ASPECTE MORFOPATOLOGICE ȘI TERAPEUTICE ÎN MELANOAMELE MALIGNE CUTANATE Conducător științific Prof. Univ. Dr. TIBERIU BRATU T i m i ș o a r a 2 0 1 8… [604419]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
„VICTOR BABEȘ” DIN TIMIȘOARA
FACULTATEA DE MEDICIN Ă GENERALĂ
DEPARTAMENTUL X CHIRURGIE II
DISCIPLINA CHIRURGIE PLASTICĂ

TAMAȘ T. PATRICIA -IULIA

LUCRARE DE LICENȚĂ

Conducător științific
Prof. Univ. Dr. TIBERIU BRATU

T i m i ș o a r a
2 0 1 8
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„VICTOR BABEȘ” DIN TIMIȘOARA
FACULTATEA DE MEDICIN Ă GENERALĂ
DEPARTAMENTUL X CHIRURGIE II
DISCIPLINA CHIRURGIE PLASTICĂ

TAMAȘ T. PATRICIA -IULIA

LUCRARE DE LICENȚĂ
ASPECTE MORFOPATOLOGICE ȘI TERAPEUTICE ÎN
MELANOAMELE MALIGNE CUTANATE
Conducător științific
Prof. Univ. Dr. TIBERIU BRATU

T i m i ș o a r a
2 0 1 8

Mulțumiri

Adresez respectuoase mulțumiri domnului dr. Tiberiu BRATU, coordonatorul științific al
acestei lucrări de licență, atât pentru îndrumarea științifică, cât și pentru sprijinul acordat pe
întreaga desfășurare a studiului și elaborării lucrării Aspecte morfop atologice și terapeutice în
melanoamele maligne cutanate.

,,În ceea ce privește îndepărtata și, totodată, entuziasmanta cauză a melanozei, suntem încă în
întuneric […]. Suntem, așadar, forțați să mărturisim incompetența cunoștințelor noastre despre
patologie și să lăsăm urmașilor noștri meritele deslușirii legilor care guvernează originea și
progresul. Să le lăsăm lor ocazia de a evidenția mijloacele prin care ravagiile pot fi prevenite
sau oprite. ” – Thomas FAWDINGTON , The Manchester Royal Infirmary , 1826

3

CUPRINS
INTRODUCERE …………………………………………………………………………………. ……………. . 4
CAPITOLUL I : Partea generală ………………………………… …………………………… ……………. 5
1. ISTORIC …………………………………………… ……………… ……………………… ……………. 6
2. ANATOMIA TEGUMENTULUI ………………………. ……………………….. …………… 8
3. TUMORI LA NIVELUL PIELII …………………………………………………. …………. . 10
4. MORFOPATOLOGIA DEZVOLTĂRII MELANOAMELOR MALIGNE … 12
5. DIAGNOSTIC ………………….. ……………………………………………………… …………… …. 14
6. STADIALIZARE ………………………………………………. …………………… ……………. …. 16
7. TRATAMENT …………………………………….. ………………………………….. …………… … 18
8. EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC ……………………………………………….. …………… …. 19
CAPITOLUL II : Partea special ă …………………………………………………… …………………… …. 20
1. Obiectivele și motivația studiului ………………………………………………. …………… …. 21
2. Material și metodă …………………………………………………………………… …………… ….. 22
3. Rezultate ………………………………………………………………………………. ……………. ……. 24
4. Discuții …………………………………………………………………………….. ……………. ………… 34
5. Concluzii ………………………………………………………………………….. ……………. ………… 40
BIBLIOGRAFIE ……………. ………………………………………. …………………… 41

4

INTRODUCERE

În ultimele decade, melanomul malign a devenit un subiect de interes pentru populație,
datorită creșterii numărului de pacienți care prezintă această patologie. Așadar, numeroase
campanii pentru prevenție au luat naș tere, deoarece, pe l ângă factorul genetic implicat, multe
dintre aceste caz uri apar mai ales datorită expunerii prelungite și repetate – fără protecție – la
factorul extern: razele ultraviolete tip B (RUV -B) [1]. Frecvența melanoamelor maligne este în
continuă creștere, mai ales la rasa albă.
Cu strictă referire la cancerele cuta nate, melanomul malign reprezintă cea mai agresivă
formă, datorită diagnosticării tardive și, implicit, metastazării. Surprins în stadii incipiente,
melanomul poate fi curabil într -un procentaj crescut, fiind împi edicată extinderea în organism.
Un diagnost ic al stadiului avansat relevă , însă, un prognostic sumbru.
Riscul de a dezvolta un melanom malign crește odată cu factorii genetici, de mediu,
depinzând și de stilul de viață. O clasificare ce poate cuprinde atât f actorii genetici, cât și cei de
mediu este cea realizată de Thomas Fitzpatrick [2] (scala Fitzpatrick – determinarea tipului
pielii), care subliniază faptul că cei preponderent expuși sunt persoane cu tipul de piele I sau II
(mai rar tipul III); printre cei vizați se numără și pacienții care p rezintă lentigo, au antecedente
personale de arsuri solare grave și/sau antecedente heredocolater ale de tumori cutanate.
Așadar, melanomul malign este un subiect care a luat o amploare deosebită în ultimii
ani, nu doar pe plan național, ci și global, stati sticile arătând cea mai mare incidență în Australia
și Noua Zeelandă, acest lucru datorându -se și dispoziției aproape de ecuator, stratului scăzut de
ozon și populației majoritare cu tip de piele I și/sau II. Datorită programului intensiv de
screening al c ancerului de piele desfășurat în Australia, s -a observat o scădere a profunzimii
tumorilor la momentul diagnosticului [3] [4].
Datele epidemiologice cumulate din Europa [5] indică o creștere continuă și dramatică
a incidenței, raportându -se, în medie, 13.2 și 13.1 cazuri noi pe an la 100 000 de locuitori pentru
bărbați, respectiv femei. [6]
În continuare, prevenția rămâne cel mai eficace tratament și include informarea
populației cu privire la riscul expunerii la soare, precum și excizia chirurgicală a oric ărei leziuni
pigmentare suspecte recent apărute sau care își modifică rapid aspectul. [7]

5

PARTEA GENERALĂ

6

PARTEA GENERALĂ
1. ISTORIC
O scurtă istorie a melanoamelor: de la mumii la mutații
În 1826, știința medicală avea un rechizitoriu sărac în ceea ce privea melanoamele,
precum și alte patologii [8]. Aceasta era o perioadă care predata anestezia sau agenții antiseptici.
Natura eredității și structura ADN -ului încă nu fuseseră determinate, i ar teoria dezvoltării
cancerului datorită transformărilor celulelor sănătoase era încă pusă sub semnul întrebării. În
prezent, înțelegerea mecanismului de dezvoltare a melanoamelor este diferită, fiind bine știut
faptul că melanomul este o malignizare a me lanocitelor și că expunerea la razele ultraviolete
este etiologică. De asemenea, un rol important în riscul crescut al melanoamelor îl joacă și
polimorfismul genelor, precum receptor -1 de melanocortină (MC1R) și CDKN2A [9].

Istoria melanomului: definind patologia
Primele atestări ale melanomului – cuvânt derivat din grecescul „melas “ = întunecat și
,,oma’’ = tumoră – au apărut in scrierile lui Hipocrate (secolul V, î. Hr.) și, mai târziu, în cele
ale lui Rufus din Efes [10]. Deși nu s-au evidențiat multe dovezi arheologice legate de cancer,
tumorile pot fi diagnosticate pe scheletele celor afectați de metastaze osoase sau osteosarcoame.
Cea mai veche dovadă a melanomului apare în metastazele melanotice difuze găsite pe
scheletele mum iilor pre -columbiene (aproximativ 2400 ani) ale lui Chancay și Chingas din Peru
[10].
Între anii 1650 -1760, literatura medicală europeană a făcut numeroase referiri la ,,tumori
negre fatale cu metastaze și lichid negru în corp”. Chirurgul scoțian John Hunt er, medic la St.
George’s Hospital Medical School din Londra a fost primul care a îndepărtat chirurgical un
melanom. În anul 1787, a reușit să îndepărteze cu succes un melanom situat la nivelul
maxilarului unui pacient în vârstă de 35 de ani. Deși nu este clar dacă doctorul Hunter știa exact
cu ce se confruntă, materialul excizat a fost păstrat și mai târziu diagnosticat (1968), fiind încă
prezent la Muzeul Hunterian din Londra [11].
Unul dintre primele rapoarte minuțioase din etiologia și progresia melanoz ei a fost
întocmit de doctorul William Norris, un medic generalist din Stourbridge, UK, sub descrierea
de ,,boală fungoidă” [12]. În studiul lui, Norris a urmărit timp de 3 ani un pacient în vârstă de
59 de ani cu melanom, documentând progresul bolii, iar apoi făcând observații anatomice la

7

autopsie și a pus bazele unor observații care continuă să fie de interes și clinicienilor de astăzi.
Făcând o incizie prin tumoră, Norris a notat detalii despre textură – numind -o heterogenă,
despre culoare – roșiatic -maronie, asemănătoare cu structura internă a nucșoarei. De asemenea,
a remarcat și extinderea metastazelor la deschiderea abdomenului [12].
În ceea ce privește abordarea chirurgicală, la sfârșitul secolului al XIX -lea, tratamentul
melanomului consta în liga turare, excizie cu ajutorul cuțitului sau foarfecei, extirpare, amputare
sau folosirea agenților caustici pentru a arde tumora. În acea perioadă s -a trecut și la folosirea
anesteziei, raportându -se în anul 1851 în jurnalul medical Lancet o detaliere a exic iziei unui
melanom recurent la o pacientă în vârstă de 45 de ani [13] . Cel mai important pas în abordarea
chirurgicală a fost făcut de către William Handley, cercetător la Middlesex Hospital, Londra,
acesta petrecând doi ani cercetând diseminarea metastat ică a cancerului de sân, înainte de a
începe analizarea metastazelor limfatice a unui melanom secundar găsit la nivelul membrului
inferior al unei femei în anul 1905 [14]. Bazându -se pe cazul unei metastaze date de un
melanom, a sugerat îndepărtarea a 5 ce ntimetri de țesut subcutanat până la nivelul fasciei
musculare, odată cu îndepărtarea nodulilor limfatici și a introdus marginile de siguranță în
excizia chirurgicală.
În anul 1966, Wallace Clark a divizat o scală standard pentru a stabili prognosticul
melanomului, bazat pe examenul histopatologic. Sistemul, numit Clark’s levels , se referă la
extinderea invaziei în cele 5 niveluri ale pielii și subcutanului (supraviețuire la 5 ani > 99% la
nivel Clark I – melanom in situ – și supraviețuire până la 55% la n ivel Clark V).
Alexander Breslow a observat în anul 1970 că prognosticul melanomului subcutanat
apărea atât ca o funcție semnificativă a mărimii tumorii, cât și ca un nivel de invazie cu grosimea
tumorii [15 ].
Așadar, în prezent, observațiile histopatologi ce precum cele făcute de Breslow și Clark
sunt integrate cu informațiile genetice pentru a avea o mai bună înțelegere despre cum progresia
oncogenică a melanomului influențează comportamentul pat ologic distinct [16 ].

8

2. ANATOMIA TEGUMENTULUI

Caracteristicile generale ale tegumentului
Pielea este un înveliș membranos conjunctivo -vascular care acoperă corpul în întregime
și care se continuă cu semimucoasele și mucoasele cavităților naturale, reprezentând interfața
dintre om și mediu. Este cel ma i mare organ din corp, cu o greutate medie de 4 kg și suprafață
de 2 m2. În plus, în alcătuirea organului cutanat intră și anexele pielii (glande, fanere), mușchi
proprii, vase de sânge și nervii [17 ].
Culoarea pielii variază în funcție de rasă și este dat ă de prezența carotenului, dar și de
cantitatea de pigment melanic care conferă nuanțe de la alb (lipsa pigmentului) la negru (excesul
de melanină). Cantitatea de melanină este determinată genetic și variază după latitudinea
geografică. Gradul de vasculari zație capilară determină nuanța roz -roșie a pielii. Culoarea pielii
depinde și de cantitatea de hemoglobină [18].

Structura tegumentului
Organul cutanat este constituit din patru regiuni suprapuse: epiderm, joncțiunea dermo –
epidermică, derm și hipoderm [19].
Epidermul
Este un epiteliu pavimentos pluristratificat care are o grosime de 0,06 până la 0,8 mm
(cu excepția palmelor și plantelor) și comunică cu dermul prin multiple creste și șanțuri
interpapilare neregulate.
Este format din 5 straturi, care de l a suprafață spre profunzime sunt: stratul cornos extern;
stratul lucidum; stratul granulos (stratul Unna); stratul spinos sau stratul Malpighi; stratul bazal
(germinativ).
Keratinocitele reprezintă celulele predominante ale epidermului, având originea în
stratul bazal și prezentând două proprietăți: de a produce keratina și de a participa în formarea
barierei epidermale [18].
Melanocitele sunt celule secretorii cu prelungiri dendritiforme care se găsesc în proporție
de 10% printre celulele epidermice bazale. Prin intermediul prelungirilor dendritice un singur
melanocit poate distribui pigmentul fotoprotector la alte celule în cadrul „unității
melanoepidermice” în special la keratinocite. Astfel melanina are rolul de a absorbi și de a

9

împrăștia razele ultraviolete. Biosinteza melaninei (melanogeneza) este influențată de sistemul
nervos în special simpatic dar mai ales de glandele endocrine prin intermediul hormonului
melanostimulator hipofizar prin acțiune directă iar tiroida indirect prin frânarea supr arenalei
care are acțiune inhibantă.
Celulele Langerhans reprezintă o subpopulație celulară (3 -8%) intraepidermică, de
formă stelată, bine diferențiată morfologic, cu situare imediat sub stratul granulos. Ele provin
dintr -un rezervorul de celule precursoar e din seriile monocite -histiocite -macrofage din măduva
osoasă.
Celulele Merkel sunt celule neuroectodermice, atașate keratinocitelor învecinate prin
intermediul desmozomilor, prezentând proprietăți imunoreactive [15].

Dermul
Este situat între epiderm și țesutul celular subcutanat, cu o grosime de 15 până la 40 de
ori mai mare decât epidermul (în funcție de localizare). Conține fibre nervoase, vase de sânge,
limfatice, anexele pielii și structuri de susținere pentru epiderm.
Din punct de vedere histologic, dermul cuprinde două planuri: dermul papilar și dermul
reticular.
Dermul papilar (dermul superficial) este localizat imediat sub membrana bazală, cu o
matrice colagenă laxă, prezentând o activitate colagenazică ce este cantona tă aproape exclusiv
la acest nivel.
Dermul reticular (corionul) are o situare între plexul vascular subpapilar și hipoderm, cu
o matrice colagenă densă.
La nivelul dermului se întâlnesc și rare melanocite, ele putându -se acumula în regiunea
sacrată formând „pata mongoloidă” sau în anumite tumori ale dermului (nevii albaștri).
Prin structura și componentele sale, dermul asigură elasticitatea, tensiunea, rezistența la
presiune și protecția mecanică a pielii [20].

Hipodermul
Este stratul care separă pielea de structurile subjacente. Este alcătuit din lobuli de celule
grăsoase (adipocite) care conțin trigliceride cu rol de rezervă nutritivă, de izolator termic și
mecanic. Hipodermul are o grosime variabilă [21].

10

3. TUMORI LA NIVELUL PIELII

A. Neoplazii cutanate non -melanice (NCNM)
Carcinomul bazocelular reprezintă cea mai frecventă tumoră malignă a pielii ( 30% din
totalul cancerelor de piele și 60 -80% din totalul carcinoamelor cutanate). Acesta apare la
vârstele înaintate, în ca drul pacienților care prezintă un istoric de expunere excesivă la radiații.
În prima fază se prezintă ca o mică papulă translucidă, denivelată, cu creștere lentă și progresivă,
iar în fazele avansate se pot distinge următoarele subtipuri clinice [22, 23]: forma nodular –
ulcerată (45%) – adesea localizată în zona capului și gâtului; forma infiltrativă (8 -10%); forma
superficială (35%) – uneori multifocală, cu afectare frecventă la nivelul trunchiului; forma
sclerodermiformă (9%) – afectează fața; alte forme: tipul keratozic (cap, gât), sesil (trunchi
inferior), exofitic (uneori gigant), chistic (localizare la nivelul feței).
Examen histopatologic : se caracterizează prin prezența lobulilor, coloanelor, benzilor
sau cordoanelor de celule bazaloide ce invadează d ermul. Celulele tumorale sunt relativ
monomorfe, cu nuclei voluminoși, citoplasmă puțină și bazofilă. [23]

Carcinomul spinocelular (epidermoid, scuamocelular) are o frecvență ridicată în rândul
vârstnicilor, mai ales în rândul celor ce prezintă leziun i precursoare (keratoză solară,
radiodermită cronică, etc.) [23].
Acest tip de carcinoma prezintă o afectare frecventă la nivelul spatelui, feței și gâtului.
În faza initial se remarcă o leziune papuloasă de culoare roșiatică, fermă și neregulată, cu
marg inile ridicate, keratoză superficială, uneori ulcerată; prezintă un aspect de nodul cutanat
ferm, indurat sau infiltrativ. În fazele avansate se evidențiază apariția placardului, având un
diametru variabil, suprafață neregulată, cu o crustă keratozică sau ulcerat, în asociere cu
adenopatii regionale [26]. De asemenea, boala Bowen reprezintă o formă de carcinoamelor
spinocelulare care constă în placarde mici eczematoide, iar histologic se prezintă ca niște
carcinoame in situ) [24].
Examen histopatologic: evidentă proliferare a celulelor de talie mare, cu organizare în
lobuli sau travee anastomozate, având o dispoziție anarhică; se observă prezența numeroaselor
mitoze și atipii nucleo -plasmatice, precum și a infiltratului inflamator [23].

11

B. Melanomul malign cutanat
Melanomul malign cutanat reprezint ă neoplazia cu gradul de severitate cel mai
înalt, care apare prin transf ormarea malignă a melanocitelor (celul e de origine
neuroectodermică ce sintetizeaz ă pigment melanic ) [1].
Evolu ție: apariția melanomului mali gn e determinată de modificări ale
melanocitelor ce produc melanină, care migrează în piele și mucoase pe timpul
dezvoltării embrionare [25].
Examen histopatologic: melanocitele sunt dispuse sub formă de teci, plaje, travee
și structuri alveolare, între care apar fante și fisuri la nivel joncțional; de asemenea, se
observă caracteristicile celulelor: poligonale de talie medie cu nuclei mari, hipercromi,
cu nucleol pr oeminent; imunohistochimia se prezintă pozitivă pentru proteina S100,
HMB -45 și Mart -1 [26].

Factorii de risc joacă un rol important în stabilirea tuturor etapelor
premergătoare dezvoltării acestei patologii. Dintre aceștia, se pot enumera: expunere la
razele UV (în special cele de tip B), vârsta (50% survin la pacienți cu vârste peste 50 de
ani), istoricul familial (antecedente heredocolaterale prezente la 10% dintre pacienți;
riscul poate crește de 8 ori, depinzând de numărul de rude afectate), sexul (sexul
masculin este mai frecvent afectat de această patologie), rasa (riscul este de 10 -20 de ori
mai mare la caucazieni), patologii predispozante (nev congenital, nev displazic, alunițe
atipice, melanom in situ, xeroderma pigmentosum, lentigo malign), altele (statusul
socioeconomic ridicat duce la un risc mai înalt) [27].

12

4. MORFOPATOLOGIA DEZVOLTĂRII MELANOAMELOR
MALIGNE
Melanomul reprezintă una dintre cele mai agresive forme de cancer , fapt datorat
metastazării precoce pe cale limfatică, sanguină și prin contiguitate. Originea tumorii se află la
nivelul melanocitului din cadrul pielii sau a mucoaselor. Una dintre cele mai incriminate căi
patogenice este reprezentată de RAS/MAPK, la baza căreia stau mutații BRAF și NRAS. Alte
căi incriminate se regăsesc în calea Rb (CKDN2A, CDK4), calea p53 și calea OI3K/AKT.
CDKN2A este un locul asociat cu melanomul familial, care codifică genele p14 și p16, cu efecte
reglatoare pe căile Rvb și p53. De asemenea, un număr de melan oame se dezvoltă în leziunile
precursoare.
Histopatologic, se regăsesc melanocite cu dispoziție sub formă de teci, plaje, travee și
structuri alveolare, între care apar, la nivel joncțional, fante și fisuri; de asemenea, se vor observa
celulele poligonale (cuboide sau poliedrice), care sunt de talie medie cu nuclei mari, hipercromi,
ovoizi sau neregulați, cu nucleol proeminent, celule alungite sau fuziforme grupate în fascicule,
celule balonizate și celule monstruoase; încărcarea melanică este valabilă (tab el 1).
Imunohistochimia se prezintă pozitivă pentru proteina S100 și Mart -1 [26]

Tabel 1 – Criterii histopatologie cu rol diagnostic pentru melanom

Criterii Caracteristici
Pattern arhitectural -asimetrie
-componentă melanocitară intraepidermică – slab delimitată
-silueta bazei tumorale – inegală
-cuiburi neregulate de melanocite în epiderm
-melanocite dispersate la nivelul joncțiunii dermo -epidermice
-melanocite la nivelul epiteliului anexial
-straturi de melanocite la nivelul dermului
Citomorfologie -melanocite atipice cu nuclei pleomorfi
-figuri mitotice
-melanocite necrotice
Alte aspecte -semne de regresie
-elastoza actinică
-praf melanic
-melanina distribuită neuniform
-plasmocite la baza leziunii

13

Până recent, mulți cercetători care au efectuat studii în direcția melanoamelor maligne
au resimțit imposibilitatea de a oferi mai mult e informații pacienților care prezentau metastazări.
În prezent, aceste studii se află pe o pantă ascendentă, cercetătorii înțelegând, cuprinzând și
demonstrând mutați ile genetice responsabile, precum și reușind să clasifice pacienții cu această
patologie și să potrivească genotipurile cu terapiile. Deși acest progres se marchează ca fiind
unul important, încă nu s -au definitivat strategii complete pentru prevenție, iar pașii moleculari
necesari pentru a transforma melanocitul într -o celulă melanomatoasă nu au ajuns a fi pe deplin
înțeleși. Inclusiv terapiile țintite care dau impresia unui rezultat încrezător duc la un răspuns
obiectiv de aproximativ 50% la pacienții ce prezintă mutațiile BRAF [7].

14

.
5. DIAGNOSTIC
A. Diagnostic pozitiv
Examenul obiectiv
Examinarea întregii suprafețe corporale reprezintă pasul esențial în depistarea
melanoamelor maligne; se va lua în considerare inspectatea zonelor precum axilă, scalp,
zone interdigitale, cavitate orală, regiune anală și genitală. Examinarea ganglioni lor
limfatici se găsește a fi obligatorie, fiind necesar examenul tuturor grupelor ganglionare
[28].
Elementele esențiale ale diagnosticului de melanom malign cutanat sunt incluse în
„regula ABCDE ” [25]:
A – ,,asymmetry” – leziune a asimetrică ;
B – ,,border ” – margini le neregulate ;
C – ,,colour” – culoarea neomogenă, brun -maronie închisă, cu zone depigmentate;
D – ,,dimension ” – diametru l > 6 mm ;
E – ,,elevation ” – supradenivelare a > 1 mm.

Explor ări paraclinice :
 biopsia leziunii primare – în funcție de mărime a și localizarea acesteia, acesta
rămâne singurul examen prin care se poat e pune un diagnostic cert de melanom
malign cutanat.
 biopsia ganglionilor limfatici – ganglionii palpabili suspectați de invazie pot fi
diagnosticați prin tehnica puncției aspirative cu ac fin;
 biopsia ganglionului -santinelă – tehnica detectării ganglionului „santinelă”
(prima stație limfatică) este extrem de eficace, deoarece 30% dintre pacienții cu
melanom malign prezintă invad area ganglionilor limfatici;
 lactatdehidrogenaza (LDH) și proteina S100 constiuie o serie de factori
importanți, deoarece proteina S100 reușește diferențierea melanomului malign
amelanotic slab diferențiat de alte tumori care au o origine histologică impre cisă
[1,29].

15

B. Diagnostic diferențial – acesta se face în mod deosebit cu tumori pigmentate mai des
întâlnite decât melanomul, dintre care fac parte [26,30]:
 nevii atipici – au aspect asemănător melanomului incipient;
 keratoza seboreică – are suprafața mată , margini bine delimitate și conține pe
suprafață mici grăunți albicioși;
 carcinoamele bazocelulare pigmentate – sunt recunoscute datorită aspectului
perlat translucid;
 dermatofibromul pigmentat – apare la palpare ca o pastilă;
 angiomul trombozat – poate s imula un mic melanom nodular;
 hematomul subunghial;
 granulomul piogenic.

16

6. STADIALIZARE

Analiza histologică a întreg ii grosimi a specimenului biopti c se face în raport cu
următorii parametri [26, 28, 29] :
 Indicele Breslow (Breslow thickness) – reprezintă grosimea tumorii, de la stratul
granulos până la nivelul cel mai profund; grosimea sub 0.76 mm prezintă un risc
de metastazare de 1%; grosimea cuprinsă între 0.76 și 1.5 mm – risc de
metastazare de 6%; grosimea între 1.6 – 4 mm – risc de metastazare de 19%, iar
grosimea de peste 4 mm se asociază cu un risc de metastazare de peste 30%;
 Indicele Clark (Clark’s level) – nivelul de invazie a tumorii în profunzime și se
clasifică în cinci stadii:
– I: proliferare intraepidermică;
– II: invazie parțială a dermului papilar
– III: invazie în întregime a dermului papilar ;
– IV: invazie dermul reticular;
– V: invazie hipoderm.
Profunzimea tumorii (grosimea Breslow) înlocuiește nivelul de invazie (nivelul Clark),
fiind considerată cea mai import antă variabilă a prognosticului unei invazii de tumoră primară,
care prevede cel mai bine supraviețuirea.

Stadializarea ACJT (American Joint Committee on Cancer) [26]

A. Tumora primară
Tx: nu poate fi evaluată ;
T0: nu se evidențiază ;
Tis: în situ ;
T1: < 1 mm ;
T2: 1,01 -2 mm ;
T3: 2,01 -4 mm ;
T4: ≥4 mm .

17

B. Limfonodulii regionali
Nx: nodulii nu pot fi evaluați;
N0: fără metastaze regionale ;
N1-3: metastaze regionale pe baza numărului nodulilor afectați ș i
prezența/absența metastazelor.

C. Metastaze la distanță
M0: metastazele nu sunt detectabile;
M1a: metastaze în piele, țesut celular subcutanat sau limfonoduli la distanță ;
M1b: metastaze pulmonare ;
M1c: metastaze în o ricare alte organe la distanță.

18

7. TRATAMENT
Tratament chirurgical
Tratamentul chirurgical este cel de elecție și presupune excizia completă a leziunii, cu
margini de siguranță (1 cm pentru melanoamele < 1 mm, 1 -2 cm pentru cele cu grosime de la 1
până la 2 mm, 2 cm pentru melanoamele intermediare de 2 -4 mm și 3 cm pentru melanoamele
groase > 4 mm) în profunzime pân ă la fascia musculară profundă [26, 29]
Ganglionul santinelă se identifică prin limfoscintigrafie. Rolul acestuia în depistarea
metastazelor rămâne sub semnul întrebării. Nodulul santinelă este cel mai apropiat și, de multe
ori, primul nodul local în drenajul limfatic al tumorii. Este excizat și examinat histologic pentru
metastaze, inclusiv micrometastaze. Dacă acestea se detectează, se va elimina întregul bazin de
noduli limfatici. Explorarea statusului nodulului ganglionu lui santinelă al unui pacient ajută la
definirea unui prognostic, dar acesta oferă puține beneficii clinice în ceea ce privește
supraviețuirea [25, 26].
Tratament oncologic
Chimioterapia este recomandată în stadiile II și III. Aceasta include monoterapia c u
dacarbină și polichimioterapia cu: dacarbazină, alcaloizi de vinca, nitrozuree și cisplatină.
Imunoterapia are, de asemenea un rol important și anume cel adjuvant, cuprinzând:
interferon α2b, interleukina -2, vemurafenib (cu acțiune împotriva mutației BRA F V600),
ipilimumab (anti CTLA -4).
Profilaxia rămâne singurul tratament eficient în melanom și include informarea
populației cu privire la riscul expunerii la razele ultraviolet, precum și excizia chirurgicală a
oricărei leziuni pigmentare suspecte recent apărute sau care își modifică aspectul rapid [25, 26,
29].

19

8. EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC
Monitorizarea pacienților se face în funcție de stadializare. Controlul medical periodic
trebuie să țină cont de riscul crescut al pacientului de a recidiva și/sau metastaz a, cel mai
frecvent afectați fiind plămânii.
Prognosticul este direct proporțional cu profunzimea neoplasmului, așadar detectarea
melanomului devreme în evoluție este de o importanță crucială. Melanomul tipic se dezvoltă
orizontal în epiderm (melanom in si tu). Cu timpul, acesta penetrează dermul (melanom invaziv)
[31]; profunzimea verticală a melanomului (măsurată de la vârful stratului granulos al
epidermului) s -a demonstrat a fi factorul cel ma i bine corelat cu prognosticul [31 -33].
Prin urmare, se urmăre ște stabilirea unui diagnostic precis într -un stadiu incipient, urmat
de un tratament timpuriu și adaptat.
Datorită faptului că tratamentul primar al melanoamelor – excizia chirurgicală – nu s-a
schimbat substanțial în ultimele decade, rata crescută a supraviețuirii la 5 ani poate fi atribuită
detectării din timp a acestei patologii.
Melanoamele maligne se prezintă, de obicei, ca 2 extreme: la un capăt al spectrului sunt
pacienții cu leziuni cutanate mici care sunt ușor de vindecat prin rezecție chirurg icală, iar la
celălalt capăt, pacienți cu boală metastatică largă, în care opțiunile terapeutice sunt limitate și
prognosticul este slab, cu o supraviețuire medie de numai 6 -9 luni. Din acest motiv, trebuie luate
în considerare foarte atent caracteristicil e clinice ale melanomului pentru a pune un diagnostic
precoce [34].
Cei mai importanți factori prognostici includ următoarele [35]:
 Grosimea și / sau nivelul de invazie;
 Indicele mitotic (mitoze pe milimetru) ;
 Ulcerații sau sângerări la situsul primar;
 Numărul de ganglioni limfatici regionali implicați, cu distincție între macrometastaze și
micrometastaze;
 Metastazele sistemice, incluzând și creșterea nivelului de lactat dehidrogenază (LDH)
serică.

20

PARTEA SPECIALĂ

21

PARTEA SPECIALĂ
1. Obiectivele și motivația studiului
Clinica de Chirurgie Plastică ,,Casa Austria” este un centru cu o experiență recunoscută
în tratamentul melanoamelor maligne – mai ales chirurgical, dar și profilactic, ceea ce a dus la
o bună stand ardizare terapeutică în vederea scăder ii ratei mortalității.
Deși pe plan național incidența brută a melanomului malign este relativ redusă, creșterea
este continuă, iar acest studiu urmărește, în primul rând, identificarea și cuantificarea cazurilor
cu această patologie, descrierea lor din pu nct de vedere epidemiologic (geografie, sex, vârstă,
rasă) și etiologic, precum și evaluarea mai multor elemente atât clinice, cât și paraclinice. În al
doilea rând, scopul lucrării este acela de a evidenția importanța profilaxiei, făcând un studiu
global comparativ între nord și sud, zone în care geografia reprezintă un factor ce influențează
predispoziția apariției unei forme de cancer ce a ajuns pe locul 6 la nivel mondial.
Aprofundarea cauzelor de apariție, precum și a factorilor de predicție, ar putea contribui
cu argumente importante la o reducere a incidenței melanoamelor maligne, întrucât profilaxia
și diagnosticarea precoce reușesc să crească rata de supraviețuire pe termen lung.

22

2. Material și metodă
S-a realizat un studiu de natură descriptivă și analitică, cuprinzând pacienți diagnosticați
cu melanom malign la Clinica de Chirurgie Plastică ,,Casa Austria” din Timișoara, în perioada
2012 -2017.
Din totalul de 4326 buletine histopatologice studiate pen tru această perioadă, 247 au
avut diagnosticul de melanom malign, incluzând formele patologice cel mai des întâlnite
(superficial, nodular, pigmentat), pe aproape toate grupele de vârstă, atât pentru sexul masculin,
cât și pentru cel feminin.
Datele pacien ților au fost adunate din foile de observație ale Clinicii de Chirurgie
Plastică ,,Casa Austria” din Timișoara, fiind urmăriți parametrii următori:
 Numărul foii de observație;
 Factori demografici (nume, prenume, vârstă, sex, mediul de proveniență) adunați din
foaia de observație a pacientului;
 Diagnosticul clinic al bolii cu precizarea formei patologice cu ajutorul examenului
histopatologic;
 Tipul piesei excizate;
Criterii de includere :
 Pacienți diagnosticați la examenul histopatologic cu melanom malign;
 Pacienți cu istoric familial de melanom malign
 Pacienți cu număr crescut de nevi benigni;
 Pacienți cu nevi congenitali mari;
 Pacienți cu nevi multipli;
 Pacienți diagnosticați cu metastaze date de melanomul malign.
Criterii de excludere:
 Pacienți diagnosticați la examenul histopatologic cu carcinom bazocelular, carcinom cu
celule scuamoase, carcinom sebaceu;
 Pacienți diagnosticați cu nevi atipici;
 Pacienți diagnosticați cu keratoză seboreică;
 Pacienți cu vârsta sub 18 ani.

23

Analiza statisti că a constat în gruparea, sistematizarea și prelucrarea datelor medicale cu
ajutorul programelor Microsoft Office Excel 2010 și Microsoft Office Word 2010. Pentru
reprezentările grafice a fost folosit programul Microsoft Office Excel 2010. Toate datele au fost
introduse și organizate într -o matrice electronică de tip Excel.

24

3. Rezultate
3.1. Aspecte generale
În perioada 2012 -2017 în Clinica de Chirurgie Plastică ,,Casa Austria” din Timișoara au
fost evaluați 4326 pacienți diagnosticați în urma examenului histopatologic cu neoplazii
cutanate non -melanice și melanice.

Figura 1. Raportul neoplaziilor cutanate non -melanice și melanice 2012 -2017

Dintre 4326 pacienți incluși în lotul inițial, 2671 au fost diagnosticați cu carcinom
bazo celular, 1408 cu carcinom spino celular, ambele categorii fiind excluse din studiu, rămânând
a fi studiați 247 pacienți diagnosticați cu melanom malign (Figura 1) .

26711408247
Carcinom bazocelular
Carcinom spinocelular
Melanom malign

25

Figura 2. Frecvența m elanoamelor maligne 2012 -2017
Luând ca referință anul 2012, incidența melanoamelor maligne a înregistrat o variație
semnificativă până în anul 2017, numărul cazurilor crescând reprezentativ – de la 26 (2012),
până la 57 de cazuri (2017) (Figura 2) .

3.2. Aspec te demografice – sexul
Sexul Bărbați Femei Total
Melanoame maligne 131 116 247
Tabel 1. Distribuția cazurilor melanoamelor maligne în funcție de sex
Lotul de pacienți studiat a fost format din 131 de bărbați (reprezentând 53%) și 116 femei (47%).
Astfel, se poate observa că frecvența acestei patologii este mai ridicată în rândul bărbaților cu
precizarea faptului că valoarea raportului dintre cele două categorii este de 1.039/1 (Tabelul 1) .
2012 2013 2014 2015 2016 2017
Diferență procentuală 0 19,23% 19,35% 21,62% 13,33% 11,76%
Melanoame maligne 26 31 37 45 51 57

26

Figura 3. Distribuția cazurilor melanoamelor maligne în funcție de sex
Repartiția în funcție de sex a raportat o frecvență crescută a melanoamelor maligne la
populația de sex masculin comparativ cu cea de sex feminin, 53% față de 47%, observându -se
o preferință a acestui tip de patologie pentru sexul masculin (Figura 3 ).

Figura 4. Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților de sex masculin
Frecvența maximă la pacienții de sex masculin diagnosticați cu melanom malign s -a
înregistrat în intervalele de vârstă 60 -69 de ani (40 de cazuri) și 50 -59 (34 cazuri). Așadar,
statistic, numărul maxim de cazuri este cuprins între 50 și 69 de ani (74 de cazuri). În decada a
116
131Femei
Bărbați
0510152025303540
20-29 de
ani30-39 de
ani40-49 de
ani50-59 de
ani60-69 de
ani70-79 de
aniPeste 80
de ani
Bărbați 1 13 17 34 40 21 5

27

2-a, 3-a și a 7 -a de viață numărul de cazuri raportate a fost de aproximativ 2 ori mai puțin decât
în intervalul 50 -69 ani (13, 17, respectiv 21 de cazuri). În c eea ce privește vârstele extreme,
numărul este mult mai scăzut comparativ cu intervalul de frecvență maximă, după cum urmează:
în decada a 2 -a avem 1 caz înregistrat, iar în decada a 8 -a, 5 cazuri înregistrate (Figura 4).

Figura 5. Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților de sex feminin
În ceea ce privește tendința de apariție a melanoamelor maligne în rândul pacienților de
sex feminin, aceasta are valori scăzute la vârstele extreme (câte 2 cazuri în decada a 2 -a,
respectiv a 8 -a de viață), cea mai mare frecvență raportându -se în decada a 4-a de viață (35 de
cazuri). De asemenea, decada a 3 -a și a 5 -a prezintă valori ridicate și apropiate de categoria cu
cea mai mare frecvență (29, respectiv 25 de cazuri) (Figura 5).
Așadar, proporțiile pentru seturile formate după sex indică faptul că în ceea ce privește
sexul masculin, acesta are o incidență mai mare de apariție în decada a 5 -a de viață, în timp ce
sexul feminin prezintă frecvența maximală a cazurilor de melanoame maligne în decada a 4 -a
de viață.
Aspecte demografice – vârsta
Lotul studia t a fost alcătuit din pacienți aparținând categoriilor cu vârste cuprinse între
20 (vârsta minimă la care a apărut patologia) și 91 de ani (vârsta maximă). Vârsta medie a
pacienților diagnosticați cu melanom malign a fost de 55.5 ani.
05101520253035
20-29 de
ani30-39 de
ani40-49 de
ani50-59 de
ani60-69 de
ani70-79 de
aniPeste 80
de ani
Femei 2 29 35 25 14 9 2

28

Grupe de vârstă Frecvența
absolută Frecvența
relativă Frecvența relativă
cumulată
20-29 3 1.21 2.42
30-39 46 18.62 19.83
40-49 48 19.43 39.26
50-59 59 23.88 63.14
60-69 54 21.86 85.0
70-79 30 12.14 97.14
Peste 80 7 2.86 100
Total 247 100.0
Tabel 2. Distribuția cazurilor de melanom malign în funcție de vârstă

În urma analizei repartiției pe grupe de vârstă, s -a constatat o legătură strânsă între
patologia studiată și înaintarea în vârstă. Cele mai multe cazuri s -au înregistrat în categoria
cuprinsă între 50 -59 de ani, observându -se o scădere progresivă către extreme (Tabelul 2).

Figura 6. Repartiția melanoamelor maligne pe grupe de vârstă
În Figura 6 se poate observa cum patologia studiată a apărut cu precădere la pacienții cu
vârste cuprinse între 50 -59 de ani (59 cazuri), față de categoria vârstelor extreme, unde frecvența
cazurilor înregistrate a fost scăzută (în decada a 2 -a, 3 cazuri, iar în decada a 8 -a, 7 cazuri)
(Figura 6).
0102030405060
20-29
de ani30-39
de ani40-49
de ani50-59
de ani60-69 70-79 Peste
80 de
ani
Frecvență 3 46 48 59 54 30 7Axis TitleFrecvență

29

3.3. Aspectul anatomo -clinic al melanomului malign
În funcție de aspectul histopat ologic, se prezintă melanoame maligne cu diseminare
superficială, melanoame maligne nodulare și melanoame maligne pigmentate.

Figura 7. Distribuția melanoamelor maligne în funcție de tipul histologic
183 de pacienți au fost diagnosticați cu melanom malign cu diseminare superficială,
reprezentând cel mai frecvent studiu evolutiv întâlnit în momentul diagnosticării, cu formele de
melanoame maligne nodulare și pigmentate fiind raportate la doar 37 de paci enți (15% din
cazuri), respectiv 27 de pacienți (11% din cazuri) ( Figura 7).
Referitor la aspectul clinic în corelație cu tipul histologic, melanomul malign poate avea
localizări diferite (cap, gât, trunchi, extremități superioare sau inferioare) (Tabel 3 ).
Localizare Melanoame maligne cu
diseminare superficială Melanoame maligne
nodulare Melanoame maligne
pigmentare
Cap 43 18 7
Gât 27 14 8
Trunchi 42 10 9
Membre superioare 23 11 7
Membre inferioare 17 7 4
Total 152 60 35
Tabel 3. Distribuția melanoamelor maligne în funcție de localizare
74%15%11%
Melanoame maligne cu
diseminare superficială
Melanoame maligne nodulare
Melanoame maligne
pigmentate

30

În funcție de localizarea fiecărui tip histopatologic de melanom malign, se poate observa
frecvența crescută de apariție a acestora la nivelul capului (43 cazuri, 18 cazuri) mai ales în
cazul celor cu diseminare superficială și nodulare, iar la polul opus se găsesc cazurile înregistrate
la nivelul membrelor inferioare (17 cazuri, 7 cazuri, 4 cazuri). Indiferent de localizare,
melanoamele maligne cu diseminare superficială întâlnesc cele mai mari cifre înregistrate din
lotul total de 247 de cazuri (Figura 8) .

Figura 8. Distribuția melanoamelor maligne în funcție de localizare
Așadar, se poate observa tropismul acestei patologii de a se dezvolta pe porțiunile
tegumentare mai expuse la razele ultraviolete de tip B (cap, gât), precum și apariția cu o
frecvență mai mare a melanomului malign cu diseminare superficială (Figura 8).

3.4. Aspectul biopsiei
Din lotul de 247 de cazuri și în funcție de leziune, s -au efectuat biopsii excizionale
(leziuni mai mici de 2 centimetri) și biopsii incizionale (leziuni ma i mari de 2 centimetri).
Studiul arată că în proporție de 97% (239 de cazuri), s -au efectuat biopsii ex cizionale,
înlăturând leziunea în totalitate . În ceea ce privește biopsia incizională, s -a înlăturat un fragment
conținând centru leziunii, țesut celular subcutanat și tegument normal în rândul a 3% dintre
pacienți (6 de cazuri).
051015202530354045
Cap Gât Trunchi Membre
superioareMembre
inferioare
Melanoame maligne cu diseminare superficială Melanoame maligne nodulare
Melanoame maligne pigmentate

31

Figura 9. Rata biopsiilor excizionale și incizionale

Indicii Clark și Breslow
Indicii se corelează în vederea evaluării gradului de invazie în raport cu straturile pielii
(indicele Clark) și pentru a stabili profunzimea invaziei (indicele Breslow). Indicele Breslow
este mai des folosit.
În urma examenului histopatologic, s -a ajuns l a concluzia că, dintre cei 274 pacienți
cărora li s -a efectuat o biopsie tumorală, s -au observat următoarele (Tabel 4):
 17 cazuri cu nivel Clark I și profunzime Breslow de 0.1 milimetri;
 65 de cazuri cu nivel Clark II și profunzime Breslow 0.1 -1 milimet ru;
 98 de cazuri cu nivel Clark III și profunzime Breslow 1 -2 milimetri;
 89 de cazuri cu nivel Clark IV și profunzime Breslow 2 -4 milimetri;
 5 cazuri cu nivel Clark V și profu nzime Breslow peste 4 milimetri.

97%3%Rata biopsiilor
Biopsii excizionale
Biopsii incizionale

32

Număr
cazuri Nivel
Clark Profunzime
Breslow Extensia tumorii
17 I 0.1 milimetri in situ
65 II 0.1-1 milimetru Melanocite cu extindere în papilele
dermice
98 III 1-2 milimetri Invadarea dermului papilar
89 IV 2-4 milimetri Invadarea dermului reticular
5 V peste 4 milimetri Invadarea hipodermului
Tabel 4. Distribuția cazurilor în funcție de indicii Clark și Breslow

În tabelul 4 se observă rata de extindere a tumorii în funcție de indicii Clark și Breslow,
această clasificare fiind de ajutor în vederea conduitei terapeutice și stabilirii procenta jului de
supraviețuire la 5 ani.

3.5. Terapie și prognostic
În funcție de stadiul și tipul histopatologic al melanomul malign, se recomandă diferite
abordări terapeutice. În primul rând, radioterapia poate fi luată în considerare în ceea ce privește
melanomul malign pigmentat (în funcție de marginile de rezecție) s au în cazul metastazelor
melanomului (atunci când nu poate fi realizată o reexcizie ).
De asemenea, imunoterapia folosită (interferon a2b, interleukina -2) s-a demonstrat a
avea un rol adjuvant important (conform protocoalelor internaționale).
Terapia chirurgicală este de elecție în cazul metastazelor la nivelul organelor
parenchimatoase.
Înainte de a lua în considerare o intervenție chirurgicală, sunt necesare investigații de
specialitate, precum computer tomograful (CT) sau tomografia cu emisi e de pozitroni (PET), în
vederea excluderii altor metastaze.
În cazul stadiilor avansate (IV), chimioterapia este reprezentă de utilizarea citostaticelor
bine tolerate ca monoterapie (de exemplu dacarbazina), dar și ca polichimioterapie (dacarbazină,
nitrozuree, alcaloizi de vinca sau cisplatină).

33

În studiul clinic realizat s -a folosit, în funcție de stadiul melanomului, chimioterapie
pentru stadiile II -III, combinată cu imunoterapie, obiectivul principal rămânând acela de a
menține pe cât posibil integrit atea pacientului începând cu momentul diagnosticării. Dacă
melanoamele descoperite in situ au o rată de supraviețuire la 5 ani de 100%, prognosticul devine
sumbru pentru melanoamele diagnosticate în stadiul IV, unde supraviețuirea scade dramatic la
15%, da torită invadării hipodermului.
În continuare, profilaxia – care constă în controale anuale, dar și o bună informare a
pacientului în privința protecției împotriva razelor ultraviolete – rămâne sub egida celei mai
bune terapii.

34

4. Discuții
La nivel global, i ncidența melanomului malign a luat o amploare care încă se situează
pe o pantă ascendentă, conform ultimelor statistici [36 ] . În anul 2015 s -a efectuat un studiu
denumit ,,Globa l Burden of Disease Study 2015” , în vederea evaluării incidenței globale,
regionale și naționale a melanomului, precum și a mortalității acestuia. Cele cinci regiuni ale
lumii cu cea mai mare incidență a melanomului au fost Australia , America de Nord, Europa de
Est, Europa de Vest și Europa Centrală, cu cea mai mare rată a mortalită ții mai mare la bărbați
care fac parte din categoria de vârstă cuprinsă între 70 și 79 de ani.
Același studiu arată faptul că, dintre cele cinci regiuni, Australia se confruntă cu cea mai
mare incidență, rezultat bine documentat care include o populație cu ten de tip Fitzgerald I/II,
având un ambient ultraviolet foarte intens în comparație cu celelalte regiuni [37].
În perioada 2012 -2017 în Clinica de Chirurgie Plastică ,,Casa Austria” din Timișoara au
fost evaluați 247 de pacienți diagnosticați cu melanom malign. Studiul retrospectiv efectuat a
remarcat o creștere a incidenței melanoamelor maligne pe parcursul celor 6 ani, astfel: dacă în
2012 s -au înregistrat 26 de cazuri, în 2013 s -a observat o creștere cu 19.23% (ajungând la 31 de
cazuri). Creșterea a c ontinuat, punctând în anul 2014 o creștere cu 19.35% – 37 de cazuri, anul
2015 înregistrând cea mai mare creștere procentuală (de 21.62%) cu 45 de cazuri. Ultimii doi
ani, anul 2016 (creștere de 13.33%) – cu 51 de cazuri – și anul 2017 ( 57 de cazuri – 11.76%) au
arătat că, deși numărul cazurilor nu a crescut atât de mult în comparație cu anii trecuți, incidența
s-a păstrat destul de ridicată.
În lotul de pacienți studiat, distribuția în funcție de sex a arătat o înclinație mai crescută
în rândul bărbaților , de 53%, față de femei, unde analiza statistică a demonstrat o pondere mai
scăzută, de 47%. Cauzele predispoziției crescute la bărbați sunt datorate în mare parte factorilor
socio -economici și anume, expunerea solară prelungită și fără protecție la razele ultraviolete de
tip B, precum și nevii pigmentari preexistenți pe care survin melanoamele maligne, deopotrivă
la fel de importantă fiind și atenția scăzută pe care sexul masculin o acordă controalelor
dermatologice anuale, în vederea unui indice profilact ic crescut.
În anul 2016, în Suedia s -a realizat un studiu pentru a estima riscul apariției melanomului
malign la bărbații diagnosticați cu cancer de prostată. În vederea evaluării potențialilor factori
de risc, studiul s -a efectuat pe baza informațiilor a cumulate din caracteristicile tumorii existente,

35

dar și cu ajutorul factorilor demografici, incluzând statusul socio -economic. În baza de date a
cancerului de prostată din Suedia, riscul de melanom a fost evaluat într -un studiu de tip cohortă,
care include bărbați cu diagnosticul de cancer de prostată și într -o cohortă comparativă cu
bărbați fără cancer de prostată. Datele privind categoria de risc pentru cancerul de prostată,
stadiul melanomului, carcinomul bazocelular, locul de rezidență și statutul socio -economic au
fost obținute din registrele naționale. Ca rezultat, melanomul malign a fost diagnosticat la 830
din 108145 de bărbați cu cancer de prostată (0.78%) și la 3699 din 556792 (0.66%) de bărbați
fără cancer de prostată. Cu ajutorul modelelor cu reg resie multivariabilă Cox, s -a demonstrat că
bărbații cu cancer de prostată aveau un risc semnificativ crescut de melanom, la fel ca și bărbații
căsătoriți, bărbați cu studii superioare și bărbați care locuiau în sudul Suediei. Cele mai puternice
asocieri a u fost observate pentru melanomul în stadiul 0 la bărbații cu cancer de prostată cu risc
scăzut, nivel ridicat al educației, întrucât nu există o asociere între acești factori și melanomul
în stadiu avansat. Bărbații cu cancer de prostată au prezentat, de asemenea, un risc crescut de
carcinom bazocelular. Concluzia studiului a fost că bărbații cu risc scăzut de a dezvolta cancer
de prostată, în asociere cu factori socioculturali, și anume, studii superioare și rezidența în sudul
Suediei au fost catalogați d rept populație -țintă în dezvoltarea unui melanom malign în stadiu
incipient [38].
Analizând distribuția pacienților pe grupe de vârstă, precum și pe grupe de vârstă și sex,
în cadrul studiului realizat reiese faptul că maximul incidenței se regăsește în gr upa de vârstă
50-59 de ani (59 de pacienți din 247, 23.88% din total). La repartiția în funcție de sex și vârstă,
ponderea maximă pentru femei a fost raportată între 40 și 49 de ani, cu 35 de cazuri, urmată de
grupa de vârstă 30 -39, cu un număr de 29 de pa cienți. În ceea ce privește sexul masculin,
incidența maximă s -a înregistrat în decada a 6 -a de viață, cu 40 de pacienți. Așadar, perioada de
vârstă critică a ambelor sexe se situează între 40 -49 de ani și 50 -59 de ani.
În ceea ce privește distribuția melanoamelor maligne în funcție de tipul histologic, din
cele 247 de cazuri, 183 (74%) au fost diagnosticate cu forma de diseminare superficială, 37
(15% din cazuri) au prezentat forma de melanom nodular, iar 27 (11% din cazuri) cea de
melanom pigmentat.
Locul de dezvoltare al acestei patologii rămâne, de asemenea, un element important în
analiza unui model profilactic ce ar putea duce la o scădere a incidenței. Așadar, s -a realizat o
statistică care a arătat următoarele: melanomul malign cu diseminare supe rficială (cel mai

36

întâlnit tip histologic) a avut cel mai des localizare la nivelul capului (43 de cazuri) și trunchiului
(42 de cazuri), cu afectare și la nivelul gâtului (27 de cazuri), dar și la nivelul membrelor
superioare (23 de cazuri), dar și la cel e inferioare (17 cazuri). În ceea ce privește melanomul
malign nodular și acesta a arătat o distribuție cel mai frecvent întâlnită la nivelul capului (18
cazuri), urmată de cea la nivelul gâtului (14 cazuri), apoi de cea la nivelul membrelor superioare
(11 cazuri), urmând distribuția la nivelul trunchiului (10 cazuri), iar membrele inferioare
prezentând o frecvență mai scăzută (7 cazuri). Melanomul pigmentat, cel mai puțin întâlnit
dintre tipurile histologice, a prezentat o distribuție egală la nivelul capu lui și membrelor
superioare (câte 7 cazuri fiecare), o frecvență mai crescută la nivelul gâtului și trunchiului (8,
respectiv 9 cazuri) și o distribuție mai scăzută la nivelul membrelor inferioare (4 cazuri).
Elementul cu cea mai importantă semnificație di agnostică și, totodată, terapeutică este
reprezentat de materialul bioptic. Biopsiile prelevate au fost fie excizionale, fie incizionale, după
cum urmează: din lotul total de 247 pacienți, s -au efectuat 6 biopsii incizionale, care presupun
recoltare centru lui leziunii, țesutului celular subcutanat și tegumentului normal și 239 de biopsii
excizionale, de unde s -a înlăturat leziunea în totalitate, cu marginea de tegument normal de 1 -3
milimetri. Aspectul morfopatologic al melanomului malign cutanat în urma pr elevării
fragmentului presupus patologic este cel care definește tipul melanomului, precum și gradul de
extindere.
În continuare, pentru o evaluare a stadializării în funcție de profunzimea invaziei
(marcată de indicele Breslow) și o stabilire a gradului i nvaziv în raport cu straturile pielii (făcută
cu ajutorul indicelui Clark), dar și pentru o estimare a prognosticului, se vor analiza fragmentele
recoltate în vederea stabilirii strategiei terapeutice.
Indicele Breslow este mai adesea folosit, datorită acu rateței crescute în punerea unui
diagnostic corect. Raportat la mărimea fragmentului, se prezintă următoarea clasificare, corelată
cu nivelul Clark și numărul de cazuri studiate:
 17 cazuri cu nivel Clark I și profunzime Breslow de 0.1 milimetri;
 65 de c azuri cu nivel Clark II și profunzime Breslow 0.1 -1 milimetru;
 98 de cazuri cu nivel Clark III și profunzime Breslow 1 -2 milimetri;
 89 de cazuri cu nivel Clark IV și profunzime Breslow 2 -4 milimetri;
 5 cazuri cu nivel Clark V și profunzime Breslow peste 4 milimetri.

37

În urma stabilirii diagnosticului pe baza examenului histopatologic, se vor aduce în
discuție strategia terapeutică și prognosticul bolii. În funcție de stadializare, rata de supraviețuire
la 5 ani are următorii parametrii:
 Nivel Clark I – melanom in situ – rată de vindecare de 100%;
 Nivel Clark II – cu melanocite extinse în papilele dermice – supraviețuire de 85%;
 Nivel Clark III – cu invadarea dermului papilar – 65%;
 Nivel Clark IV – cu invadarea dermului reticular – 50%;
 Nivel Clark V – cu invadarea hipodermului – 15%.

Alte aspecte:
Din punct de vedere biologic, se va recolta hemoleucograma, valorile serice ale LDH,
precum și proteina S100. Din punct de vedere al explorărilor paraclinice, și anume CT, PET,
RMN, se va face o evaluare a baz inului ganglionar în scopul recunoașterii metastazării pe cale
limfatică și pentru a stabili cea mai bună metodă terapeutică.

Principii de tratament :

În vederea prelungirii ratei de supraviețuire, dar și găsirii unei strategii terapeutice
genice, s -a efectuat un studiu preclinic care urmărește electroporarea in vivo. Aceasta este o
metodă de administrare versatilă a transferului de gene, care poate fi aplicată oricărui țesut
accesibil. Furnizarea ADN -ului plasmidic – care codifică gene terapeutice – în cadrul
electroporării in vivo a fost testată extensiv în studiile preclinice ale melanomului.
Administrarea directă la nivelul tumorii a demonstrat că poate genera un efect antitumoral
direct. Administrarea către siturile alternative poate genera opțiuni te rapeutice suplimentare, de
exemplu, producerea de vaccinuri împotriva cancerului, reducerea angiogenezei tumorale sau
inducerea apoptozei celulelor tumorale. S-a demonstrat că mai multe dintre terapiile preclinice
testate au un efect terapeutic împotriva m elanoamelor: două imunoterapii au avansat la studiile
clinice ale melanomului, demonstrându -se că furnizarea unui ADN plasmidic care codifică
interleukina -12 (IL -12) sau interleukina 2 (IL -2) cu ajutorul electroporării, nu are efecte toxice
de gradul 3 sau 4. Administrarea IL -12 cu electroporare a dus la necroza semnificativă a
celulelor melanomului în majoritatea tumorilor tratate și infiltrat limfocitar semnificativ în

38

biopsiile de la pacienți din mai multe cohorte. În plus, evidența clinică a răspunsuril or la
leziunile netratate a sugerat inducerea unui răspuns sistemic după terapie [40].

În ceea ce privește metodele terapeutice utilizate în patologia descrisă, c hirurgia – excizia
leziunii primare – este recomandată în cazul oricărei leziun i suspecte de melanom malign și se
face în limitele oncologice de siguranță, cu controlarea micros copică a marginilor de rezecție.
În prezentul studiu realizat, la 98% dintre pacienți s -a efectuat excizia leziunii primare.
Imunoterapi a – are utilizare pali ativă, putând să reducă intensitatea simptomelor, având și un
beneficiu clinic după chirurgia primară, mai ales la melanoamele situate în zona capului (43
cazuri în studiul actual) și gâtului (27 cazuri). Conform protocoalelor internaționale, se folosește
interferon a2b, interleukina -2, precum și vemurafenib care este direcționat specific împotriva
mutației BRAF V600) sau ipilimumab (anti CTLA -4).

Journal of Clinical Oncology (JCO) a publicat un studiu prin care s -a evaluat beneficiul
terapiei cu Interfe ron alfa (IFNa). Deși nu s -a demonstrat că terapia adjuvantă sistemică standard
poate crește supraviețuirea globală la pacienții diagnosticați cu melanom malign, efectul IFNa
ca agent unic sau în combinație a fost pe larg explorat în studiile clinice.
Ca m etodă, s -a efectuat o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate, care
au comparat regimurile cu sau fără terapie adjuvantă cu IFNa la pacienții cu melanom. S -a
evaluat efectul terapiei IFNa asupra supraviețuirii globale, supraviețuirii fără patologie,
recurențele melanomului și toxicitatea; calitatea fiecărui studiu a fost evaluată sistematic.
Rezultate: au fost identificate nouă studii clinice controlat randomizate ale terapiei cu
IFNa la pacienții cu melanom. Dintre acestea, opt au fost pub licate, unul rămânând nepublicat.
Cele opt studii au inclus 3178 de pacienți care au îndeplinit criterii de includere și au urmat a fi
analizați. Evaluările de calitate au avut valori cuprinse între 22 și 71, cu un scor mediu de 55.4.
Pentru supraviețuirea globală, doar un studiu a raportat un beneficiu statistic semnificativ pentru
IFNa, acesta nefiind confirmat de analiza studiului JCO. Două studii au raportat un beneficiu
statistic semnificativ pentru supraviețuirea fără patologie în cazul pacienților tr atați cu IFNa,
însă analiza efectuată de JCO a confirmat -o într -un singur studiu. A existat o heterogenitate
clincă largă între studiile incluse, făcând meta -analiza nepotrivită.
Așadar, rezultatele obținute din studiile clinice randomizate nu au demonstra t beneficii
clare ale terapiei cu IFNa pentru o supraviețuire globală în cazul pacienților cu melanom malign.

39

Un studiu clinic randomizat mare este necesar pentru a stabili dacă un regim complet al
terapiei cu IFNa este eficient și pentru a identifica subg rupurile de pacienți care ar putea
beneficia de tratamentul cu IFNa [39].

În concluzie, melanomul malign se încadrează în categoria celor mai agresive tumori,
mai ales datorită diagnosticării tardive și metastazării rapide. Prin urmare, fiecare pacient
prezintă o patologie unică, dificil de tratat cu o schemă terapeutică standard. Tratamentul cel
mai eficient rămâne cel profilactic, care presupune controale medicale anuale și o bună
informare în privința prevenției unui diagnostic sumbru.

40

5. Concluzii
Prin sintetizarea rezultatelor studiului personal, precum și datelor din literatura științifică
medicală de specialitate disponibilă, am elaborat următoarele concluzii:
1. Incidența melanoamelor maligne se află pe o continuă pantă ascendentă, atât la nivel
global, cât și național; rata incidențelor a crescut progresiv, cu 19.23% din 2012 până în
2017, perioada în care s -a efectuat studiul în cadrul Clinicii de Chirurgie Plastică ,, Casa
Austria” din Timișoara.
2. Rata dezvoltării melanoamelor maligne este mai cre scută în rândul pacienților de sex
masculin cu 6% față de sexul feminin, predispoziție datorată factorilor de mediu socio –
economici, precum și fenotipului.
3. Cel mai important element în stabilirea unui diagnostic corect este buletinul
histopatologic (aspect ul morfopatologic) , care emite date importante despre fragmentul
prelevat, cu stabilirea tipului de melanom malign; totodată, este prezentată și localizarea
leziunii, studiul arătând că cel mai frecvent tip întâlnit este melanomul malign cu
diseminare supe rficială, cu sediul principal fie la nivelul capului (43 de cazuri), ori la
nivelul trunchiului (42 de cazuri).
4. Indicii Clark și Breslow prezintă o importanță deosebită în stabilirea gradului de
invadare și în vederea stabilirii riscului de metastazare în funcție de nivelul și
profunzimea prezentată.
5. În ceea ce privește abordarea terapeutică, de elecție rămâne excizia chirurgicală
completă a leziunii, cu margini de siguranță, depinzând de profunzimea acesteia. În
funcție de stadializare, se recomandă chimio terapia (stadiile II -III) și imunoterapia, care
are rol adjuvant.
6. În vederea realizării unei scheme terapeutice general acceptate, încă se desfășoară
diverse studii clinice, de la cele genice (electroporare in vivo), până la cele
epidemiologice, în căutar ea legăturii dintre un cancer preexistent (cancer de prostată) și
riscul dezvoltării melanomului malign.
7. Campaniile de informare cu privire la melanomul malign, deci, implicit, profilaxia joacă
probabil cel mai important rol în vederea scăderii incidenței uneia dintre cele mai
agresive forme de cancer.

41

BIBLIOGRAFIE
1. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:1745 -1824.
2. Pathak MA. In memory of Thomas Bernhard Fitzpatrick. J Invest Dermatol
2004;122:20 -1.
3. Coory M, Baade P, Aitken J, et al. Trends for in situ and invasive melanoma in
Queensland, Australia, 1982 –2002. Cancer Causes Control 2006;17:21 –7.
4. Bulliard J -L, Cox B. Cutaneous malignant melanoma in New Zealand: trends by
anatomical site, 1969 –1993. Int J Epidemiol 2000;29:416 –23.
5. Cutaneous malignant melanoma in Europe de Vries E, Coebergh JW Eur J Cancer. 2004
Nov; 40(16):2355 -66.
6. National Cancer Institute, Surveillance Epidemiology, and End Results Program.
European Cancer Observatory.
7. Ortonne JP, Passerson T. Melanin pigmentary disorders: treatment update. Dermatology
clinics; 23:209 -226; 2005
8. Fawdington T. A Case of Melanosis, with General Observations on the Pathology of the
Interesting Disease. London: Longman, Orme, Brown, Robinson and Bent; 1826.
9. Beaumont KA, Wong SS, Ainger SA, Liu YY, Patel MP, Millhauser GL, et al.
Melanocortin MC receptor in human genetics and model system s. Eur J Pharmacol.
2011;660:103 –110.
10. Urteaga O, Pack GT, Cancer. 1966 May; 19(5):607 -10.
11. Bodenham DC. A study of 650 observed malignant melanomas in the South -West
region. Ann R Coll Surg Engl. 1968;43
12. Norris W. Case of Fungoid Disease. Edinb Med Surg J. 1820;16:562 –565.
13. Recurrence of a melanotic tumour; removal. Lancet. 1851;1:622.
14. Handley WS. The pathology of melanotic growths in relation to their operative
treatment. Lancet. 1907;1

42

15. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF , Atkins MB, Byrd DR, Buzaid
AC, Cochran AJ, Coit DG, Ding S, Eggermont AM, Flaherty KT, Gimotty PA, Kirkwood
JM, McMasters KM, Mihm MC Jr, Morton DL, Ross MI, Sober AJ, Sondak VK
16. Viros A, Fridlyand J, Bauer J, Lasithiotakis K, Garbe C, Pinkel D, et al . Improving
melanoma classification by integrating genetic and morphologic features. PLoS medicine.
2008;5:e120.
17. Mugea T. Agresiuni termoenergetice. Anatomia și fiziologia pielii. Oradea: Editura
Universității; 2002. p. 58 -83.
18. Ross H. Michael, Paw lina Wojciech, Histology, A Text And Atlas – With Correlated
Cell and Molecular Biology (Sixth Edition), Lippincott Williams & Wilkins, 2011,
Philadelphia, PA, USA
19. Leeson CR. Textbook of histology. London: W. B. Saunders; 1985. p. 291 -9.
20. Bolognia LJ editors, Dermatology, Mosby London 2003
21. Bratu T, Georgescu VA. Curs de chirurgie plastică și reparatorie. Oradea: Editura
Universității; 2000. p. 3 -16.
22. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. Abraham J., Allegra CJ, Gulley J.,
eds Bethes da handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005: 283 -307;
23. Rigel DS, Friedman R, Dzubow MD, Reintgen MD, Bystryn J -C, Marks R. Cancer of
the Skin. Elsevier -Saunders, Philadelphia; 2005.
24. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams &
Wilkins, 2007: 391 -408.
25. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG, Skin and melanoma cancer. In: Pollock RE ,
ed. UICC Manual of oncology, 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999: 325 -340.
26. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma, Lancet; 365: 687 -701;
2005.

43

27. Thorne H. Charles, Beasley W. Robert, Aston J. Sherrell, et al.. Grabb & Smith’s Plas tic
Surgery 6th ed., Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 122 -123.
28. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia
medica, 7ma ed. Milano: Masson, 2003:741 -750.
29. Albertini MR, Longley J, Harary PM, et a l. Cutaneous melanoma. În: Chang AE, Ganz
PA, Hayes DF, eds. Oncology – an evidence based approach. New York: Springer,
2006:1073 -1092
30. Savin JA, Hunter JAA, Hepburn NC. Skin Signs in Clinical Medicine: Diagnosis in
Colour. Mosby Wolfe, London; 1997.
31. Clark WH Jr, Elder DE, Guerry D 4th, et al. Model predicting survival in stage I
melanoma based on tumor progression. J Natl Cancer Inst. 1989; 81: 1893 –1904.
32. Rigel DS, Carucci JA. Malignant melanoma: prevention, early detection, and treatment
in the 21st century. CA Cancer J Clin. 2000; 50: 215 –236.
33. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600
melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma
staging system. J Clin Oncol. 2001; 19: 3622 –3634.
34. Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant melanoma: the role of
physician examination and self ‐examination of the skin. CA Cancer J Clin.1985; 35: 130 –
151.
35. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic fact ors analysis of 17,600
melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma
staging system. J Clin Oncol. 2001; 19: 3622 –3634.
36. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013;
63:11 –30.
37. Sinclair C, Foley P. Skin cancer prevention in Australia. Br J Dermatol 2009; 161(Suppl.
3):116 –23.
38. Thomsen FB, Folkvaljon Y, Garmo H, Robinson D, Loeb S, Ingvar C, Lambe M, Stattin
P.

44

39. Int J Cancer. 2016 May 1;138(9):2154 -60. doi: 10.1002/ijc.29961. Epub 2016 Jan 18.
40. Marko B. Lens, Martin Dawes, Interferon Alfa Therapy for Malignant Melanoma: A
Systematic Review of Randomized Controlled Trials. JCO. 2002; 07:70 -78.
41. Heller C., Loree; Heller, Richard, Electroporation Gene Therapy Preclinical and Clinical
Trials for Melanoma, Current Gene Therapy, Volume 10, Number 4, August 2010, pp. 312 –
317(6).