1.2. Imunogenitate – antigenitate 1.3. Condițiile ca o moleculă să fie antigenică (imunogenă, nu tolerogenă) 1.3.1. Condițiile dependente de molecula… [611120]

9 CAPITOLUL 1. ANTIGENELE

1.1. Noțiunea de antigen (Ag)
1.2. Imunogenitate – antigenitate
1.3. Condițiile ca o moleculă să fie antigenică
(imunogenă, nu tolerogenă)
1.3.1. Condițiile dependente de molecula
de antigen
1.3.2. Condițiile dependente de organism
1.4. Organizarea structurală a moleculei de
antigen
1.4.1. Epitopi (determinanți antigenici)
1.4.2. Sistemul haptenă – carrier
1.5. Clasificarea antigenelor
1.5.1. Antigene TD și TI
1.5.2. Specificitatea antigenelor
1.6. Antigenele MHC
1.6.1. Antigenele MHC de clasa I
1.6.2. Antigenele MHC de clasa II
1.7. Alte antigene
1.8. Competiția antigenică
1.9. Superantige nele

1.1. Noțiunea de antigen (Ag)
Antigenele (Ag) sunt structuri moleculare care sunt recunoscute
în mod specific de către celulele sistemului imunitar. Inițial, antigenul a
fost definit ca și o moleculă, sau mai multe, care stimulează producerea
de antico rpi (Ac). În prezent această definiție restrictivă a fost
abandonată, fiind considerat antigen orice moleculă care este
recunoscută ca străină de către receptorii limfocitari specifici, denumiți
receptori de antigen . Acești receptori limfocitari sunt de do uă tipuri:
a) cei prezenți pe limfocitele T, numiți TCR (de la “ T cell
receptor ");
b) cei de pe suprafața limfocitelor B, BCR (de la “ B cell
receptor "), denumiți și imunoglobuline de membrană (mIg), care
pot fi secretați sub formă de anticorpi (Ac) (Cap. 4, 5 și 7).
Trebuie subliniat faptul că nu întreaga moleculă de Ag
reacționeză cu un receptor limfocitar, ci doar o mică porțiune din
antigen, care este denumită epitop sau după vechea denumire
determinant antigenic . Un epitop corespunde unei zone mici, c u
diametrul de aproximativ 3nm (nanometri), care interacționează cu o
porțiune restrânsă a receptorului specific numită paratop .
Antigenele sunt de cele mai multe ori exogene (din afara
organismului), cele mai cunoscute și mai frecvente fiind cele bacte riene,
virusale, ale protozoarelor, paraziților și ciupercilor, dar și endogene (din
interiorul organismului), molecule proprii alterate (îmbătrânite,
tumorale).

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
10
1.2. Imunogenitate – antigenitate

Trebuie să se facă distincția între antigenitate și imunog enitate.
Imunogenitatea este capacitatea unui Ag (imunogen) de a induce un
răspuns imun în tot organismul unui individ, iar antigenitatea este
proprietatea antigenului de se combina cu Ac sau receptorul limfocitar
specific. Toate imunogenele sunt antigene, dar nu toate antigenele sunt
totodată și imunogene. De exemplu haptenele nu sunt imunogene prin
ele însăși dar pot să reacționeze cu anticorpii preformați, induși prin
injectarea haptenei legată de moleculă mare purtătoare – “cărăuș
(carrier)” (vezi mai j os).
Odată recunoscute ca atare de celulele sistemului imun din
organism, antigenele, dacă sunt imunogene, declanșază o cascadă de
reacții imune și anume:
– activarea limfocitelor care posedă receptorii potriviți;
– sinteza de anticorpi specifici;
– instalarea m emoriei imunologice;
– răspunsul imun efector specific. În unele situații, adesea
nedorite, poate să apară fie lipsa de răspuns imun față de un
anumit antigen (fără să fie afectat răspunsul la alte antigene)
toleranța imunologică (caz în care antigenul resp ectiv se
numește tolerogen ), fie un răspuns imun deviat sau în exces
cum se întâmplă în stările de hipersensibilitate .

1.3. Condițiile ca o moleculă să fie antigenică
(imunogenă, nu tolerogenă)
La o privire sumară a celor enunțate mai sus, se poate deduce
deja că nu orice substanță străină “ non self ” sau self -modificată are
calitatea de antigen. De exemplu, așchiile de lemn sau bucățile de sticlă,
intrate accidental în piele, nu determină un răspuns imun, deși sunt
structuri străine. Evident organismul va r eacționa și va iniția îndepărtarea
acestor corpuri străine prin inflamație locală, realizată de către factorii de
apărare nespecifici. Dar nu devenim imuni la acești corpi străini. La a
doua agresiune organismul va reacționa la fel ca prima oară, adică făr ă
atributele fundamentale ale răspunsului imun: specificitate și memorie
imunologică.
La rândul ei, pentru ca o substanță să fie un bun imunogen
trebuie să îndeplinească mai multe condiții, care depind atât de molecula
de antigen cât și de organism (Tabe lul 1-I).

Cap. 1. ANTIGENELE
11
1.3.1. Condițiile dependente de molecula de antigen
a) Molecula să fie străină , “non self ” (non propriu). Nu se produc
reacții imune fața de componentele proprii (“self”) deși acestea pot fi
imunogene la alte specii animale. O substanță este cu atât mai
imunogenă cu cât se deosebește mai mult de componentele proprii,
ceea ce se întâmplă atunci când provine de la o specie mai
îndepărtată pe scara evolutivă. De exemplu, la om proteinele
bacteriene sunt mult mai puternic imunogene decât cele ale
maimuțelor.
b) Greutatea moleculară trebuie să fie mai mare de 40kDa. În general
cu cât volumul unei molecule este mai mare cu atât ea este mai
imunogenă. Adesea monomerii sunt tolerogeni dar prin polimerizare
devin imunogeni. Totuși unii polimeri sintetici deși au o gr eutate mare
(nylon, poliacrilamida, teflonul) nu sunt imunogeni.
c) Structura moleculei, atât compoziția chimică cât și structura
spațială condiționează imunogenitatea antigenului. Proteinele,
glicoproteinele sau polizaharidele sunt puternic imunogene, pe câ nd
lipidele și acizii nucleici sunt slab imunogene (Tabelul 1 -I).
Homopolimerii (de ex. polipeptidele formate din același AA) nu sunt
imunogene pe când heteropolimerii sunt. In plus, prezența AA
aromatici, în special ai tirozinei, măresc imunogenitatea mol eculei. Cu
cât structura secundară, terțiară și cuaternară a moleculei este mai
complexă, cu atât crește și imunogenitatea ei. Contează izomerismul
optic (L sau D) în favoarea moleculelor L, care sunt mai puternic
imunogene, deoarece pot fi degradate enzim atic. Procesul de
degradare se realizează de către unele enzime proteolitice, în special
enzimele lipozomale ale macrofagelor. Fragmentele parțial degradate
ale antigenului (porțiunile responsabile, de fapt, de inducerea
răspunsului imun), puternic imunoge ne (epitopii), vor fi apoi
prezentați pe suprafața APC (celulelor prezentatoare de antigen).
Densitatea epitopilor în molecula de Ag are importanță, deoarece cu
cât densitatea lor este mai mare cu atât scade imunogenitatea și
crește toleranța.
d) Să aibă o perioadă de remanență (persistență) în organism, în
special a epitopilor, suficient de îndelungată pentru a permite
realizarea răspunsului imun.
e) Cantitatea (doza) inoculată, care trebuie să fie “optimă”, nici prea
mare – caz în care se induce “toleranța de zonă înaltă” – nici prea
mică, deoarece poate să apară “toleranța de zonă joasă” .
Cantitatea optimă diferă de la un imunogen la altul (la fel și la
vaccinuri, pentru care există însă standarde internaționale cu doza de
antigene per fiolă).

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
12
f) În cazul vaccinu rilor, pentru a se obține efectul dorit trebuie să fie
cunoscut intervalul de timp dintre administrări , deoarece un
interval prea scurt poate induce fenomenul de supresie imună , în
timp ce un interval prea lung poate conduce la o scădere a “memoriei
imunol ogice”, în sensul că este uitată “figura epitopului”.
g) Asocierea cu adjuvanți s-a dovedit uneori salutară pentru creșterea
imunogenității moleculei de Ag. Un adjuvant este o substanță, sau un
amestec de substanțe, ce mărește imunogenitatea antigenului prin
producerea, în general, a unei reacții inflamatorii care -i încetinește
eliminarea, favorizează captarea și prezentarea lui către limfocite,
intensificând în acest mod răspunsul imun. Ei sunt folosiți în
producerea unor vaccinuri. Adjuvanții pot fi de origi ne bacteriană (de
ex. adjuvantul Freund, utilizat doar la animale) sau compuși chimici:
anorganici (hidroxid de aluminiu, alaun, fosfați), care formează
precipitate cu componentele vaccinului, sau organici (stearoil tirozină,
complexul imunostimulator – ISCOM).

1.3.2. Condițiile dependente de organism
a) Vârsta individului – în perioada intrauterină și/sau perinatală
antigenele induc toleranță, care se menține și în viața adultă,
deoarece sistemul imun este imatur. Lipsa răspunsului imun poate să
survină și la copii i mici, datorită aceleiași cauze. Invers, la bătrâni,
sistemul imun suferări degenerări care îl fac incapabil de a edifica un
răspuns adecvat la stimularea cu un Ag nou, iar imunitatea creată
anterior este mult diminuată.
b) Condiția fiziologică a organismul ui în momentul contactului cu
antigenul influențează de asemenea răspunsul imun. În timpul
gravidității, sau la persoanele tratate cu derivați de cortizon sau cu
imunodepresoare, stimulul antigenic poate trece neobservat pentru că
organismul nu reacționeaz ă la intensitatea normală.
c) Specia este un alt element important. Așa cum am menționat
anterior, cu cât există o depărtare filogenetică mai mare între specia
căreia îi aparține antigenul și animalul (sau omul) imunizat, cu atât vor
apare reacții imune mai p uternice. De exemplu microorganismele
inoculate (accidental sau deliberat) la om sau la animale provoacă
răspunsuri imune de mare amplitudine (febră, boală clinică cu
excepția vaccinurilor când apar doar manifestări subclinice, chiar
inaparente, dar care s unt urmate de instalarea stării de imunitate). În
schimb, la speciile apropiate filogenetic – de exemplu primate și om –
diferențele de structură proteică sunt foarte mici, uneori inexistente,
ceea ce poate duce la răspunsuri imune slabe sau absente.

Cap. 1. ANTIGENELE
13
d) Difer ențele genetice (fenotipice). Există indivizi, în cadrul unei
specii, care nu răspund, sau au răspunsuri slabe, la stimularea cu un
anumit Ag, pe când alții reușesc să reacționeze puternic. Responsabile
de acest fenomen sunt genele răspunsului imun ( genele Ir) care fac
parte din complexul major de histocompatibilitate (MHC).
e) Calea de inoculare . Este de evitat administrarea intravenoasă (i.v.),
deoarece antigenele sunt degradate rapid, mai ales în cazul
vaccinurilor (care sunt antigene microbiene ce și -au p ierdut
proprietățile de patogenitate, dar și le -au păstrat pe cele imunogene).
Este preferabilă administrarea intradermică (i.d.) sau subcutanată
(s.c.), deoarece timpul de persistență este mai mare, favorizând astfel
recunoașterea epitopilor de către limf ocite. Alte căi posibile de
administrare sunt: intraganglionară, intramusculară (i.m.), în sacul
conjunctival, intraperitoneal sau oral (metoda de elecție pentru
administrarea vaccinului anti -poliomielitic).

Tabelul 1 -I. Condițiile care influențează imun ogenitatea.

Parametrul Imunogenitate
ridicată Imunogenitate scăzută
Mărimea moleculei Mari Mici (greut. molec.
< 2.500)
Compoziția moleculei Complexă Simplă
Similitudinea cu
proteinele proprii (self) Diferențe multiple Puține diferențe sau mici
Interacțiune cu
moleculele MHC Eficientă Ineficientă
Doza Optimă – intermediară Mare sau mică
Ruta Sub cutanat > intra peritoneal > intra venos sau
intra gastric/gastrointestinal
Forma Particulată
Nativă Solubilă
Denaturat
Forma adjuvantului Eliberare înce ată
Cu bacterii Eliberare rapidă
Fără bacterii

În concluzie, imunogenitatea unui Ag este influențată de un
număr mare de factori a căror cunoaștere este importantă nu numai
teoretic, dar și practic pentru stabilirea unor scheme corecte de vaccinare
(Tabe lul 1-I).

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
14

1.4. Organizarea structurală a moleculei de
antigen
1.4.1. Epitopi (determinanți antigenici)
La nivelul unei molecule proteice de imunogen pot să existe unul
sau mai mulți epitopi (determinanți antigenici), care -i conferă
specificitate, și care ocupă doar o mică parte din întreaga moleculă
(fig.1.1). Numărul acestor epitopi este variabil, în general el crește odată
cu masa moleculară și complexitatea chimică a proteinei. De exemplu,
ovalbumina (albumina din albușul de ou) care are o greutate moleculară
de 40kDa posedă doar 5 epitopi, pe când tireoglobulina (globulina din
glanda tiroidă) cu greutatea de 700kDa conține 40 de epitopi.

Fig. 1.1 . Prezentarea schematică a unui Ag cu mai mulți epitopi: a, b, c, d față
de care se formează anticorpi specifi ci: anti -a, anti -b, anti -c, anti -d.

Trebuie să menționăm însă două aspecte importante. În primul
rând faptul că epitopii “văzuți” (recunoscuți) de limfocitele B și anticorpii
unei specii (de ex. om) pot să fie diferiți de cei văzuți de altă specie
animal ă (șoarece, cobai etc). Să presupunem, de exemplu, că un antigen

Cap. 1. ANTIGENELE
15
de iepure conține epitopii din fig.1.1: a, b, c, d, plus e, f și g. Șoarecii
recunosc epitopii c, e și g, iar oamenii a, d și f, cobaii b, c și e, și așa mai
departe, în funcție de specia res pectivă. În schimb iepurii nu recunosc
nici un epitop, deoarece proteina este proprie (fig.1.2). Același fenomen
apare și în cazul recunoașterii epitopilor de către paratopii limfocitelor T.

Epitopi a b c d e f g
Șoarecii văd – – + – + – +
Oamenii văd + – – + – + –
Cobaii văd – + + – + – –
Iepurii nu văd – – – – – – –

Fig.1.2. Epitopii recunoscuți de limfocitele B și de anticorpi.

În al doilea rând faptul că epitopii pot fi de două feluri: secvențiali
(sau continui) și conformaționali.
a) Epitopi i secvențiali sunt determinați de structura primară a
antigenului, adică de o secvență de AA dispuși în mod continuu de –
alungul unui lanț polipeptidic. Paratopii limfocitelor B și/sau al
anticorpilor interacționează cu ei doar dacă sunt localizați pe supra fața
moleculei. În schimb, paratopii limfocitelor T se pot lega și de cei din
interiorul moleculei, după “ prelucrarea ” (procesarea) antigenului,
adică fragmentarea lui în peptide de către enzimele proteolitice din
APC. Epitopii (peptidele rezultate din pre lucrare) se asociază cu
moleculele MHC (complexului major de histocompatibilitate) și
complexul astfel format este transportat pe membrana APC, pentru a
fi prezentat limfocitul T. Studiile de cristalografie cu raze X au arătat
că TCR interacționează cu mol ecula MHC asociată cu o peptidă
formată din aproximativ 9 AA în cazul MHC de clasa I și de 13 -17 AA
în cazul MHC de clasa II, iar Ac cu o zonă de 10 -20 AA (5 -10nm).
Rezultă deci că epitopii recunoscuți de limfocitele B și/sau Ac nu sunt
identici cu cei rec unoscuți de limfocitele T.
b) În cazul proteinelor majoritatea sunt epitopi conformaționali sau
discontinui, formați prin juxtapoziția în spațiu a unor AA situați la
distanță unii de alții în lanțul polipeptidic, dar apropiați spațial datorită
structurii secundare și terțiare (fig.1.3). Ei sunt recunoscuți numai de
Ac și/sau BCR și sunt prezenți doar la nivelul antigenelor “native”,
solubile. Denaturarea antigenului (prin desfacerea punților S -S,
încălzire etc) poate duce la dispariția acestor epi topi și deci la absența
reacției imune.

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
16

Fig.1.3. Diferențele între epitopii secvențiali și cei conformaționali.

Răspunsul imun fața de diverșii epitopi ai unei molecule de Ag nu
este egal. Atât la nivelul limfocitelor T cât și B, epitopii care induc u n
răspuns mai pronunțat sunt denumiți epitopi imunodominanți .
Imunodominanța este dependentă atât de caracterele intrinseci ale
epitopului cât și de particularitățile mecanismelor imune ale speciei și
chiar de cele ale individului, din cadrul aceleiași spe cii. Legarea
paratopului de epitop este extrem de specifică și se realizează prin forțe
moleculare (legături necovalente): legături de hidrogen, forțe
electrostatice, van der Waals și interacțiuni hidrofobe (Fig.1.4). De
obicei, atunci când epitopul este o secvență terminală el este dominant.

Fig. 1.4. Reprezentarea shematică a legăturilor dintre epitop și paratop prin
forțe intermoleculare.

Cap. 1. ANTIGENELE
17

1.4.2. Sistemul haptenă – carrier
Substanțele care au o greutate moleculară mică (sub
1.000Da), adesea mult inferi oară față de un epitop natural, în mod
normal nu pot induce un răspuns imun, chiar dacă sunt străine
organismului, decât în anumite condiții și atunci sunt denumite haptene .
Pentru a induce producerea de Ac ele trebuie să se lege covalent de o
moleculă mar e (o macromoleculă proteică sau polizaharidică), denumită
purtătoare (sau carrier ). Haptenele sunt deci molecule antigenice,
care reacționează specific cu Ac, dar nu sunt imunogene. Carrierul, prin
dimensiunile sale, conferă moleculei de antigen o anumită dimensiune,
care o face “vizibilă” și antrenează populația LT în mecanismul
răspunsului imun (fig.1.5). Se produc trei tipuri de anticorpi: anti –
haptenă, anti -carrier (carrier specifici) și anti -conjugatul (haptenă -carrier)
utilizat pentru imunizare (epito pul este locul unde se unește haptena cu
carrierul).

Fig. 1.5. Realația dintre haptenă și anticorp. A. Haptena, fiind un antigen incomplet,
nu este imunogenă, deci nu induce producerea de anticorpi. B. Cuplarea haptenei
cu o proteină purtătoare (“ carrier ”) realizează condițiile unui antigen complet și
induce sinteza unui Ac specific anti -haptenă. C. Haptena singură (fără carrier) poate
reacționa cu anticorpul specific formând complexul haptenă -anticorp.

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
18

În primul caz, Ac specifici pentru haptenă se po t fixa pe haptena
respectivă chiar dacă aceasta este asociată cu altă moleculă carrier.
Reacția imună care apare în această situație este denumită reacție
încrucișată sau cross -reacție . Trebuie să menționăm faptul că cross –
reactivitatea poate să apară și în cazul prezenței unui epitop identic la
nivelul a două antigene diferite, sau chiar atunci când structura chimică a
haptenei este ușor modificată.
De exemplu, studiile lui Landsteiner au demonstrat că anticorpii
generați față de un carrier cuplat cu der ivați de anilină
(aminobenzensulfonat) sunt capabili să recunoscă specific izomerii
haptenei. Ei se leagă puternic dacă sulfonatul este în poziția meta, mult
mai slab de poziția para și intermediar în cazul orto. În schimb, se
obțin reacții încrucișate a tunci când sulfonatul din poziția meta este
înlocuit cu diverse alte grupări (arsenat, carboxilat).
Între substanțele care pot funcționa ca haptene putem menționa:
sărurile metalelor grele (nichel, crom), polizaharidele mici, fosfocolina
(prezentă pe supr afața unor microbi), numeroase substanțe chimice de
sinteză (medicamente, dinitro și trinitroclorobenzen, oligonucleotide,
coloranți etc), substanțe de origine vegetală etc. Unele substanțe chimice
se pot fixa pe proteinele proprii, de pe suprafața celulel or din piele,
funcționând ca haptene. Acestea pot induce un răspuns imun celular
specific, limfocitar T – dermatita de contact.

1.5. Clasificarea antigenelor
Antigenele pot fi clasificate în funcție de diverse criterii: structură,
origine, sursă, înrudire ge netică, modul de prezentare, mecanismele
imune puse în joc etc (Tabelul 1 -II).
1.5.1. Antigene TD și TI
Pentru inducerea de Ac specifici, în cazul marii majorități a Ag este
necesară cooperarea limfocitelor B (producătoare de anticorpi) cu
limfocitele T helper (T h). Din acest motiv ele sunt denumite antigene T
dependente (TD). Există însă Ag capabile să stimuleze limfocitele B, în
lipsa interacțiunii cu LT – antigenele T independente (TI). Antigenele
TI sunt de obicei molecule mari, polizaharidice (ce nu pot fi pr elucrate în
APC și prezentate în contextul MHC), formate din epitopi identici multipli,
care prin legarea concomitentă (cross -linkarea) a mai multor receptori
limfocitari B (mIgM) stimulează aceste limfocite (fig.1.6). Spre deosebire
de Ag TD, acestea indu c producerea doar de IgM și nu generează
limfocite B cu memorie.

Cap. 1. ANTIGENELE
19

Fig. 1.6. Antigenele T independente (TI). 1. Antigenele de tip 2 sunt
polizaharide, ele stimulează LB și induc un răspuns specific prin legarea
concomitentă a mai multor receptori specifi ci de tip IgM. 2. Antigenele de tip 1
acționează ca mitogeni policlonali. Ei stimulează mai multe LB, cu specificități
diferite, producând proliferarea acestora.

În cadrul acestor Ag se pot distinge două tipuri.
 Antigenele TI de tip 1 acționează ca mito geni policlonali, adică
provoacă multiplicarea mai multor clone de limfocite, indiferent de
specificitatea acestora. Ele pot fi de origine vegetală (lectine, ca: PWM
– pokeweed mitogen ) sau bacteriană (LPS – lipopolizaharidul din
peretele bacteriilor Gram negative).
 Antigenele TI de tip 2 sunt tot de tip polizaharidic, dar induc un
răspuns specific prin legarea concomitentă a receptorilor IgM specifici
(de ex.: levan, dextran, galactan, sau polizaharidul din capsula de
Streptococcus pneumoniae).

1.5.2. Xenoant igene, aloantigene, antigene de organ
și de stadiu evolutiv

 Xenoantigenele. Reacția imună este cu atât mai puternică cu
cât cele două specii sunt mai puțin înrudite, mai îndepărtate pe scara
evoluției. De exemplu multe proteine ale mamiferelor sunt
asemăn ătoare, deoarece aparțin unui nivel evolutiv mai recent, dar se
deosebesc foarte mult de cele ale bacteriilor.

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
20
Tabelul 1 -II. Criteriile de clasificare ale antigenelor
1 În raport cu capacitatea de a
induce reacții imune și de a
reacționa cu anticorpii ( sau TCR)
in vitro : – Ag complete
– Ag incomplete (haptene)
2 În raport cu modul de formare: – naturale (există ca atare)
– sintetice (obținute în laborator)
3 În raport cu originea: – animale (proteine, glicoproteine,
lipoproteine, fosfolipide, acizi grași)
– vegetale (proteine, glicoproteine)
– bacteriene, virale (proteine,
glicoproteine, polizaharide)
4 În funcție de sursa Ag: – externă (exogene)
– internă (endogenă, din interiorul
organismului prin denaturarea sau
îmbătrânirea propriilor structuri)
5 În raport cu gradul de înrudire
genetică: – autoantigene (proprii ale individului)
– Ag singene (izologe) comune indivizilor
din aceiași specie care sunt genetic
identici – frați gemeni, univitelini
– aloantigene (omologe) comune
indivizilor din aceiași specie care sunt
genetic diferiți
– xenoantigene aparținând unor specii
diferite
6 În funcție de intensitatea
răspunsului imun: – slab imunogeni (lipidele, acizii nucleici)
– puternic imunogeni (proteine, glico sau
lipoproteine)
7 În funcți e de necesitatea
participării LT: – TD (T dependente) – pentru
producerea Ac au nevoie de cooperare
cu LT helper (marea majoritate a Ag)
-TI (T independente) – pentru
producerea Ac nu este necesară
cooperare cu LT helper:
* de tip 1 acționează ca mito geni
(activatori policlonali), lectine
(PWM), LPS bacteriene
(endotoxine)
* de tip 2 produc activarea LB prin
legarea încrucișată a BCR:
polizaharide bacteriene, levan,
dextran,galactan -> IgM
8 În funcție de forma sub care
apar: -Ag solubile (libere )
– Ag celulare

Cap. 1. ANTIGENELE
21
Antigenele diferite ale unei specii față de alta sunt denumite
xenoantigene (denumirea veche este de izoantigene), iar indivizii
speciei respective sunt xenogenici față de altă specie (de ex. șoarecii
sunt xenogenici față de om). Specifici tatea de specie se referă la
antigenele comune în cadrul aceleași specii, de exemplu cele de pe
suprafața celulară a leucocitelor, eritrocitelor, a mușchilor striați etc.
 Aloantigene – sunt caracteristice numai anumitor grupe de
indivizi care aparțin acele iași specii. Antigenele respective sunt denumite
aloantigene , iar personele sunt alogenice . Astfel de Ag se întâlnesc la
nivelul celulelor sistemului limfatic, pe lanțurile grele ale
imunoglobulinelor, pe hematii (unde sunt peste 100), la diferite tulpini de
bacterii (stafilococcus, salmonella) sau unele virusuri.
 Antigene organ -specifice. Unele antigene sunt caracteristice
pentru anumite organe, indiferent de specia animalului de proveniență.
De exemplu, ficatul sau cristalinul posedă antigene specifice, c are nu se
găsesc la nivelul altor organe ale aceluiași individ, dar care sunt prezente
pe ficatul sau cristalinul indivizilor aparținând altor specii.
 Antigene dependente de stadiu evolutiv , sau de dezvoltare
ontogenetică, se raportează în primul rând la c elulele organismului care
aparțin sistemului limfatic. De ex. LT sau LB aflate în stadiile imature de
dezvoltare exprimă unele antigene de membrană care dispar atunci când
se maturizează, sau invers există antigene caracteristice celulelor
mature, imunocom petente (CD3, respectiv mIgD) care sunt absente în
cele tinere, imature. Unele antigene, denumite oncofetale, sunt prezente
în timpul dezvoltării fetale (intrauterine) dar ulterior dispar. Reapariția lor
la adulți se produce în unele forme de cancer, ca de ex. alfa fetoproteina
(AFP) în cancere de ficat, sau antigenul carcinoembrionar (ACE) în
cancere de colon.

1.6. Antigenele MHC
Antigenele de histocompatibilitate, descrise în 1948 de către
Snell, sunt reprezentate de o serie de molecule înalt antigenice, care sunt
codificate de un grup de gene foarte polimorfe, strâns legate între ele,
denumite complexul major de histocompatibilitate – MHC (de la
“Major Histocompatibility Complex ”). Numele de MHC este valabil pentru
toate speciile, iar MHC uman este HLA (de la “ Human Leukocyte
Antigen ”). Au fost descrise trei clase distincte de molecule: MHC de
clasa I, MHC de clasa II și MHC de clasa III.

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
22
1.6.1. Antigenele MHC de clasa I
Moleculele MHC de clasa I sunt glicoproteine membranare
codificate de genele din clasa I ale MHC și sunt prezente pe membrana
tuturor celulelor nucleate din organism. Din acest motiv ele reprezintă
antigenele clasice de transplant. Au rol în prezentarea epitopilor, rezultați
din fragmentarea antigenelor endogene, limfocitelor T citotoxice CD8
pozitive (Tc). Moleculele su nt alcătuite dintr -un singur lanț polipeptidic
mare  asociat necovalent cu o moleculă polipeptidică – β2
microglobulina – β2m (codificată de o genă situată în afara MHC)
(fig.1.7). Lanțul  are structură similară la toate speciile de mamifere,
ceea ce le deosebește fiind doar secvența aminoacizilor, care diferă nu
numai de la o specie la alta ci și în cadrul aceleiași specii, de la un individ
la altul. Acest polimorfism conferă caracteristici antigenice diferite
fiecărui subiect și din acest motiv Ag MHC s unt considerate a fi un fel de
carnete de identitate genetice și moleculare pentru fiecare individ.

1.6.2. Antigenele MHC de clasa II
Moleculele MHC de clasa II sunt tot glicoproteine
membranare heterodimere codificate însă de genele din clasa II ale MHC
(fig.1.7). Ele sunt formate din două lanțuri polipeptidice: lanțul  (diferit
însă de lanțul omonim al MHC de clasa I) și lanțul β și au o distribuție
celulară mult mai redusă, fiind exprimate selectiv pe suprafața celulelor
prezentatoare de Ag (APC): monocite, macrofage, celule dendritice, LB.
MHC de clasa II sunt de asemenea polimorfe și au rolul de a prezenta
limfocitelor T helper/inductoare CD4 pozitive epitopii rezultați din
fragmentarea antigenelor exogene în lizozomii din APC.
Alături de aceste clase, c u rol antigenic bine definit, s -au
descris moleculele MHC de clasa III , care nu sunt membranare,
prezintă un polimorfism redus și nu au rol în prezentarea antigenelor.
Unele sunt însă implicate în răspunsul imun, în special în distrugerea
celulelor, fie di rect, ca factorul de necroză tumorală TNF - și β, fie prin
intermediul Ac specifici precum componentele complementului – C2, C4,
factorul B, sau în opsonizare, prelucrarea Ag (proteinele de șoc caloric
HSP), producerea de anafilatoxine și substanțe chemota ctice.

Cap. 1. ANTIGENELE
23

Fig. 1.7. Structura moleculelor MHC de clasa I (stg) și II (dr). MHC de clasa I
este formată dintr -un lanț polipeptidic , care are trei domenii: 1, 2 și 3,
asociat necovalent cu o moleculă mică, β2 -microglobulina. MHC de clasa II este
constituită din două lanțuri, compuse fiecare din două domenii extracelulare:
primul  – cu domeniile 1, 2 – și al doilea β – având domeniile β1 și β2. În
schemă sunt reprezentate porțiunile transmembranare (TM) și cele
intracitoplasmatice (CP).

1.7. Alte antig ene
După originea lor antigenele naturale pot fi clasificate în mai
multe categorii.
a) Antigene virale , care sunt de obicei componente proteice ale
capsidei virale. O situație particulară o au virusurile învelite, de
exemplu cele gripale. La acestea, antigen ele anvelopei, situate la
suprafața virusului – hemaglutinina și neuraminidaza – au importanță
deosebită, întrucât sunt responsabile de variația antigenică, care stă
la baza apariției epidemiilor și pandemiilor. Cu toate eforturile depuse
de cercetătorii d in întreaga lume, gripa a rămas una din bolile
infecto -contagioase cu extindere mondială greu de stăpânit, deoarece
în fiecare sezon rece apar noi și noi variante antigenice, față de care
populația nu este imună.
b) Antigenele bacteriene sunt de mai multe cat egorii: “O” somatice,
“H” flagelare sau ciliare, “F” fimbriare, “K” de înveliș, “Vi” de
suprafață (de virulență).
c) Antigenele parazitare pot fi particulate (legate de celulă) sau
solubile.

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
24
d) Antigenele celulare sunt prezente pe membrană sau în interiorul
celulelor organismelor pluricelulare. Dintre acestea, prezentăm doar
câteva din cele ale eritrocitelor umane, datorită importanței lor în
transfuziile de sânge.
 Antigenele sistemului ABO au fost descrise în 1900 de
Landsteiner, care a observat că pe suprafața hematiilor există
două antigene diferite, pe care le -a numit aglutinogen A și B. În
ser se găsesc anticorpi naturali (IgM) ce aglutinează eritrocitele
respective – aglutinina, sau hemaglutinina,  și β ( anticorpi anti –
A respectiv anti -B). Persoanele a căr or hematii posedă antigenul
(aglutinogenul) A prezintă în ser anticorpi anti -B (hemaglutinina
β) și invers. În funcție de prezența sau absența aglutinogenelor și
hemaglutininelor, populația umană se împarte în patru grupe
distincte:
– Grupa 0 I este lipsită de antigenele A sau B, dar are în ser
ambele aglutinine (  și β). Subiecții din acest grup sunt
considerați “ donatori universali ”, deoarece pot dona sânge
atât celor din grupul lor cât și celorlalte grupe. Hematiile lor,
care nu posedă antigenele A sau B, nu vor fi aglutinate de
către hemaglutininele  sau β din serul unui primitor care
aparține celorlalte grupe. În schimb, ei nu pot primi sânge
decât de la cei din același grup, deoarece, după transfuzie,
hematiile provenite de la celelalte grupe vor fi a glutinate de
aglutininele  și/sau β existente în serul propriu.
– Grupa A II, cu aglutinogen A și hemaglutinină β ( Ac anti -B),
poate să primească sânge de la cei din același grup sau de la
cei 0 I și pot dona sânge celor din grupul lor sau din grupul AB IV.
– Grupa B III, are aglutinogen B și hemaglutinină  (anti-A), pot
primi de la 0 I și propriul grup și dona grupului lor și subiecților
AB IV.
– Grupa AB IV, sau a “ primitorilor universali ”, poate să
primească sânge de la indivizii tuturor grupelor anterioare ,
deoarece nu au în ser hemaglutinine. Se înțelege că nu pot
dona decât celor din același grup sanguin.
 Antigenele sistemului Rh au fost descrise tot de Landsteiner,
împreună cu Wiener, patru decenii mai târziu. Ei au observat că
serul de iepure imunizat c u hematiile maimuței Macaccus rhesus
aglutinează eritrocitele a 85% din oameni, eritrocite Rh+
(pozitive). Aceste antigene, ca și cele ale sistemului AB0, sunt
transmise ereditar. O mamă Rh-(negativă) care poartă un fetus
Rh+, caracter moștenit de la tată, va fi imunizată de hematiile
fetale și va produce anticorpi (IgG), anti -Rh care, trecând prin

Cap. 1. ANTIGENELE
25
placentă, produc aglutinarea eritrocitelor fătului și moartea
intrauterină sau eritroblastoza nou născutului. Spre deosebire de
aglutininele din sistemul ABO, în sistemul Rh nu există anticorpi
naturali, ei apar numai după imunizarea personelor Rh-, a mamei
cu hematii Rh+ fetale sau după transfuzii sanguine de la persoane
Rh+.
 Alte antigene celulare sunt prezente pe limfocite,
monocite/macrofage, granulocite, trom bocite sau pe suprafața
diferitelor celule din organe și țesuturi. Aceste antigene sunt
răspunzătoare de specificitatea de specie, de grup, de organ sau
sunt caracteristice pentru un anumit subiect dintr -o anume
specie.

1.8. Superantigenele
Superantigenele ( S-Ag) sunt o familie de molecule care
stimulează un număr mare de LT prin legarea foarte diferită de cea
utilizată pentru marea majoritate a imunogenelor T (fig.1.8). Ele unesc
anumite porțiuni variabile din lanțul beta (Vβ) al TCR de moleculele MHC
de cla sa II (lanțul β) de pe APC, în domeniile externe față de zonele lor
de prezentare a epitopilor (fig.1.8). Majoritatea S -Ag sunt exogene,
toxine ale unor bacteri, dar pot fi și endogene, produși ai genelor unor
retrovirusuri integrate în genomul celelor gaz dă. Primele sunt în principal
exotoxinele, respectiv enterotoxinele, eliberate de unele serotipuri de
stafilococ aureu (Staphylococcus aureus) (SE -A, SE -B, SE -C1, 2 și 3, SE –
D, SE -E), precum și exotoxinele produse de câteva tulpini de streptococ
piogen (St reptococcus pyogenes) de grup A (SPE -A,B,C,D). Pe lângă
acestea au mai fost descrise alte toxine, cu rol de superantigene,
secretate fie de S. aureus: toxina dermatitei exfoliative (TD), toxina
sindromului de șoc toxic (TSST -1), fie de alte bacterii: enter otoxine
produse de Clostridium perfringens (CPE), mitogenul solubil de
Mycoplasma arthritidis (MAS), antigenul de Yersinia enterocolitica (YEA)
etc. (Tabelul 1 -III)

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
26

Fig. 1.8. Stimularea limfocitelor T prin superantigene duce la activarea
policlonală a acestora. În figură sunt reprezentate trei LT (sus) cu receptori
pentru antigen diferiți. După stimulare vor prolifera, dând naștere la trei clone cu
specificități deosebite (jos).

Cele mai studiate superantigene virale sunt superantigenul Mls
(de la “ minor lymphocyte -stimulating ”) codificat de MMTV (virusul
tumorii mamare de șoarece), existent însă doar la șoareci și proteina N
din nucleocapsida virusului rabiei.

Cap. 1. ANTIGENELE
27
Tabelul 1 -III. Superantigenele T exogene, numărul de aminoacizi din
moleculă și dome niile Vβ umane de care se leagă.

Superantigenul Nr. AA Specificitate Vβ
Enterotoxine ale S. aureus
SE – A 233 1.1; 5.3; 6.3 -6.5; 7.4; 9.1;
21.1
SE – B 239 3; 12; 14; 15; 17; 20
SE – C1 239 12
SE – C2 ? 12; 13; 14; 15; 17; 20
SE – C3 ? 5; 12
SE – D 228 5; 12
SE – E 230 5.1; 6.1 -6.3; 8; 18
ETB (ExFT) – Toxina dermatitei
exfoliative a S. aureus 246 2
TSST-1 – Toxina sindromului de șoc
toxic a S. aureus 194 2
CPE – Enterotoxina de Clostridium
perfringens 283 ?
MAS (MAM) – Mitogenul de Mycoplasma
arthritidis ? 17
PE – Exotoxina A a Pseudomonas
aeruginosa 613 ?
YEA Antigen al Yersinia enterolitica ? ?
Exotoxine ale Streptococcus pyogenes
SPE – A 221 ?
SPE – B 371 ?
SPE -C 208 ?
SPE -D ? ?

– Mecanismul de acț iune diferă de cel al antigenelor clasice.
Deoarece S -Ag stimulează LT în forma sa integrală, fără a fi în
prealabil prelucrat în peptide, și se leagă de alți AA – situați pe partea
exterioară a domeniului V din lanțurile β ale TCR și a moleculelor
MHC (în special de clasa II), stimularea va interesa un număr mult
mai mare de limfocite (10 -40%, care au domeniul Vβ adecvat) decât
cea indusă de un Ag obișnuit (< 0,01%, care au receptori specifici
pentru antigenul respectiv) și la concentrații mult mai mici (f ig.1.9).

IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ
28

Fig. 1.9. Modelele de recunoaștere a antigenelor de către LT. A.
Recunoașterea antigenelor obișnuite: epitopul unui Ag, prezentat de către
celula prezentatoare de Ag (APCg), cuplat cu molecula MHC de clasa II este
recunoscut de recepto rul pentru Ag al limfocitului T (RcT). B. Superantigenul
este recunoscut independent de interacțiunea RcT cu molecula MHC de clasa
II; el leagă prin exterior RcT, la nivelul CDR (regiunii de determinare a
complementarității), de MHC -II. În figură RcT nu re cunoaște peptida
prezentată de APCg. C. Același mod de legare apare și atunci când epitopul
este recunoscut de receptorul T pentru antigen, iar cele trei molecule plus
peptida interacționează între ele.

Cap. 1. ANTIGENELE
29

Fig. 1.10. Activarea limfocitelor T helper și limfocitelor B prin superantigene

Efectele activării policlonale a LT pot fi:
– stimularea proliferării LT și producerea de citokine proinflamatoare,
care stau l a baza simptomatologiei din toxiinfecțiile alimentare
(inflamație, diaree, șoc);
– declanșarea de boli autoimune prin activarea LT citotoxice și helper
autoreactive, ducând la creșterea producerii de autoanticorpi (ca de ex.
scleroza în plăci sau poliartrita reumatoidă);
– apariția imunosupresiei, prin anergizarea LT de memorie, survenită
după o activare tranzitorie (fig.1.10).

Recent au fost descrise molecule care deoarece acționează la
nivelul limfocitelor B, în mod similar cu superantigenele T, au fost
denumite superantigene B (S -AgB). Cele mai cunoscute sunt: proteina de
membrană a stafilococului aureu (SpA) și glicoproteina de înveliș a
virusului imunodeficienței umane HIV -1 (gp 120). SpA se leagă de
domeniul variabil din lanțul greu al imunoglobulinelor ( familia VH3) atât
secretate cât și de membrană. Fiind multivalentă, ea produce leagarea
încrucișată a receptorilor membranali (BCR) și activarea unui număr mare
de limfocite B, dar – spre deosebire de LT – numai în prezența unei
costimulări (IL -2 sau altă citokină). Superantigen
Celule Th APC
MHC -II Celule B
Celule T
naive Celule T
memorie Anticorpi
Anergie Activare Autoimunitate
IL-2 Citotoxicitate
Imunosupresie Deleț ie Expansiune
clonală Activitate
antitumorală