Histofiziologia prostatei 2 [606598]

CUPRINS

PARTEA ÎNTÂI
Histofiziologia prostatei 2
Anatomia prostatei 2
Embrio logia și dezvoltarea prostatei 3
Aspecte generale 4
Țesutul neglandular 6
Arhitectura prostatei glandulare 8
Compartimentele epiteliale ale prostatei 10
Deviații de la aspectele histologice no rmale 12
Tumorile prostatei 14
Tumori benigne 14
Leziuni precurs oare ale adenocarcinomului prostatic 15
Tumori maligne 20
Tumorile de țesuturi moi ale prostatei 56
Metastaze în prostată 57
Celule neuroendocrine la nivelul prostatei normale și tumoral e 58
Sistemul neuroendocrin difuz 58
Celule neuroendocrine în prostata normală 61
Transdiferențierea neuroendocrină a celulelor carcinomului prostatic 63
Valoarea prognostică a diferențierii neuroendocrine în adenocarcinomul prostatic. 65
Concluzii 68
Bibliografie 69

PARTEA A DOUA

2
Histofiziologia prostatei
Prostata este un organ unic situat în spațiul pelvisubperitoneal, sub vezica urinară,
dezvoltată în jurul porțiunii inițiale a uretrei. Ea este prezentă numai la bărbat. Este o glandă
tubulo -alveolară, constituită din aproximativ 30 de glande individualizate – parenchimul
glandular – care, împreună cu stroma înconjurătoare, reprezintă lobii glandulari. Numele îi
vine de la grecescul " prostatis " = "care stă înainte", fiind primul organ care apare atunci când
organele pelviene se abordează pe cale perineală [1, 2].
Anatomia prostatei
Este un organ de culoare cenușie -roșietică, de consistență elastică dar fermă, ușor de
perceput prin tușeu rectal. În stare normală, suprafața ei este netedă, putând prezenta în situații
patologice neregularități și porțiuni indurate.
La adult măsoară 3 cm în sens vertical, 4 cm în sens transversal și 2,5 cm în sens
sagital. Are o gr eutate de 20 -25 g.
Forma prostatei adultului se compară cu o castană ușor turtită antero -posterior. I se
descriu o față anterioară, una posterioară și două fețe inferolaterale; baza, orientată în sus,
prezintă uneori o proeminență transversală care o împar te în două zone; vârful privește în jos.
Prostata este situată sub vezica urinară, înapoia simfizei pubiene, înaintea ampulei
rectale, deasupra diafragmei urogenitale și a mușchilor ridicători anali. Cum acești mușchi
separă pelvisul de peritoneu, rezultă că prostata se găsește profund în pelvis, în spațiul
pelvisubperitoneal. Axul prostatei (coboară de la mijlocul bazei la vârf) este oblic, orientat de
sus în jos și dinapoi înainte, formând cu verticala un unghi de 35°.
Raporturile prostatei sunt următoare le:
Fața anterioară este verticală, convexă și privește spre simfiza pubiană, de care este
distanțată cu aproximativ 2 cm.
Fața posterioară este înaltă, orientată oblic dinapoi înainte, are o înclinație de
aproximativ 45°. Este acoperită parțial, în partea inferioară, de sfincterul striat al uretrei;
răspunde ampulei rectale (fața rectală); între ampula rectală și prostată se găsește o formațiune
conjunctivo -fibroasă, septul rectovezical Denonvilliers, care permite cu ușurință separarea
chirurgicală a celor două organe.
Fețele inferolaterale sunt convexe și răspund mușchilor ridicători anali, acoperiți de
fascia lor. La unirea fețelor inferolaterale cu baza se găsește hilul glandei, adică locul pe unde
pătrund sau ies vasele ei.
Baza prostatei a fost compara tă cu un acoperiș cu doi versanți, separați printr -o ușoară
creastă transversală. Versantul anterior răspunde colului vezicii urinare; versantul posterior
veziculelor seminale și ductelor deferente. Creasta transversală răspunde porțiunii fundului
vezicii, situate imediat înapoia colului. Creasta este ridicată de lobul mijlociu al prostatei, care
este cel mai frecvent interesat în hipertrofia glandei.
Vârful prostatei se sprijină pe diafragma urogenitală, de care aderă prin sfincterul
extern al uretrei.
Arterele provin din arterele vezicale inferioare și rectale mijlocii. Din acestea se
desprind ramuri capsulare și trabeculare; ambele emit arteriole care se capilarizează în jurul
glandelor. Venele provenite din această rețea capilară urmează un traiect paral el însă invers
arterelor. Ele se deschid în largul plex venos prostatic care înconjoară glanda și se varsă apoi
în vena rușinoasă internă. Limfaticele se formează din plexuri perialveolare, ajung la un plex
periprostatic și, de aici, la nodurile iliace int erne, externe și sacrate.

3 Nervii provin din plexul nervos prostatic situat pe fețele posterioare și laterale ale
glandei; plexul nervos prostatic provine la rândul său din plexul hipogastric inferior (plex
mixt, simpatic și parasimpatic). Nervii merg de -a lungul vaselor și se termină prin fibre
senzitive secretorii și motoare [2].
Embriologia și dezvoltarea prostatei
Prostata apare timpuriu în cursul dezvoltării embrionare, sub forma unei condensări a
mezenchimului de -a lungul uretrei pelvine. Până în săptă mâna a 9 -a de viață intrauterină, apar
un număr de caracteristici întâlnite la adult, precum forma și localizarea glandei. Condensarea
mezenchimală este mai densă posterior uretrei și distal (apical) de jumătatea acesteia. Aceasta
este singura regiune în c are mezenchimul condesat se află în contact imediat cu epiteliul de
acoperiere al uretrei, ce numai în această porțiune este de tip cilindric înalt [3]. Segmentul
proximal al uretrei, situat între jumătatea acesteia și colul vezical, prezintă o curbură cu
concavitatea posterioară. Banda de mezenchim condensat continuă și ea proximal,
terminându -se sub forma unei cupole. În acest fel, se formează un spațiu între uretră și
mezenchimul prostatic.
Canalele ejaculatorii pătrund în mezenchim prin viitorul veru mo ntanum , situat la
jumătatea uretrei. Ele derivă din canalele Wolff, dar stroma lor nu poate fi deosebită de restul
mezenchimului prostatic, derivat în principal din sinusul urogenital [4]. Cu toate acestea,
porțiunea de mezenchim ce înconjură canalele ejac ulatorii se prelungește, ocupând aproape în
totalitate baza prostatei, și va deveni la adult zona centrală. Și aceasta derivă, probabil, din
canalele Wolff, asemănător cu veziculele seminale [3]. În această concepție, prostata are
origine embrionară dubl ă.
În săptămâna a 10 -a, încep să se formeze, ramificându -se în mezenchimul condensat
posterior și lateral, muguri epiteliali din pereții posterior și, probabil, lateral ai segmentului
uretral distal. Recent, reconstrucții tridimensionale computerizate ale secțiunilor seriate au
arătat că modelul de ramificare, apărut inițial, este identic cu cel descris la adult [4]. Celulele
secretorii prostatice se diferențiază tot în această perioadă, a producerii maxime de androgeni
de către testiculul fetal.
Dimensiune a finală a prostatei neonatale – diametrul mai mic de 1 cm – este
predeterminată de către stromă, datorită numărului programat de diviziuni ale celulelor
stromale. După aceasta, stroma nu mai are rol inductiv asupra sistemului canalicular ramificat.
Între a 11-a și a 14 -a săptămână crește numărul de celule epiteliale care constituie
glandele tubulo -alveolare. Epiteliul glandelor primitive este format din 3 – 5 straturi de celule,
în majoritatea lor rotunde și apolare. Celulele prezintă numeroase prelungiri citoplasmatice
care se întind în spațiile intercelulare. Celulele care delimitează lumenul devin columnare,
polarizate și prezintă nucleu elongat, ovalar, situat central în celulă și un număr redus de
granulații apicale.
În perioada perinatală, se dezvoltă epiteliul scuamos (asemănător structural
metaplaziei scuamoase) preferențial în canalele apropiate de veru montanum . Atât metaplazia
scuamoasă cât și reducerea diametrului celulelor prostatice, care se observă între săptămânile
15 și 16, se datorrează inf luenței estrogenilor materni. Tot în aaceastă perioadă apar celule
triunghiulare, similare celor bazale din prostata diferențiată.
Diferențierea postnatală a prostatei ca organ parcurge trei mari etape: regresia
postnatală, perioada statționară până la pub ertate, și perioada de maturare.
Imediat după naștere, porțiunea coliculară a peretelui uretral conține canalele
glandelor prostatice, cu epiteliu stratificat scuamos. Câteva luni mai târziu, epiteliul
metaplastic este înlocuit de epiteliu pseudostratifica t cuboidal. În periferie, epiteliul formează
cordoane celulare solide înconjurate de o membrană bazală groasă. Celulele bazale exprimă
citokeratina 903 și reprezintă un pacemaker în timpul morfogenezei acinilor. Creșterea

4 mugurilor epiteliali începe de la celulele bazale care sunt înconjurate de un strat de țesut
conjunctiv bogat în fibroblaste.
În dezvoltarea postnatală tardivă, celulele epiteliale constituie glandele care
caracterizează histologia prostatei. În această perioadă, celulele specifice au reti cul
endoplasmic rugos și complex Golgi foarte bine dezvoltat. Până la 14 ani, prostata este
formată predominant din structuri canaliculare. După 15 ani, se dezvoltă acini cu proliferări
papilare intraluminale, iar celulele au aspect de elemente secretorii. Unele celule au
citoplasma intens PAS -pozitivă indicând prezența glicoproteinelor. Aceste celule dispar
ulterior și sunt absente în glanda normală, dar reapar în unele cazuri cu hiperplazie prostatică
benignă și unele forme de carcinom [4].
Accelerarea c reșterii din perioada pubertății și maturarea prostatei nu par să se încheie
până la 20 de ani. Dimensiunile medii ale prostatei la această vârstă sunt de 4,5 cm lățime, 3,5
– 4 cm lungime și 3 cm grosime.
În cursul diferențierii prostatei apar și dispar m ai multe tipuri celulare, aspect ce
caracterizează mai mult epiteliul și mai puțin stroma. Celulele derivate din epiteliul sinusului
urogenital conțin depozite de glicogen și se transformă în celule scuamoase nediferențiate.
Imediat după formarea glandelor , celulele care delimitează lumenul devin columnare
polarizate, iar celelalte vor forma populațiile de cleule bazale și neuroendocrine. Acestea sunt
numeroase în special în porțiunea uretrală a canaliculelor în dezvoltare și doar ulterior se
observă în per iferia glandei (indicând histogeneza lor in situ ). Epiteliul pseudostratificat al
canalelor atinge maturarea finală după pubertate, iar celulele glandulare vor forma acinii care
ajung la o mare complexitate structurală în momentul formării papilelor lumina le.
Modificările populațiilor de celule din epiteliul prostatic sunt însoțite de diferențieri
biochimice specifice și depind de etapele morfogenezei, însoțite sau nu de fenomene
apoptotice.
Prostata este complet diferențiată atunci când prezintă următoarel e caracteristici:
epiteliul este diferențiat secretor, bazal și neuroendocrin, lipsesc celulele secretoare de
glicoproteine PAS pozitive, și toate celulele sunt imunoreactive pentru secrețiile specifice.
La majoritatea bărbaților de peste 50 de ani, are lo c o reluare focală a creșterii, sub
forma unei hiperplazii nodulare benigne (HPB – hiperplazie prostatică benignă). Acest proces
duce mai ales la creșterea în grosime a glandei, și mai puțin la creșterea ei în lungime. În HPB
masivă, prostata devine aproap e sferică, cu un diametru de 6 cm sau mai mult. Secțiunile arată
că HPB este dată de creșterea unei singure regiuni, mici, a glandei. De fapt, volumul mediu al
proțiunii glandulare normale a prostatei, rămase după scăderea zonei de origine a HPB, se
păstre ază constant până la 70 de ani sau mai mult. Dar acest volum mediu este crescut la
bărbații peste 50 de ani, sugerând că prostata glandulară normală, fără HPB, nu se atrofiază, ci
mai curând crește cu înaintarea în vârstă [5].
Aspecte generale
Prostata uma nă este un organ complex, constituit dintr -un amestec de elemente
glandulare și neglandulare, situate în interiorul unei capsule comune. Caracterele anatomice
sunt cel mai bine relevate prin examinarea secțiunilor efectuate atent în anumite planuri [1, 4,
5]. Țesutul neglandular este localizat preponderent antero -medial, realizând cea mai mare
parte a convexității anterioare a prostatei. Prostata are un contur aproape discoidal, cu aripi
laterale care se pliază anterior, înconjurând parțial țesutul neglandu lar. Există patru regiuni
glandulare distincte, fiecare din ele dezvoltându -se dintr -un segment diferit al uretrei
prostatice.
Uretra este deci un reper anatomic, iar raporturile ei cu prostata se observă cel mai
bine pe o secțiune în plan sagital. Uretra prostatică este împărțită într -un segment proximal și
unul distal de lungime aproximativ egală. Limita între cele două segmente este dată de

5 curbarea anterioară a peretelui posterior al uretrei, la jumătatea distanței între apexul prostatei
și colul vezica l [6]. Unghiul de deviere este de aproximativ 35ș, variabil, și are o valoare mult
mai mare în cazul hiperplaziei nodulare. Porțiunea bazală din veru montanum proemină prin
peretele posterior al uretrei în punctul de angulare. Veru montanum bombează în lum enul
uretrei, prin peretele posterior al acesteia, pe aproape jumătate din lungimea segmentului
distal și se efilează inferior, formând creasta uretrală.
În segmentul distal se deschid canalele ejaculatorii, precum și aproximativ 95% din
totalitatea canali culelor prostatice. Prin urmare, acest acesta este principalul segment implicat
în funcția ejaculatorie. Canalele ejaculatorii se extind proximal de la veru montanum spre
baza prostatei urmând o direcție apropiată de prelungirea axului lung al segmentului distal
uretral.
O secțiune coronară pe traiectul canalelor ejaculatorii și segmentului distal al uretrei
relevă cel mai bine relațiile anatomice între cele două regiuni principale ale prostatei [ 7]. Zona
periferică reprezintă aproximativ 70% din volumul pr ostatei glandulare. Canaliculele acestei
regiuni pornesc din recesurile postero -laterale ale peretelui uretral și se extind de la baza lui
veru montanum spre vârful prostatei. Canaliculele se extind în special lateral în planul coronar
și dau ramuri mari c e se arcuiesc anterior și ramuri mici arcuite posterior. Zona centrală
reprezintă aproximativ 25% din volumul prostatic. Canaliculele ei pornesc dintr -un mic focar
situat pe convexitatea lui veru montanum , în imediata vecinătate a orificiilor canalelor
ejaculatorii. Canaliculele se îndreaptă spre baza prostatei de -a lungul canalelor ejaculatorii și
se ramifică, extinzându -se în evantai și formând o structură conică turtită antero -posterior.
Baza acestei structuri conice alcătuiește aproape întreaga bază a p rostatei. Canaliculele cele
mai laterale ale zonei centrale merg aproape paralel cu canaliculele cele mai proximale ale
zonei periferice, fiind despărțite numai de o bandă stromală îngustă [ 8].
Segmentul proximal al uretrei prostatice se observă cel mai bi ne pe o secțiune în plan
oblic, de -a lungul unui ax ce unește baza lui veru montanum cu colul vezical. Segmentul
proximal uretral se află în legătură cu numai 5% din țesutul prostatic glandular, porțiune
aparținând aproape în totalitate zonei de tranziție. Această zonă este constituită din doi lobi
mici ale căror canalicule pornesc din recesurile posterolaterale, dintr -un singur punct situat
proximal de punctul de angulare al uretrei, imediat sub marginea inferioară a sfincterului
preprostatic. Sfincterul e ste constituit din fibre musculare netede ce înconjură segmentul
proximal al uretrei [6, 8]. Canalele principale ale zonei de tranziție se extind lateral, în jurul
marginii distale a sfincterului și se arcuiesc anterior ramificându -se spre colul vezical, e xtern
de sfincterul preprostatic. Ramurile principale ale canaliculelor se distribuie în evantai, lateral
și ventral înspre vârf, dar nu dorsal, deasupra planului uretrei. Canaliculele și acinii din
regiunea medială a zonei de tranziție se arcuiesc medial și penetrează sfincterul.
Regiunea glandelor periuretrale este numai o porțiune a zonei de tranziție, constituită
din canalicule mici și acini slab de zvoltați împrăștiați de -a lungul segmentului proximal
uretral, ce se ramifică exclusiv în spațiul sfincter ului preprostatic. Aceste glande sunt situate
în stroma musculară netedă periuretrală.
Zona periferică este regiunea cea mai susceptibilă la inflamație [7] și reprezintă locul
de origine al majorității carcinoamelor [ 9]. Unele cancere apar în zona de tranz iție, aici
avându -și originea și cele mai multe tumori descoperite întâmplător la rezecțiile transuretrale
[10, 11]. Zona centrală este destul de rezistentă atât la carcinom cât și la inflamație.
Zona de tranziție și regiunea periuretrală reprezintă locul de origine al hiperplaziei
prostatice benigne [8]. Majoritatea cazurilor se caracterizează prin creșterea volumului întregii
zone de tranziție, denumită hiperplazie de lob lateral. HPB apărută în regiunea periuretrală
ajunge rareori la un volum semnificati v, excepție făcând nodulul situat în apropierea colului
vezical, medio -dorsal, ce bombează în vezică.

6 Țesutul neglandular
Țesutul non -glandular prostatic este reprezentat de sfincterul preprostatic, sfincterul
striat, stoma fibromusculară anterioară și cap sula prostatică plus nervii și vasele care
deservesc prostata.
Sfincterul preprostatic este alcătuit din fibre musculare netede concentrice, compacte,
paralele, ce formează un cilindru al cărui capăt proximal se termină în mușchiul detrusor
vezical ce înco njură uretra la nivelul colului vezical. Aspectul neordonat și larg întrețesut al
fibrelor netede alcătuind detrusorul vezical contrastează cu aspectul uniform al fibrelor
sfincterului preprostatic, deși nu există o demarcație clară între cele două structu ri.
Sfincterul preprostatic este considerat a fi implicat în ejaculare, în prevenirea fluxului
retrograd al lichidului seminal din segmentul distal al uretrei. El poate avea și un tonus de
repaus ce menține închis segmentul uretral proximal. Posterior de u retră sfincterul este
compact, dar lateral fibrele sale apar împrăștiate și amestecate cu canaliculele și acinii zonei
de tranziție [8].
Anterior și ventral față de uretră, fibrele sfincterului nu se unesc pentru a forma un inel
complet, ci se amestecă cu stroma fibromusculară anterioară.
Stroma fibromusculară anterioară este o bandă de țesut ce se extinde de la colul
vezicii, deasupra suprafeței anteromediale a prostatei, îngustându -se la joncțiunea cu uretra, la
vârful prostatei. Marginile sale laterale s e unesc cu capsula prostatei pe marginile proeminente
anterior ale zonei periferice. Suprafața sa profundă vine proximal în contact cu sfincterul
preprostatic și zona de tranziție, iar distal cu sfincterul striat. Este constituită din grupuri
compacte, vol uminoase de fibre musculare netede care sunt similare cu cele ale colului
vezical și se continuă cu acestea la extremitatea sa proximală. Fibrele musculare netede sunt
dispuse mult mai haotic decât cele de la nivelul colului vezical, dar au tendința de a s e alinia
mai mult sau mai puțin vertical. Fibrele musculare sunt deseori separate prin benzi de țesut
fibros dens [1].
Stroma fibromusculară anterioară se distinge de capsula prostatică prin grosime,
fasciculele sale musculare întrețesute, și suprafața ex ternă rugoasă. Microscopic, marginea sa
externă prezintă interdigitații ale fasciculelor de fibre musculare netede cu țesutul adipos al
spațiului Retzius.
Între veru montanum și vârful prostatei există un sfincter striat mic, uniform, constituit
din fibre musculare striate dispuse compact. Este cel mai bien reprezentat aproape de de
vârful prostatei, și se continuă sub acesta cu sfincterul extern [6, 12].
Sfincterul este incomplet posterolateral, acolo unde fibrele sale semicirculare sunt
ancorate în țesu tul glandular anterior al zonei periferice. În unele cazuri, fibrele musculare
striate pătrund profund în țesutul glandular al zonei periferice, în apropierea vârfului prostatei.
Prin urmare, întreaga lungime a prostatei este dotată cu mușchi sfincterian. Sfincterul striat,
situat distal, este incomplet posterior iar sfincterul proximal, constituit din fibre musculare
netede, este incomplet anterior.
Capsula prostatică acoperă majoritatea suprafeței prostatice, învecinându -se cu acinii
terminali din zona ce ntrală și zona periferică. Acinii terminali ai zonei de tranziție se
învecinează cu stroma fibromusculară anterioară iar glandele periuretrale nu ajung până la
capsula prostatică [8, 11]. La vârful prostatei există un defect capsular anterior și
anterolate ral. În această zonă, cele mai distale fibre ale stromei fibromusculare anterioare și
fibrele sfincterului striat se amestecă cu țesutul prostatic glandular situat anterolateral de
uretră, iar proporția acestor trei tipuri de țesuturi variază. Astfel, dacă un carcinom al vârfului
prostatei se extinde anterior, poate fi uneori dificil de precizat dacă acesta a depășit marginile
glandei. Cu toate acestea, în jurul celei mai mari părți a circumferinței vârfului, capsula este
completă până la marginea stromei p eriuretrale, acolo unde uretra penetrează suprafața
prostatei. Chiar și în cazul HPB extinse, vârful prostatei este limitat, mai puțin anterior și

7 anterolateral de uretră, de o zonă subțire, comprimată, de țesut al zonei periferice, acoperit de
capsulă.
Capsula prostatică este constituită în interior dintr -un strat de fibre musculare netede
orientate în special transversal, iar la exterior există o membrană colagenă. Cantitățile de țesut
muscular și fibros și aranjamentul acestora variază considerabil de l a o regiune la alta [ 13,
14]. Pe fața internă a capsulei musculatura netedă transversă se amestecă cu musculatura
netedă periacinară și, microscopic sau macroscopic, nu se poate face o separare clară între
acestea. Distanța de la acinii terminali la supraf ața prostatei variază, chiar și între regiuni
diferite ale aceleiași prostate, iar proporția de țesut colagenos este inconstantă, excepție
făcând stratul cel mai superficial, care pare să formeze o membrană colagena continuă și
subțire la suprafața prostat ei. În concluzie, capsula prostatică nu poate fi considerată o
structură anatomică bine definită, cu caractere constante, cu excepția suprafeței sale externe.
În evaluarea profunzimii de penetrare a capsulei de către carcinomul prostatic, nu există niște
repere certe [14, 15]. Se consideră că numai penetrarea completă, cu perforarea suprafeței
capsulei, ar avea legătură cu prognosticul carcinomului prostatic, iar penetrarea capsulei fără
perforarea acesteia nu are importanță clinică.
Deasupra jumătății med iale a suprafeței posterioare (rectale) a prostatei, grosimea
capsulei crește prin fuziunea cu fascia Denonvilliers. Aceasta este o membrană colagenă
compactă și subțire, a cărei suprafață posterioară, netedă, este în contact direct cu peretele
muscular re ctal [4]. De obicei, capsula fuzionează cu porțiunea internă a fasciei, acoperind
întreaga suprafață a acesteia, cu excepția unor resturi de țesut adipos interpus, ce au acoperit
în viața embrionară porțiunea anterioară a fasciei. La adult, rămân numai ins ule împrăștiate de
celule adipoase, ce se dispun într -un singur strat.
Fibrele musculare netede sunt reprezentate variabil în fascia Denonvilliers, fiind
dispuse cel mai frecvent vertical, spre deosebire de fibrele musculare ale capsulei, dispuse
transver sal. În unele prostate, fibrele musculare netede ale fasciei Denonvilliers se adună într –
o bandă groasă, turtită, verticală, situată median, ce poate fi confundată ușor cu mușchiul
peretelui rectal în piesele provenite din prostatectomii radicale. Această precizare este
importantă, deoarece un carcinom ce invadează acest fascicul muscular longitudinal poate fi
încă limitat la prostată și nu trebuie considerat ca invaziv în rect. În locurile în care fascia și
capsula sunt fuzionate, prima reprezintă într -o mai mare proporție bariera împotriva
răspândirii carcinomului.
Cranial, fascia Denonvilliers se extinde deasupra prostatei, acoperind suprafața
posterioară a veziculelor seminale, fără să adere strâns de acestea. Lateral, fascia părăsește
capsula posterioa ră, acolo unde aceasta se curbează anterior, și se continuă în plan coronar
până la locul în care se ancorează de pereții pelvisului. Prin urmare, prostata și veziculele
seminale sunt suspendate de fața anterioară a fasciei Denonvilliers, similar felului î n care
uterul este suspendat de ligamentul lat. Dacă o piesă rezultată în urma prostatectomiei radicale
este ridicată de marginile superioare stângă și dreaptă, fața sa posterioară prezintă o
membrană triunghiulară netedă, al cărei vârf coincide cu vârful prostatei, și a cărei bază este o
linie ce trece deasupra veziculelor seminale. Orice defect chirurgical al fasciei poate
compromite rezecția completă a tumorii, deoarece rupturile din fascie tind să se extindă prin
capsula aderentă în interiorul glandei.
Acolo unde fascia Denonvilliers se separă postero -lateral de capsula prostatei, spațiul
dintre ele este umplut cu un strat gros de țesut adipos. Ramurile plexului pelvin pentru
veziculele seminale, prostată și corpul cavernos al penisului se găsesc în ace st strat. Nervii,
împreună cu vasele de sânge prostatice își au originea în mănunchiurile neurovasculare
pereche ce au un traseu vertical, de -a lungul pereților pelvisului, anterior de inserția fasciei
Denonvilliers. Majoritatea ramurilor nervoase destinat e prostatei părăsesc mănunchiul neuro –
vascular deasupra bazei acesteia și urmează o direcție medială, formând pediculul superior.

8 Aceste ramuri nervoase se răspândesc și penetrează aria de inserție a pediculului superior pe
capsulă, în porțiunea postero -laterală a bazei prostatei [4, 16]. Aria de inserție se întinde spre
vârful prostatei, până la jumătatea acesteia. Câteva ramuri nervoase se continuă medial
deasupra bazei prostatice, trimițând ramuri în zona centrală, dar majoritatea ramurilor
nervoase merg distal și penetrează oblic capsula.
Majoritatea cazurilor de penetrare a capsulei de către cancere, se realizează prin
extensia tumorii de -a lungul spațiilor perineurale [ 16]. Datorită direcției oblice, retrograde
spre baza prostatei, a nervilor, perforar ea prin întreaga grosime a capsulei este cel mai
frecvent localizată în apropiere sau chiar imediat deasupra tumorii. Datorită zonei de inserție a
pediculului superior, la care se adaugă grosimea fasciei Denonvilliers, penetrarea capsulei
înspre suprafața rectală a acesteia este foarte rară.
Înainte de a pătrunde în corpii cavernoși câteva ramuri nervoase părăsesc mănunchiul
vasculo -nervos în dreptul vârfului prostatic și formează pediculul inferior care are dimensiuni
foarte mici și penetrează capsula înt r-o mică arie localizată lateral și posterolateral [ 16]. Aici
distanța între manunchiurile neuro -vasculare și capsula prostatică este de numai câțiva
milimetri. Vârful prostatei este cea mai comună localizare pentru limitele pozitive
chirurgicale la prosta tectomia radicală. Acest fapt se datorează penetrării capsulei de -a lungul
nervilor din pediculul inferior de către cancerele localizate în apropierea vârfului, dar cel mai
frecvent penetrarea rezultă în urma inciziilor chirurgicale neadecvate ale prostate i. Ultimele se
produc deoarece chirurgul încearcă să incizeze cât mai aproape de capsula prostatică, pentru a
evita secționarea nervilor implicați în funcția erectilă.
Ramurile arteriale urmează ramurile nervoase ce pornesc din mănunchiul neuro –
vascular. A ceste ramuri se îndreaptă spre suprafața prostatei, penetrează capsula și se extind
direct înspre segmentul distal al uretrei, printre sistemele canaliculare ale zonei centrale și
periferice [ 17, 18]. Câte o ramură arterială majoră pătrunde în prostată de o parte și de alta a
colului vezical și merge spre veru montanum paralel cu segmentul proximal al uretrei. Aceste
ramuri asigură irigația regiunii periuretrale și a zonei de tranziție mediale. Ca urmare a
rezecției transuretrale, cel mai adesea această ace astă ramură arterială este obliterată, afectând
țesutul pe care îl irigă.
Arhitectura prostatei glandulare
Rolul biologic al prostatei constă în acumularea lentă și expulzia rapidă a unor mici
cantități de lichid. Aceste cerințe sunt asigurate optim de un organ muscular având o mare
capacitate de stocare și o capacitate secretorie mică. Din acest motiv, speciali zarea funcțională
înaltă a acinilor și canaliculelor, caracateristică altor glande precum pancreasul, nu pare a fi
importantă în cazul prostatei. Mo rfologia acinilor și canaliculelor prostatice este similară,
diferențele fiind date doar de geometria celor două componente; ambele par să funcționeze ca
rezervoare secretorii. În fiecare zonă a prostatei, întregul sistem canalicular -acinar este tapetat
de celule secretorii cilindrice, identice în canalicule și în acini, excepție făcând canalele
principale din imediata vecinătate a uretrei. Colorațiile imunohistochimice pentru antigenul
prostatic specific (PSA) și fosfataza acidă prostatică (PAP) arată o co lorare uniformă,
granulară a tuturor celulelor acinare și canaliculare. Având în vedere aceste considerații, s -ar
părea că nu există nici o diferență funcțională între canaliculele și acinii prostatici și este
improbabil că ar exista deosebiri morfologice sau biologice între carcinoamele de origine
canalicular ă și cele de origine acinară.
Canalele principale ale prostatei pleacă din uretră și se termină în apropierea capsulei,
excepție făcând canaliculele zonei de tranziție care se termină în stroma fibromu sculară
anterioară [4, 7, 8]. Deoarece canalele și acinii fiecărei zone sunt comparabili în ceea ce
privește calibrul, spațierea și aspectul histologic, aceștia nu pot fi diferențiați microscopic
decât în secțiunile cuprinzând axul lung al canalului. Din a cest motiv, modificările de

9 arhitectură ale glandei se traduc în special prin abaterea de la normal a dimensiunilor și
dispoziției unităților glandulare.
Canalele excretorii principale ale zonei periferice pleacă din peretele uretral la fiecare
2 mm pe toa tă lungimea segmentului distal al uretrei, care este de aproximativ 1.5 cm. Trei
sau patru canalicule secundare pornesc la fiecare 2 mm de pe traseul fiecărui canal excretor
principal. Acestea pleacă sub un unghi de aproximativ 15ș, și, după ce străbat o s curtă
distanță, se ramifică și dau naștere unor grupuri de acini. Acinii se distribuie uniform de -a
lungul canalelor principale, între uretră și capsulă, cu excepția zonei imediat periuretrale,
lipsită de acini. Pe o distanță de câțiva milimetri sub capsul ă, toate elementele glandulare sunt
de tip acinar. Arhitectura zonei centrale și zonei de tranziție sunt similare cu cea a zonei
periferice, dar există o arborizație mult mai extinsă a canalelor principale ce pleacă din uretră.
Originea canaliculelor din zona de tranziție și ale glandelor periuretrale ale
segmentului uretral proximal sunt situate proximal de originea canaliculelor zonei periferice,
continuând linia laterală dublă descrisă de ultimele de -a lungul segmentului uretral distal.
Există canalicul e periuretrale ce își au originea și la nivelul pereților anterior și posterior
uretrali. Din această cauză, HPB a glandelor periuretrale apare ca o masă situată la nivelul
colului vezical, pe o linie dorsală mediană, în timp ce HPB a zonei de tranziție ap are sub
forma unor mase situate lateral, datorită localizării constante a canalelor principale din această
zonă [1, 8].
În zona periferică și zona de tranziție, canalele și acinii au de regulă 0.15 -0.30 mm
diametru și contururi rotunjite, nefiind perfect c irculare datorită ondulațiilor proeminente ale
limitei epiteliului [5, 7]. Aceste ondulații ale peretelui sunt probabil rezultatul expansiunii în
lumen a rezervoarelor secretorii. Un important criteriu pentru diagnosticul multor carcinoame
bine diferențiat e este prezența unui contur perfect rotund sau ovalar al canaliculelor și acinilor
[19, 20], reflectând pierderea funcției rezervoarelor secretorii.
Canalele și acinii din zona centrală sunt ceva mai mari decât cei ai zonelor periferice și
de tranziție – diametru de 0.6 mm sau mai mult. Spre deosebire de zona periferică,
canaliculele și acinii zonei centrale devin progresiv mai mari și mai elaborate pe măsură ce
sistemele canaliculare se extind spre baza prostatei, ajungând aici adesea la un diametru de 1
mm. Există și o creștere a densității acinilor spre baza prostatei. Toate aceste variații reflectă
creșterea suprafeței zonei centrale, de la o arie mică la nivelul lui veru montanum , până la a
cuprinde întreaga bază a prostatei. Lângă uretră, canaliculele zonei centrale au puține ramuri
și nu au trăsături histologice distincte. Din această cauză, este posibil ca, în zona centrală,
canaliculele să nu fie identificate pe secțiuni transversale la nivelul lui veru montanum . Acinii
sunt grupați în lobuli în juru l unui canalicul secundar, ce poate fi deosebit de acini, în secțiuni
transversale, numai datorită localizării sale centrale. Canalele și acinii au un contur poligonal.
Multe din ondulațiile peretelui apar exagerate sub forma unor creste intraluminale, cu ax
stromal, care subîmpart parțial acinii.
Subdiviziunile glandulare ale unei ramuri canaliculare din zona centrală sunt separate
prin benzi înguste de fibre musculare netede compacte, iar benzi mai late separă canale
diferite. Raportul elemente epiteliale / elemente stromale (fără a lua în calcul lumenele) este în
zona centrală de 2:1, în timp ce acest raport este de 1:1 în zonele periferică și de tranziție.
Stroma mai abundentă din zona periferică se caracterizează printr -o țesătură laxă de
fibre muscular e dispuse neordonat, separate prin spații neregulate conținând țesut conjuctiv
lax, cu fibre fine de colagen. Stroma este la fel de bogată între ramurile canaliculare, ca și
între spațiile glandulare ale aceleiași ramuri canaliculare.
Există un puternic co ntrast în ceea ce privește morfologia stromei din zona centrală și
cea periferică și un contrast ceva mai puțin accentuat între zona periferică și zona de tranziție
[11]. Stroma din zona de tranziție este constituită din grupuri de fibre musculare netede
grupate compact, densitatea acesteia contrastând cu laxitatea stromei din zona periferică.

10 Stroma zonei de tranziție se amestecă cu stroma sfincterului preprostatic și cu stroma
fibromusculară anterioară. Diferențele stromale sunt mai puțin evidente la vârs tnici și pot fi
total șterse de boală.
Atrofia prostatei, legată de înaintarea în vârstă, datorată probabil scăderii nivelului
androgenilor, este o modificare foarte frecvent întâlnită la bărbații trecuți de 70 de ani [ 21,
22]. Unele boli debilitante sever e pot produce atrofie prostatică chiar și la pacienții tineri [7].
Atrofia datorată vârstei este de regulă difuză. În stadiile avansate reducerea volumului
celulelor secretorii este de obicei însoțită de reducerea marcată sau absența colorației pentru
PSA și PAP. Nucleii sunt mici și intens colorați iar citoplasma este redusă. În zona centrală
arhitectura este alterată sever. Crestele intraluminale se pierd iar conturul poligonal normal al
canalelor și acinilor devine stelat și se însoțește de reducerea lu menului. În zona periferică și
zona de tranziție nu există perturbări arhitecturale, eventual lumenul glandular poate fi
oarecum lărgit.
Compartimentele epiteliale ale prostatei
Ca și în alte organe glandulare, celulele secretorii ale prostatei sunt separa te de
membrana bazală și de stromă printr -un strat de celule bazale. Aceste celule sunt aplatizate,
paralele cu membrana bazală și au nuclei mici, filiformi și o citoplasmă extrem de redusă
[23].
Celulele bazale sunt de obicei greu de observat iar pe prepa ratele de rutină învelișul de
celule bazale poate fi discontinuu sau chiar absent în jurul unor canale sau acini. Cu toate
acestea, colorațiile imunohistochimice pentru keratina specifică celulelor bazale prezintă acest
înveliș a fi complet chiar și în loc urile unde celulele bazale par absente pe preparatele de
rutină [ 24]. Această colorație este constant negativă în cazul celulelor glandelor maligne [25].
Celulele bazale nu sunt celule mioepiteliale analoge cu cele ale sânului iar la
examinarea electronomi croscopică nu prezintă filamente musculare. Logic, celulele
mioepiteliale ar fi inutile într -un organ muscular [23]. Probabil că celulele bazale reprezintă
compartimentul proliferativ al epiteliului prostatic prin diviziunea și maturarea în celule
secretor ii [26, 27, 28].
Studiul prolifer ării celulelor epiteliale cu PCNA relevă un marcaj de 1% la nivelul
celulelor bazale și doar 0,1% la nivelul celor secretorii. Marcajul nuclear a fost similar pentru
toate zonele prostatei și nu s -au constatat diferențe sem nificative între acini și canale. Pe
ansamblul secțiunilor, 83% dintre celulele marcate au fost bazale, chiar dacă reprezintă doar
30% din întreaga populație de celule epiteliale.
Celulele secretorii ale prostatei sunt implicate în producerea unei mari var ietăți de
elemente ale lichidului seminal [1]. PSA și PAP sunt produse de celulele secretorii ale
canalelor și acinilor din toate zonele. Pepsinogenul II [ 29] și activatorul tisular al
plasminogenului [ 30] sunt produse în mod normal numai în canalele și ac inii din zona
centrală. Lactoferina este, de asemenea, exclusiv produsă de celulele secretorii ale zonei
centrale, cu excepția ariilor de inflamație, unde aceasta poate fi evidențiată la nivelul tuturor
celulelor și secrețiilor. Colorația cu lectină pentru carbohidrații membranari prezintă de
asemenea diferențe semnificative între cele două zone [ 31].
A fost emisă ipoteza că zona centrală este specializată în producerea unor enzime al
căror substrat este secretat de celulele zonei periferice [30], dar acest substrat nu a fost încă
identificat. De fapt, nu a fost identificată nici o substanță produsă exclusiv de zonele
periferică și de tranziție. Citoplasma celulelor secretorii este similară morfologic pentru toate
zonele prostatei și prezintă numeroase vacuo le secretorii mici, egale, slab colorate.
Microscopia electronică arată că densitatea vacuolelor citoplasmatice este mai mare în
celulele secretorii din zonele periferică și de tranziție, în timp ce în zona centrală citoplasma
este mai densă, iar vacuolele sunt mai rare și mai distanțate. Datorită faptului că, în

11 preparatele microscopice uzuale, vacuolele par goale, celulele zonei periferice și de tranziție
apar slab colorate, pe când celulele din zona centrală sunt, de obicei, mai intens colorate.
Afinitat ea tinctorială a citoplasmei depinde de tipul fixării și de metoda de colorație. În
colorația hematoxilină -eozină, după fixarea în formalină, citoplasma celulelor secretorii este
palidă – “celule clare”, cu excepția celor din zona centrală, unde este moder at acidofilă.
Conținutul vacuolelor citoplasmatice este reprezentat de o fracțiune lipidică și una non –
lipidică. Dacă se aplică metoda hematoxilină -eozină, după fixare în glutaraldehidă, vacuolele
clare sunt înlocuite de granule colorate în roșu strălucito r. Natura substratului colorat nu este
cunoscută, dar ar putea reprezenta o substanță alcalină de tipul sperminei. Aceste vacuole sunt
absente în citoplasma celulelor care formează leziunile displazice (neoplazia intraepitelială
prostatică) și în carcinoam ele cu scor Gleason mai mare de 3. În carcinoamele cu scor
Gleason 1 sau 2, sau unele arii din cele cu scor 3, vacuolele persistă în citoplasmă și, din acest
motiv, mai poartă denumirea de carcinoame cu celule clare. Epiteliul secretor al glandelor
zonei p erifericeare un aspect ordonat, cu un singur strat de celule epiteliale cilindrice având
nucleii orientați bazal, deși în cele mai multe glande celulele învecinate dintr -un epiteliu au
raportul înălțime/lățime variabil, deci un volum aparent neuniform. Loc alizarea nucleului este
de asemenea variabilă, de la o așezare bazală până la una medială. Marginea luminală a
epiteliului este, prin urmare, adesea neregulată, acest aspect fiind accentuat de prezența
frecventă a unor celule cu polul apical franjurat.
Aceste variații ale aspectului epiteliului normal sunt legate de funcția lui secretorie.
Citoscheletul poate fi identificat imunohistochimic până la jumătatea celuleli secretorii.
Absenăa citoscheletului pledează pentru existența unui mecanism apocrin în eli minarea
produșilor de secreție. Din acest motiv, polul apical al celulelor secretorii delimitează
lumenul, care adesea este neregulat datorită pierderii adeziunii celulare la nivel apical. Zonele
de lumen indistinct conturate reprezintă arii de dezintegrar e apocrină a polului apical al
celulelor și se observă în special în zonele periferică și de tranziție.
Aspectul morfologic al glandelor din zona periferică poate fi mimat de carcinoame
bine diferențiate ale căror celule conțșin în citoplasmă numeroase vac uole. În aceste cazuri,
celulele maligne delimitează net lumenul, iar citoscheletul poate fi evidențiat
imunohistochimic în întreaga citoplasmă (Gleason 1 sau 2). De asemenea, celulele sunt relativ
egale ca dimensiuni, iar nucleii sunt localizați constant la polul bazal. În neoplazia
intraepitelială prostatică și în multe carcinoame cu scor Gleason 3 vacuolele citoplasmatice
sunt reduse sau absente, astfel încât în colorațiile uzuale citoplasma apare intens colorată [19,
20]. Spre deosebire de zonele perife rică și de tranziție, celulele zonei centrale au aspect mai
dezordonat, iar grosimea epiteliului este variabilă. Nucleii sunt de obicei mai mari decât în
celulele zonei periferice și pot crea senzația de stratificare. Înălțimea celulelor este variabilă,
iar marginea lor luminală este intactă. Se observă numeroase protruzii citoplasmatice spre
lumen, care reflectă secreția apocrină. Secreția apocrină determină acumularea intraluminală
de proteine și glicozaminoglicani care se pot impregna cu săruri calcare ș i formează
simpexionii Robin [1]. Numărul și dimensiunea acestora cresc odată cu înaintarea în vârstă.
Prezența lor nu are specificitate pentru leziunile benigne, deși în carcinoame se observă relativ
rar. Citoplasma întunecată a celulelor secretorii, gros imea variabilă a epiteliului și arhitectura
complexă a zonei centrale pot preta la confuzia cu hiperplazia atipică sau cu neoplazia
intraepitelială prostatică. Absența anizocariilor, a hipercromaziei nucleare și polaritatea
normală a nucleilor pledeză împo triva unei leziuni displazice. Aceste probleme diagnostice
sunt menționate în special pe fragmentele prelevate prin puncție biopsie, deși zona centrală
este situată spre baza prostatei.
În zona centrală pot să apară o serie de structuri specializate de sec reție care poartă
numele de lacune. Lacunele sunt localizate în interiorul stratului epitelial și sunt izolate de
lumenul acinar sau canalicular. În jurul fiecărei lacune se observă un strat de celule epiteliale

12 turtite și nu s -a demonstrat până în prezent contactul cu elementele stromei. Lacunele sunt
structuri specializate în sinteza și stocarea lactoferinei, care a fost demonstrată
imunohistochimic la acest nivel.
Prin prisma particularităților secretorii, zona centrală pare a reprezenta un organ
glandul ar independent, situat în interiorul capsulei prostatice. Canalele acestei zone se află în
imediata vecinătate a canalelor ejaculatorii și a veziculelor seminale S -a sugerat că zona
centrală ar deriva embriologic din stroma canalului Wolfian și este inclus ă în prostată care are
originea în sinusul urogenital. În favoarea acestei ipoteze pledează tipul secreției:
pepsinogenul și lactoferina nu sunt secretate nici de zona periferică, nici de zona de tranziție a
prostatei.
Celulele endocrin -paracrine apar în toate zonele epiteliale ale prostatei și exprimă
imunohistochimic cromogranină A și enolază neuronal -specifică. Deși au fost identificate în
urmă cu peste 50 de ani de către Pretl, interesul de care se bucură din partea cercetătorilor a
crescut după 1987, c ând Anthony di Sant Agnese a demonstrat implicarea lor în diagnosticul,
prognosticul și tratamentul carcinoamelor prostatice [32].
Numărul de celule neuroendocrine este destul de mare, raportul cu celulele secretorii
și bazale fiind de 1:10 – 1:20. În func ție de morfologia ultrastructurală a granulațiilor
citoplasmatice au fost caracterizate nouă tipuri diferite, fiecare dintre acestea sintetizând
substanțe biologic active specifice.
O mare parte a celulelor endocrin -paracrine conțin granule de serotonină, dar au fost
identificate numeroase alte peptide: somatostatin, calcitonină, bombesină [ 32]. Sunt localizate
în stratul de celule bazale, printre elementele secretorii, și, dependent de morfologia lor, au
fost clasificate îăn celule de tip “închis” (așa cum sunt majoritatea) și de tip “deschis”. Cele
mai multe prezintă prelungiri dendritice care pătrund în spațiile dintre celulele bazale și
secretorii. Datorită particularităților structurale ale citoplasmei celulele endocrin -paracrine,
precum și celulele mal igne care pot deriva din ele, nu se evidențiază pe preparate colorate
uzual. Aceste celule nu exprimă PSA sau fosfatsază acidă, nu prezintă receptori nucleari
pentru hormonii androgeni, în schimb se evidențiază cu metode de dublă impregnare
argentică sau i munohistochimic cu anti -cromogranină A.
Funcția celulelor endocrin -paracrine în prostata normală nu este clarificată, însă au
certă valoare prognostică în condițiile carcinoamelor prostatice. Diferențierile benigne cu
celule neuroendocrine din carcinoamele prostatice au prognostic infaust și, din acest punct de
vedere, identificarea lor este superioară scorului Gleason. Tumorile maligne cu celule
endocrin -paracrine reprezintă 4% din totalitatea cazurilor ca unică formă și până la 15% în
leziunile mixte; au aspectul unor carcinoame cu celule mici, nu răspund la tratamentul
hormonal, iar indicația terapeutică majoră este chimioterapia [ 33].
Epiteliul tranzițional delimitează uretra prostatică și se extinde pe distanțe variabile în
canalele principale prostatic e și este diferit structural atât de uroteliul vezical, cât și de
epiteliul uretrei feminine. Celulele epiteliului tranzițional uretral și canalicular au citoplasmă
redusă cantitativ și nu prezintă elemente de maturare spre lumen. Suprafața luminală a
canaliculelor poate fi delimitată de un strat de celule columnare secretorii care se aseamănă cu
cele similare din zona periferică a prostatei și pot exprima imunohistochimic PSA și PAP.
Extensia epiteliului tranzițional în canalele prostatice principale este variabilă, iar la unele
cazuri poate lipsi.
Deviații de la aspectele histologice normale
După vârsta de 30 de ani, în prostată apar o serie de deviații focale de la morfologia
normală a glandei. Incidența, extensia și severitatea lor se accentuează odată c u înaintarea în
vârstă, astfel încât în decada a șaptea de viață, prostata este un organ cu structură heterogenă.

13 Deși semnificația clinică a acestor deviații este minoră, ele trebuie cunoscute pentru că
diferențierea de adenocarcinom și hiperplazia benign ă este adesea dificilă [4].
Primele studii morfologice apreciau că atrofia prostatei este corelabilă cu înaintarea în
vârstă, fiind rar raportată în a patra decadă de viață. În realitate, atrofia focală a prostatei este
aproape întotdeauna consecința unui proces inflamator. Numărul și dimensiunea focarelor de
atrofie sunt mai mari la vârstnici. Aspectele histologice sunt identice cu cele produse de
prostatita cronică bacteriană, deși marea majoritate a cazurilor sunt asimptomatice clinic.
Atrofia postinflam atorie este o leziune frecventă și interesează în special zona
periferică a prostatei, având localizare segmentară de -a lungul ramificațiilor canaliculare.
Canalele și acinii sunt incluse în țesut fibros care determină modificări arhitecturale. Unitățile
glandulare pot fi comprimate sau disociate de țesutul fibros, aspect care poate mima
carcinomul invaziv. Deși glandele au aspect atrofic, nucleii celulelor epiteliale rămân mari și
pot prezenta nucleoli punctiformi. Spre deosebire de carcinom, citoplasma es te redusă
cantitativ, iar în stromă pot fi observate elemente inflamatorii reziduale. Prezența infiltratului
inflamator pericanalicular și periacinar în contextul dezorganizării arhitecturale pledează
pentru leziune atrofică.
Atrofia chistică este o leziun e focală frecventă a zonei periferice. Acinii prezintă
dilatații marcateși epiteliul turtit, ceea ce sugerează o leziune obstructivă. Întrucâtva
surprinzător, stroma din jurul acestor acini este atrofiată și nu condensată, cu efect compresiv
asupra unități lor glandulare [4].
Hiperplazia prostatică benignă interesează zonele de tranziție și periuretrală și constă
din proliferarea epitelio -stromală care duce la apariția nodulilor caracteristici. Histologic, pote
fi recunoscută doar componenta nodulară. În ace astă leziune se observă adesea hiperplazia de
celule bazale, asociată sau nu cu focare de inflamație cronică. Celulele bazale devin rotunde,
au nuclei ovali și au tendința de a se dispune pe mai multe straturi. Confuzia cu o tumoră
malignă poate fi evitată prin aplicarea imunoreacției pentru citocheratina recunoscută de
anticorpul 903. Chiar și în absența metodelor imunohistochimice, această leziune va fi
suspectată atunci când se observă un singur strat de celule cilindrice secretorii care
delimitează lume nul, și care exprimă PSA. Hiperplazia cu celulele bazale apare în special la
periferia infarctelor nodulare și reprezintă o reacție de adaptare la ischemie. Stroma de la acest
nivel se caracterizează prin atrofia componentei musculare și înlocuirea sa cu f ibroblaste.

14 Tumorile prostatei
Tumori benigne
Hiperplazia prostatică benignă
Hipertrofia prostatică benignă denumită și hiperplazie nodulară este un proces
patologic ce se instalează după 40 de ani, maximul de incidență fiind la 80 de ani, afecțiunea
putând fi considerată un proces normal de îmbătrânire a prostatei.
Etiopatogenie
Principalul rol în procesul de hiperplazie prostatică îl joacă dihidroxitestosteronul
(DHT), derivat din testosteronul produs de celulele Leydig prin acțiunea 5 -reductazei. DHT
se acumuleză odată cu vârsta, din cauze necunoscute, în prostată unde se leagă de receptorii
intracelulari și duce la apariția hiperplaziei organului. Hormonii estrogeni potențează,
probabil, acțiunea hiperplazică a DHT. De aceea nivelul crescut de estrad iol induce la bărbații
în vârstă sensibilizarea prostatei la efectul hiperplazic al DHT.
Macroscopie
La examenul macroscopic se constată existența unor mase nodulare prostatice
cântărind între 60 și 100 mg, uneori chiar peste 200 mg. Topografia leziunilor este strict
specifică, hiperplazia având originea în țesutul preprostatic, în vecinătatea lui verum
montanuum , ceea ce corespunde porțiunii interne, periuretrale, respectiv lobilor mijlociu și
laterali prostatici. Datorită acestei localizări, creșterea în volum a nodulului hiperplazic
interesează pereții laterali ai uretrei prostatice, ducând la diminuarea accentuată a lumenului
acesteia.
Nodulii hiperplazici prezintă aspecte variabile de culoare și consistență. În cazul
proliferărilor predominant glandular e, țesutul hiperplazic este roz -gălbui, de consistență
moale, din care se scurge lichid prostatic alb -lăptos. În cazul nodulilor hiperplazici constituiți
în principal prin proliferarea primară a țesutului fibromuscular, țesutul hiperplazic este palid,
cenu șiu,aspru, tare, fără scurgere de lichid și mai puțin demarcat de capsula prostatică. Deși
nu există o capsulă adevărată, țesutul prostatic comprimat, aflat în imediata vecinătate a
hiperplaziei, creează un plan de clivaj între ea și restul parenchimului n ormal.
Microscopie
Hiperplazia prostatică benignă poate fi datorată în principal proliferării sau dilatării
glandelor prostatice, a fibrelor conjunctive sau fibrelor musculare din stroma prostatică. Toate
cele trei tipuri de țesuturi sunt prezente în aproa pe toate hiperplaziile nodulare, dar hiperplazia
componentei epiteliale glandulare predomină în majoritatea cazurilor. Proliferarea glandulară
constă în agregate mici sau mari de glande dilatate chistic, delimitate de două straturi de
celule, cele interne de aspect columnar, iar cele externe de aspect cuboidal sau turtit, ambele
dispuse pe o membrană bazală. Epiteliul glandular hiperplaziat prezintă numeroși muguri
papilari sau invaginări mult mai pronunțate decât în prostata normală. Mai pot fi puse în
evidență focare de metaplazie scuamoasă dezvoltate de regulă la marginile focarelor de
infarctizare.
Complicații
Hiperplazia prostatică benignă comprimă uretra prostatică progresiv, creând dificultăți
urinare și retenție urinară. Ulterior, prin creșterea volu mului rezidual urinar, se produce

15 dilatarea și hipertrofia trabeculelor musculare sub formă de coloane ce delimitează între ele
pseudodiverticuli (vezica de luptă). Aceștia favorizează formarea de calculi și infecții urinare.
Ascendent se dezvoltă reflux v ezical, ureterohidronefroză și pielonefrită. Hiperplazia
prostatică benignă nu se constituie într -o leziune premalignă.
Leziuni precursoare ale adenocarcinomului prostatic
Trei leziuni prostatice au fost propuse până în prezent ca precursoare ale
adenocarc inomului prostatic: hiperplazia adenomatoasă atipică (adenoza), atrofia inflamatorie
proliferativă (PIA, din engl. Prostatic Inflammatory Atrophy ) și neoplazia intraepitelială
prostatică (PIN, din engl. Prostatic Intraepithelial Neoplasia ).

Deși adenoza p rezintă similarități morfologice cu adenocarinomul de grad scăzut al
zonei de tranziție, nu este considerată în prezent o leziune precursoare a adenocarcinomului
datorită incidenței s căzute a alterărilor genetice [34 -37] și absenței legăturii cu cancerul î n
studii longitudinale [ 38].

PIA a fost propusă ca patologie precanceroasă datorită unor existenței unor dovezi
moleculare și epidemiologice (mai puțin morfologice) ale faptului că atrofia inflamatorie de
lungă durată poate predispune la apariția adenocar cinomului prostatic [ 39]. Cu toate acestea,
PIA este frecvent descoperită pe biopsii prostatice în absența cancerului și nu este asociată cu
risc crescut de diagnostic malign la repetarea biopsiei [ 40], ceea ce exclude, cel puțin din
punct de vedere practi c, caracterul de leziune precursoare a adenocarcinomului.
Neoplazia intraepitelială prostatică (PIN)
PIN a fost descrisă, în calitate de leziune precursoare a adenocarcinomului prostatic,
începând cu anii ’60 (McNeal – “displazie intraductală”), fiind ulte rior caracterizată mai
detaliat de că tre McNeal, Botswick și alții [41 -44]. Este definită de prezența de acini prostatici
benigni din punct de vedere arhitectural, tapetați de celule citologic atipice; se clasifică în PIN
de grad scăzut (grad 1) și PIN de grad înalt (gradele 2 și 3).
Histologie
La examenul microscopic cu mărire redusă, neoplazia prostatică intraepitelială este
caracterizată de prezența de glande bazofile separate prin zone reduse de stromă. Glandele au
arhitectură benignă, fiind mari, ramif icate și cu suprafața luminală ondulată sau papilară.
Aspectul bazofil se datorează nucleilor aglomerați, măriți și hipercromatici, dar și citoplasmei
amfofile. PIN de grad crescut (hgPIN, din engl. high-grade PIN ) se diferențiază de cel de grad
scăzut (lg PIN, din engl. low-grade PIN) prin prezența nucleolilor proeminenți, deși nu există
un consens privind dimensiunea/vizibilitatea sau frecvența nucleolilor minime necesare
diagnosticului de hgPIN.
lgPIN se caracterizează prin discretă mărire și stratificare a nucleilor și absența
nucleolilor proeminenți (dacă pentru recunoașterea nucleilor măriți cu nucleoli este necesară
utilizarea obiectivului mare, atunci nu trebuie pus diagnosticul de hgPIN).
Există patru forme arhitecturale de PIN [ 45]. Forma plană cons tă dintr -un singur rând
de celule cu nuclei atipici; forma “cu smocuri” ( paniculară, cristată) (engl. tufted ) este cea mai
frecvent întâlnită și constă în zone de stratificare și acumulare de celule ce se învecinează cu
zone mai puțin hiperplazice. Atunci când proeminențele luminale sunt lungi și formează
coloane epiteliale înalte fără ax fibrovascular, forma este denumită micropapilară. Ultimul tip
histologic este cel cribriform. lgPIN are foarte rar aspect micropapilar sau cribriform, iar în
cazul hgPIN a ceste forme prezintă înspre centrul glandelor nuclei cu caractere citologice mai
puțin atipice. De altfel, gradul PIN se stabilește pe baza nucleilor de la periferia glandelor, din
vecinătatea membranei bazale, care prezintă mai frecvent atipii.

16 Variantele mai rare de hgPIN sunt cele cu celule în inel cu pecete, cu caractere de
celule mici neuroendocrine, cu metaplazie a celulelor mucoase, cu aspect spumos, cu nuclei
cu poziție inversată, cu diferențiere scuamoasă și cu difereniere neuroendocrină asemănătoa re
celuleor Paneth [46 – 49].
După terapia de deprivare androgenică, se produce o descreștere marcată a prevalenței
și întinderii hgPIN. În schimb, radioterapia sau administrarea de inhibitori de 5 alfa -reductază
(de ex. Finasterid) nu produc schimbări în morfologia hgPIN.
Imunohistochimie
Imunomarcarea p63 sau citokeratinelor de masă moleculară mare pune în evidență un
singur strat întrerupt de celule bazale, aspect tipic pentru hgPIN. Din acest motiv, unele
secțiuni tangențiale prin glande cu hgPIN pot să apară ca lipsite de stratul celulelor bazale, dar
acest aspect (câteva glande fără celule bazale dar cu morfologie de hgPIN) nu trebuie să
conducă la diagnosticul de adenocarcinom. Alfa -metil CoA racemaza (AMACR) este
supraexprimată atât în hgPIN cât și î n adenocarcinom, deci imunomarcarea acesteia nu poate
fi folosită pentur diagnosticul diferențial [ 50].
Relația dintre PIN și cancer
Există dovezi de natură epidemiologică, morfologică și moleculară a faptului că
hgPIN este o leziune precursoare a unor ca rcinoame prostatice. PIN apare la bărbați cu vârste
între 20 și 40 de ani și precede instalarea cancerului de prostată cu aproximativ 10 ani.
Incidența, dimensiunile și numărul focarelor de hgPIN sunt mai mari în prostatele cu
carcinom față de cele benigne [51, 52]. De asemenea, întinderea crescută a hgPIN este
asociată cu un număr sporit de carcinoame multifocale.
Uneori pot fi identificate morfologic glande maligne mici ce înmuguresc din glande cu
hgPIN, o dovadă histologică suplimentară a relației dintre cele două leziuni [ 53]. Alte studii
au evidențiat frecvența mai mare a hgPIN în zona periferică a prostatei, în care se formează
cel mai frecvent adenocarcinoamele [ 54]. Neoplazia intraepitelială de grad înalt este mai
strâns înrudită cu cancerele perifer ice de grad intermediar sau crescut decât cu cancerele de
grad scăzut ale zonei prostatice de tranziție. discontinuitatea sau chiar absența stratului de
celule bazale este un alt element omun al celor două tipuri de leziuni.
Din punct de vedere genetic, hg PIN și cancerul de prostată au în comun deleții 8p și
amplificări 8q. Alte deleții cromozomiale sunt întâlnite în ambele patologii la nivelul 10q, 16q
și 18q, precum și amplificări la nivelul cromozomilor 7, 10, 12 și Y. În general, hgPIN
prezintă aneuploi die mai marcată decât leziunile benigne dar mai redusă decât în cazul
carcinoamelor invazive. Alte asemănări între hgPIN și adenocarcinomul prostatic sunt:
scurtarea telomerelor și activitate crescută a telomerazei; hipermetilarea glutation S -tranferază
P1; supraexpresia de p16, p53, Bcl -2, MYC și AMACR; scăderea expresiei genelor NKX3.1
și p27; prezența (în proporție mai mică la hgPIN) a unei gene fuzionate TMPRSS2 -ERG;
creșterea ratelor proliferării și apoptozei celulare [ 51, 54 -57].
Pentru prostată nu e xistă în prezent posibilitatea de a monitoriza evoluția unui anumit
focar PIN pentru a determina dacă nu există deja un carcinom infiltrativ în aceeași locație sau
dacă leziunea va evolua spre carcinom. Din acest motiv lipsesc cunoștințe despre evoluția
naturală a hgPIN care să demonstreze fără echivoc caracterul său premalign, dovezi prezente
în cazul leziunilor premaligne cu alte localizări.
Nu este recomandată utilizarea termenului de carcinom prostatic in situ deoarece
sugerează faptul că probabilitate a de evoluție spre carcinom infiltrativ este mare, ceea ce ar
putea determina clinicianul să trateze radical astfel de pacienți.
există dovezi ale faptului că nu toate carcinoamele evoluează pornind de la hgPIN;
astfel, majoritatea carcinoamelor în stadii precoce nu sunt asociate prezenței hgPIN în nicio

17 zonă a piesei de rezecție. Mai mult, în caul în care cele două lexiuni coexistă în același organ,
numai într -o treime d in cazuri ele sunt adiacente [58 , 59]. Carcinoamele cu grad scăzut, în
special cele ale zonei prostatice d etranziție, nu sunt înrutdite cu hgPIN. În concluzie, hgPIN
pare să fie o leziune precursoare pentru multe dintre, dar nu toate adenocarcinoamele
prostatice de grad mediu sau crescut ale zonei periferice.
lgPIN în biopsii: riscul depis tării cancerului la repetarea biopsiei
Neoplazia intraepitelială prostatic de grad scăzut nu trebuie inclusă în rezultatul
examenului histopatologic al biopsiei prostatice inițiale deoarece este un diagnostic cu grad
mic de reproductibilitate chiar și în r ândurile uropatoogilor și datorită faptului că nu este
asociat cu un risc de depistare a cancerului la repetarea biopsiei mai mare decât cel asociat
diagnosticelor benigne.

Inciden ța hgPIN în biopsiile prostatice
Incidența hgPIN în biopsiile prostatice es te variabilă, datele din literatură indic ând
valori între 0% și 24.6% [60 ]. Valoarea medie este de 7,6% iar mediana de 4,7%.
Surprinzător, nu pare să existe o relație între numărul de puncții realizate per procedură și
incidența hgPIN, un studiu realizat p e biopsii cu 24 de puncții per pacient relevând o incidență
a leziunii de 22% [61 ].
Cea mai probabilă cauză a variației observațiilor este definiția destul de vagă a hgPIN.
Nu există criterii privind gradul de vizibilitate și frecvența nucleolilor care să stabilească
diagnosticul, astfel încât pot fi luate în considerare mai multe praguri: prezența oricăror
nucleoli vizibili; nucleoli vizibili în cel puțin 10% din celulele glandei; interesarea completă a
unei glande, în care toate celulele au nucleoli vizib ili; nucleoli vizibili cu obiec tivul 20X [62 ,
63]. Un studiu arată că pentru 75% din cazurile diagnosticate cu hgPIN trimise spre
examinare unui specialist în patologia tractului genito -urinar, diagnosti cul inițial a fost
confirmat [64 ].
Factori ce țin de prepararea probelor de puncție -biopsie prostatică pot de asemenea
contribui la variabilitatea rezultatelor. Fixatorii ce nu alterează morfologia nucleară și măresc
vizibilitatea nucleolilor pot crește frecvența diagnosticului de hgPIN, în timp ce secțiunil e mai
groase sau mai intens colorate pot masca detaliile nucleare.
hgPIN în biopsii: riscul depistării cancerului la repetarea biopsiei
Studii de la începutul anilor 1990 au concluzionat că există un risc de 50% de
depistare a cancerului în urma unui diag nostic inițial de hgPIN pe punciție bioptică prostatică
[60]. Acele studii se bazau pe biopsii inițiale în sextant, care puteau rata focarele de carcinom
existente, descoperind numai zonele învecinate de hgPIN, astfel încât cancerul era descoperit
numai la repetarea biopsiei. Studii mai recente susțin că riscul de depistare a cancerului după
un diagnostic inițial de hgPIN pe biopsie este de numai 22% (valoare mediană), un grad
comparabil de risc (15 -19%) fiind înregistrat și în cazul unui diagnosti c inițial de leziune
benignă [60 ]. Din 12 studii care au avut același obiect (compararea gradului de risc după un
diagnostic inițial de hgPIN vs. leziuni benigne), 9 au ajuns la concluzia că nu există diferene
semnificative statis tic între cele două situații [60 ]. Explicația ar putea consta în faptul că
tehnicile de biopsiere utilizate în studiile mai recente presupun realizarea unui număr mai
mare de puncții per pacient, astfel încât cazurile la care nu este detectat decât hgPIN rămân
negative pentru leziuni mali gne și la repetarea biopsiei [65 ]. Importanța numărului de
eșantioane recoltate este vizibilă și în studiul realizat de Eskicorapci și col., conform căruia un
diagnostic inițial de hgPIN pe biopsii în sextant este asociat unui risc de detecție ulterioară a
cancerului de 56,5%, în timp ce după o biopsie cuprinzând 10 puncții aclași risc este de numai
22,9%, comparabil cu ce l asociat leziunilor benigne [66 ].
Parametrii clinici (nivelul seric al PSA, tușeul rectal sau investigații imagistice) nu pot
identifica pacienții cu risc mai mare de diagnostic malign la repetarea biopsiei [60 ]. De

18 asemenea, nici varianta morfologică de hgPIN nu permite predicția unui risc mai mare de
descoperire a unei leziuni maligne la repetarea biopsiei. Uneori este însă dificil de st abilit un
dignostic diferențial între hgPIN cribriform, carcinom cribriform și carcinom intraductal [ 67-
70]. Singurul parametru care este asociat cu un risc crescut de descoperire a unei leziuni
maligne este numărul puncții în care este prezent hgPIN; mai mult de 3 puncții cu hgPIN sunt
o indicație pentru repetarea biopsiei mai devreme de 12 luni de la diagnosticul inițial [ 71-73].
Studii recente sugerează că există markeri moleculari asociați cu hgPIN care pot
prezice riscul crescut de diagnostic malign l a rebiopsie. Astfel, un studiu realizat pe piese de
prostatectomie a arătat că zonele de hgPIN adiacente carcinoamelor supraexprimă mai
frecvent AMACR (56%) față de zonele situate la distanț ă de leziunile maligne (14%) [74 ]. Un
alt studiu realizat pe biops ii arată că pacienții care au cel puțin o puncție cu hgPIN AMACR
pozitiv au o probabilitate de 5,2 ori mai mare de a fi diagnosticai cu cancer la repetarea
biopsiei față de pacienții cu l eziuni care nu exprimă AMACR [75 ]. Și alte teste
imunohistochimice, d e exemplu determinarea expresiei de PTOV1, ar putea fi utile în scop
predictiv, dar sunt necesare cercetări ulterioare pentru a putea fi int roduse în practica de rutină
[76].
În cazul pacienților cu 1 -2 puncții cu hgPIN în biopsia inițială nu se recomandă
repetarea de rutină a biopsiei în primul an, în absența a ltor semne clinice de cancer [60, 77 ].
În cazurile cu hgPIN și glande adiacente mici, atipice (care pun problema diagnosticului
diferențial între cancer adiacent și înmuguriri ale glandelor cu hgPIN) , riscul de cancer este
echivalent cu cel asociat unui diagnostic de „glande atipice cu suspiciune de carcinom”,
impunând repetarea biopsiei într -un interval de 3 -6 lun i de la diagnosticul inițial [78 ].
Datele privind riscul pe termen lung de cancer ce dec urge dintr -un diagnostic de
hgPIN sunt insuficiente. Astfel, există informații conform cărora riscul de cancer este mai
mare la repetarea biopsiei la 3 ani față de repetarea la un an după stabilirea diagnosticului de
hgPI N pe o biopsie cu 12 puncții [79 , 80]. Ipotezele formulate de autori susțin că în intervalul
de 3 ani de la biopsia inițială fie focare mici de cancer asociate cu hgPIN și nedepistate au
avut timp să crească, fie că în acest interval unele din leziunile hgPIN au progresat înspre
cancer. În concluzie, deși există destul de puține date experimentale în acest sens, pare să fie
indicată repetarea biopsiei la 2 -3 ani după un diagnostic bioptic inițial de hgPIN, în absența
altor date. Biopsia trebuie repetată punând accent pe zona în care a fost d escoperit hgPIN și
zonele învecinate, trebuind totuși eșantionată întreaga prostată [ 81-84].
hgPIN pe piesele de rezec ție prostatică transuretrală (TURP)
Studiile privind incidența hgPIN în TURP sunt și mai rare; rezultatele raportate în cele
4 articole pu blicate variază între 2,8% și 33% [ 77]. Trei din aceste studii au ajuns la concluzia
că descoperirea hgPIN crește riscul ca pacientul să fie diagnosticat cu cancer la investigații
ulterioare [ 85-88]. Prin urmare se recomandă biopsia prostatică la un pacien t tânăr cu hgPIN
pe TURP pentru a exclude un cancer al zonei periferice. La un pacient vârstnic fără creșteri
ale PSA serci este probabil suficientă urmărirea clinică. De asemenea, dacă se descoperă
hgPIN pe TURP, este recomandată secționarea mai profundă a blocului respectiv, sau chiar
procesarea întregii piese [ 86].
Carcinomul intraductal de prostată (IDC -P)
Carcinomul intraductal de prostată a fost descris pe piese de prostatectomie radicală
[89-93]. Mai rar, IDC -P poate fi identificat pe material biopti c în absența carcinomului
infiltrat iv [94 ]. Definirea IDC -P se bazează pe identificarea de caractere morfologice
obiective ce depășesc din punct de vedere arhitectural sau citologic încadrarea în hgPIN.

Criterii de definiție a carcinomului intraductal:

19  Celule epiteliale maligne care umplu ducte și acini prostatici mari, cu păstrarea
stratului de celule bazale, având:
o Tipar cribriform solid sau dens, sau
o Tipar cribriform lax sau micropapilar, cu:
▪ atipie nucleară marcată (nuclei crescuți de 6 ori), sau:
▪ come donecroză non -focală

Formele densă cribriformă și solidă nu sunt variante arhitecturale asociate cu hgPIN,
dar formele cribriformă laxă și micropapilară sunt întâlnite atât în IDC -P cât și în hgPIN.
Pentru stabilirea diagnosticului diferențial în aceste c azuri, trebuie identificate atipii celulare
marcate și comedonecroză non -focală. Cazurile care nu satisfac strict criteriile de diagnostic
ale IDC -P dar sunt mai atipice arhitectural și citologic decât hgPIN pot fi diagnosticate ca
leziuni borderline între cele două entități și sunt o recomandare pentru repetarea imediată a
biopsiei.
Adenocarcinomul acinar cribriform infiltrativ (formă Gleason 4 sau formă Gleason 5
cu comedonecroză) are un aspect asemănător cu IDC -P cribriform, astfel încât cele mai multe
cazuri de IDC -P ar fi diagnosticate ca adenocarcinom cribriform în absența testelor
imunohistochimice care să demonstreze prezența celulelor bazale. În unele cazuri, conturul și
modul de ramificare normale ale ductelor pot diferenția IDC -P de carcinom. Dar, în final,
identificarea celulelor bazale pe preparate HE de rutină sau prin tehnici de imunohistochimie
exclude diagnosticul de adenocarcinom prostatic infiltrativ.
Există similarități morfologice semnificative între IDC -P și adenocarcinomul ductal
prost atic. Un caracter specific al adenocarcinomului ductal este p rezența unui epiteliu
cilindric pseudostratificat înalt cu citoplasmă uzual amfifilă, cu aranjament cribriform
prezentând spații alungite și/sau formațiuni papilare propriu -zise. Spre deosebire, IDC-P
prezintă celule cuboidale, tipar cribriform cu lumene rotunde și smocuri micropapilare fără ax
fibrovascular. În plus, celulele bazale sunt în general absente în aden ocarcinomul ductal, deși
uneori pot fi prezente celule bazale, păstrate datorită ext ensiei intraductale a
adenocarcinomului ductal.
Formele solide ale IDC -P pot mima extensia intraductală prostatică a carcinomului
urotelial, ambele prezentând extensie intraduc tală și acinară de tip solid [95 ]. Alte trăsături
morfologice comune includ pleo morfism nuclear marcat, activitate mitotică marcată și
comedonecroză. Cu toate acestea, formele solide de IDC -P sunt adesea asociate cu tipare
cribriforme sau glandulare. Diagnosticul diferențial se poate stabili prin imunohistochimie,
IDC-P fiind, spre de osebire de carcinomul urotelial, pozitiv pentru PSA și negativ pentru
citokeratine de masă moleculară mare, p63 și trombomodulină.
Deși IDC -P seamănă cu hgPIN, probabil nu este o leziune neoplazică preinvazivă. În
timp ce hgPIN este frecvent prezent în pro state în care nu se găsește carcinom invaziv, IDC -P
este aproape întotdeauna asociat cu cancerul invaziv. IDC -P este frecvent asociat cu cancer de
grad ridicat în biopsiile prostatice, cu parametri de diagnostic rezervat în prostatectomiile
radicale și cu boală avansată în urma altor t ratamente [94 ]. Dawkins și col. au arătat că 29%
din cancerele cu Gleason 4 și 60% din IDC -P prezintă pierderi ale heterozigotismului, acest
lucru fiind mult mai rar întâlnit în PIN sau cancere Gleason 3 [96 ]. Aceste rezultate
demonstrează că IDC -P este o leziune diferită de hgPIN și reprezintă un stadiu tardiv în
evoluția cancerului prostatic. Carcinoamele asociate IDC -P au de asemenea un scor Gleason
mai mare, un volum tumoral mai mare și o probabilitate crescută de interesar e a veziculelor
seminale și de evoluție nefavorabilă, în comparați e cu carcinoamele fără IDC -P [93 ].
Împreună, aceste observații sugerează că IDC -P reprezintă de fapt invazia carcinomului în
ductele și acinii preexistenți, nefiind o leziune neoplazică prei nvazivă. Pacienții diagnosticați

20 cu IDC -P pe biopsie trebuie să beneficieze de terapie definitivă chiar în absența altor semne
de cancer infiltrativ.

În concluzie, neoplazia intraepitelială prostatică de grad înalt este o leziune
recunoscută drept precurs oare a cancerului de prostată, deși nu toate cancerele de prostată iau
naștere din hgPIN. Diferențele dintre hgPIN și leziuni benigne sau maligne asemănătoare sunt
cunoscute, singurele probleme fiind legate de diferențierea hgPIN de lgPIN datorită definiți ei
oarecum vagi și subiective a hgPIN. Cea mai importantă schimbare de atitudine față de hgPIN
produsă recent datorită biopsiilor prostatice incluzând puncții mai numeroase este dată de
observația că riscul de cancer după un diagnostic de hgPIN este mai mi c decât se credea
anterior. Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili dacă trebuie repetată de rutină
biopsia prostatică după un diagnostic inițial de PIN, la ce interval și în ce mod. De asemenea,
este posibil să fie obținute mai multe date despr e riscul de cancer asociat unui diagnostic de
hgPIN prin caracterizarea moleculară a leziunilor. Până atunci, rolul patologului este de a
diagnostica cu precizie existența și extinderea hgPIN în biopsii și de a informa urologii despre
scăderea riscului pe termen scurt și inexistena datelor despre riscul pe termen lung de apariție
a cancerului prostatic consecutiv unui diagnostic bioptic inițial de hgPIN.
Tumori maligne
Aproape toate tumorile maligne ale prostatei sunt adenocarcinoame cu punct de
plecare în acini și canalicule și cu pattern de creștere acinar sau acinar/canalicular.
Adenocarcinoamele reprezintă peste 95% din cancerele prostatice iar din restul formelor peste
90% sunt carcinoame tranziționale. Aceste două forme împreună cu carcinomul cu celul e
scuamoase, majoritatea carcinoamelor nediferențiate și probabil pattern -ul carcinoid au un tip
comun de celule precursoare, epiteliul sinusului urogenital embrionar [ 97, 98 ].
Deși în număr foarte mic, excepțional uneori, la nivelul parenchimului prostati c pot fi
întâlnite și alte tipuri de tumori maligne cum ar fi carcinomul.
Clasificarea tumorilor maligne ale prostatei
O clasificare a întregului spectru al tumorilor maligne ale prostatei după criteriul
histogenetic este cea propusă de Thomas A. Stamey și John E. McNeal (1992). Ei au clasificat
tumorile maligne ale prostatei după cum urmează:

Clasificarea tumorilor maligne ale prostatei după origine

I EPITELIALE
A. Adenocarcinomul
Epiteliu de origine : Epiteliul secretor ce tapetează ramurile cana liculare și acinii.
Tipuri: Cribriform, Papilar, Nediferențiat, Endometroid etc
B. Carcinom neuroendocrin
Epiteliu de origine : Celulele serotoninice din ramurile canaliculare și acini
Tipuri : Adenocarcinom cu peptide neuroendocrine,
Tumori ca rcinoide, Carcinom cu celule mici.
C. Carcinom tranzițional
Epiteliu de origine : Uretra prostatică
Trunchiurile canaliculare principale, în vecinătatea uretrei,
Metaplazia (inflamatorie sau ischemică) canaliculară sau
acinară
Tipuri : Carcinom int raductal tranzițional
Carcinom tranzițional invaziv
Carcinom epidermoid

21 II STROMALE
A.Rabdomiosarcomul 42% din sarcoame, majoritatea bolnavilor sub vârsta de 10ani.
B. Leiomiosarcomul. 26% din sarcoame, majoritatea pacienților peste 40 de ani
III SECUNDARE
A. Invadare directă de la vezică Carcinom cu celule de tranziție
B. Invadare directă de la colon Adenocarcinom
C. Metastaze Rare -CBP=50%, melanom=35%
D. Limfoame Rare
Clasificarea tumorilor maligne ale prostatei (Mostofi)

I CARCIN OAME
A. Adenocarcinomul
B. Alte Carcinoame
1. Carcinom cu celule t ranziționale 5. Carcinom Ductal
2. Carcinom Epidermoid 6. Carcinom Adenoid Chistic
3. Adenocarcinom Mucinos 7. Carcinomul Endometroid
4. Carcinom Nediferențiat 8. Carcinomul Neuroendoc rin
(Carcinoidul prostatei)
II SARCOAME
1. Rabdomiosarcomul 6. Condrosarcomul
2. Leiomiosarcomul. 7. Sarcomul osteogenic
3. Limfosarcomul 8. Sarcomul neurogenic
4. Fibrosarcomul 9. Neuroblastomul
5. Histiocitomul fibros malign
III CARCINOSARCO AME
IV ALTE TUMORI și PSEUDOTUMORI
A. Melanomul prostatic
B. Hiperplazia, Infarctul, Granulomul și Calculii

Clasificarea tumorilor maligne ale prostatei

I T U M O R I P R I M I T I V E
A) TUMORI EPITELIALE
1. Adenocarcinomul
2. Alte Carcinoame
1. Carcinom cu celule tranziționale 5. Carcinom Ductal
2. Carcinom Epidermoid 6. Carcinom Adenoid Chistic
3. Adenocarcinom Mucinos 7. Carcinomul Endometroid
4. Carcinom Nediferențiat 8. Carcinomul Neuroendocrin
(Carcinoidul prostatei)
B) TUMORI CONJUNCTIVE
1. Ra bdomiosarcomul 6. Condrosarcomul
2. Leiomiosarcomul. 7. Sarcomul osteogenic
3. Limfosarcomul 8. Sarcomul neurogenic
4. Fibrosarcomul 9. Neuroblastomul
5. Histiocitomul fibros malign
C) TUMORI MIXTE (Carcinosarcoame)
D) ALTE TUMORI
1. Melanomul pro static

22 II T U M O R I S E C U N D A R E (Metastaze)
1. Carcinom cu celule de tranziție (invazie de la nivelul vezicii)
2. Adenocarcinom (invazie de la nivelul colonului)
3. Metastaze de carcinom bronhopulmonar (50 %) sau melanom (35 %)
4. Limfoame (rare)
III P S E U D O T U M O R I
1. Hiperplazia 3. Granulomul
2. Infarctul 4. Calculii

Adenocarcinomul de prostată
Definiție, sinonime, termeni înrudiți
Carcinomul este o tumoră malignă ce rezultă din epiteliul acinar și/sau canalicular al
prostatei care variază considerabil în ceea ce privește difer ențierea glandulară, anaplazia și
comportamentul biologic.
Pentru proliferarea malignă epitelială au fost folosiți, de -a lungul timpului, o mare
varitetate de termeni printre care pot fi incluși: „adenocarcinom”, „adenocarcinom
diferențiat”, „adenocarcino m anaplazic”, „carcinom acinar”, „carcinom glandular”, „carcinom
ductal”, „carcinom alveolar”, „carcinom papilar”, „carcinom cribriform”, „carcinom
simplex”, „carcinom cu celule mici”, „carcinom mucinos”, „carcinom xantomatoid”.
Date epidemiologice
Inciden ță, mortalitate
Adenocarcinomul este cea mai frecventă leziune malignă a prostatei și una din cauzele
morții la bărbați. Marele paradox clinic, în ciuda incidenței ridicate a cancerului de prostată,
este faptul că vor fi mai mulți bărbații cu cancer de pro stată care vor muri cu boala decât cei
care vorm muri din cauza ei. [ 99].
Deși este în special o boală a bărbaților în vârstă, se estimează că apariția cancerului
de prostată reduce speranța de viață cu nouă ani, în medie.În anii '80, cancerul de prostată
reprezenta a IV -a leziune malignă, ca frecvență, la bărbați după cancerul pulmonar, cancerul
de colo n și cel de rect .
Este dificil de estimat prevalența la nivel mondial a cancerului manifest clinic datorită
datelor insuficiente din țările în curs de dezvo ltare. Cu toate acestea se estimează o incidență a
bolii de 30 -100/100.000 bărbați anual [ 100].
Incidența la scară mondială a acestei boli este în creștere în principal datorită factorilor
demografici cum ar fi creșterea populației vârstnice și, mai import ant, datorită numărului în
creștere al cazurilor identificate în urma testărilor cu an tigen specific prostatei (PSA) deși,
unele studii arată că în SUA s -a înregistrat o scădere atât a incidenței cât și a mortalitatății în
ultimii câțiva ani, atribuită efo rturilor de depistare precoce și tratament activ al formelor
localizate prin iradiere și prostatectomie radicală [ 100, 101 ].
Sunt interesante de semnalat studiile făcute la persoane decedate din alte cauze și
autopsiate la care au fost identificate focare de cancer prostatic în 20% din cazurile cu vârste
în jur de 20 de ani, în 30% din cazurile cu vârste în jur de 50 de ani și în 70 % din cazurile cu
vârsta peste 80 de ani. Totuși marea majoritate a focarelor de cancer prostatic descoperite la
autopsie sunt inaparente clinic sau sunt cancere "latente" [ 100, 102 ].
Cancerul de prostată este răspunzător de 1% din mortalitatea generală la sexul
masculin, de 14% din mortalitatea generală prin cancer reprezentând însă a doua cauză de
moarte prin cancer la bărbați, după ca rcinomul pulmonar [103 ].

23 Etiologie, factori de risc
Multe studii epidemiologice au țintit identificarea factorilor etiologici sau
predispozanți pentru cancerul de prostată. Există o multitudine de studii care corelează
anumiți factori care țin de d ietă, ocupație, starea socio -economică, istoric de boli infecțioase,
viață sexuală sau stare hormonală cu riscul de a dezvolta cancer de prostată, după cum se
descriu și o serie de factori "protectivi" față de apariția acestuia [ 100].
Factori predispozanț i ai cancerului de prostată clinic manifest

Factor de Risc Exemple
Vârsta Vârsta înaintată
Rasa Negri, Scandinavi, Albii din USA și Europeni
Genetic Transmitere autozomal dominantă
Hormoni Testosteron și dihidrotestosteron (aparent esențiali)
Aliment ația Grăsimi animale
Cantitate redusă de vegetale
Antecedente
personale sexuale Debut precoce al vieții sexuale
Parteneri multipli
Poluarea Mediul urban
Expunere la Cadmiu
Expunere la substanțe radioactive: Tritiu, Cr, Fe, Co, Zn
Infecția Gonococ?
Herpe s simplex tip 2?
Virusuri ARN?
Vasectomia Posibil ?
? = risc posibil

Factori protectivi ai cancerului de prostată clinic manifest

Factor de Protecție Exemple
Rasa Asiatici
Vârsta Vârsta tânără
Hormoni Hermafrodiți Absent Eunuci
Alimentația Canti tate mare de vegetale
Mediu de proveniență Mediul rural (Mai rar)
Ciroză hepatică Datorită nivelului crescut de estrogeni

Vîrsta reprezintă cel mai important dintre factorii predispozanți. Cancerul de prostată
este foarte rar întâlnit înaintea vârstei de 50 de ani.
Frecvența crește progresiv cu vârsta, în România majoritatea cazurilor fiind grupate în
decadel e a VII -a, a VIII -a. Impactul vârstei ca factor de risc va face din cancerul de prostată o
maladie redutabilă datorită creșterii longevității.
Fact ori geografici și rasiali. Diferențele între țări sunt izbitoare în ceea ce privește
atât rata mortalității cât și incidența cancerului de prostată.
În vârful acestei statistici, se află țările scandinave, Elveția și Portugalia, în timp ce
Japonia se află la polul opus, având o incidență și o rată a mortalității sub 5%. Printre țările cu
o incidență scăzută se mai numără și Israelul, Mexicul și Grecia.
Totuși, s -a constatat că descoperirea cancerului de prostată la autopsie este similară
între țări la care există mari diferențe între frecvențele adenocarcinomului de prostată manifest

24 clinic. În plus, japonezii care au emigrat în S.U.A. și urmașii acestora prezintă o creștere a
incidenței și mortalitații cu valori apropiate de cele ale americanilor.
Din acest e considerente, s -a propus ipoteza că factorii responsabili de inițierea
cancerului sunt similari peste tot în lume iar diferențele clinice ar rezulta din intervenția
factorilor de mediu responsabili de declanșare. ea a albilor din aceași arie geografică, chiar
atunci când există corespondență în ceea ce privește statusul socio -economic și vârsta . În
schimb, în studiile necroptice, frecvența cancerului de prostată s -a dovedit a fi similară pentru
cele două rase, constatatîndu -se că proporția cancerelor volu minoase și a celor slab
diferențiate era mult mai mare la negri decât la albi [ 104].
Aceste constatări au sugerat ideea că riscul dezvoltării unei tumori (inițierea) ar fi
similar la cele două rase, totuși, la negri, factorii favorizanți, probabil genetici , ar duce la o
creștere și dediferențiere mai rapide (declanșarea). Volumul tumoral și dediferențierea se află
în relație directă cu metastazarea [ 104, 105].
Factori genetici . S-a constatat că există o incidență a cancerului de prostată mai mare
decât s -ar fi crezut la rudele de sex masculin ale celor care au murit datorită maladiei.
Actualmente se consideră că aproape 9% din toate cazurile de cancer prostatic au o bază
genetică, ceea ce înseamnă un procentaj de două ori mai mare decât al tumorilor de sân c u
descendență familială.
Rolul probabil al factorilor genetici în cancerul de prostată a fost sugerat de
descoperirea agregării familiale în unele cazuri de cancer al prostatei. Bărbații având tatăl sau
fratele cu carcinom de prostată au un risc de 2 -3 ori mai mare decât ceilalți, risc ce poate
ajunge de 5 ori mai mare în cazul în care două sau mai multe rude de gradul întâi au avut
cancer de prostată. Această creștere a riscului este considerată a fi specifică pentru cancerul de
prostată.
Alimenta ția. Variațiile între limite extrem de largi ale incidenței cancerului de
prostată în lume par să depindă într -o oarecare măsură de factorii genetici dar diferențele în
obiceiurile alimentare ar putea și ele să fie răspunzătoare de modificările incidenței în studii le
pe populații care migrează. Pare posibil ca modul de alimentație al țărilor vestice, bogat în
grăsimi animale și relativ sărac în vegetale să confere un risc mai ridicat pentru dezvoltarea
cancerului de prostată. Totuși, chiar în Japonia și în țările as iatice, unde modul de alimentație
tradițional se bazează pe un aport crescut de vegetale care conțin vitamina A și fitoestrogeni și
este sărac în grăsimi, incidența cancerului de prostată a început, în ultimul timp să crească, în
asociere cu cîștigarea ter enului tot mai mult de către modul de viață "vestic".
Factori hormonali. Deoarece este cunoscută androgen -dependența cancerului de
prostată și deorece s -a observat castrarea precoce a părut a fi protectoare se estimează că
există diferențe între statusul h ormonal sexual al bolnavilor cu can cancer de prostată.
Totuși, rezultatele câtorva studii au fost negative astfel că s -a acceptat ipoteza că rolul
hormonilor androgeni este doar unul predispozant..
Origine și localizare
În cazul majorității viscerelor, cu excepția tractului gastro -intestinal, relativa
predilecție a epiteliului pentru transformarea malignă nu a reprezentat o problemă
controversată. În cazul prostatei însă aceasta a reprezentat o sursă de dezbatere timp de 80 de
ani.
McNeal a descris, în 197 8, limitele anatomice care definesc regiunile prostatei: zona
de tranziție și regiunea glandelor periuretrale care constituie prostata internă descrisă de
Franks și zona centrală și cea periferică ce constituie prostata externă descrisă de Franks.
Prostata internă
Așa cum s -a precizat anterior, așa numita prostată internă realizează conformația
anterioară a glandei. Ea pornește imediat sub colul vezical și se dilată înspre vârful prostatei,

25 dilatare proporțională cu gradul hiperplaziei. Zona de tranziție și regiunea periuretrală
reprezintă locul de origine al hiperplaziei.
Majoritatea cazurilor se caracterizează prin creșterea volumului întregii zone de
tranziție. Masele laterale hiperplazice, care, de obicei, formează cea mai mare parte a
hiperplaziei prost atice benigne, își au originea la acest nivel, în special medial, acolo unde
ductele zonei de tranziție trec printre fibrele sfincterului preprostatic.
Hiperplazia apărută în regiunea periuretrală ajunge rareori la un volum semnificativ,
excepție făcând no dulul situat dorsal, în apropierea colului vezical care bombează în vezică.
Glandele periuretrale sunt adeseori afectate de hiperplazia prostatică benignă dar afectarea
este de regulă minoră.
Deoarece la nivelul zonei de tranziție apare frecvent hiperplazi a, susceptibilitatea
acestei zone pentru cancer nu este foarte exact cunoscută dar, la acest nivel, apar cu siguranță
peste 20% din adenocarcinoame, aici avându -și originea și multe tumori nemanifeste clinic,
descoperite întâmplător la rezecțiile transuret rale pentru hiperplazie.
Prostata externă
Majoritatea adenocarcinoamelor își au, totuși, originea în afara zonei de tranziție, în
regiunea definită de Franks drept prostata externă.
Zona centrală este destul de rezistentă atât la carcinom cât și la inflama ție. În zona
centrală apar numai 5 -10% din totalul adenocarcinoamelor, deși această zonă conține cam
40% din epiteliul prostatic total, fapt datorat raportului foarte ridicat între elementele
epiteliale și cele stromale. Din acest motiv, cancerele mici sun t rare la nivelul bazei prostatei.
Zona periferică este regiunea cea mai susceptibilă la inflamație și reprezintă locul de
origine al majorității carcinoamelor. Peste jumătate, după unii autori aproximativ 70% din
totalitatea cancerelor prostatice apar în regiunea periferică, regiunea cea mai întinsă din punct
de vedere anatomic și singura regiune accesibilă examinării r rectale.
Cu toate acestea, la nivelul aripilor antero -laterale ale zonelor periferice, ca și la
nivelul zonei de tranziție, numai tumorile voluminoase ar putea fi palpabile.
Ipoteza, conform căreia hiperplazia mărește susceptibilitatea la carcinom, a fost foarte
disputată ulterior, dar, totuși, o asemenea tendință nu a fost evidențiată în probele de
prostatectomie radicală [ 106].
În concluzi e, carcinoamele pot să apară în orice zonă a prostatei, dar distribuția
relativă este diferită în fiecare zonă; 68% din carcinoame apar în zona periferică, 24% în
zona de tranziție, și 8% în zona ce ntrală [ 106].
Stabilirea diagnosticului
Cele două probleme majore pentru clinicieni și anatomopatologi în cazul cancerului de
prostată sunt identificarea precoce a cancerului și a factorilor prognostici individuali [ 107].
Simptome
Pacienții cu cancer de prostată se pot prezenta la medic acuzând o mare varietate d e
simptome iar în zilele noastre chiar fără nici o acuză subiectivă.
Simptomele care aduc pacientul cu cancer de prostată la consultație pot fi împărțite în
trei mari categorii: simptome determintate de obstrucția evacuării vezicii urinare, simptome
datora te extensiei locale a tumorii, simptome determinate de tumorile secundare

Simptome ale obstrucției urinare
1. Diminuarea forței jetului urinar
2. Micțiune dificilă
3. Micțiune incompletă
4.Polakiuria
5. Micțiune imperioasă

26
Simptome ale extensiei loc ale
1. Hematuria
2. Disurie
3. Durere
4. Impotență
5. Incontinență
6. Durere lombară (semn de obstrucție ureterală)
7. Simptome de insuficiență renală
8.Simptome rectale, inclusiv rectoragie
9. Hemospermia

Simptome ale metastazelor
Metastazele lo cale Durere osoasă (și fractura patologică)
Paraplegia (secundară compresiunii medulare)
Marirea dimensiunilor ganglionilor limfatici
Limfedem (în special la membrul inferior)
Durere lombară (obstrucție ureterală)
Metastaze sistemice Letargie (dat orată anemiei, uremiei și efectelor
nespecifice)
Pierderea în greutate și cașexia
Hemoragie (cutanată și digestivă)

Tușeul rectal
În stadiul precoce și posibil curabil boala este asimptomatică. Pentru depistarea
precoce a acestei boli trebuie ca tușe ul rectal să fie făcut la toți bărbații trecuți de 40 ani. Dar,
din păcate, acest examen, cel mai important din punct de vedere clinic este adeseori uitat.
Tușeul rectal este cea mai utilă metodă clinică de diagnostic a cancerului de prostată,
cu condiția ca tumora să aibă un volum suficient pentru a putea fi detectată la palpare
Examinarea digitală rectală nu poate discrimina, totuși, totdeauna diferențierea dintre stadii.
O zonă cu consistență crescută trebuie privită drept cancer până la dovedirea
contra riului. Jewet a arătat că jumătate din asemenea noduli sunt maligni . Pe măsură ce boala
progresează, majoritatea prostatelor iau forma unor mase tumorale dure, neregulate cu
proeminențe ascuțite.
Extensia în afara glandei interesează inițial baza veziculel or seminale, uretra
membranoasă și vezica urinară. Odată cu invadarea veziculelor seminale ia naștere un platou
la nivelul extremității cefalice a masei tumorale formând proeminența rectală.
În carcinoamele mai avansate întreg pelvisul osos este umplut de extensiile tumorale
realizând așa numitul "pelvis înghețat". Invadarea rectului, cu ulcerații ale mucoasei, este rară,
totuși, invadarea ganglionilor limfatici din vecinătatea veziculelor seminale poate fi cu
ușurință depistată.
Totuși, întrucât un număr m are dintre formațiunile nodulare depistate la tușeul rectal
sunt de natură benignă trebuie făcută biopsia prostatei înainte de a pune diagnosticul de
cancer.
Examene imagistice
Examenul radiologic . La toți subiecții cu suspiciune de cancer de prostată este
indicată nu numai urografia intravenoasă, ci și o supraveghere radiologică completă pentru
bazin, vertebre, coaste, umăr, femur și craniu, deoarece cele mai frecvente metastaze apar la
nivelul acestor oase.

27 Ecografia prostatică transrectală . Examenul ecog rafic face parte la ora actuală din
setul de investigații obligatorii pentru depistarea și diagnosticarea cancerului de prostată.
Metoda a fost inclusă în protocolul de investigare al pacientului suspectat de cancer de
prostată deoarece este relativ bine suportată de pacient, este ieftină în comparație cu
tomografia computerizată (CT) sau rezonanța magnetică nucleară (RMN) și are o mai mare
acuitate decât acestea datorită apropierii mari a sondei de leziune.
Ea vine să completeze tușeul rectal, crescând pr ocentul de detectare a cancerului pâna
la valori în jur de 80%.
Prototipul imaginii ecografice pentru cancerul prostatic este o zonă hipoecogenă
situată de regulă în zona periferică a parenchimului prostatic. Totuși, în jur de o treime din
cancere sunt izo ecogene [108 ].
Explorări de laborator
Fosfatazele acide. La aproximativ 60% din bolnavii cu cancer și 80% din cei cu
metastaze osoase, fosfatazele acide serice (TSAP) sunt crescute. Ele scad, însă, după
orhiectomie, terapie estrogenică și suprarenalectomie . Prostata nu este singura sursă de
fosfataze acide, ele putând proveni și din: eritrocite, ficat, rinichi și os.
Ridicarea nivelului TSAP nu impune diagnosticul de cancer de prostată deoarece nu
toate cazurile cu nivel crescut de fosfataze acide sunt cons ecința cancerului de prostată.
Hiperparatiroidismul, mielomul multiplu, boala Gaucher, boala Paget și alte afecțiuni osoase
pot prezenta un nivel crescut al fosfatazelor acide serice totale.
Este esențială determinarea fracțiunii prostatice din fosfatazele acide serice (PAP). Nu
întotdeauna creșterea PAP pune diagnosticul de cancer al prostatei întrucât tehnica de lucru,
infarctele vechi sau recente se pot solda cu creșteri semnificative atât ale TSAP cât și ale PAP.
TSAP și PAP prezintă un ritm circadian c u maxim la ora 14 și minim la ora 23.
Nici fosfataza acidă urinară, probabil de origine renală, nici fosfataza acidă parotidiană
nu au valoare diagnostică.
Fosfatazele alcaline serice sunt utile în depistarea metastazelor osoase de origine
prostatică dar n u au valoare diagnostică deoarece fracturile, boala Paget, hiperparatiroidismul
și bolile hepatice pot da de asemenea valori crescute.
PSA (Prostate Specific Antigen) este cel mai important marker al carcinomului de
prostată.
Are o foarte mare valoare în s tabilirea diagnosticului carcinomului de prostată,
stabilirea stadiului, urmărirea rezultatelor în urma diferitelor forme de tratament
A fost descoperit de Hara și colab. în anul 1971, în lichidul seminal care l -au denumit
gamma seminoproteină fiind utiliz at în medicina legală la cazurile de viol [ 109]. Mai târziu,
în 1979, Wang și colab. au izolat antigenul glicoproteic din țesutul prostatic și deoarece l -au
întâlnit numai în țesutul prostatic, l -au denumit antigen specific prostatic (PSA).
Este o glicopro teină produsă exclusiv în țesuturile prostatice de către celulele
epiteliale ale acinilor și canalelor excretorii cu excepția celulelor bazale. El ajunge, după
secreție, în sistemul canalicular unde catalizează lichefierea coagulului seminal în timpul
ejaculării. Un mic procent este absorbit în sânge, această fracțiune fiind cea care este utilă
pentru diagnostic prin determinarea nivelului ei seric.
Antigenul nu a fost identificat în stromă și nici în elementele vasculare ale prostatei.
El mai este produs însă, în afară de celulele epiteliale normale, și de epiteliul hiperplazic și
celulele tumorale din carcinomul prostatic și din metastazele sale.
Specificitatea sa tisulară absolută face din PSA un element valoros de diagnostic în
medicina legală și, ceea ce este mult mai important, ca marker tumoral al cancerului de
prostată.

28 Niveluri ridicate ale PSA în ser sunt observate în prostatită, infarct, hiperplazie și,
tranzitoriu, după biopsie însă creșterea care are cea mai mare importanță clinică este cea din
adenocarcinom.
Cancerul produce mai puțin PSA pe celulă decât epiteliul normal dar datorită
numărului mai mare de celule tumorale și datorită distrucției stromale, el este responsabil de
nivelul seric ridicat al PSA.
Valoarea normală a concentrației sangui ne este < 4 ng/ml. Intervalul cuprins 4 și 9,9
ng/ml este denumit "zona gri" deoarece la 49% din pacienții având valorile PSA serice
cuprinse în acest interval se descoperă carcinom de prostată . Examinările imunohistochimice
au arătat că producția de PSA este dependentă de gradul de diferențiere citologică.
Nivelul seric al PSA este în directă relație cu volumul carcinomului deoarece fiecare
gram de țesut canceros mărește nivelul PSA cu 3,5 ng/ml. 43 % din bolnavii cu forma
localizată a carcinomului de pro stată au valori normale ale PSA Astfel, pacienții cu formă
localizată (T1 T2) sau chiar numai cu penetrarea capsulei au foarte rar valori ale PSA > 50
ng/ml. În stadiile C și D (T3 T4), PSA este > 75 -100 ng/ml.
Scintigrafia scheletului nu se face dacă PSA este < 10ng/ml și pacientul nu are
simptome deoarece la valori ale PSA < 20 ng/ml metastazele osoase sunt excepționale (0,03%
din pacienți) .
Examenul citologic
Examenul citologic poate fi util în diagnosticul cancerului prostatic.
În probele pozitive din urină sau în cele obținute prin puncție aspirativă apar grupuri
distincte de celule maligne și nu celule solitare.
Celule sunt în general mai voluminoase decât cele ale prostatei normale. Marginile
celulelor nu sunt disticte iar în celulele solitare limite le par "uzate". Citoplasma este relativ
redusă, întrucâtva reticulată, colorată în albastru deschis. Nucleii sunt relativ mari, de forme și
mărimi diferite, de regulă hipercromi, având ocazional nucleoli.
În carcinomul anaplazic celulele apar solitare sau în grupuri mici, neregulate. Aceste
celule sunt adeseori mici, cu citoplasmă moderată sau redusă, cu nuclei rotunzi sau ovalari de
diferite forme mărimi sau culori. Mai rar, celulele sunt mai mari și mai bizare, cu o mare
variabilitate în ceea ce privește dimensiunea forma și colorația.
Probele pozitive de urină sunt rareori găsite în fazele precoce sau în cancerele cu
evoluție silențioasă. Se obțin uneori rezultate fals pozitive datorită prezenței unor nuclei
bizari, hipercromi, având originea în veziculel e seminale. Unele rezultate fals negative apar la
bolnavii cu carcinoame bine diferențiate. Unele situații nu se rezumă la citodiagnostic și
necesită confirmare histo -patologică. Cu toate acestea între 60% -70% din bolnavii cu cancer
de prostată au citologi e pozitivă.
Biopsia
Indicații
Acestea sunt foarte precise. Biopsiile prostatice se efectuează în două situații:
– pentru a confirma un diagnostic deja evident din datele examenului clinic (anomalie
francă a tușeului rectal) și/sau ale examinărilor complem entare (creștere importantă a
nivelului PSA, metastaze osoase)
– în cadrul unei strategii de diagnostic precoce și/sau de depistare a cancerului prostatic,
la un pacient care prezintă anomalii ale tușeului rectal și/sau o creștere a nivelului
seric al PSA pe ste valorile normale (4 ng/ml).

29 În toate cazurile, biopsiile permit aprecierea, pe lângă gradul de diferențiere al
cancerului, a volumului acestuia și/sau a extensiei intra – și extraprostatice elemente cheie în
stabilirea strategiei terapeutice.
Modalități de recoltare (în serviciul de urologie)
În general, biopsiile pot fi efectuate în ambulatoriu, pe cale transrectală, ceea ce
implică o dublă pregătire:
– efectuarea, în orele care preced examinarea, a unui lavaj evacuator și administrarea
unui antibiotic c u spectru larg și cu penetrație prostatică importantă
– anestezia locală, prin infiltrarea spațiilor periprostatice cu xilocaină, sub control
ecografic
– anestezia generală sau rahianestezia pot fi indicate în cazul pacienților supuși unor
biopsii iterative.
Prelevarea se realizează cu ajutorul unui pistolet automat pentru biopsii, cu ace subțiri,
de 18 G.
În România, în majoritatea serviciilor de urologie, se practică biopsia unică,
transrectală, fără ghidaj ecografic. Numărul de biopsii depinde de situația cl inică și de
posibilitățile serviciului de urologie. În cazul biopsiilor inițiale, biopsiile în sextant (3
biopsii/lob) sunt înlocuite din ce în ce mai frecvent cu 10 sau 12 biopsii (laterale sau
mediane). Acestor biopsii sistematice li se adaugă biopsii g hidate în zonele hipoecogene și
eventual în nodulii palpabili, dacă aceștia există.
Biopsiile prostatice iterative se efectuează în două situații:
– atunci când prima serie de biopsii a fost negativă, dar există motive serioase de
suspiciune de existență a u nui ADK: anomalie la tușeul rectal, nivel de PSA anormal
de ridicat și în creștere, prezența de leziuni suspecte la examenul histopatologic
(leziuni atipice, focare de neoplazie intraepitelială prostatică de grad înalt)
– dacă prima serie a pus în evidență, pe o singură biopsie, un singur focar de talie mică
(< 3 mm) sau mai multe focare care totalizează 3 mm, cu scor Gleason < 6, fără
prezența zonelor de grad 4 și/sau 5. Aceste biopsii suplimentare sunt utilizate din ce în
ce mai des de către echipele care a doptă un protocol de supraveghere cu tratament
diferențiat, pentru a evita aplicarea unui tratament excesiv unui pacient cu un focar
nesemnificativ.

În concluzie, pentru a stabili un diagnostic corect și rapid, la ora actuală se folosește
următorul protoc ol:

Pentru
dagnosticul tumorii Tușeu rectal
PSA
Ecografie transrectală
Biopsie urmată de examen histopatologic

Pentru
diagnosticul stadiului Investigare imagistică: (Radiografie pulmonară,
Urografie)
Scintigrafie osoasă
Ecografie abdominală
Investigații biochimice, biologice, Markeri tumorali

30 Forme anatomo -clinice
Există un asentiment general în ceea ce privește criteriile de clasificare clinică dar
există și controverse asupra terminologiei și definițiilor. Sunt recunoscute două categori i de
cancere.
Cancerul descoperit întâmplător (clinic nemanifest). Histologic, pot fi găsite zone
maligne în 6% -21% din țesuturile unei prostate clinic benigne, recoltate de la pacienții la care
nivelul fosfatazelor acide serice este normal și care nu prez intă metastaze osoase. O astfel de
tumoră a fost denumită latentă sau ocultă dar se preferă termenul de “incidentală” atâta timp
cât tumora nu este nici suspectată, nici diagnosticată clinic. Termenul “ocult” a fost aplicat în
cazul în care pacienții preze ntau metastaze generalizate dar nu exista suspiciunea clinică a
unei tumori localizate primitiv în prostată.
Reducerea, în ultimul timp, a numărului de rezecții transuretrale efectuate la pacienți
la care s -a presupus că este vorba de BPH și creșterea numă rului de teste PSA preoperatorii și
de biopsii ghidate ecografic par să reducă frecvența cu care sunt diagnosticate întâmplător
cancerele cu volum mai mare clinic inaparente .
Cancerul clinic manifest. Eforturile de a stadializa această boală au dus la div erse
clasificări clinice.
Toate clasificările se bazează pe: gradul afectării prostatei, extensia dincolo de
capsulă, afectarea ganglionilor limfatici regionali și a metastazelor la distanță. Cu toate
acestea nu a existat un consens general în ceea ce priv ește nomenclatura.
Clasificarea trebuie să se bazeze pe modificările: clinice, biologice, radiologice și pe
confirmarea bioptică a cancerului (stadiul clinic) și nu pe examinarea fragmentelor recoltate
în urma actului chirurgical sau autopsiei (stadiul pat ologic).
Sistemul AFIP
Pornind de la aceste principii, Mostofi și Price propun, în 1973, o clasificare în cinci
stadii a cancerului de prostată:
Clasificarea clinică Mostofi -Price (AFIP)

Stadiul 1 1. Un nodul unic ocupând mai puțin de un lob al prostatei
2. Capsulă netedă sau regulată
3. Nivel normal al fosfatazelor acide
4. Aspect radiologic normal
Stadiul 2 1. Tumoră ce ocupă un lob sau mai mult din prostată
2. Capsula netedă sau regulată
3. Nivel normal al fosfatazelor acide
4. Aspect radiologic normal
Stadiul 3 1. Extensia tumorii dincolo de prostată, cu sau fără implicarea
veziculelor seminale sau a colului vezical
2. Nivelul fosfatazelor acide normal
3. Aspect radiologic normal
Stadiul 4 1. Extensia locală dincolo de capsulă, la structurile adi acente
2. Nivel normal al fosfatazelor serice
3. Fără existența metastazelor osoase sau de alt fel
Stadiul 5 1. Metastazele la distanță demonstrate radiologic sau prin exa men
clinic constituie stadiul final al bolii

Stadiile 1 și 2 includ circa 10% din carcinoamele prostatice și reprezintă stadiul
incipient și potențial curabil al bolii. Unii autori au subliniat că extensia locală a tumorii poate
fi nonneoplazică. Trebuie notat că extensia locală este de regulă subestimată și adeseori
tumora este ma i mare decât se suspectează clinic.

31 Stadiile 3 și 4 pot fi considerate stadii clinice definite, dar pot apare confuzii atunci
când există o creștere a nivelului fosfatazelor acide, sugerând metastaze, dar nesusținute de
confirmarea radiologică.
În asemenea cazuri sunt esențiale: supravegherea osoasă atentă, confirmarea
pozitivității fosfatazelor acide în special fracțiunea prostatică, determinarea fosfatazelor
alcaline și investigarea tuturor cauzelor posibile de creștere a TSAP și PAP. Dacă nivelul
fosfata zelor acide rămâne ridicat, carcinomul trebuie considerat cel puțin cu invazie locală
dacă nu chiar metastatic, această tumoră fiind clasificată separat.
Carcinomul de regulă implică mărirea de volum a prostatei și creșterea nivelului
fosfatazelor acide, d ar, uneori, prostata poate fi normală sau poate prezenta numai un nodul și
de asemenea nivelul fosfatazelor acide poate fi normal.
De aceea argumentul histologic trebuie stabilit pentru diagnosticarea carcinomului de
prostată.
Sistemul TNM
• T: informațiile culese la examenul clinic despre formațiunea tumorală
• N: informații despre interesarea ganglionilor limfatici regionali
• M: informații despre prezența tumorilor secundare
Acești parametri sunt cuantificați și în final combinați pentru a stabili stadiul clin ic al
procesului neoplazic. În cadrul sistemului TNM există și cuantificarea pTNM în funcție de
aspectul morfologic macroscopic care coincide cu cuantificarea clinică. Definirea
parametrilor este cuprinsă și ilustrată în tabelele următoare [ 99].

Tumora p rimară (T)
Stadiul Definiția criteriului de includere
T X: Tumora primară nu poate fi depistată
T 0: Nu există dovada tumorii primare

Tumora primară – Stadiul T1 *
T1:Tumoră inaparentă clinic, nepalpabilă sau vizibilă prin imagini
Stadiu l Definiția criteriului de includere
T1a Aspecte histologice tumorale întâlnite accidental în mai puțin de 5% din
țesutul rezecat
T1b Aspecte histologice tumorale întâlnite accidental în mai mult de 5% din
țesutul rezecat
T1c Tumoră identificată prin pu ncție -biopsie (de ex. datorită PSA crescut)
* Nu există T1 în clasificarea anatomopatologică

Tumora primară – Stadiul T2
T2: Tumoră palpabilă limitată la
prostată* Tumora primară AP – Stadiul
pT2
pT2: Limitată la organ
Stadiul Definiția criteriului de includere Stadiul Definiția criteriului de includere
T2a Tumora interesează un lob pT2a Unilateral
T2b Tumora interesează ambii lobi pT2b Bilateral
* Tumora găsită în unul sau ambii lobi prin puncție biopsie, dar nepalpabilă sau nevizualizabilă prin met ode imagistice, este
clasificată ca T1c

Stadiul T defineste un carcinom nesuspectat găsit pe o piesă de prostatectomie
examinată pentru boală benignă clinic.

32 Boala T1a cuprinde acele cancere care interesează până la 5% din toată proba TURP;
T1b include c ancere care interesează mai mult de 5% din țesutul rezecat. Ro și colab. (2000)
recomandă raportarea atât a numărului de focare microscopice cât și a procentului interesării
carcinomatoase în probele TURP.
Pentru anatomopatolog este mai importantă examinar ea întregului țesut obținut dintr -o
rezecție prostatică când carcinomul prostatic a fost găsit accidental . Se sugerează ca, atunci
când se practică TURP pentru o boală benignă, să se rezece la orice intervenție până la 12 g
de fragmente pentru a avea sufic ient material pentru a depista majoritatea carcinoamelor
întâmplătoare, și apoi realizarea unui bloc suplimentar pentru fiecare 10g.
În stadiul clinic T1, sistemul TNM include o a treia categorie, T1c, care cuprinde
pacienții cu carcinom inaparent clinic ( nepalpabil, nevizibil) depistat prin biopsie prostatică
datorită unui nivel crescut de PSA.
Carcinomul palpabil sau carcinomul vizibil ecografic este inclus în stadiul T2. Întrucât
prostatectomia radicală pentru stadiul T2 este realizată în scop curabil, r olul
anatomopatologului este de a confirma diagnosticul de carcinom, gradul tumorii, de a stabili
stadiul, de a estima volumul tumoral și de a evalua veziculele seminale și marginile
chirurgicale, inclusiv apexul. Tumorile limitate la organ, tumorile în s tadiul patologic T2, sunt
subdivizate în pT2a și T2b în funcție de extinderea interesării (unilateral sau bilateral).
Dacă tumora este găsită dincolo de prostată (de ex. în veziculele seminale sau în
țesutul conjunctiv periprostatic), leziunea este gradată patologic în stadiul
C/T3.Managementul ulterior depinde în mare parte de aspectele histopatologice din piesa de
prostatectomie radicală.
Stadiul C/T3 sau T4 se referă la carcinomul extins în afara capsulei prostatice și care
interesează veziculele seminal e, vezica urinară, rectul sau peretele pelvin.

Tumora primară (T) Tumora primară AP (pT)
Stadiul Definiția criteriului de
includere Stadiul Definiția criteriului de
includere
T4 Tumora este fixată sau invadează
structurile adiacente altele decât
vezicu lele seminale: colul
vezical, sfincterul extern, rectul,
mușchii ridicători, și/sau peretele
pelvin pT4 Invazie: vezica urinară , rect

Când metastazele sunt prezente, boala este în stadiul D/N sau M. Acest stadiu este de
asemenea subdivizat în ambele sis teme de stadializare în funcție de sediul metastazelor.

Ganglioni limfatici regionali (N)
Stadiul Definiția criteriului de includere
N X Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați
N 0 Nu există metastaze limfoganglionare regionale
N 1 Metasta ze în unul sau mai mulți ganglioni limfatici regionali

33 Metastaze la distanță (M) *
Stadiul Definiția criteriului de includere
Mx: Metastazele la distanță nu pot fi evaluate
M0: Nu există metastaze la distanță
M1: Metastaze la distan ță
M1a În ganglionii limfatici la distanță (alții decât cei regionali)
M1b Osoase
M1c Alte localizări
* Când metastaza este prezentă în una sau mai multe localizări, este folosit stadiul cel mai mare; acesta este pM1c
Aspecte morfologice
Aspecte macro scopice
Stadiul precoce. Identificarea carcinomului de prostată în stadiul precoce este dificilă
dacă nu chiar imposibilă deoarece majoritatea prostatelor sunt extirpate prin rezecție
transuretrală. Totuși, piesele de rezecție pot fi fi distinse de obicei prin consistența lor fermă,
relativ solidă și prin aspectul lor caracteristic, frecvent întâlnit, galben sau galben -portocaliu.
Consistența acestei formațiuni tumorale este similară cu cea a carcinomului schiros al sânului.
În toate mostrele de prostatecto mie tumora trebuie să aibă cel puțin 5 mm în diametru
ca să fie vizibilă dar consistența ferm -dură este trăsătura patognomonică.
De regulă, procesul neoplazic este constituit din noduli unici sau multipli, cu contur
neregulat, de obicei în contact cu capsu la și slab delimitați de țesutul înconjurător.
Circa jumătate din carcinoamele având un aspect distinct, galben -pătat, sunt ferme și
pot fi granulare. Altele sunt de culoare gri până la alb, omogene sau ușor fibroase și dure.
În studiile efectuate pe piese prelevate de la autopsie, circa 70% din tumori au sub 1
mm3 în volum, cea mai mare parte dintre ele fiind adenocarcinoame detectabile numai
histologic [ 90]. În schimb, aproximativ 80% din carcinoamele detectabile clinic sunt mai mari
de 1 mm3.
Relația bio logică între cancerele descoperite la autopsie și cancerele decelabile clinic a
fost dezbătută intens, dar până în prezent nu există nici o dovadă certă că un alt factor decât
trecerea timpului ar face diferențierea între ele.
Aproximativ jumătate din paci enții cu cancer de prostată clinic manifest au în plus și
alte carcinoame "nebănuite". Printre pacienții care au două carcinoame (unul dintre ele
nebănuit) aproape jumătate au și o a treia tumoră și aproape jumătate din cei cu trei tumori au
de asemenea o a patra tumoră .
Volumul acestor carcinoame incidentale suplimentare este practic același cu cel al
carcinoamelor incidentale descoperite la autopsie. Din acest motiv, la un pacient al cărui
cancer clinic manifest este mai mare de 1 mm3 în volum, prezența m ultiplelor tumori
suplimentare nu aduce o creștere semnificativă a volumului tumoral total. Numai rareori au
fost citate cazuri ce prezentau două cancere aparent separate, fiecare dintre ele fiind mai mare
de 1 mm3 în volum.
Termenii "difuz"sau "multifocal " folosiți pentru a descrie distribuția în prostată a
tumorilor evidente clinic sunt rareori justificați prin analizarea cantitativă precisă a
specimenelor obținute în urma prostatectomiilor totale.
Stadiile avansate. Pe măsură ce tumora crește, prostata d evine mare, infiltrată, fiind
înlocuită de carcinom; eventual poate invada uretra și trigonul anterior precum și țesutul
periprostatic posterior.
Tumora este de regulă slab demarcată și fuzionează cu țesutul adiacent.Tumora
rămâne fermă, uneori putând avea o consistență moale prin creșterea proporției de elemente
epiteliale în raport cu cele stromale.

34 În studiile efectuate s -a demonstrat că, în 35 % din carcinoame, invadarea capsulei
prostatice se face de timpuriu. Cu toate acestea, traversarea capsulei est e tardivă, în special
posterior și apare în 15,9% din cazuri. Fascia Denonvilliers este foarte rezistentă la invazia
tumorală, fapt ce explică incidența foarte scăzută a invaziei rectale în cancerul de prostată
(1,5% din cazuri după Young).
Calculii, atrof ia focală și granulomatoza prostatică pot simula macroscopic
carcinomul. Depozitele calcaroase din prostată sunt dure -pietroase dar ușor de depistat prin
secționare. Zonele de atrofie sunt de obicei destul de mici, în timp ce zonele de granulomatoză
sunt î ntinse. Ariile de atrofie sunt neregulate și slab delimitate dar identificabile prin culoarea
alb-albăstruie și prin fermitate.
Elemente de diagnostic histopatologic
Diagnosticul microscopic al carcinomului de prostată este adeseori destul de dificil.
Cel mai important și fără echivoc criteriu de diagnostic al unei tumori maligne este apariția
metastazelor.
Cu toate acestea anatomopatologul are de aface destul de rar cu țesut recoltat din
focarele metastatice și în majoritatea cazurilor diagnosticul trebuie pus pe puncție sau pe
fragmente de rezecție transuretrală.
Aspectele histologice au o mare varietate de la o tumoră la alta cât și în zone diferite
ale aceleiași tumori, diversitate mult mai mare decât în cazul cancerelor din alte organe.
Deoarece această diversitate histologică este rară în cazul cancerelor mici și devine
progresiv mai frecventă în cazul tumorilor mai mari de 1 mm3 în volum, s -a vehiculat ideea că
aceste aspecte histologice suplimentare în special cele slab diferențiate se dezvoltă în
interiorul tumorii în timpul evoluției morfologice (a progresiei tumorale), odată cu trecerea
timpului și creștere a volumului tumoral [97 ]. Această ipoteză a fost contestată iar rezultatele
nu sunt încă clarificate.
În stabilirea diagnosticului anatomopatolog ic al cancerului de prostată, sunt luate în
considerație unul sau mai mulți dintre parametrii de evaluare grupați în următoarele două
categorii importante:
• Caracterele morfologice ale celulelor canceroase
Caracteristicile citoplasmatice
Modificările nuclea re și stabilirea, în funcție de ele, a gradului de anaplazie
Elemente utrastructurale caracteristice evidențiate în M.E
• Caracteristicile arhitecturii tumorale
Sisteme de stadializare
Aspecte morfologice
Caracterele morfologice ale celulelor canceroase
Citoplasma celulară. Majoritatea carcinoamelor prostatice au citoplasmă relativ abundentă
cu unele caractere de diferențiere epitelială glandulară. Din acest motiv diferențierea citoplasmatică
nu este în general un indicator util pentru a defini gradele de ad enocarcinom prostatic, în contrast
cu carcinoamele epidermoide și alte neoplasme unde are o valoare certă.
Carcinoamele cu un grad mai înalt de diferențiere prezintă o predominență a zonelor
slab colorate sau necolorate. Semnificația unui anumit nivel al i ntensității colorației nu poate
fi interpretată cu certitudine deoarece, în cazul carcinoamelor mai bine diferențiate,
intensitatea colorației apare variabilă în diferite zone având aspect histologic similar [ 110].

35 Citoplasma celulară în majoritatea zonelo r de carcinom invaziv, ca și în zonele cu
displazie severă, este întunecată datorită pierderii numeroaselor vacuole mici, clare, care
umplu citoplasma celulelor epiteliale normale. Totuși, există carcinoame cu celule clare în
care majoritatea sau toate zon ele tumorii rămân clare, palide, cu citoplasma slab vacuolată.
Cel mai adesea, astfel de tumori sunt bine diferențiate din punct de vedere arhitectural iar cel
mai bine diferențiat subgrup din acestea a fost inclus de Gleason în gradul 1 și 2, care sunt
considerate a avea prognosticul cel mai favorabil din toate cancerele prostatice.
Totuși, metodele de demonstrare imunohistochimică a PSA și PAP ca markeri de
diferențiere citoplasmatică aduc elemente de delimitare a tumorilor bine diferențiate, moderat
diferențiate și slab diferențiate.
Modificările histochimice citoplasmatice
Studiul histochimic al citoplasmei poate ajuta la diagnosticarea carcinomului de
prostată.
Fosfatazele acide prostatice. Cea mai importantă și patognomonică reacție este cea
pentru fos fatazele acide. Țesutul hiperplazic ca și cel neoplazic pot conține mari cantități de
fosfataze acide care descresc pe măsură ce crește anaplazia. După unele studii, care au
cuantificat nivelul fosfatazelor acide, activitatea este direct proporțională cu n umărul de acini
și invers proporțională cu gradul anaplaziei.
Mucopolizaharide. S-a descoperit că secreția prostatică normală dă reacții
histochimice pentru mucina neutră, iar carcinomul prostatic latent sau manifest secretă un acid
sialic conținut în muci nă. O astfel de reacție este frecvent constatată în carcinoamele bine
diferențiate, în tumorile acinare mici și tumorile cribriforme și observată rareori în prostatele
non-neoplazice.
Mucopolizaharidele sunt produse în cantități considerabile în carcinomul coloid. O
mucină acidă nesulfatată este găsită în carcinomul coloid și în cancerele clinic manifeste cu
secreție abundentă de mucină dar nu se constată în carcinoamele latente.
Ariile mixoide descoperite în cancerul coloid conțin de asemenea mucină acidă
sulfatată probabil de origine stromală.
Un număr semnificativ de carcinoame produc un anumit tip de substanță mucoidă. Au
fost identificate trei substanțe distincte produse împreună sau separat: mucopolizaharidele
neutre, cele sulfatate și cele nesulfatate .
Deși focarele producătoare de mucină pot fi observate frecvent în carcinomul de
prostată, totuși au fost raportate numai foarte puține cazuri de adenocarcinom mucinos.
Această tumoră este mai puțin agr agresivă decât carcinomul nemucinos și nu r ăspunde l a
terapie estrogenică .
Înainte de a considera un adenocarcinom mucoid ca având origine prostatică este
necesar totuși să excludem un adenocarcinom mucoid secundar sau un carcinom al glandelor
periuretrale sau glandelor Cowper.
Lipide. Unele colorații lipid ice cum ar fi: Oil red 0, Negru Sudan și altele ajută mult la
diagnosticul diferențial.Multe carcinoame de prostată prezintă o creștere a conținutului lipidic,
uneori conținând în citoplasmă mari cantitați de lipide (carcinoamele xantomatoase).
Macroscopic acestea sunt moi și nu se pot diferenția de hiperplazie.
Modificările nucleare – Anaplazia
Trăsăturile nucleare ale cancerului de prostată au fost detaliate prin analize cantitative,
folosind planimetria computerizată cu calcularea unui număr de indici mo rfologici. Avantajul
morfometriei nucleare computerizate constă în faptul că acești indicatori sunt obiectivi,
nefiind rezultatul estimărilor vizuale subiective. Se consideră că asfel de indici nu pot fi
estimați cu certitudine fără planimetrie computeriza tă.
Hipertrofia nucleară. Creșterea în volum a nucleului, în variate grade, este o
caracteristică aproape universală a adenocarcinoamelor prostatice, deși se poate observa

36 numai la nivelul câtorva nuclei în cazul carcinoamelor bine diferențiate (cum ar fi cele de
gradul 1 și 2 din clas ificarea Gleason) . Hipercromasia și creșterea volumului nucleolilor
însoțesc invariabil hipertrofia nucleară.
Hipercromazia. Hipercromazia nucleară este o caracteristică a carcinomului prostatic,
însă ea nu are specificitate, fiind caracteristică și multor altor neoplazii.
Conturul nuclear. "Rotunjimea nucleară", un indicator morfometric, a fost
considerată a fi în strânsă legătură cu prognosticul bolii. A fost atribuită o valoare numerică
gradului de deviere a perimetrului nuc lear față de perimetrul unui cerc perfect [ 110]. Utilitatea
"rotunjimii nucleare" și a altor indici pentru gradding și pentru estimarea prognosticului în
cazul fragmentelor obținute prin puncție biopsie și prin rezecție transuretrală, poate fi limitată
datorită deteriorărilor nucleare semnificative ce apar in timpul acestor manevre.
În prezent, nu există baze conceptuale pentru înțelegerea modificărilor de formă ale
nucleilor și pentru hipercromazia ce caracterizează carcinomul prostatic și multe alte
neopl azii. Aceste caractere nu pot fi considerate a avea legătură cu diferențierea ca în cazul
caracterelor citoplasmatice și arhitecturale.
Aneuploidia. Nu a fost stabilită o corelație nici cu ploidia deoarece nu există
posibilitatea de a diferenția microscopi c nucleii cancerelor diploide de cei ai cancerelor
aneuploide.
Deși, în general, aneuploidia este o modificare comună și distinctivă în nucleii
celulelor maligne, determinanții ei biologici sunt necunoscuți iar relația ei cu istoria naturală
este întrucâtv a diferită pentru fiecare tip de cancer. Dezvoltarea aneuploidiei în cancerele de
prostată este evident în legătură cu progresia tumorală, ca și în multe alte cancere,dar valoarea
ei practică pentru estimarea prognosticului în aceste neoplazii trebuie dete rminată empiric .
În cazul prostatei s -a evidențiat că aneuploidia nu este o modificare uzuală în debutul
dezvoltării tumorale, ea fiind rară în cancerele cu volum mai mic de 4 mm3. Aneuploidia
devine progresiv mai frecventă odată cu creșterea stadiului cli nic și în cazul cancerelor mai
mari de 4 ml în diametru, dar unele studii au arătat că peste 1/3 din carcinoamele prostatice
rămân d iploide chiar în stadii înalte .
Metastazele ganglionare par să prezinte o frecvență mai mare a aneuploidiei decât
tumorile p rimare, dar peste 42% din probele recoltate din ganglionii limfatici sunt diploide.
Aneuploidia din ganglionii limfatici se consideră a fi corelată cu o progresie mai rapidă a
metasta zelor [110] .
Aneuploidia nu face o distincție netă a unei clase de tumori mai agresive în cadrul
carcinoamelor cu metastaze la distanță. Alături de gradding, volum și extensie locală,
aneuploidia face parte din factorii corelați cu apariția metastazelor limfatice sau la distanță.
Importanța prognostică relativă față de celelalt e variabile și măsura în care se comportă ca un
determinant independent nu sunt încă precizate.
S-a constatat că jumătate din cancere prezintă o heterogenitate a ploidiei în diferite
zone ale aceluiași cancer și că 60% din cancerele diploide dau metasta ze aneuploide .
Ploidia nu este deci suficient de uniformă în toată aria tumorală, de aceea apar
rezultate eronate pe micile fragmente de biopsie.
Nucleolii. Prezența unor nucleoli extrem de mari, proeminenți, intens colorați este o
trăsătură caracteristică în multe adenocarcinoame prostatice.
A fost acceptată o valoare prag a mărimii nucleolare care este extrem de rar depășită
de celulele prostatice benigne. Acest factor a fost supus determinărilor cantitative iar
estimarea vizuală a fost confirmată. A fost st abilită o scală computerizată pentru gradding, ce
pare să aibă valoare în estimarea prognosticului. Totuși, este îndoielnic că acest sistem ar
putea fi folosit fără analiză computerizată.Evaluarea vizuală a mărimii nucleolare are o mare
importanță în cazul diferențierii între carcinoamele bine diferențiate și marea varietate de

37 atipii din prostată . Când nu poate fi demonstrată prezența a cel puțin câtorva nucleoli mari,
proeminenți, nu se poate pune diagnosticul de carcinom.
Anaplazia celulară
Carcinomul an aplazic se identifică cu promptitudine. Totuși, în multe carcinoame
prostatice se constată numai anaplazie ușoară sau moderată.
Anaplazia ușoară. Nucleii sunt mici și destul de uniformi cu o membrană nucleară
delicată și o rețea fină de cromatină uniform d istribuită. Există de obicei unele variații în ceea
ce privește culoarea, mărimea și forma nucleilor. Raportul nucleu/citoplasmă poate fi normal
sau crescut. Mitozele și celulele gigante sunt rare.
Citoplasma este clară sau acidofilă iar acinii sunt de reg ulă mai mici decât normal. În
locul unui dublu strat de celule mărginind acinii, există un singur șir.
Absența diviziunilor mitotice în aceste carcinoame bine diferențiate și probabil
incipiente este încă neexplicată.
Deoarece există o creștere evidentă a elementelor epiteliale, demonstrată de creșterea
numărului de acini înseamnă că: fie această creștere este amitotică, fie mitozele sunt prea
lente sau prea rapide.
Mitozele au fost observate numai imediat după fixare, pe fragmente recoltate prin
puncție și se bănuiește că absența activității mitotice din majoritatea carcinoamelor indică o
metastazare rapidă.
Anaplazia severă. Celulele sunt variate ca mărime, formă și intensitate a colorației și
pot fi cubice sau columnare. Nucleii pot fi mari sau mici dar m embrana nucleară este de
regulă îngroșată. Cromatina este inegal distribuită în unul sau doi nucleoli voluminoși și într -o
vacuolă nucleară voluminoasă. Mitozele și celulele gigante nu sunt neobișnuite. Citoplasma
este granulară sau vacuolată.
Carcinoamele ale căror celule sunt anaplazice pot forma acini de mărimi diferite dar
cel mai adesea celulele apar sub formă de straturi sau grupate în pâlcuri. O examinare atentă
poate releva mici spații acinare reziduale.
În ciuda vastei experiențe acumulate de -a lun gul timpului de când a fost introdusă
puncția biopsie, anatomopatologii continuă să discute criteriile histopatologice pentru
recunoașterea cancerelor de prostată pe biopsii. Implicațiile unui diagnostic de certitudine
sunt sporite de permanenta scădere a vârstei la care se practică biopsia [ 111].
Criterii de diagnostic al ADKP
Diagnosticul ADKP se face pe baza unui ansamblu de caracteristici, vizibile frecvent
în tehnică standard, care sunt împărțite în criterii majore și criterii minore. Criteriile majore
sunt de ordin arhitectural și citologic:
– modificările arhitecturale: se apreciază cu obiectivul mic. Focarul suspect este format
din glande de talie redusă, de obicei mai mici decât glandele normale, cu contur
neregulat. Caracterul infiltrant al acestei proliferări este net: glandele tumorale
dispuse anarhic disociază fibrele musculare ale stromei și se infiltrează printre
glandele benigne reziduale, care pot fi recunoscute datorită taliei lor mari și conturului
festonat pseudo -papilar. Spre deosebire de glandele normale, glandele tumorale sunt
constituite dintr -un singur strat de celule: lipsește stratul de celule bazale.
– criteriile citologice sunt în principal nucleare și trebuie apreciate în comparație cu
epiteliul glandelor normale din vecinătate; crit eriul cel mai important este prezența
unui nucleol voluminos (de 1  sau mai mult), hipercrom , vizibil cu obiectivul mic.
Uneori creșterea volumului nuclear nu e însoțită de nucleolomegalie. Mitozele sunt
rare în carcinom, dar sunt oricum mai frecvent obse rvate decât în glandele benigne.

38 Citoplasma celulelor tumorale este abundentă, frecvent mai bazofilă (sau amfofilă)
decât a celulelor prostatice normale.
Criteriile accesorii interesează natura conținutului intraluminal al glandelor tumorale,
care este dif erit de cel al glandelor normale: un material mucinos heterogen, eozinofil sau
albăstrui în colorația HE (blue -tinged mucinous secretions), care corespunde mucinelor acide.
Mai rar, pot fi observați cristaloizi denși, eozinofili, cu forme geometrice și ext remități efilate.
Acest conținut intraluminal este foarte evocator pentru carcinom, dar poate fi observat de
asemenea și în glandele benigne, mai ales în adenoză.
Trei structuri sunt patognomonice și permit afirmarea diagnosticului de ADKP chiar
dacă sunt observate izolat:
– micronodulii colageni (mucinous fibroplasia): insule de țesut conjunctiv situate la
periferia glandelor tumorale deformate, constituite din mucină extravazată și
colagenizată;
– aspectele glomeruloide: glande tumorale care prezintă în lumen o proliferare
cribriformă incompletă;
– invazia perineuraiă izolată este un semn sigur de ADKP; fasciculul nervos, situat la
nivelul capsulei prostatice trebuie să fie înconjurat complet de glandele tumorale.

În funcție de parametrii de evaluare a morfolog iei celulelor maligne din carcinoamele
prostatice, U.I.C.C. (Union Intérnationale de lutte Contre le Cancer) a propus următoarea
clasificare a cancerelor prostatice, clasificare care a fost foarte mult utilizată în practica
curentă:

Stadiul Descriere
Stadiul G1 Tumori bine diferențiate
Stadiul G2 Tumori moderat diferențiate
Stadiul G3 Tumori slab diferențiate
Stadiul G4 Tumori anaplazice

Caracteristicile arhitecturii tumorale
Deoarece anaplazia și invazia sunt, adeseori, dificil de recunoscut, absen te sau
echivoce, iar studiile histochimice și de microscopie electronică nu sunt la îndemâna tuturor
laboratoarelor de anatomie patologică, perturbarea arhitecturii constituie cel mai important
criteriu de recunoaștere a carcinomului.
Normal, glanda are, p ornind de la uretră, inițial o distribuție liniară pentru ca spre și la
periferie aspectul să devină spiralat.
În hiperplazie, există un aspect nodular caracteristic dar aspectul spiralat este păstrat,
în timp ce aranjamentul liniar se poate pierde.
Carcin omul de prostată poate prezenta un număr impresionant de modalități de
dezvoltare a proliferării tumorale care modifică arhitectura glandulară normală. Toată această
paletă variată de aspecte morfologice reflectă gradele diferite de diferențiere celulară ș i
glandulară dar și relația carcinomului de prostată cu hormonii androgeni.
În carcinom, atât aranjamentul liniar cât și aspectul spiralat al glandelor normale se
pierd. Tumora are cel mai frecvent și în special în carcinoamele incipiente un aspect
glandul ar.

39 Glandele pot avea dimensiuni variabile: mici, normale sau pot fi voluminoase, pot
avea aspect regulat sau neregulat; pot forma noduli distincți sau pot infiltra difuz stroma. Ele
sunt, de regulă, mărginite de un singur strat de celule.
Glandele mari su nt, în general, lipsite de aspectul spiralat, frecvent întâlnit în
hiperplazie dar, adeseori, pot prezenta proiecții papilifere și, uneori, au aspect adenochistic.
Proliferarea epitelială intesă poate realiza aspecte de tip cribriform care sunt
patognomoni ce pentru carcinomul de prostată. Aceste glande sunt, de obicei, tapetate de
celule uniforme cu citoplasmă clară sau amfofilă dar poate exista și un polimorfism celular
moderat sau marcat.
Progresia dezvoltării intraacinare poate duce la pierderea parțială sau totală a
desenului glandular, cu formarea unor insule compacte solide ce dau aspect medular. O
examinare atentă poate releva adeseori reziduuri microacinare, care simulează formarea de
pseudorozete, caracteristice neuroblastomului.
La un moment dat, n u numai elementele acinare ci și cele ductale pot prezenta
modificări neoplazice.
În multe cazuri, membrana bazală a acinilor neoplazici poate fi păstrată.
Stroma fibromusculară poate fi normală, diminuată sau dispărută complet, cu glandele
în număr mare, înghesuite unele într -altele, realizând aspectul "back to back". O diminuare
marcată a stromei, cu celule carcinomatoase apărute izolat, în șiruri sau sub formă de glande
individuale este caracteristică pentru carcinomul schiros. Astfel de aspecte sunt înt âlnite, de
obicei, în carcinoamele mai avansate.
În alte situații, poate exista o reacție displazică a stromei care capătă un aspect
neoplazic . A existat un val de preocupări în ceea ce privește stadializarea dar încă există
dificultăți deoarece, în primul rând, majoritatea carcinoamelor prezintă mai mult de un singur
aspect histologic. Diversitatea histologică unică a adenocarcinomului de prostată este
rezultatul unei mari varietăți de pattern -uri histologice.
O altă dificultate majoră în stabilirea oricăr ui sistem de stadializare este aceea că
elementele de evaluare ale anaplaziei celulare și diferențierii glandulare nu sunt încă clar
definite, de aceea, majoritatea clasificărilor sunt subiective și nu pot fi generalizate.
Au fost propuse numeroase sisteme de diferențiere: Mostofi (1975), Harada (1977),
Gleason (1977), Gaeta (1980), Brawn (1982). Succesul prognostic al tuturor acestor sisteme
se bazează pe o situație specială și anume că, în comparație cu alte neoplazii, maniera de
comportare a unui anumit cancer prostatic se reflectă cu o neobișnuită fidelitate în aspectul
său morfologic.
Diversitatea arhitecturală creează dificultăți și în stabilirea gradului de diferențiere
prin aceea că, adeseori, în regiuni diferite ale aceleiași tumori, în special în c azul
carcinoamelor cu un volum mai mare de 1 mm3, pot fi observate multiple modele
arhitecturale.
Una din problemele pe care fiecare dintre numeroasele sisteme propuse a încercat să o
rezolve a fost aceea de a învinge dificultățile determinate de prezența unor modeluri
histologice diferite pe aceeași piesă de biopsie. O problemă potențială este și aceea că la
nivelul unei tumori ar exista anumite aspecte histologice care ar impune un anumit
comportament al tumorii și care dintr -o nefericită întâmplare nu au fost surprinse pe
fragmentul de biopsie [ 110]. Această problemă conduce inevitabil la o estimare inadecvată a
prognosticului după fragmentele de biopsie.
Sistemele gradding bazate pe caracterele nucleare ar avea avantaj practic dacă aceste
caractere ar ră mâne relativ constante între diferite arii ale aceluiași cancer. Dezavantajul
rezidă în faptul că deprecierile nucleare pe fragmentul de biopsie sunt considerabile și nu s -a
găsit nici o soluție în acest sens. Unele sisteme de stadializare includ atât cara cterele nucleare
cât și pe cele arhitecturale, având avantajul de a permite estimarea mai degrabă vizual decât

40 prin planimetrie computerizată . Indiscutabil gradul de deviere nucleară față de normal se
corelează cu pierderea diferențierii pe criterii arhite cturale, de fapt, ambii indicatori măsurând
practic același lucru.
Deși au fost propuse numeroase sisteme de grading pentru carcinomul prostatic,
anatomopatologii din întreaga lume oscilează în adoptarea unui sistem sau altul.

Sistemul 1 – 2 – 3
Acest sis tem cuprinde trei grade de diferențiere glandulară:

Gradul Descriere Diferențierea glandulară
Gradul 1 Bine diferențiat Structură glandulară
Structură papilară
Gradul 2 Moderat diferențiat Aspecte cribriforme
Gradul 3 Slab diferențiat Cu muguri glan dulari
Fără structuri glandulare

Sistemul Gleason
Acest sistem de stadializare, propus de Gleason în 1977 este bazat numai pe criterii
arhitecturale, adică pe tipul de aspect glandular al tumorii așa cum este identificat la un
grosisment relativ mic. Spre deosebire de alte sisteme propuse pentru stadializarea histologică
a carcinomului de prostată, aici aspectele citologice nu sunt folosite ca elemente pentru
stadializare.
Urmărind un mare număr de cazuri pe perioade mari de timp s -a constatat că acest
sistem are o valoare predictivă mai mare decât oricare altul.
Criteriile de stadializare sunt precis definite. Diversitatea aspectelor histologice pe
același fragment biopsic este depășită prin:
• stabilirea unui “grad primar” , atribuit aspectului histologi c ce ocupă cea mai mare arie a
fragmentului
• stabilirea unui “grad secundar”, pentru aspectul histologic ce ocupă a doua arie în ordinea
mărimii.
Aspectele suplimentare ale ariilor mai mici și alte aspecte ce ocupă mai puțin de 5%
din totalul cancerului nu sunt luate în considerare.
Atât pattern -ul primar (predominant) arhitectural cât și cel secundar (al doilea pattern
ca răspândire) sunt identificate și li se atribuie un grad de la 1 la 5, în care 1 înseamnă cel mai
diferențiat iar 5, nediferențiat.
Când G leason a comparat sistemul său cu ratele de supraviețuire s -a constatat că la
tumorile cu două pattern -uri tumorale distincte numărul de decese s -a situat între numărul
estimat estimat pe baza pattern -ului dominant și cel bazat pe cel de -al doilea pattern.
Pentru că s -a considerat că atât pattern -ul dominant cât și cel secundar au influențat
prognosticul estimat, a rezultat un scor combinat, obținut prin adunarea stadiilor 1 și 2.
Deoarece există cinci grade scorul va cuprinde nouă intervale, între 2 și 10 .
Dacă tumora prezintă numai un pattern histologic, atunci pentru uniformitate,
scorurilor primar și secundar li s -a dat același rang.
Scorurile combinate Gleason sunt cuprinse între 2 (1+1=2), care reprezintă tumori
alcătuite uniform din pattern -ul Gleaso n 1 și 10 (5+5=10), care reprezintă tumori în întregime
nediferențiate.
Cele cinci grade au fost denumite, în studiile originale pattern -uri histologice, pentru a
corespunde nomenclaturii stabilite în urma analizelor statistice pe lotul original de 2911
cazuri. Această nomenclatură a fost dificil de aplicat în practică iar utilizarea termenului

41 "grad" a crescut în ultimul timp, procedura fiind aceeași ca și cea pentru stabilirea gradului de
diferențiere histologică a cancerelor în alte organe.
Pattern -urile (gradele) histologice arhitecturale pe care se bazează sistemul Gleason
sunt:
• Pattern -ul (gradul) 1 – Foarte bine diferențiat –
Tumora este alcătuită dintr -un nodul circumscris, delimitat clar de țesutul sănătos,
format din glande rotund -ovalare, uniforme , distincte, separate între ele, strâns agregate.
• Pattern -ul (gradul) 2 – Bine diferențiat –
Tumora constă din glande rotund -ovalare, individualizate, separate, care sunt similare
ca dimensiuni și formă cu cele din gradul 1 dar cu variații mai mari decât î n acest grad. Ele
prezintă și un spațiu stromal interglandular mai mare (în medie până la dimensiunile
diametrului unei glande).
Masa tumorală este mai puțin bine circumscrisă (la marginea nodulului tumoral poate
fi observată extensia discretă a glandelor neoplazice în prostata ne -neoplazică înconjurătoare)
și nu așa de rotunjită ca în stadiul 1.
• Pattern -ul (gradul) 3 – Moderat diferențiat –
Este cel mai obișnuit pattern și include două aspecte distincte:
Patternul 3 A. Este o extensie a pattern -urilor anter ioare, cu glande individualizate,
separate, care pot avea dimensiuni mult mai mici sau mult mai mari sau de aproximativ
aceleași dimensiuni cu glandele din primele două stadii.
Glandele au dimensiuni și formă mult mai neregulate decât cele din pattern -urile 1 și
2. Unele glande mai mari prezintă unele proliferări papilifere sau un epiteliu îngroșat care
conține în plus mici lumene glandulare.
Ele pot fi aglomerate foarte strâns unele cu altele dar sunt mult mai frecvent separate
de zone stromale interglandu lare mai largi (unul sau mai multe diametre glandulare, în
medie).
Ariile tumorale au de regulă contururi neregulate, fără granițe foarte clar definite.
Pattern -ul 3 B. Ultimele aspecte fac tranziția către al doilea aspect distinct al pattern –
ului 3 și anu me, prezența unor mase tumorale papilare sau cribriforme sau compuse din
ambele aspecte, bine circumscrise.
Ele au dimensiuni variabile și pot fi destul de mari dar aspectul esențial este limita
netă și de obicei rotunjită a tuturor maselor tumorale bine c ircumscrise.
Toate aspectele descrise la subtipurile A și B pot fi întâlnite la același caz. Pot fi
prezente glande mici, glande mari neregulate și mase bine circumscrise cu aspecte papilar sau
cribriform, toate incluse sub numele de pattern 3.
Tumora infi ltrează în și printre elementele prostatei ne -neoplazice.
• Patern -ul (gradul) 4 – Slab diferențiat –
Pattern -ul 4 A . Tumora constă din mase neregulate formate de glande fuzionate. Asta
înseamnă că glandele nu mai sunt individualizate, separate ci coalescent e și ramificate.
Această fuziune poate fi extremă astfel încât aspectul este cel al unor mase solide
epiteliale care conțin multe lumene glandulare tapetate de straturi de celule poligonale fără o
dispoziție ordonată. Unele celule pot avea două suprafețe a flate în contact cu două spații
glandulare separate.
Lumenele glandulare multiple sunt de obicei de dimensiuni mici și medii.
Masele tumorale au limite extrem de neregulate, infiltrând stroma de o manieră
agresivă.

42 Pattern -ul 4 B . Tot aici sunt incluse și masele tumorale similare ca aspect cu cele
descrise la subtipul 4 A care sunt însă compuse, în general, din celule mari, cu citoplasmă
foarte palidă, semănând uneori cu adenocarcinomul cortexului renal.
• Pattern -ul (gradul) 5 – Foarte slab diferențiat –
Pattern -ul 5 A. Acest pattern inclus în gradul 5, rar întâlnit, constă din cordoane late
și mase, bine circumscirse formate din celule epiteliale aranjate compact cu formare numai
rareori a unor lumene glandulare mici abia schițate, uneori cu necroză centra lă, ca în
comedocarcinomul glandei mamare.
Pattern -ul 5 B. În acest subtip, tumora prezintă o diferențiere slabă glandulară și
constă din mase cu margini neregulate, infiltrative, formate din celule epiteliale cu doar câteva
lumene glandulare formate sau c elule cu aspect de "inel cu pecete" care să confirme că este
vorba de un adenocarcinom .
Avantajele sistemului Gleason sunt:
− Este ușor de învățat și aplicat deoarece este bazat pe recunoașterea pattern -ului cu
un grosisment mic.
− Necesită mai puțin timp decâ t sistemele care evaluează aspectele histologice.

În anul 2005 ISUP (International Society of Urological Pathology), în urma unei
Conferințe de consens, a ajuns la concluzia că unele aspecte ale sistemului Gleason original ar
putea fi interpretate diferit în practica de azi:
– aspectele cribriforme descrise inițial ca și componente ale gradelor Gleason 2 și 3,
sunt considerate în momentul actual de grad mai înalt
– celulele maligne individuale, considerate inițial ca fiind grad Gleason 3 sunt incluse
într-un grad mai înalt (gradul 5)
– gradul Gleason 4 este azi mai amplu, cuprinzând mai multe aspecte histologice decât
varianta inițială.
Aceste modificări au fost necesare deoarece cunoștințele în legătură cu cancerul de
prostată s -au modificat din 1960, când a fos t descris inițial sistemul Gleason: s -au perfecționat
metodele de screening, tumorile prostatice se descoperă azi în stadii mai incipiente, iar
biopsia unică a fost înlocuită prin biopsii multiple. De asemenea, utilizarea pe scară largă a
imunohistochimiei a dus la perfecționarea diagnosticului pozitiv de cancer și ameliorarea
diagnosticului diferențial cu leziuni benigne cu aspect morfologic similar (adenoza, adenoza
sclerozantă etc) [111] .
Gradele Gleason, conform sistemului Gleason modificat de Conferinț a de consens
2005 (tabelul 4)
Gradul Gleason 1 definește o proliferare de glande uniforme, cu contur regulat, a
căror talie este aproape identică cu a glandelor normale. Glandele sunt tapetate cu un singur
strat de celule, în general cu citoplasma clară, î ntre care nu există stromă. La obiectivul mic se
observă că aceste glande formează un nodul foarte bine delimitat. În practică, acest grad nu
este observat niciodată singur.
Gradul Gleason 2 : tumoarea rămâne nodulară și destul de bine delimitată la obiecti vul
mic, dar în periferie tinde să devină infiltrativă. Glandele tumorale sunt mai aglomerate decât
în gradul 1 și par mai puțin uniforme. Citoplasma rămâne abundentă și clară. Între glande
poate exista o stromă fină. Acest grad este observat mai ales pe T URP și pe adenomectomie,
fiind deci un grad care caracterizează frecvent cancerele bine diferențiate ale zonei de
tranziție. Ținând cont că arhitectura este relativ regulată și că nucleolii se văd cu dificultate,
diagnosticul de cancer este adesea delicat.

43 Gradul Gleason 3 : se caracterizează prin caracterul infiltrativ al glandelor tumorale
printre glandele sau canalele prostatice normale și prin diversitatea lor de talie și formă.
Glandele tumorale sunt de talie mai mică decât în gradul 2, sunt rotunde, al ungite sau
tortuoase, separate între ele (în spațiul dintre două glande se poate plasa o a treia glandă).
Citoplasma este în general eozinofilă, întunecată, iar nucleul are un nucleol bine vizibil.
Remarcă: Gleason a definit inițial 3 aspecte în cadrul gra dului 3: 3A, 3B și 3C. În
prezent nu se ține seama de această subdivizare în alcătuirea scorului. Gradul 3C, descris sub
formă de masive cribriforme regulate, tinde să fie considerat ca un aspect de carcinom ductal
(Gleason 4).
Gradul Gleason 4 se defineșt e prin pierderea diferențierii glandulare și fuziunea
glandelor. Au fost descrise mai multe aspecte. Cel mai frecvent celulele tumorale, mai
bazofile decât în gradele precedente, sunt organizate în cordoane sau masive poliadenoide sau
cribriforme, slab del imitate la periferie, în care se observă mici cavități glandulare (4A).
Forma hipernefroidă (care se întâlnește în mod obișnuit după hormonoterapie) este
caracterizată prin cuiburi de celule cu citoplasma clară (4B). Diferitele variante histologice ale
ADK P, care se încadrează în gradele 3 și 4, vor fi detaliate în capitolul următor.
Gradul Gleason 5 nu mai prezintă nicio diferențiere glandulară. Celulele tumorale
sunt bazofile, organizate în cuiburi, cordoane, travee sau izolate. Ele au de obicei o citopla smă
redusă cantitativ, un nucleu voluminos cu un nucleol proeminent, cu un index mitotic care
poate fi ridicat (5B). Se clasează de asemenea în gradul 5 toate masivele tumorale pline sau
cribriforme care prezintă în centru o necroză tumorală eozinofilă (co medocarcinom) (5A). În
fața unui grad 5 trebuie căutată o componentă endocrină asociată și trebuie avut în vedere
diagnosticul diferențial cu un carcinom urotelial [112] .

Gradul Glandele tumorale Arhitectura
1 Proliferare monotonă de
glande simple, rotun jite, strâns
grupate Noduli rotunjiți, cu margini
regulate
2 Glande simple, rotunjite, mai
dispersate Mase relativ rotunjite, cu
margini slab delimitate
3A Glande simple, de talie medie,
cu formă, talie și dispoziție
neregulată Mase neregulate, cu margin i
deșirate
3B Glande simple, de talie foarte
mică, cu formă, talie și
dispoziție neregulată Mase neregulate, cu margini
deșirate
3C Masive epiteliale cribriforme
sau papilare, cu margini
regulate Zone neregulate, constituite din
cilindri și masive rotunj ite
4A Masive epiteliale formate din
glande fuzionate Masive și cordoane neregulate
formate din glande fuzionate
4B Același aspect cu 4A, cu
prezența de celule clare Masive și cordoane neregulate.
Aspect „hipernefroid"
5A Masive rotunjite, papilare sau
cribriforme cu necroză
centrală Cilindri și masive rotunjite cu
dispoziție variabilă, cu necroză
centrală (comedocarcinom)
5B Adenocarcinom anaplazic Masive foarte neregulate

44

Scorul Gleason
Reguli clasice pentru stabilirea scorului Gleason:
– scorul Glea son este suma celor 2 grade cel mai bine reprezentate. Prima cifră
corespunde totdeauna contingentului majoritar. Exemplu: scor Gleason 3+2=5.
– dacă tumora prezintă un singur grad, se dublează cifra gradului. Exemplu: scor
Gleason 3+3=6.

Grad 1 Nodul circ umscris format din glande uniforme, rotund -ovalare,
de talie medie, aglomerate, dar separate
Grad 2 Similar cu gradul 1, mai slab circumscris, cu infiltrare minimă
la periferia nodului. Glandele nu mai sunt atât de lax aranjate și
atât de uniforme ca și î n gradul 1
Grad 3 Glande de talie mică Tipic mai mici decât cele din gradele 1 și
2 Infiltrative în și printre glandele prostatice non -neoplazice
Formă și talie cu variații marcate Mici noduli cribriformi
tumorali bine conturați
Grad 4 Glande de talie mi că fuzionate Glande slab delimitate cu lumen
incomplet format Glande mari cribriforme Glande cribriforme
cu margini neregulate Aspect hipernefroid
Grad 5 Fără diferențiere glandulară cu aspect de masive solide, travee
sau celule izolate Comedocarcinom cu necroză centrală
înconjurată de papile, masive cribriforme sau mase solide

Reguli noi, conținând modificările propuse de Conferința de consens din 2005:
– sistemul Gleason se aplică și pentru variantele de adenocarcinom prostatic recent
descrise
– trebuie ți nut cont de gradul terțiar când acesta este ridicat, adică grad 4 sau 5
– pe PBP, acest grad ridicat trebuie inclus în același scor. Exemplu: o tumoare 3+4 cu
un contingent 5 va avea un scor 3+5=8.
– pe piesa de prostatectomie această regulă nu se aplică. Prez ența contingentului 4 sau 5
trebuie semnalată independent de scorul clasic.
– calcularea procentajul de grad 4 sau 5 pe PBP sau pe prostatectomie este facultativă
– în caz de focare multiple, cu topografie diferită și cu scoruri diferite, vom menționa
mai mul te scoruri, corespunzător fiecărui focar. În practică, în cazul biopsiilor,
clinicianul va ține cont de scorul cel mai ridicat.

Sistemul de scoruri
Pe PBP, care explorează numai zona periferică, nu există scor 2, 3 sau 4. Scorul
2+2=4 corespunde în princi piu cancerelor mici din zona de tranziție; acest scor este deci
observat pe materialul de rezecție transuretrală sau pe piesa de prostatectomie și mult mai rar
pe PBP, în cazul unei tumori voluminoase cu originea în zona de tranziție, accesibilă acului
de puncție cel mai frecvent la nivelul apexului prostatic.

45 Scorul 3+3=6 pe PBP semnifică un cancer bine diferențiat cu origine în zona
periferică. Este scorul pe care îl au majoritatea microfocarelor de ADKP Pentru scorul 7,
trebuie făcută distincția între un scor 7 „slab": 3+4 și un scor 7 „puternic": 4+3.
Scorurile 4+4=8 și 4+5=9 corespund unor tumori slab diferențiate, agresive. Scorul
5+5=10 semnifică o tumoare în într egime nediferențiată .

Semnificația scorului Gleason
Semnificație prognostică: scorul Gle ason este la ora actuală cel mai bun factor
prognostic al cancerului de prostată, fiind corelat cu supraviețuirea după prostatectomie
radicală și radioterapie. Ținând cont de diferențele prognostice și terapeutice care derivă de la
el, se pot diferenția: t umori bine diferențiate de scor Gleason ≤ 6, tumori moderat diferențiate
de scor Gleason = 7 și tumori slab diferențiate de scor Gleason ≥ 8.
Corelație cu nivelul de PSA seric : nivelul de PSA seric nu este foarte bine corelat cu
scorul Gleason. El poate fi scăzut în cazul unei tumori agresive: tumoare prostatică slab
diferențiată de scor Gleason 9 sau 10, adenocarcinom ductal sau tumoare endocrină.
Corelație între scorul Gleason pe PBP și scorul Gleason pe piesa de prostatectomie
radicală : mai multe studii au analizat scorul Gleason stabilit pe PBP și cel de pe piesa de
prostatectomie radicală. În 43% din cazuri scorul este identic. În 57% din cazuri el diferă cu
un punct. În 15% din cazuri tumoarea este supragradată și este subgradată în 43%.
Explicațiile f aptului că scorul Gleason nu este identic pe biopsii și pe piesa de
prostatectomie radicală sunt:
– sub-eșantionaj al tumorii prin biopsii, care permit examinarea a aproximativ 0,003%
din volumul prostatic când se efectuează 6 biopsii
– variabilitate inter -observatori pentru tumorile foarte heterogene
sub-gradarea unui focar mic pe biopsie: carcinomul este în general de grad 3 într -un
microfocar în care glandele tumorale sunt puține. Mare parte din ușurința de aplicare a
sistemului Gleason se datorează disponibi lității unei ilustrări simplificate a sistemului de
evaluare care îl poate îndruma foarte rapid pe cel care -l învață pentru prima dată.

Aspecte morfologice frecvent întâlnite
Numărul impresionant de aspecte morfologice este determinat de creșterea tumoral ă și
reflectă gradul diferențierii celulare și glandulare și a posibilului răspuns hormonal al
carcinomului de prostată.
Aspectul glandular
Este cel mai frecvent aspect morfologic întâlnit. Glandele pot avea dimensiuni
variabile: microacinare, mici, normal e sau pot fi voluminoase sau, uneori, apot fi observate
amestecuri ale acestor aspecte. Conturul glandular poate fi regulat sau neregulat.
Dispoziția glandulară poate fi compactă, sub formă de noduli distincți sau pot fi
separate de septuri stromale sau po t infiltra difuz stroma.
Glandele sunt, de regulă, mărginite de un singur strat de celule. Glandele mari,
adeseori, pot prezenta proiecții papilifere și, uneori, au aspect chistic .
Aspectul cribriform
Proliferarea epitelială intesă poate realiza aspecte de tip cribriform care sunt
patognomonice pentru carcinomul de prostată. Aceste glande sunt, de obicei, tapetate de
celule uniforme cu citoplasmă clară sau amfofilă dar poate exista și un polimorfism celular
moderat sau marcat.
Proliferarea de tip cribriform poate fi întâlnită în tumorile încadrate în gradul 3 al
clasificării Gleason. Acest aspect este constituit din multiple mase celulare mici, fiecare fiind

46 perforate de multiple lumene. Aici lumenul este înconjurat de mai multe straturi de celule iar
unele grupuri celulare nu sunt despărțite între ele de perete stromal.
Aceste caractere histologice sunt aproape identice cu aspectul histologic tipic
carcinomului de gradul 4, dar se deosebesc prin faptul că masele celulare sunt mici și discrete,
precis delimit ate spre deosebire de grupurile celulare mari, invazive ale carcinomului de
gradul 4.
Masele celulare au adeseori mărimea și conturul ductelor și acest aspect reprezintă
aproape întotdeauna un carcinom intraductal, formă descrisă ca un aspect evolutiv al
displaziei, rezultată din proliferarea celulară în interiorul ductelor și acinilor.
Carcinomul cribriform nu a fost recunoscut de Gleason ca intraductal; statistic acesta
este frecvent asociat cu cancere relativ mari având arii de gr adul 4 . Aspectul cribrif orm din
tumorile încadrate în stadiul 4 Gleason, în afară de caracterele histologice care au fost
subliniate în cazul carcinomului intraductal și spre deosebire de acesta, se caracterizează fie
prin mase cribriforme circumscrise care sunt mai mari decât du ctele, fie prin mase mari,
difuze, cu margini zdrențuite, invazive.
Aspectul medular
Progresia dezvoltării intraacinare poate duce la pierderea parțială sau totală a
desenului glandular, cu formarea unor insule compacte, solide cu lumen absent ce dau aspec t
medular. Această variantă se poate confunda cu gradul 5 dar masele celulare sunt împărțite
prin septuri înguste în mici pachete de celule cu mărime destul de apropiată. În interiorul
acestor pachete, celulele au citoplasma abundentă iar nucleii sunt ades eori dispuși în șiruri sau
în jurul unor focare centrale.
Aspectul "back to back"
Membrana bazală a acinilor neoplazici poate fi păstrată iar stroma fibromusculară
poate fi normală, diminuată sau dispărută complet, cu glandele în număr mare,
individualizat e, unele așezate într -un contact foarte intim, fără urme de str omă conjunctivă
interglandulară.
Aspectul de glande fuzionate
Există un aspect histologic, întâlnit în tumorile de gradul 4, caracterizat prin
fuzionarea glandelor. Acesta prezintă o asemănare destul de mare cu carcinomul de gradul 3
în care glandele tubulare înguste cu lumene subțiri, bine conturate sunt paralele între ele și
sunt separate prin septuri stromale extrem de fine.
În această variantă, septurile sunt incomplete, iar glandele adiacen te apar fuzionate
înconjurate de un strat epitelial comun.
Aspectul trabecular pseudoglandular
Un alt aspect este caracterizat prin cordoane celulare (trabecule) și se observă în unele
zone de carcinom de gradul 4, mimând glande tubulare fine despărțite în mare parte de stromă
și apărând ca tubi individuali.
Și carcinomul de gradul 5 descris de Gleason prezintă adeseori un aspect similar,
diferențiindu -se doar prin absența aproape totală a lumenelor adevărate între cordoanele
celulare. De regulă, în acest g rad, citoplasma celulară este foarte redusă.
Aspectul de comedocarcinom
Comedocarcinomul este o variantă distinctivă a gradului 5. Acesta reprezintă cancerul
intraductal cu prezență minimă a aspectelor cribriforme și cu un miez central constituit din
necro ze celulare.
Aceasta este singura situație în care se observă câmpuri de celule necrotice în
adenocarcinoamele prostatice. Statisticile arată că acest aspect noninvaziv este corelat cu un
prognostic extrem de grav, similar cu prognosticul carcinomului de g radul 5 franc invaziv.

47 Aspectul de pseudorozete
O examinare atentă poate releva adeseori reziduuri microacinare, simulând
pseudorozete, caracteristice neuroblastomului.
Aspectul schiros
O creștere marcată a stromei, cu celule carcinomatoase apărute izolat, în șiruri sau sub
formă de glande individuale este caracteristică pentru carcinomul schiros.
Astfel de aspecte sunt întâlnite, de obicei, în carcinoamele mai avansate.
La un moment dat, nu numai elementele acinare ci și cele ductale pot prezenta
modificăr i neoplazice. În alte situații, poate exista o reacție displazică a stromei care capătă un
aspect neoplazic.
Particularități ale ADKP al zonei de tranziție și periferice
ADKP cu origine în zona de tranziție
20% din cancerele prostatice iau naștere în zona de tranziție . Sunt tumori latente
clinic, fără nicio modificare la tușeul rectal. Diagnosticul este exclusiv histologic, cel mai
frecvent întâmplător, pe materialul de TURP sau pe piesa de adenomectomie, într -un context
de hiperplazie prostatică responsabi lă de semne de obstrucție urinară (disurie, polakiurie,
retenție acută de urină). Pot fi suspectate și în fața unui nivel crescut de PSA, cu biopsii
negative în zona periferică.
Microscopic
Proliferarea tumorală este formată din glande simple, de talie var iabilă, cu contur
neregulat, grupate în focare mai mult sau mai puțin bine delimitate. Glandele sunt tapetate cu
un singur strat de celule cilindrice înalte, cu citoplasma clară sau slab eozinofilă. Nucleii sunt
rotunzi, măriți de volum, hipercromi, dar fă ră atipii, frecvent aliniați la polul bazal. Gradele
Gleason caracteristice acestei zone sunt gradele 2 și 3, și un scor Gleason < 6.
Frecvent atipiile nucleare sunt reduse sau absente (nuclei moderat crescuți în volum și
doar câțiva nucleoli proeminenți). În aceste cazuri, diagnosticul diferențial cu adenoza poate fi
dificil, fiind necesar un examen imunohistochimic.
Diagnostic diferențial
Se face cu adenocarcinomul din zona periferică propagat în zona de tranziție. Este
vorba în general de un carcinom sla b diferențiat (scor Gleason > 6, cu prezența de grad 4 sau
5), cu celule bazofile.
Stadializarea TNM 2002
Carcinoamele zonei de tranziție sunt clasate în stadiu T1 clinic și pT1 patologic, cu
două subgrupe cu valoare prognostică diferită și care sunt defin ite exclusiv din punct de
vedere histologic:
– stadiul pT1a corespunde unui cancer care ocupă mai puțin de 5% din totalitatea
materialului rezecat
– stadiul pT1b corespunde unui cancer care ocupă mai mult de 5% din totalitatea
materialului rezecat.
AJCC (Ameri can Joint Cancer Comittee) adaugă la această definiție cantitativă și
noțiunea de diferențiere tumorală:
– stadiul pT1a: < 5% și scor Gleason < 7, fără grad 4
– stadiul pT1b: > 5% sau scor Gleason > 7 cu contingent de grad 4 sau 5.
Semnificația prognostică a a cestor stadii este foarte diferită:
– tumorile pT1a sunt în 80% de cazuri de volum mic, de stadiu pT2 pe prostatectomie,
cu un risc de progresie aproape nul

48 – tumorile pT1b au un volum important pe piesa de prostatectomie. Cu toate acestea, ele
au un risc mai scăzut de extensie extraprostatică și de metastazare limfonodulară decât
cancerele cu același volum, dar cu origine în zona periferică.
ADKP al zonei periferice
70% din cancerele prostatice iau naștere în zona periferică, în partea posterioară sau
laterală . Spre deosebire de carcinoamele cu originea în zona de tranziție, carcinoamele zonei
periferice se asociază frecvent cu leziuni precanceroase (PIN). Ele sunt diagnosticate pe PBP
(figura 17). Pe piesele de prostatectomie sunt de obicei tumori multifocale, de aceea este
indicată realizarea biopsiilor în sextant pentru o mai bună cartografiere a tumorii.
Carcinomul zonei periferice este mai slab diferențiat decât cel din zona de tranziție,
însă diagnosticul microscopic este mai ușor datorită arhitecturii sal e infiltrante și atipiilor
citonucleare mai marcate. Gradele Gleason cel mai frecvent întâlnite sunt 3, 4 și 5, combinate
între ele, deci cu scoruri ≥ 6.

Comportamentul biologic
În studierea comportamentului biologic al cancerului de prostată trebuie să ț inem
seama de heterogenitatea populației celulare și de agresivitatea variabilă a celulelor tumorale.
Acești factori sunt importanți în a stabili dacă tumorile descoperite întâmplător sau
carcinoamele focale bine diferențiate sunt sau nu carcinoame adevăra te.
Carcinomul de prostată nu se comportă întotdeauna ca un carcinom agresiv și mulți
bolnavi cu astfel de tumoră mor din alte cauze sau nu prezintă carcinom rezidual la
prostatectomia subsecventă sau la autopsie. În cazul în care carcinomul este limitat l a zona
extirpată chirurgical, comportamentul său poate fi modificat. Unii pacienți cu carcinom
anaplazic clinic manifest au supraviețuit mai mulți ani înainte de apariția metastazelor.
S-ar părea că mulți pacienți prezintă focare de carcinom nedepistabile clinic și care
rămân în stare dormantă mai mulți ani; unele din ele devin clinic manifeste dar sunt încă
neagresive în timp ce altele evoluează spre extensie locală și eventual metastaze.
În timp ce progresia de la carcinomul focal la cel multifocal sau di fuz este frecvent
întâlnită, o astfel de progresie nu a fost relatată în cazul tumorilor metastatice care se pot
dezvolta oricând în timpul evoluției neoplasmului. Se admite că nu există studii adecvate
referitoare la istoria naturală a cancerului de prost ată și în special a carcinomului focal.
Extensia locală, invazia
Diagnosticul de carcinom se poate baza pe invazie în cazul în care anaplazia celulară
este echivocă sau absentă și este imposibil de făcut un studiu histologic sau de microscopie
electronică.
Pot fi invadate organele adiacente: veziculele seminale, spațiul perineural, spațiul
vascular, capsula prostatei sau stroma. Examinarea prostatei este recomandabil să determine
orice invadare a organelor adiacente sau a capsulei.
Extensia intraprostatică
Extensia intraprostatică prin stroma fibromusculară de -alungul ductelor și în spațiile
perineurale este cea mai precoce dovadă a extensiei carcinomului de prostată.
• Invazia musculară. În materialul de biopsie, prezența acinilor în continuitate cu mușchiul
striat a fost recunoscută ca o excelentă dovadă a extensiei extraprostatice. Totuși, unele studii au
arătat că fibrele musculare striate apar normal în prostată. Astfel, glandele prostatice amestecate cu
fibre musculare striate nu reprezintă un element car acteristic pentru invazie dacă nu există în plus
alte elemente care să impună diagnosticul de cancer.

49 • Invadarea spațiilor perineurale intraprostatice. Este cel mai sigur element pentru
diagnosticul cancerului de prostată. Creșterea celulelor tumorale de -a lungul fasciculelor nervoase
este frecvent observată în urma prostatectomiilor radicale.
Această descoperire a condus inițial totuși la trei concepții eronate, și anume: aceste
spații sunt de fapt spații limfatice; asemenea invazii apar în carcinoamele ava nsate; indică un
prognostic nefavorabil.
O microdisecție atentă arată că aceste spații nu sunt limfatice, ci sunt reprezentate de
țesut perineural. De asemenea, s -a constatat invazie perineurală in 85% din cazurile de
carcinom incipient și, cu toate că est e util pentru diagnostic, acest element nu are nici o
semnificație prognostică.
Mecanismul invaziei perineurale poate fi explicat pe baza relației intime între tecile
nervoase și acinii prostatici, cele două structuri fiind separate numai prin intermediul
membranei bazale acinare. Referirile anterioare implică, desigur, spațiile perineurale
intraprostatice și nu nervii și ganglionii din capsula prostatică.
La ora actuală, se consideră că invazia perineurală este prezentă în până la 38% din
specimenele biopt ice. Există totuși controverse considerabile în ceea ce privește semnificația
invaziei perineurale. Unele studii sugerează faptul că această descoperire este asociată cu
invazia extracapsulară în 95% din cazuri (ceea ce are o importanță deosebită atunci câ nd
trebuie luată decizia de a rezeca mănunchiul vasculo -nervos în timpul unei prostatectomii
radicale). Totuși, sunt autori care consideră că invazia perineurală nu ar avea valoare
predictivă atunci când sunt luați în considerare scorul Gleason și nivelul PSA [ 113].
• Invazia stromală. Invadarea stromei este un element important de diagnostic
anatomopatologic al carcinomului de prostată. Este controvresată totuși existența membranei
bazale în jurul acinilor prostatici sau posibilitatea de a depista vreo între rupere a acesteia. Colorațiile
PAS, tricromică și impregnarea argentică au sugerat existența unei membrane bazale, prezența ei
fiind confirmată prin studiile ultrastructurale.
Membrana bazală este constituită dintr -o tramă colagenă foarte delicată, de gros ime
variabilă care înconjoară limitele acinilor în prostatele normale, hiperplazice și atrofice. Tecile
musculare sunt dispuse concentric în jurul membranei bazale acinare.
În carcinomul precoce al prostatei se poate observa pierderea focală a membranei
bazale și celulele epiteliale neoplazice invadând stroma înconjurătoare.
O dovadă fără echivoc a invaziei este juxtapunerea acinilor pe fibrele musculare
netede cu pierderea dispoziției concentrice a acestora. În ambele cazuri, spărtura din
membrana bazală, în carcinomul incipient, nu este un fenomen generalizat, ci este focală
interesând numai câțiva acini.
În carcinomul avansat invadarea stromei se manifestă prin aranjarea "spate în spate" a
acinilor și pierderea stromei dintre ei.
• Invazia vasculară sanguin ă și limfatică. Invazia microvasculară reprezintă descoperirea
celulelor tumorale în interiorul unui spațiu delimitat de un endoteliu. Invazia vasculară reflectă
faptul că tumora a dobândit capacitatea de a invada vasele sangvine ceea ce reprezintă unul di ntre
primii pași ai procesului de metastazare.
Valoarea prognostică a invaziei vasculare a fost stabilită în multe tipuri tumorale și
mai ales în cancerul testicular unde prezența ei modifică stadiul tumoral de la T1 la T2 și are o
mare importanță în alege rea terapiei.
Invazia vasculară este întâlnită în aproximativ 38% din piesele de prostatectomie
radicală și este asociată cu creșterea stadiului tumorii, a gradului de diferențiere și a
metastazelor nodale. S -a observat că invazia vasculară apare tardiv și sugerează un prognostic
sever.
În orice caz, ca și invazia perineurală, aceasta își pierde valoarea de marker atunci
când sunt folosiți alți factori cu valoare predictivă pentru progresia tumorală [ 114].

50 • Invazia structurilor periprostatice. Invadarea caps ulei prostatice, a țesuturilor moi
periprostatice și a peretelui vezical indică cu siguranță o tumoră agresivă, malignă.
Invazia capsulei. Localizarea subcapsulară a carcinomului de prostată sugerează că
afectarea capsulei apare de regulă precoce. Studii statistice au arătat că aproape 70 % din
carcinoamele incipiente invadează capsula. Excluzând acele tumori care au fost suspectate
clinic de afectare capsulară, aproape 50 % din cazurile rămase prezintă de asemenea invadare
capsulară .
Există trei stadii de afectare a capsulei:
− tumoră extinsă la capsulă – 20 % din cazuri;
− tumoră care invadează dar nu penetrează capsula – 35% din cazuri;
− tumoră care penetrează capsula – 16% din cazuri.
Penetrarea capsulei este un fenomen tardiv și indică un prognostic defavor abil.
Distanța mică între capsulă și tumoră permite un acces ușor până la capsulă. Cu toate acestea,
capsula se dovedește o puternică barieră fibroasă împotriva extensiei extraprostatice a tumorii.
Fiind limitat de capsula fibroasă, carcinomul tinde să evo lueze central. S -a stabilit că 97 %
din tumori implică atât poțiunile periferică cât și centrală.
Invazia veziculelor seminale. Căutarea invaziei veziculelor seminale trebuie făcută cu
atenție deoarece prezența acesteia, pe lângă confirmarea diagnosticu lui, are și o importantă
semnificație prognostică. Unele studii au demonstrat că 82% din tumorile care au invadat
veziculele seminale au invadat și ganglionii limfatici pelvini. Numai 7,3% din tumorile fără
invadarea veziculelor seminale au invadat ganglio nii limfatici.
Invadarea veziculelor seminale este rară în stadiile precoce. S -a arătat că invadarea
veziculelor seminale se realizează în urma extinderii prin tunica musculară și nu pe calea
canalelor ejaculatorii. Afectarea mucoasei este de regulă ceva m ai tardivă dar majoritatea
carcinoamelor clinic manifeste invadează veziculele seminale.
Invazia organelor vecine. În final se produce atât invadarea colului vezical cât și a
uretrei prostatice.
În timp ce invadarea colului vezicii, uretrei și joncțiunii u retro -vezicale nu este
neobișnuită, mucoasa regiunii posterioare a uretrei și vezica sunt surprinzător de rezistente la
extinderea carcinomului. Ulcerarea neoplazică este rară.
Extensia perivezicală și perirectală a fost observată în 11% respectiv 14% din cazuri,
posibil prin extensie directă, extensie limfatică sau o combinație a celor două. Această
extensie reflectă incidența crescută a recurențelor locale și prognosticul grav.
Dezvoltarea în continuare duce la invadarea țesuturilor din jurul veziculelor seminale,
bazei vezicii și a uretrei membranoase. Fascia Denonvilliers reprezintă o excelentă barieră
justificând astfel incidența extrem de redusă a afectării rectale.
Invadarea penisului se traduce clinic prin priapism.
Similar altor tumori maligne pelvi ne, rezultatul extensiei locale întinse este realizarea
așa-numitului "pelvis înghețat".
Diferențierea neuroendocrină
Cancerul de prostată se poate diferenția divergent spre un fenotip neuroendocrin fie
sub forma carcinomului neuroendocrin cu celule mici f ie ca o tumoră carcinoidă. Mai
frecventă este însă diferențierea neuroendocrină focală spre un cancer prostatic ce poate să
apară în aproximativ 10% din carcinoame.
Cromogranina A pare să fie cel mai bun marker tisular și seric al diferențierii
neuroendocr ine și astfel concentrația cromograninei A serice poate fi folositoare în evaluarea
apariției sau evoluției cancerului hormono -rezistent [ 115].

51 Ploidia ADN și proliferarea celulară
Evaluarea proporției celulelor proliferative reflectă creșterea tumorală ș i poate anticipa
posibilitatea unei progresii tumorale.
Studii folosind citometria în flux, indexul mitotic și imunohistochimia Ki -67 au
sugerat faptul că indicii proliferativi pot avea valoare prognostică în cancerul prostatic.
Citometria în flux care măs oară proporția dintre populațiile celulare în diferitele faze
ale ciclului celular indică faptul că procentul destul de mare de celule în fază S și un procent
mare de celule în fazele S și G 2 în comparație cu faza M, se corelează cu o progresie tumorală
rapidă și cu o perioadă de supraviețuire specif ică redusă [116] .
În urma colorației imunohistochimice față de Ki -67 apare o reacție cu un antigen
intranuclear a cărui prezență este decelabilă numai în celulele proliferative. Expresia proteinei
Ki-67 este nec esară pe toată durata ciclului celular deoarece oprirea expresiei inhibă
proliferarea . În cazul multor tipuri tumorale a fost observată o corelație semnificativă între
expresia Ki -67 și gradul de malignitate. Multe studii au raportat existența unei corela ții între
indicele de etichetare Ki -67 și prognostic. Diaz și colab. nu au găsit nici o asociere între acest
indice și fenotipul histopatologic .
Metastazarea
Metastazele carcinomului prostatic variază ca întindere și sunt rare în cazul
carcinomului inciden tal și în carcinomul cu evoluție silențioasă.
Multe tumori manifeste clinic au o evoluție lentă și metastazează tardiv în timp ce la
unii bolnavi evoluția este foarte rapidă. Incidența tumorilor metastatice variază între 25 și
66%, depinzând de stadiul bol ii în momentul diagnosticării.
Metastazele limfatice. Tumorile prostatice pot metastaza și pe cale limfatică. Acest
tip de extensie nu este dependent de gradul de diferențiere al tumorii. Metastaza poate apare
unilateral sau bilateral și poate "ocoli" cale a limfatică normală. De exemplu, într -un studiu s -a
obsevat prinderea ganglionilor presacrat și presciatic fără afectarea ganglionilor iliaci externi
sau hipoga strici .
La autopsie, în cazul carcinoamelor clinic manifeste, cele mai frecvente metastaze
limfa tice au fost descoperite la nivelul ganglionilor periprostatici, obturatori, iliaci comuni și
externi, periaortici, hipogastrici și sacrați. Ganglionii traheo -bronșici sunt de regulă afectați
mai tardiv dar invadarea ganglionului supraclavicular stâng p oate fi precoce .
Metastazele osoase apar în 70% din cazuri. Pelvisul și sacrul sunt afectate în 85% din
cazuri, coloana lombară în 59%, femurul în 35%, coloana toracică în 23% și coastele în 22%
din cazuri.
Metastazele osoase sunt de obicei osteoblastice – 79% din cazuri, mixte osteoblastice –
osteolitice în 12%, osteolitice – 4%, osteolitice apoi osteoblastice – 3% și osteoblastice
subperiostale în 1% din cazuri.
Au existat controverse considerabile în ceea ce privește modul de extindere și
distribuție al metas tazelor osoase. Oasele pelvisului și vertebrele lombare fiind mai apropiate
de prostată sunt privite ca cele mai frecvente zone de metastazare.
Au fost avansate trei teorii cu privire la modul de extensie: extensia limfatică
perineurală; plexul venos parav ertebral; calea uzuală a canalelor limfatice și venoase până la
plămâni și, de acolo, pe calea circulației sistemice la oase.
Ultimile studii arată că metastazele osoase, atât la nivelul scheletului axial (coaste,
coloană lombară, craniu) cât și la nivelul scheletului extremităților (pelvis, femur, humerus)
par să apară datorită vehiculării embolilor tumorali pe cale sanguină arterială și venoasă.
Metastaze viscerale. Cele mai comune locuri pentru metastazare viscerală și în
țesuturile moi sunt plămânul, fi catul, pleura, suprarenalele și rinichii dar aproape toate

52 organele și structurile pot fi afectate. Se crede că diseminarea viscerală se produce numai pe
cale venoase. .
Prognostic
Identificarea factorilor de prognostic a devenit una din importantele "indus trii" în
permanentă dezvoltare din medicina modernă iar anatomopatologii și -au adus contribuția lor
la aceasta.
După ultimele estimări există mai mult de 35 de factori despre care s -a afirmat cu
certitudine că au valoare în prognozarea dezvoltării viitoare a cancerului de prostată, a
răspunsului probabil la terapie, a stadiului histopatologic, a naturii tumorii și a probabilităț ii
progresiei [117 ].
Sub avalanșa tuturor informațiilor despre presupușii factori de prognostic ai cancerului
de prostată, ar fi po ate înțelept să ne gândim că există numai trei modalități de evoluție de
bază pentru pacient:
− “vindecarea” sau lipsa oricărei dovezi a bolii în timpul monitorizării (pacientul fiind în viață
sau mort la ultimul control);
− progresia bolii, neafectată în mod esențial de intervenția medicală (pacientul fiind fie mort
din cauza bolii fie în viață dar posibil să moară datorită bolii la ultimul control);
− persistența bolii cu efect minor asupra longevității estimate a bolnavului, indiferent dacă
boala a fost amelio rată în urma intervenției medicale.
Cu numai trei posibilități evolutive, este dificil de înțeles cum ar putea fi mai mult de
35 de factori care influențează în mod independ ent prognosticul .
Printre factorii de prognostic morfopatologici pentru prostată, c ei care par a -și fi
dovedit importanța se numără: tipul histologic de tumoră, gradul de diferențiere, stadiul,
caracterul adecvat al exciziei (exprimat în primul rând prin cuprinderea marginilor piesei
și/sau a veziculelor seminale în prostatectomie) și me tastazele .
Unii factori prognostici au o foarte mică dacă nu chiar de loc valoare prognostică.
Printre aceștia se numără invazia perineurală pe piesele de prostatectomie, procentajul
parenchimului tumoral pe piesele de puncție biopsie și afectarea zonei pe riferice versus
afectarea zonei centrale. Factori ca volumul tumoral, constituția genetică și densitatea
vasculară ca și ploidia ADN încă rămân controversați [ 117].

Alte forme de adenocarcinom prostatic
Aceste forme sunt rare (mai puțin de 10% din carcino amele prostatice). Unele dintre
ele au doar o morfologie aparte față de forma clasică: varianta atrofică, varianta cu celule
spumoase, varianta mucinoasă, carcinomul pseudohiperplazic. Altele sunt entități agresive
(carcinomul ductal, carcinomul neuroendoc rin), care necesită o abordare adaptată. Pe de altă
parte, morfologia carcinoamelor se modifică după tratament, lucru care îngreunează uneori
identificarea lor.
Adenocarcinomul atrofic
Este caracterizat printr -o proliferare de mici glande tumorale cu aspec t atrofic, care se
infiltrează printre glandele normale, de dimensiuni mai mari. Glandele sunt tapetate cu un
singur strat de celule cu citoplasmă foarte puțină și nuclei cu nucleoli voluminoși. Aceste
aspecte trebuie diferențiate de cancerul atrofie care apare după tratament hormonal.
Diagnosticul diferențial se face cu atrofia, iar gradul Gleason este 3.

53 Adenocarcinomul cu celule spumoase (foamy cell carcinoma)
Este o leziune a zonei periferice formată din glande, masive sau travee de celule
tumorale de t alie mare, cu citoplasmă abundentă, clară sau slab eozinofilă, spumoasă, cu
microvacuole. Nucleii, situați la polul bazai al celulelor, sunt de talie mică, rotunjiți, cu puține
neregularități, dar adesea foarte hipercromi. Nucleolii sunt rareori proeminenț i. Citoplasma
celulelor spumoase nu conține lipide. Se pot întâlni și leziuni de HGPIN cu celule spumoase.
De obicei, această formă de carcinom se asociază cu un carcinom de tip comun și are același
profil imunohistochimic: PSA +, PAP + și AMACR (Alfa -Meti lacil-CoA Racemaza, sinonim
p504S) +. Diagnosticul diferențial în formele glandulare pure se face în special cu leziunile
benigne cu celule clare, din cauza aspectului histologic fals liniștitor: adenoza sau hiperplazia
cribriformă cu celule clare. Frecven t este necesar un imunomarcaj (AMACR și p63).
Celălalt diagnostic ce poate fi evocat, în formele fără organizare glandulară, este
prostatita granulomatoasă (xantomul prostatic), alcătuită din grupuri de histiocite spumoase
(CD68 +, PSA -, CK -). Aceste tumo ri au gradul Gleason 3 sau 4, în funcție de arhitectură.
Adenocarcinomul mucinos (coloid) (cod 8480/3)
Diagnosticul de adenocarcinom mucinos se pune atunci când există mucus
extracelular în proporție de peste 25% într -un adenocarcinom prostatic clasic, for ma pură
fiind foarte rară. Definită astfel, incidența tumorii este de 0,2%. Microscopic, stroma este
infiltrată de plaje de mucus extracelular, care conțin mase tumorale solide, cribriforme,
trabeculare sau microglandulare. Rar se pot observa celule în ine l cu pecete sau celule
caliciforme. Celulele tumorale prezente în mucus exprimă de obicei PSA și PAP. Se pot
observa și micronoduli colagenici. Mucusul intracitoplasmatic nu este în general
demonstrabil.
Diagnosticul diferențial se face în principal cu inv adarea secundară a prostatei de către
un adenocarcinom din vecinătate: vezică urinară, rect. Carcinomul mucinos are gradul
Gleason 4.
Carcinomul cu celule în inel cu pecete (Signet Ring Cell Carcinoma –
SRCC) (cod 8490/3)
Termenul de SRCC se aplică atunci când se întâlnesc astfel de celule într -o proporție
de peste 25% într -un carcinom de tip comun, în general slab diferențiat, de grad 5, forma pură
fiind extrem de rară. Celulele tumorale sunt dispuse în plaje sau travee infiltrante și conțin o
vacuolă clar ă intracitoplasmatică, ce împinge nucleul la periferie. Ea nu conține mucus, dar
marcajul anti -PSA și PAP este pozitiv. Diagnosticul diferențial se face în principal cu
tumorile secundare (din vezica urinară, rect), dar imunomarcajele asigură diferențierea
acestora. Dacă SRCC este constituit din plaje de celule sau din celule independente, i se
atribuie gradul Gleason 5, dar dacă aceste celule sunt situate în glande bine formate sau în
masive poliadenoide, gradul 3 sau 4 atribuit acestei arhitecturi nu se m odifică.
Adenocarcinomul pseudohiperplazic
Această formă histologică este o variantă rară și dificil de deosebit de
adenocarcinomul prostatic clasic, caracterizată pe plan arhitectural printr -o proliferare de
glande care se aseamănă, la obiectivul mic, cu glandele prostatice normale, ceea ce pretează la
confuzii cu un focar de hiperplazie glandulară benignă. Glandele sunt însă mai numeroase
decât în hiperplazia benignă și sunt lipite unele de altele, fără interpunerea stromei. Sunt de
dimensiuni mari, tortu oase, anastomozate între ele, cu un epiteliu uneori pseudopapilar,
alcătuit din celule deseori clare, înalte; nu sunt deformate, chistice sau de dimensiuni foarte
variate, ca în hiperplazia benignă. Glandele sunt tapetate cu un singur strat de celule

54 secre torii, uneori cu aspect pseudostratificat. Diagnosticul se bazează pe absența celulelor
bazale, pe atipiile nucleare și pe nucleolii voluminoși. Frecvent este necesar pentru diagnostic
un marcaj imunohistochimic cu AMACR. Tumora este de grad Gleason 2 sau 3.
Adenocarcinomul ductal (ACD) (cod 8500/3)
Adenocarcinomul ductal (denumit și „carcinom ductal" sau, mai demult, „papilar" sau
„endometrioid") reprezintă aproximativ 1% din adenocarcinoamele prostatice în formă pură,
și 3% în forma asociată unui ADK acin ar. Se dezvoltă din ductele prostatice proximale
periuretrale, apărând ca o masă ce proemină în uretra prostatică, în jurul veru montanum. Din
cauza asemănării sale cu adenocarcinomul de endometru și a proximității sale anatomice în
raport cu utricula pros tatică, această leziune a fost inițial denumită carcinom endometrioid,
bănuindu -se că ar avea origine în vestigiile mulleriene. Originea sa prostatică a fost
recunoscută în 1976, prin evidențierea imunohistochimică a expresiei PSA în celulele
tumorale.
Clinic, adenocarcinomul ductal se prezintă cel mai des ca o tumoare cu sediu central,
alcătuită din mase proeminente în regiunea veru montanum, care provoacă hematurie. Ea este
vizibilă pe materialul de rezecție endoscopică. Mai rar, există forme situate doar în zona
periferică, fără un mod de prezentare particular, și al căror diagnostic se stabilește pe biopsii
sau piese de prostatectomie radicală. Prostata este de obicei mărită în volum și nodulară. Este
important de reținut că nivelul PSA este adesea doar puțin crescut (3 -5 ng/ml). Frecvent dă
metastaze osoase.
Microscopic, adenocarcinomul ductal este caracterizat printr -o proliferare cu
arhitectură complexă, alcătuită dintr -un amestec de papile, structuri cribriforme și masive
centrate sau nu de necroză (c omedo). Papilele sunt ramificate, uneori lipite spate la spate.
Sunt acoperite cu un epiteliu pseudostratificat, alcătuit din celule cilindrice înalte, cu
citoplasmă eozinofilă sau bazofilă, mai rar clară, amintind de aspectul adenocarcinoamelor
endometria le. Nucleii sunt voluminoși, rotunzi sau ovalari, cu un macronucleol tipic
carcinoamelor prostatice; mitozele pot fi numeroase. Celulele tumorale exprimă PSA, PAP și
AMACR. Marcajul celulelor bazale (34 E12 sau p63) este cel mai adesea negativ, dar poate
uneori demonstra un strat bazai discontinuu.
În formele periferice, în care aspectul cribriform este cel mai frecvent, există în 80%
din cazuri un contingent invaziv asociat, cu scor Gleason ridicat, cu invazie perineurală și
atingerea marginilor de rezecți e în peste 25% din cazuri. Gradul Gleason atribuit acestei
forme depinde de arhitectură: grad 4 după noul consens 2005 sau grad 5 în prezența
comedonecrozei. În total, scorul carcinomului ductal este 8 -9.
Diagnosticul diferențial se face în 3 situații:
– în forma centrală cu extensie intrauretrală, arhitectura papilară observată pe materialul
de rezecție poate evoca un carcinom urotelial (CU) al uretrei sau al colului vezical cu
extensie în ductele prostatice. În colorația standard, aspectul nucleilor este fo arte
important: neregulați, pleomorfi, cu ancoșe în CU, rotunzi și bine nucleolați în ACD.
CU se propagă în ductele prostatice într -o manieră pagetoidă, rar observată în ACD.
Imunomarcajul este adesea necesar pentru diagnostic: în favoarea CU vor pleda
negativitatea PSA și a AMACR și pozitivitatea CK7, 34 E12 și a CEA (Carcino –
Embryonic Antigen).
– în formele cu predominanță periferică se poate lua în discuție un ADK de origine
rectală, dar imunomarcajele vor face distincția
– problema cel mai dificil de rezo lvat, în special pe materialul bioptic, este cea a
HGPIN, cu atât mai mult cu cât în ACD adevărate se pot întâlni focare intraductale

55 reziduale, înconjurate de celule bazale pozitive la 34 E12. Diagnosticul de ACD pe
biopsie este sprijinit de prezența de m asive confluente, grupate, mai numeroase decât
numărul uzual de duete prostatice, care depășesc limitele biopsiei. În HGPIN
arhitectura este mai simplă, papilară sau cribriformă, rareori mixtă, masivele sunt
distincte unele de altele și nu fuzionează. Nu e xistă necroză, iar atipiile nucleare și
mitozele sunt rare.
Evoluție și prognostic : Adenocarcinomul ductal se prezintă frecvent ca o tumoare în
stadiu avansat, cu metastaze osoase în momentul diagnosticului, în 25 -40% din cazuri.
Prezența lui pe biopsie se mnifică adesea un stadiu patologic avansat.
Carcinoamele neuroendocrine
Prezența celulelor neuroendocrine izolate, detectabile prin imunohistochimie, într -un
ADKP convențional este un fenomen curent. Aceste celule pot exprima diferite peptide
precum seroto nina, calcitonina sau somatostatina. Se disting două entități:
Adenocarcinoame prostatice cu focare de diferențiere neuroendocrină (cod
8574/3)
Acestea pot apărea de la început, dar mai frecvent traduc o evoluție a carcinomului
prostatic spre hormono -independență. Studiul imunohistochimic permite demonstrarea naturii
neuroendocrine și precizarea proporției acestui contingent (anticorpi anti -Cromogranina A,
sinaptofizină, CD56 sau N -CAM).
Semnificația prognostică a diferențierii neuroendocrine este controve rsată, dar trebuie
semnalată clinicianului, pentru că influențează abordarea cazului, necesitând introducerea
chimioterapiei.
Carcinoame neuroendocrine veritabile (cod 8041/3)
Sunt foarte rare și sunt reprezentate aproape în totalitate de carcinomul cu cel ule mici.
Frecvent, este vorba de o tumoare evolutivă, cu un volum tumoral mare în pofida nivelului
puțin ridicat sau chiar normal al PSA, care poate fi revelată printr -un sindrom paraneoplazic.
Proliferarea tumorală este organizată sub formă de plaje și m asive celulare dense.
Celulele tumorale sunt rotunde, nediferențiate, de talie mică spre medie, cu citoplasmă puțină,
bazofilă. Nucleii sunt hipercromi, cu o cromatină densă, pulverulentă. Activitatea mitotică
este adesea marcată, frecvent observându -se și focare de necroză tumorală. Gradarea acestor
carcinoame nu este recomandabilă.
Diagnosticul diferențial trebuie să excludă un adenocarcinom prostatic slab diferențiat,
un limfom malign non -Hodgkin cu celule mici sau un PNET.
Prognosticul este sumbru, cu o progresie metastatică limfonodulară și viscerală
(plămân, ficat) rapidă și evoluție constant nefavorabilă. Este o tumor ă hormonorezistentă.
Carcinomul bazaloid (cod 8147/3)
Leziunile cu celule bazale ale prostatei cuprind un spectru larg, mergând de la
hiperplazia benignă la leziuni mai mult sau mai puțin atipice, dintre care unele au fost
denumite carcinom cu celule bazale al prostatei sau carcinom adenoid chistic. Criteriile de
malignitate și de prognostic ale acestor leziuni extrem de rare (până în prez ent au fost
raportate mai puțin de 40 de cazuri în literatură), sunt încă foarte nesigure. Tumoarea este
descoperită întâmplător pe materialul de TURP sau pe piesele de adenomectomie, ea
dezvoltându -se din zona de tranziție. Cel mai adesea nivelul seric de PSA este normal.
Carcinomul urotelial al prostatei (cod 8120/3)
O proliferare de natură urotelială diagnosticată în prostată este fie un carcinom
urotelial cu punct de plecare uretral fie, mai frecvent, un cancer vezical neidentificat anterior,

56 propagat î n prostată. CU prostatic primitiv se dezvoltă probabil din uroteliul ce tapetează
uretra prostatică și porțiunea proximală a ductelor prostatice.
Diagnosticul diferențial se face între un adenocarcinom prostatic de grad Gleason 5 și
un carcinom urotelial d e grad înalt. În favoarea unui carcinom urotelial pledează masivele
tumorale compacte, fără cavități, și celulele cu nuclei de formă neregulată, pe când în
carcinoamele prostatice, masivele tumorale sunt străbătute de cavități, iar nucleii prezintă
nucleol i proeminenți. Prezența CIS la nivelul uretrei este un argument puternic în favoarea
carcinomului urotelial.
Imunomarcajul sugerează un carcinom urotelial dacă tumoarea este PSA/PAP – și
exprimă unii din următorii markeri: CK7, CK19, CK20 , 34 E12, p63. În contrast,
carcinomul prostatic este PSA +, PAP +, p504S +; CK7 -, CK20 -, CK903 -, p63 -. Uneori
imunomarcajul nu este discriminator, carcinomu l prostatic slab diferențiat neexprimând
întotdeauna PSA și PAP. În aceste cazuri precizarea diagnosticului impu ne o confruntare
anatomoclinică.
În alte situații, pe materialul de rezecție se poate observa o proliferare tumorală strict
limitată la glandele prostatice, fără invazia stromei. Se ridică problema diagnosticului
diferențial între un CIS vezical și/sau ure tral extins în ductele prostatice, pe de o parte, și
leziuni prostatice de PIN de grad înalt sau de carcinom ductal, pe de altă parte. Și aici,
diagnosticul se stabilește pe baza morfologiei celulare (celulele carcinomului prostatic au
nuclei mai rotunzi ș i nucleolați), a prezenței CIS uretral și a imunohistochimiei.

Varianta histologică Gradul Gleason
ADK atrofie 3 (variabil)
ADK cu celule spumoase 3-4 (variabil)
ADK mucinos 4
ADK cu celule independente 5
ADK pseudohiperplazic 2-3
ADK ductal 3-4 (fă ră necroză)
5 (cu necroză)
Carcinomul neuroendocrin Pe contingentul adenocarcinomatos
Carcinomul bazaloid Nu se aplică
Carcinomul sarcomatoid 5
ADKP după tratament
hormonal Nu se aplică
Tumorile de țesuturi moi ale prostatei
Sarcoamele prostatei sunt tumori foarte rare (0,1% din neoplasmele primare
prostatice). Cele mai multe din ele sunt tumori ale stromei prostatice, leiomiosarcoame sau
rabdomiosarcoame.
Rabdomiosarcomul este cel mai frecvent sarcom al prostatei, ce apare la copii și
tineri adulți, î n timp ce leiomiosarcomul , al doilea ca frecvență, apare la vârste mai înaintate.
Rabdomiosarcoamele ce apar la copii au prognostic letal, îmbunătățit foarte puțin de
chimioterapie. În celelalte sarcoame care apar la vârste mai înaintate, prognosticul est e similar
cu cel întâlnit în adenocarcinoame.
Clinic, manifestările sunt similare: disurie, nocturie, hematurie, etc. Spre deosebire de
adenocarcinom, metastazele osoase ale sarcoamelor sunt cel mai adesea osteolitice. PAP si
PSA nu sunt de obicei crescute .
Alte tipuri de sarcoame ce pot apare în prostata adultului sunt: fibrosarcom,
histiocitom fibros malign. Tumorile mixte: tumora phyllodes, tumora Wilms, tumora de sac

57 vitelin (tumora de sinus endodermal) – morfologic similare cu cele întâlnite î n sân, rinichi sau
gonade – au fost de asemenea întâlnite. Afectarea prostatei a fost raportată în 8% din
limfoamele nonhodgkin, si în 10% din leucemii. Această afectare se traduce prin obstrucție
urinară acută, care este rapid rezolvată prin radioterapie. In rare cazuri prostata a fost locul
inițial al unei boli Hodgkin – așa numita angioendoteliomatoza maligna (limfom angiotropic).

Metastaze în prostată
Afectarea secundară a prostatei apare prin extensia unui carcinom de vezică urinară și
uretră, colorec tal și anal, sau tumori de țesuturi moi. Metastaze de la distanță apar în prostata
în carcinomul pulmonar și melanomul malign.

58 Celule neuroendocrine la nivelul prostatei normale și tumorale

Cu mult timp în urmă, sistemul endocrin era considerat format d in câteva glande care –
și secretau produșii direct în fluxul sanguin, numite și „glande fară ducte”. Astăzi, sistemul
endocrin este văzut ca un sistem foarte complex de celule, țesuturi și organe ce produc
hormoni și amine.
Sistemul endocrin poate fi diviza t în două mari categorii: 1. Sistemul neuroendocrin
difuz și 2. Sistemul nonneuroendocrin.
Cele mai multe celule și țesuturi care fac parte din sistemul endocrin aparțin primei
categorii a sistemului neuroendocrin difuz, în timp ce un mic grup de celule ca re produc
steroizi și hormoni tiroidieni se detașează prin faptul că nu fac parte din acest sistem
neuroendocrin.

Sistemul neuroendocrin difuz

Sistemul neuroendocrin difuz (SND) este alcătuit dintr -o varietate de celule
producătoare de peptide și amine, și care sunt prezente în organele endocrine clasice și în alte
țesuturi cu funcții endocrine.
Termenul de neuroendocrin este utilizat în parte datorită similarității acestor celule cu
neuronii, cu respectarea caracteristicilor citochimice și prezenței pep tidelor și aminelor.
Există multe moduri prin care celulele neuroendocrine pot acționa prin peptidele și
aminele produse. Poate fi modul clasic endocrin -hipoza anterioară, în care peptidele trec
direct în sângele circulației sistemice, având acțiune la dis tanță. În modul neuroendocrin,
peptidele eliberate de neuroni trec în circulația locală pentru a -și exercita acțiunea asupra altor
țesuturi endocrine. De exemplu, hormonii hipotalamici, produși de neuroni și secretați de
eminența mediană, ajung în hipofiza anterioară pentru a regla secreția hormonilor hipofizari
anteriori. În modul de acțiune paracrin – întâlnit în tractul gastrointestinal și insulele
pancreatice – peptidele sunt produse de celule care exercită un efect local asupra altor celule
țintă, prin difuziunea în spațiul extracelular.
Peptidele și aminele pot funcționa și în modul neuroendocrin de acțiune. De exemplu,
se pot secreta în sistemul nervos central sau ganglioni, eliberate în spațiul sinaptic prin
sinapsa axodendritică, sau în spațiul pres inaptic prin sinapsa axoaxonală. Celulele endocrine
neoplazice adesea au o acțiune reglatoare autocrină, în care ele produc peptide specifice și
factori de creștere care stimulează propria lor creștere. Multe dintre peptidele ce se găsesc în
mod normal în afara sistemului nervos central, au fost identificate și la nivelul creierului; din
acestea fac parte insulina, glucagonul, și bombesina. Funcțiile pe care acestea le îndeplinesc la
nivelul creierului rămân încă necunoscute.
Mecanismul de feedback este pri ncipalul mod de reglare a activității majorității
glandelor endocrine. Acest mecanism este perturbat în cursul diverselor afecțiuni ale
glandelor endocrine, care includ hipofuncția sau hiperfuncția țesuturilor endocrine.
Hipofuncția este adeseori asociată cu distrucția țesutului endocrin, în timp ce hiperfuncția este
asociată cu dezvoltarea unei hiperplazii sau neoplazii.
De-a lungul timpului, s -au folosit o serie de denumiri atunci când era vorba de celulele
și tumorile SND. Obendorfer utiliza termenul de carcinoid sau „carcinoame mici” pentru
tumorile endocrine gastrointestinale. Feyrter considera că celulele clare ale tractului
gastrointestinal, ca fiind celule endocrine periferice sau celule paracrine. Studii aprofundate
efectuate de Pearse au dus la de zvoltarea conceptului de sistem APUD – sistemul de preluare
și decarboxilare a precursorilor aminici, moment în care toate denumirile folosite anterior au

59 devenit inutile. Bolande a folosit termenul de neurocristoame referindu -se la SND, în timp ce
Fujita folosește termenul de paraneuroni când vorbește despre celulele SND.
Cele mai multe celule neuroendocrine, ca și tumorile acestora, conțin peptide, amine,
enolaza neuron specifică, chromogranina, și L -dopa decarboxilaza. În ciuda diverselor origini
ale celulelor SND, teoria SND rămâne un concept important în biologie și patologie. Multe
din aceste celule nu numai că au o serie de caracteristici comune cu neuronii, dar sunt și
implicate într -o varietate de procese patologice, cum ar fi sindromul neoplazi ei endocrine
multiple (MEN).
Metodele folosite pentru a identifica celulele SND sunt:
1. Impregnare argentică
2. Microscopie electronică
3. Imunohistochimie
4. Tehnici de hibridizare in situ

Flow citometria și tehnicile de citofotometrie, prin care se stu diază ploidia ADN -ului
celulelor tumorale endocrine, sunt de asemenea utilizate în caracterizarea acestora.
Tehnica de impregnare argentică
Cele două metode de impregnare argentică sunt utilizate frecvent în identificarea
celulelor neuroendocrine, atât arg entafine cât și argirofile. Pentru reacția argentafină este
folosită tehnica Masson -Fontana. Celulele endocrine ale intestinului subțire de obicei prezintă
o reacție argentafină pozitivă. Multe alte celule endocrine pot avea o reacție pozitivă
argentafină, așa că această tehnică este foarte specifică, dar mai puțin sensibilă. Spre
deosebire de aceasta, reacția argirofilă prezintă sensibilitate crescută, dar nu este foarte
specifică. În această tehnică de impregnare argentică, celulele endocrine pot utiliza sărurile de
argint din soluțiile amoniacale de argint, dar nu pot utiliza argintul metalic fără un agent
reducător. Tehnicile de impregnare argentică cele mai folosite sunt: Grimelius, Bodian,
Sevier -Munger, Hellerstrom -Hellman și Churukian -Schenk. Reacția argentafină se crede a fi
asociată cu prezența granulelor de serotonină în aceste celule endocrine. Locul de legare a
argintului în reacția argirofilică nu este cunoscut, dar se crede că sărurile de argint se lea gă de
proteinele cromograninei . Cu toate ac estea, tehnicile de impregnare argentică contribuie la
caracterizarea celulelor neuroendocrine, sau a neoplasmelor acestora, metoda având în general
o sensibilitate și o specificitate mai scăzute decât a altor metode care vor fi prezentate în cele
ce urmea ză.
Microscopia electronică
Identificarea veziculelor secretorii în celulele neuroendocrine și în neoplasmele
derivate din acestea, rămâne ca o metodă definitivă de a clasifica celulele și tumorile din
SND, această tehnică fiind folosită în diagnostic. S tudii ultrastructurale pot face diferențierea
între celulele și neoplasmele SND, prin detectarea granulelor secretorii. Alte celule
neuroendocrine și tumori pot fi recunoscute prin prezența unor caractere ultrastructurale
distincte, cum ar fi mitocondriile tubulare în corticosuprarenală, sau în alte celule
producătoare de steroizi. Granulele secretorii au dimensiuni ce variază între 100 și 400nm, cu
toate că unele celule pot avea granule ale căror diametre pot ajunge până la 600nm. Uneori
aspectul morfologi c al granulelor secretorii în unele celule endocrine normale poate fi de
ajutor în recunoașterea proteinelor sau produșilor aminici din aceste granule. Ca exemple
cităm aranjamentul cristalin neregulat al granulelor de insulină, sau miezul dens central al
granulei de glucagon, și haloul distinct existent în granulelede norepinefrină .Aceste caractere
morfologice ale granulelor secretorii nu sunt de ajutor în majoritatea neoplasmelor
neuroendocrine, deoarece caracterele ultrastructurale ale granulelor secret orii din neoplasme
sunt cel mai adesea diferite de acelea din celulele normale.

60 În diagnosticul unor neoplasme neuroendocrine, examinarea ultrastructurală poate fi
mai de ajutor decât metodele imunohistochimice. De exemplu, când utilzăm anticorpi care
detectează granulele secretorii, trebuie să existe un număr minim de granule pentru ca reacția
imunohistochimică sa fie pozitivă, așa cum se întâmplă cu anticorpii pentru cromogranină. Pe
de altă parte, prin microscopie electronică poate fi detectată prezența a câtorva granule
secretorii per celulă.
Imunohistochimia
Identificarea și caracterizarea țesuturilor neuroendocrine au devenit mai ușoare după
apariția imunohistochimiei, prin folosirea anticorpilor monoclonali și policlonali. Existența
unui spectru foart e larg de markeri pentru celulele SND, sau pentru peptidele și aminele
specifice, a facilitat studiul și diagnost icul tumorilor neuroendocrine [118] . Cu ajutorul acestei
tehnici, hormonii stocați în granule secretorii individuale pot fi identificați prin m etode
enzimatice sau cu aur coloidal. O parte din markerii utilizați în caracterizarea țesuturilor
neuroendocrine sunt expuși în cele ce urmează:
1. Enolaza specifică neuronală (NSE) . Această enzimă, cunoscută și sub numele de
gama -enolază, este sensibilă, dar nu foarte specifică ca marker pentru SND. NSE
este alcătuită din două subunități gama, și este forma cea mai acidă a i zoenzimei
enolaza. Unele celule neuroendocrine și neoplasme reacționează cu anticorpii
specifici NSE. NSE ar trebui utilizată doar îm preună cu alți markeri cu spectru
larg, din cauza specificitații sale relativ scăzute. NSE este o proteină citosolică,
deci combinația acesteia cu un marker cu specificitate granulară, așa cum sunt
cromogranina sau 7B2 poate asigura o caracterizare mai cor ectă și mai completă a
tumorilor neuroendocrine.
2. Cromogranina . Această proteină acidă este asociată cu granulele secretorii ale
celulelor neuroendocrine. Există trei tipuri de cromogranine, și anume:
cromogranina A, cromogranina B (cunoscută și sub numele de secretogranina I), și
cromogranina C (cunoscută ca secretogranina II). Cromogranina A a fost cel mai
mult studiată în celulele și tumorile SND și este de asemenea crescută în serul
pacienților cu tumori neuroendocrine. Deoarece anticorpii pentru cromogr anină
reacționează numai cu proteinele din veziculele secretorii, neoplasmele ale căror
celule neuroendocrine prezintă câteva vezicule secretorii, pot exprima o reație
imunohistochimică fals negativă pentru acest marker.
3. Sinaptofizina . Acest antigen a căru i grutate este de 38 kDa, este un component al
membranei veziulelor presinaptice. Este foarte prezent în neuroni, celule
neuroendocrine, și în neoplasmele acestora, inclusiv în acelea ale
medulosuprarenalei și pancreasului. Când sinaptofizina este utilizat ă ca marker în
caracterizarea imunohistochimică a unor tumori neuroendocrine, este bine sa se
utilizeze ca fixator al pieselor o soluție pe bază de etanol, deoarece s -a constatat că
prin folosirea formolului ca fixator, reacția imunohistochimică este subop timală.
4. Alți markeri neuroendocrini cu spectru larg. Bombesina este un tetradecapeptid,
izolat inițial din pielea amfibienilor. Gastrin -releasing peptide (GRP), presupusul
analog al bombesinei la mamifere, a fost găsit în multe din celulele și tumorile
neuroendocrine ale plamânilor sau gastrointestinale. LEU -7 (HNK -1) este un
anticorp monoclonal folosit într -o leucemie cu celule T. Reacționează cu celulele
tumorale din carcinomul cu celule mici al plămânului, în feocromocitom, și alte
neoplasme neuroendoc rine împreună cu celulele limfoide. Proteina 7B2 a fost
inițial izolată la porcine și în epifiza umană. Această proteină apare în celulele și
neoplasmele neuroendocrine, cu o concentrație ridicată în neoplasmele pancreatice
cu celule beta. Proteina PGP 9. 5 este un alt marker cu spectru larg care a fost găsit

61 în neuroni și intr -o mare varietate de celule ale SND. Anticorpul monoclonal
HISL -19 este, de asemenea, de ajutor în diferențierea neuroendocrină.
Cu un asemenea spectru larg de markeri neuroendocrini disponibil, împreună cu alt set
de anticorpi cu o specificitate și mai mare, caracterizarea celulelor neuroendorine și tumorilor
acestora a devenit o rutină.
Hibridizarea in situ și histochimia
Localizarea acidului ribonucleic mesager (ARNm) pentru unele p eptide specifice sau
alți markeri neuroendocrini, poate fi folositoare în caracterizarea celulelor neuroendocri ne și
neoplasmelor acestora [119] . Detectarea ARNm poate fi extrem de folositoare, în special
când celulele neuroendocrine sau tumorile nu conți n cantități detectabile de proteine
hormonale. Hibridizarea in situ poate fi, de asemenea, folosită atunci când vrem să obținem
informații despre sinteza intracelulară a hormonilor, și pentru a stabili că este vorba despre
sinteza de novo (prezența ARNm în celulă indică faptul că hormonul respectiv a fost sintetizat
de acea celulă). Hibridizarea in situ poate fi utilizată în combinație cu metodele
imunohistochimice, pentru a analiza ARNm și expresia proteinelor în aceeași celulă. Este de
asemenea utilizată pentru a studia sinteza ARNm ectopic de către anumite neoplasme, în care
hormonul ectopic nu poate fi stocat în cantitate suficientă pentru a fi detectat. Studii
ultrastructurale pot fi, de asemenea,făcute împreună cu hibridizarea in situ, pentru a determi na
locul sintezei și prelucrării ARNm specific.
Flow citometria și analiza citofotometrică a ADN
Flow citometria și analiza citofotometrică a ADN sunt tehnici utilizate pentu a
determina ploidia ADN -ului celulelor endocrine. Multe tumori maligne conțin cel ule al căror
ADN este anormal sau prezintă aneuploidie. Studii ce au folosit flow citometria pentru a
caracteriza ADN -ul celulelor tumorale, au arătat, în feocromocitoame sau în tumorile cu
celule Hurthle, un procent ridicat al aneuploidiei în tumorile mal igne. Studii similare au fost
raportate folosind de această dată tehnici de citofotometrie. Cu toate acestea, alți cercetători
pun la îndoială ca semn de malignitate aneuploidia, deoarece au fost raportate în unele studii
procente ridicate ale aneuploidiei în tumori benigne, inclusiv adenoame pituitare sau
paratiroidiene, și nici una din aceste tumori nu a fost urmată de metastaze după tra tament
chirurgical conservator [116].
Celule neuroendocrine în prostata normală
Epiteliul prostatic normal este compus d in trei tipuri de celule: luminale (secretorii),
bazale și neuroendocrine (trecute în revistă în [120]). Component a glandulară prostatică se
formează în histogeneza organului din celule stem epiteliale sub acțiunea inductivă a
mezenchimului sinusului urogenital; mici muguri epiteliali se ramifică și se diferențiază în
acini secretori maturi.
O mică populație de celule stem persistă în organul adult, cel mai probabil parte a
compartimentului celulelor bazale. În acest sens există câteva dovezi experimentale: unele din
celulele bazale (definite pe baza carcterelor histologice) se divid rar, o trăsătură asociată
celuleor stem somatice și au capacitate de auto -înnoire; cel puțin o parte a celulelor bazale
sunt capabile să reconstituie parenchimul prostatic după ablație androgenică la animale de
experiență, prin diferențiere în celule glandulare și neuroendocrine. Diferenție rea terminală a
celulelor bazale în celule secretorii este precedată de un stadiu de amplificare tranzitorie,
caracterizat de o activitate mitotică crescută.
În conformitate cu acest model [121], celulele neuroendocrine și secretorii își au
originea într -o celulă progenitoare comună – celula stem prosta tică. Mai multe dovezi
experimentale susțin acest model: administrarea de andorgen la șobolani castrați duce la
regenerarea prostatei după un model similar dezvoltării normale a organului [122, 123]. Studii

62 de compl ementare a embrionilor de șoareci mutanți p63 -/- cu celule stem embrionare p63+ au
arătat că ultimele se pot diferenția atât în celule bazale cât și în celule secretorii luminale
[124]. Cu toate acestea, Kurita și c ol., pornind de la studii de transplantare a sinusului
urogenital, au ajuns la concluzia că proteina p63 este esențială pentru diferențierea celulelor
bazale, dar că proteina nu este necesară pentru diferențierea celuleor neuroenocrine și
luminale prostati ce [125]. Studii recente suge rează însă existența unei origini comune a
celulelor NE și epiteliale prostatice: folosind un model animal de transplant, Leong KG și
colab. au arătat că toată glanda prostatică, inclusiv componenta neuroendocrină pot fi generate
pornind de la o singură ce lulă stem prostatică adultă cu fenotipul Sca –
1+CD133 +CD44 +CD117 + [126]. De asemenea, a fost demonstrat fapt ul că CD133, un
marker exprimat de celule stem somatice cu diferite localiz ări este prezent la nivelul celulelor
prostatice cu caractere de celule stem, având potențial clonogenic ridicat și localizare bazală
în epiteliul glandular [127, 128]. Aceste celule se pot difernția in vitro atât în celule secretorii
cât și în celule neuroendocrine [129, 130 ]. În plus, expresia de oct4, o genă tipică celulelor
stem, a fost recent pusă în evidență în celulele bazale p63 pozitive din prostata umană [131].
Cu toate acestea, trebuie menționat un studiu din 1999, coordonat de Aumuller, ce
sugerează o origine diferită a celulelor neuroendocrine prostatice. Autorii au arătat că la
embrionii umani în vârstă de 10 zile epiteliul sinusului urogenital nu conține ce lule
neuroendocrine, acestea fiind răspândite în mezenchimul și paraganglionii înconjurători.
Ulterior, după sătămâna 12, celule pozitive pentru cromogranina A au putut fi identificate la
nivelul mugurilor epiteliali prostatici. Aceste constatări au fost i nterpretate de către autori
drept dovezi ale originii neurogene a celulelor neuroendocrine prostatice, diferită de cea a
celuleor bazale și luminale, derivate din sinusul urogenital [132].
Celulele neuroendocrine sunt dispuse în toată prostata normală, cu frecvență mai mare
în ducte față de acini.Au fost descrise două tipuri de celule neuroendocrine, pe baza
caracterelor morfologice: t ipul “deschis”, cu prelungiri lungi ce ajung până în lumen și tipul
“închis”, fără extindere luminală. Ambele tipuri prezintă procese celulare de formă
neregulată, cu aspect dendritic, ce se extind printre celulele învecinate ( [133] citat de
Abrahamsson [134]). Celulele neuroendocrine au caracter argentafine și argirofile și exprimă
sau secretă, în marea lor majoritate, mar keri neuroendocrini: cromogranină A, enolază
specifică neuronală, serotonină, calcitonină, bombesină, somatostatină și alte neuropeptide și
proteine (prezentate în [135]). Celulel e neuroendocrine exprimă de asemenea sinaptofizină,
PGP 9.5 și CD56, nu proliferează (negative pentru ki67) și nu exprimă proteina p63, nici PSA
[136]. O altă caracteristică a celulelor neiroendocrine, considerată relevantă în circumstanțe
patologice, este absența expresiei receptorului pentru androgen [137]. Prin urmare,
componenta neuroendocrină a unui carcinom prostati c va supraviețui deprivării androgenice,
conferind tumorii rezistență la hormonoterapie și un caracter agresiv.
Markerii neuroendocrini cel mai frecvent utilizați pentru punerea în evidența a acestui
tip celular sunt enolaza specifică neuronală (NSE) și c hromogranina A (CgA). NSE este o
izoenzimă a enzimei glicolitice enolaza, un homodimer gama -gama,distribuită în neuroni și
prelungirile lor și în celulele sistemului APUD. Se determină IHC și serologic la cazurile cu
diferențiere NE, valorile serologice in dicând faptul că aceste tumori sunt hormonorezistente.
CgA este un membru al familiei graninelor (chromogranina A și B și secretograninele II, III,
IV și V) și se găsește sub formă de granule secretorii glicoproteice acide în celulele sistemului
APUD. Fun cția ei nu se cunoaște încă, dar pare să joace un rol în organizarea și împac hetarea
produșilor de secreție [ 135]. Diversele studii arată o rată mai mare de detecție a celulelor NE
pentru CgA comparativ cu NSE. Deși superioare metodelor histochimice, deter minările IHC
au dezavantaje legate de imposibilitatea identificării celulelor NE care dețin cantități reduse
de antigen. Se speculează chiar că detecția IHC a markerilor NE indică stocajul și nu neapărat

63 producția și/sau secreția acestor produși. În acest sens s -a demonstrat că nivelele crescute de
produși de secreție NE se însoțesc de stocaj minim și, consecutiv, de imunocolorare minimă.
De aceea, aprecierea diferențierii NE pe baza determinărilor IHC ar putea să nu reflecte corect
producția și activitatea acestor efectori. Acest lucru ar fi posibil prin corelarea rezultatelor
IHC cu nivelul tisular și sanguin al produșilor respectivi [135] .
Transdiferențierea neuroendocrină a celulelor carcinomului prostatic
Cancerul de prostată este cea mai frecventă afec țiune malignă la bărbați cu o incidență
standardizată față de vârstă estimată la 106,2 cazuri noi la 100.000 locuitori în țările Uniunii
Europene în 2006, reprezentând aproximativ un sfert din incidența totală a cancerului; în
România, incidența estimată p entru același an a fost de 32,2 [138]. Alte studii statistice [139]
arată că în România neoplasmul malign al pros tatei este diagnosticul la externare pentru 64,8
pacienți la 100.000 de locuitori și este responsabil de o rată standardizată a moratalității de
15,3 la 100.000 de locuitori. Deși numărul de decese cauzate de cancerul de prostată se
situează pe locul 3 pri ntre decesele datorate cancerului indiferent de localizare [138],
majoritatea cazurilor nu sunt letale.
În prezent se folosesc instrumente pentru prognostic bazate pe modele statistice,
capabile să prezică diferitele riscuri în cazuri individuale (trecute în revistă în [140]); acestea
sunt utilizate pentru ghidarea deciziilor clinice și consilierea pacienților. Astfel de instrumente
sunt nomogramele, tabele de probabilități (dintre care cele mai cunoscute sunt tabelele de
stadializare Partin), analize bazate pe clasificare și arbpri de decizie și chiar rețele neuronale
artificiale. Dintre toți acești algoritmi, nomogramele sunt cele mai precise și discriminante în
predicția evoluției paciențil or cu cancer de prostată.
Biopsia de prostată este indicată la pacienții de până la 75 de ani cu nivel seric crescut
de PSA și/sau tușeu rectal anormal. Caracterele clinice (nivelul preoperator al PSA, stadiul
clinic) și histopatologice (gradele Gleason p rimar și secundar, numărul de biopsii pozitive și
negative) sunt buni predictori ai patologiei cancerului. Pacienții sunt clasificați în principal pe
baza extinderii leziunii: cancer localizat la organ (pT1, T2) ce beneficiază de terapie cu
intenție curati vă (prostatectomie radicală, radioterapie, terapie neoadjuvantă) sau cancer cu
extindere extraprostatică, reprezentând o indicație pentru terapie hormonală. Totuși,
adenocarcinomul de prostată în stadiile T1 -T2 poate prezenta o evoluție variabilă după
prostatectomie, un număr relativ mic de pacienți putând prezenta recurențe, metastaze și/sau
recăderi biochimice.
Deși algoritmii de prognostic pre -operator pot estima satisfăcător caracteristicile
patologice, capacitatea lor de a prezice recăderea biochimică , metastazarea sau decesul
consecutiv adenocarcinomului este limitată. Nomogramele folosite în prezent sunt de
asemenea inadecvate pentru identificarea pacienților care au nevoie de o terapie minimă
(cancere uneori denumite “nesemnificative clinic”, cu un volum mai mic de 0,5 cm3,
indiferent de stadiu). Strategiile terapeutice utilizate în mod curent (prostatectomie, terapie
hormonală și adjuvantă) pot fi prea dure pentru unii pacienți, dar insuficiente pentru cei cu
forme agresive de boală. Din cauza preva lenței crescute a cancerului prostatic, a efectelor
secundare ale tratamentului și a îmbătrânirii populației ar fi deosebit de utilă posibilitatea
identificării formelor cu evoluție nefavorabilă.
Terapia hormonală ce are drept scop deprivarea de androgen a celulelor maligne este
utilizată în cancerul metastatic, recurențele după prostatectomie radicală sau radioterapie și ca
terapie neoadjuvantă. Cu toate acestea, la 18 -36 de luni de la un răspuns inițial la
hormonoterapie, cele mai multe cancere prostatice devin hormono -rezistente și progresează
spre un stadiu agresiv și, în ultimp instanță, fatal.

64 Diferențierea neuroendocrină (DNE) apare în aproape toate cazurile de adenocarcinom
prostatic, cel mai frecvent cu un tipar focal; DNE extinsă este asociată cu r ezistența la
hormono -terapie. Cu toate acestea, diferențierea neuroendocrină este inclusp de Colegiul
Patologilor Americani (într -o declarație din 1999) în categoria a III -a de factori predictivi,
insuficient studiați pentru a le fi demonstrată valoarea pr ognostică [141]. Acest articol trece în
revistă progresele făcute recent în studiul mecanismelor diferenți erii neuroendocrine, a valorii
sale prognostice și a implicațiilor terapeutice.
Diferențierea neuroendocrină în leziunile benigne ale prostatei
În focarele de atrofie glandulară și atipie inflamatorie, Bostwick și colab. (5) au pus în
evidență un număr cre scut de celule NE, frecvent în asociere cu hiperplazia de celule bazale.
Cercetarea diferențierilor NE în hipertrofia prostatică benignă (HPB) a relevat un
număr scăzut de celule NE în nodulii hiperplazici mari, maturi, aparent opriți în evoluție,
caracte rizați prin acini cu epiteliul matur, cu material apical secretor abundent și un număr
crescut de celule NE în nodulii hiperplazici mici, în dezvoltare, caracterizați prin epiteliu
aparent imatur, cu celule stratificate și activitate exocrină slabă .
Dacă celulele NE sunt mai abundente în ariile de proliferare activă a HPB, se pune
întrebarea în ce masură ar putea acestea, prin 5 -hidroxitriptamină sau alți hormoni peptidici,
să joace un rol în dezvoltarea HPB?
Bostwick și colab. au semnalat pentru focarele de neoplazie intraepitelială prostatică
(PIN) un număr mai mare de celule NE (cu imunoreactivitate pozitivă pentru serotonină,
enolaza neuron specifică, chromogranină), comparativ cu prostata normală, dar mai mic decât
în carcinom. În ceea ce privește di stribuția celulelor NE în funcție de modelele arhitecturale
ale PIN de grad înalt, nu s -au raportat diferențe semnificative, celulele NE având localizari și
aspecte morfologice similare cu cele ale celulelor imunor eactive din epiteliul benign [141] .
Celule de tip neuroendocrin în cancerul de prostată
Neuropeptidele și celelalte substanțe secretate de către celulele neuroendocrine pot
facilita instalarea rezistenței la antiandrogeniacționând ca și factori de creștere auto/paracrini
pentru celulele tumorale. Neuropeptidele sunt capabile să favorizeze creșterea celulară,
capacitatea de migrare și expresia de proteaze [136] la nivelul celuleor maligne. Bombesina
(peptidul eliberator de gastrină / GRP) transmite semnale intracelulare prin receptori cuplați
cu proteine G, adesea supraexprimați în cancerul de prostată, și poate activa în mod aberant
receptorul pentru androgen, în absența androgenului [142].
Cu toate acestea, originea și mecanismele moleculare ale diferențierii neuroendocrine pe
parcursul evoluției cancerului de prostată nu sunt comp let descifrate. Date recente sugerează
faptul că celulele carcinomatoase trec printr -un proces de transdiferențiere pentru a deveni
celule cu caractere fenotipice neuroendocrine, putând fi astfel denumite “celule de
adenocarcinom prostatic asempnătoare cel uleor neuroendocrine” [143]. Utilizarea acestei
denumiri este susținută și de existența unor diferențe între celulele neuroendocrine prostatice
normale și cele maligne: primele exprimă citokeratina 5, un marker al compartimentului bazal
[144], în timp ce varianta patologică are caractere de celule luminale precum expresia de
citokeratină 18 și de PSA [145, 136]. De asemenea, spre deosebire de celulele neuroendocr ine
normale, cele din cancerul de prostată exprimă proteina anti -apoptotică bcl -2 [146] și -
metilacil -CoA racemaza (AMACR) [145].
Mai mult, un număr de studii efectuate pe modele animale, linii celulare și celule
tumorale primare indică posibile mecanisme moleculare ce stau la baza transdif erențierii
neuroendocrine în cancerul de prostată (trecute în revistă și în [143]): depleția androgenică
(prin căi de semnalizare mediate de RPTP -, PTPB -1- sau protocaderină), creșterea

65 concentrației intracelulare de cAMP, precum și semnalizarea prin interleukina 6 către
receptori sp ecifici membranari.
Un model diferit de tumorigeneză prostatică, propus de Bonkhoff și Remberger [147],
și studiat intens recent se bazează pe existența celuleor stem canceroase. Conform acestui
model, există o populație de celule maligne capabile de auto -înnoire ce generează și mențin
populațiile mali gne heterogene ale tumorii. Celulele stem canceroase sunt mai rezistente la
terapie și pot supraviețui acesteia, fiind capabile să repopuleze ulterior tumora. Originea
celuleor stem canceroase este încă neclară, existând dovezi că atât celulele stem prosta tice
normale, cât și celulele aflate în compartimentul de amplificare tranzitorie sau chiar cele
diferențiate secretor pot dobândi modificări epigenetice și mutații ce le pot transforma în
celule stem canceroase [148]. Markerii cel mai frecvent identificați la nivelul celuleor stem
concaeroase includ CD44 [149], CD133 [128] [130] și anumite integrine [150]. Unele
proprietăți ale celulelor stem canceroase prostatice sunt întâlnite și în cazul celuleor
cancerelor cu altă localizare: capacitate crescută de a forma colonii celulare, su praviețuire pe
termen lung în culturi celulare, creșterea in vitro sub forma unor agregate celulare sferice și
capacitatea de a da naștere la tumori în animale imunocompromise.
Palapattu et al . au arătat recent [151] că în cancerul de prostată, celulele maligne
neuroendocrine exprimă în mod selectiv CD44 in vivo și in vitro , ceea ce sugerează rolul
semnific ativ pe care acestea îl joacă în rezistența la terapie și recurența tumorilo. În plus,
numărul celulelor ce coexprimă oct4 și cromogranină A sau sinaptofizină crește în cancerul de
prostată în comparație cu hiperplazia prostatică benignă, aceste celule fii nd celule tumorale cu
caractere neuroendocrine [131].
Valoarea progno stică a diferențierii neuroendocrine în adenocarcinomul
prostatic.
Toate caracteristicile menționate ale celuleor neuroendocrine normale și maligne au
condus la realizarea unui număr de studii despre valoarea determinării diferențierii
neuroendocrine ca m arker de prognostic și răspuns la terapie în cancerul prostatic. Deși nu
există o definiție cu acceptare largă a diferențierii neuroendocrine în cancerul de prostată,
aceasta se manifestă în principal sub formă de focare de celule NE răspândite printre cel ulele
adenocarcinomatoase majoritare. Uneori, transdiferențierea poate lua forma unu carcinoid sau
a unui carcinom cu celulă mică [152]. Două dintre metodele de studiu al diferențierii
neuroendocrine cel mai frecvent folosite sunt imunodetecția marlerilor NE (de exemplu
cromogranina A) în țesuturi sau în ser. Rezultatele studiilor menționate sunt uneori divergente
probabil din cauza diferențelor în ceea ce privește numărul pacienților studiați, criteriile de
selecție folosite, definirea parametrilor studiați și metodelor e xperimentale utilizate. Este de
asemenea posibil ca accentuarea diferențierii neuroendocrine să fie un fenomen corelat cu un
stadiu avansat al bolii mai degrabă decât un factor independent de prognostic. De aceea,
corelația întâlnită în cancerul cu extensi e extraprostatică dintre gradul diferențierii NE și
prognosticul rezervat este posibil să fie coincidentală și nu de tip cauză -efect.
Cancerul localizat
Semnificația prognostică a diferențierii neuroendocrine în cancerul localizat de prostată
este mai puț in studiată, iar datele strânse pornind de la biopsii prostatice sunt și mai rare.
Weinstein et al . [153] au studiat 104 pacienți cu adenocarcinom prostatic localizat tratat
numai prin prostatectomie radicală, din punctul de vedere al markerilor biochimici de evoluție
a bolii. A naliza multivariată a arătat că gradul histologic și diferențierea neuroendocrină,
analizate pe piesele de prostatectomie, prezic progresia afecțiunii. În plus, extinderea
diferențierii neuroendocrine (mai mult de 70 de celule pozitive prin imunohistochimi e pentru

66 cromogranină A per secțiune) separă pacienții cu scor Gleason mai mic sau egal decât 6 în
două grupuri cu risc crescut, respectiv scăzut de boală progresivă, independent de scorul
Gleason. Această observație ar putea fi utilă în estimarea riscului în cazul pacienților cu
diagnostic de novo de cancer prostatic, dintre care aprox. 85% nu prezintă extensie
extraprostatică [154].
Theodorescu și col. [155] au st udiat 71 de pacienți cu cancer prostatic localizat tratați
prin prostatectomie radicală, folosind tehnici de imunohistochimie pentru punerea în evidență
a expresiei de cromogranină A și csatepsină D. Autorii au ajuns la concluzia că nivelul
expresiei de cr omogranină A este un factor de predicție a supraviețuirii specifice bolii, fiind
superior factorilor de prognostic standard (scor Gleason, invazie capsulară sau a veziculelor
seminale, sau procentul de zone tumorale din totalul probei biologice).
Mai recen t, o analiză multivariată a diferențierii neuroendocrine și proliferării celulelor
maligne (prin indicele de marcare cu Ki -67) pe piese de prostatectomie radicală a demonstrat
că diferențierea neuroendocrină este al doilea factor semnificativ de predicție a evoluției
biochimice, după scorul Gleason [156]. Autorii au constatat de asemenea un indice de
marcare Ki -67 mai crescut în cadrul grupului de pacienți pozitivi pentru cromogranină A față
de cei negativi pentru cromogranină A, desprinzând concluzia că diferențierea neuroendocrină
poate servi ca marker prognostic suplimentar în analiza pieselor de prostatectomie radicală.
Un alt studiu, condus de Gunia [157], a demonstrat că indicele de proliferare (Ki -67) și
diferențierea neuroendocrină agravează în mod semnificativ prognosticul stabilit pe baza
parametrilor “clasici” precum starea ganglionior limfatici, stadiul tumoral, nivelul preoperator
al PSA și scorul Gleason.
Cu toate acestea, există și studii care au ajuns la concluzii diferite: Ahlegren și col.
[158] au ajuns la concluzia că diferențierea neuroendocrină în cancerul local izat de prostată
nu este un factor prognostic per se pentru recidiva post -prostatectomie. Mai recent [159], au
fost studiați 130 de pacienți cu cancer de prostată localizat, tratați de asemenea chirurgical.
Deși gra dul diferențierii neuroendocrine a fost asociat cu caracterele histopatologice ale
tumorii, acesta nu s -a dovedit a fi un factor de prognostic independent al recăderii biochimice.
La concluzii similare a ajuns și un alt studiu [160] care a arătat, folosind analiza univariată, că
expresia markerilor neuroendocrini nu prezice perioada de supraviețuire fără recădere
biochimică, fiind totuși asociată cu recurențele clinice .
În cancerul cu extensie extraprostatică numeroa se studii au pus în evidență o asociere
puternică între întinderea diferențierii neuroendocrine și agrsivitatea bolii, dar și aici
concluziile variază în ceea ce privește utilitatea ca și factor independent de prognostic a
acesteia. Diferențierea neuroendo crină accentuată este asociată cu formele agresive de cancer
[161, 162], scorul Gleason [1633, 164], eșecul terapiei anti -androgenice [161] și cu
supraviețuirea [164, 165]. Cu toate acestea, McWilliam a desprins concluzia că diferențierea
neuroendocrină nu este un indicator independent de prognostic în adenocarcinomul prostatic
în stadiu mai mare de T2 [164].
Cancerul refractar la terapia hormonală
Se știe despre sensibilitatea la deprivare androgenică a cancerului de prostată încî din
1941, în urma cercetărilor efectuate atunci de Huggins și Hodges. Suprimarea hormonilor
androgeni prin utilizarea de antiandrogeni și analogi de LH -RH (hormonul de eliberare a
hormonului luteinizant) este principala abordare terapeutică în cazul cancerului prostatic
metastatic, al recurențelor după tratamentul r adical și utilizată ca terapie neoadjuvantă
împreună cu radioterapia [166]. Terapia antiandrogenică prelungește supraviețuirea totală,
reduce masa metastazelor osoase sau din țesuturi moi ș i scade semnificativ nivelul PSA
pentru majoritatea pacienților cu cancer prostatic metastatic . Cu toate acestea, boala

67 progresează după 2 -3 ani în pofida terapiei, supraviețuirea după acest moment fiind de 16 -18
luni [167]. Durata răspunsului la tratament este variabilă, 5 -10% dintre pacienți fiind încă în
viață la 10 ani după inițierea terapiei antiadrogenice [168].
Eficiența diferitelor medicamente sau combinații de medicamente în supresia
androgenior este apreciată prin comparație cu scopul de a reduce nivelul seric al
testosteronului total sub 50 ng/d L. Dacă boala progresează chiar și în aceste condiții, atunci
aceasta e considerată “independentă față de androgeni” sau “refractară la terapia hormonală”.
Există câteva teorii privind mecanismele prin care adenocarcinomul prostatic devine
refracta r la terapia hormonală [169, 167, 168]. Teoriile fie susțin că semnalizarea prin
receptorul pentru androgen continuă, dar pe căi alternative, fie că există mecanisme cu totul
independente de receptorul pe ntru androgen. Semnalizarea pe căi alternative este dependentă
de sensibilitatea crescută a receptorului pentru androgen, determinată de amplificarea sau
mutații ale genei respective. În consecință acesta poate fi stimulat de dihidrotestosteron,
molecule s teroide nonandrogenice sau chiar de către antiandrogeni.
Mecanismele de instalare a cancerului refractar la terapia hormonală, independente de
receptorul pentru androgen, s -ar putea baza cel puțin în parte pe existența diferențierii
neuroendocrine. Celulel e neuroendocrine maligne nu exprimă receptor pentru androgen și nu
sunt sensibile la deprivare androgenică; acestea sunt mai rezistente la apoptoză și capabilă să
secrete diferite substanțe cu efect antiapoptotic și de factori de creștere pentru celulele
carcinomatoase [136].
Diferențierea neuroendocrină (DNE) și boala hormono -refractară par a fi fenomene
asociate: diferențiere neuroendocrină extinsă conferă tumorii rezistență la tratamentul
antiandrogenic, dar și blocada androgenică pare să inducă DNE. Mai mult, importanța
componentei neuroendocrine a unei tumori prostatice este legată de scorul Gleason, ceea ce
înseamnă că în cancerul de prostată avansat, a cărui principală terapie este cea
antiandrogenică, există deja o populație semnificativă de celule neuroendocrine tumorale.
Mai multe studii au reliefat impactul pe care tera pia hormonală îl are asupra diferențierii
neuroendocrine; aceste studii au arătat că expresia cromograninei A la nivelul țesutului
tumoral sau în ser crește ca urmare a administrării continue de antiandrogeni. Prin urmare,
diferențierea neuroendocrină este mai importantă cu cât deprivarea androgenică este mai
intensă [170-173].
Implicații terapeutice
Alternative la terapia standard de deprivare androgenică, precum cure intermitente de
suprimare a androgenilor și ter apia cu estrogeni, au potențialul de a reduce riscul de apariție a
formelor hormono -refractare, menținând totodată beneficiile clinice specifice acestei forme de
tratament [168]. Cu toate acestea, odată ce se instalează forma de boală insensibilă la supresia
androgenică, singură variantă neexperimentală de tratament este chimioterapia, însă cu
beneficii limitate pentru pa cienți.
Sunt studiați în prezent agenți farmaceutici capabili să blocheze activitatea pro -tumorală
a celulelor neuroendocrine maligne. Antagoniști de serotonină și bombesină au rezultate
experimentale promițătoare. De asemenea, administrarea de interleukin ă-6 ar putea reprezenta
o nouă abordare terapeutică, datorită faptului că studii in vivo și in vitro au demonstrat că
varianta de diferențiere neuroendocrină indusă de administrarea de IL -6 la nivelul celulelor
canceroase prostatice poate inhiba semnificat iv creșterea tumorală [136, 152]. Somatostatina
este de asemenea capabilă s ă inhibe activitatea celuleor neuroendocrine prin acțiune asupra
unor receptori specifici; consecințele sunt reducerea angiogenezei , a proliferării celulare și
creșterea ratei de apoptoză a celulelor tumorale. Analogi de somatostatină utilizați în

68 combina ție cu alți agenți terapeutici au consdus la obținerea de răspunsuri simptomatice și
biochimice (nivel seric al PSA), în cadrul unor studii experimentale [152].
Concluzii
Transdiferențierea neuroendocrină a adenocarcinomului prostatic este un fenomen
constant ce are impor tanță prognostică și implicațiii asupra răspunsului la terapie. În cazul
formelor de cancer prostatic localizat, determinarea extinderii diferențierii neuroendocrine ar
putea duce la identificarea unor grupe de pacienți ce ar putea beneficia de forme mai a gresive
de tratament, iar diferențierea neuroendocrină din cancerul refractar la blocada androgenică ar
putea fi o indicație pentru modularea terapiei hormonale.

69 Bibliografie

1. Bogdan Fl, Histologie, Reprografia Universității din Craiova, 1989
2. Albu I, Pros tata. In: Papilian V ed. Anatomia omului , Bucuresti, Editura didactica si
pedagogica, 1979: 278 -284.
3. McNeal JE, Developmental and comparative anatomy of the prostate. In: Grayhack J,
Wilson J, Scherbenske M, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. DHEW publicat ion no.
(NIH)76 -1113. Washington, DC: Department of Health, Education and Welfare;
1976:1 -10
4. McNeal JE, Prostate. In Histology for pathologists , Sternberg SS Ed., Lippincott –
Raven, 1998, 997 -1017.
5. McNeal JE. Anatomy of the prostate and morphogenesis of the BPH. Prog Clin Biol
Res 1984;145:27 -53.
6. McNeal JE. The prostate and the prostatic urethra: a morphologic synsthesis. J Urol
1972;107:1008 -1016.
7. McNeal JE. Regional morphology and pathology of the prostate. Am J Clin Ptahol
1968;49:347 -357.
8. McNeal JE. Orig in and evolution of benign prostatic enlargement. Invest Urol
1978;15:340 -345.
9. McNeal JE. Origin and development of carcinoma in the prostate. Cancer 1969;23:24 –
34.
10. McNeal JE, Price H, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Stage A versus stage B
adenocarcinoma of the prostate: morphologic comparison and biologic significance. J
Urol 1988;139:61 -65.
11. McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Zonal distribution of prostatic
adenocarcinoma: correlation with histologic patterns and direction spread. Am J Surg
Pathol 1988;12:897 -906.
12. Myers RP, Goellner JR, Cahill DR. Prostate shape, external striated urethral sphincter
and radical prostatectomy: the apical dissection. J Urol 1987;138:543 -550.
13. Ayala AG, Rae YR, Babaian R, Troncoso P, Grignon DJ. The prostatic capsul e: does
it exist? : its imporatnce in the staging and treatment of prostatic carcinoma. Am J Surg
Pathol 1989;13:21 -27.
14. McNeal JE, Villers A, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Capsule penetration in
prostate cancer: significance for natural history and trea tment. Am J Surg Pathol
1990;14:240 -247.
15. McNeal JE, Bostwick DG, Kindrachuk RA, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA.
Patterns of progression in prostate cancer. Lancet 1986;1:60 -63.
16. Villers A, McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. The role of perineura l
space invasion in the local spread of prostatic adenocarcinoma. J Urol 1989;142:763 –
768.
17. Flocks RH. Arterial distribution within the prostate gland: its role in transurethral
prostatic resection. In: Nesbit RM, ed. Transurethral prostatectomy. Springfiel d, IL:
Charles C. Thomas; 1943:3 -11.
18. Clegg EV. The vascular arrangements within the human prostate gland. Br J Urol
1956;28:428 -435.
19. Gleason DF. Histologic grading and staging of prostatic carcinoma. In: Tannenbaum
M, ed. Urologic pathology: the prostate. Philadelphia: Lea & Febiger; 1977:171 -197.
20. Gleason DF. Atypical hyperplasia, benign hyperplasia and well -differentiated
adenocarcinoma of the prostate. Am J Surg Pathol 1985;9(suppl):53 -67.

70 21. McNeal JE. Age -related changes in the prostatic epithelium associa ted with
carcinoma. In: Griffiths K, Pierrepoint CG, eds. Some aspects of the aetiology and
biochemistry of prostatic cancer. Cardiff, Wales: Tenovus; 1970:23 -32.
22. McNeal JE. Aging and the prostate. In: Brocklehurst JC, ed. Urology in the elderly
Edinburgh: Churchill Livingstone; 1984:193 -202.
23. Mao P, Angrist A. The fine structure of the basal cell of the human prostate. Lab
Invest 1967;15:1768 -1782.
24. Brawer MK, Peehl DM, Stamey TA, Bostwick DG. Keratin immunoreactivity in the
benign and neoplastic human prost ate. Cancer Res 1985; 45:3663 -3667.
25. Bostwick DG, Brawer MK. Prostatic intra -epithelial neoplasia and early invasion in
prostate cancer. Cancer 1987;59:788 -794.
26. Dermer GB. Basal cell proliferation in benign prostatic hyperplasia. Cancer
1978;41:1857 -1862.
27. Cleary KR, Choi HY, Ayala AG. Basal cell hyperplasia of the prostate. Am J Clin
Pathol 1983;80:850 -854.
28. McNeal JE, Haillot O, Yemoto C. Cell prolifferation in dysplasia of the prostate:
analysis by PCNA immunostaining. Prostate 1995;27:258 -268.
29. Reese JH, Mc Neal JE, Redwine EA, Samloff IM, Stamey TA. Differential distribution
of pepsinogen II between the zones of the human prostate and the seminal vesicle. J
Urol 1986;136:1148 -1152.
30. Reese JH, McNeal JE, Redwine EA, Stamey TA, Freiha FS. Tissue type plasminoge n
activator as a marker for functional zones within the human prostate gland. Prostate
1988;12:47 -53.
31. McNeal JE, Leav I, Alroy J, Skutelsky E. Differential lectin staining Of central and
peripheral zones of the prostate and alterations in dysplasia. Am J C lin Pathol
1988;89:41 -48.
32. diSant' Agnese A. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Cancer
1995; 75:1850 -1859.
33. Ro JY, Tetu B, Ayala AG, Ordonez NG. Small cell carcinoma of the prostate: II.
Immunohistochemical and electron microscopic studie s of 18 cases. Cancer
1987;59:977 -982.
34. Cheng L, Shan A, Cheville JC, Qian J, Bostwick DG (1998) Atypical adenomatous
hyperplasia of the prostate: a premalignant lesion? Cancer Res 58:389 –391
35. Doll JA, Zhu X, Furman J et al (1999) Genetic analysis of prostatic atypical
adenomatous hyperplasia (adenosis). Am J Pathol 155:967 –971
36. Bettendorf O, Schmidt H, Eltze E et al (2005) Cytogenetic changes and loss of
heterozygosity in atypical adenomatous hyperplasia, in carcinoma of the
prostate and in non -neoplastic prostate tissue using comparative genomic
hybridization and multiplex -PCR. Int J Oncol 26:267 –274
37. Qian J, Jenkins RB, Bostwick DG (1995) Chromosomal anomalies in atypical
adenomatous hyperplasia and carcinoma of the prostate using fluorescence in
situ hybridization. Urology 46:837 –842
38. Meyer F, Tetu B, Bairati I, Lacombe L, Fradet Y (2006) Prostatic intraepithelial
neoplasia in TURP specimens and subsequent prostate cancer. Can J Urol
13:3255 –3260
39. Palapattu GS, Sutcliffe S, Bastian PJ et al (2005) Prostate carcinogenesis and
inflammation: emerging insights. Carcinogenesis 26:1170 –1181
40. Postma R, Schroder FH, van der Kwast TH (2005) Atrophy in prostate needle
biopsy cores and its relationship to prostate cancer incidence in screened men .
Urology 65:745 –749

71 41. Bostwick DG, BrawerMK (1987) Prostatic intra -epithelial neoplasia and early
invasion in prostate cancer. Cancer 59:788 –794
42. Drago JR, Mostofi FK, Lee F (1989) Introductory remarks and workshop
summary. Urol (suppl) 34:2 –3
43. McNeal JE (1969) Origin and development of carcinoma in the prostate. Cancer
23:24 –34
44. McNeal JE, Bostwick DG (1986) Intraductal dysplasia: a premalignant lesion of
the prostate. Hum Pathol 17:64 –71
45. Bostwick DG, Amin MB, Dundore P, Marsh W, Schultz DS (1993) Architectural
patterns of high -grade prostatic intraepithelial neoplasia. Hum Pathol 24:298 –
310
46. Argani P, Epstein JI (2001) Inverted (hobnail) high -grade prostatic intraepithelial
neoplasia (PIN): report of 15 cases of a previously undescribe d pattern of high –
grade PIN. Am J Surg Pathol 25:1534 –1539
47. Berman DM, Yang J, Epstein JI (2000) Foamy gland high -grade prostatic
intraepithelial neoplasia. Am J Surg Pathol 24:140 –144
48. Reyes AO, Swanson PE, Carbone JM, Humphrey PA (1997) Unusual his tologic
types of high -grade prostatic intraepithelial neoplasia. Am J Surg Pathol
21:1215 –1222
49. Melissari M, Lopez Beltran A, Mazzucchelli R, Froio E, Bostwick DG, Montironi R
(2006) High grade prostatic intraepithelial neoplasia with squamous
different iation. J Clin Pathol 59:437 –439
50. Jiang Z, Woda BA, Wu CL, Yang XJ (2004) Discovery and clinical application of a
novel prostate cancer marker: alpha -methylacyl CoA racemase (P504S). Am J
Clin Pathol 122:275 –289
51. Bostwick DG, Qian J (2004) High -grade prostatic intraepithelial neoplasia. Mod
Pathol 17:360 –379
52. Joniau S, Goeman L, Pennings J, Van Poppel H (2005) Prostatic intraepithelial
neoplasia (PIN): importance and clinical management.Eur Urol 48:379 –385
53. McNeal JE, Villers A, Redwine EA, Frei ha FS, Stamey TA (1991) Microcarcinoma
in the prostate: its association with duct -acinar dysplasia. Hum Pathol 22:644 –
652
54. Haggman MJ, Macoska JA, Wojno KJ, Oesterling JE (1997) The relationship
between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate c ancer: critical issues. J
Urol 158:12 –22
55. Bostwick DG, Pacelli A, Lopez -Beltran A (1996) Molecular biology of prostatic
intraepithelial neoplasia. Prostate 29:117 –134
56. Cerveira N, Ribeiro FR, Peixoto A et al (2006) TMPRSS2 -ERG gene fusion causing
ERG overexpression precedes chromosome copy number changes in prostate
carcinomas and paired HGPIN lesions. Neoplasia 8:826 –832
57. Perner S, Mosquera JM, Demichelis F et al (2007) TMPRSS2 -ERG fusion prostate
cancer: an early molecular event associated with i nvasion. Am J Surg Pathol
31:882 –888
58. Sakr WA, Grignon DJ, Crissman JD et al (1994) High grade prostatic
intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the
ages of 20 –69: an autopsy study of 249 cases. In Vivo 8:439 –443
59. Sakr WA, Haas GP, Cassin BF, Pontes JE, Crissman JD (1993) The frequency of
carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J
Urol 150:379 –385

72 60. Epstein JI, Herawi M (2006) Prostate needle biopsies containing prostatic
intraepi thelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications
for patient care. J Urol 175:820 –834
61. Schoenfield L, Jones JS, Zippe CD et al (2007) The incidence of high -grade
prostatic intraepithelial neoplasia and atypical glands suspicious for carcinoma
on first -time saturation needle biopsy, and the subsequent risk of cancer. BJU Int
99:770 –774
62. Egevad L, Allsbrook WC Jr, Epstein JI (2006) Current practice of diagnosis and
reporting of prostate cancer on needle biopsy among genitourinar y pathologists.
Hum Pathol 37:292 –297
63. Allam CK, Bostwick DG, Hayes JA et al (1996) Interobserver variability in the
diagnosis of high -grade prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma.
Mod Pathol 9:742 –751
64. Chan TY, Epstein JI (2005) Pati ent and urologist driven second opinion of
prostate needle biopsies. J Urol 174:1390 –1394
65. Herawi M, Kahane H, Cavallo C, Epstein JI (2006) Risk of prostate cancer on first
re-biopsy within 1 year following a diagnosis of high grade prostatic
intraepith elial neoplasia is related to the number of cores sampled. J Urol
175:121 –124
66. Eskicorapci SY, Guliyev F, Islamoglu E, Ergen A, Ozen H (2007) The effect of prior
biopsy scheme on prostate cancer detection for repeat biopsy population: results
of the 14 -core prostate biopsy technique. Int Urol Nephrol 39:189 –195
67. Bishara T, Ramnani DM, Epstein JI (2004) High -grade prostatic intraepithelial
neoplasia on needle biopsy: risk of cancer on repeat biopsy related to number of
involved cores and morphologic p attern. Am J Surg Pathol 28:629 –633
68. Davidson D, Bostwick DG, Qian J et al (1995) Prostatic intraepithelial neoplasia is
a risk factor for adenocarcinoma: predictive accuracy in needle biopsies. J Urol
154:1295 –1299
69. Kronz JD, Allan CH, Shaikh AA, Ep stein JI (2001) Predicting cancer following a
diagnosis of high -grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy: data
on men with more than one follow -up biopsy. Am J Surg Pathol 25:1079 –1085
70. San Francisco IF, Olumi AF, Kao J, Rosen S, DeWol f WC (2003) Clinical
management of prostatic intraepithelial neoplasia as diagnosed by extended
needle biopsies. BJU Int 91:350 –354
71. Abdel -Khalek M, El -Baz M, Ibrahiem E (2004) Predictors of prostate cancer on
extended biopsy in patients with high -grade prostatic intraepithelial neoplasia: a
multivariate analysis model. BJU Int 94:528 –533
72. Netto GJ, Epstein JI (2006) Widespread high -grade prostatic intraepithelial
neoplasia on prostatic needle biopsy: a significant likelihood of subsequently
diagnosed adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 30:1184 –1188
73. Akhavan A, Keith JD, Bastacky SI, Cai C, Wang Y, Nelson JB (2007) The proportion
of cores with high -grade prostatic intraepithelial neoplasia on extended -pattern
needlebiopsy is significantly associated wi th prostate cancer on site -directed
repeat biopsy. BJU Int 99:765 –769
74. Wu CL, Yang XJ, Tretiakova M et al (2004) Analysis of alphamethylacyl -CoA
racemase (P504S) expression in high -grade prostatic intraepithelial neoplasia.
Hum Pathol 35:1008 –1013

73 75. S tewart J, Fleshner N, Cole H, Toi A, Sweet J (2008) Prognostic significance of
alpha -methylacyl -coA racemase among men with high grade prostatic
intraepithelial neoplasia in prostate biopsies. J Urol 179:1751 –1755
76. Morote J, Fernandez S, Alana L et al ( 2008) PTOV1 expression predicts prostate
cancer in men with isolated high -grade prostatic intraepithelial neoplasia in
needle biopsy. Clin Cancer Res 14:2617 –2622
77. Godoy G, Taneja SS (2008) Contemporary clinical management of isolated high –
grade prostat ic intraepithelial neoplasia. Prostate Cancer Prostatic Dis 11:20 –31
78. Kronz JD, Shaikh AA, Epstein JI (2001) High -grade prostatic intraepithelial
neoplasia with adjacent small atypical glands on prostate biopsy. Hum Pathol
32:389 –395
79. Lefkowitz GK, S idhu GS, Torre P, Lepor H, Taneja SS (2001) Is repeat prostate
biopsy for high -grade prostatic intraepithelial neoplasia necessary after routine
12-core sampling? Urology 58:999 –1003
80. Lefkowitz GK, Taneja SS, Brown J, Melamed J, Lepor H (2002) Follow -up interval
prostate biopsy 3 years after diagnosis of high grade prostatic intraepithelial
neoplasia is associated with high likelihood of prostate cancer, independent of
change in prostate specific antigen levels. J Urol 168:1415 –1418
81. Kamoi K, Troncoso P, Babaian RJ (2000) Strategy for repeat biopsy in patients
with high grade prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 163:819 –823
82. Naya Y, Ayala AG, Tamboli P, Babaian RJ (2004) Can the number of cores with
high -grade prostate intraepithelial neoplas ia predict cancer in men who undergo
repeat biopsy? Urology 63:503 –508
83. Park S, Shinohara K, Grossfeld GD, Carroll PR (2001) Prostate cancer detection in
men with prior high grade prostatic intraepithelial neoplasia or atypical prostate
biopsy. J Urol 1 65:1409 –1414
84. Girasole CR, Cookson MS, Putzi MJ et al (2006) Significance of atypical and
suspicious small acinar proliferations, and high grade prostatic intraepithelial
neoplasia on prostate biopsy: implications for cancer detection and biopsy
strateg y. J Urol 175:929 –933
85. Pacelli A, Bostwick DG (1997) Clinical significance of highgrade rostatic
intraepithelial neoplasia in transurethral resection specimens. Urology 50:355 –
359
86. Gaudin PB, Sesterhenn IA,Wojno KJ, Mostofi FK, Epstein JI (1997) Inci dence and
clinical significance of high -grade prostatic intraepithelial neoplasia in TURP
specimens. Urology 49:558 –563
87. Harvei S, Sander S, Tretli S, Langmark F (1993) Survival after transurethral and
transvesical surgery in localized cancer of the pro state, Norway 1957 –1981.
Cancer 71:3966 –3971
88. Meyer F, Tetu B, Bairati I, Lacombe L, Fradet Y (2006) Prostatic intraepithelial
neoplasia in TURP specimens and subsequent prostate cancer. Can J Urol
13:3255 –3260
89. Cohen RJ, McNeal JE, Baillie T (2000) Patterns of differentiation and proliferation
in intraductal carcinoma of the prostate: significance for cancer progression.
Prostate 43:11 –19
90. McNeal JE, Reese JH, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA (1986) Cribriform
adenocarcinoma of the prostate. Cance r 58:1714 –1719
91. McNeal JE, Yemoto CE (1996) Spread of adenocarcinoma within prostatic ducts
and acini. morphologic and clinical correlations. Am J Surg Pathol 20:802 –814

74 92. Rubin MA, de La Taille A, Bagiella E, Olsson CA, O’Toole KM (1998) Cribriform
carcinoma of the prostate and cribriform prostatic intraepithelial neoplasia:
incidence and clinical implications. Am J Surg Pathol 22:840 –848
93. Wilcox G, Soh S, Chakraborty S, Scardino PT, Wheeler TM (1998) Patterns of high –
grade prostatic intraepithelia l neoplasia associated with clinically aggressive
prostate cancer. Hum Pathol 29:1119 –1123
94. Guo CC, Epstein JI (2006) Intraductal carcinoma of the prostate on needle biopsy:
histologic features and clinical significance. Mod Pathol 19:1528 –1535
95. Olia i BR, Kahane H, Epstein JI (2001) A clinicopathologic analysis of urothelial
carcinomas diagnosed on prostate needle biopsy. Am J Surg Pathol 25:794 –801

96. Dawkins HJ, Sellner LN, Turbett GR et al (2000) Distinction between intraductal
carcinoma of the p rostate (IDC -P), high -grade dysplasia (PIN), and invasive
prostatic adenocarcinoma, using molecular markers of cancer progression.
Prostate 44: 265 –270
97. McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Zonal distribution of prostatic
adenocarcinoma: correla tion with histologic patterns and direction spread. Am J
Surg Pathol 1988;12:897 -906
98. Mostofi FK, Price EB, Tumors of the male genital system. In: Atlas of tumour
pathology, Armed Forces Institute of Pathology, 1973
99. Ro JY, Tetu B, Ayala AG, Ordonez NG. Small cell carcinoma of the prostate: II.
Immunohistochemical and electron microscopic studies of 18 cases. Cancer
1987;59:977 -982
100. Kirby, R. and J. Fitzpatrick. Prostate -specific antigen testing for the early
detection of prostate cancer. BJU Int, 2004. 94(7):966
101. Hankey, B.F., E.J. Feuer, L.X. Clegg, R.B. Hayes, J.M. Legler, P.C. Prorok, L.A. Ries,
R.M. Merrill, and R.S. Kaplan. Cancer surveillance series: interpreting trends in
prostate cancer –part I: Evidence of the effects of screening in recent prostate
cancer incidence, mortality, and survival rates. J Natl Cancer Inst, 1999.
91(12):1017
102. Sheldon, C.A., R.D. Williams, and E.E. Fraley. Incidental carcinoma of the
prostate: a review of the literature and critical reappraisal of classifi cation. J
Urol, 1980. 124(5):626
103. Greenlee, R.T., T. Murray, S. Bolden, and P.A. Wingo. Cancer statistics, 2000. CA
Cancer J Clin, 2000. 50(1):7.
104. McNeal JE, Bostwick DG, Kindrachuk RA, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA.
Patterns of progression in p rostate cancer. Lancet 1986;1:60 -63
105. McNeal JE, Villers A, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Capsule penetration in
prostate cancer: significance for natural history and treatment. Am J Surg
Pathol 1990;14:240 -247
106. McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Zonal distribution of prostatic
adenocarcinoma: correlation with histologic patterns and direction spread. Am
J Surg Pathol 1988;12:897 -906.
107. Montironi R, Schulman CC. Precursors of prostatic cancer: progression,
regression and chemoprevent ion. Eur Urol.1996;30:133 -137
108. Oehr, P. and K. Bouchelouche. Imaging of prostate cancer. Curr Opin Oncol,
2007. 19(3):259
109. Hara, M. and H. Kimura. Two prostate -specific antigens, gamma -seminoprotein
and beta -microseminoprotein. J Lab Clin Med, 1989 . 113(5):541.

75 110. Epstein JI, Murphy WM. Diseases of the prostate gland and seminal vesicles. In:
Murphy WM, ed. Urological Pathology. 2nd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders
Co; 1997:174 -219s
111. Ghid de diagnostic in patologia urologica. Angela Borda, Ni cole Berger, Annick
Vieillefond Eds. University Press Targu Mures, 2006
112. Epstein, J.I., W.C. Allsbrook, Jr., M.B. Amin, and L.L. Egevad. The 2005
International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on
Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol, 2005. 29(9):1228
113. Egan AJ, Bostwick DG. Prediction of extraprostatic extension of prostate cancer
based on needle biopsy findings: perineural invasion lacks significance on
multivariate analysis. Am J Surg Pathol. 1997;21:1 496 -1500
114. Bigler SA, Deering RE, Brawer MK. Comparison of microscopic vascularity in
benign and malignant prostate tissue. HumPathol. 1993;24:220 -226
115. Bostwick, D.G., D.J. Grignon, M.E. Hammond, M.B. Amin, M. Cohen, D. Crawford,
M. Gospadarowicz, R .S. Kaplan, D.S. Miller, R. Montironi, T.F. Pajak, A. Pollack,
J.R. Srigley, and J.W. Yarbro. Prognostic factors in prostate cancer. College of
American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch.Pathol.Lab Med., 2000.
124(7):995
116. So, M.J., J.C. Chevi lle, J.A. Katzmann, D.L. Riehle, C.M. Lohse, V.S. Pankratz, and T.J.
Sebo. Factors that influence the measurement of prostate cancer DNA ploidy
and proliferation in paraffin embedded tissue evaluated by flow cytometry.
Mod Pathol, 2001. 14(9):906
117. Murp hy WM. Prognostic factors in the pathological assessment of prostate
cancer. Hum Pathol. 1998;29:427 -430
118. Wilson BS, Lloyd RV (1984) Detection of chromogranin in neuroendocrine cells
with a monoclonal antiboby. Am J Pathol 115:458 -468
119. Lloyd RV (19 87) Use of molecular probes in the study of endocrine diseases.
Hum pathol 18:1199 -1211
120. Isaacs, J.T. Prostate stem cells and benign prostatic hyperplasia. Prostate, 2008.
68(9):1025.
121. Bonkhoff, H. and K. Remberger. Differentiation pathways and his togenetic
aspects of normal and abnormal prostatic growth: a stem cell model. Prostate,
1996. 28(2):98.
122. Lesser, B. and N. Bruchovsky. Effect of duration of the period after castration on
the response of the rat ventral prostate to androgens. Biochem J , 1974.
142(2):429.
123. Evans, G.S. and J.A. Chandler. Cell proliferation studies in the rat prostate: II. The
effects of castration and androgen -induced regeneration upon basal and
secretory cell proliferation. Prostate, 1987. 11(4):339.
124. Signoretti, S., M.M. Pires, M. Lindauer, J.W. Horner, C. Grisanzio, S. Dhar, P.
Majumder, F. McKeon, P.W. Kantoff, W.R. Sellers, and M. Loda. p63 regulates
commitment to the prostate cell lineage. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005.
102(32):11355.
125. Kurita, T., R.T. M edina, A.A. Mills, and G.R. Cunha. Role of p63 and basal cells in
the prostate. Development, 2004. 131(20):4955.
126. Leong, K.G., B.E. Wang, L. Johnson, and W.Q. Gao. Generation of a prostate from a
single adult stem cell. Nature, 2008. 456(7223):804

76 127. Collins, A.T., F.K. Habib, N.J. Maitland, and D.E. Neal. Identification and isolation
of human prostate epithelial stem cells based on alpha(2)beta(1) -integrin
expression. J Cell Sci, 2001. 114(Pt 21):3865.
128. Richardson, G.D., C.N. Robson, S.H. Lang, D .E. Neal, N.J. Maitland, and A.T. Collins.
CD133, a novel marker for human prostatic epithelial stem cells. J Cell Sci, 2004.
117(Pt 16):3539
129. Litvinov, I.V., D.J. Vander Griend, Y. Xu, L. Antony, S.L. Dalrymple, and J.T. Isaacs.
Low -calcium serum -free defined medium selects for growth of normal prostatic
epithelial stem cells. Cancer Res, 2006. 66(17):8598.
130. Vander Griend, D.J., W.L. Karthaus, S. Dalrymple, A. Meeker, A.M. DeMarzo, and
J.T. Isaacs. The role of CD133 in normal human prostate stem ce lls and
malignant cancer -initiating cells. Cancer Res., 2008. 68(23):9703.
131. Sotomayor, P., A. Godoy, G.J. Smith, and W.J. Huss. Oct4A is expressed by a
subpopulation of prostate neuroendocrine cells. Prostate, 2009. 69(4):401.
132. Aumuller, G., M. Leo nhardt, M. Janssen, L. Konrad, A. Bjartell, and P.A.
Abrahamsson. Neurogenic origin of human prostate endocrine cells. Urology,
1999. 53(5):1041
133. di Sant'Agnese, P.A. and K.L. De Mesy Jensen. Endocrine -paracrine cells of the
prostate and prostatic uret hra: an ultrastructural study. Hum Pathol, 1984.
15(11):1034.
134. Abrahamsson, P.A. Neuroendocrine cells in tumour growth of the prostate.
Endocr.Relat Cancer, 1999. 6(4):503
135. Abrahamsson, P.A. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma.
Prostate, 1999. 39(2):135.
136. Vashchenko, N. and P.A. Abrahamsson. Neuroendocrine differentiation in
prostate cancer: implications for new treatment modalities. Eur.Urol., 2005.
47(2):147
137. Krijnen, J.L., P.J. Janssen, J.A. Ruizeveld de Winter, H. van K rimpen, F.H. Schroder,
and T.H. van der Kwast. Do neuroendocrine cells in human prostate cancer
express androgen receptor? Histochemistry, 1993. 100(5):393.
138. Ferlay, J., P. Autier, M. Boniol, M. Heanue, M. Colombet, and P. Boyle. Estimates
of the cance r incidence and mortality in Europe in 2006. Ann.Oncol., 2007.
18(3):581.
139. The Statistical Office of the European Communities (EUROSTAT) Dissemination
Database – http://ec.europa.eu/eurostat. Accessed in January 2009.
140. Shariat, S.F., P.I. Karakiewi cz, V. Margulis, and M.W. Kattan. Inventory of
prostate cancer predictive tools. Curr.Opin.Urol., 2008. 18(3):279.
141. Bostwick, D.G., D.J. Grignon, M.E. Hammond, M.B. Amin, M. Cohen, D. Crawford,
M. Gospadarowicz, R.S. Kaplan, D.S. Miller, R. Montironi, T.F. Pajak, A. Pollack,
J.R. Srigley, and J.W. Yarbro. Prognostic factors in prostate cancer. College of
American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch.Pathol.Lab Med., 2000.
124(7):995
142. Yang, J.C., J.H. Ok, J.E. Busby, A.D. Borowsky, H.J. Kung, and C.P. Evans. Aberrant
activation of androgen receptor in a new neuropeptide -autocrine model of
androgen -insensitive prostate cancer. Cancer Res., 2009. 69(1):151
143. Yuan, T.C., S. Veeramani, and M.F. Lin. Neuroendocrine -like prostate cancer
cells: neu roendocrine transdifferentiation of prostate adenocarcinoma cells.
Endocr.Relat Cancer, 2007. 14(3):531.

77 144. Schalken, J.A. and G. van Leenders. Cellular and molecular biology of the
prostate: stem cell biology. Urology, 2003. 62(5 Suppl 1):11.
145. Huang , J., J.L. Yao, P.A. di Sant'Agnese, Q. Yang, P.A. Bourne, and Y. Na.
Immunohistochemical characterization of neuroendocrine cells in prostate
cancer. Prostate, 2006. 66(13):1399
146. Xue, Y., A. Verhofstad, W. Lange, F. Smedts, F. Debruyne, J. de la Roset te, and J.
Schalken. Prostatic neuroendocrine cells have a unique keratin expression
pattern and do not express Bcl -2: cell kinetic features of neuroendocrine cells in
the human prostate. Am J Pathol, 1997. 151(6):1759.
147. Bonkhoff, H. and K. Remberger. Differentiation pathways and histogenetic
aspects of normal and abnormal prostatic growth: a stem cell model. Prostate,
1996. 28(2):98.
148. Kasper, S. Stem cells: The root of prostate cancer? J.Cell Physiol, 2008.
216(2):332.
149. Hurt, E.M., B.T. Kawasak i, G.J. Klarmann, S.B. Thomas, and W.L. Farrar. CD44+
CD24( -) prostate cells are early cancer progenitor/stem cells that provide a
model for patients with poor prognosis. Br.J.Cancer, 2008. 98(4):756.
150. Lawson, D.A., L. Xin, R.U. Lukacs, D. Cheng, and O .N. Witte. Isolation and
functional characterization of murine prostate stem cells. Proc Natl Acad Sci U S
A, 2007. 104(1):181.
151. Palapattu, G.S., C. Wu, C.R. Silvers, H.B. Martin, K. Williams, L. Salamone, T.
Bushnell, L.S. Huang, Q. Yang, and J. Huang . Selective expression of CD44, a
putative prostate cancer stem cell marker, in neuroendocrine tumor cells of
human prostate cancer. Prostate, 2009.
152. Komiya, A., H. Suzuki, T. Imamoto, N. Kamiya, N. Nihei, Y. Naya, T. Ichikawa, and
H. Fuse. Neuroendocr ine differentiation in the progression of prostate cancer.
Int.J.Urol., 2009. 16(1):37.
153. Weinstein, M.H., A.W. Partin, R.W. Veltri, and J.I. Epstein. Neuroendocrine
differentiation in prostate cancer: enhanced prediction of progression after
radical pr ostatectomy. Hum Pathol, 1996. 27(7):683.
154. Cooperberg, M.R., J.M. Broering, M.S. Litwin, D.P. Lubeck, S.S. Mehta, J.M.
Henning, and P.R. Carroll. The contemporary management of prostate cancer in
the United States: lessons from the cancer of the prosta te strategic urologic
research endeavor (CapSURE), a national disease registry. J Urol, 2004.
171(4):1393.
155. Theodorescu, D., S.R. Broder, J.C. Boyd, S.E. Mills, and H.F. Frierson, Jr. Cathepsin
D and chromogranin A as predictors of long term disease sp ecific survival after
radical prostatectomy for localized carcinoma of the prostate. Cancer, 1997.
80(11):2109.
156. May, M., M. Siegsmund, F. Hammermann, V. Loy, and S. Gunia. Prognostic
significance of proliferation activity and neuroendocrine differenti ation to
predict treatment failure after radical prostatectomy. Scand.J.Urol.Nephrol.,
2007. 41(5):375.
157. Gunia, S., K. Albrecht, S. Koch, T. Herrmann, T. Ecke, V. Loy, J. Linke, M.
Siegsmund, and M. May. Ki67 staining index and neuroendocrine different iation
aggravate adverse prognostic parameters in prostate cancer and are
characterized by negligible inter -observer variability. World J.Urol., 2008.
26(3):243.

78 158. Ahlegren, G., K. Pedersen, S. Lundberg, G. Aus, J. Hugosson, and P. Abrahamsson.
Neuroend ocrine differentiation is not prognostic of failure after radical
prostatectomy but correlates with tumor volume. Urology, 2000. 56(6):1011.
159. Revelos, K., C. Petraki, A. Scorilas, S. Stefanakis, D. Malovrouvas, N.
Alevizopoulos, G. Kanellis, A. Halapas , and M. Koutsilieris. Correlation of
androgen receptor status, neuroendocrine differentiation and angiogenesis
with time -to-biochemical failure after radical prostatectomy in clinically
localized prostate cancer. Anticancer Res, 2007. 27(5B):3651.
160. Au torino, R., M.G. Lamendola, G. De Luca, M. De Sio, F. Giuliano, D.A. M, S. De
Placido, P. Conti, and G. Di Lorenzo. Neuroendocrine immunophenotype as
predictor of clinical recurrence in 110 patients with prostate cancer. Int J
Immunopathol Pharmacol, 2007. 20(4):765.
161. Taplin, M.E., D.J. George, S. Halabi, B. Sanford, P.G. Febbo, K.T. Hennessy, C.G.
Mihos, N.J. Vogelzang, E.J. Small, and P.W. Kantoff. Prognostic significance of
plasma chromogranin a levels in patients with hormone -refractory prostate
cancer treated in Cancer and Leukemia Group B 9480 study. Urology, 2005.
66(2):386.
162. Grobholz, R., M. Griebe, C.G. Sauer, M.S. Michel, L. Trojan, and U. Bleyl. Influence
of neuroendocrine tumor cells on proliferation in prostatic carcinoma. Hum
Pathol, 20 05. 36(5):562.
163. Berruti, A., A. Mosca, M. Tucci, C. Terrone, M. Torta, R. Tarabuzzi, L. Russo, C.
Cracco, E. Bollito, R.M. Scarpa, A. Angeli, and L. Dogliotti. Independent
prognostic role of circulating chromogranin A in prostate cancer patients with
hormone -refractory disease. Endocr Relat Cancer, 2005. 12(1):109.
164. McWilliam, L.J., C. Manson, and N.J. George. Neuroendocrine differentiation and
prognosis in prostatic adenocarcinoma. Br J Urol, 1997. 80(2):287.
165. Kamiya, N., H. Suzuki, K. Kawamura , T. Imamoto, Y. Naya, N. Tochigi, Y. Kakuta,
K. Yamaguchi, H. Ishikura, and T. Ichikawa. Neuroendocrine differentiation in
stage D2 prostate cancers. Int J Urol, 2008. 15(5):423.
166. Shariff, A.H. and M.H. Ather. Neuroendocrine differentiation in prostat e cancer.
Urology, 2006. 68(1):2.
167. Pienta, K.J. and D. Bradley. Mechanisms underlying the development of
androgen -independent prostate cancer. Clin Cancer Res, 2006. 12(6):1665.
168. Harris, W.P., E.A. Mostaghel, P.S. Nelson, and B. Montgomery. Androge n
deprivation therapy: progress in understanding mechanisms of resistance and
optimizing androgen depletion. Nat.Clin.Pract.Urol., 2009. 6(2):76.
169. Taplin, M.E. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and
progression of prostate c ancer. Nat Clin Pract Oncol, 2007. 4(4):236.
170. Sasaki, T., A. Komiya, H. Suzuki, M. Shimbo, T. Ueda, K. Akakura, and T. Ichikawa.
Changes in chromogranin a serum levels during endocrine therapy in
metastatic prostate cancer patients. Eur Urol, 2005. 48( 2):224.
171. Sciarra, A. and F. Di Silverio. Effect of nonsteroidal antiandrogen monotherapy
versus castration therapy on neuroendocrine differentiation in prostate
carcinoma. Urology, 2004. 63(3):523.
172. Tarle, M., M.Z. Ahel, and K. Kovacic. Acquired ne uroendocrine -positivity during
maximal androgen blockade in prostate cancer patients. Anticancer Res, 2002.
22(4):2525.

79 173. Hirano, D., Y. Okada, S. Minei, Y. Takimoto, and N. Nemoto. Neuroendocrine
differentiation in hormone refractory prostate cancer fo llowing androgen
deprivation therapy. Eur Urol, 2004. 45(5):586.