Studiu Clinico Epidemiologic, Imagistic, Histologic Si Imunohistochimic Al Tumorilor Mucinoase Ovariene [605893]

1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA

TEZĂ DE DOCTORAT
REZUMAT
Studiu clinico -epidemiologic, imagistic,
histologic și imunohistochimic al tumorilor
mucinoase ovariene

Conducător științific
Prof. Univ. Dr. Brăila Mihai

Doctorand: [anonimizat]
2012

2
CUPRINS

INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. ….3
Cuvinte cheie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… ….3
PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… ….3
EPIDEMIOLOGIA TUMORILOR OVARIENE ………………………….. ………………………….. …… ….3
ETIOPATOGENIA TUMORILOR OVARIENE ………………………….. ………………………….. …… ….4
METODE DE DIAGNOSTIC ÎN TUMORILE OVARIENE ………………………….. ………………….. ….4
PARTEA SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. ….5
SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI ………………………….. ………………………….. …………… ….5
MATERIAL ȘI METODĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. … ….5
REZULTATE ȘI DISCUȚII ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. ….6
CONCLUZII GENERALE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. ….9
Bibliografie selectivă ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… …11

3
INTRODUCERE
Ovarul este un organ cu embriologie și steroidogeneză complexă , care mereu este în
schimbare, suferind modificări structurale mai mult decât oricare alt organ. Are o evoluție
prestabilită, într -un anumit interval de timp, cuprins între pubertate și menopauză, fiind determinat ă
genetic. Ceasul biologic al femeii funcționează prin interdependența dintre hormonii secretați (care
reglează funcția aparatului genital) și receptorii acestora, relație care transformă ovarul în organ
țintă. În prima parte a vieții reproductive a femeii ovarul este predispus dezvoltării în principal a
fenomenelor inflamatorii active, începând cu menopauza și în postmenopauză, acesta devine ținta
proceselor neoplazice.
Patolo logia ovariană este momentan printre cele mai vaste dar și cele mai compelexe
probleme în ginecologia modernă în speci al prin existența tumorilor ovariene. În ciuda dimensiunilor
reduse este un organ care solicită atenția mai multor specialități ca ginecologie, endocrinologie și
anatomie patologică. Patologia tumorală ovariană este o problemă medicală care nu de puține or i
are răsunet în sfera familială și socială. Evoluția științei și a metodelor de diagnostic moderne a făcut
posibilă investigarea în profunzime a acestui organ dar rămâne încă un mare semn de întrebare.
Cancerul ovarian are o evoluție naturală necunoscută , debutând de cele mai multe ori
insidios, fără simptomatologie specifică, diagnosticarea având loc în timpul unui examen de rutină.
Deși s -a incercat asocierea unor leziuni precursoare rezultatele nu au fost concludente, modificarea
celulară putând fi inc riminată și pentru alte patologii non -tumorale.
Structural ovarul prezintă la suprafață un epiteliu unicellular, din celule mezoteliale, fiind un
epiteliu germinativ, de suprafață. La nivelul ovarului pot apărea chisturi funcționale/ disfuncționale
datorate unei disfuncții hipotalamo -hipofizo -ovariene. Acestea se pot reduce spontan sau în urma
tratamentului medicamentos.
Atenția noastră se va concentra pe parcursul acestei lucrări asupra tumorilor epiteliale
ovariene. Am ales această temă datorită creșterii alarmante a numărului de cazuri în ultimii 20 ani,
acest tip de tumoră devenind cauza principală de deces prin boală malignă în ginecologie. Din
totalitatea tumorilor diagnosticate, un procent de 90% este reprezentat de carcinoamele ovariene cu
structură epitelială.
CUVINTE CHEIE: tumori ovariene mucinoase, factori prognostici, p53, ki67, EGFR.
EPIDEMIOLOGIA TUMORILOR OVARIENE
Cancerul ovarian este responsabil pentru cele mai multe decese în sfera ginecologică. Rata
deceselor cauzate de acest tip de malig nitate este în continuă ascensiune, valorile crescând de la an
la an. O privire de ansamblu asupra datelor statistice relevă că numărul deceselor femeilor născute la
mijlocul secolului a fost în continuă creștere comparativ cu cele născute la începutul sec olului.
Această variație se datorează probabil îmbunătățirii metodelor de diagnostic dar evidențiază și o
schimbare a stilului de viață. Acest fapt este argumentat de incidența maladiei în țări cu metode de
diagnostic similare. O dovadă în acest sens este faptul că populația care migrează din zone cu
incidență mică spre o zonă cu incidență mare, va avea în timp incidența populației locale.
Încercarea de a găsi o cauză a cancerului ovarian, din punct de vedere epidemilogic a fost
impiedicată de multitudine a de subtipuri histologice și incapacitatea teoriilor de patogeneză de a se

4
unifica într -o clasificare comună. Ar fi surprinzător ca toate tumorile ovariene să aibă aceiași
etiologie. Cu toate astea, există caracteristici epidemiologice comune. Incidența c rește cu vârsta și
este mult mai frecventă în populația albă decât cea de culoare. O incidență crescută găsim și în cazul
femeilor care nu au fost măritate niciodată. Acest aspect a fost explicat printr -un studiu ce afirmă că,
deși riscul este mare la feme ile nemăritate, același risc este asociat și femeilor măritate care nu au
născut. Comparativ cu grupul de control, numărul de paciente cu cancer ovarian a fost reprezentat
mai mult de femei care au încercat să procreeze fără succes și mai multe, cele care au născut o dată
sau de două ori.
Probabil o cauză plauzibilă implicată este alimentația, mortalitatea prin cancer ovarian în
diferite țări se corelează cu variate obiceiuri alimentare iar acestea se schimbă atunci când oameni
migrează în alte zone. Deși este aproape imposibil de apreciat o corelație între obiceiuri alimentare și
patologia tumorală ovariană, acest aspect merită investigat în continuare.
La nivel mondial, incidența cancerului ovarian variază de la continent la continent, valorile
cele mai mari găsindu -se pe continentul american iar cele mai mici în Japonia și Africa.
Rasa albă este cea mai afectată de cancerul ovarian în timp ce rasa neagră are cea mai mică
incidență raportată. Repartiția mondială a incidenței cancerului ovarian nu prezint ă foarte mare
varietate în ciuda nenumăratelor studii ce atestă difernțe majore. Datele culese de Institutul Național
de Cancer ( SUA) cu privire la repartiția mondială pe rase a incidenței cancerului ovarian indica faptul
că rasa albă este cea mai afectat ă.
La nivel european inci dența cea mai crescută este regăsită în Lituania, Estonia, Irlanda iar la
polul opus găsim țări ca Portugalia, Cipru, Spania. Țara noastră este situată în plutonul de mijloc, rata
de 12.8 la 100,000 de femei fiind în media europea nă dar și mondială pentru rasa albă. Acest procent
poate să nu corespundă realității, în lipsa unor programe naționale de monitorizare a incidenței
cancerului ovarian, dar procentul cazurilor depistate și raportate de Ministerul Sănătății este
asemănător c elor din Bulgaria, Polonia și Cehia.
Distribuția în funcție de vârstă la nivel mondial arată că majoritatea cazurilor apar în
intervalul 45 -74 de ani, aducând un argument solid cu privire la riscul crescut al femeilor la
menopauză.
ETIO PATOGENIA TUMORILOR OVA RIENE
Cancerul ovarian este cea mai letală boală malignă ginecologică iar în ciuda acestui fapt,
toate eforturile depuse pentru un diagnostic precoce și noi modalități de tratament s -au dovedit
ineficiente. Kurman și colaboratorii au investigat procesul în profu nzime și au conchis că teoria de
novo nu poate fi argumentată solid. Studiile sale au demonstrat exact contrariul teoriei de novo și
anume: tumorile ovariene epiteliale nu provin dintr -un singur tip de celulă ci dintr -o multitudine de
celule tumorale cu ca racteristici morfologice, genetice și moleculare distincte.
METODE DE DIAGNOSTIC ÎN TUMORILE OVARIENE
Diagnosticul pozitiv al tumorilor ovariene reprezintă p iatra de temelie a atitudinii
terapeutice. Patologia ovariană este una complexă , cu care se confru ntă chiar și clinicienii
experimentați. Una din problemele principale ale protocolului de urmat în cazul unei tumori ovariene

5
este diagnosticul corect preoperator. Acesta duce la o evaluare corectă și precisă a masei pelvine
care la rândul său duce la o in tervenție chirurgicală țintită și lipsită de surprize intraoperatorii.
ANAMENEZA ȘI EXAMENUL CLINIC
Cancerul de ovar este considerat in patologia ginecologică una din afecțiunile cele mai greu
de diagnosticat în stadiu precoce fiind supranumit un ucigaș s ilențios ( silent killer). Această
nomenclatură i -a fost atribuită datorită absenței unor leziuni precursoare și a unei simp tomatologii
specifice, boala fiind în cele mai multe cazuri descoperită accidental la un examen de rutină sau în
stadii deja avansate cu instalarea metastazelor în organele vecine sau la distanță. Anamneza propriu –
zisă trebuie condusă judicios acordând atenție sporită prezenței factorilor de risc și consemnarea
acestora. Antecedentele heredo -colaterale sunt de multe ori evocatoare în ce ea ce privește patologia
tumorală ovariană, existând o șansă mai mare de cancer ovarian la femeile ce au avut în familie rude
cu tumori ovariene sau ale sânului
EXAMENE IMAGISTICE
Examinarea clinică și anamneza reprezintă punctul de plecare în elucidarea diagnosticului dar
nu pot singure să confirme prezența unei tumori ovariene. Următorul pas în investigarea patologiei
tumorale a ovarului o reprezintă explorarea imagistică. Fie că vorbim de ecografia abdominală sau de
cea 3D sau cu contrast până la rezonanță magnetică nucleară sau computer tomografie, explorarea
imagistică este indispensabilă diagnosticului cancerului ovarian.
Cu ajutorul ecografiei transvaginale se pot evidenția t umorile ovariene în stadii incipiente
având ca țintă următorii parametrii : dimensiune ovarului, dimensiunea masei tumorale,
prezența/absența bilaterală, morfologia tumorii (conținut, vegetații, perete, septuri) și predominanța
solidă/lichidă/mixtă.
SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI
Scopul urmărit a fost unul destul destul de complex si anume : elaborarea unui protocol de
screening in populația generală împreună cu un protocol de diagnostic corect care să poate duce la o
evaluare precisă a stadiului tumoral făr ă a fi nevoie de intervenția chirurgicală. Totodată ne -am
propus corelarea aspectelor histopatologice și imunohistochimice cu cele imagistice dar și cu datele
culese anterior pentru a realiza un model de diagnostic pre și post -operator care să limiteze sup ra și
subevaluarea acestui tip de cancer.
MATERIAL ȘI METODĂ
Studiul clinic a fost efectuat pe material uman, reprezentat de pacien te interna te în Clinic a de
Obstetrică si Ginecologie ale Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova .
Pacientelor luate în studiu li s -a efectuat histerectomie totală cu anexectomie bilaterala sau
anexectomie uni sau bilaterală. Piesele opratorii au fost ulterior supuse tehnicii histopatologice si
imunohistochimice în cadul Laboratorului de Anatomie Patologica al Spitalului Cl inic Județean de
Urgență Craiova și al Laboratorului Disciplinei de Morfopatologie al UMF Craiova.
De folos au fost foile de observație clinică din care am extras datele anamnestice, aspecte
privind simptomatologia și examenul clinic local, precum și aspec tele imagistice si serologice ale
leziunilor luate în studiu.

6
Studiul histopatologic al pieselor operatorii s -a realizat în cadrul Laboratorului de Anatomie
Patologică al Spitalulului Clinic Județean de Urgență Craiova, iar cel imunohistochimic în cadrul
Laboratorului Disciplinei de Morfopatologie al UMF Craiova.
În acest studiu am utilizat un panel de anticorpi redat în tabelul IV.3:
Tabel IV.3 Panelul de anticorpi utilizați
ANTICORP CLONA DILUȚIA DEMASCAREA
ANTIGENICĂ CONTROL POZITIV
Ki67 MIB 1 1:100 Citrat, pH 6 Amigdala
Her2/neu policlonal 1:250 Citrat, pH 6 Carcinom mamar
EGFR E30 1:1000 fara demascare Mucoasa orala
p53 DO-7 1:50 EDTA, pH 9 Amigdala
SMAD4 policlonal 1:100 Citrat buffer,
pH 6 Ovar
CXCR4 policlonal 1:1000 Citrat buffer,
pH 6 Tegument

REZULTATE ȘI DISCUȚII
STUDIUL CLINICO -EPIDEMIOLOGIC
Am realizat un studiu retrospectiv, derulat î ntre anii 2008 -2012, care a inclus 189 de paciente
diagnosticate cu tumori mucinoase ale ovarului, în urma examenului histopatologic. Pacientele din
acest lot au fost chesti onate ș i examinate pentru a culege datele epidemi ologice incluse în studiul
nostru. S -au extras date din foile de observație pentru a completa inform ațiile necesare studiului
epidemi ologic.
Un factor important în urmărirea paciente lor a fost reprezentat de Indicele de Masă
Corporală (IMC), un indice crescut corelându -se cu prezența bolii. În lotul nostru numai 12,65% din
paciente au fost normoponderale sau subponderale, restul prezentând un IMC peste 25 kg/m2. Un
procent de 48,68% d in paciente au fost supraponderale iar 38,63 au prezentat grade diferite de
obezitate. Studiul nostru nu a fost singurul unde indicele de masă corporală s -a corelat cu prezența
tumorilor ovariene, existând studii care au demonstrat acei ași tendință .
Un argument în favoarea folosirii Ovarian Cancer Symptom Index (OCSI) este costul mult scăzut
față de cel al explorărilor imunologice (CA 125 sau HE4) și mai ales ușurința completării și
interpretării acestui chestionar. Această modalitate de screening este subapreciată iar potențialul său
este unul comparabil cu cel al analizei markerilor serologici. Sensibiliatea testului este de aproximativ
57% iar specificitatea se apropie de 70%. Valori similare înregistrează și testarea markerului CA 125
unde rezultatel e fals pozitive conduc uneori la o supraapreciere diagnostică și la efectuarea unor
inter venții chirurgicale inutile .
Valoarea CA 125 a fost determinată pentru toate cele 189 de paciente, rezultatele fiind
grupate în categorii ce reprezintă intervalele în care putem găsi valorile CA 125. Este considerată
valoare normală, ori ce valoare a CA 125 sub 35 U/ml . În intervalul 0 -35 U/ml regăsindu -se 121 de
paciente (64%), această valoare indicând un risc mic/inexistent de malignitate ovariană. Autorii unor
studii efectuate pe un număr mare de paciente au descris valori de sub 35 U/ml și la pacien tele cu
tumori ovariene maligne . Valorile cuprinse între 35 -65 U/ml au corespuns la 24 de paciente (12%) în

7
timp ce între 65 -100 U/ml au fost încadrate doar 18 paciente (9, 5%). Aceste valori plasează
pacientele în zona cu risc pentru tumori ovariene. Trebuie totuși menționat că valoarea CA -125 poate
fi crescută și la paciente ce prezintă alte afecțiuni sau simpt ome cum sunt ascita, peritonita .
Valorile peste 100 U/ml sunt co nsiderate cu risc crescut de malignitate iar în această
categorie am decelat 26 de paciente (13%) a căror determinare a depășit valoarea de 100 U/ml. Deși
cele 26 de paciente au prezentat valori ce se asociază unui risc înalt de malignitate a l tumorii, din
acestea doar 17 cazuri (65,38%) au fost confirmate cu carcinoame mucinoase, restul de 34,61% fiind
cazuri de supraevaluare. Folosirea CA -125 ca unic indicator în evaluarea malignității tumorale
ovariene a fost singura opțiune până la propunerea unui alt m arker, mult mai fidel, HE4 .
Valorile HE4 au păstrat în mare măsură același pattern ca în cazul CA 125, deși cele două
teste evaluează componente complet diferite. În cazul HE4, valorile considerate normale sunt cele
cuprinse în intervalul 0 -150pM , interval care în cazul lotului nostru a cuprins 118 paciente
reprezentând 62% din totalul de 189 de paciente investigate. Montagnana aprecia că peste 80% din
rezultatele normale sunt în concordanță cu realitatea hi stopatologică . 27 de paciente (14%) au
prezentat v alori ale HE4 cuprinse între 150 -300pM în timp ce 32 paciente (17%) au fost încadrate în
intervalul 300 -500pM.
Valorile cu semnificație diagnostică de malignitate au fost reprezentate de valorile ce au
depășit 500pM, interval unde s -au regăsit 12 paciente (6,5%). De și în studiul nostru am decelat 17
tumori maligne, testarea HE4 a relevat doar 12 cazuri cu risc înalt de malignitate. Ulterior din cele 12
cazuri, numai 9 au fost confirmate prin examenul histopatologic
STUDIUL IMAGISTIC
Cele 189 paciente din s tudiul nostru au fost evaluate ultrasonografic, preoperator în vederea
definirii unui diagnostic preliminar dar și pentru a orienta clinicianul cu privire la dimensiunile
tumorale, aspectul ecografic fiind un indicator predictiv bun. Există studii care sus țin folosirea
indicilor ecografici în diagnosticul preoperato r, rezultatele fiind evocatoare .
În vedere a stabilirii unui diagnostic ec ografic s -au urmărit param etrii tumorali cum ar fi
dimensiunea, structura peretelui, ecogenitatea, septarea. Abordul standard pentru decelarea
tumorilor ovariene este cel transvaginal. Deși varietatea tumorilor mucinoase ovariene din punct de
vedere histopatologic este mare, ultra sonografia nu poate spera să pună un diagnostic ci mai
degrabă să oferă o imagine de ansambl u asupra caracteristicilor tumorale. Există autori care au
confirmat prin rezultatele lor faptul că deși ecografia este o unealtă indispensabilă în diagnosticul
tumorilor ovariene, aceasta are limite când este vorba de determinarea tipului tumoral .
S-a mai evaluat componenta chistică a tumorilor mucinoase și tipul de vascularizație.
Tumorile maligne au avut în principal vascularizație centrală (19 cazuri) spre deosebire de cele
benigne (170 cazuri) unde vascularizația tumorală a fost periferică. Aceste r ezultate sunt în
concordanță cu literatura de specialitate unde autorii au demonstrat utilitatea sonografiei Doppler în
determinarea vascularizației tumorale și diferențierea tumorilor în fun cție de tipul de vascularizație .

8
STUDIUL HISTOLOGIC
În studiul efectuat am găsit un număr de 144 tumori mucinoase benigne care au constituit
76.19% din toate tumorile m ucinoase ovariene investigate. În funcț ie de patternul arhitectural,
acestea au corespuns în 97 cazuri chistadenoamelor (67.36%), în 38 cazuri (26.38 %)
chistadenofibroamelor și în 9 (6.25%) cazuri adenofibroamelor. Majoritatea tumorilor mucinoa se
benigne au prezentat diferenț iere de tip endocervical, respectiv î n 58 cazuri (40.27%), restul fiind de
tip intestinal 39 cazuri (26.80%) .
Studiul efectuat a cuprins un număr de 28 de tumori mucinoase borderline, care au constituit
14.81% dintre tum orile mucinoase ovariene luate î n studiu. Dintre acestea, un numă r de 23 cazuri au
corespuns tumorilor borderline de tip intestinal ș i 5 cazuri tumorilor borderlin e de tip endocervical.
În studiul efectuat a m gă sit un număr de 13 carcinoame mucinoase cu patern de dezvoltare
expansi v confluent ș i 4 cazuri de carcinoame cu patern de crestere infiltrativ. Într -un studiu asupra
unui număr de 34 de tumori mucinoase ovariene invazive si neinvazive , autorii gasesc ca stadiul clinic
și invazia stromală constituie cele mai importante variabile interdependente de prognostic . În
contrast , nu există diferențe în ceea ce priveș te gradul nuclear , activitatea mitotică , stratificare a pe
mai mult de trei rânduri sau invazia . Tumorile borderline, carcinoamele nein vazive, tumorile
microinvazive ș i carcinoamele invazive cu un patern de creștere expansiv sunt în general tumori în
stadiul stadiul I și au un prognostic excelent , cu metastazare doar ocazională . Spre deosebire,
carcinoamele invazive cu patern de creștere infiltrativ sunt mai agresive, rep rezentând ap roape toate
tumorile mucinoase în stadii avansate ș i sunt responsabile pentru cele ma i multe decese cauzate de
tumoră .
STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC
În studiul efectuat, analiza imunoexpresiei pentru p53 a indicat pozitivitate pentru un număr
redus de tumori benigne, respectiv pentru 2 din chistadenoamele mucinoase investigate (6.25%), dar
pentru majoritatea tumorilor mucinoase borderline, cu un număr de 7 cazuri (25%) și pentru o parte
din carcinoamele mucinoase investigate, indiferent de gra dul de diferențiere (52.94%). Analiza
scorului pentru p53 a indicat valoare maximă a acestuia (3+) numai în carcinoame. În plus, în
carcinoame am observat pozitivitate nu numai în componenta malignă a tumorilor ci și constant în
zonele de tumoră bo rderline sau benignă , sugerând că aceste a nu sunt chistadenoame tipice ci pot
avea predispozitie genetică de evoluție carcinogenică , care doar rareori a fost prezentă în
chistadenoamele simple . De asemenea, heterogenitatea distribuției imunomarcajului în diferitel e
zone ale aceleiași tumori (benignă, borderline și malignă), susține teza heterogenității în
carcinogeneza mucinoasă ovariană .
Studiul efectuat a in dicat pozitivitate pentru EGFR î n toate cele 3 grup uri tumorale, care a
corespuns î n 14 cazuri (18.18% ) tum orilor mucinoase benigne, î n 11 cazuri (14.28%) tumorilor
mucinoase borderline ș i în 12 cazuri (15.57%) carcinoamelor mucinoase. Scorul imunocolorarii a fost
mai mare î n grupul carcinoamelor mucinoase comparativ cu tumorile benigne sau borderline.
Studiul imunoexpresiei Her2 pentru cele 77 tumori mucinoase investigate a indicat
pozitivitate în 9 cazuri (11.68%), predominant î n carcinoamel e mucinoase care au fost pozitive în
proporț ie de 3 7.5%. Tumorile benigne au fost î n totalitate negative pentru acest mak er, iar ce le
borderline au fost pozitive într -o proporție redusă ș i cu scor scăzut al imunocoloră rii.

9
Analiza Ki67 și p53 în tumorile ovariene raportează corelarea expresiei p53 ș i Ki-67 (> 50%) cu
gradul și tipul tumoral în cancerul ovarian , supraexpresia p53 si Ki-67 fiind absente în tumorile
ovariene de graniță și prezentă î n carcinoamele ovariene . Autorii apreciază că p53 și Ki-67 pot fi
utilizaț i ca markeri pentru evaluarea comportamentului agresiv , precum ș i pentru diferențierea
carcino amelor de tumorile ovariene borderline .
În studiul nostru am c onstatat expresia SMAD4 pozitivă nuclear în 23 cazuri ( 12,16%),
prezentă în 17 (100%) cazuri de tumori muc inoase maligne, î n timp ce o parte din tumorile borderline
și toate tumorile mucinoase b enigne au fost negative pentru acest marker. P entru carcinoame am
constatat că proporția ș i intensitatea cea mai mare, respectiv scorul cel mai mare, a fost asociat cu
tumorile de grad înalt, î n timp ce carcinoamele de grad scăzut ș i tumorile borderline au prezentat un
scor al imunocoloră rii scăzut sau mediu.
În studiul nostru am constatat faptul c a expresia CXCR4 a fost prezentă citoplas matic, mai
intens perinuclear, î n toate cele 3 grupuri de tumori mucinoase analizate. Dacă în caz ul tumorilor
benigne am gă sit pozitivitate pentru un număr de 42 cazuri (54,5%), pentru grupul tumorilor
bordelin e imunomarcajul a fost prezent la 14 cazuri (50%), î n timp ce tum orile maligne au fost
pozitive î n totalitate, indiferent de gradul de diferenț iere.
CONCLUZII GENERALE
 Vârsta peste 45 de ani a reprezentat un important factor de risc în apariția tumorilor mucinoase
ovariene, peste 55% din pacientele incluse in studiul nostru având vârste cuprinse între 45 și 65
de ani.
 Obezitatea a fost asociată c u prezența bolii în peste 70% dintre cazuri fiind una dintre cauzele
dezvoltării patologiei ovariene.
 OCSI reprezintă o modalitate suficient de eficeintă pentru diagnosticul precoce al cancerului
ovarian, in primul rând datorită costului scăzut, adresabil ității crescute, sensibilității și
specificității prezentate dar și prin faptul că oferă posibilitatea de a compara constant rezultatele
obținute cu cele anterioare prin organizarea unor baze de date internaționale.
 Determinarea valorilor CA -125 și HE4 re prezintă o bună metodă de evaluare a malignității unei
formațiuni tumorale ovariene, ajutând clinicianul pentru o mai bună clasificare preoperatorie și
stabilirea unui protocol optim de tratament.
 Calcularea scorului ROMA (CA125+ HE4) este o modalitate su plimentară de a determina gradul
de malignitate tumoral însă utilizarea sa este momentan restrânsă.
 Cele 189 de tumori mucinoase ovariene analizate histopatologic au corespuns în 144 de cazuri
tumorilor benigne (76,19%), în 28 de cazuri tumorilor borderlin e (14,81%) și în 17 cazuri
tumorilor maligne (8,99%);
 Tumorile benigne mucinoase, categoria tumorală cea mai frecventă în cadrul acestui subtip
tumoral, au corespuns în 97 de cazuri chistadenoamelor mucinoase, în 38 de cazuri
chistadenofibromelor și în 9 c azuri unor adenofibroame;
 Tumorile mucinoase borderline au reprezentat 14,81% dintre tumorile mucinoase, prezentând în
cea mai mare parte a cazurilor (23 de cazuri) diferențieri de tip intestinal și doar rareori (5 cazuri)
de tip endocervical; asocierea l or cu zone de chistadenom mucinos a fost destul de comună,
respectiv în 14 cazuri (50%);

10
 Carcinoamele mucinoase care au reprezentat 8,99% din tumorile mucinoase analizate, în funcție
de gradul tumoral au corespuns în 11 cazuri tumorilor de grad scăzut și î n 6 cazuri tumorilor de
grad înalt;
 În funcție de paternul invaziei stromale al carcinoamelor mucinoase, am remarcat prezența a
două modele arhitecturale: infiltrativ în 4 cazuri și expansiv în 13 cazuri;
 Necroza tumorală a fost prezentă în 15 din cele 17 cazuri de carcinoame mucinoase investigate
(88,23%), cel mai adesea moderat reprezentată;
 În ceea ce privește încadrarea tumorilor maligne într -unul din stadiile pTNM ale sistemului FIGO,
am observat faptul că majoritatea au corespuns stadiului tumoral I, cu 43 de cazuri (95,5%), din
care 26 cazuri tumori mucinoase borderline (60,46%) și 17 tumori maligne (39,53%); în stadiul II
s-au încadrat doar 2 cazuri (4,44%) de carcinoame mucinoase;
 Studiul imunohistochimic a fost realizat asupra unui număr de 77 de c azuri de tumori mucinoase
ovariene, din care 32 de cazuri tumori mucinoase benigne, 28 de cazuri tumori mucinoase
borderline si 17 cazuri carcinoame mucinoase, pentru care am investigat imunoexpresia p52,
ki67, EGFR, Her2, SMAD4 , CXCR4.
 Studiul imunoexpres iei oncoproteinei p53 a indicat pozitivitate pentru 18 cazuri de tumori
mucinoase (23,37%), respectiv pentru un număr de 2 tumori benigne (2,59%), pentru 7 tumori
mucinoase borderline (9,09%) și pentru 9 din carcinoamele mucinoase investigate (11,68%);
 Investigarea imunoexpresiei Her2 pentru tumorile mucinoase analizate a indicat pozitivitate în 9
cazuri (11,68%), din care tumorile mucinoase borderline au fost pozitive într -un număr redus de
cazuri, respectiv 3 cazuri (3,89%), comparativ cu carcinoamele muc inoase care au prezentat
pozitivitate în 6 cazuri (7,78%); toate tumorile benigne au fost negative pentru acest marker.
dintre cazurile analizate;
 Investigarea imunoexpresiei EGFR a relevat pozitivitate în 37 din cazuri, ce au corespuns în 14
cazuri (18,18 %) tumorilor mucinoase benigne, în 11 cazuri (14,28%) tumorilor mucinoase
borderline și în 12 cazuri (15,58%) carcinoamelor mucinoase.
 Analiza IP Ki67 mediu a indicat cele mai mari valori în grupul carcinoamelor mucinoase, în special
pentru cele de grad înalt (IP Ki67 28%) comparativ cu cele de grad scăzut (IP Ki67 14%) sau cu
tumorile borderline (IP Ki67 11%) și benigne (IP Ki67 4%);
 Analiza Ki67 si p53 indică corelarea expresiei p53 și Ki-67 cu gradul și tipul tumoral în
carcinoamele mucinoase , supraexp resia p53 si Ki-67 fiind absente în tumorile mucinoase
borderline și prezentă în carcinoamele mucinoase;
 p53 și Ki-67 pot fi utilizați ca markeri pentru evaluarea comportamentului agresiv al
carcinoamelor mucinoase , precum și pentru diferențierea lor de tumorile mucinoase borderline .
 Scorul cel mai mare al imunocolorarii pentru SMAD4 a fost asociat cu tumorile de grad înalt, în
timp ce carcinoamele de grad scăzut si tumorile borderline au prezentat un scor al imunocolorării
scăzut sau mediu;
 Prezența CXC R4 în toate fazele tumorigenezei mucinoase ovariene indică intervenția acestuia
încă din fazele timpurii ale carcinogenezei pentru acest grup de neoplazii.

11
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Kurman RJ , Shih IeM. Pathogenesis of ovarian cancer: lessons from morphology and
molecular biology and their clinical implications. Int J Gynecol Pathol . 2008 Apr;27(2):151 -60
2. Chen T, Jansen L, Gondos A, Emrich K, Holleczek B, Katalinic A, Luttmann S, Meyer
M, Brenner H, Survival of ovarian cancer patients in Germany in the early 21st century: a
period analysis by age, histology, laterality, and stage, Eur J Cancer Pr ev, 2012.
3. Haga Y, Sakamoto K, Egami H, Evaluation of Serum CA125 Values in Healthy Individuals and
Pregnant Women, Am J Med Sci, 1986, 292(1):25 -9.
4. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, Ovarian
Cancer: Screening, treatme nt and follow -up, Gynecol Oncol, 1994, 55:S4 -14.
5. Cancer Research UK, CancerStats Ovarian Cancer –UK (2009).
6. Ries LAG, Young JL, Keel GE, Eisner MP, Lin YD, Horner MJ, editors. SEER Program, NIH Pub.
No. 07 -6215. National Cancer Institute; Bethesda, MD: 2007 . SEER Survival Monograph:
Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988 –2001, Patient and Tumor
Characteristics.
7. Garcia M, Jemal A, Ward EM, et al. Global cancer facts and figures 2007. Atlanta: American
Cancer Society, 2007.
8. Centrul de Calcul, Statistică Sanitară și Documentare Medicală: Registrul Național de Cancer,
MSP, București, 2003.
9. Braem MG, Onland -Moret NC, Schouten LJ, Tjønneland A, Hansen L, Dahm CC, Overvad K,
Coffee and tea consumption and the risk of ovarian cancer: a prospective co hort study and
updated meta -analysis, Am J Clin Nutr, 2012, 95(5):1172 -81.
10. Wallin A, Orsini N, Wolk A, Red and processed meat consumption and risk of ovarian cancer:
a dose -response meta -analysis of prospective studies, Br J Cancer, 2011, 104(7):1196 -201.
11. Chandran U, Bandera EV, Williams -King MG, Paddock LE, Rodriguez -Rodriguez L, Lu SE,
Faulkner S, Pulick K, Olson SH, Healthy eating index and ovarian cancer risk, Epub, 2011,
22(4):563 -71.
12. M, Hunt J, Wei M, Buys S, Gren L, Lee YC, Tobacco, alcohol, body mas s index, physical
activity, and the risk of head and neck cancer in the prostate, lung, colorectal, and ovarian
(PLCO) cohort, Head Neck, 2012.
13. Rubin SC, Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ -line
mutations of BRCA1, New E ngl J Med, 1996, 335: 1413 -1416.
14. Ness RB, Cottreau C. Possible role of ovarian epithelial inflammation in ovarian cancer. J Natl
Cancer Inst. 1999; 91(17):1459 -67.
15. Reid A, de Klerk N, Musk AW, Does exposure to asbestos cause ovarian cancer? A systematic
literature review and meta -analysis, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2001, 20(7):1287 -95.
16. Kajihara H, Yamada Y, Shigetomi H, Higashiura Y, Kobayashi H, The Dichotomy in the
Histogenesis of Endometriosis -associated Ovarian Cancer: Clear Cell -type Versus
Endometrioid -type Adenocarcinoma, Int J Gynecol Pathol, 2012, 31(4):304 -12.
17. Purdie DM, Bain CJ, Siskind V, Webb PM, Green AC. Ovulation and risk of epithelial ovarian
cancer. Int J Cancer. 2003; 104(2):228 -32.
18. Risch HA. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with hypothesis concerning the role
of androgens and progesterone. J Natl Cancer Inst. 1998; 90(23):1774 -86.
19. Atack DB, Nisker JA, Allen HH, CA 125 Surveillance and Secondlook Laparotomy in Ovarian
Carcinoma, Am J Obstet Gynecol, 1986, 154:287 -9.
20. Kurman RJ , Shih IeM. Pathogenesis of ovarian cancer: lessons from morphology and
molecular biology and their clinical implications. Int J Gynecol Pathol . 2008 Apr;27(2):151 -60.
21. Murdoch WJ, McDonne l AC, Roles of the ovarian surface epithelium in ovulation and
carcinogenesis, Reproduction, 2002, 123: 743 -75.