Patologia digestiv ă cronic ă – abordare actual ă și de perspectiv ă Domeniul: Medicin ă Conf. Dr. NEDELCU D ĂNUȚ-LAUREN ȚIU Universitatea… [604235]

TEZĂ DE ABILITARE

Patologia digestiv ă cronic ă –
abordare actual ă și de perspectiv ă

Domeniul: Medicin ă

Conf. Dr. NEDELCU D ĂNUȚ-LAUREN ȚIU
Universitatea TRANSILVANIA din BRA ȘOV

BRA ȘOV, 2017
Universitatea Transilvania din Brașov

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

1

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

2 CUPRINS
Listă de abrevieri ………………………….. ………………………….. …. 6
(A-i) Summary ………………………….. ………………………….. … 8
(B) Realizări știintifice și profesion ale și planuri de
evoluție și dezvoltare a cariere i ………………………….. … 16
(B-i) Realizări știintifice și profesionale …………………………. 16
Introducere ………………………….. ………………………….. ……….. 16
Capitolul 1 De la steatoza hepatică la steatohepatită, hepatita
cronică, ciroză și hepatocarcinom ………………………….. …….. 25
Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 25
1.1. Prevalența și caracteristicele clinico -biologice ale pacienților cu Boală
Cronică de Ficat în Transilvania – studiu epidemiologic multicentric …………… 28
1.2. Studiu privind prezența a modificărilor neuropsihice la pacienții cu
hepatită cronică virala C ………………………….. ………………………….. ……………… 36
1.3. Efectele Lovastatinului și Pentoxyphylinului în Steatohepatita
nonalcoolică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 42

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

3 Stadiul existent, orientări, priorități și direcții de cercetare privind terapia
hepatopatiei adipoase nonalcoolice ………………………….. ………………………… 44
1.4. Lovastati nul și Fluvastatinul reduc viremia și Citokinele Pro -inflamatorii
pacienților cu Hepatită Cronica C ………………………….. ………………………….. …. 54
1.5. Efectele administrării simvastatinului la pacienții cu hepatită cronică
virală C ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 66
1.6. Studiu multicentric al evenimentelor trombotice la pacienții cu
hepatocarcinom ………………………….. ………………………….. …………………………. 74
Capitolul 2 Tulburările funcționale diges tive ………………….. 81
2.1. Epidemiologia tulburărilor funcționale digestive ………………………….. ……. 81
2.2. Intervențiile dietetice în sindromul intestinului iritabil ………………………… 81
2.3. Terapii alternative și complementare ………………………….. ……………………. 82
2.4. Noutăți în tratamentul motilității gastrointestinale ………………………….. ….. 83
2.5. Tratamentul constipației cronice și a intestinului iritabil ………………………. 86
Capitolul 3 Psihosomatica generală și psihosomatica bolilor
digestive ………………………….. ………………………….. …………… 88
3.1. Stresul și Ulcerul peptic în epoca Helicobacter Pylori ………………………. 88
Repere istorice ………………………….. ………………………….. ……………………….. 88
Evidențe și controverse privind rolul stresului în boala ulceroasă …………….. 89
Helicobacter Pylori și ulcerul gastroduodenal ………………………….. …………… 91
Implicațiile stresului în boala ulceroasă ………………………….. …………………… 92
3.2. Aspectepsihosociale ale obezității ………………………….. …………………….. 96
3.3. Cyberhondria – entitate medical ă? ………………………….. ……………………. 99

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

4 (B-ii) Planuri de evoluție și dezvoltare a carierei . 104
(B-iii) Bibliografie ………………………….. ……………………. 107

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

5

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

6 Listă d e abrevieri
VHB = Virusul hepatitei B
VHC = Virusul hepatitei C
HVB = Hepatita virală B
HVC = Hepatita virală C
SNA = Steatoză hepatică non -alcoolică
SHNA =Steatohepatita non -alcoolică
AST= A spartat aminotransferază
ALT = Alanin aminotransferază
BFGNA= Boa la ficatului gras non -alcoolic
SM = Sindrom metabolic
DZ = Diabet zaharat
IMC = Indicele de masă corporală
GGT = gama glutamil transpeptidază
FA = Fosfataza alcalină
SHA = Steatohepatita alcoolică
LDL -colesterol = coles terol cu densitate mică
Peg IFN = pe gylat interferon
DAAs = actiune direct antivirală
IL-6 = interleukina -6
IL-8 = interleukina -8
TNF – alfa = factorul tumoral de necroză alfa
IL-10 = interleukina 10
EPO = eritropoetina serică
MPV = volumul trombocitar mediu
PDW = largimea distribuț iei trombocitare
P-LCR = raportul trombocitelor mari
PCT = trombocrit
APTT = timpul de tromboplastină partial activată
SII = sindromul intestinului iritabil
FODMAPs = oligo -, di-, monozaharide si polioli fermentabili
TAC = terapii alternative și complementare

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

7 PT = psihoterapie
5- HT4 = receptori 5 hidroxitriptaminici subtipul 4
SII-C = Sindromul intestinului iritabil cu constipație

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

8 (A-i) Summary
This habilitation thesis represents a summary of my scientific, professional
and academic activi ties which I devel oped from 2003 to 2016, after defending my
doctorate dissertation ” Evolutive Dynamics of Chronic Hepatitis”, defended at ”
IULIU Hatieganu UMF –Cluj Napoca”
The habilitation thesis is conceived and edited according to the CNATDCU
recommendations, being di vided into three sections, beginning with the scientific,
academic and professional development, focusing on my personal contributions in
several research areas, followed by the plans for future professional and scientific
development, bibliography and ref erences.
The first section contains the main personal results in the academic,
scientific, professional areas. I perfected my entire preparation in the medical field
at the University of Medicine and Pharmacy of Cluj -Napoca, as a student, registrar,
Maste r and PhD student. Moral and professional models offered by this higher
education institution have guided my further evolution. Thus, graduating the
Department of General medicine, I followed specialization in internal medicine, a
doctorate in digestive pa thology and I hold a master’s degree in the field of
Clinical Pharmacology.
The foundation of the Faculty of Medicine in 1992 at Transylvania
University of Brasov allowed me as a part of a group of young specialists, to start
the university carer: (1996) , Assistant Lecturer (1996) , Assistant Professor (1999)
and Associate Professor (2004). At the institutional level, I have gone through
different stages of different administrative positions: head of discipline, head of
Department, Vice -Dean, member of th e Faculty Board, and member of the
University Senate. At present I am the head of the Medical Semiology course and
coordinator of the registrars` training in internal medicine.
Since the beginning of my university career I have been attracted by
research, which has been highlighted by the publication of 10 articles in ISI
Thomson’s Reuters -indexed journals and 49 articles in extenso in journals and
volumes of ISI or BDI indexed scientific manifestations. In 2016, I published two

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

9 books in the field of Inte rnal Medicine and Medical Semiology as a main author, at
a national publishing house recognised by CNCSIS. I have 133 citations, h -index 4
and i10 -index 4.
I was the project manager of the grant "Researches on the pleiotropic
effects of Lovastatin, Simvast atin, Pentoxifilin and Verapamil on the evolution of
malignant homeopathies and chronic hepatitis", research excellence grant (CEEX
179/2006) contracted with the Romanian Academy of Medical Sciences, by
VIASAN, won through national competition, which allow ed me to collaborate
with other universities. As a project manager, I coordinated another educational
project -CEEPUS in 2005 -2015: "The multidisciplinary approach of
psychosomatic diseases in Central and East Europe" project CEEPUS EN
128/2005 CII-EN-0016-04-0809. This project made possible collaboration with
universities from Central and Eastern Europe and provided a greater visibility to
our University.
I have had the opportunity to participate as a principal investigator to a lot
of multi -centre clinic al trials, five multinationals and over 25 other clinical trials as
a monitor, national coordinator, and director of the research organization under
contract or medical review.
I am a member of the Board of Internal Medicine of the Ministry of Health,
of the Board of Romanian Society of Internal Medicine and the Vice President of
the Romanian Society of Bio -psycho -social Medicine. Medical events requested
not only organizational efforts, but also scientific and networking efforts: the first
Congress of Neur o-gastroenterology, Medicine based on evidences, Psychosomatic
National Symposia of Psychosomatic Medicine, etc.
In the wide field of Internal Medicine, I was focused on some fields of
research: functional digestive disorders, hepatology, and neuro -gastroe nterology. I
have also published works and delivered conferences in the field of Psychosomatic
Medicine, trying a modern approach to the concept of Somatisation.
In this habilitation thesis, I am referring to a group of works that bring up
aspects of chron icization of digestive pathology with emphasis on chronic liver
disease. The thematic interest exceeds the scientific framework, involving medical

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

10 and social issues related to new diagnostic methods and actual therapeutic
perspectives.
The first multicentr e epidemiological study tried to establish the
prevalence, clinical and biological characteristics of the liver chronic diseases in
Transylvania. In the studied group, the prevalence of HCV infection was greater
than the estimated global prevalence of abou t 3%. It is known that HCV can affect
the nervous system and can induce neurological and mental disorders. Excepting
the symptoms occurring during interferon therapy, neuro -psychiatric
manifestations of the patients without interferon therapy are the least known. Our
prospective study included all patients infected with HCV who had not been
treated with interferon, hospitalized for 8 month period in the Emerge ncy Hospitals
from Brașov and Sibiu. The patients were examined neurologically and
psychiatrically, EEG and biological tests specific for liver diseases were carried
out. In our study, 36.36% of patients presented neurological disorders, possibly
due to HC V infection (sensitive or sensory -motor polyneuropathy, unstable walk,
cerebellum syndrome, grand -mal crises, dizziness, insomnia) and EEG highlighted
changes in 18.2% of cases.
Some experimental studies mentioned the existence of the beneficial effects
of statins, Pentoxifilin and Verapamil on chronic hepatitis, but their clinic effects
are little known. We intended to make clinical trials on patients diagnosed with
non- alcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis C, to study the effect of the
above me ntioned drugs.
I developed a multicenter prospective study, to evaluate the efficacy of
Lovastatin administered to patients with SHNA and Dyslipidemia and that of
Pentoxifilin administrated to patients with SHNA, but without Dyslipidemia. Our
study pleads for individualizing treatment for patients with SHNA, taking into
consideration the presence of elements of the metabolic syndrome. Beneficial
results recommend the use of drugs, Lovastatin and Pentoxifilin, whose side
effects were rare and transient.
I continued my studies to evaluate if Lovastatin and Fluvastatin reduce
viremy and Pro -Inflammatory Cytokines in patients with Chronic Hepatitis. I

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

11 evaluated the effect of the both Statins on HCV RNA and on the modification of
biological tests. We planned to s tudy the possible correlations between the
response to this treatment and anti -inflammatory pro Cytokine level. Patients were
treated for 4 weeks and were randomized into two groups: Group F, treated with
Fluvastatin, 40 mg/day, in the evening and Group L, treated with Lovastatin 20
mg/day in the evening. Our findings show that 63.64% of patients with detectable
viremy at the first determination, decreased the viremy after 4 weeks of treatment
with Statins, and in 3.03% of them, viremy was undetectable. The decrease of
viremy after the treatment with Statins in the whole group was significant (p = 0,
000987). Administration of Lovastatin for 4 weeks resulted in a decrease of the
serum level of IL -6 and TNF -alpha pro – inflammatory cytokines, and
administratio n of Fluvastatin for 4 weeks resulted in a decrease of serum level of
IL-6, IL -8 and TNF -alpha pro – inflammatory cytokines.
Effects of Simvastatin in the patients with chronic viral hepatitis C was
studied in patients who did not register a significant vir ological response after
antiviral therapy.
Nearly 60% of patients with liver viremy and hepatic cytolysis at the
beginning of the study also registered a significant decrease of viremy after
treatment. During 3 months of study there were not recorded sign ificant changes in
patients without cytolysis at the beginning of the trial, regardless they were treated
or not with simvastatin.
In the second part of the thesis, I have presented proposals for the evolution
and development of my own academic, scientifi c and professional career. To
ensure a proper academic environment is necessary for all students, registrars, and
PhD students. It is mandatory for me to maintain those values which have guided
me throughout my entire career: honour, honesty, common sense and
respect. Some attributes must be consolidated in the relationship between the PhD
coordinator and PhD student: communication, teamwork, interest in research and
information dissemination. I will support the organization of PhD`s together with
colleague s from other universities, as well as I will promote interdisciplinary PhD
themes.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

12 (A-ii) Rezumat

Această teză de abilitare reprezintă un rezumat al activităților științifice,
profesionale și academice pe care le -am desfășurat în perioada 2003 -2016, dup ă
susținerea tezei de doctorat ”Dinamica evolutiva a hepatitelor cronice” sustinuta la
UMF Iuliu Hat ieganu Cluj -Napoca (2003).
Teza de abilitare este redactată în conformitate cu recomandările
CNATDCU, fiind structurată în trei secțiuni, începând cu dezvoltarea științifică,
profesională și academică, subliniind contribuția personală în cateva domenii de
cercetare, urmată de planurile pentru dezvoltarea profesională și științifică viitoare
și lista de referințe bibliografice.
Prima secțiune cuprinde principalele rezultate personale în domeniile
profesional, academic și științific. Întreaga preg ătire în do meniul medical am
desăvârșit-o în cadrul Universit ății de Medicin ăși Farmacie din Cluj – Napoca, ca
student, rezident, doctorand și masterand. Modelele profesionale și morale oferite
de aceasta înaltășcoală mi-au îndrumat evolu ția ulterioar ă. Astfel, dup ă absolvirea
secției de Medicina general ă, am urmat specializarea în Medicin ă Intern ă,
doctoratul într-o tema de patologie digestiv ăși masteratul în domeniul
Farmacologiei clinice.
Înființarea în 1992 î n cadrul Universit ății Transilvania din Bra șov, a
Facul tății de Medicin ă a permis unui grup de tineri speciali ști, printre care m -am
aflat și eu, înscrierea în circuitul academic: asistent (1996), șef de lucr ări (1999) și
conferen țiar (2004). La nivel institu țional, am trecut în diferite etape, prin c âteva
funcții administrative: șef de disciplin ă, șef de catedr ă, prodecan, membru în
Consiliul Facult ății sau al Senatului Universit ății. În prezent sunt titular al cursului
de Semiologie Medical ăși coordonator al preg ătirii în rezidentiat la specialitatea
Medicin ă Intern.
Încă de la intrarea în viața academică am fost atras de activitatea de
cercetare, care s -a materializat prin publicarea de la ultima promovare a 10 lucr ări
publicate în reviste indexate ISI Thomsons Reuters și 49 articole in extenso în
reviste și volume ale unor manifestări științifice indexate ISI sau în alte BDI. În
cursul anului 2016 am publicat î n calitate de autor principal, la o editura

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

13 național ărecunoscuta CNCSIS, dou ă cărți din domeniul Semiologiei Medicale și al
Medicine i Interne. Am conse mnat 133 citări, h-index 4 și i10-index 4.
Am fost director de proiect al grantului „Cercet ări privind efectele
pleiotrope ale lovastatinului, simvastatinului, pentoxifilinului și verapamilului
asupra evolu ției hemopatiilor maligne și a hepatitelor cronice ”, grant de cercetare
de excelență (CEEX 179/2006) contractat cu Academia de Științe Medicale din
România, prin VIASAN, câștigat prin competiție națională, ceea ce mi -a permis o
colaborare excelent ă cu alte centre universitare. Un alt proiect, educa țional, sub
egida CEEPUS, am coordonat în calitate d e director în perioada 2005 -2015 : „A
mutidiciplinary approach of psychosomatic diseases in Central and Est Europe” –
Proiect CEEPUS RO 128 / 2005, CII-RO-0016 -04-0809. Acest proiect a permis o
colaborare cu univ ersități din centrul și estul Europei și a asigurat o vizibilitate mai
mare Universit ății noastre.
Am avu t oportunitatea de a participa î n calitate de investigator principal la
cinci trialuri clinice multicentrice, multina ționale ș i la peste alte 25 de trialuri
clinice în calitate de monitor, coordonator na țional, director de organiza ție de
cercetare sub contract sau medical review.
Sunt membru în Comisia de Medicin ă Intern ă a Ministerului S ănătății, în
boardul Societ ății Rom âne de Medicin ă Intern ăși vicepre ședinte al Societa ții
Româ ne de Medicin ă Bio -Psiho -Somatică . Organizarea unor evenimente medicale
mi-a solicitat eforturi, nu doar organizatorice, dar și de rela ționare științifică:
primul Congres de Neurogastroenterologie, Medicin ă Bazată pe Dovezi,
Simpozioa nele Na ționale de Medicin ă Psihosomatic ă, etc.
Din domeniul vast al Medicinii Interne am urmat câ teva domenii de
cercetare: hepatologia, tulbur ările func ționale digestive, neurogastroenterologia.
De asemenea am publicat și susținut lucr ări din domeniul Med icinii Psihosomatice,
încerc ând o abordare modern ă a conceptului de somatizare.
În teza de abilitare fac referire la un grup de lucr ări care aduc in discu ție
aspecte ale croniciz ării în patologia digestiv ă, cu accent pe boala cronic ă de ficat.
Interesul te matic dep ășește cadrul medical ș i științific, implic ănd și aspecte sociale
legate de metodele noi de diagnostic și perspectivele terapeutice actuale.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

14 Primul studiu, epidemiologic, multicentric, a încercat s ă stabileasc ă
prevalen ța și caracteristicile clini ce și biologice ale Bolilor Cronice de Ficat in
Transilvania. În grupul studiat prevalen ța infec ției cu VHC a fost mai mare decât
prevalen ța estimată la nivel global, de aproximativ 3%. Este cunoscut că VHC
poate afecta sistemul nervos și poate induce tulb urări neurologice și psihice . Cu
excepția manifestărilor apă rute în cursul tratamentului cu interferon, manifestările
neuro -psihice ale pacienților fără terapie cu interferon sunt puțin cunoscute. Studiul
nostru prospectiv a inclus toți pacienții infectați cu VHC care nu au urmat
tratament cu interferon, internați într -un interval de 8 luni în Spitalele Clinice de
Urgența din Brașov și Sibiu. Pacienții au fost examinați neurologic și psihiatric, au
efectuat electroencefalograma și teste biologice specifice afecțiunii hepatice. În
studiul nostru, 36,36% din pacienți au prezentat tulburări neurologice, posibil
datorită infecției cu VHC (polineuropatie senzitivă sau senzitiv -motorie, mers
instabil, sindrom cerebelos, crize grand -mal, amețeli, insomnie) iar exam inările
electroencefalografice evidențiază modificări în 18,2% din înregistrări.
Unele studii experimentale au men ționat existen ța efectelor pleiotrope
benefice ale Statinelor, Pentoxifilinului și ale Verapamilului asupra hepatitelor
cronice, dar, în clini ca efectele lor sunt pu țin cunoscute. Ne -am propus s ă realiz ăm
studii clinice pacien ților diagnostica ți cu steatohepatit ă nonalcoolic ă si hepatit ă
cronica C, la care ăa studiem efectul medicamentelor mentionate.
Am desf ășurat un studiu prospectiv, multicen tric pentru a evalua eficien ța
Lovastatinului administrat pacien ților cu SHNA și dislipidemie și administrarea
pentoxifilinului la pacien ții cu SHNA, dar f ără dislipidemie. Studiul nostru
pledeaz ă pentru individualizarea tratamentului pacien ților cu SHNA, luând în
considerare prezen ța elementelor sindromului metabolic. Rezultatele benefice
recomand ă folosirea ambelor medicamente, lovastatin și pentoxifilin, a c ăror
reacții adverse au fost rare și tranzitorii.
Am continuat cercet ările pentru a evalua dac ă Lovastatinul și Fluvastatinul
reduc viremia și Citokinele Pro -Imflamatorii pacien ților cu Hepatia Cronica C. Am
evaluat efectul celor dou ă statine asupra ARN -VHC ș i asupra modific ării testelor
biologice. Ne -am propus s ă studiem posibilele corela ții între r ăspunsul la tratament
și nivelul citokinelor pro și antiinflamatori. Pacien ții au fost trata ți timp de 4

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

15 săptămâni și au fost randomiza ți în dou ă loturi: grupul F, tratat cu Fluvastatin 40
mg/zi, seara și grupul L, tratat cu Lovastatin 20 mg/zi seara. Conclu ziile noastre
arată ca la 63,64% din pacienț ii cu viremia detectabil ă la prima determinare, dup ă
4 saptamani de tratament cu statine, viremia a sc ăzut, iar la 3,03% viremia a fost
nedetectabil ă. Scăderea viremiei dup ă tratamentul cu statine la î ntregul gru p a fost
semnificativ ă (p=0,000987). Administrarea Lovastatinului timp de 4 s ăptămâni a
dus la o scă dere important ă a nivelului seric al citokinelor pro -inflamatorii IL -6 si
TNF -alfa, iar administrarea Fluvastatinului timp de 4 s ăptămâni a dus la o sc ădere
important ă a nivelului seric al citokinelor pro -inflamatoriiIL -6, IL -8 și TNF -alfa.
Efectele simvastatinului asupra pacien ților cu hepatita cronica virala C a
fost studiat la pacien ții care nu î nregistreaz ă un răspuns virusologic sus ținut dup ă
terapia an tiviral ă. Aproape 60% din pacien ții cu viremie și citoliz ă hepatic ă la
începutul studiului au înregistrat o sc ădere semnificativ ă a viremiei dup ă tratament.
În cursul cel or 3 luni de studiu nu au fost înregistrate modifică ri semnificative la
pacien ții care nu au prezentat citoliz ă la începerea studiului, indiferent dac ă au fost
sau nu trata ți cu simvastatin.
În a doua sectiune a tezei am prezentat propuneri de evoluție și dezvoltare a
propriei cariere profesionale, științifice și academice. Asigurarea unui cadru
academic adecvat este necesar ă pregătirii studenților, medicilor rezidenți și
doctoranzilor. Este obligatoriu să mențin acele valori care m -au ghidat de -a lungul
întregii mele cariere: cinstea, onestitatea, bunul sim țși respectul. Câ teva atribute
trebuie consolidate în rela ția conducă tor de doctorat – doctorand: comunicarea,
munca în echipă, interesul pentru cercetare și diseminarea de informații. Sus țin și
organizarea unor doctorate în co-tutelă, în colaborare cu unii colegi din alte centre
universit are, precum și abordarea unor teme de doctorat interdisciplinare.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

16 (B) Realizări știintifice și profesionale și planuri de
evoluție și dezvoltare a carierei
(B-i) Realizări știintifice și profesionale

Introducere
Întreaga preg ătire în domeniul medical am desăvârșit-o în cadrul
Universit ății de Medicina și Farmacie din Cluj – Napoca, ca student, rezident,
doctorand și masterand. Modelele profesionale și morale oferite de aceast ă
renumit ă școală medical ă mi-au îndrumat evolu ția ulterioar ă. Am urmat sec ția de
Medicin ă general ă a Facult ății de Medicin ă din U.M.F. Cluj -Napoca în perioada
1975 -1981, pe care am absolvit -o în 1981, cu media 9,81. Cu naivitatea
începutului, dar și cu entuziasmul v ârstei am participat și am fost premiat în cadrul
activita ții științifice studente ști, inclusiv la manifest ări interna ționale. (”Utilizarea
izotopilor în gastroenterologie”). Lucrarea de licen ță „Valoarea diagnostic ă și
prognostic ă a alfa -fetoproteinei”), a deschis drumul unor preocup ări în domeniul
patologiei digestive, pre ocup ări continuate și azi. Efectuarea stagiaturii, finalizat ă
cu media 10, și activitatea practic ă ulterioar ă, mi-au permis efectuare a unor stagii
obligatorii în diferite specialit ăți, care au l ărgit domeniul cunoa șterii și al practicii
medicale. Activitat ea științificăîn acea perioad ă era organizat ă sub egida Uniunii
Societ ății de Știinte Medicale (U.S.S.M.) și mi -a permis sus ținerea unor
comunic ări la nivel local și național.
În urma concursului na țional, am devenit medic secundar Medicin ă Intern ă
la Clin ica Medicala III Cluj -Napoca, etapa hot ărâtoare pentru devenirea viitoare.
Am continuat activitatea în cadrul Spitalului Clinic Jude țean de Urgen ță Braș ov și
susținerea examenului de medic primar Medicin ă Intern ă (1998). În cadrul
colabor ării dintre Minist erele S ănătății din Romania ș i Israel am participat în 1995
la un curs cu tema „Managementul serviciilor de s ănătate”, finalizat cu o diploma
de absolvire.
Înființarea în 1992 în cadrul Universit ății Transilvania din Brasov, a
Facult ății de Medicin ă a perm is unui grup de tineri speciali ști, printre care m -am
aflat și eu, înscrierea în circuitul academic (cadru didactic asociat 1995 -1996) și

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

17 asistent universitar la Disciplina de Semiologie Medical ă, catedra de Medicin ă
Intern ă și Semiologie medical ă (1996). Am fost promovat prin concurs șef de
lucrări în 1999 și conferen țiar în 2004 .
La acest capitol al realizarilor științifice și profesionale cred c ă trebuie
consemnat ăși activitatea din acei ani. Trebuie judecat în contextul acelor ani, cu
posibilit ăți limit ate de publicare în afara țării, cu alte criterii de clasificare a
revistelor medicale, cu alte criterii de promovare didactic ă, cu lipsa unor organisme
de reglementare ale Ministerului Educa ției și Învățamântului. În actualele CV -uri
sau liste de lucr ări știintifice, aceste articole nu i și mai g ăsesc locul. Dar, ele
exist ăși o prezentare selectiv ă poate fi orientativ ă pentru procup ările științifice.
Publicate in extenso

1. T. LEAȘU , L. NEDELCU, Z. KERESZTES, MIHAELA GRAMA, MĂLINA
OPREA – Corelații clinice , biologice și ecografice în steatoza hepatică –
Infomedica, 9, 1996, 34 -35.
2. L. NEDELCU, T. LEAȘU , MĂLINA OPREA – Aspecte ale imunității
umorale și celulare în hepatitele cronice – Infomedica, 11, 1996, 38 -39.
3. OANȚĂ, L. NEDELCU, T. LEAȘU – Manifest ări cutanate în bolile
inflamatorii intestinale – Infomedica, 5, 1997, 26 -28.
4. T. LEAȘU , L. NEDELCU, MĂLINA OPREA, MIHAELA GRAMA,
ILONA AXINTE – Determinarea sediului infecției urinare prin dozarea ß 2
microglobulinei urinare – Sibiul medical, 4, 1997, 2 32-234.
5. MĂLINA OPREA, T. LEAȘU , L. NEDELCU – Contribuții la studiul
rolului fagocitozei în ateroscleroză – Ars Medica Tomitana, 9, 1997, 36 -38.
6. A. OANȚĂ, J.D. DIACONU, OANA COMAN, L. NEDELCU, T.
LEAȘU – Manifestări cutanate în cadrul polipozelor tr actului gastrointestinal –
Medicina modernă, 11 -12, 1997, 562 -565.
7. A. OANȚĂ, J.D.DIACONU, T. LEAȘU , L. NEDELCU – Aspecte
histopatologice particulare de nevi nevocelulari ce pun probleme de diagnostic cu
melanomul malign – Dermato -venerologie , 1, 1998, pag. 73 -78.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

18 8. T. LEAȘU , L. NEDELCU, A. BĂLESCU, MARIA DRĂGOI –
Eficacitatea tratamentului cu Gopten® (Trandolapril) la o populație hipertensivă
din mediul industrial – Infomedica, 12, 1998, pag. 48 -49.
9. T. LEAȘU , L. NEDELCU, A. BĂLESCU, MIH AELA GRAMA –
Tratamentul actual al esofagitei de reflux – Medicina Familiei, anul 5, nr.6, dec.
1998, pag. 19 -21.
10. T. LEAȘU , L. NEDELCU, MIHAELA GRAMA, A. BĂLESCU –
Clinical and paraclinical correlations in gastro -oesophageal reflux syndrome
(GER) – Bulletin of Transilvania University of Brașov, seria B, vol.6(41), 1999,
pag. 97 -101.
11. T. LEAȘU , L. NEDELCU, MARIANA RĂDOI, I. ȘAMOTĂ, D.
NANU – Considerații asupra tratamentului anticoagulant al tromboflebitei
profunde apărută în timpul sarcinii – Ars M edica Tomitana, anul V, nr.16, 1999,
pag. 69 -70.
12. T. LEAȘU , L. NEDELCU, A. BĂLESCU – Valoarea metodelor
neinvazive de investigație în diagnosticul precoce al cirozei hepatice – Medicina
familiei, anul 6, nr.29 -30, 1999, pag. 27 -30.
13. T. LE AȘU , E. GHEORGHIȚĂ, I. OLTEANU, A. PENCIU, L.
NEDELCU, MIRELA ȘERBĂNOIU, N. GRIGORIU – Puncția biopsie hepatică –
factor decizional în teraia antivirală a bolnavilor cu hepatită cronică C – Revista
medicală națională, nr.9 -10 (supliment), 1999, pag. 169 -173.
14. T. LEAȘU , E. GHEORGHIȚĂ, L. NEDELCU, MIRELA
ȘERBĂNOIU, N. GRIGORIU – Tulburările autoimune și manifestările
extrahepatice asociate infecției cronice hepatice cu virus C – Revista medicală
națională, nr.5 -6, vol.IV, 2000, pag.20 -28.
15. L. NEDELCU, T. LEAȘU , C. CÂRSTEA – Dinamica infecției cu
virusul hepatitei C – Infomedica, nr.6 (76), 2000, pag.13 -16.
16. T. LEAȘU , L. NEDELCU, CODRUȚA NEMET, C. CÂRSTEA –
Aspecte evolutive ale infecției cu virusul hepatitei B – Infomedica, nr.7(77), 2 000,
pag.19 -22.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

19 17. T. LEAȘU, L. NEDELCU, MIRELA ȘERBĂNOIU, N. GRIGORIU –
Cronicizarea infecției cu virus hepatitic C – Revista Medicală Națională, nr.5 -6,
vol.IV, 2000, pag.5 -10.
18. L. NEDELCU, T. LEAȘU , CODRUȚA NEMET – Particularități ale
infecției cu virusuri hepatice la copii – Medicina fami liei, nr.1(45), 2003, pag.23 –
25.
19.L. NEDELCU, CODRUȚA NEMET, T. LEAȘU , CLAUDIA JAMPA,
C. CÂRSTEA – Rolul medicului de familie în supravegherea epidemiologică a
centrelor de asistență a minorilor – Medicina famili ei, nr.2(46), 2003, pag.18 -19.
20. L. NEDELCU, CODRUȚA NEMET, T. LEAȘU , CLAUDIA JAMPA,
C. CÂRSTEA – Rolul medicului de familie în supravegherea epidemiologică
centrelor de asistență a minorilor – Medicina familiei, nr.2(46), 2003, pag.18 -19.
21.T. LEAȘU, A DRIANA ALBEAN, L. NEDELCU, F LEAȘU, RALUCA
BADEA – Tipul comportamental A – factor de risc coronarian ? Jurnal Medical
Brașovean, nr. 1/2005, pag. 28 -32.
22.. L. NEDELCU, T. LEAȘU – Patologia digestivă funcțională – o
realitate în clinica medicală. Jurnal M edical Brașovean, nr. 2/2005, pag. 13 -15

Publicate în rezumat :
1. A. OANȚĂ, L. NEDELCU, T. LEAȘU – Unele manifestări cutanate în
bolile inflamatorii cronice ale tubului digestiv – Vol. de rezumate al Conferinței
naționale de Dermatologie, Tg. Jiu, 1996, p .12.
2. CAMELIA SCÂRNECIU, T. LEAȘU , L. NEDELCU, OANA
ANDREESCU, ILEANA PANTEA, OANA MOȘU, MIHAELA GRAMA, N.
ZĂVOIANU, I. ÎNSURĂȚELU – Gastroscopia, factor de risc cardiovascular –
Vol. de rezumate al celei de a 4 -a Conferințe naționale de semiologie medic ală,
Cluj-Napoca, 5 -6 noiembrie 1999.
3. T. LEAȘU , L. NEDELCU, A. BĂLESCU – Valoarea metodelor
neinvazive în diagnosticul precoce al cirozei hepatice – în vol. de rezumate al celei
de a 4 -a Conferințe naționale de semiologie medicală, Cluj -Napoca, 5 -6 noie mbrie,
1999.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

20 4. L. NEDELCU, T. LEAȘU , A. BĂLESCU – Monitorizarea pacienților
infactați cu virusul hepatitei C – A V-a Conferință Națională de Semiologie
Medicală, Constanța, 11 -14 octombrie 2000.
5. L. NEDELCU, T. LEAȘU , CAMELIA SCÂRNECIU – Unele
considera ții asupra relației hepatită cronică -ciroză -hepatocarcinom – A V-a
Conferință Națională de Semiologie Medicală, Constanța, 11 -14 octombrie 2000.
6. L. NEDELCU, CODRUȚA NEMET, T. LEAȘU , CAMELIA
SCÂRNECIU, MIRELA ȘERBĂNOIU, ELENA PETROVICI – Particularități
epidemiologice ale infecției cu virusuri hepatice în județul Brașov – Zilele
Medicale ale Brașovului, Brașov, 15 -17 noiembrie 2002.
7. L. NEDELCU, CODRUȚA NEMET, T. LEAȘU , CLEOPATRA
BORZA, CAMELIA SCÂRNECIU, MIRELA ȘERBĂNOIU, ELENA
PETROVICI – Infecția cu virusuri hepatice într -o colectivitate semideschisă de
copii – Zilele Medicale ale Brașovului, Bra șov, 15 -17 noiembrie 2002 .

Sub egida Universit ății Transilvania am organizat 6 edi ții ale „Zilelor
medicale ale Braș ovului” , manifestare științifică cu parti cipare interna țional ă.
Manifestarea îș i propunea promovarea activit ății cadrelor didactice ale Facult ății
de Medicin ă și încerc ă să aduc ă și o deschidere cultural ă, prin promovarea
valorilor institu ționale. O alt ă manifestare științifică traditional ă„ Zilele medicale
Brașov-Sibiu” a fost organizat ă în colaborare cu Universitatea „Lucian Blaga”
Sibiu.
Am sus ținut teza de doctoctorat la 09.01.2003. Ca doctorand al
Universit ății de Medicin ăși Farmacie „Iuliu Ha țieganu” Cluj -Napoca, am elaborat
patru cercet ări personale:
– Statusul epidemiologic al infec ției cu virusuri hepatitice într-un centru de
dializ ă
– Studiu pilot într-un ambulator de pediatrie
– Statusul epidemiologic hepatitic într-un centru semideschis de asisten ță a
minorilor
– Infec ția cu virusuri hep atitice la personalul educativ și medico -sanitar dintr –
un centru de plasament

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

21 Am urmat 4 semestre masteratul de Farmacologie clinic ă la Universitatea
de Medicina și Farmacie „Iuliu Ha țieganu” Cluj -Napoca și am ob ținut titlul de
master Farmacologie clinica în anul 2003.
La nivel institu țional, am trecut în diferite etape, prin c âteva func ții
administrative: șef de disciplin ă, șef de catedr ă, membru în Consiliul Facult ății sau
al Senatului Universi tății. Am fost ales Prodecan al Facult ății de Medicin ă în
perioada 20 08-2012 . În prezent sunt titular al cursului de Semiologie Medical ă
(anul III, programul de studii Medicin ă) și coordonator al preg ătirii î n reziden țiat la
specialitatea Medicin ă Intern ă. Acea stă ultim ă atribu ție necesit ă o implicare
permanent ă în activita tea tinerilor medici, o relaționare permanent ă cu conducerile
diferitelor spitale sau sec ții. În cadrul programelor de studiu Master
(Managementul strategiilor preventive și politici sanitare, Managementul și
strategiil e îngrijirilor paliative, Managementu l infec țiilor nosocomiale) sunt
titularul cursului de Medicin ă Psihosomatic ă la anul I de studiu. În cadrul
programelor de studii doctorale, la domeniul Medicina , susțin cursul „Organizarea
și managementul studiilor clinice”.
Din 2012 sunt Director al Depa rtamentului Reziden țiat ș i preg ătire
Postuniversitar ă, structur ă suport a Universit ății Transilvania. În aceasta calitate
am responsabilitatea organiz ării și coordon ării activit ății de formare a peste 350 de
medici în 22 de specializ ări și a organiză rii co ncursu rilor de specialitate .
Încă de la intrarea în viața academică am fost atras de activitatea de
cercetare . Aceasta s-a materializat prin publicarea de la ultima promovare a 11
lucrări publicate î n reviste indexate ISI Thomsons Reuters (6 ca autor princ ipal) și
49 articole in extenso în reviste și volume ale unor manifestări științifice indexate
ISI sau în alte BDI. Doar necunoa șterea faptului c ăși autorul corespondent sau
ultimul autor sunt considera ți autor i principal i face ca în doar șase din zece art icole
sa fiu considerat auto r principal. Am consemnat 133 citări, h-index 4 și i10-index
4.
În cursul anului 2016 am publicat în calitate de autor principal, la o editur ă
național ă recunoscut ă CNCSIS, dou ă cărți din domeniul Semiologiei Medicale și
al Medi cinei Interne : „Teste gril ă pentru Licen țăși Reziden țiat” ș i „Semiologie
Medical ă pentru programul de Balneifiziokinetoterapie și Recuperare Medical ă”.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

22 Prima carte se adreseaz ă absolven ților Facult ăților de Medicin ă confrunta ți din
anul 2016 cu o nou ă bibliografie. Este printre primele cărți care s e subordoneaz ă
noilor cerin țe și ofer ă studen ților un instrument util pentru verificarea
cuno ștințelor. „Semiologie Medical ă pentru programul de Balneifiziokinetoterapie
și Recuperare Medical ă” a fost editat ă din nevoia unui suport de studiu pentru
studen ții acestui program. Studen ții specialit ății balneofiziokinetoterapie și
recuperare se confrunt ă cu o avala nșă de cuno ștințe noi încă din primul an al
Facult ății. Trecerea de la învățământul liceal la programul de licen ță se face brusc,
cuno ștințele sunt numeroase, disciplinele noi și dificile. Semiologia medical ă și-a
adaptat în ultimii ani programa de învățământ. Am considerat c ă trebuie s ă
transmitem cuno ștințe diferite studen ților de la medicina, de la asisten ță medical ă
sau de la balneokinetoterapie. Fiecare program de studiu își are particularit ățile lui
și obiectivele educa ționale sunt diferite. În redactarea c ărții am renun țat la
detalierea unor capitole pu țin utile absolventului acestui program (interpretar ea
EKG, auscult ația, etc); alte capitole au fost restructurate și adaptate nevoilor
practice.
Am fost director de proiect al grantului „Cercet ări privind efectele
pleiotrope ale lovastatinului, simvastatinului, pentoxifilinului și verapamilului
asupra evol uției hemopatiilor maligne ș i a hepatitelor cronice”, grant de cercetare
de excelență (CEEX 179/2006) contractat cu Academia de Științe Medicale din
România, prin VIASAN, câștigat prin competiție națională, ceea ce mi -a permis o
colaborare excele ntă cu alt e centre universitare (Sibiu, Oradea) și publicarea unor
lucrări reprezentative.
Am înaintat la European Cooperation in Scien ce and Technology
(www.cost.eu) , o important ă rețea European ă interguvernamental ă pentru
cooperare științificăși tehnologic ă, propu nerea de proiect ID 21556 „European
Network on Persistent Somatic Symptoms across Medicine”, a c ărei eval uare se
finalizeaz ăîn Aprilie 2017.
O propunere lansat ă în competi ția PN II nu a î ntrunit -cu puț in punctajul
necesar finan țării: „Therapeutic applicati ons based on the relationship between
lipid metabolism and malignant hemopathies, chronic hepatopathies and

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

23 coagulation disorders PN-II-PT-PCCA -2011 -3”, dar scrierea unui proiect este mai
mult dec ât un exerci țiu.
Un alt proiect, educa țional, sub egida CEEP US, am coordonat în calitate de
director în perioada 2005 -2015: „A mutidiciplinary approach of psychosomatic
diseases in Centraland Est Europe” – Proiect CEEPUS RO 128 / 2005, CII-RO-
0016 -04-0809. Acest proiect a permis o colaborare cu universit ăți din cen trul și
estul Europei și a asigurat o vizibilitate mai mare Universit ății noastre. În cadrul
proiectului am efectuat mobilit ăți la Universit ăți din Ungaria și Bulgaria și am
participat la numeroase schimburi cu parteneri din Zagreb, Budapesta, Viena,
Szeged , Sofia, Stara -Zagora etc.
Am avut oportunitatea de a participa in calitate de investigator principal la
cinci trialuri clinice multicentrice, multina ționale și la peste alte 25 de trialuri
clinice în calitate de monitor, coordonator na țional, director de organiza ție de
cercetare sub contract sau medical review. Este o mare pierdere ca Universit ățile
nu pot semna contracte pentru desf ășurarea trialurilor clinice, at ât timp c ât nu
dispun de baza material ă-spitale și facilit ăți de investigaț ie.
Studiile la ca re am participat au abordat patologii diverse: cardiologie,
gastroenterologie, pneumologie; aspect care subliniaz ă multidisciplinaritatea
Medicinii Interne. Enum ăr cateva studii:
– Atwelve -week,muticentre,double blind,randomised, parallel group, clinical
study to asses the antihy pertensive efficecy of Delapril 15 mg bid and 30
mg bid versus Lisinopril and placebo
– Otillonium Bromidum versus placebo in the tratement of Irritable Bowel
Syndrom: a multicentre, double –blind, parallel study
– A Phase 2b Parallel -Group, Double -Blind, Placebo -Controlled, Multicenter
Study of SYN -004 Compared to Placebo for the Prevention of Clostridium
difficile Associated Diarrhea in Patients with a Diagnosis of a Lower
Respiratory Tract Infection
– Efficacy and safety of zofenopril + hydrochlo rothiazide combination vs.
irbesartan + hydrochlo rothiazide combination in essential hypertensive
patients not con trolled by previous monotherapy

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

24 Sunt membru în Comisia de Medicin ă Intern ă a Ministerului S ănătății, în
boardul Societ ății Român e de Medicin ă Intern ăși vicepre ședinte al Societ ății
Rom âne de Medicin ă Bio-Psiho -Social ă. Ca membru al Comisiei de Medicin ă
Intern ă a Ministerului S ănătății sunt implicat în elaborarea tematicilor și a
bibliografiei pentru examenul de medic specialist. De a semenea particip la
elaborarea unui material care propune racordarea preg ătirii de reziden țiat la
standardele Europene prin modificarea stagiilor , manoperelor și a tematicilor de
pregătire.
Organizarea unor evenimente medicale mi -a solicitat eforturi, nu d oar
organizatorice, dar și de rela ționare științifică: primul Congres de
Neurogastroenterologie, Medicin a Bazată pe Dovezi, Simpozioanele Na ționale de
Medicin ă Psihosomatic ă, etc.
Am fost numit în patru comisii pentru ob ținerea titlului de Conferen țiar
universitar la U.M.F. Iuliu –Hațieganu Cluj -Napoca (Florea Mira -Lia), la U.M.F.
Târgu-Mure ș pentru Institutul inimii ( Ștefănescu Mihai) , la Universitatea Lucian
Blaga Sibiu ( Cipaian Ciprian , Porr Paul ), dar nu și la Univ ersitatea Transilvania.
Am particip at, ca referent specialist în 21 comisii de susținere a tezei de
doctorat: 9 la U.M.F. Carol -Davila Bucure ști, 8 la U.M.F. Iuliu –Hațieganu Cluj –
Napoca, 4 la Universitatea Lucian Blaga Sibiu, 0 la Universitatea Transilvania
Brașov.
Din domeniul vast al Me dicinii Interne am urmat c âteva domenii de
cercetare: hepatologia, tulbur ările func ționale digestive, neurogastroenterologia.
De asemenea am publicat și susținut lucr ări din domeniul Medicinii Psihosomatice,
încerc ând o abordare modern ă a conceptului de so matizare.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

25 Capitolul 1 De la steatoza hepatică la
steatohepatită , hepatita cronică , ciroză și
hepatocarcinom
Introducere

În ultimii ani, virusurile hepatitice, factori etiologici ai cirozei hepatice și
carcinomului hepatocelular și-au modificat considerab il epidemiologia și
imunoagresivitatea. Deasemenea, cercet ările geneticii, biologiei moleculare și
noile terapii antivirale f ără interf eron au permis o întelegere mai nuan țată a
croniciz ării.
Conceptul de Hepatit ă Cronic ă a fost individualizat de Kalk. Plu ralitatea
hepatitelor a fost afirmat ă de Nicolau și Cajal, iar particularit ățile clinice și
evolutive ale bolii au fost conturate de Octavian Fodor. Un progres rapid în
domeniul hepatologie ia fost realizat în ultimii ani prin introducerea în terapie a
unor noi clase de medicamente.
Factorii de risc ai croniciz ării infec ției cu VHB sunt epidemiologici,
individuali (genetici, imunoserologici, imunocitologici) și virali (multiplicitatea
infec ției virale și infec țiile cu mutante ale VHB). Factorii de risc al cr oniciz ării
infec ției cu VHC sunt dependen ți de gazd ă (deficitul imun, coinfec ția viral ă,
alcoolism, boli concomitente) și de virus (genotip, quasispeciile, particulele
defective, nivelul viremiei, masa celulelor hepatice infectate).
Unele studii experiment ale au menționat existența efectelor pleiotrope
benefice ale Statinelor, Pentoxifilinului și ale Verapamilului asupra hepatitelor
cronice, dar în clinică efectele lor sunt puțin cunoscute. Ne -am propus să realizăm
studii clinice pacienților diagnosticați c u steatohepatită nonalcoolică și hepatită
cronică C, la care să studiem efectul medicamentelor menționate asupra evoluției
bolnavilor, pentru a trage concluzii privind intervenția lor în mecanismele
patogenetice ale afecțiunilor studiate și utilitatea lor terapeutică.
O serie de lucr ări au fost realizate și publicate în tematica croniciz ării. A m
lucrat în colaborare cu clinic i similare din Sibiu și Oradea și am elaborat un plan
derulat pe o perioad ă de aproape trei ani. Am început cu un studiu screening
multicentric în care au fost inclu și toți bolnavii deplasabili interna ți în clinicile

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

26 medicale ale Spitalului Clinic Judetean de Urgen țăBrașov, Spitalului Clinic
Județean de Urgen țăSibiu și ale Spitalului Clinic Jude țean de Urgen ță Oradea, timp
de 2 luni, c ărora li s -au efectua t ecografii abdominale. C elor cu hiperecogenitate
hepatic ă li s-a efectua t urmă toarele teste biochimice: ASAT, ALAT, bilirubin ă
totală, direct ă, gamma -GT, fosfataza alcalin ă seric ă, glicemia, colesterolemia,
trigliceridemia, sideremia și li s-a determina t circumferin ța taliei și indicele masei
corporale. Celor care au avut criterii de steatohepatit ă nonalcoolic ă și celor cu
hepatit ă cronica C li s -a propu s punc ția biopsie hepatic ă.
Cei diagnostica ți cu steatohepatit ă nonalcoolic ă și disl ipidemii au fost
tratați cu Lovastatin 10 mg/zi, iar cei f ără dislipidemii cu Pentoxifilin. Au fost
evalua ți clinic și biochimic lunar dup ă începerea tratamentului. Bolnavilor cu
hepatit ă cronica C din clinicile medicale ale celor 3 spitale care au termina t terapia
cu interferon alpha + ribavirin ă și care nu au citoliz ă hepatic ă li s-a determina t
viremia dup ă care au fost randomiza ți, în sensul c ă au fost tratați sau nu cu
Simvastatin, timp de 3 luni, perioad ă în care vor fi monitoriza ți clinic și biochimic
după o săptămână și apoi din 4 în 4 s ăptămâni. Am comparat probele biochimice
hepatice și viremia efectuate la terminarea tratamentului antivir al la cei trata ți cu
Simvastatin cu cele ale pacien ților care nu au primit statina. La to ți bolnavii cu
hepatit ă cronic ă C, care nu au indica ție pentru interferon și care vor accepta s ă fie
inclu și în studiu li s-a determina t viremia înainte și dup ă o lun ă de tratament cu
Lovastatin. Rezultatele au fost analizate statistic cu programul EpiInfo.
Concluziile au stabil it prevalen ța maladiilor studiate în spitalele noastre,
utilitatea medicamentelor testate în combaterea inflama ției din steatohepatit a
nonalcoolic ă, în interferarea mecanismului replic ării virusului hepatitic C și al
persisten ței sale î n organism .
Statinel e și Pentoxifilinul sunt medicamente care au multiple efecte cardio –
vasculare benefice, at ât terapeutice, c ât și profilactice. Numero și bol navi cu
hepatopatii cronice au ș i afec țiuni cardio -vasculare asociate. În plus, în studii
experimentale s -a constatat că medicamentele amintite au efecte pleiotrope în
hepatologie și în hematologie, care le recomand ă pentru studii clinice. Statinele
interfereaz ă cu localizarea și func ția proteinelor geranylgeranylate responsabile de

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

27 activarea mecanismului de transduc ție a semnalelor, esen țial pentru cre șterea și
supravie țuirea celulelor transformate malign și induc apoptoza lor.
Recent, s -a observat c ă statinele produc disolu ția complexului replicativ al
VHC, fapt care poate avea implica ții benefice asupra r ăspunsului la tratament al
acestor bolnavi, deoarece se știe c ă virusul poate persista în mononuclearele
sanguine, chiar la pacien ții la care viremia este nedetectabil ă. Dac ă adăugăm că
prețul pl ătit de stat pentru terapia unui bolnav cu hepatit ă cronic ă C, rezult ă mai
clar dimensiunea social ă și economic ă a succesului terapiei etiologice a acestor
bolnavi.
Beneficiile poten țiale ale studiilor grupate în acest capitol sunt:
– depistarea precoce a bolnavilor cu steatohepatit ă nonalcoolic ă
– adoptarea precoce a m ăsurilor terap eutice la ace ști pacien ți
– reducerea activit ății hepatitei sub tratament cu Lovastatin sau
Pentoxifilin adă ugat terapiilor clasice
– creșterea propor ției de r ăspunsuri virusologice sub tratament cu
Simvastatin la bolnavii cu Hepatita cronica C trata ți cu inte rferon și
ribavirin ă

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

28 1.1. Prevalen ța și caracteristicele clinic o-biologice ale
pacien ților cu Boal ă Cronic ă de Ficat în Transilvania
– studiu epidemiologic multicentric

Mihăilă R.G., Rezi E. C., Nedelcu L., Frățilă O., Domnariu C., Deac M., Bera L.
The Preval ence and the Clinical and Biological Characteristics of the Patients with
Chronic Liver Diseases în Transilvania – multicentric epidemiological study.
Archives of the Balkan Medical Union 2010, nr. 2: 111 -115

Infecția cronică cu virusurile hepatitice B și C, împreună cu steatoza
hepatică non -alcoolică continuă să reprezinte o problemă de sănătate publică în
Romania, dar studiile epidemiologice în domeniu sunt puține.
Obiectivul nostru își propune detecția, diagnosticul și monitorizarea, cu
accent pe tehni cile neinvazive sau minim invazive, studiilor terapeutice și
intervențiilor inovative, urmărind dezvoltarea ulterioară a proceselor esențiale
pentru succesul terapiilor inovative cu aplicare potențială în tratament și
transferarea rezultatelor cercetării î n tratarea unor afecțiuni majore, urmărind
dezvoltarea strategiei de orientare spre pacient de la prevenire până la
diagnosticare și tratament.
Prin realizarea acestor studii am contribuit la susținerea dezvoltării
resurselor umane și materiale, a rețelel or integrate de instituții care să asigure
competența științifică și tehnică și dotările necesare dezvoltării hepatologiei, la
creșterea competitivității instituțiilor noastre în privința cercetării în acest domeniu
și promovarea participării noastre la ar ia european ă de cercetare. Steatohepatita
nonalcoolică este o problemă de sănătate publică pentru întreaga Europă și pentru
alte state dezvoltate economic.
Steatohepatită nonalcoolică a devenit o problemă de sănătate publică, mai
ales în țările dezvoltate economic. Ne -am propus să evaluăm prevalența ei în aria
noastră geografică, factorii ei de risc și să studiem posibilitățile de profilaxie și
tratament capabile a -i influența evoluția.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

29 Material și Metodă
Am luat în studiu toți pacienții care au fost spi talizați în trei secții de
Medicină Internă din Brașov, Oradea, Sibiu în decurs de zece săptămâni și care au
fost examinați ecografic. Pacienții fără hiperecogenitate hepatică și fără citoliză
hepatică au format grupul de control M1, iar pacienții fără hip erecogenitate
hepatică, dar cu citoliză au constituit grupul de control M2. Pacienții cu
hiperecogenitate hepatică și fără citoliză hepatică au format grupul P1, iar pacienții
cu hiperecogenitate și citoliză au constituit grupul P2.
La pacienții din grupu l control (M1 și M2) am analizat parametrii
demografici, valorile serice ale transaminazelor, bilirubinei directe și totale,
fosfatazei alkaline, gamaglutamil transpeptidazei, glicemia, trigliceridemia serică
și etiologia citolizei. La pacienții din loturi le P1 și P2 am analizat pe lângă
parametrii menționați:
– gradul hiperecogenității hepatice (convențional evaluată între 1 și 3)
– gradul atenuării posterioare a ultrasunetelor în parenchimul hepatic
(convențional evaluată între 1 și 3)
– diametrul venei porte î n hil
– valoarea axului lung al splinei
– manifestările clinice
– circumferința abdominală
– antecedentele familiale
– bolile asociate (hipertensiune arterială, diabet zaharat, etc.)
– consumul de alcool
– alimentația hiperlipidică sau hiperglucidică
Am calculat preval ența infecției cronice cu virusul hepatitic B (VHB) și
hepatitic C (VHC), prevalența steatozei hepatice non -alcoolice (SNA) și a
steatohepatitei non -alcoolice (SHNA). Am analizat de asemenea, relația cu
sindromul metabolic și factorii de risc ai sindromulu i metabolic. Fibroza hepatică a
fost evaluată prin metode non -invazive: indicele Forns și scorul APRI. Indicele
Forns depinde de vârstă, numărul trombocitelor, nivelul colesterolului și
gamaglutamil transpeptidazei. O valoare mai joasă decât 4,2 exclude fi broza

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

30 semnificativă și o valoare peste 6,9 sugerează o fibroză hepatică semnificativă.
Scorul APRI a fost calculat cu formula (AST/număr trombocite):100.
Criteriile ecografice sugestive pentru steatoza hepatică sunt cele propuse de
Asia-Pacific Working Pa rty (1), prin prezența a două sau trei criterii:
– creșterea difuză a ecogenității (“bright”)
– ficat cu ecogenitatea mai mare decât a rinichiului și splinei
– estompare vasculară
– atenuarea semnalului ecografic
Clasic, steatoza hepatică este descrisă ultrasonog rafic pe fondul unui
contrast crescut al parenchimului hepatic față de cel renal, indicator al steatozei de
gradul I; gradul II al steatozei hepatice (moderată) presupune prezența ecogenității
hepatice crescute și a contrastului crescut hepato -renal, dar ș i vizualizarea
estompată a vaselor sanguine; în fine, gradul III adaugă, pe lângă criteriile
steatozei moderate, fasciculele de atenuare posterioară sau imposibilitatea
vizualizării diafragmului.
Rezultatele au fost analizate statistic cu programul SPSS.
Rezultate
Studiul screening a inclus un număr de 1377 pacienți, repartizați în 4 loturi
(Tabel 1).
Tabel 1 Repartiția loturilor de studiu
Lot Hiperecogenitate Citoliză Număr pacienți
M1 – – 812
M2 – + 130
P1 + – 291
P2 + + 145
Total 1377

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

31 Studiul infecției cronice cu virusul hepatitei
Prevalența infecției cu VHC a fost de 7,5 % din totalul pacienților incluși în
studiu (104 pacienți dintr -un total de 1377), iar 69,44 % dintre pacienții infectați
cronic cu VHC au fost femei.
Pentru a vedea dacă particularitățile clinice, biologice și imagistice ale
pacienților infectați cu VHC diferă de cele ale pacienților neinfectați, am folosit
“Independent –Samples T test”. Interpretarea testului este făcută în concordanță cu
valoa rea lui p: dacă p<0,05: poate fi afirmat că valorile diferă semnificativ (cu o
precizie de 95%), iar dacă P>0,05, nu putem afirma că valorile diferă semnificativ.
Folosind acest test, au fost observate diferențe semnificative între caracteristicile
biologi ce și clinice ale pacienților cu infecție cu VHC și cei neinfectați (Tabel 2).

Tabel 2 Valorile medii ale parametrilor care diferă semnificativ între pacienții cu și
fără infecție HCV
Cu infecție HCV Fără infecție HCV Valoare p (t est T)
AST (UI/L) 62.25 36.62 0.006
ALT (UI/L) 60.94 38.51 0.008
Număr trombocite
(/mm³) 195750 249017.5 0.005
Colesterol seric
(mg/dl) 170.56 206.12 0.002
Indice Forns pentru
fibroză hepatică 6.48 5.03 0.004
Scor APRI 1.03 0.3 0.05
Circumferința ta liei
(cm) 89.26 99.50 0.002
Indice de masă
corporală (kg/m²) 26.19 28.91 0.01
Deasemenea au fost identificate și alte particularități:
– infecția cu VHC a fost prezentă mai frecvent la femei (p=0,031)
– ascita apare ca o manifestare clinică mai frecventă a p acienților infectați
cu VHC (p=0,001)

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

32 – gradul atenuării posterioare a ficatului, descrisă ecografic a fost mai
mare la pacienții infectați (p=0.039)
– dieta hiperglucidică și hiperlipidică a fost mai frecventă la pacienții cu
alte etiologii ale bolii cronice hepatice, decât infecția cu VHC (p=0,003,
respectiv p=0,025)
– consumul de alcool este mai mic decât la pacienții cu alte etiologii
(p=0,032)
– trombocitopenia a fost asociată cu infecția VHC (p=0,001)
Alte diferențe semnificative între pacienții infectați și cei neinfectați au fost
evidențiate la valorile transaminazelor, timpului de protrombină, bilirubinei
directe. Valorile mari ale colesterolului și trigliceridelor au fost caracteristice
bolilor cronice de ficat de alte etiologii decât infecția cronică cu VHC, diferențele
fiind semnificative statistic (p=0,025 pentru colesterol, respectiv p=0,029 pentru
trigliceride). Pacienții infectați cu VHC au un indice Forns mai mare al fibrozei
hepatice comparativ cu cei ce au alte etiologii (p=0,004), sugerând o fibr oză
avansată a acestor pacienți. Am observat că 33% din pacienții cu infecție VHC
prezintă diabet zaharat tip 2, iar prevalența hipertensiunii a fost 38%.
Circumferința abdominală și indicele de masă corporală au fost
semnificativ mai mari la pacienții cu alte etiologii ale bolii cronice hepatice
(p=0,002, respectiv p=0,001). În privința dietei pacienților infectați cu VHC, am
constatat că doar 16% din pacienți consumă o dietă hiperlipidică, comparativ cu
44,75% din pacienții cu alte etiologii. Dieta hiper glucidică este deasemenea mai
puțin comună (11,11%) la pacienții infectați, decât la cei cu etiologie neinfecțioasă
(32,25%). Stilul de viață sedentar este recunoscut la 41,6% din pacienții infectați și
la 53% din cei ce suferă de alte boli cronice hepatic e. Din toate aceste date am
concluzionat că pacienții infectați cronic cu VHC au mai puține componente ale
sindromului metabolic decât ceilalți pacienți cu boală cronică hepatică de alte
etiologii.
Cele mai frecvente manifestări clinice ale pacienților i nfectați cu VHC au
fost: durere în hipocondrul drept (38,8%), astenie (33.3%), meteorism (8,4%),
edeme (5,6%), grețuri (5,6%), vărsături (2,8%), ascită (2,8%) și depresie (2,8%)

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

33 Studiul infecției cronice cu virusul hepatitei B
Dintr -un total de 1377 pacie nți examinați, 25 pacienți au fost identificați ca
fiind infectați cronic cu VHB, cu o prevalența de 1,81% din totalul pacienților
spitalizați. Vârsta medie a fost 48,44+_12,63 ani, distribuția pe sexe: 40% femei, 60
% bărbați. La 68% dintre ei am descris o creștere a ecogenității hepatice. Ca boli
asociate, 16% aveau diabet zaharat tip 2, 24% hipertensiune arterială, 20%
hipercolesterolemie, 12% hipertriglicemie și 44% au fost supraponderali sau obezi.
Au afirmat un stil de viață sedentar o proporție de 32 % și un consum ocazional de
alcool 16%. Au fost asimptomatici 8%, în timp ce 12% acuzau astenie, 20%
fatigabilitate, 36% o ușoară durere în hipocondrul drept. Nivelul transaminazelor a
fost în medie 88,16 pentru AST și 78,68 pentru ALT. Folosind indicele F orns am
evaluat non -invaziv fibroza, constatând un procent de 24% al pacienților cu indice
mai mare de 6,9, predictiv pentru fibroză semnificativă.
Studiul steatozei hepatice non -alcoolice
Prevalența steatozei hepatice non -alcoolice a fost 26,87% din tota lul
pacienților incluși în studiu (370 pacienți din 1377).
Pentru a vedea parametrii care diferă semnificativ la pacienții cu steatoză
(P1+P2), comparativ cu cei fără steatoză (M1+M2) am folosit “Averages equality
test of two samples”. Parametrii care dif eră semnificativ la pacienții cu steatoză
sunt evidențiați în tabelul 3.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

34 Tabel 3 Valorile medii ale parametrilor care diferă semnificativ între pacienții cu și
fără steatoză hepatică
Cu steatoză
hepatică Fără steatoză
hepatică Valoare p (test T)
AST (UI/L) 38.74 29.14 0.001
ALT (UI/L) 40.36 30.38 0.006
Bilirubina totală
(mg/dl) 0.799 0.67 0.010
Bilirubina
directă (mg/dl) 0.319 0.234 0.003
Fosfatază
alcalină (UI/L) 87.86 75.28 <0.001
Glicemia
(mg/dl) 116.89 102.84 <0.001
Indice de masă
corporală
(kg/m²) 28.05 25.06 <0.001

Antecedentele familiale ale pacienților cu steatoză hepatică sunt încărcate:
6,4% au cel puțin un membru al familiei cu diabet zaharat, 17% au cel puțin un
membru al familiei cu hipertensiune arterială și 2,1% au antecedente familiale de
boală cardiacă ischemică. Ca boli asociate, am identificat la 29,8% diabet zaharat,
la 57,4% hipertensiune arterială și la 10,6% boală cardiacă ischemică.
Prevalența SHNA din întregul grup de pacienți incluși în studiu a fost
4,94% (68 pacienți din totalul de 1377). La pacienții cu steatohepatită, comparativ
cu pacienții fără hiperecogenitate hepatică, au fost observate valori semnificativ
crescute ale următorilor parametri: AST (p<0,001), ALT(p<0,001), bilirubinei
totale (p<0,022), fosfatazei alkaline (p<0,012), glicemiei (p<0,006), indicelui de
masă corporală (p<0,001). Pacienții cu SHNA au comorbidități importante: 20%
diabet zaharat, 80% hipertensiune arterială și 20% boală coronariană ischemică. A
fost identificată o p revalența de 7,35% a litiazei biliare.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

35 Discuții
În grupul studiat prevalența infecției cu VHC a fost cu 7,5%, mai mare
decât prevalența estimată la nivel global, de aproximativ 3% (2). Aceasta poate fi
explicată prin faptul că studiul a fost efectuat în secții de Medicină Internă. Poate fi
observat că pacienții cu VHC au un indice de masă corporală mai mic decât cei
neinfectați, iar nivelul colesterolului este mai scăzut. Evaluarea non -invazivă a
fibrozei hepatice arată o fibroză semnificativă a paciențil or cu VHC comparativ cu
cei cu altă etiologie a bolii cronice hepatice.
Infecția cu VHB a fost identificată în lotul nostru cu o prevalența de 1,81%
printre pacienții spitalizați în secțiile de Medicină Internă. Această cifră este
concordantă cu datele di n literatură, (3) care consideră Europa de Est situată pe
segmentul intermediar al infecției endemice cu VHB. ( între 2 și 7% din populație).
Unii pacienți asociază componente ale sindromului metabolic, iar 24% dintre ei
prezintă fibroză semnificativă.
Luând în considerare limitele biopsiei hepatice, Asia -Pacific Working Party
a propus o definiție operațională a steatozei hepatice non -alcoolice, care să ia în
considerare criteriile ecografice, care sunt foarte sugestive pentru această entitate și
pe exclud erea riguroasă a altor etiologii a bolii hepatice, incluzând abuzul de alcool
sau medicamente.
În studiul nostru 26,8% dintre pacienții spitalizați în secțiile de Medicină
Internă a celor trei spitale au fost diagnosticați cu steatoză hepatică și 4,94% di n ei
cu steatohepatită non -alcoolică. Procentele sunt apropiate de cele raportate în SUA
(4,5,6). Odată cu adoptarea unui stil de viață occidental și modificarea obiceiurilor
alimentare este așteptată o creștere a NAFLD în Romania. NAFLD a fost frecvent
asociată cu sindromul metabolic, un grup de tulburări metabolice (obezitate
abdominală, diabet zaharat tip 2, dislipidemie, insulino -rezistență, hipertensiune)
care constituie o problemă de sănătate publică.
Studiul are câteva limite: subiectivitatea în apr ecierea ecogenității hepatice
și diagnosticul infecției cu VBC bazat pe prezența sau absența anticorpilor anti –
VHC. În unele situații anticorpii pot fi absenți, dar se detectează ARN -VHC. În
studiile screening detecția ARN -VHC este o activitate ce excede p osibilitățile
materiale.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

36 1.2. Studiu privind prezenț a a modific ărilor neuropsihice
la pacien ții cu hepati tă cronic ă virala C

Mihăilă R.G., Rezi E.C., Nedelcu L., Mutu C.,Filip D., Ariton M.H., Deac M.,
Mihăilă R . Study regarding the presence of neuropsychic s train in patients
with chronic viral hepatitis C. Archives of the Balkan Medical Union 2011, nr. 3:
173-176

Este cunoscut că VHC poate afecta sistemul nervos și poate induce
tulburări neurologice și psihice (7,8). Cu excepția manifestărilor apărute în cu rsul
tratamentului cu interferon, manifestările neuro -psihice ale pacienților fără terapie
cu interferon sunt puțin cunoscute.
Material și metodă
Studiul prospectiv a inclus toți pacienții infectați cu VHC care nu au urmat
tratament cu interferon, interna ți într -un interval de 8 luni în Spitalele Clinice de
Urgență din Brașov și Sibiu. Pacienții au fost examinați neurologic și psihiatric, au
efectuat electroencefalograma și teste biologice specific afecțiunii hepatice.
Rezultate și discuții
Grupul de stud iu a fost reprezentat de 22 pacienți, cu vârsta medie 58,05+/ –
14,52 ani, 36,36% bărbați și 63,64% femei.
În tabelul 4 sunt prezentate rezultatele examenului neurologic.
Tabel 4 Rezultatele examinării neurologice
Număr
pacient Exami nare neurologică
1 Poliartralgie, cefalalgie cervicală occipitală
2 Fără afectare neurologică
3 Examen obiectiv: normal
4 Fără afectare neurologică
5 Semn Babinski prezent bilateral, sindrom cerebelos drept, disartrie,
hipertomie piramidală

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

37 Număr
pacient Exami nare neurologică
6 Examen obiectiv : normal
7 Subiectiv: amețeli la asumarea pozitiei ortostatice
Obiectiv: tremor fin la nivelul extremitatilor superioare, crize grand mal
în urma cu 5 ani
8 Fără afectare neurologică
9 Polineuropatie posibil neurotoxică sau metabolică, saturnis m prezent în
antecedentele personale patologice
10 Artroză la nivel cervical, nevralgie occipitală stanga
11 Examen obiectiv: normal
12 Amețeli, deficit de atenție.
Examen obiectiv: ușoară instabilitate la mers, reflexe osteotendinoase
diminuate/absențe , deficite de sensibilitate distală la nivelul
extremitatilor inferioare, polineuropatie stadiul I
13 Discopatie lombară
14 Astenie, acroparestezie, instabilitate ușoară la mers, reflexe
osteotendinoase diminuate, hipoestezie, polineuropatie senzitivă
15 Fără deficit motor, fără deficite de sensibilitate, reflexe osteotendinoase
diminuate la nivelul extremitatilor inferioare
16 Fără afectare neurologică
17 Fără afectare neurologică
18 Fără afectare neurologică
19 Inițierea și menținerea insomniei, di scopatie lombară, neuropatie
diabetică simetrică distală
20 Fără afectare neurologică
21 Polineuropatie distală simetrică senzitivă și motorie
22 Discopatie lombară L4 -L5

Dintre toți pacienții, 36,36% prezintă manifestări patologice. Examenul
psihiat ric a evidențiat prezența modificărilor psihice la jumătate din pacienți.
Tabelul 5 descrie rezultatele examenului psihiatric.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

38 Tabel 5 Disfuncții psihiatrice și scala asteniei
Număr
pacient Examinare psihiatrică Scor
astenie
1 Neur oză asteno -depresivă 5.18
2 Depresie 3.38
3 Corespondentul unui intelect de nivel scăzut -mediu 2.5
4 Fără afectare psihiatrică 2.6
5 Distimie ,hipertomie piramidală , deficit cognitiv datorită
vârstei 6.22
6 Hipomnezie de anticipare, fixare și de situaț ie 3.09
7 Afecțiuni nevrotice nespecifice, insomnie, iritabilitate 5.95
8 Fără afectare psihiatrică 3.5
9 Tulburare depresiv -anxioasă 5.68
10 Funcție cognitivă normală, anxietate matinală, depresie
moderată, distimie 5.13
11 Fără afectare psihiatrică 2.1
12 Depresie severă, astenie severă 7.42
13 Tulburare anxioasă în context somatic 1.58
14 Hipomnezie de fixație, anxietate moderată, dysthymia ,
deficit voluntar de concentrare și atenție 6.45
15 Fără afectare psihiatrică 2.2
16 Fără afectare psih iatrică 3.2
17 Fără afectare psihiatrică 2.8
18 Fără afectare psihiatrică 3.6
19 Fără afectare psihiatrică 7.1
20 Tulburare anxioasă 2.7
21 Fără afectare psihiatrică 3.5
22 Fără afectare psihiatrică 2.2
În tabelul 3 sunt descrise examinările electr oencefalografice, care
evidențiază modificări în 18,2% din înregistrări. În tabelul 7 sunt prezentate
valorile explorării biologice. Valoarea medie a transaminazelor la pacienții

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

39 examinați a fost ușor peste valorile normale, iar media valorilor bilirubinei a fost
normală. Nu au fost corelații între valorile datelor parametrilor biologici și
prezența tulburărilor neurologice sau psihice sau modificările
electroencefalografice.
Manifestările hepatice ale infecției cu VHC sunt bine documentate, dar
unele mani festări extrahepatice, deși descrise frecvent sunt mai puțin explicate (9).
S-a estimat că 36% dintre pacienții infectați cu VHC au manifestări extrahepatice,
dar prevalența manifestărilor este discutabilă.
Tabel 6 Rezultatele elect roencefalogramei
Număr
pacient Descrierea electroencefalogramei
1 Voltaj normal, cu ritm de activitate alfa, fără elemente patologice
2 Voltaj normal, cu ritm de activitate alfa , grupare de vârfuri (EEG) ,
aritmie discretă în derivațiile centrale pe band a teta
3 Voltaj normal, cu ritm de activitate alfa, cu unde teta polimorfe rare,
grupare de vârfuri (EEG) , simetric în derivațiile FP1 și FP2
4 EEG normal
5 Voltaj anormal, ritm alfa și teta simetric neregulat
6 EEG normal
7 Ritm de activitate alfa c u aspect lezional/iritativ și cu unde teta
degenerate, mici și intricate
8 EEG normal
9 EEG normal
10 Voltaj norm al, cu ritm de activitate alfa , grupare de vârfuri (EEG) , fără
elemente patologice
11 EEG normal
12 EEG normal
13 EEG normal
14 EEG nor mal
15 EEG normal
16 EEG normal

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

40 17 EEG normal
18 EEG normal
19 EEG normal
20 EEG normal
21 EEG normal
22 EEG normal

În studiul nostru, 36,36% din pacienți au prezentat tulburări neurologice
posibil datorită infecției cu VHC (polineuropatie senzi tivă sau senzitiv -motorie,
mers instabil, sindrom cerebelos, crize grand -mal, amețeli, insomnii).
Crioglobulinemia esențială mixtă este cea mai frecventă manifestare extrahepatică
asociată infecției cu VHC; au fost descrise și manifestări cutanate, reumato logice,
renale și neurologice. Studiile referitoare la manifestările neurologice în infecția cu
VHC sunt, în general făcute pe loturi mici. Astfel, Cappellari (10) la un lot de 18
pacienți cu crioglobulinemie mixtă asociată infecției cu VHC, descrie 3 cazu ri cu
semne evidente de afectare a sistemului nervos central și 10 cazuri cu simptome
ușoare, posibil indicatoare ale afectării sistemului nervos. La 90% din pacienții cu
crioglobulinemie mixtă este asociată infecția cu VHC, care este considerată un
factor trigger al bolii; în cazurile severe de vasculită sunt prezente și afectările
renale și neurologice (10). A fost descris un caz de encefalopatie hepatică severă
cu status epileptic la un pacient cu VHC, a cărei situație neurologică s -a
îmbunătățit după co rectarea amoniemiei și care nu a mai prezentat niciodată crize
epileptice (11).
Manifestările de grand -mal au fost găsite de noi în antecedentele unui
pacient cu infecție HVC și crioglobulinemie. Polineuropatia periferică este cea mai
frecventă complicați e neurologică a pacienților cu infecție VHC și
crioglobulinemie. În ciuda acestui fapt, a fost publicat un studiu cu 5 cazuri de
infecție VHC fără crioglobulinemie, la care paresteziile reprezentau cel mai comun
simptom (12). Niciunul dintre pacienții noșt ri cu polineuropatie periferică nu au
prezentat crioglobulinemie. Este discutabil dacă acțiunea directă a VHC asupra
sistemului nervos central este factorul determinant al neuropatiei periferice. Într-un
studiu Japonez, 4 din 19 pacienți infectați cu VHC ș i simptome neurologice aveau

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

41 crioglobulinemie. Printre manifestările noncrioglobulinemice ale pacienților
infectați cu VHC au fost citate neuropatia optică anterioară și sindromul picioarelor
neliniștite (13). Studiile în domeniul asocierii VHC+HIV susțin contribuția
independentă a celor două virusuri în apariția tulburărilor neurologice; coinfecția
nu pare să accelereze tulburările cognitive asociate infecției cu HIV (14).
Tabel 7 Rezultatele testelor biologice
Teste biologice Media Deviatia standard
Sideremia (µg/dl) 94.68 33.04
AST (UI/mL) 47.36 30.88
ALT (UI/mL) 50.86 31.87
Albumina serică (g/dL) 4.12 0.53
Gamma globulină (g/dL) 1.38 0.42
ALP (UI/mL) 110.89 82.17
GGT (UI/L) 84.9 102.05
Bilirubina totală (mg/dL) 0.74 0.44
Indice de protrombina (%) 85.37 16.8
Pseudocolinesteraza (UI/L) 3871.77 5073.58

Pacienții din studiul nostru au un grad moderat de astenie (4 în Piper Scale):
64% ușoară, 27% medie și 9% severă. Într -un studiu al unor cercetători germani pe
bolnavi cu infecție VHC și probe biologice normale, 50% din pacienți prezentau
fatigabilitate ușoară și 50% moderată (15). Ei prezentau tulburări cognitive,
tulburări de atenție, nivel înalt de anxietate și depresie și afectarea calității vieții.
50% din pacienții no ștri au prezentat tulburări în sfera psihică. În afara asteniei, au
fost descrise nevroze, depresie, anxietate, distimie, iritabilitate, insomnia și
hipomnezie. Depresia poate duce la afectarea calității vieții. Tratamentul cu
interferon aplicat acestor pa cienți conduce la apariția unei depresii majore (16).
Modificările electroencefalografice sunt explicate în unele cazuri prin
raportul scăzut N -acetyl -aspartat/creatinină în cortexul cerebral (15).

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

42 1.3. Efectele Lovastatinului ș i Pentoxyphylinului în
Steatohep atita nonalcoolic ă

Mihăilă RG., Nedelcu L., Frățilă O., Rezi EC., Domnariu C., Deac M. Effects of
Lovastatin and Pentoxyphylin în Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepato –
Gastroenterology 2009;56:1117 -1121

Steatoza hepatică non -alcoolică (SNA) este o entita te clinică descrisă la
pacienții care nu au evidențe clinice ale consumului de alcool și care prezintă o
cantitate excesivă de grăsimi la nivelul ficatului (17).
Boala ficatului gras non -alcoolic (BFGNA) este una dintre cele mai
importante cauze ale boli lor hepatice cronice. Incidența BFGNA se află în
continuă creștere în ultimii ani, la nivel mondial, odată cu creșterea ratei obezității,
a sedentarismului, a diabetului și, în general, a sindromului metabolic. (18)
BFGNA este manifestarea hepatică a sin dromului metabolic și cuprinde un
spectru de boli care variază de la SNA (simpla încărcare grasă a ficatului) la
SHNA, fibroză și ciroză. Se asociază cu rezistența la insulină, obezitate și
dislipidemie, principalele cauze ale sindromului metabolic (SM) . În acest context,
BFGNA este însoțită de boli cardiovasculare, boală cronică de rinichi, diabet
zaharat (DZ) de tip 2 și are potențial de progresie spre ciroză și hepatocarcinom.
BFGNA și SM sunt prezente concomitent la același pacient. S -a observat că la
aproximativ 90% din pacienții afectați de BFGNA se regăsește cel puțin un
component al SM. (18)
Deși biopsia hepatică rămâne „standardul de aur” al diagnosticului
BFGNA, datele de laborator și cele imagistice, coroborate cu istoricul și
examinarea pacien tului, pot oferi un diagnostic prezumtiv valabil, în funcție de
care se va stabili strategia de urmărire a acestuia (19)

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

43 Fig.nr.1. Diagnosticul ficatului gras nealcoolic conform indicațiilor
EASL/EASD/EASO 2016 (18)

NASH este o entitate caracteriz ată prin prezența unei asocieri de steatoză cu
inflamație și fibroză, ce apare la persoane care nu consumă alcool. Leziunile
histologice sunt foarte asemănătoare cu cele din hepatită alcoolică și sunt
reprezentate de steatoză macroveziculară, alături de fe nomene inflamatorii
(steatohepatită) cu prezența corpilor Mallory, inflamație predominant lobulară și
fibroză perisinusoidală. În formele avansate de boală apare fibroza în punți
(bridging necrosis) și în final ciroza hepatică (20). Tratamentul bolilor aso ciate;
obezitate, diabet zaharat, dislipidemie este în general recomandat, dar nu este
totdeauna eficient în reversia NASH (21).
Pacie nții cu NASH sunt frecvent, dislipidemici, încât efectul benefic al
statinelor asupra hepatopatiei este un beneficiu supli mentar pentru ei. S -a constatat
că la pacienti i cu NASH administrarea de statin ă a dus la normalizarea enzimelor
hepatice și la o oarecare ameliorare a steatozei și inflama ției hepatice.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

44 Stadiul existent, orientări, priorități și direcții de cercetare privind
terapia hepatopatiei adipoase nonalcoolice

Factorul de necroză tumorală alpha (TNF -alpha) contribuie la lezarea
ficatului și la rezistența la insulină a pacienților cu steatohepatită nonalcoolică.
Pentoxifilinul inhibă producția de TNF -alpha. Într -un trial pilot de 12 luni efectuat
la Mayo Clinic (Minnesota) la un lot de 20 de bolnavi cu NASH cărora li s -a
administrat Pentoxifilin în doză de 1600 mg/zi nivelul aminotransferazelor a scăzut
semnificativ (22). Într -un alt studiu clinic efectuat la bol navi cu NASH tratați timp
de 6 luni cu Pentoxifilin (1200 mg/zi) s -a constatat ameliorarea fatigabilității,
scăderea semnificativă a transaminazelor (ALAT s -a normalizat chiar la 60%
dintre ei), ameliorarea semnificativă a indicelui de rezistență la insuli nă și a TNF –
alpha. Această ameliorare semnificativă biochimică și scăderea rezistenței la
insulină ar putea fi mediate prin inhibiția TNF -alpha (23).
În plus, Pentoxifilinul inhibă proliferarea celulelor stelate hepatice și
sinteza de colagen în vitro. Un colectiv de cercetători germani (din Berlin și
Erlangen -Neurnberg) a constatat într -un studiu experimental la șobolani cu coledoc
ligaturat că Pentoxifilinul scade de 8 ori reglarea mARN -ului pentru procolagenul
tip I și suprimă în proporție de 60 -70% fact orii fibrogenetici: factorul de creștere
transformator beta1 și factorul de creștere al țesutului conjunctiv, contribuind la o
scădere moderată a colagenului hepatic, a sco rului fibrozei și a PIINP (24).
Pentoxifilinul are efect anti TNF -alpha, iar în stud ii clinice a dus la
ameliorarea fatigabilit ății, sc ăderea semnificativ ă a transaminazelor, ameliorarea
semnificativ ă a indicelui de rezisten ță la insulin ăși a TNF -alpha; în plus, inhib ă
proliferarea celulelor stelate hepatice și sinteza de colagen in vitro , motive pentru
care studiul eficien ței lui în loturi mai mari de pacien ți este indicat. Mul ți bolnavi
cu NASH au diabet zaharat și chiar arteriopatii cronice obliterante, încat
administrarea de Pentoxifilin ar putea avea multiple efecte benefice.
Deoarec e mulți bolnavi cu NASH au dislipidemii, s -a studiat utilitatea și
siguranța administrării de statine la ei. Într -un studiu (25) citat de Chalasani N de la
Indiana University School of Medicine (Indianapolis) (26) efectuat la pacienți cu
NASH administrarea de statină a dus la normalizarea enzimelor hepatice la toți

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

45 pacienții și la oarecare ameliorare a steatozei și inflamației hepatice. Într -un alt
studiu asemănător (6) s -a constatat de asemenea ameliorarea funcției hepatice,
încât Chalasani N a conchis că datele existente oferă unele dovezi conform cărora
statinele pot fi folosite în condiții de siguranță. Propriile lui cercetări efectuate la
pacienți cu dislipidemii și cu enzime hepatice crescute au conchis că acești bolnavi
nu au risc mai ridicat de hepat otoxicitate comparativ cu pacienții hiperlipidemici
cu enzime hepatice normale (5). De altfel, s -a observat că în timpul utilizării
statinelor ezimele hepatice cresc la o mică minoritate de pacienți, similară cu cea
constatată la subiecții care au primit p lacebo în trialuri clinice. Foarte rar, după
inițierea terapiei cu statine, enzimele hepatice pot crește la nivele semnificativ mai
mari, fără nici o disfuncție hepatică evidentă. Chassani citează o metaanaliză amplă
(6) care a implicat aproape 50 000 paci enți, în care s -a stabilit că folosirea
statinelor nu s -a asociat cu vreo creștere semnificativă a enzimelor hepatice,
comparativ cu lotul placebo. Aceasta sugerează că subiecții cu hiperlipemii pot
avea fluctuații spontane ale enzimelor hepatice, independ ent dacă lor li se
administrează sau nu statine (26).
Numeroși cercetători, dintre care s -a distins grupul condus de Harguindey S
de la Clinica Vitoria (Spania), au stabilit în studii experimentale că există o
legătură între pH -ul intracelular și oncogen eză; rezistența multimedicamentoasă
este proporțională cu nivelul pH -ului intracelular; în producerea ei este implicată și
glicoproteina P (expulzoare de chimioterapice) și supraexpresia genei rezistenței
multimedicamentoase. Verapamilul, în studii experim entale, inhibă glicoproteina
P, iar statinele pot reversa, în anumite hemopatii, rezistența multimedicamentoasă
iar în altele induc apoptoză. De aici se desprinde o nouă direcție de cercetare:
studiul efectelor clinice ale acestor medicamente, cu speranța că vor putea constitui
și adjuvante terapeutice utile în terapia antineoplazică, nu doar excelente
medicamente cu tropism vascular sau cu efect hipolipemiant. Terapia hepatitelor
cronice este dificilă pentru bolnavi și costisitoare pentru stat și bolnavi ( în special
cea a hepatitei cronice C). Descoperirea experimentală recentă a faptului că
statinele, prin inhibiția geranil -geranilanilării, intervin în mecanismul replicării
virusului hepatitic C (27,28) constituie un nou obiectiv pentru cercetările clinice ,
care sunt chemate să evalueze efectele clinice ale acestui fapt, mai ales asupra

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

46 persistenței virusului după tratament antivirusal. Se știe că nu se cunoaște un
tratament cu rezultate mulțumitoare adresat steatohepatitei nonalcoolice
(30,31,32), dar stud ii experimentale și pe loturi mici de pacienți au semnalat că
Pentoxifilinul are efecte antifibrotice și că ar scădea citoliza hepatică (33), iar
statinele ar reduce citoliza hepatică și ar contribui la ameliorarea aspectului
histologic al ficatului (34,35 ). Sunt necesare studii clinice pe loturi mari de bolnavi
pentru a aprecia beneficiile posibile ale acestor medicamente.(36)
Am desfășurat un studiu prospectiv, multicentric pentru a evalua eficiența
Lovastatinului administrat pacienților cu SHNA și disli pidemie și administrarea
pentoxifilinului la pacienții cu SHNA, dar fără dislipidemie.
Metodologie
Am luat în studiu toți pacienții internați într -un interval de opt luni în Secții
de Medicină Internă ale Spitalelor Clinice Județene Brașov, Oradea, Sibiu, cu
BFGNA care îndeplineau următoarele condiții:
– prezentau aspect ecografic „bright liver”
– prezentau citoliză hepatică
– s-au exclus alte cauze ale afectării hepatice
Deoarece majoritatea pacienților au refuzat puncția biopsie hepatică, am
luat în studiu nu mai acei pacienți cu Indicele de masă corporală (IMC)>25kg/m2,
pentru a exclude o posibilă hepatită cronică criptogenică. Naoki Tanaka a
concluzionat că în steatozele ușoare, datorită faptului că sonografia nu este o
metodă de acuratețe în diagnostic, IMCs i feritina serică sunt predictori
independenți ai diagnosticului: dacă IMC<25,2 kg/m2 și nivelul feritinei serice este
<142 ng/ml valoarea predictivă negativă a SHNA este 100% (37). Pacienții
diagnosticați cu SHNA și dislipidemie au fost tratați cu Lovasta tin 10 mg/zi, iar cei
fără dislipidemie au fost tratați cu Pentoxifilin 3×400 mg/zi. În studii
experimentale, ambele medicamente au redus proliferarea celulelor hepatice care
joacă un rol esențial în fibrogeneză, iar în studii pe loturi mici au scăzut
semnificativ citoliza hepatică (33,34).
Criteriile de excludere ale pacienților din lotul tratat cu statine au fost
sarcina, alăptarea, hipersensibilitate la medicament și valori de 3x sau mai mari ale
transaminazelor. În timpul administrării statinei au fo st contraindicate clclosporina,

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

47 itraconazolul, ketoconazolul, macrolidele, fibrații, acidul nicotinic, inhibitorii
proteazici ai virusului imunodeficienței dobândite și antidepresive. Consumul de
grapefruit a fost interzis, pentru a nu influența concentra ția medicamentului.
Pacienții au fost instruiți să raporteze imediat apariția următoarelor manifestări
clinice: mialgie instalată brusc, astenie fizică, dureri abdominale, reacții alegice,
durerianginoase, constipație, diaree, flatulență, cefalee, amețeli, vărsături, eritem
cutanat.
Criteriile de excludere ale pacienților din lotul tratat cu pentoxifilin au fost
sarcina, lăuzia, accidentul vascular cerebral hemoragic, hemoragii retiniene,
insuficiența renală, risc de hemoragie, vârstă peste 65 de ani. Au f ost monitorizate
următoarele reacții adverse: durerea abdominală, grețuri, vărsături, aritmii, cefalee,
dureri toracice.
Pacienții au fost examinați clinic și biologic după 1, 2 și 3 luni de tratament.
Cei care au manifestat reacții adverse ușoare la pent oxifilin au fost sfătuiți să
reducă doza (2×400 mg), dacă este tolerată.
Studiul a fost aprobat de Comisiile Etice ale spitalelor, iar pacienții au
semnat Consimțământul informat. Analiza statistică a stabilit dacă parametrii
biochimici hepatici sunt modi ficați semnificativ după tratament (media aritmetică,
deviația standard și testul t Student).
Rezultate
Un număr de 87 pacienți cu SHNA au fost incluși în studiu, dintre care 59
au fost tratați cu Lovastatin, iar 28 au fost alocați lotului tratat cu Pento xifilin.
Vârsta medie a fost de 57,14+/ -10,49 ani.
În lotul pacienților tratați cu Lovastatin rezultatele inițiale și de la vizitele
de control sunt arătate în tabelul 8.
Comparativ cu valorile inițiale, nivelul AST a scăzut după prima lună de
tratament (p=0,0196) și după a doua lună de tratament (p=0,032). Valorile ALT au
scăzut după prima lună de tratament (p=0,0335) și deasemenea după a doua lună
(p=0,021). Nivelul fosfatazei alcaline a crescut după prima lună de tratament și
după a doua lună, dar creș terile nu au fost semnificative. (p=0,225,
respectivp=0,061).

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

48 Tabel 8 Rezultatele analizelor hematologice și biochimice pentru grupul de
pacienți tratați cu Lovastatin
AST ALT FAL GGT Colesterol Trigliceride Trombocite
Inițial 41.29
+/-
29.78 50.19
+/-
32.37 96.61
+/-
51.87 92.36
+/-
78.83 248.18
+/-
46.62 293 +/ –
132.94 268470 +/ –
96838
La 1
lună 29.71
+/-
13.76 37.64
+/-
18.72 106.11
+/-
54.64 68.78
+/-
66.89 208.94
+/-
43.61 206.67 +/ –
128.39 247194 +/ –
86437
La 2
luni 25.75
+/-
12.33 32.75
+/-
16.82 121.55
+/-
74.13 78.76
+/-
50.52 199.17
+/-
40.93 188.13 +/ –
91.96 244789 +/ –
86511
La 3
luni 18.33
+/-
5.51 29.33
+/-
14.19 168.5
+/-
115.25 68 +/ –
52.32 185.33
+/-
37.64 203.33 +/ –
158.65 275000 +/ –
66337
ALT = alanin aminotra nsferaza
AST = aspartat aminotransferaza
FAL = fosfataza a lcalină serică
GGT = gamma glutamil transferaza

Gamaglutamiltranspeptidaza a scăzut după prima și a doua lună de
tratament, dar scăderea nu a fost semnificativă (p=0,079, respectiv p= 0,253).
Nivelul seric al colesterolului a scăzut după prima și a doua lună de tratament
(p=00029, respectiv p=0,00028). Nivelul trigliceridelor a scăzut după una și două
luni, dar scăderile nu au fost semnificative (p=0,125, respectiv p=0,082). Nivelul
trombocitelor a scăzut ușor după o lună și două de tratament, fără a fi semnificativ
statistic (p=0,14, respectiv p=0,17).
Evaluarea scorului APRI al fibrozei hepatice (AST/trombocite) în cele
trei luni de tratament (tabel 9) ne arată o scădere de la valoarea medie inițială de
0,188 la 0,142 după prima lună de tratament și la 0,102 după a doua lună de
tratament. Scăderea scorului APRI după două luni de tratament în comparație cu
valorile inițiale a fost semnificativă. (p=0,030).
Paradoxal, deși scorul APRI a scăzut după trei luni de tratament, Indicele
Forns a crescut ușor, pro babil datorită folosirii altor parametri în evaluarea fibrozei
(colesterol, GGT, numărul trombocitelor, vârsta). Comparativ cu valoarea medie
inițială de 3,2, indicele Forns a crescut la 4,963 după o lună de tratament
(p=0,038), respectiv la 5,438 după dou ă luni de tratament (p=0,012).

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

49 Tabel 9 Evaluarea non -invazivă a fibrozei la pacienții tratați cu Lovastatin
Scorul APRI Index FORNS
Inițial 0.188 4.321
La 1 lună 0.142 4.963
La 2 luni 0.102 5.438
La 3 luni 0.051 4.39

Doar p atru pacienți au avut reacții adverse ușoare (oboseală, erupție
cutanată, grețuri, citoliză hepatică), care au dispărut după oprirea medicației.
În lotul tratat cu pentoxifilin am obținut rezultatele prezentate în tabelul
10. Vârsta medie a pacienților a f ost 55,78+/ -12,91 ani. Comparativ cu valoarea
medie inițială, nivelul AST a scăzut după prima lună de tratament (p=0,018). După
a doua lună de tratament, o scădere a nivelului AST a fost înregistrată, dar nu a fost
semnificativă (p=0,16). Comparativ cu val orile medii inițiale, ALT a scăzut
semnificativ după prima lună de tratament (p=0,033) și după a doua lună
(p=0,126), dar nesemnificativ. Nivelul GGT a scăzut dupa prima, a doua și a treia
lună de tratament, dar scăderile nu au fost semnificative (p=0,107, respectiv
p=0,123). Colesterolul seric a crescut ușor după prima și a doua lună de tratament,
dar nesemnificativ, după care a apărut o ușoară scădere, tot nesemnificativă
(p=0,164). Nivelul trigliceridelor a scăzut după prima, a doua și a treia lună de
tratament, dar scăderea nu a fost semnificativă (p=0,46, respectiv p=0,45). Valorile
trombocitelor au scăzut ușor după o lună, s -au menținut aproape constante după
două luni, urmate de o altă scădere ușoară la sfârșitul tratamentului. Scăderile nu
au fost se mnificative (p=0,386, respectiv p=0,358).

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

50 Tabel 10 Rezultatele analizelor hematologice și biochimice pentru grupul de
pacienți tratați cu Pentoxifilină
AST ALT GGT Colesterol Trigliceride Trombocite
Inițial 37.75
+/-
26.22 48.71
+/-
41.12 78.78
+/-
96.08 107.28 +/ –
26.59 133.33 +/ –
76.80 247178 +/ –
71052
La 1
lună 25.26
+/-
10.45 31,43
+/-
17.00 49.68
+/-
35.61 187.04 +/ –
36.43 131.2 +/ –
50.01 241520 +/ –
67808
La 2
luni 29.63
+/-
9.69 33.81
+/-
15.28 43.63
+/-
33.24 184.58 +/ –
36.66 129.55 +/ –
53.87 247580 +/ –
65308
La 3
luni 26.00
+/-
8.75 31 +/ –
11.98 42.2 +/ –
37.75 156 +/ –
45.21 98.25 +/ –
29.11 235000 +/ –
34332
ALT = alanin aminotransferaza
AST = aspartat aminotransferaza
GGT = gamma glutamil transferaza

Evoluția scorului APRI al fibrozei hepatice (relatia AST/trombocite) în
cele trei luni de tratament este evidențiată în tabelul 11. Este de subliniat o scădere
a mediei valorilor inițiale de la 0,1587 la 0,1135 după prima lună de tratament și la
0,133 după a doua lună de tr atament. Scăderea scorului APRI după o lună,
comparativ cu valorile inițiale a fost semnificativă (p=0,022). De asemenea,
scăderea APRI după două luni a fost semnificativă (p=0,201).

Tabel 11 Evaluarea non -invazivă a fibrozei la pa cienții tratați cu Pentoxifilin
Scorul APRI Index FORNS
Inițial 0.1587 5.199
La 1 lună 0.1135 4.851
La 2 luni 0.133 4.245
La 3 luni 0.111 4.83

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

51 Am calculat și evoluția Indicelui Forns al fibrozei hepatice în cele trei
luni de tratament, luând în consi derare vârsta, GGT, nivelul colesterolului și
numărul trombocitelor. Am constatat o scădere de la valoarea medie inițială de
5,199 la 4,851 după prima lună de tratament și la 4,245 după a doua lună. Dacă
după prima lună de tratament, scăderea indicelui For ns nu a fost semnificativă
(p=0,218), scăderea la două luni a fost semnificativ (p=0,037).
Doar cinci pacienți (17,86) din acest grup au prezentat reacții adverse
ușoare (grețuri, vărsături, diaree, dureri abdominale, cefalee), care au dispărut rapid
după scăderea dozelor. Doar un pacient a abandonat studiul.
Discuții
BFGNA, componenta hepatică a sindromului metabolic, este considerată
o suferință sistemică datorată producției anormale a unor produși derivați din
țesutul gras și ficat. (38,39,40).
Un subgru p de pacienți cu BFGNA prezintă leziuni hepatocitare și
inflamație în plus, pe lângă depunerea excesivă de grăsime (steatohepatită).
Această condiție, denumită SHNA, este practic igreu de diferențiat histologic de
SHA (41,42,43).
Dintre pacienții partic ipanți la studiu 67,82% au prezentat dislipidemie și
au fost incluși în lotul tratat cu lovastatin. A fost confirmat că fluvastatinul,
lovastatinul, pravastatinul și simvastatinul au proprietăți farmacodinamice similare;
toate pot scădea colesterolul cu de nsitate mică (LDL -colesterolul) cu 20 -35%
(44,45). Motivul alegerii lovastatinului a avut și rațiuni economice. Un grup de
cercetători americani au ajuns la concluzia că prin înlocuirea simvastatinului cu
lovastatinul în cadrul programului de prevenție pri mară și secundară a
dislipidemiei au economisit 62% din cheltuieli/pacient, fără a compromite
rezultatele studiului, care au constat în controlul lipidelor (pentru eficiență) și
valorile ALT (pentru siguranță).(46). A fost evitat fluvastatinul care pare ma i
predictiv pentru producerea reacțiilor adverse hepatice decât celelalte statine.
(47,48). Alte studii nu au confirmat această supoziție (49,50).
În acest studiu, Lovastatinul s -a dovedit capabil să scadă semnificativ
nivelul mediu al colesterolemiei și t ransaminazelor, fără a genera reacții adverse
majore. Într -un studiu publicat anterior, cercetători din Indianopolis, au ajuns de

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

52 asemenea la concluzia că toxicitatea hepatică înaltă indusă de lovastatin este foarte
rară și că subiecții cu valori enzimatic e crescute nu au înregistrat o creștere a
hepatotoxicității în comparație cu cei cu valori inițial normale. (51). Lovastatinul
nu inhibă numai 3 -hidroxi -metil -glutaril -CoA reductaza, enzima reglatoare a
sintezei de colesterol, dar afectează unele mecanisme ale transducerii intracelulare
ale semnalelor și ale factorilor hepatici transcripționali. (52). A fost demonstrat și
efectul antioxidant al statinelor.
Într-un studiu care a inclus 44 adulți cu SHNA, cu diagnostic
morfologic, atorvastatinul 10 mg/zi a fost administrat pacienților cu hiperlipemie,
iar acidul ursodezoxicolic (UDCA) 3 -15 mg/kg/zi timp de 6 luni, celor
normolipemici. La sfârșitul tratamentului, 59% din cei tratați cu lovastatin au
înregistrat valori normale ale transaminazelor, comparativ c u 23% din cei tratați cu
UDCA. În ambele loturi, examenul tomografic a arătat o ameliorare a densității
hepatice, care a fost sugestivă pentru reducerea steatozei (53).
Un alt studiu arată efectele benefice ale administrării statinelor la
pacienții cu SHNA : scad nivelul ridicat al transaminazelor și reduc steatoza
hepatică după verificări imagistice în dinamică. (54).
Browning JD constata că la un număr de 2264 pacienți participanți la
Dallas Heart Study, că folosirea statinelor nu duce la creșterea steatoz ei sau a
nivelului seric al ALT la pacienții cu SHNA. Frecvent, pacienții care întrunesc
criteriile pentru tratament cu statine au concomitent și SHNA. (55).
Se consideră că o creștere ușoară a ALT nu reprezintă un motiv pentru
renunțarea la tratamentul c u statine la pacienții cu sindrom metabolic și steatoză
hepatică, dar o colaborare hepatolog -cardiolog -diabetolog este necesară. (56).
Creșterea incidenței și prevalenței SHNA a dus la găsirea unor metode
mai precise pentru estimarea fibrozei hepatice la a cești pacienți. (57,58,59).
În studiul nostru am folosit scorul APRI, care a scăzut continuu în timpul
monitorizării pacienților, astfel încât scăderea a devenit semnificativă statistic după
două luni de tratament. Am considerat ca indicele Forns, folosit pentru evaluarea
fibrozei hepatice la pacienții cu hepatita cronică virală C nu este potrivit pentru
evaluarea fibrozei la pacienții cu SHNA sub tratament cu statine, deoarece ia în
seamă și valorile colesterolului. Scăderea scorului APRI este un argument pentru

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

53 efectele benefice ale statinelor nu numai asupra modificărilor biochimice, dar și
asupra histologiei hepatice.
Pacienții tratați cu pentoxifilin 3×400 mg/zi au prezentat după o lună o
scădere semnificativă a transaminazelor, care nu au mai atins val orile inițiale nici
în lunile următoare. Pentoxifilinul crește ușor valorile colesterolului după o lună de
tratament, dar această creștere nu excede valorile normale. Este cunoscut că
pentoxifilinul inhibă fosfodiesteraza, astfel scade nivelul citokinelor inflamatorii și
fibrogenetice, precum factorul de necroză tumorală alfa și factorul de creștere beta,
care joacă un rol important în patogeneza SHNA. În mod special previne generarea
factorului de necroză tumorală alfa după expunerea la endotoxine, modulea ză
rezistența la insulină și are efect antifibrotic dependent de doză. (60,61,62,63).
Apariția reacțiilor adverse digestive impune reducerea dozelor. (64).
În studiul nostru, administrarea pentoxifilinului a dus la o scădere
semnificativă a scorului APRI d upă o lună de tratament, fără revenire la valorile
anterioare. Valorile indicelui Forns au scăzut și scăderea a devenit semnificativă
după două luni de tratament. Faptul că atât scorul APRI, cât și indicele Forns au
scăzut sub tratamentul cu pentoxifilin, pledează pentru posibilele efecte benefice
ale acestui medicament asupra histologiei hepatice, nu numai asupra scăderii
citolizei hepatice.
Un studiu japonez efectuat pe pacienți fără antigen HBS, fără anticorpi anti –
VHC, fără anticorpi prezenți în bolile autoimune și fără consum de alcool sau
medicamente, a testat numărul de markeri serologici ai fibrozei hepatice și au ajuns
la concluzia că s -a identificat în 68% din cazuri colagenul de tip IV, în 68% din
cazuri acidul hialuronic, în 64% procolagenul N -peptidei tip III și în 56% leptina.
(65).
Concluzii
Studiul nostru pledează pentru individualizarea tratamentului pacienților
cu SHNA, luând în considerare prezența elementelor sindromului metabolic.
Rezultatele benefice recomandă folosirea ambelor medicamen te, lovastatin și
pentoxifilin, a căror reacții adverse au fost rare și tranzitorii.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

54 1.4. Lovastatinul și Fluvastatinul reduc viremia și
Citokinele Pro -inflamatorii pacienților cu Hepatită
Cronica C

Mihăilă RG., Nedelcu L., Frățilă O., Rezi EC., Domnariu C., Ciucă R., Zaharie
AV., Olteanu A., Bera L., Deac M., Mihăilă R. Lovastatinul si Fluvastatinul reduc
viremia și Citokinele Pro -inflamatori i pacienților cu Hepatită Cronic ă C. Hepato –
Gastroenterology, 2009:56:1704 -1709

Prevalența globală a HCV este 2,5% (1 77,5 milioane adulți infectați), cu
variații între 2.9% în Africa și 1,3% în America, iar viremia a fost detectată la
118,9 milioane de oameni. Genotipul 1 este cel mai frecvent (49,1%), urmat de
genotipul 3 (17,9%), genotipul 4 (16,8%) (Fig.1). Genotipuri le 5 si 6 sunt
responsabile pentru mai puțin de 5% din cazuri. În timp ce genotipurile 1 si 3 sunt
răspândite în întreaga lume, o mare parte din genotipurile 4 și 5 sunt întâlnite în
țările sărace (66).
În SUA, numărul infecțiilor nou diagnosticate cu VHC a crescut de la
16.500 în 2011 la 30.500 în 2014 și 3,5 milioane trăiesc cu această infecție (67). Se
estimează că trei pătrimi din aceștia sunt născuți între 1945 si 1965, iar o jumătate
sunt asimptomatici. Folosirea drogurilor injectabile reprezintă fact orul de risc cel
mai frecvent; transmiterea sexuală apare mai ales la homosexuali. Numărul
deceselor anuale cauzate de infecția cu VHC este de aproximativ 19.000 și a
depășit mortalitatea prin infecția cu virusul imunodeficienței dobândite (Fig.2).
Un stud iu recent ce acoperă aria geografică a Europei estimează prevalența
HCV între 2,4% în centrul și vestul Europei și 2,9% în estul Europei. La o
populație de aprox. 740 milioane, se estimează o populație infectată cu VHC de
peste 19 milioane (68).
Ținta trat amentului HCV este eradicarea infecției prin obținerea unui
răspuns viral susținut, definit prin nedetectarea ARN -VHC la 12 sau 24 săptămâni
după terminarea tratamentului. Până în 2011 combinația Peginterferon (Peg IFN) și
Ribavirină a fost tratamentul de elecție. În 2011, Telaprevir și Boceprevir au fost
aprobate pentru tratamentul HCV genotip 1. Acestea reprezintă prima generație de

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

55 medicamente cu acțiune direct antivirală (DAAs). Ele acționează asupra VHC –
NS3-4A seric proteazei și sunt considerați inhibi tori ai proteazei. Ambii sunt
administrați în combinație cu PegIFN. Trei noi DAAs au fost aprobate în 2014 în
Europa: Sofosbuvir, Simeprevir si Daclatasvir. Fiecare dintre ele poate fi utilizat ca
un component al unei triple combinații cu Peg IFN și ribavi rină. Combinația
Sofusbuvir și Daclatasvir cu sau fără Ribavirină este un tratament oral, de scurtă
durată (de la 6 -12 la 24 -48 săptămân i), cu puține efecte adverse și rată înaltă de
vindecare (>90%). (69,70,71).
Introducere
Tratamentul cu interferon și ri bavirină, considerat până de curând
standardul terapiei HCV, s -a dovedit eficient la aproximativ 55% din pacienți, ceea
ce este departe de ideal. (72). Statinele inhibă sinteza colesterolului, dar au fost
demonstrate și unele efecte hepatice pleiotrope (73 ). Studiile clinice au arătat că
patru statine au activitate anti HCV: fluvastatin, atorvastatin, simvastatin și
lovastatin. (74,75). Studiul nostru își propune să verifice efectul celor două statine
asupra ARN -VHC și asupra modificării testelor biologice. Ne-am propus să
studiem posibilele corelații între răspunsul la tratament și nivelul citokinelor pro și
antiinflamatorii.
Metodologie
Am inclus în studiu pacienți cu HCV, cu viremie, aflați in evidența
Spitalelor Clinice Județene Brașov, Oradea și Sibiu. După informarea pacienților și
semnarea consimțământului informat am analizat următoarele date: vârsta, sex,
nivelul viremiei, valorile hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor, trombocitelor,
glicemia, creatininemia, AST, ALT, bilirubina totală și dire ctă, FA, GGT,
colesterolemia, trigliceridemia, interleukina -6 (IL -6), interleukina -8 (IL -8),
factorul de necroză tumorală alfa (TNF -alfa), interleukina 10 (IL -10), eritropoetina
serică (EPO) și următoarele aspecte ecografice: gradul ecogenității (apreciat
convențional între 1 și 3), gradul atenuării posterioare a ultrasunetelor (apreciată
convențional între 1 și 3), diametrul venei porte în hil, diametrul lung al splinei,
prezența sau absența litiazei biliare.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

56 Pacienții au fost tratați timp de 4 săptămâni ș i au fost randomizați în două
loturi: grupul F, tratat cu Fluvastatin 40 mg/zi, seara și grupul L, tratat cu
Lovastatin 20 mg/zi seara. Criteriile de excludere pentru tratamentul cu statine au
fost: sarcina, alăptarea, valori ale transaminazelor de 3x mai mari decât valorile
normale, sensibilitate la oricare dintre componentele produselor. În timpul
tratamentului cu statine, administrarea următoarelor substanțe au fost
contraindicate: ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, macrolide, fibrați, acid
nicotini c, inhibitori proteazici ai virusului imunodeficienței dobândite,
antidepresive; pacienții au fost instruiți să nu consume suc de grapefruit pentru a
nu modifica concentrația serică a medicamentelor.
Pacienții au fost informați să anunțe imediat apariția u rmătoarelor
manifestari clinice: dureri musculare instalate brusc, astenie fizică, dureri
abdominale, reacții alergice, dureri anginoase, constipație, diaree, flatulență,
cefalee, amețeli, grețuri, eritem cutanat.
Patru săptămâni mai tarziu, tuturor pacien ților li s -a evaluat glicemia,
creatinemia, AST, ALT, bilirubina totală și directă, FA, GGT, colesterolemia și
trigliceridemia. Pacienților cu viremie peste limitele de detecție și care au fost
tratați cu Fluvastatin sau Lovastatin, li s -au evaluat: viremi a, valorile
hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor, trombocitelor, glicemia, creatininemia,
AST, ALT, bilirubina totală și directă, FA, GGT, colesterolemia, trigliceridemia,
IL-6, IL -8, TNF -alfa, IL -10, EPO. Toleranța la cele două statine a fost evalua tă, la
fel ca și apariția reacțiilor adverse și supravegherea lor.
Cele două loturi au fost comparate din punct de vedere al valorilor viremiei,
citokinelor, EPO și a celorlalți parametri determinați inițial și din punct de vedere
al răspunsului la terapi a cu statine (variații ale viremiei, transaminazelor,
bilirubinei, colesterolului, trigliceridelor, glicemiei, citokinelor, EPO), al toleranței
și a efectelor adverse.
Rezultate
Numărul total al pacienților incluși în studiu a fost de 110. Datorită faptulu i
că 11 pacienți au refuzat determinarea finală a viremiei, au fost excluși din analiza
statistică finală. Vârsta medie a întregului grup a fost 52,44+/ -10,21 ani.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

57 La 63 de pacienți (63,64%), viremia a scăzut după tratamentul cu statine; la
60 de pacienți a rămas detectabilă (60,61%), iar la 3 pacienți (3,03%) a fost sub
limita de detecție. La 36 de pacienți (36,36%), viremia a crescut după
administrarea statinelor.
Media viremiilor inițiale a întregului grup a fost 2.376.074+/ – 3.427.596
UI/ml, iar media f inală 1.321.136+/ – 1.343.570 Ui/ml; diferența fiind semnificativă
din punct de vedere statistic (p=0,000987).
Din totalul celor 99 pacienți care au terminat studiul, 51 au primit tratament
cu Lovastatin (lotul L), iar 48 pacienți au primit tratament cu Flu vastatin (lotul F).
Vârsta medie a pacienților din lotul L a fost 53,72+/ -10,48, iar a pacienților
din lotul F a fost 50,64+/ – 10,15. În grupul L, repartiția pe sexe a fost 77,58%
femei si 22,42 % bărbați, iar în grupul F au fost 63,46% femei și 36,54% băr bați.
Din totalul pacienților din grupul L, 53,44% au urmat anterior tratament cu
interferon și ribavirină, iar 46,56% nu au urmat tratament inițial. Din lotul F,
57,69% au fost tratați anterior cu interferon și ribavirină, față de 42,31% care nu au
fost t ratați anterior.
Studiul nivelului viremiei înainte și după tratamentul cu statine, ne -a
furnizat urmatoarele rezultate:
– în grupul L, media viremiilor inițiale a fost 2.362.456+/ -3.301.582
Ui/ml, iar la final, 1.437.024+/ -1.378.188 UI/ml; la acest grup, vi remia
a scăzut la 33 de pacienți și a crescut la 19 pacienți
– în grupul F, media viremiilor inițiale a fost 2.391.140+/ -3.597.709, iar
cea finală a fost 1.192.919+/ -1.306.896 UI/ml. În medie, viremia a
variat cu 1.198.221+/ -3.184.266 UI/ml (p=0,00092). Din acest grup, la
30 de pacienți (63,83%) viremia a scăzut (la 3 dintre ei sub limita de
detecție), iar la 17 pacienți (36,17%) viremia a crescut.
Putem observa că, în ambele loturi, scăderea viremiei a fost semnificativă
din punct de vedere statistic și dife rența viremiilor între cele două grupuri nu a fost
semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,3316).
Administrarea timp de 4 săptămâni a Lovastatinului a dus la scăderea
semnificativă a nivelului citokinelor pro -inflamatorii Il -6 si TNF -alfa, diferen ța
între prima și a doua determinare fiind foarte semnificativă statistic. Nivelul IL -8,

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

58 Il-10 si EPO au scăzut de asemenea, dar diferențele nu au fost semnificative (Tabel
12).
Tabel 12 Valorile interleukinelor si EPO
Grup L F
initial Final p initial final p
IL-6 4.60 +/ – 4.53 3.23 +/ – 2.39 0.029 6.19 +/ – 7.10 2.79 +/ – 1.70 0.00098
IL-8 118.43 +/ – 95.61 101.39 +/ – 49.82 0.248 165.19 +/ – 144.79 99.24 +/ – 150.90 0.017
IL-10 5.41 +/ – 1.27 5.21 +/ – 0.88 0.178 5.90 +/ – 3.39 6.03 +/ – 3.95 0.435
TNF -alfa 21.02 +/ – 12.06 16.80 +/ – 8.36 0.021 22.81 +/ – 10.93 15.54 +/ – 6.72 0.00010
EPO 16.95 +/ – 12.27 16.09 +/ – 12.91 0.366 14.57 +/ – 11.63 14.98 +/ – 7.91 0.421
L: grupul tratat cu lovastatina; F: grupul tratat cu fluvastatina; IL -6: int erleukina -6; IL -8: interleukina -8;
IL-10: interleukina -10; TNF -alfa: factorul de necroza tumorala -alfa; EPO: eritropoetina serica.

Tratamentul cu Fluvastatin timp de 4 săptămâni a dus la scăderea
importantă a citokinelor pro -inflamatorii IL -6, IL -8 si TNF -alfa; diferențele între
prima și a doua determinare fiind foarte semnificative. Nu au fost diferențe
semnificative, din punct de vedere statistic între cele două determinări ale
niveluluiI lL -10 (citokina anti -inflamatoare) și EPO (Tabel 12).
Nu au fost diferențe între cele două loturi din punct de vedere al
parametrilor biochimici și hematologici determinați la intrarea în studiu (nivelul
hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor, trombocitelor, glicemia, creatininemia,
AST, ALT, bilirubina total ă și directă, FA, GGT, colesterolemia, trigliceridemia).
Comparația între valorile parametrilor biochimici înainte și după
tratamentul cu statine este arătată în tabelul 13; hemoglobina, hematocritul,
leucocitele, trombocitele, glicemia și creatininemia nu au variat semnificativ între
prima și a doua determinare.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

59 Tabel 13 Valorile parametrilor biochimici
Grup L F
inițial final p inițial final p
AST 63.4 +/ – 32.94 61.71 +/ – 24.88 0.676 56.09 +/ – 43.22 67.05 +/ – 2.06 0.138
ALT 73.65 +/ – 37.75 76.26 +/ – 34.50 0.337 66.76 +/ – 57.59 75.18 +/ – 66.31 0.259
Bt 0.72 +/ – 0.29 0.77 +/ – 0.41 0.405 0.85 +/ – 0.61 0.85 +/ – 0.34 0.479
Bd 0.29 +/ – 0.21 0.21 +/ – 0.15 0.0077 0.31 +/ – 0.20 0.26 +/ – 0.13 0.075
FA 123.05 +/ – 59.42 96.65 +/ – 49.54 0.014 113.52 +/ – 56.36 99.75 +/ – 55.90 0.124
GGT 66.45 +/ – 73.66 71.02 +/ – 82.57 0.102 71.08 +/ – 58.66 91.48 +/ – 81.19 0.089
Colesterol 170.35 +/ – 32.27 156.63 +/ – 31.13 0.000099 172.78 +/ – 37.62 157.16 +/ – 31.33 0.021
Triglice -ride 100.85 +/ – 36.10 97.22 +/- 40.31 0.493 123.33 +/ – 143.43 114.52 +/ – 123.50 0.378
L: grupul tratat cu lovastatina; F: grupul tratat cu fluvastatina; AST: aspartat amino -transferaza; ALT: alanin
amino -transferaza; Bt: bilirubina totala; Bd: bilirubina directa; FA: fosfataza alc alina serica; GGT: gamma
gutamil -transferaza;

Am constatat că nivelul transaminazelor nu variază semnificativ între
prima și a doua determinare, și nu am observat creșteri semnificative ale
transaminazelor la niciunul din loturi după tratamentul cu statine.
Nivelul colesterolului și trigliceridelor a scăzut după administrarea
statinelor și scăderea colesterolului a fost semnificativă atât în lotul tratat cu
lovastatin (p=0,0001), cât și cu Fluvastatin (p=0,05).
Valorile FA și bilirubinei directe au fost semnificativ reduse după
administrarea Lovastatin ului. (p,0,05, respectiv p,0,01).
Studiul parametrilor ecografici inițiali (ecogenitate, atenuare posterioară,
calibrul venei porte în hil, diametrul lung al splinei, prezența sau absența litiazei
biliare) nu a arătat modificări semnificative între grupul L si F. În schimb, gradul
atenuării posterioare și diametrul lung al splinei este corelat direct cu diferența
dintre viremia inițială și finală după tratament cu Fluvastatin (r=0,324, respectiv
r=0,215). Acest lucru nu se evidențiază în lotul tratat cu Lo vastatin. Cei doi
parametri ecografici descriși mai sus pot reprezenta factori predictivi ai răspunsului
viremiei în tratamentul cu Fluvastatin.
Pacienții care au fost tratați anterior cu interferon -alfa și care nu au
obținut răspuns virusologic susținut s au au recăzut, au înregistrat o reducere mai
mare a nivelului IL -8, comparativ cu cei care nu au făcut tratament cu interferon.
(p=0,043). Administrarea celor două statine timp de 4 săptămâni, a dus la o scădere
importantă a nivelului seric a citokinelor p ro-inflamatorii IL -6 si TNF -alfa la

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

60 pacienții care au fost tratați anterior cu interferon (p=0,0014, respectiv p=0,0013)
și la scăderea nivelului seric al ILl -6, IL -8 si TNF -alfa la pacienții care nu au fost
tratați anterior cu interferon (p=0,0025, p=0,00 49, respectiv p=0,00061). Nivelul
IL-10 (citokina antiinflamatoare) nu s -a modificat semnificativ după tratamentul cu
statine, indiferent dacă pacienții au fost sau nu în tratament cu interferon. Valorile
inițiale AST și ALT au fost semnificativ mai înalte la pacienții care nu au primit
anterior tratament cu alfa -interferon (p=0,00031, respectiv p=0.0011).
Un număr de 13 pacienți (13,13%) au prezentat tranzitoriu manifestări
clinice și modificări ale testelor de laborator care pot fi atribuite tratamentului cu
statine: epigastralgii -4, creșterea transaminazelor de trei ori peste valorile normale –
6 (patru după Fluvastatin, 2 după Lovastatin), ameteli -3, hepatalgie -2 și unul
mialgii, cefalee, grețuri, diaree. Creșterea transaminazelor nu a fost acompaniată de
icter sau alte manifestări clinice. Reacțiile adverse nu au necesitat renunțarea la
tratament, cu excepția unui pacient, care după două săptămâni a întrerupt
tratamentul și a fost exclus din analiza statistică. Reacțiile adverse au avut o durată
între trei ore și câteva zile. Toate cele șase cazuri cu transaminaze crescute după
tratament au fost reevaluate după 2 și 4 săptămâni. Revenirea la valorile inițiale
sau apropiate de valorile inițiale s -a făcut în 4 cazuri la 2 săptămâni, iar în 2 cazuri
la 4 săptă mâni. Nu au fost semnalate reacții adverse severe.
Discuții
VHC poate persista în celulele mononucleare sanguine periferice, mult
timp după aparenta rezoluție a hepatitei C. Acest fapt se asociază cu creșterea
semnificativă a geranil -geranil -pirofosfat sin tetazei, implicată în sinteza de geranil –
geranil -pirofosfat în celulele gazdă. Sinteza de geranil -geranil -pirofosfat pare să fie
esențială pentru susținerea replicării VHC în mononuclearele sanguine periferice.
(76, 77). Replicarea ARN -VHC și asamblarea co mplexelor replicate necesită
geranil -geranilarea a uneia sau mai multor proteine din celula gazdă, deoarece
genomul ARN -VHC nu codifică o astfel de proteină. În culturile celulare de
hepatom, Lovastatinul a generat disoluția complexelor replicate ale VHC. (78).
Ulterior, cinci statine au fost testate referitor la posibila activitate a anti -VHC.
Fluvastatinul a prezentat cea mai puternică activitate anti -VHC (79,80), în timp ce
atorvastatinul și simvastatinul au efecte inhibitorii medii. Lovastatinul a

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

61 demon strat o acțiune modestă, iar un alt inhibitor al 3 -hidroxi -metil -glutaril -CoA
reductazei, pravastatin nu a înregistrat nici o activitate anti -VHC (81).
Studii importante au evidențiat beneficiile efectelor pleiotrope ale
statinelor în HVC. Astfel, mențione z un studiu efectuat pe un lot de 31 veterani
americani cu HVC, care au fost tratați cu Fluvastatină și care au fost monitorizați
săptămânal în privința nivelului viremiei și a testelor biochimice. La 50% din
pacienți, nivelul ARN -VHC a scăzut după adminis trarea a 80 mg/zi sau mai puțin.
Scăderea a apărut după 4 săptămâni la 80% din cei cu viremie detectabilă. Nu au
fost înregistrate modificări ale testelor biochimice (82).
Referitor la studiul nostru, am înregistrat de asemenea, o scădere
semnificativă a v iremiei după patru săptămâni de tratament cu statine (p=0,0024).
Tratamentul a fost bine tolerat și nu s -au înregistrat efecte adverse majore.
A fost studiat efectul diferitelor terapii combinate care includ statine
asupra evoluției HVC. Unii autori mențio nează efectul aditiv al asocierii
Fluvastatinei cu beta -caroten, vitamina D 2 sau acid linoleic în inhibarea replicării
ARN -VHC (83). In vitro, combinația statinelor cu interferon a crescut efectul anti –
VHC (84,85,86), ceea ce poate avea implicații clinice, dacă viitoarele studii vor
dovedi existența unor avantaje certe și a unei bune toleranțe.
Problematica siguranței administrării statinelor la pacienții infectați
cronic cu VHC a fost studiată de mulți cercetători (87). Într -un studiu retrospectiv,
efectua t pe un număr de 146 pacienți de sex masculin care au primit statine pentru
mai mult de 8 ani pentru dislipidemie și care au fost seropozitivi pentru VHC, nu
au fost creșteri semnificative ale ALT; numai un pacient a întrerupt tratamentul
pentru creșterea ALT de 3 ori peste valorile normale (88). Concluzia a numeroase
trialuri clinice în care s -au folosite medicamente hipolipemiante a statuat despre
creșterile ALT de peste 3 ori valorile normale că sunt tranzitorii, dependente de
doză și de valorile inițial e ale ALT (89). Un alt studiu menționează creșteri de
peste 3 ori ale transaminazelor doar în 0,5 -3% din cazuri, similar cu placebo (88).
Tratamentele actuale cu statine la pacienții cu HCV nu aduc creșteri semnificative
ale enzimelor hepatice și nu sunt a sociate cu un risc crescut de hepatotoxicitate,
astfel încât constituie o terapie sigură (90,91).

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

62 Creșterea transaminazelor în cursul terapiei cu statine nu este datorată
numai statinelor. Alte posibile cauze trebuie identificate și excluse: etilismul,
activitatea virală, hepatopatia adipoasă, fluctuațiile spontane ale ALT. Reluarea
tratamentului, dupa normalizarea transaminazelor, cu aceeași statină în doza mai
mică sau cu altă statină poate ajuta la identificarea pacienților care pot fi tratați în
continu are cu această clasă de medicamente (92).
Hepatologii membri ai National Lipid Association fac următoarele
recomandări:
– creșterea asimptomatică a transaminazelor reprezintă un efect de clasă
asociat folosirii statinelor și nu indică în mod obișnuit o disfu ncție
hepatică
– hepatita fulminantă asociată tratamentului cu statine este foarte rară
– monitorizarea de rutină a testelor biochimice hepatice nu reprezintă o
garanție pentru pacienții ce urmează tratament cu statine
– hepatopatiile cronice compensate și ciroz a stadiu Child A nu reprezintă
contraindicații pentru folosirea statinelor (93).
Creșterea transaminazelor nu reflectă o alterare a funcției hepatice dacă
nu se asociază și modificări ale albuminemiei, bilirubinei totale și a timpului de
protrombină. În li teratura medicală au fost raportate doar 5 cazuri de insuficiență
hepatică datorită Lovastatinului. Astăzi este acceptat că, deși terapia cu statine nu
este contraindicată la pacienții cu hepatită cronică, ea trebuie contraindicată la
pacienții cu insufici ență hepatică acută și cu ciroză decompensată (88). Un studiu
recent este mai prudent și mentionează că “toate statinele existente în piața
farmaceutică par să asocieze un foarte scăzut risc de agresiune hepatică” și
recomandă prudență sporită sau chiar ev itarea administrării la pacienții cu boală
hepatică preexistentă. Decizia medicului bazată pe analiza risc -beneficiu este
importantă în opțiunea terapeutică (94).
După analiza a 7 trialuri clinice care au inclus 29.395 de pacienți, la care
s-a comparat tra tamentul cu statine cu doze mari și cu doze mici, cardiologi au
recomandat folosirea primelor, care au redus mortalitatea de orice cauză a
pacienților cu sindroame coronariene acute. Creșterea transaminazelor a fost
observată doar la 1% din pacienții trata ți intensiv cu statine (95). Un studiu

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

63 publicat în 2017, pe o cohortă de 509.766 pacienți cu boală cardiovasculară
aterosclerotică ajunge la concluzia că statinele în doză mare sunt asociate cu un
beneficiu de supraviețuire (96). În studiul nostru, la 4,51 % dintre pacienți nivelul
transaminazelor a depășit de trei ori valorile normale după patru săptămâni de
tratament, fără a fi însoțit de manifestări clinice.
IL-6 este o citokină importantă pentru regenerarea ficatului, dar valori
crescute au fost observat e la pacienții cu hepatopatii cronice, unde este corelată cu
alterarea funcției hepatice și cu gradul fibrozei hepatice (97). Valorile maxime au
fost observate la pacienții HVC activă și la pacienții cu ciroză hepatică C.
(54,28%). Este o Th1 citokină anti -inflamatorie implicată în activarea limfocitelor
B și T în răspunsul umoral și celular, în generarea și menținerea procesului
inflamator și în clearance -ul viral. Nivelurile sale plasmatice au fost corelate
pozitiv cu intensitatea bolii și cu încărcătura virală, astfel încât poate fi considerată
un marker al inflamației și leziunilor hepatice. (98).
Proteinele structurale ale VHC pot reprezenta un trigger pentru
eliberarea de citokine inflamatorii, precum IL -8, care produce apoptoza
endoteliului, favorizân d lezarea endotelială (99). Cu cât severitatea hepatitei este
mai mare, cu atât nivelul seric al IL -8 creșteprogresiv. S -a observat că dacă crește
reglarea IL -8 de către proteina non -structurală 5A a VHC se produce inhibiția
activității antivirale și a int erferonului -alfa in vitro. În concordanță cu aceasta, in
vivo, s -a observat că la pacienții infectați cu genotipul 1 al VHC, nivelul redus pre –
terapeutic al IL -8 se corelează cu răspunsul virusologic la terapia cu interferon –
alfa. Aceiași autori germani, a u observat că la pacienții cu răspuns virusologic
susținut, nivelul IL -8 rămâne crescut 24 saptămâni după terminarea terapiei cu
interferon, în comparație cu subiecții sănătoși (100).
În cazurile în care răspunsul virusologic nu poate fi obținut, doar nive lul
IL-8 este singurul care scade după terapia cu interferon, pe când IL -6, IL -10 sau
TNF -alfa nu sunt modificate (101).
TNF -alfa este o citokină pro -inflamatorie. Creșterea expresiei TNF -alfa
este implicată în patogeneza leziunilor hepatice și progresia f ibrozei la subiecți cu
steatoză în asociere cu HVC (102).

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

64 Am dovedit că cele două citokine pro -inflamatorii (IL -6 si TNF -alfa)
scad semnificativ după patru săptămâni de tratament cu Lovastatin și aceleași plus
IL-8 scad semnificativ după 4 săptămâni de tr atament cu Fluvastatin. Astfel, pe
lângă efectul antiviral al statinelor, putem adăuga efectul antiinflamator, care nu a
fost studiat în literatură.
IL-10 are un efect anti -inflamator la pacienții cu hepatită cronică C, la
care concentrația sa este semnifi cativ mai înaltă comparativ cu martorii (103).
Nivelul bazal al IL -10 a fost semnificativ mai înalt la pacienții fără un răspuns la
terapia cu interferon și ribavirină, în comparație cu pacienții cu răspuns, deși
concentrația sa nu s -a schimbat în același timp cu tratamentul. Prin urmare,
creșterea nivelului IL -10 poate reprezenta un marker al prognosticului negativ al
răspunsului HVC la tratament. În studiul nostru, faptul că IL -10 (anti -inflamatorie)
nu scade, iar celelalte citokine anti -inflamatorii scad semnificativ după tratamentul
de 4 săptămâni cu cele două statine, sugerează un alt avantaj al acestor statine în
patologia hepatică studiată.
Concluzii
– la 63,64% dintre pacienții cu viremia detectabilă la prima determinare,
după 4 săptămâni de tratament cu statine viremia a scăzut, iar la 3,03%
scăderea a fost sub valorile detectabile. Scăderea viremiei după
tratamentul cu statine la întregul grup a fost semnificativă
(p=0,000987).
– administrarea Lovastatinului timp de 4 săptămâni a dus la o scădere
import antă a nivelului seric al citokinelor pro -inflamatorii IL -6 și TNF –
alfa.
– administrarea Fluvastatinului timp de 4 săptămâni a dus la o scădere
importantă a nivelului seric al citokinelor pro -inflamatorii IL -6, IL -8 si
TNF -alfa, scăderea acestor parametri f iind mai importantă decât în
cazul Lovastatinului.
– nivelul mediu al transaminazelor nu a variat după 4 săptămâni de
tratament cu statine.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

65 – scăderea semnificativă a FA și bilirubinei directe după administrarea
Lovastatinului timp de 4 săptămâni pledează pen tru un efect
anticolestatic al acestei statine.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

66 1.5. Efectele administră rii simvastatinului la pacien ții cu
hepatit ă cronic ă viral ă C

EFFECTS OF SIMVASTATIN IN PATIENTS WITH VIRAL CHRONIC
HEPATITIS C. Mihăilă RG ., Nedelcu L .,Frățilă O., Retzler L., Domnariu C .,
Cipaian RC., Rezi CE., Bera C., Deac M. Hepato -Gastroenterology 2011;58:1296 –
1300
Introducere
Obiectivele tratamentului HCV sunt: inhibarea produc ției de virioni,
inhibarea infectării de novo a celulelor cu VHC și accelerarea clearance -ului
celulelor in fectate. Tratamentul cu interferon și ribavirină nu a avut eficiență în mai
mult de 55% din cazuri. La unii pacienți, chiar dacă viremia devine nedetectabilă
după tratamentul cu interferon și ribavirină, virusul poate persista în celulele
mononucleare din sângele periferic timp îndelungat după aparenta rezoluție a
HVC. Aceasta este asociată cu creșterea semnificativă a geranil -geranil -pirofosfat
sintetazei în celulele gazdă. Sinteza acestei enzime pare să fie esențială pentru
replicarea VHC în celulele mono nucleare din sângele periferic (104).
Ye et al. au afirmat că procesul de replicare a VHC necesită geranil –
geranilarea a uneia sau mai multor proteine (105). În culturile celulare de hepatom,
Lovastatinul produce disoluția complexului replicativ al VHC. Ad ăugarea de
geranil -geranilol și nu de pharnesol la celulele tratate cu Lovastatin a dus la
reluarea replicării virale și asamblarea complexelor replicate. Datorită faptului că
genomul VHC nu codifică o proteină geranil -geranilată, s -a sugerat că o proteină
geranil -geranilată a gazdei este implicată în replicarea VHC. Autorii cercetării au
ajuns la concluzia că inhibiția geranil -geraniol reprezintă o strategie terapeutică în
infecția cu VHC (105).
Kapadia et al. confirmă de asemenea că mecanismul biosintezei
colesterolului controlează replicarea VHC -ARN prin reglarea nivelului celular al
geranyl -geranyl – phyrofosfatului (106). În opinia lor, impactul geranyl -geranilării
depinde de conținutul în acizi grași ai celulei; în funcție de gradul de saturare,
acizii grași pot fie stimula, fie inhiba replicarea VHC. Ei consideră că manipularea

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

67 farmacologică a acestui mecanism, poate avea implicații terapeutice în infecția
cronică cu VHC (106).
Metodologie
Acest studiu s -a adresat pacienților cu HCV care au terminat tra tamentul
cu pegylat interferon și ribavirină din Spitalele Clinice Județene de Urgență
Brașov, Oradea și Sibiu. Pacienții care nu prezentau citoliză hepatică în momentul
includerii în studiu au fost repartizați în două loturi: A 1, care au fost tratați 3 l uni
cu Simvastatin 20 mg/seara, 3 luni și A 2, lotul martor, care nu a primit
Simvastatin. Pacienții care prezentau citoliză hepatică în momentul includerii în
studiu, au constituit lotul B 2, care au primit Simvastatin 20 mg/seara, 3 luni.
Criteriile de e xcludere pentru pacienții tratați cu statină au fost: sarcina,
alăptarea, valori de peste 3 ori ale normalului transaminazelor și intoleranța la
medicament. Î n timpul tratamentului cu statine, administrarea următoarelor
substanțe au fost contraindicate: ci closporina, itraconazol, ketoconazol, macrolide,
fibrați, acid nicotinic, inhibitori proteazici ai virusului imunodeficienței dobândite,
antidepresive; pacienții au fost instruiți să nu consume suc de grapefruit pentru a
nu modifica concentrația serică a m edicamentelor.
Pacienții au fost informați să anunțe imediat apariția următoarelor
manifestări clinice: dureri musculare instalate brusc, astenie fizică, dureri
abdominale, reacții alergice, dureri anginoase, constipație, diaree, flatulența,
cefalee, amețe li, grețuri, eritem cutanat.
La pacienții aflați în tratament anticoagulant, timpul de protrombină a
fost monitorizat săptămânal în prima lună și dacă nu au apărut modificări
semnificative, a fost monitorizat lunar.
La toate loturile am monitorizat la înce putul și la sfârșitul studiului:
BMI, nivelul seric al ARN -AHC (prin reacție de polimerizare în lanț cu detecție în
timp real a produsului acumulat), hemoleucograma, ALT, AST, GGT,
albuminemia, timpul de protrombină, gama -globulinemia, colesterolemia,
trigliceridemia și creatininemia. În plus, pacienții aflați în tratament cu Simvastatin
au fost în plus monitorizați la o lună și la două luni prin determinarea
hemoleucogramei, ALT, AST, bilirubinei, colesterolului și trigliceridelor serice.
Studiul a fost ap robat de Comitetele de Etică ale spitalelor.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

68 Rezultatele au fost analizate statistic folosind media aritmetică, deviația
standard, testul Student și testul Pearson.
Rezultate
Distribuția pe sexe a fost 60,39% femei și 39,61% bărbați. Vârsta medie
a întregu lui grup a fost 50,77+/ -8,70 ani.

Grupul A 1
Grupul A 1 a fost alcătuit din 34 pacienți fără citoliză, care au fost tratați
cu simvastatin. Vârsta medie a acestui grup a fost 49,87+/ -9,27 ani. Durata medie a
tratamentului cu interferon și ribavirină înaintea studiului a fost 11,17 luni. Puncția
biopsie efectuată înaintea tratamentului cu interferon arată o medie a scorului
necroinflamator de 6,6 și o medie a indicelui de fibroză de 1,53. Media IMC a fost
27,13 kg/m2.. Variațiile viremiei în acest grup, după 3 luni de tratament, sunt
prezentate în Tabelul 14.

Tabel 14 Variația viremiei în primele trei luni în grupul de pacienți A1
Vire mie Nr. pacienți %
În creștere 3 8,82
În scădere 3 8,82
Neschimbată 26 76,47
Neprezentare la a 2 -a
evaluare 2 5,88

După 1 lună de tratament cu statină
Comparativ cu debutul studiului, grupul A 1 a înregistrat o ușoară
creștere a nivelului trasaminaz elor în prima lună, dar diferențele nu au fost
semnificative statistic (p=0,17 pentru AST și p=0,28 pentru ALT). A fost
înregistrată o scădere semnificativă a nivelului colesterolului (p=0,02). Nivelul
mediu al FA a scăzut, dar nesemnificativ (p=0,37), iar nivelul GGT a crescut ușor
(p=0,31).
După 2 luni de tratament cu statină

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

69 După 2 luni, grupul A 1 a înregistrat o scădere ușoară a nivelului
transaminazelor, dar diferențele au fost semnificativ statistic numai pentru AST
(p=0,038), dar nu pentru ALT (p=0, 09). A fost înregistrată și o scădere
semnificativ statistică a colesterolului (p=0,07). Nivelul mediu al FA a scăzut
(p=0,15) și nivelul GGT a crescut ușor (p=0,43), dar niciuna nu a fost
semnificativă statistic.

După 3 luni de tratament cu statină
După 3 luni, grupul A 1 a înregistrat o ușoară creștere a nivelului
transaminazelor, dar diferențele au fost semnificativ statistic numai pentru AST
(p=0,016); pentru ALT, p=0,094. O scădere a nivelului colesterolului și
trigliceridelor a fost înregistrată, com parativ cu începutul studiului, dar diferențele
nu au fost semnificative statistic (p=0,26 pentru colesterol, p=0,31 pentru
trigliceride). Media nivelului FA a scăzut comparativ cu valoarea inițială, dar
nesemnificativ (p=0,11). Nivelul GGT a crescut ușor (p=0,18).
La un pacient, valorile transaminazelor au crescut după tratamentul cu
Simvastatin de peste 3 ori peste valorile normale. Alți trei pacienți au avut reacții
adverse, probabil atribuite tratamentului cu Simvastatin și au încheiat după o lună
admi nistrarea lui. Reacțiile adverse raportate au fost: un pacient a raportat mialgie
și artralgie, un alt pacient a prezentat amețeli, grețuri și mialgii, iar al treilea nu a
menționat motivul întreruperii tratamentului după o lună. Reacțiile adverse s -au
remis total după întreruperea tratamentului.
Grupul A 2
Grupul A 2 a inclus 26 pacienți fără citoliză și care nu au fost tratați cu
statină. Vârsta medie a grupului martor a fost 49,33+/ -9,25 ani. Durata medie a
tratamentului cu Interferon și ribavirină îna intea participării în studiu a fost de
11,17 luni. Biopsia efectuată înaintea tratamentului antiviral arată o medie a
scorului necroinflamator de 7 și o medie a indexului de fibroză de 1,4. Media IMC
a pacienților a fost 27,45kg/m2. În cursul celor trei lu ni de studiu, viremiile au
variat, că în tabelul 15.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

70 Tabel 15 Variația viremiei în primele trei luni în grupul de pacienți A2
Viremie Nr. pacienți %
Negativată 1 3,85
În scădere 5 19,23
Neschimbată 17 65,38
Neprezentare la a 2 -a evaluare 3 11,54

Comparativ cu începutul studiului, grupul martor a înregistrat o ușoară
creștere a nivelului transaminazelor în cele trei luni, dar diferențele nu au fost
semnificative statistic (p=0,4169 pentru AST și p=0,456 pentru ALT). A fost de
asemenea înregistrată o scădere a colesterolului și trigliceridelor, dar din nou
diferențele nu au fost semnificative statistic (p=0,304 pentru colesterol , p=0,292
pentru trigliceride). După 3 luni, media nivelului FA și GGT a scăzut
nesemnificativ (p=0,3 97, respectiv p=0,380).

Grupul B
Am inclus 41 pacienți in grupul B, care prezentau citoliză și au fost
tratați cu Simvastatin. Vârsta medie a pacienților a fost 52,32+/ – 7,82 ani. Durata
medie a tratamentului cu Interferon și ribavirină înaintea participă rii în studiu a
fost de 8,7 luni. Biopsia efectuată înaintea tratamentului antiviral arată o medie a
scorului necroinflamator de 6,6 și o medie a indexului de fibroză de 1,7. Media
IMC a pacienților a fost 27,30 kg/m2. Variațiile viremiei în cele trei lun i de
tratament sunt arătate în tabelul 16. Două zeci și patru de pacienți (58,54%) au
înregistrat o scădere semnificativă a viremiei, de la o medie de 8.892.923+/ –
895.461 UI la o medie de 4.190.918 (p=0,018). Un număr de 16 pacienți au
înregistrat o crește re a viremiei de la o medie de 4.520.112 +/ -6.068.874 UI la o
medie de 9.663.723+/ -13.682.056 ui (p=0,1794). Un pacient, care a refuzat a doua
măsurare a viremiei, a fost scos din studiu.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

71 Tabel 16 Variația viremiei în primele trei luni în grupul de pacienți B
Viremie Nr. pacienți %
În creștere 16 39,02
În scădere 24 58,54
Neschimbată 0 0
Neprezentare la a 2 -a
evaluare 1 2,44

După o lună de tratament cu statină
Grupul B a înregistrat o scădere a nivelului transaminazelor, dar
diferențele nu au fost semnificative statistic (p=0,09 pentru AST, p=0,08 pentru
ALT). O scădere semnificativă statistic a fost consemnată la colesterol (p=0,02),
iar o scădere nesemnificativă la trigliceride (p=0,48). Media valorilor FA a scăzut
semnific ativ în prima lună de tratament (p=0,03). GGT a scăzut ușor, scădere
lipsită de semnificație (p=0,32).

După două luni de tratament cu statină
Scăderea nivelului transaminazelor nu a fost semnificativ statistic după
două luni de tratament, atât pentru AST( p=0,43), cât și pentru ALT (p=0,479). O
puternică scădere semnificativă a colesterolului a fost observată (p=0,0218). De
asemenea, au scăzut și trigliceridele, dar nesemnificativ. Nivelul mediu al FA a
scăzut foarte semnificativ după primele două luni de t ratament (p=0,0013). GGT a
înregistrat o ușoară creștere (p=0,100).

După trei luni de tratament cu statină
Grupul B a înregistrat o ușoară creștere a nivelului transaminazelor, dar
diferențele nu au fost semnificative statistic, atât pentru AST(p=0,25) câ t și pentru
ALT(p=0,33). O creștere ușoară a colesterolului și trigliceridelor a fost de
asemenea înregistrată (p=0,44 pentru colesterol și p=0.07 pentru trigliceride).
Nivelul mediu al FA a scăzut nesemnificativ statistic (p=0,37), iar GGT a crescut
ușor.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

72 La doi pacienți valorile transaminazelor au crescut de peste trei ori după
trei luni de tratament cu statină. Referitor la întregul grup, nu au fost corelații între
gradul creșterii/scăderii încărcăturii virale și valorile bazale ale enzimelor de
citoliză hepatică (r=0,054 pentru AST, respectiv r=0,047 pentru ALT).
Discuții
Pornind de la observația că jumătate dintre pacienții tratați cu interferon
și ribavirină nu obțin un răspuns virusologic susținut, s -au căutat alți agenți
terapeutici utili în tratamen tul infecției cu VHC. Descoperirea că inhibitorii
hidroxymetyl glutaryl Co -reductazei (HMG -CoA) au și o activitate antivirală, a
condus la ideea că metabolismul lipidic joacă un rol important în ciclul viral
(107,108). Biosinteza colesterolului este o par te integrală a replicării virale (108).
Este bine cunoscut că statinele inhibă conversia HMG -CoA la mevalonat, un
precursor al colesterolului și coenzimei Q10. A fost dovedit in vitro că unele dintre
ele au efecte pleiotrope și pot scădea replicarea ARN -VHC. Fluvastatinul s -a
dovedit a avea cea mai puternică activitate anti VHC, în timp ce simvastatinul și
atorvastatinul au efecte inhibitorii moderate (73). Nu toate studiile demonstrează
beneficii importante ale statinelor. Într -un studiu prospectiv, admini strarea a 20
mg/zi atorvastatin la 10 pacienți infectați cu VHC, nu a dus la scăderi
semnificative ale ARN -VHC după 4 și 12 săptămâni de tratament (109).
În studiul nostru prospectiv, am administrat simvastatin 20 mg/zi și după
3 luni, 58,54% din pacienți au înregistrat o scădere semnificativă statistic a
nivelului ARN -VHC comparativ cu începutul studiului. După 2 luni de tratament,
o scădere a colestazei și a colesterolemiei a fost înregistrată. În general, terapia a
fost bine tolerată, ceea ce este în con cordanță cu literatura de specialitate (110); nu
a fost raportat niciun caz de afectare bilio -hepatică cu evoluție fatală cauzată de
simvastatin. În studiul nostru, 3 pacienți au prezentat mialgii, artralgii, grețuri și 3
pacienți au înregistrat creșteri d e peste 3 ori ale valorilor transaminazelor; toate
reacțiile adverse au încetat după încheierea tratamentului. Numeroase metaanalize
susțin că dozele mari de statine sunt mai frecvent responsabile de creșterile mari
ale transaminazelor. Mialgia și hipertra nsaminazemia sunt responsabile de peste
două treimi din reacțiile adverse. Recent, un grup de lucru canadian a făcut o
evaluare din literatura medicală a intoleranței și a efectelor adverse la statine. Se

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

73 atrage atenția asupra unor efecte adverse specifice , dar rare, precum apariția
diabetului, disfuncții cognitive, cataracta și miopatie necrozantă mediată imun
(111).
Statinele au și alte efecte benefice: administrarea de simvastatin la
șoarecii cu hepatită indusă de alcool și tetraclorură de carbon reduce distrofia
adipoasă și are un oarecare efect anticitolitic și anticolestatic (112). La șoarecii
cirotici cu ascită, simvastatinul reduce creșterea presiunii portale indusă de
extensia volemică (113).
Statinele pot fi folosite nu doar la pacienții care nu în registrează un
răspuns virusologic susținut după terapia antivirală, ci și la cei aflați sub tratament
cu interferon și ribavarină, la care crește efectul anti -VHC al interferonului.
În concluzie, aproape 60% din pacienții cu viremie și citoliză hepatică l a
începutul studiului au înregistrat o scădere semnificativă a viremiei după tratament.
În cursul celor 3 luni de studiu nu au fost înregistrate modificări semnificative la
pacienții care nu au prezentat citoliză la începerea studiului, indiferent dacă au fost
sau nu tratați cu simvastatin. După o lună de tratament, nivelul colesterolului și FA
au scăzut semnificativ în grupul pacienților care au prezentat citoliză la începutul
tratamentului cu simvastatin. Scăderea acestor parametri s -a menținut și după 2
luni de tratament cu statină. Nu au fost corelații între nivelul inițial al
transaminazelor și variațiile viremiei în timpul celor 3 luni de tratament.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

74 1.6. Studiu multicentric al evenimentelor trombotice la
pacien ții cu hepatocarcinom

Frățilă O, Mihăilă RG, Nedelcu L . Multicentric study on the thrombotic events of
patients with Hepatocarcinoma. Biomedical Research 2014; 25 (1): 19 -23
Introducere
În ultimii ani s -a făcut o reevaluare a statusului coagulant a pacientului
cu ciroză. P ână recent s -a considerat că ei au un important risc hemoragic. O serie
de dovezi acumulate în ultimii ani justifică argumentat că acești pacienți sunt de
asemenea predispuși la tromboză. Apariția hepatocarcinomului, care este mai
frecventă în evoluția cirozei hepatice crește riscu l trombotic al acestor pacienți.
Incidența cazurilor de hepatocarcinom din ciroza hepatică este de 3 -5% pe an; cea
mai mare prevalență este întâlnită î n Estul și Sud -Estul Asiei (114).
Creșterea volumului plachetar mediu (MPV) esteun factor de risc
indepen dent pentru accidentul vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială. Ne –
am propus să studiem semnificația MPV și a altor parametri trombocitari la
pacienții cu hepatocarcinom.
Material și metodă
Am realizat un studiu retrospectiv, multicentric, în care am inclus pacienți
internați cu hepatocarcinom în secțiile Medicină Internă și Gastroenterologie ale
SpitalelorClinice Județene de Urgență Brașov, Oradea, Sibiu în perioada Ianuarie
2010 – Decembrie 2012. Am selectat următorii parametri: vârstă, sexu l, boala
hepatică coexistentă cu hepatocarcinomul, prezența obezității, numărul
leucocitelor, valoarea hemoglobinei și hematocritului, MPV, lărgimea distribuției
trombocitare (PDW), raportul trombocitelor mari (P -LCR), trombocritul (PCT),
INR-ul, activitat ea protrombinică, timpul de tromboplastină parțial
activată(APTT) . Am consemnateventualele tromboze ale venei porte,
antecedentele trombotice (infarct miocardic, accident cerebral ischemic,
tromboflebite ale membrelor, ocluzii ale arterelor carotidiene, tr omboza de vena
cavă inferioară, vene suprahepatice, vena mezenterică superioară, anevrism aortic
parțial trombozat ). Am analizat trombozele recente (din ultimele 2 luni),

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

75 trombozele în curs, numărul total al evenimentelor trombotice, scorul de risc
trombot ic și eventualele hemoragii (ultimele două luni). Scorul de risc trombotic a
fost calculat prin adăugarea unui punct pentru fiecare dintre următoarele: numărul
trombocitelor înaintea chimioterapiei >350 x 109/l, nivelul hemoglobinei sub 100
g/l sau adminis trarea eritropoetinei, numărul trombocitelor înainte de chimioterapie
mai mare de 11 x 109/l, indice de masă corporală 35 kg/m2(115).
Datele obț inute au fost analizate statistic: media aritmetică, deviația
standard, testul t student și testul Pearson.
Rezultat e
Grupul a inclus 215 pacienți, 140 bărbați (65,10%) și 75 femei (34,90%).
Vârsta medie a lotului studiat a fost 65,96+/ -10,83 ani. Tipul bolii hepatice a
pacienților cu hepatocarcinom este prezentat în tabelul 17. Analiza parametrilor
hematologici e ste prezentată în tabelul 18 . Testele de coagulare auurmătoarele
valori medii: timpul de protrombină16,68+/ -4,28 s, activitatea protrombinică
60,68+/ -16,97%, INR 1,37+/ -0,41 si APTT 34,18+/ -12,61 s. Media scorului de risc
trombotic a fost 0,57+/ -0,78. Even imentele trombotice sunt prezentate în tabelul
19. Testele de coagularenu au fost corelate cu evenimentele trombotice. Numărul
trombocitelor, MPV și ce ilalți indici trombocitari nu au fost corelați cu:
– scorul de risc trombotic
– antecedentele trombotice
– even imente trombotice actuale
– totalul evenimentelor trombotice ale pacientului, chiar după excluderea
din grup a pacienților cu episoade hemoragice recente

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

76 Tabel 17 Patologii hepatice care coexistă cu hepatocarcinomul
Hepatopatie Nr. cazuri %
Ciroză cu virus hepatitic B 24 11,16
Ciroză cu virus hepatitic C 63 29,30
Ciroză cu virus hepatitic B + C 3 1,40
Ciroză alcoolică 40 18,60
Ciroză cu virus hepatitic B + etanol 3 1,39
Ciroză cu virus hepatitic C + etanol 5 2,33
Ciroză cu vir us hepatitic B + D 1 0,47
Steatohepatită nonalcoolică 1 0,47
Ciroză criptogenică 2 0,93
Ciroza cu etiologie nspecificată 53 24,65
Hepatită 20 9,30

Tabel 18 Parametrii tabloului sanguin
Parametru Media aritmetică Deviația stand ard
Leucocite (/mm3) 8690 5073
Hemoglobină (g/dl) 11,90 2,47
Hematocrit (%) 35,50 7,01
Trombocite (/mm3) 200650 120660
MPV (fl) 10,04 1,53
PDW (%) 17,20 1,98
p-LCR (%) 32,78 8,04
PCT (%) 0,20 0,13

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

77 Tabel 19 Evenimente trom botice
Tipul evenimentului trombotic Nr. de evenimente trombotice %
Antecedente trombotice 27 1,26
Tromboză recentă 5 1,33
Tromboză în desfășurare 48 22,33
Tromboză de venă portă 38 17,67
Nr. Total de evenimente trombotice 80 37,21

Nici după exclud erea pacienț ilor cu tromboză actuală , parametrii menționați
nu s-au corelat cu antecedentele trombotice. Scorul de risc trombotic nu a fost
corelat cu MPV (r= – 0,07), cu numărul evenimentelor trombotice trecute
(r=0,023), prezente (r= -0,078) sau cu număr ul total de evenimente trombotice (r=
-0,043), dar a fost direct corelat cu numărul trombocitelor (r=0,447).
Discu ții
Un MPV crescut, indicator al activării plachetare, este considerat un factor
de risc trombotic în diferite circumstanțe, incluz ând pacien ții cu fibrilație atrială, la
care se asociază un risc crescut de stroke. Și pacienții cu ficat gras au MPV crescut.
Acesta se corelează invers cu numărul de trombocite al acestor pacienți, la fel ca și
la pacienț ii sănătoși (116). Orice situație care duce la creșterea consumului
trombocitar (tromboză cu diferite localizări) este urmată de eliberarea în fluxul
sanguin a trombocitelor tinere sechestrate în splină și la creș terea MPV –
hiperfuncție plachetară. De asemenea, pacienții cu trombocitemie imună prima ră,
la care trombocitele sunt distruse prin mecanisme imune au o creștere a MPV. Și la
pacienții cu HVB a fost descrisă o creștere semnificativă a MPV comparativ cu
populația sănătoasă de control. MVP nu crește la pacienții cu fibroză hepatică
avansată com parativ la cei cu fibroză ușoară (117). MVP nu are ace eași valoare în
orice boală hepatică. În alt studiu, numărul trombocitelor și MVP al pacienț ilor cu
hepatopatii a fost semnificativ mai mic dec ât în grupul de control. În plus, la
cirotici numărul tromb ocitelor și MVP nu s -a corelat invers, precum la subiecții
sănătoși. Nu am găsit nicio corelație între MVP și numărul trombocitelor, scorul de

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

78 risc trombotic sau prezența trombozelor pacienților cu hepatocarcinom, majoritatea
apărute în evoluția cirozei he patice.
În afara MPV, am studiat și alți parametri trombocitari, deoarece în ciroză,
PDW și indicele megatrombocitelor (P -LCR) sunt indicatori mai buni ai alterării
homeostaziei trombocitare comparativ cu MPV. Niciunul din tre aceștia nu s -a
corelat cu eve nimentele trombotice.
Ne-am întrebat, firesc, de ce nu sunt corelații între indicii trombocitari și
evenimentele trombotice la pacienții cu hepatocarcinom? Sunt multiple explicații;
MPV și ceilalți parametri eritrocitari pot fi influențați de evenimentele trombotice
și hemoragice, dar s -a observat că MPV nu crește atunci când scade numărul de
trombocite la cirotici. În studiul nostru majoritatea pacienților cu hepatocarcinom
au avut ciroză. Trombocitopenia pacienților cu ciroză +/ – hepatocarcinom
(explicab ilă prin sechestrarea splenică și distrugerea prin hipersplenism, prin
statusul procoagulant și nivelul scăzut al trombopoetinei) nu duce la creșterea
numărului megacariocitelor medulare așa cum se întâmplă în alte cauze de
trombocitopenie periferică. În c azul trombozelor, numărul trombocitelor este mai
mic decât în absența trombozelor, deoarece hematopoieza medulară nu
compensează scăderea trombocitelor (prin trombocite tinere cu MPV mare) (118).
Înseamnă că riscul trombotic al pacienț ilor cu ciroză +/ – hepatocarcinom nu este
influențat de către MPV, ci de tulburările de coagulare și procesele de fibrinoliză și
homeostază.
Pacienții cu ciroză decompensată au o afectare a sintezei hepatice, ce
afectează și unii factori ai coagulării (I, II, V, VII, IX, X, XI , XIII). În plus funcția
plachetară este deficientă. S -a spus în trecut că ciroza poate fi considerată un
model de coagulopatie hemoragică dob ândită. În acest cadru nosologic nu doar
factorii procoagulanți sunt scăzuți, dar și unii factori anticoagulanți, ceea ce
înseamnă că testele globale de coagulare sunt în mod uzual normale la pacienții cu
boli hepatice cronice. Evenimentele trombotice sunt promovate de creșterea
nivelului factorului coagulant VIII, factorului von Willebrand și prin scăderea
antitrombi nei, plasminogenului, nivelului proteinelor C și S. Este o slabă corelaț ie
între riscul hemoragic și testele uzuale ale hemostazei (119). Pacienții cirotici pot
avea un risc crescut de evenimente trombotice datorită statusului protrombotic

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

79 sistemic și port al (120). Se consideră că tromboza venei porte crește mortalitatea
asociată cu transplantul hepatic la pacientul cu ciroză. C ând trombul se extinde la
vena mezenterică superioară, transplantul devine contraindicat (121).
Prezența hepatocarcinomului grefat pe ciroză crește semnificativ riscul
trombotic al pacientului. În studiul nostru 37,21% din pacienți au avut tromboze în
antecedente ori în momentul internării. Tromboza de venă portă la pacienții cu
hepatocarcinom constituie un factor prognostic (122). L a 17,67% din tre pacienții
noștri a fost prezentă tromboza venei porte. Trombii pot fi prezenți și în tractul
biliar al acestor pacienți și duce la dificultăți îndiferențierea de calculi biliari sau
colangiocarcinom (123).
Prezența trombozei venei porte pr oduce dificultăți în diagnosticul imagistic
al hepatocarcinomului prin posibila absență a hipervascularizației. Transforming
growth factor beta 1 are valori mari la pacienții cu hepatocarcinom cu tromboză de
venă portă și poate fi implica t în progresia tum orii (124).
Care este explicația acestui status protrombotic? Pacienții cu
hepatocarcinom au modificări semnificative ale coagulării și fibrinolizei: o scădere
a trombocitelor, nivelului antitrombinei, plasminogenului, proteinei C, factorilor
coagulării X I, X, VII, V, în timp ce APTT, timpul de trombină, produșii de
degradare ai fibrinei, factorul von Willebrand, activatorul tisular al
plasminogenului și fragmentele protrombinei 1+2 au valori mai crescute dec ât
grupul de control (125).
După splenectomie s au splenectomie și hepatectomie simultană pentru
hepatocarcinom apărut pe ciroză, făcute unui grup de 38 pacienți, incidența
postoperatorie a trombozei de venă portă sau splenică a fost 34,2% (126).
Trombozele de vene portă și hepatice au fost citate după ablația prin radiofrecvență
a hepatocarcinomului, dar numai la 1,08% dintr -un grup de 1046 pacienți (127). În
cazul hepatocarcinomului, factorii de risc pentru tromboza venei porte sunt:
prezența cirozei, infecțiile abdominale, cateterizarea ombilicală, ch irurgia
abdominală (inclusiv hepatectomia) și foarte rar trombofilia (128). Tromboza venei
porte poate fi influențată de polimorfismul genetic IL -28 B: o creștere a riscului de
evenimente trombotice a fost observată la populația Chiceza Han cu polimorfism ul
genetic GA+GG la rs4803223 (129). Hepatita hipoxică nu apare numai după

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

80 hemoragia digestivă la cirotic, ci și la cei cu tromboză de venă portă, fiind
considerată un factor de risc independent al hepatitei hipoxice (130).
Pot fi prevenite complicaț iile trombotice ale acestor pacienți? Într -un studiu
italian, Enoxaparina administrată la pacienții cu ciroză clasa Child -Pugh B7 -C10,
în doza de 4.000 Ui/zi, timp de 48 săptăm âni, a redus semnificativ tromboza venei
porte și a întârziat decompensarea hepatică, contribuind la prelungirea duratei de
viață (131). În plus,tratamentul anticoagulant poate duce la repermeabilizarea
axului spleno -portal și prevenirea progresiei trombozei.
Ca o sinteză a datelor din literatură, putem afirma că pacienții cu ciroză au
un risc înalt at ât de hemoragie , cât și de tromboză. În ciroză sunt afectați atât
factorii procoagulanți, cât și factorii anticoagulanți, ceea ce duce la creșterea INR –
ului și APTT și la scăderea nivelului anti -Xa. Heparinele cu greutate moleculară
mică sun t de elecție în profilaxia și tratamentul trombozei venoase profunde,
trombembolismului pulmonar și trombozei venei porte la pacienții cu ciroză.
Heparinele nefracționate sunt o alternativă pe termen scurt și în cazurile de afectare
renală severă sau insta bilitate hemodinamică. Pacienții trebuie monitorizaț i atent
pentru surprinderea simptomelor s ângerării sau trombozei.
Concluzii
Peste o treime dintre pacienții cu hepatocarcinom au avut în trecut sau în momentul
studiului tromboză venoasă. Cea mai frecvent ă tromboză a fost cea portală
(17,67%). Riscul trombotic nu s -a corelat cu MPV sau cu alți indici trombocitari,
dar a fost corelat direct cu numărul trombocitelor. Evenimentele trombotice nu au
fost corelate cu scorul de risc trombotic sau cu indicii tromb ocitari. Numărul mic
de megacariocite și nivelul scăzut al trombopoetinei explică această lipsă de
corelare. Alterările coagulării, fibrinolizei și hemostazei și efectele tumorale
directe sunt implicate în evenimentele trombotice ale acestor pacienți și po t agrava
evoluția bolii. Profilaxia lor trebuie luată în discuție în fiecare caz și oportunitatea
tratamentului trebuie analizată în funcție de particularitățile individuale și de risc.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

81 Capitolul 2 Tulburările funcționale digestive
În 2005 în Brașov, în aula Universit ății Transilvania, cu sprijinul F undației
Alexander von Humboldt și a Prof. Dr. Dan Dumitrascu, am organizat pentru
prima oară o reuniune internațională, multidisciplinară, pe tema tulburărilor gastro –
intestinale funcționale și de motilitate, p entru țările din Europa Centrală și de Est.
A fost print re primele manifest ări organizate în noua aul ă a Universit ății noastre.
Acest lucru a ajutat la creșterea gradului de conștientizare asupra acestor
condiții patologice în zona noastră și a stimulat o mulțime de lucrări științifice și
educaționale, documente și întâlniri. Între timp, Societatea Română de
Neurogastroenterologie a evoluat ca un membru deplin al Societății Europene de
Neurogastroenterologie și Motilitate. Pe parcursul anilor, întâlnirile n oastre au
continual anual cu sesiuni speciale în cadrul ședințelor Societății Române de
Gastroenterologie și Hepatologie, oferindu -mi ocazia prezent ării a numeroase
lucrări, majoritatea publicate în reviste de specialitate. În acest capitol prezint
princi palele idei, nout ăți, apărute în articolele mele.
2.1. Epidemiolog ia tulbură rilor func ționale digestive

În articolul publicat în proceedingul Simpozionului Interna țional de
Neurogastroenterologie (D.L .Dumitraș cu, L.Nedelcu – Neurogastroenterology,
from b asic knowledge to clinic practice) am prezentat datele epidemiologice
referitoare la distribu ția mondial ă a tulbur ărilor func ționale digestive, î n baza
clasific ărilor actuale.

2.2. Intervențiile dietetice în sindromul intestinului iritabil

Sindromul int estinului iritabil (SII) este unul dintre cele mai frecvente
tulburǎri gastrointestinale func ționale, ce afecteazǎ în zona noastr ă geografic ă
aprox. 14% din popula ție. Managementul acestei afec țiuni este dificil și necesitǎ o
bună comunicare medic -pacient. Decizia terapeuticǎ este dificilǎ ș i ia în
considerare etiologia multifactorialǎ a sindromului. Atât tratamentul farmacologic

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

82 cât și cel non -farmacologic sunt luate ȋn considerație. O mare parte din pacienți nu
rǎspund la terapia farmacologicǎ.
Unele die te îmbun ătățesc simptomatologia SII, dar datele care sǎ sus ținǎ
utilizarea anumitor tipuri de dietǎ sunt insuficiente. Câteva intervenți dietetice
specifice au fost încercate în SII: suplimentarea fibrelor alimentare, dieta
restrictivǎ,dieta cu foarte puți ni carbohidrați, dieta sǎracǎ in fructozǎ, dieta fǎra
gluten sau dieta FODMAPs (fermentable oligo -, di-, monosaccharides and
polyols).
Dovezile privind eficacitatea dietei FODMAPS în SII sunt în creștere. Dieta
este sigurǎ pe termen scurt, dar ȋnca nu sunt precizate cateva aspecte: tipul exact al
alimentelor, cantitatea, efectul aditiv al diferitelor alimente, siguranța și
eficacitate a pe termen lung. Dieta sǎracǎ în FODMAPS reduce simptomele SII.
Acești carbohidrați sunt reprezentați de fructozǎ și lactozǎ (mere, pere, pepene
roșu, sucuri de fructe, fructe uscate, lapte și derivate), polioli folosiți la producerea
alimentelor hipocalorice, galactani și fructani (grâu, ceapǎ, usturoi, varza, soia,
broccoli). Cercetǎrile actuale urmeazǎ sǎ identifice un profi l fecal bacterian al
pacie nților care rǎspund la interven țiile dietetice in SII. (Laurentiu Nedelcu.
Dietary Interventions in IBS. NeurogastRO 2017 – Meeting of the Romanian
Society of Neurogastroenterolgy with Rome IV Regional Central – East European
Meet ing)

2.3. Terapii alternative și complementare

Se acceptă că sindromul intestinului iritabil este o tulburare invalidantă,
fără o terapie perfectă. De aceea, numeroși pacienți utilizează terapii alternative și
complementare (TAC), sau psihoterapie (PT). Nu există date despre utilizarea
TAC și PT în zona noastră geografică. Am studiat acest aspect necunoscut al
tratamentului SII în România. 250 pacienți consecutivi cu SII (142F/108B, vârstă
49 ± 12 ani) trimiși către un centru terțiar de gastroenterologie au fost chestionați
asupra utilizării de TAC și PT cu un chestionar structurat special realizat. Toți
pacienții au acceptat să completeze chestionarele după informare și instructaj. Am
obtinut urm ătoarele rezultate: TAC utilizate au fost: homeopatie 13%, terapie

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

83 herbală (cu plante) 72%, acupunctură 3%, bioenergie 11%, altele 13%.
Probioticele au fost utilizate de 30%. Utilizatorii au fost mai ales femei cu nivel de
educație redus. PT a fost utilizată de 30 pacienți (12%). 25 (10%) au folosit terapie
cognit iv-comportamentală, iar 15 (6%) terapie de relaxare. În concluzi e,
majoritatea pacienților cu SII din zona noastră geografică folosesc TAC în asociere
cu terapie alopatică. Cele mai frecvent folosite sunt terapia herbală urmată de
probiotice. PT este mai r ar utilizată de pacienții noștri cu SII.(Dumitrascu DL.,
Nedelcu L.,Pop S., Blaga -Surdea T., Dadu RT., Costin S., Popescu M., Picus S.,
David L. The use of compementary and alternative Therapies and of
Psychotherapy by Romanian patients. Rom J Intern Med 2 013,51,3 -4:148 -151)

2.4. Noutăți în tratamentul motilit ății gastrointestinale

Am prezentat în „Actualit ăți în gastroenterologie: patologie func țional ă, de
motilitate și inflamatorie” (Dumitrascu DL., Drug VL., Surdea -Blaga T. Editura
Medicala Universitar a „Iuliu Hatieganu Cluj -Napoca, 2014: 137 -142)” o sintez ă a
datelor actuale referitoare la noile terapii utilizate în tratamentul motilit ății gastrice.
Nu există un ghid acceptat și standardizat în practica medicală pentru
tratamentul si ndromului intestinu lui iritabil. Atât pacienții cât și medicii agrează
intervențiile nefarmacologice ca terapie de primă linie: creșterea fibrelor
alimentare, activitatea fizică, aportul de lichide constituie primul pas. Un număr
relativ mare de laxative existente pe piața f armaceutică sunt utile în formele cu
constipație ale intestinului iritabil și în constipația cronică. În ultimii ani puține
produse noi au fost aprobate și validate în practica clinică cu eficacitate în
tratamentul intestinului iritabil. Există și o insa tisfacție a pacienților față de
eficacitatea primelor și tradiționalelor măsuri terapeutice și există o așteptare
firească pentru descoperirea și introducerea în pract ica cotidiană a noilor terapii.
Prucalopride
Rolul serotoninei este cunoscut în motilitat ea și se creția intestinală precum
și în influențarea sensibilității viscerale. Acțiunea ei se manifestă prin intermediul

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

84 receptorilor 5hidroxitriptaminici subtipul 4 (5 -HT4) localizați în celulele
mușchiului neted, celulele enterocromafine și în plexul mie nteric al colonului.
Prucaloprid ul este un agonist selectiv și potent al receptorilor 5 -HT4.
Parametrii farmacokinetici indică un timp de înjumătățire de 24 de ore, o
concentrație maximă la 3 ore după administrare, o bună absorbție cu o
biodisponibilitate de 90%. S -a dovedit că accelerează tranzitul colonic la subiecți
normali sau cu constipație, ameliorează calitatea vieții și crește satisfacția
pacienților față de tratament. Este indicat în tratamentul SII cu constipație (SII -C),
în constipația cronică la femei în cazurile în care laxativele nu au eficacitatea
dorită. S -a dovedit util la vârstnici și în constipația indusă de opioide. Autoritățile
de reglementare au introdus Prucalopride într -o clasă specială, A03AE (“drugs for
functional bowel disorders ac ting as serotonin receptors”). Trei studii clinice
majore (133) au demonstrat eficacitatea prucalopride -ului. End -pointul primar a
fost numărul scaunelor pe săptămână; de asemenea au fost evaluate și o serie de
endpoint -uri secundare: satisfacția față de f uncția intestinală, percepția severității
bolii, evaluarea simptomelor de către pacient. Doza recomandată a fost de 2 mg/zi.
După scoaterea de pe piața farmaceutică a Tegaserodului și Cisapridului, s -a
acordat o atenție specială siguranței Prucalopridului . Reacțiile adverse descrise,
comparativ cu placebo (133) au fost:
– Cefalee 25 -50% vs 12 -17%
– Grețuri 12 -24% vs 8 – 14%
– Dureri abdominale 16 -23% vs 11 -19%
– Diaree 12 -19% vs 3 -5%
Majoritatea reacțiilor adverse au apărut în primele 24 de ore. Reacțiile
adverse serioase au avut aceeași frecvență cu lotul placebo (2%); nu s -au constatat
modificări biochimice, hematologice sau ale examenului de urină. Prucalopridul nu
interacționează cu canalele de K (precum cisapridul) și nici cu receptorii 5HT1B
(precum Tegasero dul), ceea ce explică lipsa reacțiilor adverse prezente la cele două
produse. Nu s -au constatat nici modificări hemodinamice sau la înregistrările
EKG. Mai mult, un studiu efectuat pe o populație cu risc cardio -vascular nu a
arătat o creștere a incidenței prelungirii intervalului QT (134).

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

85 Renzapride
Este un nou medicament cu acțiune mixtă, agonist 5 -HT4 și antagonist 5 –
HT3 cu efect stimulator asupra motilității gastrointestinale. La pacienții cu SII -C s-
a constatat ameliorarea simptomatologiei și modifi carea consistenței scaunului.
Numeroși alți agoniști 5 -HT4 sunt în studiu, cu rezultate promițătoare.
Lubiprostone
Este un acid gras derivat al prostanglandinei E1 care activează selectiv
canalele de clor tip 2. Aceste canale sunt localizate pe membranele apicale ale
celulelor epiteliale intestinale. Acțiunea farmacologică constă în creșterea secreției
intestinale de clor și transportul pasiv de sodiu și apă de -a lungul epiteliului
mucoasei gastrointestinale, fără a modifica valorile serice ale electrolițil or.
Activarea canalelor de clor crește secreția fluidelor în lumen („secretagog
intestinal”) și prin urmare are efect asupra peristaltismului intestinal. Date recente
sugerează că Lubiprostone reface funcția de barieră a mucoasei intestinale alterată
de a gresiunea ischemică.Câteva studii randomizate, cu control placebo, au
demonstrat eficacitatea și siguranța Lubiprostonului în SII -C (2 x 8 mg/zi) și în
constipația cronică (2 x 24 mg/zi). Toleranța Lubiprostonului în doză de 2 x 8
mg/zi a fost bună. Efecte le adverse cele mai frecvente sunt vărsăturile (8%),
diareea (6%) și durerea abdominală (5%). Nu au fost diferențe ale reacțiilor
adverse severe între Lubiprostone și placebo. La doze mai mari, frecvența
vărsăturilor este mai mare, existând o relație doză -efect. Studii recente arată
siguranța și tolerabilitatea bună pe termen lung (9 -13 luni). Apar două noi
observații: – Rare cazuri de dispnee la 30 -60 de minute după administrarea dozei,
apăruta printr -un mecanism neidentificat – Studiile pe animale demons trează
posibilitatea apariției avortului și este necesară efectuarea testului de sarcină la
femei inaintea administrarii produsului .
În aprilie 2013, Lubiprostone a fost aprobat în SUA pentru tratamentul
constipației la adulți cu durere cronică, non -neopl azică, aflați în tratament cu
opioide (135).

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

86 Linaclotide
Este un peptid cu 14 aminoacizi stabil în mediu acid și rezistent la proteaze.
Are o biodisponibilitate slabă și este nedetectabil în circulația sistemică la doze
terapeutice. A fost aprobat în 20 12 de autoritățile de reglementare din SUA și UE
pentru tratamentul SII -C și al constipației cronice. Linaclotide se leagă de
receptorii guanilat -ciclazei C (pe partea luminală a celulelor epiteliale intestinale)
care determină activarea intracelulară a gu anozin monofosfatului ciclic (136).
Acesta, prin intermediul unei proteinkinaze, activează reglatorul fibrozei chistice
transmembranale. În urma administrării Linaclotidului se produce secreția de clor
și bicarbonat din celulele intestinale, este promovată excreția de sodiu prin
joncțiunile subțiri din lumen și difuzia de apă în lumenul intestinal. A fost
evidențiat și un mecanism unic de acțiune (137): activarea guanilat ciclazei C și
producția de guanozin monofosfat ciclic modulează sensibilitatea nocice ptorilor la
stimuli mecanici (redu cerea hiperalgeziei viscerale). Trialuri clinice au arătat ca
Linaclotide este mai eficient decât placebo în reducerea durerii abdominale și
accelerarea tranzitului intestinal. Cel mai comun efect advers este diareea ce ap are
în 20% din cazuri; durerea abdominală, flatulența, meteo rismul și cefaleea sunt
rare.
2.5. Tratamentul constipa ției cronice și a intestinului
iritabil

Un review despre tratamentul constipa ției cronice a ap ărut în „Functional
and Motility Disorders of the Gastrointestinal Tract” (Editura Medicala
Universitar ă”Iuliu Ha țieganu” sub redac ția D.L. Dumitrascu si V.Drug): L.
Nedelcu „Limits and Dissatisfaction in the treatment of the Chronic Cons tipation
and IBS -constipation”.
Am facut o evaluare critic ă a in terven țiilor nefarmacologice și a
managementului farmacologic al constipa ției. Limitele diferitelor terapii și
insatisfac țiile pacien ților sunt prezentate succint. At ât pacien ții cât și medicii
agreaz ă că interven țiile nonfarmac ologice reprezint ă prima lin ie de interven ție.
Creșterea cantit ății de lichide nu influen țează tranzitul, activitatea fizica este util ă
pacien ților v ârstnici, iar terapia comportamental ă este eficienta în IBS -C în

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

87 aproape 60% din cazuri. Recomandarea fibrelor digestive în constipa ția cronic ăeste
comun ă. În ciuda acestor date, eficacitatea lor este discutabil ă. Polietilenglicolul a
fost subiectul a numeroase studii și este mai eficient dec ât lactuloza la pacien ții cu
constipa ție. Datele referitoare la eficacitatea probioticelor și preb ioticelor în
constipa ție sunt limitate . Un tratament promi țător, în curs de evaluare îl reprezint ă
administrarea neutrofinelor, subcutan de 3 ori pe s ăptămână, care a crescut
frecven ța scaunelor .

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

88 Capitolul 3 Psihosomatica general ă și psihosomatica
bolilor digestive
3.1. Stresul și Ulcerul peptic în epoca Helicobacter Pylori
Repere istorice
Boala ulceroas ă cu localizare gastric ă sau duodenal ă este o afec țiune
plurifactorial ă, cronic ă ce evolueaz ă cu acutiz ări periodice. În sec. al XIX lea sunt
rare descrier i ale bolii ulceroase. Dup ă 1900 apare o adevarat ă explozie a cazurilor
descrise, astfel c ă unul din opt oameni n ăscuți dup ă 1910 erau predispu și la boala
ulceroas ă. Ulcerul “epidemic” a corespuns cu înflorirea psihanalizei și a medicinei
psihosomatice ai căror exponen ți au demonstrat asocierea cople șitoare a ulcerului
peptic cu stresul și rolul repausului fizic și al relax ării în vindecare.
La mijlocul sec. XX, ulcerul a fost privit ca o boal ă comun ă, cu reducerea
incapacit ății de munc ă, tratat ă cu alcalin e, neutralizante ale secre ției gastrice care
se complic ă frecvent și necesit ă tratament chirurgical. În acesta perioad ă, boala a
oferit un model pentru implicarea stresului în cauzalitatea sa.
După 1990, conceptul de ulcer peptic s -a schimbat radical. Evol uția
natural ă a bolii a fost profund modificat ă. Aceasta s -a datorat eficacit ății
tratamentului cu antisecretoare, folosite at ât în tratamentul de atac, c ât și în
prevenirea recidivelor și a complica țiilor. Descoperirea Helicobacter Pylori a fost
urmat ă de elaborarea str ategiilor pentru eradicarea sa.
În anii no ștri, ulcerul a devenit o boal ă mai rar ă, este tratat cu o medica ție
antisecretoare energic ăși poate fi socotit un model pentru a explica capacitatea unei
bacterii de a favori za leziuni gastroduodena le.
Sunt recunoscut e progresele ultimelor decenii î n terapia și etiologia
boliiulceroase. Trecerea de la medicatia antiacid ăși neutralizant ă la inhibitorii
histaminici și apoi lainhibitorii pompei de protoni a gr ăbit procesul vindec ării, iar
descoperirea H elicobacter Pylori a ad ăugat un argument etiologic decisiv.
O parte a comunit ății medicale ar putea argumenta c ă factorii psihologici
sunt irelevan ți prin descoperirea H. pylori, descoperire în urma c ăreia ulcerul a fost
privit de mulț i ca o boal ă infec țioasă. Cu toate acestea principiul lui Koch nu este
aplicabil în cazul bolii ulceroase: daca izolarea BK în sput ă orienteaz ă diagnosticul

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

89 de tuberculoz ă, identificarea H. Pylori în mucoasa gastric ă nu este superpozabil ă
diagnosticului de ulcer peptic.
Cent er for Disease Control and Prevention a difuzat numeroase materiale
documentare ad resate medicilor prin care combăteau ideea implică rii stresului în
boala ulceroas ă.
Clasic, factorii implica ți în patogeneza ulcerului sunt:
– Hipersecre ția clorhidro -peptic ă
– Helicobacter Pylori
– Susceptibilitatea genetic ăși individual ă
– Factori de mediu
În cadrul acestor factori, interven ția stresului trebuie cuantificat ăși apreciat ă
la valoarea sa real ă. Încă nu sunt explicate unele particularit ăți ale bolii ulceroase
precum cicli citatea natural ăși faptul c ă leziunea este localizat ăși nu generalizat ă la
nivelul mucoasei gastrice.
Eviden țe și controverse privind rolul stresului în boala ulceroas ă
– Un cutremur catastrofal a devastat zona Hanshin -Awaji din Japonia
în 17.01.1995, ora 5: 46. Peste 300.000 de oameni au fost evacua ți
din casele lor , iar peste 6.000 au murit. În urm ătoarele 2 luni au fost
detectate de 3 ori mai multe ulcere hemoragice la spitalul teritorial
decât în aceeași perioad ă a anului anterior.
– În perioada 1971 -1975, The National Health and Nutrition
Examination Survey a cerut celor 2511 americani chestiona ți să
aprecieze pe o scal ă, dup ă propria lor evaluare, dac ă sunt stresa ți,
nervo și sau sub presiune. Zece ani mai tarziu, cei care au declarat un
grad ridicat de st res au prezentat o inciden ță crescut ă a ulcerului
duodenal.
– Cercet ătorii englezi au constatat c ă 44% dintre pacien ții nou șă
diagnostiga ți cu ulcer au avut î n ultimele 6 luni dificult ăți obiective, grave de via ță,
comparativ cu 9% din popula ția nou diagnost icată din lotul de control .

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

90 – Printre pacien ții italieni nou diagnostica ți, cei cu un grad ridicat de
anxietate au ob ținut remisia numai într-un procent de 75% fa ță de cei din lotul de
control care au urmat acela și tratament.
– Pe un lot de 2019 pacienț i elve țieni, sublotul celor eticheta ți de
medici cu factor stresant, au prezentat rec ăderi î n cursul primului an dup ă
încheierea tratamentului.
– Criza economic ă din Sofia și negocierile pentru independen țăa
Hong -Kong -ului au fost urmate de cre șterea inciden ței ulc erului gastroduodenal la
popula ția studiat ă.
– Un studiu prospectiv pe 4.595 pacien ți americani a urm ărit
participarea factorilor comportamentali și a tr ăsăturilor de personalitate a
bolnavilor ulcero și. Au fost analiza ți urm ătorii factori:
o Fumat mai mult m ult de un pachet pe zi
o Lipsa micului dejun
o Mai pu țin de 7 ore de somn pe noapte
o Abandon ș colar precoce
Participan ții cu un nivel ridicat de depresie, ostilitate, incertitudini
personale, slab ă capacitate de autoevaluare sunt predispu și să dezvolte ulcer pr in
menținerea distresului; dup ă controlul factorilor men ționați, riscul asociat cu
distresul psihologic a sc ăzut cu 33% dup ă 9 ani.
O interpretare sumar ă a datelor men ționate este reprezentat ă mai jos:

Sunt o mul țime de alte cercet ări sau evid ențe care demonstreaz ă că
pacien ții cu factori stresan ți sunt predispuș i la boala ulceroas ă, iar ulcerul este mai
greu tratabil.
Exist ăși o serie de eviden țe empirice ce sus țin rolul unor factori psihologici: COMPORTAMENT
NESANOGENIC
DISTRES ULCER PETIC ?

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

91 – Pacien ții cu dispepsie nediagnosticat ăși depres ie sau anxietate sunt
mai pu țin infecta ți cu Helicobacter Pylori
– Pacien ții cu ulcer peptic demonstrat și anxietate au titrul anticorpilor
anti HP tip Ig G mai mic dec ât cei f ără anxietate
Helicobacter Pylori și ulcerul gastroduodenal
Descoperirea Helicobac ter Pylori a condus la o reevaluare a factorilor
implica ți în ulcerogenez ă. Inițial, dup ă descoperirea sa, s -a afirmat c ă ulcerul este
cauzat de o “bacterie ulceroas ă”. La sf ârșitul anilor ’80, discrepan ța dintre cel e
două explica ții rivale a creat confuzi i multor medici și pacien ți, în înțelegerea
rolului factorilor psihosomatici.
Suspiciunea australianului Barry Marshall, care considera c ă bacteria poate
fi implicat ăîn apari ția ulcerului, a necesitat 15 ani pentru a convinge comunitatea
medical ă. Ulterior au aparut clarific ări importante. Ast ăzi este recunoscut c ă
Helicobacter Pylori tr ăiește în stomacul celor mai mul ți pacien ți cu ulcer și că unii
pacien ți care prezentau dureri ulceroase recurente s -au ameliorat dup ă o scurt ă cură
de antibiotice. Descoper irea bacteriei a adus clarific ări originii bolii ulceroase și a
îmbunătățit via ța multor pacien ți. Deasemenea, a propus lumii medicale o nou ă
paradigm ă prin sugerarea rolului agen ților infec țioși în multe boli cronice,
incluz ând ulcerul, sindroamele corona riene și cancerul.
Helicobacter Pylori colonizeaz ă organismul î n timpul copil ăriei dar ulcerul
apare rar înainte de 30 de ani, și numai una din cinci persoane infectate dezvolt ă un
ulcer. Este evident c ă sunt prezen ți și factori adi ționali psihologici sau
nonpsihologici implica ți în aceste cazuri.
Relația Helicobacter – ulcer nu este simpl ă. Este adev ărat că mulți bolnavi
cu ulcer sunt infecta ți, dar și un num ăr mare de adul ți sunt infecta ți fără a ave a
acuze digestive (jumăt ate dintre adul ții americani de peste 60 de ani, 90% dintre
adulții africani). Pe de alt ă parte, mai mult de unul din patru ulcero și nu au avut
niciodat ă o infec ție cu HP.
Marshall insu și a avertizat asupra exager ărilor implica țiilor descoperirii
sale. Pentru determinarea efectelor toxic e ale Helicobacter Pylori, Marshall a
înghițit o suspensie de bacterii. Examenul endoscopic a eviden țiat că bacteria a

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

92 cauzat inflama ția dar nu ulcerul. Bazat pe aceasta demonstra ție și pe alte eviden țe,
Marshall a precizat c ă, în acord cu criteriile Koch, germenul sau nu a fost
demonstrat ca fiind agentul cauzal al ulcerului. Esteimportant a evita
supraestimarea rolului Helicobacter Pylori în ulcer, la fel cum este necesar sa
recunoa ștem o serie de capcane care ar putea conduce la supraestimarea rolului
stresului. Oamenii bolnavi prefer ă sa aiba o explica ție a suferin ței lor, iar stresul
este in multe situa ții o explica ție popular ă.
Pe de alt ă parte, a fi suferind este un stres. Bolnavii ulcero și sunt cunoscu ți
a fi mai anxio și, deprima ți și ostili decâ t grupul control. Deoarece au constant
dureri epigastrice, acestea duc la anxietatate, depresie și iritabilitate, astfel încât,
caracteristicile psihologice pot rezulta din suferin ță. Statusul socioeconomic
constituie și el o capcan ăîn cercetarea ulcerului. S ăracii sunt în special efecta ți mai
ales din cauza condi țiilor de aglomerare și igien ă deficitar ă.
Implica țiile stresului în boala ulceroas ă
O privire integratoare a celor expuse mai sus ne arat ă că ulcerul se dezvolt ă
când balan ța dintre agresiunea clorhi dropeptic ăși factorii de ap ărare este
modificat ă de diferi ți factori:
– Helicobacter Pylori perturb ă balan ța prin degradarea calit ății
mucusului protectiv
– Fumatul și grupa sanguina 0 ajuta Helicobacter s ă-și des ăvârșească
acțiunea; ele nu par s ă cauzeze ulc er la persoanele neinfectate
– Antiinflamatoarele nesteroidiene, principalele cauze ale ulcerelor
non-HP, degradeaz ă deasemenea ap ărarea mucoasei.
– Factori psihologici

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

93

Cum promoveaz ă factorii psihologici ulcerul? S. Levenstein sintetizeaz ă
acțiunea stresu lui (138) :
– Explica ția clasic ă este c ă stresul stimuleaz ă secre ția de acid
clorhidric. Acest fapt este corect; secre ția de acid este stimulat ă de stres la
ființele umane, dar nu la maimu țe.
– Stresul scade circula ția sângelui în tractul gastrointestinal .
– Stresul poate afecta contrac țiile gastrointestinale și produce tulbur ări
de motilitate la nivel antral .
– Viața stresant ă interfer ă cu procesul de vindecare, ceea ce contribuie
la prognosticul nefavorabil al pacien ților anxiosi cronic sau care trec printr –
o per ioada dificil ă a vie ții.
– Factorii psihologici pot întrerupe direct ech ilibrul de durata dintre
gazdă și Helicobacter Pylori:
 Afectarea ap ărării imune contra Helicobacter Pylori
 Helicobacter se înmul țește mai activ în mediul acid

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

94 – Stresul poate provoca indi rect ulcerogeneza prin influen țele
comportamentale. Multe atitudini sunt asociate cu distresul: abuzul de alcool,
fumatul, mese neregulate, lipsa somnului.
– Mulți pacien ți, în condi ții de stres, utilizeaz ă medica ție
antiinflamatorie fie c ă au cefalee, fie c ă speră ca aspirina s ă calmeze durerea.
Aceste concomiten te comportamentale ale stresului sunt extrem de
importante explic ând multe dintre efectele stresului asupra ulcerului. Este
important pentru medicul practician s ă discute cu pacientul despre alimenta ție,
ritmul somnului, automedica ție și să-i infățișeze lan țul de cauzalitate de la stres la
comportamentul nes ănătos și la boal ă.
Pe lângă aceste sfaturi se pot ad ăuga terapiile psihologice. C âteva studii
recente arat ă efecte modeste ale terapiei cognitiv -comportamentale în ulcer:
– consilierea a fost semnificativ inferioar ă terapiei de men ținere cu blocan ți
H2 și similar ă cu placebo
– interven țiile cognitive nu au influen țat rata recuren țelor
Terapiile moderne vindec ă majoritatea ulcerelor rapid, în timp ce b oala
cronic ăși recidiva pot fi evitate prin terapia de eradicare a Helicobacter Pylori. Se
pare c ă interven țiile psihologice î n aceasta situa ție au un rol adjuvant minor.
Recenta confirmare c ă anxietatea împiedica vindecarea ulcerului a readus
încrederea în vechile concepte; rezultatele neconcludente ale unor trialuri publicate
în care au fost apreciate interven țiile psihologice au fost puse în mare parte pe
seama înrolării neselective a pacien ților.
Ignorarea unor factori psihologici a fost determinat ă de:
– Metodologia inadecvat ă : cercet ătorii interesa ți instudiul factorilor
psihosociali au interes și expertiz ă limitat ăîn microbiologie și viceversa;
genera țiile actuale de gastroenterologi au evitat explica țiile psihosomatice .
– Rezisten ța la o abordare integr ată: motivele psihosomatice sunt ignorate
când o alta explica ție devine disponibil ă.
– Studii caz –control negative: în «Cecil Textbook of Medicine», 20th edition
1996 toate referin țele anterioare despre factori psihologici au fost
îndepartate; o serie de stu dii caz -control au sc ăzut interesul pentru
abordarea psihosomatic ă

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

95 – Factorii psiho -sociali au str ălucirea de noutate pentru cercet ătorii din alte
domenii, în timp ce comunitatea gastroenterologilor este u șor reticent ă.
Psihoterapia și terapia cognitiv -compo rtamental ă pot oferi bolnavului
ulceros un suport, în special la pacien ții motiva ți, cu un nivel ridicat al stresului și
cu rezisten ță la terapia clasic ă.
Câteva direc ții de cercetare ar putea preciza mai clar interferen ța
Helicobacter Pylori – ulcer:
– Studiul reac ției la stres a purtatorilor de Helicobacter
– Relația dintre indicatorii stresului și Helicobacter în popula ția general ă
– Relația stres -Helicobacter prin studii prospective, caz -control, la
pacien ții ulcero și
– Studii pe modele animale
– Studiul anticorp ilor din probe prelevate în cazul studiilor longitudinale
Cum noutatea Helicobacter Pylori se uzeaz ă, comunitatea medicala este
posibil s ă ajunga la necesitatea de a accepta complexitatea interactiunii creier -corp
în înțelegerea cauzalit ății ulcerului gast roduodenal.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

96 3.2. Aspecte psihosociale ale obezității
O abordare psihosocial ă a pacientului obez îl plaseaza sub ac țiunea unor
factori (139) cu ac țiune divers ă:
– Individuali
– Școlari
– Familiali
– De munc ă
– Ai comunit ății locale
– Regionali și naționali
– Interna ționali
Acest punct de vedere d ă o perspectiv ă globala factorilor sanogenetici și de
mediu.
Factorii individuali se refer ă la aportul alimentar, calitatea alimenta ției și
aportul energetic.
Factorii școlari și familiali atrag aten ția asupra schimb ărilor obice iurilor
alimentare din familie.
Factorii comunitari contribuie prin modificarile ap ărute în sistemul de
îngrijire a s ănătății, transport public, alimenta ție local ă.
Factorii na ționali afecteaz ă securitatea social ăși ofer ă modele noi legate de
urbanizare, t ransport, educa ție, media, oferind o perspectiv ă național ăîn domeniu l
nutriției.
Factorii interna ționali sunt lega ți de globalizarea pie ței de desfacere și
apari ția supermarketurilor în țări în care predomin ă alimenta ția tradi țional ă.
Defini țiile clasice a le indicelui de masa corporal ă s-au completat cu termeni
precum obezitate morbid ă, supraobezitate, hiperobezitate, iar indicii de masa
corporal ă peste 50 sunt tot mai frecvent întâlniți.
Persoanele obeze sunt frecvent supuse unei discrimin ări. Ridiculizar ea de
către profesori, medici sau membrii familiei afecteaz ă comportamentul acestor
persoane. Exist ă o bogat ă anecdotic ă pusa pe seama obezului. Multe portretiz ări
negative sunt prezente în presa și TV. Exist ă prejudec ăți la angajare,
disponibilizare sau s chimbarea locului de munc ă asociate acestor persoane.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

97 Atitudinea profesioni știlor din domeniul s ănătății este de multe ori negativ ă
față de obezi. Într-un chestionar trimis la peste 4000 de medici practicieni din
SUA li s -a cerut s ă defineasca categoriile de bolnavi fa ță de care au o atitudine
negativ ă. Ordinea indicata a fost: dependen ța de droguri, alcoolismul, s ănătatea
mintal ă, obezitatea. F ără a avea un suport temeinic, mul ți medici asociaz ă
pacientul obez cu igiena deficitar ă, non –complian ța, ostilit atea, minciuna, lipsa
scucesului, inactivitatea, voin ța slab ă.
Am efectuat un chestionar studen ților de anul III afla ți în stagiu de
semiologie medical ă. Chestionarul a fost f ăcut la începutul stagiului (1 Octombrie)
și la sf ârșitul anului școlar (1 iulie) și a eviden țiat prejudec ăți substan țiale
referitoare la persoanele obeze. Astfel , ace știa erau considerati nepl ăcuți, lipsi ți de
valoare, ciuda ți și lipsi ți de control. Din p ăcate aceste prejudec ăți s-au men ținut și
la sfârșitul stagiului.
Exist ă numeroa se limit ări metodologice în studiile ce se refer ă la aspectele
psihosociale ale obezit ății:
– Sunt pu ține analize sistematice științifice
– De multe ori sunt folosite filme, descrieri scrise, autoraport ări
– Nu sunt elimina ți factorii ce pot interfera
Percep ția pacien ților fa ță de ei înșiși exprim ă insatisfac ția generat ă de
greutatea corporal ă, condi ția fizic ă precar ăși comportamentul alimentar modificat.
Apare ca o țintă pentru ameliorarea calit ății vie ții îmbun ătățirea imaginii corporale
și stabilizarea compor tamentului alimentar prin evitarea hiperfagiei nocturne și a
alimenta ției neregulate.
Exist ăși o tradi ție cultural ă româ neasc ă care face elogiul alimenta ției
bogate. Eugen Ionescu nota “ întreaga opera a lui Sadoveanu este <<pune -te mas ă,
scoal ă-te mas ă>>”. Anecdotica și epigramele savuroase a lui Pastorel Teodoreanu
eviden țiază “băiatul bun și spiritul fin”. Sunt notorii abuzurile alimentare ale lui
Creanga -“un pop ă burduh ănos”, descoperite în lecturile copil ăriei. Rafinamentele
culinare ale lui I.L.Carag iale fac un elogiu m âncărurilor alese.
Actualitatea ofera exemple similare. Me șteșugul culinar al lui Radu Anton
Roman a creat “Roumanie savoureuse”. Cetatea lui Mircea Dinescu ofer ă
prietenilor și aleșilor m âncare și vin din belsug.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

98 Este posibil ca mul ți pacien ți obezi s ă aiba o încredere limitat ăîn specialist
(140). Îmbun ătățirea mesajelor de s ănătate public ă ar putea ameliora ne încrederea;
un nivel înalt de educa ție ar putea fi considerat un predictor pentru încredere și
atenție.Prejudec ățile pot avea imp licații în domeniul sanitar:
– Reticen ța de a efectua examene ginecologice
– Întârzierea diagnosticului de cancer mamar
– Efectuarea tardiva a testului Papanicolau
– Anularea program ărilor la consulta țiile uzuale
Societatea este datoare s ăînlăture prejudec ățile v is-a-vis de perasoanele
obez e. Obezitatea trebuie recunoscută ca o condi ție medical ă cronic ă ce necesit ăo
abordare multidisciplinar ă. Pacientul trebuie s ă beneficieze de o atitudine
suportiv ă, să i se creeze medii accesibile (locuri adecvate în mijloacele de
transport, s ăli de a șteptare, etc .) și să fie familiarizat cu resursele comunit ății.
Ameliorarea calit ății vie ții persoanelor obeze este un obiectiv realizabil prin
mijloace conjugate:
– Creșterea satisfac ției fa ță de propria imagine corporal ăși îmbun ătățirea
acestei imagini
– Stabilizarea comportamentului alimentar și acceptarea unor restric ții
– Înlăturarea posibilelor discrimin ări (ridiculizare de catre profesori,
portretiz ări negative la radio, tv, etc)
– Înlaturarea vulnerabilit ăților la locul de munc ă
– Ameliorarea atitudinii cadrelor medicale fa ță de obezi
– Antrenarea colectivit ății si a familiei în transmiterea unor mesaje pozitive
– Promovarea unui model estetic de frumuse țe corporal ă

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

99 3.3. Cyberhondria – entitate medical ă?

Progresul tehnic și-a pus ampre nta asupra dezvolt ării medicinei. Secolul
XX a oferit medicinei instrumente utile diagnosticului ce au facut aplicabile tehnici
moderne precum: rezonan ța magnetic ă, tomografia computerizat ă, utilizarea
izotopilor, tehnici radioimunologice. Dup ă 1989, acces ul informa țional a devenit o
facilitate de care a profitat lumea medical ă. Folosirea pe scara larg ă a internetului,
însușirea cuno știntelor de limba englez ă, mobilit ățile profesionale au permis
profesioni știlor din domeniul medical s ă ia contact cu noile a chizi ții tehnice.
Pacien ții au l ărgit sfera inform ării din domeniul medical; revistele de
specialitate, televiziunile și internetul ofer ă o bogat ă sferă de informa ții. Exist ă
numero și vectori de informare în materie cultural ă; exist ă numero și fani ai
motoa relor de c ăutare pe internet, astfel încât, într-o perioada scurt ă, acest mod de
culturalizare a fost asimilat de o larg ă popula ție. Orice individ a fost impresionat
de “gugal, goagal, gogal…google” Vanghelie, 2009), încât pare anacronic ă citarea
unui pr imar de sector într-un articol medical.
Este cyberchondria un neologism? Cuv ântul a fost asimilat în limba
română. Cyber = internet și hipocondru = ipohondru au fost r ădăcinile cuv ântului.
Hipocondria, cuno scută popular sub numele de ipohondrie, este o tea ma
permanent ă de a suferi de o boal ă gravăși face parte din categoria tulbur ărilor
somatoforme. De și investiga țiile medicale nu eviden țiaza elemente care s ă justifice
temerile pacientului în leg ătură cu starea s ănătății sale, preocup ările multiple legate
de boal ăîi creaz ă un disconfort evident. Persoana se adreseaz ă diferitilor medici,
efectueaz ă nenumarate analize de laborator care nu eviden țiază niciun element
justificativ privind îngrijor ările sale. Prevalen ța hipocondriei în popula ția general ă
este de 1 -5%, de butul este situat de obicei la î nceputul perioadei adulte și evolutia
este cronic ă. Tulburarea hipocondriac ă const ăîn interpretarea eronat ă a unor
senza ții și simptome minore sau normale, pe care pacientul le consider ăsemnele
unei patologii severe. În frecvente cazuri, tulburarea se instaleaz ă după un incident
major (de exemplu moartea unei persone apropiate), moment în care se activeaz ă
convingerile negative despre propria stare de s ănătate. Pacien ții se ocup ă excesiv
de condi ția lor și pretind o at enție și un tratament special.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

100 Ce aduce în plus cyberchondria? Îngrijorarea nejustificat ă despre un
simptom comun este bazat ă pe rezultatele c ăutărilor în literatura web. Pot fi
utilizate ca sinonime boala deinternet sau sindromul print -out. Este o adev ărată
escaladare a întreb ărilor și îngrijor ărilor proprii pornite de la un simptom comun.
Consecin țele acestei escalad ări sunt: anxietatea, investi ția de timp și cheltuielile
adiționale. CNN Medical News consider ă că studen ții din anul I de la medicin ă
sunt u nii dintre cei mai mari hipocondriaci. Bombarda ți cu informa ții despre noi
afecțiuni, ei încep s ă-și imagineze c ă sufer ă de toate și astfel devin anxio și. O
simpl ă cefalee o poate considera un puseu de hipertensiune, o veruc ă vulgar ă poate
fi considerat ă o boală gravă de piele.
Datorit ă internetului putem fi to ți în anul I la medicina și putem dezvolta
toți sindromul studentului la medicin ă. Multe informa ții de pe internet sunt utile
dacă le utiliz ăm constructiv.
În 1997, Elaine Showalter, în ”Hystories: H isterical, Epidemics and
Moderne Media”, scrie despre internet ca este un nou mijloc de a r ăspandi ”idei
patologice”, precum sindromul r ăzboiului din Golf și sindromul oboselii cronice.
În 2001, cotidianul ”The independent” define ște termenul Cyberchondria , în
legatur ă cu ”folosirea excesiv ă a site -urilor de socializare pe internet care cresc
anxietatea”. În 2003, ”Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry” face o
reevaluare a datelor despre cyberchondrie.
În “Wesbster’s New World”, cyberchondria a fost considerat unul dintre
cuvintele anului 2008.
Primul studiu sistematic apare în Noiembrie 2008 avâ nd autori doi
cercet ători de la Microsoft Research , Ryen White ș i Eric Horvitz –
“Cyberchondria: Studies of the Escalation of Medical Concerns in Web Se arch”.
The World White Web ofer ă o surs ă abundent ă de informa ții medicale. Aceste
informa ții ajut ă persoanele din lumea nemedical ă săînțe leagă mai bine s ănătatea și
boala și să le ofere explicaț ii accesibile despre simptome. Paginile web au însă
poten țialul de a cre ște anxietatea persoanelor f ără educa ție în domeniul medical, în
special c ând sunt so licitate proceduri diagnostice (141).
Este documentarea medical ă pe internet util ă pentru un pacient? Sunt
numeroase p ăreri care afirmă că documentarea medical ă pe internet este depa șită,

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

101 inexact ăși chiar periculoas ă prin natura informa ției. Cele mai multe referiri sunt la
variantele freeware sau shareware. Este cunoscut c ă articolele recente din reviste
prodigioase necesit ă logare, tax ă sau acces limitat, ceea c e nu se întâmplăîn cazul
site-urilor de popularizare.
De ce, totu și, mul ți pacien ți prefer ă informa țiile date de “Dr. Google”? Sunt
câteva avantaje incont estabile. Accesabilitatea este î naltăși se salveaz ă timpul. Nu
se percepe contribu ție pentru asigur ări sociale nici din partea anga jatului, nici din
partea angajatorului. Nu necesit ă programare; pot fi consulta ți mai mult de 20 de
pacien ți pe zi și nu se st ă pe lista de a șteptare.
Pentru mul ți pacien ți, evitarea unei confrunt ări emoț ionale cu medicul est e
de do rit. Acest tip de abordare evită , însă, rolul comunicării, al schimbului de
informații, al dezvoltării înț elegerii și al construirii î ncred erii bilaterale. Obligațiile
doctorului – atenția asupra pacientului, protecția demnității bolnavului,
confide nțialitatea – nu po t fi substituite de internet. Când aceste condiții nu se
respectă, relația medic -pacient este deficitară, apare frustarea, creșterea numărului
de investigaț ii, vizite repetate la medici diferiți ș i poate chiar accesarea frecventă a
internetului.
Drumul de la informarea obiectivă la cyberchondrie poate fi foarte scurt –
timp de 4 -5 tastări. Să exemplifică m cazul unui pacient cu ce falee care dorește să
obțină o informaț ie de p e internet. Primul pas, apelează www.google.com , după
care tastează “headache”. În acest moment apare prima nedumerire: sun t 15.800 de
rezultate la această că utare. În ace astă situație, cei mai mulți pacienti apelează la
Wikipedia – enciclopedie gratuită, cu informaț ii accesibile. Ev ident, pacientul este
interesat de cauzele durerii sale și tastează cuvâ ntul “cauze”. În acest moment
apare o sursă de anxietate: “causes of headache can be divided in two: serious and
benign causes”. N imic despre cauzele benigne, deș i acestea sunt cele ma i
frecvente. Wikipedia trimite direct la cauzele severe, între care tumorile cerebrale
sunt bine descries. Pacientul tastează “tumori cerebrale” și află lucruri stupe fiante
despre cauzele, frecvențași potenț ialul evolutiv al acestora. Tastează în continuar e
“semnele și simptomele tumorilor” și corelează acuzele sale cu ceea ce e ste descris
pe internet. Această escladare a întrebărilor și î ngrijo rărilor a fost indusă de
căutarea web. În rea litate, analiza cefaleei urmează alt algoritm. Ceea ce

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

102 distorsionează total informația este diferența între frecvența gă sirii pe web a unei
boli (simptom) și incidența reală . Probabilitatea asocierii cu tumora c erebrală apare
pe internet cu o probabilitate de 0.03, în timp ce, incidența anuală î n SUA este de
0.000116.
Existăși alte exmple simlare. O durere toracic ă este, în cele m ai multe
cazuri, un s imptom banal, care poate evidenț ia un reflux gastroesofagian s au o
patologie musculovertebrală . Evident, și boala corornaroană cu manifestările ei
(angină pectorală , infarct mi ocardic acut) are ca s imptom dominant durerea
toracică. Căutarea pe internet arată o frecvență de 0.15 a probabilităț ii unui
accident coronarian la un pacient cu durere toracică . În practică, probabilitatea
apariț iei unui accident coronarian acut ține seam a de numeroși factori de risc, de
vârst ș i sexul pa cientului. Un studiu al incidenț ei anuale, desfăș urat în SUA, a bolii
coronariene la feme i arată o incidență de 0.00013 pentru cele cu vârsta de sub 49
de ani, 0.00053 pentru cele cu vârsta cuprinsăî ntre 5 0 și 54 d e ani, 0.00214 pentru
cele cu vârsta cuprinsăî ntre 60 și 64 de ani.
White și Horvitz (142) au realizat un chestionar pe 515 c etățeni americani
selectaț i dintr -un lot de pest e 5.000, care au accesat cel puțin o dată pe lună site -uri
de sănă tate. Întrebările vizau frecvenț a și motivele consultă rii internetului și
încerca o evaluare a gradului de anxietate cauzat de cercetarea web. La întrebarea
“de câ te ori a ți căutat site -uri de s ănătate pe web?” media a fost de 10.22.
Utilizarea calculatorului în dome niul medical are, pentru pacienți, multiple rațiuni.
El oferă o primă consultaț ie înaint e de a recurge la medic. Numeroși pacienț i, în
urma căută rilor pe internet, propun medicului diferite alternative terapeutice. În
sfârșit, pacienții achiziționează de pe web 52% dintre vitamine, 34% dintre
cosmetice și 33% dintre medicamentele ce se pot achiziționa fără prescripție
medicală . La întrebarea “de câte ori ați căutat site -uri pentru condiții medicale în
interval de o lună?” s -a obținut o medie de 2.12. Că utările pe internet au fost fă cute
pentru interese proprii (58.1%), pentru rude (36.9%), pentru prieteni sau colegi
(3.5%), pentru altii (1.6%). În practicăîntâlnim frecvent pacienți care ne relatează
că au aflat de pe internet despre boli si medicamente. O întrebare cu r ăspunsuri
multiple cerea enumerarea motivelor pentru care sunt c ăutate informațiile pe web.
Informaț iile despre simptome au fost c ăutate în 85.8% dintre cazuri, informa țiile

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

103 despre condi ții severe în 49.1%, solicit ări diagnostice în 41.7% și participarea la
forumuri în 38.1%. Discu ția și participarea la forumuri poate fi benefic ăîn unele
situa ții, în special în cazul unor boli rare ale copiilor, unde un grup de suport este
excelent pentru înțelegerea problemelor altor persoane cu aceea și con diție.
Responden ții consider ă că 3.5% dintre ei sunt hipocondriaci, iar 4.7% au
fost numiti hipocondri de c ătre prieteni, familie sau medici. C ăutarile medicale pe
web îi duc cu g ândul la boli severe astfel: totdeauna – 1.9%, des – 19%, ocazional
– 42.3%, rar – 28.5% și niciodat ă – 8.21%.
Într-o popula ție neselectat ă,la întrebarea “de unde afla ți informa ții
medicale?”, r ăspunsurile au fost net favorabile pentru internet (62%), comparativ
cu c ărțile (12%), televiziunea (8%), revistele pentru femei (5%), rev istele de
sanatate (3%) și alte surse (10%).
Cum po ți ști dac ă ai devenit cyberchondriac?
– Dacă te sim ți mai rău dup ă cercetarea web -ului în loc s ă te sim ți mai
bine; se men ționeaz ăîn aceste situa ții apari ția unor reac ții vegetative,
creșterea pulsului, și instalarea confuziei dup ă 30 de minute.
– Dacă dispare încrederea, siguran ța în medic ș i în medicin ă.
– Dacă treci rapid de la suspiciune la convingere.
După evaluarea acestor criterii este recomandabil s ă investighezi pe internet
simptomele dar să lași con cluzia medicului.
Cum sa previi s ă devii cyberchondriac?
– Să planifici corect ceea ce doreș ti să afli de pe web.
– Să stabileș ti la ce întreb ări cauț i răspuns.
– Să evaluezi c ât timp aloci pentru aceste scopuri.
Dacă depa șești aceste limite po ți deveni cyberc hondriac.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

104 (B-ii) Planuri de e voluție și dezvoltare a cariere i

Dezvoltarea carierei mele universitare are ca prim și obligatoriu pas
obținerea atestatului de abilitare și recunoaștere a capacității de îndrumare a
doctoranzilor. Continuarea ascensiunii prof esionale reprezint ă pentru dezvoltarea
carierei mele academice o obliga ție și un deziderat.
Cercet ările prezentate în teza de abilitare sunt de actualitate pe plan na țional
și mondial, încât am putea deveni competitivi, prin experien ța pe care am
dobandi -o. O cerin ță esențială pe care doresc s ă o promovez este realizarea unor
colabor ări între Facult ățile de Medicin ă cu poten țial similar sau cu experien ța și
tradiție. Se pot realiza astfel obiective na ționale, cum sunt: cre șterea calit ății
activit ății de cer cetare științifică din institu țiile consor țiului, în măsură să atrag ăși
să concentreze reurse umane și materiale, susț inerea dezvolt ării resurselor umane
și materiale ale facult ăților noastre, promovarea particip ării unit ăților noastre de
cercetare -dezvolt are la programe interna ționale. Studiile elaborate vor contribui
la dezvoltarea cercet ării fundamentale și aplicative, la dezvoltarea
infrastruct urilor de cercetare -dezvoltare ș i, nu în ultimul r ând, la fundamenatrea
unor noi domenii de aplicare a medicame ntelor men ționate; s -ar stabili leg ături
utile între cercet ătorii din centrele noastre universitare, în interesul de ansamblu
al cercet ării și s-ar realiza un parteneriat public -privat, benefic în prezent ș i viitor.
Studiul screening multicentric privind h epatopatia adipoas ă nonalcoolic ă
a dat indicii privind r ăspândirea acestei maladii în Transilvania. Se întrevă d și
unele perspective de continuare a studiilor:
– administrarea pe termen scurt de Lovastatin sau Pen toxifilin la bolnavii
cu steatohe patită nonalcoolic ă va stabili utilitatea acestei terapii asupra
parametrilor biochimici și gradul de tolerabilitate al medicamentelor
– determinarea viremiei virusului C înainte ș i dup ă terapie cu Lovastatin
pe loturi mari de pacienț i va da in dicii privind posib ila intervenț ie a statinei în
mecanismul de replicare a virusului hepatitic C
– terapia cu Simvastatin la bolnavi care au terminat tratamentul cu
interferon pegilat + ribavirina, comparativ cu un lot martor (netratat cu

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

105 Simvastatin) va stabili daca statina poate contribui la men ținerea r ăspunsului
virusologic
– identificarea rolului statinelor la pacien ții trata ți cu medicamente f ără
inteferon
Perfecționarea activității mele didactice cred că trebuie să ducă spre
realizarea unei identități între ceea ce așt eaptă studentul de la curs și ce așteaptă
profesorul de la curs. Este absolut necesar să transmit cunoștințele noi, folosind
toate abilitățile mele, dar în același timp să și învăț de la cei prezenți. Așteptările
sunt de ambele părți; nu toți studenții sun t la fel, sunt animați de motivații foarte
diferite și au capacități total diferite de însușire a cunoștințelor.
Disciplina de Semiologie prezintă o particularitate; este trecerea de la
disciplinele preclinice la contactul cu pacientul, la medicina clinică . Această
trecere nu este lipsită de dificultăți, de învățare, de comportament, care solicită
titularului de curs o permanentă implicare. Utilizarea unor tehnici moderne de
predare trebuie să depășească etapa videoproiectorului: implicarea în
achiziționare a unor softuri didactice, îmbunătățirea suportului de curs, extinderea
dialogului și implicarea studenților în procesul de transmitere a cunoștințelor.
Prezentarea imaginilor sugestive și selectarea unor cazuri clinice semnificative
sunt cerințe ale îmbun ătățirii cursurilor de Semiologie Medicală. Încerc să schimb
mentalitatea greșită a memorizării slide -urilor prin prezentarea unor scheme
logice sau legarea noțiunilor teoretice de aspectele clinice. Prezentarea unor
cazuri clinice demonstrative pot fi apr eciate de studenți și pot fi utile practicii
viitoare. Folosirea tehnologiei și resurselor electronice în actul de predare
reprezintă o necesitate. Îmi propun o îmbunătățire a relației conferențiar
(profesor) – student printr -o comunicare adecvată și o eva luare transparentă.
Consider că acestea sunt etape necesare în adaptarea și modernizarea activității
didactice la cerințele actuale și la modelele naționale și internaționale ale
învățământului medical.
Optez pentru o îmbunătățire a fișei disciplinei de Se miologie Medicală
atât la tematica cursurilor, cât și la lucrările practice. Unele capitole noi
(semiologia hematologică și a bolilor de nutriție și metabolism) își vor găsi loc în
noile tematici ale cursului. Activitate practică în spitalele clinice, la p atul

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

106 bolnavului, va fi reorganizată, prin evitarea aglomerării și aplicarea legislației în
vigoare referitoare la consimțământul informat al pacientului în cadrul activității
didactice. Îmi propun și o reorganizare a practicii de vară a studenților, prin
eficientizarea ei și o supraveghere mai activă.
Sunt activit ăți obi șnuite, dar care se cer continuate și
dezvoltate:publicarea de materiale didactice destinate studenților, adecvate
programelor diferite de studiu, participarea la schimburi internaționale, la
conferin țe naționale și interna ționale, coordonarea în continuare a studenților la
proiecte de licență și dizertație, temele sugerate fiind cu preponderență alese din
domeniul Medicinii Interne și al Medicinii Psihosomatice.
În cadrul Școlii Doctorale am sus ținut cursul „Managmentul studiilor
clinice”, care necesit ăîn viitorul apropiat apari ția unui suport scris, material ce
urmeaz ă a fi redactat în urma experien ței dob ândite anterior.
Recunoașterea prestigiului profesional trebuie continuat ă prin
valorificarea apartenen ței la organizații și asociații profesionale naționale și
internaționale . Astfel, prezen ța mea în Comisiade Medicin ă Intern ă a Ministerului
Sănătății aduce vizibilitate Facult ății. În acesta pozi ție sunt implicat în probleme
legate de as istența ambulatorie și spitaliceasc ăde specialitate, preg ătirea
profesional ă, instruirea reziden ților, tematici pentru examene și concursuri. Ca
membru în boardul Societ ății Rom âne de Medicin ă Intern ă particip în comitetul
științific la principalele manife stări organizate de Societate: Congresele
Naționale, Medicin ă bazat ă pe dovezi etc.Ca vicepre ședinte al Societ ății Rom âne
de Medicin ă Bio-Psiho -Socială am organizat numeroase simpozioane și am
participat la reorganizarea societ ății.
Fac parte din colectivu l de redac ție al revist ei Medicina Intern ă, Clujul
Medical, Buletinul Universitat ății Transilvania seria VI (ex -redactor șef), Jurnalul
Medical Bra șovean. Men ținerea calit ății acestor reviste și promovarea literaturii
medicale de specialitate sunt obiectiv e de urmat.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

107 (B-iii) Bibliografie

1.Farell G.C.,Farell G.,Lau G.K.K.,Sollano J.D. and NAFLD for the Asia –
Pacific Working Party on Guidelined for the assessment and management of
non-alcoholic fatty liver disease in the Asia -Pacific region: Executive
summary . J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 775 -777
2.Ward JW. The epidemiology of chronic hepatitis C and one -time hepatitis C
virus testing of persons born during 1945 to 1965 in the United States. Clin
Liver Dis 2013;17:1 -11
3.Te HS, Jensen DM. Epidemiology of hep atitis B and C viruses: a global
overview. Clin Liver Dis . 2010 Feb.14(1):1 -2
4.Younossi ZM , Koenig AB , Abdelatif D , Fazel Y , Henry L , Wymer M .Global
epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease -Meta -analytic assessment
of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64 (1):73 -84.
5.Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M., The Epidemiology and Natural
History of Non -alcoholic Fatty Liver Disease and Non -alcoholic
Steatohepatitis in Adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34 (3):274 -285
6.Sayiner M , Koenig A , Henry L , Younossi ZM . Epidemiology of Nonal coholic
Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States
and the Rest of the World. Clin Liver Dis. 2016 May;20 (2):205 -14.
7.Mathew S., Faheem M., Ibrahim S., Iqbal W., Rauff B., Fatima B. and Qadri
I. Hepatitis C virus and neurological damage. World J Hepatol . 2016 Apr
28; 8 (12): 545 –556.
8.Adinolfi L.E ., Nevola R ., Lus G ., Restivo L ., Guerrera B ., Romano C .,
Zampino R ., Rinaldi L ., Sellitto A ., Giordano M ., Marrone A . Chronic
hepatitis C virus infection and neurological and psychiatric disorders: an
overview. World J Gastroenterol. 2015 Feb 28;21 (8):2269 -80
9.Negro F ., Forton D , Craxì A ., Sulkowski MS ., Feld JJ ., Manns MP .
Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C.
Gastroenterology. 2015 Nov;149 (6):1345 -60.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

108 10.Capellari A.,Ori ggi L.,Spina MF.,Yiannopoulos KG.,Meola G., Vanoli M.,et
all. Central nervous system involvement in patient with HCV related
cyoglobulinemia. Electromyogr Clin Neuropysiol 2006;46:149 -158
11.Tanaka H.,Ueda H.,Kida Y.,Hamagam H.,Psuji T.,Ichinose M. Hepatic
encephalopaty wity status epilepticus: a case report. Word J Gastroenterol
2006;12: 1793 -179
12.Rafai MA.,Gam I.,Fadel H.,Hakim K.,El Moutawakkil B.,Bendahmane A. Et
all. The presentation of viral hepatitis Cinfection without cryoglobulinemiawith
a peripheral n europathy. Five case reports. Rev Neurol (Paris) 2006;162:623 –
627
13.Ijichi T.,Kono I.,Mori S.,Nakajima K.,Nakagawa M.,Okanouet T. Peripheral
neuropathy in Japanese patients with hepatitis C infection. Intern Med
2003;42:394 -399
14.Clifford BG.,Yang Y.,Evans S. Neurologic consequences of hepatitis C and
human immunoseficiency virus coinfection. J neurovirol 2005;11:67 -71
15.Weissenborn K.,Krause J.,Bokemeyer M.,Hecker H.,Schuler A.,Ennen JC et all.
Hepatitis C virusinfection affects the brain -evidence from psychomet ric studies
and magnetic spectroscopy. J Hepatol 2004;41:845 -851
16.Bonaccorso S., Marino V.,Biondi M.,Grimaldi F.,Ippoloiti F.,Maes M.
Depression inducedby tratment with interferon -alpha in patients affected by
hepatitis C virus. J Affect Disord 2002;72;237 -241
17.Townsend SA , Newsome P N. Non-alcoholic fatty liver disease in 2016. Br M ed
Bull. 2016 Sep;119(1):143 -156
18.Petrachescu V.,Abenavoli L., Dumitrascu DL. Afectarea hepatica a
metabolismului li pidic alterat. Viata Medicala 2016:43 (1397)
19.ASL–EASD –EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non –
alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016 , vol 64:1388 -1402
20.Sporea I.,Goldis A. Curs de Gastroenterologie si Hepatologie. Ed. Victor Babes
Timisoara 2012
21.Noureddin M , Zhang A , Loomba R . Promising therapies for treatment of
nonalcoholic steatohepatitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2016 Sep;21(3):343 –
57. doi: 10.1080/14728214.2016.1220533

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

109 22.Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD. A pilot trial of pentoxifylline in
nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2004, 12: 2365 -2368
23.Satapathy SK, Garg S, Chauhan R, Sakhuja P et al. Beneficial effects of tumor
necrosis factor -alpha inhibitor pentoxifylline on clinical, biochemical, and
metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J
Gastroenterol . 2004, 10: 1946 -1952.
24.Raetsch C, Jia JD, Boigk G, Hahn E Get al. Pentoxifylline downregulates
profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary
fibrosis. Gut 2002, 50: 241 -247.
25.Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic
steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis 2004, 1: 193 -196.
26.Horlander JC, Kwo PY, Cummings OW. Atorvastatin for the treatment of
NASH. Gastroenterology 2001, 120: A544.
27.Pawlotsky JM . New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and
challenges. Gastroenterology. 2014 May;146(5):1176 -92.
28. Patel A., Harrison SA,Hepatitis C Virus Infection and Nonalcoholic
Steatohepatitis Gastroenterol Hepatol. . 2012 May; 8(5): 305 –312.
29.Chalasani N, Younossi Z., Lavine JE., Diehl AE.,. Brun t EM, Cusi K.. The
Diagnosis and Management of Non -Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice
Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases,
American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological
Association. Hepato logy, June 2012:2005 -2023
30. Ratziu V., Goodman Z., Sanyal A. Current efforts and trends in the treatment
of NASH.Journal of Hepatology:2015, Volume 62, Iss ue 1, Supplement,
Pages S65–S75
31.Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, Clark JM, Kowdley KV, Loomba
R,et al. Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in
patients with non -alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther
2013;38:134 –143
32.Iacob S., Ester E., Lita M, Ratziu V., Gheorghe L. Real -life Perception and
Practice Patterns of NAFLD/NASH in Romania: Results of a Survey

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

110 Completed by 102 Board -certified Gastroenterologists .J Gastrointestin Liver
Dis, June 2016 Vol. 25 No 2: 183 -189
33.Khalifa EA ., Nemenqani DM. Efficacy of pentoxifylline as an antifibrotic drug
in experimental murine schistosomal hepatic fibrosis.. J Egypt Soc Parasitol.
2014 Aug; 44(2):475 -88
34. Pastori D., Polimeni L., Baratta F., Pani A., Del Ben M., Angelico F. The
efficacy and safety of statins for the treatment of non -alcoholic fatty liver
disease. Digestive and Liver Disease 2015,Volume 47, Issue 1: 4–1
35.Nascimbeni F , Aron -Wisnewsky J , Pais R , Tordjman J , Poitou C , Charlotte F .
Et all. Statins, antidiabetic medications and liver histology in patients with
diabetes with non -alcoholic fatty liver disease. BMJ Open Gastroenterol.
2016Mar18;3(1):e000075. doi: 10.1136/bmjgast -2015 -000075. eCollection
2016.
36.Tziomalos K, et al Nonalcoholic fatty liver disease and statins, Metabolism
2015,http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2015.07.003
37.Tanaka N.,Tanaka S., Shaena Y., Komatsu M., Okiyama W., Misawa N.et all.
Useful parameters for distinguishing nonalcoholic steatohepatiti s with mild
steatosis from cryptogenic chronic hepatitis in the Japanese population. Liver
Int 2006;28:956 -96
38.Nonalcoholic fatty liver disease – A multisystem disease? Mikolasevic I., Milic
S., Wensveen T.T., Grgic I, Jakopcic I., Stimac D. et all. Nonalcoholic fatty
liver disease – A multisystem disease? World J Gastroenterol . 2016 Nov 21;
22(43): 9488 –9505
39.Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. JAMA.
2015; 313(22):2263 -73
40.Choi S.,Diehl AM. Role of inflammation in nonalcholic steatohepatitis. Curr
Opin Gastroenterol 2005;21:702 -707
41.McPherson S., Hardy T., Henderson E.,.Burt AD., Day CP., Anstee Q.
Evidence of NAFLD progression from steatosis tofibrosing -steatohepatitis
using paired biopsies:Implications for prognosis and clinical management.
Journal of Hepatology 2015,vol.62:1148 -1155

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

111 42.Yeh MM; Brunt EM. Pathological features of fatty liver disease.
Gastroentero logy. 2014; 147(4):754 -64
43.Singh S., Allen AM., Wang Z., Prokop LJ., Murad MH. Loomba R. Fibrosis
Progression in Nonalcoholic Fatty Liver vs Nonalcoholic Steatohepatitis. A
Systematic Review and Meta -analysis of Paired -Biopsy Studies. Clin
Gastroenterol He patol. 2015;13(4):643 -654
44.Lennernas H., Fager G. Pgarmacodynamics and Pharmakokinetics of the HMG –
CoA reductase inhibitors. Similarities and differences. Clin Pharmacokinet
1997;32:403 -425
45.Schachter M . Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of
statins: an update. Fundam Clin Ph armacol. 2005 Feb;19(1):117 -25.
46.Billups SJ.,Plushner SL.,Olson KL.,Koehler TJ.,Kerzee J. Clinical and
economic outcomes of conversion of simvastatin to lovastatin ina group –
modelhealth maintenance organization. J Manag Care Pharm 2005;11:681 -686
47.Conforti A., Magro L.,Moretti U., Scotto S., Motola D.,Salvo F. Et all.
Fluvastatin and hepatic reactions; a signal from spontaneous reporting in Italy.
Drug Saf 2006;29:1163 -1172
48.de Denus S , Spinler SA , Miller K , Peterson Statins and liver toxicity: a meta –
analysis. Pharmacotherapy 2004 May;24(5):584 -91
49.Newsome JS . Evaluation of Statin Treatment for Nonalcoholic Fatty Liver
Disease Journal of Pharmacy Technology 2016, Vol. 32(4) 169 -173
50.Eslami L , Merat S , Malekzadeh R , Nasseri -Moghaddam S , Aramin H . Statins
for non -alcoholic fatty liver disease and non -alcoholic steatohepatitis Cochrane
Database Syst Rev. 2013 Dec 27;(12):CD008623. doi:
10.100 2/14651858.CD008623.pub2.
51.Vuppalanchi R., Teal E., Chalasani N. Patients with elevated baseline liver
enzyme do not hace higher frecquencyof hepatotoxicity from lovastatin than
those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005,329:62 -65
52.Cai SR. , Motoyama K., Shen KJ.,Kennedy SC.,Flye MW, Ponder Kp.
Lovastatin decreases mortality and improves liver functions in fulminant
hepatic failure from 90% partial hepatectomy in rats. J Hepatol 2000;32:67 -77

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

112 53.Kiyci M., Gilten M., Gurel S., NakSG.,Dolar E.,Sa vciG.et all. Urodeoxycolic
acid and atorvastatin in the treatment of nonalcholic steatohepatitis.
2003;17:713 -718
54.Congdon D. Can patients with steatohepatitis take statins ? J Family Practice
2006,55:10
55.Browning JD. Statins and hepatic steatosis:perspectiv es from the Dallas Heart
Study. Hepatology 2006;44:466 -471
56.Sochman J. Fatty liver disease and statins -which disciplinet he problem belongs
to? Cas Lek Cesk2006:55:443 -446
57.GuhaIN., Parkes J., Roderick PR., Harris S., Rosenberg WM. Non -invasive
markers asso ciated with liver fibrosis in non -alcholic fatty liver disease. Gut
2006;55:1650 -1660
58.Asrani SK . Incorporation of Noninvasive Measures of Live r Fibrosis Into
Clinical Practice: Diagnosis and Prognosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015
Nov;13(12):2190 -204.
59.Hagan M , Asrani SK , Talwalkar J . Non -invasive assessment of liver fibrosis
and prognosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9(10):1251 -60
60.Li W, Zheng L., Sheng C., Cheng X.,QingL.,Shen Q . Systematic review on the
treatment of pentoxifylilne in patients wi th non -alcoholic fatty liver disease.
Lipids in Health and Disease 2011; 10:49
61.Zein CO , Yerian LM , Gogate P , Lopez R , Kirwan JP , Feldstein AE ,
McCullough AJ . Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a
randomized placebo -controlled trial. Hepatology. 2011 Nov;54(5):1610 -9
62. Du J., Ma YY., Yu CH., Li YM Effects of pentoxifylline on nonalcoholic fatty
liver disease: A meta -analysis. World J Gastroenterol . 2014 Jan 14; 20(2):
569–577
63.Gitto S., Vitale G., Villa E, Andreone P. Treatment of N onalcoholic
Steatohepatitis in Adults: Present and Future Gastroenterology Research and
Practice Volume 2015 Article ID 732870..
http://dx.doi.org/10.1155/2015/732870
64.Adams LA., Zein CO.,Angulo A., Lindor KD. A pilot trial of penthoxyfilline in
nonalcholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2004, 99:2365 -2368

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

113 65.Susaki N., Ueno T., Morita Y.,Nagata E., Sata M. Usefulness of serum hepatic
fibrosis markers in the diagnosis of nonalcholic steatohepatitis.
Hepa togastroenterology 2006:53:678 -681
66.Petruzziello A , Marigliano S , Loquercio G , Cozzolino A , Cacciapuoti C . Global
epidemiology of hepatitis C virus infection: An up -date of the distri bution and
circulation of hepatitis C virus genotypes. World J Gastroenterol. 2016 Sep
14;22(34):7824 -40
67.Edlin BR, Eckhardt BJ, Shu MA, Holmberg SD, Swan T. Toward a more
accurate estimate of the prevalence of hepatitis C in the United States.
Hepatology. 2015;62:1353 -63.
68.Francesco Negro. Epidemiology of hepatitis C in Europe. Digestive and Liver
Disease 46(2014):S158 –S164
69.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Journal of
Hepatology 2015 vol. 63:199 –236
70.Wilkins T, Akhtar M,Gititu E,Jalluri C,Ramirez J. Diagnosis and Management
of Hepatitis C. American Family Physician 2015 Vol. 91, No 12:835 -842
71.Myers RP., Shah H., Burak KW.,Cooper C., Feld. JJ . An update on the
management of chronic hepatitis C: 2015 consensus guidelines from the
Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol Hepatol
2015 In Press.
72.Cholongitas E., Papatheodoridis GV. Review article: novel therapeutic opti on
for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2008,27:866 -884
73.Ikeda M, Abe K.,Yamada M., Dansako H., Naka K., Kato N. Different anti –
HCV profiles of statins and their potential for combination therapy
withinterferon. Hepatology 2006;44:117 -125
74.Segarra -Newnham M., Parra D., Martin -Cooper EM. Efectveness and
hepatotoxicity of statins in men seropositive for hepatitis C virus.
Pharmacotherapy 2007;27:845 -851
75.Bader T., Fazili J., Madhoun M.,Aston C.,Hughes D.,Rizvi S.,Seres K.,Hasan
M. Fluvastatin inhibits hepatitis C replication in humans. Am J Gastroenterol
2008;103:1 -7

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

114 76.Sidorkiewicz M, Majda -Stanislawska E, Piekarska A, Bartkowiak J. Increased
expression of geranylgeranyl pyrophosphate synthase is associated with
hepatitis C virus RNA persistence in perip heral blood mononuclear cells. Falk
Symposium 150, Berlin, 2005, abstract vol: 98
77.Kapadia S B and Chisari F V. Hepatitis C virus RNA replication is regulated by
host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS, 2005, 7: 2561 -2566
78.Ye J, Wang C, Sumpter R, Bro wn M S et al. Disruption of hepatitis C virus
RNA replication through inhibition of host protein geranylgeranylation. PNAS,
2003, 26: 15865 -15870
79.Kondo C, Atsukawa M, Tsubota A, Itokawa N, Fukuda T, et al. An open -label
randomized controlled study of pegylated interferon/ribavirin combination
therapy for chronic hepatitis C with versus without fluvastatin. J Viral Hepat
2012;19:615 -622
80.Georgescu EF, Streba L, Teodorescu R, Mateescu G, Tataru -Abagiu M
Potential enhancement of both early (EVR) and sustained (SVR) virological
response by fluvastatin in ch ronic hepatitis C treated with standard PEGIFN –
RIBAVIRIN therapy. A pilot study. J Hepatol 2011;54:S5 -S6.
81.Vere C.C., Streba CT, Streba L, Rogoveanu I. Statins in the Trea tment of
Hepatitis C. Hepat Mon . 2012 Jun; 12(6): 369 –371
82.Bader T, Fazili J, Madhoun M, Aston C, Hughes D, Rizvi S. Seres K. Hasan M:
Fluvaetatin inhibits hepatitits C rcplication in huma ns. Am J Gastxoenterol
2008; 103:1 -7.
83.Yano M, Ikeda M, Abe K, Dansako H, Ohkoshi S, Aoyagi Y, Kato N:
Comprehensive analysis of the effects of ordinary nutrients on hepatitis C virus
RNA replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother 2007; 512016 –
2027 .
84. Ikeda M, Kato N: Life style -related diseases of the digestive system: cell
culture system for the screening of anti -hepatitis C virus reagents: supprcsion
of HCV repication by statins and synergistic action with inter{eron. J
Pharmacol Sci 2009 10 5:145 -150

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

115 85.Harrison SA, Rossaro L, Hu KQ et al. Serum cholesterol and statin use predict
virological response to peginterferon and ribavirin therapy. Hepatology 2010;
52(3): 864 –874.
86.Sezaki H, Suzuki F, Akuta N et al. An open pilot study exploring the effic acy of
fluvastatin, pegylated interferon and ribavirin in patients with hepatitis C virus
genotype 1b in high viral loads. Intervirology 2009; 52(1): 43 –48.
87.Collins R.,Reith C., Emberson J., Armitage J.,, Baigent C., Blackwell L. Et all.
Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy.
Lancet 2016; 388: 2532 –61
88.Segarra -Newnhan M, Parra D, Martin -Cooper EM: Efectiveness and
hepatotoxicitz of statins in men s€ro_ positive for hepatitis C virus:
Pharmacotherapy 2007; 271845 -451.
89.Tolman KG: Defining patient risks from expanded preventive therapies. Am J
Cadiol 2000; 85:15E -19E.
90.Gibson K, Rindone JP: Expedence with statin use in patients with chronic
hepatitis C infection. Am J Cadiol 2005;96,1278 -12?9.
91.Khorashadi S, Hasson NK, Cheun g RC: Incidence of statin hepatotoxicity in
patients wiih hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4,902 907
92.Chen YW, Lai HW Wang TDr Marked elevation of liver transaminases after
high-dose fluvastatin unmasks chronic hepatitis C: safety and rechallen ge. Acta
Neurol Taiwan 2007; 16:163'167
93.Cohen DE, Anania FA, Chalasani N, et al: An assess ment of statin safety by
hepatologists. Am J Cadiol 2006; 97:77C -81C
94.Jimmy Jose . Statins and its hepatic effects: Newer data, implications, and
changing recommendations. J Pharm Bioallied Sci . 2016 Jan -Mar; 8(1): 23 –28
95.Josan K, Majumdar SR, M cAlister FA: The effrcacy and safety of intensive
statin therapy: a metaanalysis of randomized tdals. CMAJ 2008; 178:576 584.
96. Rodriguez F., Maron, DJ., Knowles JW. Association Between Intensity of Statin
Therapy and Mortality in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular
Disease. JAMA Cardiol. 2017;2(1):47 -54.
97.Schmidt -Arras D., Rose -John S. IL -6 pathway in the liver: From
physiopathology to therapy. Journal of Hepatology 2016 vol. 64:1403 –1415

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

116 98.Avramescu CS, Comenescu V, Popescu SN, Turculeanu A, Balasoiu M,
Popescu CF, Lungulescu M: Correlations among the serum levels of some
inierleukins and the histopathological aspects in chronic viral hepatiiis C. Rom
J Morphol Embriol 2008: 49:57 -62
99.Wang K . Molecular mechanisms of hepatic apoptosis. Cell Death and Disease
2014; 5, e996; doi:10.1038/cddis.2013.499
100.Mihm U, Herrmann E, Sarrazin U, von Wagner M, Kronenberger B, Zeuzem
S, Sarrayin C: Association of serum interleukin -8 with viruslogic response to
antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C: J Hepatol 2004:40:845 –
852.
101.Hoshida Y, Kato N, Yoshida H, Wang Y, Tanaka M, Goto T. Et all: Hepatitis
C virus core protein and hepatitis activity are assoicated through transactivation
of interleukin -8. J Infect Dis 2005: 192:266 -275.
102.Brunasso AM , Puntoni M , Gulia A , Massone C . Safety of anti -tumour necrosis
factor agents in patients with chronic hepatitis C infection: a systematic review.
Rheumatology (Oxford). 2011 Sep;50(9):1700 -11.
103.Malin -Serrano E, Rodriguez -Ranos C, Diaz F, Maltin -Herrera L, Giron –
Gonzalez JA: Modulation of the anti -inflammatory interleukin 10 and of
proapoptotic IL -18 in patients with chronic hepatitis C treated with inierferon
aplha and rib avirin. J Viral Hepat 2006; 13:230'234.
104.Curtis K. Argo,Paola Loria,Stephen H. Caldwell,Amedeo Lonardo. Statins in
Liver Disease: A Molehill, an Iceberg, or Neither? Hepatology, 2008 Volume
48, Issue 2: 662 -669
105.Ye J.,Wang C., Sumpter R., Goldstein JL., Gal e M. Disruption of hepatitis C
virus RNA replication through inhibition of host protein geranyl -geranylation.
Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:15865 -15870
106.Kapadia SB., Chisari FV. Hepatitis C virus RNA replication is regulated by
host geranylgeranylation an d fatty acid. Proc Natl Acad Sci USA
2005;102:2561 -2166
107.Kim SS., Peng LF., Lin W., Choe WH, Sakamoto N.,Kato N.A cell -based,
high-throughput screen for small molecule regulators of Hepatitis C virus
replication. Gastroenterology 2007;132:311 -320F.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

117 108.Cheng KF ,Torres DM, Harrison SA. Hepatitis C and Lipid Metabolism,
Hepatic Steatosis, and NAFLD Still Important in the Era of Direct Acting
Antiviral Therapy ? J Viral Hepat. 2014;21(1)
109.O’Leary JG.,Chan JL.,McMahon CM., Chung RT. Atorvastatin does not
exhibit ant iviral activity againstHCV at convensional dose: a pilot clinical trial.
Hepatology 2007;45:895 -898
110.Korth CE.,Backes JM. Hepatotoxic Effects of Lipid -altering Agents. US
Pharmacist. 2012;37(9):HS17 -HS20.
111. John Mancini GB., Baker S., Bergeron J., Fitchett D., Frohlich J., Genest J. Et al.
Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and
Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016) Volume 32,
Issue 7, Supplement , July 2016, Pages S35 –S65
112.Okovityi SV., Arkadeva AV., Bezborodkina NN., Sakuta GA., Iaroslavtsev
MI., Shulenin SN et al. New prospective rffectof simvastatin in rats with
experimental steatohepatitis. Eksp Klin Far macol 2007;70:43 -45.
113.Abraldes JG., Rodriguez -Villarrupla A., Graupera M., Zafra C., Garcia –
Caldero H., Garcia -Pagan JC et al. Simvastatin treatment improves liver
sinusoidal endotheliali dysfunction in CCl4 cirrothic rats. J Hepatol
2007;46:1040 -1046
114.Fares N, Péron JM. Epidemiology, natural history, and risk factors of
hepatocellular carcinoma. Rev Prat 2013; 63: 216 -217.
115.Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lzman GH, Francis CW.
Development and validation of a predictive model for chemotherapy -associated
thrombosis. Blood 2008; 111: 4920 -4907
116.Ozhan H, Aydin M, Yazici M, Yazgan O, Basar C, Gungor A, Onder E. Mean
platelet volume in patients with non -alcoholic fatty liver disease. Platelets
2010; 21: 29 -32.
117.Ekiz F, Yüksel O, Koçak E, Yılmaz B, Altınbaș A, Ço ban S, Yüksel I,
Üsküdar O, Köklü S. Mean platelet volume as a fibrosis marker in patients
with chronic hepatitis B. J Clin Lab Anal 2011; 25: 162 -165.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

118 118.Ikura Y, Ohsawa M, Okada M, Iwai Y, Wakasa K. The significance of platelet
consumption in the developmen t of thrombocytopenia in patients with
cirrhosis. Am J Med Sci 2013; 346: 199 -203
119.Prelipcean CC, Fierbinteanu -Braticevici C, Drug VL, Lăcătușu C, Mihai B,
Mihai C. Liver cirrhosis -procoagulant stasis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi
2011; 115: 678 -685.
120.Ferro D, Angelico F, Caldwell SH, Violi F. Bleeding and thrombosis in
cirrhotic patients: what really matters? Dig Liver Dis 2012; 44: 275 -279
121.Seijo S, García -Criado A, Darnell A, García -Pagán JC. Diagnosis and
treatment of portal thrombosis in liver cirrhosis. Gastroenterol Hepatol 2012;
35: 660 -666
122.Lee SS, Shin HS, Kim HJ, Lee SJ, Lee HS, Hyun KH, Kim YH, Kwon BW,
Han JH, Choi H, Kim BH, Lee JH, Kang HY, Shin HD, Song IH. Analysis of
prognostic factors and 5 -year survival rate in patients with hepatocellular
carcinoma: a single -center experience. Korean J Hepatol 2012; 18: 48 -55
123.Uchima -Koecklin H, Balderramo D, Cárdenas A. Bile duct hepatocellular
carcinoma thrombi. Gastroenterol Hepatol 2012; 35: 326 -329
124.Lee D, Chung YH, Kim JA, Lee YS, Lee D, Jang MK, Kim KM, Lim YS, Lee
HC, Lee YS. Transforming growth factor beta 1 overexpression is closely
related to invasiveness of hepatocellular carcinoma. Oncology 2012; 82: 11 -18
125.Alkim H, Ayaz S, Sasmaz N, Oguz P, Sahin B. Hemostatic abnormalities in
cirrhosis and tumor -related portal vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost
2012; 18: 409 -415.
126.Ushitora Y, Tashiro H, Takahashi S, Amano H, Oshita A, Kobayashi T,
Chayama K, Ohdan H. Splenectomy in chronic hepatic disorders: portal vein
thrombosis and improvement of liver fu nction. Dig Surg 2011; 28: 914
127.Kim AY, Rhim H, Park M, Lee MW, Kim YS, Choi D, Lim HK. Venous
thrombosis after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. AJR
Am J Roentgenol 2011; 197: 1474 -1480.
128.Lertpipopmetha K, Auewarakul CU. High incidence o f hepatitis B infection –
associated cirrhosis and hepatocellular carcinoma in the Southeast Asian
patients with portal vein thrombosis. BMC Gastroenterol 2011; 11: 66.

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

119 129.Wang Y, Zhang HH, Chen YH, Xie XW, Liao WJ, Qin LL, Sun XY, Fei R,
Wang XY, Wei L, Chen HS, Mei MH. Correlation between interleukin -28B
genetic polymorphisms and primary hepatocellular carcinoma. Zhonghua Yu
Fang Yi Xue Za Zhi 2012; 46: 527 -532
130.Amitrano L, Guardascione MA, Martino R, Manguso F, Menchise A, Balzano
A. Hypoxic hepatitis occurri ng in cirrhosis after variceal bleeding: still a lethal
disease. J Clin Gastroenterol 2012; 46: 608 -612
131.Villa E, Cammà C, Marietta M, Luongo M, Critelli R , Colopi S,et al..
Enoxaparin Prevents Portal Vein Thrombosis and Liver Decompensation in
Patients Wit h Advanced Cirrhosis. Gastroenterology 2012; 143: 1253 -1260
132.Newman CB. Does the Nocebo Effect Explain Statin Muscle Complaints?
2017 http://www.medscape.com/viewarticle/876404
133.Quigley E. Prucalopride : Safety, Efficacy and Potentioal Applications. Ther
Adv Gastroenterol. 2012; 5:2330
134.Camilieri M, Beyens G, Kerstens R, Robinson P, Vandeplassche L. Safety
assessment of prucalopride în elderly patients with constipation: a double –
blind, placebo – controll ed study. Neurogastroenterol Motil 2009; 21: 1256 –
1262.
135.American Academy of Pain Management. 23rd Annual Meeting. Poster
abstract 10. September 21, 2012
136.Brian L, Levenick J, Crowell M. Chronic Constipation. Ther Adv
Gastroenterol 2012;5: 233 -247.
137.Lembo AJ , Schneier HA, Shiff SJ, Kurtz CB, Mc Dougally JE, Jia XW, et al.
Two randomized trials of Linaclotide for chronic constipation. N Engl J Med
2011; 365: 527 -536.
138.Levenstein S. – The very model of a modern etiology: A biopsychosocial view
of peptic ulcer. P sychosomatic Medicine 2000, 62, 176 – 185
139.Orsini N. at all. Combined effects of obesity and phisical activity in predicting
mortality among men. Journal of Internal Medicine 2008; 264: 442 -451
140.Markoff B., Amsterdam A. Impact of obesity on hospitalized pati ents. Mt
Sinai J. Med. 2008; 75 :454 -459

Teză de abilitare Nedelcu D ănuț-Lauren țiu

120 141.Ayers S., Kronenfelt J. Chronic illness and health -seeking information on the
internet. Health 2007, 11(3):327 -347.
142.White R., Horvitz E. Cyberchondria: Studies of the escalation of medical
concerns in web search. TH OIS: 2009, 23 (4).