Introducere. Scopul lucrării [604596]

Introducere. Scopul lucrării

Principalele cauze ale morbidității și mortalității la nivel mondial, cu aproximativ 15 milioane de
cazuri noi și cu peste 8 milioane de decese, sunt reprezentate de variatele forme de cancer.
1061186X.2015.1055570 -1, 6
Organizația Mondială a Sănătății susține că în Africa, America Centrală și de Sud, Asia, apar cazuri
noi de cancer în prporție de peste 60%. 1061186X.2015.1055570 – 7
Terapia cancerul ui are ca scop principal acțiunea antiangiogenă și apoptotică asupra celulelor
tumorale, cu efecte secundare cât mai restrânse posibil. 1061186X.2015.1055570 – 8
Etapele urmărite în mod convențional în terapia cancerului sunt rezecția tumorii (în cazul tum orii
solide), chimioterapia, imunoterapia și radioterapia. 1061186X.2015.1055570 -3, 8
În general pentru un efect cât mai consistent asupra celulelor canceroase și pentru o afectare
colaterală redusă în chimioterapie se utilizează sisteme de doi sau mai m ulți agenți coîncapsulați în
nanotransportori. De regulă agenții coîncapsulați își delimitează rolurile, unii prezentând un rol
antiangiogen, iar alții un rol apoptotic.
Rolul nanotransportorilor este crucial într -un astfel de sistem, deoarece mențin încap sulate
medicamentele pe tot traseul sanguin până la tumoră, evitându -se astfel pierderii mari din doza
administrată și eventuale localizări nedorite care să producă efecte adverse asupra altor zone din
organism.
În vederea

Cancerul de colon. Generalități

Cancerul de colon reprezintă a doua cauză de deces în Europa, survenită în urma unei forme de
cancer, eșantioanele pe țări prezentând mari variații. !1-s2.0-S1040842816303547
La nivel mondial, în rândul bărbaților cancerul de colon este al treilea cel ma i frecvent tip de cancer,
iar în rândul femeilor acest tip de cancer ocupă locul doi ca frecvență, având de cele mai multe ori
ca definitivare decesul, reprezentând a patra cea mai întâlnită cauză de deces din lume, în rândul
tipurilor de cancer. !!1-s2.0-S1015958416301774 – 1, 2
Majoritatea cazurilor de cancer de colon nu au neaparat o natură genetică.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21734388
Factorii de risc care duc la apariția cancerului de colon includ:
 fumatul;
 obezitatea;
 inflamația intestinală cronică;
 consumul mare de alcool, de carne roșie, carne procesată și de grăsimi;
 vârsta înaintată poate aduce de asemenea o predispoziție pentru acest tip de cancer;
 sedentarismul. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140 -6736(10)60353 –
4/fulltext
Pentru a preveni apariția cancerului de colon sunt recomandate:
 consumul m are de lichide (aproximativ 2.5 L de apă zilnic);
 consumul de alimente bogate în fibre;
 activitățile fizice;
 evitare consumului de alcool și tutun. http://ajpregu.physiology.org/content/283 /5/R993 ///
,Rennert, Gad (2007). Cancer Prevention . Springer. p. 179. /// Searke, David (2006). Cancer
Epidemiology and Prevention (3 ed.). Oxford University Press. p. 809.
Persoanelor care prezintă un risc crescut de a dezvolta cancer de colon le este recomandată ca
medicamentație Aspirina și Celecoxibul, deoarece aceste medicamente au efecte care pot con tribui
la o astfel de prevenție. Cooper K, Squires, H, Carroll, C, Papaioannou, D, Booth, A, Logan, RF ,
Maguire, C, Hind, D, Tappenden, P (Jun 2010). "Chemoprevention of colorectal cancer: systematic
review and economic evaluation". Health Technology Asses sment. 14 (32): 1 –206 /// Emilsson, L;

Holme, Ø; Bretthauer, M; Cook, NR; Buring, JE; Løberg, M; Adami, HO; Sesso, HD; Gaziano, MJ;
Kalager, M (January 2017). "Systematic review with meta -analysis: the comparative effectiveness
of aspirin vs. screening for colorectal cancer prevention.". Alimentary pharmacology &
therapeutics. 45 (2): 193 –204.
Alte metode prin care se poate detecta și evita orice formă precoce de cancer de colon o reprezintă
investigațiile de specialitate.
În urma unei investigări de specia litate se poate depista cu ușurință prezența sau absența polipilor
adenomatoși, în mare parte premergători instalării unei forme de cancer de colon, aceștia putând fi
înlăturați prin colonoscopie sau sigmoidoscopie. De asemenea, și o simplă analiză asupra probelor
fecale poate semnala o incidență a cancerului de colon, iar o investigație CT poate fi la fel de
concludentă precum colonoscopia, doar că această tehnică nu oferă posibilitatea eliminării polipilor
adenomatoși. He J, Efron, JE (2011). "Screening f or colorectal cancer". Advances in Surgery. 45:
31–44. //// Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, Starling N (2010).
"Colorectal cancer". Lancet. 375 (9719): 1030 –47.

Inflamația
Factorii de risc pe seama cărora s -a demonstrat dezvoltarea ulterioară a unpr forme de cancer de
colon sunt reprezentați de regulă cum s -a menționat mai sus de mutagenii din mediul înconjurător,
agenții patogeni, comensalele intestinale specifice și inflamația intestinală cronică.
!!!PIIS00165085100017 69
Unul dintre cei mai importanți factori de risc al apariției cancerului de colon, îl reprezintă boala
intestinului inflamator, acest factor fiind implicat atât în formele de cancer de colon sporadic cât și
în cele ereditare. !!!PIIS0016508510001769
Chiar dacă încă nu se cunosc cu certitudine care ar fi mecanismele moleculare prin intermediul
cărora inflamația degenerează spre o formă de cancer de colon, conform literaturii de specialitate
două astfel de mecanisme sunt presupuse a fi colita asociată sau al te forme de cancer colorectal.
!!!PIIS0016508510001769
Conform literaturii de specialitate în toate etapele tumorigenezei(inițiere, dezvoltare, progresie și
metastazare) este sesizată în mod cert implicarea celulelor imunitare distincte, citokinelor și a a ltor
mediatori imuni. !!!PIIS0016508510001769
Un subtip al cancerului colorectal(CRC) care este asociat cu boala intestinului inflamator(IBD) îl
reprezintă CAC, însă în unele cazuri CAC poate prezenta asemănări cu diverse tipuri de CRC, fără a
semnala vreo asociere cu boala intestinului inflamator. !!!PIIS0016508510001769 – 5,7,8
Mecanismul de dezvoltarea a CRC și a CAC constă în acumularea de mutații în oncogene și în
genele supresoare tumorale, care pot produce activarea semnalizării β-cateninei într -o manieră
aberantă.(Figura 1)
Tranziția celulelor preneoplazice singulare spre clusterele de glande tubulare anormale de la
joncțiunea dintre colon și rect(aberrant crypt foci=ACF) și apoi spre adenom și carcinom colorectal
este mediată de calea de semnal izare β-catenină sau de alte componente ale acestei căi și de
mutațiile în APC(o proteina care la om este codificată de gena APC ).
Producția de citokine proinflamatorii care induc mutații în oncogene și în genele supresoare
tumorale (APC, p53, K -ras), prec um și diferitele mecanisme care generează o instabilitate genomică
sunt trăsături definitorii ale inflamație cronice, în urma căreia survine CAC.
Dezvoltarea tumorii, progresia și metastazarea acesteia obțin condițiile propice datorită inflamației
persiste nte, care activează proliferarea și facilitează propritățile antiapoptotice ale celulelor
premaligne. !!!PIIS0016508510001769

Fig. 1 GSK -β: kinaza glicogen sintazei -β; RNI: intermediari de azot reactivi; TGF: factorul de creștere transformant.
!!!PIIS0016508510001769

Atât în situația CRC sporadic cât și în CAC, căile de semnalizare și genetice care implică (TGF) –
β(factorul de creștere transformant), β -catenina, Wnt, MMR(pr oteinele de reparare a nepotrivirilor
din ADN), K -ras și p53 prezintă modificări, cu toate că sincronizarea p53 și a APC( adenomatous
polyposis coli = o proteina care la om este codificată de gena APC ) și activarea K -Ras pot fi diferite
între CRC și CAC. !!!PIIS0016508510001769 – 6, 9
Degradarea proteolitică a APC, activarea β-cateninei și translocarea în nucleu reprezintă rezultatul
semnalizării dependente de Wnt, astfel
celulele care conțin mutații de activare a căii Wnt sau β-cateninei prezintă o suscep tibilitate mai
accentuată de a forma tumori decât mutațiile inițiale în celulele epiteliale sau în celulele stem
normale. !!!PIIS0016508510001769 – 17, 19
Tranziția celulelor preneoplazice spre clusterele de glande tubulare anormale de la joncțiunea dintr e
colon și rect(aberrant crypt foci=ACF) și dezvoltarea microadenomului și a adenomului se
dovedesc a fi direct influențate de mutațiile în APC. !!!PIIS0016508510001769 – 16, 18
Astfel, formarea adenoamelor se datorează în mod cert inactivării APC și resp ectiv activării β-cateninei.
!!!PIIS0016508510001769 – 21, 23

Activarea K -Ras ulterioară mutațiilor survenite în APC și localizarea nucleară a β-cateninei sunt
precursoare dezvoltării CRC. !!!PIIS0016508510001769 -24
Pe de altă parte, nu numai inactivarea APC poate fi cauza activării și translocării β-cateninei în
nucleu, ci și activarea receptorului EP2 de către prostaglandina E2 (PGE 2), produsă în timpul
inflamației acute și cronice. !!!PIIS0016508510001769 – 27
De asemenea, activarea β-cateninei poate surveni și în urma activării prin semnalizare
proinflamatorie a căii NF-kB. !!!PIIS0016508510001769 – 32, 33

Metastazare

În general, celulele imune și inflamatorii prezintă o distribuție marginală în densitatea tumorilor
avansate și metastazate, unde are loc și invazia, iar etapele cheie ale metastazării sunt influența te de
micromediul inflamator. !!!PIIS0016508510001769 – 49, 177, 178

Tranziția epitelial -mezenchimală(EMT), reprezintă prima etapă a metastazării și este caracterizată
de invazia celulelor celulele canceroase în membrana bazală, celule a căror motilitate a fost crescută
prin dobândirea unor caracteristici fibroblastice, care reușesc astfel să ajungă la vasele de sânge
eferente sau la cele limfatice. !!!PIIS0016508510001769 – 179
Pierderea expresiei E -caderinei de către celulele epiteliale maligne caracter izează EMT, această
etapă fiind reglată de TGF -β. !!!PIIS0016508510001769 – 179, 180
Chiar dacă β-catenina din celulele canceroase de colon a fost activată, supraexprimarea ligandului
pentru receptorii Wnt, Fzd7, conferă motilitatea ridicată și capacități metastatice acestor celule
necerasare t ranziției epitelial -mezenchimale. !!!PIIS0016508510001769 – 181
Pe de altă parte EMT poate fi influențat de activarea căii de semnalizare NF-kB și/sau STAT3, dar și de
citokinele proinflamatorii( IL -1, TNF -α, HIF -1α, IL -6), aceste citokine având sarcina de a activa
factorii de transcriere care reglează EMT. !!!PIIS0016508510001769 – 183, 184, 185, 121
Metastazarea celulelor cancerului de colon este favorizată de stabilizarea Snail(factorul de
transcriere care reglea ză EMT), prin intermediul semnalizării TNF -α. !!!PIIS0016508510001769 –
184
Acțiuni antitumorigene importante asupra celulelor metastatice singulare, dar și asupra unui efect
metastatic secundar slab sunt surprinse în cazul unor citokine produse de sistemu l imunitar.
!!!PIIS0016508510001769 – 189
Mecanismele prin care semnalizarea CXCR4 reglează metastazarea sunt atracția chemotactică a
originilor metastatice și stimularea neoangiogenezei tumorale. !!PIIS0016508510001769 – 191