2. Az antikoaguláns terápia alapjai 5 2.1. Osztályozás 5 2.2. Az antikoaguláns kezelésben részesülő főbb betegségek 8 II. SPECIÁLIS RÉSZ 9 1. Az… [607435]

1
TARTALOM
BEVEZETÉS 2
I. ÁLTALÁNOS RÉSZ 3
1. A véralvadás 3
2. Az antikoaguláns terápia alapjai 5
2.1. Osztályozás 5
2.2. Az antikoaguláns kezelésben részesülő főbb betegségek 8
II. SPECIÁLIS RÉSZ 9
1. Az orális antikoaguláns terápia 9
1.1. Hatásmechanizmus, alkalmazás 9
1.2. Szintézis, szerkezet, hatás -szerkezet közötti összefüggés 10
1.3. Fizikai -kémiai tulajdonságok, azonosítás, tisztasági vizsgálat, eltartás 12
1.4. Az orális antikoagulánsok farmakokinetikája 14
1.5. Interakciók 14
1.6. Mell ékhatások 15
1.7. Ellenszer 16
1.8. Készítmények 16
2. Új orális antikoaguláns terápia 17
2.1. Direkt thrombin inhibítorok 17
2.1.1. Ximelagatran 19
2.1.2. D abigatran 20
2.2. Direkt Xa inhibítorok 33
2.2.1. Apixaban 33
2.2.2. Rivaroxaban 35
2.2.3. Edoxaban 43
2.2.4. Darexaban 44
2.2.5. Betrixaban 45
KÖVETKEZTETÉS 47
BIBLIOGRÁFIA 48

2
BEVEZETÉS

A véralvadási folyamatok túlműködése trombotikus megbetegedések
kialakulásához vezethetnek és továbbá életveszélyes állapotok kialakulását
eredményezhetik. Fennáll a kialakult trombotikus gócok növekedésének vagy akár
leszakadásának a veszélye s ilyen esetben a keringésbe jutva a szív vagy akár a tüdő
szintjére is elvándorolhatnak. Szív -érrendszeri megbetegedéseket indukálhatnak, mint
például stroke, ritmuszavarok. Mélyvénás tromboembóliás betegségek is
kialakulhatnak, valamint a tüdő szintjén súlyos tüdőembólia. Ezek a betegségek
világviszonylatban egyre gyakrabban fordulnak elő s így a kezelésükre alkalmas
antikoaguláns terápiára is egyre több ember szorul rá.
Az antikoaguláns terápia csak orvos javaslatára kezdődhet meg, aki személyre
szabottan állítja azt fel, mérlegelve a vérzé sveszély valamint a beteg trombózisra való
hajlama között. Az antikoaguláns terápia a vér alvadását lassítja illetve a fibrinképzést is
és végeredménykényt megnyújtja a vérzési időt. Az antikoagulánsok
hatásmechanizmusukban különböznek. Vannak képviselők, melyek a véralvadási
kaszkád faktorainak direkt vagy indirekt gátlásával fejtenek ki hatást. Ezek, néhány
kivétellel, intravénásan, subcutan alkalmazottak a terápiában. Másik csoport a
szintézisgátlóké, melyek orális antikoagulánsok gyűjtőnév alatt is isme rtek, utalva ezzel
is az ide tartozó képviselők alkalmazási módjára.
Dolgozatom célja az új, orális, direkt faktorinhibítorok képviselőinek részletes
bemutatása szerkezeteik re, hatásmechanizmusaik ra, lehetséges szintéziseik re, fizikai –
kémiai tulajdonságaikra, farmakokinetikájukra, mellékhatásaikra, alkalmazási köreikre
illetve forgalomban levő készítményeikre fókuszálva. Illetve ezen új vegyületek
előnyeinek és hátrányainak prezentálása legfőképp a szintézisgátló, orális
antikoagulánsokhoz vis zonyítva.

3
I. ÁLTALÁNOS RÉSZ
1. A véralvadás

A haemostasis
A vér ameddig a vérkeringésben van fontos, hogy folyékony maradjon, mert az
élettani funkciók ellátásához ez elengedhetetlen . Ezt az ép endothel segíti elő. Az érfal
három rétegből áll : belső rétege az intima, ez alatt a media s kívül az adventitia borítja.
Az endothelsejtek a bazális membránon találhatóak egysoros rétegben. Amikor az érfal
megsérül (leggyakrabban az endothel sérül) szükséges a vér megalvadása. Ennek
elősegítői a szöveti thromboplasztikus anyagok, thrombociták és alvadási faktorok.
Későbbiekben feltétel, hogy a korábban elzárt érszakasz ismét átjárhatóvá váljon s ezt
segíti elő a fibrinolízis folyamata, mely szerepe a kialakult fibrintrombusok feloldása
[1].
A véralvadás során keletkező thrombinra nagy szerep hárul, mert továbbá
maga is részt vesz a thrombociták aktiválásában, de negatív visszacsatolások révén
képes antikoaguláns folyamatok beindítására is.
A haemostasis szigorúan véve néhány percet vesz igénybe [2].

A véralvadási kaszkád
A véralvadás bonyolult kölcsönhatások, reakciók soraiból épül fel s
tulajdonképpen három fő komponens vesz részt alkotásában: Helyi érfal összehúzódás
(melyet érszűkítő hatású anyagok váltanak ki például szerotonin, tromboxán -A2,
adrenal in illetve noradrenalin ), vérlemezke összetapadás (aggregáció ), Véralvadék
képződése a proteolítikus kaszkádreaciók során [3].
A koagulációs kaszkád fő feladata a vérzés megszüntetése az érfalat érintő
sérülések esetén. A proteolítikus enzimatikus kaszkád egymást sorban, lépcsőszerűen
aktiváló alvadási faktoróból épül fel s végül a fibrin kialakulását eredményezi.
Az egész folyamat kulcsenzime a thrombin, mely fő feladata a fibrinogén
hasítása s így a fibrin kialakítása. Maga a thrombin a prothrombinból képződik s ez két
úton valósulhat meg. Egyik a külső, extrinsic út, melyet az endothel sérülése indít meg.
Ez esetben a szöveti faktorra kerül a hangsúly (TF). A másik útvonal a belső, intrinsic
út, melyet a XII faktor ind ít el s ez aktiválja következő lépésben a XI faktort. A két
útvonal aztán egybeér és közös szakaszon mindkettő a X faktor aktiválását végzi, mely

4
faktor a prothrombin -thrombin átalakítását végzi . A belső útvonal fő reakciói közé
tartozik, hogy a kialakult thrombin aktiválja az V, VIII, XI faktorokat. A XIa (aktivált
XI faktor) és IXa (aktivált IX faktor) továbbá aktiválják a IX és X faktrorokat. Az Va és
VIIIa aktív komplexet képeznek IXa és Xa faktorokkal [4]. Az extrinsic útvonal esetén
az VIIa (aktivált VII faktor) és TF komplex kialakulása szükségeltetik. A VIIa faktor
csak akkor rendelkezik proteolítikus aktivitással, ha az érfal sérül s ilyenkor a szöveti
faktorhoz kapcsolódhat s az így létrejött komplex a IX és X faktorok aktiválását végzi.
Ezen az út on kialakult Xa kis mennyiségű thrombin kialakulását eredményezi , de
lényeges, mert a pozitív visszacsatolások révén eg yre gyorsabb lesz a folyamat a
vérlemezkék, V és VIII faktorok aktiválásai révén. A belső útszakasz aktívabb Xa
faktort hoz létre, gyorsa bban, kevesebb idő igénybevételével.
A véralvadási kaszkád inhibítorai : szöveti factor útvonal gátló , Antithrombin
III (fő célpontja a thrombin ), Protein C (akkor aktiválódik, amikor a thrombin a
thrombomodulinhoz kapcsolódik és ez továbbá gátló hatású Xa, IXa, VIIIa és V a
faktorok irányába is) [5].
A XIIIa faktor szerepe a fibrin stabilizálása a proteolítikus lebomlásokkal
szemben védve azt. Tulajdonképpen az által fejti ki hatását, hogy a fibrinhez
keresztkötésekkel hozzákapcsolódva annak reológiai tulaj donságain módosít [6].

Ábra 2.1. A véralvadási kaszkád

5
2. Az antikoaguláns terápia alapjai

Azokat vegyületeket, melyek a véralvadási kaszkádra bizonyos faktorok (direkt
vagy indirekt) bénításával vagy szintézis gátlással fejtenek ki hatást,
antikoagulánsoknak nevezzük. A különbség, hogy míg az előző csoportba tartozók
(néhány kivétellel) parenterálisan alkalmazandók a terápiában, addig az utóbbit Orális
Antikoagulánsok csoportjaként is ismerhetjük (OAC) utalva az ide tartozó vegyületek
terápi ás alkalmazási módjára.
2.1. Osztályozás
a) Faktorokat inaktiváló antikoagulánsok :
 Indirekt faktorinhibítorok : Heparin és frakcionált heparinok
A Heparin mérföldkőnek számított az orális véralvadásgátlás terápiájában. Alkalmazása
nátrium (heparin natrium) és kácium (heparin calcium) só formájában történik. Terápiás
célra ma sertés bélnyálkahártyájából vagy marhatüdőből nyerik. A heparinoidok, vagy
frakcionált heparinok kiemelendő képviselői : Fondap arinux, Idraparinux, Enoxaparin.

Táblázat 2.1.1. Heparin és heparinoidok be mutatása összehasonlítás alapján
Heparin (UFH) Heparinoidok (LMWH)
Molekulatömeg 5-30 kDA kevesebb, mint 6 kDA
Hatásmechanizmus Kötöfelszín, amihez
antithrombin III és
thromb in is kapcsolódik.
Gyorsabb lesz a thrombin
inaktiválása s mellette a
Xa faktort is bénítja. Csak Xa -t bénít
Farmakokinetika Felszívódás a bélből
nagyon rossz, ezért
subcutan alkalmazott.
Disztribúció: hátrány,
hogy a dózis -hatás görbe
kezdetben nem lineáris,
mivel az érpályában
endothelhez,
macrophagokhoz,
plazmaproteinhez nagy
mértékben kapcsolódik
még. Csak ezen
kötőhelyek feltöltődése
után válik lineárissá a
dózis -hatás görbe.
Metaboliz áció a májban. Subcutan alkalm azás
megbízhatóbb, nem
kötődnek egyéb
plazmafehérjékhez, dózis –
hatás görbe már kis
koncentrációnál
linearizálódik.
Ha szükséges terhesség és
szoptatás ideje alatt is
alkalmazható.

6
Elimináció deszulfatált
formában vizelettel.
Előnye, hogy nem jut át a
placentán, az anyatejben
nem detektálható, ezért
egyetlen antikoaguláns
lehetőség, mely terhesség
és szoptatás ideje alatt is
alkalmazható szükség
esetén.
Klinikai alkalmazás Posztoperatív vénás
thrombosisok és visszatérő
thromboembóliás
események profilaxisa,
mélyvénás thrombosisok,
tüdőembólia, instabil
angina, akut szívinfarktus,
DIC Vénás thrombosisok pre -és
postoperatív
profilaxisában, mélyvénás
thrombosis, instabil
angina.
Bár a profilaktikus
terápiában az LMWH -k
kiszorították az UFH -T, de
mégis mivel hatásuk
lassabban alakul ki, ezért
masszív embóliák
kezelésére nem mindig
hatékonyak, ha akut
hatásra van szükség, akkor
elsőként UFH adandó.
Monitorozás Igen Nem, mivel megbízható a
farmakokinetikája és
adagja testsúlyr a
kiszámítható.
Mellékhatás Vérzés, thrombocytopenia
(I típusú HIT, II típusú
HIT), osteoporosis, ritkán:
hajhullás, allergiás
reakciók Ritkábbak
Ellenanyag Bázikus protamin szulfát Csak parciálisan és
nagyobb adagban
antagonizálhatók
protaminnal.

 Direkt faktorinhibítorok: Hirudin és hirudinszerű vegyületek
A Hirudin az orvosi pióvából nyert (Hirudo medicinalis) kis méreű protein, mely
egyetlen láncból áll és intramolekuláris diszulfidhidak stabilizálják. Ma az orvosi
gyakorlatban a Lepirudin és Desirudin alkalmazottak. Hatásmechanizmusa, hogy a
thrombint direkt, szelektíven, irreverzibilisen gátolni képes.
Egyéb direkt thrombininhibítorok: Bivaluridin, Arg atroban, Dabigatran
etexilat, Ximelagatran.

7
Direkt Xa inhibítorok: Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Darexaban,
Betrixaban [7].

b) Szintézisgátló antikoagulánsok (orális antikoagulánsok): Kumarinok
A kumarincsalád tagjait, beleértve a kumarint is, a Fabace ae család tagjai
termelik a shikiminsav útján szintetizálódnak és kémiai szerkezeti alapjuk a 2H -1-
benzopirán -2-on [8].
A szarvasmarhákat érintő, látszólag ok nélküli, halálos kimenetelű
haemorrhagia az 1920 -as évek táján igen gyakorivá vált s kezdetben mi ndezért a rossz
takarmányt tették felelőssé, ami a máj károsodását okozva vezetett a súlyos vérzések
beindulásához. L.M. Roderick az Amerikai Egyesült Államokban végzett vizsgálatai
arra derítettek fényt, hogy a vérzékenységet tulajdonképpen a vér prothrom bin
tartalmának jelentős csökkenése váltja ki. K.P. Link professzor és munkatársai 1934 -től
kezdve dolgoztak a lóherében keletkező és haemorrhagiát indukáló komponens
izolálásán valamint szerkeze ti azonosításán. 1941 -ben közölték a vegyület kristályos
állapotban történő izolálását, aztán szintézisek sora következett. Linknek és társainak
150 kumarinszármazékot sikerült szintetizálni. Elsőként kutyákon végeztek kísérleteket
a dicoumarinnak (később dicoumarol) elnevezett vegyülettel, mely terápiába történő
bevezetése történelmi jelentőségű volt, hiszen az antikoaguláns terápia perorális úton is
megvalósíthatóvá vált általa valamint szintetikus antikoagulánsok előállításához kitűnő
ugródeszkának számított. A Warfarin volt az első szintetikusan nyert orális
antikoaguláns, mely a mai napig a legjelentősebb mind közül. Nevét a Wiscounsin
Alumni Research Foudation kezdőbetűiből kapta Link professzor javaslatára.
1952 -ben R.W. Holmes katonaorvos és J. Lőve kapitány egy 22 éves újonc
esetét publikálta, aki 6 napon á t Warfarin tartalmú patkánymérget evett öngyilkossági
szándékkal. Életét sikerült megmenteni vértranszfúzióval és K -vitamin adásával. Ez
terelte a klinikusok figyelmét a Warfarinra, ami erősebb antikoagulánsnak bizonyult a
dicoumarinnál.
1957 -ben J.H. Nich olson összehasonlító ellemzést végzett a Warfarin –
nátriumról és a dicoumarinról. Eredményei rávilágítottak arra, hogy a Warfarin -nátrium
esetén a latencia idő jóval rövidebb és vele 36 -48 órán belül elérhető a terápiás szintű
hypothrombinaemia, míg a dicou marin esetén 5 nap kell ehhez.
A kumarinok alkalmazása során rövid időn belül sok hátránnyal is szembe
találták magukat az orvosok, professzorok. Ezek között említhető meg a

8
gasztrointesztinális felszívódás változása, a hosszú latencia idő, a terápiás hatás
mértékének kiszámíthatatlansága [9].

2.2. Az antikoaguláns kezelésben részesülő főbb betegségek

Pitvarfibrilláció
A pitvari fibrilláció súlyos szívritmuszavar, mely a kor előrehaladtával egyre
valószínűbbé válhat illetve nagy kockázatot j elent a stroke kialakulására [10 ].

Mélyvénás trombózis
A vérrögképződés vénás rendszeren belül mélyvénás trombózishoz vezet. A
trombus gyakran leszakadhat és bekerülhet a szívbe vagy a tü dőkeringésbe, így pé ldául
tüdőembóliához vezetve [11 ].

Tüdőembólia
Mechanikai elzáródás. Hemodinamikai szempontból az instabil tüdőembólia
vagy más néven masszív tüdőembólia a véralvadási esemény után létrejövő véralvadási
állapot.
A leszakadó thrombus a tüdő szintjére vándorol [12].

Akut koronária szindróma
Az ischaemia által okozott komplex klinikai tünetegyüttest akut kornária
szindrómának nevezzük és két csoportra osztható. Egyik az ST -elevációval járó, másik
az ST -eleváció nélküli. Ez utóbbit instabi l anginanak is hívjuk [13].

Ortopédiai beavatkozás utáni trombózis profilaktikus kivédésére
Az ostheoarthritis (OA) az összes ízületi gyulladással járó kórházi kezelések
47,5% -át teszi ki évente. A 45 életévét betölő egyének sokkal veszélyeztetettebbek s
főleg a csípő -és térd OA súlytja őket. A betegséget fájdalom, merevség és progresszív
funkcióvesztés jellemzi [14 ].

9
II. SPECIÁLIS RÉSZ
1. Az orális antikoaguláns terápia

Az orális antikoagulánsok tulajdonképpen a K vitamin antagonisták, melyek a
terápiában thromboembóliás betegségek kezelésében vagy megelőzésében vannak
alkalmazva. Az ide tartozó fő képviselő k a Warfarin és Acenokumarol. Szűk terá piás
tartomány jellemző rájuk. Emellett sok nemkívánatos mellékhatást írtak le velük
kapcsolatban és r engeteg interakciót adnak egyéb gyógyszerrel illetve étellel -itallal
egyaránt.
Az eredményes terápi a feltétele , ezekkel a gyógyszerekkel, a beteg megfelelő
együttműködése, diéta betartása, ellenőrző vizsgálatokon való rendszeres részvétel.
A monitorozás a terápia szerves részét képezi.A véralvadás -gátló hatás mérésére a
prothrombin időt (PT) alkalmazzák gyakorlatban, melyet INR -ben fejeznek ki. A beteg
mért prothrombin ideje és a kontrollként alkalmazott prothrombin idő aránya adja az
INR értékét és ez ál tal lehetővé válik a különböző laborok által mért antikoagulációs
értékek összehasonlítása. Terápia kezdetén az INR vizsgálata kéthetente történik, aztán
4 hetente szükséges az ellenőrzés. Cél a 2 -3 INR érték megtartása [15 ].
A protrombin idő a kémcsőbe levett citráttal antikoagulált plazma alvadási
idejének mérését jelenti, amikor is kálciumot és t romboplasztint adnak hozzá [7].

Warfarin és Acenokumarol
1.1. Hatásmechanizmus, alkalmazás
A kumarinok hatásmechanizmusa azon alapszik, hogy a K -vitamin depen dens
véralvadási faktorok, mint prothrombin (II), VII, IX és a X, illetve a Protein C
szintézisét bénítják és ezek funkcióképtelen előanyagként alakulnak ki majd a májban.
A K -vitamin koenzim szerepet tölt be, szükséges a fenn említett faktorok -
karboxilá ciójához, mely a glutaminsav -oldalláncaikon történik meg. Ez a -karboxi
szubsztitúció pedig szükséges ahhoz, hogy kálciumot kössenek és foszf olipid –
felszínekhez kötődjenek. A karboxilációhoz pontosabban a K -vitamin epoxiddá való
alakulása szükséges a redu kált fromából. Ahhoz, hogy újabb karboxilációban részt
tudjon venni vissza kell alakuljon epoxid formából redukált hidrokinon formába. Ez a
körfolyamat többször egymást követően zajlik le. A kumarinszármazékok a K -vitamin
kompetitív antagonistáiként az epoxid-hidrokinon visszaalakulást célozzák meg fő

10

gátlási pontként. Ennek eredményeként fognak inaktívan képz ődni a véralvadási
proenzimek. A kumarinok hatásának megjelenéséhez 24 -36 óra szükséges, mert ennyi
idő alatt fogynak el az aktív, korábban szintetizá lt faktorok.

Ábra 1.1.1. Kumarinok hatásmechanizmusa
A kumarinszármazékokat akut mélyvénás trombózisok és tüdőe mbóliák esetén
alkalm azottak . Profilaktikusan alkalmazhatóak pitvarfibrilláció és szívinfarktus után,
ortopédiai és nőgyógyászati műtétek után v énás thrombózisok elkerülésére. A Warfarin
fenntartó adagja 2 -10 mg, az Acenokumarolé 1 -12 mg. Ez a széles dózistartomány az
egyéni variabilitás miatt van [7].
1.2. Szintéz is, szerkezet , hatás -szerkezet közötti összefüggés
A Warfarin 3 -(α-acetonil -benzil) -4-hidroxi -kumarin szintézise Michael -reakció
által történik, ami 4 -hidroxi -kumarin és benzálaceton között zajlik le piridin
jelenlétében.

Ábra 1 .2.1. A Warfarin előállítási reakciója

11
Az Acenokumarol 3 -(α-acetonil -p-nitro -benzil) -4-hidroxi -kumarin előállítása a
Warfarinéval megegyező módon történik, annyi különbséggel, hogy ez esetben a
reakcióban a 4 -hidroxi -kumarinhoz p -nitro -benz álacetont adnak [16].
A Warfarin és Acenokumarol 4 -hidroxi kumarin származékok és a négyes
pozícióban ez a OH szubsztitúció szükséges az antikoaguláns hatás kifejtéséért [7].
Ábra 1 .2.2. A 4-hidroxi -kumarin származékok általános szerkezeti képlete

Táblázat 1. 2.1. A Warfarin és Acenokumarol szerkezeti összetétele
Összetétel R1 R2 R3 X Y Z
Warfarin H H H O OH CO(CH3)
Acenokumarol H H NO2 O OH CO(CH3)

Különböző szerkezeti változtatásokkal is próbálkoztak, melyek során
megfigyelték a K -vitamin epoxid reduktázon való gátló hatást. Többek között a 4 –
szulfhidrilwarfarin illetve a 4 -klorowarfarin esetében is vizsgálatokat végeztek, melyek
hatása függ a 4 -hidroxikumarin deprotoná ciójától. A 4-hidroxi kumarin alapváz 3.
helyzetében való szubsztitúció lineáris izoprenil oldallánccal a gátló hatás
módosulásához vezetet t, ami e rősebbnek bizonyult a Warfarinéhoz képest . Ugyanis a
Warfarin szerkezetében ciklikus szubsztitu ens található ezen a helyen [17 ]. A warfarin
szerkezeti szempontból előfordulhat aciklusos és ciklusos hemiketál tautomer formában
is. Ezek közül az aciklikus formájú racém elegyben létezik, melyet az R(+) és S( -)
enantiomerek alkotnak. Az R és S fontos enantiomerek viz sgálat alá kerültek fehérjéhez
illetve enzimekhez való kötődésük alapján. Későbbi vizsgálatokkal kimutatták, hogy az
S-enantiomer és K -vitamin epoxid reduktáz complex aktivitás 3 -5-ször nagyobb, mint R
esetén, ami erőteljesebb antikoagulációs hatásra utal, illetve az Sokkal stabilabb
formának is bizonyult. Vízes körülmények között Raman és IR vizsgálatoknak vetették
alá az enantiomer formákat, de hangsúly a stabilabbnak bizonyult S -enantiomerre esett.
Ez esetben megfigyelték a protonált és deprotonált formá k aktivitását. A Warfarinban
egyetlen deprotonálható régió OH csoportja . Mivel a protonált forma kialakulásához

12
kisebb energia szükségeltetik, ezért vizes körülmények között mérve az izomereloszlást
a deproto nált forma nehezebben alakul ki [18].
Ábra 1.2.3. A Warf arin S és R formá
1.3. Fizikai -kémiai tulajdonságok, azonosítás, tisztasági vizsgálat, eltartás
A Warfarin küllemét tekintve fehér, higroszkópos, amorf por. Nagyon
bőségesen oldódik vízben valamint etanolban(96%). Oldódik acetonban.
Diklórmetánban alig oldódik.
Azonosítás:
A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria
B. 1 g anyagot 10 ml R víz ben oldunk, 5 ml R tömény salétromsav at adunk hozzá, majd
a csapadékos folyadékot megszűrjük. A szüredékhez 2 ml R1 kálium -dikromát –oldat ot
adunk, az elegyet 5 percig rázzuk, majd 20 percig állni hagyjuk. Üres kísérlettel
összehasonlítva az oldat nem lehet zöldeskék színű.
C. Nátriumra
Tisztasági vizsgálatok :
Rokon vegyületek . Folyadékkromatográfia
Oldószerelegy : R metanol – R víz (25+75 V/V).
Vizsgálati oldat . 40,0 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 50,0 ml -re
oldunk.
Összehasonlító oldat (a) . 2 mg R 4-hidroxikumarin t (B-szennyező) és 2 mg
R benzálaceton t (C-szennyező) 25 ml R metanol ban oldunk, és az oldatot
R víz zel 100 ml -re hígítjuk.
Összehasonlító oldat (b) . 1,0 ml vizsgálati oldatot az oldószereleggyel 100,0
ml-re hígítunk. Ezen oldat 1,0 ml -ét az oldószereleggyel 10,0 ml -re tovább hígítjuk.
Oszlop :
− méretei: l = 0,25 m; Ø = 4,0 mm;
− állófázis : R kromatográfiás célra szánt cianopropilszililezett szilikagél (5 μm -es
gömbök);
− hőmérséklet : 30 °C.

13
Mozgófázis : R tömény ecetsav – R acetonitril – R víz (1+25+75 V/V).
Áramlási sebesség : 1,5 ml/perc.
Detektálás : spektrofotométerrel, 260 nm -en.
Injektálás : 20 μl.
Kromatografálási idő : a warfarin retenciós idejének kétszerese.
Relatív retenció a warfarinra (retenciós ideje kb. 9 perc) vonatkoztatva: B szennyező
kb. 0,4; C -szennyező kb. 0,6.
Rendszeralkalmasság : a) összehasonlító oldat:
− csúcsfelbontás : legalább 2,0, a B – és a C -szennyező között.
Követelmények :
− korrekciós faktorok : a szennyezők mennyiségének számításához
csúcsterületüket a következő korrekciós tényezőkkel szorozzuk: Bszennyező:
0,5; C -szennyező: 0,4;
− B- és C-szennyező : egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint a b)
összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,1%);
− egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezők : egyikük
csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat
kromatogramján látható főcsúcs területe (0,10%);
− összes szennyező : csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a b)
összehasonlító oldat kromatogramján láható főcsúcs területének
háromszorosa (0,3%);
− elhanyagolási határ : a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható
főcsúcs területének 0,5 -szeres e (0,05%).
Eltartás
Légmentesen zá ró tartályban, fénytől védve [19].

Az Acenokumarol fehér, kristályos por. Vízben oldhatatlan, kissé oldódik
alkoholban és kloroformban. Alkáli hidroxidokban oldódik.
Azonosítás:
IR és UV spektrálisan történik
Tisztasági vizsgálat :
-klórra, nehézfémekre, szulfátokra
-Rokonszennyeződésekre “ V ékonyréteg kromatográfia ” előiratnak megfelelően
végezendő.

14
Abszorbens: Szilikagél GF 254 (R).
Developant: kloroform(R) -ciklohexán(R) -tömény ecetsav(R), (50+50+20).
Oldatok:
a) oldat: ace nocumarol 2,0% m/V acetonban (R).
b) oldat: acenocumarol 0,0020% m/V acetonban (R).
A kromatográfiás lemez startvonalán elhelyezett a és b pontokra felvisszük az oldatokat:
a pontra 20 µl a) oldatot ( 400 µg acenocumarol); b pontra 20 µl b) oldatot (0,4 µg
acenocumarol ). Ezek után a kromatográfiás lemezt az edénybe helyezzük, amiben a
mozgófázis van. Várakozás legalább addig, míg a migráció a startvonaltól legalább 15
cm távolságra megtörtént. Megtörténik a lemez kivétele az edényből, szárítása a
levegőn és u lraibolya fénynél vizsgáljuk 254 nm -en. Ha az a) pont jobb oldalán a fő
Acenocumarolnak megfelelő pont mellett egyéb pontok is megjelennek, akkor ezek
összessége nem szabad meghaladja a b) pont nagyságát és intenzitását .
Eltartás
Jól záró edény ben, fénytől védve, a Venenumban [20 ].
1.4. Az orális antikoagulánsok farmakokinetikája
A Warfarin orális alkalmazás után magas biológiai hasznosulást mutat. Nagyon
vízoldékony és a gasztrointesztinális traktusból gyorsan felszívódik. Erősen kapcsolódik
plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz. A potensebb S -enantiomer elsősorban a
citochrom450 rendszer CYP2C9 enzimén metabolizálódik, kisebb mértékben pedik
CYP2C19 -en. A warfarinhoz hasonlóan az Acenokumarol is optikai izomerekkel
rendelkező képviselő. Elsős orban CYP2C9 -en ill etve CYP2C19 -en metabolizálódik
[21].
A Warfarin az Acenokumarollal szemben nem jut át a placentán és az
anyatejb en nem detektálható. Májban történő metabolizáció után nagy mértékben a
vizelettel ürülnek, kisebb arányban az epén keresz tül (enterohepatikus körforgás) [7].
1.5. Interakciók
Genetikai tényező : a CYP2C9 g énben számos pontmutációt azonosítottak.
Ezek a polimorfizmusok az S -Warfarin metabolizációjának károsodását okozták . A
génmutáció különböző etnikai csoportok esetén különböző frekvenciával fordulhat elő.
Számos vizsgálattal sikerült már kimutatni, hogy ezek a mutációk a Warfarin terápiával
járó vérzéses kompliká ciók növekedését eredményezték [22]. Sok tanulmány kimutatta,
hogy a Warfarint szedő betegek számos gyógysze rkölcsönhatásnak vannak kitéve. A

15
szűk terápiás index, a betegek genetikai variabilitása mind bonyolíthatja ezeket az
interakciókat krónikus Warfarin -terápiában részesülő személyeknél [23]. A Warfarinnal
kapcsolatos kölcsönhatások lehetnek gyógyszer -élelmi szer és gyógyszer -gyógyszer
típusúak. A Warfarin a CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 szubsztrátja. Ebből az okból
egyéb gyógyszerek gátló vagy esetleg indukáló hatást tudnak kifejteni, ha ugyanazon az
izoenzimen metabolizálódnak, mint a Warfarin [24]. Főbb enziminhi bítorok például
Fluoxetin, Gombaellenes azolok ( pl. Fluconazol), Eritromicin, Fluorokinolonok,
Amiodaron, Simvastatin, Fenofibrat, Cimetidin, Omeprazol. Ezek a Warfarin hatást
fokozzák, az INR -t megnyújtják. Főbb enziminduktorok, melyek csökkentik a hatás t az
INR csökkentése révén például: Fenobarbitál, Fenitoin, Rifampicin. Egyes ételek és
gyógynövény eredű gyógyszerek szintén említésre méltóak a Warfarinnal való
kölcsönhatás szempontjából. Többek között ide sorolható a Grapefruit, mely CYP3A4
aktivitást gátol. A szójabab vagy szójatej gátló hatású CYP3A4 -en illetve CYP2C9 -en.
Mindemellett sok K vitamin tartalma miatt jelentősen csökkenti a Warfarin
antikoaguláns hatását. A Hypericum Perforatum enzim induktor CYP3A4 -en, CYP1A2 –
n és CYP2C9 -en. A Ginkgo Bilo ba Warfarinnal együtt alkalmazva, akár intracranialis
vérzéshez is vezethet [24]. A CYP2C9 izoenzim az Acenokumarol fő metabolizmusáért
felelős. Számos tényező, mint nem, kor, gyógyszerinterakció, hozzájárulnak az orális
antikoagulánsra jel lemző nagyfokú v ariabilitáshoz. Ezek a gyógyszerek
enziminhibitorok a CYP2C9 -en s közülük főleg kilenc emelendő ki a szakirodalom
alapján: Amiodaron, Clopidogrel, Pantoprazol, Losartan, Irbesartan, Fluconazol,
Metronidazol, Fluoxetin és Fluvasztatin. A K -vitamin antagoni sták manapság is a
leggyakrabban előírt orális antikoagulánsok (OAC) világviszonylatban. A jelenlegi
tanulmányok igazolják, hogy azon betegek esetén, akik amúgy is hajlamosabbak vérzési
mellékhatásokra, még nagyobb veszélynek vannak kitéve a CYP2A9 enzim
polimorfizmusa miatt vagy egyéb gyógyszerrel egyidejűleg való alkalmazás során.
Ebből kifolyólag OAC terápiában a monitorozás szükségeltetik a kezelés
biztonságossága és eredményessége szempontjából [25].
1.6. Mell ékhatások
Elsősorban vérzéses komplikációk jelentik az első számú és legnagyobb
problémát. Leggyakrabban a gasztrointeszinális traktus és a húgyutak érintettek.
Leírtak még bőrnekrózisokat és végtag gangrénákat. Ennek hátterében a
protein C hiánya állhat. Mellékhatásként megemlíthető a lila lábujj szind róma is, mely a

16
kezelést követő 3-8 héten belül jelentkezhet. Jellemzője a kétoldali, fájdalmas, lila
sérülések hirtelen megjelenése a lábujjaknál nyomásérzet tel.
1.7. Ellenszer
A K-vitamin antagonistákkal való kezelés megszakítására alkalmazható a K –
vitamin és vérszármazékok, mint például frissen fagyasztott plazma,
prothrombinkoncentrátum és rekombináns aktivált VII fak tor.
Nem sűrgős eseteknem alacsony dózisú K -vitamin adható például Warfarinnal
kombinációban. I lyen esetben körülbelül 1,4 napi g szük séges az INR 6 -10 közötti
értéken tartása, aztán csökkentése 4 -es értékre.
Sűrgős esetben az i.v alkalmazás az elsődlegesen választandó , ugyanis, ha
elegendően nagy adagban adnak K -vitamint i.v -an és normális az egyén májműködése,
akkor egy súlyos vérzéses komplikáció ellen szinte azonnal hat. Az INR csökkentése
már 2 órán belül megkezdődik és a normális tartományba hozható az érték 24 óra
leforgása alatt . I.v adás esetén számolnunk kell az esetleges anafilaxiás sokk
jelentkezésével, főleg abban az esetben, ha a beteg a K -vitamint i.v -an nagy adagban és
gyorsan kapja. Ennek elkerülése vagy minimalizálása érdekében a K -vitamint legalább
50 ml folyadékra kell keverni és infúziós pumpát alkalmazv a 20 percen keresztül kell
adni [21 ].
1.8. Készítmények
 Sintrom 4 mg tabletta (hatóanyag az Acenokumarol)
 Trombostop 2 mg tablet ta (hatóanyag az Acenokumarol)
 Marfarin 3mg t abletta (hatóanyag a Warfarin)
 Warfarin Orion 5mg tabletta (hatóanyag a Warfarin) [26].

17
2. Új orális antikoaguláns terápia

Az antikoaguláns kezelés céljaként hosszú idő óta az volt kitűzve, hogy a
kezelés orálisan történhessen és az alkalmazott gyógyszerek előre kiszámítható
farmakodinámiával rendelkezzenek elkerülve a monitorozás szükségességét. Az új
orális antikoagulánsok ebbő l a szempontból megfelelőbbek a Warfarinnal vagy
Heparinnal szemben. Hatékonyabbnak és biz tonságosabbnak tekinthetőek [27 ].
2.1. Direkt thrombin inhibítorok
A thrombin egy szerin -proteáz, mely két kötőhelyet tartalmaz és ezekhez
inhibítorok, kofaktorok, szubsztrátok kötődhetnek. Az 1.kötődési helyhez kapcsolódik
például a fibrinogén, Hirudin, Heparin, míg a 2.kötő dési helyhez a thrombomodulin
[28].
A direk t thrombin inhibítorok lehetnek bivalensek és univalensek. Az előzőek
azok, melyek mind az aktív, mi nd pedig az 1.kötőhelyhez (katalítikus) kapcsolódnak.
Az univalensek pedig azok a vegyületek, melyek kizárólag az aktív részhez kötődve
fejtenek ki hatást.
A direkt thrombin inhibítorok képviselői közé tartozik a Hirudin, a Hirudin
derivátumai illetve a Hi rudin analóg (Bivaluridin).
A Hirudin a hematophagus gerinctelen piócák által termelt. Szerkezeti jellemzője, hogy
egyetlen polipeptid láncból épül fel, amit 65 aminosav alkot és három disz ulfidhíd
kapcsolja össze . A természetes Hirudinok szulfátcsoportot tartalmaznak Tyr65
aminosavukon, ami a thrombinhoz való affinitást növeli. A derivátumai nem
tartalmazzák az említett szulfátcsoportot. A piócából nyert természetes Hirudinnal
végzett terápia költségesnek bizonyult, vérzéses szövődményeket indukált és ezek
fejlődését, használatát nagymértékben korlátozták. Jelenleg két rekombináns Hirudin
alkalmazott az orvosi gyakorlatban. Egyik a Lepidurin, mely szerkezetét tekintve Leu1-
Thr2-desulfato -hirudin. Készítmény: Refludan . A másik a Desirudin , mely szerkezeti
szempontból a desulfato -hirudin. Készítmény: Revasc. Hatásmechaniz musukat tekintve
mindkettő direk t, bivalens , irreverzibilis thrombin inhibí tor és i.v. vagy s.c.
alkalmazottak a terápiában valamint Heparin indukálta thrombocitopénia (HIT) esetén
használtak az orvosi gyakorlatban. A Bivaluridin egy Hirudin analóg, mely kisebb
molekula, csak 2 0 aminosav alkotja. E dodekapeptid láncában egymás után
elhelyezkedő 4 darab Glicin a jellegzetessége. Hatásmechanizmusát tekintv e direkt,

18
bivalens, reverzibilis thrombininhibítor, mely i.v. vagy s.c. úton nyer alkalmazást és
készítménye az Angiomax.
A Lepirudin farmakokinetikáját nagyban befolyásolja a vesefunkció, ami ha nem
megfelelő, akkor eliminációs ideje igen megnyúlik. A Biv aluridin esetében a
veseelégtelenség nem igazán befolyásoló tényező és reverzibilis kötődése alacsonyabb
kockázatot jelent vérzések okozására. Ez előnyös a Hirudinhoz képest, mely adverz
reakciói között kiemelendő a vérzések gyakori jelentkezése, ami miatt monitorozás is
szükséges a vele végzett terápia során. Adverz reakciói közé sorolható még az
anafilaxiás sokk jelentkezése illetve az immunogén hatása. Ezzel szemben is
előnyősebb a Bivaluridin, ami kevésbé immunogén [29].
Az Argatroban szintén direkt thrombininhibítor, mely hatásmechanizmusát
tekintve a thrombin (IIa) kompetitív gátlója, mely csak annak aktív kötőhelyével lép
kölcsönhatásba s közvetlenül annak a ktivitását blokkolja, viszont képződésére nincs
hatással. Szerkezeti szempontból egy L -Argin in származék. Főbb összetevői a 4 -metil –
piperidin -2-karboxilsava, az N -szulf o-5-guanidino -pentánsava és a 3-metil -1,2,3,4 –
tetrahidroquinolinja.
Ábra 2.1.1. Az Argatroban szerkezete

Az Argatroban lehetséges bomlási útvonalainak megfigyelése lehetővé tette, hogy
javítsanak a gyártási útvonalain illetve a megfelelőbb tárolási lehetőségekre mutattak rá.
Bomlását savas, bázikus, termikus stressz körülményeknek kitéve vizsgálták. A
bomlástermékek (DP1 -DP7) vizsgálata LC -MS/MS, IR illetve NMR analítikai
vizsgálat okkal történt.
Alkalmazása i.v. -an történik és a gyógyszer plazmakoncentrációja egyensúlyi állapotot
ér el 1 -3 óra alatt . Felezési ideje körülbelül 5 0 perc s mivel metabolizációja a májon
keresztül történik, ezért veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén is alkalmazható.
Ebből a szempontból a Bivaluridin mellett e képviselő is előnyösebb a Lepirudintól.

19
Alkalmazása trómbózis megelőzésében illetve kezelésében nyer teret valamint HIT
esetén. [30].
Készítmény : Argatroban injekció

Ábra 2 .1.2. Az Argatroban degradációs termékei [3 0]

Különbség a természetes Hirudinok és annak derivátumai illetve analógja
között szerkezeti és farmakológiai szempontból vannak. Viszont azonos bennük, hogy
bivalens thrombininhibítor ok. Velük szemben a szintén direkt thrombininhibítor
Argatroban univalens gátló hatású . Ezek a képviselők i.v. és s.c. alkalmazásaik miat t ma
már háttérbe szorulnak. Előnyben vannak az orálisan alkalmazható képviselők,
melyekkel a terápia kevésbé kellemetlen a betegek számára, illetve a monitorozás
mellőzhető s biztonságosabb, hatékonyabb velük a kezelés. Ide tartozó képviselők a
Ximelagatr an és a Dabigatran.
2.1.1. Ximelagatran
Szerkezet
Szerkezetileg a Ximelagatran a Melagatranba alakul át dealkileződés és
dehidroxilálódás útján . Ezen etil és hidroxil védőcsoportok a Ximelagatran nak 170szer
nagyobb lipofilit ást kölcsönöznek és jobb fizikai -kémiai tulajdonsága végett a
gasztrointesztinális traktuson a permeabilitás nő.

20
Hatásmechanizmus
A Ximelagatran új, orális, direkt thrombininhibítor. Tulajdonképpen prodrog,
ami gyors felszívódás után Melagatranna alakul, ami mind a thrombin aktivitását, mind
pedig generációját gátolni képes.
Ábra 2.1.1.1. A Ximelagatran és Melagatran szerkezetei

Farmakokinetika
A Ximelagatran felszívódása gyors. T max Melagatran esetén 1,5 -2 óránál már elérhető.
A metabolizáció nem CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 izoenzimekhez kötött s
ebből számtalan sok előny következik. Így például, hogy alacsony mind a gyógyszer –
gyógyszer, mind pedig a gyógyszer -élelmiszer közötti kölcsönhatásokra az esély.
Mindemellett pozitívumnak számít még, hogy stabil a farmakokinetikája és a terápia
végezhe tő monitorozás nélkül.

Alkalmazás
Per orális alkalmazás napi 2 -szer történik thromboembóliás rendellenességek
megelőzésére és kezelése cél jából .
Készítmény : Exanta 24 mg, Exanta 36 mg [31].

2.1.2. Dabigatran
Hatásmechanizmus

21
A Dabigatran (3 -[[2-[(4-karbamimidoil -anilino) -metil] -1-metil -benzimidazol –
5-karbonil] -piridin -2-il-amino] -propánsav) direkt és reverzibilis thrombin inhibí tor.
A Dabigatran -etexilat (N -[2-[4-[N-(Hexiloxikarbonil) -amidino] -fenil-amino –
metil ]-1-metil -1H-benzimidazol -5-ilkarbonil] -N-(2-piridil) -β-alanin -etil észtere ) a
Dabigatran prodro gja, amely szerkezetileg egy etil és egy hexiloxilkarbonil csoportban
különbözik. A z etil csoport a karboxil részhez, míg a hexiloxilkarbonil csoport az
amidin oldallánchoz kapcsolódva helyezkedik el. Ez a szerkezeti különbség jobb
biológiai hasznosulást kölcsönöz orális alkalmazáskor [32].
A Dabigatran -etexilát Dabigatranná való átala kulása eszterázzal katalizált
hidrolízis útján történik meg a plazmáb an és a májban [33 ].

Ábra 2.1.2.1. A Dabigatran -etexilát hidrolízise

Szerkezet,hatás -szerkezet közötti összefüggések, szintézis
Ábra 2.1.2.2. A Dabigatran szerkezete

22
A molekula szerkezetében levő benzamidin rész és a benzimidazol –
gyűrűkulcsfontosságúak a gátló -hatás kifejtésének szemszögéből. A karboxilátcsoport a
farmakokinetikáért felelős rész és nem a thrombin gátlásáért. A piridin gyűrű a
hidrofobocitásért felelős szerkezeti egység, mely az aktivitás szempontjából szintén
nélkülözhetetlen.
Szerkezeti változásokat alkalmazva, a Dabigatran hatásához viszonyítva figyelték meg a
létrehozott származékok hatékonyságát.
A reakciósor katalizátorai és körülményei :
a) Trifluor -metánszulfonsav 100 °C 16 óra
b) Diklórmetán (DCM), Trietil -amin (Et 3N), 1 -3 óra
c) Zn (redukálószer), Ecetsav ( AcOH )/H 2O (oldószer), 1 óra
A cinkpor ecetsavban jól ionizálható, savas körülmények között nagy redukáló
tulajdonsággal rendelkezik. A reakc ió exoterm. A hőmérséklet 60 -70 °C közötti
tartománya előnyös a reakcióhoz és további tisztításokhoz.
d) N-Etil-N’- (3-dimetil -amino -propil) – karbodiimid – hidroklorid (EDCI),
Hidroxibenzotriazol, tetrahidrofuran (THF)/dimetilformamid (DMF), 10 óra
e) Hidroxila min (NH2OH )*HCl, Trietil -amin , etanol , 80 °C, 3 óra
f) NaOH, etanol/H 2O, 30 perc, Ecetsav, ph=5 -6
Ábra 2 .1.2.3. Az N -etil-Dabigatran és származékainak alapszintézise [34]

23
9a – 9p származékok gátlási aktivitása kiemelendő, ugyanis bár mind nagy
hatékonyságúak, de mégis nagy különbség van közöttük. 9a, 9b, 9h, 9l, 9m és 9p orto
helyzetben tartalmazzák a metil csoportot, míg velük ellentétben 9d, 9f, 9i, 9k, 9o para
helyzetben. Az o elhelyezkedés kedvezőbb a hatás szempontjából, ugyanis erőteljeseb b
hatást ké pes kifejteni.
Ábra 2 .1.2.4 . A 9-származékok általános képlete [34]

Táblázat 2.1.2.1. A 9-származékok összetétele [34]
Származék X R
9a C H
9b C 2-CH3
9c C 3-CH3
9d C 4-CH3
9e C 2,3-(CH3)2
9f C 2,4-(CH3)2
9h C 2,6-(CH3)2
9l C 4-F-3-CH3
9m C 2,4-F2
9n N 4-CH3
9p N 6-CH3
Dabigatran N H

A reakciók követése vékonyréteg kromatográfiával történt. A vizsgálatokat szilikagél
lemezeken (GF 254) végzik az összetevők UV fényben (254 nm) vagy I 2-ra való
expozíciójával. A legmagasabb aktivitással a 9p rendelkezik, mely származék nagyon
hasonló a Dabigatranhoz, sőt gátló hatása erősebbnek bizonyult a vizsgálatok során
[34].

24
Ábra 2 .1.2.5 . A thrombingátlás intenzitása Dabigatran hatékonyságához viszony ítva 9 –
es származékok esetén [34 ]

Farmakokinetika
A Dabigatran etexilat prodro g, mely orális alkalmazás esetén gyorsan
hidrolizál a karboxi leszteráz által a plazmában és a májban, így átalakulva az aktív
formává. Gyors felszívódás jellemzi , így a plazmában a csúcskoncentrációt fél óra és
három óra közöt t el is éri . A felszívódását befolyásolhatja P -glikoprotein, ami efflux
rendszerként hat, viszont az élelmiszerbevitel nem jelent befolyásoló tényezőt.
A Dabigatran csupán 2 0%-a metabolizálód ik a máj UDP –
glükuroniltranszferáza által . Lineáris farmakokinetika jellemzi és viszonylag rövid
felezési idő ( ~ 8 óra). Fontos ezeknek a vese és a máj megfelelő működése, mert szinte
teljes mennyisége ürül változatlan formában a vesén keresztül ( ~ 80% ) [35].
A Dabigatran esetén a glukuronsavval való konjugáció során egyenlő
konjugátumokat képez. Az O -glükuronid rész hasítását a β -glukuronidáz enzim végzi. A
Dabigatran szabad és teljes plazmakoncentrációját az enzimatikus hatá s előtt és után
határozták meg. A Dabigatran esetében elmondható, h ogy a z éter -glükuronid, a
glükuronid -O-Dabigatran , nagy stabilitást képes nyújtan i [36].
Ábra 2 .1.2.6 . Tömegspektrogram [36]

25
A Dabigatran -etexilat biokonverziója a bélben kezdődik és a májban fejeződik
be s akár 80% -a is ürülhet vesén keresztül változatlanul. A Dabigatran
farmakokinetikáját a bél efflux transzportere, azaz P -glikoprotein (P -gp) és a
metabolizáló enzime, azaz Carboxileszteráz 1 (CES1) befolyásolják legfőképp és a
mellékhatások kialakulásáért is felelőssé tehetők. Dabigatran együttes alkalmazása
olyan gyógyszerrel, mely a P -glikoprotein aktivitását modulálja, akkor a z jelentősen
befolyásolja a plazma Dabigatran koncentrációját. A P -glikoprotein
szubsztrátspecifikusságot mutat Dabigatran -etexilat esetén, de nem a Dabigatranra. A
humán CES1 többféle észter -és amidkötést tartalmazó gyógyszerek hidrolízisét végzi.
Ezek közé tartozik az Dabigatran -etexilat is. Jelentős, hogy metabolizációja nem kötött
citokróm P450 enzimhez [37, 38 , 39].

Fizikai -kémiai tulajdonságok
A molekulák fizikai -kémiai tulajdonságai nagy részben befolyásolják
biohasznosulásukat. Ilyen paraméterek közé sorolható például a logP (megoszlási
hányados víz -oktanol rendszerben), molekulatömeg vagy a hidrogénkötésekben
szereplő donorok és akceptorok száma. A Lipin ski által megfogalmazott “Ötös szabály ”
is ezekre a paraméterekre reflektál. A szabály leszögezi a következőket:
 a molekula rendelkezzen jó membránpermeabilitással
 logP ≤ 5
 Molekulatömeg ≤ 500
 Hidrogénkötés akceptorok száma ≤ 10
 Hidrogénkötés donorok száma ≤ 5
Ez a szabály széles körben alkalmazott a gyógyszerek “szűrőjeként”.
Az új orális antikoaguláns képviselők esetén a Lipinski paraméterek mellett vizsgálták
még ezen képviselők abszorpcióját (% ABS ) és a molekuláris poláris felszínt (PSA).

Táblázat 2 .1.2.2. A Dabigatran és prodrogja fontosabb paraméterei és értékei
% ABS PSA Akceptorok Donorok LogP Molekulatömeg
Dabigatran 55.8 150.22 10 5 2.35 471.52
Dabigatran
etexilat 54.5 154.05 12 3 5.37 627.75

A Dabigatran alacsony abszorpcióval rendelkezik, míg prodrogja nagyobbal.
Ez utóbbi gyors abszorbeálódás után gyorsan alakul át az aktív formába a gyomor –

26
béltraktusban. Ez növelheti az aktív vegyület abszorpcióját. A Dabigatram -etexilát, mint
prodrog lényegesen növeli a molekula lipofilitását is.
Az ala csony poláris felület a jó orális biohasznosulás egyik fő feltétele. A
Dabigatran ionizálható savas és bázikus csoportokból tevődik össze. Ez és a magas PSA
értéke miatt nem kompat ibilis az orális alkalmazással. Nagyon rugalmas molekula,
nagyszámú donor ( 5) és akceptor (1 0) csoportokkal ellátva, mely szintén kedvező a
biohasznosulás szempontjából [40].
A Dabigatran -etexilat gyenge bázikus tulajdonságú vegyület. Alacsony pH -án
magas vízoldékonysággal rendelkezik protonálódásának tulajdoníthatóan, de semlege s
pH-án ví zoldékonysága alacsony. Orális alkalmazhatóságát pH -függő oldhatósága
nagyban befolyásolja, emellett a bélfolyadékban történő kicsapódása is fontos ebből a
szempontból. A Dabigatran -etexilat lipofilitásának és oldhatóságának javítása céljából
nanemulziós módszereket alkalmaznak .
A Dabigatran -etexilat -foszfolipid -komplex (DE -PC) nanemúlziós rendszerek
előállítása 1:1,5 tömegarány alkalmazásával történik , a DE -t és a foszfolipideket egy 50
mL-es gömblombikba helyezik diklórmetánnal (25 mg DE /mL) maj d mágneses keverés
következik 35 °C–on 4 órán át. A kapott tiszta oldatot vákuumban bepárolják,
megszárítják, a maradékot összegyűjtik és szobahőn tartják.
A nanemulziók termodinamikailag stabil rendszerek, melyek kis részecskékből
épülnek fel. Ezek diszper gálódva a gasztrointesztinális folyadékban nagy felületet
biztosítanak a gyógyszer felszívódásához. Szolubilizálják azt az olajos fázisban.
A DE -PC nanemúlziós rendszer célja : DE oldható ságának és lipofilitásának
javítása több hatóanyagmennyiség megtartásá val a nanemúlzió olajfázisában,
csökkentve a gyógyszer szivárgását és a csapadékképződést a gyomor -béltraktusban,
így fokozva az orális felszívódást és a biohasznosulást.
Összehasonlítva a DE -t és a DE -PC-t megállapítható, hogy :
a) A DE -PC jobb oldhatósággal rendelkezik, főleg pH =3 esetén. Ez a foszfolipidek
amfipatikus jellegének tudható be a DE -PC képződés után.
b) A DE -PC jobb lipofilitással rendelkezik, ami P o/w (log P) -vel határozható meg. Ez a
DE és foszfolipid közötti interakcióknak tulajd onítható a poláris csoportokon keresztül,
melyek elfedik a DE hidrofil csoportjait .
A DE és foszfolipid komplex kialakulásának validálására Differenciál pásztázó
kalorimetriás (DSC) és röntgensugaras diffraktometriás (XRD) módszerek voltak
alkalmazva [41].

27
Ábra 2 .1.2.7 . Röntgendiffrakciós spektrogram [41]

Stabilitás, tisztasági vizsgálatok, lehetséges szennyeződések
A stabilitási vizsgálatok lényeges részét képezik a gyógyszerfejlesztési
eljárásoknak. A megfelelő eltartási körülmények a kész termékekre tekintettel
megfelelőek kell legyenek, mert bizonyos idő elteltével különböző környezeti tényezők,
mint hőmérséklet, fény, nedvesség olyan változásokat indukálhatnak, melyek a minőség
és hatékonyság szemszögéből kedvezőtlenek lehetnek [42]
A Dabigatran etexilat, mint gyógyszerhatóanyag, lehetséges szennyeződései
közé tartoznak a szintézis kiindulóanyagai, melléktermékei és bomlástermékei.
Az 1 és 2 kiindulóanyagok kondenzációjából alakul ki a 3. kiinduló anyag, melyet
etanolos sósavval, ill etve etanollal és bázissal reagáltatnak,aminek következtében
kialakul a 4. kiinduló anyag. Ennek n -hexil -klór-formiát, KCO 3 és oldószerrel való
kezelése során eredményeződik majd a Dabigatran etexilat, amit ha metánszulfonsavval
oldószer jelenlétében ellát nak, akkor Dabigaran -etexilát meszilátsó alakul ki.
A Dabigatran végleges, tiszta formájának megszerzése érdekében a
melléktermékek illetve szennyezések felügyelete és ellenőrzése a szintézis minden
szakaszában megtörténik.
A lehetséges szennyeződések viz sgálatai HPLC segítségével,
folyadékkromatográfiás -elektrospray -ionizációs -tömegspektrometriával (LC -ESI-MS)
és 1H és 13C mágneses magrezonancia (NMR) módszerrel valamint Fourier –
transzformációs infravörös spektroszkópiával (FT-IR) valósíthatók meg.

28
Ábra 2.1.2.8 . A Dabigatran etexilat és lehetséges szennyeződéseinek szintézise

A kromatográfiás körülmények : Inerstil ODS3V (250 nm×4,6 mm, 5 µm) oszlopon
végzik, mely esetén 20 mM ammónium formiátot 0,1% trietilaminnal (pH =5,0
hangyasavval beállított) haszn álnak A mozgófázisként, míg B mozgófázisként
acetonitrilt. Az áramlási sebesség 1,0 mL /min. A beinjektált térfogat 10 µL és a
hőmérséklet 30 °C.
A szennyeződések szelektív elválasztása fontos, főleg az egymással szorosan eluálódó
vegyületpárok esetén. A 4. szennyeződés például a 3. depiridinil formája, A 11 és 12
szennyeződések a 10 -es hexil csoportjának láncizomerei, a 13 és 14 szennyezők csak
egy metil csoporban különböznek egymástól. A módszer optimalizálására 1000 µg /mL

29
Dabigatran -etexilatot és 1,5 µg/m L-t alkalmaztak minden szennyezőből . Az ammónium
puffer pH értékének (4.0 -6.0) hatását vizsgálták az elúció és szennyezések
elválasztásának megértése érdekében. A pH 5,0 értéket választották a kritikus párok
közötti jó felbontásához, a végső kromaográfiás meghatározásokhoz.
Ábra 2 .1.2.9 . Tipikus kromat ogram [43 ]

Az a) esetén látható, hogy a szelektivitás nem megfigyelhető a végső kromatográfiás
körülmények között, azaz pH 5,0 esetén
A b) esetén az ömlesztett gyógyszer stabilitási vizsgálata figyelhető meg , amikor is
három szennyező jelentkezik, melyek a 8. szennyező, ismeretlen1 szennyező, illetve
ismeretlen2 szennyező. Ezek vizsgálata LC -MS analízissel történik és a kapott
ismeretlen1 és imeretlen2 fragmentációk összehasonlíthatóvá váltak 8. szennyeződéss el
és a Dabigatran etexilattal.
A c ) esetén Pradaxa néven forgalmazott készítmény vizs gálata során kapott
kromatogram látható
Ábra 2 .1.2.10 . A Dabigatran -etexil at sressz körülmények között [43 ]

30
A Dabigat ran-etexilatot stressz körülményeknek vetették alá, amikor is 1,0 mg/mL
koncentráci ójú oldatot 0,1 M sósavoldattal 5 percen keresztül 75 °C-on kezeltek, 0,25 M
NaOH -ban 30 percig 75 °C-on kezeltek és 3% -os H 2O2-ben 1 órán át
szobahőmérsékleten. A bomlási termékek közül az ismeretlen1 volt detek tálható
nedvesség hatására, de hő és fény hatására nem.
Ábra 2 .1.2.11 . Dabigatran vizes környezetben és savas hidrolízisnek kitéve [43]

Az a) Dabigatra n-etexilat stressz körülménynek kitéve, azaz 75°C-on 30 percen
keresztül vízes, nedves környezetben . Ekkor az ismeretlen1 szennyező jelenik meg.
A b) esetben a Dabigatra n-etexilat 75°C -on 12 órán keresztül nedves körülményben . Ez
esetben a bomlás még jelentősebbnek bizonyult. A c) esetben a Dabigatran -etexilat
75°C-on 12 órán keresztül vizes körülményben és ezt követően szándékos savas
hidrolízisnek kitéve, aminek eredményeként az ismeretlen2 szennyező is megjelenik . A
d) esetében bebizonyosodik, hogy csak egyszerűen savas hidrolízisnek való kitettség
során is jelentkezik az ismeretlen2 szennyező.
Ábra 2 .1.2.12 . Lebomlá si útvonalak ismeretlen1 és ismeretlen2 szennyeződésekre [43 ]

31
A Dabigatran -etexilat imin( -C=NH ) csoportja helyett hidrolízis után karbonil
csoport ( -C=O) veszi át a helyet s így alakul ki az ismeretlen1 szennyező. 1H NMR
spektrális adatok arra mutatnak rá, hogy a Dabigatranban levő NH 2 nincs jelen a
szennyeződésben, míg 13C NMR arra mutat rá, hogy a hidrolízis után imin csoport
helyett karbonil csoport veszi át a helyet. Tehát 1H,13C NMR és FT -IR az ismeretlen1
szennyező izolálására alk almasak, míg ismeretlen1 és ismeretlen2 együttes vizsgálata
LC-ESI-MS által történik [43].
Ábra 2 .1.2.13 . FT-IR spektrum a) Dabigatran -etexi lat b) ismeretlen1 szennyező [43 ]

Interakciók
Mivel az új orális antikoagulánsokkal kapcsolatban kevés még az ismeret,
illetve viszonylag rövid ideje vannak alkalmazva még a terápiában, ezért
elővigyázatosságot igényel egyidejű használatuk más gyógyszerekkel. Esetükben
viszont, amit eddig tapasztaltak, hogy kevesebb kölcsönhatást adnak a K -vitamin
antagonistákhoz képest.
A Dabigatran hatását befolyásoló lehetséges gyógyszerinterakciók főleg a P –
glikoproteinnel hozhatók kapcsolatba.
A Dabigatran véralvadásgátló hatását nem befolyásolják a CYP3A4 enzim
gátló gyógyszerek, ezekkel nem lép interakcióba, mert metabolizm usa nem függ ettől az
enzimtől, ugyanis a prodrogból hidrolízis során való kialakulása után változatlan
formában ürül majd a vesén keresztül. Például az azolok, Eritromicin, Amiodaron P -gp
gátlók, így Dabigatrannal egyidejűleg alkalmazva fokozzák annak vér alvadásgátló
hatását. A Karbamazepin, Hypericum perforatum P -gp induktorok, így együttes
alkalmazáskor a Dabigatran véralvadásgátló hatása csökkenni fog [44].

32
Alkalmazás, mellékhatások, adherencia
Alkalmazásaik főbb indikációi közé tartozik a a stroke és a tromboembólia
megelőzése a pitvarfibrillációban szenvedő betegek esetén, illetve a mélyvénás
trombózis megelőzése (főleg ortopédiai műtéten átesetteknél). A Dabigatran
alkalmazott napi dózis 2×75 mg, ha a beteg veseelégtelenségben szenved illetve
kevese bb 60 kg -nál. 2×110 mg antiaggregansokkal együtt alkalmazva. 2×150 mg, abban
az esetben, ha a beteg több, mint 80 kg.
Mellékhatásait tekintve kiemelendő a vérzések jelentkezése, de ezek nem olyan
súlyosak, mint a K -vitamin antagonisták esetén. Főleg gaszt ointesztinális vérzéseket
írtak le. Az INR beállítása és a terápia moni torozása esetében nem szükséges [45].
A terápiahűség vagy adherencia azt jelenti, hogy a beteg megfelelően áll hozzá
a gyógyszerszedéshez (megfelelő időpontban és dózisban alkalmazza), illetve ha
szükséges, akkor diétát tart be, valamint az életminőségén változtat a hatékony kezelés
érdekében.
A K-vitamin antagonisták esetén rengeteg a felsorolható tényező, ami miatt a
betegek nonadherensé válhatnak. Ezek közé tartozik a szűk terápiás in dex, a rengeteg
mellékhatás, súlyos vérzések, melyek halálos kimenetelű szövődményeket is
indukálhatnak, a kezelés folyamatos időközi ellenőrzése, ami minden alkalommal
vérvétellel jár, a rengetek interakció (úgy étellel, mint itallal ), az egyénre szabott dózis
felállítása, a hosszú idő, míg hatásuk megjelenik valamint a hosszú felezési idő mind
előidézhetik, hogy a kezelt egyén nonadherensé válljon.
Ezzel szemben az új orális antikoagulánsok esetén nincs szükség az állandó
ellenőrzésekre, nem jellemzi sok interakció és kölcsönhatás őket, kedvezőbb a
mellékhatás profiljuk is. Viszont az orvos -beteg találkozások ritkasága miatt nem
biztos, ho gy a kezelés velük hatékony lesz , mert így nem ellenőrizhető a beteg
megfelelő alkalmazkodása a gyógyszeres kezeléshez. Hátránynak számít még velük
kapcsol atban, hogy költségesek, drágák [46].

Ellenszer: Idarucizumab
Az Idarucizumab egy monoklonális antitest fragmentum, mely a Dabigatranhoz
közvetlenü hozzákapcsolódik és azonnal visszafordítja az antikoaguláns hatást. Szi nte
irreverzibilis a gátlás. H idrofób kölcsönhatások révén kapcsolódik s ez nagy affinitást is
kölcsönös, ugyanis a kötődés Idarucizumab -Dabigatran esetén 3 50-szer nagyobb, mint
Dabigatran -thrombin esetén.

33
Kémiai szerkezetét tekintve az Idarucizumab a thrombinhoz hasonló, de nincs
enzimatikus aktivitása, nem kötődik annak szubsztrátjaihoz (V, VIII, XIII véralvadási
faktorok). Dabigatran hiányában az Idarucizumabnak nincs hatása a koagulációs
paramétereken vagy a trombinképzésre. Az önkénteseken végzett intravéná s infúzió
után az I darucizumab -koncentráció perceken belül csúcsértéket mutat, a melyet gyors
elimináció követ, így b iztonságos és h atékony ellenszernek bizonyult. A lkalmazott
adagja 5g vagy 2×2,5g, ami a Dabigatran által indukált antikoagulációt k épes volt
tartósan visszafordítani [47].

Készítmények:
 Pradaxa kapszula 75 mg
 Pradaxa kapszula 110 mg
 Pradaxa kapszula 150 mg

2.2. Direkt Xa inhibítorok
A hatékony antikoaguláció szempontjából ígéretesnek bizonyult a Xa faktor
gátlása, ugyanis a véralvadási kaszkád közös útján helyezkedik el, ahol az intrinsic és
extrinsic utak egybeérnek.

2.2.1. Apixaban
Ábra 2 .2.1.1. Az Apixaban szerkezete

IUPAC név : 1-(4-metoxifenil) -7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidinil)fenil] -4,5,6,7 -tetrahidro –
1H-pirazolo[3,4 -c]piridin -3-karboxamid
Kémiai képlet : C25H25N5O4
Molekulatömeg: 459,50 g/mol

34
Szerkezet -hatás közötti összefüggések
Az 1,4,5,6 -tetrahidro -7H-pirazolo (3,4) -piridin -7-on v áz szerves része a
molekulának. A hatás szempontjábó l a karboxamid rész szükséges. A metoxi csoport
szubsztitúc iós hely főleg halogén atomok el helyezése szempontjából. A fenillaktám
csoport a molekula hidrofobocitásáért felelős.

Szint ézis

Ábra 2 .2.1.2. Az Apixaban szintézise [48]

A szintézis kiinduló anyaga a 4 -nitroanilin, amihez 4 -klór-butanoil -klorid
adásával 1. vegyület eredményeződik. Ehhez KCO 3 adása után 2. intermedier jön létre s
ennek kezelése PCl 5-dal a 3. kialakulásához vezet. Következő lépésben a morfolinnal
való szubsztitúció a 4. intermediert eredményezi. A különböző szubsztituált Anilin, azaz
5. anyag, NaNO 2/HCl -dal való kezelése és aztán a kialakult diazonok Na -acetát
jelenlétében 2 -klór-3-oxo-butanoáttal kondenzálva a 6. klórhidrazonok formálódásához
vezet. A 6. és 4. egymással való reagáltatása feleslegben alkalmazott aminnal a 7.
cikloaddukták kialakulását eredményezi, amiket aztán tr ifluorecetsavval kezelik
diklór metánban és ezáltal a 8. vegyü let nyerhető. Aztán redukálási (IX), ezt követően
amidálási (X) és végső soron ciklizálási (XI) reakciók a 11. vegyületet eredményezik s ha
ez esetben R o egy metoxi csoport, akkor ez az Apixaban tulajdonképpen [48 ].

35
Alkalmazás
A direkt, szelektív, orálisan alkalmazható Xa faktor inhibítor Apixaban helyét a
thromboembólia profilaxisában ortopédiai műtétek után az ADVANCE 1 -3 vizsgálatok
által alapoz ták meg. Ezek során az Apixaban hatását különböző adagjaiban alkalmazva
az Enoxaparinhoz hasonlítva figyelték me g, melyhez képest hatékonyabbnak bizonyult
és rájöttek, hogy használatakor a napi dózisa két részre osztva alacsonyabb rizikót
jelentett a vérzéses szövődmények jelentkezésére .
Készítmény: Eliquis naponta 2 -szer 2,5 mg [49 ].

A thrombininhibítor Dabigatran és a Xa faktort gátló Rivaroxaban és Apixaban terén
nagyobb vizsgálatokat végeztek, főleg a Warfarinhoz és Enoxaparinhoz viszonyítva,
melyekkel szemben jobb hatásúaknak bizonyultak, kevesebb mellékhatás t fedeztek fel.
Alkalmazásuk főleg stroke és szisztém ás embolizáció megelőzésében nyert terepet.
A RELY -vizsgálatok a Dabigatrannal kapcsolatosak, melyek során 2 -szer 150 mg -os
napi adagjáról arra derült fény, hogy szignifikánsan csökkentette a stroke és szisztémás
embolizáció előfordulását a Warfaronhoz kép est, de a major vérzéses kockázatai azonos
mértékben fordultak elő. A napi 2 -szer 110 mg a 150 mg -hoz hasonló hatékonyságot
mutatott, de szignifikánsan kisebb volt a vérzéses kockázat.
A ROCKET -AF-vizsgálatok során a Rivaroxabanra esett a hangsúly, mely a
Warfarinhoz hasonlóan csökkentette a stroke és szisztémás embolizáció kockázatát, de a
vérzések megjelenése is azonos maradt.
Az ARISTOTLE -vizsgálatok az Apixabannal kapcsolatosak, mely a Warfarinhoz képest
hatékonyabbnak bizonyult a stroke és szisztémás e mbolizáció esetén és a major
vérzéses kockázatok is szignifikánsan csökkentek alkalmazásakor. Mindemellett az
intrakraniális vérzéseket és a halálozást is jelentés mértékben csökkentette [50].
2.2.2. Rivaroxaban
Ábra 2 .2.2.1. A Rivaroxaban szerkezete

36
IUPAC név: 5 -klór-N – [[(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-morfolin -4-il) -fenil] -1,3-
oxazolidin -5-il] -metil] -tiofén -2-karboxamid
Kémiai képlet C 19H18ClN 3O5S
Molekulatömeg 435,882 g/mol

Hatásmechanizmus
A Rivaroxaban egy kismolekulasúlyú oxazolidinon származék, amely
közvetlenül és reverzibilis módon kötődik mind a szabad, mind a kötött Xa faktorhoz,
így növelve az alvadási időt [51].

Hatás-szerkezet közötti összefüggés, szintézis
A Rivaroxaban szintézis e az epoxid gyűrű (30) nyitásával indul a 4 -(4-amino –
fenil) -morfolin -3-onnal (31). Ez amino -alkohol (32) kialakulásához vezet, melyből
továbbá N,N’-karbonil -diimidazol (b) hatása alatt oxazolidinont (33) nyernek
gyűrűzáródást is indukálva. Következő lépésb en a ftálimid rész eltávolítása metil –
aminnal (c) történik és a keletkezett amint (34) acilezik 5 -klór-tiofén -2-karbonil –
kloriddal (35) piridin jelenlétében (d) majd a reakció végtermékeként a Rivaroxaban
szerepel (5).
Az oxazolidingyűrű kulcsfontosságú a hatás szempontjából , ugyanis az Xa
faktor Gly219 -hez két hidrogén -kötéssel kapcsolódik. Nélkülözhetetlen a klór -tiofén
csoport, melyen belül főleg a klór szubsztitúción van a hangsúly. Ez a klór
kölcsönhatásba lép a Xa faktor Tyr228 aromás gyűrűjével. [52].
Ábra 2 .2.2.2. A Rivaroxaban szintézise

37
Farmakokinetika
 Abszorpció : A Rivaroxaban nem bázikus vegyület, mely gyorsan szívódik fel és
orális alkalmazás során akár 60 -80%-os biológiai hasznosulással rendelkezik ,
tmax 1-2 óra, de a táplálék jelentősen befolyásolhatja ezt. Ilyen esetben akár 2,5 -3
óra is lehet.
 Disztribúció : Plazmafehérjékhez több, mint 90% -ban kötődik.
 Metabolizáció : CYP3A4 enzimfüggő
 Eminináció : Vesén keresztül (66%) és epén keresztül (28%). A vizelettel 36% –
ban változatlan formában ü rül. Felezési ideje kör ülbelül 5 -9 óra [53].

Fizikai -kémiai tulajdonságok
Küllemét tekintve a Rivaroxaban fehér, kristályos por. Nagyon jól oldódik
dimetil -formamidban, acetonitrilben, klo roformban és oldhatatlan vízben [54].
A hatóanyagok különböző szilárd formává kristályosodhatnak s ezek mindegyike más –
más fizikai -kémiai tulajdonságúak valamint a különböző formák mind egymástól eltérő
stabilitással és oldhatósággal rendelkeznek. A Rivaroxaban három polimorf formával
rendelkezik, melyek közül az I f orma a legstabilabb és ez a tulajdonképpeni
gyógyszerforma. A II forma , a metastabil forma, mely oldatban fá zisátalakulás során I
formává alakul . A II formának I -be való fázisátalakulását Fourier transzformációs
infravörös (FT -IR) spektroszkópiával és Diff erenciál pásztázó kaloriméterrel (DSC)
követték nyomon .
Ábra 2 .2.2.3 . A Rivaroxab an két formájának DSC görbéi [55 ]

38
Ábra 2 .2.2.4. A Rivaroxaban két formájának FT -IR spektruma [55]

Kioldódási vizsgálatoknak alávetv e az I és II formákat különböző körülményeket
alkalmaztak: 0,1 M HCl vizes oldatban (pH=1,0) illetve 0,2 M foszfát puffer oldatban
(pH=6,8). A II forma koncentrációja magasabb, mint I eseté n ugyanolyan körülmények
között, amikor is kezdetben nő a koncetrációja, aztán csökken. Túltelítet t oldatot hoz
létre [48].
Ábra 2 .2.2.5. A rivaroxaban két különböző formájának oldódási profilja különböző
oldódási közegben [55 ]

A Rivaroxaban 5. pozícióban egy királis szénatomot tartalmaz és két enantiomere az S
és R, melyek közül az S a jelentőségteljesebb. Az (S) -Rivaroxaban optimalizált

39
molekuláris konformációja a molekula L -alakjának kialakulását biztosítja, ami pedig a
Xa fak torhoz való kötődéshez nélkülözhetetlen.

Tábláza t 2.2.2.1. Lipinski féle “ötös szabály” illetve abszorpció és poláris felszín a
Rivaroxaban esetén
%ABS PSA Akceptorok Donorok logP Molekulatömeg
Rivaroxaban 77,8 88,18 8 1 1,49 435,89

A rivaroxaban nagyon alacsony lipofilitású gyógyszer. A 77,8 értéke által a
fokozott abszorpcióval rendelkez ő antikoagulánsok közé tartozik . PSA értéke jóval
kisebb, mint a Dabigatran esetén, ami kedvező az orális alkalmazásnak [40].

Stabilitás, tisztasági vizsgálatok, lehetséges szennyeződések
A gyógyszerkészítmények biztonságossága nem csak a hatóanyag megfelelő
minősége által biztosított, hanem a szennyeződések és bomlástermékek mérgező
hatásának hiánya is szükséges hozzá.
A Rivaroxaban degradációs kinetikáját savas é s lúgos közegekben értékelték, illeve
UVC -sugárzásnak kitéve . A stabilitási vizsgálatok validálására HPLC -s módszert
alkalmaznak [56 ]. Stressz körülmények között három fő degradációs termék (DP1, DP2,
DP3) sikeresen azonosítható volt.Savas hidrolízis alatt DP1 alakul ki, lúgos hidrolízis
során DP2, míg UVC stressz körülmeny között DP3.Annak ellenére, hogy a
Rivaroxaban degradációs te rmékei különböző struktúrájúak és más molekulatömegük
értéke, de fragmentációs mintázatuk meglehetősen ha sonló. Az tömegspekt rometriás
vizsgálatok segítik a megkülönböztetést a Rivaroxaban és a degradációs termékei
között, mivel ezek molekulájában változásokat mér fel.
Táblázat 2 .2.2.2. Stressz körülmények között nyert degradációs termékek profilja
Stressz körülmény Degradációs termék Molekuláris különbség
Savas hidrolízis DP1 +H 2O
Lúgis hidrolízis DP2 -CO 2 (+H 2O)
UVC sugárzás DP3 Cl↔H

Savas stressz körülmények :
A Rivaroxaban munkaoldathoz 1 M HCl -ot adnak (3:1 v/v). A degradációs folyamat
felgyorsítása érdekében 60°C -on tartják. 6 -24 óra elteltével 1 M NaOH oldatot adnak a
reakció leállítása céljából.

40

Ábra 2 .2.2.6 . A Rivaroxaban savas stresszkörülmények között lejátszódó reakciója és
ennek eredményeként keletkező bomlástermék

Lúgos stressz körülmények :
A Rivaroxaban munkaoldathoz 0,1 M NaOH -ot (3:1 v/v) adnak. A degradációs
folyamat felgyorsítása érdekében 60°C -on tartják. 1 -6 óra elteltével 0,1 M HCl oldatot
adnak a reakció leállítása céljából.

Ábra 2 .2.2.7 . A Rivaroxaban lúgos stresszkörülmények között lejátszódó reakciója és
ennek eredm ényeként keletkező bomlástermék

UV stressz körülmények:
250 µg/ml Rivaroxaban mintaoldatot átlátszó akril cellában tartanak és UV sugárzásnak
(250 nm ) teszik ki 2 -5 órán keresztül [57].

41

Ábra 2 .2.2.8 . A Rivaroxaban UV stresszkörülmények között lejátszódó reakciója és
ennek eredményeként keletkező bomlásterméke

Interakciók
A bélben és a májban elhelyezkedő CYP3A4 kulcsfontosságú enzim, ugyanis a
gyógyszerek mintegy 50% -nak metabolizmusát végzi. Nagyon sok gyógyszer pedig P –
glikoprotein (P -gp) szubsztrát, amely az egyik legfontosabb efflux transzporter. A
Rivaroxaban kiválasztásának modulálásában mind a CYP3A4, mind a P-gp fontos
szerepet töltenek be a belek, máj és vese szintjén .
Az ételek befolyásolják a Rivaroxaban farmakokineikai tulajdonságait, ugyanis
késleltetik felszívódását, ebből kifolyólag pedig biohasznosulása nőni fog. A kor, a
nem, a testsúly nem befol yásolják a gyógyszer metabolizmusát.
Egyéb gyógyszerek, melyek a CYP3A4 és P -gp inhibitorai, egyidejűleg
alkalmazva a Rivaroxabannal, befolyásolják annak felszívódását, metabolizmusát és
kiválasztását. Ezek az inhibitorok lehetnek potensebbek, mint például az azolok, proteáz
inhibitorok és mérsékeltebbek, mint az Eritromicin például. Ezek együttadása kerülendő
a Rivaroxabannal, ugyanis jóval fokozzák a hatását. Az enzim induktorokkal pedig
ellenjavalt a koadminisztráció, mert csökkentik a hatását. Ilyen ind uktorok például a
Karbamazepin, Fenobarbitál, Rifampicin [58].

Alkalmazás, mellékhatások, adherencia
A Rivaroxaban alkalmazási területei megegyeznek a Dabigatranéval, így főleg a stroke
és tromboembólia megelőzése a pitvarfibrillációban szenvedő betegek esetén emelhetők
ki, illetve az ortopédiai műtéteken átesetteknél alkalmazott a mélyvénás trombózis
megelőzése céljából.

42
Alkalmazott napi adagja 10 mg. A X a factor gátlása nem korrelál a
Rivaroxaban felezési idejével, ugyanis Xa fakor aktivitása csak 2 4 óra elteltével
normalizálodik [40 ].
A Rivaroxaban esetén vérzéssel járó adverz reakciók léphetnek fel, mint
szubkután vérzések, orrvérzések. Ezek főleg az idősebb korosztályt, az alacsony
testsúlyú illetve nem megfelelő vesefunkciójú kezelteket érintik. Mi nden antikoaguláns
terápia esetén nagyon oda kell figyelni az esetleget kockázatot jelentő tényezőkre, mint
például: magas vérnyomás, túlzott mértékű alkoholfogyasztás, hiperglikémia,
trombocitagátló szerekke l való kom bináció [59 ].
Tanulmányok bizonyítják a direkt orális antikoagulánsok hatékonyabb és
biztonságosabb voltát a K vitamin antagonistákkal szemben. Összehasonlították a
Rivaroxabant illetve a Dabigatran a szintézis -gátló Warfarinnal s alátámasztották, hogy
jelentősebben csökkent az ischaemiás stro ke illetve szisztémás embólia kockázata,
valamint az intrakraniális vérzésekre, miokardiális infarktusokra való rizikó jóval
kisebb mértékű volt esetükben. A Rivaroxaban alkalmazás esetén viszont gyakrabban
írtak le gasztrointesztinális traktust érintő vér zéseket a Dabigatrannal szemben [60 ].
A Rivaroxaban jobb gyógyszeres adherenciával rendelkezik a Dabigatranhoz
viszonyítva és erre a magyarázat napi egyszeri , a Dabigatran kétszeri alkalmazásával
szemben, melyet a betegek jobban tolerálnak és nem élik meg olyan szigorúnak [61].

Ellenszer: Andexanet alfa
Az Andexanet alfa biotechnológiai úton kidolgozott humán rekombináns FXa
változat, mely mind az indirekt, mind a direkt FXa inhibítorok antidotuma.
Hatásmechanizmusa alapja, hogy a -karboxi -glutaminsavban (Gla) gazdag domént
eltávolítja és az aktív helyen mutációt indukál. Ez a szerkezeti módosítás gátolja a
prothrombináz -komplex kialakulását és ezáltal a prothrombin aktivitását. Erősen
kapcsolódik az FXa inhibítorokhoz leküzdve FXa -val a versenyt.
Reverzibilis aktivitás jellemzi, hatását 2 -5 perc alatt képes kifejteni, 1 -3 órát tart,
féléletideje körülbelül 1 óra.
Alkalmazási módja, hogy bolus után 2 órás intravénás infúzió következik vele
s ez eredményesnek bizonyult a tart ós haemos tasis helyreállítására . Az FXa inhibítor
utolsó adagjától számított 3 óra eltelte után adható. Rivaroxaban esetén az alkalmazott
antidótum dózis 800 mg bolusban aztán ezt követő infúzió 8 mg/perc 120 perci g. Az
Andexanet alfa egyetlen alkalmazott bolusa és az ezt követő infúzió elégséges volt a

43
gasztorintesztinális vérzések 84% -os illetve az intrkraniális vérzések 80% -os
csökkentéséhez [62].

Készítmény :
 Runaplax filmtabletta 10, 15 vagy 20 mg
 Xarelto filmtabletta 2,5, 10, 15 vagy 20 mg

Az új orális antikoagulánsok specifikus antidótumainak fejlesztései és
vizsgálatai még most is folyamatban vannak. A thrombin inhibítor Dabigatran
antidótuma, az Idarucizum ab, a leginkább kivizsgált ezidáig. A klinikai megfigyelések
ezen a téren voltak elegendőek ahhoz , hogy végül 2015. november 20. -án az EMA
törzskönyvzte a szert. A gyógyszer Praxbind néven van forgalomban. A Xa faktor
inhibítorok specifikus antidótuma az Andexanet alfa, mellyel kapcsolatban a fázis III/IV
vizsgálatok még folyamatban vannak. A legkeve sebb eredményt a Ciraparantaggal
kapcsolatban tudják még felmutatni, mely klinikai vizsgálatai még nagyon korai
fázisban járnak. Olyan szintetikus antidótum, mely mind a thrombin inhibítor, mind Xa
faktor gátló új orális antikoagulánsok illetve Heparin, fr akcionált heparinok és
Fondaprinux esetén egyaránt közömbösítésre alkalmassá válhat [63].

2.2.3. Edoxaban
Ábra 2 .2.3.1. Az Edoxaban szerkezete

IUPAC név N ’-(5-klorpiridin -2-il)-N-[(1S,2R,4S)] -4-(dimetilkarbamil) -2-[(5-metil -6,7-
dihidro -4H-[1,3]tiazol[5,4 -c]piridin -2-karbonil)amino]ciklohexil]oxamid
Kémiai név C24H30ClN 7O4S
Molekulatömeg 548,056 g/mol

44
Az Edoxabannal kapcsolatos vizsgálatok során, akár az öss zes többi új orális
antikoaguláns esetén figyelembe vették a beteg korát, ugyanis nagyobb figyelem kell
háruljon az idősekre. Mindemellett meghatározó és fontos szempont a testsúly, főleg a
60 kg -nál alacsonyabb súlyúak igénylik a figyelmet. Nem utolsó sor ban a vesefunkció is
megfelelő kell legyen, amit a creatinin clearence értéke tud megmutatni.
ENGAGE AF vizsgálatok bizonyítják, hogy stroke vagy szisztémás embóliás
események megelőzése tekintetében a Warfarinnal megegyező hatékonyságú az
Edoxaban, de szi gnifikánsan kevesebb vérzéses szövődményt idéz elő. A vizsgálatok
figyelemfelkeltőek abból a szempontból is hogy idősebb életkorban is előnyösebb nek
látszik a vele folytatott terápia.
Készítmény: Lixiana 60 mg napi egyszer [64].

2.2.4. Darexaban
Ábra 2 .2.4.1. A Darexaban szerkezete

IUPAC név N -[2-hidroxi -6-[(4-metoxibenzoil)amino]fenil] -4-(4-metil -1,4-diazepan -1-
il)benzamid
Kémiai név C 27H30N4O4
Molekulatömeg 474,561 g/mol
A Darexaban és aktív metabolitja, a Darexaban -glükuronid szelektív és
közvetlen Xa faktor inhibítorok. Az Xa szabad és protrombinhoz kötött formáját
egyaránt gátolni képes. Tromboembóliás betegségek megelőzésében és kezelésében
ígéretesnek számító új, orálisan is alkalmazható antikoaguláns.
Az eddig elvégzett klinikai vizsgálatok igaz olják, hogy a Darexaban orális
beadást követőe n gyorsan felszívódik és jelentő s mértékben metabolizálódik a
Darexaban -glükuronidba, ami fő metabolitja és elsősorban ő fejti ki majd a

45
tulajdonképpeni antitrombotikus hatást.Az átalakulás a Darexaban és aktí v metabolitja
között a központi benzolgyűrűt célozza meg szerkezeti módosulás tekintve. [65].
Ábra 2 .2.4.2 . A Darexaban és Darexaban -glükuronid szerkezetei

2.2.5. Betrixaban
Ábra 2 .2.5.1 . A Betrixaban szerkezete

IUPAC név N-(5-klorpiridin -2-il)-2-([4-(N,N -dimetilkarbamimidoil)benzoil]amino) -5-
metoxibenzamid
Kémiai név C 23H22ClN 5O3
Molekulatömeg 451,905 g/mol
A Betrixaban hatásmechanizmusát tekintve szelektív és közvetlen Xa faktor
inhibítor, mely mind annak szabad és protrombinhoz kötött formáját képes inaktiválni.
Jelentőségteljes, hogy kisebb a biológiai hasznosulása, mint a többi Xa faktor
gátlónak (körülbelül 35%) , ami veseelégtelenségben még kevesebb is lehet (akár csupán

46
10%). A Betrixaban metabolizációja akár az Apixaban, Rivaroxaban esetén CYP3A4 és
P-glikoprotein függő.
Alkalmazás szempontjából igéretesnek bizonyul tromboembóliás betegségek
megelőzésében illetve kezelésében, amit az eddig elvégzett vizsgálatok igazolnak, de
amelyek még jelenleg is folyamatban v annak [66].

47
KÖVETKEZTETÉS

Az antikoaguláns kezelésben aranystandardnak a Heparin és frakcionált
heparinok tekinthetőek. Az alkalmazási módjuk és súlyos vérzéses mellekhatásaik miatt
viszont nem bizonyultak ideálisnak hosszú távra. A kumarinok mérföldkőnek
számítottak, ugyanis a terápia velük orálisan megvalósíthatóvá vált. Több évtizede
vannak a gyógyászatban, rengeteg a velük kapcsolatos ismeret, sok képviselő hivatalos
helyet foglal el a gyógyszerkönyvekben. E szintézisgátl ó antikoagulánsokkal
kapcsolat ban viszont rengeteg a negatívum is: a kiszámíthatatlan terápiás hatékonyság,
súlyos vérzéses komplikációk jelentkezése, sok interakció egyéb gyógyszerrel vagy
étellel, a terápia monitorozás a és szükséges az INR beállítása is .
A direkt faktorinhibítorok bevezetése magasabb színvonalra emelte az
antikoaguláns kezelést , ami célzot t, hatékonyabb és biztonságosabb lett. Kezdetben
ezen a téren is a parenterálisan alkalm azandó vegyületek jelentek meg, mint a Hirudin,
ennek derivátumai és analógja, valamint az A rgatroban, melyek a thrombin (IIa) direkt
inhibítorai. Ettől kedvezőbbnek bizonyultak az új orálisan alkalmazható direkt
thrombininhibítorok, mint a Dabigatran vagy Ximelagatran. A terápia csúcsát a Xa
faktor inhibítor ok je lentik, melyek hatásmechanizmusuk révén a thrombin ki sem
alakul. Legjelentősebb képviselőik a Rivaroxaban és Apixaban. Ezen új orális
antikoagulánsok a szintézisgátló Warfarinnal és a frakcionált heparin nal, az
Enoxaparinnal szemben végzett összehaso nlító vizsgálatok során hatékonyabbnak
bizonyultak. Főleg a Dabigatran és Apixaban bizonyultak erősebb antikoagulánsoknak,
míg a Rivaroxaban s úlyos vérzéses komplikációi azonosak maradtak a Warfarinéval. A
Dabigatran napi kétszeres alkalmazásával szemben v iszont előnyösebb a Rivaroxaban,
mely napi egyszeri alkalmazása könnyebben kivívja a betegek adherenciáját. A
szintézisgátló orális antikoagulánsok pozitívuma, hogy van antidótumuk. Ez az új orális
antikoagulánsok képviselői közül csak a Dabigatranról mond ható el, ugyanis a Xa
faktorinhibítorok ellenanyaga még klinikai vizsgálatok alatt van.
Az új orális antikoagulánsok hátrán ya még hogy velük a terápia költséges , sok
képviselő még korai klinikai vizsgálatok alatt áll, de úgy vélem a jövő az övék, mert
ahogy lenni szokott a régit mindig felváltja az érdekesebb új, ami ígéretesebbnek tűnik.

48
BIBLIOGRÁFIA

[1] Gaál Cs  Sebészet , Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2012, 183 -186.
[2] Fonyó A  Az orvosi élettan tankönyve, Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2014,
615-616.
[3] Rácz Á, Béni Sz  Véravadásra ható szerek I. rész, Gyógyszerészet, 2013, 57: 591 –
592.
[4] Galochkina T , Bouchnita A , Kurbatova P et al.  Reaction -diffusion waves of blood
coagulation, Mathematical Biosciences, 2017, 288: 130 -139.
[5] Kenneth G  Thrombin Formation , Chest, 2003, 124:4S -10S.
[6] Mitchell LJ, Mutch JN  Novel aspects of platelet factor XIII function , Thromb osis
Research, 2016, 141( 2): S17 -S21.
[7] Gyires K, Fürst Zs  A farmakológia alapjai, Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest,
2011, 627 -644.
[8] Zaragozá Arnaéz C, Monserrat Sanz J, Mantecón Ramiro C et al.  Antiplatelet
activity of flavonoid and coumarin drugs , Vascular Pharmacology, 2016, 87: 139-149.
[9] Dr. Dopson Sz  Mérföldkövek a gyógyszeres terápia történetében (1912 -2001) ,
Dictum kiadó, Budapest, 2002, 32 -38.
[10] Gogu A, Lupu M, Axelerad AD  The Relationship between Ischemic Stroke And
Atrial Fibrillation, Procedia – Social and Behavioral Sciences, 2015, 197: 2004 -2010.
[11] Bernardi E, Camporese G  Diagnosis of deep -vein thrombosis , Thrombosis
Research, 2018 , 163 :201-206.
[12] Halligan K MD, MS, Filippaios A MD, Myers W MD  Pulmonary Embolism,
Hospital Medicine Clinics , 2017, 6(2):244 -260.
[13] Máthé L  Klinikai alapismeret gyógyszerészeknek , Edupoint Kiadó,
Marosvásárhely, 2010, 55 -56.
[14] Dibra F.F MD, Prieto H.A MD, Gray C.F MD et al.  Don't forget the hip! Hip
arthritis masquerading as knee pain, Arthroplasty Today, 2018, 4(1) : 118 -124.
[15] Bor A, Dóczy V, Doró P  Orális antikoagulánsok alkalmazásának biztonsági
kérdései, Gyógyszerészet, 2013, 58: 1 -5.
[16] Vardanyan RS, Hruby VJ  Synthesis of Essential Drugs , Editura Elsevier, 2006 ,
324-26.

49
[17] Gebauer M  Synthesis and structure –activity relationships of novel warfarin
derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15: 2414 -2420.
[18] Mishra A, Srivastava KS, Swati D  Study of structure –activity relationship of
enantiomeric, protonated and deprotonat ed forms of warfarin via vibrational
spectroscopy and DFT calculations, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and
Biomolecular Spectroscopy, 2013, 113: 439 -446.
[19] *** European Pharmacopoeia 8th edition, Counsil of Europe, Strasburg, 2014.
[20] *** Farmacopeea Română ediția X -a, Editura Medicală, București, 1993.
[21] Ageno W, Gallus SA, Wittkowsky A et al.  American College of Chest
Physicians: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th edition, Chest,
2012, 141(2):e44S -e88S.
[22] Hines EL PharmD, Ceron -Cabrera D , Romero K et al.  Evaluation of Warfarin
Drug Interaction Listings in US Product Information for Warfarin and Interacting
Drugs, Clinical Therapeutic, 2011, 33(1): 36 -45.
[23] Yu AM, PharmD, Bostwick RJ et al.  Warfarin Drug Interactions:Strategies to
Minimize Adverse Drug Events, The Journal for Nurse Practitioners – JN, 2011,
7(6):506 -512.
[24] Di Minno A, Frigerio B, Spadarella G et al.  Old and new oral anticoagulants:
Food, herbal medicines and drug interac tions, Blood Reviews, 2017, 31(4):193 -203.
[25] Gschwind L, Rollason V, Boehlen F et al.  Impact of CYP2C9 polymorphisms on
the vulnerability to pharmacokinetic drug –drug interactions during acenocoumarol
treatment, Pharmacogenomics, 2013, 14(7):745 -753.
[26] http://www.anm.ro/nomenclator/medicamente
[27] Esmon TC  What did we learn from new oral anticoagulant treatment?,
Thrombosis Research, 2012 , 130 (1): S41 -S43.
[28] May Yoke Ng N, Quinsey NS, Matthews AY et al.  The effects of exosite
occupancy on the substrate specificity of thrombin , Archives of Biochemistry and
Biophysics, 2009, 489:48 -54.
[29] Warkentin TE MD  Bivalent direct thrombin inhibitors: hirudin and bivaluridin ,
Best Practice & Research Clinical Haematology, 2004, 17(1):105 -125.
[30] Guvvala V, Subramanian VC, Anireddy JS et al.  Novel degradation products of
argatroban: Isolation, synthesis and extensive characterization using NMR and LC –
PDA -MS/Q -TOF , Jounal of Pharmaceutical Analysis, 2018, 8(2):86 -95.

50
[31] Gustafsson D, Elg M  The pharmacodynamics and pharmacokinetics of the oral
direct thrimbin inhibitor ximelagatran and its active metabolite melagatran: a mini –
review , Thrombosis Research, 2003, 109:S9 -S15.
[32] Ageno W, Eikelboom J, Lip G  Dabigatran in clinical practice: Contemporary
overview of the evidence, International Journal of Cardiology, 2016, 220: 417 -428.
[33] Wang F, Ren YJ, Dong MH  Molecular design, synthesis and anticoagulant
activity evaluation of fluorinated dabigatran analogues , Bioorganic & Medicinal
Chemistry, 2016, 24: 2739 -2753.
[34] Ren W, Ren Y, Wang S  Design, synthesis, anticoagulant activity evaluation and
molecular do cking studies of a class of N-ethyl dabigatran derivatives , European
Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 120: 148 -159.
[35] Bertoletti L, Ollier E, Duvillard C et al.  Direct oral anticoagulants: Current
indications and unmet needs in the treatment of v enous thromboembolism,
Pharmacological Research , 2017, 118: 33 -42.
[36] Nouman GE, Al -Ghobashy AM, Lotfy MH  Development and validation of LC –
MSMS assay for the determination of the prodrug dabigatran etexilate and its active
metabolites in human plasma , Journal of Chromatography B, 2015, 989: 37 -45.
[37] Dimatteo C, D’ Andrea G, Vecchione G et al.  Pharmacogenetics of dabigatr an
etexilate interindividual variability , Thrombosis Research, 2016, 144: 1 -5.
[38] Hankey JG, Eikelboom WJ  Dabigatran Etexilate A New Oral Thrombin
Inhibitor , Circulation, 2011, 123: 1436 -1450.
[39] Paré G, Eriksson N, Lehr T et al.  Genetic Determinan ts of Dabigatran Plasma
Levels and Their Relation to Bleeding , Circulation, 2013, 127: 1404 -1412.
[40] Remko M  Molecular structure, lipophilicity, solubility, absorption, and polar
surface area of novel anticoagulant agents , Journal of Molecular Structur e:
THEOCHEM, 2009, 916: 76 -85.
[41] Ge L, He X, Zhang Y et al.  A dabigatran etexilate phospholipid complex
nanoemulsion system for further oral bioavailability by reducing drug -leakage in the
gastrointestinal tract , Nanomedicine: Nanotechnolo gy, Biolog y, and Medicine, 2017,
14(4) :1455 -1465.
[42] Bernardi MR, D’Avila BF, Todeschini V et al.  Main Degradation Products of
Dabigatran Etexilate Evaluated by LC -UV, Journal of the Brazilian Chemical Society,
2015, 26: 660 -666.

51
[43] Nagadeep J, Kamaraj P, Arthanareeswari M  Gradient RP -HPLC method for the
determination of potential impurities in dabigatran etexilate in bulk drug and capsule
formulations , Ara bian Journal of Chemistry, 2015, 1 -13.
[44] Szökő É  Az orális véralvadásgát lók jellemző kölcsönhatásai , Gyógyszerészet,
2016, 60: 388 -393.
[45] Camil EV  Noțiuni fundamentale de farmacie clinică și farmacoterapie: aplicații
practice: cazuri clinice commentate , Editura Universi ty Press, Tîrgu Mureș, 2015, 82.
[46] Gadó K, Kocsis E, Zelkó R et al.  Alvadásgátlo kezelésben részesülő betegek
gyógyszer -adherenciá ja, Orvosi Hetilap, 2015, 156 (32): 1281 -1287.
[47] Reilly AP PhD, Ryn van J PhD, Grottke O et al  Idarucizumab, A specific
reversal agent for dabigatran: Mode of action, pharmacokinetics and
pharmacodynamics, and safety and efficacy in phase 1 subjects , American Journal of
Emergency Medicine, 2016, 34: 26 -32.
[48] Wang Y, Sun X, Yang D et al.  Design, synthesis, and structure –activity
relationship of novel and effective apixaban derivatives as FXa inhibitors containing
1,2,4 -triazole/pyrrole derivatives as P2 binding element , Bioorganic & Medicinal
Chemistry, 2016, 24(21):5646 -5661.
[49] dr. Keltai M, dr. Keltai K  Új antikoagulánsok a vénás thromboembolia
megelőzésében és kezelésében , Orvosi Hetilap, 2 011, 152 (25):983-992.
[50] dr. Kovács T  Stroke -prevenció stroke után pitvarfibrillációban – eseten alapuló
áttekintés , Orvosi Hetilap, 2014, 155 (42):1655 -1660.
[51] Meyer MS  The mech anism of action of rivaroxab an oral, direct Factor Xa
inhibitor – compared with other anticoagulants , Thrombosis Research, 2011, 127 (6):
497-504.
[52] Roehrig S, Straub A, Pohlmann J et al.  Discovery of the Novel Antithrombotic
Agent 5 -Chloro -N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin -4-yl)phenyl] -1,3-oxazolidin -5-
yl}methyl)thiophene -2-carboxamide (BAY 59 -7939): An Oral, Direct Factor Xa
Inhibitor , J. Med. Chem., 2005, 48: 5900 -5908.
[53] Ordovás Baines JP, Grana EC, Botella AJ et al.  Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of the new oralanticoagulants , Farmacia HOSPITALARIA , 2009,
33(3): 125 -33.

52
[54] Parham N, Panahi HA, Feizbakhsh A et al.  Synthesis of high generation thermo –
sensitive dendrimers for extraction of rivaroxaban from human fluid and pharmac eutic
samples , Journal of Chromatography A , 2018, 1545: 12 -21.
[55] Xu Y, Wu SP, Liu XJ et al.  Crystal characterization and tra nsformation of the
forms I and II of anticoagulant drug rivaroxaban , Crystal Research &Technology,
2017, 1 -9.
[56] Wingert NR, Arbo MD, Göethel G et al.  In vitro toxicity assessment of
rivaroxaban degradation products and kinetic evaluation to decay process , Dru g and
Chemical Toxicology, 2018, 1 -10.
[57] Wingert NR, Santos NO, Nunes M A.G. et al.  Characterization of three main
degradation products from novel oral anticoagulant rivaroxaban under stress
conditions by UPLC -Q-TOF -MS/MS , Journal of Pharmaceutical and Biomedical
Analysis , 2016, 123: 10 -15.
[58] Gong IY BMSc, Kim RB MD  Importance of Pharmacokinetic Profile and
Variability asDeterminants of Dose and Response to Dabigatran, Rivaroxaban, and
Apixaban , Canadian Journal of Cardiology, 2013, 29: S24 -S33.
[59] Bando S MD PhD, Nishikado A MD PhD FJCC, Hiura N MD PhD et al. Efficacy
and safe ty of rivaroxaban in extreme elderly patients with atrial fibrillation: Analysis of
the Shikoku Rivaroxaban Registry Trial (SRRT) , Journal of Cardiology, 2018, 71(2):
197-201.
[60] Chan YH MD, Kuo CT MD, Yeh YH MD et al.  Thromboembolic, Bleeding, and
Mortality Risks of Rivaroxaban and Dabigatran in Asians With Nonvalvular Atrial
Fibrillation , Journal of the Amer ican College of Cardiology , 2016, 68(13): 1389 -1401.
[61] Coleman CI, Tangirala M, Evers T  Medication adherence to rivaroxaban and
dabigatran for stroke prevention in patients with non -valvular atrial fibrillation in the
United States , International Jo urnal of Cardiology, 2016, 212: 171-173.
[62] Galliazzo S, Donadini MP, Ageno W  Antidotes for the direct oral
anticoagulants: What news? , Thrombosis Research, 2018, 164 (1): S119 -S123.
[63] dr. Boda Z  Teendők súlyos vérzés vagy sürgős sebészeti beavatkozás esetén
direkt orális antikoaguláns gyógyszerrel kezeltekben , Orvosi Hetilap, 2016,
157(12):443 -450.

53
[64] dr. László M  Stroke -prevenció időskorban: az edoxabán hatékonysága és
biztonságossága idős betegekben az ENGAGE AF vizsgálat eredményei alapján , Orvosi
Hetilap, 2018, 159 (20):798 -802.
[65] Iwatsuki Y, Sato T, Moritani Y et al.  Biochemical and pharmacological profile
of darexaban, an oral direct factor Xa inhibitor , European Journal of Pharmacology,
2011, 673:49 -55.
[66] Samama MM MD, Pharm D, Meddahi S MD, Pharm D, Samama CM MD, PhD 
Pharmacology and Laboratory Testing of the Oral Xa Inhibitors , Clinics in Laboratory
Medicine, 2014, 34(3):503 -517.