Asist. Univ. Dr. Renata -Maria Văruț [602795]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE FARMACIE

LUCRARE DE LICENȚĂ

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC:
Asist. Univ. Dr. Renata -Maria Văruț

ABSOLVENT: [anonimizat]

2016

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA CHIMIE -FIZICĂ

STUDII DE MODELARE
MOLECULARĂ ÎN SERIA
FLAVONOIDELOR ȘI A ACIZILOR
POLIFENOLCARBOXILICI

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC:
Asist. Univ. Dr. Renata -Maria Văruț

ABSOLVENT: [anonimizat]

2016

CUPRINS

INTRODUCERE 1
CAPITOLUL I 3
FLAVONOIDE ȘI ACIZI POLIFENOLCARBOXILICI – ROLUL LOR ÎN ORGANISM
CAPITOLUL II 32
MODELAREA MOLECULARĂ A UNOR FLAVONOIDE ȘI POLIFENOLI ȘI CALCULUL
VALORILOR UNOR DESCRIPTORI
2.1 Studii de modelare moleculară realizate asupra principiilor active din plante 32
2.2 Descrierea programelor de modelare moleculară 32
CAPITOLUL III 45
PRINCIPII QSAR
3.1 Scurt istoric 45
3.2 Definirea domeniului QSAR 46
3.3 QSAR ca metodă – unealtă în cercetarea medicamentului 47
3.4 Metode 3D – QSAR. Generalități 48
CONCLUZII 50
BIBLIOGRAFIE 51

1
Introducere

Omul a utilizat dintotdeauna plante le pentru proprietă țile lor vinde cătoare și a consemnat
proprietăț ile curative ale acestora î n ―tratate despre plante‖. Primul tratat despr e plante cunoscut a
fost scris în urmă cu aproape 5000 de ani î n timpul domniei împă ratului chinez Chi’en Nung, s e
numea Pen Tsao și conț inea descrieri ale utiliză rilor medicin ale a peste 300 de plante.
În anii 2000 î .Hr., egiptenii antici utilizau pl antele în multiple domenii, respectiv: în
medicină, î n cosmetică ș i pentru îmbălsă mare.
Grecii și roma nii au perfecț ionat c âteva dintre aceste tehnici, despre studiile lor s-a aflat din
scrierile lui Hipocrat din secolul al V -lea î.Hr. și din că rțile ―De Materia Medica‖ a lui Dioscoride ș i
―Naturalis Historia‖ de 37 de volume a lui Pliniu cel Bătrâ n (ambele din secolul I d .Hr.).
În Europa de vest existau două tradiț ii de fitoterapie. Una era superstițioasă: unele plante
făceau parte din leacurile popula re deoarece se credea că se aseamănă cu anumite părț i ale corpului
omenesc . De exemplu, iarba plămânului are frunze în formă de plămâni ș i astfel era folosi tă empiric
pentru t ratarea tusei . Plantele cu prop rietăț i medicinale, utilizate individua l, erau numite ―simple‖;
combințiile de două sau mai multe plante erau numite ―medicament e‖.
In secolele XVI si XVII, popu laritatea fitoterapiei a dus la înființ area p rimelor grădini
botanice dedicate î n principal speciilor de plante medi cinale, unde se efectuau cercetă rile și î nvățau
studenții. Prima a fost înființată în Pisa în 1543 și a fost urmată de una din Padova in 1545. După
aceea răspâ ndirea lor a fost constant ă – la Leiden in 1587, Copenhaga in 1600, Londra 1606, Paris
1635, Berlin in 1679, Tokyo 1684 si Calcut ta in 1787 . Multe progrese mari au fost făcute în cea de -a
doua jumă tate a secolului al XVIII -lea, prin ac tivitatea a doi mari oameni de știință suedezi,
botanis tul Carl Linnaeus (1707 – 1778) ș i chimistul Car l Wilhelm Scheele (1742 -1786). Î n 1753
Linnaeus a introdus un nou sistem de nom enclatură pentru plante: aceasta a ajutat la identificarea cu
exactitate a plantelor și a deschis calea spre compilaț ia din tre Farmacopee, cărț i oficiale care
enumera u medicamentele ș i descriau modul lor de preparare. Scheele a izolat din plante mulț i acizi
organi ci, care de atunci sunt utilizați în medicina convențională pentru diferitele lor proprietăț i
terapeutice .
Apariția mai scăzută a bolilor c ardiovasculare si a cancerului în populaț iile din bazinu l
mediteranean a fost atribuită în mod corect obiceiurilor alimentare specifice ale acestor populații. În
esenț ă, până la mijlocul secolului XX , dietele mediteraneene tipice au fost bogate î n fructe, legume ,

2
pâine din făină integrală, nuci, pește, și ca o trăsătură comună culin ară, utilizarea de rutină a ule iului
de măsline extra -virgin.
În zilele noastre, adoptarea regulată a unor astfel de obiceiuri alimentare este te stată ș i are
ca rezultat beneficii sănătoase. Responsabile de efectele terapeutice ale dietei mediteraneene sun t
moleculele cu acțiuni antioxidante și anti inflamatorii, printre care acizi i grași polinesaturați, acizi
grași mononesaturați (acid oleic) și compuși i fenolici.1

3
Capitolul I
Flavonoide, acizi polifenolcarboxilici – rolul lor in organism
Polifenolii reprezintă una dintre cele mai importante ș i numeroa se clase din fitochimia
vegetală . În prezent au fost identificate peste 8000 de structuri fenolice, din ca re mai mult de 4000
aparținând clasei de flavonoide, câteva sute regă sindu -se în plante le comestibile , ce prezintă și
proprietăț i terapeutice . Cu toate aceste a, se crede că numărul compuș ilor este mult mai mare, nefiind
încă descoperiț i în totalitate prin meto dele si tehnicile de analiză utilizate. Prezența lor în fructe și
legume, alături de carotenoide, vitamina C sau vitamina E au efecte favo rabile asupra bunei
funcționări la nivelul diferitelor organe ș i sisteme . În alimentația umană, aceștia sunt cei mai
abundenți antioxidanț i naturali, iar principalele surse sunt fructele, leg umele, cereale le integrale ș i
alte tipuri de produse alimentare și băuturi derivate din acestea, cum ar fi vinul roșu, bogat în
resverat rol, uleiul de mă sline bogat în hidroxitirozol, ci ocolata sau ceaiul verde, bogat e în taninuri
galice .2
Flavonoidele reprezintă cea mai comună clasă de compuși fenolici, care apar practic în
toate părțile plantei, în special în celulele fotosintetizatoare. Ele sunt o parte in tegrantă a ambelor
diete umane ș i animale, neputând fi sintetizate de acestea. P este 5000 de flav onoide diferite derivate
din plante au fost izolate di n diferite plante fiind clasificate în cel puțin 10 grupe chimice, respectiv:
flavanone, f lavone, izoflavonoide, flavone, antociani, și flavonoli . Flavonoli i sunt flavonoide le cele
mai abundente în prod usele alim entare, quercetina, kaempferolul, și mi ricetin a fiind cei mai comuni
flavonoli . Flavanone le se găsesc în principal în citrice și fructe iar flavone le în țelină. Catechinele
sunt prezente în concentrație mare în ceaiul verde și negru și vinul roșu, în timp ce antocian ii se
găsesc în căpșuni și alte fructe de pă dure. Izoflavone le se găsesc aproape exclusiv î n produsele
alimentare din soia.
Flavonoizii sunt o componentă majoră de colorare a plantelor înflorite, care se găsesc în
toate alimentele vegetale. F lavonoiz ii din produsele alimentare sunt în general responsabile de
culoare, g ust, prevenirea oxidării colesterolului și de protecția vitaminelor și enzimelor. Distribuția
flavonoid elor în plante depinde de mai mulți factori, inclusiv variația și gradul de expunere la
lumină. Formarea flavonoidelor superioare oxidate este accelerată de lumină. Ca agenți de colorare,
flavanone le apar predominant în fructe , citrice, isoflavonoidele în legume și flavon ele în multe tipuri
de plante , în timp ce antoc ianii și catechinele se găsesc în ceaiuri, fructe și legume. Orice produse
alimentare care conțin arome și coloranți naturali sau sunt confecționate din pl ante pot conține
flavonoide. C antități m ari de compuși fenolici naturali se găsesc în ceaiuri, fructe și legume, în timp

4
ce unele amestecuri de polifenoli există în vin ul roșu și cafea. F lavonoide le ce se găsesc în citrice
sunt din clasa flava nonelor, flavonelor, și flavonolilor , în timp ce genisteina a fost identificată în
substanțele volatile citrice . Cincisprezece antociani și 10 flavonoide au fost găsite în 34 de vinuri
franceze care provin de la șase soiuri de s truguri din zone de creștere. Fără îndoială , este de așteptat
ca mai multe flavonoide alime ntare din diferite plante să fie identificate în viitorul apropiat.3
Figura 1

Surse naturale de acizi polifenolcarboxilici 4

Flavonoidele – denumite de la cuvâ ntul latin flavus, ce înseamna galben , sun t o categorie
de metaboliț i secundari ai plantelor și fungilor. Din punct de vedere structural au schelet comun
format din 1 5 atomi de carbon, constituite î n două inele benzenice (inelul A si B) ș i un inel
heterociclic (C). Structura flovonoidelor se presc urtează C6-C3-C6.5
În conformitate cu nomenclatura IUPAC , acestea pot fi clas ificate în:
 flavonoide sau bioflavonoide

5
 izoflavonoide, derivate de la 3 -fenilcromen -4-ona (3 -fenil-1,4-benzopironă)
 neoflavonoide, derivați din 4 -fenillcumarine (4 -fenil-1,2-benzopironă) 6
Cele trei clase de flavonoide sunt toate derivaț i cetonici, cu sau fără structură polifenolic ă.

Tabelul I
Flavonoide Structura de bază Example
Flavone

Flavonoli

Flavanone

Flavanonoli

Isoflavone

6
Derivati de
flavan -3-ol

Structura principalelor flavonoide7

Flavonoidele sunt sintetizate pe calea fenil propanolului, aminoacidul fenilalanină fiind
utilizat la sinteza 4 -cumaroil -CoA. Acesta se condensează cu manoil -CoA , obținâ ndu-se un grup de
compuși numiți calcone care conțin două inele fenil. Conjugarea continuă până la obținerea formei
caracteristice cu trei cicluri, apoi printr -o serie de modificări enzimatice se obț in flavanonele,
dihidroflavonele și apoi antocianidinele. Pe parcursul acestor etape are loc formarea de compuși
intermediari: flavonoli, flavan -3-oli, proa ntocianidine și mai mulți compuși de tip polifenolic .

Figura 2

Sinteza flavonoidelor pe calea fenil propanului8

7
Acțiunea citoprotecto are și anticanceroasă a polifeno lilor a fost mult timp atribuită doar
capacităț ii lor de captare directă a radicalilor liberi . În prezent este bine susț inut faptul că ace ști
compuș i posedă un spectru larg de mecanisme biologice și farmacologice mediat e prin
metabolismul lor complex , interacț ionând cu flora intestinală precum ș i cu proteine cheie de
semnalizare celulară . Efectele benefice ale polifenolilor naturali și deri vaților lor sintetici sunt intens
studiate în contextul profilaxiei cancerului și terapiei a cestuia. Studii recente arată că polifenolii au
rol important î n semnalizarea celulară la nivelul celor trei sta dii de dezvoltare a cancerului, având
efect antioxidant , citoprotector și proapoptotic în etapa premalignă. Acidul cafeic, acid ul clorogenic
și fl avonolii ( quercetin a) împiedică dezvoltarea cancerului metastatic. Inducerea apoptozei și
autofagiei este un mecanism foarte important pentru prevenirea cancerului prin dietă cu polifenoli.
Ea reprezintă o strategie eficientă împotriva cancerului, deoarece se bazează pe un mecan ism
complex de blocare sau de suprimare a etapelor de carcinogeneză , care se referă la șase etape
distincte fundamentale ale cancerului: autoproliferare, insensibilitate la semnale le antiproliferative,
ineficiența apoptozei, potențialul replicativ nelimitat, întreținere a vascularizării ș i, in fina l, invazia
tisulară și metastazarea.
Cele mai comune căi implicate în moartea celulelor promovate de PPs sunt PI3K / Akt /
mTOR, SIRT1 / FOXO , PKCδ / JNK / P62 și NF -kB / beclin -1 aferent (vezi fig. ).9

8
Figura 3

Reglarea autofagiei si apoptozei celulelor canceroase de catre polifenoli10

Osteoporoza este o boală scheletică caracterizată prin pierderea masei osoase și deteriorarea
structurii osoase, care duce la creșterea susceptibilității la fractură, în general, asociată cu factori de
risc care includ dezechilibru hormonal, creșterea stresului oxidativ și inflamația cronică.
Factori i de nutriție și stil ul de viață reduc riscurile de apariție a osteoporozei și fac parte
dintr -o serie de recomandări naționale și internaționale de prevenire. Rapoarte recente bazate pe
mecanisme le moleculare ale polifenoli lor si efectele introducerii lor î n dietă au evidențiat beneficiile
în prevenirea și tratamentul osteoporozei.
Polifenolii pot proteja sănă tatea oaselor prin reducerea stre sului oxidativ, deoarece aceștia
acțio nează ca antioxidanți, reduc inflamația, modulează osteoblastogeneza , osteoc lastog eneza și
acțiunea osteoimunologică . Polifenol ii sunt m olecule bioactive având acțiune importantă împotriva
osteoporozei , rezultatele fiind bazate pe studii in vitro și in vivo.11

9
Figura 4

Rolul acizilor polifenolcarboxilici în regenerarea osoasă 12

Tensiunea arterială este un factor de risc major p entru bolile cardiovasculare, iar prevalența
în creștere a hipertensiunii arteriale umane precede tendința spre o epidemie gl obală de îmbătrânire
nesănă toasă . Un accent pe stilul de via ță și regimul dieteti c reduce dependenț a de terapiile
antihipertensive farmacologice.
Studiile observaționale indică faptul că aportul de fl avonoide dietetice este asociat cu un
risc scă zut de boli cardiovasculare (BCV). Dovezile su gerează că aportul alimentar regulat de
polif enoli (flavonoli, antocianidine, proantocianidine, flavone, flavanone, izoflavone și flavan -3-oli)
prin consumul de legume și fructe îmbunătățește sănătatea vasculară , reducând astfel semnificativ
riscul de hipertensiune arterială ș i CVD. Consumul este aso ciat cu o ameliorare a funcției
endoteliale prin creșterea eNOS vasculare ș i activarea Ak t. Creș terea NO îmbunătățește
vasodilatația și circulația sângelui, crește efectele protein kinaze i, canale lor ionice și fosfodiesterazei,
contracarând inflamația vasculară și stresul oxidativ cauzat de LDL. Foarte important, unii
polifenoli inhibă de asemenea activitatea metalop roteinazelor matriciale, activitatea enzimei de
conversie a angiotensinei și, astfel, îmbunătățirea SBP ș i DSB. Fitoterapia antihipertensiv ă a

10
alimentelor bogate în polifenoli realizează protecția și îmbunătațirea funcț iei endoteliale c u relaxarea
vasculară prin calea NO -cGMP și inhibarea ACE. OPC stimulează vasodilatație dependentă de
endoteliu, suprimă sinteza vasoconstrictor ului ET-1, acti vează un răs puns la nivelul celulelor
endoteliale și inhibă de asemenea activitatea metaloproteinazelor.

Figura 5

Rolul flavonoidelor î n combaterea tensiunii arteriale 13

Consumul de alimente bogate în compuși fenolici în cantitate de aproximativ 1 g pe zi este
considerată sigură și benefică pentru prevenirea bolilor cronice. Compușii fenolici sunt cel mai mare
grup de antioxidanț i naturali din dieta umană și au activități directe și indirecte, antioxidante și
antiinflamatorii, care ajută la atenuarea stresului oxidativ la nivel celular. Studiile recente indică
faptul că principiile active vegetale, inclusiv polifenol ii sunt antioxidanți puternici î mpotriva ROS,
acționând ca și captatori de radicali in vitro . Tot mai multe dovezi arată că efectele antioxidante și
antiinflamatorii in vivo ale polifenolilor și metaboliților acestora provin din capacitatea lor de
modulare a transducției în celulele de semnaliza re. Studii rece nte in vitro și in vivo au arătat cum
concentra ții scăzute de fenoli îmbunătățesc activitatea enzimatică antioxidantă , inhibă ci tokinele

11
proinflamatorii și în mod direct atenuează -NFkB mediată sau indusă de stresul oxidativ prin căile
inflam atorii de semnalizare.
În figura de mai jos este reprezentată transducția moleculară de semnalizare mediată de
ROS. ROS difuzat ă în celulă sau eliberată din mitocondrii stimulează activarea MAPK, căii NFkB
precum căii asociate Nrf2. Activarea MAPKs și NFkB conduce la sti mularea factorilor de
transcripție inflamatori e ce reg lează mediatori i proinflamatori ( TNF -alfa, IL -6, IL -8 și IL -1 β). În
urma disocierii Nrf2 rezultă transcrierea enzimelor antioxida nte, precum glutation peroxidază
(GPX), sup eroxid dismutază (SOD), catalază (CAT), hem oxigenază -1 (HO -1) și elib erarea de
glutation endogen antioxidant (GSH). Atât antioxidanți i endoge ni cât și exogeni pot n eutraliza direct
ROS sau suprimă semnalul activator de trasducț ie NF -kB pro inflamator, atenuând astfel stresul
oxidativ. Săgețile indică activare, în timp ce liniile perpendiculare arată inhibiție.

Figura 6

Rolul acizilor polifenol carboxilici î n combaterea stresului oxidativ

12
În grupa acizilor polifenolcarboxilici ș i flavonoidelor s -au remarcat de -a lungul timpului
câteva molecule pentru proprietățile lor deosebite . Dintre acestea ne -am propus să analizăm
resveratrolul, curcumina, capsaicina si gingerolul.
Resveratrol ul (3,5,4' -trihidroxi -trans -stilben ul) este un stilbenoid, un tip de fenol natural și
o phytoalexin ă produsă în mod natural de un grup de plante ca răspuns la o agresiune sau în cazul în
care pl anta este atacată de agenți patogeni, cum a r fi bacteriile sau fungi i. Sursele alimentare de
resveratrol includ fructe precum struguri i, afine le, zmeura , dude le, senna.14
O grupă mare de compusi antioxida nți ce au atât proprietăți pro oxidante cât și antioxidante
este rep rezentată de polifenoli și flavonoide. Molecula de resveratrol este cunoscută în rândul
chimiștilor, nutriționiștilor și biologilor ca fiind un antioxidant deosebit de eficient în menținerea
sănătății. Resveratrolul are efecte terapeutice f oarte puternice. Această substanță este secre tată de
către strugurii din viță de vie, atunci când aceștia sunt atacați de paraziți, ca reac ție defensivă. Ca și
compoziție, este o moleculă organică alcătuită doar din hidrogen, oxigen și carbon.
Efectul cel mai important al resveratrolului este cel ant ioxidant. Datorită acestuia , poate
neutraliza radicalii liberi din organismul uman, astfel reduce procesul de îmbătrânire celulară datora t
stresului oxidativ, împiedică formarea trombilor sanguini, prezentând și efect antiplach etar.
Capacitatea antioxidantă a r esveratrolului este superioară vitamine i C renumit ă pentru efectul să u
antioxidant . Efectele resveratrolului sunt multiple : reduce glicemia, scade nivelul de LDL, protejând
astfel sistemul cardiovascular, creșt e nivelul HDL , împiedică formarea trombilor și a trombozelor,
reduce rata de creștere a celulelor maligne, poate chiar să le distrugă, ajută la regenerarea celulelor
sănătoase, prezintă efect antibacterian, antiinflamator, antifungic, antialergen, antihista minic .15
Exista numeroase studii in care au fost investigate mecanismele posibile pentru efectele
cardioprotectoare ale resveratrolului asupra stresului o xidativ la organisme cu disfuncț ii tiroidien e și
obezitate cronică. Î n cadrul studiului șase șoareci femele / C57BL au fost hră niți cu dietă bogată în
grăsimi (HFD) HFD + LA, HFD + R, HFD + Q și regim alimentar normal pentru 26 săptămâni.
Greutatea corporală, tensiunea arterială, hormoni i tiroidieni, markeri i stresului oxidativ, enzima care
converteșt e angiotensina (ACE), sintetaza oxidului nitric (NOS), activitatea pompelor ionice au fost
măsurate și expresia genelor cardiace a fost analizat ă prin reacția în lanț a polimerazei în timp real.
HFD a indus creșt erea semnificativă (P <.05), a greutății corporale , tensiunea arteriala și stresul
oxidativ, î n timp ce nivelurile triiodotironinei plasmatice au fost reduse. Activitatea ACE a crescut
(P <.05) la șoareci i HFD (0,69 ± 0.225U / mg proteină), comparativ cu lotul martor (0,28 ± 0.114U /
mg proteină), HFD + LA (0,231 ± 0.02U / mg proteină) și HFD + Q (0,182 ± 0.096U / mg proteină)

13
la 26 săptămâni. Mai mult decât atât, Na (+) / K (+) – ATP -azei și Ca (2 +) – activități ATP -azei au
crescut la șoarecii HFD întrucât nivelul NOS a fost redus. O creștere de 1,5 ori în TRα1 și r educerea
expresiei deiodinaz -iodotironinei DIO1 , treonin protein kinazei și NOS3 precum și reglarea în gene
AT1α, ACE, ATP1 B1, GSK3p și Cja1 a avut loc la șoareci HFD. Pe de altă p arte, LA, Q și R au
inhibat creșterea î n greutate; a redus expresi a TRα1 precum și creșterea DIO1; a redus activitatea
ACE ș i expresia gene lor AT1α, ATP1B1 și Cja1 și a inhibat GSK3P; creșterea capacității totale
antioxidante, activitatea catalazei și GSH; și reducerea tensiunii arte riale. Î n concluzie ,
suplim entarea cu resveratrol ș i quercetin ă reduce obezitatea restabilind în acest fel nivelul
hormonilor ti roidieni din plasmă și atenuând stresul oxidativ și astfel pot avea un potențial terapeutic
în bolile de inimă.16
Resveratrolul suprimă convulsiile prin atenuarea IL -1β, IL1 -Ra, IL -6 și TNF -α în
hipocampus și cortexul șoarecilor excitați. Există o dorință de a identifica noi molecule care pot
modula epileptogeneza, deoarece în prezent sunt disponibile medicamente care acționează doar
simptomatic si o trei me din pacienți rămâ n refractari la boala. Prin urmare, există studii efectuat e
pentru a evalua efectele resveratrolului (RESV) prin epilepsia la șoareci cu epilepsie indusă cu
pentilentetrazol.
La șoareci i albinoși elvețieni s -a administrat RESV (10, 20 și 40 mg / kg, p.o.) în stadiul
incipient . În a șaptea zi, animalele au fost supuse la diferite teste neurolo gice și
neurocomportamentale , utilizând testarea prin creșterea curentului de elec troșoc (ICE S), teste de
orientare (labirint), testearea memoriei de scurtă și lungă durată . Pentru dezvoltarea crizelor
epileptice PTZ a fost administrat într -o doză de 25 mg / kg, i.p., iar RESV în toate cele trei doz e a
fost administrat zilnic. Scorul convulsie i este monitorizat cont inuu până la manifestarea convulsi ei si
testele cognitive au fost efectuate până la sfârșitul studiului. Animalele au fost sacrificate și
nivelurile biomarkerilor inflamatorii adică, IL -1β, interleukina -1 antagonist al receptorilor (IL1 -Ra),
IL-6 și TNF -α au fost evaluate în hipocampul și cortexul animalelor excitate .
RESV în toate cele trei doze au crescut pragul convulsiv la extensia membrului posterior în
testul ICES. RESV în toate dozele testate a suprimat dezvoltarea epilepsiei și a redus nivelurile de
IL-1β, IL1 -Ra, IL -6 și TNF -α la ș oareci excitați.17
Hipotiroidism ul subclinic este o boală metabolică (SCH) strâns aso ciată cu un
comportament depresiv . În studiile umane si ani male a fost identificat efectul antidepresiv al
resveratrolului (RES), în modelul de șobolan subliniat. Scopul acestui studiu a fost de a investiga
dacă RES ar manifesta un efect antidepresiv în modelul de șobolan SCH și de a explo ra mecanismul

14
posibil. SCH a fost indusă la șobolan prin electrocauterizare hemi -tiroidienă , după care șobolanii au
primit o injecție in tragas trică zilnică cu RES în doză de 15 mg / kg timp de 16 zile. Î n acest interval
au fost măsurate concentra țiile plasmatice ale hormoni lor tiroidieni, comportamentul și activitatea
hipotalamo -hipofizo -suprarenalian (HPA) . Niveluri le de exprimare al proteinei Wnt / β -catenin în
hipocamp a fost detectat prin western blot. Rezultatele au arătat că tratamentul cu SER a avut efect
antidepresiv ș i anxiolotic.18
Inflamația derivată din activarea mac rofagelor duce la diferite boli însă modificarea
resveratrol ului și der ivaților lui sintetici s -a dovedit a avea a ctivități antiinflamatorii bune. Î n acest
studiu, s -a indus un edem experimental cu ulei crotonic la nivelul urechii de șoarece pentru a evalua
efectele anti inflamatorii ale WL -09-5, un derivat de resveratrol. Î n plus, s-a determinat act ivarea
NF-kB. Rezultatele au ară tat că WL-09-5 a redus semnificativ edemul urechii, producția de NO și
ROS și nivelurile de TNF -α, IL -6 și IL -1β. Mai mult, WL -09-5 poate inhiba semnificativ
translocarea NF -kB într-o manieră dependentă de doză, care este un m ecanism puternic
antiinflamator . 19
Cercetătorii au făcut progrese considerabile în ultimele câteva decenii în înțelegerea
mecanisme lor care stau la baza patogenezei cancerului de sâ n, fenotipuri lor sale, modificări lor sale
moleculare și genetice, fiziologiei și prognosticul ui. Acest lucru ne -a permis să identificam obiective
specifice și de proiectare a entităț ii chimice adecvate pentru un tratament eficient al majorității
fenotipuri lor de cancer de sâ n, ceea ce duc e la creșterea șanselor de supraviețuire ale pacientului .
Din păcate, aceste strategii au fost în mare parte ineficiente în tratamentul cancerului mamar triplu
negativ (TNBC).
Doi compuși naturali, curcumină și resveratrol, au fost raportați pe scară larg ă ca având
proprietăți anticancerigene. Studiile in vitro și in vivo arată rezultate promițătoare, deși eficacitatea
lor în condiții clinice a fost mai puțin decât satisfăcătoare, datorită farmacocineticii lor slabe. Aici
vom discuta despre acești compuși care apar în mod natural, mec anismul lor ca agenți
antineoplazici , neajunsurile lor în cercetarea translațională, și posibila metodologie pentru a
îmbunătăți farmacocinetica / farmaco dinamia lor cu sistem e avansate de cedare la țintă și
controlată .20
S-au realizat studii pentru a constata efectul r esveratrol ului asupra leptinei și sirtuin ei 2 la
șobolani cu diabet indus cu streptozotocina.
Studiul a fost efectuat utilizâ nd 33 de șobolani tineri, sănătoși, de sex feminin Wistar
albinoși. STZ a fost administr at (50 mg / kg, intraperitoneal, doză unică) la șobolani pentru a induce

15
și constituie un model de diabet. R esveratrol ul (10 mg / kg) a fost administrat timp de 15 zile la
animalele cu diabet indus . S-a efectuat apoi analiza histologică la nivelul rinichil or și au fost
evaluate imunohistochimic nivelurile de leptină și sirtuin 2.
În urma studiului s -a observat un n ivel al glucozei mai scă zut la ș obolanii trataț i cu RSV ,
dar nu în mod semnificativ. Leziunile histopatologice renale au fost mai reduse în grupu l animalelor
cu diabet zaharat tratate cu VSR, ș i o exprimare crescută a leptinei a fost observată în țesuturile
renale diabetice . Nu au existat diferențe semnificative al e sirtuin 2 nivele de expresie î ntre grupuri.
Resveratrolul poate fi eficace, cu efec tele sale antioxidante și antidiabetic e, în prevenirea leziuni
renale cauzate de hiperglicemi e.21

Figura 7

Efectele farmacologice ale resveratrolului

16
Curcumina
Curcuminul este ingredientul activ al Turmeric ului fiind extras din rădăcina plantei
Curcuma longa (șofranul indian) , plantă î nrudită cu ghimbirul . Studii științifice ample asupra
curcuminului au demonstrat puternicele sale proprietăți terapeutice .
Cel mai adesea, turmericul este utilizat sub formă de pulbere obținută din rizomi, î n special
in Maharashtra, Goa, Konkan si Kanara. Pentru a se dezvolta optim planta d e turmeric are nevoie de
o climă cu caldură constantă de ap roximativ 20 -30 grade C și multă ploaie. Odat ă culeși, dacă nu
sunt utilizați în stare proaspătă, rizomii sunt fierț i timp de aproximativ 30 -45 de minute ș i apoi se
usucă în cuptoare la cald, după care sunt transformați prin mă cinare într -o pulbere de culoare
galben -portocaliu.
Ingredientul activ din turmeric este curcumina , o substanță cu gust put in amar, piperat, si
miros asemănător cu muș tarul. Curcumina este folosit ă des cu scop medicinal, pentru numeroasele
ei proprietaț i terapeutice. Uleiul extras din rădăcină de turmeric, are proprietăți antibi otice mai
pronunțate, dovedindu -și eficiența terapeutică în infecțiile respiratorii, infecții urinare ș i infecț ii
digestive.
Pulberea de turmeric este folosită pe post de condiment în bucătă rie, pentru colorarea
preparatelor ș i pentru a da culoare amestecu rilor de condimente. Pulberea de turmeric are o aromă
minunată, lemnoasă, și este folosită de mii de ani, prima dată pe post de colorant, datorită
proprietăț ilor tinc toriale apoi cu scop medicinal ș i culinar.
Frunzele de curcumă sunt folosite deseori în India pentru pregă tirea diferitelor feluri de
mâncăruri dulci, lucru realizat prin amestecare a acestora cu faină de orez sau nucă de cocos.
Turmericul are un miros asemănător cu cel al ghimbirului, însă aroma sa bine definită este
mai puternică si mai pica ntă. Este folosit în bucătăria asiatică, în special, drept condiment, având un
gust iute amă rui, aromatic, pentru aromarea legumelor pregă tite la abur sau la cuptor, aromarea
cărnii de pasăre ș i a preparatelor din carne de pasăre. Poate fi folosită la prep ararea de curry drept
colorant alimentar, dar ș i drept condiment.22
Oamenii de științ ă de la M D Anderson au scris: ― Cercetări vaste pe u ltimii 50 de ani au
indicat că c urcumin poate preveni și trata cancerul și este cel mai puternic antioxidant n atural
disponibil cu nemaipomenite proprietăți anti inflamatoare pentru artrite și alte dureri articular e‖.
Curcuminul poate suprima proliferarea tumorală, creșterea și metastazarea. Volumul de
cercetare asupra curcuminoizilor în mai multe și divers e domenii medicale este uimitor și devine

17
evident din rezultatele cercetării de bază preclinice și clinice că ei sunt cei mai promițători compuși
derivați din alimente pentru a gestiona condiți ile inflamatorii și degenerative .
Curcuminul are rol protectiv împotriva daunelo r provocate de radicalii liberi, fiind un
puternic antioxidant, reducând inflamația datorită scăderii nivelurilor histamine i și crescând
producerea de cortizon natural de către glandele s uprarenale, are rol hepatoprotector , ajută la
îmbunătățirea circulației și susține sistemul cardiovascular .
Testele efectuate au arătat că curcumin a făcut ca celulele cancer oase din melanom au
dispa rut prin apoptoză . Aceeași echip ă de cercetare a descoperit că c urcumin a ajutat la oprirea
metastazarii celulelor c ancerului de sân la plămâni la șoareci. Curcumin ul inhibă activitatea
lipooxigenazei și e ste un in hibitor specific al expresiei ciclooxi genazei -2 (COX -2). Curcumin ul
inhibă inițierea carcinogenezei prin inhibarea activității enzimei citocrom P-450 și mărir ea nivelului
glutation -S-transferazei.
Ca antiinflamator stimul ează sistemul imunitar și are rol benefic în tratarea osteoartritei și
reducerea durerilor menstruale. I nhibă produce rea prostaglandinelor, stimulând crearea de cortisol
astfel înlăturând inflamația. Cercetările arată că c urcumin ul îmbunătățește tonusul general al
corpului, ajută la digestie, și reduce simptomele artritei, printre numeroasele sale utilizări. Prin
mecanismele antioxidante ajută la menț inerea sănătăț ii colonului, exercită o act ivitate
neuroprotect oare și ajută menținerea unui si stem cardiovascular sănătos.
Una din cele mai intense și promițătoare utilizări ale c urcumin ului este tratarea bolii
Alzheimer. Ac esta implică acumulare amiloidală , stres oxidativ ș i inflamaț ie, însă riscul este redus
prin consumarea c urcumin ului datorită efect ului antioxidant și anti inflamator.
Studii arată , de asemenea, că oamenii care introduc în alimentație mai mult turmeric sau
folosesc regulat c urcumin au șanse mai scăz ute de a face cancer de plămâni , sân sau prostată, cáncer
de colon și întârzie atacul artritei și Alzheimer ului23.
Turmericul are o istorie lungă de utilizare în medicina ayurvedică c a tratament pe ntru
afecțiunile inflamatorii. C onstituenții turmeric ului includ trei curcuminoide: curcumină
(diferuloilmetan ; constituentul principal și cel responsabil pentru culoarea galben vibrant),
demetoxicurcumin și bisdemetoxi curcumin, precum și uleiurile volatile (tumerona , atlantone și
zingiberone), zaharuri, protein e și rășini. N umeroase acti vități farmacologice, incluzând proprietăți le
antioxidante și antimicrobi ene, au fost atribuite curcuminei. Studiile clinice bazate pe c ulturi
celulare indică curcumina în bolile infla matorii intestinale, pancreatită, artrită și uveită anterioară
cronică, precum și anumite tipuri d e cancer. 24

18
Mecanis mele care stau la baza limitarii creșterii gr eutății corporale și a rezistenței la
insulină , ca ră spuns la dieta bogată în gră simi (HFD) datorită consumului de curcumină trebuie să
fie explorate î n continu are. S -a efectuat examenul la șoareci supuși la dietă cu conținut scăzut de
grăsime sau hrănite cu alimente bogate în lipide (HFD) cu ș i fără administrare de curcumină timp de
28 de săptămâni. Curcumina a atenuat semnificativ efectul HFD asup ra eliminării glucozei, greutăț ii
corporale /câștig de g răsime, precum și la dezvoltă rii rezis tenței la insulină. În plus, curcumin a a
inhibat expresia genelor lipogenic e în ficat, a blocat efectele HFD asupra infiltrării de macrofage și
calea inflamatorie în ț esutul adi pos.
De aici reiese ideea că efectul benefic al curcuminei în timpul consumului HFD este
mediată prin atenuarea expresiei genelor lipogenic e în ficat și răspunsul ui inflamator în țesutul
adipos, în absența stimulării de semnalizare Wnt în adipocite mature.25
Cancerul de col uterin si leziunile precanceroase ale colului uterin continuă să fie o
problemă de sănătate la nivel mondial, precum și medicamente le pentru tratamen tul infecției cronice
cu HPV. Există studii î n care s -a testat efectul curcumin ului și a acidului elagic împotr iva tumorilor
maligne și infecț iilor cu HPV. Curcumina este un compus natural care se găsește în rădăcina
plantelor Longa Curcuma și acid ul elagic este un polifenol din fructe de căpșuni, zmeură și nuci .
Combinația de acid elagic și curcumin la diferite concentrații a prezentat proprietăți anticancerigene
mai bune decât oricare dintre medicament e atunci când este utilizat în monoter apie. Pe lângă
aceasta, curcumin ul și acid ul elagic restabilesc fracț iunea p53 ce induce formarea de ROS și
deteriora rea ADN -ului. Studiul a indicat în continuare că curcumin ul și acidul elagic au activitate
anti-HPV evidențiat ă prin scăderea oncoproteinei HPV E6 pe celule HeLa.26
De asemenea s -a testat efectul curcumin ului asupra proliferării celulare, viabi litate,
apoptoză , fazele ciclului celular ș i activarea PI3K / AKT în linia celulara a carcinom ului renal
(RCC) RCC -949. S -a observat că proliferarea celulară și viabilitatea au fost inhibate semnificativ de
curcumină, î n timp ce apoptoza celulelor a fost p romovat ă. Acest ultim efect a fost asociat cu
creșterea expr esiei Bcl -2 și diminuarea Bax (atât: mARN și proteină). Celulele tratate cu c urcumină
au prezentat o multiplicare redusă , care a fost probabil mediată prin exprimarea redus ă a ciclinei B1.
În plus, curcumin ul a scăzut activarea c ăii de semnalizare PI3K / AKT. Î n concluzie, rezultatele
noastre demonstrează că c urcuminul exercită efecte anti -cancer, prin modularea negati vă a PI3K /
Akt de semnalizare ș i poate reprezenta un nou medicament promiță tor pentru a trata CCR.27
Figura 8

19

Efectele terapeutice ale curcuminului

Capsaicina
Capsaicina este un alcaloid care se găsește în diferite specii de ardei iute ( Capsicum
annuum conține 0,02 -0,03%) și imprimă gustul iute, arzător al ardeiului. Formula chimică este 8 –
metil -N-vanilil -6-nonenamida sau C 18H27O3N. Este solubilă în alcool, în eter, în cloroform, în HCl
concentrat; greu solubilă în apă, în eter de petrol. Este un iritant al epiteliului mamiferelor și produce
o senzație de arsură în gură, care poate fi considerată ca un element gustativ picant. Plantele produc
capsaicină pentru a descuraja consumul lor de către animale.
Capsicum annuum este specia cea mai răspândită cu un număr de varietăți, cu mărime de la
câțiva centimetri până la lungimea de 25 de cm, urmată de speciile Capsicum baccatum , Capsicum
chinense , Capsicum frutesc ens (tabasco ), și Capsicum pubescens .

Figura 9

20

Anaheim, New Mexican Beaver Dam Black Hungarian

Cayenne Chiltepin Cubanelle

Blockpaprika Bolivian Rainbow Jalapeño
Diferite specii de ardei

În medicină , capsaicina folosită intern, intensifică activitatea cortexului supraren al, secre ția
hormonilor corticosteroizi ș i stimulează digestia. Capsaicina, administrată intravenos provoacă o
apnee și o scădere a presiunii arteriale. Extern, tinctura alcoolică sau diverse loțiuni, plasturi
cutanați, creme de capsaicină sunt utilizate în tratamentul durerilor cronice (neuropatie diabetică,
algii postzosteriene, alte nevralgii, dureri articulare, lumbago, hipersensibilitate vezicală) și a
pruritului asociat cu unele dermatoze sau cu insuficiența renală terminală. Aplicarea capsaicinei pe
piele în doze moderate determină o senzația de căldură, iar în doze mari apare o senzație de arsură.

21
Capsaicina este un agonist selectiv al rece ptorului pentru vaniloide 1 care stimuleaz ă
receptorul TRPV1 cutanat, ce se găsește în nociceptorii (receptori ai durerii) din piele. Aplicată
topic condu ce la o senzație de înțepături și eritem ca urmare a eliberării neuropeptidelor vasoactive.
Suprastimularea receptorilor TRPV1 în f azele târzii duce la desensibilizarea acestora și ei nu mai
răspund la stimulii care provoacă durerea.28
Potrivit unei echipe de cercetatori aparținâ nd institutului ―Samuel Oschin‖ din Centrul
Medical Cedars -Sinai, î n colaborare cu colegii de la UCLA, capsaicina induce apoptoză celulelor
malig ne din cancerul uman de prostată . În urma experimentelor pe șoareci i de laborator trata ți cu
capsaicină, s -a dovedit că 80% din c elulele canceroase au urmat căile moleculare spre apoptoză.
Tumorile maligne de prostată tratate cu capsaicină aveau aproximativ 1/5 din dimensiunea tumorilor
aparținând șoarecilor netrataț i.
Capsaicina este un antioxidant cu acț iune anti proliferativă asupr a celulelor maligne,
demonstrată în special în cancerul de prostată . De a semenea, capsacina previne comoț iile, reduce
nivelul colesterolului și inhibă senzația dureroasă. Este folosită în prezent în neurop atia diabetică ,
nevralgia posther petică , maladii reumatice (osteoartrită, artrită reumatoidă) si migrenă .
Capsaicina este o substanță insipidă, inodoră, rezistentă la temperaturi extreme si insolubilă
în apă . Această substanță încetineș te mult dezvoltarea tumorilor prostatice formate de acele linii
celulare uma ne pe modele experimentale ale ș oarecilor de laborator.
Cantitatea d e ardei iute cu care au fost hrăniți ș oarecii ar echivala cu administrarea a 400
mg c apsaicina, de 3 ori pe săptămâ nă unui adult de aproximativ 90 kg.
În cazul celu lelor maligne a căror creștere numerică e dependentă de testoster on, capsaicina
a redus, î n funcție de doza administrată , proliferarea acestora. Concentrația crescută de capsaicină a
indus stoparea proliferă rii mai multor ce lule canceroase.
Celulele maligne inde pendente de testosteron au reacționat la capsaicină într-un fel
asemă nator. Substanț a a redus cantitatea de rec eptori pentru testosteron produș i de că tre celulele
tumorale, dar nu a afectat evoluția normală a receptoru lui androgen î n nucleul celulei maligne, unde
receptorul steroid stabilizează structuri țintă aș a cum e PSA (Prostate Specific Antigen). PSA este o
proteină produsă în cantităț i mari î n cazul unor tumori de pros tată. Ea poate semnaliza prezența
cancerului de prostată la bărbaț i. Capsaicina a redus, de ase menea, cantitatea de PSA produsă î n
celulele canceroase.
În fiecare an, peste 232.000 de noi cazuri de cancer de prostată sunt semnalate î n Statele
Unite si peste 680.000 de bărbați dezvoltă boala pe plan mondial. Aproximativ 30.000 de bărbaț i

22
mor în fiecare an in Statele Unite din cauza cancerului de prostată, adică 13% din toate cazurile nou
semnalate. Î n lume mor anual 221.000 de barbati (31%) dintre cei cu cancer de prostată .29
Ardeiul chi li are o lungă istorie de utilizare pentru aromatizare, colo rare și conservare a
alimentelor, precum și în scopuri medicale. Utilizarea sporită de ardei iute în alimente este foarte
populară în întreaga lume. Efectele benefice ale capsaicinei asupra funcți ei cardiovasculare și
reglarea metabolismului au fost vali date în studii experimentale ș i asupra populație. TRPV1 este
distribuit u bicuitar î n creier, în nervii senzoriali, în ganglionii rădăcinii dorsale, în vezică, intestin, și
vasele de sânge. Activarea TRPV1 duce la creșterea semnaliză rii intracelulară de calciu și, ulterior,
la diferite efecte fiziologice. TRPV1 este bine cu noscut pentru rolurile sale importante în inflamaț ie,
stres oxidativ și senzați e de durere. Recent s -a observa t faptul că TRPV1 joacă un rol critic în
homeostazia funcției cardiovasculare ș i metabolice . Studiile experimentale au demonstrat că
activarea TRPV1 de catre capsaicină poate ameliora obezitate a, diabetul si hipertensiunea. Î n plus,
activarea TRPV1 a păstr at fu ncția organelor cardiometabolice, studiile asupra populație i au
confirmat, de asemenea, efectele benefice ale capsaicinei asupra sănătății umane. Consumul de
alimente picante î n mod frecvent este asociat cu o pre valență mai mică a obezității, diabetul ui de tip
2 și a bolilor cardiovascu lare. Aceste rezultate sugerează că TRPV1 și capsaicina pot fi ținte
potenț iale pentru mana gementul bolilor vasculare și cardiometabolice legate de disfuncț ia organelor
țintă.30
Unele diete bazate pe plante reduc riscuril e cardiometabolice și prevalența hipertensiunii
arteriale. Noi dovezi sugerează un rol pentru receptorul tranzitor potențial va niloid (TRPV1) în
patogeneza bolilor cardiometabolic e. Se cunosc puține despre impactul activăr ii TRPV1 cronice
asupra reglă rii funcției vasculare ș i a tensiunii arteriale. S -a raportat că activarea TRPV1 cronică de
către capsaicină crește fosforilarea protein kinazei A (PKA) și eNOS și astfel producerea de oxid
nitric (NO) în celulele endoteliale, care este dependentă de calciu. Activarea TRPV1 de către
capsaicină îmbună tățește relaxarea endoteliu lui la șoarecii sălbatic i, un efect absent la șoarec ii cu
deficit de TRPV1. Stimularea pe termen lung a TRPV1 poate activa pKa, ceea ce contribuie la
creșterea eNOS de fosforila re, îmbună tățește vasorelaxarea și scade tensiunea arterială la șobolan ii
hipertensivi genetic. Am tras concluzia că activar ea TRPV1 de capsaicină dietetică îmbunătăț ește
funcția endotelială , creșterea mediată de TRPV1 în prod ucția de NO poate reprezenta o țintă
promițătoare pentru managementul terapeutic al hipertensiunii arteriale.31

23
Triptaza mastocite lor (MCT) are un nivel ridicat în articulații le artritice, dar efectele sale
directe nu sunt cunoscute . Există studii î n care s -au investigat mecanismele inflamatorii și efectele
nociceptive acute prin metode imagistice și tehnici imunologice.
Inflamația neurogenă care implică recep tori sensibili la capsaicină, receptori vaniloizi 1
(TRPV1), substanța P (SP), neu rokinina A (NKA) și receptorii acestora au fost studiate .
MCT a fost administrat intraarticular sau topic (20 pl, 12 pg / ml). Diametrul genunchiului
a fos t măsurat cu un șubler, conț inutul sinovial prin imagistică cu laser Doppler ș i citokinele și
neuropeptide le au fost determinate cu imunoteste. MCT a indus vasodilatație sinovial ă, edem,
distribuția gre utății și afectarea hiperalgeziei mecani ce, dar nivelurile de citokine ș i neuropeptide nu
au fo st modificate.
Ca și concluzie MCT produce hiperemie sinovial ă, edem, hiperalgezie și durere spontană.
Receptorii TRPV1 sunt esențiali pentru vasodilatație, în timp ce tahikinine le mediază edem ul și
durere a.32

Figura 10

Efectele terapeutice ale capsaicinei
Gingerol

24
Ghimbirul (Zingiber officinale ), denumit și „ghimber‖ sau „gingiber‖, este o plantă erbacee
din regiunile tropicale, având rizom aromatic bogat în uleiuri eterice . Rizomul de ghimbir are o
formă neregulată, contorsionată și e noduros, atingând până la 5 -6 centimetr i în lungime. Ghimbirul ,
în Moldova și Muntenia este numit 'piper alb'. Ghimbirul a fost folosit în special în Banat și Ardeal ,
numele fiind dat de la maghiarul gyömber , apoi impunându -se în toată țară. În fostele colonii
britanice, precum Canada , Australia , Jamaica , Kenya , se servește așa -zisa "bere" din ghi mbir
(ginger beer ), fiind o băutură non -alcoolică și răcoritoare. Substanțele active importante cares tau la
baza ghimbirul ui sunt compuș ii specifici numiți gingeroli, fenoli, ulei volatil.
Principala sursă de ghimbir a Europei din antichitate, rămâne India, denumirea fiind dată
din limba greacă care, de fapt, este o preluare din limbile ce se vorbeau pe teritori ul Indiei în
perioada aceea : ‖singivera‖ în pali și ‖shringavera‖ în sanscrită. Aceste denumiri înseamnă ‖în
formă de corn de cerb‖.
Cu toate că denumirile în majoritatea limbilor europene provin din greaca veche, în mod
surprinzător grecii contemporan i îl numesc ‖piperoriza‖, făcând referire la gustul iute al rizomului.

‖Ginger ale‖ este o băutură foarte populară în America de Nord. Nu este o bere fermentată,
ci doar zahăr, extract de plante și apă gazoasă. Î n Evul Mediu ghimbirul a fost folosit și la
aromatizarea berii adevărate.
În Europa întâlnim ghimbirul în mod special în bucătăria ungurească tradițională unde
cunoaște o utilizare frecventă în condimentarea unor fripturi, de obicei mai grase, sau la mâncăruri
mai grele (din fasole, linte, varză), d ar și la deserturi (de ex. cozonacul cu ghimbir proaspăt).
Ghimbirul uscat este destul de diferit ca și gust, ne putând înlocui rizomul proaspăt. El este
doar un ingredient opțional în unele amestecuri de condimente, ca pudra de curry . Ghimbirul uscat
nu este folosit în regiunile unde acesta este cultivat. Gustul său este mai mult aromat decât iute și
este folosit și la prepararea unor deserturi.
Rizomul nu se consumă crud, ci se curăță, îndepărtându -se coaja și se taie în felii care se
folosesc la preparar ea de cărnuri sau sosuri, în salate, curry -uri etc. Ghimbirul se consumă câteodată
în forma sa pisată, mărunțită. În acest caz ghimbirul e o pulbere fină asemănătoare piperului alb.
Utilizări m edicale :
Abia la începutul anilor 1980 cercetătorii occidentali s -au preocupat de virtuțile terapeutice
ale ghimbirului, în special rizomul.

25
 Indigestia poate fi tratată mâncând căteva bucățele de tulpină de ghimbir proaspăt.
Calmează durerile abdominale, ajută la o bună funcționare a digestiei, eficient în combaterea
gazelor, crește pofta de mâncare, neutralizând toxinele. Reumatism: Rapoarte medicale din diverse
spitale chinezești arată că injectarea unei soluții de 5 -10% suc de ghim bir în zonele afectate, poate
trata cu succes durerile reumatice.
 Ghimbirul acționează ca antidot în răul de mare , răului de altitudine , de mașină, de
mișcare de rotație. Ghimbi rul înlătură și stărilor de vomă, greață, deranjame nte stomacale sau
intestinale. În stările de greață, se ține sub limbă o bucățică de rădăcină de ghimbir, iar s enzația va
dispărea imediat.
Alte utiliză ri:
 În medicina alternativă: Moleculele aromatice de ghimbir trimit impulsuri creierului
imediat ce ating pielea, relaxând și detensionând musculatura. Rădăcina încălzește meridianele de
acupunctură. Terapeuții folosesc uleiurile aromatice de ghimbir pentru fricționarea zonelor unde se
acumulează tensiuni negative: tâmplă, ceafă, încheieturi.
 Ghimbirul are și proprietăți afrodis iace, stimulative, tonifiante, acționând prin grupul
de compuși numiți gingeroli, asupra sistemului ner vos. Alte proprietăți ale ghimbi rului: antitoxic,
hipotensiv, antitusiv.33
Gingerolul, sau, uneori, 6 -gingerol, este constituentul activ de ghimbir proaspăt. Din p unct
de vedere chimic, gingerolul este o rudă de capsaicină și piperina, com puși care dau gustul specific
al ardei ului iute și piper ului negru . Se găsește în mod normal ca un ulei galben înțepător, dar, de
asemenea, poate forma un solid cristalin, cu punct de topire scăzut.
Gătit, ghimbir ul transformă gingerolul în zingerone, care est e mai puțin iute și are o aromă
picant -dulce. Atunci când ghimbir ul este uscat sau gătit , gingerolul suferă o reacție de deshidratare
formând (6)-șogaol , care este de aproximativ două ori mai iute decât iute ca gingerolul. Acest lucru
explică de ce ghimbir ul uscat este mai iute decâ t ghimbir ul proaspat.
Ghimbirul conțin e și 8-gingerol, 10 -gingerol, și 12 -gingerol .

Efecte fiziologice:
6 -Gingerol administrat prin injecție intraperitoneală a fost folosit pentru a induce un șoc hipotermic
la șobolani.
Gingerol ul pare a fi efici ent în artrita reumatoidă, printr -un studiu pe animale . Poate avea
efect antiinflama tor și analgezic în osteoartrită , datorită inhibării prostaglandinei și leukotrienei.

26
Compușii din ghimbir se leagă de receptorii serotoninei , astfel putând influența funcția
gastrointestinală. Datorită funcției de stimulare a bilei, ghimbirul este contraindicat persoanelor cu
litiază biliară.
Gingerolul și analogii săi au un profil favorabil de toxicitate, dar sunt citotoxici față de o
serie de linii de celule canceroase, inclusiv a cancerului de sânge ș i cancer ului pulmonar.
Studiile in vitro au dovedit că extractul de ghimbir poate controla cantitatea de radicali
liberi și peroxidarea lipidelor. Reduce sinteza leucotrienelor LTB4, a tromboxanilor TAX2 și a
prostaglandinelor PGE2 prin reducerea sintezei 5 -LOX și COX -2.34
Ghimbir (Zingiber of ficinale ) face parte din familia Zingiberaceae, având originea în sud –
estul Asiei și este utilizat în multe ț ări ca și condiment pentr u a adăuga savoare mâncării. Pe lângă
aceasta, rizom ul de ghimbir s-a utilizat în medicina tradi țională pe bază de plantă . Perspectiva de
promovare a sănătății de ghimbir este atribu ită fitochimiei sale bogate. Jolad și colaboratorii
grupează ghimbir ul proaspăt în două categorii cu o gamă largă de uleiuri , adică volatile și nevolatile.
Uleiurile volatile includ sesquiterpenic și hidrocarburi monoterpenoid care asigură aroma și
gustul de ghimbir distincte. Dimpotrivă, compușii usturător nevolatile includ gingerol, shog aols,
paradols și zingerone.
Ghimbirul prezintă un mare potențial pentru tratarea unui număr de boli, inclusiv tulburări
degenerative (artrita si reumatism), tulburări digestive (indigestie, constipație și ulcer), tulburări
cardiovasculare (ateroscleroza și hipertensiune a), vărsături, diabet zaharat, ș i cancer. De asemenea,
are proprie tăți anti -inflamatorii și anti -oxidative pentru controlul procesu lui de îmbătrânire. În plus,
are un po tențial antimicrobian care po ate ajuta în trata rea bolilor infecțioase. Generarea de radicali
liberi sau s pecii reactive de oxigen (ROS) î n timpul metabo lismului dincolo de capacitatea
antioxidantă a unui sistem biologic r ezultat in stres ul oxidativ, care joacă un rol esențial în bolile de
inima, boli neurodegenerative, cancer, precum și î n procesul de îmbătrânire. M oleculele bioactive de
ghimbir, cum ar f i gingerol ul, au prezentat activitate anti oxidant ă în diferite moduri .
Tulburări inflamatorii, cum ar fi gastrita, esofagita, și hepatită, care sunt cauzate nu numai
de agenț ii infecțioși , cum ar fi virusuri, bacterii și paraziți, ci și de de către agenți fizici și chimici,
cum ar fi căldura, acidul, fumul de țigară, și corpurile străi ne, prezintă risc de cancer uman.
Consumul de ghimbir , inainte de a exercita antrenamentele de intensitate moderată, ar putea reduce
în mod natural dureri le musculare. Acest l ucru se poate datora efectului antiinflamator dat de
ghimbir ,dovedindu -se la oameni . Acest studiu are ca scop analiza dovezile actuale cu privire la
efectele de ghimbir ca fiind un antiinflamator și anti oxidativ.

27

Efectele stresului oxidativ:
Fitochimia bogată a ghimbir ului include componente ca saprofiți și radical i liberi produși
în sistemele biologice. În scopul producerii de energie, unii radicali liberi care au generat în timpul
procesului de oxidare sunt esențiali . Creșterea producției de radicali liberi duce l a stres oxidativ,
care poate conduce la deteriorarea ADN -ului. În astfel de situații de dezec hilibru, suplimentarea
antioxidantului este esențială pent ru vitalitatea organismului. Proprietățile antioxidante ale
ghimbir ului și componentelor sale au fost explorate în diferite medii in vitro și in vivo. Consolidarea
sistemului de apărare al organismului prin îmbunătățirea stării antioxidante va proteja, fără îndoială,
împotriva multor bol i cronice. 6-șogaol a expus un efect antioxid ant m ai putern ic cu proprietăți
antiinflamatorii î n ghimbir, care poate fi atribuit prezenței alfa, beta – fragment ului de cetonă
nesaturată. Cercetarea pe animale a arătat că ghimbir ul a redus semnificativ peroxidarea lipidelor
induse și a ridicat nivelurile enzimelor a ntioxidante, îm preună cu glutation seric. D e asemenea,
administrarea de ghimbir la șobolani 1% din greutate în timpul administrării de malation ( 20 ppm)
timp de 4 săptămâni a atenuat semnificativ peroxidarea li pidelor induse de malation.
Ghimbir ul și gu ma arabică au efecte renoprotective în insuficiența renală. Aceste efecte
protectoare pot fi atribuite proprietăților lor antiinfl amatorii prin atenuarea nivelelor serice ale
proteinei C -reactive și efecte antioxidante . Ele ar putea fi o terapie benefică, adjuvantă la pacienții
cu insuficiență renală acută și cronică pentru a preveni progresia bolii și întârzie rea necesității
terapiei de substituție renală.
Într-un studiu, extract ul de etanol din zingiber officinale în monoterapie și în asociere cu
nefroto xicitate indusă de cisplatină vitamina E parțial ameliorata. Această protecție este mediată de
sistemul re nal de apărare antio xidant.
În celălalt studiu, efectul protector al extractului de gh imbir a fost analizat pe CCU și
leziuni le hepatice induse de ace taminofen au indicat că zingiber officinale ar putea fi utilă în
preveni rea acestora .
Evaluarea generală a unui studiu ajunge la concluzia că atât ghimbir ul cât ș i chimion ul au
un potențial bun antioxidant, ghimbir ul în special în stare proaspătă. Extractu l de metanol din toate
probele a dovedit că are proprietăți antioxidante mai bune decât extractele n -hexan. A existat, de
asemenea, o bună corelare între conținutu l fenolic total și proprietăților antioxidante ale extrac telor
de bază non -volatile. Studiile au aratat că ghimbir ul are un efect antioxidant egal c u cel al acidului
ascorbic.

28
Ghasemzadeh și colab oratorii au validat potențialul medicamentos al frunzelor tinere și
rizomi lor de officinale Z. (Halia Bara) , cât și relația pozitivă dintre conținutul total de compuși
fenolici și activități antioxidante în zingiber officinale.

Efectele anti inflamatorii :
În culturile antice, practicienii medicali s-au axat pe plan te pentru apărarea sistemelului
imunitar al organism ului. În multe țări ghimbir ul și produsele sal e susțin sistemul imunitar.
Gingerolul, ș ogaol, și alte substanțe înrudite structural în ghimbir , inhibă prostaglandina și
biosinteza leucotrienei prin suprimarea 5 -lipooxigenazei sa u sintetaza de prostaglandin e. În plus, ele
pot inhiba, de asemenea, sinteza citokinelor pro -inflamatorii cum ar fi IL -1, TN F-α și IL -8. Într-o
altă anchetă, Pan și colaboratorii au arătat că în macrofage , șogaol ul poate regla expresia genelor
COX -2. Jung și colaboratorii au indic at că extractul din fracțiune a de rizom hexan de zingiber
officinale inhibă producția excesivă de NO, PGE (2), TNF -alfa și IL -1 beta. Din cauza compuși lor
potenți din rizomi de ghimbir pentru inhibarea reacțiilor alergice, poate fi utilă pentru tratamentu l și
prevenirea bolilor alergice.
Habib și colab oratorii au arătat că extractul de ghimbir poate reduce expresia crescută a
NFkB și TNF -alfa la ș obolani cu cancer la ficat. Activarea NF -kB este legată de o varietate de boli
inflamatorii, inclusiv cancerul, ateroscleroza, infarctul miocardic, diabet ul, alergii le , astmul, artrita,
boala Crohn, scleroza multipla, boala Alzheimer, osteoporoza, psori azisul, șocul septic, SIDA.
Lantz și colaboratorii au arătat că gingerol ul poate inhiba expresia COX -2 indusă de LPS în
timp ce extractele shogaol conține nu are nici un efect asupra exprimării COX -2. Aceste date
demonstrează că acești compuși importanți din ghimbir sunt capabili s ă inhibe producția de PGE .
Studiile de evaluare a eficienței de ghimbir l a pacienții cu osteoartrită au rezultat e
controversate. Un studiu a ară tat că extract ul de ghimbir ar avea un efect semnificativ statistic
asupra reducerii simptomelor de o steoartrită a genunchiului. Într-un alt studiu, efectul ghimbir ului în
osteoartrită a fost semnificativ numai în p rima perioadă de tratament. G uta, ca boală reumatică a
articulațiilor, poate fi ameliorată cu datorită 6 –șogaol, care are efecte anti inflamat orii si
antioxidante puternice ș i poate f i folosit ca agent cura tiv.

Efectele anti cancer oase:
Mecanismul de acțiune al ghimbir ului pentru a servi la chemoprevenție, rămâne o chestiune
de conflict între cercet ători. Ingrediente le cum ar fi 6 -gingerol, 6 -șogaol, 6 -paradol și zerumbone

29
din ghimbir prezintă activități antiinfl amatorii și antitumoral e. Ghimbir ul și moleculele sale
bioactive sunt e ficiente în controlul cancerului colorectal , cancerul ui gastric, cancerul ovarian, de
ficat, piele, sân și de prostată.
Cancerul colorectal este mai ră spândit la vegetarieni ș i ghimbir ul ar putea fi eficace în
reducerea amplorii acestei boli. Manju și Nalini au studiat eficacitatea ghimbir ului contra 1, 2
dimetilhidrazină (DMH) induse de cancer ul de colon. Ei au observat că suplimentarea cu ghimbir
poate activa diverse enzime, cum ar fi glutation peroxidaza, glutation -S-transferaza ș i glutation
reductaza și suprimă carcinogeneza de colon. Kim și colaboratorii au admi nistrat oral z erumbone la
loturi de șoareci și a u observat inhibarea în multiplicitatea adenocarcinoame lor colonice prin
suprimarea in flamației colonului într -o manieră dep endentă de doză. Mecanismul include inhibarea
proliferării, inducerea apoptozei și supresia NF -kB și hem oxigenază (HO) -1 expresie.
În can cerul gastric, ligandul asociat cu factorul de necroză tumorală de inducere a a poptozei
joacă un rol important prin promovarea apoptozei . Ishiguro și colab oratorii au explicat un model
pentru 6 -gingerol și acțiunea 6 -șogaol împotriva celulelor canceroas e gastric e. Ei au observat că 6 –
gingerol ul inhibă activarea NF -kB indusă de TRAI L prin deteriorarea translocării nucleare a NF -kB,
suprimă expresia cIAP1 și crește activarea caspazei -3/7 indusă de TRAIL.
Yagiha shi și colab oratorii au raportat că 6 -gingerol ul poate inhiba atât proliferarea cât ș i
invazia celulelor de hepatom. O prirea ciclului celular și inducerea apoptozei sunt principalele cauze
ale 6 -gingerol ului în aceste celule canceroase. Habib și colaboratorii au sugerat că extractul de
ghimbir poate reduce expresia ridicată a NF -kB și TNF -alfa la ș obolani i cu cancer la ficat.
Inhibarea angio genezei î n piele de șoarece reprezintă mecanismul ghimbir ului pentru
tratarea cancerului de piele. 6 -gingerol ul prezintă citotoxicitate considerabilă prin inhibarea creșterii
celulelor de carcinom epider moid uman mediate prin specii reactive de ox igen (ROS) apoptoza
indusă.
Eficacitatea ghimbir ului și biomolecule lor sale a fost demonstrată pentru controlul
cancerului ovarian. Ghimbir ul inhibă activarea NF -kB și diminuează secreția de VEGF si IL-8
ajutâ nd la tratarea cancerului ovarian.
Zhang și colab oratorii au arătat că apoptoza zerumbonei indusă în celulele de carcinom
pancreatic pri n calea de semnal p53, formează corpi ap optotici, nuclee condensate și cresc
activitatea caspazei -3. Deci, zerumbone este un nou candidat terapeutic pentru contro lul cancerului
de pancreas. Lee și colaboratorii au indicat că ghim birul poate să vindece cancerul de sâ n prin

30
inhibarea de adeziune a celulel or de invazie a motilității. 6 -gingerol ul poate ajuta la cancerul de
prostată , prin modularea proteinelor im plicate în calea apoptozei.

Efecte anti diabetice :
Unele studii de cercetare au dovedit eficacitatea ghimbir ului împotriva diabetului și a
complicațiilor sale. Weidner și Sigwart a u efectuat un studiu experimental și au arătat că extractul de
ghimbir, cu un co nținut ridicat de gingerol și șogaol nu a indus modificări semnificative ale glucozei
din sânge, coagularea sângelui, a tensiunii arteriale și a ritmului ca rdiac la modele de șobolan. Cu
toate acestea, ghimbir ul a redus semnificativ glucoza din sânge, colesterolul seric total, LDL,
VLDL, și trigliceride și HDL crescut la șobolan ii hiperglicemici, în loturile în care sunt diabetici,
sau cele care au fost hrănite c u o dietă bogată în lipide. Bhandari și colaborato rii au arătat că
extractul etanolic de zingiber officinalis administrat oral timp de 20 de zile au produs un efect
antidiabetic semnificativ (P <0 ,01) la șobolani i diabetici. De asemenea, Nammi și colaboratorii
indică faptul că extract ul etanolic de ghimb ir reducere greutatea corporală și a nivelul de glucoză, de
insulină , colesterolul total, colesterolul LDL, trigliceride le, aciz ii grași liberi și fosfolipide le în diete
bogate în grăsimi. Heimes și colaboratorii au sprijinit acest potențial h ipoglicemiant , cu proprietăți
insulinoprotectoare ale ghimbir ului. 35
Cancer ul, denumit "boala ci vilizației", continuă să sperie omenirea, datorită manifestărilor
sale îngrozitoare și un succes limitat de intervenții tera peutice, cum ar fi chimioterapia în vindecarea
bolii. Deși a fost eficientă, chimioterapia a dem onstrat în mod repetat ineficiență în managementul
bolii, datorită efectelor sale secundare debilitante care decurg din efectele sale nocive nespecifice
asupra celulelor sănă toase normale. În plus, dezvoltar ea de chimiorezistență datorită mono –
direcționării duce de cele mai multe ori la î ncetarea chimioterapiei. Acest lucru necesită urgent
dezvoltarea și punerea în aplicare a multi -direcționării terapiei alternative, cu efecte secundare
ușoare sau deloc. O st rategie extrem de promițătoare, care încă rămâne neexploatat ă în clinic ă este
augmentarea chimioterapiei cu fitoch imicale dietetice sau extracte.
Ghimbir ul, deținător a numeroa se molecule bioactive, care acționează nu numai pe celulele
canceroase, ci și poate atenua, de asemenea, efecte secundare asociate chimioterapiei. Prin urmare,
terapia combinată care implică extract de ghimbir și agenți chimioterapeutici poate oferi avantajul
de a fi eficace, cu toxicitate redusă . Aici vom discuta despre potenț ialul r emarcabil și adesea trecut
cu vederea de extract de ghimbir pentru a gestiona cancer ul, pos ibilitatea de a dezvolta pe bază de

31
ghimbir terapii combinaționale, iar principalele obstacole împreună cu strategii pentru a le depăși în
traducerea clinică a acest or invenții. Suntem optimisti că punerea în aplicare clinică a unor astfel de
regimuri terapeutice combinate ar fi mult mai căutat e după modalitatea în managementul
cancerului.36
Figura 11

Mecanismul de actiune al polifenolilor 37

32

Capitolul II
Modelarea moleculară a unor flavonoide și polifenoli ș i calculul valorilor unor
descriptori
1. Studii de modelare moleculară realizate asupra principiilor active din plante
În prezent sunt utilizate p rogramele de modelare moleculară pentru reprezentarea spațială
corectă a structurilor chimice . Programele calculează pe baza unor formule cuantice unghiurile
dintre legăturile chimice, distanțele interatomice și energia totală a moleculei.
De exemplu, un grup de cercetatori din Brazilia ( Gabri el R. Martins; Hamilton B.
Napolitano; Lilian T. F. M. Camargo; Ademir J. Camargo) au raportat activitatea a ntitumorala a
rutaercapinei și a analogilor săi î n cancerele de la nivelul sistemului nervos central. Structurile
chimice au fost modelate cu ajutor ul programului hyperchem, ap oi fiecărei substanț e i s -au
determinat o serie de descriptori moleculari.
Pe baza celor 5 descriptori electronici selectați , este posibil să sugereze noi compuși , să fie
sintetizați cu activitate împotriva cancerului SNC.38

2. Descrierea programelor de modelare molecular ă
Modelarea moleculară este ansamblu de activități întreprinse pentru calcularea unor
proprietăți moleculare, statice și/sau dinamice, din care se pot e stima proprietăți microscopice.
Modelarea moleculară caută s ă simuleze interacțiuni intra și intermoleculare pentru a
înțelege procesel e fizico -chimice cu importanță î n biologie și medicină, pentru a testa ipoteze și
pentru a prezice evenimente noi. Un rol central în modelare îl joacă interacția cu calculatorul, fi e
prin mijloace grafice fie prin tastatură -folosind un grup de comenzi care permit monitorizare a și
influențarea stimulărilor.
Modelarea macromoleculelor biologice a fost inițiată în anii 1940,cu mult înaintea apariției
uneltelor computaționale avansate. M odelarea structurilor macromoleculelor biologice ne permit
studierea în profunzime a caracteristicilor funcționale moleculare. Primele macromolecule modelate
au fost dublu -helixul de ADN și mioglo bina. Absența uneltelor computaț ionale avansate a îngreunat
mult aceste eforturi de modelare.

33
Linus Pauling a fost părintele modelării moleculare, structura alpha -helixului modelată de
el permițâ nd identificarea unor „modele‖(pattern) structurale numite structuri secundare (alpha –
helix, beta, strand) care există la nivelul molecular al proteinelor în toate organismele. Sir Francisc
Crick și James Watson a primit Premiul Nobel pentru descoperirea structurii dublu catenare a
moleculei de ADN, rezolvând astfel multe ambiguități legate de ereditate. În zilele de astăzi,
cristalografia, r ezonanța magnetică nucleară (RMN ) și microscopia crio -electronică ce permite
defracție electronică sunt tehnicile folosite pentru obținerea structurilor de înaltă rezoluție ale
macromolecule lor biologice.
În cristalograf ii, proteina crist alizată este bombardată cu electroni, modelul de difracție al
electronilor fiind folosit pentru determinarea structurii atomice a moleculei. Modelul de difracție
este folosit pentru calcularea coordonatelor atomice bazat pe măsurarea densității electronice
asociată cu fiecare dintre atomii detectați. Întrucât această metodă nu este limitată de mărimea
moleculelor, poate fi folosită în principiu pentru determinarea structurii oricărei macromolecule și în
cristalografia cu dezavantaje: dificultatea de a obțin e cristale regulate a milioane de unități identice,
multe din proteinele noastre esențiale (de exemplu proteinele membranare) sunt incapabile să
cristalizeze când sunt îndepărtate din mediul lor; calcule extensive asociate cu analiza datelor. O altă
limita re a metodei este lipsa informației legată de dinamica și flexibilitatea macromoleculelor
hologice în mediul lor, cristalografia oferind doar o imagine rapidă a unei molecule deformate
expunerii de lungă durată necesară colectării modelelor de def racție.
O altă metodă folosită pentru determinarea structurii macromoleculare, este rezonanța
magnetică nucleară. Chiar dacă metoda pare să fie avantajoasă și rezonabilă, datorată folosirii
semnăturilor protonice care, se suprapun în cazul moleculel or mai mari, imp un folosirea RMN -ului
în cazul macromol eculelor mai mici de 30 KD, de aceea sunt necesare tehnici alternative
(custalograph, difracția electronică) pentru determinare a structurii moleculelor mai mari. Calcule
extensive din analizele cristalografice și RMN sunt efectuate cu acuratețe de programe automate și
semi automate ce reduc mai mult timpul necesar obținerii structurilor macromoleculare. Cu ajutorul
computerelor performante din ziua de azi, analiza unei molecule proteice tipică poate fi realizată în
câteva zile , în timp ce în absența acestor tehnolo gii ar fi necesari mult mai mulț i ani pentru
cercetarea respectivă. Cunoașterea aspectelor structurale ale proteinei de interes va genera o imensă
cantitate de informație despre funcția sa potențială și despre relațiile cu alte macromolecule
esențiale. Predicția structurii de înal tă rezoluție a proteinelor și a mecanismelor corecte de pliere al
lor constituie însă o problemă majoră în biologie, deoarece proteinele sunt compuse din 20 de

34
aminoacizi diferiți care introduc variabilitatea esențială a secvențelor observate la aceste molecule ,
fiecare din acești aminoacizi adoptă variate conformații în raport cu ce lelalte reziduuri din proteină.
Teoretic, numărul posibilităților structurale la care proteina se poate c onforma în funcție de
secvența sa de aminoacizi este fenomenal, însă în realitate doar una din câ teva structuri active sunt
formate în soluție.
Numeroase tehnici și metodologii au fost utilizate pentru descoperirea acestor structuri
active ale proteinelor din numărul imens de posibilități conformaționale, cele mai folosite fiind cele
care folosesc relația proteine lor cu omologi cunoscuți și cele de minimizare energetică axate pe
termodinamică. Așa cum am amintit anterior, rata de obținere a structurilor mac romoleculelor prin
cristalografie sau rezonanță magnetică nucleară este mult mai mică decât numărul foarte mare de
secvențe noi ADN și proteice introdus zilnic, fiind astfel necesară o abordare automatizată a
designului structural. Grupurile de informatic ieni și cercetători își direcționează eforturile spre
identificarea macromoleculelor biologice -cheie (de ex. proteina) responsabile de procesele
patologice și propunerea inhibitorilor potențiali ai acestor molecule. Cel mai mare obstacol
întâmpinat este li psa datelor structurale ale moleculei de interes.
În majoritatea cazurilor , macromoleculele studiate sunt protei ne structurale sau reglatorii.
În cazul moleculelor pentru care nu există date structurale obși nute cristalografic sau prin RMN , pot
fi folosite date ale proteinelor omo loge care au o structură cunoscută.
Modelarea comparativă este bazată pe simularitățile structurale dintre proteina necunos cută
și omologă sau cu structură tridimensională cunoscută și unul din tre programele performante care
realiz ează această modelare este programul „Homology‖ din pachetul software Insight II al
companiei MSI. În continuare vor fi prezentate detalii legate de modelarea comparativă cu
avantajele și limbajele acesteia. Multe dintre proteinele esențiale prezente în or ganismul uman se
găsesc și în alte organisme le vii. Aceste proteine au un rol cheie în menținerea vieții. De exemplu
proteinele implicate în catalizarea unor procese esențiale, cum ar fi replicarea ADN -ului, trebuie sa –
și conserve funcționalitate a de-a lun gul evoluției și sunt comune tuturor organismelor în timp ce alte
proteine mai puțin esențiale sunt mai caracteristice pentru anumite organisme. Proteinele omologe
sunt de obicei proteine care au o compoziție similară de aminoacizi și o origine evoluționar ă
comună. Schimbări în secvența aminoacizilor din proteină poate conduce la schimbarea structurii
sale tridimensionale. Această relație între secvența aminoacizilor din proteină și structura
tridimensională a proteinei ne permite compararea proteinelor ca re nu au date structurale oferi te de
cristalografie sau RMN cu secvențele omologe având structuri tridimensionale cunoscute. În

35
modelarea proteică bazată pe omologie, structurile determinate experimental reprezintă modelele
„template‖ pentru secvențele omo loge „țintă‖ car e nu au coordonate structurale.
Protocolul standard al modelări i comparative cuprinde 5 etape:
1. izolarea secvenței ADN ;
2. găsirea omologilor cu structură cunoscută pentru proteina „țintă‖, această căutare putând fi
realizată cu programul BLAST;
3. alinierea secvențelor „țintă‖ cu aceste secvențe „model‖ pentru identificarea structurii model
cea mai apropiată;
4. construirea modelului tridimensional al secvenței „țintă‖ pornind de la modelele cele mai
corespunzătoare găsite în etapa a 2 -a;
5. evaluarea calitativă a modelului secvenței țintă, folosind criterii diverse (de ex. energetice,
stereochimice).
În mod ideal compoziția în aminoacizi a unei proteine necunoscute și cea cunoscută a
omologilor săi structurali sunt oarecum similare și în baza de date proteică (PDB) sunt prezente mai
multe structuri omologe provenind din specii diferite.39

 Ghid de utilizare a softului de modelare moleculară HyperChem 5
Crearea de mic i molecule in 2D si 3D
 Se selectează elementul chimic (Build > Default Element > C ~ elemen tul de referință pentru
compuș i organici) ;
 Se selecteză Draw tool (
) (primul din stâ nga);
 Se pozitioneză cursorul pe suprafața grafică, apoi L-click – se așează prim ul atom, L -drag –
prima legatură. Printr -o combinaț ie de L -click si L -drag se trasează scheletul de carbon al
compusului (backbone) ;
 L-click pe o legatură o transformă în legatură dublă, apoi triplă ;
 Double -click pe un ciclu îl aromatizează .

Transformarea din 2D in 3D
 In meniul Build > Add H & Model Build .

Măsură tori geometrice
Caracteristicile atomilor

36
 In meniul Select > Atoms ;
 Se alege Select tool (
) (al doilea din stanga );
 Se poziționeză cursorul pe atomul de interes – L-click – în partea inferioară a ferestrei sunt
afișate tipul ș i coordonatele geometrice ale atomului selectat) .

Măsurarea distanțelor legă turilor
 Select > Bonds, apo i L-click pe legatura respectivă.

Măsurarea unghiurilor
 L-drag de la primul la ultimul atom, apoi se eliberează butonul stâ ng al mouse -ului.

Măsurarea unghiurilor de torsiune
 L-drag de la primul la ultimul atom, apoi se eliberează butonul stang al mouse -ului;
 Dupa selectie unghiul de torsiune poate fi constrans la o anumită valoare din Build > Constrain
bond torsion .

Măsurarea distantelor non -bonded
 Select > Multiple selections ;
 R-click pe o z onă liberă a suprafeț ei grafice, pentru a deselecta selecția anterioară ;
 L-click consecutiv pe doi atomi neuniti printr -o legatură .

Legaturile de hidrogen
 R-click pe o zonă liberă a suprafeț ei grafice, pentru a deselecta selecția anterioară
 În meniul Display > Show Hydrogen Bonds sau Recompute Hydrogen Bonds

Minimizarea energiei sistemului
 Alegerea câmpului de forță : Setup > Mol. Mechanics > Amber > Options:
 – distance dependent ;
Scale factor 1
Electrostatic, Van der Waals scales 0.5
Cutoffs – none
 Setup > Select parameter set > Amber 2 ;

37
 Construim cicloxehanul (conformatia "scaun" est e implicita – are energie minimă );
 Compute > Single Point > sunt afisate Energy, Gradient ;
 Compute > Geometry Optimization > se alege algoritmul Polak -Ribiere .

Transformarea cicloxehanului din "scaun" in "baie"
Definirea unui plan de reflexie
 Select > Multiple selections ;
 Se alege Selection tool ;
 L-click pe legaturile 1 -2 si 4 -5 pentru a selecta planul de reflexie ;
 În meniul Select > Name selection: se alege PLANE .

Reflectarea unui capă t al moleculei
 În meniul Display > Show Hydrogens ;
 L-drag pentru a extinde selecția la toț i atomii de o parte a planului selectat ;
 Edit > Reflect .

Optimizarea structurii
Calculul funcț iei de densitate de probabilitate a orbitalilor moleculari
 Setup > Ab initio > se alege un set de bază, plus celelalte opț iuni;
 Compute > Single point (este utilizat modulul Hyper Gauss) ;
 După efectuarea calculelor, se pot reprez enta grafic diferitele proprietăț i ale orbitalilor
moleculari, precum densitatea t otală de sarcină sau potenț ialul electrostatic (se selecteză din meniul
Compute > Plot Molecular Properties) .

Simularea dinamicii ș i comportamentului de echilibru
Alegerea structurii iniț iale
 Se incarcă unul sau mai multe fișiere de structură (de exemplu in format pdb) ;
 Sarcinile parț iale ale atomilor sunt fie predefinite, fie calculate prin mecanica cunatica, fie
aproximate .

Alegerea câ mpului de forta

38
 Setup > Molecular Mechanics > Amber > Options > OK .

Solvatarea structurii
 Setup > Periodic box > se setează dimensiunile și distanta minimă solut – solvent .

Optimizarea geometriei
Dinamica molecular ă
 Compute > Molecular dynamics > se seteză parametrii
Heat time 0.1 ps
Temp step 30 K
Run time 0.5 ps
Step size 0.0005 ps
Data collection period 4
Turn constant temperature off
 În timpul simularii se pot re prezenta grafic energia cinetică, potentială, și energia totală a
sistemului ;
 Există alte doua variante de simulare:
Langev in dynamics – în care se introduce un termen de f ricțiune ș i un termen
stochastic pentru a simula coliziunile intermoleculare .
Metoda Monte Carlo, în care este explorat spațiul configurațional al unui compus
prin mută ri individuale, succesive, a le poziț iei unui atom, ș i recalcularea energiei ansamblului sunt
reținute mutaț iile car e duc la minimizarea energiei, însă se introduce ș i un termen aleator pentru
acceptarea mutaț iilor care cresc energi a sistemului, pentru a evita "căderea" sistemului î ntr-un
minim local de energie.40

39

Figura 12

40

41

Figura 13

Curcumina

42

Capsaicina

Gingerol

43

Resveratrol

 Calcularea descriptorilor moleculari
Utilizarea programelor de calculator în repre zentarea structurilor moleculare.
Ca în mai toate domeniile în care a pătruns, tehnologia de calcul și -a găsit aplicații și în
domeniul chimiei. Au fost create pachete de programe precum MM2, MM3,MM5, Alchemy,
Hyperchem , Spartan, Charmm sau Gromos cu ajutorul cărora se pot investiga proprietăți structurale
și de reactivitate ale unor compuși chimici sau se pot studia unele mecanisme de reacție.
Utilizarea calculatoarelor în obținerea acestor date necesită în primul rând intro ducerea
unora care se referă la structura sistemului de investigat. În funcție de programul utilizat s e pot
introduce în sistem coordonatele carteziene ale atomilo r moleculei sau se pot introduce așa numitele
coordonate interne ale acesteia.
Modelarea moleculară îmbină metode teoretice și tehnici computaționale pentru a studia
molecule și sisteme molecul are la nivel atomic. Cele mai folosite metode de studiu pentru
biomolecule sunt cele de mecanică moleculară care utilizează legile mecanicii clasice pentru a
minimiza energia sistemului sau pentru a investiga modificarea sistemului în timp. În cadrul unui
model atomistic al moleculei luate în studiu, fiecare atom este considerat ca fiind o singură particulă
căreia îi sunt asociate coordonate carteziene, coor donate interne, o anumită rază V an der Waals și o
sarcină electrică netă (determinată experimental sau teoretic prin metode de mecanică cuantică).
Pentru descrierea mișcă rilor fundament ale ale biomolecule lor poate fi folosită și analizată modurilor
normale. Analiza de moduri normale utilizează un sistem de coordonate numit sistemul modurilor
normale de vibrație, obținut cu ajutorul coordonatelor carteziene, prin aproximarea armonică.

44
• Construirea modelului molecular folosind un program de modelare moleculară ;
• Validarea sau aplicarea modelului molecular prin Predicți e (aprecierea cantitativă a
legăturii între structura topologică și geometrică propusă de model ș i proprietate sau activitate, dacă
acestea sunt dispon ibile din date experimentale obținute în urma sintetiză rii) sau Estimare
(calcularea valorii celei mai probabile pen tru proprietate sau activitate și aprecierea cantitativă a
legăturii între structura topologică și geometrică obțin ută sau cunoscută ș i propr ietatea sau
activitatea estimată, pentru cazul câ nd datele experimentale nu sunt disponibile sau compusul nu a
fost inca sintetizat);
• Stabilirea sau alegerea că ilor de sintetizar e (a mecanismelor) pentru compuș ii care
dovedesc activitate biologică bună ;
• Sintetizarea compuș ilor chimici pentru care modelul molecular recomandă valori
estimate bune ale activi tății biologice dorite;
• Evaluarea proprietăților ș i activităților biologice ale noilor compuși sintetizaț i.
Chimia computerizată este la ora actuală o modaliate elegantă și eficientă pentru a
sistematiza proprietățile compușilor, dar ș i pentru dezvoltarea unor strategii de elaborare a unor noi
structuri î n baza unui design molecular. În acest sens studiile QSPR/QSAR s -au dovedit de un real
ajutor. Cercetările noastre au avut aș adar ca obiectiv implic area descriptorilor moleculari î n
realizarea unor studii QSAR/QSPR care sa permită aprofundarea designului molecular și implicit
prezicerea și descrierea proprietăților compuș ilor chimici.

45
Capitolul III
Principii QSAR
1. Scurt istoric
Primele idei ce stau la baza QSAR -ului se conturau la sfârșitul secolului al XVIII -lea,
odată cu observațiile lui Richet Meyer și Overton asupra relației între solubilitate apă/lipide și
toxicitate sau narcoză, apoi, în strânsă legătură cu acestea, teoria lui Emil Fischer, care subliniază
importanța configurației sterice a substratului medicamentos, în reacțiile enzimatice. Studiile de
chimioterapie antibacteriană ale lui Ehrlich, de la încep utul secolului al XIX -lea, l -au condus la
formularea conceptului de receptor.
Cercetările din acest domeniu au fost inspirate de studiul relațiilor structură – reactivitate
din chimia organică, de studiile lui Hammett asupra influenței capacității donoare sau acceptoare de
electroni a unor substituenți, asupra vitezei relative de reacție a compusului substituit comparativ cu
cea a compusului nesubstituit.
Anul de naștere propriu -zisă a QSAR -ului poate fi considerat 1964, prin apariția lucrării lui
Hansch și Fuĵita privind relția dintre proprietățile fizico –chimice și activitatea biologică a
medicamentelor, dar și cu lucrarea lui Free și Wilson privind modelul aditiv al contribuțiilor de grup
la activitatea biologică.
În prezent, domeniul QSAR este puternic dezvoltat pe mai multe linii de cercetare,
beneficiază din plin de progresele din tehnica de calcul, utilizează tehnici bazate pe chimia cuantică,
mecanică și modelare moleculară. În țara noastră, cercetările în domeniul QSAR au apărut la
începutul anilor ’70, la Institutul de Cercetări Chimico -Farmaceutice București (C. Simionovici), la
Facultatea de Farmacie din Cluj -Napoca (I. Simiti și I. Schwartz), precum și în cadrul unui grup din
Centrul Universitar Timișoara, care a adus contribuții importante la in cluderea stereochimiei
moleculare în QSAR, prin dezvoltarea metodelor MSD și MTD elaborate de Prof. Dr. Z. Simion și
grupul QSAR din Timișoara.
Beneficiile s -au manifestat, în special, în două domenii:
a. Elucidare, la nivel molecular, a mecanismului de interacțiune între medicament și
receptor, ceea ce a permis ra ționalizarea unor rezultate experimentale anterior greu explicabile;
b. Predicția activității biologice în baza modelelor QSAR pentru compuși i nesin tetizați
încă, ceea ce a deschis drumul proiectării „raționale‖ de liganzi, orientând sinteza chimică spre
optimizarea liganzilor endogeni în drumul lor spre stadiul de medicament.

46
Predictivitatea sau puterea de predicție a unui model este cu atât mai mare , cu cât poate
calcula mai exact valoarea unei proprietăți țintă pentru molecule care nu au fost prevăzute în
deducerea matematică a modelului.

2. Definirea domeniului QSAR
Pentru a putea parametriza interacția substanțelor medicamentoase cu receptorii biolo gici ai
organismului, trebuie luate în considerare toate etapele prin care substanța medicamentoasă pătrunde
în organism, anume: eliberarea din matricea farmaceutică, absorbția, distribuția, metabolizarea,
interacția cu receptorul si, în final, eliminarea. O singură etapă, oricât de important ar fi ea, nu poate
caracteriza întreaga evoluție a substanței medicamentoase în organism. Cercetările arată că nici
interacția substanță medicamentoasă – receptor nu este de cele mai multe ori ―specifică‖, adică nu
este de natură pur chimică. Acest proces poate fi fizic sau fizico -chimic. Din acest motiv, o
adevarată relație cantitativă structură – activitate biologică trebuie să cuprindă mai mulți parametri ,
care să reflecte calea urmată de substanța medicamentoasă de la locul administrării până la receptor,
cât și interacția substanței medicamentoase cu centrii activi . Toate acestea fac dificilă teoretizarea
unei astfel de interacții, deosebit de complex ă și ca durată și ca ramificații.
Domeniul QSAR poate fi sintetic definit astfel: ―Plecând de la un set de molecule date, L i,
i= 1, 2, … N, pentru care se cunoaște un anume tip de activitate biologic, A i (de exemplu, o acțiune
bactericidă specifică), se va căuta o relație între această activitate și anumite proprietăți s tructural ale
moleculelor considerate‖. Se presupune că activitatea biologică studiată se măsoară în aceleași
condiții (temperatură, solvent etc.) pentru toți compușii L i și că măsurătorile au aceeași acuratețe și
precizie.
Practic, se urmărește obținerea unei ecuații (de preferință liniară) între intensitatea
activității biologice, A i, a fiecărei molecule I și măsurile cantitative ale proprietăților structurale
qii,j=1, 2, …, M, evidențiate pentru întregul set de molecule. Coeficienții regresionali ai lini arizării
(aj) conjeră gradul de influențare a activității de către respectivele proprietăți măsurate
Âi=a0+a1∙qi,l+a2∙qi,2+a3∙qi,2+…
Relația de acest tip poate fi utilizată pentru predicții în sinteze de noi molecule cu activitate
biologică dorită și poate să dea anumite sugestii privind mecanismul acțiunii biologice.
Coeficienții regresionali a j exprimă importanța relativă a parametrilor q ij. Acești coeficienți
și termenul liber, a 0, se obțin prin tehnica regresiei liniare multiple MLR, și anume, se c aută

47
minimul sumei S a pătratelor diferențelor între activitatea experimentală A i și cea calculată Â i, în
raport cu coeficienții regresionali.
Orice model QSAR correct trebuie să prezinte anumite proprietăți:
– Robustețe – caracteristici statistice bune;
– Putere de predicție bună, aceasta fiind și unul din scopurile oricărui studiu QSAR;
– Putere de explicare – dacă în fazele preliminare ale studiului acest aspect eventual se
poate neglija, mai târziu pentru proiectarea unor noi compuși activi, el devine crucial în înțelegerea
mecanismului de acțiune cu situsul de legare a liganzilor individuali;
– Relevanță – descriptorii utilizați trebuie să fie interpretabili pentru a obține informații
despre comportarea la nivel molecular a liganzilor, având în vedere faptul că proiectarea unui nou
medicament se produce la nivel molecular.
– Simplitate – descriptorii simpli sunt mai ușor de interpretat și de tradus în informații
pertinente la nivel molecular.

3. QSAR ca metodă – unealtă în cercetarea medicamentului
Tehnica QSAR, atât cea clasică cât și procedeele moderne – care apelează la o multitudine
de descriptori – și-au câștigat un loc bine stabilit în proiectarea de medicamente și substanțe biologic
active cu ajutorul calculatorului (CADD). Aplicarea lor corectă necesită și o bună cunoaștere a
limitelor acestor tehnici. Din acest punct de vedere, se pot indica câteva dificultăți în aplicarea
QSAR -ului:
– mecanismul interacției ligand – receptor este complicat, fiind dependent de o
multitudine de caracteristici structurale ale moleculelor studiate;
– în cadrul mecanismului complex al acțiunii biologice pentru o serie de molecule
studiate, etapa determinată poate să nu fie aceeași pentru toate moleculele;
– informația adusă de datele experimentale, activității și structuri moleculare , pentru
câteva zeci de molecule este, în general, insuficientă pentru caracterizarea structurii situsului activ al
receptorului.
În ceea ce privește primul tip de dificultăți, experiența QSAR arată că activitatea biologică
este dependentă de un număr redu s de parametri structurali. Totusi, este destul de greu de indicat
domeniul de variație al structurii moleculare în ca re un anumit QSAR este valabil.
Primul tip de dificultăți poate fi înlăturat printr -un studiu mai atent al mecanismului acțiunii
biologice sau prin determinarea directă a afinității ligand – receptor. Prezicerea afinității unui anumit

48
receptor pentru orice ligand se lovește de al treilea tip de dificultăți. Orice QSAR, bun pentru seria
de molecule studiată, prezintă o informație lacunară des pre situsul receptorului. Această informație
poate fi, eventual, completată prin comparare cu situsuri active ale receptorilor pentru care există
studii cristalografice de raze X sau prin considerente generale privind structura proteinelor
repectorului.
Tehnica QSAR a luat o importantă amploare, cu rezultate impresionante în proiectarea de
noi medicamente, beneficiind de progresele chimiei cuantice si modelării moleculare, puse în
valoare de avântul impresionant al tehnicii de calcul.
Cercetarea fundamental ă a medicamentelor se desfășoară, în prezent, la două nivele, adesea
întrepătrunse: academic și industrial. Forța motrice în cercetarea medicamentului este obținerea de
noi agenți farmacologici, cu ajutorul cărora se caracterizează, la nivel molecular, asp ecte
fundamentale de fiziologie și farmacologie.
S-au dezvoltat tehnici de tip QSAR sau QSPR (Quantitative Structure Property
Relationships), care se bazează pe relații matematice de regresie liniară ce leagă cantitativ structura
chimică și activitatea bio logică sau proprietățile fizice și chimice pentru o serie de compuși. În felul
acesta se reduce numărul de sinteze și teste de la 10.000 – 20.000 de substanțe la 300 – 500
substanțe chimice și, implicit, se reduce și costul obținerii unui nou medicament.
Proiectul medicamentului reprezintă un proces care începe în momentul în care se identifică
un compus chimic cu proprietăți farmaceutice deosebite și se termină atunci când activitatea
biologică și sinteza chimică a noului compus sunt optimizate.

4. Metode 3D -QSAR. Generalități
Metodele QSAR clasice nu țin cont direct de structura tridimensională a moleculelor, a dică
de faptul că interacția dintre ligand și receptor se produce în spațiul tridimensional, excepție făcând
poate doar folosirea indicilor topologici ce se pot utiliza în QSAR -ul de tip Hansch. Toți indicii
topologici țin cont, însă, doar de conectivitatea din moleculele ligandului și pot fi considerați, în
general, parametri bidimensionali. Metodele 3D -QSAR pot fi considerate abordări în ca re proprietăți
bazate pe structura 3D a liganzilor constituie elementele determinate în deducerea și explicarea
activității biologice a compușilor modelați. Aceste metode încearcă să identifice regiuni spațiale cu
proprietăți complementare între ligand și receptor, care sunt determinate în procedura efectului unui
compus oarecare. Ele extind metodologia QSAR în spațiul tridimensional, alegând manual sau
automatizat o anumită geometrie particulară a liganzilor și folosesc scheletul molecular, mai ales

49
farmac ofonul și/sau câmpul molecular calculat pentru suprapunerea acestora și apoi pentru a modela
interacția lor cu situsul de legare din receptor.
La baza metodelor 3D -QSAR stă alegerea unei conformații pentru fiecare compus din serie
și a unui criteriu de sup rapunere în spațiu a acestor conformații. Acest procedeu de selecție este
denumit regulă de aliniere. Pentru definirea regulilor de aliniere sunt necesare o serie de ipoteze
inițiale. În acestea se folosește orice informație disponibilă privind receptorul țintă, seria de compuși
studiați și interacția acestora cu receptorul.

Tabelul II
SUBST. BOILING
POINT
(K) Log P CSAA
(A2) CSEV
(A3) Total energy
(kcal/ mol) HOMO energy
(eV) LUMO
energy
(eV)
Resveratrol 675,107 2.871 359,126 166.577 22.3916 -8.4704 -.5764
Curcumina 824,232 2.1665 568.653 282.698 113.564 -8.6685 -0.3765
Gingerol 689.566 3,594 521.773 265.597 26.5042 -8.7259 0.3417
Capsaicina 748.692 3.6636 559.71 277.65 38.3732 -8.8638 0.114553

50
Concluzii :
1. Fitoterapia și-a dovedit eficacitatea în tratarea multor afecțiuni, încă din antichitate
oamenii au utilizat plantele întregi sau părțile lor vegetale bogate în principii active, proaspete sau
prelucrate pentru proprietățile lor curative.
2. Acizii polifenolcarboxili ci și flavonoidele reprezintă un grup de metaboliți secundari ai
plantelor, fiind întâlniți frecvent în fructe, legume, plante medicinale, etc având numeroase efecte
terapeutice, dintre care se remarcă cele hipoglicemiante și antioxidante.
3. Resveratrolul este un stilbenoid, un tip de fenol natural și o phytoalexină produsă în mod
natural de un grup de plante ca răspuns la o agresiune sau în cazul în care planta este atacată de
agenți patogeni, cum ar fi bacteriile sau fungii.
4. Capsaicina este un alcaloid care se găsește în diferite specii de ardei iute, imprimând
gustul specific al acestuia, producând o senzație de arsură locală.
5. Ghimbirul este folosit atât în alimentație, cât și în medicina tradițională. Are rol
revigorant, vasodilatator, cât și efect de liniștire asupra organismului.
6. Curcuma, plantă originară din India, este ingredientul minune al lumii. Beneficiul cel
mai important oferit de aceasta este efectul antiinflamator, având și alte acțiuni ca anticancerigenă,
antivirală, colagogă, ajutând și la prevenirea bolii Alzheimer.
7. Flavonoidele se găsesc în toate tipurile de plante și sunt responsabile de culoarea
acestora. Oferă un aport important de vitamina C, organismului. Flavonoidele pot acționa precum
antibioti cele, distrugând virusurile și bacteriile.
8. Modelarea moleculară este ansamblu de activități întreprinse pentru calcularea unor
proprietăți moleculare, statice și/sau dinamice , căutând să simuleze interacțiuni intra și
intermoleculare pentru a înțelege p rocesele fizico -chimice cu importanță în biologie și medicină,
pentru a testa ipoteze și pentru a prezice evenimente noi.
9. Programele de modelare moleculară ajută la reprezentarea spațială corectă a structurilor
chimice. Programele calculează pe baza uno r formule cuantice unghiurile dintre legăturile chimice,
distanțele interatomice și energia totală a moleculei.

51

Bibliografie

1 Egeria Scoditti , Cristiano Capurso , Antonio Capurso , Marika Massaro , Vascular effects
of the Mediterranean diet —Part II: Role of omega -3 fatty acids and olive oil polyphenols, Vascular
Pharmacology , Volume 63, Issue 3 , December 2014, Pages 127 –134.
2http://www.tuscany -diet.net/2014/01/12/polyphenols -definition -structure -classification/
3 Plant Foods for Human Nutrition 59: 113 –122, 2004. C 2004 Springer Science+Business
Media, Inc. 113 Flavonoids in Food and Their Health Benefits L. H. YAO,1,2 Y. M. JIANG,1, ∗ J.
SHI,2 F. A. TOMAS -BARBER ´ AN, ´ 3 N. DATTA,4 R. SINGANUSONG5 & S. S. CHEN6
4https://www.google.ro/search?q=polyphenols+classification&espv=2&biw=1440&bih=80
9&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwiUqfejy9HMAhUCDSwKHaUvBH4Q_AUIBig
B#tbm=isch&q=polyphenol ic+acid+classification&imgrc=WWnqtY35c4pMrM%3A
5https://en.wikipedia.org/wiki/Flavonoid
6McNaught, Alan D; Wilkinson, Andrew; IUPAC (1997), "IUPAC Compendium of
Chemical Terminology", Flavonoids (isoflav onoids and neoflavonoids) (2 ed.), Oxford: Blackwell
Scientific, doi:10.1351/goldbook.F02424
7http://www.hindawi.com/journals/tswj/2013/162750/
8 http://mowse.blogspot.ro/2015/12/the -biosynthesis -of-anthocyanins.html
9 Hanna Lewandowskaa, , , , Monika Kalinowskab, Włodzimierz Lewandowskib, Tomasz M.
Stępkowskia, Kamil Brzóskaa The role of natural polyph enols in cell signaling and cytoprotection
against cancer development The Journal of Nutritional Biochemistry Volume 32 , June 2016, Pages
1–19
10 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S095528631500340X
11 Luka Đudarića, Ariana Fužinac -Smojverb, Damir Muhvićc, Jasminka Giacomettid Food
Research International , Volume 77, Part 2 , November 2015, Pages 290 –298 The role of polyphenols
on bone metabolism in osteoporosis
12 http://www.science direct.com/science/article/pii/S0963996915302234
13 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711315003864

52

14 https://en.wikipedia.org/wiki/Resveratrol
15 http://www.uoradea.ro/display3562
1. 16 Cheserek MJ1, Wu G2, Li L2, Li L3, Karangwa E2, Shi Y2, Le G4. Cardioprotective
effects of lipoic acid, quercetin and resveratrol on oxidative stress related to thyroid hormone
alterations in long -term obesity. J Nutr Biochem. 2016 Jul;33:36 -44. doi:
10.1016/j.jnutbio.2016.02.008. Epub 2016 Mar 21.
17 Nutr Neurosci. 2016 Jun 2:1 -8. [Epub ahead of print]
2. Resveratrol suppressed seizures by attenuating IL -1β, IL1 -Ra, IL -6, and TNF -α in the
hippocampus and cortex of kindled mice.
Hoda U1, Agarwal NB2, Vohora D3, Parvez S4, Raisuddin S2.
18 Front Endocrinol (Lausanne). 2016 May 24;7:4 4. doi: 10.3389/fendo.2016.00044.
eCollection 2016.
3. Resveratrol Ameliorates the Anxiety – and Depression -Like Behavior of Subclinical
Hypothyroidism Rat: Possible Involvement of the HPT Axis, HPA Axis, and Wnt/β -Catenin
Pathway.
Ge JF1, Xu YY1, Qin G1, Cheng JQ1, Chen FH1.
19 J Asian Nat Prod Res. 2016 Jun 1:1 -10. [Epub ahead of print]
4. Anti-inflammatory effect of a resveratrol derivative 3,4,5 -trimethoxy -4',5'-dihydroxy –
trans -stilbene (WL -09-5) via ROS -mediated NF -κB pathway.
Ma P1, Ding YS1, Xuan LL1, Wang L , Shi J1, Bai JY1, Lin MB1, Zheng WS1, Hou Q1.
20 J Oncol. 2016;2016:9750785. doi: 10.1155/2016/9750785. Epub 2016 May 8.
5. Curcumin and Resveratrol as Promising Natural Remedies with Nanomedicine
Approach for the Effective Treatment of Triple Negative Breast Cancer.
Shindikar A1, Singh A1, Nobre M1, Kirolikar S1.
21 Anal Quant Cyto pathol Histpathol. 2015 Aug;37(4):243 -51.
6. Effect of Resveratrol on Leptin and Sirtuin 2 Expression in the Kidneys in
Streptozotocin -induced Diabetic Rats.
Yaylali A , Ergin K , Ceçen S .
22 http://www.shopniac.ro/turmeric -curcuma -condimente
23 https://ro.wikipedia.org/wiki/Curcumin
24 Altern Med Rev. 2009 Jun;14(2):141 -53.

53

7. Anti-inflammatory properties of curcumin, a major constituent of Curcuma longa: a
review of preclinical and clinical research.
Jurenka JS1.
8. 25 Curcumin Prevents High Fat Diet Induced Insulin Resistance and Obesity via
Attenuating Lipogenesis in Liver and Inflammatory Pa thway in Adipocytes
 Weijuan Shao ,
 Zhiwen Yu ,
 Yuting Chiang,
 Yi Yang,
 Tuanyao Chai,
 Warren Foltz,
 Huogen Lu,
 I. George Fantus,
 Tianru Jin
 Published: January 9, 2012
 http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0028784
26 Biomed Pharmacother. 2016 Jul;81:31 -7. doi: 10.1016/j.biopha.2016.03.037. Epub 2016
Apr 8.
9. Curcumin and Ellagic acid synergistically induce ROS generation, DNA damage,
p53 accumulation and apoptosis in HeLa cervical carcinoma cells.
Kumar D1, Basu S1, Parija L2, Rout D1, Manna S1, Dandapat J1, Debata PR3.
27 Cell Biochem Biophys. 2015 Dec;73(3):681 -6. doi: 10.1007/s12013 -015-0694 -5.
10. Curcumin Promotes Cell Cycle Arrest and Inhibits Survival of Human
Renal Cancer Cells by Negative Modulation of the PI3K/AKT Signaling Pathway.
Zhang H1, Xu W2, Li B3, Zhang K4, Wu Y2, Xu H4, Wang J4, Zhang J4, Fan R4, Wei J2.
28 https://ro.wikiped ia.org/wiki/Capsaicin%C4%83
10.1. 29 Capsaicina opreste proliferarea celulelor canceroase
30 Nutrients. 2016 Apr 25;8(5). pii: E174. doi: 10.3390/nu8050174.
11. Dietary Capsaicin Protects Cardiometabolic Organs from Dysfunction.
Sun F1, Xiong S2, Zhu Z3.
31 Cell Metab. 2010 Aug 4;12(2):130 -41. doi: 10.1016/j.cmet.2010.05.015.

54

12. Activation of TRPV1 by dietary capsaicin improves endothelium -dependent
vasorelaxation and prevents hypertension.
Yang D1, Luo Z , Ma S , Wong WT , Ma L , Zhong J , He H , Zhao Z , Cao T , Yan Z , Liu
D, Arendshorst WJ , Huang Y , Tepel M , Zhu Z .
32 Inflamm Res. 2016 Jun 1.
13. Role of capsaicin -sensitive nerves and tachykinins in mast cell tryptase -induced
inflammation of murine knees.
Borbély É1,2, Sándor K1, Markovics A1,2, Kemény Á1,2, Pintér E1,2, Szolcsányi J1,2, Quinn
JP3, McDougall JJ4, Helyes Z5,6,7.
33 Dicționarul plantelor de leac . – Ed. a 2 -a, rev. – Editura Călin, 2008, București; pag. 55
34 https://en.wikipedia.org/wiki/Gingerol
35 Int J Prev Med. 2013 Apr; 4(Suppl 1): S36 –S42.
PMCID: PMC3665023
14. Anti-Oxidative and Anti -Inflammatory Effects of Ginger in Health and Physical
Activity: Review of Current Evidence
Nafiseh Shokri Mashhadi , Reza Ghiasvand ,1,2 Gholamreza Askari ,1,2 Mitra Hariri ,1,2 Leila
Darvishi ,1,2 and Mohammad Reza Mofid3
36 Mol Nutr Food Res. 2016 Feb 4. doi: 10.1002/mnfr.201500 955
Ginger augmented chemotherapy: A novel multitarget non -toxic approach for cancer
management.
Saxena R1, Rida PC1, Kucuk O2, Aneja R1.
37https://www.google.ro/search?q=polyphenols+classification&espv=2&biw=1440&bih=8
09&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwiUqfejy9HMAhUCDSwKHaUvBH4Q_AUIBi
gB#imgrc=WdRJHr6w35Bw6M%3 A
38 Gabriel R. Martins; Hamilton B. Napolitano; Lilian T. F. M. Camargo; Ademir J.
Camargo* Structure -activity relationship study of rutaecarpine analogous active against central
nervous system cancer, Journal of the Brazilian Chemical Society
14.1. Print version ISSN 0103 -5053
J. Braz. Chem. Soc. vol.23 no.12 São Paulo Dec. 2012 Epub Jan 28, 2013
39 www.medinfo.umft.ro/dim/bioinformatica_files/master -poli/Lab_3
40 www.bio.unibuc.ro/old/old/bogdan/physiology/HyperChem5