Particular ități ale sindromului nefrotic primitiv la adult Coordonator științific: Conf. Dr. GENER ISMAIL Îndrumător științific: Asist. Univ. Dr. A… [606633]
1
Universitatea de Medicină și Farmacie
„Carol Davila” București
Facultatea de Medicină
LUCRARE DE LICENȚĂ
Particular ități ale sindromului nefrotic
primitiv la adult
Coordonator științific:
Conf. Dr. GENER ISMAIL
Îndrumător științific:
Asist. Univ. Dr. A NDREEA ANDRONESI
Absolvent: [anonimizat]
2017
2
CUPRINS
INTRODUCERE. MOTIVAȚIA TEMEI ALESE…………………………………… ………8
PARTEA GENERALĂ -STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII ……… ………… …9
1. SINDROMUL NEFROTIC ……………………………………………………………………… …………9
1.1 Definiție …………………. ………………………………………………………………….. ……….9
1.2 Patogeneză ……………………….. ………………………………………………………. …………9
1.3 Etiologie ………………………. ………………………………………………………….. ………..12
1.4 Diagnosti c……………………………… ……………………………………………….. …………14
1.4.1 Diagnostic clinic ………………… ………………………. ……………………. …………14
1.4.2 Diagnostic biologic ……….. ……… ………………………. …………….. …………….. 16
1.4.2.1 Probele urinare …………. ……………………… ………………….. ……………… 16
1.4.2.2. Biochimia sangvină ……….. ………………………… ………………. …………… …..17
1.4.2.3 Tulburările de coagulare …………………………………. ……………… ……………17
1.4.2.4 Teste pentru stabilirea etiolog iei…………………… ……………….. ……………17
1.4.3 Diagnostic histologic ……….. …………………… ……………. ……………………… …….. .18
1.5 Complicații …………………… …………………………….. …………… ……………………….. ………18
1.6 Tratament ……….. ………………………. ……………………….. ……………………….. ……………..20
2. SINDROMUL NEFROTIC IDIOPATIC………………………………… ……….. ………..24
2.1 Nefropatia membranoasă …………………………………………… ……………… …………….24
2.1.1 Definiție și epidemiologie …………. …………………….. ………………….. ……………. 24
2.1.2 Patogeneză ………….. ………………………….. ………………………….. …….. …………… …24
2.1.3 Tablou clinic și biologic …………. ……………………… ……………………. ……………..25
3
2.1.4 Anatomie patologică ……….. ……….. ……………… ……………………………… …………26
2.1.5 Evoluție, complicații, prognostic …………………… ………………………. ………29
2.1.6. Tratament ……… ………………………… ……………….. ……… …………….. ………..31
2.2 Nefropatia cu leziuni minime ………………………… ……………………… ……………33
2.2.1 Definiție și epidemiologie ……………. …………….. ……………………. …………..33
2.2.2 Pat ogeneză ……………………………. ………………… ………………………. …………33
2.2.3 Tablou clinic și biologic …………………. ………………………… ……….. …………34
2.2.4 Anatomie patologică …………….. …………. ……………………….. …………… ……35
2.2.5 Evoluție, complicații, prognostic …………………………. ………………… ………36
2.2.6. Tratament ……………………………. ……………………… ………. ………………. ……37
2.3 Glomeruloscleroza focală și segmentală ………… ………. …………….. …….. …….38
2.3.1 Definiție și epidemiologie ……….. ………. ……………………………………. …….. 38
2.3.2 Patogeneză …………………………………… ………………………………… …….. ……39
2.3.3 Anatomie patologică …………. ……………………….. …………………… …….. ……40
2.3.4 Tablou clinic și biologic …………………. ………………….. …….. ………. …….. ….42
2.3.5 Evoluție, complicații, prognostic ………… ……………………….. …….. ……… …42
2.3.6. Tratament ……….. ……………………………… …………………………….. …………..43
2.4 Glomerulonefrita membrano -proliferativă ………………… ………… …………….44
2.4.1 Definiție și epidemiologie ………… …………………….. …………….. ……………..44
2.4.2 Anatomie patologică ………….. ………….. ……………………….. …….. ……………45
2.4.3 Patogeneză …………………………… ……………………….. ………………….. ……….47
2.4.4 Tablou clinic și biologic …………………………. ……….. ………………. ……….. …48
2.4.5 Evoluție și prognostic …………………. ………………………… …………. ……… …..49
4
2.4.6. Tratament ………. ………………………………….. ………… ……………. ………. …….50
2.5 Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA ………… ……………….. ……… ………50
2.5.1 Definiție și epidemiologie ………….. ……………. ……………………… ………. …..50
2.5.2 Patogeneză ……………………… ……………………….. ………………………. ……… ..51
2.5.3 Tablou clinic și biologic …………………………. ………………………… ………… ..52
2.5.4 Anatomie patologică …………………………. …………………… ……………… …….52
2.5.5 Evoluție și prognostic ……………………………………………………….. …………..54
2.5.6. Tratament …………….. ……………………………………………………………………. 55
PAR TEA SPECIALĂ – CONTRIBUȚIE PERSONALĂ ……………………….. ………. 57
1. MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI ……………………………. …………… 57
2. MATERIALE ȘI METODE……………………. …………………………………… …………… 57
2.1 Populația de studiu ……….. ……………………. ………………………………………………. 57
2.2 Metodă ………………………………. …………. ………………………………………………….. 58
2.2.1 Colectarea datelor …………………….. ……….. ……………………………………….. 58
2.2.2 Prelucrarea statistică a datelor ………………… ……………… ……………………… 63
3. REZULTATELE STUDIULUI …………. ……….. …………. …………………………………. 64
3.1 Caracteristicile grupului studiat …………………. …………………………….. ………….. 64
3.1.1 Caracteristicile demografice ale grupului studiat …………… …….. ………….. 64
3.1.2 Caracteristicile antropometrice ale grupului studiat ………………… ……….. 65
3.1.3 Tipul histologic de boală glomerulară ……….. …………. …………… …….. ……66
3.2 Boala cronică de rinichi ………. …………. ………. ………………………………………….. 68
3.2.1 Stadializarea BCR la momentul diagnosticulu i sindromului
nefrotic ……….. ……………………………………………………….. …………………………. …68
5
3.2.2 Stadializarea BCR la momentul efectuării studiului ………….. ………. …….. 70
3.2.3 Necesitatea initierii su pleerii renale pr in dializă …………. ………………. …..75
3.2.4 Prezența și severitatea anemiei ………… …………. ………….. ……………………. 76
3.3 Caracteristici a le SN în grupul de studiu …..…… ……………. ………… .….77
3.3.1 Proteinuria ……………… ……………… .…………………….….…….. 77
3.3.2 Valorile lipid ogramei la momentul efectuării studiului …………… ……78
3.3.3 Complicațiile SN ……… …………………………………….…… .…… 80
3.3.3 .1 Hipertensiunea arterială ………………… ………………………… 80
3.3.3 .2 Hematuria de cauză glomerulară ……… ……… ……… ……………..82
3.3.3 .3 Sindromul nefritic cronic ……………………….… …… …… .…… 84
3.3.4 Evoluția sindromului nefrotic și răspunsul la tratament ……………… ……..85
3.3.4 .1 Remisiunea sindromului nefrotic …………………………… …………. …….85
3.3.4.2 Recăderile sindromului nefrotic ………………….. ………… …………… ….88
3.3.4 .3 Tratamentul sindromului nefrotic …….. ……………………… ……….. …….89
3.3.4 .3.1 Tratamentul cu inhibitori ai SRAA …………………… ………………89
3.3.4.3.2 Corticoterapia ……………………….. …………………….. ………… ……..92
3.3.4 .3.3 Tratamentul imunosupresor …………….. …………………….. ………..93
4. DISCUȚII…. …………………….. …………………………………………………………… …………. 94
5. CONCLUZII…… …………………………………………………………………………… ………… ..98
BIBLIOGRAFIE…………….. ……………….. ………………….. ………………………… …………. 100
6
LISTĂ DE ABREVIERI
AINS – Antiinflamatoare non – steroidiene
ANCA – Anticorpi anti citoplasmă de
neutrofil
BCR – Boală cronică de rinichi
BMI – Body mass index
CIC- Complexe imune circulante
CKD -EPI- Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration
C4NEF – C4 nephritic factor
C3NEF – C3 nephritic factor
ECA – Enzima de conversie a angiotensinei
GN- Glomerulonefrită
GNMP – Glomerulonefrita membrano –
proliferativă
GNC3 – Glomerulonefrită C3
GSFS – Glomeruloscleroză focală și
segmentară
Hb- Hemoglobină
HDL – High densit y lipoprotein
HLA – Human leukocyte antigen
HMG -CoA reductaza – 3-hidroxi -3-metil –
glutaril -coenzima A reductaza
HTA – Hipertensiune arterială
IDL- Intermediate density lipoprotein
Ig- Imunoglobuline
INR- International normalized ratio
IRA- Insuficiență renal ă acută
IS- Indicele de selectivitate
KDIGO – Kidney Disease Improving
Global Outcomes
LDL – Low-density lipoprotein
LES- Lupus eritematos sistemic
MBG – Membrană bazală glomerulară
ME- Microscopie electronică
MMF – Micofenolat mofetil
MO- Microscopie optică
NG- Nefropatie glomerulară
NLM – Nefro patia cu leziuni minime
NM- Nefropatia membranoasă
OR- Odds Ratio
PBR – Puncție -biopsie renală
PCR – Proteina C reactivă
PLA 2R- Receptorul fosfolipazei A2
PNA – Peptidul natriuretic atrial
7
RFG – Rată de filtrare glomerulară
SN- Sindrom nefrotic
SRAA – Sistemul renină -angiotensină –
aldosteron
TCD – Tub contort distal TCP- Tub contort proximal
VEGF – Factor de creștere al endoteliului
vascular
VLDL – Very low -density lipoprotein
8
Motto : “Wherever the art of Medicine is loved, there is also a love of Humanity. ”
— HIPPOCRATE (460-370 î.Hr.)
INTRODUCERE. IMPORTANȚA SUBIECTULUI. MOTIVAȚIA TEMEI
ALESE
Sindromul nefrotic (SN) este o patolog ie renală caracterizată în principal prin
proteinurie masivă, hipoalbuminemie, edeme și hiperlipidemie (1). SN primitiv sau idiopatic
este o formă de manifestare a glomerulonefritelor (GN) primitive și reprezintă o problemă de
sănătate publică deoarece incidența GN primitive care îl determină este în continuă creștere,
dar și din cauza manifestărilor severe pe care le poate avea și a complicațiilor redutabile cu
care se poate asocia.
Astfel, principalele complicații care apar î n cadrul SN primitiv sunt : hipovolemia
cu/fără insuficien ța renală acută, complicați ile tromboembolice, infecțiile sau tulburările
hidroelectrolitice (1). De asemenea, nu de puține ori SN evoluează cu pierderea progresivă a
funcției renale, fiind o cauză importantă de boală cronică de rinichi, care în unele cazuri
impune necesitatatea instituirii metodelor de supleere a funcției renale .
Diagnosticul SN se face pe baza manifestărilor clinice și a datelor biologice, dar un
pas im portant în demersul diagnostic și terapeutic este realizarea puncției -biopsie renale.
Biopsia renală are o importanță majoră în stabilirea diagnosticului histologic al SN primitiv, a
tipului de GN primitivă implicată în apa riția modificărilor patologice, a ceasta fiind utilă
pentru alegerea conduitei terapeutice adecvate. Mai mult decât atât, biopsia renală poate
evidenția anumite caracteristici cu semnificație prognostică, pe lângă tipul de GN implicat,
cum ar fi leziunile de fibroza interstițială sau atrof ia tubulară și extinderea acestora, acestea
putând contribui la stabilirea utilității inițierii tratamentului imunosupresor , în funcție de
gradul de reversibilitate a acestor leziuni .
Pornind de la datele existente în literatura de specialitate, am conside rat utilă
realizarea acestui studiu, care să identifice principalele caracteristici clinice, biologice și
terapeutice ale SN primitiv în funcție de tipul de GN implicat în apariția lui, dar și principalii
factori de prognostic care se asociază cu evoluția nefavorabilă a SN, a căror identificare și
tratare ar putea d uce la imbunătățirea rezultatelor clinice și, de ce nu, la creșterea
supraviețuirii acestor pacienți.
9
PARTEA GENERALĂ – STADIUL ACTUAL AL
CUNOAȘTERII
Capitolul 1
Sindromul nefrotic
1.1 Definiție
Sindromul nefrotic este un sindrom clinic care este definit prin asocierea proteinurie i
> 3,5 g/zi cu hipoalbuminemia , acestea fiind insoțite variabil de edeme, status procoagulant ,
hiperlipidemie și lipidurie (1).
Aceast ă definiție caracterizează SN pur, dar SN poate fi și impur, atunci când se
asociază cu elemente nefritice ( hipertensiune arterială, hematurie, alterarea funcției renale )
(1).
De obicei, SN asociază insuficiență renală progresivă, mai ales când evoluează pe o
perioadă lungă de timp, dar SN poate evolua și cu conservarea funcției renale. Pe lângă riscul
progresiei insuficientei renale, SN prezintă o serie de efecte asupra metabolismului care pot
afecta starea de sănătate a paciențilo r. Deși unii pacienți răspund spectaculos la tratament și,
uneori, SN poate avea un caracter autolimitant, pentru majoritatea pacienților, SN este o
afecțiune cronică, recidivantă . (2)
1.2 Patogeneză
Sindromul nefrotic apare s ecundar unei nefropatii glomerulare (NG), care poate fi
idiopatică sau secundară, fiind determinat de creșterea permeabilității glomerulare pentru
proteine. Acest fenomen se datorează pierderii capacității barierei de filtrare glomerulare de a
împiedica p asajul proteinelor în spațiul urinar, secundar unei alterări structurale a acesteia (a
barierei electrostatice și/sau a barierei mecanice) . (3) (4)
Hipoalbuminemia este în principal o urmare a pierde rii urinare de albumină .
Mecanismul compensator prin care ficatul crește sinteza de albumină pare a fi deficitar în
10
sindromul nefrotic și, astfel, concentrația serică a albuminei va scădea. Creșterea sintezei
hepatice de proteine ca răspuns la pierderea ac estora se manifestă pentru toate categoriile de
proteine și, astfel, proteinele care nu se pierd în urină vor avea o concentrație plasmatică
crescută. Aceasta este determinată în special de greutatea moleculară: moleculele mari nu se
elimină în urină și au o concentrație crescută, în timp ce proteinele cu greutate moleculară
mică, deși se sintetizează în cantitate crescută, se pierd urinar, concentrația lor plasmatică
scăzând . Aceste variații ale proteinelor plasmatice au relevanță clinică prin apariția
hipercoagula bilitații , disproteinemiei și hiperlipidemiei . (2)
Modificările structurale glomerulare care determin ă proteinurie sunt reprezentate de
leziuni ale celulelor endoteliale, MBG sau ale podocitelor. În orice tip de sindro m nefrotic se
evidențiază unul sau mai multe din aceste mecanisme. Acestea pot determina doar
albuminurie sau, în cazul unor leziuni mai severe, poate avea loc pierderea tuturor categoriilor
de protein e plasmatice (proteinurie) . (5)
În SN, are loc o alterare structurală a MBG, ceea ce va duce la afectarea barierei
electrice și de sită molecu lară reprezentată de aceasta (1). Alterarea funcției de barieră
electrostatică este principalul determinant al apariției sindromului nefrotic din glomerulopatia
cu leziuni glomerulare minime, în timp ce afectarea barierei mecanice este implicată în
apariția proteinuriei di n glomerulopatia membranoasă (3). În cazul afectării barierei ele ctrice,
se pierde în principal (mai mult de 85%) albumina (proteinurie selectivă), iar în al doilea caz,
se pierd atât albumine, cât și proteine cu greutate moleculară mai mare (proteinurie
neselectivă). Proteinuria selectivă apare de obicei în SN pur, în timp ce proteinuria
neselectivă este caracteristică pentru SN impur . (1)
Podocitul reprezintă un element central al barierei de filtrare glomerulară, împiedicând
pasajul proteinelor și este afectat primar în nefro patia membran oasă, nefropatia cu leziuni
minime, glomeruloscle roza focală și segmentară și nefropatia diabetică , care reprezintă și
principalele nefropatii glomerulare asociate cu SN la adult. Leziunile clasice podocitare
observate la microscopie electronică (ME) în to ate aceste afecțiuni sunt ștergerea proceselor
podocitare și dispar iția diafragmelor de filtrare. În timp ce dispariția diafragmelor este
responsabilă pentru apariția proteinuriei, ștergerea proceselor podocitare apare cel mai
probabil ca un răspuns al cel ulelor epiteliale viscerale la diversele agresiuni, fără ca aceasta să
reprezinte cauza proteinuriei (1). Au fost sugerate patru cauze majore care duc la ștergerea
proceselor podocitare: afectarea diafragmei de filtrare; leziuni ale MBG s au afectarea
11
interacțiunii între MBG și celula podocitară; afectarea citoscheletului de actină și/sau a
proteinei cu care se asociază , α-actinina -4, și leziuni la nivelul membranei apicale anionice a
podocitelor (pierderea sarcin ilor negative de suprafață) . (6)
Bolile glomerulare pot fi provocate de leziuni diferite ale celulelor glomerulului renal,
dar, indiferent de leziune, calea comună ce duce la alterarea glomerulară progresivă este
reprezentată de creșterea presiunii intra glomerulare. De aceea, utilizarea inhibitorilor de ECA
(enzima de conversie a angiotensinei) și/sau a blocantelor receptorilor de angiotensin ă reduce
progresia bolilor glomerulare. Una din consecințele creșterii presiunii intraglomerulare este
creșterea în tinderii mecanice a diferitelor celule din glomerulul renal, această întindere
mecanică scăzând proliferarea podocitelor. Pierderea capacității podocitelor de a prolifera și
de a le înlocui pe cele pierdute prin apoptoză duce t reptat la glomeruloscleroză . (7)
În ceea ce privește patogeneza edemelor , există doi factori majori implicați în apariția
edemelor în SN, iar aceștia se pot asocia într -un grad variabil: retenția primară de sodiu care
este datorată direct bolii renale ( „ove rfill hypothesis”) și retenția secundară de sodiu, în care
presiunea oncotică scăzută a plasmei datorate hipoalbuminemiei determină trecerea fluidului
din spațiul vascular în interstițiu, determinând o scădere a volumului plasmatic și o activare a
sistemul ui renină -angiotensină -aldosteron (SRAA), ceea ce agravează hipoalbuminemia și
edeme le („underfill hypothesis”) . (8) În privința retenției primare de sare și apă, se pare că
aceasta este determinată de pierderea sensibilității pentru peptidele natriuretice a tubilor
renali , apărută secund ar unui defect post -receptor (1).
Hiperlipidemia și lipiduria apar prin mai multe mecanisme, unul dintre acestea fiind
sinteza hepatică reactivă de lipoproteine, cum ar fi LDL (lipoproteina cu densitate mică),
VLDL (lipoproteina cu densitate foarte mică), lipoproteina (a). Alte mecanisme implicate
sunt scăderea activității și concentrației plasmatice a lipoproteinlipazei cu creșterea VLDL și
pierderea urinară a HDL ( lipoproteina cu densitate mare). Lipiduria se manifestă sub forma
acumulărilor lipidice în urină de tipul cilindrilor grăsoși și corpusculilor ovali grași. Se pare
că lipiduria este o consecință a pierderii urinare de proteine și nu a ano maliilor lipidice
plasmatice . (2)
Hipercoagulabilitatea , caracterizată prin creșterea riscului de evenimente trombo –
embolice, apare secundar pierderii urinare de proteine anticoagulante, cum ar fi antitrombina
III și plasminogenul, la care se a daugă o creștere a sintezei de factori ai coagulării, precum
factorii I, VII, VIII și X (5).
12
Creștere a factorilor de coagulare II, VII, VIII, X
Creșterea vâscozității sanguine
Creșterea fibrinogenului plasmatic
Hemoconcent rație
Creșterea agregabilității trombocitare
Scăderea factorilor IX, XI, XII
Creșterea concentrației activatorului tisular al plasminogenului
Scăderea activității fibrinolitice
Scăderea concentrației plasminogenului plasmatic
Creșterea numărului de trombocite
Scăderea proteinei S
Scăderea antitrombinei III
Tabelul 1. Modificările sistemului coagulării în SN . Modificat după (9).
1.3 Etiologie
Sub aspect etiologic, sindroamele nefrotice se împ art în :
a) SN primitive (idiopatice), în care afectarea glomerulară este de etiologie
necunoscută și evoluează fără afectarea concomitentă a altor organe (1). 75% dintre SN sunt
determinate de glomerulopatii idiopatice (3). Principalele nefropatii glomer ulare asociate cu
SN sunt (3):
Nefropatia membranoasă (NM)
Nefropatia cu leziuni minime (NLM)
Glomeruloscleroza focală și segmentară (GSFS)
Glomerulonefrita membrano -proliferativă (GNMP)
13
Alte glomerulopatii primitive ( nefropatia IgA Berger, glomerulopa tii fibrilare și
imunotactoide ).
b) SN secundare, în care etiologia leziunilor renale este cunoscută, iar acestea coexist ă
adesea cu afectări extra -renale:
Cauze SN secun dar Exemple
Infecții Bacteriene: GN poststreptococică, GN din endocardita bacteriană,
lepră, sifilis, Mycoplasma, tuberculoza
Virale: hepatite B și C, HIV, Ebstein -Barr virus, herpes virus
Fungice: Histoplasma, Candida
Parazitare: Schistosoma, Toxoplas ma, malaria, filarioza
Substanțe toxice Medicamente: săruri de aur, captopril, pamidronat, penicilamină,
litiu, interferon -alfa, AINS, probenecid
Altele: heroină, mercur, înțepături de insecte, vaccinuri, antitoxine,
venin de șarpe
Neoplazii Tumori s olide: pulmonar, gastric, mamar, renal, colonic,
feocromocitom etc
Hemopatii maligne: mielom multiplu, boală Hodgkin, limfoame
non-hodgkiene, leucemie limfatică cronică
Boli multisistemice Boli de colagen: lupusul eritematos sistemic (LES), poliartrit a
reumatoidă, dermatomiozita, sclerodermia
Vasculite: purpura Henoch -Schonlein, vasculite ANCA pozitive
(anticorpi anti citoplasmă de neutrofil), vasculite crioglobulinemice, boala
Goodpasture
Sarcoidoza
Amiloidoza
Colita ulcerativă
Dermativa herpetiformă
14
Boli ereditare și
metabolice Diabet zaharat
Tiroidita autoimună
Boala Graves
Amiloidoza
Sindromul Alport
Boala Fabry
Siclemia
Boala von Gierke
Sindromul nefrotic congenital
Sindromul Charcot -Marie -Tooth
Altele Insuficiența cardiacă congestivă
Tromboza de vena renală
Preeclampsia
Sindromul hemolitic uremic
Pericardita constrictivă
Obezitatea morbidă
Necroza papilară
Sindromul Kartagener
Boala Castleman
Tabelul 2. Etiologia SN secundar . Modificat după (1) (9).
1.4 Diagnostic
1.4.1 Diagnostic clinic
Tabloul clinic al SN constă în:
Edemele reprezintă caracteristica clinică majoră a SN, acestea fiind albe, pufoase,
moi, generalizate, și lasă godeu. Edemele palpebrale sunt frecvent primul semn, apoi
se extind, în funcție de gravitatea SN, apărând și retromaleolar, gambier și scrotal. Cu
cât hipoalbuminemia este mai importantă, cu atât edemele sunt mai extinse. Când
concentrația plasmatică a albuminei este mai mică de 1. 5 g/dl, apare anasarca,
caracterizată prin revărsate lichidiene în pleură , pericard, peritoneu, edeme
subcutanate generalizate și la nivel visceral (la nivelul peretelui intestinal, laringian,
pulmonar), cu manifestări specifice determinate de fiecare loca lizare: dureri
15
abdominale, răgușeală, modif icarea fundului de ochi. (7) (9) Edemele se pot instala
progresiv, în mai multe zile, sau rapid, pe parcursul a câteva ore, în al doilea caz
putând fi însoțite de oligurie (10).
Durerea abdominală este un simptom destul de frecvent și poate fi cauzată, pe lângă
peritonită, de vasoconstricția gastrointestinală secundară hipovolemiei, de
complicațiile tratamentului (gastrită sau, mai rar, pancreatită în tratamentul steroidic)
sau de tromb oza de venă renală (11).
Hipertensiunea arterială (HTA) apare la aproximativ 50% din pacienți, în funcție de
etiologia și patogeneza SN. De exemplu, în N LM sindromul nefrotic este întotdeauna
normotensiv, în timp ce în GN mezan giocapilară apare HTA. Cauzele HTA sunt
retenția hidrosalină și secreția în exces de renină . (12)
Alte manifestări clinice sunt reprezentate de astenie marcată , inapetență, paloare (12).
Edemele sunt însoțite de creșterea cantității de sodiu în organismul pacienților cu SN
(3). Există două categorii de SN:
SN cu volum plasmatic scăzut, care se datorează proteinuriei selective din NLM și
apare mai frecvent la copii. Pacien ții prezintă hipovolemie și hiposerinemie cu
presiune oncotică scăzută și au frecvent hipotensiune ortostatică. Secundar
hipovolemiei este activat SRAA, precum și sistemul simpatic și au loc creșterea
secreției de v asopresină și reducerea sintezei pep tidelor natriuretice. Acești pacienți au
tensiune arterială normală sau scăzută și hematocrit crescut secundar
hemoconcentrați ei. De asemenea, în fazele de debut diagnosticul hiposerinemiei poate
fi ratat, iar aceasta nu este proporțională cu nivelul presiunii oncotice plasmatice,
importantă fiind și concentrația celorlalte proteine plasmatice . (3)
SN cu volum plasmatic crescut, care apare frecvent secundar proteinuriei neselective,
fiind de multe ori rezistent la corticosteroizi. Î n acest caz, pacie nții prezintă HTA și
anemie datorată hemo diluției, având concentrația reninei normală sau scăzută și
peptidul natriuretic atrial (PNA) crescut. Edemele apar prin răspunsul inadecvat al
tubilor distali la PNA, cu creșterea reabsorbției sod iului la acest niv el și hipervolemie .
(3)
16
1.4.2 Diagnostic biologic
1.4.2.1 Probele urinare – evidențiază următoarele elemente patologice:
Proteinuria de peste 3.5 g/ 24 ore este elementul principal al SN, fiind un criteriu
obligatoriu de diagnostic. (1)
Electroforeza proteinelor urinare permite caracterizarea proteinuriei (glomerulară sau
tubulară) și, în special, determinarea selectivității proteinuriei glomerulare: aceasta este
selectivă dacă este formată predominant din proteine cu greutate moleculară mică (albumină –
mai mult de 80%, alfa -1, alfa -2 și beta -globuline, cerulosplasmina, transferină, unii factori ai
coagulării ) sau neselectivă, când se elimină și proteine cu greutat e moleculară mai ma re
(exemplu: imunoglobuline G). Indicele de selectivitate (IS) reprezintă raportul dintre
clearence -ul imunoglobulinelor G (IgG) și clearence -ul transferinei și, în funcție de acesta,
proteinuria este clasificată în proteinurie selectivă (IS mai mic de 0. 1) și neselectivă (IS mai
mare de 0.2) . (1) (10) (13)
În absența colectării urine i pe 24 de ore, se poate calcula raportul proteine urinare în
mg/creatinurie în mg dintr -o probă de urină matinală sau dintr -un eșantion întâmplător de
urină, proteinuria fiind de rang nefrotic dac ă acest raport depășește 3.5 (3).
Lipiduria este o altă caracteristică a SN și este datorată eliminării urinare de par ticule
lipoproteice de dimensiuni mici, trigliceride, colesterol și lipoproteine. Se caracterizează prin
evidențierea în sedimentul urinar a crista lelor de colesterol dublu refractile , cu aspect de
˶cruce de Malta˝ la exa minarea cu microscopul cu lumină polarizată, a cilindrilor grăsoși și a
corpilor lipidici ovali, formați din picături de grăsime acumulate la nivelul celulelor tubulare
proximale . (1) (3)
Hematuria microscopică care apare în cadrul u nui SN impur este alcătuită din hematii
dismorfe și poate fi însoțită de cilindri hematici, acestea fiind caracteristici ale hemat uriei de
cauză glomerulară (10).
17
1.4.2.2 Biochimia sanguină
Hipoproteinemia și hipoalbuminemia (<3g/dl) apar consecutiv pierderi i urinare
masive de proteine (3). Unele proteine cu greutate moleculară mare nu se pierd urinar, cum ar
fi IgM, fibrinogenul, α1 și α2 macroglobulinele, precum și lipoproteinele mari, astfel
concentrația lor plasm atică este normală sau crescută (9). Electroforeza proteinelor plasmatice
evidențiază următoarele anomalii (9):
Scăderea concentrației IgG, cu IgM, IgE și IgA normale sau crescute ;
Scăderea concentrației proteinelor transportoare de metale: cupru, zinc, fier ;
Eritropoietina scăzută ;
Scăderea transcortinei ;
Modificări ale fracțiunilor Complementului: scăderea fracțiunilor C3, C1q, factorului
B, cu C4, C4bp, C3 normale sau crescute ;
Deficit de transferină .
Hiperlipidemia reprezintă o complicație frecvență a SN și se caracterizează frecvent
prin asocierea hipercolesterolemiei cu hipertrigliceridemia, cu creșterea LDL -colesterolului
(low-density lipoprotein) aterogen, precum și a VLDL (very low -density lipoprotein), IDL
(intermediate -density lipoprotein) și lipoproteina (a), în timp ce HDL (high -density
lipoprotein) este variabil (10).
Produșii de retenție azotată pot avea valori normale în SN pur, dar pot cr ește în cazul
unui SN impur sau dacă SN se complică cu apariția unei insuficiențe renale acute (IRA) sau
evoluează cu ins uficientă renală progresivă (12).
1.4.2.3 Tulburările de coagulare – vezi capitolul 2.2
1.4.2.4 Teste pent ru stabilirea etiologiei în cazul SN secundare (2):
Anticorpi antinucleari și anticorpi anti ADN dublu catenar pentru lupus ;
Electroforeza proteinelor serice și urinare pentru mielomul multiplu ;
Anticorpi anti citoplasmă de neu trofil (ANCA) pentru vasculite ;
Teste pentru infecții bacteriene, virale sau parazitare ;
Anticorpi anti MBG pentru boala Goodpasture ;
Crioglobuline și complement pentru crioglobulinemie .
18
1.4.3 Diagnostic histologic
Punctia -biopsie renală (PBR) este neces ară pentru stabilirea tipului de glomerulopatie,
fiind indicată în toate cazurile de SN idiopatic la adult. În SN secundar, dacă este cunoscută
cauza, nu este necesară biopsia renală, cu excepția afectării renale din lupusul eritematos
diseminat . PBR ajut ă la diagnosticul formei histologice de SN, la stabilirea prognosticului și
la urmărirea evoluției și a răspunsului la tratament . (1)
1.5 Complicații
Malnutriția și balanța azotată negativă: pierderea masivă de proteine care este
incomplet compensată de sinteza proteică hepatică duce la o balanță azotată negativă marcată
și la malnutriție proteică, care sunt semne de prognostic nefavorabil al SN. Malnutriția
proteică este însoțită de atrofie musculară, care este mascată de pre zența edemelor, fiind
evidentă clinic după remiterea acestora. Astfel, pacienții cu SN pot pierde între 10% și 20%
din masa corporală. Un aport crescut de proteine nu ameliorează metabolismul proteic, pentru
că, secundar acestuia, va crește filtrarea glome rulară, cu creșterea eliminării urinare de
proteine, în timp ce un regim hipoproteic va scădea proteinuria, dar va scădea de asemenea și
producția hepatică de albumină, putând accentua balanța azotată negativă. Scăderea
concentrației albuminei va duce la c reșterea fracțiunii libere a medicamentelor transportate de
aceasta, cum ar fi anticoagulantele cumarinice și antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS),
hormonii tiroidieni și sexuali, cu creșter ea toxicității acestora . (2) (10)
Complicațiile trombo -embolice apar secundar stării de hipercoagulabilitate
caracteristică SN, care este accentuată de imobilizarea prelungită, de infecțiile care se pot
asocia, precum și de hemoconcentrația care apare în cazul p acienților care prezintă
hipovolemie (8). Pacienții cu SN prezintă un risc crescut de tromboze venoase, în special
tromboze de vene profunde și de venă renală, iar trombozele arteriale și tromboembolismele
pulmonare apar cu o frecvență mai mare decât în p opulația generală. Riscul de tromboză
diferă în funcție de tipul de glomerulopatie ce cauzează SN, cel mai mare risc fiind asociat cu
nefropatia membranoasă. De asemenea, riscul tromboembolic crește cu scăderea concentrației
albuminei, în special la concen trații ale albuminei sub 2g/dl . (14)
Până la 10% dintre adulții cu SN dezvolta un episod clinic de tromboembolism.
Tromboza de venă renală este o complicație trombo -embolică importantă și apare la până la
19
8% din pacienții cu SN . Aceasta poate fi asimptomatică, datorită dezvoltării circulației
colaterale sau se poate manifesta prin hematurie, durere în flanc sau IRA, atunci c ând
tromboza este bilaterală . (2)
Infecțiile reprezintă o complicație frecven tă a SN, fiind cauzate atât de bacterii Gram
pozitive, cât și Gram negative. Apar, de asemenea, și infecții virale, varicela fiind frecvent
întâlnită. Cele mai frecvente tipuri de infecții sunt: celulita, în special la nivelul zonelor cu
edeme importante, fiind cauzată în special de streptococi β-hemolitici, precum și peritonita,
sepsisul de ca uză bacteriană și pneumonia . (5) Principalele mecanisme incriminate în
creșterea riscului de infecții la pacienții cu SN sunt (2) (5):
Pierderea urinară a IgG și a unor fracțiuni ale Complementului (factorul B, factorul I),
cu alterarea căii alterne de activare a Complementului și pierderea capacității de
opsonizare și de eliminare a microorganismelor încapsulate, precum pneumococii;
Revărsatele lichidiene, care acționează ca mediu de cultură pentru bacterii;
Afectarea funcției fagocitare a neutrofilelor și disfuncția unor tipuri de limfocite T;
Pierderea urinară de Zinc și transferin ă;
Diluția factorilor de apărare umorală locală la nivelul zonelor cu edeme importante;
Terapia imunosupresivă .
Hipovolemia apare prin scăderea presiunii plasmatice oncotice, care determină
trecerea lichidului plasmatic în interstițiu și scăderea volumulu i sanguin circulant, fiind
evident ă de obicei la o scădere a albuminei sub 1.5 g/dl. Principalele manifestări clinice
constau în dureri abdominale, vărsături, hipotensiune ortostat ică, oligurie și tahicardie . (5)
Insuficienț a renală acută poate apărea în cadrul unui SN prin mai multe mecanisme
(2) (15):
Hipovolemie și necroză tubulară acută;
Blocarea tubilor renali prin cilindrii proteici si epiteliali ;
Edem interstiți al renal masiv ;
Dezvoltare de glomerulonefrită crescentică la un pacient cu nefropatie membranoasă;
Nefrită interstițială alergică secundară medicamentelor utilizate , în special diuretice ;
Trombo ză bilaterală de venă renală .
20
Boala cronică de rinichi (BCR ) poate apărea în evoluția oricărei glomerulopatii.
Evoluția BCR este accelerată de proteinuria masiv ă, aceasta fiind nefrotoxică (1).
Complicațiile cardiovasculare: pacienții cu SN prezintă mai frecvent ateroscleroză
secundară hip erlipidemiei, iar asoci erea în unele cazuri a HTA și a statusului procoagulant
duce la creșterea riscului de accidente vasculare co ronariene sau cerebrale . (1) (5)
Alterarea metabolismului calciulu i și vitaminei D: în SN se pierde urinar proteina de
legare a vitaminei D, cu scăderea concentrației calcidiolului total, dar cu concentrații normale
ale calcidiolului liber, fiziologic activ. În SN apare o hipocalcemie secundară în principal
hipoalbuminem iei, concentrația calciului scăzând cu 0.8 mg/dl pentru fiecare 1g/dl sub
valoarea normală a concentrației albuminei. Astfel, valoarea corectată a calciului seric total se
calculează prin formula: Ca total seric corectat = Ca total seric măsurat (mg/dl) + 0.8 x (4 –
albumina măsurată în g/dl). Hipocalcemia duce la hiperparatiroidism secundar, care poate
evolua cu boala osoasă caracterizată prin asocierea osteomalaciei c u osteita fibroasă chistică.
(16)
Pierderea urinară a unor proteine transportoare de metale : deficitul de Fe duce la
anemie hipocromă microcitară, pierderea ceruloplasminei duce la deficit de Cu care
determină modificări ale structurii colagenice și osoase, iar deficitul de Zn contribuie la
apariția anomaliilor im unității celulare (3).
1.6 Tratament
Tratamentul proteinuriei este important pentru conservarea funcției renale și se
realizează prin mai multe mecanisme (2) (3):
Inhib itorii enzimei de conversie și/sau blocanții receptorilor de angiotensină
reprezintă medicația antiproteinurică de elecție. Aceștia scad presiunea
intraglomerulară și, de asemenea, permeabilitatea peretului capilar glomerular, ducând
la o scădere a RFG (ra ta de filtrare glomerulară), dar de o amplitudine mai mică decât
scăderea proteinuriei. Efectul antiproteinuric al acestora este accentuat prin asocierea
dietei hiposodate și hipoproteice, precum și a diureticelor;
Terapia hipolipemiantă ;
21
Dieta hipoproteic ă scade eliminarea de proteine, dar se asociază cu un risc crescut de
malnutriție ;
AINS reduc proteinuria, dar sunt în general contraindicate din cauza riscului crescut de
scădere marcată a RFG și de retenție hidrosalină.
Tratamentul HTA este important atâ t pentru efectul de protecție cardiovasculară, cât și
pentru prevenirea progresiei bolii renale. Ghidul Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO) recomandă scăderea TA sub 130/80 mm Hg la pacienții proteinurici. De
primă linie în tratamentul HTA la pacienții cu SN sunt IECA sau sartanii, aceștia având, pe
lângă efectul antihipertensiv, și efect nefroprotector, prin scăderea proteinuriei și efectul
antifibrotic și antiproliferativ la nivel glomerular. Tratamentului cu IECA sau sartani i se
poate asoc ia, dacă e cazul, un alt agent antihipertensiv, cum ar fi: beta sau alfa -1 blocantele,
blocantele canalelor de calciu non -dihidropiridinice sau diureticele. S -a constatat că
blocantele canalelor de calciu dihidropiridinice cresc presiunea în arteriola aferentă și, astfel,
cresc proteinuria, dar e posibil ca acest efect să nu apara dacă se asociază cu IECA sau
sartani. Tratamentul farmacologic trebuie asociat cu schimbarea stilului de viață: regim
hiposodat, întrerupe rea fumatului, scădere în greutate și evi tarea medicamentelor care a u efect
de creștere a TA . (1) (2)
Tratamentul edemelor are ca scop rezoluția lentă a acestora, cu evitarea hipovolemiei
și a hipotensiunii arteriale. Primă măsură terapeut ică care trebuie aplicată este scăderea
importantă a aportului de sodiu. La aceasta se adaug ă administrarea de diuretice tiazidice în
cazul edemelor ușoare sau a diureticelor de ansă atunci când edemele sunt moderate sau
masive. În cazul administrării de diuretice, pot apărea episoade de depleție volemic ă de
severitate variabilă, mergând până la insuficiență renală. În acest caz, oprirea diureticelor și
rehidratarea sunt suficiente de obicei pentru remiterea simptomatologiei. Uneori, se pot
administra perf uzii cu albumină, în special în cazul pacienților cu depleție volemică
important ă și hipoalbuminemie severă . (9)
Profilaxia și tratamentul complicațiilor:
Tratamentul hiperlipidemiei poate scădea riscul cardiovascular prin prev enirea
progresiei aterosclerozei și, de asemenea, scade rata progresiei bolii cronice renale.
Managementul dislipidemiei din cadrul SN are ca scop o concentrație a LDL –
colesterolului sub 70 mg/dl și cuprinde următoarele măsuri terapeutice: modificarea
stilului de viață, tratamentul cu statine, administrarea IECA sau sartani și alte
22
medicamente hipolipemiante (fibrati, colestiramina). Administrarea inhibitorilor
SRAA determina scăderea proteinuriei și, totodată, scăderea cu 10 -20 % a
colesterolului plasmati c. Statinele sau inhibitorii de HMG -CoA reductaza (3 -hidroxi –
3-metil -glutaril -coenzima A reductaza) sunt medicația de prima intenție în tratamentul
dislipidemiei, având o acțiune importantă de scădere a colesterolului total și a LDL –
colesterolului, cu o sc ădere mai redusă a trigliceridelor. Anumite studii au sugerat
recent că statinele ar putea avea un efect renoprotector și prin ameliora rea disfuncției
endoteliale . (17)
Tratamentul complicațiilor infecțioase se realizează cu aju torul antibioticelor, în
funcție de germenul implicat și de rezultatul antibiogramei. Profilaxia infecțiilor prin
vaccinare nu s -a dovedit eficace, iar vaccinarea cu vaccinuri vii este contraindicată în
cazul pacienților cu SN cortico tratați sau imunosupre sați. (17) Totuși, se recomandă
vaccinarea antipneumococică și antigri pală la toți pacienții cu SN (1).
Tratamentul complicațiilor tromboembolice: profilaxia evenimentelor
tromboembolice cu anticoagulare profilactică nu este re comandată de rutină, ci numai
în cazurile cu risc crescut, cum ar fi pacienții cu NM care au hipoalbuminemie
severă.sau cei care prezinta alti factori de risc asociati. De asemenea, se recomandă
administrarea de anticoagulante la pacienții cu tromboză venoasă sau cu un
eveniment tromboembolic. În acest ultim caz, se administrează inițial heparină de
preferință nefracționată și ulterior acenocumarol , pe o perioadă de 6 -12 luni sau până
la remiterea sindromului nefrotic, cu un INR (International Normalized R atio) țintă
între 2 și 3. În cazul pacienților cu tromboză venoasă renală acută, se pot încerca
terapia fibrinolitică și trombectomia. Dozele de anticoagulante cumarinice trebuie
ajustate pentru că fracțiunea lor liberă crește secundar hipoal buminemiei . (14)
Tratamentul etiologic al SN secundar cuprinde terapia antivirală în SN asociate cu
hepatita B, C și crioglobulinemie, tratamentul bolilor parazitare asociate cu SN, chimioterapie
și terapie chirurgicală în cazul SN asociat e neoplaziilor, colchicina în f ebra mediteraneană
familială (3).
Tratamentul patogenic : deoarece se presupune că majoritatea SN au patogeneză
imună, tratamentul patogenic are ca scop imunosupresia, realizată prin corticoterapie sau
imunosupresoare precum ciclofosfamida, inhibitorii de calcineurin ă, azathioprina,
clorambucilul etc. Corticoizii pot fi administrați în cazul oricărui SN, în timp ce celelalte
imunosupresoare au indicații legate de forma histologică sau de funcția ren ală.
23
Ciclofosfamida are indicație în cazul SN rezistente la corticoterapie sau care au multe
recidive, fiind eficientă în NM ce evolează cu alterarea funcției renale. Clorambucilul este
indicat de asemenea în NM, iar ciclosporina în cazurile de rezistență la cortico terapie și
ciclofosfamidă . (2) (3)
Tratamentul patogenic va fi detaliat pentru fiecare tip de glomerulonefrită în capitolul
2.
În ceea ce privește răspunsul la tratament, acesta este defin it ca remisiune completă
dacă proteinuria scade sub 0.3 g/zi și ca remisiune parțială dacă proteinuria scade cu mai mult
de 50% din valoarea inițială , la o valoare sub 3,5 g/zi dar mai mare de 0,3 g/zi (18).
24
Capitolul 2
Sindromul nefrotic idiopatic
2.1 Nefropatia membranoasă
2.1.1 Definiție și epidemiologie
Nefropatia membranoasă (N M) este o entitate clinico -patologică definită pe baza
aspectului histologic tipic, fiind caracterizată prin prezența depozitel or electronodense
alcătuite din complexe imune pe versantul subepitelial al MBG. Denumirea corectă este cea
de glomerulopatie, nu glomerulonefrită, deoarece foarte rar este prezent un răspuns inflamator
la nivel glomerular sau interstițial. În 70 -80% din c azuri, NM nu prezintă factori etiologici
sau precipitanți, fiind idiopatică, în restul cazurilor aceasta fiind secundară anu mitor boli sau
factori de mediu. (19) (20) NM idiopatică este cea mai frecv entă cauză de SN la adult, NM
fiind cauza SN la aproximativ 35% din adulți (9).
2.1.2 Patogeneză
NM apare prin depunerea de complexe imune la nivelul versantului subepitelial al
MBG , dar mecanismele care conduc la această loca lizare a complexelor imune și la
dezvoltarea proteinuriei nu sunt complet înțelese. Antigenele implicate in apariția
complexelor imune pot fi atât endogene, localizate la nivel glomerular, cât și exogene.
Acestea din urmă se pot depune la nivelul subepitel ial sub forma complexelor imune
circulante preformate sau se pot planta in zona subepitelială ca antigene libere, de care se
leagă ulterior anticorpii, formând complexe imune in situ . (9)
În NM au fost identificate anumite anti gene care duc la formarea complexelor imune
depuse subepitelial, precum endopeptidazele neutre, superoxid dismutaza sau receptorul
25
fosfolipazei A2 de tip M (PlA 2R). Prezența anticorpilor impotriva acestor antigene se
corelează cu activitatea bolii si răspu nsul la tratament. De asemenea, unele studii genetice au
identificat si o anumită susceptibilitate genetică pentru dezvoltarea NM. Anticorpii anti
PLA 2R de tip IgG4 au fost identificați la 70 -80% dintre pacienții cu NM idiopatică, dar se
găsesc foarte rar in serul pacienților cu NM secundară sau cu alte glomerulopatii. Titrul
acestora se leagă strâns de activitatea bolii, disparitia lor indică remisiunea bolii, în timp ce
reapariția acestora se asociază cu recăderea NM. Nu se cunoaște mecanismul prin care a cești
anticorpi determină apariția proteinuriei . (21)
În modelul experimental de NM la șoarece numit nefrita Heymann, antigenul din
alcătuirea complexelor imune este o glicoproteină numită megalină (inexistentă la om) , care
este sintetizată de celulele epiteliale viscerale de la nivel glomerular (22).
Predominanța la nivel subepitel ial a anticorpilor de tip IgG4 ș i lipsa celor de tip IgG1,
precum ș i prezența în cantități scăzute a fracțiunilor C1q și C4 ale complementului pledează
pentru o activare a complementului la acest nivel predominant pe calea alternă (9). Această
activare a complementului duce la formarea complexului de atac membranar al
complementului (C5b -9), care stimulează podocitele să producă proteaze și citokine, precum
TGF -beta. De asemenea, C5b -9 determină alterarea citoscheletului si a organizării proteinelor
de la nivelul diafragmei de filtrare, cu desprinderea podocitelor in spațiul urinar. Toate
acestea vor determina alterarea integrității morfologice și funcționale a barierei de filtrare, cu
apariția proteinuriei masive . (1) (22)
2.1.3 Tablou clinic ș i biologic
Sindromul nefro tic este întâlnit la aproximativ 80% din pacienți , fiind caracterizat
printr -o proteinurie masivă neselectivă as ociată cu hipoalbuminemie și
hiperlipidemie lipidemie (23).
Complexele imune circulante au o concentrație crescută in cazul în care s -au format
în circulație , iar fracțiunea C3 a complementul ui are valori normale de obicei (23). Testele
serologice pentru anticorpii anti PLA 2R sunt pozitive in 75 -80% din cazuri. Hematuria
microscopică apare in 30 -40% din cazuri, dar prezența cilindrilor hematici este rară si de
obicei sugerează o altă boală glomerulară. La momentul di agnosticului, doar 10 -20% dintre
pacienți prezintă HTA, în timp ce afectarea funcției renale apare la sub 10% dintre pacienți la
26
debutul bolii , dar este prezentă la până la 50% dintre pacienti după 15 -20 de ani de evoluție a
bolii. Afectarea renală depinde si de alte caracteristici, precum vârsta și HTA preexistentă. Se
pare ca vârsta in sine nu influențează rata de progresie in NM, ci mai degrab ă valoarea RFG
la debutul bolii . (23) (24)
Cei mai puternici indicatori ai progresiei bolii sunt: proteinuria moderată persistentă,
proteinuria masivă la debutul bolii, disfuncția renal ă asociată și pre zența infiltratelor
interstițiale importante la biopsia renală. De asemenea, supra -adăugarea semilunelor sau a
sclerozei segmentare se asociază cu un prognostic mai puțin favorabil . (9)
NM se asociază cu un risc tromboembolic cr escut, cu o prevalență a trombozei de
venă renală de 10 până la 30% . Riscul crescut de embolie pulmonară si mortalitatea crescută
asociată acesteia justifică profilaxia anticoagulantă pentru pacienții cu SN sever si NM . (20)
(9)
2.1.4 Anatomie patologi că
Leziunea specifică în NM este reprezentată de îngroșarea difuză a MBG, fără
hipercelularitate glomerulară semnificativă (20) (24).
La micro scopia optică, in stadiul incipient al NM idiopatice, glomerulii si interstițiul
au aspect normal, leziunea putând fi confundată cu NLM la examinarea doar cu MO. În acest
stadiu, diagnosticul este pus de ME si imunofluorescență. Creșterea numărului de comp lexe
imune depuse in spațiul subepitelial duce la o ingroșare difuză globală a MBG si la un aspect
rigid al anselor glomerulare. În stadiul următor, noua MBG formată în jurul complexelor
imune (acestea nu se colorează) dă aspectul de spiculi (ˮspikesˮ) pe versantul epitelial al
MBG, care se vizualizează foarte bine în impregnare argentică. Mai târziu, pe măsură ce
complexele imune se resorb, apar cratere in MBG ingroșat ă. (20) (24)
În NM nu există i nfiltrare leucocitară in glomeruli, ceea ce sugerează că leziunile apar
doar la nivelul MBG și a podocitelor, fără apariția hipercelularității glomerulare (20) (24).
27
Imagine 1. NM. Îngroșarea membranelor bazale glomerulare; depozite granulare
intramembranare (microscopie optică )
În imunofluorescență, se observă depozite granulare difuze la nivelul pereților
capilarelor, formate în special din IgG si C3, subclasa predo minantă de IgG fiind IgG4 . C1q
și Ig A și M sunt mult mai puțin reprezentate la acest nivel in NM, fiind mai frecvent întîlnite
in NM din cadrul LES. Colorația pozitivă pentru C3 sugerează depunere activă de complexe
imune. Identificarea PLA 2R în depozitel e imune ajută la diferențierea NM idiopatice cu
anticorpi anti PLA 2R de NM secundară, în care acești anticorpi sunt absenți . (9) (24)
28
Imagine 2. NM. Imunofixare pozitivă pentru IgG la nivelul membranei bazale
glomerulare (imunofluorescență)
La microscopia electronică se vizualizează depozite subepiteliale electronodense ; în
NM primitivă depozitele subendoteliale lipsesc, iar cele mezangiale sunt rare. În ME se
vizualizează , de asemenea, răspunsul podocitar din acest tip de leziune, reprezentat de
ștergerea proceselor podocitare . (24) În funcție de aspectul depozitelor la ME, se realizează
clasificarea histologică a NM (1) (20) (25):
Stadiul I: depozitele sunt situate pe versantul subepitelial al MBG, fără formare de
spiculi. În acest stadiu, prin examinarea doar la MO se poate pune diagnosticul greșit
de NLM ;
Stadiul II : depozitele sunt parțial înconjurate de MBG nou formată, cu aspect de
spiculi. Acest aspect este comparat cu o ˮroată dințatăˮ ;
Stadiul III : depozitele imune sunt înconjurate și încorporate în MBG , iar MBG este
îngroșată difuz;
Stadiul IV : pereț ii capilarelor su nt ingroșați difuz, iar prin resorbția depozitelor , MBG
capătă un aspect neregulat, de ˮlanțˮ .
29
Imagine 3. NM stadiul III. MBG îngroșată cu depozite electronodense masive în
interior (microscopie electronică)
2.1.5 Evoluție, complicații, prognostic
Evoluția spontană a NM variază larg, aceasta fiind o boală cronică, cu remisiuni
spontane și recăderi. Astfel, NM netrat ată poate avea următoarea evolut ie (23) (26):
În 25 până la 40% din cazuri se constată remisiune parțială ;
5-30% dintre pacienți prezintă remisiune completă ;
SN persistent în 30% din cazuri ;
Boala cronică de rinichi apare la până la 40% dintre pacienți după 15 ani de evoluție a
bolii. Astfel, N M reprezintă, atât în Statele Unite ale Americii, cât și în Europa, a doua
sau a treia cauză de BCR în stadiu terminal între glomerulopatiile primare .
Pacienții care prezintă SN persistent se află la risc crescut de evenimente
cardiovasculare si tromboemb olice. O agravare bruscă a proteinuriei sau a gradului de
30
disfuncție renală poate sugera apariția unei noi afecțiuni, precum GN rapid progresivă,
tromboza de venă renală sau boala cu anticorpi anti MBG . (26)
Evoluția naturală a NM este influențată de anumiți factori de prognostic (19) (1) (25):
Vârsta pacientului la momentul diagnosticului: pacienții peste 50 de ani au de multe
ori o evoluție ma i nefavorabilă, în timp ce copiii prezintă frecvent remisiuni spontane;
Sexul pacientului: sexul masculin este un factor de prognostic negativ;
Factorii genetici : anumite antigene de tip HLA (human leukocyte antigen), cum ar fi
HLA B18 sau HLA DRw5, se aso ciază mai frecvent cu o evoluție progresivă a NM;
Zona geografică : NM prezintă o evoluție mai bună in Japonia, Asia de Sud -Est și
anumite regiuni din Europa;
Nivelul proteinuriei la momentul diagnosticului : o proteinurie mai mare de 10g/zi
reprezintă un f actor de prognostic nefavorabil;
Evoluția proteinuriei : SN și proteinuria mai mare de 2g/zi, care persistă o perioadă
mai mare de 3 ani reprezintă factori de prognostic prost, în timp ce pacienții cu
remisiune completă a SN au un risc scăzut de evoluție sp re BCR în stadiu final;
Gradiul de disfuncție renală la momentul diagnosticului : pacienții care se prezintă
încă de la debut cu BCR în stadiul 3 sau 4, mai ales cei care asociază și HTA, au un
prognostic mai puțin favorabil;
Asocierea leziunilor tubulo -interstițiale și/sau a sclerozei glomerulare se asociază cu
un prognostic negativ .
NM poate avea următoarele complicații (22) (23) (25):
Tromboza de venă renală ;
Infecțiil e, chiar și la pacienții care nu primesc terapie imunosupresoare ;
Serozita ;
Hipovolemia , cu posibilitatea instalării IRA, în special la pacienții care primesc doze
prea mari de diuretice;
Fatigabilitatea și asteni a fizică marcată ;
GN crescentică;
Ateroscle roza accelerată secundară hiper lipidemiei .
31
2.1.6 Tratament
Tratamentul conservator constă in tratamentul edemelor, al proteinuriei, al
dislipidemiei și al HTA, așa cum a fost discutat anterior in capitolul 2, la tratamentul SN (24).
Terapia imunosupresivă se adresează anumitor categorii de pacienți, existând mai
multe regimuri care s -au dovedit eficiente în reducerea proteinuriei la paci enții cu NM și SN
(18). Cel mai recent ghid de practică clini că pentru glomerulonefrite KDI GO (Kidney
Disease : Improving Global Outcomes) recomandă ca terapia imunosupresoare să se
administreze pacienților cu SN și cel puțin una din următoarele condiții (18):
Proteinurie mai mare de 4 g/zi persistentă, care nu a scăzut cu mai mult de 50% față
de valoarea inițială și care nu prezintă un declin progresiv, pentru o perioadă de minim
6 luni, în ciuda tratamentului antiproteinuric si antihipertensiv maximal, cu IECA
și/sau sartani ;
Prezența simptomelor severe sau amenințătoare de viață asociate SN ;
Creatinina serică a crescut cu 30% sau mai mult pe o perioadă de 6 -12 luni de la
diagnostic , dar RFG este mai mare de 25 -30 ml/min/1.73m2 și această modificare nu
se datorează apariției unor compli cații.
Terapia imunosupresivă este contraindicată la pacienții care au nivelul creatininei
serice mai mare de 3.5 mg/dl sau RFG mai mică de 30 ml/min/1.73 m2 și o reducere a
dimensiunilor rinichilor observată ultrasonografic sau care prezintă infecții amen ințătoare de
viață (18).
Ghidul KDIGO recomandă ca terapie imunosupresoare de primă linie regimul ciclic
alcătuit din corticosteroizi i.v. și oral și agenți alchilanți , administrați alternativ, pe durata a 6
luni (regimul Pont icelli), astfel : în lunile 1, 3 și 5 se administrează metilprednisolon i.v. 1 g/zi
pentru 3 zile, apoi metilprednisolon oral (0,5 mg/kg/zi) în următoarele 27 de zile, iar în lunile
2, 4 și 6 se administrează clorambucil (0.15 -0.2 mg/kg/zi) sau ciclofosfami dă (2 mg/kg/zi)
oral pentru 30 de zile (18).
În cursul acestui regim se recomandă monitorizarea creatininei și a albuminei serice, a
proteinuriei și a numărului leucocitelor la 2 săptămâni în primele 2 luni, apoi lunar până la 6
luni. Dacă numărul leucocitelor scade sub 3500/mm3, se oprește agentul alchilant până când
leucocitele cresc peste 4000/mm3 (18).
Principalele beneficii ale acestui regim ciclic, ce cuprinde corticosteroizi și agenți
alchil anți, sunt (18):
Prevenirea progresiei spre BCR și BCR în stadiu final;
32
Evitarea complicațiilor SN, cum ar fi tromboza de venă renală sau ateroscleroza
accelerată ;
Prelungirea vieții și cresterea calității vieții.
Printre risc urile asociate regimului Ponticelli se numără:
Infecțiile oportuniste;
Reactivarea hepatitei virale;
Disfuncția gonadală (aspermatogeneză, insuficiență ovariană);
Neoplaziile (leucemie, sindrom mielodisplazic);
Carcinomul de celule tranziționale (de vezică urinară, ureter);
Alopecia .
Inhibitorii de calcineurină sunt indicați la pacienții care îndeplinesc criteriile pentru
regimul ciclic cu corticosteroizi și agenți alchilanți, dar au contraindicații pentru acesta sau
aleg sa nu urmeze acest regim . Administr area inhibitorilor de calcineurină se face în
următoarele doze (18):
Ciclosporina: 3.5 -5 mg/kg/zi oral, în 2 doze egale administrate la 12 ore, asociată cu
prednison 0.15 mg/kg/zi, pentru 6 luni;
Tacrolimus: 0.05 -0.075 mg/kg/ zi, în 2 doze egale administrate la 12 ore, fără
prednison, pentru 6 -12 luni, cu monitorizarea nivelului sanguin.
Se recomandă ca doza de inhibitori de calcineurină să fie redusă la intervale de 4 -8
săptămâni la 50% din doza inițială, dacă remisiunea este susținută și nu există nefrotoxicitate
care să limiteze administrarea acestora, iar administrarea lor să fie continuată până la 12 luni
(18).
Micofenolatul mofetil , inhibitor al sintezei de purine, a fost utilizat recent în
tratamentul NM cu oarecare eficiență. Acesta s -a dovedit mai puțin eficient decât ciclosporina
și nu se recomandă ca terapie de primă linie , dar poate fi utilizat la anumiți pacienți pentru
evitarea toxicității medulare a agenților alchilanți sau a nefrotoxic ității ciclosporinei . (1) (22)
Rituximabul , un anticorp monoclonal împotriva antigenului CD20 de pe suprafața
limfocitelor B, a fost folosit în tratamentul NM cu rezultate promițătoare, unii pacie nți
prezentând remisiune parțială sau totală și o reducere a titrului de anticorpi anti PLA 2R. Cu
toate astea, rituximabul nu s -a dovedit eficient în tratamentul NM rezistente la
imunosupresoare și nici nu se poate prezice care pacienți vor răspunde la ace st tratament . (1)
(22)
33
ACTH sintetic se poate utiliza în cazurile de NM rezistentă la alte terapii, dar necesită
studii viitoare pentru demonstrarea eficienței și a mecanismului de acțiune (1) (22).
Transplantul renal este indicat la pacienții care prezintă BCR în stadiul final. În
general, nu există diferențe semnificative între durata de supraviețuire a rinichiului
transplantat în NM și cea observat ă în cazul altor glomerulopatii. Rituximabul a avut rezultate
favorabile în tratamentul recidivelor NM după transplantul renal . (1) (22)
2.2 Nefropatia cu leziuni minime
2.2.1 Definiți e și epidemiologie
Nefropatia cu leziuni minime (NLM) sau nefroza lipoidă reprezintă o cauză
importantă de sindrom nefrotic, atât la copii, cât și la adulți (15). Astfel, NLM constituie 10 –
15% din SN idiopatice ale adultului, î n timp ce la copii acest procent ajunge până la 90%
(27). Vârsta medie la care este diagnosticată NLM la adulți este de 40 de ani, având o
distribuție egală pe sexe (1) (23).
NLM este definită histologic prin absența anomaliilor glomerulare la examinarea cu
MO, iar clinico -biologic, prin prezența aproape întotdeauna a SN (1) (23).
NLM are tendința de a se întrepătr unde cu alte variante histologice, cum ar fi GSFS,
ambele fiind glomerulopatii caracterizate prin leziuni primare ale podocitului. Ambele entități
sunt caracterizate prin fuziunea proceselor podocitare, vizibilă la ME, lipsa depozitelor
imune, precum și ră spunsul la corticosteroizi, deși GSFS este mai puțin responsivă la terapia
glucocorticoidă. Totuși, se pare că există diferențe în patogeneza celor două boli: în timp ce
NLM se caracterizează printr -un defect in permeabil itatea glomerulară, un factor major
implicat în patogeneza GSFS pare a fi creșterea concentrației receptorilor solubili pentru
urokinază. Dacă acestea sunt variante ale aceleiași entități patologice sau constituie boli
diferite, reprezintă încă subiect de dezbatere . (15) (28)
2.2.2 Patogeneză
Deși patogeneza NLM nu este pe deplin înțeleasă, cel mai probabil aceasta se
datorează unei reglări anormale a limfocitelor T, care eliberează patologic o citokină numită
factorul circulant de per meabilitate, ca re lezează procesele podocitare. Acesta produce
proteinurie masivă , cu pierderea albuminei în special, prin scăderea sintezei polianionilor de
la nivelul barierei de filtrare glomerulară , alterând astfel sarcina electrică negativă de la aces t
34
nivel . Nu se cunoaște încă identitatea acestui factor circulant de permeabilitate, dar există mai
multe posibilități, precum hemopexina sau factorul de permeabilitate vasculară . Dovezi ale
implicării unei anomalii a limfocitelor T sunt răspunsul bun la t ratamentul cu corticosteroizi
și agenți alchilanți, asocierea NLM cu boala Hodgkin, precum și remisiunea bolii în cazu l
depresiei imunității celulare ce apare în timpul unor infecții virale, precum pojarul . (1) (9)
(29)
În NLM s -a observat expresia CD80 pe suprafața podocitelor și o excreție urinară
crescută de CD80 în timpul activității bolii , precum și o scădere a eliminării urinare de CD80
în timpul remisiunii bolii (30). Această expresie a CD80 la nivel podocitar se asociază cu o
schimbare în forma podocitelor și cu apariția proteinuriei. Alte anomalii care apar în NLM
sunt: reducerea nivelului distroglicanilor (molecule de adeziune ce leagă podocitele de MBG)
și creșterea expresiei de angiopoietină -like-4 la nivel podocitar, care determină pierderea
selectivității electrice și proteinurie . (28)
NLM se asociază și cu o predispoziție genetică, fiind mai frecventă la persoanele cu
anumite antigene de tip HLA: HLA DR7 la persoanele din Europa și HLA DR8 în Japonia
(25).
În patogeneza NLM este implicată și imunitatea umorală, existând o alterare a
limfoc itelor B, cu scăderea răspunsului acest ora la IL -2 (23).
2.2.3 Tablou clinic și b iologic
Cea mai comună formă de manifestare clinică a NLM este SN sever, cu debut brusc,
cu edeme importante ce pot ajunge până la anasarcă. Mai rar, pacienții se pot prezenta cu
infecț ii, fie celulită secundară acumulării locale de fluide, fie peritonită la pacienții care
prezintă ascită. O altă formă rară de prezentare a NLM este reprezentată de IRA asociată cu
apariția bruscă a proteinuriei. Evenimentele tromboembolice apar mai frecve nt la adulții cu
NLM decât la copii . (31) BCR sau stadiul final de BCR nu sunt prezente de obicei la debutul
afecțiunii, iar dacă sunt prezente, impun căutarea de alte patologii , cum ar fi GSFS. (32)
La adult, SN din NLM se asociază în aproximativ 40% din cazuri cu HTA , iar 30%
din pacienți pot prezenta hematurie microscopică, spre deosebire de NLM la copil, unde
sedimentul urinar este, de regulă, normal (1).
35
Biologic, se remarcă o proteinurie sever ă, de 10 -12 g/zi, hiponatremie frecventă și o
creștere a activității reninei plasmatice. Rareori se evidențiază o creștere a CIC sau a
produșilor de retenție azotată . (23)
2.2.4 Anatomie patologică
Microscopie optică: trăsătura caracteristică a NLM este absența anomaliilor
semnificative glomerulare la examinarea cu MO. MBG are aspect normal, iar pereții
capilarelor sunt subțiri. Uneori, se poate evidenția o ușoară proliferare mezangială, insoțită de
o ușoară creștere a matricii mezangiale. La adulții cu HTA pot apărea modific ări vasculare,
care sunt absente la copii. Nu apar atrofii tubulare, fibroză interstițială sau ingroșări ale MBG .
(33)
Microscopie electronică: caracteris tica obligatorie a NLM este ștergerea proceselor
podocitare, evidențiată cu ajutorul ME. Această trăsătură nu este specifică NLM, în condițiile
în care apare la toți pacienții care se prezintă cu proteinurie severă. Fuziunea proceselor
celulelor epiteliale viscerale se asociază cu apariția unor structuri microvilare care se extind la
nivelul spațiului urinar. Nu este clar dacă aceste modificări ale podocitelor reprezintă o
anomalie primară sau sunt secundare proteinuriei masive . (9) (33) S-a observat că, în cazul
remisiunilor complete, aspectul proceselor podocitare nu revine la normal, deși proteinuria
dispare, ceea ce a dus la ipoteza că nu există nicio relație cauzală între fuziunea proceselor
podoci tare și proteinurie (34) .
La imunofluorescență nu se observă depozite de natură imună la nivel glomerular.
Foarte rar au fost evidenț iate depozite minime de IgM și, uneori, de IgE la nivelul
mezangiului . Depozitele imune mezang iale de IgM care nu se asociază cu evidențierea la ME
de depozite electronodense mezangiale sugerează diagnosticul de NLM. Prezența acestor
depozite mezangiale de IgM nu se asociază cu un prognostic mai prost al bolii . (9) (25)
36
Imagine 4. NLM. Ștergerea în totalitate a proceselor pediculate (microscopie
electronică de transmisie )
2.2.5 Evoluție, complicații, prognostic
Evoluția NLM se caracterizează prin remisiuni spontan e la 25% din pacienți și un
răspuns bun la corticoterapie: SN se remite la 95% dintre pacienți după 3 luni de tratament
corticoid. Recăderile și dependența de tratamentul corticosteroid apar mai des la copii față de
pacienții adulț i. (25)
Pacienții cu NLM pot prezenta toate complicațiile SN, dar dislipidemia nu are evoluție
îndelungată , iar tromboza de venă renală a fost constatată într -un număr mic de cazuri (1)
(25).
Insuficiența renală acută este o complicație care apare în aproximativ 25% din cazuri
la adulți și este reversibilă de obicei; ea apare mai frecvent la pacienții hipovolemici, tratați cu
diuretice în exces și se asociază frecvent cu necroza t ubulară acută cu sau afectarea
interstițială . (1) (25) S-a observat că există anumiți factori de risc care se asociază cu
dezvoltarea IRA: sexul masculin, vârsta înaintată, HTA, hipoalbuminemia severă și
protein uria masivă (35).
37
NLM evoluează rar spre BCR (1% din cazuri) și, atunci când apare BCR , trebuie luată
în calcul posibilitatea unei leziuni diferite sau a evoluției leziunii inițiale (25) (29).
2.2.6 Tratament
Tratamentul de primă linie al NLM la adult constă în prednison administrat în doză
unică zilnică (1 mg/kg, maxim 80 mg) sau la două zile (2 mg/kg, maxim 120 mg). Această
doză mare inițială de corticosteroizi trebuie m enținută cel puțin 4 săptămâni dacă s -a obținut
remisiunea completă și cel mult 16 săptămâni dacă remisiunea completă nu a fost obținută. În
cazul unei remisiuni, dozele de corticosteroizi se reduc progresiv, pe parcursul a 6 luni . (18)
Corticoterapia determină remisiune completă la 80% dintre aduții cu NLM, dar
perioada de timp necesară obținerii remisiunii complete este mai mare decât la copii: 50%
dintre adulți intră în remisiune completă după 4 săptămâni, dar 10 -25% necesit ă 12 -16
săptămâni de terapie (18). Având în vedere durata de timp necesară răspunsului la tratament
și riscul de reacții adverse al terapiei prelungite cu corticoizi în doze mari, se poate afirma că
un pacient este corticorezis tent după 16 săptămâni de terapie corticoidă (32).
Recăderile ocazionale pot fi tratate cu corticoizi, la fel ca episodul inițial; de obicei,
reinstituirea terapiei cu prednison duce la remisiune (18). În cazul recăderilor frecvente sau a
cortiocodependenței, sunt recomandate următoarele terapii (18):
Ciclofosfamidă oral 2 -2.5 mg/kg/zi, pentru 8 săptămâni
Inhibitori de calcineurină (ciclosporină 3 -5 mg/kg/zi sau tacrolim us 0.05 -0.1
mg/kg/zi) pentru 1 -2 ani, în cazul pacienților care au avut o recădere după tratamentul
cu ciclofosfamidă sau care doresc să -și păstreze fertilitatea
Micofenolatul mofetil (500 -1000 mg de 2 ori pe zi), pentru 1 -2 ani, în cazul
pacienților care nu tolerează corticoizii, ciclofosfamida și inhibitorii de calcineurină.
Recăderile frecvente sunt definite ca 2 sau mai multe recăderi în primele 6 luni de la
răspunsul inițial sau cel puțin 4 recăderi într -o perioadă oarecare de 12 luni, iar
corticodepen dența este definită ca 2 recăderi consecutive în timpul terapiei sau până la 14 zile
de la oprirea terapiei (18).
Într-un studiu randomizat realizat de Ponticelli et al ., au fost comparate rezultatele
obținute prin tratarea uno r pacienți cu NLM corticodependentă sau cu recăderi frecvente cu
ciclosporină 5 mg/kg/zi pentru 9 luni sau ciclofosfamidă 2.5 mg/kg/zi pentru 8 săptămâni.
38
După 9 luni, 64% dintre pacienții tratați cu ciclofosfamidă și 74% din pacienții tratați cu
ciclospor ină au avut remisiune susținută. La 2 ani, acest procent a scăzut la 25% pentru
pacienții tratați cu ciclosporină, față de 63% pentru pacienții tratați cu ciclofosfamidă . (32)
Aproximativ 10% dintre adulți sunt corticorezistenți (absența remisiunii după 16
săptămâni de tratament) și, în acest caz, trebuie suspectată GSFS, fiind indicată repetarea
biopsiei renale. Tratamentul, în acest caz, va fi cel indicat pentru GSFS rezistentă la
corticoizi . (18)
În ceea ce privește tratamentul suportiv, ghidul KDIGO pentru glomerulonefrite
recomandă tratamentul IRA cu terapie de subtituție renală, căreia i se asociază același regim
de corticoizi care se administrează în cazul episodului inițial. De asemenea, nu es te
recomandat ca proteinuria din cadrul episodului inițial al NLM să fie tratată cu IEC A sau
sartani, deoarece proteinuria se va remite în urma terapiei cu corticosteroizi, iar adăugarea de
IECA sau sartani la un pacient cu sindrom nefrotic care este pe tr atament extensiv cu
diuretice poate precipita instalarea IRA . (18)
2.3 Glomeruloscleroza focală și segmentară
2.3.1 Definiție și epidemiologie
Glome ruloscleroza focală și segmentar ă (GSFS) reprez intă un sindrom definit clinic
prin proteinurie, care variază de la proteinurie asimpomatică la sindrom nefrotic, iar
histologic prin scleroză și hialinoză care afectează doar o parte din glomeruli (leziune focală)
și doar o porțiune din acesti glomer uli (glomeruloscleroză segmentar ă) (1) (36).
Ca toate nefropatiile glomerulare, GSFS poate fi primară sau poate fi secundară , în
cadrul unei afecțiuni sistemice (1) (36). Forma primară se manifestă de multe ori cu sindrom
nefrotic, pe când î n forma secundară proteinuria este rar de rang nefrotic (23).
GSFS reprezintă o cauză frecventă de sindrom n efrotic, fiind cel mai des întâlnită
nefropati e glome rulară în Statele Unite ale Americii (1). Astfel, GSFS este responsabilă de
30-35% din cazurile de sindrom nefrotic la adult, acest procent depășind 50% la afro –
americani. De asemenea, GSFS este o cauză majoră de BCR , reprezent ând principala
glomerulopatie asociată cu BCR în stadiu final în Statele Unite ale Americii. Riscul de
dezvoltare a BCR în stadiu final este de 4 ori mai mare la afro-americani față de caucazieni și
39
asiatici și de 1.5 ori mai mare la bărbați față de femei . (37) Dintre pacienții fără remisiune a
SN, doar 20 -40% au funcția renală păstrată după 10 ani, acest procent fiind de 65 -90% în
rândul pacienților la care s -a obținut remisiunea SN (completă sau parțială) (36).
2.3.2 Patogeneză
Unii factori etiologici ai GSFS sunt similari celor implica ți în patogeneza NLM ,
ambele entități fiind încadrate în categoria podocitopatiilor . O parte din pacienții cu GSFS
sensibilă la corticosteroizi prezintă NLM pe biopsia inițială, iar repetarea biopsiei în cazul
unei recăderi relevă leziuni de GSFS. La unii pacienți este vorba doar despre o eroare de
analiză inițială, dar la alți pacienți se pare că GSFS s -a dezvoltat pe un aspect histologic inițial
de NLM. De asemenea, s -a observat ca leziunile de la nivelul glomerulilor non -sclerotici din
GSFS se aseamănă cu cele evidențiate la nivelul glomerulilor din NLM . (38)
Mecanismul principal implicat în patogeneza GSFS primară este lezarea morfo –
funcți onală a podocitelor secundară acțiunii unui factor toxic circulant (23). Pacienții cu
GSFS au o concentrație mai mare a receptorului solubil pentru urokinază comparativ cu
pacienții cu NLM sau NM și s -a remarcat că există o rela ție între reducerea proteinuriei prin
tratament și reducerea acestei concentrații. Cu toate acestea, rolul acestui receptor al
urokinazei în patogeneza GSFS și valoarea sa diagnostică nu sunt încă stabilite, acesta fiind
un candidat pentru rolul de factoru l circulant toxic implicat în lezarea podocitelor . (38)
În plus , în patogeneza GSFS par a fi implicate și unele citokine. Un exemplu în acest
sens este TGF -beta, care pare a avea u n rol important, prin stimularea sintezei matric ei
extracelulare și inhibarea lizei acesteia, precum și prin favorizarea aderării leucocitelor la
nivelul matricei extracelulare . (23)
Lezarea podocitelor duce la denudarea capilarelor glomerulare și, consecutiv, la o
filtrare crescută a proteinelor plasmatice la acest nivel. Proteinele de dimensiuni mari, precu m
IgM, fibrinogenul și anumite componente ale complementului, nu trec bariera glomerulară și
se depun la nivel subendotelial. Aceste depozite duc treptat la hialinoză seg mentară care se va
transforma în timp în fibroză (23)
Ca urmare a pierderii de podocite, se formează sinechii între MBG și celulele
epiteliale parietale și, în timp, are loc colabarea anselor capilare glomerulare. La progresia
40
bolii contribuie și apariția leziunilor tubulo -interstițiale, cu fibroză interstițială și
degenerescență tubulară, cel mai probabil secundare proteinuriei . (1) (23)
2.3.3 Anatomie patologică
Microsco pia optică evidențiază scleroză la nivelul unor anse capilare glomerulare, la
debut leziunile fiind descrise predominant la nivelul glomerulilor juxtamedulari. Pentru
evidențierea leziunilor focale este necesară examinarea unui număr suficient de glomeruli .
(39) GSFS se caracterizează prin prezența leziunilor cicatriceale doar la o parte din glomeruli
(leziuni focale), cu afectarea doar a unor anse capilare de la nivelul acestora (leziuni
segmentare) (36). În stadiile avansate, leziunile glomerulare devin globale și focale și se
asociază leziunil e de atrofie tubulară și leziunile interstițiale . (25)
Diagnosticul de GSFS pe baza biopsiei renale necesită absența altor leziuni
glomerulare focale care ar putea să se vindece prin scleroză glomerulară focală și absența
depozitelor de complexe imune la ME (36).
Imagine 5. Glomeruloscleroză focală și segmentală (MO, albastru de toluidină)
Imunofluorescența vizualizează uneori depozite de IgM și C3 la nivelul zonelor de
scleroză segmentară, dar care se consideră că provin mai degrabă din captarea pasivă la acest
41
nivel a imunoglobulinelor și a fracțiunilor de complement și nu din depozitarea de complexe
imune (36).
Microscopia electronică evidențiază fuziunea prelungirilor podocitare atât în zonele
de scleroză, cât și la nivelul anselor glomerulare și a glomerulilor neafectați de procesul de
scleroză, d ar nu evidențiază depozite de complexe imune (36).
Au fost descrise 5 variante histologice de GSFS:
Forma clasică (nespecifică) este cea mai comună formă și necesită excluderea
celorlalte subtipuri histologice de GSFS. Se caract erizează prin expansiunea matricei
extracelulare, care obstruează capilarele glomerulare. De multe ori apar adeziuni ale MBG la
capsula Bowman, iar uneori se evidențiază hialinoză și celule spumoase . (38)
Forma apicală se define ște prin prezența a cel puțin un glom erul cu leziuni
segmentar e localizate adiacent originii tubului pr oximal. Aceste leziuni dispuse segmentar
constau la debutul bolii în proliferarea și vacuolizarea celulelor epiteliale viscerale, dar și a
celulelor endo teliale și epiteliale parietale , iar ulterior predomină leziunile de scleroză și
hialinoză. Această formă prezintă un răspuns la tratament relativ bun și o supraviețuire a
funcției renale superioară formei clasice de GSFS . (1) (36)
Forma perihilară se caracterizează prin sc leroză localizată în apropierea polului
vascular, care se asociază frecvent cu hialinoză și afectează mai mult de 50% din glomeruli.
Această variantă histologică se întâlnește atât în GSFS primară, cât și în formele secundare de
GSFS asociate cu hipertensiune intraglomerulară și hipertrofie glomerulară. Pentru a pune
diagnosticul de GSFS perihilară, este necesară excluderea variantelor colabante, apicale sau
celulare . (1) (23)
Forma celulară este definită prin hipercelularitate endocapilară focală și segmentară
care poate căpăta un aspect similar glomerulonefritei proliferative focale. Această
hipercelularitate endocapilară ce c uprinde celule spumoase, leucocite infiltrate și hialin
obliterează capilarele glomerulare. Uneori există o hiperplazie a celulelor epiteliale viscerale,
care sunt hipertrofiate și aglomerate și capătă un aspect pseudocrescentic. De obicei, fuziunea
proces elor podocitare este severă, evoluția fiind relativ nefavorabilă. Această formă apare de
obicei în GSFS primară și necesită excluderea leziunilor de tip colabant sau apical . (38)
42
Forma colabantă se caracterizează prin colapsul a cel puțin unei anse capilare
glomerulare, a sociat cu hipertrofia celulelor epiteliale viscerale. Frecvent apar leziuni tubulo –
interstițiale importante, cu dilatații microchistice și apariția de incluziuni hialine la nivelul
celulelor tubulare. Această var iantă este mai frecventă la negri și se asociază cu un prognostic
mai prost, cu evoluție rapidă spre BCR în stadiu terminal . (1)
2.3.4 Tablou clinic și biologic
Adulții cu GSFS idiopatică se prezintă cu proteinurie de rang nef rotic, edeme și
hipoalbuminemie în 70% din cazuri, în timp ce formele secundare se prezintă de obicei cu
proteinurie non -nefrotică. HTA, hematuria microscopică și insuficiența renală sunt
manifestări comune ale GSFS, întâlnindu -se la 30 -45% dintre adulți l a momentul
diagnosticului. De obicei, în GSFS primară, SN are un debut brusc, de -a lungul a câteva
săptămâni sau luni, dar există și pacienți care prezintă la debut proteinurie sub -nefrotică,
dezvoltând ulterior, pe parcursul a mai multor luni sau chiar an i, SN și alterarea funcției
renale . (40)
Tabloul clinic diferă în funcție de forma histologică de GSFS. Forma apicală apare
mai frecvent la caucazieni și se asociază cu o valoare mai mică a creatininei serice și cu o
progresie m ai lentă, în timp ce forma colabantă apare frecvent la afro -americani și prezintă un
prognostic nefavorabil, fiind caracterizată prin sindrom nefrotic sever rezistent la tratament și
progresie rapidă spre stadiul final de insuficiență renală. Varianta celu lară este cea mai rară și
se manifestă de obicei prin SN, pe când varianta perihilară este întâlnită mai frecvent în GSFS
secundară și se manifestă de regulă prin proteinurie non -nefrotică . (41)
2.3.5 Evoluție, complicații, pro gnostic
Evoluția pacienților cu GSFS este destul de variabilă: remisiunile spontane sunt foarte
rare, fiind mai frecvente la pacienții cu proteinurie non -nefrotică și la cei cu forma apicală de
GSFS. Pacienții prezintă frecvent edeme greu de tratat, protei nurie non -responsivă la
tratamentul imunosupresor și o deteriorare progresivă a funcției renale. La pacienții non –
responsivi la tratament, perioada medie de timp de la debutul proteinuriei până când ajung în
43
stadiul final de BCR este de 6 -8 ani. Prognostic ul este mai prost la rasa neagră și la sexul
masculin . (1) (42)
Gradul proteinuriei este un predictor al evoluției pe termen lung : proteinuria non –
nefrotică se asociază cu o supraviețuire a funcției renale de peste 80% la 10 ani, în timp ce
majoritatea pacienților cu proteinurie de peste 10 g/zi ajung în stadiul final de insuficiență
renală în aproximativ 3 ani (9).
Alți factori de prognostic negativ sunt: creatinina seri că mai mare de 1.3 mg/dl,
fibroza interstițială importantă și forma colabantă de GSFS. Obținerea remisiunii sindromului
nefrotic se asociază cu o evoluție mai bună: pacienții care intră în remisiune au o rată de
supraviețuire renală de peste 90%, acest pro cent fiind de sub 35% la cei la care nu se obține
remisiunea sindromului nefrotic . (40)
În general, GSFS se caracterizează printr -un răspuns prost la tratamentul cu
corticosteroizi sau cu alți agenți imunosupresori. Majoritatea pacienților sunt corticorezistenți,
iar acei pacienți care răspund la corticoizi intră de obicei în remisiune parțială și devin
frecvent corticode pendenți . (43)
GSFS primitivă recidivează pe grefa renală în 30 -40% din cazuri, p e o perioadă
cuprinsă între 3 săptămâni și 1 an de la transplant (43). Pacienții cu risc înalt de recidivă sunt
pacienții tineri, cei care au avut recidive anterioare pe grefa renală și pacienții la care boala
primară a evoluat rapid (1).
2.3.6 Tratament
Tratamentul GSFS idiopatice cu sindrom nefrotic implică de primă intenție utilizarea
de prednison în doză unică zilnică de 1 mg/kg (maxim 80 mg/zi) sau în doză de 2 mg/kg/2
zile (maxim 120 mg). Acea stă doză de corticosteroizi trebuie menținută cel puțin 4 săptămâni,
până la obținerea remisiunii, dar nu mai mult de 16 săptămâni . (18) S-a observat că, deși
proteinuria începe să scadă după 1 -2 luni de tratament, perioada med ie de obținere a
remisiunii este de 4 -6 luni. Astfel, într -un studiu realizat de Ponticelli et al, pacienții care au
primit prednison pentru cel puțin 16 săptămâni au avut o rată de remisiune de 61%, spre
deosebire de cei mai puțin de 16 săptămâni de terap ie, care au avut o rată de remisiune de
15%. (40)
44
În cazul obținerii remisiunii complete, doza de corticoizi trebuie redusă treptat, pe
parcursul a 6 luni, iar în cazul intoleranței la corticosteroizi sau a contraindicațiilor pe ntru
această terapie, inhibitorii de calcineurină sunt terapia de primă intenție (18).
Tratamentul GSFS corticorezistente se face de primă intenție cu ciclosporină 3 -5
mg/kg/zi în 2 prize zilnice, pentru minimum 4 -6 luni și se continuă cel puțin 12 luni dacă se
obține remisiunea parțială sau totală. Se recomandă ca pacienții corticorezistenți care nu
tolerează ciclosporina să primească o combinație de micofenolat mofetil și dexametazonă în
doză mare . (18) S-a observat ca răspunsul pacienților corticorezistenți la terapia cu agenți
citotoxici (ciclofosfamidă, clorambucil sau micofenolat mofetil) este destul de slab (18 -22%)
față de răspunsul la ciclosporină, care este de aproximativ 70%. Folosirea une i doze mici de
prednison în asociere cu ciclosporina crește probabilitatea de remisiune . (40)
Tratamentul recăderilor GSFS este similar cu cel al recăderilor NLM. Acesta include
folosirea de corticosteroizi, agenți citotoxici sau inhibitori de calcineurină. Avantajul terapiei
cu ciclofosfamidă este că determină o remisiune prelungită comparativ cu ciclosporina, care
se asociază frecvent cu recădere după întreruperea tratamentului . (40)
Tratamentul GS FS fără sindrom nefrotic constă în tratamentul proteinuriei prin
inhibarea sistemului RAA (renină -angiotensină -aldosteron) cu IECA/sartani și în controlul
tensiunii arteriale (18).
2.4 Glomerulonefrita membrano -proliferativă
2.4.1 Definiție și epidemiologie
Glomerulonefrita mezangio -proliferativă (GNMP) sau glomerulonefrita mezangio –
capilară este o nefropatie rară caracterizată prin proliferare mezangială și modificări
structurale ale pereților capilarelor glomerulare. GNM P este divizată în forme primitive și
secundare, acestea deosebindu -se prin anumite caracteristici clinice, paraclinice și
histopatologice . (44) Semnul caracteristic al GNMP este alterarea funcțională a MBG, cu
afectarea progresivă a funcției renale, care merge uneori până la stadiul final de BCR (45).
GNMP este mai frecventă la copii și ad ulți tineri, boala debutând de obicei înainte de
30 de ani, dar se poate manifesta la orice vârstă. GNMP reprezintă 1 0% din glomerulopatiile
45
idiopatice , formele secundare fiind mai frecvente , principalele cauze ale acestora fiind
infecțiile virale, neoplaziile, bolile autoimune și disproteinemiile . (1) (23)
2.4.2 Anatomie patologică
GNMP se caracterizează prin următoarele caracteristici la examinarea în microscopie
optică (46):
Hipercelularitate mezangială ;
Remodelarea pereților capilarelor glomerulare ;
Proliferare endocapilară ;
MBG cu dublu contur .
Tradițional, GNMP a fost clasificată în funcție de aspectul la ME în (46):
GNMP tip I, caracterizată prin depozite subendoteliale ;
GNMP tip II, caracterizată prin prezența depozitelor electronodense în lamina den sa a
MBG (boala depozitelor dense) ;
GNMP tip III, în care depozitele sunt localizate atât subendotelial, cât si subepitelial .
46
Imagine 6. GNMP. Hipercelularitate glomerulară cu accentuarea lobulației,
expansiunea mezangiului, du blu contru al MBG (microscopie optică)
Noua clasificare a GNMP se bazează pe aspectul la imunofluorescență , această
clasificare fiind mai utilă pentru clinicieni pentru că aduce mai multe informații legate de
fiziopatologie (46). Astfel, GNMP se clasifică în (46):
GNMP mediată de complexe imune, caracterizată prin prezența depozitelor de
complexe imune, Ig monoclonale și policlonale impreună cu anumite componente ale
complementului ;
GNMP mediată de complement , numită glomerulopa tia C3 , care apare prin alterarea
căii alterne a complementului și care se împarte, după aspectul la ME, în 2 categorii:
boala depozitelor dense (GNMP tip II după clasificarea veche) ș i glomerulonefrita C3
(GNC3). Astfel, boala depozitelor dense se caracte rizează prin prezența depozitelor
electronodense la nivelul MBG, iar C3GN prezintă la ME depozite localizate
subendotelial, mezangial, subepitelial și/sau intramemembranar. Depozitele prezente
în glomerulopatia C3 sunt de regulă lipsite de Ig și sunt alcăt uite în principal din
componente ale complementului, în special componenta C3 și componentele
terminale (C5b -C9);
47
GNMP fără complexe imune și complement , în care nu se evidențiază în
imunofluorescență nici complexe imune, nici componente ale complementului .
Imagine 7. GNMP tip I. Depozite dense localizate subendotelial (microscopie
electronică de transmisie )
2.4.3 Patogeneză
GNMP mediată de complexe imune este cauzată de depunerea complexelor imune
care se formează, cel mai ad esea, în cadrul unor boli autoimune, paraproteinemii sau infecții
(46). Se pare că imunitatea innăscută contribuie atât la generarea anticorpilor care intră în
alcătuirea complexelor imune, cât și la reacția inflamatorie locală generată la locul
depozitelor imune glomerulare (44).
Complexele imune determină activarea complementului pe calea clasică și eliberarea
de factori chemotactici (C5a), opsonine și chemokine. Factorii chemotactici atrag leucoci tele
la nivel glomerular, acestea eliberând enzime proteolitice și radicali liberi de oxigen, care vor
determina leziuni ale pereților capilarelor glomerulare și apariția proteinuriei. Atât celulele
glomerulare endogene, cât și cele exogene eliberează chem okine și factori de creștere care
stimulează proliferarea celulară mezangială și endotelială, precum și expansiunea matricei
mezangiale . (47)
48
În glomerulopatia C3 , mecanismul patogenic pare a fi activarea necontrolată a
compleme ntului pe calea alternă . Aceasta este datorată, cel mai frecvent, factorului nefritic
C3 (C3NEF sau NFa) , un autoanticorp care previne inactivarea C3 -convertazei căii alterne .
C3NEF se gasește la 80% din pacienții cu boala depozitelor dense și la 40% din c ei cu GNC3
și duce la scindarea continuă a fracțiunii C3 și la hipocomplementemie persistentă . De
asemenea, mutații ale factorului H (inhibitor al căii alterne) sau anticorpi formați împotriva
acestuia pot duce la acumular ea convertazei căii alterne și la activarea excesivă a acestei căi.
(23) (44) (46) S-au descris, de asemenea, anticorpi care se leagă de factorul B (activator al
căii alterne), pe care îl stabilizează, ducî nd la stabilizarea C3 -convertazei și la amplificarea
căii alterne a complementului (46).
Boala depozitelor dense se asociază frecvent cu alte două patologii: lipodistrofia
parțială dobândită și degenerarea maculară, activarea an ormală a căii alterne a
complementului fiind, se pare, ceea ce leagă aceste entități patologice distincte (44).
Majoritatea cazurilor diagnosticate cu GNMP tip III după clasif icarea veche sunt, cel
mai probabil, GNC3, acestea pr ezentând frecvent depozite la nivelul cărora lipsesc Ig , dar
sunt prezente componente ale complementului (46).
GNMP fără complexe imune și complement este, cel mai adesea, datorată
microangiopatiei trombotice și apare secundar leziunilor endoteliale, fără activarea
complementului (46).
2.4.4 Tablou clinic și biologic
În timp ce la copii G NMP este frecvent primitivă, la adulți aceasta se asociază mai
frecvent cu crioglobulinemie sau infecția cu virusu l hepatitic C (44). Pacienții cu GNMP se
pot prezenta cu una dintre următoarele manifestări (48):
Sindrom nefrotic (42 -67%);
Hematurie și proteinurie asimptomatică (20 -30%), detectate la testele urina re de
rutină;
Sindrom nefritic acut (16 -30%), care se poate asocia cu oligurie;
Episoade recurente de hematurie macroscopică (10-20%) ;
49
Azotemie: p acienții pot dezvolta IRA, cel mai frecvent în cazul asocierii proliferării
extracapilare, sau se pot prezenta cu BCR în stadiu avansat .
HTA este prezentă în 50 -80% din cazuri, uneori fiind așa severă încât poate fi
confundată cu HTA malignă (49). Disfuncția renală se întâlnește la aproximativ jumătate din
pacienți, fiind factor de pro gnostic prost dacă este prezentă încă de la debutul afecțiunii (9).
Anemia de severitate disproporționată față de gradul disfuncției renale este destul de
frecventă și este asociată, probabil, cu liza eritrocitelor mediată de co mplement (44).
Boala depozitelor dense se poate asocia cu manifestări extra -renale, cum ar fi atrofia
țesutului adipos al feței și, uneori, a stratului adipos de la nivelul extremităților și al
trunchiului, în cazul asocierii c u lipodistrofia parțială dobândită, sau afectarea acuității
vizuale, în cazul asocierii cu degenerarea maculară (1) (23).
Din punct de vedere paraclinic, glomerulopatia C3 se caracterizează, în major itatea
cazurilor, prin nivelul scăzut al componentei C3 a complementului și prin prezența C3NEF.
Alți anticorpi care pot fi identificați în serul pacienților cu glomerulopatie C3 sunt cei
îndreptați împotriva factorilor B sau H ai căii alterne a complemen tului, dar aceste analize nu
se efectuează de rutină . (46)
2.4.5 Evoluție și prognostic
GNMP mediată de complexe imune cu sindrom nefrotic are evoluție progresivă spre
pierderea funcției renale, 50% dintre pacienți dezvoltând BCR în stadiu final după 10 ani, iar
la 20 de ani de la debutul bolii, doar 10% au funcția renală p ăstrată. În forma fără sindrom
nefrotic, rata de supraviețuire renală la 10 ani este de 85% . (48)
În boala depozitelor dense , remi siunile spontane sunt foarte rare, cel mai frecvent
boala evoluând cu deteriorarea progresivă a funcției renale. Astfel, 50% din pacienți ajung în
stadiul final de BCR la 10 ani de la debutul afecțiunii . (50)
Factorii asociați c u riscul crescut de progresie a bolii sunt nivelul crescut al creatininei
serice, hipertensiunea arterială severă, proteinuria de rang nefrotic, precum și prezența
proliferării crescentice importante și a fibrozei tubulo -interstițiale marcate. Un prognosti c
nefavorabil prezintă și pacienții cu sindrom nefritic și depozite importante de C1q la nivel
glomerular . (49)
50
2.4.6 Tratament
Tratamentul GNMP idiopatice se va face numai după excluderea tuturor patologiilor
care ar putea dete rmina forme secundare de GNMP. Tratamentul GNMP idiopatice cu
sindrom nefrotic și alterarea funcției renale se va face cu ciclofosfamidă sau micofenolat
mofetil în asociere cu doze mici de corticosteroizi o dată la 2 zile sau în administrare zilnică,
aceas tă terapie fiind administrată pentru mai puțin de 6 luni . (18) Ciclosporina ar putea fi
eficient ă în tratamentul GNMP rezistente la această schemă terapeutică (48).
Pacienții cu glomerulopatie C3 cu deficit de factor H pot beneficia de pe urma
plasmaferezei (44). Rezultate promiță toare în tratamentul acestei glomerulopatii au fost
obținute prin administrarea de eculizumab , un anticorp monoclonal umanizat anti -C5, care
acțio nează prin blocarea scindării factorului C5 în C5a și C5b și, consecutiv, a formării
complexului de atac membranar (46). Alte o pțiuni terapeutice ar putea fi rituximabul ,
anticorp monoclonal care, prin țintirea antigenului CD20 de pe suprafața limfocitelor B, ar
putea reduce nivelul C3NEF și suledoxidul , o combinație de dermatan sulfat și hepari nă cu
greutate moleculară mică, care prezintă proprietăți antitrombotice și profibrinolitice și care
inhibă heparanazele, enzime ce lizea ză glicozaminoglicanii de la nivelul MBG și de la nivelul
membranelor podocitare (44) (45).
2.5 Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA
2.5.1 Definiție și epidemiologie
Nefropatia cu IgA (NIgA) sau boala Berger este cea mai frecventă glomerulonefrită
primitivă în țările devoltate, având o prevalență mai mare la caucazieni și asiatici și mai mică
la rasa neagră, unde predomină GSFS. NIgA apare cu o incidență maximă în decadele a 2 -a și
a 3-a de viață și afectează de 2 ori mai frecvent bărbații decât femeile . (51)
Este o cauză mai rară de SN, acesta nefiind o manifestare tipică a NIgA, boala Berger
fiind prototipul sindromului nefritic cronic. Descrisă pentru prima dată de Be rger și Hinglais
în 1968, NIgA este caracterizată prin depozitele mezangiale de IgA, asociate cu proliferare
mezangială . (52) Purpura Hen och-Schӧnlein este o afecțiune sistemică care se asociază cu
NIgA, fiind caracterizată prin afectare renală similară celei din nefropatia IgA, căreia i se
asociază afectare cutanată , digestivă și articulară (39).
51
2.5.2 Patogeneză
Trăsătura caracterist ică a NIgA este acumularea glomerulară de IgA, dintre care
subtipul IgA1 este predominant. Forma polimerică de IgA1 (formată din agregate de IgA
monomerice și dimerice și complexe IgA -antigene) este cea implicată în patogenia bolii,
aceasta fiind cea care activează predominant celulele mezangiale. În NIgA, IgA1 suferă o O –
galactozilare defectuoasă la nivelul regiunii balama datorată în special deficitului de β1 -3
galactoziltransferază . (53) (1) Această glicozilare anormală duce la recunoaș terea IgA1 de
către sistemul imun al gazdei și la generarea de complexe imune formate din IgA1 și
anticorpii de tip IgA și IgG îndreptați împotriva lor (53).
Consecutiv formării acestor complexe imune, catabolismul hepatic al IgA1 este
afectat. Prin legar ea IgA1 de anticorpi, N -acetil -galactozamina terminală a moleculei de IgA1
nu mai interacționează cu receptorul hepatic asialoglicoproteic și, astfel, endocitoza și
degradarea moleculelor de IgA1 nu mai sunt posibile . (53) O alt ă consecință a formării de
complexe imune este formarea polimerilor de IgA și depunerea acestora la nivelul
mezangiului (1). Complexele imune se pot forma și in situ , secundar depunerii IgA anormale
la nivel mezangial (53).
Complexele imune depuse la nivelul mezangiului determină activarea celulelor
mezangiale, recrutarea celulelor inflamatorii și activarea complementului pe calea alternă.
Acestea vor duce la proliferarea celulor mezangiale, care vor secreta în cantitate crescută
citokine și factori de creștere, cu declanșarea unui proces inflamator și creșterea sintezei
matricei mezangiale . (1) (23)
NIgA se asociază și cu anomalii ale sistemul ui imun , cum ar fi creșterea numărulu i
celulelor B care sintetizează IgA și modificarea raportului dintre celulele producătoare de IgA
și cele care produc IgG, precum și creșterea sintezei subclasei de IgA1 la nivelul măduvei
osoase (1) (23). S-a observat că pacienții cu NIgA au un nivel seric mai mare de IgA1 față de
indivizii sănătoși. Se consideră că există anumiți factori care cresc susceptibilitatea indivizilor
de a dezvolta această afecțiune, cu m ar fi infecțiile în antecedente cu anumite microorganisme
care duc la formarea de anticorpi ce reacționează încrucișat cu lanțurile anormal glicozilate de
IgA1 (52) (53).
52
2.5.3 Tablou clinic și bio logic
NIgA se poate manifesta clinic astfel:
Hematurie macroscopică recurentă (40-50%), care apare de regulă după o infecție a
tractului respirator superior sau, mai rar, a tractului digestiv și care se remite spontan în
câteva zile. Între episoadele de he maturie macroscopică poate persista o hematurie
microscopică. Această formă de prezentare este frecventă în decada a 2 -a de viață . (54)
Hematurie microscopică, asimptomatică , însoțită de un grad variabil de proteinurie,
de obic ei sub 2 g/zi, apare la 30 -40% dintre pacienți și este descoperită de obicei în urma unor
analize medicale de rutină sau efectuate pentru alte afecțiuni . (54)
Sindromul nefrotic apare rar, la aproximativ 5% din pacienți, de obi cei în prezența
leziunilor glomerulare minime sau a sclerozei glomerulare avansate (54).
Insuficiența renală acută este rară (5%) și poate fi cauzată fie de necroza tubulară
acută din cadrul unui episod de hematurie macroscopică , fie de asocierea unei proliferări
extracapilare (1).
Hipertensiunea arterială este frecvent întâlnită și are, de regulă, severitate medie; rar
se poate întâlni forma malignă de HTA (1) (23).
Disfuncția renală cronică evoluează lent spre stadiile avansate de BCR , 90% din
pacienți având funcția renală păstrată la 10 ani de la diagnostic (25).
Din punct de vedere paraclinic, NIgA se caracterize ază printr -un nivel seric crescut de
IgA la aproximati v 50% din pacienți, fracțiunile complementului fiind în general normale.
Unii pacienți prezintă factor reumatoid de tip IgA și complexe imune circulante care conțin
IgA. (9)
2.5.4 Anatomie patologică
Microscopia optică evidențiază frecvent hipercelularitate mezangială și expansiunea
matricei mezangiale. Aceste modificări sunt frecvent focale și segmentare, rar existând o
afectare difuză. Alte leziuni care se pot asocia sunt ne croza focală, scleroza segmentală și
proliferările endocapilare sau extracapilare . (55) (1) În formele mai severe de boală, se
evidențiază leziuni tubulo -interstițiale: infiltrate inflamatorii inters tițiale, fibroză interstițială
și atrofie tubulară (56).
53
Imagine 8. NIgA. Proliferare mezangială moderată, atrofie tubulară, fibroză
interstițială moderată (MO, albastru de toluidină )
Imunofluorescenț a arată depozite de IgA la nivelul mezangiului glomerular, care se
pot asocia cu depozite de IgM și/sau IgG. La nivel mezangial mai sunt prezente frecvent C3,
properdina, precum și componentele complexului terminal al complementului (C5b -C9). (55)
Imagine 9. NIgA. Imunofluorescență mezangială intens pozitiv ă pentru IgA
54
Microscopia electronică evidențiază depozite electronodense mezangiale care
corespund depozitelor imune din imunofluorescență. Uneori, aceste depozite electronodense
sunt întâlnite și la nivel subendotelial și subepitelial . (39) Microscop ia electronică nu este
esențial ă pentru diagnosticul formelor clasice de nefrop atie IgA, dar în cazul formelor
asociate cu S N aceasta ev identiază ștergerea extensivă a proceselor pediculate și are
importanță î n stabili rea atitu dinii terapeutice (vezi mai jos) .
Imagine 10. Depozite dense masive par amezangiale. Ștergere extensivă a proceselor
pediculat e (microscopie electronică de transmi sie; pacient cu nefropatie IgA ș i sindrom
nefrotic)
2.5.5 Evoluție și prognostic
Evoluția pacienților cu NIgA este variabilă și imprevizibilă. O mică parte din pacienți
prezintă o evoluție benignă și remisiunea spontan ă a modificărilor urinare (56). După 20 de
ani de evoluție a bolii, aproximativ 25% din pacienți se găsesc în stadiul final de BCR și încă
20% dintre pacienți prezintă disfunctie renală progresivă (54). Unii pacienți prezintă episoade
recurente de hematurie macroscopică, asociate cu infecții, vaccinări sau efort fizic intens (23).
55
Printre factorii predictivi ai progresiei bolii se numără: hematuria microscopică
persistentă, HTA, disfuncția renală, proteinuria mai mare de 1 g/zi, precum și prezența
leziunilor tubulo -interstițiale importante, a sclerozei glomerulare și a proliferării extracapilare
pe biopsia renală (57).
2.5.6 Tratament
Tratamentul antiproteinuric și antihipertensiv : se recomandă administrarea IECA sau
a sartanilor cu creșterea progresivă a dozelor pentru scăderea proteinuriei sub 1 g/zi, TA țintă
fiind de 125/75 mm Hg (18).
Regimurile de corticosteroiz i utilizate în tratamentul NIgA cu proteinurie persistentă
sunt următoarele (18):
Metilprednison i.v. 1 g/zi timp de 3 zile în lunile 1, 3 și 5, urmat de prednison oral 0.5
mg/zi o dată la 2 zile, pentru 6 luni;
6 luni de pred nison administrat oral, cu doza inițială de 0.8 -1 mg/kg/zi în primele 2
luni, care se reduce cu 0.2 mg/kg/zi în fiecare din următoarele 4 luni .
În ceea ce privește agenții imunosupresori (ciclofosfamidă, azathioprină) , nu se
recomandă asocierea acestora la corticosteroizi, cu excepția NIgA asociate cu proliferare
crescentică și disfuncție renală rapid progresivă. Diverse studii care au comparat combinații
de corticosteroizi și acești agenți imunosupresori cu monoterapia cu corticoizi au arătat că
aceste ter apii combinate nu aduc beneficii suplimentare semnificative, dar cresc riscul de
efecte adverse . (18)
De asemenea, nu există dovezi că monoterapia cu agenți imunosupresori ar avea o
eficacitate similară sau superioară cortico terapiei și, astfel, nu este recomandată ca terapie de
primă linie (18).
O terapie adjuvantă în NIgA este uleiul de pește , care, deși nu există dovezi clare
asupra efectelor sale benefice asupra funcției renale și a proteinurie i, nu prezintă efecte
adverse și are beneficii cardiovasculare. (18) (1).
Deși pacienții cu NIgA pot prezenta uneori proteinurie de rang nefrotic, aceasta fiind
asociată cu un prognostic nefavorabil dacă este persistentă, sindromul nefrotic complet
56
(asocierea edemelor, hipoalbuminemiei și a hiperlipidemiei) este rar. În acest caz, biopsia
renală poate evidenția modificări glomerulare minime la MO, cu fuzionarea proceselor
podocitare la ME și prezența de depozite mezangiale cu IgA la imunofluorescență, existând
probabil o asociere a NLM cu NIgA. Tratamentul NLM cu depozite mezangiale de IgA se va
face similar tra tamentului NLM (vezi capitolul 2 .2.6). (18)
57
PARTEA SPECIALĂ – CONTRIBUȚIE PERSONALĂ
1. Motivația si obiectivele studiului
Deși SN primitiv este o afecțiune renală relativ rară, reprezintă o problemă de sănătate
importantă în special prin complicațiile grave pe care le poate avea (trombembolism, in fecții,
dezechilibre hidro -electrolitice, insuficiență renală acută). SN se asociază frecvent cu
alterarea progresivă a funcției renale și pune de multe ori probleme de diagnostic și tratament.
SN primit iv necesită efectuarea biopsie i renale pentru diagnos ticul etiologic de certitudine și
inițierea terapiei adecvate . (58)
Principalele obiective ale studiului sunt:
Evidentierea caracteristicilor clinico -paraclinice ale pacienților cu SN primitiv incluși
în acest studiu ;
Evaluarea evoluției și a complicațiilor pacienților cu SN primitiv în funcție de
etiologie (tipul de glomerulonefrită implicat);
Stabilirea factorilor de risc implicați în evoluția nefavorabilă a SN primitiv.
2. Materiale și metode
2.1 Populația de studiu
Studiul efectuat este de tip longitudinal retrospectiv și s -a desfășurat în perioada 2014 –
2016 în cadrul Secției de Nefrologie a Institutului Clinic Fundeni, respectând reglementările
privind etica cercetării medicale. Studiul a inclus 68 de pacienți, a căror sele cție s -a realizat
pe baza unor criterii de includere și de excludere.
Criteriile de includere sunt:
Pacienți cu diagnostic clinic, biologic și histologic de SN primitiv;
Vârsta peste 18 ani.
Criteriile de excludere sunt:
58
Cauzele secundare de SN ;
Absența di agnosticului de certitudine de SN primitiv , obținut prin biopsie renală;
Vârsta sub 18 ani;
Sarcină și perioadă post -partum (6 luni);
2.2 Metodă
2.2.1 Colectarea datelor
Selectarea pacienților în cadrul acestui studiu s -a realizat conform criteriilor de
includere și de excludere , pentru fiecar e pacient selectat fiind realizate un chestionar
individual și o fișă de urmărire, potrivit documentelor medicale existente.
Chestionarul individual a urmărit obținerea următoarelor informații:
Date demografice, precu m vârsta și sexul pacienților;
Informații legate de istoricul bolii: durata bolii de la debut până în momentul actual ,
precum și evoluția bolii, cu consemnarea eventualelor recăderi ;
Date despre necesitatea inițierii metodelor de supleere renală;
Tratament ul medicamentos urmat, antiproteinuric (IECA și/sau sartani) și/sau
imunosupresiv.
Fișa de urmărire cuprinde atât date clinice, cât și date biochimice și obținute prin
biopsie renală :
Parametri antropometrici: înălțime, greutate, cu ajutorul cărora am cal culat indicele de
masă corporală – BMI (body mass index) după formula: greutate (kg) / înălțime2 (m2);
în funcție de BMI, pacienții au fost î mpărțiți, conform recomandărilor National Heart,
Lung and Blood Institute , USA, în mai multe categorii:
Categoria Subponderal Normoponderal Supraponderal Obez
BMI
(kg/m2) <18,5 18,5-24,9 25-29,9 ≥30
Tabelul 3. Clasificarea în funcție de BMI (59)
59
Teste biochimice: creatinina inițială, de la momentul diagnosticulu i, precum și
valoarea cea mai recentă, ureea, acidul uric;
Rata de filtrare glomerulară (RFG) a fost estimată utilizând formula CKD -EPI
(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) , astfel : 141 × min(Cr/κ, 1)α ×
max(Cr/κ, 1)–1.209 × 0.993V× 1.018 ( la femei ) × 1.59 ( rasa neagră ). Valoarea κ este de 0.7 la
femei și 0.9 la bărbați, valoarea α este –0.411 la bărbați și –0.329 la femei. Stadializarea BCR
s-a realizat în funcție de RFG, potrivit ghidurilor National Kidney Foundation , astfel:
Stadiu BCR Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV Stadiul V
RFG
(ml/min/1,73m2)
≥90 60-89 30-59 15-29 <15 sau
supleere
renală
Tabelul 4. Stadializarea BCR (60)
Albuminemia, lipidograma serică (colesterolu l și trigliceridele), precum și markerii
inflamației – PCR (Proteina C reactivă) ;
Investigarea prezenței și a severității anemiei în funcție de valoarea hemoglobinei
(Hb), conform ghidurilor World Health Organisation:
Hemoglobină (g/dl)
Bărbați Femei
Valori normale
>13 g/dl > 12 g/dl
Anemie ușoară
11-12,9 g/dl 11-11,9 g/dl
Anemie moderată
8-10,9 g/dl
<8 g/dl Anemie severă
Tabelul 5. Clasificarea severității anemiei (61)
Valo area proteinurie i pe 24 de ore la momentul diagnosticului și a proteinuriei
obținute în urm a celor mai recente analize ;
Remisiunea a fost definită conform ghidurilor KDIGO – Kidney Disease Improving
Global Outcomes din 2012 astfel: remisiune completă când proteinuria scade sub 0,3 g/24 de
ore și remisiune parțială când proteinuria scade cu cel puțin 50% din valoarea proteinuriei
inițiale și este mai mică de 3,5 g/zi, dar mai mare de 0.3 g/zi (18).
60
Prezența sau absența sindromului nefritic sau a unor elemente ale acestuia (HTA,
hematurie, IRA) ;
Tipul de glomerulopatie primitivă care a determinat apariția sindromului nefrotic,
evidențiat cu ajutorul biopsiei renale.
Puncția -biopsie renală (PBR) este o manevră invazivă prin care se recoltează un
fragment de țesut renal care se analizează ulterior în microscopie optică, microscopie
electronică și imunofluorescență . Acesta este utilă pentru diagnosticul afecțiunii renale
(precizarea tipului histopatologic de nefropatie, în special glomerulară), dar și pentru
stabilirea terapiei adecvate și pentru estimarea prognosticului. PBR se efectuează în condiții
sterile, sub ghidaj ecografic, utili zând un dispozitiv special cu un ac de 14 -18 G . (62) (63)
Indicații le PBR sunt (62) (63) (64):
SN primitiv la adult, pentru stabilirea tipului de glomerulopatie primitivă care a dus la
apariția SN ;
Nefropatia lupică ;
Pacienții car e se prezintă cu manifestări clinice și paraclinice ce sugerează
diagnosticul de glomerulonefrită rapid progresivă (sindrom nefritic și pierderea rapid
progresivă a funcției renale) ;
Post transplant renal, în cazul suspiciunii de rejet de grefă renală (pen tru diagnosticul
diferențial între rejetul acut și nefrotoxicitatea agenților imunosupresori) ;
Modificări patologice urinare asimptomatice, precum proteinuria subnefrotică izolată
sau hematuria microscopică izolată și persistentă ;
IRA de cauză necunoscută;
Prezența unor mase renale, primare sau secundare;
Uneori, la pacienții cu diabet zaharat care se prezintă cu proteinurie masivă, în absența
altor semne de boală microvasculară sau când durata de la debutul afecțiunii este
scurtă .
Contraindicații absolute PBR (62) (64) (65):
Diateză hemoragică ce nu poate fi corectată ;
Rinichi unic morfologic sau funcțional, cu excepția rinichiului transplantat ;
Refuzul pacientului ;
61
Lipsa de complianță a pacientului .
Contraindicații relative PBR (62) (64) (65):
HTA necontrolată;
Infecții renale sau perirenale;
Rinichi de dimensiuni mici;
Anemia severă;
Hidronefroza .
Pregătirea pacientului pentru efectuarea PBR implică obligatoriu obținerea
consimțământului informat al acestuia. Înaintea PBR, pacientul trebuie evaluat pentru
existența unor afecțiuni care ar putea crește riscul apariției complicațiilor. Cu o zi înainte de
procedură se efectuează anumite investigații: coagulograma (timpul de protrombină, timpul
de tromboplastină parțială activat ), hemoleucograma, grup sangvin, precum și sumarul de
urină. De asemenea, ar trebui efectuată o ecografie renală p entru evaluarea dimensiunilor
rinichilor, precum și a eventualelor anomalii anatomice urinare (rinichi unic, chist unic renal
sau rinichi polichistic, hidronefroză) . (62) (64) (65)
Pentru scăderea riscului hemoragic, este indicată oprirea administrării de
anticoagulante orale sau de antia gregante plachetare cu 7 zile înaintea biopsiei , iar
administrarea AINS și a heparinei subcutanate trebuie oprită cu 24 de ore efectuăr ii PBR . Cu
1-2 ore înaintea procedurii, se administează anticolinergice (atropină subcutanat) și diazepam
per os . (62) (64) (65)
Tehnică
PBR se efectuează percutanat, su b anestezie locală (lidocaină 1%). Pacientul este
așezat în decubit ventral, cu o pernă sub abdomen. Locul de elecție pentru realizarea puncției
este polul inferior al ri nichiului, acesta fiind localizat ecografi c. Se preferă puncționarea
rinichiului stâng , datorită distanței mai mari față de vena cavă inferioară și mobilității mai
reduse. Dimensiunea acului variază între 14 și 18 G, în funcție de riscurile hemoragice . (62)
(64) (65)
Se marchează locul de puncție și se dezinfectează tegumentul cu soluție de pavidon –
iodină sau clorhexidină. Sub control ecografic, un ac de 21 G este ghidat spre capsula renală
62
și se injectează un anestezic local la nivelul țesuturilor periren ale. Se realizează incizia
dermului cu bisturiul, iar la locul inciziei se introduce acul de puncție, sub ghidaj ecografic,
spre capsula renală. În momentul în care acul ajunge la capsula renală, pacientul este instruit
să inspire profund până când polul i nferior al rinichiului ajunge sub acul de biopsie, apoi să
rămână în apnee până la prelevarea fragmentului și extragerea acului de biopsie. Fragmen tul
prelevat va fi examinat atât în microscopie optică, cât și în microscopie electronică și
imunofluorescenț ă. (62) (64) (65)
După biopsie, este recomandat repaus la pat pentru 24 ore, cu monitorizarea TA, a
pulsului și a aspectului urinei pentru observarea unei eventuale hema turii macroscopice și
examinarea locului de puncție. Paraclinic, se vor monitoriza valoarea hemoglobinei și
hematocritul și se va efectua o ecografie de control în primele 24 de ore după biopsie . (62)
(64) (65)
Complicații
Cea mai frecventă complicație a PBR este hematuria . Hematuria microscopică apare
practic la toți pacienții , în timp ca hematuria macroscopică se întâlnește la mai puțin de 10%
dintre pacienți. Riscul de hematurie macroscopică este mai crescut în cazul asocierii HTA
necontrolate, uremiei sau medicației anticoagulante. De regulă, hematuria se remite spontan
în 48 -72 de ore de la biopsie, dar poate persista rar până la 2 -3 săptămâni. Transfuziile sunt
neces are la 0,1 -3 % din pacienți, iar intervenția chirurgicală pentru stoparea sângerării este
necesară în mai puțin de 0,3 % din cazuri . (63)
O altă complicație a PBR este apariția hematomului perirenal , care a fost evidențiat la
57-85% dintre pacienții evaluați prin CT imediat după biopsia renală. De cele mai multe ori,
aceste hematoame sunt asimptomatice dar se pot asocia cu o ușoară scădere a hemoglobinei ;la
1-2 % dintre pacienți se manifestă prin dureri lombare și scădere marcată a hematocritului.
Rar aceste hematoame se pot infecta sau pot induce o HTA cronică prin activarea persistentă
a SRAA . (63)
Alte complicații ale PBR sunt fistulele arterio -venoase, anevrismele , infecțiile și, în
mod excepțional, decesul (63).
63
2.2.2 Prelucrarea statistică a datelor
Datele obținute au fost prelucrate cu ajutorul programului IBM SPSS Statistics 20 .
Analiza statistică a fost realizată atât prin metode descriptive (tabele de frecvență, hi stograme,
media și deviația standard ), cât și utilizând statistica inferențială .
Corelația dintre două variabile continue s-a realizat prin calcularea coeficientului de
corelație Pearson : coeficientul de corela ție (r) poate lua valori de la -1 la 1, valori le pozitive
indicând o corelație pozitivă, iar cele negative, o corelație negativă.
Compararea unei variabile continue cu o va riabilă categorială s -a realizat utilizând
testul ANOVA, iar pentru compararea a două variabile nominale a fost folosit testul Chi –
Square. Pragul de semnificație statistică (p) a fost de 0,05, valori ale p mai mici de 0,05 fiind
considerate semnificative statistic. Pentru corelația dintre două variabile dihotomice s -a
calculat Odds Ratio (OR) , rezultatul fiind interpretat astfel : dac ă OR a fost mai mic ca 1,
variabilele au fost considerate factori de protecție, în timp ce la valori mai ma ri ca 1,
variabilele au reprezentat factori de risc.
64
3. Rezultatele studiului
3.1 Caracteristicile grupului studiat
3.1.1 Caracteristicile demografic e ale grupului studiat
Grupul de studiu a cuprins 68 de pacienți cu SN primitiv care au îndeplinit criteriile
de includere și de excludere. 67,7% (n=46) au fost bărbați, iar 32,3% (n=22) au fost femei.
Figura 1. Distribuți a pe se xe a grupului studiat
Vârsta medie a pacienților a fost 47,1 ± 14,6 ani (21 -83). În ceea ce privește
distribuția pe grupe de vârstă, 8,8% (n=6) din pacienți s -au încadrat în categoria sub 30 ani,
23,5% (n=16) în categoria 30 -39 ani, 29,4% (n=20) în catego ria 40 -49 ani, 13,2 (n=9) în
categoria 50-59 ani , 19,1% (n=13) în grupa de vârstă 60 -69 ani, iar 5,9% pacienți (n=4) au
avut vârsta peste 70 ani (figura 2) .
65
Figura 2. Distribuția grupului de studiu pe grupe de vârstă
Pacien ții cu GNMP au prezentat cea mai scăzută vârstă medie la momentul
diagnosticului : 33,1 ± 17, 2 ani (14 -68), în timp ce pacienții cu NLM au prezentat cea mai
mare vârstă medie la diagnostic : 47,0 ± 15,6 ani (20 -67). V ârsta medie la momentul
diagnosticului a fost de 37,9 ± 13,5 ani (23 -62) în cazul pacienților cu GSFS, de 45,6 ± 13,1
ani (25 -73) în cazul pacienților cu NM și de 37,3 ± 12,6 ani (19 -75) în rândul pacienților cu
NIgA.
3.1.2 Caracteristicile antropometrice ale grupului studiat
Au fost disponibile date referitoare la valoarea BMI pentru 37 de pacienți. Dintre
aceștia, 40,5 % (15 pacienți) au fost normoponderali, acest procent fiind egal cu al pacienților
supraponderali, în timp ce 18,9 % (7 pacienți) au fost obezi . Niciunul dintre pacienții pentru
care am avut date disponibile nu a fost subponderal . Valoarea medie a BMI a fost de 26,8 ±
4,6 kg/m2 (21,1 -42,5).
66
Figura 3. Distribuția grupului studiat în funcție de BMI
3.1.3 Tipul histologic de boală glomerulară
Din cei 68 de pacie nți incluși în studiu, cei mai mulți (29,4 %) au fost diagnosticați cu
NM (n=20), în timp ce GNMP a fost cea mai puțin întâlnită, fiind responsabilă pentru apariția
SN primitiv la doar 13, 3% (n=9) dintre pacienți. 27,9% dintre pacienți (n=19) au fost
diagn osticați cu NIgA, în timp ce NLM și GSFS au fost responsabile fiecare pentru apariția
SN la câte 14,7% (n=10) din pacienți.
Figura 4. Distribuția grupului studiat în funcție de tipul de GN
67
Prin compararea distribuției tipurilor de GN la bărbați și la femei, s -a observat că la
sexul mascul in NM a avut cea mai mare prevale nță (32,6 %, n=15 ), urmată de NIgA (30,4 %,
n=14 ), în timp ce la femei predomină GSFS (27,2 %, n=6), urmată de NM și NIgA (22,7 %,
n=5).
Figura 5. Distribuția tipurilor de GN în funcție de sex
Nu au existat corelații semnificative statistic între tipul de GN și vârsta pacienților .
Cu toate acestea, pacientii cu NIgA si GSFS au fost mai tineri comparativ cu pacientii cu
celelalte tipuri de boli glomerulare (tabelul 6).
Tipul de GN Vârsta medie±SD (min -max)
NLM 53,1 ±19 (22 -83 ani)
GSFS 44,7 ±14,6 (28 -63 ani)
NM 50,2 ± 13,3 (30 -77 ani)
GNMP 47,3 ±17 (21 -75 ani)
NIgA 41,9 ± 11,4 (22 -75 ani)
68
P 0,268
Tabelul 6. Vârsta medie a pacienților în funcție de tipul histologic de boală
glomerulară
3.2 Boala cronică de rinichi
3.2.1 Stadializarea BCR la momentul diagnosticului sindromului nefrotic
Cei mai mulți (34,6%) dintre pacienți s -au încadrat la momentul diagnos ticului în
stadiul 1 de BCR, iar cei mai puțini s -au încadrat în stadiul 4 de BCR ( 11,5%). 28,9% din
pacien ți au fost încadrați în stadiul 2 de BCR, iar 25% în stadiul 3 de BCR, niciunul dintre
pacienți nefiind încadrat la momentul diag nosticului în stadiu l 5 de BCR.
Figura 6. Stadiul BCR la momentul diagnosticului sindromului nefrotic
Vârsta medie a pacienților aflați în stadiul 1 de BCR la momentul diagnosticului a fost
de 38,4 ± 10,7 ani (22 -61), iar a celor încadrați în stadi ul 2 de BCR a fost de 50,6 ± 15,1 ani
(28-77). Pacien ții încadrați în stadiul 3 au avut o vârstă medie de 46,6 ± 14,8 ani (22 -75), în
timp ce vârsta medie a pacienților aflați în stadiul 4 a avut cea mai ridicată valoare, de 53 ±
12,7 ani (34 -67).
69
Figura 7. Distribuția vârstei pacienților în funcție de stadiul BCR la momentul
diagnosticului SN
Figura 8. Distribuția stadiilor BCR în funcție de tipul de GN la momentul
diagnosticului
Stadiu BCR
NLM GSFS NM GNMP NIgA
Incipient
(Stadiile 1 și 71,4% (n=5) 60% (n=3) 76,4%
(n=13) 83,3% (n=5) 40,1% (n=7)
70
2)
Moderat
(stadiul 3) 14,3% (n=1) 40% (n=2) 11,8% (n=2) 0% 47,1% (n=8)
Avansat
(stadiul 4) 14,3% (n=1) 0% 11,8% (n=2) 16,7% (n=1) 11,8% (n=2)
Tabelul 7. Stadiul inițial al BCR în funcție de tipul histologic de boală
glomerulară
83,3% (n=5) din pacienții cu GNMP și 76,4% (n=13) din pacienții cu NM s -au aflat în
stadiul incipient de afectare renală la momentul diagnosticului, acest p rocent fiind de numai
40,1% (n=7) în cazul pacienților cu NIgA ( Tabelul 8).
Valoarea mediană a creatininei serice la momentul diagnosticului a fost de 1 mg/dl
IQR [0,8; 1,6], iar RFG mediană inițială a fost 75 ml/min/1,73 m2 IQR [ 49,5; 105,75].
3.2.2 Stadializarea BCR la momentul efectuării studiului
Cei mai mulți dintre pacienți (35,3 %, n=24) s -au încadrat la momentul efectuării
studiului în stadiul 1 de BCR, la extrema cealaltă găsindu -se pacienții aflați în stadiul 4 de
BCR (10 ,3%, n=7 ). 20,6% (n=14) din pacienți au fost încadrați în stadiul 2 de BCR, 22%
(n=15) în stadiul 3, iar 11,7% (n=7) s -au aflat în stadiul 5 de BCR .
Figura 9. Stadiul BCR actual
71
Vârsta medie a pacienților aflați în stadiul 1 de B CR a avut cea mai mică valoare,
fiind de 41,8 ± 10,9 ani (22 -64). Vârsta medie a pacienților aflați în s tadiul 2 a fost de 56 ±
15,6 ani (33 -83), a celor aflați în stadiul 3 de 45 ± 16,8 ani (21-75), în timp ce vârsta medie a
pacienților din stadi ile 4 și 5 de BCR a fost de 43,5 ±13,3 ani (22 -63), respectiv 54,3 ± 12,1
ani (33 -67).
Figura 10. Distribuția vârstei pacienților în funcție de stadiul actual al BCR
Figura 11. Distribuția stadiilor BCR în func ție de tipul histologic la momentul
efectuării studiului
72
Stadiu BCR
NLM GSFS NM GNMP NIgA
Incipient
(stadiile 1 și
2) 80% (n=8) 50% (n=5) 80% (n=16) 33,3% (n=3) 31,5% (n=6)
Moderat
(stadiul 3) 20% (n=2) 30% (n=3) 5% (n=1) 44,5% (n=4) 26,3% (n=5)
Avansa t
(stadiile 4 și
5) 0% 20% (n=2) 15% (n=3) 22,2% (n=2) 42,2% (n=8)
Tabelul 8. Stadiul de BCR în funcție de tipul histologic de boală glomerulară la
momentul efectuării studiului
80% din pacienții diagnosticați cu NLM și, respe ctiv, cu NM s -au aflat la momentul
efectuării studiului în stadiul incipient de afectare renală (stadiile 1 și 2), acest procent fiind
de doar 33,3% în cazul pacienților cu GNMP și de 31,5% în cazul pacienților cu NIgA.
Valoarea mediană a creatininei la momentul efectuării studiului a fost de 1 mg/dl IQR
[0,9; 1,8], iar mediana RFG a fost de 7 8 ml/min/1,73 m2 IQR [45; 98 ].
Valorile mediane ale creatininei serice și ale RFG la momentul efectuării studiului au
fost mai mari la bărbați (1,1 mg/dl IQR [0,9; 2 ] și respectiv 78 mg/min/1,73 m2 IQR [50,5;
100]) față de femei (0,9 mg/dl IQR [0,7; 1,5 ] și respectiv 67,5 mg/min/1,73 m2 IQR [41;
93,7]), dar diferențele nu au fost semnificative statistic.
Tip GN
Creatinină
inițială (mg/dl) Creatinină
finală (mg/dl) RFG inițială
(mg/min/1,73
m2) RFG finală
(mg/min/1,7
3 m2)
NLM
0,9 IQR [0,8;
1,4] 0,9 IQR [0,8;
1] 77 IQR [57;
119] 76 IQR [59;
98]
GSFS
1,2 IQR [0,8;
1,3] 1,2 IQR [1,2;
1,8] 75 IQR [54;
107,5] 68 IQR
[38,5; 106]
NM
0,8 IQR [0,8;
1,3] 0,9 IQR [0,8;
1,2] 106 IQR [62;
112,5] 92,5 IQR
[78; 103,7]
GNMP
0,9 IQR [0,8;
1,8] 1,3 IQR [0,9;
2,8] 79,5 IQR
[57,7; 105,2] 56 IQR
[32,5; 89,5]
NIgA
1,5 IQR [1,1;
2,2] 1,7 IQR [0,9;
3] 58 IQR [32,5;
75,5] 51 IQR
[26,5; 81,5]
Tabelul 9. Medianele creatininei serice și ale RFG la momentul diagnosticului și
la momentul desfășurării studiului
73
A existat o corelație pozitivă puternică, între valoarea creatininei serice de la
momentul diagnosticului SN și valoarea acesteia la mom entul realizării studiului (p< 0,01 și
r=0,527).
Figura 12. Corelație pozitivă între creatinina de la debutul bolii și creatinina din
momentul studiului
A existat de asemenea o corelație înalt semnificativă statistic (p<0,01) în tre valoarea
creatininei serice și a RFG la debutul bolii și stadiul BCR la momentul actual (figura 12 ).
Astfel, pacienții aflați la momentul studiului în stadiul 5 de BCR au prezentat încă de la
momentul diagnosticului valori medii ale creatininei mai mar i: 2,4 ± 0,8 mg/dl (1,5 -3,4) și
valori medii ale RFG mai mici: 32,8 ± 12,8 mg/min/1,73 m2 (20-49) față de pacienții
încadrați în stadiul 1 de BCR în momentul realizării studiului, ale căror valori medii ale
creatininei și RFG de la debutul bolii au fost de 0,9 ± 0,3 mg/dl (0,6 -1,9), respectiv de 96,3
±23,4 mg/min/1,73 m2 (40-129).
74
Figura 13. Variația valorii medii a RFG la momentul diagnosticului bolii in
functie de stadiul actual de BCR
A existat o corelație slab pozitivă, semni ficativă statistic, între valoarea creatininei la
momentul actual și vechimea bolii (p=0,036 și r=0,258) (figura 14).
Figura 14. Corelație pozitivă între vechimea bolii și creatinina de la momentul
efectuării studiului
75
Nu s -au ob ținut date semnificative statistic la corelarea creatininei de la momentul
efectuării studiului cu alte variabile precum: vârsta pacienților, valoarea BMI, nivelul
colesterolului, al trigliceridelor.
3.2.3 Necesitatea initierii supleerii renale prin diali ză
7,4% (n=5) dintre paciențiii din gr upul de studiu au necesitat iniți erea supleerii renale
prin dializă (hemodializă sau dializă peritoneală) , toți acești 5 pacienți fiind de sex masculin
(figura 16 ). Cu toate acestea, la utilizarea testului Chi -Square n u s-a obținut o corelație
semnificativă statistic între sexul pacienților și necesitatea supleerii funcției renale (p=0,1).
Figura 15. Distribuția grupului studiat în funcție de necesitatea inițierii unui
program de dializă
Figura 16. Necesitatea inițierii dializei în funcție de sexul pacienților
76
Dintre cei 5 pacienți c e au necesitat supleere renală p rin dializă, câte 2 pacienți (40%)
au fost diagnosticați cu GNMP și NIgA, și un pacient a fost diagnostic at cu NM.
Vârsta medie a pacienților dializa ți a fost mai mare decât cea a pacienților ned ializați:
55,2 ± 13,7 ani (33 -67) față de 46,5 ± 14,6 ani (21 -83), dar aceste date nu au fost
semnificative statistic (p=0,2), probabil ca o consec ință a numărului re dus de pacienți care au
necesitat dializă . Nu s -au obținut date semnificative statistic nici la corelarea necesității de
supleere renală prin dializă cu vechimea bolii sau valoarea BMI.
Prezența/absența
dializei Vârsta (ani)
BMI (kg/m2) Vechimea bolii (a ni)
Pacienți nedializați
46,6 ± 14, 3 (22-83
ani)
26,5 ± 4,5 (21,1 –
42,5 kg/m2 )
4 IQR [2; 9]
Pacienți dializați
55,2 ± 13,7 (33 -67
ani)
30,6 ± 4,6 (26 -35,2
kg/m2)
4 IQR [2; 20,5]
p
0,2 0,14 0,24
Tabelul 10. Caracteri stici ale pacienților în funcție de necesitatea inițierii dializei
3.2.4 Prezența și severitatea anemiei
70,6 % dintre pacienți (n=48) au avut o valoare normală a Hb la momentul efectuării
studiului , în timp ce 29,4 % (n=20) dintre aceștia au prezentat un anumit grad de anemie.
77
Figura 17. Distribuția anemiei în grupul studiat
3.3 Caracteristici ale SN în grupul de studiu
3.3.1 Proteinuria
Valoarea mediană a proteinuriei la momentul diagnosticului a fost 5,5 g/24 ore IQR
[4,4; 8], fiind disponibile date pentru 29 de pacienți, în timp ce va loarea mediană a
proteinuriei la momentul desfășurării studiului a fost 1,3 g/24 ore IQR [0,5; 3].
Figura 18. Distribuția grupului studiat în funcție de proteinuria de la momentul
efectuării studiului
78
Nu s -au obținut rezultate semnificative statistic la corelarea proteinuriei de la
diagnostic cu proteinuria din momentul studiului cu ajutorul testu lui de corelație Pearson
(p>0,05 ).
NLM GSFS NM GNMP NIgA
Proteinuria de la
diagnostic (g/zi)
8,8 IQR [5,8;
21,9] 8,1 IQR
[4,9; 16,3] 7 IQR [4;
8,9] 5,7 IQR
[3,4; 5,7] 4,8 IQR
[3,8; 5,3]
Proteinuria din
momentul
studiului (g/zi) 0,2 IQR [0;
3,8] 1,6 IQR [0;
4] 1,5 IQR
[0,9;2,9] 0,5 IQR [0;
1,5] 1,4 IQR
[0,7; 2,3]
Tabelu l 11. Proteinuria de la debut și de la momentul studiului în funcție de tipul
de GN
Cea mai ridicată valoare mediană a proteinuriei de la debutul bolii a fost la pacienții
cu NLM: 8,8 g/zi IQR [5,8; 21,9] , în timp ce pacienții cu NIgA au avut cea mai mica valoare
mediană a proteinuriei la diagnostic: 4,8 g/zi IQR [3,8; 5,3] . În ceea ce privește proteinuria de
la momentul desfășurării studiului, cea mai mare valoare mediană a fost obținută la pacienții
cu GSFS : 1,6 g/zi IQR [0; 4] , în timp ce pacienții cu NLM au prezentat cea mai mică valoare :
0,2 g/dl IQR [0; 3,8] . Aceste date n -au fost semnificative statistic (p=0,6 ) (Tabelu l 11).
Nu s -au obținute date semnificative statistic la corelarea proteinuriei de l a momentul
efectuării studiului cu vechimea bolii (p=0,7) , cu valoarea creatininei de la momentul
diagnosticului (p=0,4) sau de la momentul efectu ării studiului (p=0,9).
3.3.2 Valorile lipid ogramei la momentul efectuării studiului
În ceea ce privește lip idograma serică, valoarea mediană a colesterolului seric în
grupul studiat a fost de 205 mg/dl IQR [172,5 ; 247,2] , iar a trigliceridelor de 135,8 mg/dl IQR
[91,4; 189,2] .
NLM
GSFS NM GNMP NIgA
Colesterol
(mg/dl) 204 IQR
[175; 275]
192 IQR
[178,7 ; 259] 216,5 IQR
[168; 246,5] 174 IQR
[143; 231,5 ] 214 IQR
[176; 254 ]
79
Trigliceride
(mg/dl) 123 IQR
[75,7; 171,9]
163,5 IQR
[110,2 ;
203,9] 142,6 IQR
[92,3; 226] 134,8 IQR
[100,4;
204,1 ] 130 IQR
[86; 183,1]
Tabelul 12. Valorile median e ale colesterolul ui și trigliceridelor pe tipuri de GN
A existat o slabă corelație negativă, semnificativă statistic , între albuminemia actuală
și colesterolemie (p=0,04, r= -0,24) (Figura 19), pre cum și una slab pozitivă, semnif icativă
statistic, între valoarea celei mai recente proteinurii și trigliceridemie (p=0,01, r=0,33) (Figura
20). Nu s -au obținut rezultate cu semnificație statistică la corelarea albuminei serice actuale
cu trigliceridemia (p=0,1).
Figura 19. Core lație negativă între albuminemia actuală și colesterolul seric
80
Figura 20. Corelație pozitivă între proteinuria actuală și trigliceridemie
3.3.3 Complicațiile SN
3.3.3 .1 Hipertensiune a arterială
70,6% (n=48 ) dintre pacien ți au prezentat HTA, în timp ce doar 29,4% (n=20 ) dintre
pacien ți au avut valori normale ale TA .
Figura 21. Distribuția HTA în grupul studiat
81
Dacă în rândul pacienților f ără HTA procentul băr baților (55 %, n=11 ) este apropiat de
cel al femeilor (45 %, n=9 ), în cazul pacienți lor hipertensivi ponderea bărbațil or (72 ,9%,
n=35 ) este mult mai mare decât cea a femeilor (27,1%, n=13 ). Cu toate acestea, nu s -a putut
demonstra că sexul masculin reprezint ă un factor de risc pentru apariția HTA, datele nefiind
semnificative statistic (p=0,15 ).
Rezultate semnificative statistic (p=0,03 ) s-au ob ținut la corelarea valorilor TA cu
RFG de la momentul desfășu rării studiului: astfel, valoarea medi e a RFG a pacien ților cu
valori normale ale TA a fost de 83,7 ± 24,9 ml/min/1,73 m2 (28-123), fiind semnifica tiv mai
crescută față de valoarea medie a RFG în cazul pacienților hipertensivi , de 65,6 ± 32,2
ml/min/1,73 m2 (11-124). Nu s -au ob ținut rezultate semnificative st atistic la corelarea
prezenței/absențe i HTA cu vechimea bolii sau cu valorile creatininei de la diagnostic și din
momentul studiului .
Figura 22. Valoarea medie a RFG la momentul efectuării studiului în funcție de
prezența/absența HTA
În ceea ce privește distribuția HTA în funcție de tipul de GN, cea mai mare prevalen ță
a HTA a fost observată în rândul pacienților cu GNMP ( 88,9% dintre pacien ții cu GNMP,
n=8), urmată de categoria pacienților cu NIgA (78,9%, n=15 ). În categoria paci enților cu NM ,
procentul pacie nților hipertensivi a fost de 70 % (n=14 ), acest procent fiind de 6 0% în rându l
pacienților cu GSFS și de 50 % pentru pacienții cu NM.
82
Figura 23. Distribuția HTA în funcție de tipul de GN
3.3.3.2 Hema turia de cauza glomerulară
69,5% (n=41 ) dintre pacienți i la care am g ăsit date referitoare la prezența/absența
hematuriei au prezentat hematurie de cauza glomerulară la un moment dat în cursul evoluției
bolii.
Figura 24. Distrib uția hematuriei în grupul studiat
Cei mai mul ți dintre pacienții cu hemat urie au fost diagnosticați cu NI gA ( 39%,
n=16 ), aceas ta fiind urmată ca frecvență de NM (19 ,5%, n=8 ). Procentul pacien ților cu NLM
83
și GNMP a fost egal (14,65 %, n=6 ), iar cele mai pu ține cazuri de hematurie au fost prezente
la pacienții cu GSFS ( 12,2%, n=5 ).
Figura 25. Distribuția hematuriei pe tip de GN
88,9% (n=16 ) dintre pacienții cu NIgA și 75% (n=6) dintre pacienții cu GNMP care
au participat la studiu a u prezentat hematurie , prevalența cea mai redusa fiind observat ă în
cadrul NM (50% , n=8 ). Prevalenț a hematurie i a fost de 66,7% (n=6) în cazul NLM, respectiv
de 62,5% (n=5) în cazul GSFS.
Figura 26. Prezența/ absența hematuriei î n funcție de tipul de GN
84
Deși valoarea mediană a proteinuriei inițiale în cazul pacienților fără hematurie , de 9,8
g/24 de ore IQR [7; 12 ], a fost mai mare comparativ cu valoarea mediană a acesteia în cazul
pacienților cu hematurie , de 5,1 g/24 de ore IQR [4,3; 8], aceste diferențe nu au avut
semnificație statistic (p>0,05 ). Nu s-au obținut date cu semnificație statistică nici la corelar ea
hematuriei cu proteinuria și creatinina actuale sau cu creat inina de la debutul bolii.
3.3.3 .3 Sindromul nefritic cronic
49,2% (n=31 ) dintre pacien ții pentru care am găsit date referitoare la prezența/absența
sindromului nefritic au prezentat sindrom nefritic cronic .
Cea mai mare prevalență a sindromului nefritic a fost înt âlnită la pacienții cu NIgA
(73,7 % dintre pacien ți, n=14 ) și la pacienții cu GNMP ( 62,5%, n=5) , cele mai mici procentaje
fiind observate la pacienții cu NLM (30%, n=3 ) și la cei cu NM ( 29,4%, n=5 ) (Figura 27).
Figura 27. Prezența/absența sindromului nefritic în funcție de tipul de GN
22,6% (n=7 ) dintre pacien ții cu sindrom nefritic au fost încadrați la momentul
efectuării studiului în stadiul 1 de B CR, câte 16,1 % (n=5 ) s-au aflat în stadii le 2, respectiv 4
de BCR, iar cei mai mul ți (35,5%, n=11) s -au aflat în stadiul 3 de BCR, .
85
Deși RFG medie actuală în cazul pacienților care nu au prezentat sindrom nefritic , de
81 ± 29,2 ml/min/1,73 m2 (14, 124), a fost mai mare decât RFG medie a pacienților care au
prezentat sindrom nefritic , de 59,1 ± 29 ,9 ml/min/ 1,73 m2 (11, 112) , aceste diferen țe nu au
fost semnificative statistic (p=0,06 ). Nu s -au ob ținut corelații semnificative statistic între
prezența/absența sindromului nefritic și creatinina inițială și cea de la momentul studiului,
RFG inițială, vârsta și se xul pacienților .
3.3.4 Evoluț ia sindromului nefrotic și răspunsul la tratament
3.3.4 .1 Remisiunea sindromului nefrotic
Din totalul de 63 de pacien ți pentru care am avut date referitoare la evoluția SN ,
55,6% (n=35) au prezentat o remisiune parțială a SN, 34,9% (n=22) remis iune complet ă și
9,5% (n=6) dintre pacienți nu au prez entat remisiunea SN indusă terapeutic ( Figura 28).
Figura 28. Evoluția SN
Tipul de remisiune în funcție de substratul histologic al afectării glomerular e este
prezentat în tabelul 13 .
86
Tip GN
Fără remisiune Remisiune parțială Remisiune completă
NLM
20%, n=2 10%, n=1 70%, n=7
GSFS
0% 62,5% , n=5 37,5% , n=3
NM
10%, n=2 75%, n=15 15%, n=3
GNMP
0% 37,5% , n=3 62,5% , n=5
NIgA
11,8% , n=2 64,7% , n=11 23,5% , n=4
Tabelul 13. Evoluția SN în funcție de tipul de GN
Figura 29. Tipul de remisiune în funcție de tipul de GN
În ceea ce privește corelarea tipului de remisiune a SN cu stadiul actual de BCR, s -a
observat că procentul pacienților cu remisiune completă a scăzut progresiv din stadiul 1 de
BCR ( 47,8%, n=11) spre stadiile 4, respectiv 5 de BCR (14,3%, n=1 ) (Tabelu l 14).
Stadiu BCR
Fără remisiune Rem isiune parțială Remisiune completă
Stadiul 1
8,7%, n=2 43,5%, n=10 47,8%, n=11
Stadiul 2
7,1%, n=1 50%, n=7 42,9%, n=6
Stadiul 3 16,7%, n=2 58,3%, n=7 25%, n=3
87
Stadiul 4
0% 85,7%, n=6 14,3%, n=1
Stadiul 5
14,3%, n=1 71,4%, n=5 14,3%, n=1
Tabelu l 14. Stadiul actual al BCR in functie de tipul de remisiune a SN
Figura 30. Tipul de remisiune în funcție de stadiul BCR
Vârsta medie la momentul diagnosticului a pacienților la care SN nu s -a remis a fost
de 32,6 ± 12,7 ani (20, 54), fiind mai mică decât vârsta medie inițială a pacienților care au
prezentat remisiune parțială a SN: 38,9 ± 12,7 ani (14, 65), în timp ce vârsta medie a
pacienților la care s -a obținut remisiune completă a fost de 45,2 ± 16,6 ani (21, 75), dar datele
nu au fost semnificative statistic (p>0,05 ). Nu s -au ob ținut rezultate semnificative statistic la
corelarea tipului remisiunii SN cu proteinuria inițială, funcția renală de la debut sau de la
momentul studiului (creatinină, R FG), vechimea bolii sau prezența/absența sindromului
nefritic.
88
3.3.4 .2 Recăderile sindromului nefrotic
Din totalul pacienților, au fost disponibile date referitoare la prezența/absența
recăderilor SN pentru 42 de pacien ți. Dintre aceștia, 45,2% au prezenta t recăderi ale SN în
cursul evoluției bolii.
Prevalenta recaderilor a fost cea mai ridicata in cazul GNMP (80%, n=4) si a NLM
(71,4%, n=5 ), iar cea mai scazuta in cazul NIgA (20%, n=2) (tabelul 15 ).
Tip GN
NLM GSFS NM GNMP NIgA
Recăderi
71,4%, n=5 42,9%, n=3 38,5%, n=5 80%, n=4 20%, n=2
Tabelul 15. Prevalenta recăderilor în funcție de tipul de GN
Figura 31. Distribuția recăderilor în funcție de tipul de GN
Vechimea bolii a avut o influență semnific ativă asupra apariției recăderilor; astfel,
pacien ții care nu au prezentat recăderi în evoluția bolii au avut o durată mediană a bolii mai
89
scurtă față de cei care au prezentat recăderi : 3 ani IQR [2; 7] comparativ cu 7 ani IQR [3; 12],
p<0,05. Pacienții ca re au prezentat recăderi au avut o albuminemie medie recentă de 3,6 ± 0,7
g/dl (2,1 -4,6), semnficativ mai mică comparativ cu pacientii fără recăde ri, respectiv 4,1 ± 0,5
g/dl (3 -5) (p=0,01). De asemenea, mediana proteinuriei recent e a pacienților care nu a u
prezentat recăderi a fost de 0,7 g/24 de ore IQR [0; 1,4], semnificativ mai mică decât cea a
pacienților cu recăderi, de 3,1 g/24 de ore IQR [0,8; 4,2] (p<0,05 ).
Figura 32. Valorile mediane ale proteinuriei recente în funcție d e
prezența/absența recăderilor
Nu a existat o corelație semnificativă statistic între riscul recăderilor și stadiul
BCR/creatinina la debutul bolii sau la momentul efectuarii studiului. De asemenea, prezența
sindromului nefritic nu s -a asociat cu un risc mai mare de recădere a SN .
3.3.4 .3 Tratamentul sindromului nefrotic
3.3.4 .3.1 Tratamentul cu inhibitori ai SRAA
Din totalul de 68 de pacienți, am obținut date referitoare la tratamentul cu inhibitori ai
SRAA pentru 65 de pacienți. Dintre acestia , 87,7% (n =57) au primit tratament cu un inhibitor
90
al SRAA . 27,7% (n=18) dintre pacien ți au primit tratament cu un IECA, 58,5% (n=38) au
primit un sartan, iar 1,5% (n=1) au beneficiat de terapie combinată.
Figura 33. Tratamentul cu inhibit ori ai SRAA
77,8% (n=7) dintre pacienții cu GSFS și 73,7% (n=14) dintre pacienții cu NIgA au
primit tratament cu un sartan, acest procent fiind de 44,4% (n=4) în cazu l pacienților cu
GNMP și de 44,5% (n=8) în cazul pacienților cu NM (Tabelul 16).
Tip GN Fără medicație
antiproteinurică IECA Sartan Terapie
combinată
NLM
20%, n=2 30%, n=3 50%, n=5 0%
GSFS
0% 22,2%, n=2 77,8%, n=7 0%
NM
22,2%, n=4 33,3%, n=6 44,5%, n=8 0%
GNMP
11,1%, n=1 44,4%, n=4 44,4%, n=4 0%
NIgA
5,3%, n=1 15,8%, n=3 73,7%, n=14 5,3%, n=1
Tabelul 16. Tipul de medicație antiproteinurică pe tipuri de GN
91
Figura 34. Distribuția medicației antiproteinurice în funcție de tipul de GN .
Nu a existat o corel ație semnificativă statistic între tipul de medicație antiproteinurică
și cea mai recentă proteinurie, respectiv tipul de medicație antiproteinurică și creatinina de la
momentul desfășurării studiului.
Medicație
antiproteinurică Remisiune
absentă Remisiune
parțială Remisiune
completă Recăderi
Absentă
12,5% (n=1) 62,5% (n=5) 25% (n=2) 50% (n=2)
IECA
12,5% (n=2) 62,5% (n=10) 25% (n=4) 40% (n=4)
Sartani
8,6% (n=3) 51,4% (n=18) 40% (n=14) 48% (n=18)
Terapie
combinată 0% 100% (n=1) 0% 0%
Tabelul 17. Tipul de răspuns la tratament și prezența recăderilor în funcție de
tipul de medicație antiproteinurică
92
3.3.4 .3.2 Corticoterapia
83,3% dintre pacien ții pentru care am avut date referitoare la terapia cortizonică au
primit corticot erapie. 94,4% (n=17) din pacienții cu NIgA au primit tratament cortizonic, în
timp ce în cazul pacienților cu GNMP, acest procent a fost de 66,7% (n=6).
Tip GN
Fără corticoterapie Corticoterapie
NLM
22,2% (n=2) 77,8% (n=7)
GSFS
28,6% (n=2) 71,4% (n=5)
NM
11,8% (n=2) 88,2% (n=15)
GNMP
33,3% (n=3) 66,7% (n=6)
NIgA
5,6% (n=1) 94,4% (n=17)
Tabelul 18. Corticoterapia în func ție de tipul histologic de afectare glomerulară
Deși valoarea medie a RFG la momentul efectuării st udiului a fost mai mare în cazul
pacienților care au primit corticoterapie : 74,7 ± 30,8 ml/min/1,73m2 (11-124), comparativ cu
pacien ții care nu au primit tratament cortizonic :58,8 ± 28,1 ml/min/1,73m2 (20-100), aceste
rezultate le nu au fost semnificative statistic (p>0,05). Nu s -au ob ținut rezultate semnificative
statistic nici la corelarea creatininei sau a proteinuriei de la momentul efectuării studiului cu
prezența/absența corticoterapiei. Rata recăderilor a fost mai mare la pacienții care nu au
primit corticoterapie (66,7%, n=4) față de pacienții cu corticoterapie (44,1%, n=15) , dar
rezultatele n -au fost semnificative statistic (Tabelul 19).
Corticoterapie
Fără remisiune Remisiune
parțială Remisiune
completă Recăderi
Prezent ă
10,9% (n=5) 54,3% (n=25) 34,8% (n=16) 44,1% (n=15)
Absentă
0% 60% (n=6) 40% (n=4) 66,7% (n=4)
Tabelul 19. Tipul de răspuns al SN și rata recăderilor în funcție de
prezența/absența corticoterapiei
93
3.3.4 .3.3 Tratamentul imun osupresor
50% (n=5) dintre pacienții cu NLM au primit tratament cu inhibitori de calcineurină,
în timp ce câte 10% (n=1) dintre aceștia au primit tratament cu micofenolat mofetil,
rituximab, respectiv azatioprină. 66,7% (n=6) dintre pacienții cu GNMP au pr imit tratament
cu azatioprină, 33,3% (n=3) au primit ciclofosfamidă, iar niciun pacient cu GNMP n -a primit
tratament cu rituximab ( Tabelul 20). Dat fiind variabilitatea mare a tipului de imunosupresie
in cadrul grupului de studiu si a numărului relativ mic de pac ienti pe fiecare tip de GN, nu s -a
putut ana liza raspunsul la tratamentul imunosupresor.
Tip GN Ciclofosfamid ă Inhibitori de
calcineurină Micofenolat
mofetil Rituximab Azatioprină
NLM
20%, n=2 50%, n=5 10%, n=1 10%, n=1 10%, n=1
GSFS
37,5%, n=3 50%, n=4 37,5%, n=3 0% 37,5%, n=3
NM
47,1%, n=8 58,8%, n=10 11,8%, n=2 0% 5,9%, n=1
GNMP
33,3%, n=3 11,1%, n=1 22,2%, n=2 0% 66,7%, n=6
NIgA 16,7%, n=3
5,6%, n=1 38,9%, n=7 5,6%, n=1 22,2%, n=4
Tabelul 20. Tratamentul imunosupresor în funcție de tipul de GN
94
4. Discuții
Deși nu este o patologie foarte frecventă, SN reprezintă o problemă de sănătate
publică prin manifestările severe pe care le poate avea și, mai ales, prin complicațiile g rave
cu care se poate asocia, cele mai redutabile fiind hipercoagulabilitatea cu boala
tromboembolică, insuficiența renală acută, hiperlipidemia cu complicații aterotrombotice,
precum și infecțiile sau malnutriția. De asemenea, SN se asociază frecvent în e voluție cu
alterarea progresivă a funcției renale, uneori până la stadiul final de BCR, necesitând uneori
inițierea unei metode de supleere a funcției renale .
Sindromul nefr otic se poate asocia cu sindrom nefritic cronic (h ipertensiune arterială
de cauză r enală , hematurie glomerulară ) care poate duce de asemenea la alterar ea progresivă
a funcției renale (1).
Biopsi a renală este esențială pentru diagnosticul histologic al SN idiopatic in vederea
indicați ei optime de tratament , pentru estimarea prognosticului și pentru evaluarea
răspunsului terapeutic.
Studiul de față a avut ca obiectiv evaluarea particularităț ilor clinico -histologice,
precum și răspunsul la tratament in cazul SN idiopatic în funcție de substratul histologic .
În studiul nostru s-a observat preponderența pacienților de sex masculin, 67,7% fiind
barbați, această observație fiind concordantă cu alte studii care au arătat o incidență mai
crescută a bolilor glomerulare primitive in randul barbatilor (66).
Cea mai frecventă GN în grupul de studiu a fost NM, într -un procent de 29,4%, ceea
ce corespunde cu literatura de specialitate, aceasta fiind cea mai frecventă cauza de SN
primitiv la adulți i de rasa albă (67). Cea mai rar întâlnită GN primitivă în grupu l studiat a fost
GNMP (13,2%), aceasta fiind într -adevăr mai rar primitivă și mai frecvent asociată cu
crioglobulinemie sau infecție cu virusul hepatitic C (1). NLM este cauza SN pent ru 14,7% din
pacienți , acest procent fiind concordant cu rezultatele altor studii (27), în timp ce prevalența
GSFS de numai 14,7% în cadrul grupului studiat este diferită de datele din literatura de
specialitate, GSFS fiind o c auză frecventă de SN primitiv (37).
95
Pacien ții cu GNMP au prezentat cea mai scăzută vârstă medi e la momentul
diagnosticului (33,1 ani), GNMP idiopatic ă fiind frecvent ă în rândul copiilor și al tinerilor și
mai rară la adulți, un de predomină formele secundare (1) (9), în timp ce pacienții cu NLM au
prezentat cea mai mare vârstă medie la diagnostic (47 ani) , rezultat co ncordant cu alte studii,
vârful de incidență la adult f iind cuprins în intervalul 40 -60 de ani (25).
35,3% din pacienții participanți la studiu s -au încadrat în stadiul 1 de BCR la
momentul desfășurării , restul prezentând un grad mai mic sau mai mare de afectare a funcției
renale, 11,7% dintre aceștia fiind încadrați în stadiul 5 de BCR. Aceste date corespund cu
informațiile din literatura de specialitate , care precizeaz ă că SN poate evolua atât cu alterarea
progresivă a funcției renale, cât și cu funcție renală normală (2). De asemenea, s -a observat c ă
riscul de alterare a funcției renale a crescut odată cu creșterea perioadei de urmărire a bolii,
valoarea creatininei serice crescând proporțional cu creșterea vechimii bolii.
La evaluarea funcției renal e actuale în funcție de tipul de GN, s -a remarcat faptul că
două treimi din pacienții cu NIgA s -au încadrat în ultimele 3 stadii de BCR, în timp ce toți
pacienții cu NLM au fost încadrați într -unul dintre primele 3 stadii de BCR , rezultate ce
întăresc afir mația că NLM evoluează rar cu alterarea severă a funcției renale și că, atunci când
apare insuficiența renală severă, e necesară evaluarea unor eventuale leziuni asociate (29).
Majoritatea pacien ților cu NM s -au încadrat în st adiul 1 de BCR ( 55%), doar 10% găsindu -se
în stadiul 5 de BCR ; aceste date nu sunt concordante cu datele din literatură, NM evoluând
spre BCR în stadiu final în 30-40% din cazuri la 5-15 ani (68), dar această neconcordanță este
probabil datorată duratei scurte de evoluție urmarire în cazul pacienților cu NM incluș i in
studiu (valoare mediană de 3 ani).
Nivelul creatininei serice la debutul bolii reprezintă un factor de prognostic pentru
evoluția funcției renale în glomerulopatii le asociate cu SN (40) (49): in cazul pacienților
noștri a existat o corelație semnificativă statistic între nivelul creatininei inițiale și nivelul
creatininei de la momentul efectuării studiului, cât și între creatinina de la debutul bolii și
stadiul de BCR în care s -au încadrat pacienții la momentul studiului.
Deși 100% din pacienții care au necesitat inițierea dializei au fost de sex masculin, în
acest studiu nu s -a putut demonstra că sexul mascu lin reprezintă un factor de risc pentru boala
renală în stadiul final, probabil și din cauza numărului redus de pacienți dializați incluși în
studiu (5 pacienți). 40% (n=2) din pacienții dializați au fost diagnosticați cu GNMP, ceea ce
se datorează probabi l și faptului că pacienții cu GNMP incluși în studiu au prezentat cea mai
96
mare valoare mediană a vechimii bolii (11 ani) , cunoscut fiind faptul că disfuncția renală
progresează odată cu creșterea vechimii bolii. Restul pacienților dializați au fost diagnos ticați
cu NIgA (40%) și NM (20%). .
Hiperlipidemia este una dintre caracteristicile SN (69), lucru evidențiat și de acest
studiu, valoarea mediană a colesterolului seric la pacienți i incluși în studiu fiind de 205
mg/dl. Cele ma i mari valori medii ale colesterolului seric au fost observate la pacienții cu
NLM (204 mg/dl), NM (216,5 mg/dl) și NIgA (214 mg/dl). Valoarea mediană a
trigliceridelor serice a fost de 135,8 mg/dl, cea mai mare valoare fiind observată la pacienții
cu GSFS (168,5 mg/dl). De asemenea, s -au obținut corelații semnificative statistic între
nivelul albuminemiei și cel al colesterolului seric, precum și între nivelul celei mai recente
proteinurii ș i cel al trigliceridelor serice, hiperlipidemia fiind o consecință a proteinuriei
masive, cu scăderea consecutivă a albuminemiei serice și a presiunii oncotice a plasmei (2).
70,6% din tre pacienții incluși în studiu au fost hipertensivi, HTA fiind o manifestare
relativ frecventă a sindromul ui nefrotic (69). RFG mediană actuală a pacienților normotensivi
(89 ml/min/1,73 m2) a fost semnificativ mai mare comparativ cu RFG mediană a pacienților
hipertensivi (59,5 ml/min/1,73 m2), ceea ce corespunde datelor din litera tura de specialitate,
HTA reprezentând un factor de prognostic negativ în evoluția bolii renale (57).
Prevalenta HTA î n cazul NLM a fost de 50%, NLM la adulți fiind într -adevăr mai
frecvent asociat cu HTA comparativ cu NLM la c opii (9). Cea mai mare prevalență a HTA a
fost observată la pacienții cu GNMP (88,9%), respectiv NIgA (78,9%) , aceste nefropatii fiind
asociate frecvent în cursul evoluției cu HTA în cadrul sindromului nefritic cronic (49) (56).
Hematuria glomerulară a fost prezentă la 69,5 % dintre pacienți. Hematuria reprezintă
manifestarea de bază a NIgA, precum și a GNMP, lucru observat și în urma acestui studiu,
cea mai mare prevalenț ă a hematuriei fiind întâlnită la pacienții cu NIgA (88,9 %) și ,
respectiv, la pacienții cu GNMP (75 %). Cea mai mică p revalență a hematuriei a fost
observată la pacienț ii cu NM (50 %), ponderea fiind superio ară celei din literatură, hematuria
microscopică sau, rar, macroscopică fiind prezentă la aproximativ o treime dintre pacienții cu
NM (1). Prevalența hematuriei la pacienții cu NLM a fost de 66,7%, NLM la adulți fiind
asociat ă mai frecvent cu hematurie, spre deosebire de copii i cu NLM, care prezintă de obicei
sediment urinar normal (1).
97
Din totalul de 63 de pacien ți pentru care am avut date referitoare la evoluția SN ,
55,6% (n=35) dintre aceștia au prezentat o remisiune parțială a SN, în timp ce la 34,9%
(n=22) dintre pacienți SN s -a remis complet. Procentul pacienților cu remisiune completă a
scăzut progresiv din stadiul 1 de BCR ( 47,8%) spre stadiile 4, respectiv 5 de BCR (14,3%),
proteinuria persistentă reprezentând un factor de prognostic negati v pentru evoluția funcției
renale la pacienții cu SN (1).
45,2% din pacienți au prezentat recăderi ale SN în cursul evoluției bolii. Mai mult de
70% dintre pacienții cu NLM prezintă în cursul evoluției bolii recăderi (1), această rată a
recăderilor fiind de 71,4% în rândul pacienților cu NLM incluși în studiul de față. De
asemenea, 80% din pacienții cu GNMP a u prezentat recăderi, GNMP prezentând recidive
frecvente, precum și o rată crescută de rec idivă pe rinichiul transplantat (1).
Vechimea bolii în cazul pacienților cu recăderi a fost semnificativ mai mare față de
cea a pacienților care nu au prezentat recăderi în evoluția bolii, riscul de apariție a recăderilor
fiind cu atât mai mare cu cât durata de urmărire a pacienților este mai mare . Pacienții care au
prezentat recăderi au avut valori mai mari ale celor mai recente proteinurii (mediana de 3,1
g/zi) comparativ cu pacienții care nu au prezentat recăderi (mediana de 0,7 g/zi), ceea ce
sugerează impactul nefavorabil al recăderilor asupra evoluției pacienților cu SN.
83,3% din pacien ți au primit corticoterapie , iar 87,7% din pacienți au primit tratament
cu un inhibitor al SRAA: 27,7% au primit tratament cu un IECA, 58, 5% au primit un sartan,
iar 1,5% au beneficiat de terapie combinată. Nu s -a putut analiza răspunsul la tratamentul
antiproteinuric, cortizonic și imunosupresor , dat fiind numărul relativ mic de pacienți pe
fiecare tip histologic de boală glomerulară.
98
5. Concluzii
Obiectivul principal al studiului de fa ță a fost identificarea principalelor particularități
clinico -biologice, histologice și terapeut ice ale SN primitiv într -un grup de 68 de pacienți
succesivi cu SN primitiv, precum și evidențierea unor factori de prognostic negativ pentru
evoluția acestei afecțiuni.
În grupul de studiu, s -a remarcat preponderența sexului masculin , 67,7% dintre
pacienți fiind de sex masculin. GN primitivă care a fost responsabilă pentru cele mai multe
cazuri de SN în gru pul studiat a fost NM (29,4% din cazuri), în timp ce GNMP a fost cea mai
rar întâlnită, în 14,2% din cazuri .
Disfuncția renală prezentă încă de la debutul bolii a reprezentat un factor de
prognostic negativ pentru evoluția ulterioară a funcției renale , cre atininemia la momentul
diagnosticului bolii corelandu -se cu cea mai recentă valoare a creatininei . De asemenea,
evoluția îndelungată a bolii s-a corelat cu o severitate mai mare a disfunctiie renale la
momentul desfășurării studiului.
Disfuncția renală s -a corel at și cu creșterea valorilor TA; astfel, valoarea RFG la
pacienții care nu au prezentat HTA a fost semnificativ mai mare față de RFG a pacienților
hipertensivi.
Prevalența hematuriei glomerulare a fost cea mai mare in cazul GNMP (75%) si al
NIgA (88 ,9%), cel mai mic procent al pacien ților cu hematurie fiind observat în cadrul NM
(50% ).
Procentul pacienților cu remisiune completă a scăzut progresiv din stadiul 1 de BCR
(47,8%) spre stadiile 4, respectiv 5 de BCR (14,3%), proteinuria persistentă reprez entând
un factor de prognostic negativ pentru evoluția funcției renale. 42,5% dintre pacienți au
prezentat recăderi ale SN, cel mai mare procent al recăderilor fiind întâlnit în rândul
pacienților cu GNMP (80%), iar cel mai mic, în cazul pacienților cu NIg A (20%). Vechimea
mare a bolii s -a corelat cu o frecvență crescută a recăderilor, iar prezența recăderilor în
evoluția bolii s -a corelat cu o valoare semnificativ mai mare a celei mai recente proteinurii.
99
În concluzie, ținând cont de rezultatele obținute î n cadrul acestui studiu și prin
corelarea acestora cu datele din literatura de specialitate, consider că diagnosticul histologic
in cazul SN primitiv este de o mare importanță pentru alegerea tratamentului optim și pentru
evaluarea prognosticului, iar identificarea precoce și corectarea factorilor de prognostic
negativ pot contribui la incetinirea progresiei bolii renale și la creșterea calității vieții acestor
pacienți.
100
Bibliografie
1. Covic A., Segall L. Nefropatiile gl omerulare. În Apetrii A., Ardeleanu S. Covic A.
Nefrologie. Principii teoretice si practice. Iași : Demiurg, 2011, 6, pg. 167 -232.
2. Floege J., Feehally. Introduction to glomerular diseases: Clinical presentations. În
Feehally J., Floege J. , Johnson R. Comprehensive Clinical Nephrology. 5. Philadelphia :
Elsevier Saunders, 2015, 15, pg. 184 -197.
3. Matei I. Sindromul nefrotic. Ciocâlteu Al., Costică I., Gherasim L. et al. În
Medicină Internă – Bolile aparatului renal. București : Editura Medicală, 2002, Vol. 4, pg.
143-156.
4. Diseases of the kidney. Ashman N ., Chesser A., Steddon S. et al. În Oxford
handbook of nephrology and hypertension. 2. s.l. : Oxford University Press, 2014, 7, pg. 554 –
569.
5. Cohen E., Lippold C., Talavera F. et al. Nephrotic syndrome . Medscape. [Citat:
20 Aprilie 2016.] http://emedicine.medscape.com/article/244631 -overview.
6. Kim S., Han B., Choi S. Secondary Focal Segmental Glomerulosclerosis: From
Podocyte Injury to Glomerulosclerosis. 2016, Vol. 2016, 2016.
7. Mundel P., Shankland S. Podocyte biology and response to injury. J Am Soc
Nephrol. 2002, Vol. 13, 12.
8. Radhakrishnan J. Patophysiology and treatment of edema in patients with the
nephrotic syndrome. UpToDate. [Citat: 21 Aprilie 2016.]
http://www.uptodate.com/contents/pathop hysiology -and-treatment -of-edema -in-patients –
with-the-nephrotic –
syndrome?source=search_result&search=Pathophysiology+and+treatment+of+edema+in+pat
ients+with+the+nephrotic+syndrome&selectedTitle=1~150.
9. Nachman P., Charles Jenette J., Falk R. Primary Glom erulary Diseases. În
Brenner B. Brenner & Rector's The Kidney. 8. Philadelphia : Saunders Elsevie r, 2007, Vol.
1, 30, pg. 987 -1066.
101
10. Baudin B. Syndrome nephrotique. Revue francophone des laboratoires. 2013,
Vol. 2013, 455.
11. Krishnan J., Rajesh G. Nephrotic syndrome. Paediatr and Child Health. 2012,
Vol. 22, 8, pg. 337 -340.
12. Sobh M. Glomerular Diseases. În Essentials of Clinical Nephrology. 1. Cairo :
Dar El Shorouk, 2000, 3, pg. 53 -112.
13. Bozdog Gh. Sindromul nefrotic. În Petrică L., Trandafire scu V. , Gluhovski Gh .
Manual de nefrologie clinică. Timișoara : Mirton, 2008, pg. 135 -153.
14. Radhakrishnan J. Renal vein thrombosis and hypercoagulable state in nephrotic
syndrome. UpToDate. [Citat: 24 Iulie 2016.] http://www.uptodate.com/contents/renal -vein-
thrombosis -and-hypercoagulable -state-in-nephrotic –
syndrome?source=search_result&search=nephrotic+syndrome&selectedTitle=9~150.
15. Meyrier A. Etiology, clinical features and diagnosis of minimal change disease in
adults. UpToDate. [Citat: 25 Iulie 20 16.] http://www.uptodate.com/contents/etiology -clinical –
features -and-diagnosis -of-minimal -change -disease -in-
adults?source=search_result&search=Etiology%2C+clinical+features%2C+and+diagnosis+of
+minimal+change+disease+in+adults&selectedTitle=1~150.
16. Radha krishnan J. Endocrine dysfunction in the nephrotic syndrome. UpToDate.
[Citat: 26 Iulie 2016.] http://www.uptodate.com/contents/endocrine -dysfunction -in-the-
nephrotic –
syndrome?source=search_result&search=nephrotic+syndrome&selectedTitle=13~150.
17. Radhakr ishnan J. Lipid abnormalities in nephroti c syndrome. [Citat: 26 Iulie
2016.]http://www.uptodate.com/contents/lipid -abnormalities -in-nephrotic –
syndrome?source=see_link#H8.
18. International Society Of Nephrology. KDIGO Clinical Practice Guideline for
Glomer ulonephritis. Kidney Int Suppl. 2012, Vol. 2, 2, pg. 139 -251.
19. Glassock R. Membranous Glomerulopathy. În Glassock R. , Massry S. Textbook
Of Nephrology. s.l. : Williams & Wilkins, 1983, Vol. 1, 39, pg. 6.42 -6.46.
102
20. Cattran D. Membranous Nephropathy. În Greenberg A. Primer on Kidney
Diseases. 5. s.l. : Saunders, 2009, 19, pg. 170 -178.
21. Herrmann S.M., Sethi S., Fervenza F. Membranous Nephropathy – The start of
a paradigm shift. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012, Vol. 21, 2, pg. 203 -210.
22. Mansur A., Batuman V., Talavera F. Membranous Glomerulonephritis.
Medscape. [Citat: 16 August 2016.] http://emedicine.medscape.com/article/239799 –
overview#a5.
23. Petrică L., Gluhovschi Gh. Glomerulonefrite cronice primitive. În Petrică L.,
Trandafirescu V. , Gluhovsk i Gh. Manual de nefrologie clinică. Timișoara : Mirton, 2008, Vol.
1, pg. 71 -135.
24. Salant D., Cattran D. Membranous Nephropathy. În Johnson R, Feehally J.,
Floege J. Comprehensive Clinical Nephrology. 5. Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015, 20,
pp. 23 9-253.
25. Matei I. Bolile glomerulare. În Ciocâlteu Al., Costică I., Gherasim L. et al.
Medicină Internă: Bolile aparatului renal. București : Editura Medicală, Vol.4, 2002, 2, pg.
35-143.
26. Fervenza F., Sanjeev S., Specks U. Idiopathic Membranous Nep hropathy:
Diagnosis and Treatment. Clin J Am Soc Nephrol. 2008, Vol. 3, 3, pg. 905 -919.
27. Waldman M., Crew J., Valeri A. et al. Adult Minimal -Change Disease: Clinical
Characteristics, Treatment, and Outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2007, Vol. 2, 3, pg. 4 45-
453.
28. Mason P., Hoyer P. Minimal Change Nephrotic Syndrome. În Feehally J., Floege
J. Johnson R. Comprehensive Clinical Nephrology. Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015,
17, pg. 208 -217.
29. Mansur A., Lew S., Georgescu F. Minimal -Change Disease. Medscape. [Citat:
21 August 2016.] http://emedicine.medscape.com/article/243348 -overview#a5.
30. Cara -Fuentes G., Wasserfall CH., Wang H. et al. Minimal change disease: a
dysregulation of the podocyte CD80 –CTLA -4 axis? Pediatr Nephrol. 2014, Vol. 29, 12, pg .
2333 -2340.
103
31.Trachtman H. Minimal Change Nephrotic Syndrome. În Greenberg A. Primer On
Kidney Diseases. 5. s.l. : Saunders, 2009, 17, pg. 160 -164.
32. Hogan J., Radhakrishnan J. The Treatment of Minimal Change Disease in
Adults. J Am Soc Nephrol. 2013, Vol. 24, 5, pg. 702 -711.
33. Grupe W. Minimal Change Disease. În Massry S. , Glassock R. Textbook of
nephrology. s.l. : Williams & Wilkins, 1983, Vol. 1, 39, pg. 6.27 -6.33.
34. Liu XJ., Zhang YM., Wang SX. et al. Ultrastructural changes of podocyte foot
processes during the remission phase of minimal change disease of human kidney.
Nephrology (Carlton). 2014, Vol. 19, 7, pp. 392 -397.
35. Bansal S. Minimal change disease. Clinical Queries: Nephrology. 2014, Vol. 3,
2-4, pg. 114 -123.
36. Aggarwal N., Appel G. Focal Segmental Glomerulosclerosis. În Greenberg A.
Primer on Kidney Diseases. 5. s.l. : Saunders, 2009, 18, pg. 165 -169.
37. Reiser J. Epidemiology, classification, and pathogenesis of focal segmental
glomerulosclerosis. UpToDate. [Citat: 25 August 2016. ]
http://www.uptodate.com/contents/epidemiology -classification -and-pathogenesis -of-focal –
segmental –
glomerulosclerosis?source=search_result&search=focal+segmental+glomerulosclerosis+adult
&selectedTitle=1~129.
38. Appel G., D' Agati V. Primary and Secondary (Non -Genetic) Causes Of Focal
and Segmental Glomerulosclerosis. În Feehally J., Floege J. , Johnson R. Comprehensive
Clinical Nephrology. 5. s.l. : Elsevier Saunders, 2015, 18, pg. 218 -231.
39. Vlăduțiu D. Glomerulopatii. În Scripcariu V. , Stoica V. Compend iu de
specialități medico -chirurgicale. București : Editura Medicală, 2016, Vol. 1, 26, pg. 515 -548.
40. Korbet S. Treatment of Primary FSGS in Adults. J Am Soc Nephrol. 2012, Vol.
23, 11, pg. 1769 -1776.
41. Sprangers B., Meijers B., Appel G. FSGS: Diagnos is and Diagnostic Work -Up.
Biomed Res Int. 2016, Vol. 2016, 4632768.
104
42. Rao S. Focal Segmental Glomerulosclerosis. Medscape. 2016. [Citat: 1
Septembrie 2016.] http://emedicine.medscape.com/article/245915 -overview.
43. McCoy R, Tisher C. Focal Glomerular Sclerosis. În Massry S ., Glassock R.
Textbook of Nephrology. s.l. : Williams & Wilkins, 1983, Vol. 1, 39, pg. 6.33 -6.39.
44. Alchi B., Jayne D. Membranoproliferative glomerulonephritis. Pediatr Nephrol.
2010, Vol. 25, 8, pg. 1409 -1418.
45. Licht C., Fremea ux-Bacchi V. Hereditary and acquired complement
dysregulation in membranoproliferative glomerulonephritis. Thromb Haemost. 2009, Vol.
101, 2, pg. 271 -278.
46. Masani N., Jhaveri KD., Fishbane S. Update on Membranoproliferative GN.
Clin J Am Soc Nephrol. 2014, Vol. 9, 3, pg. 600 -608.
47. Nakopoulou L. Membranoproliferative glomerulonephritis. Nephrol Dial
Transplant. 2001, Vol. 16, 6, pg. 71 -73.
48. Kathuria P. Membranoproliferative Glomerulonephritis. Medscape. 2016. [Citat:
4 Septembrie 2016.] http://emedi cine.medscape.com/article/240056 -overview.
49. Schena P., Alpers C. Membranoproliferative Glomerulonephritis and
Cryoglobulinemic Glomerulonephritis. În Feehally J., Floege J. , Johnson R. Comprehensive
Clinical Nephrology. 5. s.l. : Elsevier Saunders, 2010 , 21, pg. 253 -260.
50. Appel G., Cook T., Hageman G. et al. Membranoproliferative
Glomerulonephritis Type II (Dense Deposit Disease): An Update. J Am Soc Nephrol. 2005,
Vol. 16, 5, pg. 1392 -1403.
51. Barratt J., Feehally J. Clinical presentation and diagno sis of IgA nephropathy.
UpToDate. [Citat: 9 Septembrie 2016.] http://www.uptodate.com/contents/clinical –
presentation -and-diagnosis -of-iga-
nephropathy?source=search_result&search=iga+nephropathy&selectedTitle=1~87.
52. Lafayette R. Immunoglobulin A nephropa thy: insights and progress. Transl Res.
2014, Vol. 163, 1, pg. 3 -7.
105
53. Zhang C. Immunoglobulin A nephropathy: Current progress and future
directions. Transl Res. 2015, Vol. 166, 2, pg. 134 -144.
54. Feehally J., Floege J. IgA Nephropathy and Henoch -Schönl ein Nephritis . În.
Feehally J., Floege J. , Johnson R. Comprehensive Clinical Nephrology. 5. s.l. : Elsevier
Saunders, 2015, 23, pg. 266 -277.
55. Wyatt R., Julian B. IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2013, Vol. 368, pg. 2402 –
2414.
56. Hogg R. Immunoglobulin A Nephropathy and Related Disorders. În Greenberg
A. Primer on Kidney Diseases. 5. s.l. : Elsevier Saunders, 2009, 20, pg. 179 -185.
57. Brake M. IgA Nephropathy. Medscape. [Citat: 11 Septembrie 2016.]
http://emedicine.medscape.com/article/239927 -overview.
58. Hull R., Goldsmith D. Nephrotic syndrome in adults. BMJ. 2008, Vol. 336, 7654,
pp. 1185 -1189.
59. National Heart, Lung, and Blood Institute. Classification of Overweight and
Obesity by BMI, Waist Circumference, and Ass ociated Disease Risks. [Citat 09 au gust,
2017 ]. https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmi_dis.htm.
60. Intern ational Society of Nephrology . KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline
for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013, Vol.
3, 1, pp. 1 -150.
61. World Health Organization, Geneva, 2011 (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1).
WHO. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity.
Vitamin and Mineral Nutrition Inf ormation System. [Citat : 09 august , 2017 ]
http://www .who.int/vmnis/indicators/haemoglobin/en/.
62. Nistor I., Volovăț C., Covic A. et al. Investigațiile paraclinice la pacientul
nefrologic. În Covic M., Ardeleanu Ș., Covic A. et al. Nefrologie – Principii teoretice și
practice. Iași : Demiurg, 2011, 3, pp. 49-87.
63. Israni A., Kasiske B. Laboratory Assessment of Kidney Disease: Clearance,
Urinalysis, and Kidney Biopsy. În Brenner B. Brenner and Rector's The Kidney. 8.
Philadelphia : Elsevier Saunders, 2007, Vol. 1, 23, pp. 724 -750.
106
64. Cheuck L., Atalla C., Ghiraldi E. Renal Biopsy. Medscape. 2016. [Cited:
Noiembrie 7, 2016.] http://emedicine.medscape.com/article/2093338 -overview.
65. Topham P., Chen Y. Renal Biopsy. În Floege J., Feehally J. , Johnson R.
Comprehensive Clinical Nephrology. 4. Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015, 6, pp. 71 -79.
66. Bruchfeld A., Benedek S., Hilderman M. et al. Rituximab for minimal change
disease in adults: long -term follow -up. Nephrol Dial Transplant. 2014, Vol. 29, 4, pg. 851 –
856.
67. Howman A., Chapman T, Langdon M. et al . Immunosuppression for
progressive membranous nephropathy: a UK randomised controlled trial. Lancet. 2013, Vol.
381.
68. Lai W.L., Yeh T.H., Chen P.M. et al. Membranous nephropathy: A review on
the pathogenesis, diagnosis, and treatment. J Formos Med Asso c. 2015, Vol. 114, pp. 102 –
111.
69. Mircescu G. Boala cronică de rinichi. În Scripcariu V., Stoica V. et al. Compendiu
de specialități medico -chirurgicale. s.l. : Editura Medicală, 2016, Vol. 1, 25, pg. 472 -514.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Particular ități ale sindromului nefrotic primitiv la adult Coordonator științific: Conf. Dr. GENER ISMAIL Îndrumător științific: Asist. Univ. Dr. A… [606633] (ID: 606633)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.