Leucemia limfatica [609827]

Leucemia limfatica
cronica (LLC)

Leucemia limfatica cronica (LLC)
Leucemia limfatică cronică (LLC) este un sindrom
limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea
clonala si acumularea de limfocite cu aspect morfologic
relativ matur (normal), dar cu functie alterata .

Initial, acestea sunt prezente în maduva osoasa si
sange, pentru ca ulterior, prin progresia bolii sa se
acumuleze în ganglioni, splina, ficat si alte organe,
determinand marirea de volum a organelor respective
(organomegalie) .

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)
 Cea mai frecventa leucemie la adult in
tarile occidentale (cca. 25% din
leucemii)
 Boala maligna caracterizata prin
acumularea de limfocite mature dar
incompetente imunologic
 Incidenta 2-4,5/100.000/an in emisfera
vestica
 Virful incidentei se situeaza intre 60 si
70 ani – 50/100.000/an
 Creste incidenta la varste mai tinere 
20-30% diagnostic < 55 ani
Limfocite maligne

LLC – ETIOLOGIE
Expunerea la agenti fizici – nu sunt argumente clare in
favoarea acestei asocieri .
Expunerea la produse chimice utilizate in agricultura –
insecticide, ierbicide, fertilizatori .
Expunerea la agenti chimici in mediul industrial :
benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de carbon,
xilen…
Factori de mediu – fumat, unele produse cosmetice .
Asocierea cu anumite infectii virale – HTLV -I si II
(human T-cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr
Factori genetici .

LLC – MANIFESTARI CLINICE
aproximativ 25% din pacienti sunt asimptomatici în
momentul diagnosticului, acesta fiind fortuit, ocazionat de
un consult pentru alta patologie sau un control periodic, de
rutina ;
simptomele ce pot marca debutul si evolutia sunt :
–astenie, fatigabilitate,
–diminuarea apetitului,
–scadere în greutate,
–febra (rar), transpiratii ;
adesea se remarca prezenta unei poliadenopatii
superficiale cu ganglioni diseminati, simetrici, cu diametrul
de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurerosi ;
Sdr Well – sensibilitate la intepaturile de insecte

LLC – adenopatii

LLC – adenopatii

LLC – MANIFESTARI CLINICE
splenomegalie moderata (în 90% din cazuri polul
inferior coboara la mai putin de 10 cm sub rebordul
costal) ;
hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliana (77%) ;
eventual, sunt prezente adenopatii profunde
mediastinale si retroperitoneale, de obicei nedureroase
si necompresive ;
uneori sunt semnalate infiltratii organice limfocitare,
infiltratii cutanate (predominant în formele T).

LLC – organomegalie

LLC – HEMOGRAMA
hiperleucocitoza cu hiperlimfocitoza persistente la
examene repetate .
–Limfocitele sunt peste 5.000 – 10.000/mm3, de obicei
între 30.000 – 100.000/mm3. Adesea, limfocitele
leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor
mature .
anemie normocroma, normocitara ,
trombocitopenie (ambele produse prin insuficienta
medulara, sechestrare splenica sau datorita fenomenelor
autoimune care complica evolutia bolii),
neutropenie ;
studiul fenotipului limfocitar demonstreaza tipul celular si
caracterul monoclonal al proliferatului .

LLC – Hemograma
Hb 12 g/dl
GA 150.000/mmc
–PN 20%
–L 73%
–E 1%
–M 6%
TR 175.000/mmc

Frotiu : prezenta a numeroase limfocite cu aspect
morfologic de limfocite mature

LLC – HEMOGRAMA

LLC – HEMOGRAMA

LLC – EXAMEN MEDULAR
Mielograma – confirma diagnosticul : infiltrare medulara
limfocitara ce depaseste 30% din celularitate . Infiltratul
medular cat si periferic este realizat de limfocite cu aspect
matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina densa, fara
nucleoli, cu citoplasma bazofila, limitata la o banda îngusta
în jurul nucleului . Infiltratul medular creste cu stadiul bolii.

Biopsia medulara – este utila în demonstrarea tipului
histologic de infiltratie medulara – cu valoare prognostica :
interstitiala, difuza (prognostic rezervat), sau nodulara
(prognostic bun).

LLC – EXAMEN MEDULAR

LLC – EXAMEN MEDULAR

LLC – FENOTIPUL CELULAR
In 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B.
Mai putin de 5% din cazurile de LLC au fenotip T.
Celulele B leucemice au trei trasaturi fenotipice principale :
–expresia de antigene pan-B : CD19, CD20, CD21,
CD24, asociind un antigen pan-T – CD5, fara alte
antigene pan-T ;
–imunoglobuline membranare în cantitate redusa, cu
acelasi tip de lant usor (kappa sau lambda) si greu, în
special M +/- D (monoclonalitate) ;
–expresia CD79b, CD20 si CD22 cu densitate scazuta .

LLC – FENOTIPUL CELULAR

LLC – FENOTIPUL CELULAR

LLC – ANOMALII CITOGENETICE
se pare ca exista modificari cromozomiale
neintamplatoare prezente mai frecvent in LLC:
–trisomia 12 (10 – 20 % cazuri),
–deletia 13q14 (peste 50% din cazuri),
–deletiile 11q22-23
–deletia 17p13
–anomalia 14q+ (14q32).

LLC – ANOMALII CITOGENETICE

LLC-B – criterii de diagnostic
Acumularea de limfocite clonale mici cu ―aspect normal‖
(Dameshek 1981)
–Limfocitoza > 5.000/mmc
–Imunofenotip tipic
Examenul medular nu e necesar pentru diagnostic

Criteriile de diagnostic pentru
LLC
1) Limfocitoza in sangele periferic de peste 5.000/mmc, cu
mai putin de 55% de celule limfoide cu aspect atipic
2) Celulele leucemice trebuie sa exprime antigene de
diferentiere specifice liniei B (CD19, CD20, si CD24) si sa
exprime CD5(+) si CD23(+)
3) Examenul aspiratului medular evidentiaza o infiltratie de
peste 30% cu limfocite cu aspect de limfocite mature

LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
DIAGNOSTICUL DIFEREN TIAL
AL LLC
Prolifer \ri cu celule B
 LLC variant (LLC atipic \, LLC/LPL)
 Leucemia cu prolimfocite (LPL -B)
 Leucemia cu tricoleucocite
 Limfomul splenic cu limfocite viloase
 LMNH folicular leucemizat
 Limfomul cu celule din manta
leucemizat
 LMNH limfoplasmocitar leucemizat
 LMNH monocitoid/MALT leucemizat Prolifer \ri cu c elule T
 Leucemia cu prolimfocite (LPL -T)
 Sindromul Sezary
 Leucemia/limfom a adultului (ATLL)
Limfocitoza cu celule mari granulare

LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
MARKER LLC LLP HCL LMNH
FOLICU
LAR LMNH
INTERME
DIAR LSLV L. CU
PLAS
MOCI
TE
IgS Slab Puterni
c Puterni
c Puternic Moderat Puternic Negativ
IgCy – +/- +/- – – +/- ++
MRFC ++ – +/- +/- +/- – –
CD5 ++ +/- – – ++ _ _
CD19,20,24 ++ ++ ++ ++ ++ ++ –
HLA-DR ++ ++ ++ ++ ++ ++ –
FMC7,CD22 +/- ++ ++ + + ++ –
CD10 – +/- – + +/- – +/-
CD25 – – ++ – – +/- –
CD38 -/+ +/- -/+ -/+ – +/- ++
CD11c -/+ -/+ ++ – – +/- –
CD23 ++ -/+ – – – -/+ –
CD103 – – +++ – – +/- –

Stadializare LLC (1)
Stadializarea Rai pentru LLC
–0 – limfocitoza (> 5.000/mmc)
–I – limfocitoza + limfadenopatii
–II – limfocitoza + splenomegalie +/ -limfadenopatii
–III – limfocitoza + anemie (Hb <11g%) +/ -limfadenopatii
sau splenomegalie
–IV – limfocitoza + trombocitopenia (Tr <100.000/mmc)
+/- anemie +/ -limfadenopatii +/ – splenomegalie

Stadializare LLC (2)
Clasificarea Binet pentru LLC
–A.  3 teritorii ganglionare implicate, Hb > 10g/dl, Tr >
100.000/mmc
–B. > 3 teritorii ganglionare implicate, Hb > 10g/dl, Tr >
100.000/mmc
–C. – orice numar de teritorii ganglionare implicate, Hb <
10/dl si sau Tr < 100.000/mmc

LLC – Sistemele de stadializare
Parametru
Rai
Binet
Mediana de
supravietuire
Limfocitoza (>
15.000/mmc) 0 – 150 luni
Limfocitoza +
implicare
ganglionara I A. < 3 arii ggl 101-108 luni
Limfocitoza +
splenomegalie II B. > 3 arii ggl 60-71 luni
Limfocitoza +
Anemie III
Hb < 11 g/dl Hb < 10 g/dl
C.
Tr < 100.000
19-24 luni
Limfocitoza +
trombocitopenie IV
Tr < 100.000

Evolutia LLC
Asimtomatic pe perioade lungi de timp
Progresie cu :
–Implicare medulara
–Anemie
–trombocitopenie
–Crestere LDH, beta-2-microglobulina
–Agravarea hipogammaglobulinemiei
–Cresterea susceptibilitatii la infectii
Rare remisiuni spontane
Alti pacienti au evolutie agresiva cu supravietuire
de scurta durata

LLC – STATUS IMUNOLOGIC
Imunoincompetenta
Imunodeficienta

LLC – IMUNOINCOMPETENTA
Deficit al celulelor prezentatoare de antigen
 Defect in prezentarea antigenului

Celulele leucemice sunt anergice
 Hipogamaglobulinemie

Autoanticorpi monoclonali de tip IgM cu afinitate
scazuta
Autoanticorpi IgG polireactivi
 Hemoliza

Complicatii Imunologice ale LLC
Infectii
Anemie hemolitica autoimuna
Aplazie eritrocitara pura
Trombocitopenie autoimuna
Neutropenie

LLC – IMUNODEFICIENTA
Risc crescut de :
–Sdr Richter
–Transformare prolimfocitara
–Tumori solide
–Leucemie acuta mieloblastica
–Reactivare EBV

LLC – COMPLICATII
Infectioase
Insuficienta medulara
Manifestarile autoimune :
–Anemie hemolitica autoimuna (AHAI) – cu anticorpi
la cald.
–Trombocitopenie autoimuna – cu o prevalenta de
2%. Asociarea cu AHAI este cunoscuta sub
numele de sdr Evans .
–Neutropenie imuna Aplazie eritroida pura
–Sindrom nefrotic si glomerulonefrita cu complexe
imune .
–Angioedemul dobandit
–Leziuni cutanate autoimune tip penfigoid bulos

LLC – COMPLICATII
Sindromul Richter – denota dezvoltarea secundara a unei
limfoproliferari maligne agresive la un pacient cunoscut cu
LLC :
–leucemie prolimfocitara (2%)
–limfom agresiv, difuz cu celule mari (65 -70%)
–Boala Hodgkin (15%)
–leucemii acute – rar (sub 1%).
–mielom multiplu – sub 1%.
Aparitia de cancere solide , secundare : melanom,
carcinoame, în special pulmonar…

LLC – PROGNOSTICUL
Mediana duratei de supravietuire (pentru toti pacientii) :
–La inceputul anilor ’70 : 5 ani
–In prezent : 8 ani
Pacientii sunt diagnosticati mai devreme
Progrese terapeutice

LLC – Factori (clasici) de prognostic
Stadiul bolii (Rai, Binet)
Timpul de dublare a limfocitelor
Tipul de infiltrare medulara – nodala, mixta,
difuza
Tipul de infiltrare ganglionara ?
Markeri serici – LDH, beta -2-microglobulina,
timidin kinaza, sCD23, sSD54, sCD20

1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Mauro F, et al. Blood 1999;94:448 –54. Factorii de prognostic in LLC:
identificarea pacientilor cu risc
 Supravietuirea in functie de timpul de dublare a limfocitelor (TDL)
sau cu un status activ al bolii (BA) (N = 204)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Timp (luni) Probabilitate
P < 0.00001 BA < 12 luni TDL < 12 luni TDL > 12 luni

LLC – Noi factori de prognostic
Statusul mutatiilor genelor V ale imunglobulinelor (VH)
Markeri surogat pentru statusul mutatiilor VH
–CD38
–ZAP-70
Anomalii cromozomiale
Lungimea telomerelor si statusul mutatiilor

Prognostic factors in CLL:
Predicting survival
1. Dohner H, et al. N Engl J Med 2000;343:1910 –16.
2. Rai K, et al. Hematology 2001:140 –56.
3. Krober A, et al. Blood 2002;100:1410 –16. 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 Anomalii genomice (N = 325)1 Statusul mutatiilor IgVH (N = 211)2,3
100
75
50
25
0 Mutat
Nemutat P < 0.0001
Timp (luni) 0 24 48 72 96 120 144 168
Timp (luni) Supravietuire (%)
del 17p del 11q trisomie 12q
Norma l del 13q 100
75
50
25
0

LLC-B – Doua grupe prognostice
Gene IgVH fara mutatii
CD38+
ZAP-70+
Deletie 17p
Deletie 11 q
Gene IgVH cu mutatii
CD38 –
ZAP-70-

LLC – principii de tratament
Boala incurabila
Tratamentul nu este necesar in cazul pacientilor
asimptomatici fara insuficienta medulara
Principalul obiectiv la pacientii simptomatici sau
evolutivi este controlul bolii cu ajutorul
chimioterapiei
Individualizare tratament bazat pe factorii de risc
biologici si genetici

NCI-WG: Indicatii de Initiere a Treatmentului in LLC
Semne de evolutivitate clinica (semnele B)
Insuficienta medulara progresiva
Anemie autoimuna si/sau trombocitopenie
corticodependente sau rezistente
Splenomegalie tumorala sau progresiva
Adenopatii tumorale (bulky disease) sau progresive
Timp de dublare limfocitara scurt
Cheson et al. Blood . 1996;87:4990 -4997.

Tratamentul LLC
Chimioterapia
–Agenti alkilanti (clorambucil , ciclofosfamida )
–Analogi nucleozidici (fludarabina , cladribina , pentostatin )
–Polichimioterapia : COP , CHOP , CAP
Corticoizii (prednison, dexametazona)
Anticorpi monoclonali (rituximab , alemtuzumab )
Terapii asociative investigationale (MAbs, analogi
nucleozidici, etc)

Tratamentul cu Fludarabina ca tratament de I -a linie
Tratament de I -a linie eficient in terapia LLC
Rata raspunsurilor
complete si
globale superioare
tratamentului
conventional de
prima linie Timpul pana la
terapia de a II -a
linie semnificativ
crescut.
Tratament
sigur

O optiune
terapeutica eficace
la recadere
dupa Fludara® Fludara bina

Terapia cu Anticorpi Monoclonali 1-3
Murini ( -momab)
–Imunogenitate crescuta —anticorpii anti -proteine murine (HAMA)
pot limita numarul de cicluri terapeutici
Himerici ( -ximab)
–Regiune variabila murina; regiune constanta umana
–Imunogenitate mai scazuta
Umanizati ( -zumab)
–Umanizarea regiunii variabile; regiune constanta umana
–Imunogenitate foarte scazuta
1. Davis T. Semin Hematol . 2000;37(suppl 7): 34 -42.
2. Dyer. Semin Oncol . 1999;26(suppl 14):52 -57.
3. Maloney. Semin Hematol . 2000;37(suppl 7):17 -26.

LLC :
Tratamentul cu anticorpi monoclonali
Celulele leucemice – tinata pentru anticorpi monoclonali
–Anti-CD20 – rituximab
–Anti-CD52 – alemtuzumab
Ambii sunt activi in monoterapie
Risc infectios crescut dupa tratamentul cu alemtuzumab datorita
efectelor imunosupresoare
Imunochimioterapia este eficace in CLL
–F(C) + rituximab
–F + alemtuzumab

Mecanismul citotoxicitatii
anticorpilor monoclonali
Efecte sinergice potentiale in eventualitatea
asocierii anticorpi monoclonali cu chimioterapia Citotoxicitate dependenta de complement
Citotoxicitate dependenta de anticorpi
Inducerea apoptozei

Protocolul FCR – standardul terapeutic
actual
FCR :
–Fludarabina 25mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6
–C 250mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6
–R 375mg/m2 ciclu 1, 500mg/m2 2–6
–Profilaxia infectiilor in timpul tratamentului si 2 luni dupa

FCR tratament de prima linie in LLC
Keating MJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:Mar 14 (Epub). 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Probabilitate
Timp (luni) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 SG: nr decese = 21
TTF: numar esecuri = 41

Transplantul de celule
suse hematopoietice

LLC – Strategie terapeutica
std A (0) : abstentie terapeutica si consult periodic la 3 -6
luni (« watch and wait »).
Tratamentul poate fi inceput cu monoterapie in cazul
cresterii limfocitelor peste 80.000 – 120.000/mm3.
Initiera tratamentului se face in situatiile enumerate mai
sus

LLC – Strategie terapeutica
std B (I, II) fara factori de risc : abstentie terapeutica si
consult periodic la 2-4 luni. Tratamentul se demareaza in
caz de progresie tumorala solida sau circulanta (conditiile
enumerate mai sus).

std B (I, II) cu factori de risc : monoterapie de tip
Clorambucil sau Ciclofosfamida +/- iradiere splenica la
cei cu splenomegalie simptomatica . In caz de esec se
trece la polichimioterapie sau la agenti nucleozidici .

LLC – Strategie terapeutica
std C (III, IV) : se initiaza terapia . Analogii nucleozidici tind
sa ocupe pozitia terapiei de prima intentie.
–Pacientii cu PS 0 -2 si functie renala corecta  cure
FC/FCR/FCM.
–Pacientii cu PS 3 -4 si functie renala alterata 
Fludarabina (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5) asociind ulterior
tratament cu Eritropoietina
–Pacientii care au deletii 17p sau mutatii p53 
Alemtuzumab.
–Pacientii care asociaza anemie hemolitica se
recomanda cure de tip CHOP -Rituximab.
–Pacientii varstnici, cu comorbiditati majore 
Clorambucil, Ciclofosfamida (cu rol mai mult paliativ

LLC – tratamentul complicatiilor
Anemia hemolitica (AHAI) – tratamentul este in paliere :
–tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/ zi
timp de 10 – 14 zile apoi reducerea trepta in
urmatoarele trei luni
–In std avansat citostatice
–Ig i.v.– 0,4 g/kg/ zi x 5 zile cu eventuala repetare la 3
– 4 saptamani
–splenectomie , iradiere splenica , danazol ,
plasmafereza .
–Cyclosporina 5 – 10 mg/kg/ zi.
–in general, se recomanda terapie de tip CHOP -R

LLC – tratamentul complicatiilor
Trombocitopenia autoimuna – atitudine similara .
–formele asimptomatice trebuie tratate doar cand Tr
< 30.000/mm3 ;
–sunt internate doar cazurile cu hemoragii mucoase
sau alte hemoragii severe ;
–tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/ zi ;
–Esec  Ig i.v. ;
–Vincristina 1 mg/sapt x 6 sau Vinblastina 10
mg/sapt ;
–splenectomia poate fi mai eficace decat in AHAI ;

LLC – tratamentul complicatiilor
Infectii – profilactic se administreaza in mod periodic,
i.v. gamaglobuline polivalente 400 mg/kg o data la 3-4
saptamani, iar curativ antibioterapie .

Hipersplenism – splenectomie sub profilaxia infectiei cu
pneumococ (vaccin antipneumococic .

Hiperuricemie – hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi,
eventual alcalinizarea urinilor cu solutie bicarnonatata,
Allopurinol 100-300 mg/zi .