Teză de doctorat [603610]

Universitatea din Oradea
Facultatea de Medicină și Farmacie

Teză de doctorat

Efectele tratamentului cu nebivolol la bolnavii
hipertensivi cu insuficiență cardiacă – studiu
comparativ cu inhibitorii enzimei de conversie

Conducător științific
Prof. univ.dr. Lazăr Aurel

Doctorand: [anonimizat]

2009

2
CUPRINS

CAPITOLUL I ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 3

I.1. Def inirea conceptului de insuficiență cardiacă.Mecanismele fiziopatologice implicate în progresia
insuficienței cardiace. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 3
I.2..Progresia hipertensiunii arteriale spre insuficiență cardiacă ………………………….. ………………………….. …….. 5
1.2.1. Creșterea tensiunii arteriale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 7
1.2.2. Hipertensiunea arterială și hipetrofia ventriculară stângă ………………………….. …………………………. 7
1.2.3. Prevalența hipertrofiei VS și controlul terapeutic al hipertensiunii ………………………….. …………. 12
1.3. Mecanismele neuroumorale ca factor de progresie al insuficienței cardiace ………………………….. ………. 13
I.3.1 Stressul oxidativ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 18
I.3.3.Statusul proinflamator ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 18
I.4.Mecanisme le disfuncției endoteliale în insuficiența cardiacă. Rolul oxidului nitric. ………………………… 21
I.4.1. Disfuncția endotelială în insuficiența cardiacă ………………………….. ………………………….. …………. 21
I.4.2.Rolul oxidului nitric în insuficiența cardiacă ………………………….. ………………………….. ……………. 29
I.5. Terapia cu betablocante în insuficiența cardiacă ………………………….. ………………………….. ……………………. 32
CAPITOLUL II ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 40
II.1 Proprietățile farmacologice ale nebivololului ………………………….. ………………………….. ………………………… 40
II.1.1. Farmacodinamica nebivololului. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 41
II.1.2. Farmacocinetica nebivololului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 43
II.2. Efectele hemodinamice ale nebivololului ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 45
II.2.1. Acțiun ea antihipertensivă a nebivololului ………………………….. ………………………….. ………………. 45
II.2.2. Efectele hemodinamice ale nebivololului în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție
prezervată ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 48
II.2.2.1. Efectele hemodinamice ale nebivololului la bolnavii hipertensivi cu funcție sistolică și
diastolică prezervată ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 50
II.2.2.2. Efectele hemodinamice ale nebivololului la bolnavii hipertensivi cu disfuncție diastolică
de VS ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 52
II.3. Efectele tratamentului cu nebivolol la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică ………………………….. 53
II.4. Nebivololul și implicațiile sale în ameliorarea disfuncției endoteliale în insuficiența cardiacă ……… 57
II.4.1. Activitatea vasodilatatorie NO dependentă de endoteliu a nebivololului ………………………….. … 59
II.4.2. Efectele nebivololului asupra producției de NO la nivel miocardic ………………………….. ……….. 64
II.5 Acti vitatea antioxidantă a nebivololului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 66
II.6.Efectul antiproliferativ al nebivololului și activitatea sa asupra nivelelor de endotelină …………………. 66
II.7. Nebivololul și BNP ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 68

PARTEA SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 70
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ ………………….. …………………. …………………………………… ………………………70
STUDIUL I ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 74
EV ALUAREA EFECTELOR NEBIVOLOLULUI COMPARATIV CU INHIBITORII ENZIMEI
DE CONVERSIE ÎN TRATAMENTUL BOLNA VILOR HIPERTENSIVI CU INSUFICIENȚĂ
CARDIACĂ . ………………………………….. ………………………………………………………………………………………………… .74
STUDIUL II ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 144

PREVALENȚA MICROALBUMINURIEI LA BOLNAVII CU INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ.
PARTICULARITĂȚI ALE MICROALBUMINURIEI LA BOLNAVII HIPERTENSIVI CU
INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 144
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 162

3
PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I

I.1. Definirea conceptului de insuficiență cardiacă. Mecanismele fiziopatologice
implicate în progresia insuficienței cardiace .

Insuficiența cardiacă este definită ca incapacitatea inimii de a asigura în condiții
normale debitul sanguin necesar nevoilor metabolice și funcționale ale diferitelor organe.
Dezechilibrul creat între diminuarea func ției contractile a inimii și nevoile organismului
conduce la creșterea presiunilo r în amonte de inima insuficientă și la reducerea debitului
destinat circulației periferice .
Insuficiența cardiacă este consecința afecțiunilor cardiovasculare și prezintă o
problemă actuală a medicinei contemporane 1. Unii autori afirmă că insuficiența ca rdiacă este
un sindrom ce se dezvoltă în urma diverselor modificări patologice la nivelul cordului,
perturbărilor reglării neuroendocrine și reprezintă în sine un complex de reacții circulatorii,
drept rezultat al disfuncției cardiace 2.
Insuficiența cardi acă poate fi definită fiziopatologic sau clinic. În aspect
fiziopatologi c insuficiență cardiacă se consideră starea în care funcția cardiacă anormală
determină incapacitatea inimii de a pompa sânge într -o cantitate corespunzătoare necesităților
metabolice ale țesuturilor sau poate asigura aceste cerințe doar cu prețul unei presiuni de
umplere crescute 2.
După definiția clinică propusă de Cohn J.N. și alți coautori 3, insuficiența cardiacă
este un sindrom în care disfuncția cardiacă este asociată cu scădere a toleranței la activitatea
fizică , cu o incidență crescută a aritmiilor și cu scăderea duratei de viață; simptomele și
semnele cong estiei sunt adesea prezente, nefiind însă obligatorii pentru diagnostic.
Modelul conceptual al patogenezei i nsuficienței ca rdiace a suferit în ultimul timp
modificări considerabile.
Una din primele teorii a fost cea cardiorenală care considera retenția electroliților în
organism, asociată cu dereglările perfuziei glomerulare ca factor patogenetic al insuficien ței
cardia ce. Ulterior au apărut alte ipoteze:

4

 hemodinamică – scăderea funcției de pompă a cordului cu perturbarea circulației
periferice, urmată de creșterea pre – și postsarcinii, ceea ce contribuie la progresia hipoxiei,
acidozei și eliberarea substanțelor biolog ic active 4;
 neuroendocrină – rezultat al activării sistemului renină−angiotensină−aldosteron și al
sistemului nervos vegetativ simpatic cu apariția tahicardie i și a vasoconstricție i periferice ,
care, în timp, poate cauza hipertro fia și remodelarea miocar dului 1-4;
 imunoinflamatorie – dezvoltarea proceselor d e inflamație cronică nespecifice având ca
rezultat creșterea concentra ției mediat orilor inflamației: E -selectina, interleukinele,
citokinele etc.4. În condițiile hipoxiei existente are loc activarea xa ntinoxidazei ficatului și
endoteliului vascular – un marker al răspunsului imun și al lezării celulare în ischemia
urmată de reperfuzie 4;
 metabolică – cauzată de perturbările metabolismului glucidic 4.

În apariția insuficien ței cardiace ca sindrom clini c participă atât scăderea relativă a
debitului cardiac cât și modificările induse de mecanismele compensatorii activate pentru
corectarea deficitului de debit care sunt însă depășite.
Mecanismele compensatorii sunt modificările fiziologice ale parametrilo r
determinan ți ai debitului cardiac ( frecven ța cardiacă, presarcina, postsarcina și
contractilitatea) care vizează men ținerea acestuia.
Activarea neuroendocrină face parte și ea dintre aceste mecanisme5.
În funcție de momentul instalării, mecanismele co mpensatorii sunt imediate
(tahicardia, dilata ția, redistribuirea debitului cardiac, creșterea desaturării hemoglobinei ,
metabolismul anaerob) și tardive ( hipertrofia, reten ția hidrosalină).
Tabloul fiziopatologic al insuficien ței cardiace este însă unul complex și r eunește 4
mecanisme patogene implicate în progresia isuficien ței cardiace:

 activarea mecanismelor neuroumorale
 stressul oxidativ
 statusul proinflamator
 disfuncția endot elială.

5

Disfuncție
endotelialăActivare
neuroumorală
Hipoperfuzie tisulară
Congestie periferică
Stres oxidativ Activare
inflamatorie

Fig. nr. 1 : corelația dint re principalele mecanisme implicate în patogeneza insuficien ței cardiace

Rezultatul interconexiunilor stabilite între acești 4 factori precum și a efectul ui lor
direct este hipoperfuzia tisulară și congestia periferică6.

I.2.. Progresia hipertensiunii arteriale spre insuficiență cardiacă

După o perioadă de controverse și incertitudini, este deja consacrat faptul că funcția
sistolică globală a VS se păstrează în limite normale sau supra normale când este apreciată ca
fracție de ejecție (FE%) sau de scur tare (FS%), viteză de scurtare a fibrei circumferențiale
(Vcf) sau prin parametrii de velocimetrie Doppler Vmax, ACC, AT). Acești parametrii
exprimă comportarea camerei VS în ansamblul ei. Afectarea funcției diastolice a VS în HTA
a fost studiată mai inten s în ultimii ani, o dată :u dezvoltarea cardiologiei clinice. Prin
dezvoltarea tehnicilor neinvazive – ecocardiografia și cardiologia nucleară – s-a demonstrat că
anomaliile fun cției diastolice la pacienții hi pertensivi sunt frecvente și apar precoce în
evoluția bol ii. Disfuncția diastolică a VS p recede apariția hipertrofiei ventriculare stângi și
precede, de asemenea, apariția disfu ncției sistolice. Anomaliile fun cției diastolice permit

6
stratificarea riscului la pacienții hi pertensivi. S -a demonstrat, de a semenea, că regresia HVS
sub tratament antihipertensiv se as ociază cu ameliorarea funcției d iastolice și a simptomelor.
În hipertensiunea arterială , tulburările de relaxare care afectează umplerea
protodiastolică și tulburările :omplianței ventriculare s unt influențate de factori multipli care
contribuie fiecare la disfuncția diastolică: modificări hemodinamice, HVS, ischemie.
Importanța relativă a acestor factori depinde de nivelul TA, de gradul HVS, de rezerva
coronariană și de afecțiunile cardiace conc omitente (boala coronariană)7.
Determinanții majori ai disfuncției diastolice în HTA sunt creșterea TA și HVS
(asociată :a scăderea rezervei coronariene), factori care sunt interdependenți.
Unele studii de finețe, utilizând indicatori ai scurtării fibr elor miocardice
meridionale, au dovedit însă o reducere a capacității contracției la 15% dintre subiecți i
hipertensivi 8.
Funcția diastoli că se deteriorează relativ precoce, adesea prin creșterea timpului de
relaxare izovolumetrică sau p rintr-o incoordon are a relaxării . Factorii determinanți ai acestui
proces sunt de natură hemodinamică sistemică, dar și regională miocardică. Creșteri
tensionale severe pot induce alterarea relaxării VS și în absența hipertrofiei. De asemenea,
coexistența aterosclerozei co ronariene sau a unui raport inadecvat capilar coronar/miocit,
poate genera condiții propice deteriorării diastolice.
Accentuarea hipertrofiei ventriculare până la stadiul unei veritabile cardiomiopatii
hipertensive atrage după sine agravarea congestiei s istemice și pulmonare prin reducerea
contractilității și complianței miocardice a VS. Corelarea dintre nivelele presionale și aceste
deprecieri funcționale a fost parțial descifrată, dar componenta presională este greu de
individualizat într -o veritabilă c onstelație de factori care acționează adesea sincron și se susțin
reciproc.
O sarcină cronică sporită de stres parietal (BP load) poate fi un veritabil predictor al
reducerii funcției VS, exprimată ca FS% meridională, independent de niveiul presiunilor
ambulatorii pe 24 ore 8.

7
1.2.1 . Creșterea tensiunii arteriale

Creșterea tensiunii arteriale (creșterea postsarcinii) reprezintă factorul hemodinamic
modificat constant în raport cu factorii care afectează umplerea ventriculară precoce. În
condiții ex perimentale, pe cord intact, efectul prin care creșterea TA acționează pe relaxarea
ventriculară depinde :e condițiile acute sau cronice ale creșterii TA.
În studiile clinice este dificil să se definească rolul ind ependent al TA asupra funcției
diastolice ventriculare, deoarece se interfera efectele directe sau reflexe ale medicamentelor,
alorile TA fluctuează și există interacțiuni între diferitele variabile hemodinamice.
Date mai recente provenite din studiul HARVEST semnalează prezența precoce a
modifi cărilor de geometrie, dar și a anomaliilor diastolice ale VS evaluate prin tehnica
Doppler -mitral: Vmax -unda A, integrala timp -velocitate a undei A, aria totală a undei A sau
Vmax -unda E au fost semnificativ mai mari la hipertensivii evaluați în studiu.
La subi ecții hipertensivi, vârsta și frecvența cardiacă au fost buni predictori ai
disfuncției diastolice, în timp de variabilele ambulatorii ale TA au explicat parțial aspectele
E/A, Vmx A sau raportul dintre prima 1/3 și aria totală a undei A.9
La pacie nții cu HTA fără HVS s -a demonstrat scăderea vitezei maxime de umplere
ventriculară protodiastolică (V maxE) față de subiecții normoten sivi, atât la adulți cât și la c opii
10. Corelațiile între valorile TA și indicii funcției diastolice la pacienții cu HTA -unt însă, în
general, slabe. O explicație posibilă a acestui fapt ar fi incapacitatea studiilor ie a detecta o
creștere minimă în HVS, deasupra limitei superioare a normalului, la persoane ia care masa
miocardică calculată este în limite normale.

1.2.2. Hipertensiunea arterială și hipetrofia ventriculară stângă
Apariția HVS în boala hipertensivă nu este un simplu marker al HTA, ci reprezintă
un f actor de risc independent pentru infarctul miocardic acut și influențează mai mul t
prognosticul bolii decât v alorile TA determinate întâmplător. Studiile efectuate în scopul de a
determina corelațiile existene între valorile tensionale și riscul de dezvoltare a hipetrofiei
ventriculare stângi au demonstrat că n u există însă o corelație strânsă între valorile sist olice
și/sau diastolice ale HTA și masa VS.

8
În HTA, apariția HVS însoțită sau nu de ischemie miocardică, este principala cauză a
disfuncției diastolice. în disfuncția diastolică din HVS sunt implicate mai multe necanisme:
– geometria ventriculară;
– structur a peretelui miocardic;
– ischemia miocardică;
– afectarea homeostaziei calciului.
Multe dintre mecanismele adaptative de la nivelul miocardului hipertrofiat, sunt
legate de activarea sistemului miocardic renină -angiotensină -aldosteron (SRA).

Geometria ven triculară.
În HV concentrică prin suprasolicitarea de presiune, creșterea postsarcinii determină
creșterea stress -ului sistolic al peretelui miocardic Normalizarea acestuia la nivelul peretelui
ventricular și menținerea funcției sistolice se fac prin r emodelare ventriculară cu creșterea
grosimii pere telui, prin adăugarea în paralel a unor noi sarcomere și prin apariția HVS
concentrice, fără ca raza cavității ventriculare să se modifice. Modificările geometrice și
structurale din HVS concentrică afecteaz ă funcția diastoiică prin scăderea complianței
ventriculare și determină creșterea presiunilor umplerii față de orice volum diastolic dat. Î n
suprasolicitarea cronică de presiune, creșterea presiunii diastolice și dezvoltarea insuficienței
cardiace congest ive sunt consecința deplasării în sus a curbei presiune -volum ventricular 8,9.
Stress -ul exercitat în peretele ventricular, determinat în principal d e geometria
ventriculară și de elasticitatea miocardică, acționează în telediastolă când relaxarea
miocar dică este completă. în diastola precoce el este compus din relaxarea ventriculară, care
urmează sistolei precedente și din proprietățile musculare elastice pasive .Relaxarea
miocardică este afectată în HTA, mai ales în prezența HVS. Relaxarea miocardică se
modifică atât prin scăderea vitezei relaxării, cât și prin relaxarea incompletă. HVS și
determină o relaxare miocardică lentă prin captarea mai lentă a ionilor de Ca2+ de către
reticulul sarcoplasmatic, a cărui funcție este deprimată. Pe de altă parte, HV S se asociază cu
ischemie subendocardiacă tranzitorie și cu hipoxie, care prin ele însele, afectează viteza și
gradul relaxării. Hipoxia și ischemia pot să determine o relaxare ventriculară incompletă.
Accentuarea neuniformității inactivării afectează l a rândul său procesul relaxării

9
ventriculare. Neuniformitatea inacti vării se datorează modificărilcările structurale ale
peretelui ventricular și alterării geometriei VS în pro cesul hipertrofie: ventriculare .

Structura peretelui ventricular.
Elastici tatea miocardică este în relație cu structura peretelui ventricular. Hipertrofia
miocitelor, prin dis punerea în serie a sarcomerelor, determină o creștere a rigidității peretelui
ventricular. De asemenea, în HVS experimentală se modifică p roporția izoenzim elor
miocitare astfel: în cordul hipertrofie predomină izomiozina 3, care are o viteză de scurtare
mai lentă decât izomiozina 1, dominantă în cazul cordului normal.
În HVS din HTA, alături de remodelarea miocitelor are loc și o modificare a
interstițiulu i cardiac. Fibroza reactivă reprezintă o remodelare a colagenului fibrilar
interstițial, întâlnită și în HTA. Răspunsul miocardic la stress prin hipe rtrofie ventriculară
include o reacție inițială asemănătoare cu inflamaț ia în care se produce degradarea
colagenului. Ulterior, în procesul de hipertrofie ventriculară, prin activarea SRA și prin
creșterea nivelului circulant al mineralocorticoizilor, apare remodelarea progresivă a
colagenului. Concentrația colagenului crește prin îngroșar ea colagenului fibrila r existent prin
apariția unor noi fibre de colagen.
În HTA, modificările proprietăților diastolice miocardice determinate de fibroza
reactivă sunt independente de procesul de remodelare de la nivelul miocitelor. Fibroza
miocardică influențează rigiditat ea miocardică intrinsecă, duce la creșterea rigidității
ventriculare și deplasează în sus și la stânga curba presiune v olum ventricular. Remodelarea
colagenului prin fibroza reactivă ar putea explica diferențele dintre HVS fiziologică (cordul
atletului) în care funcția diastolică ventriculară este normală și HVS patologică din HTA, în
care funcția diasto lică ventriculară este anormală . Colagenul este implicat însă în afectarea
funcției diastolice a VS numai dacă țesutul fibros depășește 20% din masa miocard ică.
Fibroza miocardică este localizată frecvent subendocardic, iar gradul extinderii fibrozei
subendocardice este în directă relație cu gradul HVS 9.
Ischemia miocardică.
HTA reprezintă, alături de alți factori, un factor de risc major pentru procesu l
aterosclerotic. Ischemia miocardică este manifestă în HTA în absența .eziunilor
aterosclerotice coronare. Pacienții hipertensivi au mai frecvent angină pectorală

10
microvasculară, ischemie silențioasă sau modificări ischemice la testele de efort, secundare
remodelării miocardice hipertensive. Remodelarea hipertensivă reflectă reorganizarea la
nivelul miocitelor, a matricei extracelulare și modificări la nivelul structurilor vasculare și a
celulelor endoteliale.
În absența leziunilor aterosclerotice, ische mia miocardică are drept substrat
reducerea rezervei coronariene (definită ca fiind raportul dintre rezistența coronariană în
repaus și rezistența coronariană în timpul vasodilatației maxime). în HTA, după administrarea
de dipiridamol, fluxul maxim coronar ian este redus cu 30-50% față de normal, iar rezistența
minimă este crescută.
Hipertrofia miocitelor care determină creșterea masei miocardice duce la creșterea
necesarului de oxigen. Hipertrofia miocardică, prin forțele compresive extravasculare in
timpul contracției și relaxării miocardice, contribuie la reducerea rezervei coronariene.
Fibroza miocardică interstițială și perivasculară alterează proprietăților elastice
miocardice, deoarece mărește distanța dintre miocit și capilar, reducând rezerva cor onariană.
Activarea fibroblaștilor de către hormoni ca Ag II, endot elină sau noradrenalină induc fi broza
reactivă, care la rândul ei crește rigiditatea miocardică și afectează funcția diastolică fi
sistolică ventriculară, cu agravarea perfuziei miocardice.
Remodelarea structurală a microcirculației coronariene hipertensive duce la
modificarea compoziției peretelui arterial, la reducerea numărului vaselor intramiocardice
așezate în paralel și a numărului capilarelor 11. Remodelarea vasculară prin î ngroșare a mediei
vaselor coronare de rezistență reprezintă cel mai important dintre factorii vasculari care
afectează rezerva coronariană în HTA. în remodelarea microvasculară un rol important îl au
stressul mecanic vascular, stimularea hormonală și factorii de cr eștere. SRA modulează
hipertrofia și hiperplazia mușchiului neted vascular arin intermediul Ag II care induce proto –
oncogene și factori de creștere. în procesul de remodelare vasculară au fost incriminați, de
asemenea, factorul de creștere derivat din alac hete și factorul de creștere epidermic.
La pacienții hipertensivi este afectată funcția endot eliului vascular, cu
predomininanța factorilor vasoconstrictori, trombogenici și prolifer ativi și cu diminuarea
răspunsului vasodilatator la substanțe vasodilata toare (oxidul nitric).
În concluzie, HTA compromite micro – și macrocir culația coronariană. La pacienții
hipertensivi, ischemia miocardică poate fi consecința procesului aterosclerotic de la nivelul
coronarelor epicardice sau a remodelării hipertensive, iar funcția diastolică es afectată în plus.

11
Efectul erectil coronarian influ ențează mai mult distensibilitatea ventriculară în
HVS, datorită volumului vascular intramiocardic crescut și a creșteri grosimii peretelui
ventricular. Rigiditatea camerală a VS crește în crizele hipertens iune când apare
hipertensiunea în circulația coronariană.
Homeostazia calciului.
În miocardul hipertrofic , timpul tranzitării fluxului de calci u în citoplasmă este
prelungit având ca efect creșterea nivelul ui citoplasm atic a l calciului activat. Calciul
citoplasmatic are un rol benefic în dezvoltarea forței în timpul contracției musculare dar duce
la inactivarea prelungită a forței în diasto lă. Aceste modificări ale reglării calciului
intracelular sunt determinate de scăderea pompei ATP -azice de la nivel, reticulului
sarcoplasmatic, iar recaptarea calci ului citosolic de către reticulul sarcoplasmatic este
diminuată.
Când hipertrofia cardiacă este avansată și se asociază cu insuficiență cardiacă, s.e
însoțește de o deficiență în AMP -ul ciclic. Î n condiții normale, AMP -ul ciclic stimulea ză
fosforilarea fosfolambamului, o proteină reglatoare care crește recaptarea calciului de către
reticulul sarcoplasmatic.
Efectele nocive ale HVS și ale ischemiei miocardice asupra funcției d iastolice pot fi
explicate prin următoarele mecanisme:
a) fluxul de calciu intracelular din timpul sistolei și a diastolei necesită energie
sub formă de ATP, în cond ițiile în care suportul energergetic este scăzut;
b) procesele active de relaxare d in timpul diastolei sunt mai susceptibile decât
cele sistolice la hipoxie și ischemie. În HVS, SRAA ar putea să modifice răspunsul cor dului la
ischemie. Activarea SRAA miocardic și creșterea producției locale a Ag II contribuie la
susceptibilitatea particul ară a miocardului hipertrofiat de a dezvolta o disfuncție d iastolică
severă în ischemie, hipoxie sau în inhibiție metabolică. La pacienții cu HVS declanșarea
anginei pector ale prin stimulare cardiacă se asociază cu creșterea presiunii telediastolice și cu
întârzierea relaxării ventriculare. Curba presiune -volum diastolic se deplasează în sus,
semnificând alterarea marca tă a complianței ventriculare. Î n HVS și hipoxie scade pr oducția
lactatului miocardic, prin scăderea producerii ATP -ului și apare epuizarea fosfaților
macroergic: în prezența hipertrofiei cardiace, ischemia -demand, secundară afectării rezerve
coronariene, agravează disfuncția diastolică 9.

12
Consecințe le hemodinamice și clinice ale disfuncției diastolice de VS

Afectarea relaxării ventricula re scade umplere a ventriculară în protodiastolă, în
condițiile în care este afectată relaxarea ventriculară, asigură menținerea volumului
telesistolic adecvat (menținerea presarcinii) și este dependentă de contracția atrială. Fluxul
diastolic transmittal are aspect de relaxare întârziată. Când volumul telesistolic scade, scad de
asemenea prin mecanismul Frank -Starling debitul -bătaie și debitul cardiac. Pe de altă parte,
scăderea complian ței VS determină creșterea presiunii diastolice ventriculare la orice nivel al
umplerii -ventr iculare, respectiv a volumului ventricular. Aspectul fluxului diastolic
transmitral examenul Doppler poate fi de tip pseudonormal sau restrictiv. Consecința clinică a
difuncției diastolice a VS, care determină congestie venoasă pul monară mai ales la efort, este
dispneea la efort. Scăderea funcției sistolice atriale sau aritmiile atriale agravează în plus
scăderea debitului cardiac.
1.2.3. Prevalenț a hipertrofiei VS și controlul terapeutic al hipertensiunii

Marea majoritate a dat elor despre prevalenta hipertrofiei VS la pacienții hipertensivi
provin din studii pe pacienți netratați. Datele despre hipertrofia VS pe loturi monitorizate
teraputic sunt reduse. Controlul terapeutic pare să influențeze favorabil prevalenta hipertrofiei
cardiace la pacienții hipertensivi.
Un exemplu concludent vine din studiul PAMELA, în care pacienții au fost
examinați ecocardiografic pentru calculul masei VS și al grosimii pereților VS. Valorile
tensionale au fost determinate clinic, la domiciliu sau prin ABPM. Subiecții incluși în studiu
au fost clasificați în mai multe grupe: a) normotensivi; b) hipertensivi netratați; c)
hipertensivi tratați cu un control inadecvat al TA; d) hipertensivi tratați cu un control eficient
al TA. Comparativ cu datele est imate în grupul de normotensivi, prevalenta hipertrofiei VS a
fost semnificativ crescută nu numai la hipertensivii netratați, dar și la cei supuși tratamentului,
fără însă a se atinge un control adecvat la TA. Modificările ecocardiografice au fost
semnific ativ mai reduse la hipertensivii tratatați decât la cei cu control inadecvat al TA.
Rezultatele studiului arată existența anomaliilor geometrice și structurale ale VS, atât în
absența cât și în prezența tratamentului 10 .

13
Regresia hipertrofiei ventricula re stângi nu este întotdeauna însoțită de o ameliorare a
performanței sistolice, în schimb, tot mai multe dovezi susțin îmbunătățirea umplerii
diastolice.

1.3. Mecanismele neuroumorale ca factor de progresie al insuficienței cardiace

Declanșarea și coo rdonarea tuturor mecanismelor compensatorii la nivel central și
periferic cu realizarea unor reac ții adaptative ini țiale utile, dar care depășită devine
patologică, se datorează activării unor mecanisme neuroendocrine complexe.
Mecanismele neuroumorale activate în insuficien ța cardiacă sunt reprezentate de:
hiperactivitatea sistemului nervos autonom , activarea sistemului renină -angiotensină –
aldosteron , creșterea secre ției de vasopresină , hiperproduc ția de peptide natruretice și
prostanoizi vasodilatatori , hipersecre ția de endotelină și producerea de citokine . Activate
inițial ca mecanisme compensatorii ele pot deveni detrimentale , având ca rezultat agravarea
progresivă a statusului hemodinamic indiferent de evolu ția bolii de bază.10

Stimularea simpatică ex cesivă
Printre conceptele dominante ale fiziopatologiei insuficien țe cardiace se numără
hiperactivitatea sistemului nervos simpatic. Ca urmare a diminuării debitului cardiac are loc
activarea sistemului nervos simpatic , anterior activării sistemului ren ină-angiotensină –
aldosteron, cu consecințe negative asupra miocardului, vaselor sangvine, circulației regionale
și hemodinamicii prin cardiotoxicitatea directă, vasoconstric ție, hipertrofie miocitară și
efectul de down -reglare a receptorilor β sau prin act ivarea sistemului renină angiotensină
aldosteron. Activarea de durată a SN simpatic are efecte cronotrop și inotrop pozitive asupra
cordului care însă, prin creșterea cronică a consumului miocardic de oxigen conduc în timp la
scăderea func ției cardiace.
Vasoconstric ția periferică determină creșterea pre – și post sarcinii iar activarea
sistemului renină angiotensină aldosteron pe calea stimulării simpatice determină reten ție
hidrosalină.11,12

Activarea sistemului renină angiotensină aldosteron (SRA) în in suficiența cardiacă se
realizează prin mai multe mecani sme: pe de o parte se datorează scăderii cronice a fluxului

14
renal ca urmare a scăderii debitului cardiac (eliberare de renină) iar pe de altă parte ca rezulat
al hiperactivită ții sistemului nervos sim patic.11
Efectele angiotensinei se manifestă at ât la nivelul miocardului : hipertrofie și fibroză
miocardică, ischemie și chiar miocitoliză ,cât și la nivelul vaselor sangvine : vasoconstric ție,
hipetrofie vasculară.
Angiotensinele , în special angiotens ina II determină simpaticotonie, creșterea
volemiei prin stimularea secre ției de aldosteron și amplificarea eliberării de endotelină la
nivelul endoteliului vascular.12
Activarea SRA se intrică astfel cu sistemele vasoconstrictoar e ( stimulare simpatică,
producerea crescută de endoteline și hipersecre ție de ADH) și cu cele vasodilatatoare (
peptidele natruretice , oxidul nitric).13
Angiotensina I ia naștere din degradarea angiotensinogenului în prezența reninei iar
transformarea angiotensinei I în angiot ensină II se realizează printr -o cale principală
dependentă de renină și enzima de conversie a angiotensinei ( ACE) dar și printr -o cale non –
ACE.
Astfel, chimaza cardiacă sau tonina renală pot determina produc ția de angiotensină II
în mod direct, fără int ervenția reninei.
Secvența de produc ție a angiotensinei II de la angiotensinogen este redată în fig. nr. 2.

angiotensinoge n ANGIOTENSINA IRENINA
ANGIOTENSINA IIENZIMA DE
CONVERSIE A
ANGIOTENSINEINON -ACE
Ex. Tonina ,
chimaza
cardiaca

Fig. nr.2. : sinteza angiotensinei II pornind de la angiotensionogen

15
Efectele angiotensinei II sunt rezultatul acțiu nii acesteia asupra receptorilor de
angiotensină , dintre care cei mai studiați sunt receptorii AT1 și AT214.
Consecințele negative exercitate de angiotensina II interesează atât circulația
sistemică ( vasoconstricție ) cât și activitatea sistemului nervo s simpatic prin stimulare
indirectă .
Alături de conversia angiotensinei I la angiotensină II, enzima de conversie mediază
transformarea bradikininei în peptide inactive, cu consecin țe negative asupra tonusului
vascular cunoscut fiind faptul că bradikinina este un puternic vasodilatator efect ob ținut prin
eliberarea de prostaciclină și oxid nitric.16

AT1
AT2Efecte hemodinamice
Vasoconstrictie
Scaderea fluxului
sangvin renal
Cresterea presiunii
hidrostatice glomerulareEfecte non-hemodinamice :
↑reaborbtiei de apa/Na
↑productia de aldosteron
↑productia de TGF β
↑matricea extracelulara
↑ PAI -1
↑activarea macrofagelor
Efecte non-hemodinamice :
Scaderea proliferarii celulare
Efecte antifibrotice
Natriureza
↑ productiei de NO
PGE2 →PGF2 αEfecte hemodinamice :
Vasodilatatie
Scaderea tensiunii
arteriale

Fig. nr.3 : efectele stimulării receptorilor de angiotensină

Hormonul antidiuretic sau vasopresina se găsește în concentra ții crescute în
insuficien ța cardiacă ca o consecin ță a secreției crescute de angiotensină II sau datorită osmo
și baroreceptorilor din atrii și artere. Astfel, distensia prelungită poate determina pierderea
sensibilită ții baroreceptorilor la varia țiile de p resiune și volum iar osmoreceptorii nu mai
detectează h ipoosmolaritatea plasmei și nu mai transmit semnale inhibitorii către

16
neurohipofiză. Consecința alterării funcției baro și osmoreceptorilor este dereglarea secre ției
de ADH în sensul hiperproduc ției ș i prin urmare accentuarea retenției hidrice .17
Mecanismele care stau la baza creșterii nivelului de endoteline ET-1 în insuficiența
cardiacă congestivă este încă neclar .S -a emis ipoteza că această creștere s -ar putea datora
accelerării sintezei de prep roendothelină -1 (ppET -1), precursoarea ET1.
Studiile efectuate pe modele animale au demonstrat asocieri între hipertrofia
ventriculară stângă , insuficiența cardiacă congestivă și creșterea expresiei ppET -1- mRNA la
nivel miocardic 17, fapt care nu a put ut fi însă dovedit la nivelul miocardului uman. De
asemenea, s -a putut observa în timp, o normalizare a expresiei ARNm -ET-1 la unele modele
animale de insuficiență cardiacă .
Alături de produc ția exagerată de ET -1 s-a mai putut constata o s cădere a cleara nce-
ul ET -1 la nivelul miocardului . Mai multe studii efectuate in vivo și in vitro ridică
posibilitatea existen ței unui mecanism de clearance local mediat prin receptorii ETB
18.Întrucăt acești receptori suferă un proces de downregulare în miocardul boln avilor cu
insuficien ță cardiacă în stadiu terminal, acest mecanism poate contribui la apari ția valorilor
crescute de ET -1 19 .
În contrast cu scăderea densită ții receptorilor ETB , a fost de monstrată creșterea
densității receptorilor ETA la bolnavii cu ca rdiomiopatie dilatativă afla ți în stadiu terminal.
Astfel, apare o modificare relativă a numărului de receptori, în favoarea receptorilor
ETA.
La nivelul miocardului, endotelina a demonstrat capacitatea de a exercita un efect
inotrop pozitiv prin sensibi lizarea mi ofilamentelor la Ca2+ și prin act ivarea pompei de Na+.
Efectul inotrop pozitiv este însoțit de prelungirea dura tei potențialului de acțiune . Această
acțiune farmacologică de al ET -1 poate contribui la efectele pro aritmice observate la bolnavii
cu insuficien ță cardiacă atunci când aceasta se găsește în concentra ții crescute.
Endotelinele afect ează și indirect func ția contractilă a miocardului prin
vasoconstric ția produsă la nivelul arterelor coronariene16-20.
În contrast cu efectele inotrop pozitiv și cronotrope observate , s-a demonstrat o
scădere a debitului cardiac, atunci când endotelina este perfuzată în mioc ardul animalelor
sănătoase . Aceasta poate fi o consecință a acțiunii vasoconstrictoare a endotelinei și a
diminuării perfuziei mioca rdice . Studii efectuate pe culturi celulare tratate cu endotelină au
demonstrat efectul puterni c mitogen al acesteia.

17
Alte s tudii efectuate in vitro și in vivo sugerează că ET -1 este implicată în
mecanismul prin care angiotensina induce hipertrofie cardi acă. S-a constat astfel, că
endotelina este activat ă la nivelul miocardului în asociere cu activarea locală a sist emului
renină -angiotensină iar angiotensina II stimulează hipertrofia miocitară prin eliberarea de
TGF -ß1 și ET-1 20,21.
Secreția crescută de peptide natriuretice este prezentă în insuficien ța cardiacă încă
înainte de apariția simptomelor și a semnelor clinice și evoluează paralel cu gradul IC.
Stimulul inițial pare a fi creșterea presiunilor de umplere cardiacă. S -a demonstrat de
asemenea că BNP (brain natruretic peptide) poate fi utilizat ca marker al disfuncției sistolice
ventriculare stângi asimptomatice.
Creșterea ANP la valori de peste 125 pg/ml se însoțește de o mortalitate cres cută
semnificativ și este cel mai sensibil indicator ne uroumoral al supraviețuirii în IC22.
Sistemul peptidelor natriuretice este format din trei componete principale :

1. factorul natriuretic atrial (ANF – atrial natriuretic factor), peptida natriuretică
atrială -ANP -atrial natriuretic peptide) sau hormonul natriuretic atrial;
2. peptidul natriuretic cerebrală (BNP – brain natriuretic peptide) ;
3. peptidul natriuretic tip C (CNP – C-type natriuretic peptide ;

Efectele polipetdidelor natr iuretice constau în 22-23:

 Creșterea diurezei prin creșterea filtrării glomer ulare datorită creșterii presiunii
hidrostatice: intraglomerulare, prin dilatarea arteriolelor aferente și prin constricția
arteriolei eferente;
 Inhibarea reabsorbției de sodiu și clor;
 Redistribuirea fluxului sanguin intrarenal în favoarea corticalei (scu rtcircuâaaaj
parțială a nefronilor juxtamedulari, cu ansă Henle lungă și cu capacitate de
absorbție de sodiu și de clor ridicată).
 Vasodilatație arteriolară globală (acțiune directă)
 Blocarea efectului vasoconstrictor al endotelinei
 Blocarea efectului vasoconstrictor al noradrenalinei
 Blocarea efectului vasoconstrictor al Ag II

18
 Inhibarea secreției de AVP
 Inhibarea secreției de renină
 Atenuarea activării reflexe a simpaticului indusă de stimularea baroreceptorilor
de presiune joasă
 Scăderea secreției de aldo steron

I.3.1 Stressul oxidativ

Datele despre stresul oxidativ în cadrul insuficienței cardiace nu sunt suficiente. Nu
este clar dacă a fost afectat mecanismul de protecție a miocitelor, creșterea formării radic alilor
liberi sau ambele.
Cercetări rece nte au arătat că produșii rezulta ți din degradarea norepinefrinei au un
puternic efect oxidant și produc distrugerea veziculelor sinaptice neuronale împiedicând
captarea ulterioară a epinefrinei și a norepinefrinei , cu acumularea acestora în spa țiul
presi naptic și down reglarea receptorilor β1. Totodată , angiotensina II favorizează activarea
NADH și NADPH , oxidaze membranare implicate în produc ția de superoxid și peroxid de
hidrogen23.Date recente au stabilit o legătură între stresul oxidativ și apoptoză . Factorul
necrozei tumorale induce creșterea rapidă a concentrației de oxigen reactiv intracelular și
apoptoză24. Posibil că răspunsul imunologic la ICA rezultă din disfuncția endoteliului și
miocitelor prin apoptoză mediată de stresul oxidativ25. Elucida rea acestor mecanisme poate
duce la strategii terapeutice noi care prin combaterea proceselor oxidative ar putea încetini
progresia bolii.
S-a demonstrat că stresul oxidativ este implicat în patogeneza insuficienței cardiace
la pacienții cu cardiomiopat ie hipertrofică și la cei cu cardiomiopatie dilatativă, 26. S-a
constatat intensificarea lui în miocard și corelarea cu hipertrofia ventriculară stângă și
disfuncția sistolică .

I.3.2 .Statusul proinflamator

Citokinele sunt reprezentate printr -o gamă larg ă de glico proteine farmacologic active
cu greutate moleculară mică . Cele mai importante citoki ne implicate în progresia insuficien ței
cardiace sunt factorul de necroză tumorală α (T NFα), interleukina (IL) 1 și IL-6 27.

19
Există numeroase ipoteze care înce arcă să explice mecanismele implicate în
activarea proceselor inflamatorii în insuficien ța cardiacă. Una dintre acestea sugerează că
responsabile de activarea sistemului inflamator ar fi celulele mononucleare miocardice. Există
de asemenea dovezi că nivelu l crescut de catecolamine detemină producția crescută de
citokine.
Conceptele care încearcă să explice creșterea producției de mediatori pro -inflamatorii
cuprind răspunsul la injuria miocardică și hipoperfuzia tisulară 28. Astfel, concentrațiilor
plasmat ice crescute mediatorilor pro -inflamatori au fost demonstrate în miocardita acută și
infarctul miocardic acut posibil consecutiv injuriei celulare.
Alte ipoteze sus țin că edemul prezent la nivelul peretelui intestinal ar favoriza
pătrunderea endotoxinelo r , care în cele din urmă ar induce sinteza de citokine la nivelul
mononuclearelor din sânge sau țesuturi 29. Într-adevăr, endotoxin a, cunoscut ă ca
lipopol izaharida (LPS), este unul din cei mai puternic i inductori de TNFα și de alți mediatori
pro-inflamat orii ,cantități fo arte mici din această substanță fiind susceptibile de a induce
secreția de TNFα.
TNFα este o citokină cu efecte biologice pleiotrope implicată ca mediator într -o serie
de procese fiziologice și fiziopatologice: inflama ție, creștere celul ară, diferen țiere și apoptoză
30.
Nivele ridicate ale fragmentului solubil CD14, un marker al interac țiunii celulă –
endotoxină, au fost determinate la unii bolnavi cu insuficien ță cardiacă ,în special la cei cu
cașexie. Ulterior,s -au demonstrat concentra ții ridicate ale LPS la bolnavii cu insuficien ță
cardiacă și edeme periferice, concentra ții care au scăzut în urma instituirii tratamentului
diuretic.
Încercările de a dovedi ipoteze le mai sus mențion ate au adus numai dovezi indirecte.
Alături de TNF α , IL-6 este implicată de asemenea în progresia insuficien ței
cardiace putând produce hipertrofie miocitară și disfuncție miocardică . Concentrațiile crescute
de IL -6 se asociază cu un prognostic sever al insuficien ței cardiace .Se pare că IL6 . poate
apărea ca răspuns direct la ac țiunea TNF α31.
Concentra ții crescute de IL-1 au fost detectate în miocardul bolnavilor cu
cardiomiopatie dilatativă și s -a constatat c ă induc o depreciere a contractilită ții dependentă de
concentra ție. Acest efect este sinergic cu cel exercitat de TNF α .Rezultate suplimentare au
arătat că IL-1 este implicată în apoptoza și hipertrofia miocardic ă , și are efecte proaritmice 32.

20
Implicarea proceselor inflamatorii în progresia insuficien ței cardiace pot fi
concluzionate astfel:
 Inflamația joacă un rol important în progresia insuficien ței cardiace
 Citorkinele pro -inflamatorii ,în special TNFα, IL -6, and IL -1, exacerbează anomaliile
hemodinamice și manifestă efecte toxice directe asupra mi ocardului. Mecanismele
implicate în produc ția de citokine proinflamatorii în insuficien ța cardiacă nu este pe
deplin cunoscut.
 Endotoxin a (LPS) pare să joace un rol cheie în procesul de activare a citokinelor
proinflamatorii
 Moleculele de adeziune contribuie la extravazarea leucocitelor în miocard , cu
promovarea deteriorărilor structurale care stau la baza reducerii capacită ții funcționale a
cordului
 Studii clinice recente au demonstrat că inhibarea activită ții TNFα în insuficien ța nu
are consecin țe favorabile asupra semnelor și simptomelor bolii . Se p are că terapia anti –
citokinică ar putea aduce beneficii doar în cazul bolnavilor cu insuficien ță cardiacă la care
status ul proinflamator este dovedit.
 Statinele , datorită efectelor lor pleiotropic e (anti -inflamatorii ) ar putea avea efecte
favorabile în ac est sens 33.
Efectele negative ale citokinelor asupra func ției ventriculului stâng derivă din
acțiunea lor asupra inotropismului și din favorizarea proceselor de remodelare cardiacă 34:

 deprimarea inotropismului prin alterarea homeostaziei intracelulare a calciului
 hipertrofie miocitară
 degradarea matricei extracelulare prin activarea metaloproteinzelor
 favorizarea fibrozei
 necroza
 apoptoza

21
I.4. Mecanismele disfunc ției endoteliale în insuficien ța cardiacă. Rolul oxidului
nitric.

I.4.1. Disfunc ția end otelială în insuficien ța cardiacă

Disfuncția endotelială este o componentă a tabloului fiziopatologic complex din IC
deși relațiile sale cu celelalte evenimente patologice din cadrul IC fac dificil de evidențiat
rolul său specific și mai ales importan ța dezvoltării unor strategii optime de tratament care
prin restaurarea func ției endoteliale să încetinească progresia IC. Se pare că există totuși o
interrelație strânsă între instalarea disfunc ției endoteliale și activarea mecanismelor
neuroumorale în ins uficiența cardiacă35.
Astfel, s -a putut demonstra o interdependen ță strânsă între activitatea sistemului
nervos autonom și func ția endoteliului vascular , arătându -se că hiperactivitatea sistemului
nervos simpatic determină alterarea func ției endoteli ale și că la rândul său disfunc ția
endotelială conduce la exacerbarea activită ții sistemului nervos autonom.
Insuficien ța cardiacă se caracterizează prin vasoconstric ție periferică și reducerea
perfuziei periferice, cu repercursiuni asupra capacității d e efort.
Până nu demult se considera că principalele mecanisme responsabile de alterarea
vasodilata ției în insuficien ța cardiacă sunt tonusul simpatic crescut și activarea sistemului
renină -angiotensină iar rolul important al endoteliului în coordonarea perfuziei tisulare nu a
fost recunoscut până de curând.
Studii clinice recente au demonstrat existen ța unei relaxării endotelial dependente
alterate la nivelul rezistenței periferice și arterelor de conductan ță la bolnavii cu insuficiență
cardiacă cron ică, cel mai probabil, din cauza reducerii biodisponibilită ții oxidului nitric
(NO)36. Pe de altă parte, producția de factori vasoconstrictori elibera ți la nivelul endoteliului
vascular, cum ar fi angiotensina II sau endotelina pare a fi crescută în insu ficiență cardiacă
severă.
Întrucât numeroase funcții importante ale endoteliului au fost recunoscute în trecut,
multe studii clinice și experimentale s -au concentrat pe NO eliberat la nivelul endotelial,
probabil și datorită faptului că una dintre funcț iile sale principale, relaxarea vasculară, poat fi
evaluată cu ușurin ță la om. NO este un potent vasodilator endogen și pare a fi responsabil

22
pentru întreținerea de tonusului vascular bazal; se pare totodată că exercită alte efecte
importante, cum ar fi i nhibarea / modulare de agregarea plachetară, adeziunea leucocitelor,
celule respiratie, și apoptoza.
Mecanismele de ac țiune ale NO constau în activarea mesagerilor secundari cum ar fi
GMPc ,în exercitarea unei ac țiuni directe asupra proteinelor implic ate în reglarea proceselor
redox -sensibile, , și în interacțiunea cu speciile reactive de oxigen 38.
Alterarea relaxării vasculare endotelial -dependente a fost documentată în toate
afecțiunile cardiovasculare și pare să se instaleze de timpuriu în cursu l tulburări
cardiovasculare în prezen ța unor factori de risc cum ar fi ateroscleroza, diabetul zaharat
hipercolesterolemie, sau hipertensiunea arterială. Alterarea relaxării vasculare endotelial –
dependente se asociază cu modificări ale altor funcții ale e ndoteliului, cum ar fi adeziunea
leucocitară sau modificarea echilibrului între activitatea profibrinolitică și protrombotică;
Există studii clinice și experimentale care indică faptul că alterarea relaxării
vasculare endotelial -dependente este, cel pu țin într -o mare măsură, legată de reducerea
biodisponibilită ții NO. Pe baza ipotezei că NO derivat din endoteliu este are efecte
vasoprotective in vivo la om, conservarea sau restaurarea funcției endoteliale normale a
devenit o țintă terapeurică și uneor i chiar poate fi considerată ca un surogat pe ntru evenimente
clinice ulterio are apărute în etapele tardive ale tulburărilor cardiovasculare.
Îmbunătățirea relaxării endotelial dependente a fost ob ținută printr -o varietate de
intervenții, cum ar fi supl imentarea de precursori ai NO (L -arginină), estrogeni, inhibarea
ECA, administrarea de statine și antioxidanți, și prin activitate fizică 39,40.
Deși preven ția sau ameliorarea disfuncției endoteliale reprezintă un obiectiv
terapeutic important cu scopul de ameliorarea a simptomelor și smnelor clinice, îmbunătățiri
clinice remarcabile în ameliorarea funcției endoteliale nu au fost clar demonstrat, la bolnavii
cu afecțiuni cardiovasculare.
Studii experimentale au indicat că endoteliul vascular moduleaz ă procesele de
remodelare vasculară, ca răspuns la ac țiunea unor stimului sau la injurie . Conservarea
funcției endoteliului prin creșterea biodisponibilită ții oxidului nitric a dovedit efecte
protective împotriva dezvoltării modificărilor vasculare în ate roscleroza experimentală. Cele
mai convingătoare dovezi pentru importanța unei funcționări normale a NO endotelial au fost
furnizate de studiile efctuate la bolnavii dislipidemici. S -a observat astfel că reducerea
marcată a concentrației plasmatice de cole sterol se asociază cu recuperarea rapidă a funcției

23
endoteliale, 2 îmbunătățirea de perfuziei miocardice, 3 și de reducere ischemiei miocardice 37.
Aceste observații par ar fi în concordanță cu ideea că reversibilitatea insuficienței
endothelium -dependent de relaxare contribuie la îmbunătățirea perfuziei miocardice și la
atenuarea ischemiei la bolnavii cu hipercolesterolemie.
Îmbunătățirea perfuziei tisulare este un obiectiv important în insuficien ța cardiacă
cronică, atât la nivelul circula ției periferi ce și la nivelul circulației coronariene. Deși alterarea
relaxării endotelial dependente a fost demonstrată la nivelul circula ției coronariene și
periferice la bolnavii cu insuficiență cardiacă cronică, semnificația funcțională a acestei
observații trebuie să fie stabilită, în special datorită impactului acesteia asupra exerci țiului
fizic 40.
Cauzele disfunc ției endoteliale în insuficien ța cardiacă sunt incomplet elucidate.
Mecanismele posibile implicate în apari ția difuncției endoteliale ar putea fi 39,40:

 Epuizarea substratului (L -Arginina) eNOs pentru sinteza NO
 Scăderea expresiei NO sintetazei endogene
 Creșterea nivelului inhibitorilor NO sintetazei prin creșterea nivelelor de
dimetilarginină asimetrică
 Activarea sistemului renină –angiotensină -aldost eron
 Creșterea activității enzimei de conversie a Ang II (EC Ang II)
 Creșterea stresului oxidativ
 Creșterea producției mediatorilor vasoconstrictori endotelial – dependenți
 Hiper reactivitatea sistemului nervos autonom
 Alterări la nivelul receptoril or endote liali sau a mecanismului post-receptor
colinergic

Scăderea substratului eNOs – L-Arginin ă

Ipoteza că scăderea substratului eNOs – L arginină poate fi implicat în disfunc ția
endotelială din insuficien ța cardiacă pornește de la observa ția că administrare a de L -Arginină
la bolnavii cu ICC restabilește răspunsul vasodilatator la acetilcolină . Efectele vasodilatatorii
sub administrare de nitroprusiat de sodiu nu au fost însă influen țate de administrarea de L –

24
arginină de unde concluzia că aceasta nu ameliore ază vasodilata ția dependent ă de endoteliu
dovedindu -se astfel ineficientă în ameliorarea disfunc ției endoteliale.

Scăderea expresiei locale a NO sintetazei endogene

Date recente au demonstrat că expresia NO sintetazei endoteliale este redusă într -un
model experimental de insuficien ță cardiacă. În schimb, consecutiv unui program de training
fizic de 10 zile s -a constatat creșterea expresiei NO sintetazei endoteliale.
Scăderea cronică a fluxului sangvin reprezintă mecanismul cel mai important de
prorduce re a disfunc ției endoteliale în insuficien ța cardiacă congestivă.
Stessul de forfecare stimulează expresia și activitatea eNOs ș i implicit sinteza de NO.
S-a observat că .dacă la indivizii sănătoși sau in stadiile ușoare ale IC, scăderea fluxului saguin
regional e urmată de vasodilata ția produsă de NO prin mecanism Ca2+ independent, în stadiile
avansate ale IC răspunsul vasodilatator indus de stressul de forfecare este alterat.La alterarea
vasodilata ției flux -dependente participă pe de o parte scăderea deb itului cardiac dar și
decondiționarea ca urmare a inactivității fizice 41.

Creșterea nivelului inhibitorilor NO sintetazei

ADMA sau dimetilarginina asimetrică este o moleculă endogenă care poate fi
detectată în sânge și urină și are o structură omoloa gă cu L – arginina de care diferă însă prin
prezența a 2 grupări metil .Acțiunea ADMA constă în inhibarea sintezei NO pe calea NO
sintetazei. Izomerul simetric al dimetil argininei , SDMA, nu infl uențează producția de
NO42,43.
Studii recente demonstrea ză posibilitatea utilizării ADMA ca marker al disfuncției
endoteliale , comparabil ca specificitate și sensibilitate cu determinarea moleculelor de
adeziune ( e – selectina, VCAM -1, ICAM –1) exprimate la suprafața celulelor endoteliale și a
fragmentelor de trombomodulină 43
Nivele crescute ale ADMA au fost detectate la bolnavii cu insuficien ță cardiacă
cronică comparativ cu nivelele eviden țiate la subiec ții sănătoși 44. S-a demonstrat că între
nivelele ADMA și severitatea disfuncției endoteliale există o r elație direct propor țională .
Dimetilargininele se formează în cursul procesului de proteoliză a proteinelor

25
metilate.Procesul este catalizat de un grup de enzime denumite S -adenozinmetionin protein
N-metiltransferaze care transferă una sau mai multe gru pări metil de la S – adenozilmetionină ,
un produs intermediar al metabolismului h omocisteinei la L – arginină 42,43,44.

Figura nr.4: formula chimică a L -NMAA, ADMA și a inhibitorului acesteia, SDMA

Culturile de celule endoteliale umane produc anionul O2- în prezența ADMA.De aici
se desprinde ideea conform căreia ADMA poate întrerupe sinteza de NO prin decuplarea NO
sintetazei de la procesul de sinteză a NO și orientarea ace steia spre producția de O2 – 45.
Infuzia intraarterială de ADMA determină vasoco nstricție localizată iar infuzia
intravenoasă a unei cantități care să asigure o concentrație a ADMA de 2 μmol/l determină o
creștere a rezistenței vasculare periferice totale. Aceste studii demonstrează rolul ADMA în
întreținerea valorilor crescute ale h ipertensiunii arteriale.
Valorile normale ale ADMA variază în plasma persoanelor sănătoase între 0,05
μmoli/l și 2 μmoli/l.
Studii efectuate recent au demonstrat nivele crescute ale ADMA în insuficien ța
cardiacă. S -au investigat astfel asocierea între n ivelele plasmatice ale ADMA și prognosticul
imediat la pacienții vârstnici cu insuficiență cardiacă severă. Au fost evaluate concentra ția

26
plasmatică a ADMA, concentra ția plasmatică a dimetilargininei simetrice (SDMA), a
argininei (ARG), nivelele BNP și interleukina 6 (IL -6) la 52 pacienți vârstnici (82 ± 2 ani, 38
femei) cu insuficiență cardiacă severă (semne de c ongestie pulmonară și hipoxemie ).
Deși valorile SDMA nu au cunoscut varia ții între cele 2 grupuri, concentra ția
ADMA a fost semnificativ mai mare în grupul A (decedați) decât în grupul B (supraviețuitori)
(0.62 ± 0.19 ± 0.15 vs 0.53 μmol / l, p <0,05).
Mai mult, ARG a fost semnificativ mai mică în grupa A fa ță de grupul B, de unde
rezultă un raport ADMA / ARG mai mare în grupul A (1.61 ± 0.88 vs 1.04 ± 0.64 x10 -2,
respectiv, p <0,001).
Raportul ADMA / ARG în grupul B nu a fost afectat de tratamentul instituit iar
raportul ADMA / ARG s -a fost corelat pozitiv cu BNP și IL -6 (p <0,05 pentru ambele) și s -a
stabilit valoarea sa ca predictor ind ependent de deces așa cum arată analiza regresiei logistice
(p <0,001 ) 47.
Un alt studiu efectuat pe un număr de 198 de pacienți cu insuficiență cardiacă
congestivă în stadiu terminal s -a urmărit corela ția dintre funcția ventriculului stâng evaluată
ecocardiografic și concentra ția plasmatică a ADMA.Rezultatele studiului au demonstrat că
nivelele ADMA s -au corelat pozitiv cu masa ventriculului stâng . Pe de altă parte s -a stabilit o
corelație negativă între concentra ția ADMA , masa ventriculului stâng și fracția de ejecție ,
ceea ce indică o posibilă implicare a ADMA în procesul de remodelarea miocardică la
bolnavii cu insuficien ță cardiacă.
O altă constatare relevantă pentru implicațiile fiziopatologice ale nevelelor crescute
ale ADMA a fost stabilire a unei relații invers proporționale între ADMA și consumul maxim
de oxigen î n timpul exercițiului fizic 48.
Aceste date sugerează că metabolizarea ADMA se corelează strâns cu mecanismele
fiziopatologice din insuficiența cardiacă la pacienții vârstnici, și sprijină necesitatea unor
studii viitoare care să evalueze posibilită ți terapeutice noi având ca scop modularea ADMA
pentru tratamentul de insuficiență cardiacă la pacienții vârstnici.

Activarea sistemului renină -angiotensină aldosteron

Activarea siste mului renină angiotensină aldosteron la nivelul miocardului are efecte
negative asupra eliberării de NO datorită produc ției excesive de angiotensină II care activează

27
NAD/NADH oxidaza cu producerea de anioni superoxizi (O-). Aceștia se vor combina cu NO
conducând la scăderea biodisponibilită ții acestuia și vor forma peroxinitritul cu efecte
negative asupra relaxării endoteliale, pro -trombogenice și pro – inflamatorii.
Efectele protective ale inhibitorilor enzimei de conversie asupra miocardului derivă
pe de o parte din inhibarea angiotensinei II dar și din creșterea nivelelor de bradikinină care
mediază eliberarea de NO și de prostaciclină .

Hiperreactivitatea sistemului nervos autonom

În prezen ța unor boli ca hipertensiunea arterială, insuficien ța card iacă congestivă sau
diabetul zaharat o activitate anormală a endoteliului vascular și a sistemului nervos autonom (
SNA) .
Datele existente până la momentul actual în literatura de specialitate nu aduc
evidențe clare dacă aceste anomalii sunt consecin țe ale progresiei bolii sau dacă se datorează
interferen țelor negative pe care cele 2 sisteme le pot avea una asupra celeilalte.
Există câteva studii care au demonstrat corela ții între disfunc ția endotelială și
creșterea tensiunii arteriale sistolice și dia stolice de repaus precum și a frecven ței cardiace
însă datele oferite sunt inconsistente 49. Alte studii si -au propus să evalueze rela ția dintre
stress -ul psihic , activarea SNA și func ția endotelială 51. Astfel , s-au eviden țiat corelații între
afectarea v asodilatației mediată de flux la nivelul arterei femurale și creșterea tensiunii
arteriale la copii supuși unui stress psihic. Rezultate similare au fost înregistrate și la adul ți la
care s -au stabilit corela ții între alterarea vasodilata ției mediate de fl ux și creșterea rezisten ței
vasculare periferice pe parcursul unui stres psihic.
Există de asemenea eviden țe indirecte ale interrela ției dintre activitatea SNA și
funcția endoteliului vascular. Astfel, descreșterea variabilită ții frecven ței cardiace se asociază
cu o rezisten ță periferică mai mare și cu nivele ridicate ale factorului von Willebrant,
indicator indirect de disfunc ție endotelială la bolnavii cu diabet zaharat. De asemenea,
nivelele endotelinei plasmatice se corelează negativ cu variabilitat ea frecven ței cardiace la
bolnavii cu insuficien ță cardiacă congestivă 52.
Date provenite din studii experimentale sugerează că disfunc ția endotelială poate fi
consecința afectării sistemului nervos autonom.
O activitate exagerată a SN simpatic poate p roduce disfunc ție endotelială și poate

28
contribui la dezvoltarea procesului de ateroscleroză. Stimularea continuă a nervilor
perivasculari la nivelul arterei urechii la iepure induce modificări la nivelul celulelor
endoteliale vasculare care dezvoltă o imun oreactivitate exagerată. Nivelele crescute de
catecolamine stimulează creșterea expresiei receptorilor complexului major de
histocompatibilitate ( CMH II) la nivelul celulelor endoteliale ceea ce indică poten țialul
catecolaminelor de a favoriza intrarea ma crofagelor în intima vasculară. Ele poten țează de
asemenea pasajul LDL colesterolului în celule endoteliale.
Evidențe consistente ale impactului negativ al activării sistemului nervos autonom
asupra func ției endoteliale provin din studiile efectuate la p rimate. S -a demonstrat că
maimuțele expuse la un nivel de stess psihic crescut prezintă vasoconstric ție la nivelul
arterelor coronare prin acetilcolină ceea ce indică afectarea func ției endoteliale. Același studiu
a demonstrat însă că rata de distrugere a celulelor endoteliale a fost considerabil scăzută la
maimuțele la care s -a administrat tratament cu betablocante ceea ce sugerează că activarea SN
simpatic contribuie la apari ția disfunc ției endoteliale prin activarea receptorilor β adrenergici
53.
Porni nd de la aceste observa ții s-a trecut la verificarea ipotezei conform căreia
administrarea β blocantelor în bolile cardiovasculare asociate cu hiperreactivitatea sistemului
nervos autonom ar avea efect protectiv asupra endoteliului vascular .
Rezultatele unui studii efectuate au eviden țiat faptul că tratamentul pentru o perioadă
de 22 de săptămâni cu atenolol a redus semnificativ valorile factorului von Willebrant și de
asemenea scăderea nivelelor de endotelină 54.Carvedilolul s -a dovedit util în amelior area
vasodilata ției dependente de flux la bolnavii cu boli cardiovasculare 55.
Aceste studii demonstrează efectele favorabile ale betablocantelor asupra func ției
endoteliale. Alături de receptorii β adrenergici, α receptorii par să fie de asemenea implic ați în
interelația dintre activitatea sistemului nervos autonom și disfunc ția endotelială. S -a constatat
că diminuarea vasodilata ției mediată de flux observată la subiec ții sănătoși în condi țiile
activăriisistemului nervos simpatic a fost mult ameliorată î n condițiile în care se realiza
blocarea receptorilor α înainte ca activarea simpatică să se producă.

29
I.4.2. Rolul oxidului nitric în insuficien ța cardiacă

Oxidul nitric ( NO) este un mesager molecular difuzibil implicat în reglarea
tonusului sistemul ui vascular. Biosinteza sa este catalizată de NO sintetază care cunoaște 3
izoforme: 2 constitutive ( NO endotelială și NO neuronală) și o formă inductibilă iNOs care
realizează oxidarea L -argininei cu formarea de NO și citrulină. NO sintetazele constituti ve
sunt activate în principal prin mecanisme Ca2+ dependente iar forma inductibilă , Ca2+
independentă este absentă în mod normal din celule , expresia ei genică fiind indusă de
anumiți factori, în special de către citokine.
Studiile efectuate în ultimii a ni au demonstrat că NO sintetizat la nivelul celulelor
endoteliale de la nivel miocardic și/sau sintetizat la nivelul miocitelor are efecte importante
autocrine și paracrine asupra func ției cardiace. Toate cele 3 izoforme ale NO sintetazei sunt
exprimate l a nivelul celulelor endoteliale și endocardice și într -o mai mică măsură la nivelul
miocitelor. Stimularea , în special de către citokine crește expresia formei inductibile a N Os
la nivelul celulelor inflamatorii infiltrative,celulelor endoteliale și la n ivelul miocitelor.
Deși rezultatele studiilor cu privire la efectele NO sau a donorilor de NO ( ex.
nitroprusiatul de sodiu) asupra func ției cardiace sunt contradictorii ,cele mai multe opinii
converg spre beneficiile NO în optimizarea și reglarea funcției de pompă a inimii.
Mai multe studii experimentale au demonstrat că NO în doze mici exercită un efect
inotrop pozitiv, cu creșterea func ției bazale a miocardului .
Recent, s -a demonstrat un efect similar la subiecții la care inhibi ția NO prin infuzia
de intracoronariană de L-NAME în cursul cateterizării cardiace, a det erminat o ușoară
diminuare a vitezei maximă de stânga ventriculară presiune de dezvoltare (LV dP / dt max),
independentă de modificările încărcării cardiace.
Există date consistente care s ugerează că NO rezultate ca urmare a activării Nos din
caveolele sarcolemale și Nos de la nivelul miocitelor ar modula evenimentele centrale ale
cuplării excita ției cu contrac ția cum ar fi influxul de calciu prin canalele L sarcolemale
precum și eliberare a și recaptarea Ca2+ de către reticulul sarcoplasmic.
Rolul fiziologic precis al acestor efecte rămâne însă neclar dar se sugereazădar se
sugerează că rolul autoreglator al NO asupra asupra ciclului calciului intramiocitar.
NO îmbunătă țește relaxarea și funcția diastolică. Mecanismul care stă la baza acestor
efecte este scăderea GMP c de către Ca2+.

30
Acest lucru a fost dovedit prin infuzia intracoronară de nitroprusiat de sodiu (donor
de NO) sau a substan ței P, un agonist care eliberează NO la nivel endot elial.
Alături de efectele exercitate asupra func ției contractile, NO produs la nivelul
miocardului modulează frecven ța cardiacă. S -a observat astfel că la concentra ții mici NO
determină o creștere a frecven ței cardiace pe câ nd concentra țiile crescute au un efect
bradicardizant.
Un alt efect important al NO este inhibarea reversibilă a consumului de O 2 miocardic
independent de contractilitate, demonstrat atât in vitro cât și in vivo. Mecanismul responsabil
de acest lucru este efectul NO asupra mecanismulu i de trasport mitocodrial al electronilor și
este cel pu țin parțial independent de activarea GMPc.
Rezultatele un ui experiment realizat recent au indicat că producerea intracardiacă a
NO este ciclică cu o creștere rapidă la începutul primei faze a umpleri i ventriculare diastolice
și este dependentă de presarcină.
S-a observat de asemenea că NO accentuează mecanismele de adaptare intrinseci a
inimii ( legea Frank Starling) la inimile izolate. NO joacă un rol important în în activarea
contractilită ții mioca rdice induse de întinderea fibrei musculare miocardice. Acest efect poate
fi important pe parcursul unor evenimente care cresc lucrul inimii ca de exemplu efortul fizic.
NO modulează răspunsul inotrop, cronotrop și dromotrop la stimularea receptorilor
beta- adrenergici . Aceste efecte sunt considerate benefice prin optimizarea sau mai exact prin
amortizarea răspunsului la stimularea beta – adrenergică. Sursa NO eliberată în aceste condi ții
nu este cunoscută deși se presupune că ar fi produsă de stimularea s impatică sau colinergică.
Curios este faptul că abilitatea NO de a modula răspunsul inotrop la activarea beta –
adrenergică a fost demonstrată doar la bolnavii cu disfunc ție ventriculară dar nu și la subiec ții
sănătoși.
Rolul NO în insuficien ța cardiacă este redat în figura nr.5:

31
Rolul oxidului nitric în insuficiența cardiacă

Efecte autocrine și paracrine
Optimizarea func ției cardiace
Efect inotrop pozitiv
Cuplarea excita ție/ contrac ție
Reducerea consumului miocardic de oxigen
Fig. nr. 5: rolul oxidului nitric în insuficiența cardiacă

Datele care sugerează o creștere a expresiei NO sintetazei inductibile ( iNOs) la
nivelul cordului bolnavilor cu insuficien ță cadiacă alături de cele care sugerează că
activarea iNOs poate produce o disfunc ție a contract ilității miocadice au crescut
considerabil interesul pentru efectul fiziopatologic al NO asupra insuficien ței contractile
din insuficien ța cardiacă.
Expresia și activitatea iNOs au fost documentate pe preparatele biopsice
obținute de la bolnavii cu forme moderate de insuficien ță cardiacă și au fost eviden țiate în
miocardul bolnavilor cu insuficien ță cardiacă în stadiu terminal.
Există eviden țe asupra prezen ței iNOs la nivelul celuleor inflamatorii și
vasculare dar expresia ei la nivelul miocitelor este variabil. Trebuie men ționat faptul că
prezența NO s nu reflectă în mod necesar activitatea NO. În prezen ța unui deficit de
substrat sa u de cofactori , activitatea NO s este deficitară și poate deveni chiar
disfuncțională ducând la producerea de anioni supero xizi în defavoarea formării de NO 56.
Mai mult alterarea sistemului redox și mecanismelor antioxidante sunt
detrimentale pentru biodisponibilitatea NO.
În condițiile activării stress -ului oxidativ ,NO este inactivat de către anionii
superoxizi care vor forma împreună cu acesta proxinitritul ( ONOO-). În urma acestei
reacții cantitatea de NO scade iar peroxinitritul are efecte toxice și poate disrupe activitatea
unor proteine prin reac ții de nitrare și oxidare.
Evidențe ale efectelor detrimentale ale N os în IC rămân limitate. Specula țiile
inițiale că produc ția excesivă de NO prin creșterea expresiei iNOs poate avea efecte

32
negative asupra inotropismului sunt simpliste.
Tratamentul cu inhibitori ai NO s nu au avut efecte asupra func ției bazale a
miocard ului în miocitele izolate din miocardul bolnavilor cu insuficien ță cardiacă în stadii
terminale 57.
La bolnavii cu cardiomiopatie dilatativă infuzia intracoronariană de L – NAME
nu a avut nici un efect asupra contractilită ții, la fel ca și infuzia de L -NMMA.
Efectele negative ale creșterii expresiei de iNOs s -ar putea datora nu atât
creșterii produc ției de NO cât medierii reac ției de formare a peroxinitritului a cărui
concentra ții se mențin crescute în cazul administrării inhibitorilor de iNOs.
Impli cațiile NO s endogen e (eNOs) în fiziopatologia contrac țilității miocardice
au fost eviden țiate pentru prima dată în urma constatării că răspunsul contractil ca răspuns
la activitatea β adrenergică a dobutaminei a fost intensificat de i nfuzia intramiocardică a L-
NMMA . De asemenea administrarea concomitentă de dobutamină intravenos și infuzia de
substanță P intracoronarian a avut efecte inotrop negative la bolnavii cu cardiomiopatie
dilatativă. Aceste efecte nu pot fi atribuite iNOs întrucât inhibarea acută a acesteia nu nu
afectează func ția mocardului în condi ții bazale. Aceste date sugerează o puternică corela ție
între eNOs și activarea sa prin stimularea receptorilor beta adrenergici 58.
Alterarea expresiei eNOs poate afecta disfunc ția diastolică. S -au st abilit astfel,
corelații liniare între nivelul expresiei eNOs -ARNm și produsul dintre presiunea aortică
medie și volumul bătaie. Astfel, NO ar putea avea efecte benefice la bolnavii cu forme
severe de insficien ță cardiacă congestivă la care creșterea contr actilității și asigurarea
debitului cardiac se face în special pe baza mecanismul Frank – Starling 59.
Concluziile studiilor prezentate mai sus indică o scădere a biodisponibilită ții NO
în insuficien ța cardiacă pe seama alterării activită ții iNOs și eNOs ( scăderea expresiei și
activității eNOs și creșterea expresiei iNOs) .

I.5. Terapia cu betablocante în insuficiența cardiacă

Betablocantele (BB) au fost introduse în schema terapeutică datorită lui F.
Waagstein 60,primul care a subliniat rolul antagon izării efectelor beta adrenergice la
pacienții cu insuficiență cardiacă, într -o epocă în care BB erau contraindicate în orice
situație clinică însoțită de scăderea performanței contractile miocardice.

33
Întrucât t ahicardica indusă prin mecanism simpatic a fost considerată un mecanism
compensator esențial pentru cordul insuficient, beta -blocada a fost tradițional contraindicată
în insuficiența cardiacă.
Studiile recente demonstrează însă că utilizar ea de doze inițiale mici, urmată de
titrarea atentă a bet a-blocadei, ameliorează ne t prognosticul acestor pacienți.
Disfuncția miocardică cronică este însoțită de o creștere a tonusului simpato –
adrenergic, cu înregistrarea unor nivele plasmatice crescute de norepinefrină. Efectele
negative ale catecolaminelor se datorează creșterii consumului miocardic de oxigen și
efectului proischemic , stimulării hipertrofiei și apoptozei miocitare, efectelor proaritmice,
precum și retenției hidrosaline prin stimularea secreției de renină.
În consecință, s -a observat că niv elul plasmatic al norepinefrinei are semnificație
prognostică, fiind corelat cu mortalitatea în IC. Bradicardia permite prelungirea umplerii
ventriculare și reduce consumul miocardic de oxigen. În plus, stimularea simpatică, inițial
benefică , devine ulteri or detrimentală .
Este de notat și efectul antiaritmic al beta -blocantelor și acela de inhibare a toxicității
miocardice, exercitată de catecolamine (cordul insuficient este caracterizat prin scăderea
selectivă a populației de receptori beta1, beta -blocad a permițând refacerea acesteia 61.
Administrarea de beta blocante în IC are astfel multiple efecte benefice, inițial
stabilite pe considerente teoretice, apoi dovedite experimental și în studii clinice, prin
următoarele mecanisme:

 scăderea consumului mio cardic de oxigen (reducerea frecvenței
ventriculare în repaus și la efort, inhibarea stimulului inotrop pozitiv);
 ameliorarea umplerii ventriculului stâng (prin prelungirea diastolei ca
urmare a bradicardizării și prin ameliorarea relaxarii miocardice);
 protejarea miocardului în fața cardiotoxicității directe a nivelelor
crescute de catecolamine;
 antagonizarea efectelor aritmogene ale catecolaminelor;
 prevenirea remodelării miocardice (hipertrofie, dilatare) mediată
catecolaminic;

34
 protecția receptorilor bet a-adrenergici miocardici față de nivelele
circulante crescute de catecolamine, cu contracararea fenomenului de
downregulation.
Alături de efectele de clasă dovedite, unele betablocante au efecte specifice, datorate
acțiunilor lor speciale. Astfel, carved ilolul prezintă și o acțiune α 1-blocantă suplimentară,
având drept consecință vasodilatația sistemică și scăderea postsarcinii cardiace. Un alt
betablocant, nebivololul, are un efect vasodi latator benefic prin capacitatea sa de eliberare a
NO.
Este de subliniat că efectul benefic al betablocantelor în insuficiența cardiacă nu este
un efect de clasă dat fiind faptul că doar unele dintre ele și-au dovedit efectul de ameliorare a
funcției cardiace, a simptomatologiei și a speranței de viață.
Studiile c linice controlate au arătat efecte favorabile pentru carvedilol (blocant beta1,
beta2 și alfa1) , metoprolol și bisoprolol (BB beta1 -selectiv), în timp ce bucindololul a
prezentat efecte r eduse asupra ratei mortalității.
Primele studii clinice controlate mari care au dus la re comandarea largă a
utilizăriibetablocantelor în terapia IC sunt reprezentate de:
US Carvedilol , care a cuprins 1.094 pacienți cu IC clasa II -IV NYHA, randomizați
pentru carvedilol vs placebo, cu o durată a tratamentului de 15 luni, administrându -se doze
progresiv crescânde. S -a înregistrat o scădere a mortalității globale cu 65% 62.
Studiul CIBIS II în 1999 63, efectuat pe 264 pacienți cu insuficiență cardiacă clasele
III și IV (NYHA), indică reducerea mortalității cu 34% pentru lot ul tratat cu bisoprolol titrat
lent până la doza de 10 mg, compara tiv cu placebo. Principala sursă a acestei performanțe a
fost scădere a frecvenței morții subite 63.
Studiul MERIT -HF în 1999 64 utilizând metoprolol cu eliberare lentă, la pacienții cu
fracție de ejecție sub 40%, indică de aseme nea o scădere cu 34% a mortalită ții, cu 41 % a
morții subite și respectiv cu 49% progresia insuficienței cardiace.
Numeroase studii (de ex., US Carvedilol Program, Australia – New Zealand Trial,
MOCHA – Multicenter Oral Carvedilol Heartfailure Assessment) au evidențiat ameliorarea
dependentă de doză a funcției ventriculare stângi, precum și reducerea semnificativă a
mortalității la pacienții cu insuficiență c ardiacă ușoară sau moderată 65.
Concluziile sunt susținute și de o serie de studii americane combinate. De exemplu,

35
studiul RALES afirmă că asocierea spironolactona + ACE inhibitor + beta -blocant conduce la
scăderea mortalității cu 60% la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa III -IV (NYHA).
Asocierea beta -blocant cu amiodaronă la doze moderate, oferă protecție față de aritmi i severe
la acești pacienți 66.
Studiile BEST și COPERNICUS iși propun să evalueze rolul beta -blocadei în cazul
formelor severe.
BEST (Beta Blockers Ev aluation Survival Trial) compară eficiența preparatului
bucindolol cu placebo, asociate terapiei standard. Studiul a fost întrerupt din cauza lipsei unei
diferențe semnificative între loturi la mortalitatea generală, probabil din cauza activității
simpatomimetice intrinsece a bucindololulu i 67.
COPERNICUS (Carvedilol Prospective Ran domised Cumulative Surviv al), studiu
multricentric , dublu -orb, a fost primul de acest tip, care a dovedit beneficiul terapeutic oferit
de beta -blocante (carvedilol) în insuficien ța cardiacă severă 68.
Este im portant de remarcat că, în timp ce în cazul pacienților cu IC clasa II -III
NYHA scăderea mortalității generale a fost semnificativă statistic în cazul tuturor celor trei
BB, la pacienții cu IC severă (clasa IV NYHA) semnificația statistică nu s -a păstrat î n cazul
metoprololului și bisoprololului.
Această observație a făcut necesar un studiu țintit și în cazul carvedilolului. Acesta a
fost studiul COPERNICUS , care a înglobat 2.289 pacienți cu IC severă și fracție de ejecție a
ventriculului stâng sub 25%, r andomizați pentru carvedilol vs placebo, și urmăriți pe o durată
medie de 10,4 luni. Concluzia studiului a fost o scădere a mortalității globale în grupul tratat
cu carvedilol de 35%. Cele trei studii inițiale au evidențiat și alte diferențe între BB.
Astfel, scăderea mortalității a fost semnificativă în cazul IC de etiologie non –
ischemicăă și în cazul pacienților diabetici numai în cazul carvedilolului.
În ceea ce privește eficien ța betablocantelor s -a inițiat studiul COMET (Carvedilol
Or Metoprolol Eu ropean Trial), care a înglobat 3.083 pacienți cu IC moderată sau severă
(clasa II -IV NYHA), randomizați pentru carvedilol vs metoprolol (în doză progresiv
crescătoare) 69.
Efectul benefic al beta -blocantelor în insuficiența cardiacă nu este un efect de cl asă,
el fiind dovedit pentru carvedilol, metoprolol și bisoprolol și nebivolol .
În scopul lărgirii spectrului de BB cu eficiența dovedită în IC, sunt două studii care
evaluează efectele nebivololului în acest context clinic [55].

36
Astfel, studiile ENEC A și SENIORS , înglobând peste 1.800 pacienți vârstnici cu IC,
studiază beneficiile nebivololului la a cest subgrup de pacienți cu insu ficiență cardiacă.70
Utilizarea betablocantelor a fost recomandată în ghidul de tratament al IC editat de
către Grupul de lucru pentru Insuficiența Cardiacă al Societății Europene de Cardio logie. În
acea ediție a ghidului, betablocantele erau recomandate numai în cazul cardiomi opatiei
dilatative non -ischemic e, pentru IC moderată și eventual severă, majoritatea studiilor clini ce
importante fiind pe atunci în plină desfășurare .
În anul 2001, în urma finalizării majorității acestor studii, ghidul European pentru
tratamentul insuficienței cardiace statua că beta -blocantele să fie utilizate "la toți pacienții cu
IC stabilă, ușoa ră, moderată sau severă, ischemicăă sau non -ischemicăă, în clasa NYHA II -IV,
împreună cu tratamentul standard", format din inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA) și diuretic.
Tratamentul IC dispune de multiple mijloace farmacologice și non-farmacologice,
ceea ce poate conduce la riscul polipragmaziei . În scopul de a reduce această tendință, a fost
inițiat studiul CARMEN (Carvedilol ACE inhibitor Remodelling Mild heart failure
EvaluatioN), menit să compare efectele carvedilolului cu cele ale enalaprilului și ale
combinației celor două medicamente. Studiul a înglobat 570 pa cienți.
COMET este un studiu dublu -orb, randomizat, pe grupe paralele de pacienți al cărui
design a fost construit pentru a compara efectele carvedilolului și metoprolol ului asupra
mortalității și spitalizării la pacien ții cu insuficiență cardiacă . Studiul a inrolat 3029 pacienți
cu insuficiență cardiacă moderată și severă (clasele II -IV NYHA) din 15 țări europene. Toți
pacienții au fost urmăriți timp 46 până la 74 luni o bținându -se o ev aluare de peste 10.000
pacienți/ an, ceea ce face din COMET studiul cel mai lung și cu numărul cel mai mare de
pacienți realizat cu un betablocant în insuficiența cardiacă. Totuși, doar nebivololul crește
semnificativ toleranta la efort, pri ntr-o deviere în jos a relatiei presiune -volum în timpul
umplerii diastolice precoce paralel cu ameliorarea vitezei de umplere rapida comparativ cu
placebo. De aceea, disocierea dintre modificarile în functia VS în repaus și toleranta la efort a
relevat ca modificarile în functia sistolică pot avea un impact mai redus asupra capacitatii
funcționale decat o fac ameliorarile în distensibilitatea diastolică a VS î n cursul fazei de
umplere rapidă.
S-a demonstrat că carvedilolul, un agent betablocant complex, salvează semnificativ
mai multe vieți decât beta -blocantul convențional, metoprolol. Reducerea mortalității a fost

37
semnificativ mai mare la pacienții tratați cu Carvedilol comparativ cu cei tratați cu
metoprolol. Studiul COMET ("Carvedilol Or Metoprolol E uropean Trial"), a avut ca obiectiv
principal verificarea ipotezei referitoare la superioritatea tarapiei cu betablocanți selectivi sau
neselectivi în reducerea mortalității pacienților cu insuficiență cardiacă. Rezultatele studiului
COMET se adaugă dovezi lor deja existente a supra eficienței, siguranței și tolerabilității
terapiei cu c arvedilol la pacienții cu insuficiență cardiacă indiferent de sex, vârstă sau clasa
NYHA. La ora actuală c arvedilol ul este cel mai studiat agent beta -blocant în insuficienț a
cardiacă 71.
Prognosticul insuficienței cardiace este în general rezervat, aproape jumătate dintre
pacienți murind la 3 -5 ani de la diagnostic – o rată a mortalității asemănătoare cu cea din
cancerul pulmonar. În plus, calitatea vieții la acești pacien ți, în special la cei cu insuficiență
cardiacă severă este redusă. Spre deosebire de agenții beta -blocanți convenționali care
blochează doar receptorii beta1 adrenergici, carvedilolul este un agent complex, blocând
receptorii beta1, beta2 și alfa1.
Bloca rea receptorilor alfa1 adrenergici determină vasodilata ție periferică și de aceea
carvedilol ul este considerat un "beta -blocant vasodilatator". Această calitate a carvedilolului
conferă beneficii majore pentru balanța hemodinamică în terapia hipertensiunii arteriale, a
insuficienței cardiace și a bolii coronariene ischemice. Carvedilol ul are de asemenea și
proprietăți anti -oxidative și anti -proliferative ceea ce îl diferențiază net de ceilalți agenți beta –
blocanți.
Alături de carvedilol, nebivololul , un alt betablocant cu proprietă ți vasodilatatorii
prin eliberarea de NO pare să aducă beneficii în tratamentul insuficien ței cardiace având
efecte favorabile asupra func ției miocardice, de scădere a pre și postsarcinii, efecte
antiproliferative, antioxidati ve și de ameliorare a disfunc ției endoteliale. Totodată, s -a dovedit
că nebivololul ameliorează fluxul sangvin la nivel renal cu scăderea concentra ției de renină
plasmatică și implicit întârzierea activării sistemului renină -angiotensină -aldosteron.
Contr aindicațiile tratamentului cu betablocante sunt reprezentate de prezența
astmului bronșic sau a bronhopatiei obstructive severe, precum și de prezența hipotensiunii
sau a bradicardiei simptomatice.
În cursul tratamentului cu BB al pacienților cu IC, se poa te produce o agravare a
simptomatologiei bolii sau a semnelor de congestie, care pot răspunde la dublarea dozei de
diuretic sau la scăderea dozei de BB (fără oprirea acestuia). Bradicardizarea pacienților (<50

38
bpm) poate răspunde la înjumătățirea dozei de BB, și necesită o reevaluare atentă a
comedicației (ex. digoxin, amiodarona, diltiazem)
Strategia de aplicare a terapiei beta -blocante în insuficiența cardiac ă cronică este
următoarea :

1. Alegerea preferențială a unui beta -blocant de generația II sau III
2. Stabilitate clinică – terapeutică, 2 săptămâni înaintea inițierii
3. Identificarea contraindicațiilor
4. Evaluarea clinico -paraclinică completă
5. Evaluarea clinică după fiecare creștere a dozei
6. În următoarele 3 luni:
i. evaluare clinică la fiecare 2 săptămâni
ii. ECG (z ilnic în primele 7 zile, apoi la fiecare 2 saptămâ ni)
iii. depistarea efectelor secundare (corectarea lor, când este posibil; reducerea dozei
sau chiar întreruperea beta -blocade atunci când nu este posibilă corectarea
efectelor secundare)
7. Evaluare clinică -parac linică cel puțin la fiecare 2 luni
În concluzie, betablocantul trebuie prescris în insuficiența cardiacă ținând cont că
ameliorează simptomatologia, îmbunătățesc calitatea vieții, reduc necesarul de spitalizări
pentru exacerbări ale IC și scad mortalitate a de toate cauzele la pacienții cu IC, deci reprezintă
o linie terapeutică principală în cazul tuturor pacienților cu IC clasele II -IV NYHA.

Locul betablocantelor în a ctualele ghiduri de tratament a insuficienței cardiace

Scopul oricărei intervenții t erapeutice în insuficiența cardiacă este de a preveni și
trata adecvat afecțiunea cardiologică de bază , de a încetini progresia insuficienței cardiace
odată ce aceasta s -a instalat, de a scădea morbiditatea și de a ameliora calitatea vieții și de
scădere a mortalității cu creșterea duratei de supraviețuire. Conform studiilor clinice
prezentate, betablocantele au un rol incontestabil în îndeplinirea tuturor acestor obiective,

39
devenind în ultimii ani parte a tratamentului standard al insuficienței cardiace.
Indicațiile de aministrare a betablocantelor sunt certe ( numai indicații de clasă I) în
stadiul B la pacienții cu infarct miocardic recent indiferent de fracția de ejecție și la pacienții
cu fracție de ejecție scăzută indiferent dacă au suferit sau nu u n accident coronarian și în
stadiul C la toți pacienții st abili, fără contraindicații 72.
Aceleași recomandări se regăsesc în ghidul Societății europene de cardiologie care
recomandă administrarea betablocantelor la toți pacienții stabili fără contraindi cații , cu
insuficiență cardiacă sistolică ușoară, moderată sau severă ( clasa NYHA II -IV), de etiologie
ischemică sau nonischemică.Indicația de disfuncție sistolică de ventricul stâng asimptomatică
este rezervată pentru pacienții care au suferit un infarc t miocardic.
Modalitățile de inițiere și conducere a tratamentului betablocant prevăd inițierea
terapiei cu o doză minimă de betablocant, cu titrare gradată 1 -2 săptămâni pe o perioadă de
mai multe luni până la o doză maximă tolerată de fiecare individ î n funcție de frecvența
cardiacă sau de agravarea simptomelor de insuficiență cardiacă 72.
Betablocant Trial Doza de inițiere Doza țintă (mg/zi)
Bisoprolol CIBIS II 1,25mg/zi 10 mg/zi
Metoprolol tartrat MDC 2 x 5mg/zi 150 mg/zi
Metoprolol
succinat MERIT-HF 12,5 mg/zi 200 mg/zi
Carvedilol USCS,
CAPRICORN,
CARMEN,
COPERNICUS,
COMET 2x 3,125 mg/zi 50 mg/zi
Nebivolol SENIORS 1,25 mg/zi 10 mg/zi

Tabel nr 1 : indicațiile betablocantelor în actualele ghiduri de tratament al insuficienței cardiace

40
CAPIT OLUL II

II.1 Proprietă țile farmacologice ale n ebivololul ui

Nebivololul este un betablocant care combin ă blocada beta 1 selectivă cu
proprietățile vasodilatatorii med iate prin calea L arginină / oxid nitric.
Efectul antihipertensiv al nebivololului se realizează pe de o parte prin antagonizarea
receptorilor beta 1 iar pe de altă parte prin vasodilatația NO dependentă responsabilă de
scăderea rezistenței vasculare periferice. Datorită acestor proprietă ți, nebivololul devine o
opțiune terapeutică în afe cțiunile cardiovasculare care asociază disfunc ție endotelială , printre
care și insuficien ța cardiacă .
Nebivololul este o mixtură racemică alcătuită din 2 enantiomeri: D nebivolol si L
nebivolol.
Mixtura în raport de 1:1 a celor doi enantiomeri este denu mită D -L nebivolol ș i
fiecare din tre cei 2 constituen ți au o activitate farmacologică diferită.
Astfel , D-nebivololul este responsabil de antagonizarea beta 1 selectivă iar L
nebivololul produce vasodilatație dependentă de endoteliu prin eliberare de NO ( figura 2).

D nebivolol L nebivolol
Blocheaza
selectiv
receptorii beta 1Eliberare de NO
Scade frecventa
cardiaca
Creste fractia de
ejectieVasodilatatie
periferica

Figura nr. 6 : farmacodinamica nebivololului

41
II.1.1. Farmacodinamica nebivololului .

Nebivololul este o mixtură racemică din 2 enantiomeri d -nebivolol și n -nebivolol, în
raport de 1 :1. Activitatea farmacologică a celor doi enentiomeri este diferită astfel încât d –
nebivololul este răspunzator de antagonizarea receptorilor β1 iar activitatea l -nebivololului
este responsabilă de ac țiunea vasodilatatorie NO dependentă de endoteliu 73,74.
Cardioselectivitatea nebivololului a fost urmărită în vitro prin capacitatea de legare
de recetorii beta1 și beta 2 a com parativ cu alte betablocante 75.
S-a observat că la concentrații mici, nebivololul interacționează cu receptorii β1
adrenergici la o capacitate de 0.88 Ki. În schimb, aceeași capacitate de blocare a receptorilor
β2 a fost obținută la doze de 50 de ori mai mari 75,76.
Selectivitatea pentru receptorii β 1 se datorește enantiomerului D în timp ce
enantiomerul L are o afinitate mai mică p entru același tip de receptori.
În miocardul uman nebivololul prezintă o selectivitate β1 superioară bisoprololului,
metoprololului si carvedilolului ( tabel 1). Acest fapt a fost demonstrat și prin evaluarea
raportul ui dintre capaci tea de legare de recep torii β 1 și β2 adrenergici a carui valoare este de
288 pentru nebivolol 77.

Tabelul nr. 2 : cardioselectivitatea antagoniștilor beta adrenergici Tipul de betablocant β 1 / β2 ratio
Nebivolol 288
Metoprolol 25
Atenolol 15
Practolol 3,5
Buccindolol 3,5
Pindolol 1,9
Propanolol 1,9
Bunolol 0,17

42

Fig. nr. 4: cardioselectivitatea antagoniștilor beta adrenergici

În insuficiența ventriculară stângă potențialul inotrop negativ al nebivololului este
inferior metopro lolului și carvedilolului. Acest fapt se datorește L nebivololului care reduce
efectele inotrop negative ale D nebivololului. În schimb, efectul hipotensor al nebivololului se
realizează de către enantiomerul D pe când enantiomerul L produce o scădere simi lară a
tensiunii ar teriale la doze mult mai mari 78,80.
Combinația celor 2 enantiomeri are un însă un efect sinergic, efectul hipotensor al D
nebivololului fiind poten țat de L nebivolol.
Nu există evidențe care să ateste efectul de stabilizator de membra nă pentru
nebivolol nici chiar la doze mari iar în doze care produc bolcarea receptorilor β, nebivololul
nu produce blocarea receptorilor alfa și nu are acti vitate simpaticomimetică 78,79.
Aceste rezultate au fost confirmate de un studiu care a urmărit to leranța bolnavilor la
efort după administrarea a 5 mg de nebivolol si 100 mg at enolol timp de 2 săptămâni 80.
Concluziile acestui studiu este că atenololul induce o scădere a frecvenței cardiace
mai pronunțată decât nebivololul. În schimb reducerea presi unii arteriale a fost semnificativ
mai mică la lotul cu atenolol decât la cel tratat cu nebivolol iar toleranța la efort a rămas

43
nemodificată la lotul tratat cu atenolol dar s -a imbunătățit semnificativ la bolnavii tratați cu
nebivolol.
Astfel, spre deose bire de betablocantele clasice nebivololul nu reduce capacitatea de
efort care poate impieta calitatea vietii bolnavului.
În alte studii, potențialul beta blocant al nebivololului a fost comparat la voluntari
sănătoși cu atenolol in doza de 25mg, 50 mg s i 100 mg timp de 7 zile.
Ca indicator al potențialului beta blocant s -a urmărit scăderea frecvenței cardiace.
Rezultatele au evidentiat un efect similar de reducere a frecvenței cardiace la lotul tatat cu
nebivolol în doză de 5mg și atenolol în doză de 25 mg. În schimb, lotul tratat cu atenolol in
doza de 50 mg si 100 mg a prezentat scăderi semnificative ale frecvenței cardiace de unde
concluzia că în doza de 5mg nebivololul prezintă același potențial beta blocant ca și atenololul
în doză de 25 mg. În lotu l tratat cu nebivolol în doză de 5 mg s -a constatat o scădere a
presiunii arteriale similară cu cea înregistrată în lotul care a primit tratament cu atenolol în
doză de 100 mg 80,81,82.
Cardioselectivitatea superioară a nebivololului prin ac țiunea speci fică asupra
receptorilor β1 adrenergici și neutralitatea sa fa ță de rec eptorii α, a fost demonstrată în același
studiu prin administrare de izoprenalină și fenilefrină cu măsurarea răspunsului determinat de
doză.
Rezultatele unui alt studiu efectuat pe v oluntari sănătoși arată că nebivololul
administrat în doză unică nu modifică probele func ționale pulmonare evaluate prin măsurarea
capacității vitale și a volumului expirator maxim/sec spre deosebire de celiprolol, ceea ce
aduce o dovadă în plus cu privire la anatgonizarea selectivă a receptorilor β1 adr energici de
către nebivolol 83.

II.1.2. Farmacocinetica nebivololului

Nebivololul este absorbit rapid după administrarea orală, atingând concentrațiile
plasmatice maxime în termen de 0.5-4 ore după o sing ură doză 84. Alimenta ția are un impact
minim asupra absorbției nebivololuluiceea ce face posibilă administra rea sa înainte sau după
mese 85. Nebivololul este metabolizat extensiv prin hidroxilare hepatică rezultând metaboli ți
activi și inactivi.
Biodispo nibilitatea orală a nebivolol ului este dependentă de activitatea citocromului

44
P450 2D6 și în func ție de polimorfismul genetic variază de la 12% la metabolizanții activi la
96% în slab metabolizanți. De asemenea, perioada de înjumătățire a nebivolol este de
aproximativ 10 de ore la metabolizanți i ativi, dar poate fi prelungit până la 30 -50 de ore la
persoanele slab metabolizante . În ciuda diferențelor genetice în ceea ce privește metabolismul
nebivololului, răspunsul clinic la medicament pare să fi e similar 86. Nebivololul are o cinetică
lineară la doze cuprinse în intervalul 2.5 -20 mg 87,88.
V olumul mediu de di stribuție al nebivolol ului este de 10 L / kg și nu pare a fi afectat
de greutatea bolnavului.
Nebivololul se excretă nemodificat în urină în propor ție de 1% și astfel nu necesită
ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală cronică.
Nebivolol se leagă de proteine plasmatice, mai ales de albumină. Studiile care au
evaluat interacțiunile medicamentoase ale nebivololului la voluntari sănăto și nu au demonstrat
interacțiuni semnificative cu spironolactona, hidroclorotiazida, digoxinul, warfarina,
losartanul, și ramiprilul 86,87,88,89.
Administrarea în asociere cu cimetidina, un inhibitor potent al citocromului P450
3A4, crește biodisponibili tatea nebivololului dar cu în măsura în care să afecteze frecven ța
cardiacă sau tensiunea arterială. În mod similar administrarea de fluoxetină, un inhibitor al
citocromului P450 2D6, a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice nebivolol la valori
de trei ori mai mare decât normalul 89. Deși impactul clinic al citocromului P450 asupra
interacțiuni lor medicamentoase ale nebivolol ului este clar, se recomandă prudență atunci când
inhibitori sau inductori ai 2D6 și 3A4 sunt utiliza ți în combina ție cu ace st agent.
În tabelul nr. 2 sunt redate caracteristicile farmacocinetice ale nebivololului în
comparara ție cu alte betablocante utilizate în tratamentul insuficien ței cardiace 90.

Caracteristici Bisoprolol Cardvedilol Metoprolol
susccinat nebivolol
Biodisponibilitate 80% 25-35% 50% 12%-96%
Eliminare la primul
pasaj Mică Semnificativă moderată variabilă
Efectul alimentelor – Scad rata
absorb ției – –
Legarea de proteine 30% 95-98% 12% 98%
Metabolizare 50% în La nivelul La nivelul La nivelul

45
hepatică metaboli ți
inactivi prin N –
dezalkil are și O –
dealchilare citocromului
P450, CYP450
2D6 and 2C9
rezultând
metaboli ți
activi și
inactivi
citocromului
P450, CYP450
2D6 rezultând
metaboli ți
inactivi citocromului P450
,CYP450 2D6 and
2C9 rezultând
metaboli ți activi și
inactivi

Excre ție renală 50%
nemodificat,
50% sub formă
de metaboli ți Mai pu țin de 2
% nemodificat 95%, mai pu țin
de 5%
nemodificat <1% nemodificat
Alte căi de
eliminare <2% în
materiile fecale Bilă și materii
fecale – –

Tabelul nr. 2: farmacoc inetica nebivololului

II.2. Efectele hemodinamice ale nebivololului

II.2.1. Acțiunea antihipertensivă a nebivololului
Acțiunea antihipertensivă a nebivololului a fost demonstrată în peste 65 de trailuri
care au cuprins un număr de 4.355 de bolnavi din tre care 2.874 au primit tratament cu
nebivolol.
Doza minimă eficace este doza de 5 mg însă efectele antihipertensive a nebivololului
sunt dependente de doză. Ac țiunea antihipertensivă se manifestă după 2 -8 ore de la
administrare iar efectul maxim se înr egistrează la 2 săptămâni de la ini țierea tratamentului.
Administrat în doză unică, nebivololul asigură o scădere constatntă a tensiunii arteriale pe
parcursul a 24 de ore iar raportul throuh -to –peak este de 0.9 ( ideal între 0,5 -1,4), ceea ce
înseamnă că acțiunea antihipertensivă a acestuia se men ține până la administrarea următoarei
doze.
Obținerea răspunsului antihipertensiv optim , definit ca scăderea tensiunii arteriale
diastolice la valori ≤ 90 mmHg sau reducerea tensiunii arteriale diastolice cu 1 0 mmHg în
cazul în care valorile acesteia se men țin > 90 mmHg, a fost ob ținut după o perioadă de 2
săptămâni de administrare la 63, 9% din cei 932 de bolnavi trata ți cu nebivolol. Procentul a

46
crescut la 71,3% după 4 săptămâni și la 76,5% după 3 luni. Norm alizarea valorilor tensionale
a fost observată la 57,3% dintre bolnavi.
Acțiunea antihipertensivă a nebivololului este susținut ă , fapt demonstrat de tr ialurile
clinice controlate în care 472 de bolnavi au primit nebivolol timp de 3 luni iar 204 bolnavi au
fost tratați cu nebivolol timp de 3 ani. Rezultatele acestor studii au arătat că amplitudinea
efectului antihipertensiv al nebivololului nu se reduce în timp .
Principalele trialuri clinice care au urmărit efcien ța nebivololului în scăderea
valorilor tension ale sunt redate în tabelul nr. 3.

Design -ul
studiului Criterii de
includere Tratament
Obiective primare Rezultate

Trial
randomizat,
dublu -orb 91 364 de bolnavi cu
hipertensiune arterială
forma ușoară sau medie
( tensiune arterială
diastolică de repaus 95 –
116 mmHg nebivolol în doză de
5mg/zi, (n=119),
atenolol 50 mg/zi
(n=121), placebo
(n=124) pe o perioadă
de 4 săptămâni Reducerea TAD la
valori ≤90 mmHg Reducerea semnificativă a
valorilor tensionale, fără diferen țe
semnificative statistic între
nebivolol și atenolol
Studiu
randomizat,
dublu -orb92 30 bolnavi cu
hipertensiune arterială
moderată și diabet
zaharat insulino –
necesitant ( tensiunea
arterială diastolică de
repaus între 95 –
116mmHg) nebivolol 5 mg/zi (
n=15), atenolol 50
mg/zi (n=15) timp de
24 săptămâni Reducerea TAD la
valori ≤90 mmHg Reducerea semnificativă a
presiunii arteriale fa ță de valorile
inițiale, fără diferen țe
semnificative între cele două
grupuri.
Studiu
multicentric
dublu orb 93 115 bolnavi cu forme
ușoare și moderate de
hipertensiune arterială nebivolol 5mg/zi (
n=73), metoprolol
100 mg/zi (n=67)
pentru 12 săptămâni Reducerea TAD la
valori ≤ 90 mmHg Eficiența superioară a
nebivololului în reducerea
tensiunii arteriale . Valoarea țintă
pentru TAD a fost atinsă la 79,5%
dintre bolnavii trata ți cu nebivolol
spre deosebire de numai 65,6% la
cei tratați cu metoprolol
Trial
multicentric
,randomizat
, dublu -orb
94 419 bolnavi cu tensiune
arterială diastolică de
repaus 95 -116 mmHg nebivolol 5mg/zi (
n=208) vs. e nalapril
10 mg/zi (n=21 1)
pentru 12 săptămâni Reducerea TAD la
valori ≤ 90
mmHg; reducerea
TAD cu cel pu țin
10 mmHg. Suprioritatea nebivololului
comparativ cu enalaprilul în
scăderea TA

47
Trial
multicentric
,randomizat
, dublu -orb
95 420 bolnavi cu grade
diferite de hipertensiu ne
arterială nebivolol 5mg/zi (
n=208) vs. n ifedipină
retard 10 mg/zi
(n=211) pentru 12
săptămâni Reducerea TAD la
valori ≤ 90
mmHg; reducerea
TAD cu cel pu țin
10 mmHg Eficiență similară a nebivololului
și nifedipinei retard în scăderea
TAD în ambele grupu ri
Trial
multicentric
randomizat,
dublu -orb 96 240 bolnavi cu o
valoare medie a TAD
măsurată/24 ore ≥ 90
mmHg Placebo, nebivolol în
doze de 1, 5 sau 10
mg sau
hidroclorotiazidă 12,5
sau 25 mg sau
combinații ale
acestora timp de 24 de
săptămâni Urmărirea
valorilor medii ale
tensiunii arteriale
/24 ore Nebivololul administrat în doze
de 5 sau 10 mg a avut efecte
semnificative în reducerea TA,
superioare hidroclorotiazidei
Trial
randomizat,
dublu -orb 97 314 bolnavi cu
hipertensiune arterială nebivolol 5 mg sau
losartan 50mg/zi timp
de 12 săptămâni Urmărirea
valorilor
tensionale Eficiență similară în reducerea
tensiunii arteriale sistolice;
superioritatea nebivololului în
reducerea tensiunii arteriale
diastolice
Trial
multicentric
,randomizat
, dublu -orb
98 184 bolnavi cu
hiprtensiune arterială și
vârstă≥65 ani nebivolol în doză de
2,5-5 mg/zi sau
amlodipină în doză de
5-10 mg/zi pentru o
perioadă de 12
săptămâni Urmărirea
valorilor
tensionale la
4,8,12 săptămâni Eficacitate similară a
nebivololului și amlodip inei în
scăderea valorilor tensionale; rata
efectelor adverse mai mare în
grupul tratat cu amlodipină
Tabelul nr. 3: trialuri clinice care au urmărit acțiunea antihipertensivă a nebivolului comparativ cu alte clase
medicamentoase

Concluziile care se des prind în urma acesto r trialuri sunt următoarele:
 Nebivololul administrat în monoterapie controlează valorile tensionale în 70% din
cazuri. Nu necesită creșterea treptată a dozei, excep ție făcând doar vârstnicii>65 de
ani sau bolnavii cu insuficien ță renală cronică. Doza minimă efectivă este cea de 5
mg.
 Nebivololul are o ac țiune fiziologică , cu respectarea ritmului circadian, are un efect
de scădere a tensiunii arteriale constant pe 24 de ore iar eficacitatea sa se men ține
în timp. Nu s -a semnalat efect de rebound la întreruperea administrării .
 Eficacitatea sa este similară cu cea a inhibitorilor enzimei de conversie, diureticelor
și blocantelor canalelor de calciu iar toleran ța la tratament este uneori chiar

48
superioară acestor clase de agen ți terapeutici.
 Răspunsul antihipertensiv este dependent de doză și influen țat de vârstă, sex,
greutate, fumat, consumul de alcool, prezen ța diabetului zaharat și hipetrofiei
ventriculare stângi.

II.2.2. Efectele hemodinamice ale nebivololului în insuficiența cardiacă cu fracție de
ejecție prezervată

Disfuncția diastolică a ventriculului stâng este des întâlnită la pacienții hipertensivi
sau la cei cu cardiopatie ischemică fiind prima etapă în progresia spre insuficiență cardiacă.
Insuficien ța cardiacă cu fra cție de ejectie prezervată este o entitate clinică
recunoscută î n prezent, iar st udiile actuale dovedesc inciden ța crescută a acesteia în rândul
populației vâ rstnice. Un studiu recent, Cardiovascular Health Study, studiu multicentric,
longitudinal, efec tuat pe un număr de 4248 de bolnavi , cu vârste peste 65 de ani , arată că
incidența insuficien ței cardiace crește proportional cu vâ rsta.
Surprinzător a fost faptul că insuficien ța cardiacă clasică cu fra cție de ejec ție scăzută
s-a semnalat doar la 20% di ntre cazuri, 25% prezentau o scădere moderată a frac ției de ejec ție
iar 55% dintr e bolnavi aveau fractie de ejec ție prezervată.O subanaliză a aceluiași studiu în
care au fost excluși bolnavii cu antecedente de infarc t miocardic, patologie valvulară și
bronhopne umopatie cronică obstructivă, a arătat că 42% dintre pacien ții cu insuficien ță
cardiacă aveau o frac ție de ejec ție prezervată, fără nici o altă explica ție a simp tomelor de
insuficien ță cardiacă .
S-a definit ast fel o nouă entitate: insuficien ța cardiacă di astolică sau mai exact
insuficien ța cardiacă cu frac ție de ejec ție prezerv ată.
Aceasta se constitu ie într -un sindrom clinic caracterizat prin semne și simptome de
insuficien ță cardiacă, disfunc ție diastolică de ventricul stâng și frac ție de ejec ție norma lă.
Spre deosebire de insuficien ța cardiacă sistolică, la care pe lângă frac ția de ejec ție
scăzută se constată o remodelare eccentrica a ventriculului st âng atât la nivelul peretelui câ t și
la nivelul cavită ții ventriculare, în insuficien ța cardiacă diast olică, remodelarea ventriculară
este una concentrică.

49
Hipertensiunea arterială este principala cauza a insuficientei cardiace diastolice.
Progresia hipertensiu nii arteriale spre insuficien ță cardiacă se face pe seama apari ției
hipertrofiei ventriculare s tângi și instalarea insuficien ței cardiace diastolice .
Rigiditatea ventriculară în hipertrofia ve ntriculară stângă apare datorită creșterii
marcate a masei mi ocardice si a fibrozei intersti țiale, precum ș i prin diminuarea volumului
cavității ventricular e. Alterarea relaxării și creșterea rigidită ții ventriculului stâng diminuă
umplerea acestuia atât în protodiastolă cât și în telediastolă . Alterarea progresivă a umplerii
ventriculului stâng va antrena î n final diminuarea volumului telediastoli c al VS și creșterea
presiunii telediastolice a V S cu repercursiuni negative atâ t asupra debitului cardiac care scade
cât ș i asupra presiunilor pulmonare care cresc. Așadar, în condițiile unei alterări severe a
funcției diastolice poate sa apară insuficien ța cardiac ă chiar dacă func ția sistolică este
prezervată .
Un stu diu recent efectuat evidentiază mecanismele pr in care hipertensiunea arterială
netratată progresează spre insuficien ța cardiacă diastolică : modificarile st ructurale și
funcționale la nivelul ventricu lului stâng, a cardiomiocitelor, modifică ri la nivelul matricii
extracelulare .
Modalităț ile ter apeutice actuale ale insuficien ței cardiace diastolice sunt empiric e și
se axează pe amel iorarea simptomatologiei. O dată cu clari ficarea mecanismelor insufic ienței
cardiac diastolice se întrezăresc posibilită ți terapeutice noi.
Acestea sunt medicamentele c are scad frecven ța cardiacă ș i îmbunătățesc umplerea
ventriculară prin prelungirea diastolei si echilibrarea balan ței între cererea ș i consumul de
oxigen a miocardului, medicamente vasodilatatoare care scad postsarcina ș i ameliorează
elasticitatea arterial ă dar ș i medicamente care induc regres ia hipertrofiei ventriculare stângi si
reduc fibroza miocardică .
Pornind de la aceste considerente, betablocantel e și inhibitorii enzimei de conversie
sunt 2 clase de medicamente cu poten țial de eficien ță la bolnavii cu insuficien ță cardiacă
diastolică, pornind de la efectele lor deja dovedite in studiile efectuate la hipertensivi .
Dintre betablocante, nebivololu l, pe lângă efectul de reducere al frecven ței cardiace
are și proprietă ți vasodilatat orii prin eliberarea endotelială a oxidului nitric
Studiile efectuate până în prezent , utilizând metode invazive și non invazive de
evaluare ,au demonstrat că nebivolol ul îmbunătă țește funcția ventriculului stâng la bolnavii
cu insuficien ță cardiacă sistolică sau diastolică și nu modifică presiunea la nivelul arterei

50
pulmonare sau la nivelul atriului drept.Totodată, s -a evidențiat faptul că nebivololul nu
produce deterio rarea parametrilor hemodinamici la bolnavii cu insuficien ță cardiacă indiferent
de clasa NYHA atât în cazul bolnavilor cu cardiomiopatie dilatativă cât și la bolnavii cu
cardiopatie ischemică și că îmbunătă țește debitul cardiac atât în condi ții de repaus c ât și la
efort .
Efectele nebivolului la pacienții cu disfuncție diastolică de ventricul stâng au fost
urmărite într -un studiu în care au fost incluși bolnavi hipertensivi cu insuficiență cardiacă și
disfuncție diastolică de VS dar cu fracție de ejecție peste 50 %. Acești a au fost împărțiți în 2
loturi astfel: un lot care a primit nebivolol în doză de 2,5 mg inițial și un lot căruia i s -a
administrat atenolol în doză de 50 mg inițial. După 2 săptămâni de tratament dozele au fost
crescute la 5 mg/zi pent ru nebivolol și 100 mg/zi pentru atenolol.
Măsurătorile hemodinamice s -au efectuat pe cale invazivă cu ajutorul cateterului
Swan – Ganz și prin metode neinvazive utilizând ecocardiografia.

II.2.2 .1. Efectele hemodinamice ale nebivololului la bolnavii hi pertensivi cu funcție
sistolică și diastolică prezervată

Un studiu publicat de Kamp și colab. a fost efectuat pe un lot de bolnavi hipertensivi
cu funcție sistolică și diastolică a VS prezervată , cărora li s -au administrat nebivolol în doză
de 5 mg/zi sau atenolol în doză de 100 mg/zi pentru o perioadă de 12 săptamăni. Scopul
studiului a fost compararea performan țelor sistolice și diatolice a ventriculului stâng prin
evaluare non -invazivă, ecocardiografică, urmărirea valorilor tensionale și a frecven ței
cardiace 99.
După doar 2 săptămâni de tratament s -a constatat o reducere semnificativă a tensiunii
arteriale medii în ambele grupuri dar cu scăderea mai accentuată a frecven ței cardiace în
grupul tratat cu atenolol.
În ceea ce privește parametrii de d isfuncție sistolică s -au înregistrat diferen țe
semnificative în cele 2 loturi. Astfel, frac ția de ejec ție a crescut cu aproximativ +7.8% în
lotul tratat cu nebivolol spre deosebire de -2.1% în lotul tratat cu atenolol. Diferen țe
semnificative între cele 2 loturi s -au înregistrat și în cazul rezisten ței periferice care s -a
diminuat cu 13.2% în lotul tratat cu nebivolol spre deosebire de numai 5.8% în lotul tratat cu

51
atenolol.
Rezultate superioare s -au constat în grupul tratat cu nebivolol și în ceea ce pr ivește
parametrii diastolici. Astfel, velocitatea umplerii diastolice s -a ameliorat cu 15.5% pentru
nebivolol fa ță de 6.9% pentru atenolol iar timpul de decelerare a scăzut cu -6% la bolnavii
tratați cu nebivolol fa ță +8.9% la bolnavii trata ți cu atenolol .

Fig. nr.5: efectele nebivololului comparativ cu atenololul asupra funcției sistolice și diastolice

Nebivololul și atenololul au dovedit o eficien ță similară în reducerea nivelelor
tensionale.
Urmărirea evolu ției parametrilor hemodinamici arată o r elație directă între efectul
hipotensiv al atenololului și efectul puternic bradicardizant al acestuia și scăderea debitului
cardiac.

52
II.2.2.2 . Efectele hemodinamice ale nebivololului la bolnavii hipertensivi cu disfunc ție
diastolică de VS

Efectele neb ivololului asupra parametrilor diastolici ai VS au fost urmări ți într -un
studiu efectuat pe un număr de 26 de bolnavi hipertensivi, cu valori tensionale <200 mmHg
pentru TAS și <100 mmHg pentru TAD. S -au evaluat parametrii clinici ( scala NYHA) și
paramet rii funcției diastolice a VS prin metode invazive și non -invazive, ecocardiografice pe
o perioadă de 6 luni. Au fost incluși în studiu bolnavii cu frac ție de ejec ție >50% , indexul
diametrului diastolic <30 mm/m2 și raportul E/A <1. Alte criterii de inclu dere au fost:
presiunea arterei pulmonare >12mmHg în repaus sau <20 mmHg la atingerea capacitată ții
maxime de efort 100. Bolnavii cu cardiopatie ischemică sau cei cu boli valvul are congenitale
au fost excluși.
Bolnavilor incluși în studiu li s -a administrat fie nebivolol în doză de 5mg/zi, fie
atenolol în doză de 50 mg/zi ini țial cu creșterea ulterioară a dozelor la 5 mg/zi pentru
nebivolol și la 100 mg/zi pentru atenolol. Terapia concomitentă a inclus inhib itori ai enzimei
de conversie, diuretice s au bolcante ale canalelor de calciu.
Concluziile studiului au arătat că nebivololul și atenololul au eficien ță similară în
scăderea presiunii arteriale și a frecvenței cardiace ,însă o îmbunătățire a profilului
hemodinamic s -a observat doar la pacienți i tratați cu nebivolol. Raportul E/A evaluat
ecocardiografic a cunoscut o descreștere semnificativă pe seama descreșterii undei de
decelerare, unda E. Măsurătorile hemodinamice s -au realizat cu ajutorul sondei Swan -Ganz.
Concluziile studiului demonstreaz ă efectul benefic al nebivololului asupra func ției
diastolice a VS și capacită ții de efort în sensul creșterii acesteia. Alte concluzii sunt:
 creșterea volumului bă taie
 scăderea presiunii medii la nivelul atriului drept
 scăderea presiunii pulmonare medii
 scăderea presiunii capilare medii
 scăderea rezistenței vasculare sistemice și pulmonare
Studiile efectuate până în prezent demonstrează eficien ța nebivololului în tratamentul
bolnavilor cu disfunc ție diastolică de VS și insuficien ță cardiacă prin creștere a volumului
bătaie, reducerea rezisten ței vasculare periferice datorită efectul său vasodilatator și

53
menținerea sau chiar creșterea debitului cardiac în ciuda efectului bradicardizant pe care îl
manifestă.
Astfel, un studiu efectuat de Brett și colab. ar ată o reducere a rezisten ței vasculare
periferice după doar 2 săptămâni de administrare a nebivololului, în compara ție cu
bisoprololul iar debitul cardiac a rămas nemodificat de nebivolol dar nu și de bisoprolol
pentru care s -a observat scăderea debitulu i cardiac.
Studiul efectuat de Kamp a arătat că ac țiunea antihipertensivă a nebivololului
administrat la bolnavii hipertensivi cu func ție sistolică și diastolică de VS prezervată se
datorește ac țiunii vasodilatatorii combinată cu blocarea receptorilor β 1 și nu ca o consecin ță a
scăderii debitului cardiac așa cum s -a constatat în cazul atenololului. Nebivololul produce
creșterea volumului bătaie și men ține debitul cardiac. Pe de altă parte , are efecte benefice
asupra func ției diastolice manifestate prin c reșterea raportului E/A și descreșterea timpului de
decelerare al undei E.
Studiul efectuat la bolnavii hipertensivi cu disfunc ție diastolică de VS ca și
consecință a reducerii complian ței demonstrează superioritatea nebivololulului în
ameliorarea parame trilor de disfunc ție diastolică dar și efectele acestuia de reducere a pre și
postsarcinii.

II.3. Efectele tratamentului cu nebivolol la bolnavii cu
insuficiență cardiacă sistolică

Studiile efectuate cu scopul de a evalua eficien ța administrării nebivol olului în
insuficiența cardiacă congestivă au fost limitate de loturile mici de bolnavi pe care s -au
efectuat aceste studii. Rezultatele ob ținute sugerează totuși, că, nebivololul ar îmbunătăți
funcția ventriculului stâng și capacitatea funcțională evaluat ă cu ajutorul clasificării NYHA
având cel puțin un efect stabilizator asupra capacității de efort.
Studiul ENECA a evaluat eficacitatea nebivololului la bolnavii vârstnici cu
insuficiență cardiacă cronică în terapi e combinată cu inhibitori ai enzimei de c onversie a
angiotensinei sau ai receptorilor angiotensinei II -blocante, diuretice, și / sau digitalice. Un alt
studiu a evaluat eficien ța terapiei cu nebivolol în îmbunătă țirea fracției de ejecție a
ventriculului stâng (LVEF), comparativ cu placebo la 260 pacienți cu insuficiență ca rdiacă
cronică 101. Designul studiului a inclus ca obiectiv secundar evaluarea siguranței și

54
tolerabilită ții nebivololului la pacienții vârstnici, cu vârsta mai mare de 65 de ani.
Alte criterii de includere au fost: clasa NYHA II, III sa u IV; LVEF≤ 35%; status
clinic stabil; terapie pentru cel puțin 2 săptămâni înainte randomizare cu inhibitori a i enzimei
de conversie (IEC) și / sau inhibitori ai re ceptorilor de angiotensină (BRA ), diuretice, și / sau
de digitalice.
Bolnavii au fost randomizați pentru terapie cu nebivolol, administrat ini țial în doză
de 1,25 mg/ zi și titrată progresiv până la doza țintă de 10 mg sau placebo pentru o perioadă
de 8 luni. Rezultatele studiului au arătat că sub terapia cu nebivolol LVEF a cresc ut
semnificativ, compar ativ cu placebo ( 6.51 ± 9.15 ± 3.97% față de valoarea inițială de 9,2% ,
p = 0, 027) în toate subgrupurile analizate. Indicele de calitate al vieții și clasa funcțională
NYHA au fost semnificativ îmbunătățite sub terapia cu nebivolol .
Nebivololul a fost în general bine tolerat la această categorie de vârstă iar apari ția
evenimentelor adverse nu au fost semnificativ crescută în comparație cu placebo (81 față de
78, respectiv, p = 0,899 ).
Cele mai frecvente efecte adverse înregistra te au fost hipotensiunea arterială,
bradicardia, tahicardia și amețelile. Deși rezultatele studiului ENECA a dovedit superioritatea
nebivolol ului comparativ cu placebo în tratamentul bolnavilor cu insuficien ță cardiacă
congestivă, s -au efectuat studii ul terioare pentru a evalua efectul administrării de nebivolol
asupra supraviețuirii generale, decesului sau spitalizării pentru evenimente cardiovasculare.

Studiul SENIORS (efectele nebivololului intervenție și rezultate în cu insuficiență
cardiacă) a fost primul și singurul studiu randomizat, dublu -orb, controlat placebo de
evaluare a beneficiului terapiei cu nebivolol asupra morbidității și mortalității102. Au fost
înrolați 2135 pacienți vârstnici,cu vârste mai mari sau egale cu 70 ani, cu antecede nte de
insuficiență cardiacă, definită prin documentarea unei LVEF mai mică sau egală cu 35% în
ultimele 6 luni și cu cel pu țin o spitalizare pentru agravarea insuficien ței cardiace în ultimele
12 luni. Criteriile de excludere au fost tratamentul anterior cu un agent beta -blocant sau
contraindicații ale administrării de betablocante.
Obiectivul primar al studiului a fost mortalitatea de orice cauză sau decesul prin
boală cardiovasculară la admiterea în spital. În brațul tratat cu nebivolol, acesta a fost
administrat ini țial în doze de 1,25 mg/zi titrată în decurs de 16 săptămâni la o doză țintă de 10
mg /zi.

55
Rezultatele ob ținute au demonstrat superioritatea nebivololului comparativ cu
placebo în reducerea mortalită ții și spitalizării la bolnavii vârstni ci cu insuficien ță cardiacă.
Aceste rezultate sugerează 24% dintre bolnavii cu insuficiență cardiacă cronică ar trebui să
fie tratați cu nebivolol pentru aproximativ 2 ani, pentru a preveni decesul sau internarea în
spital pentru evenimente cardiovascular e .
De notat, că acest beneficiu a fost observat încă din primele 6 luni și a fost
independent tratamentul adi țional cu diuretice, ACEIs, digoxină, și / sau spironolactonă care
au fost folosite de aproximativ 85%, 82%, 40% și, respectiv, 38% din pacienți înrolați,
respectiv. Subgrupul de analiză a stabilit că nebivololul a fost eficace indiferent de vârstă,
sex,fracția de ejec ție sau antecedentele de diabet sau infarct miocardic.
În prezent, studiul SENIORS este singurul studiu care a evaluat efectele terapiei
beta-blocante în rândul popula ției vârstnice cu insufi ciență cardiacă cronică. Acest fapt are o
importanță deosebită în practica clinică, dată fiind prevalența crescută a insuficienței cardiace
la vârstnici. Aceasta crește de la 2% la 3% la vârsta de 65 ani la mai mult de 80% la pacienții
în vârstă de 80 ani . Rezultatele studiului sunt cu atât mai pre țioase cu cât se cunoaște efectul
de desensibilizare a receptorilor beta -adrenergici și variabilatea răspunsului la farmacocinetică
care apar cu vârs ta (potențial scăzut de absorbție, metabolism și excreție)
În timp ce rezultatele negative au fost documentate, atunci când terapia standard
pentru insuficiență cardiacă este insuficientă, este importantă individualizarea terapiei pentru
fiecare bolnav.
Există foarte puține studii care compară efec tele nebivololului cu alte betablocante în
tratamentul insuficienței cardiace cronice.
În acest sens s-au efectuat două studii clinice pe loturi restrânse de bolnavi, care au
evaluat efectele carvedilolului și nebivololului asupra funcției ventriculului stâng și a
capacității de efort, la 3 și 12 luni 103. Au fost evalua ți 72 de bolnavi cu cardiomiopatie
dilatativă non -ischemică și insuficiență cardiacă clasele NYHA II sau III, , documentată
printr -o fracție de ejecție <45% la examinările ecocardiografice în ultimele 6 luni. Bolnavii au
fost randomizați dublu -orb, fie pentru tratament cu carvedilol în doză de 3.125 x2/zi fie pentru
administrare de nebivolol 1,25 /zi, cu titrarea dozei de carvedilol până la valoa rea țintă de 25
mg x2/zi și adozei de nebivolol până la 5 mg/zi.
Criteriile suplimentare de includere au prevăzut stabilitatea clinică a bo lnavilor sub
terapie cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinogenului sau blocanți de receptori

56
de an giotensină pentru cel puțin 4 săptămâni înainte de randomizare și lipsa inițierii în decurs
de 6 săptămâni înainte de randomizare. Au fost incluși în studiu doar bolnavii care nu au
primit anterior tratament betablocant. Atât nebivolol și carvedilolul au îmbunătățit
semnificativ valorile frac ției de ejec ție în comparație cu valorile inițiale la 3 și la 6 luni.
Analiza datelor pe subgrupuri de bolnavi au eviden țiat o îmbunătă țire a frac ției de
ejecție superioară în lotul tratat cu carvedilol la 3 luni d ecât în lotul tratat cu nebivolol .
Diferențele se reduc însă treptat ajungând la 12 luni de 0,02.
Atât nebivololul cât și carvedilolul au scăzut în mod semnificativ volumul end –
sistolic, la 3 și 12 luni și, deși numai carvedilolul a îmbunătățit, compara tiv cu valoarea
inițială, analiza intergrup nu a arătat diferențe semnificative statistic între volume a
ventriculului stâng în întreaga perioadă de tratament.
Funcția diastolică, evaluată prin relaxarea ventriculară și parametrii de umplere
diastolică fost semnificativ îmbunătățită la 12 luni, atât de către nebivolol căt și de carvedilol;
cu toate acestea, numai carvedilolul a demonstrat beneficii începând de la 3 luni, ceea ce
sugerează o ac țiune mai lentă a nebivololului.
Atât carvedilolul cât și ne bivololul au demonstrat o îmbunătă țire semnificativă a
duratei testului de efort la 12 luni, măsurat în secunde (994 ± 396 la 12 luni fa ță de 894 ± 381
inițial față; p = 0,01,în grupul tratat cu nebivolol și 1124 ± 427 la 12 luni fa ță de 982 ± inițial
față de; p = 0,01,) Nu s -au observat diferențe semnificative statistic între cele două grupuri.
De notat este un prim declin în capacitatea de efort la 3 luni în lotul tratat cu
nebivolol (894 ± 381 la momentul inițial față de 795 ± 392 la 3 luni; p = 0. 07).
Efectul nu a fost observat în grupul cu carvedilol (982 ± 475 la momentul inițial față
de 1025 ± 419 la 3 luni; p = 0.26) și în comparație cu nebivololul, capacitatea de efort la 3
luni a fost semnificativ îmbunătă țită în lotul tratat cu carvedilo l (p = 0,002).
O explicație pentru declinul ini țial al capacită ții de efort înregistrat ini țial în grupul
tratat cu nebivolol ar putea fi titrarea prea rapidă la doza țintă, care a fost realizată pe o
perioadă de 4 săptămâni, perioadă cu mult mai scurtă decât cea utilizată în studiul SENIORS .
Deși, rezultatele acestui studiu sunt favorabile carvedilolului, un studiu ulterior
publicat ulterior aduce rezultate contradictorii 104. S-a utilizat un lot similar de bolnavi (n=70)
pacienți cu insuficiență car diacă congestivă clasele NYHA II sau III, și frac ție de ejec ție
≤40% care au fost randomizați pentru terapie cu carvedilol și nebivolol la doze similare cu
cele utilizate în studiul men ționat anterior. Bolnavii au fost evalua ți inițial, la 3 și la 6 luni .

57
În contrast cu rezultatele expuse anterior nu s -au constat o îmbunătă țire semnificativă
a fracției de ejec ție și nici scăderea volumului end sistolic fa ță de valorile ini țiale, la 6 luni,
Nu a fost observată vreo diferență între grupuri.
Atât carve dilolul cât și nebivololul au demonstrat însă o ameliorare a capacității de
efort la 6 luni. Ambele studii clinice au fost efectuate pe un un număr restrâns de bolnavi și au
evaluat obiective surogat. Studiul de Patrianakos și colab. a fost efectuat la pac ienți cu
cardiomiopatie dilatativă non -ischemică astfel încăt extrapolarea rezultatelor la populația
generală este inadecvată, având în vedere că boala cardiacă ischemică este una dintre cele mai
comune cauze de insuficiență cardiacă cronică. În plus, doze le țintă de 5 mg de nebivolol
utilizate în aceste studii clinice sunt inferioare dozelor de 10 mg utilizate în studiul
SENIORS și ENECA.
Prin urmare, datele cu privire la diferențele dintre efectele nebivololului și
carvedilolului asupra parametrilor clinici , mortalită ții și spitalizării pentru insuficiență
cardiacă așa cum sunt ele prezentate în aceste studii sunt insuficiente. Se impune necesitatea
efectuării unor studii clinice mari de comparație între nebivolol, carvedilol, metoprolol
succinat, bis oprolol pentru a stabili eficacitatea comparativă a acestora asupra mortalită ții și a
scăderii numărului de spitaliză ri pentru insuficiență cardiacă decompensată .

II.4. Nebivololul și implicațiile sale în ameliorarea disfuncției endoteliale în
insuficie nța cardiacă

Endoteliul vascular joacă un rol cheie în reglarea sintezei locale de factori
vasodilatatori și vasoconstrictori.. Acești factori au capacitatea de a modula activitatea
contractilă a celulelor musculare netede de la nivelul peretelui vascular , prin activarea
receptorilor endoteliali specifici, și în acest fel, contribuie la men ținerea unor valori optime
ale tensiunii arteriale. Principalul factor eliberat la nivelul endoteliului vascular este NO, care
are un rol -cheie în homeostazia cardiovasc ulară , atât pri n reglarea tonusul vascular, căt și
datorită inhibării agregabilită ții plachetare, inhibarea proliferării celulelor musculare netede și
a procesului global aterosclerotic.
Este cunoscut faptul că factorii de risc cardiovasculari, incluzând fumatul, nivelele
ridicate de colesterol, hipertensiunea arterială și diabetul zaharat, sunt precursori ai disfunc ției
endoteliale.

58
La bolnavii cu insuficien ță cardiacă s-a evidențiat alterarea vasodilata ției mediate de
acetilcolină la nivelul circula ției cutanate, subcutanate, musculare și a microcircula ției
coronariene chiar și în prezen ța unor artere coronare angiografic normale. Disfunc ția
endotelială întâlnită în insuficien ța cardiacă se caracterizează prin scăderea biodisponibilit ății
NO, de cele mai multe determinată de stresul oxidativ dar și ca urmare a scăderii răspunsului
vasodilatator la activarea GMPc 105.
Al Suwaidi et al. 106 a arătat că rata evenimentelor cardiovascu lare majore este mai
mare la bolnavii cu disfuncție endotelială sever ă .De asemenea, la pacienții cu boli
cardiovasculare s – a demonstrat o asociere semnificativă între incidența evenimentelor
cardiovasculare și disfuncția endotelială coronariană. În aceeași ordine de idei, la pacienții cu
boală co ronariană, s -a raportat o asociere crescută a evenimente coronariene și a disfunc ției
endoteliale în artere pe riferice, și s -a arătat că alterarea vasodilata ției mediate de aceticolină
măsurată la nivelul antebra țului (ca o măsură de a funcției endoteliale) este predictor pentru
evenimentele cardiovasculare 107-108.
Nu s -a putut demonstra rolul disfunc ției endoteliale în predic ția evenimentelor
cardiovasculare la bolnavii cu boală arterială dar a fost confirmat impactul puternic al
disfuncției endotelial e în progresia ateroscle rozei.
Nebivololul este un betablocant ultraselectiv cu ac țiune vasodilatatorie mediată pe
calea L -arginină – oxid nitric ceea ce -i conferă superioritate ceorlal ți agenți betablocan ți. În
studiile efectuate la animale, s -a demonstrat că nebivolol produ ce vasodilatație arterială
suprimată de infuzia de antagoniști ai NO sintetazei, cum ar fi inhibitorii sintetazei GN –
monomethyl -L-arginină (L -NMMA) .7 -10 plus, creșterea biodisponibilitatea oxidului nitric
consecutiveă administrării de nebivolol poate fi d atorată inhibării speciilor reactive de oxigen
, care inactivează oxidul nitric sau ac țiunii agoniste a nebivololului asupra ß3 –
adrenoreceptorilor de la nivelul celulei endoteliale a căror stimulare intensifică eliberarea de
oxid nitric. Acest lucru confi rmat într -un studiu recent care a demonstrat că vasodilata ția
produsă de către nebivolol la nivelul arterelor mici din miocard precontractate cu endotelină -1
a fost semnificativ inhibată de bupranolol, un blocant al receptorilor beta1 ,2,3, dar nu de
nadol ol, un blocant al receptorilor beta1 ,2 – adrenergici.
În acest context, potențialul nebivololului de a restaura activitatea NO și de
reversibilitate a disfuncției endotelială, prin intermediul scavengerilor superoxizi, reprezintă
o proprietate farmacol ogică distinctivă demnă de luat în considerare pentru a decide

59
includerea sa în terapia bolnavilor cu insuficien ță cardiacă.

II.4.1. Activitatea vasodilatatorie NO dependentă de endoteliu a nebivololului

Primele eviden țe ale efectelor vasodilatatorii de pendente de endoteliu ale
nebivololului au fost demonstrate de către Gao într -un studiu efectuat pe arterele coronare la
câini. S -a demostrat că L -nebivololul are o ac țiune vasodilatatorie mai intensă decât D –
nebivololul 109.
Două studii farmacologice s ubsecvente au confirmat efectul vasodilatator la subiec ții
sănătoși. Astfel, s -a urmărit efectul venodilatator al nebivololului la nivelul venos după ce s -a
efectuat vasoconstric ție submaximală prin infuzie cu fenielfrină sau PGF și s -a monitorizat
diametr ul venos după infuzia cu nebivolol. Un alt studiu efectuat în acest sens a măsurat
curgerea sângelui la nivelul antebra țului prin pletismografie după infuzia intraarterială a
nebivololului.

Rezultatele celor două studii converg spre următoarele concluzii :

1. Nebivololul are efect arterio și venodilatator dependent de doză
2. Efectele venodilatatoare constatate după infuzia cu nebivolol se realizează la
concentrații similare cu cele obținute după administrarea orală
3. Superioritatea netă a nebivololului în produc erea vasodilatației comparativ cu
atenololul pentru care nu s -a putut obține vasodilatație chiar în condițiile
utilizării unei doze maximale.

Efectul vasodilatator al nebivololului este mediat prin NO dată fiind
ultraselectivitatea acestuia pentru recept orii β adrenergici și neutralită ții sale asupra
receptorilor α 110.
Mecanismele prin care nebivololul determină restaurarea func ției endoteliale la
nivelul circula ției sistemice au fost studiate în special la bolnavii hipertensivi, însă procesele
patogene tice care stau la baza apari ției disfunc ției endoteliale sunt în mare parte regăsite și în

60
insuficien ța cardiacă.
Astfel , există studii care au urmărit efectele vasodilatatorii ale nebivololului și au
avut ca scop demonstrarea prin metode diferite a meca nismului vasodilatator NO -mediat al
nebivololului la subiec ții sănătoși dar și eviden țierea aceluiași efect la bolnavii hipertensivi.
Alte obiective urmărite au fost eviden țierea efectului de reversibilita te a disfunc ției
endoteliale în urma administrăr ii de nebivolol, efectul acestuia asupra stressului oxidativ și
eficiența sa în diminuarea rezisten ței periferice.
Vasodilatația a fost evaluată prin calcularea rezistenței vasculare peri ferice cu
ajutorul pletismografiei de ocluzie venoasă . Tensiunea ar terială și rezistența periferică au fost
măsurate în în primele 24 de ore de la după administrare și sfârșitul primei luni de tratament.
O scădere semnificativă a te nsiunii arteriale sistolice (TAS ) și diastolice (TAD ) a fost
înregistrată la 2 și 4 săpt ămâni de tratament în lotul tratat cu nebivolol, dar nu s-au observat
modificări semnificative în primele 24 de ore după administrare .
În ceea ce privește rezistența vasculară periferică , nu s-au observat modificări ale
acesteia în primele 24 de ore dar o scădere semnificativă a fost obținută după prima lună de
tratament în cazul nebivolol ului (483 de unități) fa ță de placebo (593 de unități) . În sschimb ,
s-au semnalat ameliorări ale tonusului venos și a fluxului de volum produse de nebivolol încă
din pri mele 24 de la administrare 112.
Studiul efectuat de Brett et al. a avut ca scop evaluarea globală a vasodilatației
sistemice induse de nebivolol prin măsurarea tensiunii arteriale și a debitul ui cardiac prin
bioimpedan ță la pacienții hipertensivi (n = 1 5) 113. Din p unct de vedere clinic, se aduc
informații relevante cu privire la efectele asupra circula ției sistemice (mai degrabă decât
regionale) și a rezistenței vasculare a nebivololului comparativ cu bisoprolol ul, un antagonist
selectiv al receptori lor β1 adrenergici .
Bolnavii cu hipertensiune ușoară și moderată au fost randomiza ți pentru tratament cu
nebivolol (5 mg/zi ) sau bisoprolol (lOmg/zi) timp de 2 săptămâni .Debitul cardiac a fost
măsurat prin bioimpedan ță iar indexul r ezistenței vasculare si stemice a fost calculat prin
raportul între presiune a arterială medie (TAD +1/3 TAS ), la indexul cardiac (debitul cardiac
măsurat prin bioimpedan ță raportat la suprafața corpor ală- L/min/m2).
O scădere semnificativă în rezistenței vasculare sistemice a f ost obținut în urma
tratamentului cu nebivolol, dar nu cu bisoprolol, întrucât indicele cardiac scăzut în mod
semnificativ în urma bisoprolol și nu a schimbat cu nebivolol 113.

61
Printre studii le care susțin conceptul că ac țiunea vasodilatatorie a nebivolo lului este
consecința eliberării NO , este cel efectuat de Kubli care evaluează acest efect la subiec ții
normotensivi 114.
Un număr de 12 subiec ți au fost randomiza ți pentru tratament cu nebivolol 5mg/zi
sau atenolol 50 mg/zi pentru o perioadă de 8 zile. S-a evaluat răspunsul la acetilcolină la
nivelul circula ției cutanate cu ajutorul iontoforezei .Rezultatele au fost exprimate în unități de
perfuzie (PU).
Răspunsul circula ției cutanate la acetilcolină a fost măsurat ini țial (înainte de
administrarea med icamentului) și la 3 ore după administrare , în momentul concentra ției
maxime.
O creștere semnificativă a acestui răspuns a fost înregistrată în grupul tratat cu
nebivolol atât după prima administrare (de la 380 la 441 PU, p <0,05) cât și după ultima
administrare (de la 393 la 426 PU, p <0,05).
Pe scurt, acest studiu confirmă dif erențele dintre nebivolol și atenolol în producerea
vasodilata ției mediată de acetilcolină și că răpunsul apare deja după prima administrare în
cazul nebivololului.
Un alt s tudiu efectuat de Dawes et al. 115 evaluează 8 bolnavi cu insuficiență renală
ușoară până la moderată și hipertensiune arterială esenți ală (SBP> 159 DBP și> 89 mm Hg).
Nebivololul a fost perfuzat intra -arterial în doză crescută progresiv din 6 în 6 minute până la
valoarea maximă de 354 ug / min. L-NMMA a fost infuzată singur ă sau în combina ție cu
nebivolol ul, în scopul determinării pragului de antagonizare a acesteia a efectului
vasodilatator indus de nebivolol.
Nebivolol a indus o cr eștere dependentă d e doză FAB (flux arterial brahial) de la
2.76 l a 4.40 ml / min (p <0,01).
Creșterea maximă a FBA înregistrată la nivelul membrului infuzat a fost de 60%.
Administrarea L -NMMA în coperfuzie cu nebivolol ul a antagonizat semnificativ efectul
vasodilatator a l acestuia, astfel încât valoarea FBA înregistrată a fost de 2.94 ml / min, 100
ml, comparabilă cu valoarea înregistrată la nivelul bra țului neperfuzat ( 2.98 ml / min, 100
ml).
Trebuie specificat că vasodilata ția obținută în urma administrării unor agen ți
terapeutici a căror activitate este independent ă de calea L -arginină /NO (de e xemplu,
verapamil, prostaciclina) nu este inhibată de L-NMMA.

62
Prin urmare, observația inhibării vasodilatație i produsă de nebivolol de către L-
NMMA, este o dovadă per se că va sodilatația produsă de nebivolol este rezultatul activării
caii de L-arginină / NO.
Un alt studiu efectua t de către Arosio et al. a avut drept scop evalua rea efectelor
nebivolol ului pe arterele mici digitale , microcircula ția cutanate și circulația sistemică și, în
special, capacitatea nebivolol ului de a modula vasodilatația endotelial dependentă și efectele
de stimulare a receptorilor adrenergici 116.
20 de bolnavi hipertensivi au fost randomizați să primească fie o doză unică de
nebivolol (5 mg/ zi), urmat de placebo și apoi de o doză unică de atenolol (lOOmg pe zi), sau
secveța inversă (atenolol, placebo, nebivolol), la intervale de minim de 48 h.
Au fost urmărite:
• distensibilitatea arterei digitale cu calcularea raportul ui dintre timp de vârf/tim pul
total (PT/TT) obținte prin pletismografie piezoelectrică (o valoarea scăzută a
raportului PT / TT indică distensibilitate arteri ală crescută);
• fluxul la nivelul microcircula ției cutanate a fost măsurat prin tehnica Doppler cu
laser inițial și după administrarea iontoforetică de acetilcolină.
După administrarea de nebivolol, dar nu de atenolol, s-a obținut o scădere a raportului PT
/ TT.
În ceea ce priv ește răspunsul la testul cu acetilcolină , nebivolol ul a demonstrat o
creștere semnificativă a flu xului sangvin cutanat.
În gen eral, acest studiu oferă dovada ameliorării distensibilită ții arteriale induse de
nebivolol, atât în repaus și în timpul stimulării adrenergice , cum ar fi testul de compresie a
mâinii . Totodată, ac țiunea vasodilatatorie a nebi vololului a fost demonstrată la nivelul
microcircula ției cutanate.
Un alt studiu vine să compare efectele nebivolol ului și atenolol ului, la doze
terapeutice, pe o per ioadă îndelungată de timp, asupra disfuncție i endoteliale .
S-a observat că v asodilat ația endotelial independentă ob ținută după administrarea de
nitroprusiat de sodiu , nu a fost afectat ă de tratamentul cu nebivolol și atenolol.
În schimb, răspuns ul vasoconstrictor ob ținut după infuzia de L-NMMA
(vasoconstric ție dependentă de endoteliu) a fost îmbunătățită doar în lotul tratat cu nebivolol
(AFBF%, față de valoarea ini țială -54% -26%, p <0,001), ceea ce sugerează o îmbunătățire
semnificativă a eliberării bazale de NO.

63
Acest studiu atestă diferen țele dintre nebivolol și betablocantele utilizate în mod
curent la dozele terapeutice .
Deși nebivololul și atenololul au dovedit o capacitate similară de scădere a tensiunii
arteriale sistolice și diastolice la sfârșitul celor 8 săptămâni de tratament, comparativ cu
placebo, efectul de reversib ilitate a disfuncție i endoteliale a fost notat doar în cazul
nebivololului .

Concluzii privind ac țiunea vasodilata torie NO dependentă de endoteliu a nebivololului :

Rezultatele furnizate de studiile efectuate converg spre următoarele concluzii :

(1) nebivololul exercită un efect de scădere a tensiunii arteriale datorită ac țiunii sale
vasodilatatorii care a fost observat atât la voluntari sănătoși cât și la bolnavii
hipertensivi,la scurt timp după infuzia intra venoasă sau intra -arterială de
nebivolol.
(2) efectul vasodilatator al nebivololului se manifestă atât la nivelul arterelor mici
cât și la nivelul circula ției sistemice .
(3) acțiunea vasodilatatorie a nebivololului a fost demonstrată de studii
randomizate care au comparat efectele nebivolo lului vs. placebo , dar și de studii
comparative cu alte betablocante cardioselective utilizate la scară largă, cum ar fi
atenololul și bisoprololul, pentru care efectul vasodilatator nu a putu t fi evidențiat.
(4) acțiunea vasodilatatorie a nebivololului e ste mediată prin eliberarea de NO , fapt
demonstrat la voluntari sănătoși și la bolnavii hipertensivi, ceea ce indică
nebivololul în tratamentul acestor bolnavi .
(5) efectele vasodilatatorii dependente de endoteliu ale nebivololului au fost
demonstrat e prin măsurarea vasodilata ției mediate de flux la nivelul antebrațului
sau la nivelul circula ției cutanate care au indicat poten țarea acțiunii sale de către
acetilcolină și inhibarea efectelor de către L-NMMA .

64
În sprijinul efectelor favorabile ale nebiv ololului asupra func ției endoteliale stau
și rezultatele studiilor care au evaluat efectele nebivololului asupra nivelelor de dimetil
arginină asimetrică.
Un studiu efectuat pe un lot de 54 de bolnavi hipertensivi cu diabet zaharat a
demonstrat că nebivo lolul reduce semnificativ nivelele circulante ale ADMA comparativ
cu metoprololul. De asemenea, s -a dovedit că nebivololul scade nivelele ADMA într -o
manieră dependentă de doză prin creșterea nivelulului de dimetil arginină –
dimetilhidrolazelor, enzimele r esponsabile de degradarea ADMA 117.
II.4.2. Efectele nebivololului asupra producției de NO la nivel miocardic

Utilizarea betablocantelor în insuficien ța cardiacă este în continuă creștere
datorită poten țialului lor de contracarare a efectelor negative e xercitate de hiperactivitatea
sistemului nervos simpatic. Dintre acestea, nebivololul a dovedit efecte hemodinamice
suplimentare datorită poten țialului său de stimulare a produc ției endogene de oxid nitric pe
calea NO sintetazei.
S-a observat astfel că nebivololul îmbunătă țește circula ția coronariană, reduce
rezistența vasculară periferică, îmbunătă țește debitul cardiac, determină rgresia hipertrofiei
miocardice și mediază pozitiv precondi ționarea ischemică. Superioritatea profilului
hemodinamic al nebi vololului comparativ cu alte betablocante s -ar putea datora inducerii de
NO la nivel miocardic, cu atât mai mult cu cât s -a observat că nebivololul realizează eliberare
semnificativă de NO la dozele terapeutice uzuale .
Efectele superioare ale nebivolol ului comparativ cu alte betablocante asupra
funcției miocardice la bolnavii cu insuficien ță cardiacă sunt deja dovedite dar mecanismele
care stau la baza acestor efecte nu sunt pe deplin cunoscute.
La nivelul cordului, producția de NO este asigurată de a ctivitatea NO sintetazei
atât la nivel miocitar cât și la nivelul endoteliului vascular. Toate cele 3 izoforme ale NO
sintetazei sunt prezente la nivelul inimii ceea ce determină efecte modulatorii complexe ale
NO asupra miocardului 118.
Deși produc ția miocardică de NO este alterată în diverse boli cardiovasculare , s-
a demonstrat că nivelele acestuia sunt crescute în insuficien ța cardiacă ca urmare a creșterii
expresiei formei inductibile a NO sintetazei (iNOs). Se presupune că produc ția crescută de

65
NO prin activarea iNOs ar fi un mecanism compensator în încercarea de restaurare a func ției
miocardice alterate119 .
Rolul izoenzimelor cardiace a NO s nu este încă pe deplin cunoscut.
Studii recente au încercat să determine efectele nebivololului asupra producției
intramiocardice de NO, mecanismele implicate , identificarea tipului de receptor responsabil
de acțiunea nebivololului și rolul spec ific al fiecărei izoenzime a NO s în acest proces.
Rezultatele acestor studii au arătat că producția de NO la niv el cardiac crește direct
proporțional cu doza de nebivolol administrată. Creșteri semnificative se ob țin începând de la
o concentra ție a nebivololului de 10-7mol/L și produc ția crește odată cu creșterea dozei. La
concentra țiile plasmatice ob ținute prin adm inistrarea dozelor uzuale de nebivolol la bolnavii
cu insuficien ță cardiacă, produc ția de oxid nitric este semnificativ crescută 120,121.
În ceea ce privește implica rea izoenzimelor cardiace ale NO s în produc ția de oxid
nitric s -a constatat că administrar ea de L -NAME, inhi bitor al tuturor izoenzimelor NO s
induce alterarea eliberării de NO ca r ăspuns la administrarea de nebivolol , ceea ce este o
dovadă în plus a ac țiunii nebivololului de activare a NO s. Același efect a fost ob ținut prin
administrarea de L -NIL, inhibitor selectiv al iNOs.
În schimb inhibarea NO s neuronale ( nNOs ) prin 7 nitro -indazol sau a NO s
endoteliale ( eNOs) nu a influen țat producția de NO. Prin urmare , se poate afirma că
principala izoenzimă implicată în produc ția de NO mediată de nebivolol este iNOs, fapt
dovedit și de creșterea iNOs -ARNm. Efectele nebivololului asupra expresi ei celorlalte 2
izoenzime ale NO s au fost neutre 123.
Studierea implicării receptorilor β adrenergici în eliberarea miocardică de NO a
arătat că inhibarea r eceptorilor β 3 de către SR5930 anihilează produc ția de NO indusă de
nebivolol pe când inhibarea celorlalte două tipuri de receptori adrenergici (β 1 și β 2) nu
modifică răspunsul la administrarea de nebivolol . S-a constatat astfel că forma indu ctibilă a
NOs este stimulată de către nebivolol prin ac țiunea acestuia asupra rceptorilor β 3 adenergici și
nu este consecin ța inhibării receptorilor β 1.
Semnifica ția fiziologică a eliber ării NO la nivel miocardic este încă un subiect
controversa t fiind necesare studii viitoare care vor clarifica rolul precis al NO în
fiziopatologia insuficien ței cardiace. Cu toate acestea, dovezile efectelor benefice ale iNOs
induse prin inginerie genetică în protecția oferită în infarctul miocardic corelată cu capacitatea

66
nebivololulu i de a determina activarea acesteia constituie premize pentru utilizarea
nebivololului în tratamentul insuficien ței cardiace.

II.5 Activitatea antioxidantă a nebivololului

Stresul oxidativ contribuie considerabil la apariția disfuncției endoteliale și joacă un
rol important în mecanismele patogenetice implicate în apariția și progresia bolilor
cardiovasculare.
Activitatea antioxidantă a nebivololului a fost demonstrată pe modele experimentale
la animale ( disfuncție contractilă indusă de radicalii libe ri la iepure, șobolani dislipidemici).
S-a dovedit pe aceste modele că nebivololul restaurează funcția contractilă și ameliorează
disfuncția endotelială .
Alte studii efectuate au demonstrat că nebivololul spre deosebire de atenolol reduce
speciile react ive de oxigen și producția de anioni superoxizi la nivelul LDL din celulele
endoteliale provenind din aorta de bovină și vena ombilicală.
Mai mult nebiv ololul împiedică inactivarea oxidului nitric de către ionii superoxizi și
activează eNOs în celulele e ndoteliale.
Efectul antioxidant al nebivololului a fost demonstrat și la voluntari sănătoși la care
după 7 zile de administrare a 5 mg de nebivolol , la care stresul oxidativ a fost redus
semnificativ în comparație cu placebo. S -a constatat că excre ția ur inară de 8 -iso-PGF 2α care
rezultă în urma descopunerii acidului arahidonic s -a redus cu până la 65% în grupul tratat cu
nebivolol 124.
Se poate concluziona astfel că nebivololul exercită o acțiune antioxidantă contribuind
la menținerea integrității NO ce lular și prin urmare a vasodilatației pe care o mediază.

II.6.Efectul antiproliferativ al nebivololului și activitatea sa asupra nivelelor de
endotelină

Alături de vasodilatație, NO are o activitate antiaterogenică care derivă din acțiunea
sa asupra trombocitelor și antiproliferativă prin inhibarea proliferării celulelor musculare.

67
Activitatea antiproliferativă a nebivololului a fost studiată pe celulele endoteliale din
arterele coronare și pe celulele musculare netede provenite din aortă atât la șobolan cât și la
om.
După incubarea acestor celule cu nebivolol, proliferarea lor s -a redus considerabil.
Efectul antiproliferativ dovedit pentru nebivolol nu a putut fi evidențiat pentru
celelalte beta blocante 125.
Mecanismul prin care nebivololul in hibă creșterea celulară este legată de oxidul nitric
dar este independentă de activarea guanilat ciclazei.
Scopul acestui studiu a fost de a investiga efectele nebivolol ului pe proliferarea
celulelor musculare netede coronariene (haCSMCs) și asupra celulelor endoteliale (haECs), în
comparație cu betablocante le tradiționale. .
Efectul nebivolol ului și a altor beta-blocante pe proliferarea HaECs și HaCSMCs a
fost analizat prin incubarea acestora cu bromodeoxiuridină .Apoptoza a fost măsurată prin
determi narea ADN -ului în ambele tipuri de celule. În plus, în cazul HaECs s-au determinat
formare a NO și a endotelinei -1 Incubare a pentru 1, 2, 4, 7 sau 14 zile, a determinat o
reducere dependentă de concentra ție și de timp și o reducere a proliferării de pâ nă la 80% în
HaECs și HaCSMCs.
Beta-blocante le, cum ar fi propranolol ul, metoprolol ul și bisoprolol ul nu au exercita t
acest efect. Nebivolol inhibă proliferarea haCSMC chiar și în prezența unor factori de
creștere, cum ar fi TGFbeta (1) și FCDP -BB.. În peri oada de incubație , nebivolol ul a
determinat creșterea produc ției de NO la nivelul HaCEs , în timp ce secreția de endotelină -1 și
procesul de transcrip ție a ADN au fost suprimate 126.
Endotelina -1 (ET -1) joacă un rol important atât procesele de aterogenez ă cât și în
întreținerea vasoconstricției sistemice observate în insuficiența cardiacă.Un alt studiu a
comparat efectele nebivololului și ale carvedilolului asupra eliberării de ET -1,a precursorului
acesteia, preproendotelina -1, și asupra proliferării celu lelor umane coronariane.
Celule prelevate de la nivelul endoteliului coronarian (HEC) și celule musculare
netede (HCSMC) au fost incubate cu carvedilol sau nebivolol (10 -7-10-5 mol / l). În urma
incubării cu nebivolol sau carvedilol s-a constatat o scă dere a secreției de ET -1.Totodată,
nebivolol ul a demonstrat o capacitate de reducere a nivelului de ARNm responsabil de
poducția de preproendotelină -1 . Prin urmare s -a dovedit că nebivololul are capacitatea de a

68
reduce proliferarea și secreția de ET -1 și poate reprezenta opțiune terapeutică promițătoare în
insuficiența cardiacă .

II.7. Nebivololul și BNP

Nivelele polipeptidului natriuretic cerebral (BNP) și funcția cardiacă se corelează
strâns cu severitatea insuficien ței cardiace, și sunt indicatori de prognostic independen ți ai
evoluției bolnavilor cu insuficien ță cardiacă.
Efectele pe termen lung ale administrării nebivololului în insuficiența cardiacă nu
sunt încă cunoscute. Un studiu efectuat pe un lot de 47 de bolnavi cu insuficien ță cardiacă a
urmărit efectele nebivololului, comparativ cu placebo,asupra concentrațiilor plasmatice de
NT-proBNP.Examenul clinic și ecocardiografic a fost complectat cu monitorizarea
concentrațiilor de NTproBNP care au fost măsurate utilizând metoda
electrochemilumi niscenței.
Bolnavii au fost repartiza ți aleatoriu să primească tratament dublu -orb, fie cu
nebivolol (n = 25) fie placebo (n = 22) și au fost urmări ți de o perioadă de 12
săptămâni.Valorile NT -proBNP , crescute inițial: 656.2 ± 764.1 pmol / l, medie: 3 35 pmo / L)
au cunoscut o scădere marcată (31.27%) în grupul tratat cu nebivolol după cele 12 săptămâni
de urmărire (469.5 ± 547.9 pmol / l, medie: 216 pmol / l), comparativ cu grupul placebo, în
care scăderea a fost de doar 11.21% fa ță de valoarea iniți ală .
Aceste observa ții demonstrează eficacitatea nebivololulului în ameliorarea funcției
cardiace la bolnavii cu disfuncție ventriculară stângă și vine în sprijinul ideii conforma căreia
NT-proBNP ar putea fi utilizat nu numai ca marker de stratificare a riscului dar și ca marker
de eficacitate a tratamentului în insuficiența cardiacă.
Utilitatea BNP în aprecierea eficacită ții tratamentului în insuficien ța cardiacă este
demontrată într -un studiu care urmărește corela țiile dintre valorile BNP, statusu l clinic și
parametrii func ției cardiace. Bolnavii au fost împăr țiți în două loturi și au primit tratament β
blocant în doze titrate fie conform ghidurilor de tratament fie în doze ajustate în func ție de
valorile BNP.
Principalul obiectiv urmărit a fost doza medie de β -blocant atinsă după 3 luni. S -au
consemnat concentra ția BNP , fracția de ejecție a ventriculului stâng, scorul clinic, calitatea
vieții numul de spitalizări. Titrarea β -blocantelor ghidată după valorile BNP pănă la sfârșitul

69
perioadei de 3 luni nu a cunoscut varia ții semnificative fa ță de dozele ini țiale (5,9 ± 4.3 mg,
față de 4.4 mg de ± 3.4, p = 0.22). Frac ția de ejecție a ventriculului stâng a fost îmbunătățită
în mod semnificativ în ambele grupuri de 7,3% (95% interval de încredere, 4. 1% -10.4%; p
<0,0001) 127.

70
PARTEA SPECIALĂ

.
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

Hipertensiunea arterială, afecțiunea cea mai mare incidență în patologia
cardiovasculară, este privită ca un complex de factori de risc cu impact prog nostic
nefavorabil în sensul unei prevalențe crescute a evenimentelor cardiovasculare fatale și non –
fatale..
Netratată la timp sau incorect tratată, hipertensiunea arterială evoluează spre afectarea
organelor țintă cu implicații patologice pe termen lung.
Conform studiului Framingham 90% dintre bolnavii cu insuficiență cardiacă prezintă
antecedente de hipertensiune arterială riscul acesteia fiind de 2 -3 ori mai mare decât la
persoanele normotensive. Studiile populaționale au arătat că hipertensiunea arteri ală este
cauza insuficienței cardiace la 39% dintre bărbați și 59% dintre femei.
Pe de altă parte există o corelație strânsă între hipertensiunea arterială și cardiopatia
ischemică, un alt factor de risc cardiovascular major. Hipertensiunea arterială gener ează
hipertrofie ventriculară stângă , veriga patognomonică de legătură dintre hipertensiunea
arterială, ischemia miocardică, cardiopatia ischemică , moartea subită și aritmii.
Studiile clinice efectuate până în prezent demonstrează că 1/6 dintre bolnavii
hipertensivi prezintă disfuncție sistolică de ventricul stâng Mai frecvent este afectată funcția
diastolică a VS care se poate instala ant erior detectării hipertrofiei ventriculului stâng.
Mecanismele fiziopatologice implicate în progresia insuficienței ca rdiace la bolnavii
hipetensivi includ hipetrofia cardiomiocitară , fibroza interstițială , modificările funcționale și
structurale ale arterelor coronariene . Toate aceste mecanisme au ca rezultat dilatarea
ventriculului stâng cu apariția fenomenelor de in suficiență cardiacă. Se pare că mecanismele
celulare implicate în apariția insuficenței cardiace la bolnavii hipertensivi constau în creșterea
structurilor microtubulare intracitoplasmatice , diminuarea concentrației ca – ATP-azei în
reticulul sarcoplasmic și creșterea expresiei factorului de creștere TGF beta 1 care favorizează
fibroza interstițială.
Insuficiența cardiacă este un sindrom clinic complex la a cărui progresie participă
activarea sistemului renină angiotensină aldosteron și a sistemului nervos simpatic .

71
Substanțele neurohormonale induc alterarea funcției și structurii inimii atât prin efectele
directe asupra proceselor biologice de la nivelul miocitelor cât și prin alterarea matricei
extracelulare, având ca rezultat reducerea funcției ventricu lare . Inhibarea sistemului renină
angiotensină aldosteron și a sistemului adrenergic constituie la momentul actual două
posibilități terapeutice importante în managementul farmacologic al insuficienței cardiace.
Incidența evenimentelor cardiovasculare la bolnavii hipertensivi se află în relație
strânsă cu masa ventriculară stângă iar diminuarea prin metode farmacologice a masei
ventriculului stâng se asociază cu îmbunătățirea evoluției și scăderea riscului cardiovascular
printr -o multitudine de mecanisme ca: îmbunătățirea performanței sistolice, ameliorarea
disfuncției diastolice, normalizarea activității sistemului nervos autonom, scăderea incidenței
aritmiilor cardiace și îmbunătățirea rezervei coronariene.
Ghidurile actuale de tratament indică introduc erea betablocantelor în tratamentul
insuficienței cardiace sistolice consecutiv inhibitorilor enzimei de conversie. Recomandarea
se bazează pe rezultatele studiilor clinice care demonstrează eficacitatea betablocantelor la
bolnavii cu insuficiență cardiacă atunci când acestea sunt administrate la bolnavi tratați cu
inhibitori ai enzimei de conversie. Cu toate acestea, activarea sistemului adrenergic se
produce anterior activării sistemului renină angiotensină aldosteron .Mai mult, efectele
detrimentale cons ecutive activării mediatorilor receptorilor beta adrenergici implică căi
patogenice modulate de sistemul renină angiotensină aldosteron dar și mecanisme
independente de acesta. Se ridică astel problema eficacității betablocantelor atunci când
acestea sunt introduse în tratamentul bolnavilor c u insuficiență cardiacă anterior inhibitorilor
enzimei de conversie și impactul acestei conduite terapeutice asupra fracției de ejecție și a
clasei NYHA.
Activarea sistemului renină – angiotensină – aldosteron (SRA) este un mecanism important
implicat în patogeneza insuficienței cardiace. Scăderea fluxului renal , consecință a scăderii
debitului cardiac și a vasoconstricției arteriolare la nivelul arteriolei aferente indusă de
creșterea tonusului simpatic sunt mecanismele principale care stau la baza activării SRA.
Rațiunile care stau la baza utilizării inhibitorilor enzimei de conversie în insuficiența
cardiacă sunt efectele benefice ale acestora de diminuare a hiperactivității simpatice, de
prevenire a proceselor de remo delare vasculară și cardiacă, acțiune antioxidantă și de
restaurare a funcției endoteliale. Prin inhibarea sintezei de angiotensină II, inhibitorii enzimei
de conversie realizează vasodilatație cu ameliorarea fluxului sangvin renal, scade producția de

72
aldosteron, favorizează eliminarea de Na și apă, determină scăderea matricei extracelulare, are
efecte antitrombotice și antiinflamatorii prin scăderea substratului de acțiune pe receptorii AT1.
Pe de altă parte, acțiunea angiotensinei II la nivelul receptor ilor AT2 manifestă,
paradoxal, efecte protective asupra funcției cardiovasculare prin vasodilatație, creșterea
eliberării de oxid nitric, efecte antifibrotice, scăderea proliferării celulare. În mod logic, prin
scăderea producției de angi otensină II, acest e efecte benefice sunt diminuate.
Vasodilatația prin eliberare de prostaciclină și oxid nitric se realizează în cazul
administrării inhibitorilor enzimei de conversie pe seama bradikininei prin creșterea
biodisponibilității acesteia și nu atât prin scăde rea producției de angiotensină II.
Comparativ cu inhibitorii enzimei de conversie, nebivololul acționează similar
acestora la nivelul tuturor verigilor patogenetice implicate în progresia insuficienței cardiace.
Mai mult, nebivololul ,prin intermediul re ceptorilor β adrenergici, contracarează direct efectele
negative derivate din hiperactivitatea sistemului nervos autonom și detemină scăderea
frecvenței cardiace, cu efecte directe de ameliorare a debitului cardiac.
În aceeași ordine de idei, studii cli nice recente au demonstrat că administrarea d e
nebivolol ameliorează fluxul sangvin renal cu creșterea ratei de filtrare glomerulare,a fluxul de
urină și a excreției urinare de sodiu și clor și scăderea concentrației de renină plasmatică,
diminuând astfel activarea sistemului renină -angiotensină -aldosteron .
Pornind de la aceste observații, am considerat oportună compararea efectelor
nebivololului și a inhibitorilor enzimei de conversie asupra parametrilor hemodinamici la
bolnavii cu insuficiență cardiac ă, pornind de la premiza că nebivololul ar putea avea efecte
similare, dacă nu chiar superioare inhibitorilor enzimei de conversie în insuficiența cardiacă
datorită efectului suplimentar de reducere a frecvenței cardiace.
Pentru o mai bună înțelegere a ip otezei, efectele inhibitorilor enzimei de conversie și a
nebivololului sunt expuse în tabelul nr. 1.
Microalbuminuria este considerată în prezent un marker indirect al disfuncției
endoteliale dar poate fi prezentă la bolnavii cu insuficiență cardiacă conge stivă ca urmare a
creșterii presiunii hidrostatice. Prezent ul studiu și -a propus cuantificarea microalbuminuriei la
bolnavii hipertensivi cu insu ficiență cardiacă fără alte rarea funcției renale în scopul evaluării
eficienței acestui parametru în evaluarea disfuncției endoteliale la această categorie de bolnavi.
Capacitatea nebivololului de ameliorare a disfuncției endoteliale este binecunoscută.
Prin urmare este de așteptat ca nebivololul administrat la bolnavii cu microalbuminurie în

73
absența disfuncției renale să inducă ameliorarea acesteia în contextul ameliorării funcției
endoteliale.

Factori
determinanți ai
debitului cardiac Inhibitorii enzimei de conversie Nebivolol
presarcina Scad presarcina Scade presarcina, posibil prin efectul
venodilatator
postsarcină Scad postsarcina prin
vasodilatație cu scăderea
rezistenței periferice Scade rezistența vasculară periferică
prin vasodilatație arterială
contractilitate – rezultate contradictorii; cele mai
multe opinii susțin efectul inotrop
negativ derivat pe de o parte din
blocarea receptorilor B1 și efectul
agonist asupra receptorilor B3
miocardici
Frecvența cardiacă – Scade frecvența cardiacă
Mecanisme neuroumorale
Hiperactivitatea
sistemului nervos
simpatic Determină scăderea indirectă a
hiperactivităti i SNS prin
scăderea angiotensinei II Contracararea directă a efectelor
negative derivate din activarea SNS
prin blocarea receptorilor β 1
renină –
angiotensină –
aldosteron Inhibă formarea de angiotensină
II Scade producția de renină prin
ameliorarea fluxului renal și prin
blocarea receptorilor β adrenergici
endotelină Scade producția de endotelină
Disfuncție
endotelială Restaurează funcția endotelială
prin eliberarea de NO pe seama
creșterii biodisponibilității
bradikininei Restaurează funcția endotelială prin
eliberarea directă de NO endotelial
și miocardic
Stress oxidativ diminuarea stressului oxidativ diminuarea stressului oxidativ
Remodelare
vasculară și
miocardică Efect de diminuare a hipertrofiei
vasculare și miocardice Efect antiproliferativ asupra
celulelor musculare netede din
peretele vascular
Inflamație Efect antiinflamator Efect antiinflamator

Tabelul nr. 1: efectele nebivololului comparativ cu inhibitorii enzimei de conversie

Superioritatea profilului farmacologic a nebivololului comparat iv cu alte betablocante
în tratamentul insuficienței cardiace dar și efectele sale de contracarare a mecanismelor
patogenetice implicate în progresia bolii indică nebivololul ca opțiune în tratamentul
bolnavilor cu insuficiență cardiacă.

74
STUDIUL I

EVAL UAREA EFECTELOR NEBIVOLOLULUI COMPARATIV CU INHIBITORII
ENZIMEI DE CONVERSIE ÎN TRATAMENTUL BOLNAVILOR HIPERTENSIVI
CU INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ

SCOPUL STUDIULUI
Studiul actual și -a propus următoarele obiective:
– Determinarea prevalenței insuficienței cardiac e sistolice și diastolice în rândul
bolnavilor hipertensivi.
– Stabilirea unor corelații între statusul clinic, parametrii hemodinamici, funcția
ventriculară stângă și nivelele de NT pro BNP la bolnavii hipertensivi cu
insuficiență cardiacă.
– Evaluarea eficac ității nebivololului comparativ cu inhibitorii enzimei de
conversie în tratamentul bolnavilor hipertensivi cu insuficiență cardiacă
sistolică , prin compararea impactului acestor medicamente asupra statusului
clinic, a fracției de ejecție și a NT -proBNP , prin inițierea tratamentului cu
nebivolol anterior inhibitorilor enzimei de conversie. Studiul își propune
elucidarea ipotezei conform căreia nebivololul introdus în tratamentul
bolnavilor cu insuficiență cardiacă sistolică , anterior inhibitorilor enzimei de
conversie ar exercita efecte similare cu secvența recomandată de ghidurile
actuale de tratament, inhibitori de enzimă de conversie – nebivolol, ipoteză
derivată din observațiile expuse anterior.
– Evaluarea eficacității nebivololului la bolnavii hipertensi vi cu insuficiență
cardiacă diastolică în ceea ce privește impactul terapiei asupra parametrilor
hemodinamici și a funcției ventriculului stâng.
– Impactul tratamentului cu nebivolol asupra parametrilor metabolici
– Efectul nebivololului , un betablocant ultra selectiv cunoscut pentru
proprietățile sale de ameliorare a disfuncției endoteliale asupra
microalbuminuriei la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă, pornind de
la observațiile studiilor de actualitate care afirmă rolul microalbuminuriei de
marke r de disfuncție endotelială.

75

Criteriile de includere în studiu au fost:

 Bolnavi cu semne și simptome de insuficiență cardiacă și h ipertensiune arterială grd I
și II nou diagnosticată ,definită p rin valori ale TA sistolice între 140-180 mmHg și
valori ale tensiunii arter iale diastolice între 90-110 mmHg sau bolnavi cu
hipertensiune arterială diagnosticată anterior dar necontrolată de tratamentele aplicate ,
cu valori ale TA ≥ 140 mmHg pentru TA sistolică și valori ≥ 90 mmHg pentru
tensiunea arterială di astolică.

 Simptome de insuficie nță cardiacă clasa NYHA I, II și III .

Criteriile de excludere:

 valvulopatii semnificative
 infarctul miocardic în antecedente , angina pectorală instabilă
 bolnavi cu contraindicații pentru administrarea de betablocante : boli obstructive
pulmonare, astm bronsic sever, BNS, BAVgr II și III, boală vasospastică periferică
severă
 boli renale sau hepatice severe
 bolnavi aflați anterior sub tratament cu nebivolol sau perindopril
 insuficiență c ardiacă congestivă clasa NYHA IV
 Bolnavi non compli anți la tratament
 Persistența nivelelor tensionale ridi cate la 4 săptămâni de la inițierea terapiei

76
MATERIAL ȘI METODĂ

Evaluarea inițială a bolnavilor a constat în anamneza amănunțită cu consemnarea
datelor personale ,antecedentelor personale fiziologice și patologice urmată de examenul
obiectiv pe aparate și sisteme , măsurarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace. S-au
consemnat greutatea și înălțimea bolnavilor și s -a calculat indecele de masă corporală.

Pentru un diagnostic corect al hipertensiunii arteriale s -au efectuat 3 seturi de
determinări la interval de o săptămână și 2 determinări la fiecare vizită spațiate prin 15
minute. Măsurarea tensiunii arteriale s -a efectuat la ambele antebrațe, luându -se în
considerare antebr ațul cu TA cea mai mare.
Determinările s -au făcut cu pacientul în poziție șezândă, după 5 minute de repaus cu
brațul poziționat la nivelu l inimii.

Au fost incluși în studiu bolnavii cu hipertensiune arterială cunoscută sau nou
diagnosticată , gradul I și II la care s -au detectat valori ale tensiunii arter iale sistolice cuprinse
între 14 0-180 mmHg și valori ale tensiunii arteriale diastolice cuprinse între 90 – 110 mmHg.

Tuturor bolnavilor diagnosticați cu hipertensiune arterială li s -a efectuat
electroca rdiograma în 12 derivații, urmărindu -se semnele de hipertrofie ventriculară stângă și
prezența unor tulburări de ritm și/ de conducere.

Pentru aprecierea electrocardiografică a HVS am utilizat scorul Perugia, metoda fiind
considerată la momentul actual ca având cel mai înalt grad de sensibilitate și de specificitate.
Scorul Perugia include si stemul de scor Romhilt Estes de apreciere al HVS care
trebuie să însumeze cel puțin 5 puncte la care se adaugă încă 2 criterii. Diagnosticul de
hipertrofie ventricu lară stângă se formulează pe baza existenței unuia sau mai multor cri terii
ale scorului Perugia , redat în tabelul nr.2 .

77
Scorul Perugia

1. S V 3 +R aVL >2,4 mV la bărbați și 2,0 mV la femei
2. Scorul Romhilt Estes ≥5 pun cte
3. Aspect de tip “strain” a ventriculului stâng
Sistemul de scor Romhilt Estes

1. criterii de amplitudine: una din următoarele modificări:………………..3p
a. unda R sau S în conducerile membrelor ≥ 20 mm
b. unda S în V 1 sau V 2 ≥ 30 mm
c. unda R în V 5 sau V 6 ≥ 30 mm

2. modificări ale segmentului ST și undei T ( pattern tipic de HVS cu vectorul ST –
T opus celui al complexului QRS)

a. fără digitală…………………………………….……………………..3p
b. cu digitală……………………………………….……………………..1p

3. hipertrofie atrială stângă……………………… ……….…………………….3p

4. deviație axială stângă ≥ – 30˚…………………………….……………………2p

5. durata complexului QRS ≥ 0,09 sec…………………….…………………….1p

6. deflexiunea intrinsecoidă în V 5 sau V 6 ≥ 0,05 sec…..….…………………….1p

Tabelul nr.2 : criteriile de diagnostic electrocardiografic a hipetrofiei ventriculare stângi

Întrucât aprecierea hipertrofiei ventriculare stângi pe baza criteriilor enumerate
anterior cunoaște anumite limitări, nu am exclus din studiu pacienții fără semne EKG de HVS

Calcularea indicilor de hipertrofie ventricul ară stângă s -a realizat prin examenul
ecocardiografic unidimensional efect uat sub ghidaj bidimensional :
 Grosimea peretelui posterior al ventriculului stâng
 Grosimea septului interventricular >11 mm
 Raport sept/ perete posterior peste 1,1 dar sub 1,3
 Masa v entriculului stâng peste 215gr. s au indicele de masă al
ventriculului stâng peste 131 g/ m2

78
Pe baza măsurătorilor efectuate în ecocardi ografia unidimensională și bidimensională s –
au calculat parame trii de funcție sistolică a VS:
 Fracția de ejecție a VS
 Fracția de scurtare a VS
 Diametrul telediastolic al VS
 Diametrul telesistolic al VS

Micșorarea acestor parametri reflectă reducerea contractilității miocardice și secundar
al debitului sistolic și a debitului cardiac.
Studiul fluxului diastolic transmitra l prin examen eco Doppler permite aprecierea
funcției diastolice pe baza calculării următorilor parametri:

 Raportul velocitatea undei E/ velocitatea undei A ( normal >1),
unde unda E exprimă umplerea rapidă ventriculară în timpul relaxării izovolumice iar unda A
exprimă umplerea VS în timpul contracției atriale.
 Timpul de semidescreștere al presiunii de umplere rapide a VS ( T ½ E) cu
valori normale sub 70 ms .
 Timpul de relaxare izovolumică ( TRIV) ( normal sub 100 ms) .

Modificarea acestor parametri ex primă alterarea relaxării și/ sau a distensibilității VS
hipertrofiat.
Au fost incluși în studiu bolnavii la care s -au detectat anomalii ale funcției sistolice,
diastolice sau combinate ( sistolice și diastolice).
Parametrii ecocardiografici au fost evalua ți inițial, la 6 luni și la 12 luni de la inițierea
terapiei. Parametrii biologici ( glicemie, colesterol, trigliceride) au fost det erminați inițial și
apoi trimest rial , iar valoarea NT-pro BNP a fost determinată prin imunofluorescență cu
ajutorul dispoz itivului CARDIAC R eader .
În funcție de rezultatele obținute la examenul ecocardiografic, bolnavii au fo st
împărțiți în 2 grupe : un lot format din bolnavi cu insuficiență cardiacă diastolică și un lot
format din bolnavi cu insuficiență cardiacă sistolic ă.

79
1. Bolnavii cu insuficienț ă cardiacă diastolică au fost împărț iți în 3 loturi
lotul N – bolnavi cărora li s -a administrat nebivolol 5 mg/zi sau 10mg/zi
lotul P – bolnavi cărora li s -a administrat perindopril 5 mg/zi în doză de 5 sau 10
mg/zi
lotul NP – bolnavi cărora li s -a administrat nebivolol 5 mg/zi+ perindopril 5
mg/zi

Dozele au fost titrate în funcție de valorile tensionale până la 10 mg/zi pentru
nebivolol și 10 mg/zi pentru perindopril , cu urmărirea unei valori țintă de 140 mmHg pentru
tensiun ea arterială sistolică și de 90 m mHg pentru tensiunea arterială d iastolică.

2 .Bolnavi cu insuficiență cardiacă sistolică au fost împărțiți în 2 loturi astfel :

LOTUL NI: bolnavi tratați inițial cu nebivolol 5 mg/zi timp de 6 luni apoi cu
nebivolo l 5 mg/zi + perindopril 5 -10 mg/zi în următoarele 6 luni
LOTUL PI: bolnavi tratați inițial cu perindopril 5 -10 mg/zi timp de 6 luni apoi cu
perindopril 5 -10 mg/zi + nebivolol 5 mg/zi pentru încă 6 luni

Terapia asociată a constat în tratament diuretic și/sau cardiotonic, în funcție de
severitatea insuficienței cardiace.
După o perioadă de 6 luni, s -a introdus perindoprilul în grupul tratat cu nebivolol și
nebivololul în grupul tratat inițial cu perindopril.
La două săptămâni de la inițierea terapiei s-a efectuat prima vizită la care s -au
consemnat valorile tensionale cu ajustarea dozelor de nebivolol și perindopril astfel încât
valoarea tensiunii arteriale diastolice ≤85 mmHg ,doza țintă pentru perindopril fiind de 10
mg/zi iar pentru nebivolol 5 mg/ zi. Diureticul utilizat a fost furosemidul titrat în dozele
necesare reducerii sindromului congestiv.
Înaintea vizitei de includere, bolnavilor care urmau anterior tratament betablocant
sau cu inhibitori ai enzimei de conversie, li s -a aplicat o perioad ă de wash out de 72 de ore
după care li s -a efectuat vizita de includere.
Perioada de înrolare s -a desfășurat pe parcursul a 3 ani ( 2005 -2008) iar durata
studiului a fost de 1 an. Principalele investigații efectuate și programarea vizitelor de studiu
sunt redate în t abelul nr. 3 .

80
wash out 72
ore anterior
includerii
( aplicată doar
bolnavilor
aflați anterior
sub tratament
betablocant
sau IECA) includere Vizita de 2
săptămâni

Vizita
de 1
lună

Vizita
de 6
luni

Vizita
de 12
luni

măsura rea tensiunii arteriale
X X X X X X
Măsurarea greutății și înălțimii X Frecvența cardiacă
X X X X X
Consemnarea istoricului familial și a
antecedentelor personale patologice X
EKG X X X X
Ecocardiografie X X
NT pro BNP X X X
Cole sterol total, HDL colesterol,
LDL colesterol X X X
Glicemie X X X
Trigliceride X X X
Evaluarea efectelor adverse X X X X X
Tabelul nr. 3: protocolul studiului

METODA STATISTICĂ

Toți bolnavii inclusși în studiu au semnat consimțământul info rmat în care și -au dat
acordul cu privire la procedurile și tratamentele aplicate.
Prelucrarea statistică a rezultatelor a fost efectuată cu ajutorul p rogramului de statistică
Medcalc iar testele aplicate au fost testul Z d e comparare a proporțiilor a două eșantioane
cu variaț ii cunoscute și egale , eșantioanele îndeplinind condițiile de aplicare a acestui test .
În cazul parametrilor : ritm cardiac, insuficiența cardiacă pe clase N YHA, valorile
tensiunii arteriale și a NT pro BNP , eșantioanele au î ndeplinit condițiile de aplicare a testului
T(Student) de comparare a mediilor a două eșantioane perechi. Pentru ambele teste, s -a
folosit pragul de semnificație =0,05. S-a utilizat regresia liniară pentru detectarea
predictibilității unui parametru și metoda corel ației. Diferențele constatate în urma
măsurătorilor seriate ale aceleași variabile au fost cuantificate prin testul ANOV A în cazul
variabilelor ordinale și prin chi -test pentru variabilele nominale.

81
REZULTATE

1. Aspecte generale privind prevalența insufici enței cardiace la bolnavii hipertensivi.
Corelații între parametrii clinici, electrocardiografici și ecocardiografici la bolnavii
hipertensivi cu insuficiență cardiacă

În vederea formării loturilor de studiu s -au examinat un număr de 250 de bolnavi pe o
perioadă de 4 ani ( perioada 2004 -2008 ).
Principalele cauze de excludere au fost în ordinea frecvenței cardiopatia ischemică
aterosclerotică (obiectivată prin infarct miocardic în antecedente sau angină pectorală
instabilă), (n=52; 20,8%), contraindicații de administrare a tratamentului betablocant (n=18;
7,2%) și valvulopatiile degenerative reumatismale sau degenerative (n=8; 3,2% , bolnavii non
complia nți la tratament =90 , ) așa cum reiese din tabelul nr.4 .
După aplicarea criteriilor de excludere mențio nate și distribuirea în loturi de studiu, 8
dintre bolnavi au prezentat nivele tensionale ridicate la 2 săptămâni de la includere, motiv
pentru care s -a decis excluderea din studiu.

Tabel nr.4 : cauzele de excludere din studiu
Din tota lul de 250 de bolnavi hipertensivi evaluați, 7 8 (31,2 %) au fost nou
diagnosticați cu hipertensiune arterială , 90 (36%) de bolnavi erau diagnosticați cu
hipertensiune arterială dar nu urmau un tratament hipotensor sau urmau un tratament
hipotensor în administrare episodică ( în general în condițiile apariției unei simptomatologii
subiective ca dispneea de efort sau cefalea) iar un număr de 82 (32,8 %) de bolnavi urmau Criterii de excludere Frecvența (n=90) Frecvența exprimată
prcentual
cardiopatie ischemică dureroasă ( infarct
miocardic în antecedente, angină pectorală
instabilă) n=32 12,8%
contraindicații pentru administrarea de
betablocante n=10 4%
bolnavi non complianți n=28 11,2%
valvulopatii n=12 4,8%
lipsa de răspuns la tratament n=8 3,2%

82
deja un tratament hip otensor . Dintre cei 32 de bolnavi aflați deja sub terapie hipotensoare dar
cu valori ale tensiunii arteriale necontrolate , 17 bolnavi ( 50%) iși administrau tratamentul
sub dozele prescrise.

Tabelul nr. 5: distribuția bolnavilo r în raport cu momentul diagnosticării hipertensiunii arteriale
78
28144
HTA nou diagnosticata
HTA anterior diagnosticataHTA necontrolata20406080100120140160numar de bolnavi78
28144
Fig.nr.1: momentul diagnosticării HTA în lotul de studiu
Corelând subgrupul boln avilor non complianți cu vârsta, sexul , nivelul de educație,
complexitatea schemelor terapeutice,non complianța la tratament a fost mai frecventă la
vârstnici , la bolnavii de sex masculin , la cei cu un nivel de educație scăzut sau cu o schemă
terapeutică complicată, cel mai puternic predictor fiind vârsta înaintată (r=0,89). Momentul diagnosticării HTA Frecvența
Hipertensiune arterială nou diagnosticată n=78
31,27%
Hipertensiune arterială anterior diagnosticată –
bolnavi non complianți n=28
12,2%
Hipertensiune arterială diagnosticată dar
necontrolată prin terapia aplicată n=144
57,6%

83
Tabel nr. 6: factorii determinanți ai scăderii complianței la tratament

varsta inaintata; 14
costul ridicat al terapiei; 12complexitatea schemelor terapeutice; 12
nivel de educatie; 10
9,510,010,511,011,512,012,513,013,514,014,5numar de bolnavivarsta inaintata; 14
costul ridicat al terapiei; 12complexitatea schemelor terapeutice; 12
nivel de educatie; 10

Fig.nr.2: factorii determinanți ai non complianței la tratament Variabilele analizate în subgrupul
bolnavilor non -complianți Frecvența
(n=28 )
Vârsta înaintată n=15
53,57%
Bărbați/ femei 18/10
64,29 %/35,71%
Nivel de educație n=12
42,86 %
Complexitatea schemelor terapeutice n=12
42,86 %
Costul ridicat al terapiei n=10
35,71 %

84
După aplicarea criteriilor de excludere a u fost incluși 160 de bolnavi , cu vârste
cuprinse între 45 și 75 de ani, în proporții relativ egale femei/bărbați ( 46,8%, respectiv
53,12%). Principalii parametri clinici la includerea în studiu sunt redați în tabelul nr .7.

Tabel nr. 7 : parametrii clinici la includerea în studiu
Distribuția bolnavilor pe sexe în funcție de grupele de vârstă sunt redate în tabelul nr. 8.

Tabelul nr. 8 : distribuția bolnavilor pe decade de vârstă

Așa cum reiese din tabelul nr. 8 , nu s -au constat diferențe semnificative statistic între
bolnavii din studiu în ceea ce privește raportul bărbați/femei pe decade de vârstă. Astfel,
subgrupa de vârstă 45 -55 de ani a cuprins un număr de 11 bărbați (14,67%) și 13
femei (15,29%), p=0,9108 , subgrupa de vârstă 56 -65 de ani a cuprins un număr de 24 de Parametrii clinici în lotul de studiu
(n=160) Valoare
Sexul ( bărbați/femei) 75/85
46,87%/53,12%
vârsta 60,04 ±9,02
înălțime (cm) 170± 12,5
greutate (kg) 96,5±2 0,1
Indicele de masă corporală ( IMC) 28,29 ± 7,09
Valorile tensiunii arteriale la includere
( mmHg ) TAS TAD
161,04 ± 11,26 100,08± 5,73
Frecvența cardiacă (bătăi/min) 87,4± 12,3
NYHA I 83
51,88%
NYHA II 54
33,75%
NYHA III 23
14,37%
sex 45-55
(n=24) 56-65
(n=44) 66-75
(n=92)
masculin (n=75) 11
14,67% 24
32% 40
53,33%
feminin (n=85) 13
15,29% 20
23,53% 52
61,18%
Valoarea p 0,9108 0,7856 0,3998

85
bărbați (32%) și 20 de femei (23,53%), p=0,7856 iar în subgrupa 66 -75 de ani au fost incluși
40 de bărbați (53,33%)și 52 de femei (61,18%), p=0,3998.
60
50
40
30
20
10
0
sexnumar de bolnavi
feminin masculinvarsta
45-55 ani
56-65 ani
66-75 ani
Fig. nr . 3 : distribuția pe de cade de vârstă în funcție de sex

Dacă analizăm însă numărul total de bolnavi raportat la fiecare decadă de vârstă se
observă incidența crescută a insuficienței cardiace la bolnavii hipertensivi de peste 66 de ani
comparativ cu decada de vârstă 45 -55 de an i (57,5% vs. 14,37%, p< 0,001).
Acest lucru sugerează că insuficiența cardiacă în hipertensiunea arterială este mai
frecventă la bolnavii vârstnici comparativ cu cei de vârstă medie, fiind probabil influențată de
vechimea bolii și absența unui tratament a decvat.
Valorile tensiunii arteriale
Valorile tensiunii arteriale în lotul de studiu au fost de 161,04 ± 11,26 mmHg pentru
tensiunea arterială sistolică și de 100,08± 5,73 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică.
În ceea ce privește vârsta de debut a hipertensiunii arteriale și corespondența acesteia
cu sexul bolnavilor s -a observat că până în jurul vârstei de 55 de ani hipertensiunea arterială

86
are o frecvenț ă mai mare la bărbați, după care în de cada de vârstă 56 -65 de ani , incidența
hipertensiunii a rteriale tinde să se egalizeze la cele 2 sexe.
După vârsta de 65 de ani, incidența hipertensiunii arteriale a fost semnificativ statistic
mai mare la femei decât la bărbați, lucru explicat pe de o parte de modificările induse de
menopauză și de speranța d e viață mai mare a femeilor.
Tabel nr. 9: vârsta de debut a hipertensiunii arteriale.

45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
sexnumar de bolnavi
feminin masculinvarsta
45-55 ani
56-65 ani
66-75 ani

Fig. nr. 4: vârsta de debut a hipertensiunii arteriale în lotul de studiu debutul
HTA
(n=160 )
n =nr. de bolnavi 45-55
(n= 44 ) 56-65
(n=67) 66-75
(n=51)
bărbați
(n=75) 36
48,0% 41
54.67 % 14
18,67 %
femei
(n=85 ) 8
15,29% 26
47.27 37
61,18%
Valoarea p
* p semnificativ statistic 0,005* 0,5118 < 0,000 1*

87
Corelând vârsta de debut a hipertensiunii arteriale cu apariția primelor semne și
simptome de insuficiență cardiacă, se observă ca aceasta apare mai devreme la sexul masculin
pe când la femei insuficiența cardiacă se instalează mai târziu, posibil și datorită complianței
mai crescute la tratament a acestora din momentul diagnosticării.
Analizând distribuția bolnavilor p e clase NYHA, vechimea bolii și nivelele tensionale
înregistrate la includere s -a observat că bolnavii aflați în clasa NYHA III prezintă valori
tensionale ușor inferioare bolnavilor aflați în clasa NYHA I și II în timp ce, bolnavii
hipertensivi cu valori ale tensiunii arteriale diastolice ≥ 100 mmHg prezintă un interval mai
mic intre debutul hipertensiunii arteriale și apariția primelor manifestări de insuficiență
cardiacă .

Clasa NYHA TAS (mmHG) TAD (mmHg)
NYHA I 161,90 ± 10,68 100,36 ± 6,00
NYHA II 160,9 4± 11,55 99,88 ±5,74
NYHA III 160,17 ± 10,17 99,82± 5,67
Tabel nr. 10: distribuția valorilor tensionale în funcție de clasa NYHA a IC

TAS
180
175
170
165
160
155
150
145
140
clasa NYHA1 2 3

Fig.nr.5 : distribuția valorilor TAS în funcție de clasa NYHA

88

tensiunea arteriala diastolica
110
105
100
95
90
clasa NYHA1 2 3

Fig.nr.6 : distribuția valorilor TAD în funcție de clas a NYHA

Electrocar diografia

Electrocardiograma este un considerată la momentul actual un instrument util dar
imperfect în diagnosticarea hipertrofiei ventriculare stângi, astfel există o tendință de
diminuare a utilizării sale în acest scop în practi ca medicală .
Anomaliile electrocardiografice cele mai frecvente regăsite la bolnavii evaluați au fost
în ordinea frecvenței hiper trofia ventriculară stângă (71,88 %, n= 115 ) , dilatarea de atriu
stâng( 26,88 %, n= 43 ) și tahicardia sinusală (63,13 %, n= 101). Bolnavii care au prezentat
fibrilație atrială sau tulburări de conducere intraventriculare au fost excluși din studiu.
Anomaliile electrocardiografice detectate la bolnavii hipertensivi eval uați sunt redate
în tabelul nr.11 :

89

Tabel nr. 11 : anomaliile electrocardiografice detectate la bolnavii din lotul de studiu

Rezultat ele studiul ui au demonstrat că hipetrofia ventriculară stângă a fost detect ată
electrocardiografic la un procent de 71,88 % dintre bolnavii hipertensivi cu insuficiență
cardiacă. Aceste rezultate sunt con firmate de 2 studii efectuate pe loturi de 172 de bolnavi,
respectiv 229 de bolnavi hipertensivi, spitalizați pentru insuficiență cardiacă. Analiza
electrocardiografiei la acești bolnavi a evidențiat prezența hipertrofiei ventriculare stângi la
51%, respectiv 49,0% dintre bolnavii. Mai mult, studiul Framingham a demo nstrat că
hipetrofia ventriculară stângă detectată electrocardiografic se asociază cu un risc de 15 ori
mai mare de apariție a insuficienței cardi ace la bol navii hipertensivi.
Studiul de față, alături de alte studii sugerează utilitatea electrocardiogra mei în
detectarea hipetrofiei ventriculare stângi , aceasta rămânând un instrument util de diagnostic în
special în absența posibilităților de efectuare a examenului ecocardiografic.
Corelând modifi cările electrocardiografice constatate cu vechimea bolii și valorile
tensiunii arteriale, s -a constatat că hipertrofia ventriculară stângă s-a corelat pozitiv cu
vechimea bolii și cu complianța la tratament , 67% dintre bolnavii hipertensivi cu semne și
simptome de insuficiență cardiacă prezentând modificări ele ctrocardiografice de HVS cu
modificări secundare de fază terminală ( HVS tip strain).
Examenul ecocardiografic
Hipetrofia ventriculară stângă a fost detectată la un număr de 125 d e bolnavi ( cu o
diferență de 11 față de HVS detectată electrocardiografic) . Anomaliile electrocardiografi ce detectate Frecvența (n) Frecvența exprimată
prcentual
Hipertrofie ventriculară stângă n=115 71,88 %
Deviație axială stângă n=27 17%
Dilatare de atriu stâng n=43 26,88 %
Tahicardie sinusală n=101 63,13 %
Bloc major de ramură dreaptă n=9 5,6%
Bloc majo r de ramură stângă n=16 9,9%
Dilatare de atriu drept n=18 11,3%
Fibrilație atrială n=11 7,0%
Aritmie extrasistolică ventriculară n=9 5,6%

90
După examinările ecocard iografice s -a constatat prezența insuficienței cardiace
sistolice cu fracție de ejecție ≤40% la un număr de 50 bolnavi, insuficiența cardiacă diastolică
sau insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție prezervată f iind prezentă la un număr de 110
bolnavi.

Insuficiența cardiacă sistolică Insuficiența cardiacă diastolică
n=50
31,25% n=110
68,75%
p < 0.0001 *
Tabel nr. 12: frecvența insuficienței cardiace în lotul de studi u

120
100
80
60
40
20
0
sistolica diastolica
insuficienta cardiacanumar de bolnavi
0 1

Fig. nr. 7 : prevalența insuf icienței cardiace în lotul de studiu

Diferența dintre evidențierea HVS electrocardiografic și ecocardiografic este de
numai 8% ceea ce indică afirmațiile făcute anterior cu privire la utilitatea examenului EKG în
detectarea hipetrofiei ventriculare stâng i.
Corelând hipetrofia ventriculară stângă cu parametrii ecocardiografici ( diametrul
telesistolic și telediastolic al VS, fracția de ejecție, parametrii funcției diastol ice), s -a remarcat

91
o asociere direct pr orțională între gradul hipetrofiei ventricular e și fracția de ejecție la bolnavii
cu insuficiență cardiacă diastolică. La bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică, hipetrofia
ventriculară stângă a fost detectată într -o proporție mult mai mică ( 11,2%) iar gradul HVS a
fost ușor ( 82,3%)și modera t ( 17,7%).
Analizând incidența celor două tipuri de insuficiență cardiacă sistolică și diastolică
pe grupe de vârstă, s -a observat că incidența insuficienței cardiace diastolice a fost
semnificativ statistic mai mare comparativ cu insuficiența cardiacă s istolică în grupele de
vârstă 56 -65 de ani și 66 -75 de ani. În grupa de vârstă 45 -55 ani nu s -au semnalat diferențe
semnificative statistic în ceea ce privește incidența celor 2 tipuri de insuficiență cardiacă.

Tabel nr. 13 : tipul de insuficiență cardiacă pe grupe de vârstă

70
60
50
40
30
20
10
0
45-55 ani 56-65 ani 66-75 ani
varstaCount
0 1 2IC
sistolica
diastolica
Decada de vârstă
(n=160) 45-55
(n= 24) 56-65
(n=44)
66-75
(n=92)

Insuficiență cardiacă
sistolică (n=5 0) 10
41.67 %
10
41.67 %
30
32.61 %

Insuficiență cardiacă
diastolică (n= 11 0) 14
58.33 % 34
77.27 % 62
67.39 %

Valoarea p
* p semnificativ statistic 0,3865 <0.0001 < 0,0001*

92
Fig. nr. 8: tipul de insuficiență cardiacă pe grupe de vârstă

Distribuția pe decade de vârstă și sex a insuficienței cardiace sistolice și diastolice
este redată în ta belul nr. 14.
Tabel nr. 14 : Distribuția pe decade de v ârstă și sex a insuficienței cardiace sistolice și diastolice
25
20
15
10
5
0
sex
IC sistolicanumar de bolnavi
feminin masculinvarsta
45-55 ani
56-65 ani
66-75 ani
Fig. nr.9 : prevalența insuficienței cardiace sistolice la cele 2 sexe Decada de vârstă
(n=160)
n =nr. de bolnavi 45-55
(n= 24) 56-65
(n=44 )
66-75
(n=92)

bărbați
(n=11) femei
(n=13) bărbați
(n=24) femei
(n=20) bărbați
(n=40) femei
(n=52)
Insuficiență cardiacă
sistolică 7
63,64%
3
23,08 %
6
25%
4
20% 21
47,5% 9
17,31%

Valoarea p (comparativ
femei/barbați)
* p semnificativ statistic 0.1796 0.9737 0.0045
Insuficiență cardiacă
diastolică 4
36.36 %
10
76,92% 18
75% 16
80% 19
52,5 43
82,69%

Valoarea p
* p semnificativ statistic
0.05*
0,0.9737
<0.0001 *

93

45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
sex
IC diastolicanumar de bolnavi
feminin masculinvarsta
45-55 ani
56-65 ani
66-75 ani
Fig. nr. 10 : prevalența insuficienței cardiace distolice la cele 2 sexe

Comparativ cu bolnavii cu disfuncție sistoli că de VS, bolnavii cu disfuncție
diastolică au fost predominant femei ( 78%) cu me dia de vârstă cuprinsă între 56 -75 de ani ,
cu valori ridicate ale tensiunii arteriale la prezentare ( 165±8 mmHg pentru TAS și 100±5
mmHg pentru TAD).
Distribuția insuficie nței cardiace sistolice și diastolice în funcție de nivelele
tensionale la prezentare, sunt redate în tabelul numărul 15:

Valorile tensiunii arteriale
sistolice ( mmHg)
(n=160)
n =nr. de bolnavi 140-149 150-159 160-169 170-179
Insuficiență cardiacă
sistolică(n=50) 10
40%
12
24% 13
20% 15
1
Insuficiență cardiacă
diastolică (n= 110) 12
10,91% 21
19,9% 34
30.91 % 43
39.09 %
Valoarea p
* p semnificativ statistic 0.0001* 0.6164 0.2142 0.0004*

94
Tabel nr. 15 : distribuția valorilor tensiunii arteriale sist olice la bolnavii cu insuficiență cardiacă

tensiunea arteriala sistolica
180
175
170
165
160
155
150
145
140
ICDIASTOLICA SISTOLICA

Fig. nr. 11 : distribuția valorilor tensiunii arteriale sistolice la bolnavii cu insuficiență cardiac
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
tensiunea arteriala diastolicanumar de bolnavi
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99100 101 102 103 104 105 106 107 108 109IC
sistolica
diastolica

Fig. nr. 12 : distribuția valoril or tensiunii arteriale diastolice la bolnavii cu insuficiență cardiacă

95
Se poate observa că diferențele tensionale la b olnavii hipertensivi cu insuficiență
cardiacă sistolică comparativ cu cei cu insuficiență cardiacă sistolică sunt minime, în ciuda
faptului că în cardiopatia hipertensivă în stadiu congestiv valoril e fracției de ejecție sunt sever
alterate (p= 0,7344 pentru TAS respectiv , p=0,463 pentru TAD). Valorile corespund HTA
medii -severe.

DISCUȚII

Unul dintre obiectivele studiului a fost analiza corelațiilor dintre parametrii clinici,
electrocard iografici și ecocardiografici la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă.
În acest scop am urmărit valorile tensionale, clasa NYHA, aspectul
electrocardiografic și ecocardiografic precum și vârsta de debut a hipertensiunii arteriale și
timpul scurs până la apariția insuficienței cardiace.
În urma evaluării unui lot de 250 de bolnavi hipertensivi s -a remarcat n umărul mare
de bolnavi nou diagnosticați cu hipertensiune arterială (31,27%) cu simptome de insuficiență
cardiacă fapt care poate sugera fie un scr eening populațional defectuos în ceea ce privește
detectarea timpuri e a hipertensiunii arteriale , fie o responsivitate scăzută a populației la astfel
de programe de screening. Un alt procent important dintre bolnavii evaluați l -au reprezentat
bolnavii di agnosticați cu hipertensiune arterială dar non complianți la tratament (36,03%).
Printre factorii determinanți ai non complianței la tratament a bolnavilor hipertensivi
s-au numărat: sex ul masculin, vârsta înaintată , nivelul scăzut de educație și costul
medicamentelor, dintre care cel mai puternic predictor a fost vârsta înaintată.
Literatura de specialitate nu furnizează date cu privire la timpul scurs de la apariția
hipertensiunii arteriale până la instalarea semnelor de insuficiență cardiacă . Studiul efectuat a
arătat că, apariția insuficienței cardiace la bolnavii hipertensivi este variabilă în funcție de sex,
nivelele tensionale și complianța la tratament , astfel încât rezultatele studiului au arătat că
insuficiența cardiacă se instalează mai devreme la subiecții de sex masculin pe când la femei
insufici ența cardiacă se instalează tardiv pe parcursul evoluției bolii , posibil și datorită
complianței mai crescute la tratament a acestora din momentul diagnosticării .
Analizând distribuția bo lnavilor pe clase NYHA, vechimea bolii și nivelele
tensionale înregistrate la includere s -a observat că tensiunea arterială sistolică se corelează
direct proporțional cu clasa NYHA în timp ce, bolnavii hipertensivi cu valori ale tensiunii

96
arteriale diasto lice ≥ 100 mmHg prezintă un interval mai mic intre debutul hipertensiunii
arteriale și apariția primelor manifestări de insuficiență cardiacă .
Se cunoaște la momentul actual faptul că semnele și simptomele de insuficiență
cardiacă apar la bolnavii hipert ensivi odată cu apariția hipetrofiei ventriculare stângi.
Examenul electrocardiografic a demonstrat prezența hipetrofiei ventriculare stângi la un
procent însemnat de bolnavi (71,88 %) iar diferența dintre detectarea HVS electrocardiografic
și ecocardiograf ic a fost de doar 8%. Această observație indică utilitatea electrocardiografiei ,
în detectarea bolnavilor hipertensivi cu risc crescut de a dezvolta insuficiență cardiacă.
Aspectul electrocardiografic cel mai predictiv pentru apariția insuficienței ventri culare stângi
la bolnavii hipertensivi a fost conform studiului nostru hipetrofia ventriculară de tip strain.
HVS detectată ecocardiografic e ste un factor de risc puternic ș i independent pentru
estimarea riscului cardiovascular, la femei, ca și la bărbaț i. Framingham Heart Study a
evidențiat că masa VS se corelează puternic cu creșterea riscului de complicații și cu
mortalitatea în populația generală, astfel că pentru orice creștere de 50 g/m2 a masei VS, riscul
relativ ajustat de boli cardiov asculare creș te cu 1,5.
Mai mult, relaț ia dintre masa VS si riscul cardiovascula r in HTA esentiala este
continuă, chiar și sub valorile – limită ecoocardiografice (125 g/m2 la barba ti si 110 g/m2 la
femei). Există o relaț ie liniară între masa VS ș i riscul de boala car diovasculară și deces, chiar
și la valori sub 105 g/m2 la bărbaț i, respectiv 91 g/m2 la femei, care nu sunt considerate
patologice, pentru a defini HVS.
Pentru a explica legatura dintre creșterea masei VS ș i riscul cardiovascular au fost
propuse mai mul te teorii. .Cea mai răspândită este ceea ca HVS acționează ca un marker –
surogat al ris cului cardiovascular, reprezentând influența acumulată a altor factori de risc
cunoscuți, precum vârsta, tensiunea arterială, vâscozitatea sanguină , supraponde rea /
obezi tatea și consumul de alcool. Î n acest concept, HVS este considerat ă un martor al TA de -a
lungul timpului.
Există date care sugerează că HVS poate afecta ri scul cardiovascular direct: creșterea
disproporționată a VS, în relație cu creșterea volumului de m uncă al inimii, poate d etermina
direct apariția unor complicații precum aritmiile si ischemia miocardică. Studii preclinice pe
șoareci modificați genetic au arătat că șoarecii incapabili să dezvolte HVS, ca raspuns la
incărcare a presională, au suferit mai puține deteriorări ale funcției cardiace, sugerâ nd rolul
independe nt al HVS î n disf uncția de pompă a inimii .

97
Rezultatele studiului expus anterior au arătat că hipetrofia ventriculară stângă este
prezentă la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă diastolică pe când la cei cu
insuficiență cardiacă sistolică grosimea peretelui ventricular scade o dată cu creșterea masei
ventriculului stâng.

CONCLUZII

1. Un procent important dintre bolnavii cu insuficiență cardiacă de etiologie hipertensi vă
(31,27%) sunt bolnavi nou diagnosticați cu hipertensiune arterială fapt care poate sugera
fie un screening populațional defectuos în ceea ce privește detectarea timpurie a
hipertensiunii arteriale, fie o responsivitate scăzută a populației la astfel de programe de
screening.
2. Un alt procent important dintre bolnavii evaluați l -au reprezentat bolnavii diagnosticați
cu hipertensiune arterială dar non complianți la tratament (36,03%). Principalii
predictori ai non complianței la tratatament au fost vârsta înaintată, sexul masculin ,
nivelul de educație scăzut sau aplicarea unei scheme terapeutice complicate , cel mai
puternic predictor fiind vârsta înaintată .
3. Hipertrofia ventriculară stângă detectată electrocardiografic s -a corelat pozitiv cu
vechimea bo lii și cu complianța la tratament, 67% dintre bolnavii hipertensivi cu semne
și simptome de insuficiență cardiacă prezentând modificări electrocardiografice de HVS
cu modificări secundare de fază terminală ( HVS tip strain).
4. Diferența dintre detectarea HVS electrocardiografic și ecocardiografic a fost de doar 8%.
Această observație indică utilitatea electrocardiografiei în detectarea bolnavilor
hipertensivi cu risc crescut de a dezvolta insuficiență cardiacă. Aspectul
electrocardiografic cel mai predictiv p entru apariția insuficienței cardiace la bolnavii
hipertensivi a fost hipetrofia ventriculară de tip strain .
5. Incidența insufici enței cardiace diastolice este semnificativ statistic mai mare comparativ
cu insuficiența cardiacă sistolică în grupele de vârst ă 56-65 de ani și 66 -75 de ani
6. În cardiopatia hipertensivă există semne ecocardiografice de hipertrofie ventriculară
stângă, martor al caracterului prelungit și semnificativ al încărcării hipertensive a acestor
pacienți. Ventriculul stâng din cardiopatia h ipertensivă, în momentul decompensării

98
congestive, a avut un diametru telediastolic apropiat de limita superioară a normalului iar
fracți a de ejecție a fost sever alterată .
7. Bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă sistolică prezintă concomitent alter area
parametrilor de disfuncție diastolică.

99
2. NT pro BNP, disfuncția sistolică, disfuncți a diastolică și disfuncția combinată
( sistolică și diastolică) a ventriculului stâng.

Polipeptidul natriuretic cerebral este un polipeptid alcătuit din 32 de mino acizi și este
sintetizat la nivelul ventriculului stâng sub forma de pre pro BNP ( 102 aminoacizi).
Hormonul este puternic vasodilatator și intervine în homeostazia echilibrului acidobazic prin
reglarea excreției de sodiu și apă.S -au demnonstrat nivele plasmatice ridicate ale polipeptidul
natriuretic cerebral în insuficiența cardiacă de etiologie ischemică și s -a arătat că BNP poate fi
utilizat în aprecierea evoluției acestor bolnavi. Totodată, există în literatura de specialitate d ate
care sugerează că nivelele plasmatice ale BNP ar fi mai crescute la bolnavii hipertensivi
comparativ cu normotensivii iar aceste valori sunt și mai crescute în prezența hipertrofiei
ventriculare stângi sau în prezența disfuncției diastolice a ventricul ului stâng. În ultimul timp
NT-pro BNP este preferat BNP ca mijloc de diagnostic și monitorizare a bolnavilor cu
insuficiență cardiacă datorită specificității superioare a acestuia128.
Nivelel e plasmatice ale NT -pro BNP la bolnavii hipertensivi sunt nesem nificativ
statistic superioare normotensivilor însă cresc în prezența disfuncției ventriculare stângi.
Singurele studii privind NT -pro BNP la bolnavii hipertensivi fac referire la bolnavii cu
hipertensiune arterială și hipertrofie ventriculară stângă sau la bolnavii hipertensivi cu
disfuncție sistolică sau diastolică de ventricul stâng 129.
Evoluția valorilor NT -pro BNP la bolnavii hipertensivi cu disfuncție mixtă ( sistolică și
diastolică ) nu a fost încă evaluată.
Agenții terapeutici care scad nivelele de BNP induc regresia masei ventricului stâng.
Implicațiile și rolul BNP în progresia hipertrofiei ventriculare stângi spre insuficiență
cardiacă diastolică nu sunt încă pe deplin cunoscut e, iar studiile efectuate pana î n prezent aduc
rezultate cont radictorii în ceea ce priveș te utilitatea BNP in screening -ul pentru detectar ea
hipertrofiei ventriculare stâ ngi. Am considerat astfel utilă evalua rea performanței prognostice
a NT -proBNP la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și funcție sistolică V S prezervată .
Nivele de NT pro BNP au fost determinat e cu ajutorul aparatul Cardiac R eader .
Valori le considerate normale pentru NT proBNP determinat prin această metodă au fost
considerate valorile ≤ 125 pg/ml , atât pentru femei cât și pentru bărbați. . La valori situate sub
această limită, o p osibilă afecțiune cardiacă a fost exclusă .

100
REZULTATE

Analiza valorilor BNP în cele 2 loturi indică va lori mai mari ale BNP î n lotul bolnavilor
cu insuficiență cardiacă sistolică ,comparativ cu valorile înregistrat e în lotul B: î n medie
926,68 ± 345, 61 pg/ml în lotul blnavilor cu insuficiență cardiacă sistolică versus valori medii
de 365,63 ±124,01 pg/ml în lotul bolnavilor cu insuficiență cardiacă diastolică.

Valorile NT pro BNP IC sistolică IC diastolică

926,68 ± 345, 61 pg/ml
365,63 ±124,01 pg/ml

p = 0,05*

Tabel n r. 16: valorile NT pro BNP la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică și diastolică

1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
NT pro BNP
IC sistolicaNT pro BNP
IC diastolica

Fig. nr. 13: distribuția valorilor NT pro BNP la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică și
diastolică

101

Tabel nr. 17 : parametrii de disfuncție diastolică

Valorile NT pro BNP s -au corelat negativ cu valorile tensiunii arteriale sistolice și
diastolice (r= -0,32 pentru TAS și r= -0,0042 pentru TAD). O corelație semnificativă sta tistic
s-a obținut însă doar în cazul tensiunii arteraile sistolice ( p <0,0001 ).

140 150 160 170 1801600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
TASNT pro BNP

Fig. nr. 14 : distribuția valorilor NT pro BNP în funcție de tensiuniea arterială sistolică

Parametrii
ecocardiografici Disfuncție diastolică
IVRT (ms) 113±30 (160 –65)
DT (ms) 198±48 (265 –134)
E/A ratio 0.9±0.39 (0.42 –3.56)
S/D (PV) 1.3±0.38 (0.49 –2.00)
E'/A' ratio (TDI) 0.87±0.26 (1.36 –0.49)
Variable exprimate ca media±deviația standard.

102

Variabila Y NT_pro_BNP
NT pro BNP
Variabila X tensiunea arterială sistoli că

Mărimea lotului 160
Coeficientul de corelație r -0,3212
Nivel de semnificație P<0,0001
95% interval de încredere r -0,4537 to -0,1747

Tabel nr. 18 : corelația dintre NT pro BNP și nivelul tensiunii arteriale sistolice

90 95 100 105 1101600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
tensiunea arteriala diastolicaNT pro BNP

Fig. nr. 15 : distribuți a valorilor NT pro BNP în funcție de tensiuniea arterială diastolică

Variabila Y NT_pro_BNP
NT pro BNP
Variabila X tensiunea arterială diastolică

Mărimea lotului 160
Coeficientul de corelație r -0,004246
Nivel de semnificație r P=0,9575
95% interv al de încredere r -0,1593 to 0,1510

Tabel nr. 19: corelația dintre NT pro BNP și nivelul tensiunii arteriale sistolice

103
În ceea ce privește sexul bolnavior, subiecții de sex feminin au prezentat nivele ale
NT pro BNP superioare subiecților de sex mascu lin. Diferența dintre cele 2 sexe s -a păstrat l a
analiza în funcție de vârstă sau de tipul de insuficiență cardiacă.
Analiza efectuată pe grupele de vârstă a indicat o tendință de creștere a valorilor NT
pro BNP odată cu vârsta.

650
600
550
500
450
400
NT pro BNP
sex masculinNT pro BNP
sex feminin

Fig. nr. 16 : distribu ția valorilor NT pro BNP în funcție de sex

S-a observat că valorile NT pro BNP se corelează cu clasa NYHA la bolnavii cu
insuficiență cardiacă sistolică astfel: bolnavii cu IC sistolică clasa NYHA I au prezentat valori
ale NT pro BNP de 483,17 ± 127,86 pg/ml, valorile NT pro BNP au fost de 847,10± 198,21
pg/ml la bolnavii aflați în clasa NYHA II și de 1194,52 ±155,94 pg/ml la bolnavii cu IC
sistolică clasa NYHA III Distribuția valorilor NT pro BNP în funcție de clasa NYHA este
redată în tabelul nr. 20.

104
Clasa NYHA Valorile NT pro BNP ( pg/ml)
NYHA I 483,17 ± 127,86 pg/ml
NYHA II 847,10± 198,21 pg/ml
NYHA III 1194,52 ±155,94 pg/ml

Tabel nr. 20: distribuția valorilor NT pro BNP la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică în funcție
de clasa NYHA

NT pro BNP
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
clasa NYHA
insuficienta cardiaca sistolica1 2 3

Fig nr. 17: valorile NT pro BNP în funcție de clasa NYHA la bolnavii cu insuficiență cardiacă
diastolică

În mod similar, în cadrul subgrupului de bolnavi cu insuficiență cardiacă diastolică,
nivelele de NT pro BNP s -au corelat direc t proporțional cu clas a NYHA . Valorile NT pro
BNP la bolnavii cu IC diastolica clasa NYHA I au fost de 140,9 ± 115 ,7 pg/m l, la bolnavii
aflați în clasa NYHA II valorile NT proBNP s -au situat în jurul valorilor de 383,7 ± 109,6
pg/ml iar la bolnavii aflați în clasa NYHA III val orile NT pro BNP au fost de 489,5 ± 148,3
pg/ml. Valorile NT pro BNP în funcție de clasa NYHA sunt redate în tabelul nr. 20.

105

Clasa NYHA Valorile NT pro BNP
NYHA I 140,9 ± 115 ,7 pg/mL

NYHA II 383,7 ± 109,6 pg/mL

NYHA III 489,5 ± 148,3 pg/mL

Tabel nr 21 .: distribuția valorilor NT pro BNP la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică în funcție
de clasa NYHA

NT pro BNP
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
clasa NYHA
insuficienta cardiaca diastolica1 2 3

Fig nr.18 : valorile NT pro BNP în funcție de clasa NYHA la bolnavii cu insuficiență cardiacă
diastolică

Analizând valorile NT pro BNP în subgrupul de bolnavi cu insuficiență cardi acă
diastolică s -a constatat că nivelele de NT -proBNP au fost direct proporționale cu gradul
severității disfuncției diastolice : relaxare alterată 207,65 ± 33,87 pg/ml , pattern pseu donormal

106
407,38 ± 83,74 pg/ml și disfuncție restrictivă 552,85 ± 56,34 pg/ml. Valorile NT pro BNP în
funcție de tipul disfuncției diastolice sunt redate în figura nr. 15.

700
600
500
400
300
200
100
NT pro BNPpattern_pseudonormal pattern_restrictiv relaxare_alterata

Fig nr 19: distribuția valorilor NT pro BNP în funcție de tipul de disfuncție dia stolică

Aplicând regresia liniară s -a constatat corelația direct proporțională între valorile NT
pro BNP și parametrii ecocardiografici. Astfel s -a determinat o corelație strânsă între NT
proBNP și velocitatea undei E precum și cu raportul E/A, între ceil alți parametri neputându -se
stabili interrelații.

NT pro BNP și hipertrofia ventriculară stângă

Gradul de hipertrofie ventriculară stângă a fost apreciat în funcț ie de valorile i ndicelui
masei ventriculului stâ ng astfel:
Hipertrofie ventriculară severă: IMMVS ≥ 159
Hipertrofie ventriculară moderată: IMMVS intre 125 – 159
Hipertrofie ventriculară ușoară: IMMVS < 125

107
În funcț ie de gradul hi pertrofiei ventriculare stâ ngi va lorile obți nute pentru NTpro
BNP au prezentat variaț ii semnificative , atât î n grupul bolna vilor cu disfuncție sistolică cât și
în grupul bolnavilor cu disfuncție diastolică . Valorile obținute sugerează însă că o
concentrație plasmatică a BNP > 20 0 pg/ml este un indicator fidel al prezentei hipertrofiei
ventriculare st angi la bolnavii cu i nsuficiență cardiacă și fracție de ejecție prezervată .
Valorile BNP in cele 2 loturi , in functie de severitatea hipertrofiei ventriculare stangi
se regasesc in tabelul nr.2 2:

Valorile NT
proBNP
pg/ml
Hipertensiune arterială și disfuncție diastolică de VS
HVS ușoară HVS moderată HVS severă
228,3
137.8 –290.9 345,2
270.1 – 410.3 640
400.3 –794.5
Hipertensiune arterială și disfuncție sistolică de VS

HVS ușoară HVS moderată HVS severă
1050 ,9
824.4 –1240 .4 705,45
580.9–750.0 403,2
350,3 -420,4

Tabel nr. 22.: distribuția valorilor de NT pro BNP în funcție de gradul HVS

1059,9
705,45
403,2228,3
345,2
6400
0 00
0 0
HVS usoara HVS moderata HVS sveraIC sistolica IC diastolica2

Fig nr 20: distribuția valorilor NT pro BNP în funcție de gradul HVS

108
În lotul bolnavilor cu insuficiență cardiacă sistolică și HVS ușoară s -au constatat
nivele de NT pro BNP mai mari decât la bolnavii cu HVS moderată. Acest lucru s -ar putea
datora faptului că pe măsură ce boala hipertensivă cardiacă evoluează de la insuficiență
cardiacă diastolică la insuficiență cardiacă sistolică , geometria ventriculară cunoaște
modificări, astfel încât grosimea peretelui ventricular scade iar diametrul cavității ventriculare
crește ( profil dilalativ).
DISCUȚII
Printre primele aplicații ale testării peptidelor natriuretice a fost identificarea
disfuncției ventriculare s tângi (VS) asimptomatice. Într-un studiu efectuat pe un număr de 600
bărbați și femei (50 -67 ani) participanți în studiul MONICA Ausburg au raportat creșteri
similare ale BNP la pacienții cu HVS și cu disfuncție VS, confirmând faptul că testarea nu
este sp ecifică pentru un fenotip structural particular patologic ventricular stâng130. De
asemenea au observat nivele mai crescute la pacienții cu disfuncție VS severă versus ușoară și
cele mai mari la cei cu disfuncție severă VS și HVS. Aceste rezultate confirmă relația doză –
efect între severitatea anomaliilor structurale cardiace subclinice și nivelul peptidelor
natriuretice 131,132.
Alte studii populaționale mai mari au adus dovezi mai puțin convingătoare. Redfield și
colab.într -un studiu efectuat pe 2042 adul ți cu vârsta ≥ 45 ani din ținutul Olmstead au
identificat doar 2% din populația cu fracție de ejecție VS (FEVS) ≤ 40% și 6% din cei cu
FEVS ≤ 50%133. Vasan și colab. utilizând date din studiul Framinghamm au evaluat
performanțele de screening pentru HVS sa u disfuncție VS și au găsit o sensibilitate scăzută de
27-33% la bărbați și 13 -40% la femei 134. Nici restrângerea screeningului la populația high –
risk nu a dus la îmbunătățirea performanțelor de screening. Aceste rezultate nu sunt
surprinzătoare având în vedere prevalența scăzută a disfuncției VS și diferența scăzută între
valorile normale și patologice pentru NT -proBNP în populația asimptomatică. Comparația
directă între NT -proBNP și BNP în studiul populațional din ținutul Olmstead a demonstrat că
ambele peptide au performanță superioară în identificarea disfuncției VS severe (FEVS ≤
40%) decăt în identificarea oricărei disfuncții VS (FEVS ≤ 50%). Ca mijloc de screening
pentru anomalii structurale cadiace asimptomatice ca disfuncția VS sau HVS, NT -proBNP a re
performanțe cel puțin la fel de bune ca BNP 135.
Creșterea NT -proBNP are loc în multe alte condiții patologice în afara disfuncției VS

109
și a HVS ca: valvulopatii, ateroscleroză, fibrilație atrială (FIA) și hipertensiune pulmonară.
Într-un studiu importa nt efectuat de Galasko și colab. NT -proBNP are o valoare
predictivă negativă de 99% pentru detectarea composite (disfuncție VS, valvulopatie, FIA) și
56% valoare predictivă pozitivă pentru detectarea oricărei boli cardiovasculare. Există o
asociere lineară între magnitudinea creșterii NT -proBNP și probabilitatea bolii cardiace. Astfel
95% din participanții care au prezentat creșterea cu mai mult de 4 ori a nivelului de NT –
proBNP au avut cel puțin o anomalie c ardiovasculară semnificativă 136. Valoarea NT -proBNP
ca metodă de screening crește dacă se ia în considerare un spectru mai larg de anomalii
cardiace, pentru că acesta nu poate face distincție între diferite surse cardiace de creștere.
Un procent important (40 -50%) din pacienții cu insuficiență cardiacă au funcție
sistolică păstrată, ceea ce sugerează că anomaliile funcției diastolice sunt f recvent întâlnite
mai ales la vâ rstnici. Studii recente au arătat un prognostic prost la pacienții cu insuficiență
cardiacă și funcție sistolică păstrată. Este bine cu noscută relația dintre NT -proBNP și funcția
sistolică a VS. Deși valoarea peptidelor natriuretice pentru diagnosticul disfuncției
diastolice e mai puțin studiată, rezultatele obținute în studiul nostru demonstrează că NT –
proBNP se corelează bine și cu fun cția diastolică (chiar în absența disfuncției sistolice ) ,
având o acuratețe diagnostică bună în di sfuncția diastolică , ba mai mult valorile NT pro BNP
pot fi orientative în ceea ce privește tipul de disfuncție diastolică și severitatea acesteia .
S-au ob servat nivele crescute ale peptidelor natriuretice la pacienții cu disf uncție
diastolică izolată, fa pt dovedit și de rezultatele studiului expus anterior. Deci, NT -proBNP
poate fi recomandat ca test de excludere la pacienții cu insuficiență cardiacă înain te de a -i
îndruma spre evaluare car diologică. Dacă indicația de ec ocardiografie e evidentă (stază
pulmonară, infarct miocardic, sufluri) nu e necesară determinarea NT -proBNP. Mai mult la
pacienții cu risc crescut de insuficiență cardiacă datorată bolii cor onariene, prezenței undelor
Q pe ECG sau a BRS major chiar dacă sunt asimptomatici trebuie luat în considerare
screeningul cu ajutorul NT -proBNP.
Utilizarea NT -proBNP în excluderea insuficienței cadiace poate întâmpina câteva
probleme, cea mai importantă f iind vârsta. Concentrația peptidelor natriuretice crește cu
vârsta chiar și la cei fără boală cardiacă evidentă, probabil datorită unor modificări în
metabolismul peptidelor natriuretice, modificări la nivelul cordului sau scăderii funcției renale
Utiliza rea valorii de 125 pg/ml oferă o valoare prognostică negativă excelentă. Această
valoare are o sensibilitate excelentă dar o specificitate prea mică la tineri și o sensibilitate prea

110
mică cu păstrarea specificității la vârstnici. Ca urmare la pacienții tin eri < 50 ani o valoare
mai mică de ~ 50ng/l ar putea fi mai utilă, la pacienți între 50-75 ani o valoare de 75 -100pg/
ml poate fi mai utilă. Deoarece valoarea medie a NT -proBNP la 80 ani e aproximativ 150 ng/l
și deoarece simptomele sugestive de insuficie nță cardiacă sunt frecvente la vârs tnici utilzarea
valorii de 125 pg/ml poate duce la investigarea cardiologică a unui procent important din
populația vârstnică. Magnitudinea influenței exercitate de alți factori este mică, ca urmare
aceeași valoare ,,cut -off” poate fi utilizată indiferent de acești factori. Astfel valorile NT –
proBNP sunt mai mari la femei dar acest lucru e de importanță mică în caz de utilizare pentru
screening. Obezii au nivele mai reduse de NT -proBNP dar fără importanță la utilizarea pentru
screening.
Chen și col b. au arătat corelații semnificative între NT -proBNP și diferiți parametrii
echocardiografici .
Există mai multe trialuri care au urmărit valoarea prognostică a NT -proBNP. Astfel
Val-Heft (The Valsartan Heart Failure Trial) a eval uat rolul prognostic a câtorva biomarkeri
ca: peptidele natriuretice, proteina C reactivă, renina, aldosteronul, endotelina, troponina,
norepinefrina la 5010 pacienți cu insuficiență c ardiacă ușoară sau moderată137. Concentrația
baseline a NT -proBNP a fost corelată linear cu decesul și s -a dovedit cel mai puternic
predictor independent înaintea factorilor clinici de risc frecvent utilizați ca: vârsta, clasa
NYHA, diametrul VS sau creatinina serică. NT -proBNP s -a dovedit a avea valoare
prognostică mare și la subgrupe de pacienți ca: vârstnicii, pacienți cu disfuncție renală, obezii
sau diabeticii. Un alt trial mare pe 1559 pacienți cu insuficiență cardiacă în clasa NYHA II -IV
și FEVS<35% -COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) a demonstrat că
concent rația NT -proBNP a fost clar legată de mortalitatea de orice cauză. Valoarea
prognostică a NT -proBNP a fost demonstrată și în câteva trialuri mai mici. În PRAISE -2
(Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation 2) pe 181 pacienți cu insuficiență
cardiacă severă nonischemică (NYHA III și IV, FEVS < 30%) precum și în COPERNICUS
(Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) pe pacienți cu insuficiență
cardiacă severă și FEVS < 25%, NT -proBNP s -a corelat puternic cu mortalitatea de orice
cauză sau spitalizarea pentru insuficiență cardiacă.
Diverse studii au dovedit că nivelele crescute de NT -proBNP se corelează cu
mortalitatea și reinternarea atât la pacienții cu funcție sistoli că redusă cât și prezervată 138. În
PEP-CHF (Perindopril in Elderl y People with Chronic Heart Failure) un studiu randomizat

111
dublu -orb pe 375 pacienți cu insuficiență cardiacă diastolică cu vârsta medie 77 ani, rata de
deces și respitalizare crește aproape liniar cu concentrațiile la internare ale NT -proBNP.
Câteva studii au demonstrat că variația cantitativă a acestor biomarkeri este paralelă
cu remodelarea ventriculară ce se asociază cu un prognostic negativ. În Val -Heft creșterea sau
scăderea BNP în timp se asociază cu modificări calitative similare ale parametrilor
echocardiogra fici (diametrul VS și FEVS)137. În studiul pilot RESOLVD (Randomised
Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) , peptidele natriuretice: BNP și NT –
proANP au fost singurii biomarkeri pentru care variația în timp se corelează inde pendent cu
remodelarea ventriculară, fracția de ejecț ie și volumele ventriculare 138.
Determinările seriate ale acestor biomarkeri pot oferi informații adiționale cu valoare
prognostică față de o determinare unică, dar interpretarea la pacienții din ambula tor cu
insuficiență cardiacă cronică stabilă e mai puțin clară.
Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua performanța prognostică a NT –
proBNP la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și funcție sistolică VS prezervată .
CONCLUZII

1. Valorile NT p ro BNP se corelează pozitiv cu tipul de insuficiență cardiacă, fiind
semnificativ superioare în lotul bolnavilor cu insuficiență cardiacă sistolică comparativ
cu bolnavii cu insuficiență cardiacă diastolică.
2. Valorile NT pro BNP sunt mai mari la subiecții de sex feminin comparativ cu subiecții
de sex masculin, indiferent de categoria de vârstă sau tipul de insuficiență cardiacă.
Corelații pozitive au fost obținute atunci când s -au introdus în analiză clasa NYHA,
hipetrofia ventriculară stângă, tipul de dis funcție diastolică.
3. Rezultatele studiului confirmă datele furnizate de literatura de specialitate care
recomandă NT pro BNP ca și unealtă de diagnostic a insuficienței cardiace, atât la
bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică, cât și la cei cu insufic iență cardiacă
diastolică.

112
3. Efectele nebivololului comparativ cu inhibitorii enzimei de conversie la
bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă diastolică
Dintre bolnavii diagnosticați cu insuficiență cardiacă diastolică (n=110), un număr de 65
de bolnavi (59,09%) au fost nou diagnosticați cu hipertensiune arterială iar 45 de bolnavi (
22,73%) erau deja diagnosticați dar cu valori tensionale necontrolate (TA > 140/90 mmHg).

Momentul diagnosticării HTA Frecvența (n) Frecvența (%)
HTA nou diagnosti cată n=65 59,09%
HTA ineficient tratată n=45 22,73%

Tabel nr. 23 : distribuția bolnavilor în funcție de momentul diasgnosticării HTA

Inițial b olnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă diastol ică au fost împărțiți în 2
loturi astfel:
lotul A: format din 32 de bolnavi nou diagnosticați cu HTA care au primit tratat ament
cu nebivolol în monoterapie și 23 de bolnavi care urmau un tratament hipotensor și la care
nebivololul a fost adăugat la trata mentul anterior ( diuretic sau blocant al canalelor de cal ciu)
lotul B: format din 33 de bolnavi care au primit tratament cu perindopril în doză de 5
mg/zi în monoterapie și 22 de bolnavi la care perindoprilul a fost adăugat la tratamentul
anterior ( diuretic sau blocant al canalelor de calciu) .

Momentul diagno sticării HTA nebivolol Perindopril
HTA nou diagnosticată n=32 n= 33
HTA ineficient tratată n=23 n=22

Tabel nr. 24 : distribuția bolnav ilor în funcție de momentul dia gnosticării HTA în cele 2 loturi

Dozele de nebivolol și perindopril au fost titrate în funcție de frecvența cardiacă și
valorile tensionale, astfel: bolnavii cu valori ale tensiunii arteriale < 155/95 mmHg și
frecvența cardiacă între 70 -80, au primit nebivolol în doză de 5 mg/zi iar bolnavii a căror

113
valori tensionale au fost > 155/95 mmHg ș i/sau frecvența cardiacă > 80 bătăi/min au primit
nebivolol în doză de 10 mg/zi. Perindoprilul a fost administrat după același protocol, excepție
făcând frecvneța cardiacă. Dozele de administrare ale nebivololului și perindoprilului sunt
redate în tabelel e nr. 25,26.

Dozele de nebivolol administrate în funcție de valorile TA și FC Nr. de bolnavi
HTA nou diagnosticată
(n=32) nebivolol 5 mg/zi TA < 155/95 mmHg
FC 70 -80 bătăi/min n= 10
31,25 %
nebivolol 10
mg/zi TA ≥155/95 mmHg
FC >80 bătă/min n= 22
56,25%
HTA ineficient tratată
(n=23) nebivolol 5 mg/zi TA < 155/95 mmHg
FC 70 -80 bătăi/min n=17
73,91%
nebivolol 10
mg/zi TA ≥155/95 mmHg
FC >80 bătăi/min n=6
26,09%
Tabel nr 25: dozele de nebivolol administrate în funcție de nivelele TA și FC

Dozele de perindopril administrate în funcție de valorile TA Nr. de bolnavi
HTA nou diagnosticată
(n=33) perindopril 5 mg/zi TA < 155/95 mmHg n= 10
30,3%
perindopril 10 mg/zi TA >155/95 mmHg n= 22
66,67%
HTA ineficient tratată
(n=22) perindopril 5 mg/zi TA < 1 55/95 mmHg n=20
90,91%
perindopril 10 mg/zi TA >155/95 mmHg n=2
9,09%
Tabel nr 26: dozele de nebivolol administrate în funcție de nivelele TA

Măsurătorile tensiunii arteriale la vizita de 2 săptămâni au evidențiat că v aloarea țintă
pentru tensiunea ar terială ( TA <140/90 mmHg) a fost obținută cu 5 sau 10 mg de nebivolol

114
administrat în monoterapie la un număr de 25 ( 78,13%) de bolnavi , iar în grupul tratat cu
perindopril în monoterapie, valoarea țintă pentru tensiunea arterială a fost obținută la un
număr de 1 9 bolnavi (58,57 %).
Atunci când s -a administrat în asociere cu alte terapii hipotensoare, rata de obținere a
tensiunii arteriale țintă a fost de 86,9% ( n=20 ) pentru nebivolol și de 81, 82 % (n=18) pentru
perindopril ( tabel nr.27) .

Rata bolnavil or care au atins valoarea țintă pentru TA
Nebivolol în monoterapie Perindopril în monoterapie
25
78,13% 19
57.58%
p= 0.2514*
Nebivolol în terapie asociată Perindopril în terapie asociată
15
86,9% 18
81,82%
p= 0.3565
Tabel nr. 27 : rata bolnavilor c are au atins valoarea țintă a TA

Bolnavii care nu au atins tensiunea arterială țintă au primit nebivolol și perindopril în
asociere (n= 33;30%). Componența finală a celor trei loturi de studiu a fost următoarea:
Lotul N : bolnavi tratați cu nebivolol 5 mg/zi sau 10 mg/zi (n=40)
Lotul P : bolnavi: bolnavi tratați cu perindopril 5mg/zi sau 10mg/zi (n= 37)
Lotul NP: bolnavi care au primit în asociere perindopril și nebivolol ( n=33)
La vizita de 1 lună s-a reevaluat efici ența tratamentului, iar bolnavii care nu au atins
valorile țintă pentru tensiunea arte rială au fost excluși din studiu (n=2;1,82%)

115
REZULTAT E
Caract eristicile bolnavilor în cele 3 loturi la inițierea studiu lui sunt redate în tabelul nr.28 .

Parametrii clinici nebivolol
(n = 40) perindopri l
(n = 37) nebivolol+
perindopril
(n=33) valoarea P *
Vârsta (ani) 58,36 ±7,54 58,56 ± 6,80 61,96 7,46 0,181
Sex (bărbați/femei) 16/24
32,5 %/55% 16/24
45,95/62.16% 7/26
21,21%/78,79% 0.8133
Frecvența cardiacă
(batai/min) 77.04 ± 4,69 77,66 ± 4,58 70,1± 8,1 0,505
Indicele de masă
corporală (kg/m2) 26,48 ± 3,70 25,32 ± 3,35 26,56 ± 8,5 0,104
Tensiunea arterială
sistolică (mm Hg) 153,66 ±4,45
155,02± 4,60 160,33 ± 10,96 0,136
Tensiunea arterială
diastolică (mm Hg) 91.33 ± 6,07 92,23± 6,23 99,72 ± 3,46 0,386
Tabel nr. 28: caracteristicile bolnavilor cu disfuncție diastolică de VS la includerea în studiu

Compoziția celor două două loturi a fost omogenă în ceea ce privește distribuția pe
vârste (51,28 ± 3,78 vs. 52,34 ± 4,08, p= 0,181) sexul bolnavilo r , indicele de masă corporală.
Nu s -au semnalat diferențe semnificative statistic nici în ceea ce privește valorile
tensiunii arteriale sistolice 153,66 ±4,45 vs. 155,02± 4,60; p=0,136) , a tensiunii arteriale
diastolice (91.33 ± 6,0 7 vs. 92,23± 6,23 , p= 0,386) sau a frecvenței cardiace 77.04 ± 4,69 vs.
77,66 ± 4,58, p= 0,505) .

Valorile tensiunii arteriale sistolice au cunoscut o scădere similară în lotul tratat cu
nebivolol ( (155.7 ± 6.8 , 139,69 ± 6,77 , p < 0,0001 ) și în lotul tratat c u per indopril (153.0 ±
4.8, 141,291 ± 6,77 , p < 0,0001 ) , asocierea celor două medicamente având ca rezultat o
scădere superioară a valorilor tensio nale comparativ cu nebivololul sau perindoprilul
administrate în monoterapie (160,33 ± 10,96 , 120,1 ± 6, 5).

116
Variabila Inițial La 6 luni La 12 luni
Tensiunea arterială sistolică ( mmHg)
nebivolol (N)
(n = 40) 155,7 ± 6, 8 141.29 ± 6,77
139,69 ± 6,74

p < 0,001*
p < 0,001*
perindopril (P)
(n = 37 ) 153,64± 4,39 141.68 ± 5,82 139,57 ± 6,0 0
p < 0,001*
p < 0,001*
nebivolol + perindopril
(n=31) 160,33 ± 10,96 144,17± 10,90
141,81 ± 11,08
p= 0,006*
p< 0,001*
Tabelul nr. 29 : evoluția valorilor tensiunii arteriale sistolice în cele 3 loturi

Diferența dintre valorile înregistr ate la începutul studiului și cele înregistrate la sfârșitul
studiului în cele 3 loturi sunt redate în tabelul nr. 30:

Factor Media ±deviația standard 95% CI
TAS N12 -TAS N -14,01 ± 0,60 -15,2403 to -12,7850
TAS_P12 -TAS_P -12,26 ±0,69 -13,6768 to -10,86 14
TAS_NP_12 -TAS PN -18,52± 0,38 -19,3144 to -17,7355
Tabelul nr.30 : diferența dintre valorile inițiale și finale ale tensiunii arteriale sistolice înregistrată în
cele 3 lotur i

0 5 10 15 2050
40
30
20
10
0
diferenta fata de TAS initialaPercentileTAS la 6 luni
TAS la 12 luni
0 5 10 15 20 2550
40
30
20
10
0
diferenta fata de TAS initialaPercentileTAS la 6 luni
TAS la 12 luni
Fig.nr.21 .: evoluția valorilor tensiunii arteriale
sistol ice în lotul tratat cu nebivol ol Fig.nr.22 .:evoluția valorilor tensionale în lotul
tratat cu perindopril

În lotul tratat cu nebivolol și perindopril se observă o scădere a valorilor tensiunii
arteriale sistolice superioară lotului tra tat cu nebivolol sau perind opril în monoterapie ( 18,52
± 0,38 vs. -14,01 ± 0,60 respectiv -12,26 ±0,69). De asemenea, grupul tratat cu nebivolol a
prezentat o scădere mai importantă a tensiunii arteriale sistolice comparativ cu grupul tratat cu
perindopril ( -14,01 ± 0,60 vs. -12,26 ± 0,69) la sfârșitul studiului.
Scăderi ale tensiunii art eriale diastolice s -au înregistrat în lotul tr atat cu nebivolol
(98,5± 4,1, 85 ± 2,3) și perindopril (97.5 ± 2.1 , 90,9 ± 2, 2) , asocie rea celor 2 medicamente
având un efect hipotensor adițional (99.5 ± 2.1, 80.8 ± 2.0).

Variable Inițial La 6 luni La 12 luni
Tensiunea arterială diastolică (mmHg)
nebivolol (N)
(n = 40) 97,30± 4.1 86.8 ± 2.7 85,92 ±1,89
p < 0,001*
p < 0,001*
perindopril (P)
(n = 37 ) 97.4 ± 3,13 90.9± 2.5 90.89 ± 2,92
p < 0,001*
p < 0,001*
nebivolol + perindopril
(n=31 ) 99,72 ± 3,46 83.9± 2.8
82.20 ± 3,25
p= 0,006*
p< 0,001*
Tabel nr. 31 : evoluția valorilor tensiunii arteriale diastolice în cele 3 loturi

5 10 15 20 2550
40
30
20
10
0
diferenta fata de valorile initialePercentile
TAD la 6 luni
TAD la 12 luni

0 5 10 15 20 2550
40
30
20
10
0
diferenta fata de valorile initialePercentileTAD la 6 luni
TAD la 12 luni
Fig.nr.2 3:evoluția tensiunii arteriale
diastolice în lotul tratat cu nebivolol Fig. nr. 24 : evoluția tensiunii arteriale
diastolice în lotul tratat cu perindopril

117 TAD finală – TAD inițială Media ±deviatia standard 95% CI
N ( nebivolol) -15,34 ± 0,79 -16,9609 to -13,7315
P (perindopril) -13,61 ±0,63 -14,9070 to -12,3218
PN ( nebivolol+perindopril) -17,52 ± 0,94 -19,4440 to -15,6048
Tabel nr. 32 : diferențele înregistrate față de valorile inițiale ale tensiunii arteriale diastolice la finalul
studiu lui în cele 3 loturi

Analizând rezultatele obținute reiese că frecvența cardiacă a cunscut o scădere
uniformă în lotul tratat cu nebivolol de -a lungul celor 12 luni comparativ cu lotul tratat cu
perindopril .
Astfel ,valorile medii ale frecvenței c ardiace înregistrate inițial în lotul tratat cu nebivolol
au fost de 71,8 ± 7, 2 bătăi/min, la 6 luni de la inițierea terapiei s -a evidențiat o scădere până
63,4 ± 6, 4, urmând ca la 12 luni valorile frecvenței cardiac e să atingă valoarea medie de 59 ,8
± 6,7 bătăi/min, așa cum reiese din tabelul nr. 33 :

Variabila Inițial La 6 luni La 12 luni
Frecvența cardiacă (bătăi /min)
nebivolol (N)
(n = 40) 71,8 ± 7, 2 63,4 ± 6, 4
-6,50±2,86 59,8 ± 6, 7

p < 0,001*
p < 0,001*
perindopril (P)
(n = 3 7) 73,2± 6, 12 72.,8 ± 8.5 70,7 ± 7, 8
p= 0.8277
p= 0.1563
nebivolol + perindopril
(n=31 ) 70,1± 8,1 63,4 ± 6, 4
62,8 ± 6,9
p= 0,006*
p< 0,001*
Tabel nr. 33 : frecvența cardiacă în cele 3 loturi și evoluția acesteia pe parcursul perioadei de urmărire

-20 -10 0 10 20 30 40 5050
40
30
20
10
0
Diferenta fata de valorile initial la 6 luni si la 12 luni
in grupul tratat cu nebivololPercentile
frecventa cardiaca la 6 luni
frecventa cardiaca la 12 luni
-30 -20 -10 0 10 20 3050
40
30
20
10
0
Diferenta fata de valorile initiale ale frecventei cardiace la 6 si
la 12 luni in lotul tratat cu perindoprilPercentile
frecventa cardiaca la 6 luni
frecventa cardiaca la 12 luniFig nr. 25: evoluția frecvenței cardiace în lotul
tratat cu nebivolol Fig. nr. 26 : evoluția frecvenței cardiace în lotul
tratat cu perindopril

În lotul tratat cu perindopril, s -a observat o scădere mai blândă a frecvenței cardiace
în prim ele 6 luni, pentru ca la 12 luni,valorile medii ale frecvenței cardiace să ajungă la 70,7 ±
7,8 bătăi/min. Scăderea frecvenței cardiace, deși nesemnificativă statistic ,înregistrată la
bolnavii tratați cu perindopril, , ar putea fi explicată prin inhibare a sistemului renină
angiotensină aldosteron și prin urmare de indirectă a sistemului adrenergic, știut fiind faptul
că între cele două mecanisme fiziologice există numeroase interconexiuni. Asocierea
nebivololului cu perindoprilul a generat o scădere a fre cvenței cardiace comparativă cu lotul
tratat cu nebivolol, dar nu superioară acestuia.

Frecvența cardiacă Diferența
medi e Deviația
standard 95% CI
Diferența dintre valorile inițiale și cele înregistrate la 6
luni în lotul tratat cu nebivolol -5,4267 1,9007 -9,34 , -1,50
Diferența dintre valorile inițiale și cele înregistrate la 12
luni în lotul tratat cu nebivolol -10,9817 2,4191 -15,97, -5,9890
Diferența dintre valorile inițiale și cele înregistrate la 12
luni în lotul tratat cu perindopril 0,9584 2,6374 –
4,4850 to 6,4018
Diferența dintre valorile inițiale și cele înregistrate la 6
luni în lotul tratat cu perindopril -3,2903 2,2316 –
7,8961 to 1,3155
Tabel nr. 34 : evoluția frecvenței cardiace la bolnavii tratați cu nebivolol și perindopril

8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
diferenta fata de valorile
initiale in lotul
tratat cu nebivolol
la 6 lunidiferenta fata de valorile
initiale in lotul
tratat cu perindopril
la 6 luni
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
diferenta fata de valorile
initiale la 12 luni
in lotul tratat cu nebivololdiferenta fata de valorile
initiale la 12 luni
in lotul tratat cu perindoprilFig.nr.2 7: evoluția frecvenței cardiace
în loturile tratate cu nebivolol și perindopril Fig.nr.28 : evoluția frecvenței cardiace
în loturile tratate cu nebivolol și perindopril

Indicele masei ventriculului stâng (IMVS) s-a redus semnificativ în ambele grupuri ,
cu o scădere mai accentuată în grupul tratat cu perindopril .

IMVS Media Deviația
standard 95% CI
Valori inițiale -valori finale în lotul tratat cu
nebivolol -15,9636 3,2346 -22,6396 to -9,2877
Valori inițiale -valori finale în lotul tratat cu
nebivolol -13,0420 2,5005 -18,2028 to -7,8812
Valori inițiale -valori finale în lotul tratat cu
nebivolol și perindopril -16,0510 2,0969 -20,3787 to -11,7233

Tabel nr. 35: diferențele înregistrate în cele 3 loturi între valorile finale și inițiale ale IMVS

Compa rând diferențele dintre valorile inițiale și cele finale ale IMVS în cele 3 loturi ,
s-a observat că nu au existat diferențe semnificative statistic între grupul tratat cu nebivolol și
cel tratat cu perin dopril, efectul celor doi agenț i terapeutici fiind c onsiderat aproximativ
similar în reducerea IMVS (p= 0,4785).

119
Efectul asocierii nebivololului cu perindoprilul nu a fost semnificativ statis tic superior
în ceea ce privește reducerea IMVS comparativ cu oricare dintre loturile tratate cu nebivolol
sau perin dopril (p= 0,9820 , p= 0,3612).

-40 -20 0 20 40 6050
40
30
20
10
0
Diferenta dintre valorile finale si cele initiale
ale IMVS in lotul tratat cu nebivolol si perindoprilPercentile
nebivolol
perindopril
Fig. nr. 25: evoluția IMVS în lotul tratat cu nebivolol și perindopril

Aplicând metoda regresiei liniare, nu s -au putut stabili corelații între indexul masei
ventriculului stâng și vârstă, frecvența car diacă, valorile tensiunii arteriale sistolice și
diastolice.

Variabila dependentă
IMVS Coef icient Std. Error t r P Variabilele
independente
vârsta 0,7587 0,7599 0,998 0,142 0,3306
sex -5,1590 9,7534 -0,529 0,0705 0,6030
Frecvența cardiacă -0,073 72 0,4241 -0,174 -0,0603 0,8638
TAS 0,6693 0,6241 1,072 0,158 0,2970
TAD 0,1196 0,8147 0,147 0,0304 0,8849

Tabel nr. 36: corelația dintre IMVS, vârstă, sex, FC, TAS, TAD

120

Toți parametrii de funcție diastolică s -au ameliorat până la sfârșitul perioadei de
urmărire în ambele loturi în mod similar. Asocierea perindoprilului cu nebivololul a produs o
ameliorare superioară a acestor parametri comparativ cu celelalte două loturi.

Evoluția indicilor de disfuncție d iastolică este redată în tabelele nr.37-41:

Velocitatea undei E (cm/sec) Inițial 6 luni 12 luni
Nebivolol 59.1±10 61.1 ± 15.3 74.0 ± 18.5
P <0,001
Perindopril
59.7 ± 13.2 63.2 ± 8.7 67.7 ± 10.1
P < 0,001

Tabelul nr. 37: evoluția valorilor velocității undei E în loturil e tratate cu nebivolol și perindopril pe
parcursul studiului

Velocitatea undei A (cm/sec) Nebivolol perindopril nebivolol+perindopril
Inițial 74.3± 10.5 71.4 ± 12.6 74.3± 10.5
6 luni 67.5 ± 11.6 70.9 ± 10.9 67.5 ± 11.6
12 luni 67.0 ± 10.3 70.5 ± 9.1 67.0 ± 10.3
Tabelul nr. 38 : evoluția valorilor velocității undei A în loturile tratate cu nebivolol și perindopril pe
parcursul studiului

E/A nebivolol perindopril nebivolol+perindopril
Inițial 0,97 ± 0.2 0.86 ± 0.2 0,96 ± 0.2
6 luni 1,09 ± 0.2 0.90 ± 0.2 1,05 ± 0.2
12 luni 1,10± 0.2 0.95 ± 0.2 1,03± 0.2
Tabelul nr. 39 : evoluția valorilor E/A în loturile tratate cu nebivolol și perindopril pe parcursul
studiului

Timpul de decelerare al
undei E (msec) Nebivolol perindopril nebivolol +perindopril
Inițial 175.5 ± 22.2 179.0 ± 27.1 179.0 ± 27.1
6 luni 174.0± 18.6 176.8 ± 18.7 176.8 ± 18.7
12 luni 171.5 ± 16.1 171.2 ± 16.8 171.2 ± 16.8
Tabelul nr. 40 : evoluția valorilor timpului de decelerare al undei E în loturile tratate cu nebivolol și
perindopril pe parcursul studiului

121
Timpul de relaxare
izovolumetrică (msec) nebivolol perindopril nebivolol+perindopril
Inițial 80.0± 8.6 80.5 ± 9.4 80.3± 8.6
6 luni 81.9 ± 10.2 82.1 ± 6.1 81.6 ± 10.2
12 luni 82.5 ± 10.4 83.0 ± 4.7 82.7 ± 10.4

Tabelul nr. 41 : evoluția valorilor TRIV în loturile tratate cu nebivolol și perindopril pe parcursul
studiului

-80 -60 -40 -20 0 20 40 6050
40
30
20
10
0
valorile initiale ale undei E in lotul tratat cu nebivololPercentile
nebivolol la 6 luni
nebivolol la 12 luni
-60 -40 -20 0 20 4050
40
30
20
10
0
Diferenta fata de valorile initiale ale undei EPercentile
perindopril la 6 luni
perindopril la 12 luni
Fig. nr. 23: diferența față de valorile inițiale ale
velocității undei E în grupul tratat cu nebivolol
Fig. nr. 24 : dife rența față de valorile inițiale ale
velocității undei E în grupul tratat cu
perindopril

Deși ghidurile de tratament a hipertensiunii arteriale nu indică utilizarea
betablocantelor în asociere cu inhibitorii enzimei de conversie, studiul prezentat ant erior
dovedește că această asociere are efecte superi oare celor obținute prin utilizarea nebivololul ui
și perindoprilul ui separat.
Acest fapt s -a constatat atât în ceea ce privește scăderea nivelelor tensionale, cât și în
ameliorarea parametrilor funcți ei endoteliale.

123
4. Efectele tratamentului cu nebivolol la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă
sistolică .

Bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică au fost repartizați în două loturi după cum
urmează:

LOTUL NI: bolnavi tratați inițial cu nebivolol 5 mg/zi timp de 6 luni apoi cu
nebivolol 5 mg/zi + perindopril 5 -10 mg/zi în următoarele 6 luni

LOTUL PI: bolnavi tratați inițial cu perindopril 5 -10 mg/zi timp de 6 luni apoi cu
perindopril 5 -10 mg/zi + nebivolol 5 mg/zi pentru încă 6 lun i

Terapia asociată a constat în tratament diuretic și/sau cardiotonic, în funcție de
severitatea insuficienței cardiace.
După o perioadă de 6 luni, s -a introdus perindoprilul în grupul tratat cu nebivolol și
nebivololul în grupul tratat inițial cu per indopril.
La două săptămâni de la inițierea terapiei s -a efectuat prima vizită la care s -au
consemnat valorile tensionale cu ajustarea dozelor de nebivolol și perindopril astfel încât
valoarea tensiunii arteriale diastolice ≤85 mmHg ,doza țintă pentru pe rindopril fiind de 10
mg/zi iar pentru nebivolol 5 mg/zi.
Diureticul utilizat a fost furosemidul titrat în dozele necesare reducerii sindromului
congestiv.
Înaintea vizitei de includere, bolnavilor care urmau anterior tratament betablocant
sau cu inh ibitori ai enzimei de conversie, li s -a aplicat o perioadă de wash -out de 72 de ore,
perioadă în care li s -a sistat administrarea de tratament betablocant sau cu inhibitor al enimei
de conversie, după care li s -a efectuat vizita de includere.

124
REZULT ATE

Caracteristicile bolnavilor hipertensivi cu insuficiență cardiacă sistolică la includerea în studiu
este redată în tabelul nr. 42.

Parametrii urmăriți PI( n=25) NI (n=25) p
Inițial Inițial
TA sistolică 155± 12 158±11 0,35
TA diastolică 96,8 ± 10,07 95,6 ± 12,1 0,99
Frecvența cardiacă 88±16 89±17 0,24
Clasa NYHA I/II/III/IV 4/12/9 /0 5/13/7 /0 –
Diametrul end diastolic al VS 65,5±7,9 65,3±6,8 0,89
Diametrul end sistolic al VS 56,6±7,8 57,6±7,8 0,35
FE % 29,6± 0,62% 31± 5,4% 0,15
Timpul de d ecelerare 154±93 143±45 0,21
E/A 1,46±0,87 1,86±1,25 0,11

Tabel nr. 42 : valorile parametrilor evaluați la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă
sistolică la inițierea terapiei

Parametrii urmăriți PI (n=25) NI (n=25)
La 6 luni La 6 luni
TA sistolică 125± 9 mmHg 130 ± 5 mmHg
TA diastolică 80 ± 16 mmHg 83 ± 12 mmHg
Clasa NYHA I/II/III/IV 7/14/4/0 8/14/3 /0
Diametrul end diastolic al VS 62,4±7,1 62,0±8,0
FE % 31,92 ± 0,66% 35± 5,2%
Timpul de decelerare 155±58 207±73
E/A 1,34±0,60 1,27±0, 73

Tabel nr. 43: evoluția parametrilor la 6 luni de la iniț ierea terapiei în cele 2 loturi

125
Parametrii urmăriți PI NI
La 12 luni La 12 luni
TA sistolică 123± 9 mmHg 121 ± 5 mmHg
TA diastolică 79 ± 16 mmHg 78 ± 12 mmHg
Clasa NYHA I/II/III 7/16/2/0 8/16/1 /0
Diametrul end diastolic al VS 62,4±7,1 62,0±8,0
Diametrul end sistolic al VS 53,2±8,2 51,6±10,4
FE % 36,12 ± 0,47% 36± 3,6%
Timpul de decelerare 155±58 207±73
E/A 1,34±0,60 1,27±0,73

Tabel nr. 43: evoluția parametrilor la 6 luni de la inițier ea terapiei în cele 2 loturi

Evoluția parametrilor urmăriți în cele 2 loturi, în funcție de tratamentul administrat
este redată în tabelul nr. 44 și 45 .

Parametrii urmăriți PI( n=25) PI (n=25) PI (n=25)
Inițial La 6 luni La 12 luni
TA sistolică 157,12± 3,79 150,88 ±2, 9 140,96 ± 2,67
TA diastolică 99,6 ± 1,25 mm 80 ± 16 mmHg 79 ± 16 mmHg
Clasa NYHA I/II/III/IV 4/12/9/0 7/14/4/0 7/16/2/0
Diametrul end diastolic al VS 65,5±7,9 62,4±7,1 62,4±7,1
Diametrul end sistolic al VS 56,6±7,8 53,2±8,2 53,2±8, 2
Timpul de decelerare 154±93 155±58 155±58
E/A 1,46±0,87 1,34±0,60 1,14±0,60
FE (%) 29,6± 0,62 31,92 ± 0,66 36,12 ±0,46

Tabel nr. 44 : evoluția parametrilor la 6 luni de la inițierea terapiei în lotul în care inițierea tera piei s -a
efectuat cu perindop ril ( PI)

126
Parametrii urmăriți NI (n=25) NI (n=25) NI
Inițial La 6 luni La 12 luni
TA sistolică (mmHg) 156,16 ±3,24 144,52 ± 2,52 137,92 ± 2,78
TA diastolică (mmHg) 99,6 ± 1,25 88,84 ± 1,02 84,96 ± 1,04
Clasa NYHA I/II/III/IV 5/13/6/0 8/14/3/0 8/16/1/0
Diametrul end diastolic al
VS 65,3±6,8 62,0±8,0 62,0±8,0
Diametrul end sistolic al VS 57,6±7,8 51,6±10,4 51,6±10,4
Timpul de decelerare 133±45 207±73 207±73
E/A 1,86±1,25 1,27±0,73 1,27±0,73
FE(%)

Tabel nr. 45: evoluția parametrilor la 6 lu ni de la inițierea terapiei în lotul în care inițierea terapiei s -a
realizat cu nebivolol ( NI)

Tensiunea arterială sistolică și diastolică s -a redus semnificativ în ambele loturi astfel:
la 6 luni în lotul tratat inițial cu nebivolol TAS s -a redus de la 156,16 ±3,24 mmHg la 144,52
±2,52 mmHg iar în lotul tratat cu perindopril de la 157, 12± 3,79 la 150,88 ±2,9 mmHg. După
introducerea perindoprilului în tratamentul bolnavilor din lotul NI s -a constatat o scădere a
TAS cu 6,6 ±0,66 mmHg iar după introducer ea perindoprilului în tratamentul bolnavilor din
lotul PI s -a înregistrat o scădere suplimentară a TAS cu 9,92 ±0,64 mmHg.

Evoluția valorilor TAS în lotul NI Diferența
medie Eroarea
standard P a 95% CI a
TAS inițial – TAS la 6 uni 11,65 0,668 <0,0001 9,931 – 13,369
– TAS la 12 luni 18,25 0,992 <0,0001 15,697 -20,803
TAS la 6
luni – TAS la 12 luni 6,60 0,668 <0,0001 5,099 – 8,101
Tabel nr. 46: evoluția valorilor TAS în lotul NI

Evoluția valorilor TAS în lotul PI Diferența
medie Eroarea
standard P a 95% CI a
TAS inițial – TAS la 6 luni 6,24 0,448 <0,0001 5,086 – 7,394
– TAS la 12 luni 16,16 0,645 <0,0001 14,501 -17,819
TAS la 6
luni – TAS la 12 luni 9,92 0,640 <0,0001 8,273 -11,567
Tabel nr. 47: evoluția valorilor TAS în lotul PI

127
Valorile tensiu nii arteriale sistolice la sfârșitul perioa dei de studiu nu au cunoscut
diferențe semnificative statistic între cele 2 loturi (p=0,314), în schimb , la 6 luni , valorile TAS
înregistrate în lotul NI au fost semnificativ statistic mai mici comparativ cu cele înregistrate în
lotul PI ( p=0,0006).

Evolutia valorilor tensiunii arteriale sistolice in cele 2 loturi
la 6 si la 12 luni
160
155
150
145
140
135
130
125
TASn6 TASp6 TASn12 TASp12

Fig.nr. 25 : valorile tensiunii arteriale sistolice în cele 2 loturi ( NI și PI) la 6 și la 12 luni

O evoluție similară au avut -o și valorile tensiunii arteriale diastolice. Astfel, valorile
TAD înregistrate la 6 lun i în lotul NI au cunoscut o diferență medie de 10,76 mmHg ( în
intervalul 9,265 – 12,255 95% CI) față de valorile inițiale iar la sfârșitul perioadei de urmărire
diferența medie a fost de 14,64 mmHg ( 12,827 -16,453 95%CI).

În lotul PI , diferența valoril or TAD la 6 luni comparativ cu valorile inițiale a fost de
4,08 mmHg ( 3,526 -4,634 95% CI ) iar după introducerea nebivololului în tratament s -a
înregistrat o diferență medie de 13,64 mmHg (12,082 – 15,198 95% CI ) față de valorile
înregistrate inițial.

128
Valorile tensiunii arteriale
diastolice
în lotul NI Diferența
medie Eroarea
standard P a 95% CI a
TAD inițial – TAD la 6 luni 10,760 0,581 <0,0001 9,265 ;12,255
– TAD la 12 luni 14,640 0,704 <0,0001 12,827 ; 16,453
TAD la 6 luni – TAD la 12 luni 3,880 0,357 <0,0001 2,960 ; 4,800
Tabel nr. 48: evoluția valorilor TAD în lotul NI

Valorile tensiunii arteriale
diastolice
în lotul PI Diferența
medie Eroarea
standard P a 95% CI a
TAD inițial – TAD la 6 luni 4,080 0,215 <0,0001 3,526 to 4,634
– TAD la 12 lun i 13,640 0,605 <0,0001 12,082 to 15,198
TAD la 6 luni – TAD la 12 luni 9,56 0,566 <0,0001 8,104 to 11,016
Tabel nr. 49: evoluția valorilor TAD în lotul PI

Prin compararea valorilor tensiunii arteriale diastolice în lotul NI și PI la 6 luni, s -a
observat o diferență semnificativă statistic (p=0,0002) între cele 2 loturi în favoarea lotului
tratat cu nebivolol iar la sfârșitul studiului, diferența dintre valorile înregistrate în cele 2 loturi
a fost nesemnificativă (p=0,8931).
Evolutia valorilor tensiunii arteriale diastolice
in cele 2 loturi la 6 si la 12 luni
105
100
95
90
85
80
75
TADn6 TADp6 TADn12 TADp12

Fig. nr. 26: evoluția valor ilor TAD în cele 2 loturi

129
Evoluția clasei NYHA în cele 2 loturi , în funcție de inițierea tratamentul ui cu
nebivolol sau perindopril a demonstrat o ameliorare în ambele loturi cu o îmbunătățire
semnificativ statistic superioară în lotul tratat inițial cu nebivolol.
Proporția bolnavilor cu insuficiență cardiacă care după 6 luni de la inițierea terapiei au
trecut într -o clasă NYHA inferioară a fost mai mare în lotul tratat inițial cu nebivolol
comparativ cu lotul tratat inițial cu perindopril iar diferențele s-au menținut până la sfârșitul
studiului .
Clasa NYHA NI (n=25) PI (n=25)
Inițial La 6 luni La 12 luni Inițial La 6 luni La 12 luni
NYHA I 6
24% 9
36% 9
36% 5
20% 7
28% 8
32%
NYHA II 11
44% 14
56% 15
60% 12
48% 14
56% 15
60%
NYHA III 8
32% 2
8% 1
4% 8
32% 4
16% 2
8%
Tabel nr. 50: evoluția clasei NYHA în cele 2 loturi

Evolutia clasei NYHA in lotul NI
initial
la 6 luni
la 12 luni
0 2 4 6 8 10 12 14 16NYHA INYHA IINYHA III
Fig. nr 27: evoluția clase i NYHA în lotul tratat inițial cu nebivolol ( NI)

130

Evolutia clasei NYHA in lotul PI
initial
la 6 luni
la 12 luni
0 2 4 6 8 10 12 14 16NYHA INYHA IINYHA III Fig nr. 28: evoluția clasei NYHA în lotul tr atat inițial cu perindopril (PI)

Frecvența cardiacă a cunoscut o reducere semnificativă în lotul tratat cu nebivolol în
primele 6 luni de tratament comparativ cu lotul tratat cu perindopril. După introducerea
nebivololului în tratamentul bolnavilor trat ați inițial cu perindopril, diferența între cele 2
grupuri în ceea ce privește frecvența cardiacă a devenit nesemnificativă până la sfârșitul
studiului.
Fig. nr 29 : evoluția frecvenței cardiace în cele 2 lotur i

131
Fracția de ejecție determinată în lotul tra tat cu nebivolol s -a ameliorat semnificativ la 6
și la 12 luni de tratament.
În grupul tratat cu perindopril, fracția de ejecție s -a ameliorat semnificativ la sfârșitul
studiului dar nu în primele 6 luni de tratament.
Fracția de ejecție (%) Inițial La 6 l uni La 12 luni
PI (n=25) 29,6± 0,62 31,92 ± 0,66 36,12 ±0,46
NI(n=25) 31 ±5,4 35± 5,2 36± 3,6
Tabel nr. 46: evoluția valorilor FE în cele 2 loturi
După 12 luni de tratament fracția de ejecție a fost mai mare în lotul tratat inițial cu
nebivolol comparati v cu lotul tratat inițial cu perindopril.

Fig. nr. 30: evoluția valorilor fracției de ejecție în cele 2 loturi

S-a constatat reducerea diametrului end -sistolic al VS măsurat la 6 și la 12 luni în lotul
tratat cu nebivolol mai accentuară după 6 luni. Î n lotul tratat cu perindopril valorile
diametrului end -sistolic al VS a cunoscut o scădere uniformă la 6 și la 12 luni.
Timpul de decelerare a scăzut la 6 și la 12 luni de la inițierea tratamentului în lotul tratat

132
cu nebivolol , fără ameliorarea semnifica tivă în lotul tratat inițial cu perindopril

 În ambele grupuri valorile NT -pro BNP au cunoscut o descreștere față de valorile
inițiale.
 Scăderea mai pronunțată a NT -proBNP s -a înregistrat în lotul tratat inițial cu nebivolol
( 282,57 ± 5,40 pg/ml inițial, 131±23 pg/ml la 6 luni și 98 ±32 pg/ml la 12 luni), pe
când în lotul tratat inițial cu perindopril valorile NT -proBNP în primele 6 luni au
cunoscut o stagnare, scăderea acestora înregistrându -se abia după adăugarea
nebivololului la tratament ( între lunil e 6-12) ( 282,53± 37,30 pg/ml inițial, 250 ± 27
pg/ml la 6 luni și 150 ± 26,7 pg/ml la 12 luni).

Fig. nr. 31: evoluția valorilor NT pro BNP în lotul tratat inițial cu nebivolol

133

Fig. nr. 32: evoluția valori lor NT pro BNP în lotul tratat inițial cu perindopril

DISCUȚII

În grup ul tratat inițial cu nebivolol s-a constatat un control mai eficient al valorilor
tensionale , atât a TA sistolice c ât și a TA diat solice ,compara tiv cu lotul tratat cu perindopril
la sfârșitul celor 6 luni de studiu , între lunile 6 și 12 diferența între cele 2 loturi în ceea ce
privește controlul valorilor tensionale fiind nesemnificativ statistic. Frecvența cardiacă a
cunoscut o reducere semnificativă în lotul tratat cu nebivolol în primele 6 luni de tratament
comparativ cu lotul tratat cu perindopril. După introducerea nebivololului în tratamentul
bolnavilor tratați inițial cu perindopril, diferența între cele 2 grupuri în ceea ce privește
frecvența cardiacă a devenit nesemnificati vă până la sfârșitul studiului.
Evoluția clasei NYHA în cele 2 loturi , în funcție de inițierea tratamentul ui cu
nebivolol sau perindopril , a demonstrat o ameliorare în ambele loturi cu o îmbunătățire
semnificativ statistic superioară în lotul tratat iniț ial cu nebivolol.
Proporția bolnavilor cu insuficiență cardiacă care după 6 luni de la inițierea terapiei au
trecut într -o clasă NYHA inferioară a fost mai mare în lotul tratat inițial cu nebivolol
comparativ cu lotul tratat inițial cu perindopril iar dife rențele s -au menținut până la sfârșitul

134
studiului .
Frecvența cardiacă a cunoscut o reducere semnificativă în lotul tratat cu nebivolol în
primele 6 luni de tratament comparativ cu lotul tratat cu perindopril.Inhibitorii enzimei de
conversie ai angiotensi nogenului nu manifestă proprietăți bradicardizante, însă cu toate
acestea frecvența cardiacă a cunoscut o scădere ușoară în lotul tratat inițial cu perindopril.
Acest lucru ar putea fi datorat activității inhibitorii indirecte pe care inhibitorii enzimei d e
conversie o au asupra sistemului nervos simpatic.
După introducerea nebivololului în tratamentul bolnavilor tratați inițial cu
perindopril, diferența între cele 2 grupuri în ceea ce privește frecvența cardiacă a devenit
nesemnificativă până la sfârșitu l studiului.
Fracția de ejecție determinată în lotul tratat cu nebivolol s -a ameliorat semnificativ la 6
și la 12 luni de tratament.
În grupul tratat cu perindopril, fracția de ejecție s -a ameliorat semnificativ la sfârșitul
studiului dar nu în primele 6 luni de tratament.
În ceea ce privește evoluția indicilor ecocardiografici ai funcției diastolice, s -a
constatat reducerea diametrului end -sistolic al VS măsurat la 6 și la 12 luni în lotul tratat cu
nebivolol mai accentuară după 6 luni. În lotul tratat cu perindopril valorile diametrului end –
sistolic al VS a cunoscut o scădere uniformă la 6 și la 12 luni.
Timpul de decelerare a scăzut la 6 și la 12 luni de la inițierea tratamentului în lotul
tratat cu nebivolol , fără ameliorarea semnificativă în lotul tra tat inițial cu perindopril .
Nivelul plasmatic al NT -proBNP se modifică sub tratament cu droguri dovedite
eficiente în insuficiența cardiacă. Astfel nivelul de NT -proBNP scade după diuretice, IECA,
sartani și spironolactonă 138. La terapia betablocantă răsp unsul e mai complex. Introducerea
metoprololului în insuficiența cardiacă, ușoară, stabilă duce la o creștere inițială a NT -proBNP
care reflectă modificările de secreție și clearance și nu decompensarea cardiacă. În timpul
tratamentului pe termen lung după 2-12 săptămâni valorile NT -proBNP scad în paralel cu
modificările în remodela rea VS. Răspunsul NT -proBNP la carvedilol poate fi diferit de
metoprolol cu o scădere inițială a nivelului de NT -proBNP; dar deoarece tratamentul s -a
efectuat pe pacienți cu stad ii diferite semnificativ de insuficiență cardiacă, răspunsul diferit al
NT-proBNP s -ar putea datora acestui lucru și nu medicației diferite139. În ambele grupuri
valorile NT -pro BNP au cunoscut o descreștere față de valorile inițiale. Scăderea mai
pronunța tă a NT -proBNP s -a înregistrat în lotul tratat inițial cu nebivolol, pe când în lotul

135
tratat inițial cu perindopril valorile NT -proBNP în primele 6 luni au cunoscut o stagnare,
scăderea acestora înregistrându -se abia după adăug area nebivololului la tratame nt.

5.Considerații generale asupra tratamentului cu nebivolol

Beta blocantele constituie o clasă de agenți terapeutici caracterizați prin efecte
diferite asupra parametrilor metabolici. Se cunoaște deja faptul că beta blocantele non
selective cresc niv elele plasmatice ale trigliceridelor și a LDL colesterolului.În ciuda faptului
că este un betablocant β1 selectiv, atenololul a demonstrat efecte negative asupra
metabolismului glucidic și lipidic la fel ca și asupra sensibilității la insulină. În mod con trar
studiile efectuate pânâ în prezent au demonstrat că nebivololul, la fel ca și carvedilolul sau
celiprololul au efecte neutre asupra metabolismelor menționate.
Studiul de față și -a propus să analizeze impactul nebivololului asupra evoluției
parametri lor metabolici la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă. S-au determinat
glicemia, colesterolul total, HDL colesterolul, LDL colesterolul și trigliceridele inițial, la 6 și
la 12 luni de la includerea în studiu. Dint totalul de 160 de bolnavi incl uși în studiu, au urmat
terapie cu nebivolol un număr de Principalii parametri clinici și biochimici înregistrați în lotul
de studiu sunt redați în tabelul nr. 47:
Tabelul nr. 47: parametrii clinici lotul tratat cu nebivolo l Parametrii clinici in lotul de studiu
(n=123 ) Valoare
Sexul ( bărbați/femei) 75/85
46,87%/53 ,12%
Vârsta 60,04 ±9,02
înălțime (cm) 170± 12,5
greutate (kg) 96,5±2 0,1
Indicele de masă corporală ( IMC) 30,1± 4,5
Valorile tensiunii arteriale la includere
( mmHG) TAS TAD
150,02± 9,98 95 ±5,2
Frecvența cardiacă (bătăi/min) 87,4± 7,3
Glicemie a jeun ( mg/dl) 106,68 ± 89
Colesterol total (mg/dl) 206,69±21,89
HDL colesterol (mg/dl) 49,8±17,0
LDL colesterol (mg/dl) 139,7 ±38,8
Trigliceride (mg/dl) 208,4 ±108,5

136
Diabetul zaharat a fost detectat la 34 dintre bolnavii din lotul de studiu. Dislipidemia
a fost prezentă la un număr de 90 de bolnavi dintre care dislipidemia mixtă a fost prezentă la
24 dintre bolnavi, hipe rcolesterolemia la un număr de 5 4 de bolnavi iar hipetrigliceridemi a a
fost diagnosticată la un număr d e 14 de bolnavi.
Evoluția parametrilor biologici determinați și diferența înregistrată la 6 și la 12 luni
este redată în tabelele nr. 48 și 49 .

Tabe l nr.48 evoluția parametrilor biologici în lotul de studiu la 6 luni de la inițierea tratamentului cu
nebivolol

Tabel nr. 49: evoluția parametrilor biologici în lotul de studiu la 6 luni de l a inițierea tratamentului cu
nebivolol

Din tabelele n r. 48 și 49 se observă că diferențele față de valorile inițiale nu sunt
semnificative la 6 luni și la 12 luni de la inițierea terapiei.
Valorile inițiale ale glicemiei în l otul de studiu au fost de 106,68± 89 mg/dl. La
sfârșitul studiului valorile medii ale glicemiei au fost de 107,48 ± 90 mg/dl , diferența față de
valoarea inițială fiind de -0,8 ± 11. Evoluția parametrilor biologici in lotul de
studiu la 6 luni de la iniție rea
tratamentului cu nebivolol
(n=123 ) Diferența față de valorile inițiale
Glicemie a jeun (mg/dl) -10,1±17,0
Colesterol total (mg/dl) -1,1 ± 15,8
HDL colesterol (mg/dl) 2,4± 18,0
LDL colesterol (mg/dl) -1,1±7,4
Trigliceride (mg/dl) -24,1±75,4
Evoluția parametrilor biologici in lotul de
studiu la 12 luni de la inițierea
tratamentului cu nebivolol
(n=123 ) Diferența față de valorile iniț iale
Glicemie a jeun (mg/dl) -0,8± 11
Colesterol total (mg/dl) 2,5 ± 18,7
HDL colesterol (mg/dl) 2,4± 18,0
LDL colesterol (mg/dl) -1,3±7,2
Trigliceride (mg/dl) -24,3±74,7

137

50 100 150 200 250 300 35030
20
10
0
-10
-20
-30
media gli cemie initial si glicemie finalgli cemie initial – glicemi e finalMean
-0,8
-1.96 SD
-11,8+1.96 SD
10,2
Fig. nr. 33 : evoluția valorilor glicemiei în lotul de studiu

Variații mai mari de 10 mg/dl s-au înregistrat la un număr de 5 bolnavi (4, 07%).
Analizând evoluția valorilor glicemiei în subgrupul bolnavilor diabetici s -a constatat că
variațiile glicemiei nu s -au abătut de la variația standard, atunci când s -au luat în considerare
valorile iniția le și finale ale glicemiei ( diferența față de valorile inițiale la 6 luni -10,1±17,0 ,
diferența față de valorile inițiale la 12 luni -0,8± 11 ) ( figura nr. 34 ). Pe parcursul anului de
studiu s -a înregistrat 1 caz de diabet zaharat inaugural (0, 81%), va loare care raportată la
numărul de subiecți tratați cu nebivolol este nesemnificativă statistic .

138

100 150 200 250 300 35015
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
glicemie initiala > 120glicemi e finala – gli cemie initialaMean
-1,8
-1.96 SD
-14,5+1.96 SD
11,0

Fig. nr. 34 : evoluția valorilor glicemiei la bolnavii diabetici pe parcursul anului de studiu

Valorile inițiale ale colesterolului în lotul de studiu au fost de 206,69 ±21,89 mg/dl. La
sfârșitul studiului ,valorile medii ale colesterolului total au fost de 209,20 ±22,17 mg/dl ,
diferența față de valoarea inițială fiind de 2,5 ± 18,7. Nu s -au înregistrat v ariații mai mari de
+20 mg/dl. Variații mai mari de +10 mg/dl au fost înregistrate la un numă r de 22 de bolnavi
(17.89 %).
Analiz ând evoluția valorilor colesterolului total în subgrupul bolnavilor dislipidemici s-a
constatat că între valorile colesterolului total la includerea în studiu (220±16,1) și cel e de la
sfârșitul studiului (218 ±19,3) nu au existat diferențe semnificative statistic ( p = 0,194 ) (
figura nr. 36).

139

160 180 200 220 240 260 280 30030
20
10
0
-10
-20
-30
media colesterol_f si colesterol_icolesterol final – colesterol initialMean
2,5
-1.96 SD
-16,2+1.96 SD
21,3

Fig. nr. 35: evoluția valorilor colesterolului total în lotul de studiu

180 200 220 240 260 280280
260
240
220
200
180
colesterol initial
colesterol_i> 200colesterol final

Fig. nr. 36 : evoluția valorilor colesterolului tota l la bolnavii dislipidemici

140
Toleran ța la tratamentul cu nebivolol (n=123 ) a fost în general bun ă, rata efectelor
adverse raportate finnd de doar 9.2 % în lotul tratat cu nebivolol ( 11 bolnavi). Cele mai
frecvente efecte adverse raportate sunt evidenția te în tabelul nr. și au fost reprezentate de :
disfuncție erectilă (n=4, (4,88%) ), cefalee (n=5,(4,07%)), astenie (n=3,(2,44%)), fatigabilitate
(n=2, (1,63%)), amețeli (n=5,(4,07%) ).

DISCUȚII

Într-un studiu în care s -au comparat efectele nebivololului cu placebo pe un lot de
bolnavi hipertensivi și diabetici s -a observat o reducere semnificativă a valorilor
trigliceridelor plasmatice, în timp ce nivelele colesterolului total, LDL colesterolului și a HDL
colesterolului au rămas neschimbate 140. Un alt st udiu a demonstrat că nebivololul administrat
timp de 6 săptămâni la bolnavii hipertensivi nu a influențat în mod negativ metabolismul
glucidic și lipidic141.
La momentul actual, una dintre cele mai importante cauze care limitează tratamentul
cu betabloca nte sunt cazurile de diabet zaharat inaugural înregistrate consecutiv administrării
lor, efect care nu se produce după administrarea inhibitorilor enzimei de conversie sau a
blocantelor de canale de calciu.
Faptul că nebivololul este neutru din punct de vedere metabolic a fost demonstrat și
de studiul SENIORS , în care metabolismul glucidic nu a fost afectat atât la diabetici cât și la
non diabetici. Numărul de cazuri de diabet zaharat inaugural constatate pe parcursul studiului
au fost comparabile cu cel e apărute în grupul placebo. Mai mult, tratamentul cu nebivolol nu
s-a însoțit de creșterea numărului de cazuri de diabet zaharat, cel puțin în rândul bolnavilor cu
insuficiență cardiacă.Totodată, nu s -au semnalat creșteri în greutate sau modificarea indic elui
de masă corporală la bolnavii tratați cu nebivolol.
Într-un studiu în care s -au comparat efectele nebivololului și ale atenololului asupra
sensibilității la insulină într -un lot de 25 de bolnavi hipertensivi, s -a constatat că sensibilitatea
la insul ină a fost redusă în mod substanțial de către atenolol, pe când nebivololul nu a
demonstrat aceste efecte142.
De asemenea, s -a dovedit că nebivololul nu influențează în mod negativ profilul
glicemic la bolnavii deja diagnosticați cu diabet zaharat.
Dat fiind faptul că marea majoritate a studiilor efectuate au utilizat loturi restrânse de

141
bolnavi, studiul de față și -a propus urmărirea efectelor metabolice consecutive administrării
de nebivolol la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă.
Totodată , în studiile efectuate nu se ține cont de factorii de risc asociați și de
antecedentele familiale ale subiecților. Studiul de față vine să confirme rezultatele studiilor
anterioare, ale căror singură limitare a fost lotul mic de bolnavi analizați .
Astfel , analizând evoluția valorilor colesterolului total în lotul de studiu, nu s -au constat
modificări semnificative față de valorile inițiale iar analiza efectuată pe subgrupul bolnavilor
dislipidemici s -a constatat că între valorile colesterolului total la i ncluderea în studiu
(220±16,1) și cele de la sfârșitul studiului (218 ±19,3) nu au existat diferențe semnificative
statistic ( p = 0,194 ). Variațiile glicemiei nu s -au abătut de la variația standard, atunci când s -au
luat în considerare valorile inițiale și finale ale glicemiei ( diferența față de valorile inițiale la
6 luni -10,1±17,0 , diferența față de valorile inițiale la 12 luni -0,8± 11).

CONCLUZII

1. Bolnavii hipertensivi dezvoltă insuficiență cardiacă diastolică odată cu apariția hipetrofiei
ventricu lare stângi . Insuficiența cardiacă sistolică apare târziu la bolnavii hipertensivi , de
obicei atunci când hipertensiunea arterială se asociază cu cardiopatia ischemică. Apariția
insuficienței cardiace la bolnavii hipertensivi se corelează cu vechimea bolii și
complianța la tratament.
2. Majoritatea bolnavilor hipertensivi cu simptome și semne de insuficiență cardiacă
prezintă insuficiență cardiacă diastolică cu disfuncție diastolică de VS și fracție de ejecție
normală ( FE≥ 45%).Cel mai frecvent insuficiența cardiacă interesează ve ntriculul stâng
3. Insuficiența cardiacă sistolică, cu fracție de ejecție ≤ 40% se instalează tardiv , corelându –
se direct proporțional cu complianța la tratament a bolnavilor , cu vechimea bolii și cu
nivelele tensionale la prezentar e. Concomitent cu alterarea parametrilor funcției sistolice,
la bolnavii cu cardiopatie hipertensivă complicată cu insuficiență cardiacă sistolică se
înregistrează și o deteriorarea funcției diastolice. Ajunsă în stadiu dilatativ , grosimea
pereților ventr iculari scade însă masa ventriculară rămâne crescută fapt datorat proceselor
de fibroză interstițială
4. Deși valoarea peptidelor natriuretice pentru diagnosticul disfuncției d iastolice e mai
puțin studiată, rezultatele obținute în studiul nostru demonstreaz ă că NT -proBNP se

142
corelează bine și cu funcția diastolică (chiar în absența disfuncției sistolice ) , având o
acuratețe diagnostică bună în di sfuncția diastolică , ba mai mult valorile NT pro BNP pot
fi orientative în ceea ce privește tipul de disfuncție di astolică și severitatea acesteia . S-au
observat nivele crescute ale peptidelor natriuretice la pacienții cu disf uncție diastolică
izolată. Valorile NT pro BNP cre sc semnificativ la bolnavii hipertensivi cu insuficiență
cardiacă sistolică și se corelează cu dimensiunea telesistolică a ventriculului stâng și cu
clasa NYHA .
5. Adminstrarea nebivololului în asociere cu perindoprilul s -a dovedit superioară în
ameliorarea parametrilor clinici, hemodinamici și ecografici la bolnavii hipertensivi cu
insuficiență cardia că diastolică, comparativ cu bolnavii la care nebivololul și
perindoprilul au fost administrați separat. Acest lucru sugerează că administrarea
betablocantelor împreună cu inhibitorii enzimei de conversie ar putea fi benefică deși
asocierea nu este recoman dată de ghidurile de tratament a hipertensiunii arteriale.
6. În grupul tratat inițial cu nebivolol s -a constatat un control mai eficient al valorilor
tensionale , atât a TA sistolice cât și a TA diatsolice ,comparativ cu lotul tratat cu
perindopril la sfârși tul celor 6 luni de studiu , între lunile 6 și 12 diferența între cele 2
loturi în ceea ce privește controlul valorilor tensionale fiind nesemnificativ statistic.
7. Inițierea tratamentului cu nebivolol versus perindopril la bolnavii cu insuficiență cardiacă
congestivă , cu fracție de ejecție ≤ 40% s -a dovedit superior secvenței perindopril –
nebivolol în ameliorarea pa rametrilor funcției sistolice.
8. Deși eficacitatea beta -blocantelor în ameliorarea clasei NYHA a bolnavilor cu
insuficiență cardiacă congestivă es te deja dovedită, studiul de față atestă superioritatea
secvenței de inițiere a tratamentului cu nebivolol urmată de administrarea de perindopril
în ameliorarea disfuncției sistolice și diastolice a VS. Această observație vine în sprijinul
rezultatelor uno r experimente fiziopatologice care arată faptul că activarea sistemului
renină angiotensină aldosteron are loc anterior activării sistemului renină angiotensină
aldosteron în cascada activării neuroumorale în insuficiența cardiacă.
9. Scăderea nivelelor de NT -pro BNP , mai pronunțată la bolnavii tratați inițial cu nebivolol
indică capacitatea nebivololului de inducere a regresiei proceselor de remodelare
cardiacă la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă sistolică posibil ca urmare a
ameliorării relax ării ventriculare și consecutiv a umplerii ventriculare.
10. NT pro BNP s -a dovedit a fi un marker util în evaluarea tratamentului insuficienței

143
cardiace. Deoarece peptidele natriuretice B sunt markeri puternici și independenți ai
statusului simptomatic, prog nosticului și severității disfuncției cardiace, ei reprezintă
biomarkeri potențiali pentru optimizarea și monitorizarea terapiei în insuficiența cardiacă.
11. Deși există la m omentul actual o tendință de minimalizarea a utilizării betablocantelor în
tratamentu l bolnavului hipertensiv ,efectele favorabile ale nebivololului asupra
remodelării ventriculare vin sa intărească importanța acestei clase terapeutice în
încetinirea progresiei b olii spre insuficiență cardiacă.
12. Superioritatea profilului farmacologic a neb ivololului comparativ cu alte betablocante în
tratamentul insuficienței cardiace dar și efectele sale de contracarare a mecanismelor
patogenetice implicate în progresia bolii indică nebivololul ca opțiune în tratamentul
bolnavilor cu insuficiență cardiacă .
13. Nebivololul este un betablocant sigur în ceea ce privește influența parametrilor
metabolici. Administrat la bolnavi dislipidemici sau diabetici, acesta nu a modificat
profilul lipidic și glicemic după un an de la inițierea terapiei

144
STU DIUL II

PREVALENȚA MICROALBUMINURIEI LA BOLNAVII CU INSUFICIENȚĂ
CARDIACĂ. PARTICULARITĂȚI ALE MICROALBUMINURIEI LA BOLNAVII
HIPERTENSIVI CU INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ

INTRODUCERE

Apariția microalbuminuriei în HTA se datorește creșterii pasajului intraglom erular al
acesteia și nu creșterii reabsorbției tubulare proximale, fapt sugerat de prezența în urină a b2
microglobulinei care se întâlnește atât la microalbuminurici cât și la subiecții sănătoși [5].
Creșterea pasajului glomerular poate fi consecința cr eșterii permeabilității glomerulare
și/ sau a hiperfiltrării mediate hemodinamic.
Deși nu se poate stabili dacă creșterea pasajului transglomerular al albuminei este
cauza sau efectul glomerulosclerozei , se pare totuși că microalbuminuria își are originea mai
curând în glomerulii intacți supuți unui stress hemodinamic decât în cei deja alterați [6].
Numeroase studii efectuate recent au emis ipoteza conform căreia microalbuminuria ar
putea fi considerată un marker al disfuncției endoteliale, pornind de la o bservația conform
căreia bolnavii hipertensivi cu microalbuminurie prezintă concomitent concentrații crescute
de factor von Willebrand și de trombomodulină comparativ cu normotensivii [7].
Într-un studiu efectuat în Japonia pe un lot de 61 de bolnavi hiper tensivi la care s -au
monitorizat mai mulți markeri de disfuncție endotelială, s -a constatat în grupul de
microalbuminurici nivele crescute ale factorului von Willebrand și a trombomodulinei
comparativ cu grupul bolnavilor hipertensivi fără microalbuminurie și grupul celor cu HTA de
„halat alb”.
Mai mult , s -a constatat că traversarea transcapilară a albuminei are loc și la nivelul altor
teritorii vasculare ca de exemplu la nivelul arterelor capilare. Excreția urinară de albumină
(EUA) se apreciază cantitat iv prin metode scumpe și de înaltă acuratețe, cum ar fi ELISA,
RIA sau nefelometrie -laser, din probe urinare recoltate nocturn, matinal sau 24 ore. Uneori,
dozarea poate fi recomandată și după o probă de efort. Valorile normale sunt <30 mg/24 ore

145
sau <14 m cg/min. Valorile patologice sunt cuprinse între 20-200 mcg/min, sau după alți
autori, între 30-300 mcg/min. (Redon J 1994; 1996).
Rolul microalbuminuriei în dezvoltarea insuficienței cardiace nu a fost încă stabilit.
Multă vreme s -a considerat că microalbu minuria la bolnavii cu insuficiență cardiacă este
rezultatul afectării renale secundare presiunii hidrostatice ridicate . Acest lucru a fot însă
infirmat de un studiu efectuat pe 94 de bolnavi cu insuficiență cardiacă în stadiu compensat,
studiu care a dem onstrat prezența microalbuminuriei la 32% dintre bolnavi în condițiile unei
rate de filtrare glomerulară normală, în asociere cu nivele ridicate ale factorilor inflamatori ,
independent de prezența hipertensiunii arteriale sau a diabetului zaharat.
Pornind de la observațiile conform cărora între microalbuminurie și factorii de risc
pentru insuficiența cardiacă există o anumită interdependență , scopul studiului a fost
determinarea prevalenței microalbuminuriei în rândul bolnavilor cu insuficiență cardiacă
sistolică și diastolică în corelație cu statusul clinic și parametrii ecocardiografici.
Totodată s -au analizat prin metoda regresiei liniare, interelația dintre microalbuminurie
și ceilalți parametri evaluați .
Un alt obiectiv al studiului a fost să compar e efectele nebivololului asupra
microalbuminuriei la bolnavii cu insuficiență cardiacă , comparativ cu inhibitorii enzimei de
conversie.

MATERIAL ȘI METODĂ

Studiul a fost condus pe un lot de 82 de bolnavi cu semne și simptome de insuficiență
cardiacă cl asa NYHA I -III, selectați din lotul principal de studiu , după excluderea bolnavilor
cu proteinurie consecutivă unor boli renale și a celor cu boli tiroidiene decompensate,
valvulopatii, bronhopneumopatie cronică obstructivă, insuficiență hepatică, pericar dită
constrictivă, aritmii sau sindroame coronariene acute.
Din totalul de 82 de bolnavi evaluați, 48 de bolnavi au fost diagnosticați
ecocardiografic cu insuficiență cardiacă sistolică iar 34 de bolnavi cu insuficiență cardiacă
diastolică. Au fost selecta ți bolnavii care nu urmau tratament cu betablocante .Toți bolnavii
incluși în studiu au beneficiat de terapia standard a insuficienței cardiace ( diuretice, inhibitori
de enzimă de conversie, digitală). Bolnavii cu diabet zaharat tip 2 au urmat tratament c u

146
antidiabetice orale sau insulină.
Disfuncția ventriculară sistolică a fost diagnosticată în prezența unei fracții de ejecție ≤
45% și/sau fracție de scurtare <28% alături de anomalii de contractilitate a pereților
ventriculari ( diametrul end diastolic al ventriculului stâng ≥ 55 mm). Diagnosticul de
disfuncție diastolică de VS s -a pus în prezența unei fracții de ejecție > 45% și fracție de
scurtare ≥ 28%, fără anomalii de contractilitate și pattern de umplere sau relaxare alterată
obiectivat prin examin are Doppler. Bolnavii diagnosticați cu insuficiență cardiacă diastolică
au prezentat hipertrofie ventriculară stângă, definită ca grosimea peretelui posterior+
grosimea septului interventricular/2 ≥ 1,3 cm, grosimea peretelui posterior ≥ 1,2 cm și /sau
dilatarea AS ≥ 4,5 cm.
Toți bolnavii incluși au semnat consimțământul informat, prin care și -au dat acordul la
participarea în studiu.
Microalbuminuria a fost măsurată cantitativ folosind o mostră din urina colectată/24
de ore. Concentrația albuminei urinare a fost determinată cu ajutorul tehnicii Elisa iar excreția
de albumină a fost calculată prin raportarea valorii obținute la cantitatea totală de urină
colectată. S -au determinat de asemenea creatinina serică iar clereance -ul de creatinină a fost
calculat c u ajutorul formulei Crockroft -Gault, ținând cont de greutate, vârstă și valoarea
cretininei serice.
Microalbuminuria a fost definită ca și prezența în urină a unei cantități de albumină de
20-200 μg/min sau 15 -150 μg/min în urina colectată pe parcursul nop ții.
După evaluarea inițială, bolnavii cu insuficiență cardiacă și microalbuminurie, fără
contraindicații de administrare a betablocantelor, au primit tratament cu nebivolol în doză de
5mg/zi sau 10 mg/zi, doza fiind titrată în funcție de nivelele tension ale și frecvența cardiacă.
Reevaluarea microalbuminuriei a fost făcută la 6 și la 12 luni de la inițierea terapiei cu
nebivolol.

Analiza statistică
Variabilele continue au fost redate ca valoarea medie ± deviația standard iar variabilele
ordinale au fost prezentate ca și frecvență relativă și absolută. Compararea între grupuri a fost
realizată cu ajutorul coeficientului Pearson în cazul variabilelor ordinale și cu testul Student (
testul t) în cazul variabilelor continui. O valoare a lui p ≤ 0,05 a fost con siderată semnificativă
statistic

147
REZULTATE

Dintre cei 8 2 de bolnavi incluși în studiu, 62,3 % au fost bărbați, hipertensiunea
arterială a fost prezentă la un număr de 64% dintre bolnavi iar diabetul zaharat la 48,5% . Nu
au existat diferențe semnificative statistic între bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică și
diastolică în ceea ce privește clasa NYHA. În schimb, indicele de masă corporală ( IMC) a
fost semnificativ statistic fiind mai mare la bolnavii cu insuficiență cardiacă diastolică
comparativ cu cei cu insuficiență cardiacă sistolică (32.55 ± 8.55 vs. 25.5 ± 4.9; p < 0.001) iar
concentrația albuminei serice a fost mai mică comparativ cu bolnavii cu insuficiență cardiacă
sistolică (3.4 ± 0.1 vs. 3.5 ± 0.2; p = 0.025).

Principalii
parametri
bolnavilor incluși
în studiu Insuficiența cardiacă
sistolică Insuficiența cardiacă
diastolică p
N=48 % N= 34 %
Bărbați/femei 31/14 64,58%/53,42% 13/21 38,23%/61,77% 0.0330*/
0.0217 *
IMC 25,5±4,9 – 32,55±8,55 – P< 0,0001*
Albumina serică 3,56 ±0,6 – 3,7±0,56 – 0.3365
vârsta 61,85±17,1 – 63,8± 17,2 –
HTA 10 20.83% 27 79.41 <0.0001*
DZ 23 47,9% 16 47,05% 0.6818
CI 36 75% 11 32,35% 0.0003*
dislipidemie 37 77,08% 25 73,52% 0.9140
NYHA I 29 60,41% 16 47,05% 0.3306
NYHA II 13 27,08% 10 29,41% 0.9856
NYHA III 6 12,5% 4 11,76% 0.8088
NYHA IV – – – – –

Tabel nr. 51 : caracteristicile bolnavilor incluși în studiu

Analizând frecvența hipertensiunii arteriale și a cardiopatiei ischemice în rândul
bolnavilor din lotul de studiu s -a observat o incidență mai mare a cardiopatiei ischemice în
rândul bolnavilor cu insuficiență cardiacă sistolică, comparativ cu cei insuficiența cardiacă
diastolică.( 75% vs. 32,35%).

148
CARDIOPATIA
ISCHEMICA IC DIASTOLICĂ IC SISTOLICA Frecvența (%)
absenta 23 12 35 (42.68 %)
prezenta 11 36 47 (65,3%)
34
(33,3%) 48
(66,7%) 82
Chi square 4,787
DF 1
Nivel de semnificație P=0,0287
Coeficient de contingență 0,250

Tabel nr. 52 : prevalența cardiopatiei ischemice la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică și
diastolică

40
35
30
25
20
15
10
5
0
ICCount
diastolică sistolica
cardiopatia ischemica
absenta
prezenta

Fig. nr. 37: prevalența cardiopatiei ischemice la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică și
diastolică

Totodată, se observă că în rândul bolnavilor cu insuficiență cardiacă diastolică
hipertensiunea arterială are o prevalență mult mai mare compa rativ cu prevalența acesteia în
rândul bolnavilor cu cardiopatie ischemică.

149
Hipertensiunea
arterială IC DIASTOLICĂ IC SISTOLICA Frecvența
absenta 7 21 28 (24,6 %)
prezenta 27 10 37 (35,6 %)
34
(33,3%) 48
(66,7%) 82
Chi square 7,779
DF 1
Nivel de semnificație P = 0,0053
Coeficient de contingență 0,312
Tabel nr. 53: prevalența cardiopatiei ischemice la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică și
diastolică

30
25
20
15
10
5
0
absenta prezenta
HTACount
0 1CI
sistolica
diastolica

Fig. nr. 38 : prevalența hipertensiunii arteriale la bolnavii cu insuficiență cardiac ă sistolică și
diastolică

Aplicând analiza regresiei liniare, s -a observat că insuficiența cardiacă sistolică se
corelează pozitiv cu prezența cardiopatiei ischemice ( r=0,289) și negativ cu prezența
hipetrofiei ventriculare stângi.( r= -0,359)

Tabel nr.54 : coeficientul de regresie al insuficienței cardiace corelate cu CI și HTA Variab ila Insuficiența cardiacă
CI R=0,289
HTA R=-0,359

150

Aplicând același tip de analiză la subgrupul de bolnavi hipertensivi, se observă o
relație liniară între prezența car diopatiei ischemice și insuficiența cardiacă sistolică. Totodată,
hipertensiunea arterială se corelează pozitiv cu insuficiența cardiacă diastolică, observație
aflată în conformitate datele din literatura de specialitate.
În ceea ce privește microalbuminu ria, aceasta a fost prezentă la 34,15% din totalul
bolnavilor incluși în studiu , cu o prevalență mai mare la bolnavii cu insuficiență cardiacă
diastolică comparativ cu bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică ( 25% vs. 47,06%, p=
0,0659).

3,70
3,65
3,60
3,55
3,50
3,45
3,40
3,35
3,30
3,25
3,20
IC_sistolica IC_diastolica
Fig. n r.39 : valorile albuminei la bolnavii cu insuficiența cardiacă sistolică și diastolică

Microalbuminurie prezentă Număr de bolnavi
(n) Procent % Valoare p
Insuficiență cardiacă sistolică
(n=48) 12 25% 0.0659
Insuficiență cardi acă diastolică
(n=34) 16 47,06%
Tabel nr. 55: prevalența microalbuminuriei la bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică și diastolică

151

Fig. nr. 40 :prevalența microalbuminuriei în lotul de studiu

În tabelul nr. 5 6 .sunt reprezenta te caracteristicile bolnavilor cu insuficiență cardiacă
sistolică în funcție de prezența sau absența albuminuriei. Din tabel reiese că nu au existat
diferențe semnificative între cele 2 loturi în ceea ce privește vârsta (0.9351) , indicele de masă
corporal ă(32.4 ± 8.6 vs 32.3 ± 8.3, p= 0.9982) , greutatea (0.8916 )și înălțimea (0.9949). S -a
constatat de asemenea că nu există diferențe semnificaiv statistice în ceea ce privește nivelul
de albumină plasmatică (0.9998) și nici în ceea ce privește cleareance -ul de creatinină ( 0.1667)
sau ceilalți parametri biochimici evaluați : colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol și
creatinină serică.

Utilizând modelul regresiei liniare , microalbuminuria s -a corelat pozitiv cu prezența
diabetului zaharat și a h ipertensiunii arteriale și nu s -au putut stabili corelații între prezența
microalbuminuriei și clasa NYHA sau fracția de ejecție.

152

Caracteristicile bolnavilor cu
insuficiență cardiacă sistolică
(n= 48) Microalbuminurie
prezentă
(n=12) Fără
microalbuminu rie
(n=36)

Bărbați/ femei
vârsta(ani)
indicele de masă corporală [kg/m2]
greutatea [kg]
înălțimea [cm]
Albumina [g/dL]
Colesterol total [mg/dL]
LDL colesterol [mg/dL]
HDL colesterol [mg/dL]
Glicemie [mg/dL]
Creatinina serică [mg/dL]
GFRc [mL/min]
FSVS (%)
FEVS (%)
LVEDd [mm]
LVESd [mm]
SIV[mm]
DAS [mm]
Ao D [mm]
RVDd [mm]
IVRTI (seg)

NYHA I
NYHA II
NYHA III
edeme
cardiopatie ischemică
dislipidemie
hipertensiune arterială
diabet zaharat
75% (9) /25% (3)
67.7 ± 15.23
24.9 ± 5.7
63.6 ± 20.1
160.3 ± 13.2
3.5 ± 0.2
157.0 ± 21.1
92.0 ± 11.3
41.5 ± 19.1
200.4 ± 109
1.18 ± 0.23
52.0 ± 17.85
16.8 ± 3.8
30.0 ± 9.6
54.1 ± 10.7
43.3 ± 10.4
11.3 ± 3.3
43.3 ± 8.1
33.2 ± 2.6
34.0 ± 9.7

58.33% (7)
25% (3)
16.66% (2)
25% (3)
75% (9)
66.66% (8)
83,33% (10)
83.33% (10)
61.11% (22)/ 30.55(11)
62.16 ± 15.09
26.9 ± 4.2
66.8 ± 15.5
154.5 ± 16.0
4.0 ± 0.7*
183.2 ± 7.7
104.7 ± 24.8
37.1 ± 6.5
110.1 ± 38
1.04 ± 0.29
72.0 ± 29.9
24.9 ± 8.8
40.0 ± 14.7
52.1 ± 9.7
39.3 ± 11.5
10.2 ± 1.9
44.5 ± 7.9
31.4 ± 6.2
9.3 ± 1.4

61.11% (22)
27.77% (10)
11.11% (4)
30.55% (11)
75% (27)
80.55% (29)
11,11%(4)
36.11% (13)*

Tabel nr. 56: caracteristicile bolnavilor cu insuficiență cardiacă diastolică, în funcție de prezența sau
absența microal

153

Tabel nr. 57 : caracteristicile bolnavilor cu insuficiență cardiacă diastolică, în funcție de prezența sau
absența microalbuminuriei
Caracteristicile bolnavilor cu
insuficiență cardiacă diastolică
(n= 34) Cu microalbuminurie

(n= 16) Fără microalbuminurie

(n=18)
Bărbați/femei
vârsta (ani)
Index de masă corporală [kg/m2]
greutate [kg]
înălțime (cm)
albumină [g/dL]
colesterol total [mg/dL]
LDL colesterol [mg/dL]
HDL colesterol [mg/dL]
glicemie [mg/dL]
creatinina serică [mg/dL]
RFG [mL/ min]
FSVS (%)
FEVS (%)
LVEDd [mm]
LVESd [mm]
SIV [mm]
DAS [mm]
Ao D [mm]
RVDd [mm]
IVRTI [seg]

NYHA I
NYHA II
NYHA III
edeme
cardiopatie ischemică
dislipidemie
hipertensiune arterială
diabet zaharat
9/6( 56,25%,37,5%)
61.8 ± 15.4
32.4 ± 8.6
82.8 ± 25.4
159.6 ± 12.4
3.4 ± 0.1
163.8 ± 25.0
92.1 ± 13.0
34.0 ± 10.1
136.6 ± 35.7
1.07 ± 0.33
66.09 ± 17.33
36.0 ± 12.7
54.5 ± 16.0
48.9 ± 8.7
31.4 ± 11.7
14.4 ± 1.6
44.3 ± 6.6
31.4 ± 3.7
27.0 ± 0.6
97.5 ± 10.4

33.3% (4)
58.3% (7)
8.3% (1)
58.3% (7)
41.7% (5)
58.3% (7)
83.3% (10)
75.0% (9)
8/7 ( 44.44%, 38,89%)
64.9 ± 18.8
32.3 ± 8.3
77.6 ± 22.7
154.9 ± 9.1
3.8 ± 0.2
185.9 ± 36.0
130.5 ± 10.6
41.7 ± 6.6
117.1 ± 55.0
0.99 ± 0.29
78.75 ± 31.8
36.2 ± 7.9
58.5 ± 8.8
44.8 ± 6.8
28.4 ± 6.8
13.4 ± 2.6
45.9 ± 4.6
29.2 ± 3.0
58.5 ± 0.6
109.4 ± 21.0

66.7% (12)
16.7% (3)
16.7% (3)
50.0% (9)
33.3% (6)
100% (18)*
38.9% (7)
38.9% (7)

154
În lotul bolnavilor cu insuficiență cardiacă , microalbuminuria s -a corelat pozitiv cu
indicele de masă corporală ( r= 0.30, p = 0.04 and r = 0.32, p = 0.04), tensiunea arterială
sistolică (r = 0.63, p = 0.03 and r = 0.58, p = 0.03) și prezența hipertrofiei ventric ulare stângi
(r = 0.86, p < 0.001 and r = 0.81, p < 0.001), cel mai puternic predictor rămânând prezența
hipetrofiei ventriculare stângi.
Bolnavii care au prezentat hipertrofie ventriculară stângă , au avut un indice de masă
corporală mai mare (p=0,32), v alori mai mari ale tensiunii arteriale sistolice (p= 0,031) și
microalbuminurie prezentă, într -o proporție mai mare comparativ cu cei fără hipertrofie
ventriculară de VS.
Aplicând regresia lineară, s -a observat că MA (r = 1.94, p < 0.003), IMC (r = 0.53, p =
0.02), și TAS (r = 0.48, p = 0.04) s -au asociat semnificativ cu prezența HVS, după ajustarea
vârstei, sex ului, a indicelui de masă corporală și valorile tensiunii arteriale.

Tabel nr. 58 : coeficient ul de regresie în raport cu microalbuminuria, tensiunea arterială sistolică și indicele
de masă corporală

Prin metoda covarianței, s -a stabilit că microalbuminuria a fost prezentă la un număr
mare de bolnavi hipertensivi, în special la cei care prezentau hipertrofie ventriculară stângă
comparativ cu cei la care dimensiunile VS au fost normale. Prin urmare, microalbuminuria a
fost prezentă cu precădere la bolnavii hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă și
insuficiență cardiacă .
Variabila Y HVS
Variabila X HTA
Microalbuminurie prezentă

Mărimea lotului 14
Spearman's coefficient of rank correlation (rho) 1,000
Nivel de semnificație p=0,0003*

95% interval de încredere 1,000 to 1,000

Tabel nr. 59 : corelația dintre hipertensiunea arterial ă, hipetrofia ventriculară stângă și
microalbuminurie HVS r
microalbuminurie 1,94
TAS 0,48
IMC 0,53

155

Tratamentul bolnavilor cu insuficiență cardiacă sistolică și diastol ică este redat în tabelele nr.
60 și 61:

INSUFICIENȚA CARDIACĂ
SISTOLICĂ
Agentul terapeutic
(n=48)

Microalbuminurie
(n=12)

Fără microalbuminurie
(n=36)

Inhibitori de ECA
Blocanți de receptor de angiotensină
Diuretic tiazidic
Diuretic de ansă
Digitală
Nitrați
Antialdosteronice

91.6% (11)
16.6% (2)
50.0% (6)
50.0% (6)
50.0% (6)
25.0% (3)
75.0% (9)

69.4% (25)
58.3% (18)*
16.6% ( 6)
58.3% (21)
52.7% (19)
36.1% (13)
47.2% (17)

Tabel nr. 60 : clasele medicamentoase utilizate în tratamentul bolnavilor hipertensivi cu insuficiență
cardiacă sistolică

Din tabelul nr.. 60 reiese că un număr mare de bolnavi cu insuficiență cardiacă sist olică
aveau în tratament inhibitori ai enzimei de conversie, diuretic de ansă, antialdosteronice și
digitală. De remarcat este numărul relativ crescut de bolnavi cu insuficiență cardiacă sistolică
care aveau în terapie blocanți ai receptorilor de angioten sină. Anamnestic, 70 % dintre cei
care urmau tratament cu inhibitori ai receptorilor de angiotensină au urmat anterior un
tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie la care au prezentat reacții adverse ( în special
tuse seacă) .

INSUFICIENȚA CARDIACĂ
DIASTOLICĂ

Agentul terapeutic

Microalbuminurie
(n=16)

Fără
microalbuminurie
(n=18)

Valoarea
p
Inhibitori ai ECA
Blocanți ai receptorilor de angiotensină
Diuretic tiazidic
Diuretic de ansă
Digitală
Nitrați
Antialdosteronice

*p < 0.05 comparat c u microalbuminuria (n = 12)
87.5% (14)
25% (4)
75.0% (12)
18.7% (3)
25.0% (4)
25.0% (4)
87.5% (14)
(n = 18)
72.2% (13)*
16.7% (3)
72.2% (13)
5.6% (1)
5.6% (1)
27.8% (5)
44.4% (8)

0.4997
0.8611
0.8368
0.5105
Tabel nr. 61 :clasele medicamentoase utilizat e în tratamentul bolnavi hipertensivi cu insuficiență
cardiacă diastolică

156
Prin compararea numărului de bolnavi cu și fără microalbuminurie în funcție de
clasele de agenți terapeutici utilizați , nu s -au observat diferențe semnificative statistic în ceea
ce privește prezența sau absența microalbuminuriei la nici una dintre clasele de medicamente
analizate. la bolnavii cu insuficiență cardiacă diastolică. Aceeași constatare a fost făcută și în
rândul bolnavilor cu insuficiență cardiacă sistolică în ceea ce p rivește inhibitorii de enzimă de
conversie, diureticele de ansă, tiazidice sau antialdosteronicele. Excepție au făcut doar
inhibitorii de receptori de angiotensină , proporția bolnavilor fără microalbuminurie fiind
semnificativ statistic mai mare decât a c elor cu microalbuminurie.
Subanaliza efectuată pe lotul de bolnavi cu microalbuminurie, în funcție de tipul de
inhibitor de enzimă de conversie administrat a arătat că prevalența microalbuminuriei la
bolnavii tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei este diferită în raport cu
tipul de agent terap eutic utilizat. În tabelul nr . 62 este redată prevalența microalbuminuriei în
funcție de tipul de inhibitor de enzimă de conversie utilizat .

IECA IC sistolică (48 -12,36) IC diastolică (34 -16,18)
Lisinopril n=7 5 (71,43%) M n=10 7 (70%) M
2(28,57%) 3( 30%)
Perindopril n=20 6( 30%) M n=5 3 (60%) M
14 (70%) 2( 40%)
Ramipril n=15 2 (13,33 %) M n=6 1 (16,6%) M
13 (86.67%) 5(83,4%)
Quinapril n=2 2 (100%) M n=10 6 ( 60%) M
0(0%) 4(40%)
Trandolapril n=4 2 (50%) n=3 1(33,3%) M
2(50%) 2(66,6%)
Tabelul nr. 62 : distribuția bolnavilor în funcție de tipul de inhibitor al enzimei de conversie utilizat .

Cea mai mică prevalență a microalbuminuriei a fost observată în lotul tratat cu
ramipril, pe când cea mai mare prevalență a microalbuminuriei fost detectată în lotul tratat cu
lisinopril.Acest lucru sugerează că efectul de reducere al microalbuminuriei nu este similar
pentru toți inhibitorii enzimei de conversie.
După evaluarea inițială , bolnavilor cu insuficiență cardiacă și microalbuminurie (

157
n=28) li s -a administrat nebivolol în doze de 5 mg/zi sau 10 mg/zi în funcție de nivelele
tensionale și frevența cardia că. Micro albuminuria a fost reevaluată după 12 luni. La sfârșitul
studiului s-a observat astfel că ne bivololul a redus microalbuminuria la un procent de 41,67 %
dintre bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică și la un procent de 68,75% dintre bolnavii cu
insuficiență cardiacă diastolică.
Caracteristicile lotului tratat cu nebiv olol sunt redate în tabelul nr. 63 :

Insuficiența
cardiacă sistolică Insuficiența
cardiacă diastolică

Bărbați/ femei
vârsta(ani)
indicele de masă corporală [kg/m2]
greutatea [kg]
înălțimea [cm]
Albumina [g/dL]
Colesterol total [mg/dL]
LDL colester ol [mg/dL]
HDL colesterol [mg/dL]
Glicemie [mg/dL]
Creatinina serică [mg/dL]
GFRc [mL/min]

NYHA I
NYHA II
NYHA III
edeme
cardiopatie ischemică
dislipidemie
hipertensiune arterială
diabet zaharat
75% (9) /25% (3)
67.7 ± 15.23
24.9 ± 5.7
63.6 ± 20.1
160.3 ± 13.2
3.5 ± 0.2
157.0 ± 21.1
92.0 ± 11.3
41.5 ± 19.1
200.4 ± 109
1.18 ± 0.23
52.0 ± 17.85

58.33% (7)
25% (3)
16.66% (2)
25% (3)
75% (9)
66.66% (8)
83,33% (10)
83.33 % (10)
9/6( 56,25%,37,5%)
61.8 ± 15.4
32.4 ± 8.6
82.8 ± 25.4
159.6 ± 12.4
3.4 ± 0.1
163.8 ± 25.0
92.1 ± 13.0
34.0 ± 10.1
136.6 ± 35.7
1.07 ± 0.33
66.09 ± 17.33

33.3% (4)
58.3% (7)
8.3% (1)
58.3% (7)
41.7% (5)
58.3% (7)
83.3% (10)
75.0% (9)

Tabel nr. 63 : caracteristicile bolnavilor tratați cu nebivolol

La 12 luni de la inițierea terapiei cu nebivolol, microalbuminuria a fost detectată la 7
bolnavi cu insuficiență cardiacă sistolică și la 11 bolnavi cu insuficiență cardiacă diastolică.

158
Microalbumin urie prezentă IC sistolică IC diastolică
Inițial N= 12 N=16
La 12 luni N= 7 N=11
Diferența (%) 41.67 % 68.75%
Tabel nr. 64 : evoluția microalbuminuriei în lotul tratat cu nebivolol

DISCUȚII

Studii epidemiologice au dovedit că microalbuminuria poate f i considerată un marker al
riscului cardiovascular la pacienții hipertensivi non -diabetici. Ea poate fi privită atât ca un
parametru de disfuncție renală (glomerulară), cât și ca un marker de disfuncție endotelială,
inflamație sau de atingere microvascular ă ce determină creșterea per meabilității endoteliului
renal143.
Pornind de la constatarea unor studii care au argumentat faptul că microalbuminuria
reprezintă un indicator fidel și precoce al afectării renale la bolnavii diabetici, cercetări
recente s -au concentrat și asupra relației dintre HTA, microalbu minurie și riscul renal ș i/sau
cardiovascular.
Prevalenț a microalbuminuriei este diferit raportată, în funcție de condițiile de lucru,
acuratețea tehnicii de determinare, particularitățile legate de pacienț i, vechimea și severitatea
hipertensiunii. Martinez și colab. au estimat frecvența microalbuminuriei într -o populație de
subiecți cu hipertensiune moderată, non -diabetici. Frecvența microalbuminuriei a fost de 7%,
cu o medie pe lot de 6 mcg/ min. (limite 0,1-170 mcg/min.).144
Apariția microalbuminuriei la hipertensivi este într -o relație ap ropiată cu factorul
hemodinamic. Exceția urinară a albuminei este de asemenea într -o relație evidentă cu
severitatea hipertensiunii și cu parametrii evaluați prin monitor izare ambulatorie: tensiunea
arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică , tensiunea arterială medie pe intervalele diurn,
nocturn și pe 24 ore, presiunea pulsului, BP load cât și cu parametrii de variabilitate
tensională145.
Alți parame trii asociaț i independent cu exceția urinară a albuminei sunt reprezentați de:
• sexul masculin

159
• parametrii metabolici: HDL -colesterol scăzut, anomalii în metabolismul
trigliceridelor
• nivele mai mari ale creatininei serice
• IMVS crescut, îndeosebi forma concentrică de hipertrofie VS
• Prezența microalbuminuriei conduce la un exces al masei VS de 13 g; limite 4 –
22g
• IMC crescut
Medicația antihipertensivă, prin efecte hemodinamice și glomerulo -protectoare, poate
reduce albuminuria (proteinuria) și preven i deteriorarea func ției renale146. Cu efectele cele
mai favorabile sunt menționați îndeosebi inhibitorii ECA și antagoniștii de receptori AT -1.
Studiul de față arată însă că nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce
privește prezența sau absența microalbumin uriei la bolnavii care urmau tratament cu
inhibitori ai enzimei de conversie sau inhibitori ai receptorilor de angiotensină în rândul
bolnavilor cu insuficiență cardiacă diastolică, efectul de reducere al microalbuminuriei fiind
dovedit doar pentru bolnav ii cu insuficiență cardiacă sistolică care urmau tratament cu
inhibitori ai receptorilor de angiotensină. Acest fapt ar putea sugera că efectul de reducere al
microalbuminuriei nu este un efect de clasă, fapt dovedit de către subanaliza efectuată în
funcți e de agentul terapeutic utilizat. Cea mai mare rată de reducere a microalbuminuriei în
grupul inhibitorilor enzimei de conversie a fost demonstrată pentru ramipril.
S-a dovedit că microalbuminuria este un parametru util în stratificarea bolnavilor cu risc
crescut de dezvoltare a bolilor cardiovasculare.S -a constatat astfel, că 4% dintre bolnavii
diabetici cu vârsta peste 50 de ani și microalbuminurie > 20 mg/L au dezvoltat insuficiență
cardiacă. Studiul HOPE a arătat de asemenea că rata de apariție a insufi cienței cardiace este
mai mare la bolnavii cu microalbuminurie147.
Una dintre limitele studiului a fost lipsa corelării prezenței sau absenței
microalbuminuriei și durata tratamentului administrat. Această limitare a provenit în mare
parte din incapacitat ea bolnavilor de a preciza momentul inițierii terapie i cu un anumit agent
terapeutic.

160
CONCLUZII

1. Principala concluzie a studiului este prevalența crescută a microalbuminuriei la
bolnavii cu induficiență cardiacă sistolică comparativ cu bolnavii cu insu ficiență
cardiacă diastolică.
2. Prevalenț a microalbuminuriei a fost de 34, 15% în lotul de studiu. De remarcat este
faptul că, deși un număr mare de bolnavi urmau la momentul includerii în studiu
tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie și/sau cu bloca nți ai receptorilor de
angiotensinogen, prevalența microalbuminuriei s -a dovedit a fi crescută, atât la
bolnavii cu insuficiență cardiacă sistolică cât și la cei cu insuficiență cardiacă
diastolică, observație aflată în contradicție cu datele din literatur a de specialitate
care indică efectul de contracarare al microalbuminuriei pe care aceste clase
terapeutice l -ar manifesta. Cu toate că numărul bolnavilor cu insuficiență cardiacă
sistolică care urmau tratament cu BRA este semnificativ statistic mai mic d ecât al
celor cu insuficiență cardiacă sistolică, această terapie nu pare totuși să aibă
beneficii reale în reducerea microalbuminuriei la această categorie de bolnavi .
Subanaliza efectuată în rândul bolnavilor cu microalbuminurie în funcție de
inhibitoru l de enzimă de conversie utilizat a demonstrat că efectul de reducere al
microalbuminuriei de către inhibitorii enzimei de conversie nu este unul de clasă,
3. Prevalența microalbuminuriei la bolnavii hip ertensivi și diabetici (13,6% – 16)
constatată în lotul de studiu este superioară celei observate în populația generală
(6-8%). Microalbuminuria a fost considerată ca o expresie a afectării renale
consecutivă creșterii presiunii de filtrare glomerulară consecutivă presiunii
hidrostatice crescute din insuficienț a cardiacă.Cu toate acestea, rezultatele obținute
în studiul expus anterior nu demonstrează diferențe semnificative în ceea ce
privește prezența microalbuminuriei la bolnavii cu sau fără afectarea ratei de
filtrare glomerulară.
4. Microalbuminuria este consid erată un marker al disfuncției endoteliale fiind
expresia alterării permeabilității capilare glomerulare consecutivă disfuncției
endoteliale manifestată și la acest nivel. Datele din literatura de specialitate
converg spre importanța disfuncției endotelial e în apariția și progresia insuficienței
cardiace, astfel încât ,prevalența crescută a microalbuminuriei la acestă categorie

161
de bolnavi ar putea privită ca o expresie a deteriorării funcției endoteliului capilar.
5. Prezența microalbuminuriei la bolnavii cu i nsuficiență cardiacă sistolică ar putea
reprezenta un marker de severitate al bolii și de prognostic nefavorabil. Această
observație este susținută și de rezulatele unor studii care au arătat că
microal buminuria este direct proporțională cu gradul de alte rare al funcție i
sistolice a VS , a modificărilor vasculare și implicit endoteliale pe care aceasta le
antrenează .
6. Nebivololul a demonstrat proprietățile sale de ameliorare a disfuncției endoteliale
prin reducerea microalbuminuriei la bolnavii hipertensiv i cu insuficiență cardiacă,
aceasta fiind considerată un marker de disfuncție endotelială.

162
BIBLIOGRAFIE
1. Amoyel P, Bauters C – La recherché en cardiologie. Impact Medecin Hebdo, Nr. 475/14 ian.2000,
Suppl. Pg. XII -XIII.
2. Delaha ye Fr, Gevigney G – Epidemiologia și istoria naturala a insuficienței cardiace. Rev Prat
Tome, 47 Nr.19/1997 pg. 2114 -17.
3. Jouven X, Desnos M – Epidemiologie des insuffisances cardiakue. Rev Prat, 2002, 52, Nr.15,
pg.1641 -43.
4. Juillere Y , Berder V, Pre iss JPh – Aspects epidemiologiques de l’insuffisance cardiaque. Rev Prat
Med Gen, Tome 11, Nr.39/1997 pg.32 -34.
5. Gherasim L, Medicina Internă vol.2, Editura Medicală, 1998,162 -168
6. Cezar Macarie, 1. Amoyel P, Bauters C – La recherché en cardiologie. Im pact Medecin Hebdo, Nr.
475/14 ian.2000, Suppl. Pg. XII -XIII.
7. Delahaye Fr, Gevigney G – Epidemiologia și istoria naturala a insuficienței cardiace. Rev Prat
Tome, 47 Nr.19/1997 pg. 2114 -17.
8. Jouven X, Desnos M – Epidemiologie des insuffisances cardiak ue. Rev Prat, 2002, 52, Nr.15,
pg.1641 -43.
9.Eduard Apetrei, Carmen Ginghină, Insuficiența cardiacă de la mecanisme la tratament, Editura
Medicală Amaltea, 2001
10.Pcker M.,Lee Wh, Keller PD., Role of neuroumoral mechanism in determining survival in patien ts
with chronic heart failure, Circulation, 75, 1984,819 -823
11.Kubo SH, Neurohormonal activity in congestive heart failure,, Crit Care Med, 1990, supl.18, 39 -55
12.Bristow MR, Port JD., Sandoval et all, Adrenergic receptors pathways in the failing heart. Heart
failure1989,5,77 -90
13.Francis GS. The relationship of the simpathetic nervous sistem and the renin -angiotensin –
aldosterone system in congestive heart failure. Am heartJ.1989,118,642 -648
14. Matsusaka T, Ichikawa I . "Biological functions of angioten sin and its receptors.". Annu. Rev.
Physiol.1997, 59: 395 –412.
15.Berry C, Touyz R, Dominiczak AF, et al. "Angiotensin receptors: signaling, vascular
pathophysiology, and interactions with ceramide.". Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.,2000, 281 (6):
H2337–65
16. Kuoppala A, Lindstedt KA, Saarinen J, Kovanen PT, Kokkonen JO. Inactivation of bradykinin by
angiotensin -converting enzyme and by carboxypeptidase N in human plasma. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2000;278(4):H1069 -74
17. SANGHI Pramod ; URETS KY Barry F. ; SCHWARZ Ernst R. , Vasopressin antagonism : a future
treatment option in heart failure, European heart journal 2005 , vol. 26 , no6 , pp. 538-543
18. McMurray JJ, RAY sg, Abdullah I, Dargie HJ, Morton JJ., Plasma endothelin in chronic heart
failure, Circulation 1992;85:1374 -1379
19.Zolk.O, Quatrel J., Sitzler g. ET AL., Expression of endothelin -1 , endothelin – converting enzyme
and endothelin receptors in chronic heart failure. Circulation 1999,99:2118 -2123
20.Suzuki T, Kumazaki T, Mits ui Y ., Endothelin -1 is produced and secreted by neonatal rat cardiac
myocites in vitro.Biochem Biophys Res Commun 1993;191:823 -830
21.Wei Cm, Lerman A., Rodehe er RJ et al., Endothelin in human congestive heart failure, Circulation
1994,89:1580 -1586
22. K. Toischer, H. Kogler, G. Tenderich, C. Grebe, T. Seidler, P. N. Van, K. Jung, R. Knoll, R. Korfer,
and G. Hasenfuss Elevated Afterload, Neuroendocrine Stimulation, and Human Heart Failure Increase

163
BNP Levels and Inhibit Preload -Dependent SERCA Upregulation , Circ Heart Fail, November 1, 2008;
1(4): 265 – 271
23. L. C. Costello -Boerrigter, G. Boerrigter, M. M. Redfield, R. J. Rodeheffer, L. H. Urban, D. W.
Mahoney, S. J. Jacobsen, D. M. Heublein, and J. C. Burnett Jr, Amino -Terminal Pro -B-Type
Natriuretic Pep tide and B -Type Natriuretic Peptide in the General Community: Determinants and
Detection of Left Ventricular Dysfunction ,J. Am. Coll. Cardiol., January 17, 2006; 47(2): 345 – 353
24.Known KA, Page MT,Ngyuen C. Tumor necrosis factor inducedapoptosis in car diac myocites, J
Clin. Invest. 1996;98;677 -685
25.Paris MK, cell membranes,, endothelia and atherosclerosis, Alt. Med. Rev. 1996
26.Keith M et. all,Increased oxidative stress in patients with heart failure, JACC 1998;31:1352 -1356
27.Blum, A. and Miller, H. Pathophysiological role of cytokines in congestive heart failure. Annu. Rev.
Med. 52 ,15–27 (2001
28.Baumgarten, G., Knuefermann, P., and Mann, D.L. Cytokines as emerging targets in the treatment
of heart failure. Trends Cardiovasc. Med. 10 , 216 –223 (200 2).
29.Genth -Zotz S , von Haehling S, Bolger AP, et al. Pathophysiologic quantities of endotoxin -induced
tumor necrosis factor -alpha release in whole blood from patients with chronic heart failure. Am J
Cardiol 2002; 90:1226 –30.
30.Ferrari, R., Bachetti, T. , Confortini, R., Opasich, C., Febo, O., Corti, A., Cassani, G., and Visioli, O.
Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure.
Circulation 92 , 1995,1479 –1486 .
31.Tsutamoto, T., Wada, A., Maeda, K. et al. Angiotensin II Type I receptor antagonist decreases
plasma levels of tumor necrosis factor
, interleukin -6 and soluble adhesion molecules in patients with
chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 35 , 714 –721 (2000).
32. Rauchhaus M , Doehner W , Francis DP, et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients
with chronic heart failure. Circulation 2000; 102:3060 –7.
33.von Haehling S , Anker SD, Bassenge E. Statins and the role of nitric oxide in chronic heart failure.
Heart Fail Rev 2003; 8:99–106
34.Sharma, R. and Anker, S.D. Cytokines, apoptosis and cachexia: The potential for TNF antagonism.
Int. J. Cardiol. 2002, 85 , 161 –171
35.Kubo SH, Rector TS, Bank AJ, Williams RE, Heifetz SM. Endothelium -dependent vasodilation is
attenuated in pat ients with heart failure. Circulation 1991; 84:1589 –1596.
36.Drexler H, Hayoz D, Münzel T, Hornig B, Just H, Brunner HR, Zelis R. Endothelial function in
chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1992; 69:1596 –1601.
37. Hayoz D, Drexler H, Münzel T, Ho rnig B, Zeiher A, Just H, Brunner HR, Zelis R. Flow -mediated
arteriolar dilation is abnormal in congestive heart failure. Circulation 1993; 87(Suppl. VII):92 –96.
38.Hornig B, Arakawa N, Kohler C, Drexler H. Vitamin C improves endothelial function of condui t
arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 97:363–368.[
39.Hornig B, Maier V, Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with
chronic heart failure. Circulation 1996; 93: 210 –214
40.Hornig B, Arakawa N, H ausmann D, Drexler H. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat
on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98:
2842 –2848.
40.Giordano FJ, Gerber HP, Williams SP, VanBruggen N, Bunting S, Ruiz -Lozano P, Gu Y , Nath AK,
Huang Y , Hickey R, Dalton N, Peterson KL, Ross J Jr, Chien KR, Ferrara N. A cardiac myocyte
vascular endothelial growth factor paracrine pathway is required to maintain cardiac function. Proc

164
Natl Acad Sci USA 2001; 8:5780 –5785 .
41.Drexler H. Nitric oxide synthases in the failing human heart: a doubled -edged sword? Circulation
1999; 99:2972 –2975.
42.Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Endogenous dimethyl -arginine as an
inhibitor of nitric oxide synthesis. J. Ca rdiovasc. Pharmacol. 1992; 20 (Suppl. 12): S60 – S62
43.Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of
NO synthesis in chronic renal failure. Lancet 1992; 339: 572 – 575
44 Faraci FM, Brian JE, Heistad DD. Response of cerebral blood vessels to an endogenous inhibitor of
nitric oxide synthase. Am. J. Physiol. 1995; 269: H1522 – H1527
45. Kurose I, Wolf R, Grisham MB, Granger DN. Effects of an endogenous inhibitor of nitric oxide
synthesis on postcapillary v enules. Am. J. Physiol. 1995; 268: H2224 – H2231
46. Tsikas D, Sandmann J, Böger RH, Gutzki FM, Mayer B, Frölich JC. Assessment of nitric oxide
synthase activity by gas chromatography -mass spectrometry. J. Chromatogr. B 2000; 742: 143 – 153
47.Yutaka Ish ibashi; Atsushi Tokumaru; Toshio Shimada 4th Int Med Shimane Med Univ, Shimane
Pref, Japan , Plasma Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) Levels And Short Outcome In Elderly
Patients With Severely Exacerbated Heart Failure, Circulation. 2007;116:II_552
48.Mc Namara DM, Holubkov R, Postava L, Ramani R, Janosko K, Mathier M, MacGowan GA,
Murali S, Feldman AM, London B. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on
survival for patients with congestive heart failure. Circulation 2003; 107:1598–1602
49.Raitakari OT, Celermajer DS. Testing for endothelial dysfunction. AnnMed 2000;32:293 –304.
50. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI,Sullivan ID, Lloyd JK,
Deanfield JE. Non -invasive detection of endothelial dysfunctio n in children and adults at risk of
atherosclerosis.Lancet 1992;340:1111 –
51. Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, Meredith IT, Knab S, Delagrange,D, Lieberman EH, Ganz
P, Creager MA, Yeung AC. Close relation of endothelial function in the human coronary and
peripheral circulations., J Am Coll Cardiol 1995;26:1235 –41
52. Eckberg DL. Physiological basis for human autonomic rhythms. AnnMed 2000;32:341 –9.
53. Strawn WB, Bondjers G, Kaplan JR, Manuck SB, Schwenke DC, Hansson GK, Shively CA,
Clarkson TB. Endotheli al dysfunction in
response to psychosocial stress in monkeys. Circ Res 1991;68:1270 –9.
54.Seljeflot I, Arnesen H, Andersen P, Aspelin T, Kierulf P. Effects of doxazosin and atenolol on
circulating endothelin -1 and von Willebrand factor in hypertensive midd le-aged men. J Cardiovasc
Pharmacol 1999; 34:584 –8.
55. Matsuda Y , Akita H, Terashima M, Shiga N, Kanazawa K, Yokoyama , M. Carvedilol improves
endothelium -dependent dilatation in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2000;140:753 –
9.
56. Grocot t-Mason R, Anning P, Evans H, et al. Modulation of left ventricular relaxation in isolated
ejecting heart by endogenous nitric oxide. Am J Physiol 1994;267:H1804 –13.
57. Cotton JM, Kearney MT, MacCarthy PA, et al. Effects of nitric oxide synthase inhibitio n on basal
function and the force -frequency relationship in the normal and failing human heart in vivo.
Circulation 2001;104:2318 –23
58. 34 Bartunek J, Shah A, Vanderheyden M, et al. Dobutamine enhances cardiodepressant effects of
receptor mediated coronar y endothelial
stimulation. Circulation 1997;95:90 –6.
59. Paulus W, Vantrimont P, Shah A. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and

165
diastolic distensibility in humans. Circulation1994;89:2070 –2078
60.Waagstein F, Hjalmarson A, Varnaus kas E, Wallentin I, Effect of chronic beta -adrenergic receptor
blockade în congestive cardiomyopathy, Br Heart J, 1975; 37:1022 -36
62.Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al, Effect of carvedilol on morbidity and mortality în chronic
heart failure, Ne engl J m ed 1996; 334:1349 -55
63.CIBIS -II Investigators and Committees, The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study -II (CIBIS -II):
a randomized trial, Lancet 1999; 353:9 -13
64.MERIT -HF study group, Effect of metoprolol CR/XL în chronic heart failure: Metoprolol CR/X L
Randomized Intervention Trial în Congestive Heart Failure (MERIT -HF), Lancet 1999; 353:2001 -7
65.Rector TS. Measurement of clinical efficacy studies in heart failure. Circulation 1998;97(7):707 -9.
66. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Pere z A, Palensky J, Wittes J, for the
Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and
mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341: 709 -17
67.Domanski MJ, BEST investigators, Beta -blocker Evaluation of Survival Trial (BEST), J Am Coll
Cardiol 2000; 35:202 -3A
68. Eric J Eichhorn
1 and Michael R Bristow ,The Carvedilol Prospective Randomized Cumulative
Survival (COPERNICUS) trial, Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001; 2(1): 20–23
69. Packer M. Do beta -blockers prolong survival in heart failure only by inhibiting the beta1 -receptor?
A perspective on the results of the COMET trial J. Card. Fail. 2003;9:429 -443
70. Coats AJS. SENIORS: Study of Effects of Nebivolol Intervention on OUtcom es and
Rehospitalisation in Seniors with heart failure. Program and abstracts from the European Society of
Cardiology Congress 2004; August 28 -September 1, 2004; Munich, Germany.
71. Robert L. Talbert, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Beta Blockers in Heart Failure
Springer Netherlands, vol.9.no2,april 2004
72. ESC Guidelines for the diagnosis and teatment of acute and chronic heart failure,2008
73.Pauwels PJ, Gommeren W, Van Lommen GV et al. The receptor binding profile of the new
antihypertensive agent nebivolol and its stereoisomers compared with various (3 -adrenergic blockers.
Mol Pharmacol 1988; 34:843 -51.
74.Cheymol G, Poirier JM, Carrupt PA et al. Pharmacokinetics of p -adrenoceptor blockers in obese
and normal volunteers. Br J Pharmacol 1997; 43:563 -70.
75.Leysen JE, Pauwels PJ, Gomeren W et al. The receptor binding profile of the new antihypertensive
agent nebivolol and its stereoisomers compared with var ious p -adrenergic blockers. Drug Invest 1991;
3(1):120 -1.
76.Janssens WJ. Pharmacology o f nebivolol. J Pharm Belg 1992; 47:323 -7.
77.Cleophas JT. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on p1 -adrenergic
receptors. J Clin Med 1998; 2:2 -8.
78.Brixius K, Bundkirchen, Bolck B et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol a nd carvedilol are devoid
of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardi um. Brit J Pharmacol 2001; 133:1330 -8.
79.Van de Water A, Janssens W, Van Neuten'J et al. Pharmacological and hemo dynamic profile of
nebivolol, a chemically novel, potent and selective pi -adren ergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol
1988; 11:552 -63.
80.Xhonneux R, Wouters L, Reneman RS et al. The l -enantiomer of nebivolol potentiates the blood
pressure lowering effect of the d -enantiomer. Eur J Pharmacol 1990; 181:261 -5.
81.Janssens WJ, Van de Water A, Xhonneux R et al. Nebivolol is devoid of intrinsic sympathomimetic
activity. Eur J Pharmacol 1989; 159:89 -95.

166
82.Van Bortei LM, Van Baak MA. Exercise tolerance with nebivolol and atenolol. Cardiovasc Drugs
Ther 1992; 6:239 -47.
83.Cazzola M, Noschese P, D'Amato M et al. Comparison of the effects of single oral doses of
nebivolol and celiprolol on airways in patients with mild asthma. Chest 2000;118: 1322 -6.
82.Sule, SS; Frishman, W. Nebivolol: new therapy update. Cardiol Rev. 2006;14:259–64
83.Shaw, AA; Bland, TM; Tu, HC, et al. Single -dose, relative bioavailability and food effect study of
nebivolol hydrochloride in healthy volunteers characterized according to their metabolizing status.
AAPS PharmSci [online journal]. 2003a. Abs tract W5238. Accessed 30 November 2006. URL:
84.Lefebvre, J; Poirier, L; Poirier, P, et al. The influence of CYP2D6 phenotype on the clinical
response of nebivolol in patients with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2006 published
online 10 Novem ber 2006.
85.Van Bortel, LM; De Hoon, JN; Kool, MJ, et al. Pharmacological properties of nebivolol in man.
Eur J Clin Pharmacol. 1997; 51:379–84.
86.Lawrence, TE; Liu, S; Bland, TM, et al. Single -dose pharmacokinetics and anticoagulant activity of
warfarin is unaffected by nebivolol in healthy volunteers [abstract]. Clin Pharmacol Ther.
2005a; 77:P39.
87.Lawrence, TE; Liu, S; Fisher, J, et al. No interaction between nebivolol and digoxin in healthy
volunteers [abstract]. Clin Pharmacol Ther. 2005b; 77:P76.
88.Lawrence, TE; Chien, C; Liu, S, et al. No effect of concomitant administration of nebivolol and
losartan in healthy volunteers genotyped for CYP2D6 status [abstract]. Clin Pharmacol Ther.
2005c; 77:P82.
89.Shaw, AA; Liu, S; Zachwieja, LF, et al. Effect o f chronic administration of fluoxetine on the
pharmacokinetics of nebivolol [abstract]. Clin Pharmacol Ther. 2005
90.Frishman, WH; Alwarshetty, M. β -adrenergic blockers in systemic hypertension: pharmacokinetic
considerations related to the current guideli nes. Clin Pharmacokinet. 2002; 41:505–16.
91. Van Nueten, L; Dupont, AG; Vertommen, C, et al. A dose -response trial of nebivolol in essential
hypertension. J Hum Hypertens. 1997a;11:139 –44.
92. Van Nueten, L; Taylor, FR; Robertson, JI. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential
hypertension: a double -blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1998b;12:135 –40
93. Uhlir, O; Fejifusa, M; Havranek, K. Nebivolol versus metoprolol in the treatment of hypertension.
Clin Drug Investig. 1991;3(Suppl 1):107 –10
94. V an Nueten, L; Schelling, A; Vertommen, C, et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of
essential hypertension:a double -blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1997b;11:813 –19
95. Van Nueten, L; Lacourciere, Y; Vyssoulis, G, et al. Nebivolol versu s nifedipine in the treatment of
essential hypertension: a double -blind randomised comparative trial. Am J Therap. 1998a;5:237 –43
96. Lacourciere, Y; Arnott, W. Placebo -controlled comparison of the effects of nebivolol and low -dose
hydrochlorothiazide as m onotherapies and in combination on blood pressure and lipid profile in
hypertensive patients. J Hum Hypertens. 1994;8:283 –8
97. Van Bortel, LM; Bulpitt, CJ; Fici, F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and
losartan. Am J Hypertens. 2 005;18:1060 –6.
98. Mazza, A; Gil -Extremera, B; Maldonato, A, et al. Nebivolol vs amlodipine as first -line treatment
of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002;11:182 –8.
99.Kamp O., Sieswerda GT., Visser CA., Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular
function of nebivolol in comparision to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension,
Am. Cardiology 2003;92:344 -8

167
100. Nodari S., Metra M., Dei Cas L., Beta -blocker treatment of patients with diast olic heart failure
and arterial hypertension. A prospective, randomised comparision of the long -term effects of atenolol
versus nebivolol. Eur J. Heart Fial 2003;5:621 -7
101. Edes I, Gasior Z, Wita K,Effects of nebivolol on left ventricular function in eld erly patients with
chronic heart failure: results of the ENECA study Eur J Heart Fail 2005;7:631 –9
102. Flather DM, Shibata CM, Coats JA, et al.. Randomized trial to determine the effect of nebivolol
on mortality and cardiovascular hospital admission in el derly patients with heart failure (SENIORS).
Eur Heart J. 2005;26:215 –225
103 Alexandros P. Patrianakos, MD; Fragiskos I. Parthenakis, MD; Hercules E. Mavrakis, MD;
George F. Diakakis, MD; Gregorios I. Chlouverakis, PhD; Panos E. Vardas, MD, PhD, Comparati ve
Efficacy of Nebivolol Versus Carvedilol on Left Ventricular Function and Exercise Capacity in
Patients With Nonischemic Dilated Cardiomyopathy, Am Heart J. 2005;150(5):985.
104. Lombardo RM, Reina C, Abrignani MG, Rizzo PA, Braschi A, De Castro S., Eff ects of nebivolol
versus carvedilol on left ventricular function in patients with chronic heart failure and reduced left
ventricular systolic function., Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6(4):259 -63.
105. SD Katz, M Schwarz, J Yuen and TH LeJemtel, Impaired acet ylcholine -mediated vasodilation in
patients with congestive heart failure. Role of endothelium -derived vasodilating and vasoconstricting
factors, Circulation. 1993;88:55 -61
106. Al Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, et al. Long term follow -up of patients w ith mild
coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000; 101: 948 -54.
107. Neunteufl T, Heher S, Katzenschlager R, et al. Late prog nostic value of flow -mediated dilation in
the brachial artery of patients with chest pain. Am J Cardi ol 2000; 86: 207 -10.
108. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Menertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress,
and risk of cardio vascular events in patients with coronary disease. Circula tion 2001; 104: 2673 -8.
109. Gao YS, Nagao T, Bond RA, Janssens WJ, Van Houtte PM. Nebivolol induces endothelium –
dependent relaxations of canine coronary arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 964 -9.
110. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin
Pharmac 1994; 38: 199 -204.
112.Himmelmann A, Hedner T, Snoeck E, Lundgren B, Hedner J. Haemodynamic effects and
pharmacokinetics of oral d-and Z -nebivolol in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51:
259-64
113. Brett SE., Forte P, Chowienczyk, Benjam in N.,Ritter JM, Comparision of the effects of nebivolol
and bisoprolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension, Clin Drug
Invest 2002;22:355
114.Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta – Blockade with nebivolol enhances the aceti lcolyne -induced
cutaneous vasodilatation, Clin Pharmacol Therapy 2001; 69:238 -44
115. Dawes M. ,Brett SE, Chowienczyk PJ,Mant TGK, Ritter J.M, the vasodilatator effect of nebivolol
in forearm vasculature of subjects with essential hypertension, Br. J Clin Pharmacol 1999;48:460 -3
116. ArosioE., De Marchi S, Prior M, Zannoni M., Lechi A., Effects of nebivolol and atenolol on small
arteries and microcirculatory endothelium dependent dilation in hypertensive patients undergoing
isometric stress, J Hypertension 2002;20:1793 -7
117.O.uz A, Uzunlulu M, Yorulmaz E, Yalc›n Y , Hekim N, Fici F. Effect of nebivolol and metoprolol
treatments on serum asymmetric dimethylarginine levels in hypertensive patients with type 2 diabetes
mellitus. Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 3 83-7.
118.Maffei A, Aretini A, Vecchione C, Poulet R, Marino G, Gentile MT,Cifelli G, Lembo G. Nebivolol

168
induces nitric oxide production through eNOS phosphorylation. Am J Hypertens . 2006;19:579 –586.
119.Massion PB, Feron O, Dessy C, Balligand JL. Nitric oxide and cardiac function. Circ Res .
2003;93:388 –398.
120. Balligand JL, Kelly RA, Marsden PA, Smith TW, Michel T. Control of cardiac muscle cell
function by an endogenous nitric oxide signalling system. Proc Natl Acad Sci U S A . 1993;90:347 –
351.
121. Da i L, Brookes PS, Darley -Usmar VM, Anderson PG . Bioenergetics in cardiac hypertrophy:
mithocondrial respiration as a pathological target of NO. Am J Physiol . 2001;281:H2261 –H2269.
122. Angelo Maffei, Alba Di Pardo, Rosa Carangi, Pierluigi Carullo, Roberta P oulet, Maria
T. Gentile, Carmine Vecchione and Giuseppe Lembo , Nebivolol Induces Nitric Oxide Release in the
Heart Through Inducible Nitric Oxide Synthase Activation, Hypertension 2007;50;652 -656;
123. Li Q, Guo Y , Tan W, Stein AB, Dawn B, Wu WJ, Zhu X, Lu X, Xu X,Siddiqui T, Tiwari S, Bolli
R. Gene therapy with iNOS provides long -term protection against myocardial infarction without
adverse functional consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol . 2006;290:H584 –H589.
124. Troost R., Schwedhelm E., Rojczy k S., Tsikas D., Frolich J.C, Nebivolol decreases systemic
oxidative stress in healthy volunteers, Br. J. Clin., Pharmacol., 2000;50:377 -9
125.Brehm BR , Wolf SC , Bertsch D , Klaussner M , Wesselborg S , Schüler S , Schulze -Osthoff K,
Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and
endothelial cells.
2001 Feb 1;49(2):430 -9
126. Chandra, NN Khanna, A Agarwal, G Preethi, V Agarwal, M Shameem Effect of Nebivolol on
Circulating N -Terminal P ro-Brain Natriuretic Peptide Levels in Patients with Heart -Failure
127. Luís Beck -da-Silva, MD, ScD; 1 Adolfo de Bold, PhD; 2 Margaret Fraser, RN; 1 Kathryn
Williams, MS; 1 Haissam Haddad, MD, FRCPC 1 ,BNP -Guided Therapy Not Better Than Expert's
Clinical A ssessment for β -Blocker Titration in Patients With Heart Failure, Indian Journal of
Cardiology, abstracts, 2005
128 Nielsen, L.S., Svanegaard, J.,Klitgaard, N.A., Egeblad, H. N -terminal pro -brain natriuetuc peptide
for discriminating between cardiac and no n-cardiac dyspneea. Eur J Heart Fail 2004, 6:63 -70.
129.Tschope, C., Kasner, M., Westermann, D., et al. The role of NT -proBNP in the diagnostics of
isolated diastolic dysfunction: Correlation with echocardiographic and invasive measurements. Eur
Heart J 20 05, 26: 2277 -84.
130 Chambless L, Meisinger C et al. Elevated levels of interleukin -18 predict the development of type
2 diabetes: results from the MONICA/KORA Augsburg Study, 1984 –2002. Diabetes 2005;54: 2932 –
2938.
131.Bayes -Genis A, Januzzi J.L.Jr. NT -proBNP as a biomarker in Cardiovascular Diseases, Thomson
Reuters 2008.
132.Mc Donagh,, T.A., Robb, S.D., Murdoch, D.R. et al. Biochemical detection of left ventricular
systolic dysfunction. Lancet 1998, 351: 9 -13.
133.Redfield, M.M., Rodeheffer, R.J., Jacob sen, S.J. et al. Plasma brain natriuretic peptide to detect
preclinical ventricular systolic or diastolic dysfunction: A community -based study. Circulation 2004,
109: 3176 -81.
134.Vasan, R.S., Benjamin, E.J., Larson, M.G. et al. Plasma natriuretic peptides for community
screening for left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction. The Framingham Heart Study
JAMA 2002, 288: 1252 -9.

169
135.Costello -Boerrigter, L.C., Boerrigter, G., Redfield M.M. et al. Amino -terminal pro -B-type
natriuretic peptide and B -type natriuretic peptide in the general community: Determinants and
detection of left ventricular dysfunction, J Am Coll Cardiol 2006, 47: 345 -53.
136.Galasko, G., Lahin, A., Barnes, S.C., Collinson, P., Senior, R. What is the normal range for N –
terminal pr o-brain natriuretic peptide? How well does this normal range screen for cardiovascular
disease? Eur Heart J 2005, 26(21): 2269 -76.
137.Cohn, J.N., Tognoni, G.; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the
angiotensin -receptor bloc ker valsartan in chronic heart failure, N Engl J Med 2001, 345: 1667 -75.
138. Yan, R.T., White, M., Yan, A.T. et al: Randomized Evaluation Strategies for Left Ventricular
Dysfunction (RESOLVD). Investigators. Usefulness of temporal changes in neurohormones as
markers of ventricular remodeling and prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction
and heart failure receveing either candesartan or enalapril or both. Am J Cardiol 2005, 96: 698 -704.
139. Stanek, R., Frey, B., Hulsmann, M. et al. P ronostic evaluation of neurohormonal plasma levels
before and during beta -blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol
2001, 38(2): 436 -42.
140 Cockcroft J ., Nebivolol a review, Expert Opin Pharmacother. 2004 Apr;5(4):893 -9.
141 Van B ortel, Fici F, Mascgani F., Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other
antihypertensive drugs: a meta -analysis., Am J Cardiovascular Drugs 2008 -8(1): 35 -44
142 FOGARI R. (1) ; ZOPPI A. (1) ; LAZZARI P. (1) ; MUGELLINI A. (1) ; LUSARDI P. (1) ; PRETI P.
(1) ; VAN NUETEN L. (2) ; VERTOMMEN C., Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood
pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes, Journal of human
hypertension ISSN 0950 -9240 , 1997, vol. 11, no11, pp. 753-757
143 Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination
(PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1999;33(5):1004 –
1010.
144 Pedrinelli, R., Dell'Omo, G., Penno, G., Mariani, M. Non-diabetic microalbuminuria, endothelial
dysfunction and cardiovascular disease. Vasc Med 6: 257 -264,2001
145 J. Redon, J.M. Pascual, Development of microalbuminuria in essential hypertension , Current
Hypertension Reports, 1522 -6417, vol8, nr.2, march 2006
146 Alderman MH, Cohen H, Madhavan S .,Clinical value of microalbuminuria in hypertension, Annu
Rev Med 1995 ; 46:79 -93
147 Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes
mellitus: results of the HOPE study and MICRO -HOPE s ubstudy. Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000;355(9200):253 -259.