Îndrumător: Asist. Univ. Dr. Monica GOIA-SOCOL Absolvent: Ana-Maria CURT 2017 CUPRINS PARTEA GENERALĂ 1. INTRODUCERE. DEFINIȚIE 4 2. SCURTĂ ISTORIE…. [603152]

Universitatea de Medicină și Farmacie “Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca Facultatea de Medicină LUCRARE DE LICENȚĂ Naturopatia în sindromul de ovar polichistic – analiză sistematică
Îndrumător: Asist. Univ. Dr. Monica GOIA-SOCOL Absolvent: [anonimizat]-Maria CURT 2017

CUPRINS PARTEA GENERALĂ 1. INTRODUCERE. DEFINIȚIE 4 2. SCURTĂ ISTORIE. EPIDEMIOLOGIE 5 3. ETIOPATOGENIE ȘI FIZIOPATOGENIE 7 3.1 Ciclul menstrual fiziologic 7 3.2 Genetică 8 3.3 Disfuncția ovariană 9 3.4 Axul hipotalamo-hipofizar 10 3.5 Rezistența crescută la insulină, obezitatea și sindromul metabolic 10 4 . T A B L O U C L I N I C 1 1 4.1 Hiperandrogenismul 12 4.2 Disfuncția ovariană: cicluri neregulate și anovulatorii 13 4.2 Obezitatea și sindromul metabolic 14 5. DIAGNOSTIC 16 5.1 Diagnostic clinic 16 5.2 Diagnostic paraclinic și imagistic 19 5.3 Diagnostic diferențial 20 6. COMORBIDITĂȚI 22 6.1 Rezistența crescută la insulină și diabetul zaharat tip 2 22 6.2 Patologia cardiovasculară 24 6.3 Patologia oncologică 25 6.4 Depresia 26 $2

6.5 Sterilitatea anovulatorie 27 6.6 Patologia legată de sarcină 27 7. TRATAMENT 28 7.1 Modificarea stilului de viață – dieta, exercițiul fizic, scăderea în greutate 29 7.2 Acupunctura și fitoterapia 33 PARTEA SPECIALĂ 1. INTRODUCERE. OBIECTIVE 36 2. MATERIAL ȘI METODE 37 2.1 Căutarea studiilor 37 2.2 Criterii de includere și excludere 37 3. REZULTATE 38 3.1 Modificarea stilului de viață 38 3.2 Acupunctura 48 3.3 Fitoterapia 54 4. DISCUȚII 57 4.1 Rezultate principale 57 4.2 Aplicabilitatea dovezilor 58 4.3 Limitele analizei sistematice 59 4.4 Alte analize sistematice 60 5 . CONCLUZII 5.1 Interpretarea generală a rezultatelor 60 5.2 Implicațiile pentru practică 62 5.3 Sugestii pentru cercetări viitoare 62 BIBLIOGRAFIE 63 $3

PARTEA GENERALĂ 1. INTRODUCERE. DEFINIȚIE Sindromul de ovar polichistic (SOPC) este cea mai frecventă afecțiune endocrină care interesează femeile de vârstă reproductivă. Mecanismele exacte care stau în spatele cursului cronic al bolii nu sunt înțelese, dar se observă din ce în ce mai multe consecințe clinice ale acestei patologii. Caracterul heterogen al afecțiunii produce confuzii pentru clinician și pacient, variind de la forme ușoare de boală până la forme severe, cu o interesare marcată a funcțiilor metabolice, endocrine și reproductive. Fenotipul pacientelor care suferă de SOPC include hiperandrogenismul, oligo-anovulația și aspectul micropolichistic al ovarelor. Mai mult decât atât, majoritatea pacientelor sunt supraponderale sau obeze, prezintă rezistență crescută la insulină cu hiperinsulinemie compensatorie, dislipidemie și un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat tip 2 și patologie cardiovasculară. Pentru o definiție cât mai completă și o înțelegere cât mai bună a acestui sindrom complex și încă incomplet elucidat, vom prezenta cele 3 criterii majore de diagnostic, atât de necesare pentru parcurgerea lucrării de față: NIH 1990, Rotterdam 2003 și AES 2009. Primul set de criterii, stabilit la National Institutes of Health (NIH), in 1990, se bazează mai mult pe opiniile experților decât pe studii clinice. Acestea includ anovulația cronică și hiperandrogenism 1clinic sau biochimic. Pentru a pune diagnosticul de sindrom de ovar polichistic, ambele criterii trebuie să fie prezente și este necesar să se excludă alte cauze de hiperandrogenism. Criteriile din 2003 de la Rotterdam vin ca o completare 2la primul set și iau în considerare oligo-anovulația, hiperandrogenismul clinic sau biochimic și aspectul morfologic de ovare polichistice. Pentru diagnostic, două din trei entități trebuie să fie prezente și trebuie excluse, de asemenea, alte cauze de hiperandrogenism. Astfel, fenotipului clasic de pacientă cu hiperandrogenism și anovulație, se adaugă alte două: pacienta cu disfuncție ovulatorie și ovare cu aspect polichistic, dar fără hiperandrogenism și pacienta cu exces de hormoni androgeni și ovare polichistice, dar cu cicluri ovulatorii normale. Ultimul set de criterii, cel mai nou, configurat de Androgen Excess Society (AES) în 2009 se bazează pe studii existente în literatură și iau în 3$4

considerare hiperandrogenismul, disfuncția ovariană exprimată prin oligo-anovulație sau aspectul polichistic al ovarelor și excluderea altor cauze de hiperandrogenism. Pentru a avea un diagnostic de SOPC conform criteriilor AES 2009, avem nevoie de prima condiție, hiperandrogenismul, alături de una dintre celălalte două.
2. SCURTĂ ISTORIE. EPIDEMIOLOGIE Hirsutismul și virilizarea femeilor au fascinat omenirea de mii de ani, cele mai vechi date cu privire la hiperandrogenism fiind înregistrate încă din 400 î.e.n. Sindromul de ovar polichistic pare a fi o afecțiune veche, care, în pofida faptului că femeile care prezintă această patologie suferă de un anumit grad de infertilitate, a persitat până în zilele noastre. Hippocrates din Cos (460-377 î.e.n.) observă că femeile a căror menstruații durează mai puțin de 3 zile sunt obeze, au un aspect masculin și sunt infertile. Soranus din Efes 4(98-138) notează că femeile care sunt obeze, cu o înfățișare masculină și care nu au menstruații, sunt infertile. Se știe acum că pe lângă hiperandrogenism 5și disfuncția ovariană, o altă caracteristică extrem de importantă a sindromului de ovar polichistic este rezistența crescută la insulină. Se pare că SOPC își are originile în antichitate, în perioada în care populațiile se confruntau cu un aport alimentar insuficient pentru dezvoltare și reproducere. Ipoteza genotipului econom, formulată de Neel în 1962, explică și întărește ideea conform căreia 6persoanele cu o capacitate mai mare de stocare a energiei, cu o termogeneză NIH 1990Rotterdam 2003AES 20091.anovulația1.oligo-anovulația1.hiperandrogenism2.hiperandrogenism2.hiperandrogenism2.oligoanovulația / ovare cu aspect polichistic3.excluderea altor cauze de hiperandrogenism3.ovare cu aspect polichistic3.excluderea altor cauze de hiperandrogenismtoate cele 3 criterii trebuie să fie prezente2 criterii din 3 + excluderea altor cauze de hiperandrogenismprimul criteriu + unul din celălalte două.
$5

postprandială scăzută datorită rezistenței crescute la insulină, au avut mai multe șanse de supraviețuire. Nu toate pacientele afectate de SOPC au doar 7cicluri anovulatorii. Mai mult decât atât, în acea perioadă nu existau metode contraceptive, populația nu era obeză și relațiile sexuale începeau la o vârstă mult mai mică. Așa se explică faptul că această patologie s-a transmis de la o generație la alta. 8 Chiar dacă, încă din secolul al 18-lea se recunoaște existența ovarului sclerochistic sau polichistic, această patologie a fost în principal asociată cu 910durere pelvină sau menoragie. Abia la începutul secolului XX se recunoaște funcția ovarului de a secreta hormoni androgeni. Astfel, primul caz de patologie ovariană care prezintă și intoleranță la glucoză și hirsutism este prezentat în 1914 de către Tuffier. Î n 1 9 3 5 , S t e i n ș i L e v e n t h a l a s o c i a z ă o v a r e l e 11polichistice și amenoreea cu rezistența crescută la insulină și cu hirsutismul. 12Toate aceste semne și simptome, prezentate de-a lungul anilor, se reunesc în ceea ce astăzi numim sindromul de ovar polichistic. Find cea mai răspândită patologie endocrină la persoanele de sex feminin de vârstă reproductivă, cu complicații metabolice și la nivelul funcției reproductive, SOPC reprezintă o problemă majoră de sănătate publică. Prevalența în populație a sindromului de ovar polichistic prezintă diferențe regionale și de natură etnică, dar variază și în funcție de criteriile de diagnostic folosite – NIH 1990, Rotterdam 2003 și AES 2009. Astfel, studiile arată că prevalența globală a SOPC conform criteriilor NIH 1990 este între 6.5-8%. 1314Criteriile Rotterdam 2003 sunt mai permisive, odată cu ele apărând și cele două fenotipuri noi de paciente cu sindrom de ovar polichistic pe care le-am prezentat mai sus. Pentru a înțelege mai bine cum criteriile de diagnostic influențează epidemiologia sindromului de ovar polichistic, vom ilustra, în următorul tabel, trei studii din Australia, Turcia și Iran. 151617Prevalența în populație a SOPC conform criteriilorNIH 1990Rotterdam 2003AES 2009Australia8.7 %17.8 %12.0 %Turcia6.1 %19.9 %15.3 %Iran7.0 %15.2 %7.9 %$6

Diagnosticul de sindrom de ovar polichistic pare a fi o provocare, fapt cauzat atât de diferențele dintre criteriile de diagnostic, cât și de variabilitatea semnelor și simptomelor prezentate. Cu toate acestea, este necesar un diagnostic cât mai precoce și mai corect pentru a putea preveni complicațiile asociate acestei patologii. Orice criterii am folosi pentru diagnosticarea pacientelor cu SOPC, acesta rămâne cea mai răspândită afecțiune endocrină întâlnită la femeile de vârstă reproductivă. 3. ETIOPATOGENIE ȘI FIZIOPATOGENIE E t i o p a t o g e n i a ș i f i z i o p a t o g e n i a a c e s t e i p a t o l o g i i r ă m â n i n c o m p l e t cunoscute și înțelese. Este foarte important să subliniem faptul că sindromul de ovar polichistic este o afecțiune heterogenă, cu semne și simptome care variază din punct de vedere etnic și geografic, dar și în cadrul aceleiași populații. 3.1 Ciclul ovarian și ciclul menstrual fiziologic 181920 Pentru a înțelege mai bine implicațiile sindromului de ovar polichistic, vom prezenta, pe scurt, modificările fiziologice care au loc, în fiecare lună, la nivel ovarian și uterin. Durata normală a ciclului menstrual este între 28 și 32 zile. Vorbim despre polimenoree când ciclul menstrual se întinde pe o perioadă mai scurtă de 21 de zile și despre oligomenoree, când menstruațiile apar la un interval de peste 35 zile. La sfârșitul menstruației, FSH-ul acționează asupra celulelor granuloase foliculare. La acest nivel, determină dezvoltarea și maturarea foliculilor primari și primordiali care secretă cantități crescute de estrogeni. Astfel, mucoasa uterină se reface după menstruație, prin proliferarea endometrului. Această fază se numește foliculară sau proliferativă. Doar unul sau doi foliculi ovarieni ajung la maturitate, prin multiplicarea celulelor stratului granulos. Apar cavități umplute cu lichid clar, care confluează, formând antrumul. Tecile interne și externe sunt bine diferențiate și foliculul ajunge la dimensiuni mari, până la 2 cm diametru. $7

La sfârșitul fazei foliculare, se atinge un nivel prag de estrogeni care determină creșterea brutală de LH, sau peak-ul de LH. Acesta determină ovulația, cu expulzia lichidului folicular și a ovulului din folicul, care este captat de fimbriile trompei uterine. După ovulație, pereții foliculului ovarian se restrâng și se transformă în corp galben care secretă progesteron. Dacă fecundația are loc, corpul galben se menține până în al doilea trimestru de sarcină, rolul acestuia fiind preluat mai apoi de placentă. Dacă, în schimb, fecundația nu are loc, corpul galben involuează în 14 zile, fiind transformat în corp albicans. Mucoasa uterină se transformă secretor și glandele devin plicaturate. Aceasta este faza de luteinizare sau secretorie. Privarea hormonală în estrogeni și progesteron, ce are loc odată cu involuția corpului galben, determină apariția de focare hemoragice la nivel endometrial, care determină decolarea stratului superficial al mucoasei, cu declanșarea menstruației. Menstruația se întinde pe o perioadă de 3-5 zile, în care se pierd între 30-60 ml sânge necoagulat. 3.2 Genetică Sindromul de ovar polichistic este o afecțiune complexă, de etiologie multifactorială. Mai multe gene predispozante, care acționează împreună cu factorii de mediu, sunt necesare pentru ca patologia să se manifeste. Această afecțiune este mai frecventă în cadrul aceleiași familii față de populația generală. În rândul rudelor de gradul I, 40% dintre mamele și surorile pacientelor cu SOPC au întrunit criteriile de diagnostic necesare afecțiunii, față de 6-7% în populația generală. Hiperandrogenismul este una dintre 2122componentele genetice majore ale sindromului de ovar polichistic. Unul dintre 23argumente este faptul că, prelevând celulele tecale ovariene de la paciente cu SOPC și multiplicându-le în culturi, acestea secretă în continuare cantități crescute de testosteron, cu toate că au fost înlăturați factorii anormali care ar fi putut interacționa cu secreția acestui hormon. 24 Secreția de insulină și, mai important, rezistența crescută la insulină, sunt, de asemenea, sub control genetic. Studiile demonstrează că rudele $8

pacientelor diagnosticate cu SOPC prezintă o sensibilitate mai scăzută la insulină comparativ cu grupurile control. 2526 S – a u d e s c o p e r i t a n o m a l i i a l e f o l i c u l o g e n e z e i , a l e s e c r e ț i e i d e 27androgeni de către celulele tecale și ale metabolismului insulinei. Cu toate 2829acestea, s-au identificat puține gene-candidat pentru această patologie. Una dintre acestea ar fi localizată pe brațul scurt al cromozomului 19, situată aproape de gena receptorului insulinic. O altă genă implicată ar putea fi o 30variantă a genei FTO (fat mass and obesity-associated gene). 31 3.3 Disfuncția ovariană Ovarele pacientelor diagnosticate cu SOPC au dimensiuni mai mari și un număr crescut de foliculi. O altă caracteristică este hiperandrogenismul, care întreține numărul crescut de foliculi și care este implicat în dereglarea ciclurilor menstruale, cu apariția anovulației cronice. Din biopsii de ovar prelevate de la pacientele cu SOPC s-au numărat foliculii și s-a constatat o creștere substanțială a celor preantrali, cu o scădere în procent a celor primordiali. Cauza pare a fi o rezervă ovariană crescută, împreună cu scăderea ratei de atrezie foliculară – 80% din foliculii prelevați din ovare normale au suferit atrezie și doar 53% în cazul ovarelor polichistice. 32Aceștia cresc până la dimensiuni situate între 5 și 8 mm, apoi se opresc din dezvoltare, ducând la infertilitate anovulatorie. Hiperandrogenismul este principala cauză de scădere a ratei de atrezie foliculară. Celulele tecale convertesc colesterolul în androgeni, prin etape 33succesive. La pacientele cu SOPC, acestea produc androgeni în cantități crescute. Mai mult decât atât, celulele tecale răspund exagerat la stimularea 34LH, un alt factor care contribuie la hiperandrogenism. O altă cauză a 35producției crescute de androgeni este hiperinsulinemia. La rândul său, 36hiperandrogenismul inhibă ovulația. Fiziologic, unul dintre foliculii antrali evoluează spre stadiul de folicul de Graaf sau dominant. De regulă, la pacientele cu SOPC, acest lucru nu se întâmplă și ovulația nu are loc. Un factor implicat în procesul ovulației este 37hormonul anti-Mullerian, care se găsește în concentrații crescute la pacientele cu infertilitate anovulatorie. Acesta exercită un efect inhibitor asupra 38$9

răspunsului foliculilor la FSH, cât și asupra recrutării foliculilor primordiali. O altă cauză de infertilitate anovulatorie este nivelul crescut de LH și luteinizarea prematură a foliculilor, care, în cazul pacientelor cu SOPC, încep să producă progesteron de la dimensiuni foarte mici, de 4 mm. Hiperinsulinemia joacă un 39rol important în sensibilizarea celulelor de granuloasă la stimularea LH. 40Receptorul pentru LH de la nivelul celulelor de granuloasă este supraexprimat la pacientele cu SOPC, lucru care ar putea explica luteinizarea precoce a foliculilor. Un alt motiv pentru care ovarul polichistic nu poate recruta foliculul 41dominant este nivelul scăzut de FSH, cu dispariția ciclicității hormonului. 42 3.4 Axul hipotalamo-hipofizo-ovarian În populația generală, se eliberează de la nivel hipotalamic gonadoliberina sau GnRH, pulsatil, la intervale de aproximativ 90 de minute. Secreția are caracter ciclic, depinzând de fazele ciclului menstrual. Acesta determină secreția de FSH și LH. La pacientele cu SOPC, frecvența secreției de GnRH este crescută, înregistrându-se intervale de 50 minute. Aceasta 43conduce la eliberare crescută de LH, în detrimentul secreției de FSH. Astfel, 94% dintre pacientele cu SOPC cu dereglări de ciclu menstrual au un raport LH/FSH crescut. Există dovezi conform cărora ar exista o inhibiție centrală 44insuficientă a eliberării de GnRH, implicate fiind beta-endorfinele. Această 45teorie vine din observația că naloxona sau naltrexona cresc frecvența ciclurilor menstruale, induc ovulația și scad nivelul de insulină și de testosteron. 4647 Obezitatea și hiperinsulinismul au un rol în secreția GnRH. Receptorii insulinici sunt larg răspândiți la nivelul sistemului nervos central. Prin deleții ale substratului receptorului insulinic la șoareci, s-a demonstrat că aceștia dezvoltă obezitate și disfuncție ovariană, cauzată de dereglări are hormonului LH. În 48studii efectuate pe paciente cu hiperinsulinism, dar cu profil glicemic normal, insulina scade sensibiliatea hipofizei la GnRH. 49 3.5 Rezistența crescută la insulină, obezitatea și sindromul metabolic M e c a n i s m u l p r i n c a r e o b e z i t a t e a e s t e o p a r t e c o m p o n e n t ă a sindromului de ovar polichistic nu este pe deplin înțeles, dar este în strânsă $10

legătură cu hiperandrogenismul și rezistența crescută la insulină. Ambele entități apar atât în rândul pacientelor normoponderale cât și în rândul celor supraponderale sau obeze și se pare că cele care prezintă rezistență crescută la insulină au mai multe manifestări clinice. 50 Rezistența crescută la insulină apare atunci când aceasta nu poate acționa la nivelul celulelor țintă, rezultând astfel, o utilizare deficitară a glucozei la nivel celular. Glucoza nu este folosită ca energie, ci, prin lipogeneză, se transformă în acizi grași care se depun la nivel tisular, mecanism susținut și de hiperinsulinemie. Celulele beta pancreatice se epuizează și crește riscul de diabet zaharat de tip 2, care este de 10 ori mai frecvent la pacientele cu SOPC. Pacientele cu IMC crescut prezintă forme mai severe de SOPC, care deseori se complică cu hipertensiune arterială, dislipidemie, status inflamator, disfuncții endoteliale și chiar patologie oncologică din sfera ginecologică. 5152 Insulina reglează steroidogeneza ovariană și transportul și acțiunea androgenilor în diferite țesuturi. Astfel, o valoare crescută a insulinei stimulează ovarul să sintetizeze cantități crescute de hormoni androgeni și scade nivelul SHBG (sex hormone binding globuline), crescând astfel și mai mult nivelul de androgeni activi. Mai mult decât atât, insulina stimulează și o secreție de crescută de LH, care, la rândul lui, crește sinteza ovariană de androgeni. Hiperandrogenismul și rezistența crescută la insulină sunt entități independente în cadrul sindromului de ovar polichistic, cu mențiunea că rezistența crescută la insulină augmentează hiperandrogenismul. 53 Sindromul metabolic, cu toate complicațiile sale, este mult mai frecvent la pacientele cu SOPC decât în populația generală, motiv pentru care primul 54pas în tratamentul sindromului de ovar polichistic îl reprezintă modificarea stilului de viață, scăderea în greutate și creșterea activității fizice. 4 . T A B L O U C L I N I C Sindromul de ovar polichistic prezintă o varietate de manifestări clinice, care diferă în funcție de etnie, rasă și factori de mediu. Evaluarea pacientelor cu această afecțiune presupune o anamneză amănunțită și un examen obiectiv complet, împreună cu un set de explorări paraclinice pe care le vom prezenta în capitolul următor. Ținând cont de faptul că sindromul de ovar $11

polichistic este un diagnostic de excludere, că niciunul dintre semnele sau simptomele clinice nu sunt patognomonice și că definiția acestuia nu include toate manifestările sale, trebuie să subliniem importanța recunoașterii tuturor elementelor care intră în alcătuirea sa. 4 . 1 H i p e r a n d r o g e n i s m u l Debutul semnelor și simptomelor care însoțesc hiperandrogenismul este foarte important în stabilirea etiologiei acestei anomalii. Excesul de hormoni androgeni din cadrul SOPC este de obicei lent progresiv și se poate asocia cu un istoric de telarhă și pubarhă precoce. Studiile arată că semnele 55se ameliorează după vârsta de patruzeci de ani, datorită scăderii nivelelor de hormoni androgeni circulanți. 56 Pacientele prezintă un torace bine dezvoltat și un bazin îngust, cu un panicul adipos cu distribuție androidă. Tegumentele sunt mai groase și mai seboreice, cele acoperite cu păr fiind lipsite de netezime. Sânii sunt insuficient dezvoltați, dacă debutul patologiei a fost în timpul pubertății, sau involuează dacă afecțiunea apare postpubertar. Hirsutismul, prezent la aproximativ 75% dintre persoanele care suferă de SOPC, se manifestă prin apariția pilozității excesive cu topografie 57masculină la pacientele de sex feminin. În general, creșterea în exces a părului începe odată cu instalarea pubertății. Hiperandrogenismul persistent transformă firul de păr într-unul de tip terminal, gros și pigmentat. Inițial, zonele interesate sunt bărbia, gâtul și zona perciunilor. Pe măsură ce afecțiunea 58avansează, sunt implicate și alte regiuni, cum ar fi abdomenul, spatele, pieptul și extremitățile. Fetele cu pubarhă precoce, survenită înaintea vârstei de 8 ani, au un risc crescut de a dezvolta SOPC comparativ cu populația generală. 59 Acneea se întâlnește frecvent în rândul adolescentelor, cu o prevalență de 30-50%. Este puțin frecventă după 18 ani și poate fi singura manifestare a 60excesului de hormoni androgeni. Aceștia afectează unitatea pilosebacee, cu retenția de sebum și keratină și apariția leziunilor de acnee. Sunt descrise leziuni noninflamatorii: comedoanele deschise și închise și leziuni inflamatorii: papule, pustule și noduli. Gradarea severității acneei se face în funcție de numărul, tipul și localizarea leziunilor. 61$12

Alopecia androgenică este o altă manifestare a SOPC cauzată de excesul de hormoni androgeni. Fiind o problemă importantă de ordin estetic, prezintă un impact psihosocial imens. Se caracterizează prin retragerea marginii fronto-parietale de inserție a părului, cu debut la nivelul vertexului și printr-o reducere difuză a cantității de păr. Descoperirea acestei afecțiuni la o pacientă înainte de premenopauză, necesită investigații suplimentare pentru a determina posibile dereglări hormonale. Scorul Ludwig este o metodă 62subiectivă de gradare a severității alopeciei, dar cu ajutorul dermatologilor se poate pune un diagnostic mult mai complet prin metode extensive. Pe lângă cele trei elemente prezentate mai sus, mai putem întâlni semne precum: creșterea masei musculare, clitoromegalia și îngroșarea vocii, dar acestea sunt mult mai puțin frecvente. SOPC este o patologie complexă, care poate afecta și psihicul pacientelor. Astfel, putem întâlni tulburări de tip depresiv, cauzate de complexul de inferioritate determinat de înfățișarea inestetică și incapacitatea de reproducere sau chiar orientarea comportamentului spre combativitate și agresivitate, consecință a hiperandrogenismului. 4.2 Disfuncția ovariană: cicluri neregulate și anovulatorii Oligomenoreea se definește prin cicluri menstruale mai lungi de 35 de zile, variabile. Amenoreea se definește prin cicluri menstruale absente pe o perioadă mai mare de 6 luni. De reținut este faptul că 40% dintre pacientele cu SOPC prezintă sângerări vaginale lunare, dar acestea nu pot fi considerate 63normale, până la documentarea ovulației. În cadrul SOPC, întâlnim paciente cu amenoree primară sau secundară. Anovulația cronică este unul dintre cele mai importante criterii pentru diagnosticul SOPC. Majoritatea pacientelor care prezintă oligo sau amenoree, au un istoric de anovulație cronică, dar nu este exclus ca, la pacientele cu oligomenoree ușoară, să fie prezente și cicluri ovulatorii ocazionale. C i c l u r i l e m e n s t r u a l e s u n t m a i l u n g i ș i n e r e g u l a t e d u p ă a p a r i ț i a menarhei, astfel încât determinarea prezenței sau absenței ovulației este un proces complicat. În primul an după apariția menarhei, 80% dintre ciclurile menstruale sunt anovulatorii, 60% în al treilea an, iar în al șaselea an 25% $13

dintre paciente prezintă în continuare cicluri anovulatorii. Cu toate acestea, 64un istoric de cicluri menstruale neregulate în adolescență poate fi urmat de apariția unui sindrom de ovar polichistic. Un studiu efectuat pe 766 paciente, urmărite de la 15 ani până la 18 ani, arată că 51% dintre pacientele cu oligoamenoree de la început au rămas cu această afecțiune, pe când doar 2% dintre pacientele cu cicluri menstruale regulate au dezvoltat pe parcurs oligoamenoree. Mai mult decât atât, pacientele cu cicluri menstruale neregulate au prezentat asociat și creșterea indicelui de masă corporală și ale nivelelor hormonale ale LH-ului, testosteronului și androstendionei, alături de apariția demonstrată ecografic a ovarelor polichistice. 65 Sterilitatea indusă de sindromul de ovar polichistic este cauzată de anovulația cronică ce însoțește ciclurile menstruale neregulate. Astfel, pacientele cu SOPC prezintă un număr mult mai redus de ovulații care sunt imprevizibile. Cu toate acestea, un diagnostic de SOPC nu scutește clinicianul de investigarea altor cauze de infertilitate. 4.3 Obezitatea și sindromul metabolic Obezitatea se întâlnește frecvent la pacientele cu SOPC. Aproape 66întotdeauna se însoțește de adipozitate viscerală, rezistență crescută la insulină, intoleranță la glucoză și dislipidemie. Chiar dacă obezitatea a fost unul dintre primii factori recunoscuți în cadrul sindromului de ovar polichistic, există paciente cu disfuncții menstruale și hiperandrogenism cu un indice de masă corporal normal. Având efecte majore asupra manifestărilor clinice, hormonale și metabolice din cadrul SOPC, trebuie să acordăm o atenție deosebită obezității, precum și să intervenim rapid și corect în combaterea acesteia. Una dintre consecințele obezității este apneea obstructivă de somn, o patologie întâlnită și la pacientele cu SOPC. Se manifestă prin sforăit, 67somnolență excesivă pe timpul zilei, deteriorare intelectuală, cefalee matinală și o scădere semnificativă a calității vieții. Mai mult decât atât, apneea obstructivă de somn netratată poate duce la dezvoltarea HTA, IMA și AVC. $14

Conform International Diabetes Federation (IDF), sindromul metabolic se definește ca obezitate centrală (talia >94 cm la bărbați și talia>80 cm la femei) plus două dintre următoarele: 68•Trigliceride > 150 mg/dL sau tratament specific pentru hipertrigliceridemie •HDL – colesterol <40 mg/dL la bărbați și <50 mg/dl la femei sau tratament specific pentru această afecțiune •HTA (HTAs >130 mmHg și HTAd >85 mmHg) sau tratament antihipertensiv •Glicemie bazală crescută (> 100 mg/dL) sau diagnostic de diabet zaharat tip 2 Sindromul metabolic este frecvent întâlnit în cadrul sindromului de ovar polichistic și de aceea trebuie investigat întotdeauna. În cazul în care 69pacienta prezintă obezitate de tip abdominal, se caută și celălalte criterii definitorii pentru sindromul metabolic prezentate mai sus, deoarece femeile cu SOPC prezintă un risc crescut de a dezvolta rezistență la insulină si diabet zaharat tip 2. Mai mult decât atât, intoleranța la glucoză poate apărea în 70timpul sarcinii, cu consecințe nefaste atât pentru mamă, cât și pentru făt. Sindromul metabolic din cadrul SOPC se asociază cu boala ficatului gras non-alcoolic și cu un risc crescut de a dezvolta patologii cardio-vasculare. 71Acestea din urmă se pare că sunt cauzate de o disfuncție a coagulării și fibrinolizei, împreună cu injurii endoteliale funcționale și anatomice și cu un status inflamator subclinic. 72 Printre semnele clinice ale hiperinsulinismului din cadrul sindromului metabolic se numără acanthosis nigricans și acrocordoanele. Acanthosis 7374nigricans poate apărea și în cadrul unui sindrom paraneoplazic, dar este mai frecvent observat în alterări ale sensibilității la insulină. Se exprimă prin hiperpigmentarea unor zone mai susceptibile, cum ar fi gâtul, axila, zona genitală, coate, genunchi. Acrocordoanele, sau polipii epiteliali, apar preponderent în zone de fricțiune și sunt niște formațiuni pedunculate, de culoarea pielii, care măsoară între 1 până la 5 mm diametru. $15

5. DIAGNOSTIC Sindromul de ovar polichistic este o afecțiune cronică care prezintă, pe lângă complicațiile pe termen scurt (sterilitate, infertilitate) și complicații pe termen lung: diabet zaharat tip 2, patologie cardiovasculară, patologie oncologică, depresie și scăderea calității vieții. Astfel, un diagnostic precoce al acestei afecțiuni ne ajută să intervenim rapid, pentru o bună profilaxie a complicațiilor. 5.1 Diagnostic clinic SOPC este o afecțiune complexă, metabolică și reproductivă, care se caracterizează în principal prin hiperandrogenism și menstruații neregulate cu cicluri anovulatorii. Chiar dacă manifestările clinice ale SOPC variază de la caz la caz, majoritatea pacientelor datează debutul simptomelor încă din adolescență. Cu toate acestea, în marea majoritate a cazurilor, sindromul de ovar polichistic este recunoscut abia la vârsta adultă, din cauza faptului că simptomele se pot interpune peste schimbările normale ce acompaniază instalarea pubertății. Astfel, se poate amâna prezentarea la medic a pacientelor sau acesta poate omite anumite detalii care ar putea ajuta la punerea unui diagnostic corect. O anamneză completă presupune mare atenție la antecedentele heredocolaterale, deoarece, așa cum am explicat mai sus, sindromul de ovar polichistic are și o componentă genetică. Astfel, hirsutismul, acneea, alopecia androgenică, ciclurile menstruale neregulate, infertilitatea, diabetul zaharat tip 2, obezitatea și patologia cardiovasculară întâlnite la rudele de gradul I sau II trebuie să ne conducă la un posibil diagnostic de SOPC. Hiperandrogenismul clinic este cheia către descoperirea pacientelor cu sindrom de ovar polichistic. Hirsutismul este cea mai frecventă manifestare a hiperandrogenismului. Se caracterizează prin prezența părului de tip terminal cu distribuție de tip androgen. Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu hipertricoza, care reprezintă creșterea rapidă și generalizată a părului, care este mai lung, dar mai subțire decât în cazul hirsutismului. Evaluarea clinică a severității hirsutismului se face cu ajutorul scorului Ferriman-Gallwey, prezentat $16

în imaginea de mai jos. Prin intermediul acestuia, se acordă un punctaj în funcție de cantitatea și localizarea firelor de păr (punctaj între 0-4 pentru 9 zone și anume: buză superioară, bărbie, piept, porțiunea superioară a spatelui, porțiunea inferioară a spatelui, abdomen superior, abdomen inferior, brațe, coapse). Peste un scor de 8 puncte, se consideră că pacienta prezintă hirsutism. Evaluarea este subiectivă și de aceea trebuie întotdeauna să ținem cont și de percepția pacientelor.
$ Sursa: Azziz R et al. (2006) Androgen Excess Disorders in Women: Polycystic Ovary Syndrome and Other Disorders, edn 2. Acneea apare în mod normal la pubertate, pe măsură ce activitatea glandelor sebacee crește. Hiperandrogenismul întreține leziunile de tip acnee, prin creșterea cantității de sebum și prin descuamarea anormală a celulelor foliculare epiteliale. Evaluarea alopeciei androgenice se face cu ajutorul scorului Ludwig care este ilustrat în imaginea de mai jos.
$ Sursa : British Journal of Dermatology
$17

Un alt aspect foarte important care trebuie luat în considerare în cadrul anamnezei este disfuncția ovariană, care se manifestă clinic prin cicluri neregulate și anovulatorii. Menstruațiile apar la intervale mai mari de 35 zile, dar trebuie să intre în discuție excluderea patologiilor tiroidiene, hipofizare și suprarenale. Nu este recomandat ca diagnosticul de SOPC să se bazeze doar pe acest semn, deoarece, primele cicluri menstruale sunt de obicei neregulate, fiind nevoie de o perioadă variabilă de timp pentru ca axul hipotalamo-hipofizo-ovarian să ajungă la maturitate la adolescente. Absența ovulației duce la sinteză crescută de estrogen și deficit de progesteron, care determină proliferarea endometrului. Pe măsură ce necesarul de sânge al acestuia este depășit, endometrul se va descuama și apar sângerările care pot fi cu pattern menstrual, îngreunând astfel diagnosticul. Unul dintre cele mai frecvente acuze ale pacientelor este sterilitatea, definită ca lipsa apariției sarcinii la un cuplu cu relații sexuale normale, care nu a utilizat niciun fel de metodă contraceptivă cel puțin un an de zile. Dintre pacientele cu sterilitate anovulatorie, 75% prezintă SOPC. O investigare 75corectă și amănunțită presupune excluderea altor cauze de sterilitate. Subiectul va fi abordat mai amănunțit în următoarele subcapitole. Supraponderea, obezitatea și distribuția țesutului adipos fac parte din tabloul sindromului metabolic și pot fi măsurate cu indici antropometrici. Astfel, se folosesc în practica clinică măsurarea înălțimii și a greutății, calcularea indicelui de masă corporal (IMC), precum și calcularea raportului circumferința talie/șold. De regulă, obezitatea este de tip android, cu creșterea raportului talie/șold. Mai mult decât atât, din cauza rezistenței periferice crescute la insulină, distribuția țesutului adipos este în principal viscerală, aducând sindromul de ovar polichistic pe harta factorilor de risc cardiovasculari. Pe lângă toate acestea, la pacientele tinere trebuie făcută o anchetă a creșterii în greutate, deoarece de obicei precede debutul dereglării ciclurilor menstruale. 76De asemenea, pacientele trebuie chestionate asupra tratamentelor pe care le efectuează, având în vedere ca acestea pot influența, la fel ca și stresul, creșterea sau scăderea în greutate. Anamneza și examenul obiectiv al pacientei ne pot conduce la descoperirea altor markeri ai sindromului metabolic, cum ar fi acanthosis nigricans și acrocordoanele. $18

Astfel, o anamneză completă și un examen obiectiv efectuat corect, pot conduce clinicianul mai aproape de diagnosticul de sindrom de ovar polichistic, care poate fi considerat unul de excludere, necesitând, după cum vom vedea ulterior, un diagnostic diferențial complex. 5.2 Diagnostic paraclinic și imagistic SOPC se prezintă ca și o varietate de semne și simptome, care au ca și substrat disfuncția ovariană, acompaniate de afectarea altor sisteme precum cel metabolic și cel cardiovascular. Pentru un diagnostic de sindrom de ovar polichistic, trebuie documentat hiperandrogenismul și disfuncția ovariană (oligo-anovulația și aspectul micropolichistic al ovarelor), orice criterii de diagnostic am folosi. Mai mult decât atât, pentru evaluarea riscurilor pe termen lung a pacientelor, trebuie investigate și eventualele tulburări ale echilibrului glicemic, sau ale profilului lipidic. Măsurarea testosteronului total, a dehidroepiandrosteronului acetat, a androstendionului și a indicelui de androgeni liberi sunt metode sensibile pentru documentarea hiperandrogenismului. Indicele de androgeni liberi se 77poate calcula cu formula : Testosteron (nmol/l) * 100 / SHBG (nmol/l). Insulina inhibă sinteza sex hormone binding globuline (SHBG), astfel încât, pacientele cu hiperinsulinism vor prezenta nivele scăzute de SHBG și hiperandrogenism. O creștere a testosteronului mai mare de 2.5 nmol/l sau a androstendionului mai mare de 9.5 nmol/l sunt sugestive pentru hiperandrogenism. Funcția ovariană este afectată în cadrul SOPC. Nu este suficientă documentarea anamnestică a ciclurilor menstruale pentru a evalua capacitatea ovulatorie a ovarelor. De aceea, trebuie măsurat progesteronul la mijlocul fazei luteale, regăsindu-se valori mai mici decât cele normale la pacientele cu cicluri anovulatorii. Valorile estradiolului sunt echivalente cu cele din faza foliculară, dar estrogenii totali cresc datorită conversiei periferice crescute a androgenilor în estronă. Mai mult decât atât, concentrațiile medii de LH sunt 78crescute, iar cele de FSH scăzute, înregistrându-se un raport LH/FSH>1. 79 Profilul glicemic ale pacientelor cu SOPC, care se efectuează prin determinarea glicemiei bazale, a testului de toleranță la glucoză și a HbA1C, $19

ne poate evidenția pacientele la risc de a dezvolta diabet zaharat tip 2. Se poate determina și insulinemia și indicele HOMA de rezistență la insulină. Explorarea trigliceridelor totale, a colesterolului total, a HDL-colesterol și LDL-colesterol, ne poate arăta afectarea profilului lipidic al pacientelor, cu un risc crescut de a dezvolta ateroscleroză precoce. Pe lângă aceste explorări, dacă se găsesc modificări, pacienta trebuie îndrumată către alte servicii de specialitate, cum ar fi ginecologie, cardiologie sau diabet, nutriție și boli metabolice. De foarte multe ori, un diagnostic de SOPC presupune munca în echipă a mai multor specialiști. Î n c e e a c e p r i v e ș t e e x p l o r a r e a i m a g i s t i c ă a o v a r e l o r , e c o g r a f i a transvaginală este preferată celei abdominale deoarece observarea structurilor interne este mai bună, mai ales la pacientele obeze. Trebuie notată 80eventuala medicație cu contraceptive orale, cunoscându-se faptul că volumul ovarian poate scădea în urma tratamentului. Totodată, este recomandat ca ecografia să se efectueze în prima parte a ciclului menstrual. Caracteristic pentru ovarul polichistic este imposibilitatea foliculilor de a ajunge la maturitate și acumularea foliculilor antrali de dimensiuni mai mici. Astfel, criteriile 81ecografice pentru diagnosticul ovarului polichistic sunt: a) volum ovarian mai mare decât 10 cm3 și/sau b) un număr mai mare de 12 foliculi/ovar cu dimensiuni între 2 și 9 mm. Doar un singur ovar care întrunește criteriile este suficient pentru a documenta prezența ovarului polichistic. Un lucru foarte 82important este faptul că prezența doar a modificărilor ecografice nu este suficientă pentru diagnosticul de SOPC. 5.3 Diagnostic diferențial Sindromul de ovar polichistic reunește o serie de semne și simptome care se suprapun altor patologii. Niciun semn sau simptom și nicio analiză de laborator sau explorare paraclinică nu este patognomică pentru această afecțiune. De aceea, putem spune că diagnosticul de SOPC este unul de excludere, fiind imperios necesar un diagnostic diferențial amănunțit și complet. O componentă importantă a diagnosticului diferențial este anamneza amănunțită. Astfel, trebuie exclusă expunerea pacientelor la substanțe care $20

prezintă activitate androgenică, cum ar fi danazolul sau derivatele sintetice de testosteron. Odată oprită administrarea, simptomele dispar, deși hirsutismul și alopecia androgenică pot persista. 83 Hiperplazia congenitală a glandelor corticosuprarenale este una dintre patologiile ce trebuie excluse în vederea diagnosticării unei paciente cu SOPC. Este o patologie autosomal recesivă, caracterizată prin hipocorticism, hipoaldosteronism, care duc la hipersecreție compensatorie de ACTH, cu hiperplazia glandei corticosuprarenale și hiperandrogenism. Cel mai frecvent 84este implicată mutația genei care codează enzima 21-hidroxilaza, mai rar fiind documentate cazuri de deficit ale enzimei 11-beta-hidroxilaza sau 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenaza. 85 Diagnosticul diferențial al SOPC cu hiperplazia congenitală a glandelor corticosuprarenale se face pe baza determinărilor paraclinice, tabloul clinic de multe ori suprapunându-se. Astfel, se pot face determinări genetice care pot demonstra deficitul enzimatic implicat. Pentru deficitul de 21 hidroxilază, este caracteristică creșterea 17-OH progesteronului, hipocorticism, creșterea nivelului de ACTH și creșterea marcată a 17-OH progesteronului la testul de stimulare cu ACTH. Pentru diagnosticul deficitului de 11-beta-hidroxilază, se 86remarcă scăderea cortizolemiei plasmatice, creșterea nivelului de ACTH și creșterea explozivă a 11-deoxicorizolului și a 11-deoxicorticosteronei la testul de stimulare la ACTH. Î n c a z u l d e f i c i t u l u i d e 3 – b e t a – h i d r o x i s t e r o i d -87dehidrogenaza, se detectează scăderea cortizolemiei și a aldosteronului plasmatic. 88 Tumorile ovariene sau de glande suprarenale secretante de androgeni pot prezenta semne asemănătoare SOPC. Cu toate acestea, debutul este mult mai brutal, cu o virilizare marcată și rapid progresivă. Un testosteron total cu valori mai mari de 200 ng/dL ar trebui să atenționeze clinicianul pentru investigații amănunțite. Ecografia este de multe ori neconcludentă, fiind de 89preferat imagistica prin rezonanță magnetică sau computer tomografia. C u 90toate acestea, tumorile virilizante pot fi greu de identificat. În aceste condiții, pentru tumorile ovariene, se poate măsura testosteronul prin recoltare de sânge din venele ovariene, o valoare crescută demonstrând localizarea procesului neoplazic. 91$21

O altă afecțiune care se manifestă prin creștere progresivă în greutate, dereglări de ciclu menstrual, acnee, hirsutism și alopecie androgenică este sindromul Cushing. Clinic, se diferențiază de SOPC prin obezitatea facio-cervico-tronculară, vergeturile violacee, atrofia epidermică, amiotrofia și hiperpigmentarea tegumentară. Tulburările de glicoreglare și hipertensiunea 92arterială sunt prezente la ambele patologii. Paraclinic, se remarcă cortizolemie plasmatică crescută, cortizol liber și metaboliții glucocorticozilor din urină crescuți. Pentru un diagnostic complet, se efectuează testele de frenaj, cum ar fi testul Bricaire, Liddle 2*2 și Liddle 2*8. 93 Dereglările de ciclu menstrual se întâlnesc și în cadrul hipotiroidismului. De aceea, funcția tiroidiană trebuie întotdeauna explorată la pacientele suspecte de SOPC. Se măsoară nivelul TSH, crescut în hipotiroidism și valoarea fT4, scăzut în această afecțiune. Pentru originea autoimună a hipotiroidismului, se dozează anticorpii antitireoglobulină și anticorpii antiperoxidază. 94 Hiperprolactinemia se încadrează la diagnosticul diferențial al sterilității anovulatorii. Poate fi asimptomatică, sau se poate prezenta cu oligo-amenoree și galactoree. Pentru diagnosticare, se dozează prolactinemia, preferabil la o 95oră după trezire sau alimentare. 96 Sindromul HAIR-AN, manifestat prin hiperandrogenism, rezistență crescută la insulină și acanthosis nigricans, poate fi considerat un subtip al SOPC. Printre criteriile de diagnostic se remarcă creșterea insulinemiei 97bazale peste 80 µIU/ml și creșteri ale insulinemiei bazale după 3 ore de stimulare cu glucoză peste 300 µIU/ml. 98 6. COMORBIDITĂȚI 6.1 Rezistența crescută la insulină și diabetul zaharat tip 2 Pacientele diagnosticate cu SOPC prezintă un risc mai crescut de a dezvolta dislipidemie, intoleranță la glucoză sau diabet zaharat tip 2, sindrom metabolic și disfuncție endotelială (caracterizată printr-un status procoagulant și proinflamator) comparativ cu populația generală. Toate aceste afecțiuni grave, cu consecințe importante pe termen lung, au un factor în comun: $22

rezistența crecută la insulină. Variabilitatea fenotipică a sindromului ridică probleme în identificarea persoanelor la risc de a dezvolta rezistență crescută la insulină, dar este o etapă foarte importantă în diagnosticul și tratamentul corect al sindromului de ovar polichistic. Există dovezi conform cărora insulina amplifică efectul de stimulare a secreției de testosteron al hormonului LH, dar 99în același timp sunt studii care demonstrează faptul că hiperandrogenismul induce hiperinsulinismul și rezistența crescută la insulină. Chiar dacă încă 100nu este suficient de clar dacă rezistența crescută la insulină este o cauză sau un efect al sindromului, considerăm foarte important rolul acesteia în dezvoltarea SOPC. Fiziologic, insulina acționează asupra unor țesuturi sensibile (ficatul, mușchii și țesutul adipos). Astfel, insulina favorizează captarea glucozei, sinteza de glicogen și inhibă lipoliza. Rezistența la insulină apare atunci când sensibilitatea la insulină este alterată, așa încât hormonul nu mai poate acționa asupra țesuturilor. În cadrul SOPC, atât receptorii pentru insulină a adipocitelor, cât și a fibroblaștilor, sunt în număr normal, dar fosforilarea intracelulară a reziduurilor tirozinice și serinice ale insulinei este anormală. 101Mai mult, a fost demonstrată și exprimarea redusă a transportorului de glucoză GLUT4. Apare astfel hiperinsulinismul compensator, care, împreună cu 102rezistența crescută la insulină, reprezintă un risc major pe termen lung. Rezistența crescută la insulină din cadrul SOPC se observă mai ales la pacientele cu IMC crescut (>28 kg/m2) și obezitate abdominală (dar riscul 103de a dezvolta diabet zaharat tip 2 se păstrează și la pacientele cu IMC normal). Mai mult decât atât, dieta și pierderea în greutate a dus la ameliorarea sensibilității țesuturilor la insulină. Odată cu tratamentul hiperinsulinismului, 104s-au ameliorat și alte manifestări ale SOPC, cum ar fi: hiperandrogenismul, funcția ovulatorie și fertilitatea. 105 Prevalența intoleranței la glucoză printre pacientele cu SOPC se măsoară undeva între 30-40%, iar cea a diabetului zaharat de tip 2 între 5-10%. Intoleranța la glucoză din cadrul SOPC este influențată și de 106evenimente antenatale, cum ar fi surplusul sau deficitul de creștere 107108intrauterină și expunerea la concentrații crescute de androgeni din circulația maternă în timpul sarcinii. Expunerea la androgeni în prima parte a sarcinii 109$23

se pare că se soldează cu alterarea funcțiilor celulelor beta pancreatice, pe când expunerea în ultimul trimestru alterează sensibilitatea la insulină. 110 Intoleranța la glucoză apare atunci când, pe un fond de insulino-rezistență, se suprapune și deficitul de secreție al insulinei. Astfel, riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 este mult mai mare la pacientele care prezintă și anomalii de secreție ale insulinei. Alterările funcției celulelor beta pancreatice survin precoce la pacientele diagnosticate cu SOPC, comparativ cu populația generală. Diabetul zaharat de tip 2 se instalează, la pacientele cu SOPC între patruzeci și cincizeci de ani, mai repede decât în populația generală. În concluzie, pacientele diagnosticate cu SOPC, au un risc mai mare de a dezvolta DZ tip 2 comparativ cu populația generală. Sunt implicați factori genetici (alterări ale funcției celulelor beta pancreatice) și de mediu (expunerea la androgeni din timpul sarcinii, rata de creștere intrauterină). Ținând cont de complicațiile intoleranței la glucoză și ale diabetului zaharat tip 2, subliniem importanța depistării precoce a oricăror anomalii de sinteză sau de acțiune ale insulinei. 6.2 Patologia cardiovasculară În populația generală, subiecții tineri de sex feminin prezintă un risc cardiovascular scăzut, până la instalarea menopauzei, când dispare protecția estrogenică. Unele afecțiuni din sfera ginecologică și endrocrinologică pot influența riscul pacientelor de a dezvolta patologie cardiovasculară, cum este și SOPC. Astfel, este cunoscut faptul că SOPC se asociază cu o frecvență mai mare de apariție a diabetului zaharat tip 2, a hipertensiunii arteriale, a dislipidemiei și a rezistenței crescută la insulină. Nu se cunoaște exact 111mecanismul prin care SOPC se asociază cu riscul metabolic și cardiovascular crescut, una dintre ipoteze fiind programarea fetală, care asociază expunerea din timpul sarcinii la diferiți factori de mediu cu riscul pe termen lung de a dezvolta anumite patologii. Anumiți factori de risc cunoscuți pentru patologia 112cardiovasculară se regăsesc și la pacientele cu SOPC: obezitatea, HTA dislipidemia, sindromul metabolic și diabetul zaharat tip 2. 113 Disfuncția endotelială este prima modificare patologică care duce în final la ateroscleroză precoce, crescând astfel considerabil riscul $24

cardiovascular. Este în principal cauzată de rezistența crescută la insulină și 114de obezitate. Având în vedere implicațiile grave ale aterosclerozei, interesul 115pentru a depista pacientele la risc a crescut foarte mult. Astfel, au fost introduși noi markeri de a depista precoce modificările cardiovasculare, cum ar fi dozarea homocisteinei, a lipoproteinei(a), depistarea hipertrofiei de ventricul stâng, a stresului oxidativ și a inflamației cronice (proteina C reactivă crescută). Mai mult, o metodă non-invazivă de cuantificare a disfuncției 116endoteliale poate fi măsurarea vasodilatației flux mediate la nivelul arterei brahiale. 117 Un alt marker care ne ajută la depistarea riscului cardiovascular este grosimea intimă-medie la nivelul arterei carotide, care se poate măsura cu ajutorul ecografiei Doppler. Un indice crescut este asociat cu prezența aterosclerozei și a riscului crescut de evenimente cardiovasculare. 118 Chiar dacă pacientele tinere cu SOPC nu prezintă valori crescute ale tensiunii arteriale, acestea sunt mai predispuse să dezvolte HTA, decât 119pacientele din populația generală. Mai mult decât atât, pacientele cu SOPC, 120prezintă, la menopauză, un risc de 2.5 ori mai mare de a dezvolta HTA, comparativ cu pacientele de aceeași vârstă din populația generală. 121 Dislipidemia, caracterizată prin colesterol total crescut, LDL-colesterol crescut, trigliceride crescute și HDL-colesterol scăzut, este, de asemenea, un risc cardiovascular important. Pacientele cu SOPC prezintă modificări ale metabolismului lipidic, încă de la vârste tinere, prezentând astfel un risc crescut de a dezvolta patologie cardio-vasculară precoce. 122 6.3 Patologia oncologică Cancerul endometrial are ca factori de risc cunoscuți obezitatea, rezistența crescută la insulină și diabetul zaharat de tip 2, elemente clinice 123care apar și la pacientele cu SOPC. Mai multe studii au demonstrat legătura dintre cancerul de endometru și hiperinsulinism, infertilitatea anovulatorie 124125și niveluri scăzute de SHBG. Hiperestrogenismul care apare la pacientele cu 126SOPC din cauza aromatizării androgenilor la estrogeni stă la baza mecanismului fiziopatologic de apariție a cancerului endometrial. Mai mult, 127proliferarea endometrului care apare în urma anovulației cronice și a $25

hiperestrogenismului poate duce la apariția polipilor endometriali, a hiperplaziei endometriale simple sau complexe și în final la malignizare. Riscul de apariție al cancerului endometrial este indubitabil mai mare la pacientele diagnosticate cu SOPC comparativ cu populația generală. 128 Cancerul ovarian prezintă anumiți factori de risc comuni cu SOPC, cu toate că nu este clar demonstrată legătura dintre cele două entități. Astfel, inferitilitatea, nuliparitatea și chiar tratamentele de inducție a ovulației sunt factori de risc recunoscuți pentru apariția cancerului ovarian. O teorie din 1291971 a lui Fathalla revizuită în 2013 arată că un număr crescut de ovulații 130reprezintă un factor de risc pentru cancerul ovarian. Factorii de protecție ar fi sarcina, lactația și consumul de contraceptive orale. Pe de altă parte, menarha precoce, menopauza tardivă, nuliparitatea și tratementele de inducție a ovulației sunt factori majori de risc. Astfel, chiar dacă pacientele cu SOPC au 131cicluri anovulatorii, multe paciente recurg la tratamente de inducție a ovulației în vederea obținerii unei sarcini, existând un risc între această afecțiune si cancerul ovarian. 132 Obezitatea, hiperandrogenismul și infertilitatea sunt factori de risc cunoscuți pentru apariția cancerului de sân. Cu toate acestea, nu există 133134încă studii semnificative din punct de vedere statistic care să demonstreze asocierea dintre SOPC și cancerul de sân. Se pare totuși că există o 135136asociere pozitivă între SOPC și cazuri diagnosticate în familie de cancer de sân. 137 6 . 4 D e p r e s i a Pacientele cu SOPC sunt afectate mai mult de depresie și de anxietate decât populația generală. Un studiu, utilizând Scala de Anxietate și Depresie (HADS), arată că 34% dintre pacientele chestionate sufereau de anxietate și 21% de depresie. Printre motivele determinante se numără acneea și imposibiliatea de a rămâne însărcinate. Utilizând interviul neuropsihiatric de 138tip MINI, s-a găsit o incidență mai mare de depresie și tulburări de alimentație la pacientele cu SOPC comparativ cu populația generală. Mai mult decât atât, tentativele suicidale, au fost de 7 ori mai frecvente la pacientele cu sindrom de ovar polichistic. 139$26

Schimbările aspectului fizic, cum ar fi acneea, alopecia androgenică, hirsutismul și obezitatea afectează negativ psihicul pacientelor cu SOPC. 140Mai mult decât atât, sterilitatea și dereglările de ciclu menstrual sunt de asemenea factori majori de stres pentru pacientele care se află la vârsta reproducerii. Nu în ultimul rând, diabetul zaharat, patologia cardiovasculară și patologia oncologică sunt cauze de anxietate și depresie. 141 6.5 Sterilitatea anovulatorie Mai mult de 75% din cazurile de sterilitate anovulatorie sunt cauzate de sindromul de ovar polichistic. Cu toate că foliculii ovarieni cresc, aceștia se 142opresc la dimensiuni cuprinse între 5-8 mm. Cauzele implicate în oprirea dezvoltării foliculilor sunt hiperandrogenismul, hiperinsulinismul și deficitul de FSH, cauzat de producția crescută și susținută de inhibină B, care în mod normal se secretă pulsatil. O altă cauză a sterilității o prezintă obezitatea, 143care influnțează negativ și tratamentul de inducție a ovulației. 144 Cu toate acestea, nu toate pacientele cu SOPC au cicluri menstruale anovulatorii, multe prezentând ovulații intermitente. Astfel, pentru explorarea sterilității de cuplu, pe lângă diagnosticul de sindrom de ovar polichistic, trebuie investigate și alte cauze, cum ar fi: evaluarea vieții sexuale, cauzele de origine masculină, cauzele de origine tubară etc. 6.6 Patologia legată de sarcină Printre complicațiile apărute la pacientele însărcinate diagnosticate cu SOPC se numără avortul spontan, patologia hipertensivă, și diabetul 145146gestațional. 147148 În ceea ce privește avortul spontan, trebuie reținut faptul că pacientele diangnosticate cu SOPC se adresează de obicei unui serviciu medical în vederea obținerii sarcinii. Astfel, sunt supravegheate mult mai atent, putându-se documenta mai multe pierderi de sarcină decât în populația generală. Cu toate acestea, există studii care demonstrează faptul că un nivel crescut de LH, hiperandrogenismul și hiperinsulinismul sunt asociate cu avortul 149150151$27

spontan. Un alt factor care trebuie luat în considerare este obezitatea, incidența avorturilor spontane crescând cu IMC. 152153 Pacientele gravide cu SOPC, prezintă un risc crescut de a dezvolta hipertensiune indusă de sarcină sau chiar pre-eclampsie și eclampsie. Riscul este cu atât mai mare, cu cât pacientele prezintă obezitate și rezistență crescută la insulină. Mortalitatea maternă și fetală este crescută, iar singurul 154tratament curativ este terminarea sarcinii. Diabetul gestațional este cauzat de creșterea rezistenței la insulină și creșterea hormonilor diabetogeni în timpul sarcinii: estrogenii, glucocorticoizii, hormonul lactogen placentar, hormonii tiroidieni și hormonul somatotrop. Pacientele cu SOPC dezvoltă rezistență crescută la insulină încă înainte de sarcină, având un risc mai crescut de două ori de a dezvolta diabet gestațional comparativ cu populația generală. Ca și consecințe ale diabetului 155gestațional, crește riscul de avort spontan și de naștere prematură, precum și riscul de apariție a hipertensiunii arteriale. Fătul poate fi macrosom sau hipotrofic și poate să prezinte malformații congenitale. Nou-născutul are un risc crescut de detresă respiratorie, hipoglicemie și hipocalcemie. Nu în ultimul rând, atât mama, cât și fătul sunt supuși unui risc crescut de traumatisme obstetricale. 7. TRATAMENT Sindromul de ovar polichistic este o afecțiune cu evoluție cronică cu o etiologie incomplet elucidată. Astfel, tratamentul este deseori simptomatic și pe termen lung. Tratamentul convențional al SOPC se face cu Metformin, pentru îmbunătățirea sensibilității țesuturilor la insulină, cu progestative și contraceptive orale, pentru reglarea ciclurilor menstruale și ameliorarea hiperandrogenismului și cu inductori de ovulație, cum ar fi clomifen citrat, pentru pacientele care își doresc o sarcină. Alte preparate folosite în tratamentul SOPC sunt prednisonul și dexametazona, dacă pacienta suferă de hiperandrogenism suprarenalian sau spironolactona, pentru tratamentul hirsutismului. Tratamentul chirurgical este folosit de regulă pentru pacientele fără rezultate după tratamentul cu clomifen citrat. Printre metodele chirurgicale folosite se numără electrocauterizarea, drillingul ovarian și rezecția cuneiformă $28

de ovar, folosită mai puțin în prezent. Tratamentul medicamentos și chirurgical nu fac subiectul lucrării de față, astfel încât acestea nu vor fi detaliate. Majoritatea pacientelor diagnosticate cu sindrom de ovar polichistic suferă de rezistență crescută la insulină, cu hiperinsulinemie compensatorie, indiferent de statusul ponderal. Un alt element cheie din cadrul SOPC este hiperandrogenismul, care este exacerbat de obezitate. Astfel, primul pas în tratamentul acestui sindrom este modificarea stilului de viață, prin metode care cresc sensibiltatea țesuturilor la insulină și scad nivelul androgenilor, mai ales la pacientele supraponderale sau obeze. Prea puține studii s-au publicat pe 156această temă, astfel că scăderea în greutate prin dietă și prin creșterea activității fizice sunt metode rar utilizate în tratamentul sindromului de ovar polichistic, dar deosebit de importante. 7.1. Modificarea stilului de viață – dieta, exercițiul fizic și scăderea în greutate Există studii care demonstrează că rata metabolismului bazal a pacientelor cu SOPC este mai scăzută decât în populația generală. Astfel, 157acestea ar trebui să își reducă aportul de energie și să își crească activitatea fizică, comparativ cu populația generală, pentru a-și menține greutatea corporală. S-a demonstrat că reglarea apetitului pacientelor cu SOPC este 158afectată, implicate fiind grelina și colecistokinina. 159160 Majoritatea studiilor cu privire la modificarea dietei pacientelor cu SOPC s-au concentrat asupra scăderea aportului de energie și nu asupra conținutului acestuia. Dat fiind faptul că nu toate pacientele cu SOPC sunt supraponderale sau obeze, dieta acestora trebuie să aibă mai multe scopuri, nu doar cel de scădere în greutate. Mai mult decât atât, calitatea alimentației influențează mai mult statusul metabolic și reproductiv al pacientelor decât simpla scădere în greutate. Având în vedere faptul că dieta are un rol critic în apariția riscului de a dezvolta diabet zaharat tip 2, patologii cardiovasculare sau chiar diferite tipuri de cancere și faptul că toate acestea se află printre complicațiile pe termen lung ale pacientelor cu SOPC, considerăm acest subiect de o importanță crescută. $29

Dietele hipoglucidice nu s-au dovedit a fi benefice, importantă fiind calitatea alimentelor, nu cantitatea. Alimentele cu index glicemic scăzut cresc sațietatea și încetinesc revenirea senzației de foame, scăderea în greutate fiind mai pronunțată. Îmbunătățesc sensibilitatea la insulină, scad riscul de 161diabet zaharat tip 2 și de sindrom metabolic, cu toate complicațiile acestuia, inclusiv cardiovasculare. Îmbunătățesc funcția reproductivă, 162163164165reglând ciclurile menstruale. Scad riscul de cancer endometrial, de colon și 166de sân. Nu în ultimul rând, acestea ameliorează profilul lipidic al 167168169pacientelor cu SOPC. 170 Consumul crescut de fibre îmbunătățește sensibilitatea țesuturilor la insulină, scâzând, astfel, riscul de diabet zaharat tip 2. Acestea 171172173174împiedică golirea rapidă a stomacului, controlează apetitul și scad senzația de foame. Scad rata de absorbție a lipidelor și a glucidelor. Astfel, pacientele cu SOPC trebuie încurajate să consume multe cereale integrale, fructe și legume, acestea prezentând și alte beneficii, cum ar fi un aport crescut de vitamine, minerale și antioxidanți. Lipidele consumate ar trebui să fie bazate pe grăsimi mononesaturate (uleiuri vegetale, nuci, semințe, avocado) si poli-nesaturate (migdale, pește și alte fructe de mare, avocado), în special acizi grași de tip omega-3, care sunt asociați cu un risc scăzut de diabet zaharat de tip 2, scăzând rezistența țesuturilor la insulină. Mai mult decât atât, aceștia îmbunătățesc funcția endotelială și profilul lipidic al pacientelor, scâzând și riscul de patologie cardiovasculară. O dietă bogată în acizi grași saturați se asociază cu 175infertilitate ovulatorie, întărind argumentul care susține alimentația bogată în 176acizi grași nesaturați. Proteinele din alimentație influențează funcția renală și mineralizarea osoasă. Există argumente care susțin o dietă hiperproteică pentru scăderea în greutate, având în vedere că acestea nu cresc glicemia la fel de mult ca și glucidele postprandial. Totuși, se pare că dietele bogate în proteine se asociază cu un risc crescut de diabet zaharat tip 2 și hiperinsulinemie, negăsindu-se beneficii pe termen lung pentru acest tip de alimentație. Consumând cantități moderate de proteine, pacientele cu SOPC pot să prevină hipoglicemiile paradoxale survenite în urma ingestiei de glucide, reglându-și $30

metabolismul glucidic. Recomandarea pentru o dietă echilibrată este consumul de proteine din carne slabă, tip pește sau pasăre și proteine de origine vegetală. 177178179 În concluzie, pacientele cu sindrom de ovar polichistic, indiferent de statusul ponderal, ar trebui să urmeze o dietă hipocalorică, pentru menținerea sau scăderea greutății corporale. Aceasta trebuie să se bazeze pe alimente cu indice glicemic scăzut și fibre, alături de un consum moderat de acizi grași nesaturați, in special de tip omega-3 și proteine de origine vegetală sau animală de tip carne slabă. Scăderea activității fizice zilnice se soldează cu obezitate și rezistență la insulină. Puține studii evaluează efectele sportului în managementul pacientelor cu sindrom de ovar polichistic. Mai mult, efectele activității fizice necumulate cu cele ale unei diete echilibrate sunt puține, schimbările la nivel reproductiv și metabolic fiind nesemnificative. Efortul fizic crește sensibilitatea țesuturilor la insulină, îmbunătățește profilul lipidic și scade riscul de sindrom metabolic. Sportul reduce 180181anxietatea și depresia, promovând sănătatea mentală a pacientelor cu SOPC. Intensitatea și durata activității fizice rămâne, totuși, larg dezbătută. Este recomandat ca pacientele să aibă activități fizice de intensitate moderată care însumează nu mai puțin de 170 minute pe saptămână. Într-un studiu care a 182investigat efectul unui program de exerciții fizice, desfășurat pe parcusul a trei luni, s-a demonstrat o creștere semnificativă a sensibilității la insulină în rândul pacientelor cu SOPC. 183 Pe lângă efectele menționate mai sus, activitatea fizică susținută reduce riscul de a dezvolta patologie cardiovasculară. Într-un studiu efectuat pe paciente diagnosticate cu SOPC, s-a demonstrat că sportul scade semnificativ nivelul de homocisteină din plasmă, ameliorează valorile tensiunii arteriale și îmbunătățește profilul lipidic al pacientelor. 184 Astfel, sportul este recomandat pacientelor cu SOPC pentru ameliorarea sensibilității la insulină, scăderea în greutate și diminuarea factorilor de risc metabolici și cardiovasculari. Supraponderea și obezitatea conduc la rezistență crescută la insulină, hiperinsulinemie, dislipidemie, hiperandrogenism și dereglări de ciclu $31

menstrual. Obezitatea abdominală, cu creșterea țesutului adipos la nivel 185186visceral s-a observat și în cazul pacientelor cu un IMC normal. Aceasta duce la dereglări are profilului glicemic, dislipidemie și rezistență crescută la insulină cu hiperinsulinemie. Hiperandrogenismul este strâns legat de rezistența 187188crescută la insulină și obezitate. Astfel, pentru un tratament corect și adecvat, primul pas ar trebui să fie scăderea în greutate și ameliorarea sensibilității țesuturilor la insulină. Utilizarea Metforminului în tratamentul SOPC este o practică larg întâlnită. Este un medicament ieftin, cu relativ puține efecte adverse și studiile arată că acesta ajută la scăderea în greutate, la inducția ovulației și la ameliorarea hiperandrogenismulu. Cu toate acestea, nu este recomandat 189tratamentul cu Metformin pacientelor însărcinate, alcoolul este interzis și există cazuri documentate de acidoză lactică secundară tratamentului cu Metformin. Mai mult decât atât, se pare că reglarea funcției ovulatorii se datorează în cea mai mare parte scăderii în greutate și nu tratamentului cu Metformin. 190191192Un studiu caz-control efectuat pe 143 paciente cu oligo sau amenoree, a comparat efectele metforminului cu efectele unui placebo asupra frecvenței ciclului menstrual și a scăderii în greutate. Ambele grupuri au primit sfaturi de la dieteticieni cu privire la alimentația și stilul de viață. Nu au existat diferențe între cele două grupuri în ceea ce privește frecvența ciclurilor menstruale, concluzia fiind că, simpla scădere în greutate, dacă aceasta este posibilă, îmbunătățește semnificativ funcția reproductivă a pacientelor cu SOPC. O 193meta-analiză care a studiat efectele Metforminului asupra funcției reproductive, a arătat că modificarea stilului de viață crește rata ovulatorie a pacientelor la fel de tare sau chiar mai tare decât medicamentul singur. Mai mult decât atât, 194regimul alimentar și activitatea fizică susținută, scad mai pronunțat riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 2, decât Metforminul. 195 De reținut este faptul că o scădere în greutate de doar 5% din greutatea corporală îmbunătățește prezentarea clinică a sindromului de ovar polichistic. Rezistența la insulină scade, ciclurile menstruale devin regulate, crește fertilitatea și manifestările clinice ale hiperandrogenismului se ameliorează. O scădere în greutate de 7,5% din greutatea corporală crește 196SHBG, ameliorează hiperandrogenismul atât clinic, cât și paraclinic și $32

îmbunătățește funcția reproductivă. Acest efect s-a observat rapid, de la 4 săptămâni după începerea regimului alimentar și activității fizice si s-a susținut pe perioada menținerii greutății corporale. 197 În concluzie, pentru pacientele supraponderale sau obeze cu SOPC, scăderea în greutate, prin dietă echilibrată și activitate fizică susținută îmbunătățește semnificativ hiperandrogenismul, funcția reproductivă și crește sensibilitatea țesuturilor la insulină. Mai mult decât atât, scăderea țesutului adipos de la nivel abdominal, împreună cu ameliorarea metabolismului lipidic și glucidic, scad riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 2 și patologii cardiovasculare. 198199 7.2 Acupunctura și fitoterapia Acupunctura datează de 3000 de ani, fiind parte integrantă din medicina tradițională chineză. S-au făcut prea puține studii și analize sistematice pe această temă, astfel încât recomandările se bazează de regulă pe experiența clinică. Unul dintre efectele acupuncturii este modularea producției și secreției de beta endorfine. Acestea sunt implicate în secreția de GnRH și LH și în apariția rezistenței crescute la insulină cu hiperinsulinemie compensatorie. Astfel, acupunctura îmbunătățește funcția ovariană prin reglarea ciclurilor menstruale și prin inducția ovulației, scăzând totodată nivelurile de LH și raportul LH/FSH. Îmbunătățește funcția reproductivă, înregistrându-se cazuri 200de paciente care au rămas însărcinate în urma acestei metode. Mai mult decât atât, acupunctura îmbunătățește sensibilitatea țesuturilor la insulină și scade nivelurile acesteia din sânge. 201 Un alt efect al acupuncturii este la nivelul sistemului nervos simpatic. S-a demonstrat că pacientele diagnosticate cu SOPC au o activitate crescută a sistemului nervos simpatic, un element important în elucidarea etiologiei și fiziopatologiei acestei afecțiuni, fiind implicat în riscurile pe termen lung de dezvoltare a patologiei cardio-vasculare. Electroacupunctura cu frecvențe scăzute scade activitatea sistemului nervos simpatic, direct proporțional cu intensitatea tratamentului. 202$33

Fitoterapia este o metodă de tratament inclusă în medicina alternativă sau homeopată. Plantele medicinale sunt substanțe naturale, care suferă un minim proces de prelucrare industrială. Fitoterapia este din ce în ce mai dezbătută, fiind folosită în medicina preventivă, curativă și de recuperare. Prezintă mai puține reacții adverse decât medicina convențională, fiind o metodă sigură. Mai mult decât atât, o plantă poate conține mai multe substanțe active, asigurând, astfel, un efect mai puternic. Paeonia lactiflora (bujorul alb) se folosește în afecțiuni precum sindrom de ovar polichistic, hiperprolactinemie, endometrioză, insuficiență ovariană și hiperandrogenism. Modulează nivelul de progesteron, estrogen și prolactină. Scade nivelul de hormoni androgeni și favorizează aromatizarea lor la estrogeni. Doza zilnică recomandată este de 4,5 până la 9 ml de extract de 203plantă uscată. Glycyrrhiza glabra (lemnul dulce) conține fitoestrogeni și se folosește în tratarea simptomelor asociate cu menopauza și în diferite patologii menstruale, printre care și SOPC. Scade nivelul de hormoni androgeni, fiind folosit mai ales în tratamentul hirsutismului. 204 Vitex agnus-castus (mielăreaua) modulează sistemul endocrin și reproductiv. Inhibă secreția de prolactină, reglează ciclurile menstruale, scade nivelul de hormoni androgeni și crește fertilitatea. Se presupune că mielăreaua prezintă activitate dopaminergică, inhibând, astfel, secreția de prolactină. Se recomandă 180-240 mg de extract standardizat pe zi. 205 Mentha spicata labiatae (menta creață), folosită în ceaiuri, scade nivelul de testosteron și de LH, având efecte atât asupra hirsutismului, cât și asupra funcției ovulatorii. 206 Serenoa repens (palmierul pitic) este folosit în tratamentul alopeciei androgenice. Acționează la nivel celular, inhibând conversia testosteronului în DHT. Este un puternic anti-androgen. Se recomandă 160-320 mg de extract pe zi. 207 Cinnamomum zeylanicum (scorțișoara) este folosită pentru a îmbunătăți metabolismul glucidic și pentru a ameliora sensibilitatea țesuturilor la insulină. 208$34

G y m n e m a s y l v e s t r e e s t e f o l o s i t ă î n t r a t a m e n t u l d i a b e t u l u i ș i a l dislipidemiei. Se folosesc frunzele, în extract lichid. Doza zilnică recomandată este între 3,5 și 11 ml pe zi. Se indică în tratamentul sindromului de ovar polichstic, modulând activitatea insulinei și îmbunătățind profilul lipidic. 209 Tribulus terrestris se folosește ca și afrodiziac, modulator estrogenic și androgenic. Crește libidoul și refuce efectele psihologice induse de stres. Se recomandă 400 mg pe zi, între ziua 5 și 14 a ciclului menstrual. 210 Cimcifuga racemosa conține fitoestrogeni și are rol de inducție a ovulației. Mai mult, se folosește în tratamentul simptomelor menopauzei, sau în sindromul premenstrual. Se indică în sindromul de ovar polichistic în doză de 80 mg pe zi. 211 Experiența clinică și studiile, deși puține, demonstrează că acupunctura și fitoterapia sunt alternative sigure ale tratamentului de sindrom de ovar polichistic. Ameliorează simptomatologia, îmbunătățesc funcția reproductivă și scad rezistența la insulină.
$35

PARTEA SPECIALĂ 1. INTRODUCERE. OBIECTIVE Sindromul de ovar polichistic este o patologie cronică, frecventă, care afectează pacientele de vârstă reproductivă. Pe termen lung, prezintă complicații metabolice, endocrine și psihologice, alterând calitatea vieții pacientelor. Etiologia acestui sindrom nu este pe deplin cunoscută, astfel că tratamentul farmacologic convențional este adresat simptomelor. Mai mult, tratamentul trebuie urmat pe termen lung și poate avea efecte adverse. Din acest motiv, trebuie căutate alternative ale tratamentului. Este cunoscut faptul că sindromul de ovar polichistic se asociază cu supraponderea sau obezitatea, care, la rândul lor, exacerbează simptomele și complicațiile. În plus, unul dintre cei mai importanți factori de mediu implicați în apariția sindromului este dieta. Din acest motive, menținerea unei greutăți corporale normale, prin dietă, exercițiu fizic și modificarea stilului de viață este primul deziderat în tratamentul și managementul pacientelor. O altă metodă, lipsită de efecte adverse, care își dovedește eficacitatea în tratamentul sindromului de ovar polichistic este acupunctura. Aceasta acționează la nivelul sistemului nervos central, a cărui activitate este crescută în rândul pacientelor cu SOPC. Ca un adjuvant la primele metode menționate mai sus, întâlnim fitoterapia. Reprezintă o metodă sigură, cu puține reacții adverse. Plantele medicinale folosite în tratamentul sindromului de ovar polichistic conțin fitoestrogeni sau fitoantiandrogeni, acționând la nivel endocrin. Unele plante acționează și la nivel metabolic, crescând sensibilitatea țesuturilor la insulină. Prea puține studii au fost efectuate cu privire la naturopatia în sindromul de ovar polichistic. Astfel, medicul se bazează în principal pe experiența clinică. Lucrarea de față este necesară în demonstrarea rolului pe care modificarea stilului de viață, acupunctura și fitoterapia îl au în tratamentul simptomelor și comorbidităților asociate cu SOPC. Obiectivul studiului a fost de a evalua efectele naturopatiei ca tratament al simptomatologiei și al complicațiilor sindromului de ovar polichistic. $36

2. MATERIAL ȘI METODE 2.1 Căutarea studiilor Pentru realizarea acestui review, am căutat articole în bazele de date electronice PUBMED, COCHRANE, ELSEVIER și GOOGLE SCHOLAR. Termenii folosiți au fost (echivalentul în limba engleză): “sindromul de ovar polichistic”, “SOPC”, “dietă”, “nutriție”, “stil de viață”, “exercițiu fizic”, “terapie prin exercițiu fizic”, “scădere în greutate”, “psihoterapie”, “scăderea nivelului de stres”, “acupunctură“, “naturopatie”, “fitoterapie”, “plante medicinale”, “yoga”, “medicina tradițională chineză”, “plante chineze". Toate studiile rezultate au fost analizate și un număr de 65 au fost incluse, dovedindu-și relevanța în realizarea lucrării de față. Pe lângă acestea, bibliografiile studiilor au fost examinate pentru a găsi alte articole relevante. Au fost selectate analize sistematice. În plus, au fost incluse articolele individuale care nu erau cuprinse. 2.2 Criterii de includere și de excludere Această analiză sistematică include studii care evaluează eficacitatea modificării stilului de viață, a acupuncturii și a fitoterapiei pentru pacientele cu sindrom de ovar polichistic. Au fost studiate efectele acestora la nivel endocrin, metabolic, cardiovascular și psihologic. Modificarea stilului de viață se referă la scăderea în greutate, dieta, activitatea fizică și terapia comportamentală pentru managementul stresului. S-au comparat efectele acestei metode de tratament cu efectele tratamentului convențional sau cu nicio intervenție. Mai mult, s-au comparat chiar efectele metodelor între ele, cum ar fi dieta vs activitatea fizică. Acupunctura și electroacupunctura au fost comparate cu tratamentul convențional sau cu activitatea fizică. Fitoterapia a fost comparată cu tratamentul convențional sau cu placebo. Pentru analiza sistematică de față am ales 65 studii, dintre care 13 sunt analize sistematice, 40 sunt trialuri clinice randomizate, 10 sunt studii descriptive și 2 sunt studii de cohortă. $37

Au fost incluse studii efectuate pe paciente diagnosticate cu sindrom de ovar polichistic, de diferite vârste, cu status ponderal normal sau patologic. Nu a existat nicio barieră de limbaj. Au fost excluse studiile care evaluau alte patologii care puteau explica hiperandrogenismul sau hiperinsulinismul (hiperplazia congenitală a glandelor suprarenale, sindromul Cushing, tumori maligne ale glandelor suprarenale). Au fost excluse studiile care nu urmăreau niciun efect cu privire la metodele de tratament folosite și studiile care nu au putut fi accesate deloc. S-au căutat studii publicate în ultimii 25 ani. Ultima căutare efectuată a fost în iunie 2017. Evaluarea studiilor a fost făcută prin citirea în întregime a acestora, unde a fost posibil. În rest, s-au citit rezumatele. 3. REZULTATE 3.1 Modificarea stilului de viață Menținerea unei greutăți corporale normale prin modificarea stilului de viață îmbunătățește multe dintre aspectele clinice ale SOPC. În lucrarea de față au fost incluse un număr de 33 de studii, dintre care 7 sunt analize sistematice. Acestea studiază atât efectele scăderii în greutate prin intervenții la nivelul stilului de viață, cât și efectele diferitelor tipuri de dietă și de activitate fizică. Modificarea stilului de viață prin scădere în greutate, dietă și activitate fizică a fost studiată în 9 dintre studiile incluse, dintre care 3 analize sistematice. Toate au avut rezultate pozitive în ceea ce privește ameliorarea simptomelor și prevenirea complicațiilor, cu excepția unei analize sistematice care, deși a demonstrat rolul benefic al modificării stilului de viață în scăderea IMC-ului, a proteinei C reactive și în prevenirea factorilor de risc cardiovasculari, a concluzionat că nivelul insulinei și a tabloului lipidic nu se modifică. Astfel, la nivel endocrin se recunoaște o scădere a hormonilor 212androgeni, cu ameliorarea hirsutismului, creșterea frecvenței ciclurilor 213214menstruale, creșterea numărului de ovulații și creșterea ratei de 215216217sarcină. La nivel metabolic, pe lângă modificarea indicilor antropometrici cu 218$38

scăderea IMC-ului și a circumferintei taliei,212 se observă și o scădere a glicemiei, creșterea sensibilității la insulină213 219 și ameliorarea profilului 219lipidic.218 Pe lângă aceste efecte, se îmbunătățește calitatea vieții pacientelor prin scăderea riscului de depresie. Factorii de risc cardiovasculari sunt 220diminuați, prin creșterea adaptării cordului la efort212 și scăderea grosimii intimă-medie.214 Activitatea fizică regulată are efecte pozitive asupra indicilor antropometrici, metabolici și endocrini. Au fost incluse 15 studii care 221evaluează efectele activității fizice în tratamentul sindromului de ovar polichistic. Dintre acestea, 3 sunt analize sistematice. Două dintre analizele sistematice incluse au ajuns la concluzia că există prea puține dovezi care să susțină implementarea exercițiilor fizice în tratamentul sindromului de ovar polichistic, fiind nevoie de mai multe trialuri clinice, efectuate pe eșantioane mai mari. Alte două studii au observat că activitatea fizică nu aduce 222223beneficii în plus față de dietă. Cu toate acestea, s-a observat că 224225pacientele care susțin activitate fizică susținută au rezultate pozitive la nivel endocrin, înregistrându-se o frecvență crescută a ciclurilor menstruale și o 226scădere a nivelului de hormoni androgeni, cu ameliorarea hirsutismului. Mai 227mult, s-a observat o scădere a IMC-ului, a glicemiei,235 a insulinei,227 229 a 228229trigliceridelor, a LDL-ului și o creștere a HDL-ului. La nivel cardiovascular, 230sportul susținut ajută la scăderea factorilor de risc, prin creșterea funcției 231endoteliale229 și a modulării cardiace autonome. Pe lângă toate acestea, 232activitatea fizică scade riscul de depresie în rândul pacientelor cu SOPC. 233Dintre tipurile de activitate fizică, cea de intensitate crescută are rezultate mai bune în ameliorarea profilului metabolic. S-a observat și faptul că exercițiile 234tip yoga sunt mai eficace în scăderea glicemiei și a insulinei și în ameliorarea profilului lipidic. 235 Au fost incluse 9 studii care observă efectele alimentației, dintre care 1 este analiză sistematică. Intervenția la nivelul obiceiurilor alimentare ale pacientelor cu SOPC este obligatorie, având în vedere faptul că dintre factorii de mediu incriminați în apariția patologiei, cel mai important este dieta. S-a 236demonstrat că de cele mai multe ori, calitatea alimentelor consumate de către pacientele diagnosticate cu SOPC este precară. Dietele hipocalorice, cu 237$39

scopul scăderii în greutate conduc la ameliorarea hirsutismului prin scăderea nivelului de hormoni androgeni, la scăderea hormonului anti-Mullerian și 238239la creșterea frecvenței ciclurilor menstruale.238 La nivel metabolic, s-a observat, odată cu scăderea în greutate și scăderea colesterolului, a LDL-ului și a insulinei. Dieta DASH și-a dovedit eficacitatea în creșterea capacității totale 240antioxidante și a glutationului. Se pare că o dietă hipocalorică, hiperproteică, 241cu alimente cu indice glicemic scăzut este mai eficace decât dieta hipocalorică simplă în ceea ce privește ameliorarea sensibilității la insulină. Eliminarea 242carbohidraților din alimentație a condus la ameliorarea metabolismului glucidic și la scăderea hormonilor androgeni. Cu toate că scăderea în greutate prin 243orice tip de dietă ameliorează simptomatologia și previne complicațiile sindromului de ovar polichistic, studiile au arătat că anumite diete au 244rezultate mai bune. În tabelul de mai jos, sunt descrise studiile folosite în analiza de față. Tipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate1 Analiză sistematică Moran et al, 2011213•efectele modificării stilului de viață •6 trialuri clinice randomizate •164 paciente•scăderea testosteronului, ameliorarea hirsutismului, scăderea în greutate, scăderea insulinei2 Analiză sistematică Haqq et al, 2015212•beneficiile modificării stilului de viață •scăderea IMC-ului, circumferinței taliei, PCR •Insulina și tabloul lipidic – au rămas nemodificate •s-a îmbunătățit adaptarea cordului la efort
$40

3 Analiză sistematică Domecq et al, 2013219•efectele modificării stilului de viață asupra metabolismului •9 trialuri clinice randomizate •583 paciente•insulina, glicemia – au scăzut •Metforminul are efecte similare4 Analiză sistematică Conte et al, 2015222•efectul activității fizice asupra sănătății mentale •7 studii descriptive•prea puține dovezi •există totuși o îmbunătățire a sănătății mentale și fizice a pacientelor cu SOPC care urmează un stil de viață activ5 Analiză sistematică Harrison et al, 2011223•efectele activității fizice •8 studii – 5 trialuri clinice randomizate, 3 studii de cohortă•studiile variază •rezultatele nu sunt concludente6 Analiză sistematică de Azevedo et al, 2008221•efectele activității fizice asupra indicilor metabolici, endocrini și antropometrici•activitatea fizică regulată are efecte pozitive asupra indicilor metabolici, endocrini și antropometrici7 Analiză sistematică Moran et al, 2013244•efectele dietei asupra manifestărilor din SOPC •6 studii •137 paciente•scăderea în greutate prin orice tip de dietă ameliorează simptomele din SOPCTipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$41

8 Trial clinic randomizat Dokras et al, 2016220•efectele scăderii în greutate asupra calității vieții pacientelor •modificarea stilului de viață vs tratament cu CO, 4 luni•ambele grupuri au avut rezultate favorabile privind calitatea vieții și ameliorarea depresiei și a anxietății (p=0.001 și p=0.0002)9 Trial clinic randomizat Ujvari et al, 2014215•efectele modificării stilului de viață și a scăderii în greutate asupra frecvenței ciclurilor menstruale și asupra semnalizării insulinei •60 paciente •dietă + activitate fizică vs nicio intervenție•frecvența ciclurilor menstruale s-a îmbunătățit la 65% dintre pacientele din grupul intervenție (p<0.01) •nivelul de IRS1 și GLUT1 de la nivel endometrial a crescut (p<0.05)10 Studiu descriptiv Mahoney, 2014216•efectele modificării stilului de viață pentru pacientele obeze și infertile •12 paciente•frecvența ciclurilor menstruale s-a îmbunătățit la 50% dintre paciente (p=0.005)11 Trial clinic randomizat Lass et al, 2011214•efectele modificării stilului de viață asupra indicilor endocrini, metabolici și cardiovasculari •59 paciente •dieta + activitate fizică vs nicio interenție•frecvența ciclurilor s-a normalizat (p=0.001), nivelul de hormoni androgeni a scăzut (p=0.002), grosimea intimă-medie s-a normalizatTipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$42

12 Studiu de cohortă Kuchenbecker et al, 2011217•efectele scăderii țesutului adipos de la nivel abdominal asupra ovulației •32 paciente •scădere în greutate prin modificarea stilului de viață•pacientele care au prezentat o scădere mai marcată a țesutului adipos de la nivel abdominal au prezentat ovulații – 18.5% față de 8% 13 Trial clinic randomizat Karimzadeh et al, 2010218•compară efectele medicației convenționale cu modificarea stilului de viață •343 •clomifen citrat vs clomifen citrat + metformin vs metformin vs modificarea stilului de viață•rata de sarcină a fost mai mare în grupul ce a urmat modificarea stilului de viață 20% vs 14.8% vs 14,4% vs 12.2% •hormonii androgeni, profilul lipidic – s-au îmbunătățit în grupul ce a urmat modificarea stilului de viață14 Trial clinic randomizat Mario et al, 2017227•efectele activității fizice asupra indicilor metabolici și hormonali •151 paciente – 84 intervenție, 67 control •s-a înregistrat nr. de pași zilnici•grupul pacientelor active – IMC, insulină, nivelul hormonilor androgeni – valori mai mici (p=0.018)Tipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$43

15 Trial clinic randomizat Greenwood et al, 2016234•efectele diferitelor intensități de activitate fizică •326 paciente •activitate fizică intensă vs activitate fizică moderată•grupul activitate fizică intensă – scade cu 22% mai mult riscul de sindrom metabolic16 Trial clinic randomizat Abazar et al, 2015228•efectele activității fizice asupra metabolismului •24 paciente •activitate fizică vs nicio intervenție, 4 luni•grupul activitate fizică – HDL a crescut considerabil, trigliceridele și IMC au scăzut. (p<0.05)17 Trial clinic randomizat Thomson et al, 2010225•beneficiile aduse în plus de activitate fizică •104 paciente •dietă + activitate fizică vs dietă, 5 luni•cele două grupuri au avut rezultate similare •activitatea fizică nu aduce beneficii în plus18 Trial clinic randomizat Brown et al, 2009230•efectele activității fizice asupra profilului lipidic •37 paciente •activitate fizică vs nicio intervenție•grupul intervenție – scade nivelul de VLDL (p=0.007), trigliceridele (p=0.003); crește HDL (p=0.002)19 Trial clinic randomizat Thomson et al, 2012224•efectele activității fizice asupra funcției endoteliale •50 paciente •dietă vs dietă + aerobic, 5 luni•activitatea fizică nu are efecte benefice în plus față de dietă asupra funcției endotelialeTipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$44

20 Trial clinic randomizat Sa et al, 2016232•efectele exercițiilor de tip aerobic asupra capacității de modulare cardiacă autonomă •30 paciente •aerobic vs nicio intervenție, 4 luni•modularea vagală a crescut, cea simpatică a scăzut (p<0.05)
21 Trial clinic randomizat Almenning et al, 2015229•efectele activității fizice intense asupra indicilor cardiovasculari, metabolici și hormonali •31 paciente •intens vs rezistență vs control•intens – crește sensibilitatea la insulină (p=0.014), funcția endotelială (p=0.08) și HDL cu 17% (p=0.014) •intens + rezistență – ameliorarea indicilor antropometrici22 Studiu descriptiv Banting et al, 2013233•efectele activității fizice asupra sănătății mentale •153 paciente SOPC vs 64 paciente sănătoase •chestionare de depresie•pacientele cu SOPC – grade mai mari de depresie •activitatea fizică se corelează cu grade mai mici de depresie la pacientele cu SOPC (p=0.0001)Tipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$45

23 Trial clinic randomizat Nidhi et al, 2013226•efectele yoga asupra parametrilor endocrini •90 paciente •yoga vs activitate fizică simplă, 4 luni•yoga este mai eficace în scăderea AMH (p=0.006), testosteronului (p=0.014), hirsutismului(p=0.002) și în creșterea frecvenței ciclurilor menstruale (p=0.04)24 Trial clinic randomizat Nidhi et al, 2012235•efectele yoga asupra metabolismului glucidic și lipidic •90 paciente •yoga vs activitate fizică simplă, 4 luni•yoga este mai eficace în scăderea glicemiei și a insulinei, precum și în ameliorarea tabloului lipidic (p<0.05)25 Trial clinic randomizat Sprung et al, 2013231•impactul activității fizice asupra indicilor cardiovasculari, mai ales a funcției endoteliale •17 paciente •activitate fizică vs control, 4 luni•activitatea fizică susținută reduce riscul cardiovascular pt pacientele cu SOPC (p=0.03)26 Studiu descriptiv Szczuko et al, 2016236•investigarea obiceiurilor alimentare ale pacientelor cu SOPC •54 paciente•introducerea unei diete echilibrate este cheia tratamentului sindromului de ovar polichisticTipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$46

27 Studiu de cohortă Soares et al, 2016240•efectele unei diete hipocalorice asupra factorilor de risc cardiometabolici •12 săpt•insulina, LDL au scăzut (p<0.05)28 Trial clinic randomizat Marzouk et al, 2015238•efectele scăderii în greutate prin dietă asupra frecvenței ciclurilor menstruale •60 paciente – grupul intervenție vs grupul control•pacientele care au scăzut în greutate – reglarea ciclurilor menstruale, IMC scăzut semnificativ, scorul de hirsutism îmbunătățit (p=0.01)29 Trial clinic randomizat Asemi et al, 2014241•efectele dietei DASH asupra profilului lipidic și a markerilor de stres oxidativ •48 paciente •dieta DASH vs dietă hipocalorică•grupul dietă DASH – scădere mai marcată în greutate (4.4 kg vs 1 kg p=0.001), a trigliceridelor (-10 mg/dL vs +29 mg/dL p=0.005), a VLDL (-2 mg/dL vs + 4 mg/dL p=0.001) •capacitatea totală antioxidantă (+99 vs -174 mmol/L p=0.001) și glutationul (66.4 vs -155.6 mmol/L p=0.005)30 Studiu descriptiv Rodrigues et al, 2015237•calitatea dietei și relația dintre aceasta și statusul ponderal al pacientelor •100 paciente•intervenția la nivelul obiceiurilor alimentare ale pacientelor este prima metodă de tratament în SOPCTipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$47

Studii care evaluează modificarea stilului de viață în SOPC 3.2 Acupunctura Acupunctura și-a dovedit eficacitatea și siguranța în tratamentul sindromului de ovar polichistic în numeroase studii clinice și analize sistematice. Este o metodă sigură, desprinsă din medicina tradițională chineză. Chiar dacă datează de peste 3000 de ani, tehnicile se perfecționează constant, rezultatul fiind apariția laseracupuncturii și electroacupuncturii. În ceea ce 31 Trial clinic randomizat Nybacka et al, 2013239•efectele dietei și a activității fizice asupra hormonului anti-Mulleriann •57 paciente •dietă vs activitate fizică•nivelul de hormon anti-Mullerian a scăzut semnificativ doar în grupul dietă32 Trial clinic randomizat Gower et al,2013243 •efectele unei diete sărace în carbohidrați asupra metabolismului glucidic și asupra testosteronului •dietă standard vs dietă săracă în carbohidrați •insulina, glicemia, testosteronul, colesterolul – au scăzut (p<0.05) •sensibilitatea la insulină a crescut (p<0.05)33 Trial clinic randomizat Mehrabani et al, 2012242•efectele unei diete hipocalorice, hiperproteică, cu alimente cu indice glicemic scăzut •60 paciente •dieta studiată vs dietă simplă hipocalorică•ambele diete duc la scădere în greutate și scăderea nivelului de hormoni androgeni •dieta studiată crește sensibilitatea la insulină și scade nivelul de PCRTipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$48

privește sindromul de ovar polichistic, această metodă de tratament ameliorează atât simptomele, cât și complicațiile care pot apărea. Din cele 11 studii și 4 analize sistematice care au fost incluse în lucrarea de față, 14 au avut concluzii favorabile privind această metodă de tratament. O analiză sistematică nu a putut demonstra rolul acupuncturii în sindromul de ovar polichistic. 245 La nivel endocrin, scade nivelul de androgeni, reglează 246247248249250frecvența ciclurilor menstruale, scade volumul ovarian, scade nivelul 251252253de LH și raportul LH/FSH251 și scade nivelul hormonului anti-Mullerian.252 În plus, acupunctura și-a dovedit eficacitatea și în tratamentul complicațiilor reproductive. Îmbunătățește fertilitatea247 prin creșterea frecvenței ovulatiilor. 254Mai mult decât atât, crește calitatea ovulului și șansa de sarcină. 255256 La nivel metabolic previne apariția complicațiilor de tip dislipidemie și diabet zaharat tip 2, prin ameliorarea tabloului lipidic, scăderea insulinei,251 a glicemiei și a HbA1c.246 Ajută la menținerea unei greutăți corporale optime, 257îmbunătățind IMC și raportului talie-șold. Mai mult decât atât, s-a demonstrat că are efecte și asupra nivelului de leptină.257 S-a demonstrat că acupunctura are efecte și asupra coagulării, scâzând nivelul de PAI1. 258 Nu în ultimul rând, acupunctura și-a dovedit eficacitatea și la nivelul complicațiilor de natură psihologică, crescând speranța pacientelor în ceea ce privește patologia cu care se confruntă și așteptările de la viitor. 259 În tabelul de mai jos, sunt descrise studiile folosite în lucrarea de față. Tipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate1 Analiză sistematică Lim et al, 2016245 •studiază eficiența și siguranța folosirii acupuncturii ca și tratament în SOPC •5 trialuri clinice randomizate •413 paciente•prea puține dovezi care să susțină adoptarea acupuncturii ca metodă de tratament •intervale de încredere foarte largi$49

2 Analiză sistematică Wu et al, 2016247•realizată cu scopul de a facilita realizarea viitoarelor trialuri clinice cu aceeași temă •31 trialuri clinice randomizate•30 dintre trialuri au demonstrat îmbunătățiri în cel puțin unul dintre următoarele rezultate cercetate: frecvența ciclurilor menstruale, IMC, testosteron, insulină, colesterol, fertilitate3 Analiză sistematică Ren et al, 2014248•studiază efectul și siguranța acupuncturii în tratamentul SOPC •31 trialuri clinice randomizate •2321 paciente•acupunctura combinată cu fitoterapia are rezultate semnificativ mai bune decât tratamentul convențional în ceea ce privește reducerea raportului LH/FSH, a insulinorezistenței, a testosteronului și a IMC.4 Analiză sistematică Lim et al, 2010253•studiază eficacitatea; explică posibilele mecanisme de acțiune •4 trialuri clinice randomizate•crește circulația la nivel ovarian, scade volumul ovarian, controlează glicemia prin creșterea sensibilității la insulină și ajută la scăderea în greutateTipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$50

5 Trial clinic randomizat Zheng et al, 2013251•efectele la nivel endocrin și metabolic •86 paciente supraponderale •acupunctură (o dată pe zi) vs metformin (500 mg de trei ori pe zi), 6 luni•în ambele grupuri: IMC, volumul ovarian, LH, LH/FSH, trigliceride, colesterol total, glicemie, insulină – au scăzut semnificativ; frecvența ciclurilor menstruale- a crescut semnificativ; (p<0.05) •grupul acupunctură – rezultate mai bune privitor la IMC și frecvența ciclurilor menstruale; (p<0.05)6 Studiu descriptiv Billhult et al, 2012259•descrie experiența pacientelor care aleg acupunctura •8 paciente •14 ședințe, 4 luni•acupunctura crește speranța pacientelor în ceea ce privește patologia cu care se confruntă7 Trial clinic randomizat Lai et al, 2010249•efectele endocrine și asupra metabolismului •86 paciente •acupunctură (o dată pe zi) vs metformin (500 mg de trei ori pe zi) , 6 luni•grupul acupunctură – rezultate mai bune în ceea ce privește scăderea IMC, raportulului talie-șold, nivelului de testosteron și creșterea frecvenței ciclurilor menstruale(p<0.05)Tipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$51

8 Trial clinic randomizat Leonhardt et al, 2015252•efectele asupra hormonului anti Mullerian și asupra volumului ovarian •74 paciente •electroacupunctură vs nicio intervenție, 4 luni•grupul acupunctură -hormonul anti-Mullerian scade cu 17.5% (p=0.04) și volumul ovarian scade cu 8.5% (p=0.015) – rămân scăzute și la follow up – 8 luni 9 Studiu descriptiv Stener-Victorin et al, 2016246•efectele asupra metabolismului glucidic și asupra hormonilor androgeni •17 paciente •electroacupunctură de 3 ori pe săpt, 5 săpt.•HbA1c a scăzut cu 9.5%(p=0.004) •testosteronul a scăzut cu 22% (p=0.0007) •dihidrotestosteronul a scăzut cu 12% (0.007)10 Trial clinic randomizat Yang et al, 2015255 •efectele asupra calității ovulului •200 paciente •electroacupunctură vs medicație de inducere a ovulației înainte de fertilizare in vitro•grupul acupunctură – calitatea ovulului semnificativ crescută (p=0.001)11 Trial clinic randomizat Li et al, 2015256•efectele asupra calității ovocitelor •217 paciente •electroacupunctură vs nicio intervenție înainte de FIV•grupul acupunctură – calitatea ovocitelor și rata de sarcină mai mare cu 8.36% (p<0.01)Tipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$52

Studii care evaluează efectul acupuncturii în SOPC 12 Trial clinic randomizat Yu et al, 2013257•efectele asupra metabolismului glucidic, a leptinei și a IMC •77 paciente •3 luni electroacupunctură vs electroacupunctură + Tiankui, 3 luni•electroacupunctură + capsule de Tiankui – rezultate mai bune privind IMC, sensibilitatea la insulină, nivelul de adiponectină (p<0.01) •nu au fost diferențe între grupuri – nivelul de leptină (p>0.05)13 Trial clinic randomizat Johansson et al, 2013254•efectele asupra ovulației •32 paciente •electroacupunctură vs exerciții fizice de 2 ori pe săpt, 3 luni•grupul electroacupunctură – frecvență mai mare a ovulațiilor14 Trial clinic randomizat Stener-Victorin et al, 2012258•efectele asupra coagulării •84 paciente •electroacupunctură vs exerciții fizice vs nicio intervenție, 4 luni•grupul electroacupunctură: inhibitorul activării plasminogenului 1 – a scăzut cu 21.8% după 16 săpt și cu 31.1% dupa 32 săpt15 Trial clinic randomizat Jedel et al, 2011250•efectele endocrine •84 paciente •electroacupunctură vs exerciții fizice vs nicio intervenție, 4 luni•testosteronul a scăzut cu 25% (p=0.038) •frecvența ciclurilor a crescut de la 0.28/lună la 0.69/lună (p=0.018)Tipul studiuluiEfectele studiate. Descriere intervențieRezultate
$53

3.3 Fitoterapia Fitoterapia este foarte puțin studiată în literatură în ceea ce privește sindromul de ovar polichistic. Plantele medicinale incluse în realizarea lucrării de față sunt cele mai folosite actualmente în tratamentul sindromului de ovar polichistic și cele mai investigate prin studii și analize sistematice. Au fost incluse 15 studii și 2 analize sistematice. O analiză sistematică nu a putut demonstra rolul fitoterapiei în tratamentul sindromului de ovar polichistic. 260 Chiar dacă există studii care să susțină beneficiile fitoterapiei, există puține studii care evaluează acest tip de tratament pentru pacientele cu sindrom de ovar polichistic. Din acest motiv, 4 studii incluse au investigat fitoterapia în patologii asociate sindromului de ovar polichstic, anume: cicluri anovulatorii, alopecie androgenică, infertilitate, și hirsutism. U n 261262263264studiu a evaluat efectele Glycyrrhiza glabra asupra scăderii nivelului de testosteron la pacientele sănătoase. 265 L a n i v e l e n d o c r i n s e î n r e g i s t r e a z ă o s c ă d e r e a t e s t o s t e r o n u l u i , ameliorarea hirsutismului, scăderea raportului LH/FSH și creșterea 266267frecvenței ciclurilor menstruale. Cimcifuga racemosa s-a dovedit a avea 268269rezultate mai bune în ceea ce privește ovulația și rata de sarcină decât clomifenul citrat. Glycyrrhiza glabra previne efectele adverse induse de 270271spironolactonă. 272 La nivel metabolic, crește sensibilitatea țesuturilor la insulină, iar nivelurile acesteia scad. Scade colesterolul și trigliceridele. Capacitatea 273274totală antioxidantă crește. 275 Cu toate că fitoterapia are un rol important în ameliorarea parametrilor endocrini și metabolici ai pacientelor cu sindrom de ovar polichistic, s-au 276publicat prea puține studii pe această temă.
$54

Planta studiatăStudiiRezultatePaeonia lactiflora1.Takahashi et al,1994.266 Studiu descriptiv. 34 paciente – 7.5 g/zi 6 luni 2.Arentz et al, 2014.274 Analiză sistematică; 18 studii preclinice + 15 studii clinice1.scade testosteronul cu 35%, scade raportul LH/FSH 2.scade LH, prolactina, testosteronul și insulina; crește frecvența ovulatorieGlycyrrhiza glabra1.Armanini et al, 2007.272 Trial clinic randomizat; spironolactonă 100 mg vs spir.+glycyrrhiza 3.5 g/zi 2.Armanini, 2004.265 Studiu descriptiv; 9 paciente; 3.5 g/zi, 2 luni1.nicio pacientă tratată cu glycyrrhiza nu a avut reacții adverse 2.scade nivelul de testosteron cu 50%, ameliorând hirsutismul (p<0.05)Vitex agnus-castus1.Westphal et al, 2006.263 Trial clinic randomizat; 93 paciente; supliment cu vitex vs placebo, 3 luni 2.Mahnaz et al, 2016.269 Trial clinic randomizat; vitex vs contraceptive orale, 3 luni1.26% dintre paciente au rămas însărcinate (p=0.01) – 4 în grupul control 2.grupurile au avut rezultate similare – reglarea ciclurilor menstruale, scăderea testosteronului și a prolactinei$55

Mentha spicata labiatae1.Grant et al, 2008.267 Trial clinic randomizat; 42 paciente; ceai vs placebo, 1 lună 2.Akdogan et al, 2007.264 Trial clinic randomizat; ceai vs placebo, 1 lună1.scade testosteronul, ameliorează hirsutismul, crește FSH (p<0.05) 2.scade testosteronul, crește FSH și estradiol.Serenoa repens1.Fasculo et al, 2004.262 Trial clinic randomizat; serenoa vs placebo; 34 paciente1.o creștere a părului cu 35% (p<0.05)Cinnamomum zeylanicum1.Borzoei et al, 2017.275 Trial clinic randomizat; cin. 1.5 g/zi vs placebo, 6 luni 2.Kort et al, 2014.268 Trial clinic randomizat; cin. 1.5g/zi vs placebo, 6 luni 3.Wang et al, 2007.273 Trial clinic randomizat; cin. 1.5 g/zi vs placebo, 4 luni1.crește capacitatea totală antioxidantă (p=0.005) și scade colesterolul (p=0.014) 2.crește frecvența ciclurilor menstruale (p=0.0085) 3.scade rezistența la insulinăGymnema sylvestre1.Khot et al, 2013.261 Studiu descriptiv1.crește frecvența ciclurilor menstruale, tratează dismenoreaa; nu ameliorează hirsutismulPlanta studiatăStudiiRezultate
$56

Studii care evaluează fitoterapia în SOPC 4. DISCUȚII 4.1 Rezultatele principale Modificarea stilului de viață pentru pacientele diagnosticate cu sindrom de ovar polichistic este prima metodă de intervenție și cea mai importantă. De cele mai multe ori, pacientele au o dietă hipercalorică și hiperglucidică. Scăderea în greutate, prin dietă și activitate fizică ameliorează semnificativ simptomatologia pacientelor. Acupunctura și fitoterapia sunt metode adjuvante, fără reacții adverse, cu rezultate favorabile pentru pacientele cu sindrom de ovar polichistic. La nivel endocrin, ajută la scăderea nivelului de hormoni androgeni, creșterea FSH-ului, scăderea raportului LH/FSH, scăderea hormonului anti-Mullerian, creșterea frecvenței ciclurilor menstruale și a ovulației, cu creșterea fertilității. La nivel metabolic, aceste metode au un efect impresionant, prin scăderea glicemiei și a insulinei, împreună cu ameliorarea Tribulus terrestris1.Arentz et al, 2014.274 Analiză sistematică; 18 studii preclinice + 15 studii clinice1.scade LH, prolactina, insulina, testosteronul; crește fertilitateaCimcifuga racemosa1.Kamel, 2013.270 Trial clinic randomizat; clomifen citrat vs cimcifuga racemosa 20 mg/zi,3 luni 2.Shahin et al, 2008.271 Trial clinic randomizat; clomifen citrat vs clomifen citrat+cimcifuga racemosa1. cimcifuga racemosa are rezultate mai bune privind ovulația (p=0.0001) 2.grupul +cimcifuga a avut cu 20% mai multe sarcini (p=0.001)Planta studiatăStudiiRezultate
$57

profilului lipidic. Mai mult, scade riscul cardiovascular și crește capacitatea totală antioxidantă. S-a demonstrat și rolul acestor metode de tratament în ameliorarea și prevenirea depresiei. Pentru pacientele cu SOPC se recomandă o dietă hipocalorică chiar și pentru menținerea greutății. Cu toate că orice tip de dietă hipocalorică duce la scădere în greutate și mai departe la ameliorarea simptomatologiei, dieta pacientelor cu sindrom de ovar polichistic trebuie să se bazeze pe alimente cu indice glicemic scăzut, multe fibre, iar proteinele consumate trebuie să fie de origine vegetală sau animală de tip carne slabă. Activitatea fizică este recomandată tuturor pacientelor cu sindrom de ovar polichistic, pentru îmbunătățirea funcției vasculare și pentru ameliorarea depresiei. Dintre tipurile de activitate fizică studiată, yoga și activitatea fizică intensă au avut cele mai bune rezultate. Acupunctura și electroacupunctura sunt metode de tratament vechi, care se folosesc în foarte multe domenii. În această analiză sistematică, acupunctura s-a dovedit superioară tratamentului cu Metformin, privind creșterea frecvenței ciclurilor menstruale. Mai mult, într-un studiu care compara electroacupunctura cu medicația de inducere a ovulației, s-a demonstrat că aceasta crește calitatea ovulului și prezintă o rată de sarcină semnificativ mai crescută. Fitoterapia, deși larg dezbătută, are fundamente clinice puternice. Într-un studiu care compara extractul de vitex agnus-castus cu contraceptivele orale, s-a demonstrat că cele două au rezultate similare, cu mențiunea că existau mai puține reacții adverse în grupul cu fitoterapie. Cimcifuga racemosa este mai eficientă decât clomifenul citrat privind ovulația și rata de sarcină. 4.2 Aplicabilitatea dovezilor Naturopatia ar trebui să fie prima linie de tratament în sindromul de ovar polichistic, dar dacă acest lucru nu este posibil, modificarea stilului de viață ar trebui implementată la toate pacientele, indiferent de metoda de tratament aleasă. Riscurile sunt minime, iar efectele sunt comparabile, sau chiar mai bune decât tratamentul convențional. Mai mult decât atât, aceasta $58

metodă de tratament și-a dovedit eficacitatea și în alte patologii conexe sindromului de ovar polichistic, cum ar fi obezitatea, diabetul zaharat tip 2, HTA etc. Implementarea unor astfel de programe sunt ieftine, dar cer răbdare, experiență și cunoștințe de specialitate din partea clinicianului și perseverență din partea pacientelor. 4.3 Limitele analizei sistematice Naturopatia în sindromul de ovar polichistic este o metodă relativ nouă de tratament, prea puțin investigată. Cu toate că majoritatea studiilor au demonstrat rolul acesteia în tratamentul sindromului de ovar polichistic și al complicațiilor sale, există analize sistematice care nu reușesc să aducă dovezi care să susțină această metodă. Multe dintre studiile incluse au fost realizate pe un număr relativ mic de paciente, iar perioada de urmărire a fost scurtă. Astfel, nu putem fi siguri că, după încheierea studiilor, pacientele au continuat programul referitor la dietă și la activitate fizică. Din acest motiv, trebuie acordată atenție sporită continuării obiceiurilor sănătoase pentru tot restul vieții. O parte din studiile incluse au fost realizate pe paciente supraponderale sau obeze. Astfel, este dificil să generalizăm rezultatele obținute la populația generală. Au fost incluse studii care evaluau eficacitatea fitoterapiei la paciente care prezentau cicluri anovulatorii, alopecie androgenică, infertilitate, și hirsutism, fără a avea un diagnostic complet de sindrom de ovar polichistic. Cu toate că și-a dovedit eficacitatea în tratamentul acestor afecțiuni care se găsesc în criteriile de diagnostic ale pacientelor cu SOPC, nu putem extrapola rezultatele la toate pacientele. În ceea ce privește procesul de căutare, singura limită întâlnită a fost lipsa accesului la unele studii publicate. $59

4.4 Alte analize sistematice Rezultatele noastre cu privire la efectele modificării stilului de viață pentru pacientele cu sindrom de ovar polichistic, se regăsesc și în alte analize sistematice sau studii publicate pe această temă. Astfel, Moran et al au arătat că prin dietă și activitate fizică, a scăzut nivelul de hormoni androgeni și a crescut sensiblitatea țesuturilor la insulină.244 Domecq et al au demonstrat că modificarea stilului de viață ajută la scăderea glicemiei și a rezistenței la insulină.219 O altă analiză sistematică, publicată de Haqq et al, a arătat că pe lângă efectele menționate mai sus, modificarea stilului de viață duce la normalizarea funcției endoteliale, cu creșterea adaptării cordului la efort.212 Efectele modificării stilului de viață demonstrate în această lucrare se observă și la pacienți cu alte patologii, cum ar fi cei cu toleranță scăzută la glucoză. 277 În ceea ce privește acupunctura și fitoterapia, există mai puține analize publicate. Cu toate acestea, Wu et al, au demonstrat că acupunctura ajută la scăderea în greutate, scade nivelul de hormoni androgeni, crește frecvența ciclurilor menstruale și scade rezistența la insulină.247 Arentz et al, au arătat că fitoterapia efectuată cu Vitex agnus-castus, Cimcifuga racemosa, Tribulus terrestris, Glycyrrhiza glabra, Paeonia lactiflora și Cinnamomum cassia scad nivelul de LH, prolactină, testosteron, insulină și colesterol. Mai mult, cresc frecvența ovulatorie, îmbunătățind fertilitatea.274 5 . C O N C L U Z I I 5.1 Interpretarea generală a rezultatelor Elementele cheie ale sindromului de ovar polichistic sunt rezistența crescută la insulină și hiperandrogenismul. Atât scăderea în greutate prin dietă, cât și activitatea fizică susținută sunt metode foarte eficiente de tratament. Cu toate acestea, metodele sunt subestimate și prea puțin folosite, un număr relativ mic de studii fiind publicat pe această temă. Acupunctura și fitoterapia $60

fac parte din medicina tradițională chineză și au fost integrate în medicina convențională de puțin timp. Naturopatia și-a demonstrat eficacitatea în tratamentul și prevenirea complicațiilor legate de sindromul de ovar polichistic. O scădere în greutate de 5% ameliorează simptomatologia. Programele cu privire la dietă și activitate fizică scad nivelul de hormoni androgeni, scad raportul LH/FSH, cresc frecvența ovulatorie și a ciclurilor menstruale și cresc rata fertilității. În plus, scad glicemia și nivelul insulinei. Scad riscul cardiovascular, prin scăderea colesterolului total, a LDL-colesterolului și a trigliceridelor și prin creșterea HDL-colesterolului. Mai mult decât atât, cresc funcția endotelială și adaptarea cordului la efort. Impactul emoțional și psihologic al acestei patologii poate fi destul de mare, mai ales în condițiile în care aspectul fizic și capacitatea de reproducere sunt afectate. Scăderea în greutate și activitatea fizică ameliorează stresul și depresia, având un impact psiho-afectiv imens. A c u p u n c t u r a ș i f i t o t e r a p i a , d e ș i m a i p u ț i n s t u d i a t e , a u e f e c t e comparabile cu tratamentul convențional pentru pacientele cu sindrom de ovar polichistic. Ameliorează funcția endocrină și cresc rata de sarcină. Ajută la scăderea în greutate, la menținerea unei greutăți corporale optime și influențează sensibilitatea la insulină. Acupunctura s-a dovedit a fi eficace și în creșterea speranței pacientelor cu privire la prognosticul patologiei și a crescut complianța acestora la tratament. În concluzie, recomandăm ca primă linie de tratament pentru sindromul de ovar polichistic modificarea stilului de viață. Aceasta trebuie să vizeze scăderea în greutate pentru pacientele supraponderale sau obeze, sau menținerea unei greutăți corporale optime pentru pacientele cu IMC normal. Dieta pacientelor trebuie să fie optimizată pentru fiecare în parte. Ca regulă generală, acestea trebuie să urmeze o dietă hipocalorică, bazată pe alimente cu indice glicemic scăzut, multe fibre din fructe, legume și cereale integrale, lipide mono-nesaturate sau polinesaturate și proteine din carne animală slabă sau de origine vegetală. Sedentarismul trebuie combătut, iar dintre tipurile de activități fizice recomandate pentru pacientele cu sindrom de ovar polichistic, amintim yoga și activitatea fizică de intensitate crescută. Pentru rezultate mai bune, modificarea stilului de viață trebuie combinat cu acupunctura și $61

fitoterapia. Acestea ajută la intensificarea efectelor și la creșterea ratei de complianță a pacientelor. Toate metodele sunt lipsite de reacții adverse, dar necesită complianță crescută din partea pacientelor. Comunicarea dintre medic și pacient este foarte importantă, acesta având rolul decisiv în implementarea programelor pe termen lung. 5.2 Implicațiile pentru practică Modificarea stilului de viață, acupunctura și fitoterapia sunt metode mai greu acceptate de anumite paciente, mai ales de cele care așteaptă rezultate imediate. Clinicianul trebuie să fie foarte bine pregătit în mai multe domenii (endocrinologie, ginecologie, nutriție, diabet, cardiologie, homeopatie) și să pună accent pe monitorizarea pe termen lung a pacientelor. Cel mai important aspect este faptul că riscurile la care se expun pacientele sunt minime. Mai mult decât atât, costurile sunt scăzute. Modificarea stilului de viață are, pe lângă rolul curativ, și un rol preventiv în ceea ce privește diabetul zaharat tip 2, bolile cardiovasculare și anumite tipuri de cancere. Din acest motiv, considerăm imperios necesar ca această metodă de tratament să fie implementată la toate pacientele cu SOPC, indiferent de vârstă și status ponderal. 5.3 Sugestii pentru cercetări viitoare Modificarea stilului de viață, acupunctura și fitoterapia sunt la început de drum în ceea ce privește sindromul de ovar polichistic. S-au publicat puține studii care evaluează efectele asupra pacientelor cu indice de masă corporal normal. Este nevoie de mai multe trialuri clinice randomizate, efectuate pe eșantioane mai mari care să studieze toate aceste metode de tratament. O altă sugestie de cercetare pentru studiile viitoare este creșterea perioadei de urmărire a pacientelor. 
$62

Bibliografie Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a 1rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR, editors. Polycystic ovary syndrome. Boston, MA: Blackwell Scientific Publications; 1992. p. 377–84. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 22003 con- sensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;81(1):19–25 Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, 3Futterweit W, et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril. 2009;91(2):456–88. Hanson, A.E. Hippocrates: diseases of women 1. Signs (Chic). 1975; 1: 567–5844 Temkin, O. Soranus’ Gynecology. The Johns Hopkins University Press, Baltimore; 51991 Neel, J.V. Diabetes mellitus: a “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress”?. 6Am J Hum Genet. 1962; 14: 353–362 Robinson, S., Chan, S.P., Spacey, S., Anyaoku, V., Johnston, D.G., and Franks, S. 7Postprandial thermogenesis is reduced in polycystic ovary syndrome and is associated with increased insulin resistance. Clin Endocrinol (Oxf). 1992; 36: 537–543 Azziz, R., Ehrmann, D., Legro, R.S., Whitcomb, R.W., Hanley, R., Fereshetian, A.G. 8et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 1626–1632 Chereau, Achilles. Mémoires pour Servir à l’Etude des Maladies des Ovaires. Paris: 9Fortin, Masson & Cie, 1844. Rokitansky C. A Manual of Pathological Anatomy—Vol II. Philadelphia: Blanchard & 10Lea, 1855:246 Tuffier B. Le virilisme surrenal. Bull Acad Natl Med (Paris) 1914; 71:726–731. 11 Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am 12J Obstet Gynecol 1935;29:181–191. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, et al. Prevalence of the polycystic ovary 13syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3078–3082. Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. A survey of the polycystic ovary 14syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4006–4011. $63

March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DIW, Norman RJ, Davies MJ. The 15prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod. 2010;25(2):544–51 Yildiz BO, Bozdag G, Yapici Z, Esinler I, Yarali H. Prevalence, phenotype and 16cardiometa- bolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria. Hum Reprod. 2012;27(10):3067–73. Mehrabian F, Khani B, Kelishadi R, Ghanbari E. The prevalence of polycystic ovary 17syndrome in Iranian women based on different diagnostic criteria. Polish J Endocrinol. 2011;62(3): 238–42 Florin Stamatian. Ciclul menstrual. În: Florin Stamatian. Obstetrică și ginecologie. 18Ed. a 3-a, rev. Cluj-Napoca : Editura Medicală Universitară “Iuliu Hațieganu”; 2014. p 64-70. Ciclul ovarian. În: Petrache Vârtej, Ioana Vârtej, Cătălina Poiană. Ginecologie 19Endocrinologică. Ed a IV-a, rev. București: Ed ALL; 2014. p 80-83. Ciclul uterin. Ciclul menstrual. Menstruația. În: Petrache Vârtej, Ioana Vârtej, 20Cătălina Poiană. Ginecologie Endocrinologică. Ed a IV-a, rev. București: Ed ALL; 2014. p 83-87. Kahsar-Miller MD, Nixon C, Boots LR, Go RC, Azziz R. Prevalence of polycystic 21ovary syndrome (PCOS) in first degree relatives of patients with PCOS. Fertil Steril 2001;75:53–58. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence 22and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2745–2749. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF 3rd, Fox J, Dunaif A. Evidence for a genetic basis 23for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:14956–14960. Nelson VL, Legro RS, Strauss JF, McAllister JM. Augmented androgen production is 24a stable steroidogenic phenotype of propagated theca cells from polycystic ovaries. Mol Endocrinol 1999;13:946–957. Legro RS, Bentley-Lewis R, Driscoll D, Wang SC, Dunaif A. Insulin resistance in the 25sisters of women with polycystic ovary syndrome: association with hyperandrogenemia rather than menstrual irregularity. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2128–2133. Yildiz BO, Yarali H, Oguz H, Bayraktar M. Glucose intolerance, insulin resistance, 26and hyperandrogenemia in first degree relatives of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2031–2036. Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margara R, Hardy K, et al. Formation and 27early development of follicles in the polycystic ovary. Lancet 2003;362:1017–21. Nelson VL, Qin KN, Rosenfield RL, Wood JR, Penning TM, Legro RS, et al. The 28biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5925–33. $64

Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and 29implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997;18:774–800. Urbanek M, Woodro e A, Ewens KG, Diamanti-Kandarakis E, Legro RS, Strauss JF 303rd, et al. Candidate gene region for polycystic ovary syndrome on chromosome 19p13.2. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6623–9. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM, Lindgren CM, et al. 31A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007;316:889–94. Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margara R, Hardy K, et al. Formation and 32early devel- opment of follicles in the polycystic ovary. Lancet. 2003;362(9389):1017–21. Qureshi AI, Nussey SS, Bano G, Musonda P, Whitehead SA, Mason HD. 33Testosterone selectively increases primary follicles in ovarian cortex grafted onto embryonic chick membranes: relevance to polycystic ovaries. Reproduction. 2008;136(2):187–94. Gilling-Smith C, Willis DS, Beard RW, Franks S. Hypersecretion of androstenedione 34by isolated thecal cells from polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(4):1158–65. Yen SS, Vela P, Rankin J. Inappropriate secretion of follicle-stimulating hormone and 35luteinizing hormone in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1970;30(4):435–42. Lin Y, Fridström M, Hillensjö T. Insulin stimulation of lactate accumulation in isolated 36human granulosa-luteal cells: a comparison between normal and polycystic ovaries. Hum Reprod.1997;12(11):2469–72. Franks S. Polycystic ovary syndrome: a changing perspective. Clin Endocrinol (Oxf). 371989; 31(1):87–120. Pellatt L, Rice S, Mason HD. Anti-Müllerian hormone and polycystic ovary syndrome: 38a mountain too high? Reproduction. 2010;139(5):825–33. Willis DS, Watson H, Mason HD, Galea R, Brincat M, Franks S. Premature response 39to lutein- izing hormone of granulosa cells from anovulatory women with polycystic ovary syndrome: relevance to mechanism of anovulation. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11):3984–91. Franks S, Mason H, Willis D. Follicular dynamics in the polycystic ovary syndrome. 40Mol Cell Endocrinol. 2000;163(1–2):49–52. Jakimiuk AJ, Weitsman SR, Navab A, Magoffin DA. Luteinizing hormone receptor, 41steroido- genesis acute regulatory protein, and steroidogenic enzyme messenger ribonucleic acids are overexpressed in thecal and granulosa cells from polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(3):1318–23. McNatty KP, Smith DM, Osathanondh R, Ryan JK. The human antral follicle, 42functional correlates of growth and atresia. Ann Biol Anim Biochem Biophys. 1979;19:1547–58. $65

Pagan YL, Srouji SS, Jimenez Y, Emerson A, Gill S, Hall JE. Inverse relationship 43between luteinizing hormone and body mass index in polycystic ovary syndrome: investigation of hypothalamic and pituitary contributions. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1309–16. Taylor AE, McCourt B, Martin MA, Anderson EJ, Adams JM, Schoenfeld D, Hall JE. 44Determinants of abnormal gonadotropin secretion in clinically defined women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2248–56. Blank, S.K., McCartney et al., 2007. Neuroendocrine effects of androgens in adult 45polycystic ovary syndrome and female puberty. Sem. Reprod. Med. 25, 352-359 Ahmed, M.I., Duleba, A.J., El Shahat, O., Ibrahim, M.E., Salem, A., 2008. Naltrexone 46treatment in clomiphene resistant women with polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 23, 2564–2569. Hadziomerovic, D., Rabenbauer, B., Wildt, L., 2006. Normalization of 47hyperinsulinemia by chronic opioid receptor blockade in hyperandrogenemic women. Fertil. Steril. 86, 651–657. Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, Gillette J, Schubert M, Orban PC, et al. Role of 48brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science.2000;289:2122–5. Lawson MA, Jain S, Sun S, Patel K, Malcolm PJ, Chang RJ. Evidence for insulin 49suppression of baseline luteinizing hormone in women with polycystic ovarian syndrome and normal women. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2089–96. DeUgarte CM, Bartolucci AA, Azziz R. Prevalence of insulin resistance in the 50polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertil Steril 2005;83:1454–1460. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghn MK, Imperial J. Prevalence of 51impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovarian syndrome. Diabetes Care. 1999;22:141–74. Dunaif A, Segal K, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin 52resistance; inde- pendent of obesity, in polycystic ovarian syndrome. Diabetes. 1989;38:1165–74. Acien P, Quereda F, Matallin P, et al. Insulin, androgens, and obesity in women with 53and without polycystic ovary syndrome: a heterogeneous group of disorders. Fertil Steril 1999;72:32–40. Pasquali, R. and F. Casimirri, The impact of obesity on hyperandrogenism and 54polycystic ovary syndrome in premenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf), 1993;. 39(1): 1–16. Ibanez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P. Premature adrenarche—normal 55variant or forerunner of adult dis- ease? Endocr Rev 2000;21:671–966. Winters SJ, Talbott E, Guzick DS, Zborowski J, McHugh KP. Serum testosterone 56levels decrease in middle age in women with the polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000;73:724–729. $66

Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, et al. Androgen excess in women: 57experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:453–462. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin 58Endocrinol Metab 1961;21:1440–1447. banez L, Potau N, Francois I, et al. Precocious pubarche, hyperinsulinism, and 59ovarian hyperandro- genism in girls: relation to reduced fetal growth. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3558–3562. Krowchuk DP, Lucky AW. Managing adolescent acne. Adolesc Med 2001;12:355–60374. Pochi PE, Shalita AR, Strauss JS, et al. Report of the Consensus Conference on 61Acne Classification. Washington, DC,1990. J Am Acad Dermatol 1991;24:495–500. Ludwig E. Classification of the types of androgenic alopecia (common baldness) 62occurring in the female sex. Br J Dermatol 1977; 97:247–254. Azziz R, Waggoner WT, Ochoa T, Knochenhauer ES, Boots LR. 63Idiopathichirsutism:an uncommon cause of hirsutism in Alabama. Fertil Steril 1998;70:274–278. Apter D, Sibila I. Development of children and adolescence: physiological, 64pathophysiological, and therapeutic aspects. Curr Opin Obstet Gynecol. 1993; 5:764–773 van Hooff MH, Voorhorst FJ, Kaptein MB, Hirasing RA, Koppenaal C, Schoemaker J. 65Predictive value of menstrual cycle pattern, body mass index, hormone levels and polycystic ovaries at age 15 years for oligo-amenorrhoea at age 18 years. Hum Reprod 2004;19:383–392. Pasquali R, Casimirri F, Venturoli S, et al.. Body fat distribution has weight-66independent effects on clinical, hormonal and metabolic features of women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1994;43:706–713. Fogel RB, Malhotra A, Pillar G, Pittman SD, Dunaif A, White DP. Increased 67prevalence of obstructive sleep apnea syndrome in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:1175–80. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. 68A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006 May;23(5):469-80. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanisms and 69implications for pathogenesis. Endocr Rev. 1997; 18: 774–800. Salley KE, Wickham EP, Cheang KI, Essah PA, Karjane NW, Nestler JE. Glucose 70intolerance in polycystic ovary syndrome–a position statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:4546–4556. Setji TL, Holland ND, Sanders LL, Pereira KC, Diehl AM, Brown AJ. Nonalcoholic 71steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:1741–1747. $67

Legro RS. Polycystic ovary syndrome and cardiovascular disease: a premature 72association? Endocr Rev. 2003; 24:302–312. Dunaif A, Green G, Phelps RG, Lebwohl M, Futterweit W, Lewy L. Acanthosis 73nigricans, insulin action, and hyperandrogenism: clinical, histological, and biochemical findings. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:590–595. Hermanns-Le T, Scheen A, Pierard GE. Acanthosis nigricans associated with insulin 74resistance: pathophysiology and management. Am J Clin Dermatol 2004;5:199–203. Hull MGR. Epidemiology of infertility and polycystic ovarian disease: 75endocrinological and demographic studies. Gynecol Endocrinol 1987;1:235–245. Pasquali R, Gambineri A. PCOS: a multifaceted disease from adolescence to adult 76age. Ann NY Acad Sci. 2006; 1092: 158–174. Cibula D, Hill M, Starka L. The best correlation of the new index of 77hyperandrogenism with the grade of increased hair. Eur J Endocrinol 2000;143:405–408 Chang RJ. The reproductive phenotype in polycystic ovary syndrome. Nat Clin Pract 78Endocrinol Metab. 2007; 3:688–695. Fauser BCJM, Pache TD, Lamberts WJ, Hop WCJ, de Jong FH, Dahl KD. Serum 79bioactive and immunoreactive luteinising hormone and follicle stimulating hormone levels in women with cycle abnormalities, with or without polycystic ovary disease. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:811–817. Fox R, Corrigan E, Thomas PA, Hull MG. The diagnosis of polycystic ovaries in 80women with oligo- amenorrhoea: predictive power of endocrine tests. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34(2):127–131. Franks S, Stark J, Hardy K. Follicle dynamics and anovulation in polycystic ovary 81syndrome. Hum Reprod Update 2008;14(4):367–378. Lee T, Rausch M. Polycystic Ovarian Syndrome: Role of Imaging in Diagnosis. 82RadioGraphics 2012; 32:1643-1657 Merhi ZO, Santoro N. Postmenopausal virilization after spousal use of topical 83androgens. Fertil Steril. 2007;87(4):976 
 Nimkarn S, Lin-Su K, New MI. Steroid 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal 84hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;38(4):699–718. Witchel SF, Azziz R. Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 852011;24(3): 116–26. Moran C. Nonclassic adrenal hyperplasia. Fertil Steril. 2006;8686 Nimkarn S, New MI. Steroid 11beta-hydroxylase deficiency congenital adrenal 87hyperplasia. Trends Endocrinol Metab. 2008;19(3):96–9. $68

Mermejo LM, Elias LL, Marui S, Moreira AC, Mendonca BB, de Castro M. Refining 88hormonal diagnosis of type 2 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in patients with premature pubarche and hirsutism based on HSD3B2 genotyping. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1287–93. Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, Haak HR, van de Velde CJ. Identification of 89virilizing adrenal tumors in hirsute women. N Engl J Med. 1994;331(15):968–73. Outwater EK, Marchetto B, Wagner BJ. Virilizing tumors of the ovary: imaging 90features. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;15(5):365–71. Dickerson RD, Putman MJ, Black ME, Pinto KR, Diamond NG, Marynick S, et al. 91Selective ovarian vein sampling to localize a Leydig cell tumor. Fertil Steril. 2005;84(1):218. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing’s syndrome. 92Lancet. 2006;367(9522):1605–17. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, et al. 93The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526–40. Gaitonde DY, Rowley KD, Sweeney LB. Hypothyroidism: an update. Am Fam 94Physician. 2012;86(3):244–51. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et 95al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273–88. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, et al. 96Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol. 2006;65(2):265–73 Rager K.M., Omar H.A. – Androgen excess disorders în women: the severe insulin-97resistant hyperandrogenic syndrome, HAIR-AN. Scientific World Journal. 2006;6: 116-121. Azziz R., Nestler J.E., Dewailly D. – Androgen excess disorders în women: 98polycystic ovary syndrome and other disorders. Humana Press; 2006: 136-139 Nisenblat V, Norman RJ. Androgens and polycystic ovary syndrome. Curr Opin 99Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:224–31. Corbould A. E ects of androgens on insulin action in women: is androgen excess a 100component of female metabolic syndrome? Diabetes Metab Res Rev 2008;24:520–32. Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. Excessive insulin receptor serine 101phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995;96:801–10. Diamanti-Kandarakis E. Insulin resistance in PCOS. Endocrine 2006;30:13–17. 102 Holte J, Bergh T, Berne C, Berglund L, Lithell H. Enhanced early insulin response to 103glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(5):1052–8. $69

Holte J, Bergh T, Berne C, Wide L, Lithell H. Restored insulin sensitivity but 104persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(9):2586–93. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, et al. Improvement in endocrine and ovarian 105function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36(1):105–11. Ehrmann D, Barnes R, Rosenfield R, Cavaghan M, Imperial J. Prevalence of 106impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22:141–146. Stocker CJ, Arch JR, Cawthorne MA. Fetal origins of insulin resistance and obesity. 107Proc Nutr Soc 2005;64(2):143–151. Hofman PL, Regan F, Jackson WE, Jefferies C, Knight DB, Robinson EM, Cutfield 108WS. Premature birth and later insulin resistance. N Engl J Med 2004;351(21):2179–2186. Bruns CM, Baum ST, Colman RJ, et al. Insulin resistance and impaired insulin 109secretion in prenatally androgenized male rhesus monkeys. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(12):6218–6223. Eisner JR, Dumesic DA, Kemnitz JW, Abbott DH. Timing of prenatal androgen 110excess determines differential impair- ment in insulin secretion and action in adult female rhesus monkeys. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):1206–1210. Ehrmann D. The polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005;352:1223–1236.111 Davies MJ, Norman RJ. Programming and reproductive functioning. Trends 112Endocrinol Metab 2002;13:386–392. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E, Dokras A, Escobar-Morreale H, 113Futterweit W, et al. Prevention of cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome: a position statement by the Androgen Excess and PCOS (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2038–49. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, 114oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation. 2001;104(22):2673–8. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron AD. Obesity/115insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest. 1996;97(11):2601–10. Harjai KJ. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, 116homocysteine, lipoprotein(a), trig- lycerides, oxidative stress, and fibrinogen. Ann Intern Med 1999;131:376–386 Sprung VS, Atkinson G, Cuthbertson DJ, Pugh CJA, Aziz N, Green DJ et al. 117Endothelial function measured using flow mediated dilation in polycystic ovarian syndrome: a meta- analysis of the observational studies. Clin Endocrinol (Oxf). 9 Jul 2012.$70

Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, Rosamond W, Szklo M, Sharrett AR, et al. 118Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987–1993. Am J Epidemiol. 1997;146(6):483. Zimmermann S, Phillips RA, Dunaif A, et al. Polycystic ovary syndrome: lack of 119hypertension despite profound insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:508–513. Holte J, Pennarelli G, Berne C, Bergh T, Lithell H. Elevated ambulatory day-time 120blood pressure in women with polycystic ovary syndrome: a sign of a pre-hypertensive state? Hum Reprod 1996;11:23–28. Elting MW, Korsen TJM, Bezemer PD, Schoemaker J. Prevalence of diabetes 121mellitus, hypertension and cardiac com- plaints in a follow-up study of a Dutch PCOS population. Hum Reprod 2001;16:556–560. Wild RA, Painter PC, Coulson PB, Carruth KB, Ranney GB. Lipoprotein lipid 122concentrations and cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:946–951. Elwood JM, Cole P Rothman KJ. Epidemiology of ovarian cancer. Journal of the 123National Cancer Institute 1977;59:1055– 1060. Troisi R, Potischman N, Hoover RN, Siiteri P, Brinton LA. Insulin and endometrial 124cancer. American Journal of Epidemiology 1997;146:476–482. Ron E, Lunenfeld B, Menczer J, Blumstein T, Katz L. Cancer incidence in a cohort 125of infertile women. American Journal of Epidemiology 1987;125:780–790. Potischman N, Hoover RN, Brinton LA, Siiteri P. Case-control study of endogenous 126steroid hormones and endometrial cancer. Journal of the National Cancer Institute 1996;88:1127–1135. Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS. Chronic anovulation syndrome and associated 127neoplasia. Obstet Gynecol. 1983;61(4):403–7. Chittenden BG, Fullerton G, Maheshwari A, Bhattacharya S. Polycystic ovary 128syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review. Reprod Biomed Online. 2009;19(3): 398–405. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J, The Collaborative Ovarian Cancer Group. 129Characteristics relating ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. Am J Epidemiol. 1992;136:1184–203. Fathalla MF. Incessant ovulation and ovarian cancer—a hypothesis re-visited. Facts 130Views Vis ObGyn. 2013;5(4):292–297. McGowan L, Parent L, Lednar W. The woman at risk for developing ovarian cancer. 131Gynecological Oncology 1979;7:325–344 Schildkraut JM, Schwingl PJ, Bastos E, Evanoff A, Hughes C. Epithelial ovarian 132cancer risk among women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol. 1996;88:554–9. $71

Talamini R, Franceschi S, Favero A, Negri E, Parazzini F, La Vecchia C. Selected 133medical conditions and risk of breast cancer. Br J Cancer. 1997;75(11):1699–703. den Tonkelaar I, de Waard F. Regularity and length of menstrual cycles in women 134aged 41–46 in relation to breast cancer risk: results from the DOM-project. Breast Cancer Res Treat. 1996;38(3):253–8. Pierpoint T, McKeigue PM, Isaacs AJ, Wild SH, Jacobs HS. Mortality of women with 135polycystic ovary syndrome at longterm follow-up. J Clin Epidemiol. 1999;51:779–786. Gammon MD, Thompson WD. Polycystic ovaries and the risk of breast cancer. Am 136J Epidemiol. 1991;134(8):818–24. Atiomo W, El Mahdi E, Hardiman P. Familial associations in PCOS. Fertil Steril. 1372003;80:143–145. Benson S, Hahn S, Tan S, Mann K, Janssen OE, Schedlowski M, et al. Prevalence 138and implications of anxiety in polycystic ovary syndrome: results of an internet-based survey in Germany. Hum Reprod 2009;24:1446–51. Mansson M, Holte J, Landin-Wilhelmsen K, Dahlgren E, Johansson A, Landen M. 139Women with polycystic ovary syndrome are often depressed or anxious – a case control study. Psychoneuroendocrinology 2008;33:1132–8. Kitzinger C. The thief of womanhood: women’s experience of polycystic ovarian 140syndrome. Soc Sci Med 2002;54(3): 349–361. Sills ES, Perloe M, Tucker M, Kaplan C, Genton M, Schattman G. Diagnostic and 141treatment characteristics of polycystic ovary syndrome: descriptive measurements of patient perception and awareness from 657 confidential self-reports. BMC Womens Health 2001;1(1):3. Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. New approach to polycystic ovary 142syndrome and other forms of anovu- latory infertility. Obstet Gynecol Surv 2002;57(11):755–767. Lockwood GM, Muttukrishna S, Groome NP, Matthews DR, Ledger WL. Mid-143follicular phase pulses of inhibin B are absent in polycystic ovarian syndrome and are initiated by successful laparoscopic ovarian diathermy: a possible mecha- nism regulating emergence of the dominant follicle. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(5):1730–1735. Wang JX, Davies MJ, Norman RJ. Obesity increases the risk of spontaneous 144abortion during infertility treatment. Obes Res 2002;10(6):551–554. Sagle M, Bishop K, Ridley N, et al. Recurrent early miscarriage and polycystic 145ovaries. BMJ 1988;297:1027–1028. Fridstrom M, Nisell H, Sjoblom P, Hillensjo T. Are women with polycystic ovary 146syndrome at an increased risk of pregnancy-induced hypertension and/or preeclampsia? Hypertens Pregnancy 1999;18:73–80. Radon PA, McMahon MJ, Meyer WR. Impaired glucose tolerance in pregnant 147women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 1999;94:194–197. $72

Bjercke S, Dale PO, Tanbo T, et al. Impact of insulin resistance on pregnancy 148complications and outcome in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Invest 2002 54:94–98. Balen AH, Tan SL, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone: a significant 149cause of infertility and miscarriage. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:1082–1089. Tulppala M, Stenman UH, Cacciatore B, Ylikorkala O. Polycystic ovaries and levels 150of gonadotrophins and androgens in recurrent miscarriage: prospective study in 50 women [see comments]. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:348–352. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of 151metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):524–529. Wang JX, Davies MJ, Norman RJ. Obesity increases the risk of spontaneous 152abortion during infertility treatment. Obes Res 2002;10(6):551–554. Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Watson H, Paterson C, Franks S. Association of 153moderate obesity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome treated with low dose gonadotrophin. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:128–131. Kashyap S & Claman P. Polycystic ovary disease and the risk of pregnancy-induced 154hypertension. J Reprod Med 2000;45: 991–994. Mikola M, Hiilesmaa V, Halttunen M, Suhonen L, Tiitinen A. Obstetric outcome in 155women with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001;16(2):226–229. Norman, R.J., et al., The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. 156Trends Endocrinol Metab, 2002;. 13(6): 251–7. Georgopoulos, N.A., et al., Basal metabolic rate is decreased in women with 157polycystic ovary syndrome and biochemical hyperandrogenemia and is associated with insulin resistance. Fertil Steril, 2008. Wright, C.E., et al., Dietary intake, physical activity, and obesity in women with 158polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord, 2004;. 28(8): 1026–32. Hirschberg, A.L., et al., Impaired cholecystokinin secretion and disturbed appetite 159regulation in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol, 2004;. 19(2): 79–87. Moran, L.J., et al., Ghrelin and measures of satiety are altered in polycystic ovary 160syndrome but not differentially affected by diet composition. J Clin Endocrinol Metab, 2004;. 89(7): 3337–44. Agus, M., et al., Dietary composition and physiologic adaptations to energy 161restriction. Am J Clin Nutr, 2000;. 71(4): 901–7. Jenkins, D.J., et al., Glycemic index: overview of implications in health and disease. 162Am J Clin Nutr, 2002;. 76(1): 266S–73S. $73

Rizkalla, S.W., et al., Improved plasma glucose control, whole-body glucose 163utilization, and lipid profile on a low-glycemic index diet in type 2 diabetic men: a randomized controlled trial. Diabetes Care, 2004;. 27(8): 1866–72. Jrvi, A.E., et al., Improved glycemic control and lipid profile and normalized 164fibrinolytic activity on a low-glycemic index diet in type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 1999;. 22(1): 10–8. Mehrabani H, Salehpour S, Amiri Z, Farahani S, Meyer B, Tahbaz F. Beneficial 165effects of a high-protein, low-glycemic-load hypocaloric diet in overweight and obese women with poly- cystic ovarian syndrome: a randomized controlled intervention study. J Am Coll Nutr. 2012;31(2):117–25. Marsh K, Steinbeck F, Atkinson P, Petoz J, Brand-Miller J. Effects of low glycemic 166index compared with a conventional healthy diet on polycystic ovarian syndrome. Am J Clin Nutr. 2010;92:83–92. Augustin, L.S., et al., Glycemic index and glycemic load in endometrial cancer. Int J 167Cancer, 2003;. 105(3): 404–7. Franceschi, S., et al., Dietary glycemic load and colorectal cancer risk. Ann Oncol, 1682001;. 12(2): 173–8. Augustin, L.S., et al., Dietary glycemic index and glycemic load, and breast cancer 169risk: a case-control study. Ann Oncol,2001;. 12(11): 1533–8. Thomas, D.E., E.J. Elliott, and L. Baur, Low glycaemic index or low glycaemic load 170diets for overweight and obesity. Cochrane Database Syst Rev, 2007(3). Liu, S., et al., Relation between changes in intakes of dietary fiber and grain 171products and changes in weight and development of obesity among middle-aged women. Am J Clin Nutr, 2003. 78: 920–927. Pereira, M., et al., Effect of whole grains on insulin sensitivity in overweight 172hyperinsulinemic adults. Am J Clin Nutr, 2002. 75: 848–855. Liu, S., et al., A prospective study of whole-grain intake and risk of type 2 diabetes 173mellitus in US women. Am J Public Health, 2000;. 90(9): 1409–15 Meyer, K., et al., Carbohydrates, dietary fiber, and incident type 2 diabetes in older 174women. Am J Clin Nutr, 2000. 71: 921–930. Grundy, S.M., N. Abate, and M. Chandalia, Diet composition and the metabolic 175syndrome: what is the optimal fat intake? Am J Med, 2002. 113(Suppl 9B): 25S–29S. Chavarro, J.E., et al., Dietary fatty acid intakes and the risk of ovulatory infertility. 176Am J Clin Nutr, 2007;. 85(1): 231–7. Song, Y., et al., A prospective study of red meat consumption and type 2 diabetes in 177middle-aged and elderly women: the women s health study. Diabetes Care, 2004;. 27(9): 2108–15. Lee, D.H., A.R. Folsom, and D.R. Jacobs, Dietary iron intake and Type 2 diabetes 178incidence in postmenopausal women: the Iowa Women s Health Study. Diabetologia, 2004;. 47(2): 185–94. $74

Schulze, M.B., et al., Processed meat intake and incidence of Type 2 diabetes in 179younger and middle-aged women. Diabetologia, 2003;. 46(11): 1465–73. Whaley, M.H., et al., Physical fitness and clustering of risk factors associated with 180the metabolic syndrome. Med Sci Sports Exerc, 1999. 31(2): 287–93. Thune, I., et al., Physical activity improves the metabolic risk profiles in men and 181women: the Tromso Study. Arch Intern Med,1998. 158(15): 1633–40. Houmard, J.A., et al., Effect of the volume and intensity of exercise training on 182insulin sensitivity. J Appl Physiol, 2004. 96(1): 101–6. Vigorito, C., et al., Beneficial effects of a three-month structured exercise training 183program on cardiopulmonary functional capacity in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92(4): 1379–84. Randeva, H.S., et al., Exercise decreases plasma total homocysteine in overweight 184young women with polycystic ovary syn- drome. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(10): 4496–501. Gambineri, A., et al., Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat 185Metab Disord, 2002;. 26(7): 883–96. Pasquali, R. and F. Casimirri, The impact of obesity on hyperandrogenism and 186polycystic ovary syndrome in premenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf), 1993;. 39(1): 1–16. Pasquali, R., et al., Body fat distribution has weight-independent effects on clinical, 187hormonal, and metabolic features of women with polycystic ovary syndrome. Metabolism, 1994;. 43(6): 706–13. Douchi, T., et al., Body fat distribution in women with polycystic ovary syndrome. 188Obstet Gynecol, 1995. 86(4): 516–9. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, 189rosiglitazone, pioglitazone, D- chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2003; Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, Craig K, Miller RK, Guzick DS. A randomized, 19048-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril 2004;82:421–429. Gambineri A., et al., Effect of flutamide and metformin administered alone or in 191combination in dieting obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 2004;. 60(2): 241–9. Hoeger, K.M., et al., A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive 192lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril, 2004;. 82(2): 421–9. Tang T, Glanville J, Hayden CJ, White D, Barth JH, Balen AH. Combined lifestyle 193modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod 2006;21(1):80–89. $75

Lord, J.M., I.H. Flight, and R.J. Norman, Metformin in polycystic ovary syndrome: 194systematic review and meta-analysis. BMJ, 2003;. 327(7421): 951–3. Diabetes Prevention Program Research Group, Reduction in the incidence of type 2 195diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 2002. 346: 393–403. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, et al. Improvement in endocrine and ovarian 196function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;36:105–111. Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Tomlinson L, Norman RJ. Dietary composition in 197restoring reproductive and meta- bolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:812–819. Huber-Buchholz MM, Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential 198by lifestyle modification in obese poly- cystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1470–1474. Clark AM, Ledger W, Galletly C, et al. Weight loss results in significant improvement 199in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. Hum Reprod 1995;10:2705-12. Stener-Victorin E, Waldenström U, Tägnfors U, Lundeberg T, Lindstedt G, Janson 200PO. Effects of electro-acupuncture on anovulation in women with polycystic ovary syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:180–8. Liang F, Koya D. Acupuncture: is it e ective for treatment of insulin resistance? 201Diabetes Obes Metab 2010;12:555–69. Stener-Victorin E, Jedel E, Janson PO, Sverrisdottir YB. Low-frequency 202electroacupuncture and physical exercise decrease high muscle sympathetic nerve activity in polycystic ovary syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009;297:387–95. Takeuchi T, Nishii O, Okamura T, Yaginuma T. Effect of paeoniflorin, glycyrrhizin and 203glycyrrhetic acid on ovarian androgen production. Am J Chin Med. 1991;19(1):73–8. Armanini D, Bonanni G, Palermo M. Reduction of serum testosterone in men by 204licorice. N Engl J Med. 1999;341(15):1158. doi: 10.1056/NEJM19991007341151 Westphal LM, Polan ML, Trant AS. Double-blind, placebo-controlled study of 205Fertilityblend: a nutritional supplement for improving fertility in women. Clin Exp Obstet Gynecol 2006;33:205–8. Akdogan M, Tamer MN, Cüre E, Cüre MC, Köroglu BK, Delibas N. E ect of 206spearmint (Mentha spicata Labiatae) teas on androgen levels in women with hirsutism. Phytother Res 2007;21:444–7. Sundaram M. Serenoa Repens: Does it have any role in the management of 207androgenetic alopecia? J Cutan Aesthet Surg 2009; 2(1):31-32 Pham AQ, Kourlas H, Pham DQ. Cinnamon supplementation in patients with type 2 208diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2007;27:595–9. $76

Merrily A, Winston D:Herbal Therapy & Supplements, Philadelphia, 2002, 209Lippincott. Bone K:A clinical guide to Blending Liquid Herbs:Herbal Formulations for the 210Individual Patient, 1ed, St Louis, 2003, Churchill Livingstone. Gafner S. Black cohosh laboratory guidance document. 2015.211 Haqq L, McFarlane J, Dieberg G, Smart N. The Effect of Lifestyle Intervention on 212Body Composition, Glycemic Control, and Cardiorespiratory Fitness in Polycystic Ovarian Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. .Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2015 Dec;25(6):533-40 Moran LJ, Hutchison SK, Norman RJ, Teede HJ et al. Lifestyle changes in women 213with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;(7) Lass N, Kleber M, Winkel K, Wunsch R, Reinehr T. Effect of lifestyle intervention on 214features of polycystic ovarian syndrome, metabolic syndrome, and intima-media thickness in obese adolescent girls. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Nov;96(11):3533-40 Ujvari D, Hulchiy M, Calaby A, Nybacka Å, Byström B, et al. Lifestyle intervention 215up-regulates gene and protein levels of molecules involved in insulin signaling in the endometrium of overweight/obese women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2014 Jul;29(7):1526-35 Mahoney D. Lifestyle modification intervention among infertile overweight and 216obese women with polycystic ovary syndrome. J Am Assoc Nurse Pract. 2014 Jun;26(6):301-8 Kuchenbecker WK, Groen H, van Asselt SJ, Bolster JH, Zwerver J et al. In women 217with polycystic ovary syndrome and obesity, loss of intra-abdominal fat is associated with resumption of ovulation.Hum Reprod. 2011 Sep;26(9):2505-12 Karimzadeh MA, Javedani M. An assessment of lifestyle modification versus 218medical treatment with clomiphene citrate, metformin, and clomiphene citrate-metformin in patients with polycystic ovary syndrome. .Fertil Steril. 2010 Jun;94(1):216-20. Domecq JP, Prutsky G, Mullan RJ, Hazem A, Sundaresh V. .Lifestyle modification 219programs in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4655-63 Dokras A, Sarwer DB, Allison KC, Milman L, Kris-Etherton PM et al. Weight Loss 220and Lowering Androgens Predict Improvements in Health-Related Quality of Life in Women With PCOS.J Clin Endocrinol Metab. 2016 Aug;101(8):2966-74 de Azevedo GD, Costa EC, Micussi MT, de Sá JC. Lifestyle modifications in the 221polycystic ovary syndrome: role of physical exercise and importance of multidisciplinary approach. .Rev Bras Ginecol Obstet. 2008 May;30(5):261-7. Conte F, Banting L, Teede HJ, Stepto NK. Mental health and physical activity in 222women with polycystic ovary syndrome: a brief review. Sports Med. 2015 Apr;45(4):497-504$77

Harrison CL, Lombard CB, Moran LJ, Teede HJ. Exercise therapy in polycystic 223ovary syndrome: a systematic review. Hum Reprod Update. 2011 Mar-Apr;17(2):171-83 Thomson RL, Brinkworth GD, Noakes M, Clifton PM, Norman RJ et al. The effect of 224diet and exercise on markers of endothelial function in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2012 Jul;27(7):2169-76 Thomson RL, Buckley JD, Lim SS, Noakes M, Clifton PM. Lifestyle management 225improves quality of life and depression in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2010 Oct;94(5):1812-6 Nidhi R, Padmalatha V, Nagarathna R, Amritanshu R. Effects of a holistic yoga 226program on endocrine parameters in adolescents with polycystic ovarian syndrome: a randomized controlled trial. J Altern Complement Med. 2013 Feb;19(2):153-60 Mario FM, Graff SK, Spritzer PM. Habitual physical activity is associated with 227improved anthropometric and androgenic profile in PCOS: a cross-sectional study. J Endocrinol Invest. 2017 Apr;40(4):377-384. Abazar E, Taghian F, Mardanian F, Forozandeh D. Effects of aerobic exercise on 228plasma lipoproteins in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome. Adv Biomed Res. 2015 Mar 25;4:68 Almenning I, Rieber-Mohn A, Lundgren KM1 Shetelig Løvvik T, Garnæs KK et al. 229Effects of High Intensity Interval Training and Strength Training on Metabolic, Cardiovascular and Hormonal Outcomes in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Pilot Study. PLoS One. 2015 Sep 25;10(9) Brown AJ, Setji TL, Sanders LL, Lowry KP, Otvos JD et al. Effects of exercise on 230lipoprotein particles in women with polycystic ovary syndrome. Med Sci Sports Exerc. 2009 Mar;41(3):497-504 Sprung VS, Cuthbertson DJ, Pugh CJ, Aziz N, Kemp GJ et al. Exercise training in 231polycystic ovarian syndrome enhances flow-mediated dilation in the absence of changes in fatness. Med Sci Sports Exerc. 2013 Dec;45(12):2234-42 Sá JC, Costa EC, da Silva E, Tamburús NY, Porta A et al. Aerobic exercise 232improves cardiac autonomic modulation in women with polycystic ovary syndrome. Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:356-61 Banting LK, Gibson-Helm M, Polman R, Teede HJ, Stepto NK. Physical activity and 233mental health in women with polycystic ovary syndrome. BMC Womens Health. 2014 Mar 27;14(1):51 Greenwood EA, Noel MW, Kao CN, Shinkai K, Pasch LA et al. Vigorous exercise is 234associated with superior metabolic profiles in polycystic ovary syndrome independent of total exercise expenditure. Fertil Steril. 2016 Feb;105(2):486-93 Nidhi R, Padmalatha V, Nagarathna R, Amritanshu R. Effect of a yoga program on 235glucose metabolism and blood lipid levels in adolescent girls with polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 2012 Jul;118(1):37-41$78

Szczuko M, Skowronek M, Zapałowska-Chwyć M, Starczewski A et al. Quantitative 236assessment of nutrition in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Rocz Panstw Zakl Hig. 2016;67(4):419-426. Rodrigues AM, Martins LB, Franklin AM, Candido AL, dos Santos LC et al. Poor 237quality diet is associated with overweight status and obesity in patients with polycystic ovary syndrome.J Hum Nutr Diet. 2015 Feb;28 Suppl 2:94-101 Marzouk TM, Sayed Ahmed WA. Effect of Dietary Weight Loss on Menstrual 238Regularity in Obese Young Adult Women with Polycystic Ovary Syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2015 Dec;28(6):457-61 Nybacka Å, Carlström K, Fabri F, Hellström PM, Hirschberg AL. Serum antimüllerian 239hormone in response to dietary management and/or physical exercise in overweight/obese women with polycystic ovary syndrome: secondary analysis of a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2013 Oct;100(4):1096-102 Soares NP, Santos AC, Costa EC, Azevedo GD, Damasceno DC et al. Diet-Induced 240Weight Loss Reduces DNA Damage and Cardiometabolic Risk Factors in Overweight/Obese Women with Polycystic Ovary Syndrome. Ann Nutr Metab. 2016;68(3):220-7 Asemi Z, Samimi M, Tabassi Z, Shakeri H, Sabihi SS et al. Effects of DASH diet on 241lipid profiles and biomarkers of oxidative stress in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized clinical trial. Nutrition. 2014 Nov-Dec;30(11-12):1287-93 Mehrabani HH, Salehpour S, Amiri Z, Farahani SJ, Meyer BJ et al. Beneficial 242effects of a high-protein, low-glycemic-load hypocaloric diet in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled intervention study. J Am Coll Nutr. 2012 Apr;31(2):117-25. Gower BA, Chandler-Laney PC, Ovalle F, Goree LL, Azziz R et al. Favourable 243metabolic effects of a eucaloric lower-carbohydrate diet in women with PCOS. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Oct;79(4):550-7. Moran LJ, Ko H, Misso M, Marsh K, Noakes M et al. Dietary composition in the 244treatment of polycystic ovary syndrome: a systematic review to inform evidence-based guidelines. J Acad Nutr Diet. 2013 Apr;113(4):520-45 Lim CE, Ng RW, XU K, Cheng NC, Xue CC, et al. Acupuncture for polycystic 245ovarian syndrome. Cochrane Gynaecology and Fertility Group. 2016 May 3;(5) Stener-Victorin E, Maliqueo M, Soligo M, Protto V, Manni L, et al. Changes in 246HbA1c and circulating and adipose tissue androgen levels in overweight-obese women with polycystic ovary syndrome in response to electroacupuncture. Obes Sci Pract. 2016 Dec; 2(4): 426–435. Wu Y, Robinson N, Hardiman PJ, Taw MB, Zhou J, et al. Acupuncture for treating 247polycystic ovary syndrome: guidance for future randomized controlled trials. J Zhejiang Univ Sci B. 2016 Mar;17(3):169-80 Ren LN, Guo LH, Ma WZ, Zhang R. A meta-analysis on acupuncture treatment of 248polycystic ovary syndrome. Zhen Ci Yan Jiu. 2014 Jun;39(3):238-46$79

Lai MH, Ma HX, Yao H, Liu H, Song XH, et al. Effect of abdominal acupuncture 249therapy on the endocrine and metabolism in obesity-type polycystic ovarian syndrome patients. Zhen Ci Yan Jiu. 2010 Aug;35(4):298-302 Jedel E, Labrie F, Odén A, Holm G, Nilsson L, et al. Impact of electro-acupuncture 250and physical exercise on hyperandrogenism and oligo/amenorrhea in women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Jan;300 Zheng YH, Wang XH, Lai MH, Liu H, MA HX. Effectiveness of abdominal 251acupuncture for patients with obesity-type polycystic ovary syndrome:a randomized controlled trial. J Altern Complement Med. 2013 Sep;19(9):740-5 Leonhardt H, Hellström M, Gull B, Lind AK, Nilsson L, et al. Serum anti-Müllerian 252hormone and ovarian morphology assessed by magnetic resonance imaging in response to acupuncture and exercise in women with polycystic ovary syndrome: secondary analyses of a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015 Mar;94(3):279-87 Lim CE, Wong WS. Current evidence of acupuncture on polycystic ovarian 253syndrome. Gynecol Endocrinol. 2010 Jun;26(6):473-8 Johansson J, Redman L, Veldhuis PP, Sazonova A, Labrie F, et al. Acupuncture for 254ovulation induction in polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 May 1;304(9):E934-43 Yang BZ, Cui W, Li J. Effects of electroacupuncture intervention on changes of 255quality of ovum and pregnancy out- come in patients with polycystic ovarian syndrome. Zhen Ci Yan Jiu. 2015 Apr;40(2):151-6 Li J, Cui W, Sun W, Zhang QY, Guan Q. Effect of electro-acupuncture on the spindle 256and oocytes quality in patients with PCOS. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2015 Mar;35(3):304-9. Yu L, Liao Y, Wu H, Zhao J, Wu L, et al. Effects of electroacupuncture and Chinese 257kidney-nourishing medicine on polycystic ovary syndrome in obese patients. J Tradit Chin Med. 2013 Jun;33(3):287-93. Stener-Victorin E, Baghaei F, Holm G, Janson PO, Olivecrona G, et al. Effects of 258acupuncture and exercise on insulin sensitivity, adipose tissue characteristics, and markers of coagulation and fibrinolysis in women with polycystic ovary syndrome: secondary analyses of a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2012 Feb;97(2):501-8 Billhult A, Stener-Victorin E. Acupuncture with manual and low frequency electrical 259stimulation as experienced by women with polycystic ovary syndrome: a qualitative study. BMC Complement Altern Med. 2012 Apr 3;12:32 Zhou K, Zhang J, Xu L, Wu T, Lim CE. Chinese herbal medicine for subfertile 260women with polycystic ovarian syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Oct 12 Khot BM, Lad MD, Patil AJ, Kakad AC. A Clinical Study To Evaluate The Efficacy Of 261Shatapushpa Tail Uttarbasti & Shatavari Tail Uttarbasti With Herbal Compound In The Treatment Of Anovulatory Cycle. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences. 2013 Jun;7(1):26-31$80

Fasculo C. Effectiveness of serenoa repens in androgenetic alopecia. JDDG, 2626.2004 (Band 2) 552 abstracts, 4th intercontinental meeting of hair research societies, June 17-19, 2004 Westphal LM, Polan ML, Trant AS. Double-blind, placebo-controlled study of 263Fertilityblend: a nutritional supplement for improving fertility in women. Clin Exp Obstet Gynecol. 2006;33(4):205-8. Akdogan M, Tamen MN, Cure E, Cure MC, Koroglu BK et al. Effect of spearmint 264(Mentha spicata Labiatae) teas on androgen levels in women with hirsutism. Phytother Res. 2007 May;21(5):444-7 Armanini D, Mattarello MJ, Fiore C, Bonanni G, Scaroni C et al. Licorice reduces 265serum testosterone in healthy women. Steroids. 2004 Oct-Nov;69(11-12):763-6. Takahashi K, Kitao M. Effect of TJ-68 (shakuyaku-kanzo-to) on polycystic ovarian 266disease. Int J Fertil Menopausal Stud. 1994 Mar-Apr;39(2):69-76. Grant P. Spearmint herbal tea has significant anti-androgen effects in polycystic 267ovarian syndrome. A randomized controlled trial. Phytother Res. 2010 Feb;24(2):186-8 Kort DH, Lobo RA. Preliminary evidence that cinnamon improves menstrual cyclicity 268in women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2014 Nov;211(5):487 Mahnaz Shahnazi, Azizeh Farshbaf Khalili, Kobra Hamdi, Parvaneh 269Ghahremaninasab. The Effects of Combined Low-Dose Oral Contraceptives and Vitex Agnus on the Improvement of Clinical and Paraclinical Parameters of Polycystic Ovarian Syndrome: A Triple-Blind, Randomized, Controlled Clinical Trial. ranian Red Crescent Medical Journal. 2016 Mar;18(12) Kamel HH. Role of phyto-oestrogens in ovulation induction in women with polycystic 270ovarian syndrome.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 May;168(1):60-3 Shahin AY, Mohammed SA. Adding the phytoestrogen Cimicifugae Racemosae to 271clomiphene induction cycles with timed intercourse in polycystic ovary syndrome improves cycle outcomes and pregnancy rates – a randomized trial. Gynecol Endocrinol. 2014 Jul;30(7):505-10 Armanini D, Castello R, Bonanni G, Faccini G, Pellati D et al. Treatment of 272polycystic ovary syndrome with spironolactone plus licorice.European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2007 March;131:61-67 Wang JG, Anderson RA, Graham GM, Chu MC, Sauer MV. The effect of cinnamon 273extract on insulin resistance parameters in polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril. 2007 Jul;88(1):240-3. Arentz S, Abbott JA, Smith CA, Bensoussan A. Herbal medicine for the 274management of polycystic ovary syndrome (PCOS) and associated oligo/amenorrhoea and hyperandrogenism; a review of the laboratory evidence for effects with corroborative clinical findings. BMC Complement Altern Med. 2014 Dec 18;14:511 Borzoei A, Rafra M, Niromanesh S, Farzadi L, Narimani F et al. Effects of cinnamon 275supplementation on antioxidant status and serum lipids in women with polycystic ovary syndrome. Journal of Traditional and Complementary Medicine · May 2017$81

Zhao H, Bao WF, Zhang T. Advantages of Chinese medicine for treatment of blood 276sugar and lipid metabolic disorders in patients with polycystic ovarian syndrome. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2009 Jul;29(7):595-8 Yamaoka K, Tango T. Efficacy of lifestyle education to prevent type 2 diabetes: a 277meta-analysis of randomized controlled trials.
$82