HIPNOTICE -SEDATIVE BENZODIAZEPIN ICE Studenți: Alb Denisa Ioana Bârsan Mă dălina Patricia I. HIPNOTICE -SEDATIVE Influențarea gradată a SNC se face… [603647]

HIPNOTICE -SEDATIVE BENZODIAZEPIN ICE

Studenți: Alb Denisa Ioana
Bârsan Mă dălina Patricia

I. HIPNOTICE -SEDATIVE

Influențarea gradată a SNC se face cu hipnotice și sedative, în timp ce influențarea bruscă se
face cu ajutorul anestezicelor.
Gradele deprimării SNC sunt, in funcție de doza administrată:
– la doze minime se obține un efect anxiolitic
– la doze din ce în ce mai mari se obțin, în ordine, următoarele efecte:
 sedare
 somn hipnotic
 somn anestezic sau coma controlată
 moarte .
Din această clasă fac parte barbituricele și benzodiazepinele.
Barbituricele sunt substanțe cu structură ac idă ce au efect anxiolitic mare. La doze mici se
obține un efect sedativ.
Benzodiazepinele au efecte mai moderate, mai ușor de controlat. La doze mici se obține un
efect anxiolitic. La doze mai mari efectul diferă în funcție de doză.
1. Efectul sedativ reprezintă depr imarea globală a funcțiilor SNC . Sedarea produce:
 scăderea activității psihointelectuale, a capacității de învățare, de memorizare,
scăderea performanțelor intelectuale, motorii.
 latență mai mare de instalare a reflexelor necondiționate (ca o s tare între somn și
veghe).
 relaxare musculară – este utilă în unele stări spastice
 nu produce analgezie
 benzodiazepinele produc amnezie anterogradă (acest efect este util în manevrele
neplăcute pentru pacient: [anonimizat], radioterapie internă).
Benzodiazepinele se folosesc în anestezia generală, în medicația preanestezică ( nu ca
anestezic, datorită dozelor mari) datorită efectului anxiolitic. De asemenea, potențează efectele
anestezicelor generale.

2. Efectul hipnotic , obtinut la doze mari , este responsabil de favorizare a instalării și menținerii
somnului. Somnul fiziologic reprezintă repetarea unor cicluri de aproximativ de 90 minute :
 somn lent are 4 faze : în fazele 3 și 4 apar unde lente pe EEG.
 somn rapid ( REM)
Aceste medicamente se administrează numai la persoanele cu insomnie diagnosticată. Un
bun hipnotic trebuie sa produca un somn cat mai apropiat de cel fiziologic, normal, care să
permită recomfortarea generală a organismului, dupa 30 de minute – 1 oră de la administrare, iar
deșteptarea să se facă cu bună dispoziție, fara senzație de oboseală sau alte simptome neplăcute.
Insomnia se caracterizeaza prin imposibilitat ea de a adormi sau prin treziri repetate pe
parcursul noptii, ceea ce face ca persoanele sa se sim ta obosite diminea ta. Numarul celor care
acuza stari de insomnie este în crestere, fiind cuprins între 10% si 45%. Datele statistice arata ca
insomnia apare mai des la vârstnici si la femei. Cauzele insomniei sunt numeroase, în special
sunt datorate stresului, consumului ex agerat de cafea sau alcool înain te de culcare, diverselor
afectiuni caracterizate prin dureri puternice sau care determina o stare de disconfort. Totodata,
insomnia poate fi o reactie adversa determinata de administrarea unor medicamente.
3.Efectul anxiolitic (tranchilizant) este un efect sedativ, dar vizeaza mai mult afectivitatea, cu
disparitia senzatiei de anxietate, teama, tensiune psihica.

4.Mecanismul de acțiune al hipnoticelor
Barbituricele și benzodiazepinele acționează la nivelul receptorilo r GABA (GABA este un
neurotransmițător inhibitor la nivelul SNC). Receptorul GABA este o proteină ce formează cu
canalul de Cl- un complex cu 4 subunități:
 2 subunități 
 2 subunități 
Ambele subunități au 4 segmente transmembranare cu capetele la exteriorul celulei. Fixarea
pe receptorii GABA și acționarea lor produce deschiderea și menținerea deschisă a canalelor de
Cl- , apare un influx de Cl- în celulă, ce produce o hiperpolarizare și deci blocarea apariției
potențialului de acțiune. Există o c orelație între canalele de Cl- și canalele de Na și K : dacă
după deschiderea canalelor de Cl- se deschid și canalele de Na sau de K , inhibiția produsă se
numește “silent inhibition”. Pe suprafața receptorilor GABA, mai ales pe subunitățile  există
situsuri de legare pentru barbiturice și benzodiazepine. Acestea nu modifică ele însele canalele
de Cl- , ci favorizează acțiunea neurotransmițătorului GABA. Barbituricele și benzodiazepinele
au afinitate pentru receptorii GABA și îi activează  sunt agoniști.
Barbituricele favorizează menținerea deschisă a canalelor de Cl-. Benzodiazepinele modifică
conformația receptorilor, iar GABA se fixează mai bine.

Fig.1. Mecanismul de acțiune al hipnoticelor

5. Efecte:
 sedare
 efecte anticonvulsivante
 scăderea sensibilității nervoase la diferiți stimuli
 scăderea performanței intelectuale.
Unele substanțe se fixează pe receptori, produc modificări conformaționale, dar blochează
legarea GABA și deci inhibiția; aceste substanțe se numesc agoniști inverși :  carbolină.
Antagoniștii GABA blochează receptorii GABA; unul dintre aceștia sunt Flumazenil , care
este o benzodiazepină antagonistă, și se administrează în intoxicațiile cu benzodiazepine.
La nivelul receptorilor pentru benzodiazepine acționează 2 substanțe endogene:
1. DBI – diazepam binding inhibitor
2. BBIA – benzodiazepin binding inhibitor action

6.Clasificarea sedativ -hipnoticelor in funcție de structura chimică :
 ureide ciclice (deriva ți barbiturici)

 ureide aciclice : bromizoval
 derivati heterociclici
o deriva ți de piperidindionă
o deriva ți de fenotiazin ă
o deriva ți benzodiazepinici
o deriva ți cu structuri variate
 aldehide
 saruri anorganice (în special bromurile)

II.HIPNOTICE -SEDATIVE BENZODIAZEPINE

Fig.2.Formula generală a benzodiazepinelor

1.Caracteristici generale
Benzodiazepinele prezintă urmatoarele efecte:
 efect tranchilizant (anxiolitic)
 efect sedato -hipnotic
 efect anticonvulsivant -antiepileptic
 efect miorelaxant

2.Mecanism de acț iune
Receptorii pentru benzodiazepine se află la nivelul sistemului nervos central și sunt receptorii
pe care acționează acidul gama -amino -butiric (GABA ). Benzodiazepinele sensibilizează acești
receptori pentru GABA, care este cel mai puternic neurotransmițător inhibitor de la nivelul
sistemului nervos central. Benzodiazepinele cresc afinitatea receptorilor pentru acidul gama –
amino -butiric prin inducția de m odificări coformaționale care fac legarea GABA de receptor
mult mai eficientă.
Activitatea complexului benzodiazepină -GABA este responsabilă pentru producerea
efectelor anxiolitice ale benzodiazepinelor dar și pentru efectele secundare, dependență și sevr aj.
Utilizarea cronică , pe termen lung a benzodiazepinelor duce la scăderea sensibilității
receptorului GABA la acțiunea acestor medicamente, ceea ce induce sindromul de toleranță, in
timp fiind necesară creșterea dozelor pentru obținerea aceluiași efect.
În momentul in care un tratament cu doze mari de benzodiazepine este oprit brusc , apar
simptomele de întrerupere precum anxietatea , insomnia și hiperactivitatea sistemului nervos ,
corpul intrând in sevraj . În momenetul în care apare toleranța, riscul de d ependență este foarte

mare. Prin urmare, înainte de prescriere, medicul trebuie să atenționeze obligatoriu pacientul că
atunci când scade efectul medicamentului în ameliorarea simptomelor, să se prezinte cât mai
urgent la spital. Niciodată pacientul nu tre buie să -și creasca singur dozele sau sa modifice durata
de administrare.

3.Farmacocinetică
Absorbția: pe cale orală absorbția este bună, pe calea intramusculară este inegală și lentă iar
pe cale rectală este foarte rapidă.
Distribuția: benzodiazepinele sunt substanțe puternic liposolubile de aceea se leagă în
proporție mare de proteinele plasmatice ( 85 -90%). Difuzează bine în creier deoarece trec de
bariera hemato -encefalică, placentă, ajungând cu ușurință în laptele matern(proprietățti
teratogene). Red istribuirea de la creier la alte țesuturi este importantă pentru terminarea efectului.
Metabolizarea: benzodiazepinele sunt metabolizate în ficat prin: demetilare, hidroxilare și
glucuronoconjugare. Acestea pot genera metaboliți inactivi(Temazepam, Oxazepa m, Lorazepam,
Nidazepam, Alprazolam).
Eliminare: se face pe cale renală și mai puțin pe cale biliară.

4.Efecte:
 sedativ -hipnotic: hipnoinductor
 tranchilizant: cu durată lungă de acțiune, în dozele cele mai mici, pentru a evita sedarea
 anticonvulsivant: anumite forme de epilepsie
 miorelaxant: relaxează mușchii striați

5.Farmacoterapie
Indicații terapeutice:
 anxietate, atacuri de panică -în tratament de scurtă durată
 insomnie – Flurazepam, Temazepam, Triazolam, Flunitrazepam, Nitrazepam
 convulsii – Clonazepam, Diazepam
 preanestezie – Midazolam
 relaxarea musculară – Diazepam(miorelaxant la doze mici)
 mania acută
 starea de sevraj la alcool – Diazepam, Clordiazepoxid

6.Farmacotoxicologia
6.1.Reacții adverse:
 stare confuzională la trezire cu ataxie
 scăderea performanțelor psihomotorii
 indiferența emoțională
 scade creativitatea
 dezvoltarea toleranței apare mai târziu .

6.2.Intoxicaț ia
6.2.1.Mecanismul intoxicaț iei
Mecanismul acțiunii toxice constă în deprimarea SNC prin intermediul sistemului
GABA -ergic (subunitatea ɣ2 a receptorilor GABA A), care cresc frecvența deschiderii canalelor

de clor asociate complexului receptor. Legarea de unii receptori benzodiazepici care nu sunt
asociați cu receptorul GABA (receptori periferici, aflați și în creier , dar cele mai mari
concentrații se găsesc în celulele ce produc steroizi) influențează controlul respirației
mitocondriale, creșterea si diferențierea celulară, sisteme biologice implicat e în controlul
stresului sau steroidogeneza.
Au loc interacțiuni al e benzodiazepinelor cu căile serotoninergice (diazepam, clonazepam),
iar pe de altă parte, benzodiazepinele potențiază efectele deprimante respiratorii ale altor
sedative.
Benzodiazepinele, singure, imprimă rar lelatilatea, dar in asociere cu alte deprimante ale
SNC, opiacee sau alcool, potențiază gravitatea intoxicației, fiind probabilă apariția decesului.

6.2.2. Intoxicația acută
Intoxicațiile acute sunt mai grave în urma asocierii cu alte deprimante ale SNC. Intoxicațiile
acute pot fi de natură accidentală , sau pot fi rezultatul unor tentative de sinucidere , viol și furt.
Simptomele intoxicației acute sunt vizibile atât la nivelul SNC, cât și la nivel
cardiovascula r (produc hipotensiune ) și respirator (deprimă respirația ). La nivel
cardiovascular și respirator, efectele toxice sunt minime , însă la nivelul SNC includ:
 suprasedare , ataxie, amețeală. somnolență, confuzie, vorbire dificilă
 coma este, în general, neobișnuită , trebuie să se elimine suspiciunea unei intoxicații cu
alte subtanțe
 amnezie anterogradă : afecteaza memoria episodică (referitoare la evenimentele pe care
le experimentează persoana în cauză) și memoria pe termen lung (in cazul
benzodiazepinelor utilizate perioperator și pentru facilitarea abuzului sexual)
 tulburări congnitive : apar la acumularea subtanței medicamentoase și prezintă un risc
crescut de căzături și fracturi (în special la vârstnici ), precum și predispoziția accidentelor
auto
 dezinhibare : apare ca urmare a acumulare a substanței medicamentoase și a
metaboliților, ducând la o falsă percepție a riscurilor, fapt ce determină un comportament
sexual riscant și conducere neglijentă
 delir : este important de sesizat la vârstnici, deoarece 78 -87% dintre pacienții în vârstă
care sunt la terapie intensivă, sunt tratați cu benzodiazepine.

6.2.3. Intoxicația cronică
Intoxicațiile cronice, sau farmacodependența, se intalează repede , în cateva saptămâni.
Frecvent apar în cazul utilizării abuzive, în scop nemedical, de către politoxicomani, categoria de
vârsta fiind cuprinsă între 18 -25 ani. Totuși, efectul euforizant al benzodiazepinelor nu este
foarte puternic , așadar nu sunt utilizate abuziv ca agenți primari, ci ca agenți secundari.
Benzodiazepinele reduc efectele secundare ale halucinogenelor, ame liorează efectele neplăcute
ale retragerii altor subtanțe mai adictive (73% dintre heroinomani folosesc BDZ la intrarea lor în
tratamentul de subtituție) dar și subtituie drogul primar care a indus depedența, când acesta nu
este disponili .

Simptomele intoxicației cronice :
 dependență , care se instalează repede
 toleranță : este redusă sau moderată, se instalează mai repede față de efectele sedative și
hipnotice decât față de cele anxiolitice ; prezintă toleranță î ncrucișată cu alcoolul

 sindrom de abstinen ță:
 este întâlnit la un sfert din pacienții care au tratament cronic cu bezodiazepine
 apare la pacienții cu tratament cronic ai unei benzodiazepine atunci cand aceasta
este înlocuită cu o altă benzodiazepină care are afinitate mai mare pentru o altă
subunitate a receptorului
 reacțiile adverse includ anxietate , agitație , insomnie , depresie , iar în cazurile
mai grave poate sa apară convulsii , parestezii ale extremităților , delir ,
halucinații , iluzii paranoide , cefalee persintentă
 mecanism de acțiune : sensibilizarea (hetero -reglare “up”) a unor receptori din
transmisii activatoare, modulate de transmisia inhibitoare GABA unde acționează
barbituricele (ex. receptorii glutametergici)
 profilaxia sindromului de abstinență constă în scăderea treptată a dozelor
 utilizat în sarcină duce la apariția sindromului de embriopatie benzodiazepinică , care
are ca urmări:
 retard în creștere
 trăsături dismorfe
 disfuncții ale SNC
 dependență fetală și sindrom de abstinență neonatal .

7. Tratamentul intoxicației
7.1. Tratamentul intoxicației acute
 tratament epurator :
 lavaj gastric cu suspensie de cărbune activat, carbunele având rolul de a adsorbii
eficient benzodiazepinele
 diureză osmotică
 administrare de antidot : Flumazenil (imidazo -benzodiazepină lipsită de cliclul C),
ANEXATE
 Flumazenilul este un antagonist competitiv al benzodiazepinelor pentru situsul de
legare situat pe complexul receptor GABA
 se utilizează în intoxicația acută cu benzodiazepine și pentru antagonizarea sedării
benzodiazepinice din anestezia generală
 se adminstrează i.v, în doze crescânde (doza inițială 0,2 mg, doza totală 3 mg la
adulți și 1 mg la copii), efectul se instalează repede, în aproximativ 30 -50 secunde
de la administrare
 timpul de înjumătățire plasmatică a flumazenilului este de aproximativ o oră, iar
timpul de acțiune este variabil și depinde de doza de flumazenil și de
benzodiazepine ingerată
 poate precipita reacțiile ce amenință prognosticul vital la pacienții dependenți de
benzodiazepine, de asemenea, poate produce convulsii, la pacinții cu supradozare
de ATC
 flumazenilul este de asemenea contraindicat pacienșilor la care se suspectează
hipertensiune intracraniana, cum sunt cei cu traumatism craniocerebral seve r.

Fig.3.Mecanism de acțiune Flumazen il

 tratament simptomatic : monitorizare cardiovasculară și neurologică .

7.2. Tratamentul inoxicației cronice
Tratamentul intoxicației cronice constă în sustragerea benzodiazepinei și subtituția cu o altă
benzodiazepină sau cu derivați barbiturici în doze echivalente (toleranță si dependență
incrucișată). Astfel, benzodi azepina aleasă ca subtituient trebuie să aibă timp de acțiune lung și
să fie cât mai puțin euforizantă , iar dozele utilizate trebuie să fie cele mai mici posibile.
Durata tratamentului depinde de timpul de înjumătățire al benzodiazepindei care se sustrage
și poate dura de la 7 -10 zile până la 2 -3 săptămâni, în cazuri severe.
Singurul medicament adjuvant cu efecte demonstrate este Carbamazepin a.

8. Contraindicații
 insufiiență respiratorie
 miastenie
 apnee în timpul somnului
 sarcină (în special în primul trimestru) și alăptare .

9. Interacțiuni medicamentoase
Administrarea concomitentă a benzodiazepinelor cu alte substanțe poate duce la modificări
manifestate prin diminuarea sau accentuarea efectelor terapeutice sau prin exaltarea reacțiilor
adverse:
 alcoolul și alte deprimante SNC pot determina intensificarea efectelor deprimante,
motiv pentru care se recomanda reducerea ambelor componente
 analgezice opioide se administrează în doze reduse cu cel puțin 1/3
 contraceptive orale ce conțin estrogeni, cimetidina, disulfira,, eritromicin a,
izoniazida reduc metabolismul hepatic al benzodiazepinelor, ceea ce determină creșterea
concentrației plasmatice și reducerea eliminării lor, cu posibilitatatea intensificării
reacțiilor adverse (oxazepamul, lorazepamul și temazepamul sunt mai puțin afe ctate)

 clozapin nu se asociază cu benzodiazepinele deoarece este posibilă apariția unei
deprimări respiratorii, motiv pentru care unii medici recomandă întreruperea
tratamentului cu benzodiazepine cu o săptămână înaintea administrării clozapinului
 levodopa la asociere cu benzodiazepine își pierde efectul antiparkinsonian
 omeprazolul prelungește timpul de eliminare al benzodiazepinelor, prin urmare se va
avea în vedere reducerea dozei
 rifampicina crește eliminarea benzodiazepinelor, se va urmări efectul și s e dacă se
impune, se va crește doza
 scopolamina conduce la accentuarea sedării și crește incidența halucinațiilor
 zidovudin administrat concomitent cu benzodiazepine determină creșterea toxicității
acestuia, prin inhibarea glucoronoconjugării hepatice și s căderea eliminării.

10. Precauții la administrare
Benzodiazepinele se administrează cu prudență în cazul:
 conducătorilor auto, mecanici, instructori
 persoane vârstnice
 persoane cu insuficiență hepatică sau renală
 persoane cu antecedente de farmacodependență sau alergice.
Benzodiazepinele produc o sensibilitate încrucișată, astfel că o persoană care este alergică la
unul dintre reprezentanți va prezenta aceeași reacție și în cazul celorlalți compuși ai seriei.
Benzodiazepinele nu sunt recoman date lăuzelor care alăptează, deoarece acestea trec în
laptele matern, iar metabolizarea lor de către sugar este redusă, putând conduce la sedare,
dificultate în alimentarea sugarului, precum și pierderi în greutate.
Administrarea la copii trebuie făcută c u pre cauție, deoarece se poate ajunge la sedare
prelungită.
În cazul persoanelor vârstnice, care sunt mai sensibile la efectul benzodiazepinelor, se
recomandă prescrierea dozelor minime active și dacă este necesar, dozele vor fi crescute treptat,
fiind astfel redusă posibilitatea instalării unor reacții adverse precum ataxia, amețelile sau
hipersedarea.
Se impune utilizarea benzodiazepinelor cu precauție, administrarea dozelor minime eficiente
și pe perioade scurte de timp, de 1 până la 10 săptămâni.

III. REPREZENTANȚI

1.NITRAZEPAM

Fig.4. Structura chimică a nitrazepamului

Nitrazepamul este un derivat de benzodiazepină cu durată lungă de acțiune, cu proprietăți
anxiolitice, sedative și hipnotice.

1.1.Indicații și utilizări clinice
Nitrazepam este indicat în tratamentul pe termen scurt și pentru ameliorarea simptomatică a
insomniei caracterizate prin dificultăți de adormire, treziri nocturne frecvente și/sau treziri
dimineața devreme.
Tratamentul cu Nitrazepam nu trebuie să depășească de obicei 7 -10 zile consecutive.
Utilizarea mai mult de 3 -4 săptămâni consecutive necesită o reevaluare completă a pacientului.

1.2. Doze și administrare
Dozarea se face strict individualizat. Tratementul trebuie să fi e administrat intermitent și
trebuie început cu cea mai mică doză eficientă recomandată.
În general durata tratamentului variază de la câteva zile până la maximum 4 săptămâni ,
incluzând și perioada de scădere a dozelor. Pacienții care utilizează banzodiaze pine un timp
îndelungat necesită o perioadă mai lungă pentru reducerea dozelor progresiv. În acest caz este
este necesar sfatul unui medic specialist. Tratementul cu nitrazepam niciodată nu trebuie să se
intrerupă brusc.
La adulți doza zilnică recomandată este de 5mg nitrazepam, administrată oral înainte de
culcare. Doza se poate mări și la 10mg. La copii sub 12 ani este interzisă administrarea
nitrazepamului. Vârstnicilor și altor categorii speciale de pacienți debilitați, doza zilnică
recomand ată este de 2,5 -5mg înainte de culcare.

1.3. Contraindicații
Nitrazepam este contraindicat persoanelor cu hipersensibilitate la benzodiazepine și la cei
cu insuficiență severă a funcției respieratorii , depresie respiratorie de exemplu cei care
suferă de sindromul de apnee în somn . Mai este contraindicat persoanelor care suferă de
insuficiență hepatică severă (risc de encefalopatie) respectiv la pacienții cu miastenia gravis și
la copii când este utilizat ca hipnotic.

1.3.1 . Atenționări și precauții
Benzodiazepinele se utilizează cu precauție extremă , la pacienții cu antecedente de abuz de
substanțe sau alcool . Cea mai mică doză eficientă posibilă trebuie prescrisă la pacienții
vârstnici. Sedarea necorespunzătoare, grea, la vârstnici poate duce la eve nimente accidentale
neplăcute. Eșecul insomniilor de remitere după 7 -10 zile de tratament poate indica prezența unei
boli psihiatrice sau medicale. Înrăutățirea stării de insomnie sau apariția de noi anomalii ale
gândirii sau comportamentului poate fi cons ecința unei tulburări psihice sau fizice necunoscute.
În urma dozelor terapeutice au fost raportate fenomene de amnezie , de perturbare a
memoriei. Benzodizepinele pot induce amnezie anterogradă , aceasta apărând la 1 -2 ore după
administrarea medicamentului și poate să dureze până la câteva ore. Pentru reducerea acestui
risc, pacienții trebuie să asigure că pot dormi fără intrerupere timp de 7 -8 ore după luarea
medicamentului. La vârstnici, datorită efectului miorelaxant există riscul căderii, prin urmare al
fracturilor de șold mai ales la trezirea in timpul nopții.
După întreruperea tratamentului poate să apară un sindrom tranzitor în care simptomele care
au justificat instituirea tratamentului cu o benzodiazepină reapar cu intensitate mărită ,, insomnie

de rebound ". Sindromul poate fi insoțit de alte reacții, incluzând modificări ale dispoziției ,
anxietate sau agitație .
Hipoalbuminemia poate predispune pacienții la prelungirea sau accentuarea reacțiilor
adverse de tip sedare.
Benzodiazepinele nu trebuie admi nistrate singure pentru tratarea depresiei sau anxietății
asociate depresiei deoarece pot favoriza tendințele suicidare .

1.4. Interacțiuni medicamentoase
 antipsihotice , analgezice narcotice , antidepresive , hipnotice , anestezice ,
antihistaminice sedative , lofoxedină -această asociere poate accentua efectul depresiv
asupra SNC
 nu este recomandat consumul concomitent de alcool deoarece sunt accentuate efectele
sedative și poate fi influențată capacitatea de a conduce vehicule
 antiepileptice -poate genera o creștere sau o descreștere a concentrației plasmatice a
fenitoinei
 dopaminergicele pot scădea eficacitatea levodopa
 cafeină și teofilină
 cimetidina , contraceptivele pe bază de estrogeni, disulfiram
 antibiotice – rifampicina poate crește metabolizarea nitr azepamului, izoniazida poate
inhiba metabolizarea benzodiazepinelor
 antivirale – ritonavir inhibă metabolizarea hepatică a benzodiazepinelor
 antihipertensive
 baclofen și tizanidină
 probenecid

1.5. Reacții adverse
Cele mai frecvente reacții adverse ale ni trazepamului sunt la nivelul SNC : oboseală, amețeli,
somnolență, letargie, confuzie mentală, ataxie.
Aceste fenomene apar predominant la inceputul terapiei și dispar de obicei odată cu
administrarea repetată. Pe langă aceste reacții au mai fost raportate și visele deprimante
respectiv coșmarurile .
 tulburări ale sistemului imunitar foarte rare precum angioedem și anafilaxie
 tulburări acustice și vestibulare – vertij
 tulburări vasculare – hipotensiune
 tulburări respiratorii, toracice și mediastinale – depresie respiratorie
 tulburări gastro -intestinale – greață, vărsături, indigestie
 tulburări hepato -biliare – icter
 tulburări renale și ale căilor urinare – retenție urinară
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat – urticarie , prurit , dermatită , eritem
multiform , sindrom Stevens -Johnson
Tulburări musculo -scheletice și ale țesutului conjunctiv – slăbiciune musculră și mai rar
crampe musculare

1.6. Supradozaj
Similar altor benzodiazepine, supradozajul in general nu are consecințe letale decât in cazul
în care este asociat cu alte depresive ale SNC (inclusiv alcool etilic). Ingestia unor doze foarte
mari determină de obicei somn profund putând ajunge până la comă , în funcție de doză.
În cazurile mai puțin grave pot să apară somnolență , confuzie , dizartrie și letargie. Cazurile
mai grave se manifestă prin ataxie , hipotonie , hipotensiune arterială , deprimare respiratorie ,
rar comă și foarte rar deces.
În cazul în care ingestia medicamentului s -a produs cu cel mult o oră înainte, se induc
vărsături dacă pacientul este conștient, in caz contrar, se efectuează lavaj gastric cu protecția
căilor aeriene. După acest interval de timp, se administrează cărbune activat pentru reducerea
absorbției.
Terapia supradozajului constă în principal în susținerea fun cțiilor respiratorii și cardio –
vasculare într -o secție de terapie intensivă. Eficacitatea dializei nu a fost stabilită. Administrarea
de flumazenil poate fi utilă pentru diagnosticul și/sau tratamentul supradozajului
accidental/voluntar cu benzodiazepine.

1.7. Proprietăți farmacodinamice
Efectul sedativ -hipnotic implică mecanismele GABA -ergice din sistemul nervos central,
de la nivelul sistemului reticluar activator ascendent, al sistemului limbic, al fascicolului medial
al creierului anterior și al hipo talamusului. Rezultă o diminuare a procesului de vigilență ,
scăderea participării în procesele agresive , o deprimare a comportamentului de recompensă
și pedeapsă precum și a reacțiilor vegetativ -endocrine la stimulii emoționali.
Benzodiazepinele acționeaza agonist la nivelul receptorilor membranei GABA fixându -se
pe un sediu de legare specific de la nivelul subunității alfa a glicoproteinei receptoare(GABA se
fixează pe un sediu de legare a subunității beta a aceleiași glicoproteine receptoare). C onsecutiv
apar modificări conformaționale care facilitează deschiderea canalelor pentru Cl-, indusă de
GABA. Efectul nitrazepamului se instalează după 30 -60 de minute de la administrarea și
determină un somn de 6 -8 ore .

1.8. Proprietăți farmacocinetice
După administrare pe cale orală, nitrazepamul se absoarbe rapid . Concentrațiile plasmatice
maxime se ating după 2 ore de la ingestie. La 2 ore respectiv 36 de ore după administrare,
concentrțiile de nitrazepam depistate în lichidul cerebrospinal sunt echiv alate cu aproximativ 8%
respectiv 16% din concentrațiile din plasmă. Astfel, concentrația din lichidul cerebrospinal
corespunde fracțiunii libere (nelegate de proteinele plasmatice) a substanței active din plasmă.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eli minare este în medie de 24 de ore . Starea de
echilibru se atinge in 5 zile.
Benzodiazepinele traversează bariera hemato -encefalică precum și bariera feto –
placentară , excretându -se în laptele matern.
Metabolizarea nitrazepamului se realizează în mare parte prin nitroreducere, acetilare și
hidroxilare; metaboliții reprezentând activitate farmacologică semnificativă aceștia fiind
transformați apoi prin glucuroconjugare, rezultând substanțe hidrosolubile care se elimină pe cale
urinară. Numai 5% din doza de ni trazepam se excretă sub formă neschimbată prin urină iar
aproximativ 20% din doza administrată se excretă prin materiile fecale.
La vârstnici metabolizarea hepatică este redusă și ca urmare, scade clearence -ul total cu
creșterea concetrațiilor în platou, a fracțiunii libere și a timpului de înjumătățire plasmatică. De

aceea se recomandă acestei categorii de vârstă reducerea dozei, cel puțin la începutul
tratamentului.

1.9. Studii clinice și farmacologice
Nitrazepamul este o benzodiazepină cu proprietăți hi pnotice și anticonvulsivante. În studiile
de laborator, nitrazepamul a scazut latența somnului, a crescut timpul total de somn și a scazut
timpul de trezire. Nitrazepamul a scăzut semnificativ stadiul 1,3 și 4 al somnului și o creștere
semnificativă s -a observat în stadiul 2. După întreruperea medicamentației cu nitrazepam, în
unele studii s -a raportat că somnul REM a reapărut la unii pacienți. S -a demonstrat ca
nitrazepamul ridică pragul de convulsie.
Durata efectului hipnotic și profilul efectelor nedori te pot fi influențate de timpul de
înjumătățire al medicamnetului administrat și de metaboliții activi formați. Când timpul de
înjumătățire este lung , medicamentul sau metabolitul se pot acumula în perioadele de
administrare pe timp de noapte și pot fi aso ciate cu tulburări ale performanțelor cognitive și
motorii în timpul orelor de veghe. Dacă timpul de înjumătățire este scurt , medicamentul și
metaboliții vor fi curățați înainte de ingerarea următoarei doze, iar efectele legate de sedare sau
depresie ar tr ebui să fie minime sau absente. Cu toate acestea, în timpul nopții pe o perioadă
îndelungată se poate dezvolta toleranța farmacodinamică sau adaptarea la unele efecte ale
hipnoticelor benzodiazepinei. Dacă medicamentul are un timp de înjumătățire și de eli minare
foarte scurt, este posibil să apară o deficiență relativă la un moment dat datorită utilizării in
fiecare noapte. Aceste evenimente pot reprezenta două concluzii clinice care pot apărea dupa
două săptămâni de utilizare a hipnoticelor pe timp de noap te:
1)insomnia apare în ultima parte a nopții
2)creșterea anxietății în timpul zilei
Nitrazepamul are o perioadă de injumătățire intermediară.

1.9.1. Studii comparative de biodisponibilitate
S-a realizat un studiu cu două medicamente ce conțin ca substanță activă nitrazepam pe un
număr de 19 adulți de sex masculin, sănătoși, pentru a evalua biodisponibilitatea relativă a
dozelor pe cale orală ale APO -NITRAZEPAM 10mg și comprimate Magadon®10mg. Parametrii
farmacocinetici ai acestor subiecți sunt rez umați în urmatorul tabel:

Tab.1.Biodisponibilitatea comparativă a nitrazepamului.

În testele pe animale, nitrazepam produce efecte sedative, hipnotice, relaxante musculare și
efecte anticonvulsivante. După administrarea dozelor intravenoase de 1mg până la 8mg/kg la
câini și pisici, nitrazepamul nu a modificat în mod semnificativ tensiunea arterială sistolică sau
diastolică. Cu toate acestea, la ambele specii de animale a existat o reducere semnificativă a
ritmului cardiac, în special la doza cea mai mare administrată. Nitrazepamul a avut un efect
depresiv asupra EEG spontan și activat după doze intravenoase relativ mari, adică 1mg până la
10mg. Aceleași doze au produs o reducere semnificativă a răspunsului la stimulările
hipotalamice, în timp ce a existat o creștere a pragului la stimularea sistemului limbic.
Toxicologie – toxicitatea acută(DL50)

Tab.2.Toxicitatea acută la soarece și șobolan în funcție de doza administrată.

Dozele de 1,200mg/kg la câini, au produs o stare de somn timp de 3 zile, supraviețuind toți
câinii la finalul testului.

1.9.2. Studii de toxicitate acută și cronică
Dozele orale de nitrazepam 10, 20, 80, 100, 240 și 320 mg/kg/zi au fost administrate la
șobolani într -o serie de studii care au durat un interval de 6 până la 68 d e săptămâni. La dozele
de 10, 20, 80 și 100 mg/kg/zi nu au fost întâlnite reacții adverse grave cu excepția
hiperexcitabilității inițiale urmată de ataxie și mai apoi reducerea greutății, la dozele mai mari de
100mg s -a observat o reducere a greutății și o reducere al aportului alimentar. Decesele s -au
produs fie din cauza diareei, convulsiilor de scurtă durată, fie din cauza altor efecte toxice acute.
Dozele orale de nitrazepam de 10, 20, 40 si 80 mg/kg/zi au fost administrate timp de 6
săptămâni la câini. Un efect sedativ semnificativ s -a observat la toate dozele administrate
câinilor. Examenul histopatologic a evidențiat probleme hepatice la câinii tratați cu 40 si 80
mg/kg/zi cum ar fi mărirea ficatului.
Studiul de toxicitate cronică a fost efectuat tot in același interval de timp și tot pe câini cu
aceleași doze administrate. Dozele mai mici au fost bine tolerate, s -au observat pierderi în
greutate la câinii carora li s -au administrat doze de 40 și 80 mg/kg și 3 câini din cei 6 testați din
grupul celor cu doze de 80 mg/kg au murit în timpul convulsiilor epileptice.

2.FLURAZE PAM

Fig.5.Structura chimică a fluzazepamului.

Flurazepam este o substanță medicamentoasă fiind un derivate de benzodiazepină. Acesta are
proprietăți hiptonice, sedative, anticonvulsivante, anxiolitice precum și relaxante a musculaturii
scheletice. Flurazepam este folosit în tratamentul simptomelor de insomnie cum ar fi
incapacitatea de a adormi sau de a menține somnul pe durata nopții.

2.1. Mecanism de acțiune
Flurazepamu l se leagă de receptorii specifici ai benzodiazepinei pe neurotransmițătorul
GABA postsinaptic la mai multe situsuri din sistemul nervos central, inclusiv sistemul limbic și
sistemul reticular. Îmbunătățirea efectului inhibitor al GABA (GABA A) asupra excit abilității
neuronale, determinând creșterea permeabilității membranei neuronale a ionilor clorură. Această
schimbare a ionilor clorură determină hiperpolarizare (o stare mai puțin excitabilă) și stabilizare.

2.2. Farmacocinetică
Absorbția pe cale orală ese bună, se face într -un interval de timp scurt.
Distribuția . Legarea flurazepamului de proteine plasmatice se face în proporție de 97%.
Volumul de distribuție este de 3,4l/kg corp.
Metabolizare. Flurazepamul se metabolizează la nivel hepatic, prin glucor ono conjugare.
Eliminare. Excreția are loc preponderant renal.
Timp de înjumătățire. În general este curpins între 48 și 120 ore, dar variază în funcție de
vârsta pacientului, precum si de doza ingerată.
 adulți
 doză unică: 74 -90 ore
 doze multiple: 111 -113 ore
 vârstanici (61 -85 ani)
 doză unică: 120 -160 ore
 doze multiple:126 -158 ore.
Concentrația plasmatică maximă se atinge în 0,5 -3 ore, iar valoarea plasmatică maximă
este de 0,5 -4 ng/ml.

2.3. Farmacoterapie
Pentru tratamentul insomniei se administrează 15 mg flurazepam capsule, o dată pe zi, seara,
la femei, iar la barbăti se pot administra fie 15 mg, fie 30 mg, o dată pe zi, seara.
Doza de 15 mg poate fi crescută la 30 mg, dacă este necesar.
Tratamentul insomniei se începe intordeauna cu cea mai mică doză eficientă, pentru a scădea
incidența reacțiilor adverse.
La pacienții vârstnici, doza maximă care trebuie administrată, este de 15 mg.

2.4. Toxicocinetica
2.4.1. Reacții adverse
Cele mai frecvente reacții adverse includ:
 amețeală
 somnolență
 hipotensiune ortostatică
 ataxie.
De asemenea, mai pot apărea:
 durere în piept, palpitații

 durere de cap, iritabilitate, nervozitate, slăbiciune
 greață, vărsături, diaree
 mialgie.

2.4.2. Intoxicația
Intoxicația cu flurazepam apare atunci când se depășește doza zilnica maximă recomandată.
Primele simptome ale intoxicației cu flurazepam sunt reprezentate de deprimare respiratorie și
cardiovasculară, precum și deprimarea sistemului nervos central. Intoxicațiile pot fi accidentale,
intenționate (scop suicidal) sau pot fi ca urmare a acumulării substanței medicamentoase în
organism.
De asemenea, apar fenomenele de toleranță , dependență și retragere . După întreruperea
administrării flurazepamului , se instalează insomnia de reboud , chiar și în urma administrării
unei doze mici de medicament.

2.4.3. Tratamentul intoxicației
Imediat după internare, pacientului intoxicat i se face lavaj gastric, în termen de o oră de la
ingestie. De asemenea, pacientului i se administrează flumazenil i.v. Flumazenil este antidotul
intoxicațiilor cu benzodiazepine, însă, poate contribui la exacerbarea unor simptome neurologice,
cum ar fi convulsiile.
Totodată , pacientului intoxicat i se monitorizează funcția respiratori e, saturația de oxigen ,
presiunea sanguină, precum și alte funcții vitale.

2.5. Contraindicații
Flarazepamul este contraindicate femeilor însărcinate, deoarece poate să producă malformații
fătului,mai ales dacă este administrat în primul trimestru de sarcină. De asemenea, nu s e
administrează femeilor care alăptează, deoarece flurazepamul se excretă în laptele matern.
Alte categorii de pacienți carora nu le este indicat tratamentul cu flurazepam:
 copii
 vârstnici
 alcoolici
 dependenți de droguri
 tulburări psihice comorbide.

2.6. Interacțiuni medicamentoase
Administrarea flurazepamului impreună cu opioidele poate duce la seprimare
respiratorie, sedare profundă, comă și moarte.
Flurazepamul este metabolizat cu ajutorul CYP3A4, iar orice interacțiune cu inductori sau
inhibitori al CY P3A4 poate să ducă la modificarea concentrației plasmatice de flurazepam,
astfel, activitatea flurazepamului poate sa fie diminuată sau exacerbată.
 induc tori CYP3A4 cu efect moderat : pot să scadă concentrația serică a flurazepamului
și se impune monitorizarea terapiei
 inductori CYP3A4 cu efect puternic : pot crește metabolismul flura zepamului, se indică
monitorizarea terapiei, se ia în considerare o alternativă pentru unul dintre medicamente,
iar unele combinații de medicamente pot fi contraindicat e în mod specific
 inhibitori CYP3A4 cu efect moderat : poate scadea metabolismul flurazepam ului, se
cere monitorizarea terapiei

 inhibitori CYP3A4 cu efect moderat : poate scădea metabolismul flurazepamului, se ia
în considerare o alternativă pentru unul dint re medicamente, iar unele combinații de
medicamente pot fi contraindicate în mod specific

2.7. Studii clinice și cazuri clinice
2.7.1. Hepatită colestatică datorată flurazepamului
Flurazepamul este metabolizat intens în ficat la metabolitul său activ care este apoi excretat
în urină. Lezarea ficatului cauzată de benzodiazepine se datorează, probabil, unui metabolit
intermediar produs rar. Rapoartele de caz privind leziunile hepatice datorate benzodiazepinelor
au fost urmate de recuperare promptă și complet ă la oprirea medicației, fără dovezi de leziuni
reziduale sau cronice. Nu au fost raportate cazuri de insuficiență hepatică acută și niciun caz de
leziune hepatică cronice atribuite flurazepamului.
CAZ CLINIC
Un bărbat în vârstă de 70 de ani a dezvoltat an orexie, slăbiciune și oboseală la 2 luni de la
începerea tratamentului cu flurazepam pentru tratarea insomnie. Două luni și jumătate mai târziu
a dezvoltat icter și a prezentat urină inchisă la culoare . Nu a avut antecedente de boli hepatice
sau factori de risc pentru dobândirea hepatitei și nu a consumat alcool. Pacientul avea boală
coronariană, angină pectorală și diabet zaharat de tip 2 pentru care a luat tratament cronic de
clortalidonă, dinitrat de izosorbid, digoxin și tolbutamidă. La internare, a pre zentat, dar nu a avut
febră sau erupții cutanate. Testele hepatice, care au fost normale înainte de începerea
tratamentului cu flurazepamu, au prezentat valori crescute. Ecografia abdomenului nu a fost de
remarcat, HBsAg a fost negativ, iar o colangiogramă percutanată a fost normală. O biopsie
hepatică a arătat colestază intrahepatică. Flurazepamul a fost oprit și testele hepatice s -au
îmbunătățit, deși pruri tul a persistat incă 4 luni de la oprirea tratamentului cu flunitrazepam.
Terapia cu celelalte medic amente a fost continuată.
Comentarii. Hepatita colestatică a apărut după 4 luni de utilizare intermitentă a
flurazepamului. Alte cauze posibile au fost administrarea tolbutamida, dar leziunea hepatică a
fost rezolvată, în ciuda continuării tratamentului cu aceasta. Hepatita colestatică ușoară auto –
limitată este modelul tipic de leziune hepatică acută indusă de benzodiazepine, dar este foarte
rară și nu a fost asociată cu insuficiență hepatică acută sau leziuni hepatice cronice.

2.7.2. Intoxicația acută cu flurazepam, un caz raportat.
A fost raportat un deces datorat ingestiei cu flurazepam . Există doar câteva rapoarte de deces
cu flurazepam datorate supradozajului. O femeie în vârstă de 68 de ani a fost găsită decedată
acasă, fără dovezi de traume sau asfixie. S -au efectuat analize toxicologice și s -au măsurat
nivelurile de medicamente cu aju torul cromatografiei de gaze cuplate cu spectrometrie de masă.
Concetrația de flurazepam în fiecare eprubetă a fost următoarea:
 sânge arterial 2,8 micrograme/ml
 bilă 323 micrograme/ml
 urină 172 micrograme/ml .
S-a observat și prezența flurazepamului în con ținutul gastric. Pe baza descoperirilor de
autopsie, a istoricului pacientei și a rezultatelor toxicologice, cauza morții a fost o intoxicație
acută cu flurazepam, asta fiind modul de sinucidere al pacientei.

3.FLUNITRAZEPAM

Fig.6.Structura chimică a flunitrazepamului.

Flunitrazepamul este un agonist benzodiazepinic complet, cu o deosebită afinitate pentru
receptorii centrali. Are efecte anxiolitice , anticonvulsivante și sedative producând încetinirea
activității psihomotorie , amnezie, relaxare muscu lară și în final induce somnul . Este o
benzodiazepină cu potență mare.
3.1.Farmacocinetică
Absorbție. După administrarea orală, flunitrazepamul se absoarbe aproape integral
Metabolizarea se face prin ficat(10 -15%) astfel încât biodisponibilitatea sa este de 85%
Tmax se atinge la administrarea unei doze de 1g în 1,2 -1 plus -minus 0,8 ore, iar concentrația
maximă este de 6,1 -10,9 ng/ml.
Distibuție . Administrarea orală cronică și subcronică a Flunitrazepamului conduce doar la o
ușoară acumulare în plasmă(facto r de acumulare 1,64). Concetrațiile stării de echilibru se ating
după 3 -5 zile, ca urmare, concetrația minimă și cea maximă rămân constante, chiar și la o
administrare de lungă durată.
Volumul de distribuție este de 3,3 -5,5 l/kg.
Flunitrazepamul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 78%. Starea de echilibru
pentru metabolitul activ N -desmetil este atinsă după 5 -7 zile.
Flunitrazepamul se metabolizează aproape complet în organism.Metaboliții săi principali
sunt 7 -amino -flunitrazepam și N -desmet il-flunitrazepam.Acesta din urmă este activ din punct de
vedere farmacologic la om, deși se gasește în măsură mai mică decât flunitrazepamul, iar
nivelele rămân sub concetrația minimă eficientă în starea de echilibru.
Eliminare .Ambii metaboliți se elimină sub formă de glucuronizi, în principal pe cale
renală.Timpul de înjumătățire prin eliminare pentru flunitrazepam, după administrarea
intravenoasă este între 16 și 35 de ore. Timpii de înjumătățire pentru metabolitul activ este de 23 –
30 de ore.

3.2. Indica ții
Flunitrazepamul este indicat în tratamentul de scurtă durată al insomniei. Benzodiezepinele
sunt recomandate numai atunci când tulburarea este gravă, pacientul fiind debilitat sau supus
unui stres puternic.

3.3. Doza și modul de administrare
Tratamentul va avea o durată cât se poate de scurtă, durata tratamentului variază de la câteva
zile pana la doua săptămâni și poate dura de cel mult patru săptămâni, în care se include și
perioada de reducere treptată a dozei, până la întreruperea tratamen tului. În anumite cazuri, poate
fi necesară prelungirea tratamentului peste limita maximă stabilită, dar trebuie neaparat
reevaluată starea pacientului.

Medicamentul trebuie luat imediat înainte de culcare. La adulți doza este de 0,5 -1mg, iar în
situații excepționale se poate mări până la 2mg. Vârstnicii au o doză mai scăzută -0,5mg.
Tratamentul va fi început cu doza minimă recomandată fără a se depăși doza minimă. Pacienții
cu funcție renală perturbată li se va administra o doză redusă.

3.4.Contraindicaț ii și precauții
Contraindicații
 miastenis gravis
 hipersensibilitate la benzodiazepine
 insuficiență respiratorie gravă
 apnee
 insuficiență hepatică
Precauții
 toleranța -poate apărea o anumită scădere a eficacității în ceea ce privește efectele
hipnotice
 hipersensibilitate -exantem, angioedem sau hipotensiune
 dependența -utilizarea benzodizepinelor și a agenților din grupa benzodiazepinelor poate
produce dependență fizică și psihică.riscul de instalare a dependenței crește în funcție de
doza și durata tratam entului, dar și in cazul pacienților cu antecedente de alcoolism sau
narcomanie
 sarcină și alăptare

3.5. Reacții adverse
 Somnolență în timpul zilei
 detașare
 vigilență scăzută
 stări confuzionale
 oboseală
 cefalee
 amețeală
 slăbiciune musculară
 ataxie sau vedere dublă
3.6. Interacțiuni
Se va evita consumul de alcool în timpul tratamentului cu Flunitrazepam. Efectul sedativ și
efectele secundare pot fi potențate atunci când produdul este administrat în combinație cu alcool.
Acest lucru afectează capacitatea de a conduce un autovehicul sau de a utiliza mecanisme.
Combi nația cu relaxante SNC poate duce la potențarea efectului dar și în cazul administrării
concomitente a unor medicamente antipsihotice , hipnotice ,anxiolitice sau sedative ,
antidepresive, analgezice pe bază de narcotice, starea euforică poate deveni mai pron unțată,
ceea ce conduce la o mărire a dependenței psihice. Compușii care inhibă anumite enzime
hepatice(citocromul P450) pot potența activitatea benzodiazepinelor și a agenților din grupa
benzodiazepinelor.

3.7. Supradozare
Printre simptomele supradozajului se numără:

 confuzie
 comă
 afectarea coordonării
 somnolență
 timp de reacție încetinit

3.8.Studii clinice
Flunitrazepamul este prescris pe scară largă pacienților cu insomnie, în multe țări a devenit
popular și în rândul consumatorilor de dro guri și alcool. Câteva rapoarte indică faptul că acest
medicament este utilizat ca ,,drog pentru violuri" și mai poate provoca un comportament violent.
Flunitrazepamul este implicat în numeroase intoxicații fatale în Suedia. Acest studiu a fost
conceput pe ntru a explora consecințele negative ale abuzului flunitrazepamului. Apariția acestui
medicament în cazurile de abuz din cadrul Departamentului de Chimie Legală din Suedia(1992 –
1998) a fost investigat în detaliu. S -au făcut investigații și în cadrul medic inei legale referitor la
abuzul de flunitrazepam. În perioada 1992 -1998 au avut loc 641 de decese, unde din cauza
intoxicației cu flunitrazepam au fost descoperite 130 de cazuri și 511 cu alte medicamente sau
asociate cu flunitrazepam. În 78% din toate caz urile de conducere sub influența unor substanțe
periculoase, a fost detectat și flunitrazepamul.Confiscările raportate de vama suedeză au relevat
un comerț ilegal substanțial în creștere. Cazuri în care au fost identificate comportamente
violente datorate flunitrazepamului au fost raportate încât s -au luat decizii privind
comercializarea în continuare a flunitrazepamului în Suedia. În Statele Unite ale Americii nu este
comercializat.

3.8.1. Transferul placentar al Flunitrazepamului după administrarea intramusculară în
timpul travaliului
După o singură doză intramusculară de 0,015mg/kg de flunitrazepam la 14 femei însărcinate
în 37 -41 de săptămâni de sarcină, concetrațiile din artera ombilicală și lichidul amniotic au fost
semnificativ mai mici decât pl asma venoasă maternă. Deși diferența dintre concentrațiile
pasmatice venoase materne și ombilicale nu a fost semnificativă, raportul mediu fetomaternal a
fost de 0,7. Legarea de proteinele plasmatice ale flunitrazepamului a fost de 80% plus -minus 4%
la mam ă și de 79% plus -minus 5% în circulația ombilicală. Atât mamele cât și moașele au
estimat subiectiv flunitrazepamul intramuscular ca un agent sedativ -anxiolitic valoros în prima
etapă a studiului.

3.8.2. Flunitrazepam în status epilepticus
Au fost raporta te două cazuri de stare epileptică în care convulsiile au raspuns pozitiv la doza
de flunitrazepam intravenos. Primul pacient a avut convulsii tonico -clonice iar cel de -al doilea a
avut doar convulsii parțiale. Îmbunătățirea stării lor a fost confirmată at ăt de examenele clinice
obiective cât și de electroencefalogramă. Nu au fost observate reacții adverse grave.
Flunitrazepamul ar putea avea o eficacitate mare în tratamentul starii de status epilecticus în
crizele generale cât și în cele ușoare.

4.TRIAZOLAM

Fig.7.Strucra chimică a triazolamului.

Triazolamul este un deprimant al sistemului nervos central, din clasa benzodiazepinelor. Este
utilizat în general ca sedative pentru tratarea insomniilor severe. Exceptând proprietățile
hipnotice, proprietățile amnezice, anxiolitice, sedative, anticonvulsivante și relaxante ale
triazolamului sunt pronunțate. Datorită timpului scurt de înjumătățire, triazolamul nu este
efficient pentru pacienții care se confruntă cu treziri frecvente în timpul nopții .

4.1. Mecanism de acțiune
Mecanismul de acțiune al triazolamului este asemănător cu al celorlalte benzodiazepine,
având ca scop îmbunătățirea neurotransmițătorului GABA la receptorul GABA A.

4.2. Farmacocinetică
Triazolamul este o benzodiazepină cu durat ă scurtă de acțiune, este subtanță lipofilă și se
metabolizează pe cale hepatică, prin căile oxidative .
Timpul de înjumătățire este relative scurt, de aproximativ 2 ore, ceea ce face ca triazolamul
sa aibă o durată scurtă de acțiune.
Eliminarea se face pe cale renală.
Metabolizarea trizolamului este realizată de catre citocromul P450.

4.3. Farmacoterapie
Este important administrarea individualizată a pacienților, pentru ca efectul triazolamului să
fie maxim la doze mici și să se evite apariția efectelor adverse.
Doza recomandată de triazolam este de 0.25 mg pentru adulți. Unii pacienți pot obține
răspuns terapeutic la o doză mai mică de medicament (0.125 mg), cum ar fi pacinții cu greutate
corporal ă mică.
O doză de 0.5 mg trebuie utilizată doar în cazuri excepționale, la pacienții care nu răspund la
o doză mai mică de triazolam, deoarece, odată cu creșterea dozei, crește incidența apariției
reacțiilor adverse.
Indiferent de circumstanțe, doza maximă d e triazolam NU trebuie să depășească 0.5 mg!
La pacinții vârstnici, doza recomandată este de 0.125 mg până la 0.25 mg. Tratamentul
trebuie inițiat cu doza de 0.125 mg, iar doza de 0.25 mg se uitilizează doar în cazurile
excepționale, când pacienții nu răsp und la doze mai mici de triazolam. Totuși, se incearcă
respectarea dozei de 0,125 mg la această categorie de pacineți.

4.4. Toxicocinetica
4.4.1. Reacții adverse
Cele mai frecvente reacții adverse ale triazolamului sunt:
 gastrointestinale: vomă, greață
 la nivel SNC: somnolență, dureri de cap, amețeli, nervozitate, ataxie, tulburări de
coordonare, euforie, oboseală, confuzie, perturbări vizuale
De asemenea, mai rar , au fostsemnalate apariția:
 urticarie
 retenție urinară
 sincopă
 manie
 tahicardie
 dureri în piept .

4.4.2. Intoxicația
Datorită timpului scurt de înjumătățire, manifestările clinice ale intoxicației cu triazolam pot
sa apară la doze de 2 mg , de patru ori mai mare decât doza maximă recomandată , și anume
anume 0.5 mg. Simptomele intoxicației includ :
 somnolență
 confuzie
 tulburări de coordonare
 hipoventilație (depresie respiratorie)
 vorbire incoorentă
 comă.
Moartea în cazul intoxicației cu triazolam a fost raportată în cazul pacienților care au ingerat
concomitent alcool , opioide , antidepresive triciclice.
În literatura de specialitate, s -a descoperit că după utilizarea pe termen lung a
benzodiazepinelor, a triazolamului implicit, apar efecte precum toleranța , dependeța , efecte
adverse la nivel SNC , precum și insomnia de rebound . După întreruperea administrării
triazolamului, s -a instalat insomnia de reboud , chiar și în urma administrării unei doze mici de
medicament.
Alte simptome de sevraj la intreruperea tratamentului cu triazolam includ vărsături, crampe
musculare și gastrointe stinale, transpirație, tremor, și, în cazuri izolate, convulsii.

4.4.3. Tratamentul intoxicației
Ca în toate cazurile de intoxicații, funcția respiratorie , pulsul și tensiunea arterial trebuie
monitorizate și susținute prin manevre special, la camera de gardă, dacă este necesar.
Pacientului intoxicat i se face spălătură gastrică imediată și i se administrează lichide i.v.,
dacă este necesar.
Pe de altă parte, pacientului trebuie să i se administreze receptorul antagonist comun tuturor
benzodiazepinelor, flumazenil . Flumazenilul este un adjuvant, nu un subtitut, pentru gestionarea
corectă a intoxicației cu triazolam. Pe durata administrării flu mazenilului, pacientului trebuie sa
ii fie monitorizate ventilația, precum și alte reacții adverse care pot apărea.

4.5. Contraindicații
Triazolamul nu se administrează femeilor însărcinate, deoarece, administrat în primul
trimestru de sarcină, poate pr ovova malformații congenital fătului . Dacă triazolamul este
administrat în ultimilele săptămâni de sarcină, datorită faptului că acesta traverseaza baiera
placentară , duce la depresia neonatală a SNC , chiar dacă este administrat la doze terapeutice .
De ase mnea, triazolamul este contraindicate la urmatoarele categorii de pacinți:
 copii
 adolescenți
 personae vârstnice
 alcoolici
 dependenți de droguri
 tulburări psihice comorbide.

4.6. Interacțiuni medicamentoase
Nu este recomandată administrarea concomitentă a triazolamului și a medicamentelor care
inhibă metabolismul CYP450A3.
Medicamente și alte substanțe care inhibă CYP3A:
 izoniazida : concentrația plasmatică a triazolamului crește cu 20%, crește timpul de
înjumătățire cu 31%, iar clearence -ul renal scade cu 42%
 contraceptivele orale : concentrația plasmatică a triazolamului crește cu 6%, crește
timpul de înjumătățire cu 16%, dar scade clearence -ul renal cu 32%
 sucul de grapefruit : concentrația plasmatică a triazolamului este crescută cu 27%, iar
timpul de înjumătățire crește cu 18%
 ranitidină : administrarea concomitentă a triazolamului cu ranitidina, crește concentrația
plasmatică maxima a trizolamului cu 30%, de asemenea, timpul de înjumătățire este
crescu t cu 3,3%.
Alte interacțiuni importante includ cimetidină, diltiazem, fluconazol, nefazodonă,
rifampicină, ritonavir și troleandomicină. Ketoconazolul și itraconazolul afectează profund
farmacocinetica triazolamului, ceea ce duce la agravarea efectelor adv erse ale acestuia.

4.7. Studii clinice și cazuri clinice
4.7.1. Toxicitatea ficatului: informații clinice și științifice asupra leziunilor hepatice induse
de triazolam
Terapia cu triazolam nu a fost asociată cu creșteri serice de aminotransferază sau fosfataze
alcaline, dar s -au raportat leziuni hepatice colestatice asociate triazolamului, deși acestea au fost
rare.
Nu a fost raportate cazuri care să descrie amănunțit leziunile hepatice asociate triazolamului,
cu excepția unui singur caz de deces rapor tat după o leziune severă și îndelungă a ficatului.
Modelul clinic al al leziunilor acute hepatice cauzate de benzodiazepine, în general, sunt de timp
colestatic (excreto -biliar sau mecanism de eliminare a bilei), având severitate moderată spre
latență de la 1 până la 6 luni. Febra și erupțiile cutanate sunt mai puțin frecvente, la fel și
formarea anticorpilor.
Mecanismul leziunii hepatice.
Triazolamul este metaolizat de ficat în metaboliți inactivi care sunt eliminați prin urină. Se
consideră că lezarea fi catului apare datorită unui metabolit intermediar, care este produs foarte
rar. Siguranța relativă a triazolamului se leagă, probabil, de doza zilnică scăzută (sub 1 mg).

CAZ CLINIC. Colestază intrahepatică fatală asociată cu triazolam
În literatura de spe cialitate a fost descris un singur caz de insuficiență hepatică datorată
hepatitei colestatice prelungite după terapia cu triazolam .
Un bărbat în vârstă de 44 de ani a dezvoltat icter la aproximativ 4 luni după începerea
tratamentului cu triazolamului (0,25 mg pe noapte) pentru insomnie pe care l -a luat de 2 până
la 3 ori pe săptămână. A avut un istoric de carcinom ampular al pancreasului, care a fost rezecat
cu succes cu 6 ani înainte. Cu o lună înainte de apariția icterului, el a dezvoltat fibrilație atrială și
a fost tratat cu digoxină, clorhidiazidă și amiloridă. Nu a avut antecedente de boli hepatice. La
prezentare, la o lună de la debutul icterului, sa descoperit că are bilirubină de 10,6 mg/dL , AST
(aspartat aminotransferaza) 97 U/L și alcalometr ia 104 U/L . O colangiogramă percutanată nu
a arătat nicio dovadă de obstrucție biliară și laparotomia ulterioară nu a evidențiat nicio cauză
pentru icter. O biopsie hepatică a arătat prezența colestazei intrahepatice. El a fost externat, dar
starea lui de sănătate a continuat să se agraveze și a fost reinternat în spital câteva săptămâni mai
târziu, cu insuficiență hepatică progresivă. Autopsia nu a arătat obstrucție biliară și histologia
hepatică a relevat din nou colestază intrahepatică severă fără ciroză .
Comentarii. Cazul actual este distinctiv pentru gradul sever și neobosit de colestază. Nu s -a
menționat nicio deteriorare a căilor biliare, dar cursul cazului clinic nu este incompatibil cu
sindromul de cădere biliară cu evoluție rapidă. După cum au spus autorii, atribuirea leziunii
hepatice în urma tratamentului cu triazolam este conjuncturală. Utilizarea intermitentă a
triazolamului și dozele mici (mai puțin de 1 mg pe săptămână) fac din acest caz de deces o cauză
improbabilă sau unică posibilă.

5.TEM AZEPAM

Fig.8.Structura chimică a temazepaului.

5.1. Indicații
Temazepam este indicat în tratamentul pe termen scurt al insomniei, în special pentru acei
pacienți la care efectul hipnotic persită un timp îndelungat, dar și administrat ca premedicație
înaintea procedurilor chirurgicale sau în investigațiile minore.

5.2. Dozaj
În tratamentul cu temazepam se va lua de la început cea mai mică doză eficientă, pentru o
scurtă durată de timp care să nu depașească maximum 4 săptămâni. Utilizarea cronică nu este
recomandată. Dozele trebuie reduse treptat deoarece pacienții care au tratament cu
benzodiazepine necesită o perioadă mai lungă de retragere a medicației.
Dozele de temazepam în tratamentul insomniei pentru adulți sunt de 10 -20mg care sunt
suficiente pentru un adult seara înainte de culcare.În cazuri extreme doza se poate mări la 30 –
40mg la pacienții care nu raspund la dozele mai mici prescrise.

Pentru persoanele în vârstă sau pentru pacienții cu boli cardiovasculare sau hepatice respectiv
renale doza este de 5mg înainte de culcare. Doza acestor pacienți se reduce la jumătate din doza
adultului deoarece riscă să devină ataxici și confuzi ceea ce poate provoca stări de leșin.
În premedicație doza normală este de 20 -40mg cu o jumătate de oră înainte de procedura
medicală și se recomandă ca pacienții să fie insoțiți acasă după medicația cu temazepam.
Temazepam nu este recomandat copiilor sub 18 ani.

5.3. Contraindicații
Temazepam este contraindicat persoanelor cu:
 hipersensibilitate la substa nța activă
 insuficiență pulmonară acută , depresie respiratorie , apnee în somn, slăbiciune
respiratorie
 glaucom
 stări fobice , psihoză cronică, stări de anxietate, miastenia gravis
 insuficiență hepatică severă
Temazepam nu trebuie utilizat singur în tratame ntul depresiei sau anxietății deoarece există
riscul tentativei de suicid.

5.3.1. Atenționări
Cauza insomniei trebuie determinată înainte de a utiliza temazepam și nu trebuie utilizat în
tratamentul de primă linie a bolilor psihotice. Putem enumera reacții adverse precum:
 reacții anafilactice severe
 angioedem care implică limba, glotă sau laringele .
Femeile însărcinate trebuie să evite medicația cu temazepam în special in al doilea și al
treilea trimestru de sarcină deoarece poate provoca hipotermie neonetală, hipotonie și depresie
respiratorie.

5.4. Interacțiuni
 alcool
 opioide
 alte benzodiazepine, antipsihotice, tranchilizante, neuroleptice, anxiolitice sau sedative
 antiepileptice
 analgezice
 antihipertensive, vasodilatatoare și diuretice
 dopaminergice
 antivirale
 teofilina
 clozapina

5.5. Supradozaj
5.5.1. Simptome
Benzodiazepinele provoacă frecvent somnolență, ataxie, disartrie și nistagmus. Uneori apare
coma, hipotensiunea și depresia respiratorie. Coma durează de obicei câteva ore dar la pacienții
vârstnici coma poate să fie periculasă deoarece durează timp mai îndelungat.
5.5.2. Tratament

În urma supradozajului cu benzodiazepine orale, vărsăturile trebuie induse(în decurs de o
oră), se efectuează spălături gastrice. Dacă nu există niciun avantaj în golirea conținutului
stomacal se administrează cărbune activat pentru a reduce absorbția. Flumaz enil poate fi util ca
antidot.

5.6. Farmacodinamie
Temazepam este cunoscut ca medicament cu proprietăți hipnotice, sedative și anxiolitice. S -a
observat o asociere moleculară strânsă între situsuri și acțiunea GABA și benzodiazepine care
potențează această acțiune. De asemena și neurotransmițătorii vor fi afectați.

5.7. Farmacocinetică
Absorbție .Temazepamul este absorbit cu ușurință de tractul gastro -intestinal. Nivelurile
plasmatice sunt atinse în termen de 50 de minute dacă sunt administrate pe c ale orală ajungându –
se la starea de echilibru după 3 zile.
Distribuție . Este legat de proteinele plasmatice aproximativ 96%. Temazepamul se găsește și
în laptele matern în cantități mici care poate avea efecte negative asupra sugarului.
Biotransformare . Temazepamul este metabolizat în principal în ficat cu un timp de
înjumătățire între 8 și 15 ore. Această perioadă de înjumătățire depinde de timpul
dozei(administrarea de dimineață face ca timpul de înjumătățire să crească față de administrarea
temazepamului seara)și de vârsta pacientului.
Eliminare . 80% este excretat în urină, dar aproximativ 12% din medicament va apărea în
materiile fecale.

5.8. Studii clinice
5.8.1. Legătura dintre somnifere și riscul de deces
Cercetătorii din Statele Unite care au descoperit legătura dintre administrarea de somnifere și
riscul mare de deces după ce au investigat fiecare factor posibil care ar fi putut influența riscul de
deces în cazul pacienților consumatori de astfel de medic amente. Cercetătorii au descoperit un
risc de deces de 4 ori mai mare și o creștere semnificativă a cazurilor de cancer în rândul
utilizatorilor de somnifere. Descoperirile reprezintă vești proaste pentru numărul tot mai mare de
oameni care se bazează pe s omnifere pentru a se odihni noaptea, mai ales că rezultatele au arătat
că legătura a fost aceeași pentru pastilele de dormit mai noi, mai populare, cum ar fi
Temazepamul și Zolpidemul.
Cercetătorii au declarat că pastilele de somn sunt periculoase pentru s ănătate și ar putea
cauza moartea prin creșterea riscului de apariție a cancerului și a bolilor cardiovasculare. S -a
declarat că 8 dintre cele mai utilizate somnifere sau medicamente hipnotice sunt legate de un risc
crescut de moarte și cancer inclusiv Tem azepam(Restoril®) și Zolpidem(Sanval® sau Stinox®).
Aceste medicamente mai nois -au crezut a fi mai sigure, deoarece acțiunea lor nu este la fel de
lungă ca cea ahipnoticelor vechi.
Statisticile arată că între 6 și 10% dintre americani adulți au luat un med icament hipnotic slab
pentru somn în anul 2010.
În studiul lor , cercetătorii au examinat datele în cazul a aproape 40.000 de pacienți cu vârsta
medie de 54 de ani, aflați în evidența unui sistem integrat de sănătate mare în N -E Statelor
Unite. Participan ții au inclus 10.529 de pacienți care au primit prescripții cu hipnotice și 23.676
de pacienți care nu au primit nici o rețetă cu hipnotice. Pacienții din studiu au fost monitorizați în
medie de 2,5 ani de la începutul anului 2002 până la începutul anului 2007. În analiza lor,

cercetătorii au căutat legături între administrarea de hipnotice, decesul din orice cauză și cancer,
în comparație cu cazul pacienților care nu au luat somnifere. Cercetătorii au luat în considerare
factorii obișnuiți ca vârsta, sexu l, etnia, starea civilă, indicele de masă corporală, fumatul,
consumul de alcool și de asemenea au luat în considerare cancerul anterior și un număr mare de
comorbidități care ar putea influența rezultatul final al studiului. Analiza a împărțit participanț ii
în 116 grupuri, care au corespuns exact cazurilor și controlul cu 12 clase de comorbiditate.
Rezultatele au arătat că pacienții cărora li s -a prescris hipnotice aveau riscuri substanțiale
crescute de moarte comparativ cu cei cu prescripții fără hipnotic e. Rezultatele au fost elocvente
în cadrul grupurilor cu comorbidități asociate, ceea ce indică faptul că pericolele de deces și
cancer asociate cu medicamente hipnotice nu erau atribuite bolii preexistente, conform autorilor,
care concluzionează că prescr ierea de medicamente hipnotice a fost asociată cu riscul de deces
mai mare de 3 ori, chiar și atunci când au fost prescrise mai puțin de 18 doze pe an.
Cercetătorii au afirmat că asocierea a fost aceeași, chiar și atunci când au analizat separat
tipurile de somnifere utilizate în mod obișnuit, inclusiv în cazul reprezentanților cu durată de
acțiune mai scurtă. În unele centre medicale, clinicienii folosesc terapia cognitivă pentru a ajuta
pacienții să ințeleagă mai multe despre somn. Uneori tulburările de somn pot proveni din
probleme emoționale, astfel că, cercetătorii sunt de părere că medicii ar trebui să trateze cauzele
care stau la baza lor și să evite prescrierea abuzivă de somnifere care în unele cazuri pot
înrăutății situația.

5.8.2. Efectul Temaze pamului asupra evaluării gravității apneei obstructive a
somnului(OSA) prin polisomnografie(PSG)
Metoda constă în analiza studiilor diagnostice de polisomnografie de laborator care a fost
efectuată la pacienții cu OSA(grup temazepam) cărora li s -a administ rat Temazepam (10mg)
pentru a facilita somnul și la pacienți cu OSA la care nu s -a administrat Temazepam(grup
control).
Variabilele legate de somn și cele legate de respirație au fost comparate între grupuri în
primele 3 ore de studiu după administrarea T emazepamului în grupul Temazepam(când
concentrația de sânge este maximă).
Rezultate obținute – în primele 3 ore nu au fost observate diferențele între variabilele legate
de somn între grupuri. Pe întreaga durată a studiului, grupul temezepam a avut un timp total de
somn mai redus comparativ cu grupul control, probabil datorită dificultăților de somn cu care s –
au confruntat pe timpul nopții care a dus la utilizarea medicamentului. Indiferent când s -a
efectuat studiul, nu au fost detectate diferențe semnificat ive între grupuri pentru fiecare variabilă
analizată(indice de apnee, indice de hipopnee, desaturare de oxigen). Referitor la severitatea
OSA, s -a observat o scădere a indicelui de excitare în grupul Temazepam pe întreaga durată a
studiului, dar numai la p acienții cu OSA severă.
Concluzie . Administrarea orală de 10mg de Temazepam în cursul polisomnografiei nu
afectează sistemetic evaluarea gravității OSA.

6. ZOLPIDEM

Fig.8.Structura chimică a zolpidemului.

Zolpidem face parte din clasa Sedativ -hipnotice nebarbiturice, însă structura, mecanismul de
acțiune precum și indicațiile terapeutice sunt similare cu ale benzodiazepinelor.
Zolpidem este un modulator al receptorului non -benzodiazepinic, utilizarea princ ipal fiind în
tratamentul de scurtă al insomniei, în situațiile cand aceasta determină un discomfort important
pentru pacient. Îmbunătățește durata somnului și reduce numărul trezirilor la pacienții cu
insomnie tranzitorie. De asemenea, îmbunătățește somnu l la pacienții cu insomnie cronică și
poate acționa ca un relaxant muscular minor. Cercetările arată, de asemenea, că zolpidemul este
eficient în refacerea funcțiilor sistemului nervos, la pacienții care sunt într -o stare vegetativă
după o leziune la nivel ul sistemului nervos, zolpidemul are potențialul de a inversa complet sau
parțial metabolismul anormal al celulelor celebrale deteriorate.

6.1. Mecanism de acțiune
Zolpidemul este un derivat derivat imidazopiridinic selectiv pentru subtimul omega -1 al
receptorilor GABA A (cunoscut ca subtipul 1 benzodiazepinic). Zolpidemul se fixează în special
pe subtipul omega -1 al receptorilor GABA, spre deosebire de benzodiazepine, care se fixează
neselectiv pe receptorii GABA A. Modularea canalului anionului clorură cu ajutorul acestor
receptori conduce la efectele specific seldative demonstrate pentru zolpidem. Efectele
zolpidemului sunt inversate de către antagonistul benzodiazepinic, flumazenil.

6.2. Framacocinetică
Absobție . În urma administrării orale, zolpidemu l prezintă o biodisponibilitate de
aproximativ 7%, cu conc entrația plasmatică maximă în 0, 5-3 ore.
Distribuție. Fixarea de proteinele plastice este de aproximativ 92,5%.
Timpul de înjumătățire al eliminării plasmatice la pacinții sănătoși este de 2,4±0, 2 ore, iar
durata de acțiune persistă 6 ore după administrarea dozei.
Volumul de distribuție la adult este de 0,54±0,2 l/kg.
Metabolizare. Biotransformarea zolpidemului este realizată în principal de CYP3A4, dar și
alte izoforme participă în egală măsură la prima etapă de oxidare.
Eliminare. Zolpidemul se elimină în urma metabolizării hepatice sub formă de metaboliți
inactivi, în special prin urină (56%) și fecale (37%). Acest lucru nu influențează fixarea
zolpidemului de proteinele plasmatice.
Observații . La pacienții vârstnici s-a observat o scădere a clearence -ului hepatic.
Concentrația plasmatică crește în jur de 50% fără alungirea smenificativă a timpului de
înjumătățire (în medie 3 ore). Volumul de distribuție este diminuat cu 0,34 ± 0,05 l/kg. La
pacienții cu insuficiență renală , care fac dializă sau nu, s -a observat scăderea moderată a
clearance -ului. Alți parametri farmacocinetici nu s -au modificat. La pacienții cu insuficiență

hepatică , se observă creșterea concentrației plasmatice a zolpidemului, clearance -ul acestuia este
sensibil redus, iar timpul de înjumătățire al eliminării este alungit (în jur de 10 ore).

6.3. Farmacoterapia
Doza zilnică totală de zolpidem nu trebuie sa depășească 10 mg, iar durata tratamentului
trebuie să fie de maxim 4 să ptămâni. Tratamentul va fi inițiat cu doza minimă terapeutică.
Zolpidemul are efect rapid, de aceea se recomandă administrarea înainte de culcare.
Vârstnicii pot fi sensibili la efectele zolpidemului, motiv pentru care se recomandă doze mai
mici, care pot fi ulterior crescute până la 10 mg, dacă răspunsul clinic este inadecvat și
medicamentul este bine tolerat.
La copiii sub 18 ani nu se administrează zolpidem, deoarece nu s -a stabilit siguranța și
eficacitatea acestuia.

6.4. Toxicocinetica
6.4.1. Reacții adverse
La fel ca toate medicamentele, zolpidemul prezintă diferite reacții adverse, cele mai frecvente
fiind:
 psihice : halucina ții, agitație, iritabilitate, neliniște, iluzii, furie, afectarea libidoului
 la nivel SNC : somnolență, cefalee, vertij, insomnie exacerbată
 gastrointestinal : diaree
 cutanate : edem cutanat, prurit, urticarie .

6.4.2. Intoxicația
Suprad oza de zolpidem poate provoca deprimare SNC, tulburări congnitive care duc la
somnolență sau comă, deprimare cardiovasculară și respiratorie . Intoxica ția acută cu
zolpidem este mai puțin severă în comparație cu alte benzodiazepine, cum ar fi triazolamul sau
midazolamul. Cu toate acestea, în comninație cu alte deprimante SNC, zolpidemul, chiar la o
doză mică, poate induce comă.

6.4.3. Tratamentul intox icației
Dacă pacientul prezintă simptome, lavajul gastric trebuie efectuat în termen de o oră de la
ingestie. De asemenea, pacientului i se poate administra flumazenil i.v. Flumazenil este antidotul
intoxicațiilor cu benzodiazepine, însă, poate contribui l a exacerbarea unor simptome neurologice,
cum ar fi convulsiile.
Pe de altă parte, pacientului intoxicat i se monitorizează funcția respiratori, saturația de
oxigen, presiunea sanguină, precum și alte funcții vitale.

6.5. Contraindicații
Utilizarea zolpidemului este contraindicată în urmatoarele situații:
 hipersensibilitate la zolpidem
 insuficiență respiratorie
 miastenia gravis
 insuficiență hepatică și/sau renală
 sindrom de apnee în somn
 copii.

6.6. Interacțiuni medicamentoase
Medicamentele car e inhibă anumite enzime hepatice, în special CYP450, pot determina
creșterea activității benzodiazepinelor si a substanțelor derivate. Zolpidemule ste metabolizat de
mai multe enzime hepatice dependente de CYP450 (enzima principală este CYP3A4).
Efectul fa rmacodinamic al zolpidemului este diminuat dacă aecsta este administrat în
asociere cu inductori ai CYP3A4, cum ar fi firampicina. Totuși, administrarea zolpidemului
impreună cu intraconazol, farmacocinetica și farmacodinamia lui nu au fost modificate
semn ificativ.
Semnificația clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.
Alte interacțiuni:
 alcool : efectul sedative al zolpidemului este potențat
 neuroleptice, hipnotice, anxiolitice/sedative, antidepresive, derivați de morfină,
antiepileptice, anestezice, antihistaminice H1 : este posibilă accentuarea efectelor se
dative ale zolpidemului
 sertralina intereacționează cu zolpidemul, determinând accentuarea somnolenței, iar
izolat, au fost raportate cazuri de halucinații vizuale
 analgezice narcotice administrate concomitant cu zolpidemul pot duce la apariția stării
de eurforie crescută, crescând astfel dependența psihică.

6.7. Studii clinice și cazuri clinice
6.7.1. Efectele zolpidemului în apneea obstructivă de somn
Noile cunoștinte despre hipnotice și efectele lor în cazurile fenotipice de apnee obstructivă de
somn, indică faptul că zolpidemul are un potențial terapeutic pentru anumiți pacienți. Mai exact,
zolpidem crește pragul pentru pragul excitației și răspunsul mușchiului dilatator faringian. Cu
toate acestea, efectele dozei standard de zolpidem (10 mg) asupra apneei obstructive a somnului
nu au fost investigate. În acest studiu, 12 participanți, neselectați, cu apnee obstructivă de somn,
au fost aleși în urma un ui studiu al somnului efectuat în laborator. Participanții au revenit după
prima noapte de studiu a somnului, pentru încă o noapte de studiu a somnului, doar că de această
dată pacienților le -a fost administrat 10 mg zolpidem. Au fost evaluate tolerabilita tea,
somnolența de a doua zi și efectele zolpidemului asupra variabilelor de polisomnografie.
Zolpidem a fost bine tolerat și a îmbunătățit semnificativ eficiența somnului comparativ cu
noaptea în care nu s -a administrat medicamentul (77 ± 12% față de 84 ± 9%).
Răspunsurile individuale cu privire la severitatea apneei obstructive de somn la zolpidem la
acești participanți la studiu cu apnee obstructivă de somn au fost variabile, fără o diferență
sistematică totală în ceea ce privește indicele de apnee -hipopnee (29 ± 18,2 evenimente pe oră
față de 33 ± 28 evenimente pe oră) sau alți parametrii cheie ai căilor respiratorii (de exemplu,
durata evenimentului sau hipoxemia).
Somnolența de a doua zi a fost evaluată prin intermediul scalei Karolinska Sleepiness Sc ale
și nu au fost diferențe între vizite (4±1 versus 4±2). Aceste constatări oferă o primă perspectivă
asupra efectelor unei singure doze de zolpidem în apneea obstructivă a somnului și evidențiază
tolerabilitatea și potențialul de imbunătățire a calități i somnului.
Efectele variabile asupra severității apneei obstructive de somn observate la acești
participanți la studiu subliniază, de asemenea, necesitatea unor studii mai ample care
încorporează caracterizarea fenotipică (de exemplu, prag de excitare, Pcrit și reacț ie musculară)
pentru a înțelege eterogenitatea interindividuală și potențialul terapeutic al zolpidemului pentru
anumite persoane cu apnee obstructivă de somn.

6.7.2. Caz clinic de deliril asociat cu zolpidem
O femeie în vârstă de 86 ani a fost internată la spital cu dureri de cap și diplopie (vedere
dublă). În ziua a treia de la internare, pacienta a primit 5 mg de zolpidem, iar după aproximativ
doua ore a devenit neliniștită, dezorientată și agitată din punct de vedere fizic. I -a fost
administrat haloper idol și a fost ținută sub observație. În a cincea zi de la internare, simptomele
au dispărut, iar pacienta nu și -a amintit despre incindent.
Factorii farmacocinetici pot juca un rol important în reacțiile adverse induse de zolpidem.
Femeile în vârstă pot atinge o concentrație serică de zolpidem cu până la 63% mai mare decât în
cazul bărbaților de aceeași vârstă. Pacienta în cauză a avut factori de risc precum sexul, vârsta și
hipoalbuminemia care au fi putut crește concentrația maximă de zolpidem și astfel a crescut și
riscul de apariție al efectelor adverse.
Acest caz, împreună cu altele raportate, justifică atenționare cu privire la utilizarea
zolpidemului cu prudență. Clinicienii trebuie să fie conștienți că majoritarea reacțiilor adverse
apar la populaț ia feminină. Se cunoaște faptul că reacțiile adverse sunt dependente de doza
administrată, prin urmare, dozele trebuie reduse la pacienții vârstnici și la cei cu insuficiență
hepatică (deoarece zolpidemuls e metabolizeaza la nivel hepatic).

6.7.3. Efectele claritromicieni în fază constantă asupra farmacocineticii zolpidemului la
subiecții sănătoși
Zolpidem este intens metabolizat de CYP3A4, CYP2C9 și CYP1A2. Studiile anterioare au
arătat că farmacocinetica zolpidemului a fost afectată de inhibitorii CYP, dar nu și de tratamentul
de scurtă durată cu claritromicină.
Obiectivele studiului curent a fost investigarea efectelor claritromicinei în concentrație
constantă asupra farmacocineticii zolpidemului la subiecții sănătoși. În faza de control, 33 de
subiecți au primit o singură doză de zolpidem, 5 mg. O săptămână mai târziu, în faza
administrării claritromicinei, subiecții au primit 500 mg claritromicină de doua ori pe zi, timp de
5 zile, până s -a ajuns la o concentrație constantă, apoi a urmat adminis trarea a 5 mg de zolpidem,
urmat de 500 mg claritromicină. În ambele faze, concentrația plasmatică de zolpidem a fost
evaluată până la 12 ore de la administrarea medicamentului, folosind ca metodă cromatografia
lichidă, mai exact spectometria de masă. În f aza claritromicinei, suprafața totală medie sub curba
zolpidemului a fost de 1,62 ori mai mare, iar timpul pentru a atinge concentrația plasmatică
maximă de zolpidem (tmax) a fost prelungit de 1,92 ori mai mult decât în faza de control. În
plus, timpul de înjumătățire prin eliminare al zolpidemului a fost de 1,40 ori mai lung în timpul
administrării concomitente cu claritromicina, pe de altă parte, clearance -ul oral a fost cu 36,2%
mai mic, în timpul administrării zolpidemului cu claritromicina.
Datele exp erimentale demonstrează o interacțiune farmacocinetică semnificativă între
zolpidem și claritromicină în stare de echilibru.

6.7.4. Paradoxul interacțiunii dintre cafeină și zolpidem
Un hipnotic cu acțiune scurtă, prescris la scală largă, zolpidemul a devenit elementul
principal pentru tratarea insomniilor. Era de asteptat ca acesta să fie antagonizat de către cafeină.
Paracdoxal, în unele cazuri, cafeina pare că potențiază, în mod ușor, efectul sedativ al
zolpidemului. Farmacocinetica și farmacodinamic a acestui mod de interacțiune între cei doi
compuși rămâne neexplorată.

Scopul acestui studiu este de a reproduce o rețea moleculară ipotetică recreeată de cofeină
atunci când este administrată concomitent cu zolpidemul, folosind Ingenuity Paytway Analysis .
Astfel generată, rețeaua moleculară a atras atenția asupra mai multor posibile contribuții ale
cafeinei la potențarea efectului de sedare al zolpidemului, cum ar fi receptorii GABA și cei
canabinoizi.
Prezentarea de ansamblu se concentrează pe posibilit atea ca potențarea efectului sedativ al
zolpidemului, de către cafeină, să nu implice o interacțiune specifică asupra
neurotransmițătorilor specifici, ci mai degrăbă să contribuie la potențarea efectului sedativ prin
acțiunea sa oxidantă. Se presupune că ă rin modificarea stării redox celulare, cafeina să reducă în
cele din urmă speciile reactive de oxigen, crescând, astfel, biodisponibilitatea melatoninei
endogene pentru interacțiunea cu zolpidemul.
Acest efect secundar al cofeinei încurajează studiile supl imentare asupra antioxidanților
multiplii ca o modalitate de a crește potențialul somnolenței.

IV. BIBLIOGRAFIE

1.https://www.panmerseyapc.nhs.uk/media/1591/nitrazepam_support.pdf?fbclid=IwAR0pRLzp_
erxeMZ5sttASdagYd08MclY2O JprcnrI9mKdITCkpqj6SC8ThE
2.https://www.druga buse.gov/news -events/latest -science/research -suggests -benzodiazepine -use-
high-while -use-disorder -rates -are-
low?fbclid=IwAR0qRdbQCft07m9Sr1ZlCtx5Nkq6vBDCg6CRdKcNz48f_ayMJamfTau45TU
3.https://www.drugbank.c a/drugs/DB01544
4.https://www.drugs.com/illicit/rohypnol.html
5.https://pubmed.ncbi.nl m.nih.gov/25295909/?from_term=flunitrazepam+clinical+case+report&
from_pos=5
6.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9169981/?fbclid=IwAR0qRdbQCft07m9Sr1ZlCtx5Nkq6vBD
Cg6CRdKcNz48f_ayMJamfTau45TU
7.https://www.webmd.com/search/search_results/default.aspx?query=benzodiazepine&fbclid=I
wAR0Rfg5iCm Poi47SgOZgK_ahPNRQdvHFTPVbf3innj5TSHPyzBdePTcUxIo
8.https://www.nhs.uk/medicines/temazepam/?fbclid=IwAR1qC –
nVuNjw6kvh5IJ5ofN3hnONaeLE 7asbA_pfQzPtS -ABwo24pZ5W6Xg
9.https://www.drugs.com/temazepam.html?fbclid=IwAR1zpjZacOMnK5AQtnoLMELqxlhSZ0z
GuGs8xCfqDDwxmnhrBqGL1R7AaRY
10.https://www.drugs.com/temazepam.html?fbclid=IwAR1zpjZacOMnK5AQtnoLMELqxlhSZ0
zGuGs8xCfqDDwxmnhrBqGL1R7AaRY
11.https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a684003.html?fbclid=IwAR1xoIIo5atJ3u4Rlkf6IK97
wc84Ktho -LYKKciq2Qd6mHSPBizuXeCa -FM
12.https://www.drugbank.ca/drugs/DB00231?fbclid=IwAR1AmwKSqodGRN1o4SDT2fujw0o7
63-n98rDh -GQIe8urFFt_htuFK5hsuo
13.https://www.researchgate.net/publication/262716608_Massive_spams_clinical_study_in_pati
ents_treated_by_Nitr azepam?fbclid=IwAR0M_r5DqSLOljzKG86aTppMAURDltBukeiNJvpJlo
xIPRv9mdof4Q8F4tA
14.https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00052028.PDF?fbclid=IwAR1g4 4FSF6mFaGpoljtu4xY –
37DXzLvP27YBJ_kn1zVxccbXvTJuc8YGeSQ
15.https://www.pediatriconcall.com/drugs/nitrazepam/810?fbclid=Iw AR29dBWaKzJtd7tfJpUw
V_OQbm2Nkjyhva78p2HmIGeSMWh6StaggoFPImE
16.https://link.springer.com/article/10.2165/0 0003088 -198106050 –
00002?fbclid=IwAR3qRXu07en_dVmXMYUTZk7SIB3Cf4fAzjDdjnBhZTfb6VipxKXPCWW
hXZk
17.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2230 060/?fbclid=IwAR1XoV6Q9lG5eMBLQ8CQQshvIim
07nuKCnAS1cjmnZ0NOf9mIj5UQ53nPWY
18.https://www.addictionsandrecovery.org/b enzodiazepine.htm?fbclid=IwAR0pRLzp_erxeMZ5s
ttASdagYd08MclY2OJprcnrI9mKdITCkpqj6SC8ThE
19.https ://www.webmd.com/search/search_results/default.aspx?query=benzodiazepine&fbclid=I
wAR3oulaSw6Xdi6nFaYmBVSm6Wr -nqFOwcP35vMcMx244FqtQulHnmYzPlwE

20.https://www.romedic.ro/dependenta -de-benzodiazepine –
diazepam?fbclid=IwAR1LP0DJ1ZTrdCRxdp794G –
ok5zF3Ze3dqFYnDt6_1C2C8JvNkHbNANI0wM
21.https://www.viata -medicala.ro/ars -medici/benzodiazepinele -in-tratamentul -dispneei –
12303?fbclid=IwAR1g44FSF6mFaGpoljtu4xY -37DXzLvP27YBJ_kn1zVxccbXvTJuc8YGeSQ
22.http://www.castlecraig.ro/dependenta/droguri/tipuri -de-
droguri/benzodiazepine?fbclid=IwAR1S4DugMR16md7RVr9fuz0 TBcyhNHnAe3lrit0Dq8pVJ
WvABIDFGX -IJ-Q
23.https://360medical.ro/pharma/consumul -de-benzodiazepine -creste -riscul -de-alzheimer -arata –
un-studiu -realizat -in-
finlanda/2018/08/14/?fbclid=IwAR0M_r5DqSLOljzKG86aTppMAURDltBukeiNJvpJloxIPRv9
mdof4Q8F4tA
24.https://360medical.ro/pharma/consumul -de-benzodiazepine -creste -riscul -de-alzheimer -arata –
un-studiu -realizat -in-
finlanda/2018/08/14/?fbclid=IwAR1zpjZacOMnK5AQtnoLMELqxlhSZ0zGuGs8xCfqDDwxmn
hrBqGL1R7AaRY
25.https://e -psihiatrie.ro/resurse -pentru -public/medicatia –
psihiatrica/?fbclid=IwAR3qRXu07en_dVmXMYUTZk7SIB3Cf4fAzjDdjnBhZTfb6VipxKXPC
WWhXZk
26.https://en.wikipedia.org/wiki/Flurazepam
27.https://www.webmd.com/drugs/2/drug -8655/flurazepam -oral/details
28.https://reference.medscape.com/drug/ dalmane -som-pam-flurazepam -342904
29.https://www.drugs.com/mtm/flurazepam.html
30.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548683/?fbclid=IwAR3c90efW_Nnd7jqBPFyEgeL
Qv-q37NHptSb4Akyd7rhI 4Waf54YM0 -dzxY#Flurazepam.CASE_REPORTS
31.https://en.wikipedia.org/wiki/Triazolam
32.https://www.rxlist.com/halcion -drug.htm#clinphar m
33.http://anxietate.blogtyt.com/2009/09/triazolam -halcion/
34.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547843/?fbclid=IwAR2URE –
JMvnoPFjTCHBTZ1 -uq383QUQyM9glcvYc_4sci2r RfaDNU_ –
WYLs#Triazolam.CASE_REPORT
35.https://mediately.co/ro/drugs/DnvhE0kfiBvBIOVFXFXtGkogwg3/zolpidem -atb-10-mg-
compr -film#overdose
36.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968498/?from_term=zolpidem&from_pos=10
37.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31820397/?from_term=zolpidem&from_page=2&from_pos
=1
38.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11793620/
39.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19860644/?from_term=zolpidem&from_page=6&from_pos
=7
40. A.N. CRISTEA, Tratat de farmacologie.