eritroblaști primitivi cu
morfologie asemănătoare megaloblaștilor. Eritropoieza intravasculară de
la nivelul sacului vitelin persistă aproximativ două luni, dar diminuă din
săptămâna a șasea. În momentul în care activitatea hematopoietică a
sacului vitelin începe să scadă, celulele stem și celulele progenitoare
migrează către organele care preiau această activitate.3
Spre sfârșitul primului trimestru, ficatul devine sediul major al HP-
hematopoieza hepatică. După ce elementele stromale au realizat un
1 Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009, p.92 Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing hematopoietic stem cells, Development 133,
3733-3744 (2006) doi:10.1242/dev.02568, p.37333 Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor),
Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003, p.327
4

mediu favorabil în ficat, celulele stem migrează aici; așa se întămplă și
în etapele splenică și medulară ale hematopoieei.
Granulopoieza și trombocitopoieza încep pe parcursul perioadei
hepatice.
Splina devine organ hematopoietic din săptămâna 9-10 de viață prin
atragerea de celule stem migrate din ficat (proces de tip mielopoietic
care va fi înlocuit de limfopoieza splenică ulterior). Timusul devine
limfopoietic din săptămâna 9, când este colonizat de celule stem din
ficat, splină și apoi din măduvă. Limfopoieza din ganglionii limfatici
apare în săptămâna 12.
Producția de limfocite și monocite este evidentă în luna a cincea, când s-
au format ganglionii limfatici și timusul.
Măduva osoasă reprezintă cel mai important situs de hematopoieză
începând cu luna 6/7 și devine organul principal al hematopoiezei
începând cu ultimul trimestru de sarcină, deși ficatul continuă să
producă unele celule sanguine până la sfârșitul primei săptămâni de
existență.
Dezvoltarea sistemului granulocitic este întârziată față de dezvoltarea
eritroidă, numărul de neutrofile stocate în măduvă fiind mult mai scăzut
decât la adult, ceea ce contribuie la sensibilitatea neobișnuită a nou-
născuților față de infecțiile bacteriene.
În copilarie din săptămâna a 30-a, toate cavitățile medulare conțin țesut
hemato-formator hipercelular. În viața postnatală, activitatea
hematopoietică se retrage din oasele lungi spre scheletul trunchiului, iar
celularitatea medulară diminuă.
Care sunt tipurile de hemoglobină la embrion și făt?
în perioada embrionară și fetală sunt hemoglobina Gower 1, Gower 2 și
Portland, apoi HbF
Cum este reglată hematopoieza la embrion și făt ?
Mecanismele care reglează HP la embrion și la făt nu sunt pe deplin
cunoscute.
Ficatul este cea mai importantă sursă de reglare a eritropoiezei pe
parcursul dezoltării fetale.
Eritropoietina poate fi detectată încă din ultimul trimestru de gestație,
eritropoieza fetală depinzând, în parte, de acest hormon.
5

B.HP la adult
Unde are loc hematopoieza la adult ?
Hematopoieza la adult se desfășoară în întregime în măduva osoasă
hematogenă, cu excepția precursorilor limfoizi
În perioada fetală sediul extramedular al hematopoiezei este normal, l a
adult hematopoieza extramedulară este patologică
Care este structura măduvei osoase hematogene?
Este un organ complex și înalt specializat
presupune existența unor populații celulare ierarhizate , de la cele
primitive până la cele diferențiate pe o anumită linie sanguină și a
micromediului hematopoietic , format din stromă (care conține
numeroase macromolecule extracelulare, precum și rețeaua în care sunt
ancorate celulele hematopoietice4, fibronectina, laminina etc), celule
stromale și factori stimulatori (Kit-ligand, FSC-GM, FSC-M, FSC-G,
EPO, IL1, IL3 etc).
Structural, măduva este împărțită într-un spațiu extravascular , care este
sediul HP, și un spațiu intravascular , format dintr-o rețea de sinusuri.
Un sistem format din celulele stromale (adipocite, fibroblaști, limfocite,
macrofage, celule endoteliale ale vaselor sanguine, celule reticulare,
plasmocite) și rețeaua de sinusuri5 asigură proliferarea, diferențierea și
maturarea celulelor sângelui și are un rol important în producerea unor
factori care modelează proliferarea și diferențierea celulelor
hematopoetice primitive.
Ce este celula stem pluripotentă?
În măduva osoasă se găsesc celule sanguine în stadii variate de
dezvoltare, printre care și celule primitive, care joacă un rol de
precursori pentru diferite linii celulare mature. Aceste celule precursoare
provin dintr-o celulă comună, celula stem pluripotentă – CSP
CSP a putut fi demonstrată prin faptul că, după transplantare, ea este
capabilă a forma noduli de regenerare hematopoetică în splina șoarecilor
4 Idem 3, p.3295 Frederic Mourcin et all, Galectin-1–expressing stromal cells constitute a specific niche for pre-BII cell
development in mouse bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21, 2011,doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011
6

iradiați letal. Nodulii de regenerare, denumiți și colonii, prezintă o
diferențiere multiliniară sau pluripotentă (eritroidă, mieloidă,
megacariocitară), deci conțin celule care, ele însele, sunt capabile să
constituie noi colonii multiliniare (autoreînnoire). S-a demonstrat că
aceste colonii au origine clonală (adică derivă de la câte o singură
celulă), denumite CFU-S (unități formatore de colonii în splină).
sunt puține numeric (<1 din 10000 celule medulare)6,
cea mai mare parte a CSP se găsesc în repaus mitotic pentru a fi mai
puțin vulnerabile la acțiunea diverșilor agenți nocivi – radiații ionizante,
agenți alkilanți, virusuri – și se activează secvențial pentru a susține
hematopoieza
celula stem pluripotentă este definită ca o celulă care are capacitatea de
proliferare, autoreînnoire și pluripotență = potențial de diferențiere,
dând naștere la descendenți (precursori) din care rezultă apoi toate
tipurile celulare mature, înalt specializate. Are de asemenea o
plasticitate deosebită.
Ca markeri distictivi prezintă: HLA-DR 34(+), CD 90(+), CD 38 (-),
HLA –DR (-)
Există de asemenea și celule de rezervă, pregătite pentru a înlocui
celulele distruse prin consum, migrare sau îmbătrânire.
Celula stem se afla în strânsă legătură cu celulele stromale
hematopoietice din micromediul hematopoietic care funcționează în
tandem cu o varietate de factori de creștere hematopoietici multiliniari
sau uniliniari, cu celule stromale și cu molecule extracelulare matriceale
pentru reglarea supraviețuirii lor, a ciclului celular, a proliferării și a
diferențierii7.
Care sunt funcțiile măduvei osoase hematogene?
O hematopoieză normală poate menține un nivel constant de celule
sanguine (eventual cu mici variații de la o zi la alta), asigurând o producție
constantă de celule sanguine noi necesare înlocuirii celor îmbătrânite sau
care mor (hematia traiește în circulație app 120 zile, trombocitul app 10 zile
și neutrofilul app 6-12 ore). Măduva hematogenă poate răspunde rapid în
condiții patologice, cu creșterea producției de celule hematopoietice de până
6 Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed,
ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011, p.37 Idem 7, p.3
7

la 6-8 ori (spre exemplu într-o pierdere de sânge, hemoliză acută etc). Chiar
măduva galbenă poate câștiga activitate hematopoietică în anumite condiții.
Funcții:
1.proliferare mitotică
2.diferențiere
= transformarea unei celule mai tinere, mai puțin specializate, într-o
celulă mai matură, mai specializată
Diferențierea celulei stem pluripotente se face în:
oCelulele progenitoare eritroide – o varietate de celule
progenitoare unipotente care dezvoltă celule mature ale unei
singure linii celulare cum ar fi CFU-E, BFU-E
ocelule progenitoare tripotente cum ar fi celulele formatoare de
colonii granulomonocitare (CFU-GM), ce produc celule
macrofage și osteoclaste;
ocelule formatoare de colonii mixte (CFU-MIX), ce pot prolifera,
se pot diferenția și dezvolta spre celulele mature ale diferitelor
linii mieloide, dar nu în limfocite;
ocelule primitive multipotente, formatore de colonii granulocitare,
eritroide, macrofagice și monocitare (CFU-GEMM)
3.citodiabaza
= trecerea celulelor mature în circulația medulară și apoi
descărcarea lor în sângele periferic.
eliberarea celulelor din maduvă are loc prin fenestrațiile din celulele
endoteliale ce tapetează sinusoidele. Pentru a trece prin aceste
fenestrații, celulele trebuie să posede o anume deformabilitate, ce
este specifică celulelor mature, cele imature, datorită rigidității lor,
rămânând cantonate la nivelul spațiului extravascular.
8celula stem pluripotentă CSP
precursori pentru diferite linii celulare
celule sanguine mature

Care sunt tipurile de hemoglobină în peioada postnatală și la adult?
în perioada postnatală HbF(alfa2gamma2) (scade cu 10% la 2 săptămâni
până în săptămâna 30), HbA (alfa2beta2), HbA2(alfa2delta2)
la adult 97-98% HbA(1), 1-2% HbA2, <1% HbF
3.REGLAREA HEMATOPOIEZEI
Cum este reglată hematopoieza la adult?
prin factori reglatori, stimulatori sau inhibitori, denumiți factori de
creștere hematopoietici
unii sunt sintetizați de către celulele stromale ale micromediului
hematopoietic
au efect asupra celulelor stem și a celorlalți progenitori, în diferite etape
de maturare
aceste mecanisme de reglare a celulelor stem, cele mai importante celule
pentru HP, adaptează gradul lor de reînnoire în raport cu necesitățile
periferice
au efect local (paracrin) cu excepția eritropoietinei8
majoritatea au efect sinergic cu alți factori
unii au fost produși prin inginerie genetică
Tabelul nr.1 : Factori de creștere hematopoietici
Factor Elemente stimulate Sursa
CSF-1 (M-CSF) Monocite Celule endoteliale,
monocite, fibroblaști
GM-CSF Toate gra nulocitele,
megacariocitele, eritrocitele,
celulele stem, blaștii
leucemiciLimfocite T, cellule
endoteliale
IL-3 Granulocitele, celulele
eritroide, progenitori
multipotenți, blaști leucemiciLimfocite t
G-CSF Granulocitele, celulele
eritroide, progenitori
multipotenți, blaști leucemiciCelule endoteliale,
placentă, monocite
IL-4 Limfocite B, T Limfocite T
8 Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6,
2011, p.9
9

IL-5 Limfocite B, CFU-Eo Limfocite T
IL-6 Limfocite B, T, CFU-
GEMM, CFU-GM, BFU-E,
macrofage, neutrofile,
hepatociteFibroblaști, leucocite,
celule epiteliale
IL-7 Limfocite B
IL-8 Limfocite T, neutrofile
IL-9 BFU-E, CFU-GEMM
IL-11 Limfocite B, T, CFU-GEMM Macrofage
EPO CFU-E, BFU-E Rinichi, ficat
Ligand c-kit
(factor pentru
celulele stem)Progenitori primitive (CFU-
GEMM, BFU-E)Neidentificat
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London
Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-
0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing
hematopoietic stem cells, Development 133, 3733-3744 (2006)
doi:10.1242/dev.02568, p.3733
6. Frederic Mourcin et all, Galectin-1–expressing stromal cells
constitute a specific niche for pre-BII cell development in mouse
bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21,
2011, doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011
10

II.ANEMIILE
1.DEFINIȚIA
Anemiile (A) sunt boli ale eritrocitului (E), care se definesc prin
scăderea valorilor parametrilor eritrocitari respectiv: scăderea
hemoglobinei (Hb) sub 12 g% la F, sub 13 g% la B (criteriul principal), a
hematocritului (Ht) sub 35% la femei și 42% la bărbați și a numărului de
hematii (H) în sângele periferic .
Anemia nu este un diagnostic în sine, ci o manifestare a unei
afecțiuni, în majoritatea cazurilor. Terminologia corectă a diagnosticului
trebuie să includă așadar cauza anemiei. Motivul precizării acesteia în
diagnostic este simplu și fundamental: tratamentul corect necesită
cunoașterea și înțelegerea patogenezei acestei condiții clinice.
Homeostazia masei eritrocitare este menținută prin echilibrul între
producere și distrugere de hematii. Anemia apare când măduva nu mai
este capabilă de a forma suficiente hematii pentru a acoperi pierderile /
distrugerile de masă eritrocitară .
Parametrii care evaluează cantitativ eritrocitele din circulație sunt:
ohemoglobina
ohematocritul
onumărul de eritrocite
În tabelul nr 2 sunt prezentate valorile normale ale parametrilor eritrocitari.
Tabelul nr.2: Parametrii eritrocitari normali9
Parametru Bărbați Femei
Hemoglobina g/dl 14-17.4 12.3-15.3
9 Idem 3, p.
11

Hematocrit % 41.5-50.4 36-45
Număr eritrocite mil/mm34.5-5.9 4.5-5.1
Număr leucocite /mm34400-11300 4400-11300
VEM fl 80-96 80-96
HEM pg 27.5-33.2 27.5-33.2
CHEM g/dl 33.4-35.5 33.4-35.5
Număr trombocite /mm3150000-450000 150000-450000
Reticulocite % 0.5-2 0.5-2
Reticulocite /mm322500-1475000 22500-1475000
RDW 12.4 (11.5-13.4) 12.4 (11.5-13.4)
Cum se determină constantele eritrocitare?
•Hemoglobina – se determină prin metode spectrofotometrice10 după liza
chimică a eritrocitelor care o eliberează; deși metoda este de obicei
folosită cu rezultate bune, pot să apară condiții care afectează turbiditatea
/ culoarea plasmei și pot determina creșteri artificiale ale Hb și MCHC
•Numărul eritrocite – fluxul de celule trece prin dreptul unor electrozi;
impedanța electrică determinată de acest pasaj determină numărul de
eritrocite. Fiecare aparat are protocolul propriu de diferențiere între
eritrocit și leucocite, respectiv trombocite, bazat pe mărimea, forma
celulelor, rezistența la liza osmotică etc. Există situații când este dificil
de efectuat diferențierea (hemolize, leucocitoză marcată care poate
determina valori fals crescute ale eritrocitelor)
•Hematocritul – monitorizează componenta E; se calculează ca
MCVxRBC
Ce sunt indicii eritrocitari ?
•Indicii eritrocitari – caracterizează devierile apărute în mărime sau în
concentrația de Hb a eritrocitului11
•VEM (volum eritrocitar mediu) – valoare obținută direct prin
tehnicile de impedanță electrică; fără modificări semnificative
dacă sunt prezente celule anormale în număr mic ; VEM
10 Idem 3, p.3411 Idem1, p.205
12

normal = normocitoză, VEM scăzut = microcitoză ; VEM crescut
= macrocitoză sau megalocitoză
•HEM – hemoglobina eritrocitară medie
•MCHC (concentrația medie de hemoglobină/eritrocit) – valori >
36 fmol caracterizează sferocitoza; valori scăzute = hipocromie
•RDW – măsoară dinamica modificărilor de mărime în populația
eritrocitelor; valori crescute în anizocitoză
•formule de calcul ale indicilor eritrocitari:
•VEM=Ht (%) / Nr eritr (mil/microl) x 10
•HEM= Hb (g/dl) / Nr eritr (mil/microl) x 10
•CHEM= Hb (g/dl) / Ht (%) x 100
Anomalii ale hematiilor pe frotiul de sânge :12
•variații de mărime (ANIZOCITOZA)
•Microcitoza
•Macrocitoza
•Megalocitoza
•variații de culoare (POLICROMATOFILIE)
•Hipocromie
•Anulocite
•Hematii ,,în țintă” etc
•variații de formă (POIKILOCITOZA): o valocite, schizocite,
sferocite, picături, drepanocite, acantocite, leptocite
•incluzii eritrocitare : corpi Howell-Jolly (resturi nucleare), punctații
bazofile (precipitate de ribonucleoproteine), inele Cabot – provin din
proteinele fusului mitotic, corpi Heinz (agregate intraeritrocitare de
hemoglobină denaturată oxidativ)
Care sunt cauzele posibile de artefacte în determinarea
hemoleucogramei?
•RBC – leucocitoza extremă; aglutinare sau aglutinine la rece;
•Hb – hiperlipemie; hemoglobinemie datorită hemolizei intravasculare;
leucocitoza extremă; hiperbilirubinemia;
•MCV- leucocitoza; autoaglutinine; deshidratare
•MCH – factorii care interferă cu MCV sau RBC;
•MCHC – factorii care interferă cu MCV sau RBC
12 Idem 9, p.16
13

Condiții asociate cu o disproporție importantă între hematocrit și masa de
globule roșii :
1. Creșterea relativă a volumului plasmatic (hematocrit scăzut
disproporțional)
•Sarcina (trimestrul III)
•Sindrom edematos sever (hiperhidratare în insuficiență renală acută
oligurică sau în insuficiența cardiacă congestivă)
•Splenomegalia congestivă
•Hiperproteinemie (mai ales IgM)
•Bolile cronice și hipoalbuminemia (uneori)
•Aport hidric parenteral excesiv
•Clinostatismul
2. Scăderea relativă a volumului plasmatic (Ht poate fi crescut, normal sau
scăzut, dar are o creștere relativă comparativ cu numărul de eritrocite):
•Deshidratare (în special pierderea salină)
•Diaree, holera
•Disfuncții intestinale (obstrucția pilorică)
•Paracenteza
•Dializa peritoneală cu soluții hipertone
•Tratamentul diuretic cronic
•Arsuri grave
•Acidoza diabetică
•Diabet insipid cu restricția aportului de lichide
•Poliglobulia de stres
3. Scăderea volumului plasmatic și a masei de globule roșii (Ht normal,
masa globulară scăzută) :
•Hemoragie acută abundentă
•Insuficiența suprarenaliană cronică
•Insuficiența tiroidiană
•Panhipopituitarism
•Neoplasme (uneori)
Caracteristici ale eritrocitului:
•Morfologia eritrocitului este de disc biconcav (diametru app 8 microni,
grosime app 2 microni)
•Eritrocitul are o plasticitate deosebită , care-i conferă posibilitatea de a
trece prin vasele capilare
•Conține hemoglobina, o proteină formată din Hem (fier +
protoporfirină) + globină
14

•Funcția eritrocitului este de a transporta oxigenul la țesuturi
•De aceea, în cazul în care apare anemia, automat se instalează și hipoxia
tisulară (cele mai sensibile organe la hipoxie vor fi primele care vor da
simptomele anemiei)
•Hemoglobina eritrocitară se poate adapta spontan la nevoia tisulară de
oxigen prin modificarea curbei de disociație oxigen-hemoglobină13
Eritropoieza normoblastică14:
•Proeritroblastul se diferențiază, trecând prin etape succesive, în
eritroblast bazofil, eritroblast policromatofil, eritroblast oxifil, ajungând
în stadiul de reticulocit, care trece din măduva osoasă în sângele periferic
•În 1-3 zile reticulocitele se transformă în eritrocite mature
•Eritrocitul matur are o durată de viață de 120 de zile.
Fiziopatologia anemiei:
•Procesul vital de eliberare a oxigenului către țesuturi se desfășoară cu
ajutorul:
•hemoglobinei
•respirației
•circulației
•Scade Hb → scade capacitatea de a transporta O2 → hipoxie tisulară.
Care sunt mecanismele de compensare ale organismului în caz de
anemie?15
•Hb cedează o cantitate mai mare de O 2 țesuturilor decât în condiții
normale. Acest fapt se datorează creșterii concentrației de 2,3
difosfoglicerat care, legat de Hb, scade afinitatea acesteia față de oxigen
(modificarea curbei de disociație a hemoglobinei )
•Accelerarea circulației (sindrom hiperkinetic), creșterea volumului pe
minut (crește volumul sistolic și frecvența cardiacă)
•Creșterea volumului plasmatic în vederea compensării volumului
sanguin
•Redistribuirea sângelui în organism – o cantitate mai crescută de sânge
va fi dirijată spre organele cu necesități crescute de oxigen (creier,
miocard, musculatura scheletică).
13 Hematology in Clinical Practice, Hillman R.S. et all, Fifth Ed. McGraw-Hill Companies, ISBN 987-0-07-
174276-4, 2011, p.314 Idem 3, p.35815 Idem 1, p.207
15

Tabelul nr.3: Evaluare frotiu periferic
Testul hematologic Valori normale Observații-comentarii
Hb B: 13-15 g/dl
F: 12-14 g/dlAnemie (< 12 g la B, < 11 g la F):
– ușoară: 10-11.9 g/dl
– medie: 7-10 g/dl
– severă: < 7g/dl
Ht B: 42-52%
F: 36-46%Anemie (< 40% la B, < 35% la F):
– ușoară : 30-40%
– medie: 22-30%
– severă <22%
VEM = Ht(%)x10
nr E (mil/mm3)85-94 μ
> 100 μ:macrocitoză
< 80 μ: microcitoză
CHEM
= Hb(g/dl)x10
Ht(%) 31-35 g/dl >35 g/dl: hipercromie
< 31 g/dl: hipocromie
HEM
= Hb (g/dl)x10
Nr E (mil/mm3)27-33 pg/E Scade în -anemia feriprivă
-aplazia medulară
Reticulocite 0.5-1.5% Nr crescut an. hiperegenerativă
Nr scăzut an. hiporegenerativă
Frotiul periferic
(morfologia
eritrocitară)Forma E
Diametru (6,8-
7,5 μ )
Grosime (1,7-
2,5 μ) Modificări: anizocite, megalocite,
celule țintă, schizocite, sferocite,
eliptocite, stomatocite, echinocite,
E în picătură, incluzii E,
policromazie etc.
Modificări: macrocitoză,
microcitoză
Modificări: sferocitoză, platicitoză
Test Coombs Negativ pozitiv: an. hemolitică autoimună
Haptoglobina 60-140 mg/dl scade în AH
Crește în boli inflamatorii
16

CLASIFICAREA ANEMIILOR
Pentru a face o clasificare inițială a anemiei, 3 tehnici principale sunt la
dispoziția clinicianului, pe baza lor putându-se aprecia mărimea, forma și
gradul de încărcare cu hemoglobină a eritrocitelor:
•indicii eritrocitari
•examinarea frotiului de sânge periferic
•indicele distribuției eritrocitare
Clasificarea kinetică a anemiiilor:
I. Producție scăzută de eritrocite (indice de producție reticulocitară < 2):
1. anemii hipoproliferative
•eritropoieza ineficientă
•deficit de fier
•anemie din boli cronice
•deficiența de eritropoietină
•boli renale
•afecțiuni endocrine
•anemia hipoplastică
•anemia aplastică
•infiltrație medulară
•leucemie
•metastaze
•mielofibroza
2. producție ineficientă
•deficiența de Vitamina B12
•deficiența de folați
•talasemia
•anemie sideroblastică etc
II. Producție crescută de eritrocite (indice de producție reticulocitară > 3),
dar distrucție în periferie
anemia hemolitică
•ereditară
•dobândită
Clasificarea patogenică a anemiilor :16
•Anemii prin scăderea producției de eritrocite (anemii de natură centrală)
oanemii prin insuficiență medulară asociată cu hipoproliferare
(anemie aplastică/hipoplastică)
16 Idem 1, p.200
17

oanemii prin insuficiență medulară asociată cu eritropoieză
ineficientă:
•afectarea sintezei de Hb: anemii hipocrome
•afectarea sintezei ADN: anemii megaloblastice
•Anemii prin pierdere crescută de eritrocite (anemii de natură periferică)
oanemii posthemoragice acute și cronice
oanemii hemolitice
•intraeritrocitare
•extraeritrocitare
Cum abordăm practic un pacient cu anemie?
•Clinic = simptome și semne ale anemiei
•Paraclinic = un protocol complex care determină felul și etiologia
anemiei
Cum se examinează măduva hematogenă?
•Aspirat medular sternal : este tehnica prin care se introduce un ac
special în cavitatea sternală (care conține măduva hematogenă) prin
spațiul II intercostal (după prealabilă anestezie locală) și, cu ajutorul
unei seringi, se aspiră câțiva ml de măduvă hematogenă. Imediat se
întind frotiurile de măduvă pe lame (minim 5), ulterior acestea se
colorează (May-Grumwald-Giemsa sau colorații speciale) și se
examinează la microscop.
•Biopsie osteo medulară – metoda prin care cu ajutorul unor ace
speciale pentru biopsie (în osul coxal) se prelevează un fragment de
os (care conține arhitectura nealterată a măduvei hematogene)

18

ANEMIA FERIPRIVĂ
Este cea mai frecventă formă de anemie hipocromă, dar și cea mai des
întâlnită anemie în practica medicală.

DEFINIȚIE
Anemia feriprivă apare prin tulburarea hemoglobinsintezei consecutivă
scăderii accentuate a rezervelor de fier din organism.
Fierul este un element indispensabil pentru activitatea celulară intrând în
compoziția enzimelor și proteinelor care asigură transportul oxigenului
către țesuturi.
Care este metabolismul fiziologic al fierului în organism?17
•Cantitatea totală de fier din organism diferă în funcție de vârstă și sex.
•Absorbția se realizează la nivelul duodenului și jejunului , și este
favorizată de un mediu acid datorită necesității de menținere a Fe2+.
•Alimentația obișnuită conține aprox 15 mg de fier din care se absorb 5-
10% și mai puțin de 1 mg de fier este excretat zilnic , ceea ce înseamnă că
echilibrarea balanței fierului nu se poate face doar din dietă, atunci când
există un deficit de fier la nivel tisular.
•Cea mai mare parte a fierului funcțional este astfel obținută nu din
absorbția zilnică ci din recircularea fierului deja prezent în organism.
•Fierul nu se excretă activ prin ficat sau rinichi.
•Fierul se pierde din organism în special prin celulele epiteliale, fie prin
descuamarea celor epidermale, prin cele ale tractului gastrointestinal, sau
prin menstre la femeie.
•Hemoglobina conține aproximativ 2/3 din Fe uman
17 Idem 9, p.54
19

•În sânge, fierul este transportat de transferină, care este o proteină
sintetizată de ficat
•Este stocat la nivelul macrofagelor(! blocaj de Fe) din sistemul reticulo-
endotelial, unde la sfârșitul vieții lor eritrocitele distruse eliberează Fe;
din macrofage trece în eritroblaștii medulari din insulele de
eritropoieză.
•excesul de fier este stocat sub formă de feritină18
ETIOLOGIE
•În cazul anemiei cronice, deficitul de fier se manifestă după o relativ
lungă perioadă de balanță negativă a fierului în organism.
•După ce depozitele de fier sunt epuizate, apar manifestările biologice și
cele clinice ale anemiei .
Care sunt cauzele care duc la un deficit de fier?
Pierderi crescute de fier (sânge) – cronice sau repetate
Cauze digestive (esofagogastrointestinale): varice esofagiene, ulcer
gastric sau duodenal, cancer, hernii hiatale, hemoroizi, colită ulcero-
hemoragică, diverticuloza colonică, polipoza colonică, teleangiectazia
ereditară, parazitoze, diverticul Meckel (la copil) etc
Cauze ginecologice: menoragii, metroragii, hipermenoree în inflamații,
fibroame, cancer, tulburări hormonale
 Cauze urinare: tumori, litiază, polipi cu hematurie secundară
 Cauze pulmonare: hemoptizii în tuberculoză, bronșiectazie, neoplasme
 Epistaxis (abundent sau frecvent) repetitiv
 Sindroame hemoragice: trombocitare, vasculopatii, tulburări ale
coagulării și fibrinolizei
 Donatorii de sânge, în caz de donări repetate, cu rezerve reduse, fără
profilaxie cu preparate de fier
 Hemoliza intravasculară: în hemoglobinuria paroxistică nocturnă, în
hemoliza microangiopatică etc
Consum exagerat sau/și aport insuficient de fier.
Perioadele de creștere din copilărie și adolescență
Gravide, femei care alăptează
18 Idem 3, p.57
20

DIAGNOSTIC CLINIC
Debutul
insidios
evoluție secvențială de la un stadiu de deficit latent de fier până la unul
al anemiei feriprive manifeste. Indiferent de cauză, compartimentele
metabolismului fierului – de depozit sau de utilizare, resimt pierderile.
Apariția sindromului anemic se face în luni, chiar ani până la observarea
semnelor manifeste de boală
Perioada de stare
deficit de fier depleția rezervelor medulare/tisulare de fier
sindromul anemic se instalează treptat intervin mecanismele
homeostatice ale organismului depășirea acestora cu apariția
primelor simptome din partea organelor care suferă cel mai repede prin
lipsa oxigenării:
sistemul nervos central (SNC): cefalee matinală, astenie, fatigabilitate,
scădere a capacității intelectuale, iritabilitate etc. Dacă sideropenia este
foarte gravă și se prelungește în timp pot apărea fenomene semnificative
de tipul migrenelor și a tulburărilor psihice diverse.
organele de simț: tulburări de vedere (fosfene), tulburări de auz (acufene)
cordul: palpitații, tahicardie, hipotensiune arterială, iar uneori, dureri de
tip anginos (sau agravarea unei angine preexistente), insuficiență
cardiacă
Semnele anemiei – paloarea tegumentelor și mucoaselor cu tentă albă
Semnele secundare suferinței tisulare generate de carența fierului :
la nivelul epiteliilor: ragade comisurale, glosita hipertrofică – limbă
roșie, cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificări ale gustului,
parestezii, faringită sideroprivă cu atrofia epiteliului esofagian (sindrom
Plummer-Vinson), gastrită atrofică cu hipoclorhidrie, tulburări intestinale
de tipul unei enterocolopatii cronice
modificări ale pielii și fanerelor: păr friabil, uscat, cu tendință de albire
precoce, piele uscată și cu descuamări, unghii friabile, striate, cu aspect
de koilonichie sau platonichie
alte manifestări: ozenă prin atrofia mucoasei nazale, sindrom de
deficiență imunitară favorizând infecțiile, tulburări neurologice etc
21

Semnele bolii de bază – trebuie căutate întotdeauna!
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Hemoleucograma din sângele periferic : stabilește anemia
oanemie (scăderea Hb);
oeritrocite cu caracter microcitar (VEM scăzut)
ohipocromie accentuată până la anulocitoză (HEM, CHEM scăzute),
aspectul se vede pe frotiul periferic
oreticulocite normale sau ușor scăzute.
Investigarea metabolismulului fierului19: demonstrează deficitul de fier
osideremie scăzută
oCTLF crescută peste 360 μg/dl (N 300-350)
ocoeficientul de saturație al transferinei scăzut sub 16% – CST = Fe
seric x 100 / CTLF
oferitina serică scăzută sub 12 ng/ml – arată depozitele de fier din
organism
oprotoporfirina liberă eritrocitară (PLE) crescută
Examenul măduvei osoase : frotiu celular bogat cu predominența
eritroblaștilor bazofili și policromatofili; eritroblaști „cu margini
zdrențuite”, sideroblaști sub 10% (N 40-60%); hemosiderina medulară
(pusă în evidență prin colorația PERLS)20 absentă sau scăzută din
macrofage în formele severe de anemie feriprivă. Studiul fierului
medular este testul cu cea mai mare valoare diagnostică în anemia
feriprivă, arată clar deficitul de fier de la nivel medular.
Diagnosticul cauzei anemiei este de maximă importanță în anemia
feriprivă. Se efectuează după un protocol complex: bariu pasaj /
endoscopie digestiv ă superioară, rectoscopie / colonoscopie, ecografie
abdominală, computer tomografie, radiografie torace, examen
ginecologic, endocrinologic, infecții de focar: examen ORL,
stomatologic etc
DIAGNOSTICUL POZITIV
19 Idem 1, p.22220 Idem 9, p.57
22

ANEMIE FORMA ANEMIEI (UȘOARĂ Hb>10g%; MODERATĂ
Hb=10-7g%; SEVERĂ Hb<7g%) ASPECT INDICI ERITROCITARI
Suspiciunea clinică: anamneză, examen fizic
Confirmarea anemiei: Hb (< 12 g% la F, < 13 g% la B)

Evidențierea caracterului anemiei
microcitară VEM și hipocromă CHEM + aspect frotiu de sânge periferic

Precizarea caracterului feripriv – sideremie, feritină, CTLF, SaT, sideroblaști
medulari absenți (colorație Perls)
Stabilirea cauzei prin investigații specifice
Figura nr. 2: Etapele diagnosticului AF
DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
AF ca anemie hipocromă și microcitară trebuie diferențiată de alte A de
acest tip (tabelul 3)
Tabelul nr 4: Diferențierea anemiilor microcitare / hipocrome21
Criterii AF Inflamații
croniceTalasemie A sideroblastică
Sideremia scăzută scăzută normală crescută
CTLF crescută scăzută normală normală
Hb A2 scăzută normală crescută scăzută
TRATAMENTUL
Profilactic:
ose adresează persoanelor care necesită, în anumite perioade, un
aport de fier mai crescut: femei gravide, copii, bolnavi cu rezecție
gastrică sau alte boli digestive, donatori universali (intervalul
dintre două donări trebuie să fie mai mare de 2 luni).
Curativ:
oregim igieno-dietetic
21 Idem 9, p.61
23

repausul – constă mai ales în limitarea activității fizice,
impusă de astenie și fatigabilitate; rareori este necesar
repausul la pat, ce se datorează în special bolilor de bază
sau agravării afecțiunilor cardiace
regim alimentar echilibrat, bogat în proteine și în alimente
ce conțin fier (carne, ficat). Dieta este insuficientă pentru
refacerea depozitelor de fier.
omedicamentos = refacerea capitalului de fier prin administrarea
unor medicamente ce îl conțin, fie pe cale orală, fie parenterală.
Calea orală
Preparatele orale ce conțin fier sunt foarte
numeroase și se administrează de preferință cu
aproximativ o oră înaintea meselor (dacă nu sunt
tolerate a jeun și apar dureri epigastrice, pirozis,
grețuri, vărsături, ele pot fi luate și în timpul
meselor sau după ele)
Diferă între ele în ceea ce privește concentrația de
fier/preparat și forma chimică (ex sulfat feros etc)
Ex de preparat: Sorbifer Durules dg 2/24 ore.
Calea parenterală
are următoarele indicații:
oAF severă (ex hemoragii severe recente);
orezecție gastrică;
oulcere gastro-duodenale;
ointoleranță digestivă;
ocarențe severe necompensate oral;
obolnav necooperant.
Doza de fier ce se administrează parenteral se
calculează după diverse formule, una dintre ele
fiind: necesar Fe (mg) = (15-Hb reală)xGx3+1000
mg (pentru completarea rezervelor) unde G=
greutatea pacientului22
Preparate injectabile intramuscular: Fier
polimaltozat, Fier Hausmann
Preparate perfuzabile: Venofer (complex de
Fe(OH)3-sucroză, f a 5 ml echivalentul a 100 mg
22 Idem 3, p.1987
24

Fe elemental, 1 f/zi în perfuzie endovenoasă cu ser
fiziologic 100 ml, 5-10f; Ferinject 500-1500 mg /
doză
Cum se apreciază efectul terapiei marțiale?
Prin monitorizarea Hb
prin determinarea reticulocitelor, care în caz de răspuns favorabil vor
avea o creștere bruscă, așa-zisa „criză reticulocitară”, către ziua a 6-a, cu
maxim în ziua a 10-a23. Absența crizei reticulocitare poate avea
semnificații multiple: diagnostic greșit, necooperarea pacientului sau
împiedicarea absorbției fierului.
monitorizarea pacientului se efectuează începând cu săptămâna 3 de
tratament; pacienții sunt evaluați apoi lunar sau la 2-3 luni, funcție de
starea inițială
Cât timp se administrează terapia cu fier?
Deși Hb se normalizează în 4-6 săptămâni după stoparea cauzei AF,
durata tratamentului este în medie dublă față de refacerea Hb, 6-12 luni
sau chiar mai mult, timp necesar pentru refacerea depozitelor de fier.
transfuzia de concentrat eritrocitar, ca mijloc suportiv, este necesară
atunci când se asociază manifestări grave de tipul hipoxiei cerebrale și
cardiace.
tratamentul cauzei A, efectuat în colaborare cu diferiți alți specialiști
(gastroenterolog, ginecolog, chirurg etc)
SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AF
Inițial la 3-4 săptămâni, apoi mai rar, funcție de starea pacientului
Se face clinico-biologic, pentru a urmări răspunsul la tratament
23 Idem 3, p.1988
25

ANEMIILE MEGALOBLASTICE (AM)
DEFINIȚIE
Anemiile megaloblastice (AM) sunt afecțiuni celulare sistemice
determinate de sinteza deficitară a ADN-ului și caracterizate din punct
de vedere hematologic prin prezența celulelor precursoare
megaloblastice, ca marker morfologic.24
Cauza acestei perturbări este deficitul de ciancobalamină (vitamina
B12) sau de acid folic, factori de maturare, care determină eritropoieză
ineficientă cu distrugerea intramedulară a precursorilor eritroizi și
asocierea ineficienței hematopoiezei pe celelate două linii celulare.
ETIOPATOGENIE
Elemente de metabolism fiziologic ale vitaminei B12 și acidului folic25
Vitamina B12 (ciancobalamina)
oeste sintetizată de microorganisme și este prezentă numai în
alimente de origine animală. Aportul zilnic variază între 1 și 5
μg.
oîn stomac, vitamina B12 se combină cu factorul intrinsec (FI),
absorbția sa având loc în ileon, în prezența ionilor de calciu, la un
pH de 6. Ea apare în plasmă la 3-4 ore după prânz, atașată de o β-
globulină (transcobalamina II).
orezervele hepatice normale sunt cuprinse între 1 și 5 mg, fiind
suficiente pentru cel puțin 3 ani, în absența oricărui aport. Stările
24 Idem 3, p.275425 Idem 9, p.95
26

de carență apar după 3-5 ani de la instalarea unei cauze de
deficiență.
Folații:
oprezenți în aproape toate alimentele , aportul zilnic fiind de 500-
1000 μg.
oforma lor absorbabilă în jejun este monoglutamatul26
orezervele hepatice variază între 5 și 10 mg, cantitate suficientă
pentru necesitățile organismului uman pe o perioadă de 3 luni în
absența aportului.

Cauze și mecanisme ale deficitului de vitamina B1227
aport scăzut (la vegetarieni)
malabsorbție
producție redusă de factor intrinsec: anemie Addison-Biermer (AAB),
gastrectomie;
boli ale ileonului terminal: boală celiacă, sprue tropical, boală Crohn,
rezecție intestinală, neoplasme și boli granulomatoase (tuberculoză,
limfoame)
competiție ileală pentru cobalamină: infestație cu dipyllobothtrium
latum, sindrom de ansă oarbă
medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicină, neomicină
Cauze și mecanisme ale deficitului de acid folic28 :
Aport scăzut: dietă, alcoolism, prematuritate, vârstă înaintată, ciroză
hepatică;
Creștere a necesarului: sarcină, copilărie, boli maligne, hematopoieză
accelerată (anemii hemolitice), boli cutanate exfoliative cronice
(psoriasis), dializă cronică;
Malabsorbție: boală celiacă, sprue tropical, medicamente (fenitoin,
barbiturice);
Afectare a metabolismului: inhibitori ai dihidrofolatreductazei
(metotrexat, triamteren, pentamidina etc), deficit de
dihidrofolatreductază, alcool;
26 Idem 3, p.274727 Idem 1, p.24628 Idem 9, p.105
27

Alte cauze ce pot induce AM:
medicamente care afectează metabolismul A DN: antagoniști purinici (6-
mercaptopurină, azatioprină), pirim idinici (5 fluorouracil,
citozinarabinozid), procarbazină, hidroxiuree, acyclovir, zidovudina
într-un număr de cazuri mecanismul rămâne necunoscut: anemie
megaloblastică refractară, eritroleucemie (sin drom Di Guglielmo),
anemie diseritropoetică congenitală, aciduria orotică ereditară , anemie
megaloblastică ca răspuns la tiamină
Care este mecanismul patogenic?
maturarea citoplasmei precursorilor megaloblastici este mai rapidă decât
cea a nucleului, fenomen numit asincronism de maturație nucleo-
citoplasmatic29.
TABLOUL CLINIC
toate formele de AM prezintă, în mare parte, semne clinice comune.
anemia se dezvoltă lent, simptomatologia este discretă până la valori
foarte scăzute ale hemoglobinei, boala fiind, deci, bine tolerată.
Debut
simptome legate în special de anemie (oboseală, dispnee de efort,
cefalee, palpitații)
adesea parestezii la nivelul extremităților
arsuri linguale.
Obiectiv : paloarea gălbui-citrin a tegumentelor și mucoaselor, uneori
subicter, posibile edeme. În anemii severe cu hipoxie apare alterarea
metabolismului miocardic, cu sufluri anemice, modificări EKG.
Perioada de stare:
tulburări digestive: inapetență, diaree, balonări, dureri abdominale
difuze, vărsături, glosită Hunter (limba roșie, lucioasă, depapilată);
manifestări nervoase (numai la AM prin deficit de vitamina B12):
subiective și funcționale (amețeli, mers nesigur, parestezii la nivelul
extremităților, apatie, somnolență, tulburări vizuale și auditive, impotență
sexuală și chiar psihoză francă – „nebunia megaloblastică”) și obiective
(dispariția sensibilității profunde vibratorii, diminuarea reflexelor
osteotendinoase, ataxie, semnele Romberg și Babinski pozitive, chiar
parapareză). În anemiile megaloblastice cu deficit de folați sindromul
neurologic apare foarte rar.
29 Idem 3, p.2755
28

semnele anemiei, în special cardiace: palpitații, dispnee de efort,
insuficiență cardiacă
obiectiv: paloarea gălbui-citrin, uneori vitiligo și, în formele severe,
peteșii și hemoragii retiniene (prin trombocitopenie); glosita,
splenomegalia moderată asociată cu discretă hepatomegalie, semnele
neurologice
manifestări ale aparatului reproductiv: infertilitate, avorturi spontane
EXPLORĂRILE PARACLINICE
Sângele periferic
anemie
omacrocitară (VEM>100fl) sau megalocitară (VEM>110fl), în
formele severe
omorfologie eritrocitară: anizocitoză, poikilocitoză, E cu incluzii
(corpi Jolly și inele Cabot).
oreticulocitele sunt scăzute (anemie hiporegenerativă)
leucopenie
ocu neutrofile hipersegmentate (cu 5-10 lobi nucleari) ca semn
precoce de megaloblastoză
trombocitopenie moderată, cu macro sau megalotrombocitoză
Măduva hematogenă30
celularitate crescută, cu raport granulo-eritrocitar de 1/1 sau
subunitar (normal 3-4/1),
asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic
seria roșie transformată macromegaloblastic , cu sideroblaști în
număr crescut, iar în cazurile severe, cu frecvenți promegaloblaști în
diviziune;
precursori granulocitari cu caracter megaloblastic , predominând
mielocitele și metamielocitele gigante;
seria megacariocitară prezintă alterări discrete în fazele inițiale ale
AM, megacariocitele fiind ușor reduse numeric și cu nucleu polilobat
(„în exlozie”)
Modificări biochimice :
30 Idem 1, p.248
29

markerii hemolizei (precursorii sanguini sunt distruși intramedular):
bilirubina totală și indirectă crescute; creștere a urobilinogenului,
coproporfirinei I și sideremiei (CTLF normală sau scăzută), LDH1 și
LDH2 serice în concentrații moderat mărite (proporțional cu severitatea
anemiei)
markerii deficitului specific de vitamina B12 / folați
odeficit vitamina B12
concentrația serică de vitamina B12 scăzută
concentrație serică crescută de acid metilmalonic si
homocisteină31
excreție urinară crescută de metil-malonat
Testul Schilling este pozitiv doar în AAB32. Acesta
măsoară absorbția de ciancobalamină prin determinarea
radioactivității urinare. Pacientului i se administrează oral
0,5 μCi de vitamina B12 radioactivă, iar după 2 ore încă o
cantitate de 1 mg, de această dată neradioactivă,
intramuscular. Se colectează concomitent urina. Subiecții
normali excretă 7-28% din substanța radioactivă în
următoarele 24 de ore; dacă excreția nu depășește 7% se
efectuează partea a doua a testului, când se administrează
oral, împreună cu cinacobalamina redioactivă, 60 mg FI,
ceea ce confirmă diagnosticul AAB. Actual se folosește
doar în centre specializate de medicină nucleară.
Aclorhidria histamino-refractară – numai în AAB
Nivelul de transcobalamină II scăzut33
oDeficit de folați :
concentrația serică de folați scăzută
concentrație serică crescută de homocisteină
FORME SPECIALE DE AM:
ANEMIA ADDISON-BIERMER (AAB)
DEFINIȚIE AAB
A fost denumită și anemie pernicioasă înainte de era terapiei cu
cincobalamină
31 Idem 9, p.9832 Idem 3, p.277733 Idem 9, p.98
30

Este o boală autoimună, determinată de defectul de absorbție al
vitaminei B12, produs la rândul lui de reducerea (prin mecanism
imunologic), a factorului intrinsec gastric, o glicoproteină secretată de
către celulele parietale gastrice34, necesar în absorbția vitaminei B12.
Deficitul de FI pare să aibă o componentă genetică (boală asociindu-se
frecvent cu HLA tip A2, A3, B7, B12 și cu grupa sanguină A), iar
autoimunitatea este sprijinită de apariția anticorpilor specifici anticelule
parietale (la 60% din pacienții cu atrofie gastrică și la 90% din cei cu
anemie), anti-FI („tip I”) și anti complex FI–ciancobalamină („tipII”) și
pe asocierea cu boli autoimune : tireotoxicoză, tiroidită Hashimoto,
diabet zaharat insulinodependent, hipoparatiroidism, boala Addison,
rectocolită hemoragică, vitiligo, agammaglobulinemie dobândită etc.
AAB este o boală în care unele țesuturi, organe și sisteme suferă mai
mult: seria roșie, stomacul (atrofie a mucoasei gastrice cu aclorhidrie
histaminorezistentă) și sistemul nervos.
INCIDENȚĂ AAB
apare la vârste înaintate (în special vârsta a III-a), fiind foarte rară sub 40
de ani, mai ales la femei
DIAGNOSTIC CLINIC AAB:
Boala se instalează lent, manifestându-se prin asocierea a trei sindroame:
1.Sindromul anemic
anemia este progresivă și severă, bine tolerată mult timp
simptomele și semnele anemiei megaloblastice
apar edeme declive
2.Sindromul digestiv
mucoasă bucală uscată, dureroasă, limba lucioasă, roșie, depapilată
(glosita Hunter); atrofia mucoasei faringoesofagiene; atrofia mucoasei
gastrice și intestinale, manifestată prin anorexie, dispepsie, greață,
vărsături, diaree
hepatosplenomegalie moderată
3.Sindromul neurologic
este produs prin demielinizarea fibrelor albe și efectul toxic al
acumulării de acid propionic și al sintezei deficitare de metionină asupra
nervilor periferici și a cordoanelor medulare35
34 Idem 3, p.277835 Idem 3, p.2756
31

se manifestă prin sindrom de cordon posterior , cu tulburări de
sensibilitate (parestezii ale extremităților, simetric și aspect
pseudotabetic), degenerescența cordoanelor laterale (cu tulburări în
coordonarea mișcărilor) și apoi a fasciculelor piramidale (cu tulburări
motorii, Babinski pozitiv)
apar tulburări psihice: agitație, stari depresive, tulburări afective,
amnezie, somnolență, halucinații
refacerea terapeutică, deși posibilă, poate fi incompletă sau absentă din
cauza capacității reduse de regenerare a țesutului nervos.
DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AAB
Sângele periferic
anemie severă cu Hb adesea sub 6 g% și eritrocite sub 1 mil/mmc
macrocitoză (VEM peste 100 și CHEM normală), megalocitoză
reticulocitopenie
anomalii eritrocitare: policromatofilie, poikilocitoză, schizocite
leucopenie cu granulocitopenie; hipersegmentarea granulocitelor
trombocite cu valoare normală sau scăzută
Măduva hematogenă (efectuat înainte de administrarea vitaminei B12 sau a
acidului folic)
măduvă bogată, cu aspect „albastru”, seria normoblastică fiind
înlocuită de seria megaloblastică
modificări pe celelate linii: metamielocite gigante, polinucleare
hipersegmentate, megacariocite gigante
anticorpi anticelulă parietală gastrică, anticorpi anti factor intrinsec,
anticorpi anti complex cobalamină-factor intrinsec pozitivi36
DIAGNOSTIC POZITIV AAB:
Se desfășoară pe etape:
Suspiciunea clinică (vârstă, anamneză, semne clinice)
Confirmarea anemiei (Hb scăzută)
Evidențierea caracterului macromegalocitar
Megaloblastoza medulară prezentă
36 Idem 9, p.100
32

Atrofia gastrică ( gastroscopie+biopsie)
Aclorhidria histaminorezistentă
Evidențierea scăderii concentrației serice a vitaminei B12(sub 100 pg/ml) și
a creșterii excreției urinare de metil-malonat
Testul terapeutic cu vitamina B12
DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL AM
Paloarea cu tentă gălbuie este prezentă și în hipotiroidism, cancere,
insuficiență renală, sindroame icterice hepatice etc
Macromegalocitoza este evidențiată în sindroame mielodisplazice,
leucemii,37 erori înnăscute ale metabolismului (aciduria orotică ereditară)
etc
EVOLUȚIA ȘI PROGNOSTICUL AM
Netratată, AAB duce la deces în 1-3 ani.
AAB se asociază frecvent cu cancerul gastric.
La bolnavii tratați corect, supraviețuirea este comparabilă cu cea a
persoanelor normale de aceeași vârstă.
Evoluția și prognosticul sunt mai severe atunci când terapia cu vitamina
B12 a fost tardiv instituită, deoarece semnele neurologice pot să nu
retrocedeze (chiar la doze mari).
Evoluția și prognosticul anemiei prin deficit de acid folic depind de
boala de bază. Tratamentul substitutive adecvat corectează tulburările în
cele mai multe cazuri.
TRATAMENTUL AM
Este specific și constă din administrarea de vitamina B12 și / sau acid folic.
Atenție, vitamina B12 se inițiază cu mare precauție, doar în indicații clare și
dacă a fost exclusă o neoplazie.
Vitamina B12: injectabil intramuscular
ocura de atac: diferite scheme38
37 Idem 3, p.277738 Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood, 2008 112: 2214-2221, Prepublished
online July 7, 2008, doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
33

Ex: începe cu o doză de 100 μg/24 ore intramuscular,
timp de 7 zile, apoi 100 μg de 3 ori/ săptămână până la
normalizarea valorilor hematologice. Alteori se
administrează 100 μg la 2 săptămâni timp de 6 luni sau
vitamina B12 100µg 1 dată/zi, i.m. 2 săptămâni, apoi 1
dată/săptămână până la normalizare Ht etc
În cazul unor tulburări neurologice importante,
tratamentul este mai susținut
oterapia de întreținere / profilactică
în deficitul de vitamina B12 din AAB se adiminstrează
vitamina B12 toată viața, în general 100 μg/lună
Vitamina B12 per os, în doze zilnice de 50-1000 μg/zi, este indicată
numai în cazuri excepționale, ex din cauza prezenței unui sindrom
hemoragic sever, ce contraindică în mod absolut injecția.
Cum se verifică răspunsul la terapie?
Biologic :
reticulocitele încep să crească în primele 48 de ore, ating un maxim între
a 5-a și a 9-a zi (criza reticulocitară),
hemoleucograma : în 5-8 săptămîni de tratament corect efectuat tabloul
sanguin se normalizează.39
Valorile bilirubinei, sideremiei, LDH se normalizează ca răspuns prompt
la terapie
Acidul folic:
oîn deficitul de folați, 5-10 mg acid folic/zi
oPentru a preveni recăderea, durata terapiei trebuie să fie de
minimum 2 ani.
oadministrarea concomitentă de acid folic în AAB se face în
cazurile cu deficit concomitent de folați deoarece acesta
administrat singur poate precipita instalarea sindromului
neurologic prin scăderea B12.
Alte mijloace de tratament:
oAdministrarea de glucocorticoizi poate determina creșterea
tranzitorie de B12.
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+html?sid=1462d1df-4348-4308-af64-d7498804e54639 Idem 3, p.2779
34

oTransfuziile de masă eritrocitară sunt necesare în cazurile cu
hipoxie anemică severă concomitent cu tratamentul specific
otratarea afecțiunilor concomitente
SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AM:
este importantă pentru aprecierea răspunsului prompt sau tardiv,
incomplet la terapie
pacientul este monitorizat periodic clinico-biologic, inițial la 3-4
săptămâni, apoi mai rar, funcție de pacient
ANEMIILE HEMOLITICE (AH)
DEFINIȚIE
AH sunt boli determinate de distrugerea (liza exagerată) a E în
organism (intravascular, respectiv prin deversarea conținutului lor în
plasmă sau extravascular), ce depășește capacitatea maximă de
compensare a măduvei.
Hemoliza zilnică fiziologică de 25-30 ml E/zi este compensată fără
probleme dacă aceasta este mai mare (patologică), se instalează o
hiperactivitate compensatorie a măduvei ce nu permite apariția anemiei
(stare denumită boală hemolitică) dacă și aceasta este depășită
(eritropoieză de peste 8-10 ori mai mare față de normal și durata medie
de viață a eritrocitelor mai mică de 20 de zile) apare anemia
hemolitică.
MECANISME PATOGENICE
Liza intravasculară, mai rară și mai gravă, poate fi determinată de
ofactori mecanici sau toxine exogene care acționează asupra
eritrocitelor40 sau
ode fixarea și activarea complementului la nivelul membranei
eritrocitare.
Liza extravasculară se produce
40 Idem 3, p.3378
35

ocând eritrocitele sunt învelite de anticorpi – pentru a căror regiune
Fc monocitele au receptori de fagocitoză41 sau
ocând membrana celulară prezintă anumite caracteristici fizice
care alterează deformabilitatea eritrocitelor alterând abilitatea lor
de a traversa sistemul filtrant al splinei.42
ETIOPATOGENIE
foarte variată, recunoscând atât cauze congenitale cât și dobândite , cu
sediu extracorpuscular (extraeritrocitar) și intracorpuscular
(intraeritrocitar).
Tipurile de hemoliză sunt următoarele, conform tabelului nr.5:
După sediul hemolizei După fact cauzal După
proveniență
Intravasculară/extravasculară Prin defecte corpusculare: prin
anomalii de membrană, deficiențe
enzimatice, defecte ale globineiereditare
Extravasculară/intravascular
ăPrin defecte extracorpusculare
(hipersplenism, AHAI, AH
microangiopatice etc)câștigate
CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
AH intracorpusculare
oDefecte de membrană
sferocitoza ereditară
eliptocitoza ereditară
poikilocitoză ereditară
stomatocitoza ereditară
acantocitoza ereditara
xerocitoza ereditară
deficiența de lecitin-colesterol aciltransferază
hemoglobinuria paroxistică nocturnă
oDefecte enzimatice (enzimopatii)
enzime ale glicolizei anaerobe: pivat kinază, aldolază,
hexokinază etc
enzime ale șuntului pentozelor: glucozo-6-fosfat
dehidrogenază
41 Idem 3, p.49442 Idem 9, .p137
36

enzime ale metabolismului glutationului: glutation-
reductaza, glutation-peroxidaza, glutation-sintetaza
altele: adenilat-kinaza, adenozintrifosfataza
oDefecte ale globinei
Anomalii structurale:
hemoglobinopatiile43 S, C, D, E, O etc; AH cu
hemoglobine instabile (Koln, Zurich)
sindroame talasemice
stări dublu heterozigote: S/Tal, S/C, S/D, C/Tal
AH extracorpusculare
Prin anticorpi – prin agresiune imunologică (AHAI imună)
Alloanticorpi (posttransfuzională, boala hemolitică a
nounăscutului)
Autoanticorpi: AH autoimună cu anticorpi la cald și la
rece
AHAI idiopatice
AHAI secundare: infecții (Mycoplasma, virus
Epstein-Barr, cytomegalovirus), colagenoze, boli
limfoproliferative, alte neoplasme (ovar),
medicamente (alfa-metildopa, cu producere de
anticorpi antieritrocitari), ciroză hepatică, boli
virale
oPrin agenți infecțioși: paraziți – malarie, toxoplasmoză; virusuri –
mononucleoză, pneumonie; bacterii – stafilococi hemolitici,
streptococci, leishmania, bartnella, clostridium Welchii;
oPrin medicamente – AH imunoalergică
mecanism prin complexe imune (mecanismul
„spectatorului inocent”): chinidină, fenacetină, tiazide,
clorpromazină, izoniazidă, sulfonamide44
mecanism „haptenic”: peniciline, cefalosporine
oPrin agenți fizici: arsuri întinse, radiații ionizante
oPrin agenți chimici: Pb, Cu, Zn, arsenic, apă solvenți organici –
cu acțiune de membrană și efect dependent de doză: pesticide,
antimalarice, sulfonamide, fenacetină, penicilină
oPrin agenți vegetali și animali: ciuperci otrăvitoare, venin
43 Idem 3, p.191944 Idem 9, p.146
37

oPrin factori traumatici:
proteze valvulare,
HTA malignă,
coagulare intravsculară diseminată,
sindrom hemolitic uremic,
purpura trombotică trombocitopenică,
hemoglobinuria de marș
oHipersplenism
MANIFESTĂRI CLINICE ȘI DE LABORATOR ALE HEMOLIZEI
Hemoliza compensată
oClinic: uneori lipsește anemia
oParaclinic:
durata de viață scurtă a hematiilor
hiperregenerare medulară echilibrând hemoliza
reticulocite crescute
Anemie hemolitică
oForme acute: Hb plasmatică scăzută pînă la stare de șoc, dureri
lombare, febră, frison, hemoglobinurie, oligurie, IRA
oForme cronice: anemie moderată, hiperregenerarea medulară nu
poate echilibra hemoliza crescută, bilirubina formată este conjugată
în ficat, neapărând întotdeauna icterul, creștere moderată a BI
neconjugate în sânge și a UBG urinar
Icterul hemolitic
oClinic : modificări ale craniului și scheletului datorită debutului în
copilărie
oParaclinic :
hemoliză importantă cu imposibilitatea conjugării cantității
totale de bilirubină cu creșterea BI în ser
lipsa bilirubinei în urină
urini hipercrome și scaune hipercolorate
DIAGNOSTICUL AH – clinic și paraclinic.
În funcție de forma ereditară sau dobândită, decelăm în anamneză
anumite aspecte specifice. Spre exemplu, agregarea familială a cazurilor de
anemie și apariția în copilărie pledează înspre formele ereditare, pe când
apariția la adult, în context infecțios, pledează pentru forma dobandită.
38

Diagnosticul parcurge mai multe etape:
1. Suspiciunea clinică (anamneză, paloare gălbuie, febră, splenomegalie,
tulburări de creștere)
2. Confirmarea anemiei (scăderea valorilor Hb, Ht, numărului de eritrocite)
3. Evidențierea caracterului regenerativ și a unor eventuale modificări
morfologice ale E. 45
4. Confirmarea hemolizei
5.Cercetarea cauzei, inclusiv a naturii imunologice , prin investigații
„țintite” specifice
Cum se stabilește sindromul de hemoliză?
Direct: durata de viață eritrocitară scăzută (doar în laboratoare
specializate, în cercetare)
Indirect: markeri morfologici și markeri biochimici
Markeri morfologici = încercarea măduvei de a compensa pierderile din
periferie
regenerare medulară crescută cu
oreticulocitoză;
oeritroblaști în sângele periferic,
ohiperplazie eritroblastică medulară
ocreșterea turnoverului plasmatic și în eritrocite al fierului46
Markeri biochimici = distrucție eritrocitară excesivă
creșterea
oBT și BI serice,
oUBG fecal și urinar,
oLDH,
osideremiei;
scăderea
ohaptoglobinei,47 proteină de fază acută care transportă
hemoglobina către sistemul monocito-macrofagic și
ohemopexinei plasmatice care leagă specific hem-ul după care
este rapid absorbită tisular;
Hb-emie, Hb-urie și hemosiderinurie
45 Idem 1, p.26046 Idem 3, p.192547 Idem 9, p.140
39

Concentrație crescută de methemalbumină în ser48
Ce investigații se folosesc pentru stabilirea cauzei?
Frotiu periferic pentru morfologia eritrocitară : modificări de formă
eritrocitară – sferocite, ovalocite, drepanocite, hematii în țintă, incluzii
eritrocitare (corpi Heinz)
rezistența osmotică a hematiilor49
testul de autohemoliză
teste de siclizare
electroforeza Hb
testul HAM
testul cu sucroză
determinarea enzimelor eritrocitare (G6-PDH)
testul Coombs (direct și indirect, cu ser antiglobulinic și ser
anticomplement) – pentru evidențierea substratului autoimun al
anemiei
testul aglutininelor la rece
determinarea de anticorpi bifazici (testul Donath-Landsteiner)50
EVOLUȚIA
Acută:
ofrison, temperatură, dureri abdominale difuze, lombalgii,
artralgii, chiar șoc, oligurie;
obiologic: anemie severă, hemoglobinemie, hemoglobinurie
Cronică:
oPusee de deglobulizare la intervale diverse
oClinic: paloare, icter, scaune hipercolorate, urini hipercrome,
hepatosplenomegalie
oBiologic: anemie moderată-severă; reticulocite crescute
ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ (AHAI)
48 Idem 9, p.14049 Idem 9, p.14150 Idem 3, p.2279
40

DEFINIȚIE
AHAI sunt boli induse de ruperea toleranței imunologice, ce determină
apariția autoanticorpilor contra antigenelor (Ag) eritrocitare și hemoliză
consecutivă, produsă prin aglutinarea și sechestrarea E.
CONSIDERAȚII GENERALE
Peste 90% din AH sunt reprezentate de AHAI
După temperatura la care acționează autoanticorpii cu eritrocitele, AHAI
se împart în AHAI cu anticorpi la cald și AHAI cu anticorpi la rece .
După evoluție se cunosc forme acute și forme c ronice ale AHAI.
PATOGENEZĂ
Auto-Ac compleți, la rece sau la cald, reacționează cu Ag de pe
suprafața eritrocitelor , cu sau fără fixarea complementului (C'),
determinând un efect citotoxic, cu liză intravasculară acută sau cu
aglutinare și distrugere a eritrocitelor în splină (hemoliză
extravasculară)51
Mecanismele intime ale distrucției premature eritrocitare sunt:
oscăderea raportului suprafață-volum eritrocitar: forma sferică cu
plasticitate scăzută împiedică trecerea prin lumenul capilar și
eritrocitele vor fi reținute de sistemul monocito-macrofagic
splenic
omodificări structurale ale membranei eritrocitare : alterarea
permeabilității prin scăderea fluidității lipidelor dim membrană, a
elasticității proteinelor, prin fixarea de imunoglobuline (Ig) și
complement pe receptorii specifici de membrană
oCreșterea vâscozității interne prin agregate hemoglobinice,
precipitări de Hb, deshidratare celulară și distrucție mecanică a
eritrocitelor
Aspecte rezultate în funcție de sediul hemolizei :
Hemoliza extravasculară :
oare loc în splină sau ficat
oeste similară celei în care este interesat eritrocitul senescent
osunt eliberate din hematie: fierul, bilirubina, aminoacizii
51 Idem 3, p.2280
41

ocaracterizează hemoliza cronică
Hemoliza intravasculară
oare loc in circulația sistemică în cazul compromiterii severe a
viabilității eritrocitare
oHb este eliberată în plasmă și va fi legată de haptoglobină,
albumină sau hemopexină (nivelul lor scade)
oapare hemoglobinuria și hemosiderinuria
ocaracterizează hemoliza acută
CLASIFICAREA DUPĂ TIPUL DE ANTICORPI
AHAI cu autoanticorpi reactivi la cald
AHAI cu autoanticorpi reactivi la rece
AHAI mixte
CLASIFICAREA DUPĂ FELUL APARIȚIEI
Primare (majoritatea)
Secundare (asociate mai frecvent cu afecțiuni limfoproliferative,
colagenoze, neoplazii, inflamații cronice, unele medicamente)
TABLOUL CLINIC
AHAI cu AC la cald (la temperatura corpului),
oafectează mai frecvent femeile
oboala are tablou polimorf, de la forme asimptomatice la altele cu
crize hemolitice fulminante și anemie severă, icter, febră, dureri
osoase, urini hipercrome, splenomegalie
AHAI cu Ac la rece
oîn boala aglutininelor la rece pot apărea fenomene Raynaud,
necroze ale degetelor când episoadele hemolitice sunt severe
oîn hemoglobinuria paroxistică la rece, episoadele de hemoliză
masivă cu hemoglobinurie apar după expunerea la frig (de pildă,
în luesul terțiar)
AHAI medicamentoase
oinduse de penicilină, care se fixează pe membrana E, acționând
ca o haptenă; hemoliza se remite la întreruperea tratamentului
oprovocată de chinidină, ce are ca mecanism formarea unor
complexe circulante Ac-medicament
42

odeclanșată de alfa-metildopa, cu tablou asemănător cu acela al
AHAI cu anticorpi la cald
EXPLORĂRILE PARACLINICE
Sângele periferic:
anemie normocromă
morfologia eritrocitară uneori cu sferocitoză
reticulocitoză mult crescută
ușoară leucocitoză
trombocite normale
Măduva osoasă
hipercelularitate cu reducerea raportului granulo-eritrocitar la 1-2/1;
macro-megaloblastoză
Alte teste:
testele hemolizei
testul Coombs
oeste esențial pentru diagnostic
ose efectuează atât cu ser antiglobulinic total (global), cât și cu
seruri specifice anti IgG, M, C' îndreptate împotriva diverselor
componente ale E, la 37 grade și, dacă este negativ, la 25°C,
20°C până la 4°C52
ocel direct evidențiază Ac fixați de pe suprafața E – E spălate se
pun în contact cu serul anti Ig (global, G, M, C'). Dacă se produce
aglutinarea, testul este pozitiv
ocel indirect evidențiază Ac din ser – E gru p OI normale se
incubează cu ser de bolnav, apoi se pun în contact cu seruri
imune. Apariția aglutinării semnifică test indirect pozitiv.
TRATAMENTUL
Obiectivele :
ameliorarea anemiei,
scăderea distrugerii eritrocitare,
înlăturarea cauzei
anularea producerii de Ac.
Mijloace:
52 Idem 3, p. 2313
43

transfuzia cu masă eritrocitară / eritrocite spălate, în șocul hemol itic /
anemia severă
glucocorticoizii
oprednison 40-200 mg/zi; efectul este favorabil în 80% din cazuri,
iar după obținerea acestuia doza de atac se reduce lent
(săptămânal)
ohemisuccinat de hidrocortizon, 300-600 mg/zi inițial
odexametazonă (40mg/zi, 4-5 zile)
ometilprednisolon
splenectomia se indică:
ola cei care nu suportă sau nu răs pund la corticoizi
ola cei care necesită o doză mare ca medicație de întreținere (sub
300 mg/zi),
oîn leucopenie (sub 2000/mmc) și trombocitopenie (sub
50000/mmc).
oare rezultate favorabile la 40% din cazuri, cele mai bune fiind la
pacienții cu sechestrare splenică mare a E și care au Ac tip IgG;
dacă Ac sunt de tip IgM (ce induc sechestrare hepatică), efectele
sunt nesatisfăcătoare ;
oeste grefată de riscul recidivelor cu necesitatea reluării
corticoterapiei și de cel al infecțiilor post-operatorii severe
imunosupresoarele (imunomodulatoare) :
oexemplu azathioprina, 50-200 mg/zi
odanazol
ociclosporina
ociclofosfamida
opentru cazurile care nu răspund la corticoterapie și splenectomie
anticorpi monoclonali , de tip rituximab (anti CD20)53
imunoglobuline administrate i.v. în doze mari, pe perioade scurte
plasmafereza, în șocul hemolitic
EVOLUȚIE, PROGNOSTIC
53 Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic
anemia in adults, Blood, 2011 118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011; doi:10.1182/blood-2011-05-347708, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-ce22a5bd3b72
44

AHAI sunt foarte dificil de tratat și în general prognosticul lor este
rezervat
cele primare au evoluție cronică alternantă
la cele secundare evoluția depinde de cea a bolii de bază
prognostiul este imprevizibil, cu risc de hemolize severe, accidente
trombotice sau complicații ale corticoterapiei.
Câteva tipuri de anemii hemolitice dobândite și ereditare :
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (HPN)
DEFINIȚIE
Este cunoscută și sub denumirea de boala Marchiafava-Micheli
este o AH câștigată, determinată de o anomalie la nivelul celulei stem
pluripotente
este o afecțiune clonală dobândită
PATOGENEZĂ
creșterea sensibilității membranei eritrocitare față de fracțiunea C'3 a
complementului; responsabil de această sensibilitate este deficitul de
acetilcolinesterază54
lipsite de protecție, elementele sanguine circulante vor prezenta o
rezistență scăzută față de acțiunea complementului activat din plasmă și
se vor liza rapid în circulație;
constantă este și scăderea acetilcolinesterazei eritrocitare fără stabilirea
exactă a legăturii dintre scăderea acesteia pe suprafața eritrocitară și
interacțiunea eritrocite-complement.
CLINICA
Simptomatologia se instalează de obicei după vârsta de 30-40 de ani
apare hemoliză nocturnă, paloare gălbuie, splenomegalie, alteori cu
tablou de abdomen acut și urini hipercrome, cefalee, vărsături, mialgii,
lombalgii, febră, frison
clasic, hemoglobinuria se asociază somnului de noapte cu urina de
dimineață de culoare închisă
sindromul trombotic poate constitui manifestarea majoră a bolii
54 idem 3, p.2279
45

pot apare manifestări hemoragice
se poate asocia cu anemie aplastică55
PARACLINIC
Sângele periferic
oanemie hemolitică cronică, macrocitară,
oprezența de eritroblaști,
oreticulocitoză,
oleucopenie,
otrombocitopenie
Măduva osoasă: hiperplazia seriei roșii, uneori hipocelularitate globală
Biologic: hemoliză cu Hb-emie crescută, Hb-urie, hemosiderinurie (până la
10 mg/zi) și în cele din urmă sideropenie și anemie feriprivă
Imunofenotiparea: este testul cu cea mai mare valoare, decelează celulele
sanguine care au deficitul genetic (deficit al unor proteine care reglează
activitatea complementului)
Teste specifice pentru diagnostic pozitiv :
otestul la sucroză
otestul HAM (liză acidă la pH 6,4 și 37 grade);
EVOLUȚIA
este severă, supraviețuirea fiind în general mai mică de 10 ani;
trombozele venoase, mezenterice, portale, cerebrale și infecțiile sunt
cauze frecvente de deces.
TRATAMENTUL
este simptomatic: transfuzii cu eritrocite spălate, fier administrat cu
prudență, deoarece prin stimularea formării reticulocitelor se pot
declanșa accese hemolitice, corticoizi în pancitopenia severă,
anabolizante – androgeni, anticoagulante în complicații trombotice, acid
folic. Splenectomia este controversată. Exista terapii noi cu molecule
care inhibă complementul.56
55 Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1
DECEMBER 2005, VOLUME 106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-7d83b6928ed656 Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional treated by eculizumab
mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113: 4094-4100, doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online January 29, 2009; http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-
46

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE
1.Defecte membranare
MICROSFEROCITOZA EREDITARĂ (BOALA MINKOVSKI
CHAUFFARD)
DEFINIȚIE
Este o AH a copilului, cu transmitere auto somal-dominantă, caracterizată
printr-un defect intrinsec al eritrocitelor (anomalia interesând proteine
ale citoscheletului stromal, spectrina, în special și mai rar ankirina), cu
sferocitoză, sechestrare splenică consecutivă și liză.
CLINIC
Tabloul clinic este variabil, unii pacienți fiind asimptomatici, alții
prezentând o formă cronică, cu crize acute de deglobulizare.
Semnele cele mai frecvent întâlnite sunt: paloare cu tentă gălbuie, uneori
icter, subfebrilități, splenomegalie moderată, deformări osoase, craniu
„în turn”, întârziere în creștere, exoftalmie, poli sau bradidactilie, litiază
biliară, icter.
PARACLINIC:
anemie, microsferocitoză, reticulocitoză crescută
rezistența osmotică scăzută (normal între 0,40-0,32% soluție NaCl),
exacerbarea autohemolizei in vitro (sub 20% din eritrocite suferă liză
după o incubație de 48 de ore, fenomen corectat de adaosul de glucoză 5
mg/ml);
sechestrare splenică crescută (detectată cu E marcate cu Cr51),
bilirubina serică ușor crescută
testul Coombs negativ57
TRATAMENT
transfuzii în crizele acute severe de deglobulizare
splenectomia se recomandă ca metodă importantă, ameliorează
sindromul anemic (chiar splenectomia subtotală la copil58).
8bda8ebc9e0a57 idem 3, p.382858 Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy
47

se administrează acid folic
colecistectomie în cazul litiazei biliare
Restul anomaliilor de membrană eritrocitară se caracterizează prin
diverse alte modificări de formă ale acestora și de regulă sunt asimptomatice
(90%) sau prezintă tabloul asemănător cu acela al microsferocitozei
ereditare. Tratamentul lor este același.
2.Anomalii enzimatice
DEFICITUL DE GLUCOZO-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZĂ (G-6-
PDH)
PATOGENEZĂ
Această anomalie crește vulnerabilitatea E față de agenții oxidanți
Ca urmare, glutationul oxidat, apărut sub acțiunea unor factori diverși
(antimalarice, sulfonamide, nitrofurantoin, fava, cloramfenicol, virusuri),
nu poate fi redus și formează o legătură disulfurică cu o grupare SH din
poziția 93 a lanțului ß al Hb. În absența glutationului redus se produc
oxidarea și precipitarea Hb cu acumularea de peroxizi intraeritrocitari.
Aceste precipitate poartă numele de corpi Heinz.
CLINIC
acela al unei AH cr onice cu episoade periodice de acutizare.
scăderea sub 25% a activității enzimatice a G-6PDH determină o
hemoliză severă.
DIAGNOSTICUL
confirmat prin teste speciale de dozare a enzimei deficiente
Testul Brewer pozitiv (test de reducere a Hb) este destul de orientativ
pentru acest deficit enzimatic.
TRATAMENTUL
este simptomatic, impunându-se uneori transfuzia și splenectomia.
în general trebuie evitați factorii declanșatori.
DEFICITUL DE PIRUVAT-KINAZĂ
for management of hereditary spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+html?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-af42a8b68380
48

Produce o AH cu mare variabilitate a tabloului clinic
modificarea morfologiei eritrocitare în sensul prezenței anizo și
poikilocitozei, prezența punctațiilor bazofile și a eritrocitelor „în țintă”.
diagnosticul se bazează pe efectuarea testelor enzimatice
tratamentul este de obicei s imptomatic, uneori impunându-se
splenectomia.
TALASEMIA
DEFINIȚIE
Talasemiile sunt un grup de anemii congenitale care au în comun sinteza
deficitară a uneia sau mai multor subunități ale globinei din
hemoglobinele umane normale
Talasemia este considerată cea mai frecventă afecțiune genetică la nivel
mondial
CLASIFICAREA CLINICĂ
Denumirile utilizate în mod obișnuit pentru a descrie talasemia se
bazează pe severitatea clinică.
obeta-talasemie majoră : este forma cea mai severă,
este caracterizată prin anemie dependentă de transfuzii.
Beta0talasemia majoră
Boala cu hemoglobină E
otalasemia intermediară : este termenul folosit pentru a
desemna o formă de anemie, care, independent de genotip, nu
necesită transfuzie.
Beta+talasemia59
Alfa+beta0talasemia dublu heterozigotă etc
otalasemie minoră indică starea de heterozigot, care este, de
obicei, asimptomatic ă
beta talasemia trait
alfa0 talasemia trait etc
ohemoglobinopatia H
Beta talasemia majoră:
Anemie hemolitică cu semnele acesteia
59 Idem 9, p.76
49

Modificări osoase
Osteoporoză
Litiază biliară veziculară
Complicații trombotice
PARACLINIC
Hemoleucograma
oAnemie severă (în forma majoră)
oMCV este de obicei 60 – 70 fl (microcitoză), și MCH este de 12 –
18 pg / celulă.
oÎn frotiul de sânge periferic, o variație mare în dimensiune și
formă a eritrocitelor este întotdeauna evidentă ( poikilocitoza).
Astfel apar pe același frotiu: celule în țintă mari și palide,
microcite, celule în lacrimă, hematii nucleate
oNumărul de reticulocite este redus, de obicei, sub 1%.
Electroforeza hemoglobinei :
oConcentrația de HbF: variind de la 10 la 100%
oConcentrația de HbA2 : normală sau crescută de la 5 la 7%, cu
HbA ce constituie restul.
oHbF este heterogen distribuită între celulele roșii.
COMPLICAȚII
Infecții
Hemosideroza (hemocromatoza) (afecteaza inima, ficatul, glandele
endocrine, glandele exocrine – pancreas etc). Tratamentul este cu
chelatori de fier (injectabil – deferoxamina, deferiprone sau po –
deferasiroxum)
DIAGNOSTIC PRENATAL
Permite evidențierea tarei la făt
TRATAMENT
Transfuzii de sânge
Splenectomie
Transplant MO
Terapie genică
50

Terapii care cresc HbF (scad necesarul de transfuzii)60
ANEMIA APLASTICĂ
DEFINIȚIE
stare patologică produsă prin afectarea celulei stem pluripotente (CSP)
caracterizată prin:
ohipocelularitate sub 25% din normal și înlocuirea măduvei
hematogene prin țesut grăsos
opancitopenie cu număr de trombocite sub 20.000/mmc și număr
absolut de neutrofile sub 500 elemente/mmc
oclearence întârziat al fierului plasmatic cu hipersideremie
INCIDENȚĂ
afecțiune rară cu o incidență de 3-5 cazuri la un milion de locuitori/an
există o predispoziție genetică
are o incidență mai mare la tineri.
CLASIFICARE
Anemii aplastice globale (pancitopenice)
odobândite: secundare și idiopatice
ocongenitale: anemia Fanconi
Anemii aplastice parțiale
oeritrocitare: dobândite; congenitale (anemia Diamond-Blackfan)
ogranulocitare: dobândite (agranulocitoza); congenitale
(disgenezia reticulară)
omegacariocitară: dobândite; congenitale
ETIOPATOGENIE
Agenți chimici (medicamentoși sau nemedicamentoși) față de care există
o susceptibilitate individulă condiționată imunologic:
obenzen, toluen, trinitrotoluen, DDT
ocloramfenicol
osulfonamide
60 Idem 9, p.77
51

oantireumatice
oanticonvulsivante
ocitostatice
oantitiroidiene
osăruri de aur
osolvenți organici
Agenți fizici
oradiațiile cu penetrabilitate tisulară crescută (razele X, razele
gamma, neutronii)
ouraniu (minele de uraniu)
oEfectul este în relație directă cu doza de iradiere, iar aplazia
medulară este, de regulă, ireversibilă.
Agenți infecțioși
ovirali: hepatită B, C (aplazie ireversibilă)
ovirusuri gripale, HIV, citomegalvirusuri;
obacterieni: tbc miliară, micobacteriile, bruceloza
Factori imunologici: efectul inhibitor al limfocitului T supresor asupra
CSP și a factorilor hematopoetici de creștere (CFU-GM); anticorpi
anticelule stem sau antifactori reglatori
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
Reacția grefă contra gazdei (GVHD)
PATOGENIE
Pe un fond genetic predispus, factorii etiologici afectează proliferarea
celulei stem pluripotente (CSP)61
apar anomalii ale micromediului medular (infiltrate limfoide, exudate
fibrinoase, hemoragii)
Inițierea și menținerea procesului de aplazie medulară se produce prin
mecanisme de supresie imunologică . Deoarece, de obicei, limfocitele
rămân numeric și funcțional normale, este posibil ca leziunea să fie
cantonată la nivelul celulelor progenitoare mieloide, lăsându-le intacte pe
cele limfoide, cel puțin la începutul bolii.
61 Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274
52

Apar fenomene de distrugere medulară prin mecanisme imune mediate
de LTcitotoxice62
CLINIC
semne secundare anemiei: paloare, astenie, fatigabilitate, dispnee etc
semne secundare trombocitopeniei: purpură – peteșii, echimoze,
epistaxis, gingivoragii, hemoragii retiniene, menoragii, sângerări
digestive, hemoragii cerebrale etc
semne secundare neutropeniei: infecții recurente, ulcerații bucale,
sindrom febril prelungit
NU apare splenomegalia
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Sângele periferic
Pancitopenie :
oanemie normocromă, normocitară, rar macrocitară
oleucopenie pe seama neutropeniei (sub 2000/mmc)
otrombopenie sub 100000/mmc, adesea sub 30000
oreticulocitele scăzute
Măduva osoasă: biopsia osteo medulară obligatorie!
aspect macroscopic gras „în floare de soc”
hipocelularitate sub 20-30%
arhitectonica medulară afectată
NU apar celule patologice
Biologic:
sideremie crescută
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
leucemii acute – apar cele 3 sindroame dar cu prezența de celule blastice,
imunofenotip de leucemie acută
sindroame mielodisplazice – pancitopenie periferică dar cu MO bogată,
cu aspect de dismielopoeză , anomalii citogenetice
hipersplenismul – apare splenomegalia și MO este hiperactivă
62 Idem 40, Neal et all
53

MMM – splenomegalie gigantă, hepatomegalie, pancitopenia este
însoțită de apariția pe frotiu de modificări importante ale eritrocitelor (E
în picătură); MO cu fibroză fără țesut gras
Alte cauze de pancitopenie :
oprin infiltrarea MO cu elemente maligne
oinfecții majore: tuberculoză miliară, micoză sistemică, septicemie
fulminantă
oHPN – testul cu sucroză, testul Ham
oinfiltrarea MO din tezaurismoze
FORME CLINICE
acute – instalate în scurt timp, uneori letale
cronice – în care pe prim plan este anemia, ulterior apărând și celelalte
sindroame
După gradul severității:
forme severe
forme medii
forme ușoare
TRATAMENT
Măsuri generale
oizolarea bolnavului în camere curate
oevitarea infecțiilor cutanate și respiratorii
oevitarea traumelor fizice (injecții intramusculare)
Tratament simptomatic :
otransfuzii masă eritrocitară; la nevoie masă trombocitară sau
concentrate leucocitare
oantibioterapie precoce, în asociere, intensivă ca dozaj și durată de
administrare, adecvată antibiogramei
osindromul hemoragipar va fi influențat prin tratamentul
substitutiv (masă trombocitară) și corticoterapie parenterală
Tratament imunosupresor
oglobulină antitimocitară și ser antilimfocitar, care sunt mijloace
eficiente cu remisiuni în peste 50% din cazuri63
63 Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274
54

ociclosporină A (Sandimun) în doza de 300-400 mg/zi, 10-12 zile
si combinarea ei cu globulina antitimocitara
ociclofosfamidă în doză de 100-200 mg/zi timp de 1-2 luni
Transplant medular64
oîn formele severe, la începutul tratamentului substitutiv, pentru
evitarea imunizării se poate face allotransplant medular mai ales
la copil și adultul tânăr.
oeficiența este limitată de condițiile deosebite de aplicare, de
complicațiile infecțioase frecvente, de apariția reacției grefă
contra gazdă și mai ales de lipsa donatorilor de măduvă
compatibilă în sistemul HLA .
oîn cazul donatorului compatibil, vindecarea se produce la
aproximativ 80% din pacienții care nu au primit anterior
transfuzii.
Tratament mielostimulator
ocorticosteroizi (prednison sau echivalent 1-2 mg/kg/zi) timp de 4-
6 săptămâni, în formele imunologice cu hemoliză asociată sau cu
sindrom hemoragipar sever
oandrogeni de sinteză: oximetolon(anapolon) în doză de 150
mg/zi, 3-6 luni sau metiltestosteron în doză de 500-1000 mg/zi
(mai ales la vârstnici) eficiență controversată
Splenectomia
oSe practică doar în cazul de aplazie medulară asociată cu
hemoliză sau după obținerea unei remisiuni pentru înlăturarea
limfocitelor T supresoare splenice.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1.Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2.Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3.Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
64 Idem 9, p.38
55

4.Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5.Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood,
2008 112: 2214-2221, Prepublished online July 7, 2008,
doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+h
tml?sid=1462d1df-4348-4308-af64-d7498804e546
6.Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment
of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults, Blood, 2011
118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011, doi:10.1182/blood-
2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+
html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-ce22a5bd3b72
7.Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1 DECEMBER 2005, VOLUME
106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+
html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-7d83b6928ed6
8.Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on
erythrocytes as additional treated by eculizumab mechanism of disease
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113:
4094-4100, doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online
January 29, 2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+
html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-8bda8ebc9e0a
9.Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial
effect of subtotal splenectomy for management of hereditary
spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+htm
l?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-af42a8b68380
10.Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and
treatment of aplastic anemia, Blood, 2006 108: 2509-2519, Prepublished
online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+h
tml?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274
56

57