Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil [611062]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

1
CUPRINS
Introducere ………………………………………………………………………….. 4
I. Stadiul cunoașterii …………………………………………………………….. ………………………. 5
1. Aspecte teoretice despre sindromul hiperten siunii portale la copil ………… 6
1.1 Istoric…………. ……………………………………………………………… …. 6
1.2 Etiopatogenie …………… .……… …………………………………………… …. 6
1.3 Clasificarea hipertensiunii portale… …………………… .……………………… . 8
1.4 Diagnosticul hipertensiunii portale la copil ……………………………………… 9
II. Date generale ale tratamentului indicat în sindromul hipertensiunii portale
la copil ………………………………………………………………………………… … 10
2.1 Tratamentul în hipertensiunea portală non -cirotică ………………………… . 11
2.1.1 Ciroza biliară primitiv ă……………………………………………………………………………. 11
2.1.2 Fibroza hepatică congenitală …………………………………………………… 12
2.1.3 B oala Wilson …………………………………………………………………… 13
2.1.4 Boala veno -ocluzivă ……………………………………………………………. 16
2.1.5 Sindromul Budd -Chiari ………………………………………………………… 17
2.1.6 Hipertensiunea portală idiopatică ………………………………………………. 20
III. Partea personal ă……………….. ………………………………………………………………….. 21
3.1 Sindromul hipertensiunii portale la copil și tratamentul farmacologic al
varicelor esofagiene ……………………………………………………………………. 22
3.2 Medicamentele corectoare ale rezistenței intrahepatice crescute ……………. 24
3.2.1 Nitrovasodilatatorii …………………………………………………………….. 25
3.2.2 Medicamente antiserotoninergice ……………………………………………… 30
3.2.3 Blocantele canalelor de calciu ………………………………………………….. 30
3.2.4 Agenții alfa -simpaticolitici …………………………… ……………………….. 31

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

2
3.2.5 Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei ……………………………… 31
3.2.6 Antagoniștii endotelinei ………………………………………………………… 31
3.3 Medicamente ce corectează creșterea fluxului ………………………………… 32
3.3.1 Betablocantele neselective ……………… ……………………………………… 33
3.4 Medicamente ce acționează pe rezistența și pe fluxul portal ………………… 37
3.4.1 Antidiuretice: Vasopresina și Desmopresina …………………………………… 38
3.5 Medicamente ce acționează prin alte mecanisme ……………………………… 41
3.6 Tratamentul chirur gical al varicelor esofagiene ……………………………… 41
3.6.1 Scleroterapia și endoscopia prin ligatura cu bandă …………………………….. 42
3.6.2 Șuntul porto -sistemic ………………………………………………………… 44
3.7 Studii clinice recente legate de transplantul de ficat ………………………… . 47
3.7.1 In dicații ………………………………………………………………………… 48
3.7.2 Contraindicații ………………………………………………………………….. 48
3.7.3 Evaluare pacienți ……………………………………………………………….. 48
3.7.4 Prognosticul după transplantul hepatic ………………………………………… 51
3.7.5 Complicații ……………………………………………………………………. .. 52
3.7.6 Imunosupresia posttransplant …………………………………………………… 52
3.8 Tromboza de venă portă ………………………………………………………… 54
IV. Discuții …………………………………………………………………………… 58
V. Concluzii ………………………………………………………………………….. 61
VI. Bibliografie ………………………………………………………… …………… 62

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

3

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

4

INTRODUCERE

Modalitățile de tratament , etiologia hipertensiunii portale precum și evoluția sunt
similar e cu cele ale adultului însă există și o serie de caracteristici importante ce fac sindromul
hipertensiunii portal e dificil de abordat pentru pacienții de vârstă pediatrică.
Sindromul hipertensiunii portale prezintă un tablou clinic caracterizat prin mărirea
presiunii sanguine din vena portă precum și din afluenții săi peste limita normal ă de 5-10 mmHg
motiv pentru ca re, apare un blocaj în circuitul vascular ce drenează sângele dinspre teritoriul
venos port înspre cel venos hepatic . [după Howard E.R., 2002]
Rețelele circulatori i care șuntează ficatul din cauza presiunii portale venoase crescut e
determină o serie de complicații grave precum ascita, sindromul hepato -renal , encefalopatie ,
dar și hemoragie d igestivă superioară prin ruptur ă variceală.
Alte caracteristici ale sindromului de hipertensiune portală includ perturbarea
metabolismului unor medicamente , dar și al u nor constituenți endogeni , trombocitopenie și
leucopenie , bacteriemie, peritonită bacteriană , splenome galie, anemie .
Abord area medicală sau chirurgicală după caz , vor depinde așadar de un diagnostic
corect și timpuriu precum și de găsirea etiologiei ce a determinat produce rea blocaj ului portal ,
ce va conduce la îmbunătățirea calității vieții și speran ța la viață a pacienților .
Tratamentul rațional hipotensor portal ține cont de conceptele moderne ale pato genezei
hipertensiunii portale. Reducerea gradientulu i venos portohepatic reprezintă țin ta
farmacoterapiei și aceasta poate fi atinsă prin medicamente care reduc rezistența intrahepatică
și/sau medicamente c are reduc influxul venos portal .

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

5

I. STADIUL CUNOAȘTERII

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

6

1. Aspecte teoretice despre sind romul hipertensiunii portale la copil

1.1 Istoric
Încă din antichitate, se cunoaște relația dintre afectarea ficatului și anumite manifestări
clinice des pre care știm că sunt consecința hipertensiunii portale.
În istoricul acestei boli se disting două etape : până la definirea noțiunii de hipertensiune
și etapa tratamentul ui ce presupune : oprirea sângerărilor, derivarea curentului sanguin port din
regim presional ridicat în curentul cav cu regim presional normal . [după Donovan A.J, 1984 ]
Până în secolul al X X-lea progresele în cunoașterea tulburărilor hemodinamicii po rtale
au fost sporadice din cauza precarităț ii mijloacelor de investigare.
În anul 1951 A beatici și Campi preconizează splenoportografi a, pe care ulterior o va
consacra L.Leger . [după Popescu I ., 2009 ]
Astfel se deschide un orizont nou spre cunoașterea și obiectivarea modificărilor
hemodinamice proprii sindro mului de hipertensiune portală.
La copil , hipertensiunea portală a fost descrisă în lucrările lui Marion în anul 1953 și
Clatworthy și Boles în anul 1959. [după Popes cu I., 2009 ]

1.2 Etiopatogenie
Orice afecțiune care interferează cu fluxul portal determină hipertensiu ne portală.
Cauzele de hiperten siune portală se clasifică du pă sediul de localizare al blocaju lui în:
prehepatice, intrahepatice s au posth epatice. [după Neil Di Salvo, 2016 ]
Ciroza reprezintă peste 90% dintre cazurile de hipertensiune portală, restul se încadrează
în grupa hipertensiu nii port ale noncirotice . Cauzele necunoscute reprezint ă, aproximativ un
procent de 68%. Blocajul port al prehepatic se realizează prin obstacole de diverse etiologii
(tromboză venoasă sau compresi une extrinsecă) în segmentul int rahepatic al trunchiului venei
porte sau segmentar, la nivelul ra murilor sale constitutive. [după Ando H., 1996]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

7
Fistula arteriopo rtală intrahepatică congenitală este o cauză rară, dar tratabilă, a
hipertensiunii portale pentru care, recunoașterea precoce poate conduce la o gestionare
radiologică reușită. [după Norton SP., 2006]
Cauzele cele mai frecvente sunt: congenitale, tra umatic e, postsplenect omie, infec țioase
(focare septice intraabdominale), tumorale (he patocarcinomul și cancerul pancreatic),
pancreatice (pancreatita acută, p ancreatita cronică, pseudochisturi și tumori) și hematologice
(sindroame m ieloproliferative și lim foprol iferative, hemoglobinuria paroxistică nocturnă,
deficitul co ngenital de antitrombin ă III, proteină C sau proteină S, stările de hipercoagulabilitate
din sarcină și consumul de contraceptive orale). [după Grigorescu M., 2004]
Hipertensiunea venoasă din amon te de obstacol determină apariția a două tipuri de
circulație c olaterală: prima de tipul cavernomului portal și a doua de tip porto -sistemic. Ficat ul
nu prezintă modificări macroscopic e sau microscopice, iar obstrucția prehepatică portală nu are
consecințe asupra funcției hepatocitare. [după Stгingeг M.D., 1 994]
Infarctul hepatic survine în mo d excepțional în trombozele portale acute. În tromboza
venelor mezenterice, infarctul venos intestinal survine numai în cazurile în care arcadele
venoase mezenterice s unt obliter ate în totalitate . Blocajul portal intrahepatic reprezintă cauza
cea mai frecventă de hipe rtensiune portală și se pot dis tinge două grupe: de origine cirotică
(93,5%) și de origine noncirotică (6,5%). Prima grupă se asoc iază cu diverse grade de
insufi ciență hepatocelulară și ascită, pe când cele nonciro tice se asociază inconstant cu afectarea
hepatocelulară și cu ascita. Hipertensiunea portală prin blocaj presinusoidal apare în
schistosomia ză, o afecțiune parazitară frec ventă în Africa, America d e Sud. [după Costaguta A.
and Alvaгez F., 2012]
În sindroamele mieloproliferative sau limfoproliferative, hipertensiunea portală se
realizează fie prin infiltratul celular malign hepatic, fie prin tromboze portale. [după Imanieh
MH, 2012 ].
Au fost elabo rate studii, conform cărora mutațiile genetice au evoluat cu semne clinice
de hipersplenism, hipertensiune portală cu trombocitopenie și sângerări gastrointestinale. [după
Fryns J.P., 2000]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

8

1.3.Clasificarea hipertensiunii portale
O clasificare practi că a hipertensiunii portale este redată în tabelul I.
Tabel I .Clasificarea hipertensiunii portale
Prehepatice
Tromboza venei porte/Cavernom portal
Tromboza venei splenice
Hepatice
Presinusoidale:
 Fibroza hepatică primitiv ă
 Schistostomiaza
 Ciroza bilia ră primitivă 
 Boala Gaucher 
 Boli mieloproliferative (Hodgkin)
 Sarcoidoza
Sinusoidale:
 Ciroza biliară (atrezie căi biliare, chist congenital de coledoc)
 Ciroze posthepatitice
 Fibroza hepatică congenitală 
 Pelioza hepatică 
 Ciroze toxice
 Boala Wilson
 Boli de stocaj
Postsinusoidale:
 Boală veno -ocluzivă
Posthepatice:
Sindromul Budd Chiari
Hipertensiunea arterio -portală (simplă sau complexă)
(după, http://rjp.com .ro/articles/2013.3/Pedia_Nr -3_2013_Art -2.pdf )

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

9
1.4. Diagnostic ul hipertensiunii portale la copil
Simptomatologia clinică a pacienților de vârstă pediatrică cu hipertensiune portală este
dominată de semne și simptome secundare conse cințelor he modinamice ale creșt erii presiunii
la nivelul siste mului port și deci, de apariția colateralelor dintre sistemul port și cel venos
sistemic.
De asemenea, simptomatologia este dependentă și de factorii etio logici ce au determinat
apariția HTP, respectiv de localizare a obstacolului în raport cu sinusoidele hepatice. [după
Straticiuc C ., 2013]
Clinic , hipertensiunea portal ă este de obicei latent ă la debut , decelarea sindromului în
practica medicală fiind posibilă în următoarele situații:
 când există o afecțiune deja cun oscută care evoluează cu hipertensiune portal ă,
necesitând evaluarea prin mijloace clinice, endoscopice , imagistice;
 când afecțiunea este descoperită ca urmare a apariției unor complicații legate de ev oluția
hipertensiunii portale (hemoragie , ascită);
 când hipertensiunea portal ă este inaparentă și se descoperă cu ocazia unei ecografii sau
endoscopii efectuate din alte motive.
O evaluare clinică completă a pacienților de vârs tă pediatrică trebuie să includă
elucidarea cauzei , evaluarea funcției hepatice și s creening -ul complicațiilor. [după Straticiuc
C., 2013]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

10

II. DATE GENERALE A LE
TRATAMENTULUI ÎN
SINDROMUL HIPERTENSIUNII
PORTALE LA COPIL

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

11

2.1.Tratamentul în hipertensiunea portală non -cirotică

2.1.1 Ciroza biliară primitiv ă
Ciroza biliar ă primitivă (CBP) este o afecțiune cronică hepatică , cu patogenie
autoimună, cara cterizată prin distrucția ducte lor biliare intrahepatice și prin colestază. Mulți
autori preferă termenul de „colangită cronică distructivă nesupurativă”, deoarece le ziunile d e
ciroz ă se constituie doar î n stadiul IV al bolii. [după Hirschfield GM ., 2011]
Numeroși pacienți sunt asimptomatici ani de zile. După apariția simptomelor, pacienții
supraviețuiesc în medie 10 ani. [după Lawerence M.T. , 2008]
Boala clinică debutează insi dios, pruritul fiind unul dintre semnele precoce. Pe măsură
ce boala progresează, examenul fizic va evidenția prezența hepatosplenomegaliei. [după
Lawer ence M.T. , 2008]
Leziunile xantomatoase pot fi localizate la nivelul pleoapelor, tegumentelor și
tendoan elor. Icterul și hipertensiunea po rtală su nt de regulă semne tardive . Principalul factor
predictiv al supraviețuirii în formele simptomatice este concentraț ia bilirubinei serice. [după
Hirschfield GM ., 2011]
Tratamentul este în primul râ nd simptomatic.
Acidul ursodeoxicolic (UDCA) este principalul medicament utilizat pentru a încetini
progresia bolii. [ după Pyrsopoulos Nikolaos T ., 2016]
Acidul Obeticholic poate fi luat în considerare în asociere cu UDCA la pacienții cu un
răspuns inadecvat la UDC A timp de cel puțin 1 an sau ca monoterapie la pacienții care nu pot
tolera UDCA. [ după Pyrsopoulos Nikolaos T ., 2016]
Antihistaminicele sunt agenți de prima linie pentru pacienții cu prurit ușor până la
moderat, dar poate scădea și mai mult funcția creierului la p acienții cu ciroză și semne de
encefalopatie. [după Pyrsopoulos Nikolaos T ., 2016]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

12
Rifampicina poate fi de asemenea utilizată pentru pruritul care nu răspunde la
colestiramină.
Plasmafereza poate fi eficace la pacienții cu prurit sever greu de rezolvat pr in tratament
medicamentos. [ după Pyrsopoulos Nikol aos T ., 2016]
Colestiramina (4 g) sau colestipol (5 g) , de trei ori pe zi, dizolvate î n apă sau suc, pot
sista pruritul. Doar unele studii clinice atestă efectul benefic al rifampicinei , în doză de 150 –
300 mg, per os, de două ori pe zi. [după Lawerence M.T. , 2008]
Antagoniștii opioizi (de exemplu naloxonă , 0,2 g /kg/min în perfuzie intravenoasă) se
dovedesc a fi eficienți în tratamentul pruritului, dar un antagonist opioid cu administrare orală
și cu durată l ungă de acțiune. Deficitele de vitamine A, K și D apar în caz de steatoree și pot fi
agravate prin administrarea de colestiramină sau de colestipol. [după Lawerence M.T. , 2008]
Dozele de substituție pentru aceste vitamine trebuie individualizate. Supliment area
calciului (500 mg de trei ori pe zi) poate fi utilă pentru prevenirea osteomalaciei, efectele sale
benefice fiind însă incerte în cazul osteoporozei. [după Lawerence M.T. , 2008]
Penicilamina , corticosteroizii și azatioprina nu s -au dovedit a fi eficie nte. Pentru
colchicină (0,6 mg de două ori pe zi) și metotrexat (15 mg/săptămână ) s-au ra portat unele
beneficii, în sensul că acestea reduc nivelele serice ale fosfatazei alcaline și ale bilirubinei.
Acidul ursodezoxicolic (10-15 mg/kg/zi în una sau două prize) este de preferat, deoarece
nu are efecte secundare toxice și poate să încetineasc ă evoluția bolii și chiar să amâ ne data
transplantului hepatic. Transplantul hepatic în ciroza biliară primitivă avansată este asociat cu
o rată de supraviețuire de 85 -90% la 1 an. Transplantul hepatic este indicat î n faze avansate.
[după Lawerence M.T. , 2008]

2.1.2 Fibroza hep atică congenitală
Fibroză hepatică congenitală este o boală autozomal recesivă. Riscurile majore ale bolii
sunt hemoragia gastrointestinală (prin hipertensiune portală) și colangită (prin infectare
bacteriană a canalelor biliare intrahepatice dilatate). [după Srinath A ., 2012 ]
Simptomele, care pot apă rea mai devreme sau mai târziu, sunt în mare parte l egate de
hipertensiunea portală. [ după Naze r H., 2015]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

13
Evaluarea hip ertensiunii portale (consecință a defectelor din porțiunea terminală a
sistemului venos portal) reprezintă cheia diagnosticului, până la practicarea bio psiei hepatice.
Hipersplenismul (cu trombocitopenie izolată sau asociată cu neu tropenie) este frecvent întâlnit.
Prin endoscopie esofagiană pot fi decelate varicele esofagiene. [după Nazer H ., 2015]
Splenoportografia decelează duplicația ramurilor intrahepatice venei porte (unele
cazuri) sau tromboză portală (rară); presiunea splenic ă este crescută (aproxi mativ 20 cm apă).
[după Nazer H. , 2015]
Clinic, hepatomegalia (în special lobul stâng) și splenomegalia sunt prezente la
majoritatea bolnavilor. Hematemeza este importantă pentru diagnostic. Abdomenul este mărit
de volum. Testele fun cționale hepatice (nivelul seric , activitatea transaminazelor și a fosfatazei
alcaline, co lesterolul seric, timpul de protrombină) sunt norm ale cu excepția excreț iei
brom sulftaleinei , care poate fi întârziată. [după Nazer H ., 2015]
Cei mai mulți nou -născuț i și sugari , inclusiv tineri cu afectare predominant rena lă mor
din cauza insuficienței renale (la vârstă fragedă ). Colangita contribuie în mod semnificativ la
ratele de morbiditate și mortalitate în fibroză hepatică congenitală. [după Srinath A ., 2012 ]
Atunci când leziunile hepatice domină expresia clinică a bolii, copiii care sunt afectați
pot rămâne asimptomatici până la copilărie târzie sau chiar la maturitate. Coexistența leziunilor
renale pot rămâne asimptomatice pân ă la începuturile maturității. Nicio terapie medicală
specifică nu este disponibilă pent ru fibroză hepatică congenitală . Starea copilului este de obicei
stabilă, cu niveluri ale enzimelor hepatice în intervalul de referință. [după Nazer H. , 2015]

2.1.3 Boala Wilson
Boala Wilson (degene rescența hepatolenticulară) este o afecțiune autozomal recesivă
rară, cu maxim de incidență între prima și a treia decadă de viață.
Afecțiunea se caracterizează prin acumularea cuprului în organism, cu apariția c irozei
hepatice, manifestărilor neurologice (degenerarea bilaterală a nucleilor bazali) și inelul
pigmentar maroniu -verzui la periferia corneei (inel Kayser -Fleisher). [după Cazacu S ., 2000]
Defectul genetic, localizat pe cromozomul 13 , implică o proteină transpor toare de cupru
din ficat, adenozin trifosfataza (ATP7B).

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

14
Au fost identificate peste 50 de mutații diferite la nivelul genei bolii Wilson , făcâ nd
improbabil diagnosticul genetic de rutină.
Cunoașterea acestei entități este importantă, deoarece boala Wilson poate îmbrăca
aspectul unei hepa tite cronice sau al unor tulburări psihice sau neurologice de orice natură.
[după Lawerence M.T. , 2008]
Este potențial reversibilă, iar tratamentul adecvat previne leziunile neurologice și
hepatice. Boala Wilson debutează cu afectare hepatică la adolescenț i și cu boală psihică la
adulții tineri, dar prezintă o mare variabilitate de forme. [după Cijevschi Prelipcean C. , 2013]
Diagnosticul va fi întotdeauna suspe ctat la orice copil sau adult tâ năr cu hepatită,
splenomegalie și hipersplenism, anemie hemolitică, hipertensiune portală și anomalii
neurologice sau psihiatrice.
Boala Wilson poate fi de asemenea suspicionată la persoane cu vârsta sub 40 de ani, cu
hepatită cronică sau fulminantă. [după Lawerence M.T. , 2008]
Afectarea hepatică poate varia de la simpla modificare a testelor funcționale hepatice,
la ciroză și hipertensiune porta lă. Manifestările neurologice su nt legate de disfuncția nucleilor
bazali și se caracterizează prin rigiditate sau tremor parkinsonian. [după Lawerenc e M.T. , 2008]
Semnul patognomonic al afecțiunii este inelul Kayser -Fleischer (Figura 1) , de culoare
maronie sau gri -verzuie, care reprezintă depozitele fin -granulare pigmentate din m embrana
corneană Descemet, în apr opierea suprafeței endoteliale.
Inelul este de obicei mai pronunțat la polii superior și inferior ai corneei. Deși deseori
poate fi văzut doar cu ochiul liber, inelul este aproape întotdeauna obiectivat prin examinarea
la lampa cu fantă. [după Lawerence M.T. , 2008]
Poate lipsi la pacienții care au numai manifestări hepatice, dar este aproape invariabil
prezent la cei cu afectare neuropsihică. Diagnosticul se bazează pe evidențierea excreției urinare
crescute de cupru (> 100 𝜇g/24h) sau a nivelelor serice scăzute de ceruloplasmină (< 20 𝜇g/dl)
și pe concentrația crescută de cupru hepatic (>100 𝜇g/g țesut hepatic u scat). Tratamentul
precoce, în scopul îndepărtării excesului de cupru, are un rol esențial, mai ales dacă este
administrat înainte de apariția leziunilor neurologice sa u hepatice. [ după Lawerence M.T. ,
2008]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

15
Pilonul principal al terapiei pentru boala Wilson este reprezentat de agenții chelatori și
medicamentele care blochează absorbția cuprului din tractul gastrointe stinal. [după Gilroy R.
K., 2016] .

Figura 1 . Inelul Kayser -Fleischer
(după http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMicm1101534#t=article )

Penicilamina (Cuprimine, Depen ) formeaz ă complexe solubile cu metale ș i este
excretată în urină. Din cauza toxicității extinse sunt utilizati agenți alternativi. Acesta trebuie să
fie administrat cu piridoxină de 25 mg pe zi , pe cale orală. [după Gilroy R. K., 2016]
Penicilamina admini strată oral (0,75 -2 g/z i în doze divizate) este medicamentul de
elecție, făcâ nd posibilă excreția urinară a cuprului chelat. Se adaugă piridoxină , 50
mg/săptămâ nă, deoarece penicil amina este un antagonist al acestei vitamine. Dacă tratamentul
cu penicilami nă nu este tolerat (din cauza reacțiilor gastrointesti nale, de hipersensibilizare sau
autoimune), se va lua în considerare utilizarea de trientine , 250 -500 mg de trei ori pe zi. [după
Lawerence M.T. , 2008]
Piridoxina (Aminoxin, Pyri -500) este implicată în sinteza GABA la nivelul SNC. [după
Gilroy R. K., 2016]
Zincul și penicilamina sunt medicamente utilizate pe tot parcursul vieții de pacienț ii cu
boala Wilson. Dozele variază în funcție de severitatea afecțiunii. Un alt agent de chelare este
trientina , care poate fi mai ușor tolerată decâ t penicilamina. [după Gilroy R. K., 2016]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

16
Alte medicamente utilizate pentru tratarea bolii Wilson includ anticolinergice, baclofen ,
antagoniști de acidul gamma -aminobutiric (GABA) și levodopa , pentru a trata simptomele
parkins onismului și distoniei; antiepilepti cele pentru tratarea crizelor și neuroleptice pentru a
trata simptomele psihice. [după Gilroy R. K., 2016]
Agenț ii chelatori se leagă de cuprul î n exces . Tetrathiomoli bdatul de amoniu este un
medicament chelator folosit c u scop experiment al de Universitatea din Michigan. Acest
medicament funcționează ca un agent de chelare și ca un inhibitor al absorbției cuprului din
tractul gastro -intestinal . [după Gilroy R .K., 2016]
Trientina (Sypr ine) este un chelator oral eficient . Este indicat în boala Wilson, în cazul
pacienț ilor care nu pot tolera penicilamina. Presupune să fie administrat cu zinc. [după Gilroy
R.K., 2016]
Dimercaprol este pen tru cazurile refractare de boală Wilson, care n u răspund la
tratamentul de primă linie . [după Gilroy R. K., 2016]
Nutrienții sunt esențiali pentru c reșterea și dezvoltarea normală și joacă un rol în multe
procese metabolice. [după Gilroy R. K., 2016]
Zincul este un cofactor pentru mai mult de 70 de tipuri de enzime. Este aprobat pentru
pacienții t ratați inițial cu un agent de chelare. Ar trebui să fie utilizat pentru întreținere după
terapia inițială cu chelator. [după Gilroy R. K., 2016]

2.1.4 Boala veno -ocluzivă
Boală veno -ocluzivă este asociată cu o morbiditate semnificativă și o rată de mortali tate
de peste 90%. [ după Harper J. L., 2016]
La copii, rata mortalității la 100 de zile posttransplant este de 38,5%, față de 9% la
pacienții care nu au fost diagnosticați cu boală veno -ocluzivă. [ după Harper J. L., 2016]
La copii, următoarele criterii sunt asociate cu un risc sem nificativ crescut de a dezvolta
boală veno -ocluzivă și ar trebui să fie ident ificate înainte de transplant:
– preexistența bolilor hepatice;
-osteopetroze;

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

17
-sindro mul de activare a macrofagelor (sindro mul Griscelli). [ după Roberto de Franchis , 2016]
Leziunile hepatice su nt secundare leziunilor vasculare ; în stadiul acut se observă
dilataț ie sinusoidală și congestie centrolobulară : cu necroză destul de rapidă a hepato citelor
situate centrolobular ; în stadiul subacut, fibroză recentă ce ntrolobulară , iar în stadiul final ciroză
veritabilă. [după Harper J. L., 2016]
Evoluția conduce către moarte rapidă în 20% din cazuri ; 50% se vindecă complet iar
30% din bolnavi ajung în stadiul cr onic, trecâ nd printr -un stadiu subacut sau după o perioadă
de vindecare clinică aparentă. Stadiul subacut succede stadiului acut sau se „constitui e” în
decurs de câteva săptămâ ni, în această perioadă bolnavul pre zentâ nd astenie, anorexie, scădere
în greutate ; ulterior apar hepatomegalia și episoade recurente de as cită. [după Harper J. L., 2016]
În formele subacute și cronice splenoportografia atestă hipertensiune a portală și relevă
persistența anormală a hepatografiei care este „î n favoarea” unui obstacol suprahepatic.
Tratamentul constă în î ntreruperea administră rii toxicului (infuziei) , iar când tabloul c linic și
biologic este cel al unei ciroze tratamentul nu poate fi decâ t, simptomatic, medical și chirurgical
(anastomoză porto -cavă). Prognosticul este grav. [după Harper J. L., 2016]

2.1.5 Sindromul Budd -Chiari
Ocluzia venelor hepatice poate avea loc din di verse cauze. Numeroase cazuri su nt
asociate cu policit emia vera sau cu alte afecțiuni mieloproliferative, nu întotdeauna clinic
manifeste. [după Darwish Murad S. , 2009]
Obstrucțiil e venelor hepatice pot apărea di n cauza unor septuri membranoase de la
nivelul venei cave inferio are, insuficienței cardiace dre pte, pericarditei constricti ve, anumitor
neoplasme, hemoglo binuriei paroxistice nocturne, anti concepționalelor orale și gravi dității
(Figura 2) .
În unele cazur i, poate fi i dentificat un teren cu predispo ziție la tromboze (de exemplu
deficitul de proteine C sau S, de antitrombină sau mutația factorului V Leiden). [după
Lawerence M.T. , 2008]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

18

Figura 2 .Sindromul Budd -Chiari
(după https://www.hxbenefit.com/wp -content/uploads/2012/11/Budd -Chiari -Syndrome -Image.jpg )

Examinarea fizică poate dezvălui următoarele:

 icter;
 ascită;
 hepatomegalie;
 splenomega lie;
 edem gleznă;
 ulcerațiile de stază;
 proeminența venelor colaterale. [după Martens P., 2015 ]

Variantele clinice ale sindromului Budd -Chiari au fost descrise după cum urmează :
Forme acute ș i subacute : se caracterizată prin dezvoltarea rapidă a durerii
abdominale, ascită (care poate provoca distensie abdominală), hepatomegalie, icter și
insuficiență renală. [după Martens P., 2015]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

19
Formă cronică : cea mai comună; pacienții se prezintă cu ascită progresivă; icterul este
absent; aproximativ 50% dintre pacienți au insuficiență renal ă. [după Martens P., 2015]
Forma fulminantă : mai puțin frecventă ; este prezentă împreună cu ascită,
hepatomegalie de licitație, icter și ins uficiență renală . [după Martens P., 2015]
Medicamente utilizate în mod obișnuit la pacienții cu sindrom Budd -Chiari i nclud
diuretice, antico agulante și trombolitice. Intervențiile terapeutice folosite (medicale sau în alt
mod) trebuie să fie adaptate la starea fiecărui pacient. [după Martens P., 2015]
Unii agenți citotoxici și alcaloizi pirolizidin ici („arbuști de ceai” ) pot pro duce o boală
veno-ocluzivă hepatică (ocluzia venulelor terminale) care mimează, din punct de vedere clinic,
sindromul Budd -Chiari. [după Martens P., 2015]
Boala ve no-ocluzivă, adeseori asociată c u insuficiență cardiopulmonară și renală, este
frecventă la pacienții:
 care au suferit un transplant de măduvă osoasă (în special la cei care au avut nivele
crescute ale aminotransferazelor î nainte de tran splant);
 cu febră în cursul tratame ntului citostatic cu ciclofosfa midă , azathioprină , carmustină ,
busulfan sau etopozid ;
 cei care au primit tratament citostatic cu doze mari ori au suferit iradiere corporală totală
cu doze mari. [după Aydinli M., 2007]
Descoperirea ș i tratarea promptă a afecțiunilor hematologice subiacente poate evita
intervenția chirurgicală. Poate fi necesară decongestionarea chirurgicală (șunt mezocav sau
mezoatrial) a ficatului congestionat. Î n unele cazuri, poate fi posibilă (din punct de vedere
tehnic) plasarea unui șunt portosistemic transjugular intrahepatic (TIPS). Angioplastia cu balon,
asociată în unele cazuri cu montarea unui stent metalic, este de preferat la pacienții cu sept
membranos al venei cave inferioare. [după Lawerence M.T. , 2008]
Transplantul hepatic reprezintă o alternativă la pacienții cu disfuncție hepatocelulară
marcată. Adeseori, se impune administrarea trata mentului anticoagulant pe termen nedefinit,
pe lâ ngă tratamentul afecțiunii mieloproliferative de bază. [după Lawerence M.T. , 2008]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

20

2.1.6 Hipertensiunea portal ă idiopatică
Hipertensiunea portală idiopatică este o boală rară caracterizată prin hipertensiune
portală intrahepatică în absența cirozei sau a altor cauze de boli hepatice și tromboză venoasă
splanhnică.
Etiol ogia bolii poate fi clasificată în cinci categorii:
1) tulburări imunologice (de exemplu, asocierea cu sindromul imunodeficienței comune
variabile, boli ale țesutului conjunctiv, boala Crohn ).
2) infecții cronice,
3) expunerea la medicamente sau toxine (de exemplu, azatioprină , arsenic),
4) predispoziție genetică (d e exemplu, agregarea familială și asociere cu sindromul
Adams -Oliver și boala Turner)
5) condi țiile protrombotice (de exemplu trombofilia moștenită, neoplasme
mieloproliferative , sindrom an tifosfolipidic).
Diagnosticul se bazează pe criterii clinice și excluderea formală a oricăror alte cauze ale
hipertensiunii portale. Un diagnostic formal se bazează pe următoarele criterii:
1) prezența semnelor fără ech ivoc ale hipertensiunii portale;
2) absența cirozei, fibroză avansată sau alte c auze de boli hepatice cornice;
3) absența trombozei venelor hepatice sau a venei porte.
Pacienții prezi ntă semne sau simptome ale hipertensiunii portale cu m ar fi varicele
gastro -esofagiene , sângerări varicea le sau splenomegalie. Ascita și/sau insuficiența hepatică pot
apărea în contextul factorilor precipitanț i. Dezvoltarea t rombozei venei porte este comună .
În prezent, tratamentul se bazează pe prevenirea complicațiilor legate de hipertensiune a
portală . [după Jeoffrey NL Schouten, 2015]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

21

III. PARTE A PERSONALĂ

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

22

3.1 Sindromul hipertensiunii portale la copil și tratamen tul farmacologic al varicelor
esofagiene
Hemoragia prin ruptură variceală reprezintă una din complicațiile majore ale
hiperte nsiunii portale. Tensiunea din peretele variceal constituie factorul determinant al rupturii
variceale. [după Grigorescu M ., 2004]
Cu terapia farmacologică se urmărește reducerea tensiunii peretelui variceal prin
scăderea presiunii portale și a fluxului v ariceal.
Scopurile farmacoterapiei sunt de a reduce mortalitatea și morbiditatea și de a preveni
complicațiile asociate cu sângerări acute legate de hipertensiunea portală. Sunt utilizate două
categorii principale de medicamente : vasoconstrictoare și vaso dilatatoare. [după Carale J. ,
2016]
Presiunea și fluxul portal pot fi reduse farmacologic prin următoarele mecanisme
(tabelul II ):
 vasoconstricție splanhnică cu reducerea influxului venos portal; reducerea
debitului cardiac;
 venodilatație splanhnică;
 reducerea rezistenței vasculare intrahepatice;
 reducerea volumului plasmatic
Tabelul II. Clasificarea după mecanismul de acțiune al medicamentelor utilizate în
tratamentul HTP
Mecanism de acțiune Medicamente
Vasoconstricție Vasopresina, Terlipresina, Somato statina, Octreotid,
Betablocante neselective: Propranolol și Nadolol, Methoxamina
Reducerea debitului
cardiac Beta1 blocante: Metroprolol, Atenolol, Propanolol
Vasodilatație Nitrovasodilatatorii, Molsidomina, Antagoniștii receptorilor S2:
Ritanserina, Ketanserina

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

23
Reducerea rezistenț ei
vasculare intrahepatice Prostaglandina E1, Isoprenalina, Clonidina, Verpamil
Reducerea volumului
plasmatic Spironolactona
Alte mecanisme Metoclopramide, Domperidon, Analogi ai argininei, Beta 2
agoniști, Antagoniști ai en dotelinei, Sumatriptan
(după Mircea Gr igorescu, Tratat De Hepatologie, Ed.Național , București , 2004 , 158)

Noile strategii terapeutice vizează tratamentul fazei acute hemoragice și profilaxia
primului episod hemoragic, precum și tratamentul recurențelor h emoragice variceale. [după
Carale J ., 2016]
Agentul hipotensor portal ideal ar trebui să îndeplinească următoarele condiții: să
producă efecte selective asupra teritoriului splanhnic, să mențină perfuzia hepatică și să reducă
componenta hepatică a rezisten ței într -o măsură mai mare decât la nivelul circulației colaterale
(contrar, apare o creștere paradoxală a fluxului prin sistemul variceal). [ după Aprodu G ., 2013 ]
Tratamentul rațional hipotensor portal ține cont de conceptele modern e ale patogenezei
hipertensiunii portale. Reducerea gradientului venos portohepatic r eprezintă ținta
farmacoterapiei și aceasta poate fi atinsă prin medicamente care reduc rezistența intrahepatică
și/sau medicamente care reduc influxul ve nos portal. [după Grigorescu M ., 2004]
Terapia varicelor esofagiene include, pe lângă metodele de tratament farmacologic, și
mijloace nefarmacologice, opțiunile terapeutice ale hemoragiei variceale fiind plasate în
contextul p atogenetic. [ după Carale J ., 2016 ]
Medicația hipertensiunii portale se face cu următoarele clase de medicamente:
 medicamente corectoare ale rezistenței intrahepatice crescute;
 medicamente corectoare ale creșterii fluxului venos;
 medicamente ce acționează și pe rezistență și pe fluxul portal;
 medicamente ce acționează p rin alte mecanisme.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

24

3.2 Medicamentele corectoare ale rezistenței intrahepatice crescute
Rezistența intrahepatică în ciroze are două componente: una mecanică și una dinamică
(Figura 3) . [după Grigorescu M ., 2004]
Dintre factorii mecanici se poate influe nța terapeutic doar fibroza, prin agenți chelatori
sau prin antifibrotice. Componenta dinamică reprezintă 20 -30% din rezistența intrah epatică și
constituie componentă reversibilă a rezistenței sinusoidale, deoarece poate fi influențată de
multipli agenți f armacologici. [ după Grigorescu M., 2004]
Această componentă dinamică a rezistenței sinusoidale este consecința deficitului de
oxid nitric în microcirculația hepatică, a excesului de endotelină și a creșterii sensibilității la
substanțele vasoconstrictoare endogene (adrenalina, angiotensina, serotonina). [după Carale J .,
2016]

Figura 3 . Terapia hipertensiunii portale: principalele mecanisme d e acțiune ale
medicamentelor care reduc rezisenț a intrahepatică
Agenții vasodilatatori reduc presiunea portală prin reducerea rezistenței vasculare în
teritoriul portal și colateral și prin vasoconstricția splanhnică ce apare reflex la scăderea
tensiunii arteriale medii. Aceste medicamente acționează și la nivelulul miofibroblaștilor din
sinusoidele capilarizate.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

25
O pr oporție de 20 -30% din rezistența crescută a ficatului cirotic este influențabilă de
medicamentele vasodilatatoare; ficatul normal răspunde cu modificări minime la acești agenți.
Teoretic, ar fi mai avantajoase decât beta -blocantele, deoarece permit o reduc ere a presiunii
portale fără afectarea perfuziei hepatice.
Limitele ar consta în reducerea presiunii arteriale sistolice, care este greu tolerată de
pacienții cu ciroză avansată cu ascită și edeme, aceștia fiind frecvent hipotensivi. [după Khanna
R., 2014 ]

3.2.1 Nitrovasodilatatorii sunt reprezentați de nitroglicerină , isosorbid -5-mononitrat
și isosorbid dinitrat .
Mecanism de acțiune și efecte hemodinamice
Nitrații acționează pe principiul potențării factorului de relaxare derivat din endoteliu
(EDRF), un vasodilatator endogen, care es te echivalent cu oxidul nitric. [după Khanna R ., 2014]
Robert Furchgott, Louis Ignarro și Ferid Murad au primit premiul Nobel în medicină în
anul 1998 pentru descoperirea moleculei de oxid nitric, particula activă a nitrațilo r. Tot cei trei
farmacologi americani au descoperit în anul 1980 factorul de eliberare endot elial EDRF. [după
Grigorescu M ., 2004]
Mecanismul de acțiune al nitraților constă în legarea de guanilat ciclaza celulelor
musculare netede vasculare, oxidarea gru pelor sulfhidril și transformarea în S -nitrozotioli. În
reacția de formare a ciclic guanozin monofosfatului se eliberează oxid de azot, care cauzează
relaxarea celule lor musculare netede vasculare (Figura 4).
În condiții normale, nitroglicerina administrat ă în doze joase (<20 𝜇g/min) scade
reîntoarcerea venoasă și presiunea de umplere a cordului, ceea ce va determina descărcarea
selectivă a baroreceptorilor cardiopulmonari cu apariția reflexă a unei vasoconstricții arteriolare
splanhnice.
La cirotici, exis tă o anomalie a baroreceptorilor cardiopulmonari și dozele mici nu au
efect asupra hemodinamicii splanhnice. [după Grigorescu M., 2004]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

26

Figura 4. Mecanismul de acțiune al nitraților
(http://howmed.net/pharmacology/organic -nitrates/)

În doze mari, nitr ații reduc întoarcerea venoasă și tensiunea arterială; iar hipotensiunea
arterială determină reflex o vasocontricție arteriolară splanhnică. În doze mari, nitrații pot relaxa
celula musculară netedă, acest efect vasodilatator direct contracarând vasoconstr icția arteriolară
splanhnică indusă de descărcarea baroreceptorilor. [după Khanna R ., 2014]
Nitrații reduc presiunea portală prin următoarele mecanisme:
 vasoconstricția splanhnică reflexă;
 reducerea rezistenței intrahepatice;
 reducerea rezistenței vascul are în circulația colaterală.
Vasodilatația patului vascular colateral poate fi demonstrată la doze mari, la care
tensiunea arterială este redusă intens.
Amplitudinea și durata efectului hipotensor portal sunt dependente de doză. Nitrații
determină efect e variabile asupra debitului venei azygos, ceea ce sugerează un răspuns variabil
la nivelul circulației colaterale. Reducerea fluxului sanguin azygos este secundar
vasoconstricției splanhnice; în această situație apare concomitent o reducere a influxului v enos
portal. [după Khanna R ., 2014]
La unii pacienți reducerea presiunii portale apare prin creșterea complianței patului
vascular portocolateral, cu o creștere asociată a fluxului sanguin colateral.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

27
Creșterea debitului din vena azygos reflectă proprietăț ile vasodilatatoare directe ale
nitraților, iar scăderea debitului venei azygos reflectă reducerea influxului venos portal
declanșat de baroreflexe. [ după Grigorescu M., 2004]
Nitrații au marele avantaj că nu modifică debitul sanguin hepatic. La cirotici, nitrații
determină scăderea presiunii venoase hepatice blocate, reducerea presiunii portale și a presiunii
intravariceale. Efectele hemodinamice sistemice constau în reducerea debitului cardiac și a
tensiunii arteriale. [ după Grigorescu M., 2004]
Administr area acută de nitrați determină o reducere marcată a gradientului venos
portohepatic, efectul fiind mai redus în administrarea cronică din cauza apariției toleranței.
Indicații farmacologice practice, mod de administrare
Nitroglicerina se asociază cu vaso presina în tratamentul hemoragiei variceale active
deoarece nitrații contracarează efectele cardiovasculare negative ale vasopresinei, iar terapia
combinată ameliorează eficacitatea vasopresinei în controlul hemoragiei variceale . [după
Grigorescu M., 2004 ]
Isosorbid -5-mononitratul reprezintă o alternativă terapeutică în profilaxia hemoragiilor
digestive superioare la pacienții care nu răspund sau au contraindicații de tratament cu
propranolol . Utilitatea nitraților ca monoterapie în hipertensiunea portală este redusă;
beneficiile terapeutice potențiale ar fi mai eficiente prin asocierea lor cu agenți vasoconstrictori.
[după Grigorescu M., 2004]
Isosorbid -5-mononitratul are mai multe avantaje teoretice asupra isosorbid -dinitratului:
 lipsa metabolizării hepa tice și a efectului de „primă trecere";
 biodisponibilitate completă și acțiune farmacologică mai susținută;
 farmacocinetică normală, fără acumulare, la pacienții cu ciroză hepatică.
Nivelele plasmatice de isosorbid -5-mononitrat ating un vârf de concentr ație la 30 min
– 2 ore de la ingestie; timpul de înjumătățire plasmatică este de 4 -6 ore, iar o tabletă de 20 mg
prezintă activitate farmacologică într -un interval de până la 8 ore de la administrare.
Doza de isosorbid -5-mononitrat este de 2×20 -40 mg/zi, cu o fereastră liberă de 14 ore
pentru a se evita instalarea toleranței. Se preferă administrarea primei doze la ora 8.00 a.m. și a
celei de -a doua la ora 15.00 p.m.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

28
Se începe cu doze mai mici; doza se crește pentru a adapta toleranța pacientului în ceea
ce privește riscul hipotensiunii arteriale și al cefaleei. [ după Grigorescu M., 2004]

Complicații și contraindicații
Vasodilatatorii au demonstrat că exercită un mic efect asup ra reducerii fluxului portal ,
o creștere a rezistenței portale și scăderea pres iunii portale . Acești agenți reduc rezistența
vasculară intrahepatică fără scăderea rezistenței periferice. [după Cristea Aurelia N. , 2014]
Nitrații, totuși, lucrează din punct de vedere tehnic prin scăderea rezistenței. Aceștia
scad debitul portal prin sc ăderea presiunii arteriale medii. Nitroglicerina determină relaxarea
mușchiului neted vascular prin stimularea producției intracelulare de guanozină monofosfat.
Rezultatul este o scădere a tensiunii arteriale. [după Cristea Aurelia N ., 2014]
Nitrații sunt eficienți în situații acute; în caz de tratament îndelungat apare toleranța,
din acest motiv combinându -se cu diuretice și cu alți agenți de reducere a hipertensiunii portale.
Cauzele toleranței sunt reprezentate de: toleranța farmacologică prin depleția de grupe
sulfhidril, activarea sistemelor vasoactive neuroumorale endogene și expansiunea volumului
plasmatic. [după Khanna R. , 2014]
Nitrații pot afecta funcția renală mai ales la pacienții cu ascită, din acest motiv nu se vor
administra în caz de ascită refractară. Nitrații în doze mari induc o scădere a tensiunii arteriale,
ceea ce limitează utilizarea lor la pacienții cirotici cu tensiunea arterială sistolică sub 100
mmHg. Dozele de nitrați care reduc tensiunea arterială cu peste 20% sunt asociate cu sc ăderea
consumului sistemic de oxigen, cu creșterea concentrației sanguine de acid lactic și cu apariția
hipoxiei tisulare. Nitrații nu se vor utiliza în cirozele hepatice cu insuficiență hepatică severă,
la care există hipoxie tisulară subclinică. [după Khanna R ., 2014]
Nitrații inhibă agregarea plachetară, reprezentând un risc la pacienții cu tulburări de
coagulare. Pacienții cu ciroză hepatică avansată sunt caracterizați hemodinamic prin
vasodilatație, gradul hipotensiunii arteriale corelându -se cu un pro gnostic de supraviețuire
redusă. [după Cristea Aurelia N ., 2014]
Nitrații, prin eliberarea de oxid nitric, induc venodilatație cu hipovolemie relativă și cu
activarea sistemelor vasoactive endogene — renină -angiotensină -aldosteron, sistem nervos
simpatic, hormon antidiuretic (similar cu starea de „disfuncț ie circulatorie postparacenteză” ).

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

29
Cirozele se caracterizează printr -un exces de oxid nitric în circulația sistemică și splanhnică
(starea circulatorie hiperdinamică) și deficit de oxid nitric în microcirc ulația hepatică (creșt erea
rezistenței sinusoidale). [ după Cristea Aurelia N ., 2014]
Nitrovasodilatatorii suplimentează oxidul nitric din microcirculația hepatică, red ucând
rezistența sinusoidală și consecutiv, presiunea portală. În cirozele avansate cu ci rculație
colaterală accentuată, nitraț ii nu mai ajung în microcirculaț ia hepatică și se concentrează în
patul colateral, agravând disfuncția circulatorie hiperdinamică .
Tratamentul cu nitrați este justificat în cirozele hepatice precoce, când patul colater al
este mai puțin dezvoltat. Unele din reacțiile adverse ale nitraților pot fi contracarate prin
asocierea cu propranolol. Acesta reduce activitatea sistemului renină -angiotensină -aldosteron
și reduce progresia circulației hiperdinamice . [după Cristea Aure lia N ., 2014]
Factori predictivi ai eficacității
Răspunsul hemodinamic la nitrați este influențat de gradul circulației colaterale, de
modificările sistemului nervos vegetativ și de presiunea de umplere cardiacă. Răspunsul
hemodinamic splanhnic depinde de valoarea presiunii pulmonare blocate. Dacă valoarea
acesteia este sub 12 mmHg, nitroglicerina determină o reducere marcată a presiunii pulmonare
blocate cu dezactivarea baroreceptorilor cardiopulmonari și declanșarea vasoconstricției
arteriolare splanhnice cu reducerea gradientului presional venos portohepatic.
Când presiunea pulmonară blocată depășește 12 mmHg, nitrog licerina nu „descarcă”
baroreceptorii cardiopulmonari și nu se declanșează vasoconstricția arteriolară splanhnică. În
această situație, din contră, apare o dilatație a arteriolelor splanhnice. [ după Grigorescu M.,
2004]
Molsidomina — derivat de sydnonimine, este un antianginos asemănător derivaților
nitrați. Este un vasodilatator cu acțiune și pe teritoriul splanhnic, capabil să reducă gradien tul
presional portohepatic la cirotici. Are efecte hemodinamice asemănătoare nitraților, dar cu
avant ajul că nu determină toleranță. [după Grigorescu M., 2004]
Nu influențează debitul sanguin de perfuzie hepatică. Dozel e recomandate sunt de 4
mg/zi . După c um reiese din studiile experimentale efectuate pe animale de experiență cirotice,
linsidomina, un derivat metabolic activ al molsidominei, scade presiunea portală.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

30

Precauții de administrare și interacțiuni medicamentoase
Consecințe de la neplăcute la fa tale prin administrarea consecu tivă de Cialis, Viagra,
Levitra (hipotensiune arterială severă și chiar exit), alte medicamente hipotensoare (pot genera
efect cumulativ), antigripale, fitoterapice.
Alte precauții: gravidele sau persoanele care intenționeaz ă să aibă o sarcină, precum și
cele care alăptează, vârsta peste 60 de ani, unde apar mai frecvent:
– fenomene vertiginoase,
– accidentul vascular cerebral recent,
– accidentul coronarian acut,
– afecțiuni renale și hepatice severe,
– hipertiroidia,
– episoade recurente cefalalgice.

3.2.2 Medicamente antiserotoninergice
Observația experimentală asupra sensibilității venei mezenterice superioare la efectul
vasoconstrictor al serotoninei a determinat utilizarea antagoniștilor serotoninergici S 2 în
tratamentul hipertensiunii portale.
Ketanserina scade presiunea portal ă, dar reacțiile adverse asupra sistemului nervos
central contraindică utilizarea acesteia la cirotici.
Ritanserina reduce presiunea portală prin descreșterea rezistenței intrahepatice și
portocolaterale, fără a modifica tensiunea arterială sistemică și fără a cauza encefalopatie. [ după
Grigorescu M., 2004]

3.2.3 Blocantele canalelor de calciu
Reduc rezistenta intrahepatică, dar efectul este contracarat de creșterea simultană a
fluxului spl anhnic. Nu se utilizează în terapia hipertensiunii portale. [ după Grigorescu M.,
2004]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

31
3.2.4 Agenții alfa – simpaticolitici
Clonidina, un ∝2 agonist central, cauzează o descreștere a catecolaminelor circulante și
a activității plasmatice a reninei, cu efec t hipotensor. La cirotici cauzează o reducere a
rezistenței la flux a patului vascular hepatic, cu reducerea presiunii portale și a fluxului venei
azygos. Principala limită o constituie reducerea tensiunii arteriale sistemice. Administrarea de
durată de prazosin a fost urmată de agravarea retenției hidrosaline, a ascitei și edemelor. [ după
Grigorescu M., 2004]
3.2.5 Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Inhibitorii enzimei de conversie și antagoniștii receptorilor angiotensinei nu s -au impus
încă în terapia hipertensiunii portale. Angiotensina II este un mediator al hipertensiunii portale
intrahepatice prin următoarele mecanisme: efect direct contractil pe celula stelată cu creșterea
rezistenței sinusoidale, stimulează fibrogeneza, accentuează i nfluența substanțelor
vasoconstrictoare adrenergice asupra sistemului vascular portal și determină retenție
hidrosalină prin stimularea secreției de aldosteron. [după Cristea Aurelia N ., 2014]
Captoprilul nu modifică presiunea portală, iar enalaprilul reduce gradientul venos
portohepatic. Losartan , un antagonist al receptorilor angiotensinei II, reduce gradientul venos
portohepatic cu aproximativ 40%. [după Cristea Aurelia N ., 2014]
Efectele terapeutice ale inhibitorilor enzimei de conversie și ale antagoni știlor
angiotensinei II ar fi utile în ciroza hepatică precoce, din cauza potențialului antifibrotic și a
absențelor reacțiilor adverse sistemice sau renale. În cirozele hepatice avansate sistemul renină –
angiotensină este foarte activat și efectul benefic al antago niștilor angiotensinei este contracarat
de reacțiile adverse sistemice și renale. [ după Grigorescu M., 2004]
3.2.6 Antagoniștii endotelinei
Endotelina, un vasoconstrictor potent, prin acțiunea asupra celulor Ito și asupra
fenestrațiilor celulelor sinusoidale endoteliale mediază schimburile microvasculare din ficat.
Având în vedere nivelul crescut de endotelină la cirotici, pare promițătoare încercarea de
reducere a presiunii portale din ciroză cu antagoniști de endotelină. [ după Cristea Aurelia N .,
2014]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

32

3.3 Medicamente ce corectează creșterea fluxului venos
Substanțele vasodilatatoare endoteliale joacă rol major în apariția stării circulatorii
hiperdinamice din cirozele hepatice. Producția excesivă de oxid nitric în patul vascular
splanhnic și s istemic reprezintă factorul determinant al circulației hiperdinamice cu creșterea
fluxului splanhnic și portal. [ după Grigorescu M., 2004]
Vasopresina , un hormon vasoconstrictor, a fost introdusă în terapia hemoragiei
variceale acute din 1956, și până în 1 980 a constituit singurul medicament utilizat în tratamentul
hipertensiunii portale . Efectele hemodinamice constau în reducerea gradientului presional
venos portohepatic, a debitului sanguin hepatic, al celui portal și al celui din vena azygos, cu
reducere a presiunii variceale, scăderea debitului cardiac și a frecvenței cardiace cu creșterea
rezistenței vasculare sistemice și a tensiunii arteriale. [ după Grigorescu M., 2004]
O limită a utilizării o constituie efectele hemodinamice sistemice: creșterea rezis tenței
sistemice periferice, a tensiunii arteriale cu reducerea debitului cardiac și a debitului sanguin
coronarian. Aceste efecte pot fi înlăturate prin infuzia directă a vasopresinei în artera
mezenterică superioară, fie prin utilizarea de terlipresină, fie prin administrarea concomitentă
de nitrați. [după Carale J ., 2016]
Administrarea de nitroglicerină neutralizează efectele adverse cardiovasculare ale
vasopresinei și accentuează reducerea presiunii portale. Vasopresina se administrează
intravenos, doza inițială fiind de 0,4 U/min și se poate crește progresiv la 1 U/min.
Nitroglicerina se asociază în perfuzie i.v. (intravenos) în doza de 40 pg/min, astfel încât
tensiunea arterială sistolică să nu scadă sub valoarea de 100 mmHg. [după Carale J ., 2016]
Reacțiile adverse constau în: simptome cardiovasculare — hipertensiune, bradicardie,
aritmii, reducerea debitului cardiac, angină pectorală, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;
dureri abdominale prin ischemie sau infarct intestinal mezenteric; ischemie cutanată; gan grenă
locală la locul perfuziei . [după Carale J ., 2016]
Somatostatina și analogii sintetici ( octreotidul , vapreotidul , lanreotidul ) sunt folosiți în
tratamentul hemoragiei variceale acute și au capacitatea de a reduce presiunea portală fără a
avea reacții adverse asupra circulației sistemice. Produc o reducere dramatică a fluxului sanguin

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

33
arterial splanhnic și a presiunii portale, fără a influența debitul cardiac și tensiunea arterială
sistemică. Nu s -au semnalat efecte adverse majore.
Somatos tatina, este o tetradecapeptidă naturală izolată din hipotalamus și din celulele
epiteliale pancreatice și enterice. Prin vasoconstricție, somatostatina diminuează fluxul sanguin
către sistemul portal, reducând astfel sângerarea variceală. Ea are efecte si milare celor ale
vasopresinei dar nu provoacă vasoconstricție coronariană. Somatostatina are un timp de
înjumătățire inițial de 1 -3 minute și este rapid eliminat din circulație.
Analogii somatostatinei inhibă secreția hormonilor implicați în vasodilatație . Octreotida
este o octapeptidă sintetică. În comparație cu somatostatina, octreotidul are acțiuni
farmacologice similare cu o potență mai mare și o durată mai lungă de acțiune. În SUA,
octreotidul este utilizat în afara etichetei pentru administrarea hemo ragiei variceale. [după
Carale J ., 2016]
Octreotida , o octapeptidă sintetică, acționează în primul rând asupra subtipurilor II și V
ale receptorului somatostatinei. Inhibă secreția de hormon de creștere și are o multitudine de
alte efecte endocrine și none ndocrine, incluzând inhibarea glucagonului, a peptidei intestinale
vasoactiv e și a peptidelor gastro -intestinale . Octreotida are o potență mai mare și o durată mai
lungă de acțiune decât somatostatina. [după Carale J ., 2016]
Octreotidul are un timp de înju mătățire de 113 minute. Nu se utilizează singur în terapia
hemoragiei variceale acute, se administrează la pacienții tratați inițial endoscopic și are rol în
consolidarea efectelor scleroterapiei. [ după Meneses Daniela Gois , 2011]
Somatostatina sau octreot idul, administrate în bolus, determină o reducere marcată, dar
tranzitorie a presiunii portale; apoi reducerea presiunii portale este menținută de perfuzia
intravenoasă de somatostatin. Administrarea continuă de octreotid nu are efect hipotensor portal
din cauza desensibili zării la efectele octreotidului .

3.3.1 Betablocantele neselective
Au fost introduse în tratamentul hipertensiunii portale din anul 1980, an în care studiile
hemodinamice efectuate de Lebrec au evidențiat eficacitatea propranololului în reducerea
susținută a presiunii portale la cirotici. [după Ozsoylu S., 2000]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

34
Primul studiu cu privire la eficiența farmacoterapiei cu propranolol în profilaxia
primului episod de hemoragie variceală a fost publicat în 1987. [după Saurez G ., 2006]
Mecanismu l de acțiune și efectele hemodinamice .
Propranololul are efecte atât asupra circulației sistemice, cât și asupra celei splanhnice.
În ceea ce privește parametrii sistemici, pacienții cu ciroză reacționează similar cu subiecții
sănătoși, dar diferit de cei hipertensivi. La cirotici, propranololul crește rezistența vasculară
sistemică, nu influențează tensiunea arterială, reduce debitul și frecvența cardiacă. Efectele
asupra parametrilor splanhnic i sunt mai puțin uniforme. Beta -blocada neselectivă reduce flu xul
portal prin scăderea debitului cardiac (β1, blocada) și prin vasoconstricție splanhnică (β1
blocada și necontrabalansarea receptorilor 𝛼 adrenergici) (Figura 5).

Figura 5 . Mecanismul de acțiune a beta blocantelor (SERCA – Ca2+ ATP -aza reticolului
sarcoplasmatic; PLN – protein reglatoare fosfolamban; PyR – receptorii pentru piruvat, β1 –
AR – receptorii β1 adrenergici)
(http://pharmacology -notes -free.blogspot.ro/2012/03/pharmacology -of-calcium -channel.html)

După administrarea de propranolol, presiune a portală și gradientul venos portohepatic
se reduc cu 10 -31% în administrarea acută și cu 20 -38% în administrarea cronică. [după Saurez
G., 2006]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

35
Fluxul ve nei azygos este redus sub tratamentul cu propranolol, iar descreșterea fluxului
azygos este mai pron unțată decât reducerea presiunii portale. Propranololul reduce presiunea
intravariceală, chiar dacă nu întotdeauna este prezentă scăderea gradientului presional venos
portohepatic. Efectele propranololului asupra debitului sanguin hepatic sunt inconstante. [după
Hayes PC., 1990]
La majoritatea pacienților propranololul determină o reducere a gradientului presio nal
venos portohepatic. Totuși, 5-50% din pacienți medie 35% nu răspund prin reducerea presiunii
portale. Acești pacienți „non -responders ” sunt paci enți complianți a căror presiune portală fie
crește, fie se modifică cu mai puțin de 1 mmHg sub tratament cu doze adecvate de propranolol.
Explicația fenomenului , ar fi creșterea concomitentă a rezistenței portocolaterale mediată prin
hipertonia relativă a lfa adrenergică, fie creșterea reflexă a fluxului în artera hepatică ca răspuns
la scăderea debitului portal, fie activitatea simpaticomimetică pronunțată prezentă în cirozele
severe. La o parte din acești pacienți, probabil propranololul este utilizat ina decvat deoarece
50% din ei răspund la creșterea dozelor („ secondary responders"). [după Saurez G ., 2006]
Mod de administrare
Majoritatea autorilor recomandă începerea tratamentului cu câte 20 mg în două prize
cotidiene, cu creșterea progresivă a dozelor pâ nă la reducerea frecvenței cardiace de repaus cu
25% din valoarea bazală. Formele retard permit creșterea cantității admi nistrate până la 160
mg/zi . [după Shashidhar H ., 1999]
Complicații ș i cont raindicații
Propranololul reduce debitul sanguin hepatic cu favorizarea encefalopatiei
portosistemice. Hemoragiile digestive superioare ce apar la pacienții cu ciroză aflați sub
tratament cu propranolol se complică cu dificultăți de reanimare. Prin oprirea bruscă a
tratamentului apare fenomenul de „rebound” cu posi bilitatea declanșării unei hemoragii
digestive. Utilizarea betablocantelor este delicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă,
mai ales dacă tensiunea arterială sistolică este sub 100 mmHg. Alte reacții adverse sunt: astenia,
bradicardia, tulburări le de somn. Se contraindică utilizarea propranololului în: BPCO
(brohopneumopatie cronică obstructivă), astm bronșic, bloc atrioventricular, aritmii, psihoze,
diabet zaharat insulinodependent, ciroze hepatice cu clasa Child C. [după Saurez G ., 2006]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

36
Factori predictivi ai eficacității
Reducerea frecvenței cardiace cu 25% ar fi un criteriu de eficiență al tratamentului, dar
rata scăderii pulsului nu reflectă fidel efectul hemodinamic portal al beta blocadei. Reducerea
gradientului presional venos portoh epatic sub valoarea de 12 mmHg scade riscul rupturii
variceale. Deși aproape toți ciroticii răspund cu reducerea debitului venei azygos și a presiunii
intravariceale, gradientul presional hepatic nu scade întotdeauna sub influența propranololului.
Deci pro pranololul poate avea efecte specifice asupra colateralelor, care nu pot fi evaluate
adecvat prin măsurarea presiunilor portale. Răspunsul la tratamentul cu propranolol este cu atât
mai slab cu cât funcția hepatocelulară este mai afectată. Posibilitățile d e ameliorare a le
răspunsului terapeutic la propranolol ar consta într -o selecție prealabilă a pacienților cu răspuns
hemodinamic bun și prin utilizarea terapiilor combinate. [ după Shashidhar H ., 1999 ]
Nadolol , un beta blocant neselectiv, se preferă terapie i cu propr anolol deoarece are un
timp de î njumătățire prelungit, care permite o administrare unică zilnică, nu se metabolizează
hepatic, este hidrosolubil, nu trece bariera hematoencefalică, nu determină efecte nervoase
centrale și se elimină renal. Doza e ste de 80 mg zilnic per os. [ după Grigorescu M ., 2004]
Indicații terapeutice
Propranololul și nadololul se recomandă în profilaxia primului episod de hemoragie
digestivă superioară la pacienții cu varice, care nu au sângerat niciodată și la care constitui e
tratamentul de elecție. Aceste medicamente reduc riscul primei hemoragii cu 40% la pacienții
cu varice esofagiene. În profilaxia secundară, beta blocantele diminuează semnificativ recurența
hemoragiei variceale (cu 30%), dar nesemnificativ rata mortalită ții. Absența ameliorării ratei
de supraviețuire a pacienților tratați cu beta blocante ar fi o reflectare a deceselor prin cauze
nehemoragice la majoritatea pacienților. [ după Grigorescu M ., 2004]
Beta blocantele selective ( metoprololul , atenololul ) sunt utile la pacienții cirotici ce au
asociat un bronhospasm, dar eficiența lor asupra presiunii portale este mai redusă decât a beta
blocantelor neselective. Vasele splanhnice nu au beta 1 receptori și aceste medicamente
acționează doar prin reducerea debitul ui cardiac. [ după Shashidhar H ., 1999]
Beta2 blocada (ICI 118551) este insuficient experimentată și pare teoretic eficientă,
deoarece ar evita unele din posibilele efecte adverse cardi odepresoare ale beta 1 blocadei .

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

37
Reducerea volumului plasmatic
Expansiu nea volumului plasmatic are un rol major în dezvoltarea stării circulatorii
hiperdinamice. Efectul hipotensor portal al spironolactonei se bazează pe legătura dintre
volumul plasmatic și presiunea portală. Reducerea volumului plasmatic prin spironolactonă
atenuează circulația hiperdinamică observată la cirotici. Efectul antifibrotic al spironolactonei
ar avea rol în diminuarea rezistenței la flux. Spironolactona menține și accentuează efectele
hemodinamice portale ale nitrovasodilatatorilor și beta blocante lor. [ după Grigorescu M., 2004]
Asocieri benefice:
– cu nitr iții (betablocantele combat tahicardia indusă reflex de aceștia);
– cu diureticele care declanșează tahicardie reflexă.

3.4 Medicamente ce acționează pe rezistență și pe fluxul portal

Carvedilolul este un beta blocant neselectiv cu proprietăți vasodilatatoare.
Acțiunea beta blocantă este de 2 -4 ori mai mare decât a propranololului și aceasta
determină reducerea influxului portal. Prin activitatea 𝛼1adrenolitică contribuie la reducerea
rezistenței i ntrahepatice. Reacțiile adverse (scăderea rezistenței periferice și a tensiunii arteriale
medii) au un impact negativ la cirotici pe termen lung. În tratamentul hipertensiunii portale se
recomandă doze mici, de 2 x 3,125 mg/zi, cu cr eștere până la maxim 12 ,5 mg/zi . [după Cristea
Aurelia N ., 2014]
Terapia combinată este superioară monoterapiei în reducerea presiunii portale,
deoarece medicamentele vasoactive acționează pe receptori vasculari diferiți, combinația lor
având un efect sinergic. [ după Grigorescu M., 2004]
Vasopresina se asociază cu nitroglicerina, deoarece nitroglicerina contracarează
reacțiile adverse sistemice ale vasopresinei, în plus, reduce rezistența intrahepatică. Utilizarea
concomitentă a propranololului și a isosorbid -5-mononitratului de termină o reducere
semnificativ mai mare a gradientului presional venos portohepatic decât ar fi posibil cu fiecare
medicament în parte . Isosorbid -5-mononitratul previne creșterea rezistenței portale cauzate de
propranolol, iar propranololul scade hiperact ivitatea reninei indusă de nitrați.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

38
Vasoconstrictorii r educ fluxul sanguin portal și/ sau cresc rezistența la fluxul sanguin
variceal în interiorul varicelor. Prin urmare, aceste medicamente reduc fluxul sangui n în
colateralele gastroesofagi ene din cauza e fectelor lor vasoactive asupra sistemului vascular
splanhnic. Când se utilizează în asociere cu nitrați, se demonstrează că eficacitatea și siguranța
vasoconstrictorilor se îmbunătățește. Cu toate acestea, utilizarea acestora poate fi limitată
deoarece ris cul evenimentelor adverse este mai mare în cazul terapiei asociate. [după Carale J .,
2016]
Terlipresina (GLYPRESSIN ) este utilizat ă pe scară largă în Europa, dar nu a primit
aprobarea FDA pentru utilizare în Sta tele Unite. Aceas ta este un analog sintetic al vasopresinei.
Este singurul agent farmacologic dovedit a reduce mortalitatea datorată sângerării variceale.
Terlipre sina are o activitate biologică mai lungă decât vasopresina. Reduce în mod s emnificativ
presi unea port ală. Medicamentul este benefic când este comb inat cu scleroterapia. Terlipre sina
are, de asemenea, avantajul de a menține funcția renală, care este o caracteristică deosebit de
importantă la pacienții cu ciroză. [după Carale J ., 2016]
Teoretic, as ocierea pare promițătoare și pe termen scurt scade gradientul venos
portohepatic cu peste 20%, însă pe termen lung nu ameliorează rata de supraviețuire.
Sunt posibile următoarele combinații medicamentoase cu efecte sinergice în reducerea
presiunii portale:
 propranolol asociat cu isosorbid -5-mononitrat;
 nadolol cu isosorbid -5-mononitrat;
 propranololul sau nadolol asociat cu ritanserină;
 propranolol asociat cu spironolactonă;
 nitrați sau molsidomin asociat cu spironolactonă;
 beta blocant asociat cu nitrați si cu spironolactonă;
 beta blocant asociat cu spironolactonă și cu ritanserină.

3.4.1 Antidiuretice: Vasopresina și Desmopresina [după Lupușoru C ., 2009]
Mecanism de acțiune (Figura 6) :
Vasopresina : agonist al receptorilor pentru vasopresina V1, V2, V2 – like.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

39

Figura 6. Mecanism de ac țiune
(după http://www.cvpharmacology.com/vasoconstrictor/AVP )

Efecte farmacodinamice:
 efecte vasopr esoare foarte puternice (mediate de V1R);
 efect antidiureti c (mediat de V2R);
 stimu larea eliberării de factor VIII al coagulăr ii și de factor von Willebrand .
Farmacocinetică:
 absorbție foarte bună la nivelul mucoasei nazale;
 transport plasmatic: nu este legată de proteinele plasmatice; T1/2 = 20 minute.
 metabol izare: la nivel hepatic și renal;
 eliminare: parț ial nemodificată la nivel renal.
Indicații:
 enurezis;
 diabet insipid de cauză hipofizară (medicament de elecție);
 refacerea capacității renale de concentrare a urinii în c ursul terapiei cronice cu litiu
 hemoragii digestive superioare, rupturi de diverticuli ai colonului;
 hemofilie de tip A, boală von Willebrand.
Contraindicații: hipertensiune arteriala , leziuni ateromatoase coronariene severe;
insuficiență renală avansată; sarcină.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

40
Efecte adverse : cefalee, greață, vărsături, "crampe abdominale", creșteri tensional e,
administrarea perfuzabilă exp lică vasoconstricța coronarelor, hiponatremii severe (intoxicație
cu apă a organismu lui și în cazul supradozărilor), alergii de tip I.
Un efect advers notabil al aces tui agent este constricția arterei coronare, care poate
dispensa pacienții cu boală arterială coronariană la ischemia cardiacă. Acest lucru poate fi
prevenit prin utilizarea concomitentă a nitraților. Vasopresina este rar utilizată. [după Carale J .,
2016]
Desmopresina (derivat de sinteză al vasopresinei):
Mecanism de acțiune:
 agonist selectiv al receptorilor pentru vasopresina de tip V2.
Efecte farmacodinamice:
 efect antidiuretic
Farmacocinetică:
 absorbție foarte bună la nivelul mucoasei nazale;
 efect anti diuretic intens, de 1 oră,
 durata de acțiune de 8 -24 ore.
Indicații:
 diabet insipid de cauză hipofizară (medicament de elecție);
 enurezis la copii.
Contraindicații: leziuni ateromatoase coronariene severe; sarcină.
Efecte adverse :
 cefalee, greață, vărsăt uri, "crampe abdominale";
 creșteri tensionale (administrarea perfuzabilă explică vasoconstricța coronarelor);
 hiponatremii severe (intoxicație cu apă a organismului și în cazul supradozărilor);
 edem la nivelul mucoas ei nazale.
 alergii de tip I .

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

41

3.5 Medi camente ce acționează prin alte mecanisme
Metoclopramidul și domperidona determină constricția sfincterului esofagian inferior,
reduc fluxul variceal și presiunea variceală esofagiană. Sunt utile în situații de urgență în lipsa
altor metode de tratament, p ână în momentul în care acestea devin disponibile (medicamente
vasoactive, metode endoscopice). [ după Grigorescu M ., 2004]
Sumatriptanul , acționează pe receptorii serotoninergici și crește presiunea sfincterului
esofagian inferior, cu reducerea presiunii variceale. Nu acționează asupra presiunii portale și
nici asupra tensiunii arteriale.

3.6 Tratamentul chirurgical al varicelor esofagiene
Tratamentul chirurgical este de obicei o abordare de ultimă instanță în hemoragia acută
variceală. Reticența de a e fectua o in tervenție chirurgicală de urgenț ă provine parțial din rata
crescut ă a mortalităț ii, dar și din incide nță crescută a encefalopatiei , astfel prezintă o mai mare
dificultate pentru transplantul de ficat . [după Gugig R ., 2012]
În funcție de prezen ța sau absența he moragiilor digestive superioare , locul
tratamentului chirurgical rămâne controversat. La copii i mici , tratamentul medical se poate f ace
ani de zile până ajunge la vârsta de 10 -12 ani, întrucât la această vârsta sistemul venos port este
dezvoltat suficient pentru realizarea unei derivații porto -sistemice. [după Aprodu G ., 2013 ]
Embolizarea variceală printr -o abordare transhepatică sau transsplenică percutană a fost
susținută de către unii hepatologi ca o metodă alternativă de control a hemoragiei acute. [după
Pariente D., 2010]
TIPS ( șunțul portosistemic transjugular intrahepatic) poate fi abordarea optimă pentru
sângerarea greu de rezolvat, deoarece nu necesită o intervenție chirurgicală sau puncția a unui
organ, care este predispus ulteri or la hemoragie. [ după Gugig R ., 2012]
Un cateter este introdus în vena jugulară și este avansat în vena hepatică pentru a forma
un tract între vena portă și vena hepatică. Acest tract este extins cu un cateter de angioplastie
cu balon, iar un stent este p lasat apoi formând un șunt portosistemic permanent. E xperiența la
copii este limitată . [după Garcia -Tsao G ., 1985 ]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

42
Profilaxia secundară
Managementul pe termen lung a l hipertensiunii portale la copii , cu episo ade anterioare
de hemoragii variceale este complex .
Este necesar sa fie luați în considerare mai mulți factori: în primul rând istoricul
pacientu lui; există diferențe semnificative între o boală hepatică cu leziuni minime versus boală
hepatică activă și progresivă. [ după Gugig R ., 2012]
Ca rezultat, anumiți indivizi pot avea posibilitatea de a dezvolta hipertensiune portală
prin dezvoltarea șunturilor portosistemice spontane, în tim p ce alții preconizează avansarea
bolii hepatice spre un stadiu terminal și în cele din urmă sa fie un candidat pentru transplantul
hepatic. O problemă provine din diversitate a modalităților terapeutice. [după Schepke M .,
2004]
Scopul terapiei farmacologi ce variază de la un program la altul ( ameliorarea frecvenței
cardiace, a gradientului de presiune venoasă). Scl eroterapia poate fi administrată în asociere cu
o varietate de agenți prin două tehnici diferite (intra sau para variceal).
Tehnicile enumerate mai sus prezintă de asemenea o serie de avantaje și dezavantaje.
[după Duche M. , 2010 ]

3.6.1 Scleroterapia si en doscopia prin ligatura cu bandă
Scleroterapia și ligaturarea cu bandă constau în obliterarea fizică a varicelor esofagiene
(Figura 7 ). Ca u n dezavantaj pentru cele doua tehnici eumerate este faptul că problema
principală a hipertensiunii portale nu est e abordată. [ după Imperiale TF ., 2001 ]

Figura 7 .Endoscopia prin ligatura cu bandă
(după
https://www.jhmicall.org/GDL_Disease.aspx?CurrentUDV=31&GDL_Disease_ID=9ED2FD
73-51A1 -49E1 -B77A -D4B753B384AD&GDL_DC_ID=9AA60584 -3607 -4D15 -A459-
BD3F67A3A4A7 )

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

43
În ciuda acestor probleme, terapia endoscopică a fost un pilon principal al tratamentului
varicelor esofagiene, și există experiența clinică a acestor terapii la copii. [ după Gugig R ., 2012]
Eficacitatea scleroterapiei a fost studiată atâ t pentru prevenirea episoad elor inițiale cât
și sângerărilor ulterioare. [ după Jorge H ., 2014]
Sclero terapia, în general, a fost înlocuită cu ligatura prin bandă, cu e xcepția copiilor
foarte mici la care ligaturarea nu poate fi fezabilă (Figura 8 ).
O var ietate largă de agenți sclerozanți au fost folosiți fără o diferență clară în eficacitatea
lor sau a efectelor secundare adverse.
O meta -analiză a șapte studii și 748 de pacienți au arătat rate de mortalitate de 47% în
grupul scleroterapiei și 61% în grupu l conservator. [ după Gugig R ., 2012]
O varietate de complicații au fost raportate: durerea retrosterna lă, bacteriemie , febra
post-tratament , ulcerații esofagiene . [după Jorge H ., 2014]
Seria de complicații asociate cu scleroterapia a determinat dezvoltarea unor metode
alternative, cum ar fi endoscopia p rin ligaturarea cu bandă . Acestă tehnică presupune aspirarea
unor varice în capătul unui endoscop, astfel încât o bandă de cauciuc poate fi plasat ă în jur și
care în final duce la tromboză. [ după Gugig R ., 2012]

Figura 8 .Scleroterapia
(după
https://www.jhmicall.org/GDL_Disease.aspx?Curren tUDV=31&GDL_Disease_ID=9ED2FD
73-51A1 -49E1 -B77A -D4B753B384AD&GDL_DC_ID=9AA60584 -3607 -4D15 -A459 –
BD3F67A3A4A7 )

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

44
Comparații directe privind scleroterapia și ligaturarea varicelor endoscopic e la pacienții
adulți au dat rezultate în favoarea ligaturii. Rezulta te similare au fost raportate la copii de către
Zargar și colab oratori .
Avantajul major al ligaturii variceale es te evitarea injectării cu acul î n varice, ceea ce
pare a reduce rata complicațiilor. În plus ligatura pare să conducă la obliterarea în sesiun i mai
puține și este asociată cu o rată mai mică de resângerare. [ după Gugig R ., 2012]

3.6.2 Șunt ul porto -sistemic

O varietate de proceduri au fost folosite pentru a devia fluxul sanguin portal și scăderea
tensiunii arteriale portal e:
(1) Șunt mezo -cav;
(2) Șunt portocav;
(3) Șunt distal splenorenal
Șuntul portocav deviază aproape tot flu xul de sânge portal în vena cavă inferio ară
(Figura 9 ). Acesta este o decomprimare eficientă a sistemul ui portal, dar de asemenea, deviază
o cantitate semnificativă de sânge din metabolismul normal, predispunâ nd la dezvoltarea de
encefalopatie hepatică. [ după Gugig R. , 2012]
Modalitățile de elecție în tratamentul radical al hipertensiunii portale la copil sunt în
special șunturile splenorenale și cavomezenterice. N oile tehnici chirugicale sunt descrise și
contau într -un by -pass direct între vena mezenterică superioară și ramul stâng al venei porte
în hilul hepatic (shunt Rex). [după Giouleme Olga, 2013]
Scăderea fluxului sanguin hepatic, teoretic, de asemenea, po ate duce la agravarea bolii
hepatice. Un șunt intermediar se poate face prin plasarea unei grefe între vena mezente rică sau
vena portă și vena cavă . Acest lucru decomprimă sistemul portal permițând în același timp o
cantitate mai mare de flux sanguin porta l în ficat.
Utilizarea de grefe, din păcate, este asociată cu un risc crescut de tromboză și de multe
ori cu agravarea fluxului retrograd. [ după Gugig R., 2012]
O altă abordare implică o deviere a fluxului de sânge splenic în vena renală stângă, care
se poate face nonselectiv (central) sau semiselectiv șunt splenorenal distal.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

45

Figura 9 . Șunt portocav
(după http://www.umm.edu/~/media/adam/images/en/21742.ashx )

O experiență pediatrică su bstanțială cu șuntare chirurgicală portosistemică a fost
acumulată în ultimii 20 de ani. Rezultatele sunt clar diferite la pacienții cu hipertensiune portală
extra sau intrahepatic ă. [după Gugig R ., 2012]
O procedură alternativă de manevră pentru copii i cu tromboza venei porte extrahepatice
este bypass -ul meso -Rex, această procedură implică plasarea unei grefe venoase . [Krebs –
Schmitt D., 2009]
Unul dintre avantajele majore ale acestei abordări este restabilirea normală a fluxului
sanguin portal, ceea ce eli mină riscul de encefalopat ie hepatică și reușește să păstreze funcția
hepatică. [ după Debray D ., 2013 ]
Encefalopatia hepatica este determina tă de incapacitatea ficatului de a neutraliza
toxinele de origine intestinală , cum ar fi amoniacul , care ajung astfel la sistemul nervos. Dar în
afară de amoniac, mai intervin și alte substante care acționează asupra sistemului nervos, cum
ar fi acidul ga mma -aminobutiric (GABA), care este un mediator sinaptic inhibitor. [ după
Restian A. , 2008]
În apariția encefalopatiei mai p ot interveni și alți factori cum ar fi alcaloza , deficitul de
potasiu, determinat de diuretice, administrarea de sedative și paracent ezele care produc o
hipovolemie. De aceea, în tratamentul encefalopatiei se recomandă reducerea aportului de
proteine. [ după Restian A ., 2008]
Selecția pacienților pentru această procedură nu este clară, unii autori o preferă atunci
când există o indicație și o intervenție chirurgicală favorabilă, în timp ce alți autori au susținut

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

46
că această procedură să fie considera tă la toți copiii cu tromboza venei porte. În contrast
puternic cu rezultate le excelente în tromboza venei porte, există, în general, rezul tate slabe ale
șunturilor porto sistemice la copii i cu boală hepatică decompensată. Incidența hemoragiilor
recurente și decesul se apropie de 50%. [ după Gugig R ., 2012]
Encefalopatia hepatică este o complicație frecventă și gravă a șuntul ui portosistemic în
boală hepatică decompensată, iar studiile nu au reușit să demonstreze o îmbunătățire a
supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu boală int rahepatică. [ după Debray D ., 2013 ]
În general, șuntul portosistemic este o abordare excelentă pentru gestionarea pe termen
lung a copiilor cu sângerari variceale . [după Jorge H ., 2014 ]
În plus, hemoragia semnificativă la copii poate fi un indiciu pentru a lua în consi derare
manevrele chirurgicale. [după Jorge H ., 2014]
TIPS ( șunțul portosistemic transjugular intrahepatic) poate fi o procedură alternativă de
manevră pentru copii i cu sângeră ri refractare și servește ca o punte eficientă pentru transplant
(Figura 10 ). Procedura este de obicei fezabilă , cu succes la copiii mai mici de 14 kg. [ după
Rivet C ., 2009 ]

Figura 10 .TIPS (șunțul portosistemic transjugular intrahepatic)
(după
https://en.wikipedia.org/wiki/Transjugular_intrahepatic_portosystemic_shunt#/media/File:Flu
oroscopic_image_of_transjugular_intrahepatic_ portosystemic_shunt_(TIPS)_in_progress.jpg )

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

47
Concluziile pe termen lung limitează aplicarea generală a acestei terapii eficace, cu toate
că datele mai noi privind stenturile acoperite prezintă îmbunătățiri. [ după Gugig R ., 2012]

3.7 Studii clinice recente legate de transplantul hepatic

Prima grefă hepatică efectuată la om a fost descrisă în anul 1963 de către Starzl. Deși
numă rul de donatori reprezintă î ncă un impediment, numărul și rezultatele transplatului hepatic
este în creș tere continu ă. [dupa Saleh A., 2012]
Transplantul hepatic este u n tratament, utilizat la pacienț ii corespunză tor selectați,
pentru insuficien ță hepatică acută și cronică de orice cauză. Nu este indicat dacă o alternativă
acceptabilă este disponibilă sau dacă sunt prezente contraindi cații (de exemplu, unele cazuri de
boli maligne, sta dii terminale, calitatea slabă a rezultatelor). [după Marudanayagam R ., 2009 ]
Transplantul hepatic este rezervat cazurilor în care paranchimul hepatic este
compromis (fibroză hepatică congenitală, ciroză de diferite etiologii). [după Aprodu G ., 2013 ]
Pacienții pediatrici reprezintă aproximativ 12,5% din pa cienț ii cu transplant hepatic .
Când un pacient pediatric necesită transplant, managementul medical este în general
împărțit în perioade pretransplant și posttransplant, cu perioada posttransplant separată în
continuare în cadre de timp timpurie și târzie. [ după Berquist W., 2013]
Tratamentul medical, chirurgi cal, și îngrijirea postoperatorie pot fi împărțite în 4 pași
de bază:
1. Evaluarea candidatului;
2. Perioada de așteptare;
3. Etapa de chirurgie;
4. Îngrijirea postchirurgicală. [ după Shneider BL ., 2012 ]

3.7.1 Indicațiile de transplant pent ru pacienții pediatrici

Aproximativ 50% dintre pacienții copii și adolescenți care au nevoie de transplant de
ficat au atrezie biliară. Alte afecțiuni care progresează până la stadiul final al bolii hepatice
includ tul burările metabolice și colestază intrahepatic ă progres ivă. Exemple de dere glări
metabolice includ boala Wilson, deficit de 1 -alfa-antitripsină, tirozinemia ș i hemocromatoza.
Bolile metabolice care conduc la disfunc ții hepatice includ următoarele :

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

48
• sindromul Crigler -Najjar;
• glicogenoza;
• hipero xaluria;
• deficiențe metabolice în lanț respirator;
• hipercolesterolemie familială. [ după Boundi F.Brian, 2015]

3.7.2 Contraindicațiile transplantului de ficat

Contraindicaț ii absolute:
 infecț ii active cu sepsis ;
 infecț ia HIV n econtrolată sau SIDA ;
 prezența unei boli pulmonare sau cardiace avansate ;
 cancere extrahepatice ș i extrabiliare ;
 imposibilitatea socială, fizică ș i psihic ă de a tolera procedura ;

Contraindicații relative:
 vârsta avansată;
 tromboza portală;
 afecțiuni renale însoț ite de insu ficiența renală;
 șunturi portocave sau intervenț iile hepatobiliare majore efectuate recent . [dupa Saleh
A., 2012]

3.7.3 Evaluare pacienți

Odată ce un t ransplant de ficat este aprobat , o echipă specia l instruită evaluează de
obicei pacientul pentru a stabili dacă acesta ar putea fi supus unei intervenții de tipul
transplant ului de ficat.
Odată ce un pacient pediatric se dovedește a fi un candidat potrivit pentru transplant de
ficat, numele pacientului este plasat pe o listă de așteptare.
Din păcate, mai mulți de stinatari potențiali sunt pe lista de așteptare decât există organe
disponibile în fiecare an.
La cele mai multe centre de transplant, decizia de a fi plasat pe o listă de așteptare este
determinată de un comitet multidisciplinar.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

49
Deși nu este de special itate pediatrică, un studiu multicentric observațional a raportat că
procesul de decizie în primul rând implică revizuirea motivelor posibile pentru excludere a
pacientului, care pot include : pacienți care nu sunt suficient de bolnavi, cu grad de afectare
severă sau prea veche ; alți factori care au fost raportați (existența) comorbidităților, probleme
de abuz de substanțe, sau alte bariere psihosociale.
Pacienților care sunt eligi bili pentru transplant, li se atribuie un scor bazat pe un sistem
de clasifica re la nivel național. Acest sistem se numește ,, Model For End -Stage Liver Disease”
(MELD) pentru adulți și ,, Pediatric End -Stage Liver Disease” (PELD) pentru pacienții cu vârsta
mai mică de 12 ani. [după Boundi F.Brian, 2015]
Scorul MELD care a fost inaugu rat în anul 2002 și a înlocuit cele 3 sis teme anterioare
de stadializare a severităț ii pentru pacienții cu transplant de ficat la adulț i cu boli hepatice
cronice. Scorul folosește ca parametru nivelul se ric de bilirubină , creatinină și valoarea INR –
ului:
MELD = 10 * ((0.957 * ln(Creatinina)) + (0.378 * ln(Bilirubina)) + (1.12 * ln(INR))) + 6.43
PELD = 0.480 × Log e (bilirubina mg/dL) + 1.857 × Log e (INR) – 0.687 × Log e (albumina g/dL)
+ 0.436 daca pacientul < 1 an. [după Boundi F.Brian, 2015]

Anestezia î n transplantul de ficat la pacienț ii pediatrici
Donatorii primesc anestezie generală și tra nsplantul se realizează imediat, prin urmare,
pacientul care a primit transplantul este pregătit pentru o intervenție chirurgicală, în același
interval de timp ca ș i donatorul.
Un ficat de la un donator decedat trebuie transplantat în termen de 12 -18 ore. O echipă
de chirurgi și anesteziști efectuează o operație de îndepărtare a ficatului de la donat or. Ficatul
este apoi conservat și ambalat pentru transport. Aceste pr oceduri sunt efectuate folosind practici
chirurgic ale standard și tehnici sterile .
Privire de ansamblu asupra transplantului hepat ic
Cele mai multe transplanturi de ficat sunt efect uate ortotopic, ceea ce înseamnă că noul
ficat este plasat în aceeași loca ție ca și ficatul bolnav. Acest lucru presupune ca ficatul bolnav
să fie eliminat.
Această parte a operațiunii este critică și poate dura mai multe ore, în funcție de
amploarea intervenției chirurg icale anterioare , adeziunile ș i țesutul cicatricial care e dezvoltat.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

50
În cazul în care noul ficat provine de la un donator viu sau este rez ultatul unei reduceri
sau diviză ri a ficatulu i donatorului decedat, vena cavă inferioară t rebuie să fie lăsată în locul
său și nou l ficat va prezenta anastomoză la vena cavă n ativă .
Timpul de conservare preferat pentru noul ficat este mai mic de 12 ore, deși timpul
maxim este raportat a fi de 24 de ore .
Implantarea necesită restabilirea fluxului sanguin la ficat prin vena portă și artera
hepatică și restabilirea fluxului sangui n departe de ficat prin venele hepatice. După ce fluxul de
sânge a fost restaurat, trebuie să fie stabilită continuitat ea canalul ui biliar cu tractul gastro –
intestinal. În transplantul pediatric, acea sta se realizează, de obicei, printr -o anastomoză
hepati co-jejunostomă .
Utilizarea de ficat având ca sursă donatori decedați ș i grefe parțiale de la donatori vii au
dat rezultate încurajatoare în ceea ce privește viabilitatea grefei. Un proces atent și selectarea
donator ului destinatar a fost susținut pentru a reduce riscul în grefe split -hepatice. [după Paul
M., 2003]
Folosirea unor dona tori de ficat aflați în viață , în transplantul pediatric , este bine stabilit ă
și s-a dovedit a fi asociat ă cu rezultate excelente în copil ărie și este în general cu rată bună de
recuperare pentru donator (20% morbiditate, mortalitate 0,01%). [după Boundi F.Brian, 2015]

Îngrijirea postoperatorie imediat ă
După intervenția chirurgicală de transplant de ficat, pacienții ră mân frecvent pe un
ventilator pentru primele 24 -48 ore. Pacie nții sunt mutați din secția ATI în câteva zile, în funcție
de recuperarea lor.
Reintroducerea aportului oral poate începe în cursul săptămânii în urma intervenției
chirurgicale. De obice i, spitalizarea variază de la una la două săptămâni.
Analizele de sân ge sunt efectuate în primele câteva săptămâni după transplant pentru a
confirma nivelurile corecte de medicație .
Pacientul și familia trebuie să fie instruiți să continue un program de r eabilitare, care
include exerciț ii fizice, nutriție adecvată, precum ș i continuarea imunosupresie i și alte
medicamente.
În general, donator ii în viață nu au restricții, medicamente specifice sau diete speciale,
ca urmare a donării de ficat .

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

51

3.7.4 Prognosticul după transplant hepatic

Comparativ cu adulții , care pot sufer i de recurența bolilor primare care conduc la
disfuncții hepatice în grefele tran splantate ,copii i în mare mă sură nu experimentează recurența.
Acest fapt se reflectă în ratele globale de supravieț uire mai bu ne la populația pediatrică (Tabel
III). [după Boundi F.Brian, 2015]

Tabel II I. Prognosticul după transplant hepatic

Studii
clinice Intervalul
studiat Nr.
pacienț i Rata de
supravieț uire
(%)
Retransplant(%) Complicații (%)

Pacient Organ HAT PVT BC
Broelsch
et al[ 25] 1984 –
1987 9 44 33 11 0 0 11
Otte et
al[26] 1984 –
1988 42 68 54 28 7 0 NA
Bismuth
et al[ 22] 1984 –
1988 14 50 44 14 7 7 14
Houssin
et al[ 27] 1986 –
1989 40 75 73 – 5 5 5
Kalayoglu
et al[ 28] 1988 –
1989 12 83 67 25 16 8 0
Esquivel
et al[ 29] 1988 –
1990 20 81 75 12 0 3 5
Langnas
et al[ 30] 1988 –
1991 29 68 65 3 7 0 20
(după : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2653434/table/T1/ )
HAT -tromboza arterei hepatice;PVT -tromboza venei porte;BC -complicații biliare

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

52

3.7.5 Complicațiile transplantului hepatic

Complicațiile transplantului hepatic includ următoarele:
 tromboza arterei hepatice;
 complicații biliare;
 infecție;
 nefrotoxicitatea;
 toxicitate SNC;
 osteoporoza;
 boală cardiovasculară;
 tulburări limfoproliferative;
 stres psihosocial. [ după Boundi F.Brian, 2015]

3.7.6 Imunosupresia posttransplant

În practica curentă, p rotocoalele de imunosupresie se concentre ază pe utilizar ea
inhibitorilor de calcineurină , cum ar fi ciclosporina și corticosteroizi intravenos (de exempl u
metilprednisolon Solu -Medrol ). Aceste medicamente sunt utile, deoarece acestea promovează
moderarea celulelor T. [după Deirdre A. Kelly, 2013]
Tacrolimus a înlocuit în mare parte ciclosporina , deoarece studiile demonstrează rat e
de respingere acută la steroizi în studii clinice randomizate.
Utilizarea tacrolimei la pacienții care au suferit in tervenția de transplant de ficat a fost
dovedit ă a fi o variabilă independentă, cu un avantaj de supraviețuire , în recipiente , pe o
perioadă de 5 ani.
Interesant este faptul ca ficatul este relativ tolerogen în comparație cu alte organe
transplantate. [ după Boundi F.Brian, 2015]
Rezultatele unor studii au remarcat faptul că transplantul de ficat ABO incompatibil
poate fi utilizat în siguranță la sugarii cu greutate mai mică de 5 k ilograme . Nu au fost observate
diferențe semnificative în ceea ce privește supraviețuire a la acești pacienți privind viabilitatea
grefei , a complicațiilor vasculare sau a complicațiilor biliare, iar ratele de respingere au fost
similare cu cele care au primit transpl anturi de ficat ABO compatibile . [după Boundi F.Brian,
2015]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

53

Medic amente imunosupresive utilizate în transplantul hepatic
Ciclosporina se leagă de proteina transportor citozolică, ciclofilină. Acest complex
blochează calcineurin a și inhibă defosforilarea factorului nuclear al celulelor T activate
(NFAT), care împiedică t ranslocarea NFAT la nucleu, prevenind t ranscripția interleukinei 2
(IL-2). Complicațiile includ hiperplazia gingivală și hirsutismul. [ după Boundi F.Brian, 2015]
Tacrolimus (FK506, Prograf) este un agent imunosupresor derivat din Streptomyces
tsukubaensis. Acesta inhibă producția de IL -2. Doza terapeutică este de obicei atinsă în 72 de
ore. Absorbția de tacrolimus nu este legată de resorbția biliar ă.
Complicațiile includ nefrotoxicitatea, hipertensiunea, neurotoxicitatea, diabetul zaharat
(2% ap ariție la co pii și adolescenți) hiperlipidemie, obezitate, sindrom metabolic și
cardiotoxicitatea . Acesta a înlocuit în mare parte ciclosporina. [după Deirdre A. Kelly, 2013]
Alte medicamente imunosu presoare sunt după cum urmează:
Azatioprina (Imuran) este un precurso r al 6 -mercaptopurină (6 -MP), un analog purinic
care acționează ca un antimetabolit ce interferă cu proliferarea celulelor T.
Daclizumab (Zenapax) este o imunoglobulină G (IgG) anticorp monoclonal care se
leagă la IL -2 receptori, rezultând în reglarea sis temul imunitar (similar cu basiliximab).
Daclizumab a fost retras de pe piaț a farmaceutică din Statele Unite, din cauza utilizării
diminuate și apariția altor terapii eficiente. [ după Boundi F.Brian, 2015]
Basiliximab (Simulect) inhibă IL -2 receptorilor.
Muromonab -CD3 (OKT3 Orthoclone) este un anticorp monoclonal direcționat
limfocitelor T.
Micofenolat mofetil (MMF, CellCept) este un inhibitor al inozin monofosfat
dehidrogenaza (IMPPH) care dereglează sinteza de novo a nucleotidelor, conducând la
afectare a T- și proliferarea celulei B; este convertit la molecula activă, m icofenolat de sodiu, în
ficat. Micofenolat de sodiu (Myfortic) este un micofenolat de acoperi re enterică, nu diferă de
MMF. [după Deirdre A. Kelly, 2013]
Prednison (Deltasone, Orasone) este un glucocorticoid oral integral la regimuri de
imunosupresie; este un inhibitor eficient al citokine lor, care reduce răspunsul inflamator.
Sirolimus (Rapamune), cum ar fi tacrolimus, se leagă de FKBP -12, dar cu un mecanism
de acțiune diferit .
Thymoglobul in este o globu lină antitimocitară policlonal. [după Boundi F.Brian, 2015]

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

54

3.8 Tromboza de venă portă

Cavernomul portal reprezintă o consecință importantă a hiper teniunii portale
extrahepatice întâlnită la copii , dar și la adulț ii tineri (Figura 11 ).
Din punct de vedere istoric prim ii care au descris cavernomul portal au fost Balfour și
Steward în anul 1868 , urmând ca Kobrich să detal ieze tranformarea cavernomatoasă a venei
porte.
Cavernomul portal apare , ca urmare , cel mai des la pacienții f ără afecțiun i hepatice
cunoscute și de cele mai mule ori conduce la hipertensiune portal ă. [după Moraru E ., 2014]
Tromboza venei porte reprezint ă o importantă complicație a cateterismului venei
ombilicale. Diagnosticul este cel mai frecvent tardiv, în cursul constitui rii unui tablou de
hipertensiune portală. [ după Popescu V ., 2009]

Figura 11 .Formarea trombozei de venă portă
(după https://issuu.com/versamedia/docs/pediatru_36__4__20 14_fcd11630b69ab3 )

Cavernomul portal prezintă o evoluție îndelungată în rețeaua venoasă colaterală și poate
comprima s au cuprinde arborele biliar ceea ce conduce în final la o distrugere a canalelor biliare
intra și extra hepatice. [ după Moraru E ., 2014 ]
Tromboza ven ei porte reprezintă o cauză presinusoidală de hipertensiune portală.
Frecvent , locul iniț ial al trombozei este situat pe trunchiul venei porte, dar, uneori se poate
extinde la ramurile intrahepatice ale venei porte sau splenice. Astfel , grade le trombozei de venă
portă au fost grupate într -un sistem de evaluare al progronosticului după cum urmează:

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

55
Tipul I : există o tromboză limitată la nivelul venei porte;
Tipul II : există o extensie în vena mezenterică superioară și patente;
Tipul III : se pr oduce o t romboză difuză a sistemului venos splahnic;
Tip IV : tromboză excesivă. [după Dmitry V. Garbuzenko , 2012]
Manifestările clinice sunt redate în tabel ul (Tabel IV ) de mai jos, conform clasificării
trombozei de venă portă :
Tabel I V.Manifestarile clinice în tromboza de venă portă
Tromboza acută de venă portă Tromboza cronică de venă
portă
Durere abdominală, grețuri, febră Asimptomatic
Pot exista pacienț i asimptomatici Hemoragie dig estivă superioară
bine tolerată
Asocierea trombozei de venă
mezenterică superioară: durere
abdominală Splenomegalie, hipersplenism

Ischemie intestinală Retard de creștere
Hematochezie Icter obstructiv
Imagistică:tromboză de venă
portă la ecografia Doppler Cavernom portal cu colaterale

Tabel IV dup ă: https://issuu.com/versamedia/docs/pediatru_36__4__2014_fcd11630b69ab3

Complicația majo ră a trombozei de venă portă este hemoragia digestivă superioară,
tributară vericelor esogastrice, cu o mortalitate semnificativă în cazul pacienților cu ciroză (între
30-70%) față de pacienții non -cirotici – aproximativ 5%.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

56
Procedurile endoscopice (ligatur a, scleroterpia) reprezintă prima linie de tratament î n
acest caz. Intervențiile invaz ive sunt necesare la pacienții cu sângerări necontrolate. La copii
este recomandat să se realizeze by -pass, având rezultate bune în ceea ce privește prevenirea și
îmbunăt ățirea funcției cognitive. [ după Dmitry V. Garbuzenko , 2012]
Managementul tromb ozei de venă portă este descris în tabelul următor: (Tabel V)

Tabel V .Manage mentul trombozei de venă portă
Tromboza acută de venă porta
Anticoagulare precoce
Trombectomie
Trombaspirare
Terapie trombolitică Timp de 3 -6 luni sau toată viața

Tromboza cronică de venă porta
Anticoag ulare
Terapie endoscopică
Chirurgie de șunt portocav
TIPS; Transplant hepatic

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

57
IV.Discuții
Hipertensiunea portală poate fi cauzată de o mare varietate de afecțiuni. Ace asta
prezintă frecvent sângerări din varicele esofagiene. Abordarea hemoragiei variceale acute la
copii este o progresie tre ptată, de la cea mai puțin invazivă la cea mai invazivă.
Datele privind profilaxia primară și prevenirea managementului pe termen lung a
sângerărilor variceale recurente la copii sunt rare, existând studii prospective multicentrice
pentru a stabili cele ma i bune practici.
Episodul de sângerare santinelă la copii poate să apară într -o gamă largă de vârste,
începând cu vârsta de 2 luni.
Riscul sângerării primare de la studiile la copii i cu ciroză este de 22%, dar crește la 38%
la copiii cu varice cun oscute pe o perioadă de 5 ani.
Sângerarea apare la 15 -25% dintre pacienții cu atrezie bilia ră în urmărirea pe termen
lung. Vârsta sângerării depinde de etiologia care stă la baza cirozei.
Triger și alții au analizat 44 de copii în vârstă de 12 ani pentru o perioadă medie de 8
ani. La momentul diagnosticului de obstrucție venoasă portală, niciun copil nu avea nici enzime
hepatice anormale, nici funcții hepatice anormale.
Probabilitatea de sângerare a fost de 49% la vârsta de 16 ani și 76% la vârsta de 24 de
ani.
Dacă copilul a sângerat înainte de vârsta de 12 ani, probabilitatea sângerării a fost mai
mare decât la cei care nu au sângerat înainte de vârsta de 12 ani. În plus, nu a existat nici o
dovadă de regresie variceală în timp.
În schimb, progresia varicelor a apărut la majoritatea copiilor sugerând că , sângerarea
variceală a scăzut în adolescență datorită dezvoltării colateralelor porto -sistemice spontane ,
această ipoteză a fost incorectă.
La pacienții cu hipertensiune portală, creșterea retenției de sodiu și creșterea presiunii
în portă pot cauza acumularea de lichid în abdomen . Tratamentul include restricționarea de sare
și lichid și utilizarea diureticelor. Infuziile cu albumină pot fi utilizate pentru a crește presiunea
osmotică intravasculară, urmată de adm inistrarea de diuretice pentru a facilita urinarea.
Paracenteza a fost utilizată în siguranță la copii și este rezervată pentru utilizare atunci când
ascitele sunt greu de control at, ducând la compromisuri respiratorii sau dacă se suspectează
peritonită pe ntru numărul de celule și cultură .

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

58
Terapia hipertensiunii portale este în principal îndreptată spre gestionarea manifestării
sale cele mai dramatice, a hemoragiei variceale.
Sângerarea variceală este o urgență medicală care pune viața în pericol, iar paci enții cu
afecțiuni hepatice cronice trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală pentru orice
semne sau simptome de sângerare.
Managementul poate fi împărțit în profilaxie (primară) a primului episod de sângerare,
terapie de urgență și profila xie (secundară) a episoadelor de sângerare ulterioare. Ca și în multe
alte aspecte ale hipertensiunii portale, aproape toate modurile de terapi e se bazează pe studii
adulte.
Multe din studii , sunt studii randomizate, dublu orb , controlate bine și au fost e fectuate
metaanalize complete ale acestor studii.
Literatura privind gestionarea hemoragiei variceale la copii este predominant
descriptivă și anecdotică. Au existat câteva studii randomizate de terapie pentru hipertensiunea
portală la copii.
Tratamentul t impuriu al hipertensiunii portale are potențialul de a întârzia sau de a
împiedica dezvoltarea varicelor esofagiene sau a altor manifest ări ale hipertensiunii portale.
Într-un model de hipertensiune portală cu șoareci S. mansoni , administrarea de
propranol ol, cinci săptămâni în infecție a determinat o reducere semnificativă a dezvoltării
hipertensiunii portale, a manevrelor porto -sistemice și a influxului venos portal.
Un studiu controlat, randomizat, al timololului, un beta blocant neselectiv, asupra
dezvo ltării varicelor la adulți nu a prezen tat un beneficiu semnificativ.
În prezent, profilaxia pre -primară rămâne un concept interesant care nu este aplicabil în
practica clinică.
Terapia farmacologică a sângerării variceale constă, de obicei, din infuzii de
vasopresină sau somatos tatină (sau analogii acestora).
Vasopresina are cea mai lungă istorie de utilizare și acționează prin cre șterea tonusului
vascular splan hnic și prin urmare, diminuarea fluxului sa nguin portal. Utilizarea acestei a este
adesea limitată de efectele secundare ale vasoconstricției, care includ insuficiența ventriculului
stâng, ischemia intestinului, angină și durerea toracică / abdominală.
Într-un studiu efectuat pe 215 de copii cu hemoragie variceală acută, 184 au avut
sângerări reținute prin utilizarea combinată a suportului fluid și a vasopresinei. Vasopresina are
un timp de înjumătățire de 30 de minute și este, de obicei, administrat ă sub formă de bol us,
urmat de perfuzie continuă.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

59
Doza recomandată pentru copii este de 0,33 U / kg ca bo lus peste 20 de minute, urmată
de o perfuzie de 0,2 U / 1,73 m2 pe minut (poate fi crescută de până la 3 ori mai mare decât rata
inițială).
Aceste recomandări sunt empirice, bazate pe practica clinică și derivate din extrapolarea
dozelor adulților. Terlipr essin, un analog sintetic cu durată lungă de acțiune a vasopresinei, a
prezentat efecte similare și nu necesită perfuzie continuă . Efectele secundare par a fi reduse
comparativ cu cele ale vasopresinei, dar lipsesc datele prospective la copii.
Somatostati na și octreotida sa , omologă sintetică s -au dovedit de asemen ea că scad
fluxul sanguin splan hnic. Efectele lor asupra hemoragiei variceale acute par a fi similare cu cele
ale vasopresinei, cu mai puține efecte secundare.
În două studii care au inclus 21 și respectiv 11 cop ii, cu hemoragie acută provocată de
hipertensiunea portală, octreotida a fost administ rată în doză de 1 până la 2 μg /kg/h de la 19 ore
la 7 zile.
Rezultatele au fost similare în cele 2 studii, cu aproximativ 70% încetarea sângerării,
dar recurența de sângerare de 50%. Efecte adverse au fost rareori raportate la copiii tratați cu
octreotidă, cu excepția câtorva cazuri de hiperglicemie .
Managementul sângerărilor variceale acute ar trebui să includă stabilizarea pacientului
și instituirea t erapiei farmacologice.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

60

V.Concluzii

Tratamentul complicațiilor hemoragice în hipertensiunea portală la copii are propriile
sale particularități datorită diferitelor etiologii implicate și a istoricului natural al acestor
tulburări comparativ cu a dulții.
Beta-blocanții sunt de obicei bine tol erați de către adulți și copii.
Efect ele adverse includ bradicardie, hipotensiune arterial ă, bronhospasm și
hipoglicemie.
La stabilirea sângerărilor variceale acute, beta -blocanții pot inhiba efectul protector al
tahicardiei, care este un mecanism compensat or crucial pentru șoc la copii.
Deși această preocupare este teoretică, deoarece studiile la adulți nu susțin această
teorie, există reticența de a folosi beta -blocanții ca profilaxie primară sau secundară la copii,
luând în considerare eficacitatea lor nedo vedită și efectele lor negative . Sunt necesare studii
suplimentare pentru elucidarea rolului beta -blocantelor în hipertensiunea portală pediatrică.
Agenții vasoactivi, cum ar fi vasopresina, somatostatina și terlipresina, induc
vasoconstricția spla hnică, reducând astfel fluxul și presiunea venoasă portantă.
Acestea sunt utilizate pentru tratamentul sângerărilor variceale acute ca adj uvanți la
terapia endoscopică.
Utilizarea vasopresinei este limi tată de efect ele adverse grave.
Octreotida, un analog sintetic al somatostatinei cu un timp de înjumătățire mai lung, a
fost utilizat pentru tratamentu l sângerării acute în cazul unui număr mic de copii cu
hipertensiune portală.
Experiența cu agenți vasoactivi în popul ațiile pediatrice cu hipertensiune portală este
prea limitată pentru a recomanda utilizarea lor la acești pacienți.
În ultimele decenii, tratamentul hipertensiunii portale la copil a evoluat, datorită
studiilor ce au comparat eficacitatea diferitelor tehni ci medicale, endoscopice și chirurgicale.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

61

VI.Bibliografie
1. Ando H ., Kaneko K ., Ito F ., Seo T ., Watanabe Y ., Ito T. Anatomy and etiology of
extrahepatic portal vein obstruction in children leading to bleeding esophageal varices.
J Am Coll Surg. 1996; 183:543–547.
2. Aprodu Gabriel, Chirurgie pediatrica, Ed.Grigore.T.Popa, Iasi, 2013, Editia a III -a, 246 –
247.
3. Aydinli M., Bayraktar Y. – Budd -Chiari syndrome: etiology, pathogenesis and
diagnosis.World J Gastroenterol.May 21 2007; 13(19):2693 -2696.
4. Berquist Wil liam, Kenneth Cox, LauraLe Dyner, Greg Enns, Carlos Esquive, Missy
Hurwitz , Ann Mock , Humberto Monge, Arun Raganswami , The Pediatric Transplant
Protocols and Guide to Management of Transplant Patients, 2014.
5. Boudi F. Brian, Pediatric Liver Transplantation , 2015 .
6. Carale Jesus, M.D., Portal Hypertension, 2016.
7. Cazacu S ., Ciureat, Ciroza hepatic ă, Hepatologi e clinică, editura Universitar ă
Medicală, Craiova, 2000, 247 -277.
8. Cijevschi Prelipcean Cristina , Noțiuni de gastroenterologie și hepatologie pentru
studenți , Editura Gr.T. Popa , Iași ,2013 .
9. Costaguta Alejandro, Fernandi Alvarez , Etiology and Management of Hemoragic
Complications of Portal Hypertension in C hildren , 2012, 10.1155/ 879163.
10. Cristea Aurelia N icoleta , Tratat de fa rmacologie, Ed I, Ed.Medicala, București 2014 .
11. Darwish Murad S., Plessier A., Hernandez -Guerra M., Fabris F., Eapen C.E., Bahr M.J.,
et al. – Etiology, management, and outcome of the Budd -Chiari syndrome. Ann Intern
Med. Aug 4; 2009 , 151(3):167 -175.
12. Debray D., Yousef N. , Durand P ., New Management Options for End -Stage Chronic
Liver Disease and Acute Liver Failure: P otential for Pediatric Patients ,Pediatric Drugs,
8(1):1 -13, 2013.
13. Deirdre A. Kelly, John C. Bucuvalas, Estella M. Alonso, Saul J. Karpen, Upton Allen,
Michael Green, Douglas Farme, Eyal Shemesh, Ruth A. McDonald , Long -Term
Medical Management of thePediatric Patient After Liver Transplantation:2013 Practice

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

62
Guideline by the AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases and the
Ameri can Societ y of Transplantation , LIVER TRANSPLANTATION 19:798 –825,
2013 .
14. Dmitry V. Garbuzenko , Portal Hyperten sion – Causes and Complications ,Chapter 4
Portal Vein Thr ombosis with Cavernous Transformation in Myeloproliferative
Disorders, ISBN 978 -953-51-0251 -9, InTech, 2012 .
15. Donovan A.J., Surgical treatment of portal hypertension: A history ca ll
perspective.World J.Surg , 8:626 -641, 1984 .
16. Duche M ., Ducot B ., Tournay E ., Fabre M ., Cohen J ., Jacquemin E ., et al.Prognostic
value of endoscopy in children with biliary atresia at risk for early development of
varices and bleeding. Gastroenterology 2010;139:1952 –1960 .
17. Fryns JP . Hypersplenism and portal hypertension with vena por ta thrombosis in
cartilage -hair hypoplasia (metaphyseal c hondrodysplasia, McKusick type, MIM
*250250) Genet Couns. 2000; 11:277–278.
18. Garcia -Tsao G ., Groszmann RJ ., Fisher RL ., et al. Portal pressure, presence of
gastroesophageal varices and variceal bleedin g. Hepatology. 1985; 5:419–424. doi:
10.1002/hep.1840050313 .
19. Gilroy Richard K ., MBBS,Rahil Shah, MD, Wilson Disease, Medscape Reference,
2016.
20. Giouleme Olga, Theocharidou Eleni, Management of Portal Hypertension in Child ren
With Portal Vein Thrombosis , Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition:
October 2013 – Volume 57 – Issue 4 – p 419 –425 .
21. Grigorescu Mircea , Tratat De Hepatologie , Ed.Național , București , 2004 , 158;175 -181.
22. Gugig Rober to, Rosenthal Philip , Management of p ortal hypertension in children ,
World J Gastroenterol . 2012 Mar 21; 18(11): 1176 –1184.
23. Harper James L., MD,Selim Corbacioglu, MD, Veno -occlusive Hepa tic Disease,
Medscape Reference, 2016.
24. Hayes PC ., Davis JM ., Lewis JA ., Bouchier IA. Meta -analysis of value of propranolol
in prevention of variceal haemorrhage. Lancet. 1990; 336:153–156.
25. Hirschfield GM ., Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis: one disease with many faces.
Isr Med Assoc J. 2011;13(1); 55 -59.
26. Howard E.R. , Etiology of portal hypertension and congenital a nomalies of portal venous
sysem .In:Bile Ducts and Pancreas in Children (Vol I).London:Arnold, 2002:287 -295.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

63
27. Imanieh MH ., Dehgahni SM ., Khoshk hui M ., Malekpour AR .,Etiologies of Portal
Hypertension in Children:A Single Center’s Experiences.Middle East J Dig Dis 2012 ;
4:206 -210.
28. Imperiale TF ., Chalasani N., A meta -analysis of endoscopic variceal ligation for
primary prophylaxis of esophageal vari ceal bleeding. Hepatology. 2001; 33:802–807.
29. Jeoffrey NL Schouten , Joanne Verheij , Susana Seijo , Idiopathic non -cirrhotic portal
hypertension: a review, Schouten et al. Orphan et Journal of Rare Diseases , Orphanet J
Rare Dis . 2015; 10: 67.
30. Jorge Herrera, Portal Hzpertension. An Issue of Clinics in liver Desease, E -Book, Ed.
Elsevier Health Sciences, 2014, 335 -359.
31. Khanna Rajeev , Sarin Sahiv K.,Non -cirrhotic portal hyperten sion – Diagnosis a nd
management, 2013.08.013
32. Krebs -Schmitt D ., Briem -Richter A ., Grabhorn E, et al. Effectiveness of Rex shunt in
children with portal hypertension following liver transplant or with primary portal
hypertension. Pediatr ic Transplant. 2009; 13:540–544. doi: 10.1111/j.1399 –
3046.2008.01109.x .
33. Lawerence M.Tirney, Maxime A.Papadakins , Current medical diagnosis and treatment,
McGraw Hill Professional, 2008.
34. Lupușoru Cătălina Elena, Ghici uc Mihaela, Farmacologia în ”comprimate”, Ed. Alfa,
Iasi, 2009, 135.
35. Martens Pieter, Frederik Nevens , Budd -Chiari syndrome, United European
Gastroenterol J . 2015 Dec; 3(6): 489 –500.
36. Marudanayagam R ., Mayer D ., Buckels J – Aetiology and outcome of acute liver failure.
HPB (Oxford) 2009; 11(5):429 -434.
37. Meneses Daniela Gois , Pinto Elizete Aparecida L. C., Tommaso Adriana M aria
A.,Octreotide for acute gastrointestinal bleeding secondary to portal hypertension in
pediatric patients: e xperience of a tertiary center, Rev Paul Pediatr 2011;29(4):606 -611.
38. Moraru Evelina, Bogdan A .Stana, Cavernomul portal .Revistă de Educație Med icală
Continuă , Anul X.Nr 36 (4/2014).
39. Nazer Hisham, MB, Dena Nazer, MD, Congenital Hepatic Fibrosis, Medscape
Reference , 2015.
40. Neil Di Salvo , Michela Maffi , Mario Lima , Portal Hypert ension in Children , 2016 , 373-
387.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

64
41. Norton S. P., K. Jacobson, S.P. Moroz e t al. – The congenital intrahepatic arterioportal
fistula syndrome: Elucidation and proposed classifi cation. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2006; 43:248 -255.
42. Ozsoylu S ., Kocak N ., Demir H ., Yuce A ., Gurakan F ., Ozen H. Propranolol for primary
and secondary prophylaxis of variceal bleeding in children with cirrhosis. Turk J Pediatr
2000;42:31 –33.
43. Pariente D ., Franchi -Abella S. Paediatric chronic liver diseases: how to investigate and
follow up? Role of imaging in the diagnosis of fibrosis. Pediatr Radiol. 2010;40:906–
919.doi: 10.1007/s00247 -010-1600 -3.
44. Paul M. Colombani, Stephen P. Dunn, William E. Harmon, John C. MageeSue
V.McDiarmid and Thomas L. Spray , Pediatric transplantation , American Journal of
Transplanta tion 2003; 3 (Suppl. 4): 53 –63.
45. Popescu Irinel, Tratat chirurgie, Ed. Academiei romane,Bucuresti,2009, Vol IX, Partea
a II-a, 658 -677.
46. Popescu Valeriu , Zamfirescu Andrei , Trombozele în pediatrie , REVISTA ROMÂNÅ
DEPEDIAT RIE– VOLUMUL LVIII, NR. 4, 2009 .
47. Pyrsopoulos Nikolas T., R . Gulati, M . Nawaz, L . Rotundo, H . Kim, Primary Biliary
Cirrhosis and Primary Sclerosing Cholangitis -A Comparative Readability Analysis –
HEPATOLOGY, 2016, 192A -193A .
48. Restian Adrian , Bazele medicinei de familie, Ed. a 3 -a, București, Ed.Medical ă, An
2008, ISBN:978 -973-0655 -1, pag 1579 -1580 .
49. Rivet C., Robles -Medranda C ., Dumortier J ., et al. Endoscopic treatment of
gastroesophageal varices in young infants with cyanoacrylate glue: a pilot study.
Gastrointest Endosc. 2009; 69:1034 –1038. doi: 10.1016/j.gie.2008.07.025 .
50. Roberto de Franchis, Portal Hypertension VI ,Proceedings of the Sixth Baveno
Consensus Workshop: Stratifyin g Risk and Individualizing Care , 2016 .
51. Saleh A. Alqahtani, Update in Linver Transplantation, 2012, 28(3), 230 -238.
52. Saurez Gonzalez, Gaurner C.,Villanueva C., Minana J., Soriano G., Gallego A., Sainz
S., Torras X., Cusso X., Balnazo J., Pharmacologic treatment of portal hypertension in
the prevention of community -acquire d spontaneous bacterial peritonitis,
2016;34(4):382 -386.
53. Schepke M ., Kleber G ., Nürnberg D ., Willert J ., Koch L ., Veltzke -Schlieker W .,
Hellerbrand C ., Kuth J ., Schanz S ., Kahl S ., et al. Ligation versus propranolol for the
primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology. 2004; 40:65–72.

Influențarea farmacologică în tratamentul sindromului hipertensi unii portale la copil

65
54. Shashidhar H ., Langhans N ., Grand RJ. , Propranolol in prevention of portal
hypertensive hemorrhage in children: a pilot study. J Pediatr Gastroenterol
Nutr1999;29:12 –17.
55. Shneider BL, Bosch J ., R. de Franchi s, Emre SH ., Groszmann RJ ., Ling SC ., et al.Portal
hypertension in children: expert pediatric opinion on the report of the Baveno V
Consensus Workshop on Methodology of Diagnosis and Therapy in Portal
Hypertension. Pediatr Transplant 2012;16:426 –437.
56. Srina th A ., Shneider BL. , Congenital hepatic fibrosis and autosomal recessive
polycystic kidney disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2012 May. 54(5):580 -587.
57. Straticiuc Ciongradi , Trandafir Laura , Hipertensiunea portal ă la cop il, REVISTA
ROMÂNĂ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXII, NR. 3, AN 2013 .
58. Stгingeг M.D., Heaton N.D., Kaгani J., et al. – Patteгns of poгtal veinocclusion and
theiг aetiological signifi cance. Bг J Suгg 1994; 81:1328 -1333.