VALOAREA PROGNOSTICĂ A CLASIFICĂRII BAVENO IV ÎN CIROZA HEPATICĂ TEZĂ DE DOCTORAT CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC PROF. DR. ANCA TRIFAN DOCTORAND NICOLETA DIMA… [600859]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ,,GR.T.POPA“ IAȘI
FACULTATEA DE MEDICINĂ

VALOAREA PROGNOSTICĂ A CLASIFICĂRII
BAVENO IV ÎN CIROZA HEPATICĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC
PROF. DR. ANCA TRIFAN

DOCTORAND: [anonimizat]
2016

Sunt profund recunoscătoare Doamnei Profesor Universitar Doctor Anca Trifan pentru
suportul permanent și îndrumările pe care mi le -a oferit în realizarea acestui studiu . Doresc să -i
aduc Doamnei Profesor, cele mai alese mulțumiri cât și întreaga mea gratitudine pentru
competența și exigența cu care m -a îndrumat pe tot parcursul Doctoratului, cât și pentru
sprijinul constant al domniei sale, sprijin fără de care finalizarea acestuia în bune condiții nu ar
fi fost posibilă . Prin profesionalismul de înal tă ținută academică, prin tactul pedagogic,
răbdarea, încurajarea permanentă, Domnia Sa a avut o contribuție foarte importantă în
elaborarea și finalizarea acestei lucrări.
Mă număr printre cei ce alcătuiesc o generație norocoasă, deoarece am avut șansa
formării în preajma unor oameni minunați, învățând, prin puterea exemplului, ce înseamnă
generozitate, dăruire, sacrificiu, munca în folosul bolnavului, dorința continuă de
autoperfecționare.
Mulțumesc tuturor colegilor din clinică care m -au sprijinit și încurajat și pentru
prietenia lor.
Mulțumesc tuturor profesorilor mei, care mi -au dăruit cu dărnicie din cunoștințele
dumnealor și care au clădit în mine dragostea și respectul pentru muncă, cultivarea dorinței de
a fi cel mai bun p rin efort susținut și dedicare.
În încheiere, mulțumesc familiei și prietenilor care m -au înțeles și m -au sprijinit
necondiționat în toată această perioadă acordându -mi timpul necesar elaborării tezei.

i

ABREVIERI

ADH – alcool dehidrogenaza
ADP – acid adenozin difosforic
ALDH – acetaldehid dehidrogenaza
AOMI – arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare
APES – angină pectorală stabilă de efort
AS – atriul stâng
ATP – acid adenozin trifosforic
CH – ciroza hepatică
CHC – carcinom hepatocelular
CHS – celulele hepatice stelate
DZ – diabet zaharat
EDS – endoscopie digestivă superioară
EGF – factorul de creș tere epidermal
EH – encefalopatie hepatică
FE – fracție de ejecție
FE – fracție de scurtare
GABA – acid gama aminobutiric
GPH – gastropatia portal -hipertensiv ă
GVPH – gradientului pres ional venos porto -hepatic
HDS – hemoragie digestivă superioară
5-HT – 5-hidroxi -triptamină
HTA – hipertensiune arterială
HTP – hipertensiune portală
IL – interl eukină
INF – interferon
LDH – lactat dehidrogenaza
MEOS – sistemul microsomal de oxigenaze

ii
MMP – matrix -metaloproteinaze
NAD – nicotinamid -adenin -dinucleotid
NADH – nicotin –adenozin -dinucleotid hidrogenaza
NADPH – nicotinamide adenine dinucleotid fosfat
NASH – steatohepatita non -alcoolică
NO – oxid nitric
OMS – Organizația Mondială a Sănătății
PBS – peritonită bacteriană spontană
PDGF – factorul de cre ștere plachetar
PG – prostaglandină
RMN – rezonanță magnetică nucleară
SHR – sindrom hepato -renal
SRAA – sistemul renină -angiotensină -aldosteron
TEP – tromboembolism pulmonar
TGF alfa – factorul de cre ștere și dezvoltare alfa
TIMP – inhibitori tisulari ai metaloproteinazelor
TNF – factorul de necroză tumorală
TVP – tromboză venoasă profundă
VS – ventricul stâng

CUPRINS

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII ………………………….. ………………………….. ……………. 1

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 3
CIROZA HEPATICĂ: CADRU NOSOLOGI C………………………….. ………………………….. ….. 3
I.1 Scurt istoric ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 3
I.2 Definiție ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 3
I.3 Etiologia cirozei hepatice ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 4
I.4 Epidemiologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 4

CAPITOLUL II ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 6
FIZIOPATOLOGIA CIROZEI HEPATIC E ………………………….. ………………………….. ……… 6
II.1 Hipertensiunea portală ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 9
II.2 Ascita ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 10
II.3 Encefalopatia hepatică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 12
II.4 Peritonita bacteriană spontană ………………………….. ………………………….. ………………………. 17
II.5 Varicele esofagiene, gastrice, gastropatia portal hipertensivă ………………………….. ………… 18
II.6 Hemoragia digestivă superioară de cauză variceală ………………………….. ……………………… 20

CAPITOLUL III ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 24
EVOLUȚIA NATURALĂ A CIROZEI HEPATICE ………………………….. …………………….. 24
III.1 Evoluția naturală a cirozei hepatice compensate ………………………….. …………………………. 24
III.2 Evoluția naturală a cirozei hepatice decompensate ………………………….. ……………………… 25
III.2.1 Ascita ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 25
III.2.2 Hemoragia digestivă superioară variceală ………………………….. ……………………….. 25
III.2.3 Encefalopatia hepatică și icterul ………………………….. ………………………….. ………… 27
III.2.4 Sepsisul ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 28
III.2.5 Carcinomul hepatocelular ………………………….. ………………………….. …………………. 28
III.2.6 Sindromul hepatorenal ………………………….. ………………………….. ……………………… 29

III.3 Factorii de risc ai decompensării în ciroza hepatică ………………………….. ……………………. 30
III.4 Prognosticul în ciroza hepatică ………………………….. ………………………….. ……………………. 32
III.5 Factorii de risc ai mortalității în ciroza hepatică ………………………….. …………………………. 33

CAPITOLUL IV ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 35
METODE NONINVAZIVE DE EVALUARE A CIROZEI HEPATICE ……………………. 35
IV.1 Ultrasonografia abdominală ………………………….. ………………………….. ………………………… 35
IV.2 Computer tomografia ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 36
IV.3 Elastografia RMN ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 36
IV.4 Fibroscan -ul ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 37

PARTEA PERSONALĂ

CAPITOLUL V ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 38
EVALUAREA SCORURILOR DE RISC LA PACIENTUL CIROTIC CU
COMORBIDITĂȚI ÎN VEDEREA OPTIMIZĂRII ALGORITMULUI CLINICO –
TERAPEUTIC ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 38
V.1 Scopul studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 38
V.2 Material și metode de studiu ………………………….. ………………………….. ………………………… 39
V.3 Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 42
V.4 Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 80
V.5 Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 87

CAPITOLUL VI ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 88
EVALUAREA PRECOCE A RISCULUI DE DECOMPENSARE LA PACIENTUL
CIROTIC CU COMORBIDITĂȚI ………………………….. ………………………….. ………………….. 88
VI.1 Scopul studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 88
VI.2 Pacienți și metode ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 89
VI.3 Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 91
VI.4 Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 106
VI.5 Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 114

CAPITOLUL VII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 115
CONCLUZII GENERALE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 115

CAPITOLUL VIII ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 117
PERFORMANȚE, DIFICULTĂȚI ȘI LIMITE ALE STUDIULUI. DIRECȚII VIITOARE DE
CERCETARE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 117
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 119
LISTA CU LUCRĂRI PUBLICATE DIN TEMATICA TEZEI DE DOCTORAT ………….. 137

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
1

PARTE A GENERALĂ

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘT ERII

Ciroza hepatică este o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la nivel național și
internațional, cu mare impact asupra pacienților, a familiilor acestora, a sistemului sanitar, a
societății și a e conomiei [1]. În ultima decadă se constată o creștere semnificativă a incidenței
acestei afecțiuni în toată lumea, deși nu peste tot sunt implicați aceiași factori. Statutul socio –
economic precar, alcoolismul, hepatitele virale cronice, stresul cotidian co mpletat cu o
alimentație necorespunzătoare au condus la o adevărată „epidemie“ de ciroză în rândul populației
tinere, activă. Ciroza hepatică reprezintă a zecea cauză de deces pe plan mondial conform
statisticilor recente [2]. Datele OMS relevă faptul că R omânia este pe locul 2 în Europa (după
Republica Moldova) la mortalitatea prin ciroza hepatică (primul loc la femei) [3]. L iteratura de
specialitate din SUA semnalează faptul că supraviețuirea la 1 an în cazul unui pacient cu ciroză
decompensată este de 10 %. În 1991, 25.562 oameni au murit de ciroză în SUA, aceasta boală
fiind a 11 -a cauză de deces [4] . O rată mai mare de 30 de decese la 100 .000 locuitori au Ungaria,
Portugalia și Austria . Cele mai mici rate de mortalitate prin ciroză au Islanda, Irlanda și Noua
Zeelandă [5]. Totodată, ciroza hepatică reprezintă una din cele șase ca uze de deces î n intervalul
de vârstă 35 -60 ani, variind de la 14 la 30 cazuri la 100 000 populație [6 -8]. La momentul actual,
în țara noastră, nu există studii privind prognostic ul pacienților cu ciroză hepatică.
Ciroza hepatică se caracterizează prin afectare progresivă, morfologic evoluând prin
fibroză difuză și necroze celulare, cu dezorganizarea arhitectonicii parenchimului hepatic,
apariția nodulilor de regenare, distrugerea și redistribuția debitului circulant.
Abordarea clinică plurivalentă a pacientului cu ciroză hepatică, raportată la implicațiile
terapeutice și prognostice, subliniază necesitatea monitorizării active a acestui grup de pacienți.
Deși cercetările medicale din ultimele decenii au evoluat de la gradul macro către cel
micro, fiind dominate de valoroasele descoperiri de la nivel genomic și molecular, există încă
patologii unde medicina modernă nu a putut dezvolta terapii curative. Practica medical ă curentă
ne c onfirmă evoluția progresivă a cirozei hepatice către insuficiență hepatică ireversibilă și
exitus. Având în vedere că singurul tratament curativ al cirozei este transplantul hepatic, este
necesară elaborarea unui algori tm de predicție a decesului și a alto r complicații majore ale cirozei
hepatice.
Frecvent, evoluția cirozei hepatice este grevată de complicații se cundare hipertensiunii
portale: sângerarea variceală, peritonita bacteriană spontană, sindromul hepatorenal,
encefalopatia hepato -portală. La pacie nții cu ciroză hepatică și hipertensiune portală, complicația
cea mai frecventă și severă este hemoragia digestivă produsă în principal prin ruptura varicelor
esofagiene. Prognosticul hemoragiei este rezervat existând riscul recidivei precoce sau tardive.
Deși în ultimii ani mortalitatea prin hemoragiile variceale s -a redus, aceasta rămâne semnificativă
în pofida tuturor progreselor ter apeutice. Există numeroase ghiduri terapeutice elaborate de
asociațiile profesionale bazate pe studii clinice și observațio nale, dar nu există nici o metodă
terapeutică care să asigure eficacitatea deplină într -o hemoragie variceală.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
2
De-a lungul timpului, multipli parametri clinici și biologici și -au revendicat locul întâi în
ceea ce privește prognosticul deteriorării bolii he patice. Odată cu îmbunătăț irea managementului
pacienților cu ciroză hepatică , recunoașterea și urmărirea tulburărilor cognitive a devenit o
condiție necesară în practica medicală, acestea fiind prezente precoce, în absența expresiei
clinice. Prognosticul p acienților cu ciroză hepatică este dificil de prezis, depinzând de frecvența
și semnificația complicațiilor [ 9]. Determinarea incidenței și prevalenței cirozei hepatice în
populația genera lă reprezintă o problemă extrem de dificilă din cauza stadiilor asim ptomatice.
Un accent deosebit trebuie impus pe educația pentru sănătate, prin discuții cu pacienții despre
regimul de viață pe care aceștia ar trebui să îl respecte, dieta, tratamentul medicamentos, doze,
durată, mod de administrare, pentru a evita complic ațiile. Prin informarea pacienților despre
regimul pe care trebuie să îl urmeze se poate prelungi durata de supraviețuire și mai ales se pot
preveni complicațiile.
Ciroza hepatică, indiferent de etiologie, este un factor de risc important al apariției
hepa tocarcinomului. Se estimează că circa o treime din pacienții diagnosticați cu ciroză hepatică
vor dezvolta hepatocarcinom. Factorii de risc asociați riscului de progresie sunt reprezentați de:
sexul masculin , vârsta înaintată, obezitate, prezența varicelor esofagiene, trombocitopenie.
Afectarea cardiovasculară în ciroza hepatică este un subiect mai puțin cercetat, cu
interesare pluridisciplinară: ga stroenterologie, cardiologie, medicină internă. Ciroza hepatică
reunește multiple leziuni cardiovasculare: hip ertensiune portală, hipertensiune portopulmonară,
circulație hiperdinamică, revărsat pericardic, sindrom hepatopulmonar, cardiomiopatie cirotică.
Interrelația dintre cord și ficat, circulația sistemică, pulmonară, arterială și venoasă, sau circulația
porta lă, este deosebit de complexă și de studiată. Autori ca Sheila Sherlock și colaboratorii ei
(Bill Summerskill, Laurens White, Elizabeth Phear), Vincente Arroyo, Kowalski HJ, Abelmann
WH, Krowka MJ, Wong F, au dedicat numeroase din cercetările lor aspectelo r de interrelație
dintre patologia hepatică și funcțiile celorlalte sisteme esențiale: aparatul renourinar cu
componentele sale de homeostazie hidroelectrolitică și acido -bazică, aparatul cardiovascular,
sistemul nervos central, sistemul endocrin.
Conceptu l potrivit căruia ciroticul este protejat de evenimente trombotice a fost infirmat
în ultimii ani p rin publicarea unor dovezi care au demonstrat existența unui status procoagulant
alături de cel anticoagulant la acești pacienți [10, 11]. Toate studiile au situat pacientul cirotic în
mijlocul unei balanțe foarte sensibile ale cărei talere pot î nclina că tre sângerare sau tromboză
deopotrivă [12-15].
Consensul Baveno IV a propus un nou model de stadializare a cirozei hepatice care
cuprinde patru stadii distinc te în funcție de trăsăturile clinico -imagistice caracteristice și
prognosticul bolii, apreciind evolu ția anuală a acestor pacienți [ 16].
Lucrarea prezentă își propune să realizeze o cercetare prospectivă a pacienților cu ciroză
hepatică, end-point -ul prin cipal fiind reprezentat de rata decesului funcție de stadiul cirozei
hepatice conform clasificării Baveno IV.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
3

CAPITOLUL I

CIROZA HEPATICĂ – CADRU NOSOLOGIC

I.1. SCURT ISTORIC

Laennec, în anul 1819, realizează prima descriere a cirozei. Din punct de vedere
etimologic, cuvântul ciroză derivă de la grecescul kirrhos care înseamnă portocaliu -roșietic și se
referă la culoarea ficatului cirotic pe secțiune. Carl von Liebermeister și Johannes Ewald
specifică ulterior că termenul de ciroză este ca racteristic consistenței crescute în defavoarea
modificării de culoare a ficatului. Anterior descrierii lui Laennec, romanii și grecii prezentau
afecțiunea precum indurația și atrof ia parenchimului hepatic. Î. e. n. , în anul 304, grecul
Erasistratus asocia ză ascita ficatului indurat. Anterior, în secolul II î. e. n. , medicul Aretaeus din
Cappadocia, a realizat relația progresivă inflamație parenchim hepatic – ciroză hepatică. Mult
mai târziu, în anul 1543, Andreas Vesalius demonstrează conexiunea dintre con sumul de alcool și
dezvoltarea cirozei hepatice. În 1685, anatomistul englez, John Browne, publică prima descriere a
cirozei hepatice, prezentând semnele și simptomele decompensării.
Ulterior descrierii lui Re né Laennec, au existat discuții despre originea țesutului
conjunctiv, fie în sensul neoformării de țesut conjunctiv, fie prin arondarea rețelei de reticulină,
secundară colapsului lobular și necrozei. Anatomopatologul german Friedrich Theodor vo n
Frerichs, descria, în 1850, două stadii evolutive ciroti ce: primul, al neoformă rii de fibre, urmat de
apariția inflamației, iar al doilea prin dezvoltarea nodulilor. Un alt aspect incitant în patogenia
cirozei hepatice, vizează leziunea primară. Noël Fiessinger, împreună cu alți 2 anatomopatologi,
afirmau că le ziunea primară este localizată la nivel hepatocitar.

I.2. DEFINIȚIE

Definiția și clasificarea cirozei hepatice se află în ultima decadă într -un permanent proces
de remaniere. Ciroza reprezintă stadiul final, ireversibil al tuturor hepatitelor cronice, i ndiferent
de etiologie. Aceasta este o definiție clasică, larg accceptată. Ciroza hepatică se caracterizează
anatomo -patologic prin trei elemente caracteristice: necroza celulelor hepatocitare , regenerarea
nodulară a ficatului și fibroza difuză. În acest f el dispare arhitectura hepatică normală.
Consecințele acestui proces anatomic sunt hipertensiunea portală și insuficiența hepatică. Ciroza
hepatică reprezintă un mod particular de răspuns al ficatului la agresiune. Doar prezența fibrozei
difuze (insuficien ță cardiacă cronică congestivă g lobală, congenitală, obstrucție biliară prelungită)
sau numai prezența hiperplaziei nodulare (gamapatii monoclonale, sindrom Felty, ciroza biliară
prim itivă) nu precizează diagnosticu l de ciroză hepatică. În mod obișnuit, ev oluția unei ciroze
hepatice este dominată de complicații secundare hipertensiunii portale: sângerarea variceală,
peritonita bacteriană spontană, sindromul hepatorenal, encefalopatia hepato -portală. De
asemenea, pacienții cu ciroză hepatică indiferent de et iologie au un risc crescut de dezvolta re a
cancerului hepatocelular [17 ].

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
4

I.3. ETIOLOGIA CIROZEI HEPATICE

Cele mai importante cauze ale cirozei hepatice pot fi sintetizate ș i structurate astfel ( tabel I. 1):

Tabel I.1. Principalele cauze ale cirozei h epatice
Cauze frecvente
 Hepatitele cronice B, C și D (≈ 25%)
 Consumul de alcool (≈ 20 -40%)
Cauze rare
 Hemocromatoza
 Hepatita autoimună
 Ciroza biliară primitivă
 Steatohepatita nonalcoolică (≈10%)
 Toxice și medicamente (metotrexat, amiodarona, rifampicina) (≈5%)
Cauze foarte rare
 Boala Wilson
 Deficitul de alfa 1 antitripsină
 Galactozemia
 Ciroza biliară secundară (obstrucție extra – sau intrahepatică a căilor biliare)
 Tirozinoza congenitală
 Sindromul Budd -Chiari

Unele ciroze prezintă etiologie neprecizată, fiind desemnate ca ,,ciroze criptogenetice“.
Etiologiile virale VHB, VHC și consumul de alcool constituie un procent important în
apariția hepatopatiei cronice. Actualmente, infec ția cu virus hepatitic C este cea mai exti nsă
infecție cronică transmisă pr in sânge, reprezentând indicaț ia cea mai frecventă de transplant
hepatic [18 ]. Pacienții cu infecție recentă vor evolu a către forma cirotică și carcinom
hepatocelular în următoarea perioadă, cu creșterea mortalității prin infecția cronică VHB și VHC
[19, 20].

I.4. EPIDEMIOLOGIE

Până în prezent, nu există evidențe epidemiologice privind ciroza hepatic ă în toate zonele
de pe glob, ceea ce ar putea subaprecia prevalen ța actuală a cirozei hepatice. Având în vedere că
infecțiile virale și consumul de alcool reprezintă cauza principală a cirozelor hepatice, putem
estima prezența stadiilor avansate de hepatopatie cronică în funcție de raportarea alcoolismu lui și
a infecțiilor virusale [21 ].
Din datele OMS se constată că la nivel mondial există 180 milioane de i ndivizi cu HVC
cronică. Totodată, 70 -90% dintre cei care utilizează droguri injectabile prezintă asociere HIV și
HVC. Infecția HVC este responsabilă de aproximativ 40% din cirozele decompensate [22 ].
Condițiile epidemiologice ale infecției VHC s -au prezent at modificat semnificativ în Europa în
ultimii zece ani prin imixtiuni magistrale pe căile de transmitere principale ( transplantul de
organe, transfuziile de sânge și produsele sangvine contaminate, transmiterea nosocomială prin
instrumentar medical contam inat, transplantul de organe și țesuturi infectate, expunerea

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
5
profesional ă a personalului medical, expunerea percutanată prin utilizarea de ace contaminate
pentru administrarea injectabilă de droguri, contact ul sexual cu persoane infectate, tatuaje,
expune rea perinatal ă [23 ].
Screeningul infec ției VHC trebuie concentrat asupra populațiilor cu risc crescut
(antecedente de transfuzii sangvine, pacienții hemodializați, personalul medical, utilizatorii de
droguri injectabile, persoane cu un comportament se xual cu risc, pacienții infectați cu HIV ).
Rata de evoluție către ciroză hepatică a infecției VHC este în strânsă dependență cu
următorii factori: vârsta, sexul, rasa, coinfec ția virusală , consumul de alcool [24 ].
Pacien ții cu ciroză hepatică VHC prezintă un ri sc anual de decompensare de 3 -5% și un
risc de dezvoltare a hepatocarcinomului de 1,4 -6,9%. Din momentul apariției cirozei hepatice
decompensate, rata de suprav iețuire la 5 ani este de aproxim ativ 50%. La acest subgrup de
pacienți, transplantul hepatic est e unicul tratament considerat eficient. În țara noastră, prevalen ța
infecției VHC este incertă, iar datele referitoare la factorii de risc și modalitățile de infectare sunt
estimative [25, 26 ].
Infec ția VHB cauzează 500. 000 – 1.200. 000 decese anual prin ciroză hepatică și
hepatocarcinom. Vaccinarea antiVHB a diminuat semnificativ rata pacienților nou infectați, dar
numărul de purtători cronici de HBV este încă foarte ridicat. Evolu ția bolii și prognosticul infaust
la pacienții cu ciroză hepatică virală B su nt influen țate preponderent de vârsta persoanei
infectate, nivelul viremiei, statusul imun, coninfecții, genotip viral B. Principalele cauze de deces
sunt insuficienț a hepatic ă și hepatocarcinomul. Din momentul apariției cirozei hepatice
decompensate, rata de supraviețuire la 5 ani este de aproxinativ 1 5-35% [27 ].
Vârsta medie pentru apari ția manifestărilor clinice de ciroză este de 55 de ani [28 ].
Referințele precizând etiologia alcoolică a hepatopatiilor cronice nu sunt raportate la
nivel național, dar c onsumul de alcool det ermină 2-50% din cirozele hepatice [5 ].
În „topul băutorilor“ alcătuit de OMS, locul I este ocupat de nordici (danezi, suedezi,
finlandezi). Pe locul II se situează Ungaria și Franța, cu un consum de 14 litri de alcool
pur/an/cap de lo cuitor. Oficial, românii consumă 7,8 litri de alcool pur/an/cap de locuitor.
Un alt fenomen alarmant este reprezentat de intensificarea consumului de alcool în rândul
populației tinere, active.
Conform studiului ESPAD (European Survey Program for Alcohol and Drugs),
desfășurat în țara noastră în 2011, România se situează pe locul 26 din cele 39 state în care s -a
efectuat studiul.
Situația este critică la nivel mondial. În SUA, costurile socio -economice ale etilismului se
ridică la aproxi mativ 80 miliarde d e dolari/an. Un raport OMS publicat în 2011 confirmă
consumul de alcool ca importantă problemă de sănătate publică [29 ].
La nivel mondial, în anul 2008, mortalitatea prin ciroză hepatică s -a modificat pregnant .
Astfel , dacă mortalitatea cea mai mică determ inată de patologia alcool -indusă se menționează în
zonele islamice, unde consumul de alcool este mult redus [30 ], se observă o creștere a
parametrilor mortalității atât în cazul sexului masculin cât și în cazul sexului feminin pentru state
ca Egipt, Brazil ia, China, India . În țara noastră, în 2008, s -au semnalat 6,4 decese/1000 bărbați și
3,8 decese/1000 femei [23]. Riscul de evoluție către ciroză hepatică este foarte înalt la persoanele
care continuă să consume alcool, iar în unele cazuri, chiar și în cond iții de abstinen ță, boala
hepatică evoluează [31 ].

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
6

CAPITOLUL II

FIZIOPATOLOGIA CIROZEI HEPATICE

Ciroza hepatic ă (CH), afecțiune severă evolutivă a hepatopatiilor cronice, este definit ă
morfologic ca un proces difuz hep atic caracterizat prin fibroz ă, distrucție hepatocitară, pierderea
funcțiilor hepatice , necroză extensivă și conversia arhitecturii hepatice într -o structur ă nodulară.
Progresia leziunilor c ătre stadiul de CH se poate face în săptămâni sau ani, treptat , ciroza fiind un
proces ireversib il [32 ].
Fibroza reprezintă etapa de modificare a matricei extracelulare ce acompaniaz ă orice
patologie hepatică cronică, datorată unei agresiuni hepatobiliare sau a unei inflamații.
Mecanismele generale ale fibrogenezei sunt similare indiferent de etiol ogia virală, alcoolică,
toxică sau autoimună a hepatopatiei. Evoluția clinică este asemănătoare indiferent de etiologie.
Fibroza hepatic ă este un proces cicatriceal, regenerator, ce se dezvoltă în urma unor
agresiuni, fibroza fiind considerat ă un proces ad aptativ, de ap ărare.
Cauzele cele mai frecvente care determin ă fibroză hepatică sunt reprezentate de hepatitele
cronice virale B și C , hepatita alcoolic ă, steatohepatita non -alcoolică (NASH); orice afecțiune
hepatică cronic ă poate îns ă iniția acest proces (hepatitele autoimune, patologia autoimună a
epiteliului biliar, hepatitele drog -induse, bolile hepatice metabolice și genetice).
Considerat ă clasic ca un proces pasiv și ireversibil, cercetările de după 1990 au
demonstrat că fibroza hepatică poate fi reve rsibilă chiar și în stadii mai avansate. Progresia
fibrozei hepatice este lentă c ătre ciroză hepatică, reprezentând o reală problemă de sănătate prin
complicațiile sale critice și prin creșterea riscului de apariție a hepatocarcinomului. Fibroza
hepatică e voluează fulminant către ciroz ă în câteva situații clinice: episoade repetitive de hepatită
alcoolică formă severă, hepatite fulminante , colestaz ă fibrozantă la pacienți cu reinfecție HVC
post transplant hepatic. Evolu ția fibrozei hepatice este influen țată de factori extrinseci (consumul
de etanol, coinfec țiile virale, sindromul metabolic, calitatea de non responder la tratamentul
antiviral) și de factori intrinseci (polimorfismul genetic al factorilor celulari și umorali implica ți
în cascada fibrogenezei ) – factori care ar putea explica fluctuația r ăspunsului histologic și clinic
la acelaș agent etiologic.
Afec țiunile hepatice cronice, indiferent de etiologie, determină lezarea hepatocitelor și
apariția unei reacții inflamatorii. Componentele membranare hep atocitare , metaboli ții toxici,
radicalii liberi, infiltratul inflamator activeaz ă celulele Kupffer. Celulele Kup ffer, dar și
hepatocitele lezate , trombocitele, celulele infiltratului inflamator, în unele cazuri celulele
canaliculelor biliare, elibereaz ă citokine: factorul de cre ștere plachetar (PDGF), factorul de
creștere și dezvoltare alfa (TGF alfa), factorul de necroză tumorală alfa (TNF alfa) și TNF beta,
interleukina -1(IL-1), factorul de creș tere epidermal (EGF), radicalii liberi de oxigen, lipoperoxiz i
și alți factori, care activează celulele hepatice stelate (CHS). Celulele hepatice stelate (denumite
și celule Ito, lipocite, celule de depozit lipidic) se afl ă în spațiul Diesse și depozitează cea mai
mare cantitate de vitamina A din organism. În ficatu l normal celulele hepatice stelate sunt în
stare inactiv ă, cu rată de proliferare joasă, produc o cantitate redusă de componente ale matricei
extracelulare (laminin ă, colagen tip IV), secretă o cantitate mică de citokine. Sub influența
factorilor activator i, celula hepatică stelată suferă modificări fenotipice p roducându -se tranzi ția la
starea activată de miofibroblaști (evenimentul central al fibrogenezei hepatice ca r ăspuns la
agresiune), cu pierderea conținutului lipidic (vitamina A) și apariția unor no i propriet ăți:
contractilitate , poten țial fibrogenic im portant, rat ă de proliferare crescut ă, acțiune

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
7
proinflamatorie. Dintre citokine, PDGF prezintă cel mai intens efect de stimulare a prolifer ării
celulelor stelate. Apoptoza celulelor stelate activate est e diminuat ă prin acțiunea factorilor de
creștere tisulari.
Celulele stelate activate exprim ă receptori de suprafață pentru citokine și factori de
creștere, eliberează citokine proinflamatorii, produc alte componente ale matricei extracelulare
(colagen fib rilar tip I și III, glicoproteine și proteoglicani), eliberează enzime de degradare a
matricei extracelulare normale (matrix -metaloproteinaze tip 2: MMP -2) și inhibitori ai enzimelor
de degradare a matricei fibrilare (inhibitori tisulari ai metaloproteinaz elor tip 1 și tip 2: TIMP -1
și TIMP -2). Alter ările calitati ve ale matricei extracelulare și modificările cantitative determină
sinteza unei matrici cu structură și proprietăți modificate.
Citokinele secretate de celulele hepatice stelate activate ac ționeaz ă asupra acestora (rol
autocrin) sau asupra altor celule (rol paracrin); unele citokine stimuleaz ă fibrogeneza : PDGF,
TGF alfa, iar altele se pare c ă au efect inhibitor : TGF beta 1, interleukina -10 (IL -10).
În fibroza hepatic ă, se acumulează o cantitate cr escută de matrice extracelulară, prin
creșterea sintezei dar și prin inhibarea degradării acesteia; în stadiile tardive, ficatul poate conține
aproximativ de 6 ori mai multă matrice extracelulară decât în mod normal. Această matrice are o
structură modific ată: con ține colagen (I, III și IV), fibronectină, elastină, laminin ă, proteoglicani;
alterarea compozi ției matricei extracelulare determină perturbarea schimburilor dintre hepatocite
și sânge. Matricea extracelulară modificată este o sursă de factori de c reștere și dezvoltare
(TGFși MMP ), modific ând procesul de fibrogeneză.
Celulele hepatice stelate au rol principal în fibrogenez ă, dar există și alte celule cu
potențial fibr ogenetic: hepatocitele, miofibroblastele derivate din microvasele portale,
miofibro blastele ce au rezultat din celulele stem hematopoietice ale m ăduvei osoase, celulele
țesutului adipos prin intermediul adipokinelor (leptina stimulează, iar adiponectina inhibă
fibrogeneza). Efectul adipokinelor poate explica influența obezității în dezvo ltarea fibrogenezei
la pacienții cu hepatită cronică virală C. Celulele infiltratului inflamator, atât limfocitele cât și
polimorfonuclearele, stimulează secreția de colag en a celulelor stelate hepatice, care secret ă
citokine, exprimă receptori de adeziune moleculară și modulează activitatea limfocitelor ,
realizându -se astfel un cerc vicios.
Și citokinele cu proprietăți vasoactive participă la reglarea fibrogenezei hepatice.
Substanțele vasodilatatorii (oxidul nitric, prostaglandinele, peptidul natriureti c) au efect
antifibrotic, în timp ce substanțele vasoconstrictoare (noradrenalina, angiotensina II, endotelina –
1) au efect fibrogenetic. Câteva studii recente dovedesc c ă angiotensina II, substanța activă din
sistemul renină -angiotensină (cu rol principal în reglarea tensiunii arteriale) implicat ă în
fibrogeneza cardiacă și renală, joacă un rol esențial și în fibrogeneza hepatică, acționând prin
intermediul radicalilor liberi de oxig en.
Patogeneza fibrozei hepatice depinde și de etiologia acesteia. În hepat opatiile alcoolice
excesul de alcool modific ă flora bacterian ă intestinală și inhibă motilitatea intestinală, flora Gram
negativă se dezvoltă excesiv, lipopolizaharidele eliberate ajung via vena portă la celulele
Kupffer ; se produc radicali liberi de oxige n și crește producerea de TNF alfa; acetaldehida,
principalul produs în metabolizarea alcoolului stimulează inflamația și fibrogeneza.
Cele trei sisteme enzimatice implicate în oxidarea alcoolului sunt (figura II.1):
 Alcool -dehidrogenaza (ADH) localizată în citoplasmă (fracțiunea solubilă a celulei);
 Sistemul microsomal de oxigenaze (MEOS), localizat în reticulul endoplasmatic;
 Catalaza, localizată în peroxizomi.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
8

ETANOL

NADP NADPH ALDH 2
Intermediari toxici NADPH Acetil – Acetat Acetat
droguri inactive oxidaza colina NADH
ETANOL +H 2O2
Xenobiotice MEOS Catalaza NAD+
XO O2
Citocrom -p450 xantina hipoxantina
reductaza ATP ADP
NADPH+H++O 2 NADP++2H 2O Ciclul + +
-2H 2O A3C H2O Pi
ETANO L ETANOL ACETALDEHIDA Acetat Acetilcolina AcCoA
ADH ALDH Țesuturi
NAD+ NADH NAD+ NADH extra –
hepatice
Hiperlact – Ac. Lactic DHAP
acidemie Piruvat
α-Glicerol -Fosfat Acizi gra și β-oxidare

Trigliceride Mitocondrie

Ficat gras Citoplasma

Trigliceridemie

EFECTELE METABOLIZĂRII ETANOLULUI ASUPRA PROCESELOR METABOLICE DIN HEPATOCIT

CĂI METABOLICE PRIMARE: ADH – citoplasma – 90%din oxidare
MEOS – reticul endoplasmatic – 9% din oxidare
CATALAZA – peroxizomi – 1% din oxidare (Modificat după David W. Crabb )
Figura II.1 Efectele metabolizării etanolului (Modificat după David W. Crabb)

Patogeneza fibrozei în hepatita cronic ă virală C este mai puțin înțeleasă din cauza lipsei
unui model de infec ție cronică HVC pe animale . HCV scap ă supravegherii imune a sistemului
HLA – II și infectează hepatocitele, determină stress oxidativ și stimulează inflamația. Există
însă și proteine virale H VC, care stimuleaz ă direct acțiunea proinflamatorie și fibrogenetică a
celulelor stelate hepatice.
În colestaza cronic ă celulele lezate ale epiteliului biliar și miofibroblaștii activează
celulele h epatice stelate.
Și procesul de fibrogeneză din steatoza hepatic ă non alcoolică nu este pe deplin cunoscut,
obezitatea , dislipidemia și diabetul zaharat tip II fiind condițiile cel mai frecven t întâlnite. A fost
considerat un model: hiperglicemia și crește rea rezistenței la insulină determină creșterea
nivelului de acizi grași liberi rezultând steatoza hepatică; stresul oxidativ și citokinele
proinflamatorii determină apoptoza hepatocitelor și totodată procesul de inflamație, cu evoluție
spre fibroză.
Consi derat ă frecvent un proces ireversibil, studiile recent e eviden țiază că fibroza hepatică
poate fi reversibilă chiar și în stadiile avansate. În cercetările pe animale, după oprirea acțiunii
factorului ce a determinat fibroza, aceasta regresează. În practica uzuală, s -a evidențiat regresia
spontană a fibrozei hepatice la pacienții care au răspuns bine la tratamentul afec țiunii de bază
(hepatopatii alcoolice, hepatite cronice virale B, C și D, hemocromatoză, ciroză biliară
secundară, steatohepatită non alcooli că, hepatite autoimune). Procesul de regresie este lent,
durează o perioadă de ani, depinde de cauza și severitatea afec țiunii hepatice .
Cele mai multe studii s -au efectua t în hepatita cronică virală C re marcându -se că
producerea cleara nce-ului viral după tratament (INF alfa și ribavirină) ameliorează fibroza.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
9
Studiile de referin ță sunt ale lui Thierry Poynard și Calogero Cammà, studii prospective care au
monitorizat loturi mari de pacienți cu controlul bioptic asupra evoluției fibrozei înainte și după
terapia antivirală. Reversibilitatea cirozei hepatice a fost considerat ă în 49% din caz uri cu
mențiunea că după tratament s -a ob ținut chiar și un stadiu F0. S-a ajuns la concluzia c ă
tratamentul antiviral scade viteza de evoluție a fibrozei, iar la cei la care se produce
reversibilitate a acesteia, viteza de rezolu ție este mai mare decât cea de evoluție.
Rezolu ția fibrozei hepatice se produce prin procesul de colagenoliză, crește activitatea
MMP -1, MMP -8 și MMP -13 care degradeaz ă colagenul I și III, scade activi tatea TMP -1, este
stimulat ă apoptoza celulei hepatice stelate activate. Macrofagele se pare c ă au un rol important în
rezoluția fibrozei .
În etapele ini țiale de fibroz ă minim ă și moderată nu există consecinț e clinice sau
patogenice importante. Fibroza devi ne periculoas ă câ nd ficatul a devenit cirotic prin
complica țiile pe care le poate dezvolta ș i mai ales prin riscul de a pariție a hepatocarcinomului.
Datele din literatura de specialitate în ceea ce privește durata de viață a pacientului cirotic
arată că progresia fibrozei se face lent, cu un indice anual de 0,13 (0,12 -0,14) pe an (luând în
calcul clasificarea Metavir), ceea ce face ca de la infec ție la ciroză să se înregistreze o perioadă
de câteva decade (cu o medie 30 ani).

II.1 HIPERTENSIUNEA PORTAL Ă

Hipertensiune a portală (HTP) este un sindrom plurietiologic și multipatogenic, definit
printr -o creștere a presiunii în vena portă peste 10 -12 mmHg și reflectă consecințele unui
obstacol situat în cursul circulației portale: pre -, intra sau posthepatic. C ercetările din ultima
perioadă precizează detaliat mecanismele dezvoltă rii HTP. Factorul determinant în fiziopatologia
HTP este reprezentat de creșterea rezistenței vasculare la flux și creșterea fluxului portal.
Apariția HTP determin ă ca mecanism compensa tor dezvoltarea unei circulații colaterale, cu
scopul de decompresie a sistemului port. În mod normal 100% din fluxul sanguin venos portal
poate fi îndep ărtat prin venele hepatice , în timp ce în ciroza hepatic ă avansată doar în ju r de 13%,
restul intrând î n colectoarele anastomotice. Colateralele se formeaz ă prin deschiderea ș i dilatarea
canalelor vasculare preexistente, ce conecteaz ă sistemul venos port cu vena cavă superioară ș i
inferioar ă.
Angiogeneza din patologia hepatică, care modifică diametrul ramif icațiilor venei porte
realizează creșteri dramatice ale rezistenței. În ciroza hepatică, prin remanierea arhitecturală, se
produce o compresiune fixă, mecanică, secundară procesului de fibroză, cu modificarea
microcirculației (hipertensiune portală sinusoi dală), capilarizarea sinusoidelor, dar și modificări
dinamice datorate contracției active a miofibroblaștilor, a celulelor stelate activate și a
musculaturii netede din peretele venos. Factorii endogeni și farmacologici care cresc rezistența
vasculară incl ud endotelina, stimulii alfa -adrenergici și angiotensina II. Factorii care scad
rezistențele vasculare sunt oxidul nitric (NO), prostaciclina (PGI 2), sărurile biliare, glucagonul,
acidul gama -aminobutiric, endocanabinoizii, urotensina II, drogurile vasodil atatoare (nitriții
organici, adrenoliticele, blocanții canalelor de calciu). Vasodilatația cu creșterea fluxului venos
se manifestă în special în teritoriu l splanhnic și este dată de producția locală de NO, CO și PGI 2.
În stadiile tardive ale hipertensiuni i portale, vasodilatația este atât de marcată, încât apare
scăderea volumului sanguin efectiv și hipotensiune arterială sistemică. Ca urmare, sunt activați
factori vasoconstrictori și antinatriure tici, cu retenție de apă și sodiu , inclusiv, apariția
sindro mului ascito -edematos. Este alterată presiunea în capilarele intestinale, se acumulează

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
10
ascita și edemele, iar odată cu progresiunea bolii apar modificări renale, în special
vasoconstricție, scăderea excreției apei libere, care induc hiponatremie de diluți e și sindrom
hepatorenal.
Evaluarea pacienților cu HTP nu presupune numai evaluarea funcției hepatice (teste
hepatice, ale coagulării, etc), ci și evaluarea aparatului renal și cardiovascular, prin evaluarea
creatininei serice, balanței hidro -electrolitice , proteinuriei, fracției de ejecție, gazelor sanguine,
etc. De asemenea, se vor evalua riscul de efracțiune a varicelor esofagiene, factorii de risc ai
encefalopatiei hepatice, riscul apariției complicațiilor hematologice, a sindromului hepato -renal,
hepat o-pulmonar etc. Sindromul hepato -pulmonar, caracterizat printr -un deficit de oxigenare
indus de vasodilatația pulmonară excesivă, necesită o evaluare atentă în raport cu presiunea
parțială a oxigenului, a gradientului de presiune alveolo -arterial și eviden țierea semnelor de
vasodilatație pulmonară prin ecocardiografie sau scintig rafie de ventilație -perfuzie [33 ].

II.2 ASCITA

Ascita reprezintă cea mai frecventă manifestare a decompensării hepatice, apariția sa
fiind grevată de un prognostic extrem de seve r: aproximativ 50% din pacienții cu ascită vor
deceda în următorii 2 ani în absența transplantului hepatic; prognosticul ascitei refractare este și
mai sever, supraviețuirea l a 12 luni fiind de circa 25% [34, 35 ].
Fiziopatologic, elementu l esenț ial implica t în apariția ascitei este hipertensiunea portală,
care conduce la formarea în exces a lichidelor la nivelul sinusoidelor hepatice. Când acestea
depășesc capacitatea de drenare limfatică, pătrund în cavitatea peritoneală cu formarea ascitei.
Concomitent, a pare defic itul de sinteză al albuminei, cu scăderea concentrației plasmatice și a
presiunii oncotice. Exist ă mai multe teorii implicate în apariția ascitei în ciroza hepatică:
a. Teoria supraumplerii apreciaz ă că hipertensiunea portală activează baroreceptori i
splanhnici, declanșând mecanisme neuro -umorale care determină retenție salină și
expansiunea volumului plasmatic;
b. Teoria umplerii deficitare are la baz ă scăderea volumului plasmatic circulant efectiv, ca
urmare a vasodilatației splanhnice excesive (media tă în special prin intermediul oxidului
nitric) și a vasodilatației arteriale, cu formarea șunturilor arterio -venoase. Mecanismul
compensator al scăderii volumului plasmatic este creșterea retenției de sodiu la nivel renal;
c. Teoria vasodilata ției arteriale periferice reunește cele două ipoteze, considerându -le pe
fiecare operațională într -un anumit stadiu al bolii: apariția hipertensiunii portale conduce la
eliberarea de oxid nitric și vasodilatație periferică; vasodilatația arterială determină scăderea
volumului arterial efectiv prin transferul sângelui în circulația splanhnică, venele sistemice și
circulația periferică. Repercursiunea acestui efect este stimularea baroreceptorilor și a
receptorilor de volum care activează sistemul nervos simpatic, sistemul renină -angiotensină –
aldosteron și vasopresina. Apare astfel vasoconstricție renală și creșterea retenției hidro –
saline.
Insuficiența hepatică și eventualele șunturi porto -sistemice explică absența metaboliz ării
unor substanțe vasodilatato are, endotoxine, prostacicline. Acestea acționează atât asupra
circulației portale, cât și asupra celei sistemice, conduc ând la vasodilatație și consecutiv,
reducerea volumului plasmatic efectiv și a fluxului sangvin renal. Consecința este activarea
sistemului neuro -hormon al și a factorilor renali de menț inere a presiunii arteriale .
Diagnosticul clinic se concretizeaz ă prin anamneză minuțioasă și examen clinic obiectiv
detaliat. Anamneza relevă istoricul de boal ă cronică hepatică, frecvent de etiologie alcoolică sau

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
11
virală. Se vor avea mereu în vedere factorii favorizanți în apariția ascitei: nerespectarea regimului
hiposodat sau a tratamentului diuretic, hepatită acută concomitentă (alcoolic ă, virală) , tromboz a
de venă portă, hepatocarcinomul, asocierea hemoragie i digestive superioare. Debutul este de cele
mai multe ori insidios prin disconfort abdominal, mărirea de volum a abdomenului, surplus
ponderal, edeme le membrelor inferioare, apariția herniei ombilical e. Prezența durerilor
abdominale și a febrei este înalt sugestivă pentru suprainfec ția lichidului de ascită (peritonită
bacteriană spontană).
Examenul obiectiv decelează un abdomen destins. Cantitățile moderate de lichid pot fi
puse în evidență prin percuție (matitate declivă, matitate deplasabil ă pe flancuri) sau prin
combinarea palp ării cu percuția (semnul valului). Matitatea apare atunci când în cavitatea
peritoneală sunt peste 1500 ml de lichid. În cazul ascitelor voluminoa se întreg abdomenul devine
mat. Sunt prezente și alte semne speci fice cirozelor hepatice: icter, circulație venoasă
abdominală, eritem palmar, steluțe vasculare, ginecomastie, echimoze, ginecomastie, absen ța sau
diminuarea pilozității, edeme membrele inferioare, hepatosplenomegalie etc.
Paracenteza exploratorie confirm ă diagnosticul de ascită , aducân d informa ții etiologice și
identificând posibilele complicații (peritonita bacteriană spontană). Paracenteza trebuie efectuată
la primul episod de ascit ă, la pacienții cu ciroză hepatică și ascită spitalizați, precum și la
pacienții cu agravarea statusului clinic în prezența ascitei.
Aspectul macroscopic poate fi citrin, serocitrin, serohemoragic, hemoragic sau chilos.
Investiga țiile obligatorii în cazul oricărei paracenteze diagnostice sunt: dozarea proteinelor și
albuminelor în lich idul de ascit ă, numă rarea de celule și culturile. Prezen ța a peste 250
neutrofile /mm3 semnific ă suprainfecția bacteriană a lichidului de ascită (peritonită bacteriană
spontană). Suplimentar, pentru precizarea etiologiei, se efectuează examenul citologic (celule
maligne în carcin omatoza peritoneal ă), frotiu Ziehl -Nielsen – însămânțare pe medii speciale
pentru eviden țierea mycobacteriilor în suspiciunea de tuberculoz ă peritoneală, dozare amilaze,
trigliceride, LDH, glucoză, proteine, bilirubina.
Se recomandă utilizarea gradientului albumin ă serică /albumin ă în lichidul de ascită , care
oglindește balanța între presiunea oncotică și cea hidrostatică; hipertensiunea portală este corelată
cu valori peste 1,1 g /dl.
Ecografia abdominal ă este metoda imagistică cea mai utilizată în evaluare a ascitei. Este
accesibil ă, neinvazivă, repetabi lă și detectează ascita de la cantități de 100 ml. În cazul
cantităților mici de lichid intraperitoneal, acesta se acumulează în spațiul Morrison și în spațiu l
Douglas. Ecografia eviden țiază simultan și celel alte modificări caracteristice cirozei hepatice și
hipertensiunii portale precum și posibilele complicații: hepatocarcinomul, tromboza portală
hepatică. Ecografia transrectală și cea transvaginală, ca și ecoendoscopia obiectivează cantități de
lichid chiar de 50 ml, dar nu se folosesc de rutină în diagnosticul ascitei.
Refacerea rapidă a ascitei este considerată atunci când ascita de gradul 2 sau 3 reapare în
prima lună de la mobilizarea inițială. Este important de reținu t faptul că la pacienții cu edeme
periferice voluminoase, refacerea ascitei în 2 -3 zile de la paracenteză nu va fi considerată rapidă,
deoarece este determinată de deplasarea lichidului interstiț ial în cavitatea peritoneală.
Ascita recidivantă este cea care apare frecvent, de peste 3 ori în interval de 12 luni, în
ciuda dietei hiposodate ș i a tratamentului diuretic în doze eficiente și nu este considerată ascită
refractară.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
12
Când ascita devine aresponsivă la tratamentul diuretic, trebuie excluse alte cauze:
tromboza de venă portă, neoplasmul, infecțiile sau noncomplianța terapeutică și regimul desodat.
După eliminarea acestora, pe baza unor criterii stricte, ascita poate fi definită ca refractară.
Diagnosticul diferențial al ascitei se face cu ascita cardiacă, ascit a pancreatică ,
carcinomatoz ă peritoneală, tuberculoza peritoneală, infecț ia cu Chlamydia, ascita chiloasă.
Șuntul porto -sistemic intrahepat ic transjugular (TIPS) este benefic în tratamentul ascitei
refractare, hidrotoraxului, herniei ombilicale, hemoragiei digestive prin efracție va riceală,
realizând o punte până la realizarea transplantului hepatic . TIPS reprezintă o anastomoză
intrahepatică latero -laterală între o venă suprahepatică și un ram al venei porte, cu scăderea
hipertensiunii portale, îmbunătățirea excreț iei urinare a sodiului, creșterea răspunsului la diuretice
și diminua rea recurenț ei ascitei. TIPS -ul este necesar la pacienți i care necesită peste 3
paracenteze pe lună , cei care au contraindicații pentru paracenteze ș i cei cu scor Child -Pugh sub
12. Complicaț ii TIPS sunt encefalopatia hepatică, fistulele arterio -venoase, obstrucția sau
stenozarea stentului, a ccentuarea insuficienței hepatice și dezvoltarea sepsisului .
Direcții de viitor în tratamentul ascitei din ciroza hepatică. Deoarece vasodilatația
ocupă un rol central în fiziopatologia ascitei la pacienții cirotici, terapia vasoconstrictoare
reprezintă o nouă linie de cercetare. Un studiu din 2010 argumentează că administrarea
midodrinei, alfa agonist, a determinat creșterea tensiunii arteriale și a natriurezei, prin sc ăderea
activității reninei plasmatice [36 ]. Acest agent vasoconstrictor a fost utilizat în Statele Unite ale
Americii pentru tratamentul sindromului hepato -renal. Midodrina poate fi administrată la
pacienții cu ascită în dozaj de 22,5 mg/zi, doză care asig ură creșterea tensiunii arteriale cu 15 mm
Hg. Terlipresina, analog V 1 al vasopresinei, se poate utiliza în terapia ascitei la cirotici, cu
rezultate comparative c u administrarea albuminei [37 ]. Vaptanii, antagoniști ai receptorilor V 2 ai
vasopresinei, evi tă reabsorbția apei în ductele colectoare, prin blocarea acțiunii vasopresinei la
acest nivel. Inițial au fost utilizați în terapia hiponatremiei, menținând concentrația sodiului în
condi țiile tratamentului diuretic [38 ].

II.3 ENCEFALOPATIA HEPATICĂ

Encefalopatia hepatic ă reprezintă un sindrom neuro -psihic complex , poten țial reversibil ,
cu patogenez ă multifactorială, ce apare în evoluția cirozelor hepatice asociat insuficienței hepato –
celulare și/sau șunt urilor venoase porto -sistemice, în absen ța altor a fecțiuni cerebrale.
Encefalopatia hepatic ă sau encefalopatia porto -sistemică se manifestă prin diminuarea
stării de conștiență și include tulburări de personalitate, modificări ale funcției cognitive sau
comportamentale, precum și tulburări neurologice tra nzitorii. Mecanismul patogenic constă în
pertubarea difuză a metabolismului cerebral ca urmare a metabolizării insuficiente sau șuntării
ficatului de către produșii toxici azotați de origine intestinal ă sau acțiunea altor substanțe cu efect
neurotoxic. De asemenea, crește permeabilitatea barierei hematoencef alice pentru aceste
substanțe [37 ].
Numeroase studii dezbat mecanismele patogenetice implicate în instalarea encefalopatiei
hepatice. Cea mai plauzibilă ipoteză este cea a toxinelor de origine digestiv ă: amoniacul și alte
molecule cu acțiune sinergică cu acesta, falșii neurotransmițători, GABA și benzodiazepinele
endogene. Acumularea de falși mediatori nervoși va anihila acțiunea mediatorilor excitației, iar
efectul va fi amplificat de acumularea altor su bstanțe cu efect inhibitor.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
13
Amoniacul, cea mai cunoscută dintre neurotoxine, se formeaz ă la nivel intestinal din
degradarea ureei de c ătre flora bacteriană din colon și din metabolizarea proteinelor alimentare și
glutaminei. De aici prin difuziune, trece î n vena port ă și apoi în ficat, unde o parte din amoniac
este utilizat ca substrat energetic în sinteza ureei, iar o parte se combină cu glutamatul pentru
formarea glutaminei. În ciroza hepatic ă, hiperamoniemia se dezvoltă pe de o parte ca urmare a
insufici enței de sinteză a ureei și glutaminei în ficat, pe de altă parte prin șuntare porto -sistemic ă.
Astfel, diminuarea masei musculare la pacienții cirotici, alături de disfuncția hepatică, va
contribui la acumularea amoniacului. Metabolizarea inadecvată a amo niacului de către ficat, este
în strânsă corelație cu deficitul de zinc, datorat pierderii sale prin urină, astfel fiind afectată
ureogeneza hepatică
Amoniacul neionizat traverseaz ă bariera hemato -encefalică iar efectul hiperamoniemiei la
nivel central con stă în deprimarea activit ății neuroexcitatorii. Are loc inhibiția la nivelul
membranei neuronale și a legăturilor postsinaptice și alterarea neurotransmisiei dependente de
glutamat (se diminuează captarea astrocitară a acidului glutamic). Amoniacul acumula t este
considerat o substanță neurotoxic ă, prin influenț area directă a metabolismului celulei nervoase.
Teoria toxicit ății amoniacului este susținută printr -un cumul de considerente:
hiperamoniemia este prezentă la majoritatea pacienților cu encefalopatie hepatică (90%),
majoritatea factorilor favorizanți ai encefalopatiei hepatice implică creșterea producției de
amoniac, iar măsurile terapeutice de reducere a amoniemiei și -au dovedit eficiența. Totuși există
și pacienți cu encefalopatie hepatică și cu nive l normal al amoniemiei.
Alte neurotoxine sunt reprezentate de mercaptani, fenoli și acizi gra și cu lan ț scurt (acid
acetic, propionic, butiric) și mediu (acid hexanoic, heptanoic, octanoic). Toate aceste substan țe
sunt produse ca urmar e a hidrolizei bacter iene în colon a aminoacizilor ce con țin sulf și a
grăsimilor alimentare și sunt în mod obișnuit inactivate de ficat. Efectul neurotoxic principal al
acestor substan țe se exprimă prin inhibarea ATP -azei membranelor neuronale. Au fost formulate
ipoteze privi nd rolul sinergic al amoniacului, mercaptanilor, fenolilor și al acizilor grași în
encefalopatie ( teoria sinergistică ).
Manganul, depozitat în ganglionii bazali poate induce simptomatologia extrapiramidal ă.
Teoriile falșilor neurotransmițători și GABA -minergic ă sunt controversate.
La pacien ții cu ciroză hepatică există un dezechilibru în raportul aminoacizi aromatici
(tirozina, triptofan, fenilalanina, metionina) / acizi ramifica ți (valina, leucina, izoleucina), în
favoarea celor aromatici. Ace ști aminoac izi intr ă în competiție pentru acelaș sistem de transport
cerebral, iar raportul dezechilibrat determină creșterea aminoacizilor aromatici la nivel central în
schimbul glutaminei. La nivel cerebral transformarea tirozinei în adrenalină și noradrenalină est e
convertită spre sinteza de octopamină, feniletanolamină și tiramină, falși neurotransmițători, al
căror efect este inhibiția dopaminergică.
Concomitent se modific ă neurotransmițăto rii adev ărați și receptorii lor : crește cantitatea
de serotonină și a rece ptorilor săi 5 -HT 1 care sunt responsabili de reglarea somnului și a
comportamentului; totodată crește și concentrația de GABA și a receptorilor GABA -ergici.
Potrivit teoriei GABA -minergic ă, acidul gamaaminobutiric (GABA), principala substan ță
cu acțiune ne uroinhibitorie, este sintetizat în exces de către flora bacteriană din colon și
traversează bariera hematoencefalică, în mod normal impermeabilă, exercitându -și efectul
inhibitor cerebral. GABA se fixează la nivel cerebral de un sistem receptor complex, ca re conține
locusuri pentru GAB A, dar și pentru benzodiazepine. Receptorul este o proteină tetramerică
alcătuită din două unități alfa și două unități beta. Existența în plasma pacienților cu
encefalopatie hepatică a unor substanțe cu acțiune benzodiazepin -like cât și precipitarea
encefalopatiei hepatice de către administrarea de benzodiazepine sunt argumente în favoarea

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
14
implicării receptorilor GABA în patogen eza encefalopatiei hepatice.
Encefalopatia hepatic ă implică și creșterea permeabilității barierei h emato -encefa lice.
Neurotoxinele endogene și perturb area echilibrului aminoacizilor, ca rezultat al insuficien ței
hepatocelulare și/sau a șuntu lui porto -sistemic, conduc la edemul astrocitelor cu perturbări
funcționale la acest nivel.
Unele studii au demons trat c ă există modificări osmotice la pacienții cu insuficiență
hepatică. Glutamina produsă prin detoxifierea amoniului în astrocite este considerat ă un osmol
organic care determină edem în aceste celule cerebrale. Pe de altă parte, determinarea directă și
indirectă a osmolilor organici utilizând spectrosc opia prin rezonan ță magnetică a demonstrat o
pierdere a mio -inozitolului, taurinei și glicerilfosfocolinei, care sunt osmoli utilizați de astrocite
pentru reglarea osmolarității intracelulare cu implicații directe în geneza edemului astrocitar.
Edemul și tulburările funcționale consecutive la nivelul celulelor astrocitare duc la
creșterea permeabilității barierei hematoencefalice, se modifică activitatea canalelor ionice, se
perturbă neurotransmiterea și furnizarea compușilor macroergici pentru neuroni.
Encefalopatia hepatic ă este deci rezultatul acțiunii sinergice a trei factori: insuficien ța
hepato -celulară, acumularea de toxine și formarea de șunturi porto -sistemice. Factorul patogenic
principal este repr ezentat de modificarea nivelului plasmatic al amoniului, iar mecanismul
patogenic include producerea de falși neurotransmițători, inhibiția neuronală facilitată de GABA,
creșt erea benzodiazepinelor endogene plasmatice, diminuarea activit ății enzimelor din ciclul
ureei consecutivă carenței de zinc și, în sfâr șit, depunerea de magneziu în ganglionii bazali.
În contextul cre șterii permeabilității barierei hematoencefalice toate mecanismele
amintite, cu importanță și roluri variabile, acționând sinergic, au ca rezultat pe rturbarea
neurotransmisiei, în sensul reducerii activității neuroexcitatorii și creșterii inhibiției cerebrale, cu
modificarea metabolismului energetic și deprimarea activit ății cerebrale.
Există mai mulți factori care pot precipa instalarea encefalopatiei hepatice. Ei sunt de
obicei u șor de identificat , iar corectarea acestor factori este esen țială pentru succesul terapeutic.
Teoretic, orice tulburare metabolică poate precipita encefalopatia hepatică, dar t ulbur ările
hidroelectro litice sunt cel e mai frecvent implicate. Sunt determinate de : paracentezele repetate
sau în cantitate mare, diaree, v ărsături și produc hipovolemie cu reducer ea perfuziei hepatice și
renale ; acestui mecanism i se adaug ă și hipopotasemia, care comportă și mecanismul renal al
hiperamoniemiei. Asemănător, tratamentul diuretic agresiv poate induce encefalopatie hepatic ă
prin aceleași mecanisme.
Hemoragiile digestive intervin în favorizarea encefalopatiei prin mecanisme multiple.
Sângele intestinal aduce o cantitate crescut ă de substrat proteic pentru producerea de substan țe
toxice de către flora bacteriană intestinală, aport crescut de amoniac din sângele trans fuzat,
hipovolemie cu hipoperfuzie hepatic ă, renală și cerebrală.
Infec țiile accelereaz ă instalarea encefal opatiei pri n: cre șterea catabolismului tisular cu
amoniogeneză secundară, azotemia prerenală (secundar ă deshidratării), hipoxia care înso țește
stările febrile , acidoza metabolic ă (inhibă dezintegrarea amoniacului prin ciclul ornitinic). Este
foarte importantă identif icarea infecțiilor paucisimptomatice, mai ales a tuberculozei cronice.
Rolul infecției c u Helicobacter pylori în precipitarea encefalopatiei este controversat, deoarece
nu s-a demonstrat ameliorarea encefalopatiei dup ă tratamentul de eradicare.
Dieta hiper proteic ă (peste 1,5 -2 g/kg corp/zi) , în special cu proteine de origine animal ă,
determină creșterea semnificativă a producției de amoniac și substanțe toxice.
Constipa ția poate precipita encefalopatia prin cre șterea producției și absorbției intestinale
a amoniacului de către flora bacteriană.
Medic ția sedativă, tranchilizantă, analgezică trebuie eludată în cazul pacienților cirotici.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
15
Ea ac ționează prin legarea de receptorii GABA -ergici cerebrali și astfel au efect neurosupresiv.
Administrarea lor unui pacie nt cu insuficiență hepatică are efect depresiv direct și important
asupra funcțiilor cerebrale, inclusiv a centrului respirator, fapt ce accentuează hipoxia cerebrală
și hepatică.
Consumul de alcool are efect neurosupresiv direct. Administrarea cronică sau acută de
alcool au produs la animalele de expriență, scăderea limfocitelor din timus, splină și ganglioni.
Alcoolul scade deopotrivă numărul de limfocite T (timocite), de limfocite „natural killer “ și de
limfocite B. Mecanismul acestei pierderi celulare p are să include apoptoza.
În ciroza hepatic ă encefalopatia hepatică se poate instala ca urmare a deterior ării acute a
funcției hepatice secundar ă unei hepatite acute alcoolice supraadăugate sau a instal ării acute a
unei tromboze de venă portă.
Interven țiile chirurgicale pot condi ționa dezvoltarea encefalopatiei hepatice prin creșterea
catabolismului proteic, hipovolemie cu hipoperfuzie hepatică consecutivă și prin acțiunea
hepatotoxică și neurosupresivă a preparatelor anestezice.
Diagnosticul pozitiv se baz ează pe asocierea simptomatologiei neuropsihice la un pacient
cu ciroz ă hepatică. Neexistând nici o metodă specifică de diagnostic pentru encefalopatia
hepatică, este obligatorie excluderea altor cauze de encefalopatie la un pacient cirotic.
Manifestările n eurologice și psihiatrice au o mare variabilitate și nu sunt specifice encefalopatiei
hepatice. Tabloul clinic se poate instala brusc sau insidios, prin modificări comportamentale și de
diminuarea a funcțiilor cognitive. Accentuarea encefalopatiei conduce la modificări ale
conștienței, ale funcțiilor motorii, modificarea semnificativă a funcțiilor intelectuale și instalarea
progresivă a comei hepatice.
Modific ări ale personalității . Pacien ții sunt irascibili, f ără interes pentru anturaj,
simptomatologie ase mănătoare sindromului de lob frontal. Uneori prezintă comportament bizar,
stări euforice alternând cu stări depresive, limbaj trivial, neglijarea igienei personale. Datorită
subiectivității diverselor scale, în aprecierea statusului mental clinic normal se urmărește în
general excluderea encefalopatiei hepatice manifeste
Modific ări ale conștienței. În stadiile ini țiale ale encefalopatiei hepatice apare inversarea
ritmului somnului, cu insomnie nocturnă și somnol ență diurnă, care se accentuează progresiv în
stadiile avansate pân ă la comă.
Modific ări ale intelectului. Aten ția este deficitară, cu i mposibilitate de a se concentra,
ulterior apare apraxia; progresiv apar dificult ăți în efectuarea calculelor simple, tulbur ări de
memorie, se modifică scrisul.
Semne neurologice. Asterixis -ul sau flapping tremorul apare în stadiile ini țiale ale
encefalopatiei și este absent când se instalează coma. Constă în producerea unor mișcări de
flexie -extensie, vizibile de obicei în articulațiile metacarpofalangiene și ale pumnu lui.
Producerea asterixis -ului în encefalopatia hepatică este consecința tulburărilor la nivelul
formațiunii reticulate ascendente, blocând menținerea posturii. Este nespecific, se poate observa
și în uremie, insuficiența cardiacă severă, hipercapnie, hipo potasemie și intoxicația cu
barbiturice.
Odat ă cu agravarea encefalopatiei, tabloul neurologic devine complex cu modificări de
tonus muscular, modificări ale reflexelor osteo -tendinoase, devierea conjugat ă a ochilor , cecitate
cortical ă tranzitorie, manifes tări extrapiramidale. Mielinoza pontină centrală apare relativ rar, de
obicei î n cazul alcoolicilor sau în ciroza cu alteră ri severe ale natremiei. Se caracterizează prin
parapareză flacidă și paralizia ultimelor perechi de nervi cranieni, semne ce pot apă rea fără
deteriorarea stării de conștiență.
Raportat la caracteristicile clinice și modelul evolutiv ale encefalopatiei hepatice, se

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
16
descriu următoarele forme clinico -evolutive : forma acut ă, cronică (recurentă, persistentă) și
forma minimă.
Encefalopatia h epatic ă acută în ciroza hepatic ă apare de obicei ca u rmare a factorilor
precipitan ți, cel mai adesea fiind implicate hemoragiile digestive și tulburările electrolitice. În
aceste situații identificarea și îndepărtarea factorului favorizant este esențială p entru evoluția
favorabilă. Reversibilitatea depinde de severitatea patologiei hepatice subiacente și de gravitatea
factorului precipitant.
Encefalopatia hepatic ă cronică apare mai ales atunci când există șunturi porto -sistemice
spontane semnificative, prec um și după șunturile chirurgicale sau anastomozele portocave
intrahepatice transjugulare (TIPS). În funcție de modalitatea de man ifestare se remarcă două
forme:
– forma recurentă: sunt implicate dietele hiperproteice, tratamentul diuretic, constipația sau
diareea
– forma persistentă este rară și este definită ca persistența simptomelor neuro -psihice în pofida
unei diete corespunzătoare și a unei terapii maximale.
Encefalopatia hepatică minimă este subdiagnosticată în practica zilnică. Frecvent,
pacientul are un deficit cognitiv minor sau modificări subtile de personalitate care nu sunt
evidente la examenul clinic, iar pentru diagnostic sunt necesare teste psihometrice sau
neurofiziologice, explicând astfel variabilitatea mare a info rmațiilor din diverse studii [ 38].
Evidențierea anomaliilor structurale sau funcționale ale sistemului nervos central prin metode
imagistice precum tomografie cu emisie de pozitroni (PET), rezonanță magnetică (RMN) sau
spectroscopie de rezonanță magnetică (SRM) nu sunt considerate diag nostice pentru
encefalopatia hepatică minimă, fiind rezervate în gen eral studiilor de patogeneză [39 ].
Testele psihometrice sunt relativ ușor de aplicat, fiind utile pentru detectarea stadiilor
precoce ale encefalopatiei hepatice. Testele apreciaz ă diverși parametri: viteza de cunoaștere
obiectivă sau tulbur ările de motricitate fină , iar interpretarea trebuie s ă fie adaptată la vârsta și
nivelul educațional al pacientului.
Pentru stadializarea encefalopatiei hepatice, se utilizează criteriile West -Haven, care
includ evaluarea nivelului de conștiență, comportamentului, capacității intelectuale și prezența
anomaliilor neuromusculare ( Tabelul II.1 ) [38 ].

Tabel II.1 Criteriile West -Haven pentru stadializarea clinică a encefalopatie hepatice

Gradul 0 (Minimă) Status mental clinic normal, absența modificărilor de
personalitate/comportament
Asterixis negativ

Gradul I Trezire dificilă, euforie sau depresie, diminuarea capacității de
concentrare, reducerea preformanțelor de calcul
Asterixis pozitiv /negativ

Gradul II Letargie, dezorientare temporo -spațială, modificări evidente de
personalitate și comportament
Asterixis pozitiv

Gradul III Somnolență marcată, dar cu răspuns la stimuli, confuzie, dezorientare
evidentă, comportament bizar
Asterixis pozitiv, hipore flexie
Gradul IV Comă
Asterixis negativ, Babinski pozitiv, clonus, decerebrare

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
17

II.4 PERITONITA BACTERIANĂ SPONTANĂ

Ciroza hepatică se asociază cu un risc crescut de infec ții. Alături de hemoragiile variceale
și encefalopatia hepatică, infecțiile repre zintă o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la
pacientul cirotic.
Peritonita bacterian ă spontană (PBS) se defineșe ca infecția spontană a lichidului de
ascită, în absența identificării oricărei surse intraabdominale de infecție.
Inciden ța PBS la pacienții spitalizați cu ciroză ascitogenă este situată între 7% și 23%;
probabilitatea ca un pacient cirotic cu ascită să dezvolte primul episod de PBS este de 10% pe an,
dar cre ște în situația ascitelor cu concentrație scăzută de proteine (sub 1g/ dl) ș i/sau a cazurilor de
insuficiență hepatică severă [39 ].
Elementele patogenice esen țiale în PBS sunt translocația bacteriană și deficitul imun al
gazdei.
Transloca ția bacteriană reprezintă mecanismul prin care bacteriile din lumenul intestinal
străbat mucoa sa intestinală și ajung în ganglionii mezenterici, iar de aici, prin intermediul
circula ției limfatice intestinale , vor intra în circula ția sistemică. Procesul este consecința
modificării microflorei intestinale și a creșterii permeabilității peretelui int estinal. Microflora
intestinal ă normală este dominată de prezența anaerobilor, cu rol protectiv împotriva colonizării
și înmulțirii bacteriilor patogene. În condițiile hiperactivității simpatice din ciroza hepatică,
scăderea motilității intestinale favoriz ează staza și înmulțirea bacililor gram negativi enterici,
principalul agent patogen al PBS.
Cunoașterea fiziologiei interacțiunii microbiotei și patogeneza translocării bacteriene ar
putea duce la noi obiective terapeutice în prevenirea infecțiilor și co mplicațiilor cirozei. Studiile
de translocare bacteriană în ciroză sunt împovărate de absența metodelor neinvazive și sensibile
pentru a detecta prezenț a sa. Bacteriile care translocă facil sunt patogeni intracelulari facultativi
(de exemplu, Salmonella, L isteria) ce rezistă s istemului fagocitar. Pe de altă parte, specii normale
enterice sunt ușor de ucis după fagocitoză , supraviețuind numai atunci când apărarea gazdei este
deficitară . Bacteriile gram negative, în speci al Escherichia coli, Klebsiella pneumo niae, și alte
Enterobacteriaceae s -au dovedit a fi implicate cel mai des în procesul de translocație, ele fiind de
fapt regăsite în majoritatea cazurilor la pacienț ii cirotici cu peritonită bacteriană spontană . Dintr e
acestea, 5 tulpini de E. Coli prezintă un gra d mai mare de translocare, posi bil printr -o capacitate
înaltă de a adera la mucoasa intestinală și o rezistență crescută î mpotriva mecanismelor de
apărare a gazdei.
Microflora intestinală normală este dominată de prezența germenilor anaerobi , rapor tul
dintre bacteriile anaerobe și c ele aerobe fiind de 100 -1000/1. Prezența bacteriilor anaerobe este
protectoare împotriva colonizării ș i înmulțirii bacteriilor patogene. În condițiile hiperactivităț ii
simpatice din ciroza hepatică , diminua rea motilității intestinale favorizează staza și înmulț irea
bacililor gram -negativi enterici, principalul agent patogen al PBS.
Suprapopularea intestinală cu bacili gram -negativi va fi urmată, în condițiile perturbării
barierei intestinale, de translocarea lor în ganglio nii limfatici mezenterici. Spre deosebire de
germenii aerobi care translocă printr -o mucoasă intactă, bacteriile anaerobe translocă numai
printr -un defect al mucoasei intestinale . Totodată, flora anaerobă limitează colonizarea și
creșterea exagerată a micr obilor patogeni. De fapt, eliminarea selectivă a bacteriilor anaerobe
facilitează suprapopularea bacteriană intestinală , unul dintre principalii factori care promovează
translocarea bacteriană.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
18
Deficitul imun al gazdei este implicat în toate etapele patoge nice din PBS, prin sc ăderea
clearence -ului bacteriilor patogen e și al endoxinelor asociate [40 ]. Deficiențele sistemului de
apărare în ciroza hepatică au în centru depresia activității sistemului reticuloendotelial și scăderea
sintezei proteice, urmată de reducerea activității opsonice a serului și a fluidului ascitic;
disfuncția leucocitară, îndeosebi a neutrofilelor nu are un rol important în patogeneza inf ecțiilor
pacientului cirotic [41 ].
Diagnosticul diferențial al PBS se face cu peritonita bacteriană secundară , provocată cel
mai frecvent de perforația unui organ cavitar sau de un abces intraabdominal.
Scorul MELD prezice supraviețuirea la trei luni la pacienții cu ciroză hepatică și la cei
incluși în vederea transplantului hepatic. Însă s-a doved it ins uficient, și astfel a fost definit un
nou scor, iMELD, cu o acurateț e mai bună în prezicerea mortalită ții. Pe langă nivelul bilirubinei
și creatininei, au fost incluse vârsta ș i nivelul seric al sodiului (Na sub 130mmol/l). Acest scor
demonstrează că hipon atremia este u n factor de risc independent al prezicerii mortalității la
pacienții c u ciroză hepatică și PBS.

II.5 VARICELE ESOFAGIENE, GASTRICE, GASTROPATIA PORTAL
HIPERTENSIVĂ

Dacă apare o rezisten ță va scular ă crescut ă la nivelul venelor hepatice sau v enei porte cu
creșterea presiun ii portale peste 15 mmHg, apare treptat circulația colaterală între sistemul venos
port hepatic cu presiune mare și venele sistemice care au presiune scăzută. Sângele venos portal
trece prin aceste colaterale în vena cav ă sup erioară, iar uneori chiar în venele pulmonare.
Obstruc ția intrahepatică determin ă formarea următoarelor colater ale:
– La nivelul porțiunii abdominale a esofagului și cardiei, venele gastrică stângă și
gastrice scurte (drenaj portal) formează anastomoze cu ve nele diafragmo -esofagiene,
intercostale și azygos (drenaj cav superior). Dilatarea acestor anastomoze formează
varicele din stratul submucos de la nivelul porțiunii inferioare a esofagului și zonei
fundice gastrice:
 varicele esofagiene se formează în speci al din colateralele venei gastrice stângi.
Ramura posterioară comunică cu sistemul azygos, iar ramura anterioară are
originea imediat sub joncțiunea esogastrică din mai multe vene paralele care
comunică cu venele intrinseci profunde esofagiene. La nivelul esofagului există
patru straturi venoase: venele intraepiteliale (corelate cu punctele roșii vizualizate
endoscopic), plexul venos superficial și venele intrinseci profunde conectate prin
vene perforante cu plexul venos adventiceal. Varicele esofagiene se formează din
venele intrinseci profunde și sunt conectate cu varicele gastrice.
 varicele gastrice sunt formate din colateralele venelor gastrice scurte și sunt foarte
bine dezvoltate la pacienții cu obstrucție portală extrahepatică sau după
tratamentul end oscopic (scleroterapie, ligaturi) al varicelor esofagiene.
Formarea acestor colaterale este impus ă de variaț iile vasculare anatomice individuale,
mai ales de num ărul ș i de diametrul venelor sistemului extrinsec esofagian, care face aceste vase
mai mult sau mai pu țin eficiente în devierea sângelui din sistemul port î n sistemul azygos .
Sângele din sistemul venos esofagian dreneaz ă preponderent în vena cavă superioară via
vena azygos și vena brahiocefalică , iar prin intermediul venelor fundice c ătre vena renal ă stângă
cu instituirea unui ș unt spleno -renal spontan.
Conexiunea dintre circula ția venoasă portală și sistemică de la nivelul joncț iunii
gastroesofagiene se stratific ă transversal în 4 straturi venoase :

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
19
 vene intraepiteliale corelate cu spoturile roșii va riceale vizualizate endoscopic;
 plexul venos superficial, care dreneaza în plexul profund;
 plexul venos profund;
 plexul venos adventiceal, care este conectat cu plexul venos profund prin venele
perforante.
Pentru dezvoltarea varicelor esofagiene sunt oblig atori urm ătorii factori:
 creșterea gradientului venos portohepatic peste 12 mmHg;
 flux sanguin crescut prin colateralele gastroesofagiene (evidențiat prin creșterea
fluxului în vena azygos);
 flux sanguin redirecționat cefalic;
 eventuale modificări presional e la nivelul sfincterului esofagian inferior.
– La nivelul zonelor de contact dintre organele abdominale și țesutul retroperitoneal,
diafragm sau peretele abdominal se formează anastomoze gastrosplenice, splenorenale
și splenolombare, care drenează prin vena renală stângă și venele lombare (drenaj cav
inferior), respectiv anastomoze între vasele capsulei hepatice sau splenice și venele
diafragmatice, azygos și bronșice (drenaj cav superior). Similar, se pot dilata venele
care se formează în aderențe și cicatr ici (secundare unor intervenții chirurgicale
abdominale sau afecțiunilor inflamatorii) și venele de la nivelul joncțiunilor
mucocutanate (secundare ileostomiei sau colostomiei). Circulația colaterală prin
aceste varice poate fi suficientă ca să decomprime varicele esogastrice.
Varicele ,,ectopice“, sunt mai rar întâlnite și pot fi situate astfel:
 varice duodenale , care apar prin conexiunile dintre vena mezenterică superioară și
ramuri ale venei cave inferioare prin intermediul rețelei venoase re troduodenale;
 varice jejuno -ileale , care se dezvoltă frecvent la nivelul aderen țelor formate după
laparotomie, între jejun, ileon și peretele abdominal;
 varice colonice , care apar prin colateralele dintre vena mezenteric ă inferioară și
venele iliace intern e. Sunt mai evidente după tratamentul endoscopic al varicelor
esofagiene (ligaturare sau scleroterapie);
 varice enterostomale, care se pot forma la pacien ți cu ileostomie sau colostomie
prin dezvoltarea unor colaterale între vena mezenterică inferioară sau superioară și
venele peretelui abdominal;
 foarte rar sunt evidențiate varice intraperitoneale , ale colecistului, coledocului,
vaginale sau vezicale;
– La nivel anorectal apar anastomoze între venele rectale superioare (drenaj port) și
venele rectale mijloci i și inferioare (drenaj cav inferior) formându -se varicele
anorectale (hemoroizi simptomatici).
– La nivelul peretelui abdominal anterior se realizează anastomoze între venele
paraombilicale sau vena ombilicală (prin repermeabilizarea ligamentului rotund) și
venele epigastrice (drenaj cav superior și inferior) care se exprimă clinic ca dilatații
venoase la nivelul peretelui abdominal anterior („cap de meduză“).
Sângele venos portal poate ajunge la nivelul venei renale stângi, fie direct din vena
splenică, fie prin venele gastrice, diafragmatice sau pancreatice.
Sunt întâlnite rar conexiuni directe între vena cav ă inferioară și ramura stângă a venei

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
20
porte (repermeabilizarea ductului venos) sau între vena cavă inferioară și ramura dreaptă a venei
porte (șunt int rahepatic).
Gastropatia portal hipertensiv ă reprezint ă dilatarea venelor și capilarelor submucoase
asociată cu accentuarea comunicărilo r arterio -venoase între tunica muscular ă a mucoasei și
submucoasă. Riscul de sângerări sau de leziuni datorate antiinflam atoriilor nesteroidiene este
mult crescut. Severitatea gastropatiei portal -hipertensive eate corelată cu prezența și dim ensiunile
varicelor esogastrice. Vasculopatia portal hipertensiv ă este descrisă și la nivel intestinal, însă
duodeno -jejunopatia și colopatia portal hipertensiv ă sunt încă incomplet studiate.
Varicele se dezvolt ă treptat și cresc în timp. Factorii care determină evoluția varicelor
sunt reprezentați de afectarea hepatică permanentă, care favorizeză creșterea presiunii portale și
numărul de colaterale porto -sistemice, ce deviază sângele din circulația portală în cea sistemică.

II.6 HEMORAGIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ DE CAUZĂ VARICEALĂ

Hemoragia digestivă superioară de cauză variceală reprezintă cea mai gravă complicație a
cirozei hepatice, în soțind u-se de o mortalitate înaltă [42 ]. Progresele terapeutice din u ltimul
deceniu au redus relativ discret mortalitatea prin hemoragiile variceale. Un pacient cirotic cu
varice esofagiene are un ri sc de sâ ngerare d e circa 30% în cursul unui an [ 31]. Deși în forma
compensată, neevolutivă, ciroza hepatică relevă atunci când semnele hipertensiunii portale sunt
evidențiate la endoscopia digestiv ă superioară, o ameninț are fatal ă. Incidența formării varicelor
este de 8 -15% pe an la pacienții cirotici [43 ]. Mark er-ul principal al supraviețuirii prin hemoragie
variceală este reprezentat de mortalitatea la 6 săptămâni, care se menține înaltă, la 10 -20%; dacă
în cirozele Child A mortalitatea este minoră, în stadiul Child C poate ajunge până la 30% [44 ].
Scorul Meld (The Model for End -Stage Liver Disease score), utilizat pentru prioritizarea
pacienților pe lista de transplant hepatic este factor predictiv pentru decompensarea hepatică la
pacienții fără varice esofagiene și pentru mortalitatea la 6 săptă mâni după hemor agia variceală
[45].
Dacă pacientul a prezentat deja un episod hemoragic prin ruptură de varice sau prin
gastropatie hipertensivă portală, managementul terapeutic trebuie individualizat, de la
intervențiile simple la cele complexe, folosindu -se algoritmuri terapeutice impuse de situația
clinică (beta -blocant, scleroterapia endoscopică sau ligatura variceală). Ultimele intervenții au
diminuat semnificativ recurențele. În pofida tuturor acestor eforturi medicale, numeroși pacienți
continuă să sângereze.
Prob lema clasic ă este dacă ruptura varicelor esofagiene derivă din erodarea peretelui prin
agresiune pornită din lumenul esofagian sau se datorează eroziunii prin creșterea bruscă a
presiunii în varice. Studiile morfometrice obiectivează modificări inflamatori i la nivelul peretelui
esofagian. Argumentele hemodinamice sunt consacrate: dacă se scade brusc presiunea portală
printr -o derivație porto -sistemică de urgență, hemoragia încetează imediat, de unde ipoteza că
variațiile bruște ale gradientului de presiune între varice și lumenul esofagian declanșează
hemoragia. Această creștere bruscă poate rezulta dintr -un fenomen comun : efort de defeca ție,
vărsatură , ingestia unor medicamente, postprandial, variabilitatea motricita ții sfincterului
esofagian superior, epis oadele de activitate ale hepatitei alcoolice, care p ot accentua
hipertensiunea portală . Variațiile presionale intraabdominale sunt susceptibile s ă antreneze
modificăr i importante ale circulației esofagiene, contribuind la ruptura variceală.
Mărimea varicel or esofagiene este un factor esențial în aprecierea riscului hemoragic.
Este știut faptul că există diferite clasificări ale varicelor esofagiene. În prezent se utilizează

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
21
clasificări în 3 stadii (mici, mijlocii și mari), dar oricare ar fi definițiile sunt apropiate unele de
altele. Se deosebesc:
– varice esofagiene de gradul 1, vene de talie mică în esofagul inferior, aplatizate la insuflare de
aer cu endoscopul;
– varice esofagiene de gradul 2, vene care persistă la insuflare de aer, tortuoase, care ocupă mai
puțin de 50% din circumferința esofagului, dar care păstrează între ele zone de mucoasă
esofagiană normală;
– varice de gradul 3, varice care persistă la insuflare de aer, sunt confluente și ocupă tot
lumenul.
Se poate defini, în clasificarea cu 3 grade, or dinul de mărime asociat cu riscul de ruptur ă
în primul an după descriere a varicelor esofagiene: varice de gradul 1 mai pu țin de 10%, gradul 2
de 30%, gradul 3 de 50%.
O alt ă clasificare care și -a găsit utilitate pract ică prin corelațiile clinice și terape utice
importante pe care le presupune, este de a împărți mai simplu în varice esofagiene mari,
semnificative clinic (echivalentul varicelor de gradul 2 și 3) și varice esofagiene nesemnificative
clinic (includ varicele absente și de gradul 1).
Modific ările mucoasei gastrice secundare hipertensiunii portale din ciroza hepatică sunt
incluse în gastropatia portal ă-hipertensivă . Diagnosticul se pune endoscopic, fiind descrise
leziuni localizate în special la nivelul fundusului și corpului gastric și este recuno scută în ultimul
timp ca sursă potențială de hemoragie digestivă superioară la bolnavul cirotic. Aproximativ 10%
din hemoragiile digestive superioare ale ciroticilor sunt d eterminate de gastropatia portal –
hipertensiv ă (GPH). Prevalența GPH este cuprinsă în tre 4-98% cu media 53%, funcție de studiile
efectuate. GPH pare a fi independent ă de cauza hipertensiunii portale, nu se corelează cu gradul
insuficienței hepatice, cu talia varicelor esofagiene, cu presiunea intravariceală sau existenț a
varicelor fundice. Formele u șoare de GPH sunt întâlnite la 20 -25% din cazuri, iar cele severe în
10-25% din c azuri. Ectaziile vasculare antrale apar în propor ție de 3 -5% în evoluția cirozelor
hepatice. GPH tinde să se dezvolte mai ales la pacienții cu varice esofagiene trat ați prin
scleroterapie, când se observă apariția de ectazii vasculare difuze în muscularis mucosae și
submucoasă.
Clasificarea varicelor eso -gastrice permite împ ărțirea pacienților în subgrupuri , care
permit stabilirea tratamentului cu eficien ță maximă la pacienții cu risc crescut. Stabilirea unor
criterii reproductibile de clasificare a varicelor esofagiene și gastrice este extrem de important ă
din mai multe motive : descrierea adecvat ă (utilizarea terminologiei comune), supravegherea
pacien ților (reproduc tibilitatea ), tratament individualizat, cercetare. Consecin ța diferitelor
clasificări , majoritatea subiective, const ă într -o variab ilitate semnificativă intra – și
interobservatori. Clasificarea varicelor esofagiene și gastrice trebuie s ă fie cât mai simplă tocmai
pentru a diminua această variabilitate.
Descrierea aspectului suprafe ței varicelor aduce un element suplimentar d e evaluare a
riscului hemorag ic. Studii prospective au ar ătat valoarea unor factori ca lungimea varicelor
esofagiene, culoarea, sinuozi tatea și prezența un ei esofag ite în aprecierea riscului de sâ ngerare.
Endoscopistul poate atrage aten ția asupra prezenț ei semnelor ro șii (ve zicule, pete, stelu țe, eritem
difuz). Aceste semne ro șii sunt asociate cu faptul că ele se observă la cei cu varice esofagiene
mari. Col orația albastră a varicelor „mărcile roș ii“ (red whale marking ), punctele ro șii „ca
cirea șa“ (cherry -red spots) , zonele hematochistice ( hematocystic spots ), culoarea ro șie difuză,
eroziunile, extinderea superioară a varicelor (treimea m edie și superioară) sunt alte caractere
predictive pentru hemoragia variceală, descriptibile la examenul endoscopic al esofagului

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
22
Clasificarea Child (tabel II.2 ) este în prezent metoda de referin ță pentru estimarea
sever ității bolii și a prognosticului cirozei hepatice. Este o metodă simplă, validă, utilizabilă de
către toți clinicienii. Alte scoruri nu și-au dovedit superioritatea asupra clasificării Child.
Clasificarea cuprinde atât elemente clinice cât și biologice. Scorul minim este 5. Pacienții cirotic i
cu un scor de 5 -6 (Child A) au un prognostic bun – o supraviețuire la 10 ani de 80 -90%. Din
contră, pacienții cu un scor peste 10 (Child C) au un prognostic infaust, cu un deces așteptat în
următoarele 6 -12 luni. Pacienții aflați în stadiul Child B de ci roză (scor 7 -10) au o supravieț uire
intermediară. Trebuie menționat că trecerea dintr -o clasă inferioară într -una superioară de
gravitate se poate realiza în intervale scurte de timp, dependente de cele mai multe ori de apariția
unor complicații, cel mai f recvent de hemoragia digestivă. Criticile majore care se aduc
stadializării Child -Pugh sunt legate de faptul că atât ascita, cât și encefalopatia sunt elemente
apreciate subiectiv.

Tabel II.2 Clasificarea Child -Pugh

Clasele A = 5 -6 puncte, B = 7-9 puncte, C = 10 -15 puncte

Endoscopia digestiv ă superioară este metoda prin care se evidențiază prezența varicelor
esofagiene , varicelor gastrice sau gastropatia portal ă hipertensivă în evaluarea ini țială a
bolnavilor cu ciroză hepatică , de asemenea utilă în supravegherea pacien ților cu varice
esofagiene de gradul 1 și stabilirea indicației pentru profilaxia medicamentoas ă sau endoscopic ă
a hemoragiei variceale, precum și pentru evaluarea bolnavilor cu hepatită cronică cu suspiciune
de evoluție spre c iroză.
La pacientul diagnosticat cu ciroz ă hepatică se impune screeningul pentru varice
esofagiene ca regul ă de referință.
Conferin ța de Consens Baveno IV recomandă endoscopia digestivă superioară (EDS)
pentru screeningul varicelor esofagiene la toți paci enții cirotici.
Intervalul optim de repetare a EDS pentru supravegherea varicelor esofagiene nu a putut
fi stabilit. Conform Ghidului Societ ății Americane de Endoscopie se disting urmatoarele situa ții:
– Pacienții cu ciroză hepatică fără varice esofagiene l a prima examinare, repetă endoscopia
digestivă superioară la trei ani;
– Pacienții cu varice esofagiene mici repetă endoscopia digestivă superioară la doi ani sau la un
an în cazurile care evoluează cu creșterea mai rapidă a varicelor esofagiene:
Parametri Punctaj

1 2 3
Ascită absentă moderată sub tensiune

Encefalopatia portală absentă gradul I -II gradul III -IV

Albumina serică
(g%) > 3,5 2,8 – 3,5 < 2,8

Bilirubina serică
(mg%) < 2 2 – 3 >3

Timp de protrombină
(secunde peste normal) < 4 4 – 6 > 6

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
23
 Etiologia a lcoolică a bolii hepatice
 Afectarea hepatică severă
 Stigmate endoscopice care atestă risc înalt de sângerare la examinarea precedentă;
Efectuarea endoscopiei digestive superioare necesit ă existența unui laborator de
endoscopie dotat cu aparatură speciali zată, cadre cu pregătire în domeniu și presupune niște
costuri înalte de funcționare și întreținere. În cadrul optimizării managementului medical al bolii
hepatice cronice ideea de a putea înlocui endoscopia digestivă superioară cu alte metode de
predicție a prezenței varicelor esofagiene este extrem de atractivă, numeroase studii
desfășurându -se cu rezultate variabile.
Ghidul AASLD ( American Association for the Study of Liver Diseases) recomand ă drept
linii de interes pe viitor în cercetare următoarele dom enii:
– dezvoltarea markerilor noninvazivi care realizează predicția prezenței varicelor esofagiene cu
risc;
– studiul asupra rolului capsulei endoscopice în diagnosticul prezenței varicelor și a
sângerărilor variceale;
– rolul măsurătorilor presiunii portale în terapia directă;
– alternative tehnice de măsurare a hipertensiunii portale;
– aflarea de noi terapii farmacologice cu efect superior în controlul hipertensiunii portale;
– rezolvarea mai eficientă și controlul terapeutic mai bun în cazul prezenței varicelor g astrice
fundice.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
24

CAPITOLUL I II

EVOLUȚIA NATURALĂ A CIROZEI HEPATICE

Ciroza hepatică reprezintă stadiul final evolutiv al oricărei afecțiuni cronice hepatice,
fiind definită prin elemente anatomopatologice: distrucție hepatocitară, necroză extensivă,
proliferare difuză a țesutului conjunctiv, regenerare nodulară, alterarea vascularizației și
modificarea arhitecturii hepatice normale.
Evoluția naturală a cirozei hepatice se caracterizează printr -o fază asimptomatică –
„ciroza hepatic ă compen sată“ – urmată de o fază rapid progresivă caracterizată prin apariția
complicațiilor datorate hipertensiunii portale și/sau disfuncției hepatocitului, fază denumită
„ciro ză hepatică decompensa tă“ [25].
În faza compensată, presiunea portală este no rmală sau inferioară nivelului prag de
apariție a varicelor esofagiene sau ascitei („hipertensiu ne po rtală clinic semnificativă“) [46 ].
Decompensarea cirozei este definită prin prezența ascitei, hemoragiei digestive superioare prin
efracție variceală, ence falopatiei hepatice și/sau icterului .
Tranziția de la faza compensată la cea decompensată este evenimentul major din istor ia
naturală a cirozei hepatice [2 5]. În aceste condiții, stabilirea riscului de decompensare la pacienții
aflați în faza compensată es te importantă pentru prognosticul acestora.

III.1. EVOLUȚIA NATURALĂ A CIROZEI HEPATICE COMPENSATE

Aproximativ jumătate din cazurile de ciroză hepatică se găsesc în faza compensată la
momentul stabilirii diagnosticului. Supraviețuirea mediană a bolnavil or cu ciroză compensată
este de 10 -12 ani, în timp ce în cazul cirozei decompen sate este de aproximativ 2 ani [ 31].
Pacienții din faza compensată au un prognostic favorabil atât timp cât rămân în această fază. În
aceste condiții, transplantul hepatic trebu ie avut în vedere la toți pacienții c u ciroză hepatică
decompensată.
Varicele esofagiene pot să apară încă din faza compensată a cirozei, însă pe parcursul
progresiei bolii, presiunea portală crește concomitent cu reducerea funcției hepatice, ducând la
apariția ascitei, hemoragiei gastrointestinale portal -hipertensive, encefalopatiei și icterului.
Dezvoltarea oricărei dintre aceste complicații marchează tranziția de la faza compensată la cea
decompensată. Progresia bolii poate fi accelerată prin apariția al tor complicații precum recidiva
hemoragică, insuficiența renală (ascita refractară, sindromul hepato -renal), sindromul hepato –
pulmonar și sepsisul (peritonita bacteriană spontană). Dezvoltarea carcinomului hepatocelular
poate accelera evoluția bolii în ori ce stadiu.
Riscul de apariție a varicelor esofagiene este evolutiv în timp, î n raport cu gradul insuficienței
hepatice și vechimea cirozei.
În ciroza hepatică compensată prevalența medie a varicelor esofagiene este de 44%, în
timp ce în faza decompensată ajunge la 73 % [31]. Numeroase studii indică faptul că la pacienții
nou diagnosticați cu ciroză hepatică, incidența varicelor esofagiene variază între 5 -8% pe an. În
cazul bolnavilor cirotici care nu prezintă varice la endoscopia inițială, incidența anuală de apariție

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
25
a varicelor este de 7%, variind înt re 5-10% în studiile publicate [47 ]. Creșterea gradului varicelor
esofagiene se asociază cu mărirea riscului de sângerare, de apariția ascitei sau a decesului. Rata
de mortalitate variază de la 0,5 -1% pe an la pacienții cu ciroză compensată [2 5, 36, 37] până la 2 –
3,5% pe an după dezvoltarea varicelor [3 6, 37, 38].
Rata de supraviețuire la 1 și 2 ani în ciroza compensată este de aproximativ 95% și,
respectiv 90%, comparativ cu 60% și, respectiv 45% în faza deco mpensată. Apariția varicelor
esofagiene și a manifestărilor decompensării reprezintă evenimente clinice majore în această fază
a bolii, dependente, în special, de progresia fibr ozei și hipertensiunii porta le [3].

III.2. EVOLUȚIA NATURALĂ A CIROZEI HEPATI CE DECOMPENSATE

Decompensarea cirozei hepatice se produce cu o rată de aproximativ 5 -7% pe an și este
definită prin dezvoltarea ascitei, hemoragiei digestive superioare prin efracție variceală,
encefalopatiei hepatice și/sau icterului.

III.2.1 Ascita

Ascita reprezintă cea mai frecventă manifestare a decompensării, afectând în orice
moment 10% din cazuri și fiind urmată de hemoragia digestivă, icter și encefalopatie. Prevalența
ascitei la momentul diagnosticului cirozei hepatice variază între 20% și 60%, în timp ce incidența
este de aproximativ 5% pe an. În absența unui tratament etiologic, după 10 ani de la momentul
diagnosticului cirozei, riscul de apariție a ascitei este de aproximativ 60%. În prezent,
supraviețuirea mediană după apariția acestei compl icații este de aprox imativ 4 ani [ 32].
Apariția ascitei marchează începutul decompensării, scăzând rata de supraviețuire la 5 ani
a acestor bolnavi de la 80% la 50% în absența transplantului hepatic [32 ]. Aceasta se datorează
modificărilor hemodinamice și disfuncției circulatorii care însoțesc evoluția cirozei, pacienții
fiind predispuși dezvoltării altor complicații precum: hiponatremia, peritonita bacteriană spontană
și sindromul hepatorenal. Apariția acestor complicații reduce supraviețuirea bolnavilor cirotici.
De aceea, strategiile terapeutice trebuie să se stabilească în funcție de stadiul ascitei și de
complicațiile asociate, cu scopul creșterii șanselor de supraviețuire și de transplantare a acestor
pacienți.

III.2.2. Hemoragia digestivă superioar ă variceală

Estimarea riscului apariției primei hemoragii prin efracție variceală este dată de factori
clinico -biologici, hemodinamici, endoscopici ș i tehnici imagistice non -invazive .
Incidența anuală a hemoragiei variceale este de 1 -2% pentru pacienții f ără varice, 5% la
cei cu varice grad mic (gradul I) și 10 -15% la cei cu varice grad mediu și mare (grad II și III).
Incidența este mai mare la bolnavii consumatori de alcool sau cu boală hepatică decompensată în
stadiu avansat (clasa Child B și C) . S-a con statat că abstinența prelungită este însoțită de reducerea
semnificativă a riscului hemo ragic.
Probabilitatea bolnavilor cirotici cu ascită de a prezenta cel puțin un episod de hemoragie
ajunge la 30%. Hemoragia variceală se produce la valori ale gradientu lui presional venos porto –
hepatic (GVPH) peste 12 mmHg și riscul de sângerare dispare în condițiile reducer ii GVPH sub
această valoare [38] .

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
26
Apariția varicelor este secundară hipertensiunii portale, elemental fiziopatologic cel mai
important din ciroza he patică. Metodele de evaluare a hipertensiunii portale se clasifică în metode
invazive și noninvazive, dar metoda recomandată pentru evaluarea varicelor este endoscopia
digestivă superioară .
Hemoragia variceală reprezintă 60 -70% din totalul hemoragiilor di gestive sup erioare la
pacienții cirotici [48 ]. În aceste cazuri , endoscopia digestivă superioară evaluează volumului
varicelor și poate evidenția următoarele aspecte: sângerare activă din tr-un cordon variceal , semne
de sângerare recentă („white nipple“, ch eag) sau prezența varicelor fără altă leziune cu potențial
hemoragic.
Consensurile actuale (Baveno V și AASLD) recomandă screening -ul varicelor esofagiene
prin endoscopie digestivă superioară la toți pacienții cu ciroză hepatică, la momentul inițial al
diagnosticului. Screening -ului varicelor esofagiene are ca scop definirea pacienților cu indicație
de tratament profilactic pentru prevenirea primului episod de hemoragie variceală.
Ulterior, endoscopia digestivă superioară este repetată în funcție de gradu l insuficienței
hepatice și/sau etiologia cirozei:
 la 3 ani când nu s -au evidențiat varice (riscul anual de apariție a varicelor este de 5%);
 la 2 ani la bolnavii cu varice gradul I (riscul de progresie anuală este de 10 -15%);
 la 1 an la cei cu ciroză alc oolică și/sau insuficiență hepatică gravă.
Supravegherea endoscopică nu este recomandată la bolnavii cu varice esofagiene de grad
II (mijlocii) și III (mari), care au indicație de tratament profilac tic al hemoragiei variceale [44 ].
Prevenirea hemoragiei va riceale se realizează prin tratament farmacologic, endoscopic
sau combinația acestora. Indiferent de gradul varicelor t ratamentul bolii cauzale se asociază
tratamentului profilactic la bolnavii cirotici . În cazul pacienților cu varice esofagiene mari,
efectuarea endoscopiei digestive superioare este indicată numai în cazul hemoragiei variceale.
Factorii endoscopici predictivi pentru apariția hemoragiei variceale sunt: mărimea
varicelor esofagiene și prezența semnelor roșii pe peretele variceal. În acest se ns, numeroase
studii au raportat că riscul hemoragic este crescut dacă exa menul endoscopic evidențiază prezența
pe peretele varicel or de spoturi roșii („red spots“), „cherry spots“ ,
„hematocystic spots“ sau roșu difuz variceal [44, 47 ].
Progresele terape utice au ameliorat supraviețuirea pacienților cu hemoragie variceală,
însă, cu toate acestea, mortalitatea la 6 săptămâni după episodul acut este de 10 -15%.
Mortalitatea este influențată de eșecul controlului sângerării inițiale, de recidiva hemoragică
precoce – care survine la aproape 30% dintre bolnavi , și de gradul insuficienței hepatice [45] .
Albumina, bilirubina, creatinina, encefalopatia, hepatocarcinomul, numărul unităților de sânge
transfuzate, infecția bacteriană și GVPH peste 20 mmHg reprezintă f actorii de risc ai mortalității
la 6 săptămâni. După primul episod de sângerare variceală, mortalitatea la un an variază între 30 –
60% [45, 49 ]. Recidiva hemoragică apare în primii 2 ani la aproximativ 60% din pacienți netratați
și 30% din cei care urmează tratament profilactic al hemoragiei. Reducerea GVPH sub 12 mmHg
previne recidiva hemoragică.
Metode le neinvazive de evaluare a hipertensiunii portale și a prezenței varicelor
esofagiene, nu sunt încă pe deplin validat e. Evaluarea cu videocapsula endoscopic ă este o metodă
noninvazivă , preferată de că tre bolnav comparativ cu endoscopia digestivă superioară , dar

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
27
aprecierea prezenț ei varicelor, a dimensiunilor lor sau semnelor roșii este net inferioară
endoscopiei .
La pacienții fără varice esofagiene riscul de sângerare este nul , deci, acești pacienți nu au
indicație pe ntru tratament profilactic. Tratamentul cu betablocant e nu are nici o justificare,
betablocantele fiind indicate în profilaxia sângerării la pacienții cu risc dar nu au nici o eficiență
în prevenir ea apariț iei varicelor esofagiene.
La pacienții cu varice mici, cu risc redus de sângerare (pacienți fără insuficiență
hepatică , cu varice fără spoturi roșii, „cherry spots “, tratamentul betablocant prelungește creșterea
varicelor dar nu există argumente c erte care să confirme reducerea riscului hemoragic sau
ameliorarea mortalităț ii.
Endoscopia digestive superioară trebuie efectuată la toț i pacienț i în momentul stabilirii
diagnosticului de ciroză hepatică și repetată în funcție de gradul insuficienț ei hepatice ș i/sau
etiologia ciro zei la 3 ani când nu s -au obiectivat varice, la 2 ani la bolnavii cu varice gradul I și la
1 an la cei cu ciroză alcoolică ș i/sau insuficiență hepatică sever ă.
În cazul varicel or de grad mare, cu risc m are de sângerare , posibili tățile terapeutice
profilactice utilizate sunt fie măsuri endoscopice, fie mijloace medicamentoase , eficiență
similară, fără diferențe semnificative asupra ameliorării mortalităț ii.
Medicația β -blocantă neselectivă scade considerabil incidenț a hemoragiei inițiale la
bolnavii cu ciroză hepatică și varice de dimensiuni mari, iar sângeră rile letale sunt cu 20% mai
puțin frecvente la pacienții tratați cu β -blocant comparative cu pacienții care au primit placebo .
Unul dintre dezavantajele betablocantelor ne selective este reprezentat de sistarea bruscă ce poate
agrava apariția sângerării variceale la pacientul cirotic . Totodată, utilizarea betablocantelor poate
fi limitată de efectele secundare (fatigabilitate, hipotensiune arterială , dispnee expiratorie ,
depresi e).
Ligatura endoscopică a varicelor esofagiene are avantajul utilizării în momentul
diagnostic ării endoscopice a varicelor cu risc de sângerare (efectul terapeutic se instalează rapid),
fiind o tehnică ce prezintă efecte secundare minor e.
Pentru profilax ia primară a sângerării variceale, ligatura endoscopică este indicată în
urmă toarele cazuri: risc crescut de sângerare , contraindicații la administrarea medicaței β-
blocante , ineficienț a terapiei medicamentoase .
Hemoragia digestivă variceală, cea mai sever ă urgență gastroenterologică, este încă
însoțită de o rată înaltă a mortalității, alegerea metodei terapeutice fiind adaptată ghidurilor
actuale de management.

III.2.3. Encefalopatia hepatică și icterul

Atât encefalopatia hepatică, cât și icterul prezi ntă o incidenț a anuală de 2 -3% [1 ], însă
este mai redusă în absența ascitei și a antecedentelor hemoragice. Encefalopatia care survine la
pacienții fără ascită se datorează șunturilor spontane porto -cave sau spleno -renale.
Pentru stadializarea encefalopati ei hepatice, în practică se utilizează criteriile West
Haven, bazate pe evalua rea stării mentale [9 ].
Supraviețuirea mediană după apariția icterului sau encefalopatiei este de 1 -2 ani [3 6]. De
aceea, cei mai importanți markeri ai cirozei decompensate sunt ascita și hemoragia, în timp ce
encefalopatia și icterul indică un stadiu foarte avansat al bolii.
Pacientul cu afectare hepatică severă prezentă reprezintă o provocare pentru clinician
datorită condițiilor multiple care determină un răspuns anormal la ag enții terapeutici, prezenței

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
28
disfuncțiilor multiple de organe și problemelor specifice asociate terapiei de substituție și
transplantului.

III.2.4. Sepsisul

Infecțiile bacteriene pot surveni în evoluția cirozei, dar sunt mult mai frecvente la
pacienții cu ascită. Translocarea bacteriană a fost postulată ca fiind mecanismul principal în
patogeneza infecțiilor spontane din ciroza hepatică, precum și circulația hiperdinamică care
reprezintă factorul cheie al hipertensiunii portale, ascitei și sindromului he pato-renal. Cele mai
frecvente infecții prezente la cirotici sunt peritonita bacteriană spontană (25%), infecțiile tractului
urinar (20%), infecțiile respiratorii (15%) și bacteriemia (12%). Infecțiile constituie un factor
prognostic major în hemoragia var iceală acută, cele mai frecvente fiind peritonita bacteriană
spontană (50%), infecțiile tractului urinar (25%) și infecțiile respiratorii. Mortalitatea medie la un
an după un episod infecțios este de 58,6% [48]. S-a remarcat o creștere a riscului infecțios peste
40% la pacienții cu ascită ș i hemoragie gastrointestinală [49] . Studiile indică faptul că profilaxia
antibiotică la bolnavii cirotici cu hemoragie variceală redu ce riscul recidivei hemoragice [50, 51]
și al mortalității [52] . Chinolonele pe cale ora lă sunt preferate datorită facilității administrării și
costului redus. La pacienții cu risc ridicat (șoc hipovolemic, ascită, icter, malnutriție)
ciprofloxacina intravenos are o eficiență superioară norfloxacinului pe cale orală [53] .

III.2.5. Carcinomu l hepatocelular

Incidența neoplaziilor cu orice localizare este în permanent ă creștere la nivel mondial.
Hepatocarcinomul reprezintă a șasea formă de neoplazie ca frecvență și a treia cauză de deces
prin cancer, totalizând circa 7% din această patologie . Asia de Est și Africa subsahariană au
raportat incidența cea mai mare a acestui tip de neoplazie, dezvoltând programe naționale de
screening în vederea depistării timpurii a carcinomului hepatocelular.
În Europa, conform datelor epidemiologice, țara noastr ă se află în categoria ță rilor cu
incidență intermediar -înaltă, cu o rată de circa 8,1 cazuri la 100.000 pentru bărbați și 3 cazuri la
100.000 pentru femei.
Bolnavii cu ciroză hepatică au un risc crescut de a dezvolta carcinom hepatocelular
(CHC) , având în vedere că 70 -90% din hepatocarcinoame se dezvoltă pe ficat cirotic, iar
pacienții cu hepatocarcinom prezintă pe de o parte un ris c mai mare de decompensare [9 ], iar pe
de altă parte o creștere a riscului de deces datorată CHC în absența decompensării [31 ].
Studii multiple au analizat factorii predictivi ai apariției CHC în ciroza compensată. Se
consideră că infecția cronică cu virus hepatitic B și C reprezintă cel mai important factor de risc
pentru hepatocarcinom în ciroza hepatică. Alți factori asociați cu dezvoltarea CHC în ciroză sunt
vârsta avansată (peste 55 ani), sexul masculin, concentrațiile crescute ale α -fetoproteinei (p este
20 ng/ml) și obezitatea [22, 5 4].
Alte studii au analizat utilitatea testelor hepatice ca factori predictivi ai dezvoltăr ii CHC în
ciroza compensată. Prezența angioamelor stelate și trombocitopenia au fost asociate cu
dezvoltarea CHC în câteva studii [ 55, 56 ]. Variabilele care reflectă insuficiența hepatică
(bilirubina, albumina și scorul Child -Pugh) se corelează cu riscul d e carcinom hepatocelular.
Recent, s -a demonstrat că prezența varicelor esofagiene se corelează cu dezvoltarea CHC
la pacienții cu ciroză hep atică de etiologie virală C [23 ].

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
29
De asemenea, creșterea gradientului presional venos porto -hepatic peste valoarea prag 10
mmHg determină un risc de șase ori ma i ridicat pentru incidența CHC [46 ].
Supraviețuirea la pacienții cu CHC și ciroză depinde de severitatea hepatopatiei și de
gradul hipertensiunii portale [31] . Consecința creșterii incidenței CHC în ultimii ani datorită
ascensiunii continue a infecției virale C, a condus la creșterea ratei de mortalitate prin CHC în
ciroza compensată [25 ]. Ghidurile actuale recomandă efectuarea ecografiei abdominale la fiecare
6-12 luni pentru screening -ul CHC în ciroza hepatică. Ecografia abdominală are sensibilitate de
65-80% și specificitate de aproximativ 90 % în detectarea CHC. Computer tomografia trifazică
are sensibilitate superioară ecografiei, însă prezintă dezavantajul iradierii, în special la expuneri
repetate. Computer tomografia cu substanță de contrast și rezonanța magnetică cu gadolinium
permit evaluarea formațiunilor hepatice decelate ecografi c [57 ].
Influența CHC asupra riscului de decompensare și a riscului de mortalitate depinde de
caracteristicile tumorii. Sup raviețuirea mediană la pacienții cu CHC și varice esofagiene este de
24 luni, iar în absența acestora poate ajunge la 36 luni. Așadar, CHC reprezintă unul dintre
evenimentele decisive din evoluția cirozei hepatice, poate să apară în orice stadiu al bolii ș i
determină invariabil reducerea semnificativă a supraviețuirii [58].
Astfel, unii bolnavi cu ciroză hepatică compensată pot deceda din cauze hepatice, fără a
prezenta manifestări ale decompensării bolii, așa cum se întâmplă uneori în cazul dezvoltării
carcinomu lui hepatocelular (CHC) . Creșterea incidenței CHC datorat infecției cronice cu virus
hepatitic C, conduce la mărirea incidenței deceselor de cauză hepatică la ciroticii fără manifestări
ale decompensării.
Deș multiple studii relev ă evoluția clinică a hepatitei C , este nevoie de trialuri clinice care
să examineze grupuri mari de pacienți cu un timp bine definit al infecției cu VHC și o
caracterizare a tuturor factorilor de risc ai hepatocarcinomului efectuată în mod judicios. Ținând
cont de faptul că terapiile din prezent sunt aplicabile doar unei anumite categorii de pacienț i cu
VHC și că rata de ră spuns la terapie nu este optim ă, este necesar continuarea studiile p rospective,
focalizate pe mijloacel e de detect are precoce a carcinomului hepatocelular , pentru a demonstr a
care dintre metodele, fie de screening sau de monitorizare , sunt cele mai eficiente în reducerea
morbidită ții și mortalită țiii în hepatocarcinom. Totodată, sunt absolut necesare studii prospective
referitoare la terapii innovative ale hepatocarcinomului, astfel de studii fiind până în prezent mai
puțin analizate.

III.2.6 . Sindromul hepatorenal

Sindromul hepatorenal reprezintă o complicație severă a cirozei hepatice . Este descris ca
o insuficiență renală funcțională care rezultă dintr -o disfuncț ie circulatorie major ă întâlnită î n
stadiile tardiv e ale cirozei hepatice. Vasoconstricția renală severă constituie caracteristic a
semnificativă a acestei afecț iuni. În literatura de specialitate, termenul a fost folosit prima oară în
1932 în co ntextul insuficienței renale apărută după chirurgia tractului biliar, ulterior, în 1950
sindromul a fost descris ca o disfuncție renală care se instalează la pacienții aflaț i în fazele
avansate ale hepatopatiilor cronice.
A fost considerat initial ca o con diție ireversibilă și netratabilă (cu excepț ia transplantului
hepatic), dar studii le efectuate în ultima perioa dă au demostrat că sindromul hepatorenal poate fi
reversibil cu ajutorul t erapiei farmacologic e.
Conform definiției actuale propuse de Internatio nal Ascites Club , sindromul hepatorenal
este o formă de insuficiență renală funcțională potențial reversibilă care apare la bolnav ii cu

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
30
ciroză, ascită și insuficiență hepatică, dar și la cei cu insuficiență hepatică fulminantă sau hepatită
acută alcoolică, caracterizată prin perturbarea funcției renale ș i anomalii severe ale circulației
arteriale și a activității unor sisteme vasoactive endogene .
Principala modificare hemodinamică din sindromul hepatorenal este reprezentată de
vasoconstricț ia arteriolară re nală, c u reducerea marcată a perfuziei renale și a ratei de filtrare
glomerulare. Funcția de excreț ie a sodiului și a apei libere este, de asemenea, deteriorată grav,
bolnavii prezentând retenție severă de sodiu și hiponatremie de diluție.
Tabloul clinic a l pacienților cu sindrom hepatorenal variază în funcție de rapiditatea
instalării și severitatea insuficienț ei renale. Ascita și edemele sunt cvasi constant e. Volumul urinar
este diminuat frecvent, însă, unii bolnavi pot prezenta diureză normală.
Diagnostic ul sindromului hepatorenal este în general unul de excludere. În absența unor
markeri specifici de diagnostic, acesta trebuie suspectat la orice pacient cu hepatopatie cronică
sau acută, în prezența insuficienței hepatice ș i a hipertensiunii portale, care dezvoltă progresiv
sindrom de retenție azotată .
Obiectivarea insuficienței renale reprezintă un element important în diagnosticul
sindromului hepatorenal. În ciroza hepatică decompensată, manifestată prin reducerea ratei de
filtrare glomerulară (clearance -ul creatininei < 40ml/min) sau o creș tere a creatininei serice peste
1,5 mg/dl, acest diagnostic este uneori dificil. Evoluția sindromului hepatorenal poate fi
ondulatorie, întrucât formele severe de ciroză hepatică sunt caracterizate prin scoruri prognost ice
ridicate. În absența transpla ntului hepatic, durata medie de supraviețuire a acestor pacienți este
net diminuată, de cele mai multe ori având evoluție fatală.
Măsurile generale de tratament ale pacienților cu ciroză hepatică și sindrom hepatorenal
se moduleaz ă în funcție de severitatea insu ficienței renale și de asocierea complicațiilor. Acestea
includ o atent ă monitorizare a funcțiilor vitale, teste standard de evaluare a funcției hepatice ș i
renale, precum și tratamentul complicațiilor dezvoltate .

III.3. FACTORII DE RISC AI DECOMPENSĂRII ÎN CIROZA HEPATICĂ

Studii multiple din literatura de specialitate au evaluat factorii predictivi individualizați ai
complicațiilor care apar în faza decompensată a cirozei hepatice. Există, însă, puține studii care
analizează factorii predictivi ai tranziției de la faza compensată spre cea decompensată.
Recent, un trial controlat randomizat care a inclus bolnavi cirotici cu hipertensiune
portală, dar fără varice esofagiene, a evaluat factorii clinici predictivi ai d ecompensări i la acest
grup de pacienți [59 ]. Decompensarea clinică a fost definită prin prezența ascitei, hemoragiei
variceale și encefalopatiei hepatice. Icterul nu a fost inclus în definiția decompensării datorită
faptului că ar fi fost dificil de a dife renția retrospectiv cazurile cu decompensare permanentă de
cele cu decompensare reversibilă datorată acutizărilor survenite pe fondul hepatopatiei cronice
care sunt însoțite frecvent de icter. În acest studiu, cei mai importanți factori predictivi
independ enți ai decompensării au fost gradientul venos porto -hepatic (GVPH), scorul MELD și
albumina. La pacienții cu hipertensiune portală clinic semnificativă, deci, cu gradient venos
porto -hepatic peste 10 mmHg, riscul de decompensare clinică pe perioada celor 4 ani de
monitorizare a fost de 6 ori mai mare. De asemenea, scorul MELD peste 10 și albumina serică
sub 4 g/dl au crescut riscul de decompensare a bolii de 2 și, respectiv, 2,3 ori pe durata
monitorizării.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
31
Un alt studiu [60 ] a avut ca scop identificarea f actorilor predictivi ai decompensării la
pacienți cu ciroză hepatică compensată virală C, cu sau fără varice (stadiul 1 și stadiul 2). În acest
grup gradientul venos porto -hepatic, scorul MELD și concentrația serică a sodiului au fost
identificați ca facto ri predictivi independenți ai decompensării clinice. La pacienții cu GVPH
peste valoarea prag de 10 mmHg riscul de decompensare a fost de 4,5 ori mai ridicat. Ca urmare,
prezența hipertensiunii portale clinic semnificative reprezentată prin depășirea valor ii prag de 10
mmHg a GVPH, permite stratificarea pacienților cu ciroză hepatică compensată în funcție de
riscul de decompensare.
Caracterul invaziv al procedeului de măsurare a presiunii portale a condus la necesitatea
utilizării metodelor alternative non -invazive pentru identificarea pacienților cu hipertensiune
portală clinic semnificativă. Folosită inițial pentru evaluarea fibrozei hepatice, elastografia s -a
demonstrat utilă în aprecierea hipertensiunii portale estimate prin gradientul venos porto -hepati c.
Câteva studii [61, 62] au arătat că prin elastografie pot fi identificați pacienții cu hipertensiune
portală clinic semnificativă cu o acuratețe crescută a sensibilității, specificității, valorii predictive
pozitive sau negative. De asemenea, s -a obținu t o îmbunătățire a valorii predictive pozitive și
negative prin corelarea datelor obținute prin elastografie cu valori le indicelui de protrombină
[63].
Ecografia Doppler și numărătoarea trombocitelor au fost utilizate cu succes ca metode
alternative non -invazive ale identificării pacienților cu hipertensiune portală clinic semnificativă
[64-66].
Alături de hipertensiunea portală clinic semnificativă, estimarea insuficienței hepatice
pare să prezinte importanță în stratificare a riscului de decompensare în ci roza hepatică. Scorul
MELD, un scor prognostic care include bilirubina, INR și creatinina, reprezintă un factor
predictiv independent al decompensării. Bolnavii cu valori ale scorului MELD peste valoarea
prag de 10, au risc dublu de decompensare . În analiz e regresive multivariate bilirubina cu valoare
peste 0,8 4mg/dl și prezența varicelor esofagiene, au fost identificați ca factori predictivi
independenți ai decompensării [60, 67 ].
În aceste condiții, este posibil ca prezența hipertensiunii portale clinic semnificative
combinată cu aprecierea insuficienței hepatice, prin scorul MELD sau bilirubină, să poată oferi o
mai bună stratificare a pacienților cu ciroză compensată în funcție de riscul acestora de
decompensare.
Pe de altă parte, evoluția naturală a he patopatiei care conduce în final la ciroză, reprezintă
un alt factor care deține un rol important în apariția decompensării. Bolnavii la care injuria
hepatică este susținută, fie prin continuarea consumului de alcool, fie prin replicare virală
persistentă, au un risc mai mare de decompensare. Bolnavii cu c iroză hepatică alcoolică care
continuă consumul de alcool au o mortalitate cu 20% mai mare decât cei ce au devenit abstinenți.
Abse nța tratamentului antiviral sau apariția în evoluția naturală a hepatopati ei a altor evenimente
clinice, precum infecțiile, pot precipita decompensarea [68-71].
Rămâne de stabilit dacă decompensarea ce apare după un eveniment precipitant are
aceeași relevanță clinică, precum cea care survine ca etapă din evoluția naturală a bol ii, deși din
punct de vedere analitic ar fi de așteptat ca aceste două situații să fie diferite.
Stratificarea bolnavilor cu ciroză hepatică în funcție de riscul de decompensare și de
apariție a carcinomului hepatocelular este utilă întrucât permite identi ficarea subgrupului de
pacienți cu risc crescut, aceștia putând să beneficieze de strategii de screening și de tratamente
profilactice medicamentoase.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
32
III.4. PROGNOSTICUL ÎN CIROZA HEPATICĂ

Prognosticul pacienților cu ciroză hepatică este diferit în fun cție de etiologie, rezerva
funcțională hepatică și complicațiile care apar, iar în absența transplantului hepatic, evoluția este
inevitabilă spre deces. În aceste condiții stabilirea prognosticului în ciroza hepatică rămâne o
provocare.
Prognosticul este nefavorabil în CH, fiind influențat de complicațiile ce pot apărea în
evoluția bolii (ascita, peritonita bacteriană spontană, sindromul hepatorenal, hemoragia digestivă
superioară prin efracția varicelor esofagiene, encefalopatia hepatică, sindromul hepato -pulmonar
și cancerul hepatic).
Cele mai frecvente complicații ale CH sunt: ascita (50% dintre bolnavi dezvoltă ascită
într-un interval de 10 ani din momentul stabilirii diagnosticului), encefalopatia hepatică și
hemoragia digestivă superioară prin efracț ia varicelor eso -gastri ce (25% dintre bolnavi) . CH
reprezintă cea mai comună cauză de ascită ( 85% din totalitatea ascitelor) [72 -75].
Prognosticul pe termen lung al bolnavilor cirotici poate fi influențat de prezența
comorbidităților, precum: diabetul zaha rat, cancer, afecțiuni cardiace și respiratorii care se
asociază deseori [76-78].
Din multitudinea modelelor prognostice propuse în ultimele două decade cu scopul
aprecierii riscului de mortalitate, scorul Child -Pugh este, de departe, cel mai utilizat atât în
activitatea medicală curentă , cât și în cercetarea clinică [ 79].
Scorul Child -Pugh (denumit inițial Child -Turcotte) a fost introdus inițial pentru aprecierea
evoluției pacienților cirotici supuși intervențiilor chirurgicale pentru hipertensiunea p ortală (șunt
porto -cav și trans secție esofagiană).
Clasificarea Child -Pugh prin sumarea unor parametri care reflectă severitatea
hipertensiunii portale (ascită, encefalopatie) și a insuficienței hepatice (albumina, bilirubina,
indicele de protrombină) permite încadrarea cirozei hepatice în trei grade de severitate: A, B și C
(tabelul I I.2).
Multiple studii au arătat că scorul Child -Pugh reprezintă un factor pro gnostic i ndependent
în evoluț ia ascitei , cirozei hepatice virale C, hemoragiei variceale și a altor he patopatii cronice
[80].
Scorul Child -Pugh prez intă o sensibilitate crescută în aprecierea prognosticului pe termen
scurt; cei din clasa Child A au un pro gnostic bun, decompensând 10% pe an. Dintre cei din clasa
Child C 20% decedează în primul an.
Recent, a fost introdus scorul MELD (Model for the End -Stage Liver Disease) ce a
înlocuit scorul Child -Pugh pentru stabilirea prognosticului pacienților cirotici supuși șuntului
porto -sistemic transjugular intrahepatic și pentru prioritizarea bolnavilor în ved erea transplantului
hepatic [81 ].
Acest scor se calculează după următoarea formulă matematică:
9,57 x log e (creatinina, mg/dl) + 3,78 x log e (bilirubina, mg/dl) + 11,2 x log e (INR) + 6,43.
După cum se observă, calcularea scorului MELD utilizează trei din cele patru variabile
independente ale supraviețuirii în ciroza hepatică: bilirubina, creatinina, INR și cauza cirozei
(alcoolică și colestatică comparativ cu alte cauze). Utilizându -se analiza regresivă, s -a atașat câte un
coeficient fiecărei variabile, în funcție de importanța fiecăreia asupra riscului de mortalitate.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
33
MELD este considerat mai reproductibil comparativ cu scorul Child -Pugh, deoarece nu
cuprinde variabile subiective precum encefalopatia și ascita. Necesitatea asistării computerizate
în calcul area scorului MELD îl face mai puțin practic comparativ cu scorul Child -Pugh care
permite aprecierea individualizată a prognosticului în practica zilnică curentă.
Cei mai importanți factori predictivi ai supraviețuirii în ciroza hepatică sunt scorul Child –
Pugh sau componentele acestuia, vârsta, hipertensiunea portală și insuficiența renală. Acești
factori prezintă o pondere diferită în cele două faze ale bolii; dacă la bolnavii cu ciroză
compensată hipertensiunea portală deține o importanță majoră, în faza decompensată influența
revine scorului Child -Pugh și insuficienței renale [82].
Speranța de viață a bolnavilor cirotici prezintă diferențe semnificative în funcție de stadiul
cirozei hepatice, compe nsat sau decompensat .
În pofida progreselor terapeutic e remarcabile, prognosticul pe termen lung al pacienților
cu ciroză hepatică este nefavorabil în absența transplantului hepatic [82].

III.5. FACTORII DE RISC AI MORTALITĂȚII ÎN CIROZA HEPATICĂ

Meta -analize recente au arătat că este mult mai eficientă id entificarea factorilor de risc
asociați cu decompensarea la bolnavii cirotici compensați, comparativ cu identificarea factorilor
de risc ai mortalității, întrucât acești pacienți evoluează spre d ecompensare înaintea decesului
[31]. Excepție fac bolnavii ci rotici care dezvoltă hepatocarcinom înaintea instalării decompensării
cirozei.
Stadializarea cirozei hepatice în ciroză compensată sau decompensată este relevantă nu
numai din punct de vedere clinic prin diferențierea semnificativă a prognosticului în cele două
stadii, însă are aplicabilitate și în activitatea clinică zilnică, în condițiile definirii decompensării
prin prezența antecedentelor de ascită, hemoragie variceală, icter sau encefalopatie. Astfel, este
necesară stratificarea grupurilor de pacienți în funcție de risc și identificarea factorilor predictivi.
Factorii predictivi ai decesului identificați frecvent în ciroza compensată de către
numeroase studii au fost asociați cu hipertensiunea portală (prezența angioamelor stelate,
trombocitopenia, dime nsiunea splinei și prezența varicelor). De asemenea, prezența carcinomului
hepatocelular a fost identificată ca fiind cel mai frecvent factor predictiv al de cesului în ciroza
decompensată [ 31]. Pe de altă parte, bolnavii cu CHC care devin decompensați sunt încadrați în
stadiul final al bolii, beneficiind doar de tratament simptomatic [58 ].
Mortalitatea pacienților cu ciroză hepatică compensată este scăzută (2 -4% pe an) și diferă
semnificativ în funcție de prezența sau absența varicelor esofagiene. De obicei , se datorează unei
manifestări a decompensării: cel mai frecvent hemoragie gastrointestinală, sindrom hepato -renal
sau insuficiență hepatică precipitată de sepsis sau alt eveniment clinic acut. În celelalte cazuri
decesul este rezultatul unei cauze non -hepatice [83, 84] .
Pentru stratificarea riscului în faza compensată, D'Amico și colab. [16 ] au propus în 2005
la Conferința Consens Baveno IV o nouă stadializare a cirozei hepatice. Acest sistem de
stadializare încadrează bolnavii cirotici în patru stadii d istincte în funcție de trăsăturile clinice
caracteristice ș i prognosticul bolii .
Fiecare stadiu este definit prin prezența sau absența a trei caracteristici majore ce survin în
evoluția bolii ( tabelul III .1).

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
34
Tabelul III.1 Stadiile ci rozei hepatice conform clasificării BAVENO IV (adaptat după [16 ])

Stadiul cirozei Stadiul Varice Ascită Hemoragie
Compensat Stadiul 1 – – –
Stadiul 2 + – –
Decompensat Stadiul 3 ± + –
Stadiul 4 + ± +

Stadiile 1 și 2 corespund cirozei hepatice compensate, în timp ce stadiile 3 și 4
desemnează bolnavii cu ciroză hepatică decompensată. CHC survine cu o rată anuală de 3% și se
asociază cu agravarea evoluției bolii indife rent de stadiul în care apare.
Stadiul 1 se caracterizează prin absența varicelor esofagiene și a as citei. Pacienții din
acest stadiu prezintă o mortalitate mai mică de 1% pe an. Bolnavii părăsesc acest stadiu cu o rată
cumulativă de 11,4% pe an: 7% datorită dezvoltării varicelor esofagiene și 4,4% datorită
dezvoltării ascitei (cu sau fără varice).
Stadi ul 2 este caracterizat prin prezența varicelor esofagiene în absența ascitei sau
hemoragiei. În acest stadiu rata anuală a mortalității este de 3,4%. Pacienții părăsesc acest stadiu
fie prin apariția ascitei (6,6% pe an), fie prin dezvoltarea hemoragiei va riceale înainte sau odată
cu apariția ascitei (rată de 4% pe an).
Stadiul 3 se definește prin existența ascitei în prezența sau absența varicelor esofagiene la
pacienții fără antecedente hemoragice. Rata mortalității în acest stadiu este de 20% pe an,
semn ificativ mai mare decât în primele două stadii. Pacienții din acest stadiu decedează prin
hemoragie în proporție de 7,6% pe an. Deși studii recente au demonstrat că rata mortalității la 1
an a scăzut la aproximati v 15% la paci enții cu ascită [31 ], aceasta rămâne semnificativ mai
ridicată comparativ cu primele două stadii.
Stadiul 4 se caracterizează prin prezența hemoragiei gastrointestinale în prezența sau
absența ascitei. În acest stadiu rata mortalității la 1 an este de 57% (aproape jumătate dintre
deces e survin în primele 6 săptămâni de la episodul hemoragic inițial). Studii recente au raportat
o mortalitate la 1 an de 35 -40% [45 ]
Deși a fost propusă de câțiva ani, în literatura de specialitate există puține studii care au
cercetat validitatea clasificăr ii Baveno pentru aprecierea prognosticului pa cienților cu ciroză
hepatică [16, 85 ], aceasta contribuind la prefigurarea unor direcții viitoare în activitatea de
cercetare.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
35

CAPITOLUL I V

METODE NONINVAZIVE DE EVALUARE A CIROZEI HEPATICE

IV.1. ULT RASONOGRAFIA ABDOMINAL Ă

O metoda noninvaziv ă extrem de v aloroas ă pentru practica clinică este reprezentat ă de
ultrasonografia abdominală, această tehnică permi țând evaluare anatomo -funcțională prin
posibilitatea vizualizării parenchimului hepatic, a vasel or hepatice și a celorlalte organe
abdominale. Ecog rafia abdominal ă poate evidenția existența unei afecțiuni difuze sau
circumscrise, iar ecografia vasculară apreciază anatomia sistemului arterial hepatic, portal și
suprahepatic. Ecografia vasculară oferă de asemenea informații referitoare la particularitățile
reologice de în sistemul venos port (sens de deplasare, tip de flux, velocitate, debit).
Modifică rile imagistice sugestive pentru hipertensiunea portal ă din ciroza hepatică sunt
evidențiate la mai mult e niveluri. Calibrul venei porte, inițial con siderat un semn important de
hipertensiune portală , s-a dovedit că la un diametru mai mare de 13 mm are o sensibilitate de
doar 40% în diag nosticul HTP. Dime nsiunea normal ă a venei porte nu exclude îns ă HTP, fap t
întâlnit mai ales la pacienții cu ciroză toxică, care au diametrul venei porte de 11 -12 mm chiar în
prezen ța varicelor esofagiene mari. Diametrul venei porte peste 17 mm, a venei mezenterice
superioare și a venei spl enice pes te 12 mm au o valoare predict ivă de 100% pentru prezen ța
varicelor esofagiene mari în timp ce în condițiile unei vene porte sub 13 mm riscul de varice
esofagiene este scăzut.
Datele din literatura de specialitate relev ă că parametrii ecografici independenți care
indică prezența varice lor esofagiene sunt diametrul venei porte peste 14 mm și splenomegalia. Pe
baza acestor parametri s-a tenta t limita rea screeningului endoscopic la pacienții cu ciroză cu
aceste modificări ecografice.
D’Onofrio și colab oratorii au realizat un studiu prospec tiv pe 105 pacienți cu hepatopatie
cronică și au comparat rezultatele ecografiei transabdominale cu rezultatele biopsiei hep atice
percutane. Echipa de cercetare a monitoriza t urm ătorii parametri ecografici : calibrul venei porte,
marg inile hepatice, ecostru ctura hepatic ă și dimensiunile splinei. Acest studiu a obiectiv at că
ultrasonografia poate aprecia fibroza hepat ică în hepatopatiile cronice cu o sensibilitate de 25%
și o specificitate de 100% și cu valoare predic tivă negativă de 79%, ultrasonografia avân d în final
o acuratețe diagnostică pentru fibroză de 80%.
Într-un alt studiu, Shen și echipa au evaluat fibroza hepatic ă la pacienți cu hepatopatii
cronice virale, comparând biopsia hepatic ă cu evaluarea ecografic ă (au studiat suprafața și
parenchimul hepa tic, diametrul vaselor hepatice și a venei splenice, velocitatea Doppler a acestor
vase și dimensiunile splinei). Folosind un singur parametru, sensibilitatea și specificitatea pentru
diagnosticul de ciroză au fost limitate, dar prin extinderea parametrilo r, 2 sau 3 parametri pentru
diagnosticul ecografic de ciroză (în special lungimea splinei, diametrul venei splenice și structura
ecografică a ficatului), valoarea predictiv negativă a acestor parametri a fost de 0,95.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
36

IV.2. COMPUTER TOMOGRAFIA

Examinare a computer -tomografică permite analiza cu mare precizi e a sistemului portal
(calcificări, ectazii, tromboze), a căilor de derivație paraesofagiene, a anastomozelor splenorenale
directe si indirecte.
Protocolul utilizat pentru evaluarea venei porte presupu ne examinarea abdomenului cu
substanță de contrast iodată non -ionică. Achiziția se face la 40 -60 secunde de la începutul
injectării. Postprocesarea imaginilor permite analiza completă a căilor de derivație (vene
coronare gastrice, gastrice scurte, șunturi gastro -renele, hemiazygos, vene pericardiofrenice,
frenice inferioare), cu o acuratețe mai mare decât splenoportografia. Această tehnică are
avantajul absenței invazivit ății, comparativ cu studiul angiografic direct, precum și a efectu ării
unei hărți angio grafice complete, fiind astfel deosebit de util ă în bilanțul postprocedural al
embolizării terapeutice a varicelor gastrice, dar și în evaluarea răspunsului terapeutic.
Dezavantajul principal este repre zentat de un cost mai mare decâ al ecografiei abd omina le și
imposibilitatea utiliz ării metodei la bolnavii cu alergie la iod sau cu insuficien ță renală (condi ție
frecvent asociată cirozei hepatice ).
Examina rea în dinamic ă permite aprecierea fluxului portal și în vena azygos
evidențiindu -se o bună corelație în tre fluxul din vena azygos și respectiv prezen ța varicelor
esofagiene ș i riscul de hemoragie digestiv ă.

IV.3. ELASTOGRAFIA RMN
Elastografia RMN constituie o metod ă noninvazivă de diagnostic a fibrozei hepatice.
Studii recente au demonstrat că rezistența ( ,,stifness“ ) hepatic ă este semnificativ mai crescută la
pacienții i cu hepatopatii cronice, față de subiecții sănătoși. Fiind o metodă cu un cost ridicat, este
relativ limitată în practica zilnică.
Examinarea RMN uzuală atestă informa ții morfologice similar e cu cele oferite de
computer tomografie , dar este cea mai bun ă metodă de explorare non traumatică a hipertensiunii
portale cu sedi u suprahepatic, precizând statusul venei cave inferioare, a venelor hepatice și a
parenchimului hepatic.
Secțiunile fine (5 -6 mm) precizează date diagnos tice despre structura hepatic ă și sistemul
vascular. De asemenea , pot fi evaluat e: rela ția venei porte cu venele hepatice (element important
în planificarea efectu ării șuntului hepatic porto -sistemic ), extensia circula ției colate rale și
prezența șunturilor porto -sistemice spontane. Pentru evalu area direcției fluxului în sistemul port,
se utilizează secvențe de contrast de faz ă ce permi t și aprecierea cant itativ ă a fluxului portal și
azygos.
Comparativ cu examinarea computer tomogr afică, rezonanța magnetică prezintă avantajul
că poate evalua corect ș i pacien ții cu antecedente alergice sau pacienții cu insuficien ță renală .
Utilizarea rezonanței magnatice este însă contraindicată la purtătorii de pacemaker e, proteze
metalice sau a cei claustrof obici .

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
37
Avantaj ul principal al rezonan ței magnetice nuclare este reprezentat de capacitatea de
caracterizare tisular ă superioa ră celorlalt e tehnici. Pot fi evaluate m odifică rile histopatologice
caracteri stice cirozei hepatice . Prin măsurarea flux ului sanguin hepatic, a capt ării neomogene a
parenchimului hepatic și prin utilizarea agențilo r reticuloendoteliali specifici, poate fi cuantificat
gradul de fibroză.
De asemenea, examinarea prin rezonanță magnetică nucleară poate decela precoce o serie
de complicații.

IV.4. FIBROSCAN -UL
Evaluarea prin fibroscan este o metod ă noninvazivă de ev aluare a fibrozei hepatice, prin
măsurarea elasticit ății/durit ății hepatice, printr -o tehnic ă numită elastometrie impulsională . Se
realizeaz ă cu ajutorul unui dispozi tiv numit Fibro Scan, care con ține o sondă cu un transductor
ultrasonor fixat pe axul unui vibrator. Pacientul adopt ă poziția decubit dorsal, iar sonda se
plaseaz ă pe tegument într -un spațiu intercostal, evaluâ nd lobul hepatic drept. Vibratorul induce
vibra ții de frecvență joasă și de amplitudine slabă, iar unda elastică se propagă î n ficat. Undele
reflectate sunt preluate de transductor, iar viteza undelor este în strânsă legătură cu duritatea
țesutului hepatic.
Metoda de evaluare este total indolor ă și dur ează câ teva minute. Determinarea elasticit ății
tisulare se face pe o profunzime hepatică de circa 2 cm, utilizându -se un d iametru de evaluare de
1 cm (ceea ce permite evaluarea unui e șantion de aproximativ 500 de ori mai mare decât prin
biopsia hepatic ă). În urma realiz ării mai multor determin ări elastografice se va realiza o medie,
ceea ce va permite o cât mai adecvată evaluare a fibrozei.
Tehnica este larg uzitat ă, folosită î n ghidurile actuale, corelându -se bine cu ev aluarea
histopatologic ă a fibrozei h epatice prin biopsie hepatică, în special la pacien ții cu h epatopatii
cronice virale.
Avantajul acestei metode în compara ție cu markerii biochimici ai fibrozei este că
evaluează un parametru direct, cantitativ, al paranchimului hepatic, fără a fi influența t de alți
factori biologici extrahepatici. Procedura este total neinvazivă, simplă, rapidă și repetitibilă,
putându -se monitoriza evoluția fibrozei. Dezavantajul principal al metodei este că nu se poate
realiza la pacienții cu ascită, obezitate severă, spa ții intercostale mici, rezecții hepatice, cicatrici
hepatice, forma țiuni invazive.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
38

PARTE A PERSONA LĂ

CAPITOLUL V
EVALUAREA SCORURILOR DE RISC LA PACIEN TUL CIROTIC CU
COMORBIDITĂȚI ÎN VEDEREA OPTIMIZĂR II ALGORITMULUI
CLINICOTERAPEUTIC

V.1 SCOPUL STU DIULUI

Ciroza hepatică reprezintă stadiul final al evoluției bolilor hepatice, indiferent de etiologia
acestora. Această afecțiune severă reprezintă o cauză majoră de morbiditate și mortalitate pe plan
mondial. În prezent nu există date concrete privind prevalența cirozei hepatice î n lume. Se
estimează că în State le Unite ale Americii, ciroza hepatică reprezintă a douăsprezecea cauză de
mortalitate la adulți, înregistrându -se anual aproximativ 27.000 decese, ceea ce corespunde unui
procent de 1% din total ul deceselor [1] .
În țările industrializ ate consumul de alcool și infecț ia virală C reprezintă principalele
cauze ale cirozei hepatice. Caracteristicile epidemiologice ale pacienților incluși în loturile de
studiu reprezintă un etalon important în evalua rea ciroticilor, în funcție de care pot fi definiți
factori i de risc și pot fi stabilite categoriile de pacienți asupra cărora ar trebui îndreptate măsurile
de prevenție primară și secundară.
Interesul asupra evoluț iei naturale a cirozei hepatice s-a manifes tat continuu, atât în rândul
gastroenterologilor ș i hepatolog ilor, care prin acumularea cunoștințelor despre progresia bolii
încearcă să elaboreze strategii eficiente de management și profilaxie primară a complicațiilor, cât
și în rândul pacienților care d oresc să înțeleagă simptomatologia pe care o resimt și să cunoască
momentul optim al indică rii transplantului hepatic, precum ș i riscul de mortalitate.
Hiper tensiunea portală reprezintă substratul majorității complicaț iilor clinice ale bolii,
reprezentate de hemoragia digestivă superioară prin efracție variceală , sindromul hepato -renal,
sindromul hepato -pulmonar și encefalopatia hepatică. Deș i progresele recen te în management ul
hipertensiunii portale par să contribuie î n unele cazuri la ameliorarea supravie țuirii, există puține
studii î n literatur a de specialiatate asupra evoluț iei nat urale a cirozei hepatice la acești pacienț i.
Majoritatea studiilor de referin ță analizează pacienții cu ciroză hepatică de diferite etiologii
spitalizaț i.
Sistemele de scorific are Child -Pugh și MELD permit ierarhizarea pacienț ilor cu
identificarea celor aflați în stadiul final al bolii, însă , în prezent, nu se poate estima cu exactitate
rata de decompensare, progresia clinică sau risul de mortalitate î n stadiile precoce de boală .
D’Amico și colaboratorii au propus la Conferinț a Consens Baveno I V din 2005 o nouă
stadializare a ciroz ei hepatice cu scopul stratificării riscului în faza compensată a cirozei hepatice.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
39
Modelul propus de autori respectă evoluț ia stadială a cirozei hepat ice în cele două faze:
compensată și decompensată . Acest sistem de stadializare încadrează pacienții cirotici în patru
stadii distincte în funcție de trăsăturile clinice caracteristice ș i prognosticul bo lii, apreciind pentru
prima dată posibilităț ile evolu tive ale acestor bolnavi. Fiecare stadiu este definit prin prezența sau
absența a trei trăsături majore ce survin în evoluț ia boli i: varicele esofagiene, ascita și hemoragia
digestivă superioară .
Această stadializare a fost ulterior menținută î n 2010 c u oc azia Conferinț ei Consens
Bave no V. Conform acestei stadializări, ciroza hepat ică compensată cuprinde stadiul 1 (ciroză cu
absența varicelor esofagiene și a ascitei), stadiul 2 (ciroză hepatică cu varice esofagiene fără
sângerare variceală, fără ascită), ia r ciroza decompensată cuprinde stadiul 3 (ciroză cu ascită, cu
sau fără varice esofagiene) și stadiul 4 (ciroză hepatică cu hemoragie variceală cu sau fără ascită )
[16, 85 ].
Incidența anuală a apariț iei varicelor esofagiene la bolnavii cirotici conform ace stui sistem
de stadializare este de 7%. Progre sia de la un stadiu la altul se însoțește de creșterea dramatică a
ratei anu ale de mortalitate, de la 3,4% în primul stadiu, la 20% și 57% în stadiul 3 ș i respe ctiv
stadiul 4. Aproximativ jumă tate dintre decese sunt d atorate hemoragiei variceale. Car cinom ul
hepatocelular apare cu o rată de aproximativ 3% pe an și agravează prognosticul pacienț ilor,
indiferent de stadiul evolutiv în care se dezvoltă .
Scopul studiului de față este de a identifica principalele como rbidități cu rol major în
accelerarea ratei de progresie a pacientului cu ciroză hepatică și de a aprecia posibilitatea
încadrării datelor în studiile de specialitate recomandate pentru diagnostic și prognostic evolutiv
la pacienții cu ciroză hepatică.

V. 2 MATERIAL ȘI METODE DE STUDIU

Selecția pacienților
Studiul de față a fost un studiu prospectiv în care am inclus pacienți internați în Institutul
de Gastroenterologie și Hepatologie Iași în perioa da 1 ianuarie 2011 -31 decembie 2011 .
În studiu au fost evaluați 829 de pacienți diagnosticați cu ciroză hepatică de diferite
etiologii și grade de insuficiență hepatică, care ulterior au fost urmăriți în regim de internare sau
ambulator.
Criterii de includere:
– vârsta peste 18 ani ;
– diagnostic confirmat de cir oză hepatică (clinic, biologic și imagistic);
– grade diferite de afectare hepatică în funcție de clasifică rile Child -Pugh și MELD.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
40

Metode de lucru

Diagnosticul și evaluarea cirozei hepatice

Examenul clinic complet și anamneza s-au realizat în toate caz urile. Diagnosticul de
ciroză a fost stabilit pe baza manifestărilor clinice, modificărilor biologice, ecografice și
endoscopice sugestive pentru boală hepatică av ansată cu hipertensiune portală și a fost confirmat,
în unele cazuri prin evaluarea non -invaz ivă a gradului de fibroză hepatică cu ajutorul metodei de
elastografie – Fibroscan.
Ecografie abdominală s-a realizat pentru depistarea semnelor de boală hepatică, semnelor
de hipertensiune portală și pentru excluderea hepatocarcinomului, examen completat de evaluarea
power Doppler a venei porte . Ecografia abdominală a fost realizată în cadrul Institutului de
Gastroenterologie Iași, cu un ecograf Phiplips HD11XE, echipat cu o sondă convexă de 3,5 MHz ,
la 4 ore postprandial. Au fost eva luate: dimensiunea și structura ficatului, dimensiunea și
structura splinei , dimensiunea si permeabilitatea venei porte, prezența sau absența ascitei.
Endoscopia digestivă superioară s-a efectuat pentru evidențierea semnelor de
hipertensiune portală – varice esofagiene, gastrop atie portal hipertensivă, coform protocoalelor
aflate în vi goare . Varicele esofagiene au fost clasificate în 3 grade:
– varice gradul 1: varice esofagiene care dispar la insuflare endoscopică ;
– varice gradul 2: varice esofagiene care nu confluează, dar protru zează în lumen după
insuflație;
– varice gradul 3: varice care confluează și proemină în lumen pe toată circumferința
esofagului.
Pentru evaluarea severității ciroz ei hepatice s -au utilizat sco rurile Child -Pugh și MELD
(Model of End -Life Disease ).
Clasa Chil d-Pugh/ scorul Child -Pugh oferă un prognostic pe termen scurt fidel, cei din
clasa A au un prognostic bun, în timp ce cei cu clasă C, decedează în primul an în proporție de
80% ( tabel V.1 ).
Scorul MELD se calculează automat introducâ nd datele pacientului, pe dife rite site -uri
specializate, după formula:
3.8 x log (e) (bilirubina mg/dl) + 11.2 x log (e) (INR) + 9.6 lo g (e) (creatinina mg/dl).
S-au folosit ca instrumente de lucru foaia de observație a bolnavului, precum și o fișă de
monitorizare întocmită fie cărui pacient la data intrării în studiu.

Tabel V.1 Clasa Child -Pugh utilizată pentru evaluarea severității cirozei hepatice

Parametru A
1 punct B
2 puncte C
3 puncte
Bilirubina (mg/dl) < 2 2-3 > 3
Albumina (g/dl) > 3,5 3-3,5 < 3
Ascita nu Se remite rapid Dificil de tratat
Encefalopatia nu Stadiul I, II Stadiul III, IV
Timp de protrombina (peste
valoarea normală ) > 4 4-6 > 6
SCOR 5-6 7-9 10-15

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
41
Fișa de monit orizare a cuprins următoarele date:
– date personale (nume, prenume, v ârstă, sex, mediul de proveniență );
– antecedente personale patologice;
– motivele internării;
– diagnosticul complet al bolii de bază și al afecțiunilor asociate:
 momentul și circumstanțele sta bilirii diagnosticului de ciroză hepatică;
 prezența sau absența decompensării la momentul cirozei hepatice;
 durata dintre momentul diagnosticului cirozei hepatice și prima decompensare ;
 încadrarea în clasa Child -Pugh în momentul luării în studiu;
– elemente paraclinice:
 hemoleucograma completă inclusiv numărarea trombocitelor și indicii trombocitari;
 teste biochimice: transaminazele, bilirubinemia (totală, indirectă, directă), fosfataza
alcalină, gama -glutamil -transpeptidaza, electroforeza proteinelor serice, proteinele serice
totale, albuminemia, ureea, creatinina, colesterolemia, trigliceridele serice, alfa –
fetoproteina, proteina C reactivă;
 investigatii pentru precizarea etiologiei cirozei hepatice:
1. marker i virali hepatici: Ag HBs, Ac anti VHC, Ac anti VHD
2. anticorpi antimitocondriali (AMA);
3. anticorpi din hepatopatiile autoimune ( ANA, ASMA, anti LKM1)
 parametrii vital i de bază (tensiunea arterial ă la internare, frecvența cardiacă) ;
 parametrii ecocardiografici de baz ă (fracția de ejecț ie, evaluar ea hipertensi unii portale,
fracția de scurtare);
 tratamentul profilactic și curativ ;
 evoluț ia sub tratament.
Monitorizarea afectării cardiace și pulmonare s -a realizat folosind: electrocardiograma,
ecocardiografia bidimensională și markerii din ser, ca peptidul natriu retic B, la care s -a adăugat,
chiar de primă intenție, radiografia toracică, datorită capacității de a oferi o imagine cardio –
pulmonară de ansamblu.
Ecografia cardiacă realizată în modul M și în modul B a urmărit parametrii disfuncției
sistolice și diasto lice a VS.
Pentru aprecierea dimensiunilor cavităților inimii s-au măsurat:
 diametrele telesistolic și tel ediastolic ale VS;
 dimensiunile AS și ale A D, măsurători realizate în modul M.
Evaluarea indicatorilor funcției sistolice a VS (fracția de ejecție – FE și fracția de scurtare
– FS) s -a realizat prin ecocardiografie în modul B și M, la care s -a adăugat examinarea Doppler
color pentru vizualiza rea eventualelor valvulopatii.
Cardiomiopatia cirotică presupune creșterea d ebitului cardiac în repaus, cu disfuncție
sistolică și/sau diastolică , în absența unei insuficiențe ventriculare stângi evidente în repaus, la
care se adaugă modificări electrocardiografice: interval QT prelungit, însă fără criterii certe de
diagnostic, fapt ce concură la o incidență necu noscută.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
42
Considerații etice

Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile etice ale Declarației de la Helsinki,
protocolul fiind explicat detaliat tuturor pacienților și cel puțin unui membru al familiei.
Consimțământul informat pentru participa rea în studiu a fost obținut de la toți pacienții și/sau
rudele acestora.

Analiza statistică

Baza de dat e a fost realizată în programul SPSS 17.0. Analiza statistică a utilizat o serie
de metode matematice implementate în programul de statistică medical ă SPSS 17.0 (SPSS, Inc,
Chicago, IL). Aceste metode au permis calcularea valorii medii și a deviației standard (DS);
variabilele cantitative au fost comparate utilizând testul t Student, iar parametrii calitativi au fost
evaluați prin testul Chi -pătrat.
Corelația dintre valorile numerice s -a realizat prin utilizarea testului de corelație pentru
valori non -parametrice Pearson. Coeficientul de corelație Pearson (r) a fost utilizat pentru a se
stabili dacă există corelații și intensitatea acestora între diver se varia bile numerice studiate. În
funcție de re lațiile dintre două variabile numerice am descris două tipuri de corelație: pozitivă și
negativă. Corelația pozitivă a fost considerată atunci când între cele două variabile studiate a
existat o relație direc t proporțională (creșterea valori lor unei variabile a determinat creșterea
valorilor celeilalte variabile) și negativă când între cele două variabile studiate a existat o relație
invers proporțională (creșterea unei variabile a determinat scăderea valorilo r pentru cea de a do ua
variabilă). Tipul corelației a fost exprimat prin semn ul coeficientului de corelație Pearson, iar
intensitatea legă turii dintre cele două variabile s -a exprimat prin valoarea acestuia. Dacă r a avut
o valoare pozitivă, corelația într e variabile a fost pozitivă și invers. Semnificația statistică a fost
stabilită la pragul de p<0,05 pentru un interval de încredere de 95%.
Analiza univari ată și multivariată pri n regresie logistică s -a utilizat pentru determinarea
variabilelor corelate cu prezența, respectiv absența evenimentelor trombotice, identificându -se
parametrii independenți semnificativi statistic.
Pentru determinarea ratelor de supravi ețuire și a celor de decompensare hepatică s -a
utilizat curba d e supraviețuire Kaplan Meier cu aj utorul căreia s -au identificat factorii
independenți care au contribuit la producerea evenimentelor studiate.

V.3 REZULTATE GENERALE ALE LOTULUI STUDIAT

DATE DEMOGRAFICE

V.3.1 Repartiția după sex a cazuri lor de ciroz ă hepatică

Lotul general a cupri ns 829 pacienț i diagnosticați cu ciroză hepatică , vârsta medie
56.41±11.36, cu raportul de p articipare femei/bărbaț i de 371 versus 458 (figura V.1).
Am constatat că în lotul studiat sexul masculin este mai frecvent afectat, cu un raport
bărbați/femei de 1,30 :1. Această distribuție a cazurilor este în concordanță cu datele din literatura
de specialitate care raportează o prevalență mai mare a cirozei hepatice la sexului masculin,

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
43
bărbații reprezentând aproximativ două treimi din cazurile analizate în diverse st udii în
comparație cu sexul feminin.

Figura IV.1 Repartiția pacienților în funcție de sex

V.3.2 Incidența după vârsta pacienților
Din punct de vedere al distribuției pacienților pe decade de vârstă, în lotul studiat se
remarcă o creștere a incidenței ci rozei hepatice după vârsta de 40 ani, numărul maxim de cazuri
fiind întâlnit la grupa de vârstă de 51 -60 ani (figura V.2). Acest aspect poate indica faptul că
incidența cirozei hepatice crește odată cu vârsta, posibil datorită expunerii progresive la facto rii de
risc.

Figura V.2 Repartiția pacienților în funcție de grupa de vârstă

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
44
Analiza pacienților în funcție de decada de vârstă, indică faptul că mai mult de jumătate
din bolnavii cu ciroză hepatică incluși în studiu prezintă vârste sub 60 ani aceștia făcând parte din
populația tânără, activă, ceea ce face ca ciroza hepatică să prezinte o importanță deosebită din
punct de vedere socio -economic prin costurile ridicate pe care le implică. Se constată că în studiul
prezent ciroza hepatică este întâlnită în special la decadel e de vârstă a 5 -a și a 6 -a (figura V.3)
spre deosebire de bolile cardio -vasculare care afectează major decadele de vârstă a 7 -a – a 8-a.

Figura V.3 Repartiția pacienților în funcție de grupa de vârstă și sex
Analiza relației vârstă -sex evidențiază următoarele particularități:
a. Numărul foarte mic al cazurilor de ciroz ă hepatică la femei în decadele de viață 2 și 8;
b. La bărbați, numărul cazurilor a crescut brusc în decada a 5 -a de viață;

V.3.3 Relația cu mediul de proveniență

Din punct de vedere al mediului de proveniență al pacienților am constatat că în lotul
studiat majoritatea cazurilor proveneau din mediul urban (485 cazuri, 58,5% ). Această distribuție
a cazurilor constituie o particularitate a lotului studiat, întrucât majori tatea studiilor din literatură
indică o prevalență mai mare a cirozei hepatice la pacienții din mediul rural, statusul socio –
economic scăzut având un impact major asupra severității și prevalenței cirozei.
Repartiția cazurilor în func ție de mediul de prov enien ță este redat ă în figura V.4.
Particularitatea referitoare la mediul de provenință poate fi explicată prin adresabilitatea și
accesibilitatea mai mare a pacienților din mediul urban către serviciile medicale datorată
climatului socio -economic mai bun, în comparație cu bolnavii din mediul rural. Pe lângă
problemele medica le, pacienții cu ciroză hepatică întâmpină și numeroase provocări de ordin
social și economic. Practica zilnică demonstrează că pacienții cu ciroză hepatică pot fi considerați
„persoane cu nevoi speciale “ deoarece viața lor este influențată total, sever și pre lungit, practic pe
toată durata ei. Suplimentar, acești pacienți împreună cu familiile lor se confruntă și cu
stigmatizarea pe care din nefericire o atrage acest diagnostic.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
45

Figura V.4 Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență
Analiza structurii lotului în funcție de repartiția cazurilor după mediul de proveniență și
sex este redată în figura V.5 și tabelul V.1. S-a constat at că din cele 829 cazuri, 164 cazuri
reprezint ă bărbați din mediul rural (35,81%), 294 b ărbați din mediul urban (64,19%), iar restul de
371 cazuri au fost astfel divizate: 180 femei provenind din mediul rural (48,52%) și 191 femei
din mediul urban (51,48%).

Figura V.5 Repartiția pacienților î n funcție de mediul de proveniență și sex

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
46
Tabel V.2 Incidența cirozei hepatice după mediul de proveniență și sex
Incidența ciozei
hepatice după mediul
de proveniență și sex TOTAL BĂRBAȚI FEMEI
Nr.caz uri % Nr.caz uri % Nr.caz uri %
RURAL 344 41,5 164 35,81 180 48,52
URBAN 485 58,5 294 64,19 191 51,48
TOTAL 829 458 371

Analiza relației mediu de provenien ță–vârstă evidențiază următoarele particularități
(figura V.6):
a. Numărul foarte mic al cazurilor de ciroz ă hepatic ă din mediul rural în decada a 2 -a de viață;
b. Incidența maximă a cazurilor de ciroz ă hepatic ă din mediul urban în decada a 5-a de via ță;

Figura V.6 Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență și grupa de vârstă

V.3.4 Reparti ția pacien ților în func ție de etiologie

Din pu nct de vedere etiologic se constată o prevalență crescută a etiologiei alcoolice a
cirozei în lotul studiat . Astfel, etiologia alcoolică a fost evidențiată la 44,87 % dintre pacienți, într –
o pondere mai mare la bărbați față de fe mei (figura V.7). Prepondere nța etanolică s -ar putea să se
datoreze potențialului viticol al regiunii noastre.
Factorul etiologic exclusiv viral a fost întâlnit într -o proporție semnificativă în lotul
studiat fiind mai reprezentativ la sexul feminin. Din punct de vedere al prepondere nței
principalelor etiologii virale se constată o prevalență mai mare a et iologiei virale C ( 223 cazuri;

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
47
26,9%) compara tiv cu etiologia virală B ( 76 cazuri; 9,16%), virusul D fiind întâlnit într -un număr
redus de cazuri ( 20 cazuri; 2,41%). De asemenea, s -a constat o frecvență redusă a etiologi ei
bivirusale în 3,4% din cazuri (tabel V.3).

Figura V.7 Etiologia cirozei hepatice în lotul studiat
Consumul de alcool este recunoscut de pacient în mai puțin de jumătate din cazuri dacă
nu este suspec tat și apoi i nvestigat în mod si stematic, acest lucru pledând pentru importanța
chestionarelor în identificarea consumului excesiv de alcool. Conf orm datelor din literatură ,
ciroza hepatică alcoolică este mai frecventă la bărbați, explicația constând în răspândirea mai
mare a alcoolismului cronic în rândul populației de sex masculin.

Tabel V.3 Repart iția cazurilor de ciroză hepatică în funcție de etiologie

Etiologia cirozei
hepatice
Alcoolică
Virală C
Virală B
Virală B+D
Toxică+virală B
Toxică+virală C
Ciroză biliară
primitivă
Virală B+C
Criptogenică
Total cazuri 372 223 76 20 52 69 5 9 3

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
48
Rolul mecanismului imun în patologia bolii cronice hepatice este astăzi bine dovedit [86,
87]. Se consideră că hepatocitul lezat de diverși factori a gresivi (alcool, virusuri ) devi ne
antigenic, iar reacțiile autoimune contribuie la perturbarea leziunilor. Cei mai mulți autori
remarcă creșterea IgA în hepatopatia alcoolică și faptul că aceste valori rămân crescute o
perioadă de timp după sist area consumului de alcool. Referitor la me canismul acestei creșteri se
emite ipoteza originii lor inte stinale, fiind vorba de o perturb are în bariera intestinală, cu
producție și secreție crescută de IgA [88].

Figura V.8 Repartiția pacienților în funcție de etiologie și sex
Cirozele de etiologie mixtă (virală și alcoolică) au reprezentat 14,5 % din total, cu
predominență la bărbați . Este confirmat efectul cumulativ al consumului de alcool cu acțiunea
virusurilor hepatitice, această asociere având drept consecință apariția mai precoce a cirozei
hepatice și accelerarea evoluției sale (figura V.8).

V.3.4.a Consumul de alcool

Parametrii luați în calcul pentru definirea consumului cronic de alcool, la pacienții
analizați au fost:
– tipul băuturii consumate: vin, bere, băuturi spirtoase;
– cantitatea de alcool consumată pe zi, exprimată în grame de alcool pur/zi;
– durata consumului de alcool, exprimată în luni.
În funcție de sursa de obținere a datelor și de gradul de veridicitate, am grupat rezultatele
în cinci categorii pe care le -am definit sub termenul „tip de asumare “ (tabelul V.4).
În categoria „Asumare completă a consumului de alcool “ am inclus pacienții care au
oferit date complete asupra tipului de băutură consumată, a cantității zilnice de alcool consumate,
exprimate în sute de grame pentru băutur ile tari și în litri pentru vin și bere, precum și durata
medie a consumului exprimată în luni.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
49
Aceleași date obținute din relatările familiei și a anturajului au fost încadrate în categoria
„Declarații complete de la rude/anturaj “.
Datele relative, incomp lete, privind consumul cronic de alcool au fost grupate în
categoriile „Asumare incompletă “ și respectiv „Declarații incomplete de la rude/anturaj “.
Consumul de alcool a fost asumat în una din modalitățil e anterior prezentate de 59,46 %
din subiecți, din ca re, cu date complete mai puț in de 1/3 din cazuri (26,05 %), cu repartiț ie
apropiată pe sexe.

Tabel V.4 Asumarea consumului de alcool la lotul studiat

Tip de asumare Total (829) Bărbați (458) Femei (371)
Nr. cazuri % Total Nr. cazuri % Total Nr. cazuri % Total
Asumare
completă 216 26,05 119 25,98 97 26,15
Asumare
incompletă 277 33,41 154 33,63 123 33,15
Negarea
consumului 127 15,32 56 12,22 71 19,14
Declarații
complete de
la rude/anturaj 108
13,02
67 14,63 41 11,05
Declarații
incomplete
de la rude/ anturaj 101 12,19
62 13,54 39 10,51

Asumarea cu date incomplete s -a notat la 33,63% din bărbați și 33,15% din femei, ceea ce
reprezintă 33,41% din total.
Dacă la femei negarea consumului de alcool a fost înt âlnită la aproape o cincime din
cazuri (19,14% ), doar 12,22% din băutorii bărbați selectați au negat consumul de alcool.
De la rude/anturaj s -au obținut relații complete asupra consumului cronic de alcool în
13,02% din cazurile studiate, și incomplete în 12,19% din total.
Băutura alcoolică consumată d e pacienți i acestui lot a fost: vinul (421 subiecți, 50,78%),
băuturile spirtoase (235 subiecți, 28,35%) și berea (173 subiecți, 20,87 %) (tabelul V.5)

Tabel V.5 Felul băuturii alcoolice, consumul zilnic și durata

Băutura Total
Consum
zilnic (ml) Total
consumatori Durata
ani
Nr.
cazuri % Nr.
cazuri % < 3 3-5 > 5
Vin 421 50,78 1000 201 24,24 9 81 111
2000 219 26,41 34 84 101
Băuturi
spirtoase 235 28,35 100 93 11,21 38 41 14
200 142 17,13 4 84 54
Bere 173 20,87 2000 35 4,22 2 28 5
3000 139 16,76 11 59 69

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
50
Analiza duratei consumului de alcool, exprimată în luni, a permis gruparea celor 829
cazuri pe trei paliere, corespunzătoare intervalelor de timp redate în tabelul V.6.

Tabel V.6 Timpul de consum la lotul studiat
Timpul de consum Total ( 829) Bărbați (458) Femei (371)
Palier ani Nr. % Nr. % Nr. %
I < 3 98 11,82 54 11,8 44 11,86
II 3-5 377 45,47 158 34,5 219 59,02
III > 5 354 42,7 246 53,7 108 29,12

În primul palier, cu o durată a consumului variind < 3 ani, s -au inclus doar 11,82% di n
subiecții analizați. Analiza procentuală pe sexe, în cadrul acestui palier, relevă un raport
femei/bărbați de 1/1 (11,86% femei, 11,8% bărbați).
În palierul II sunt cuprinse 45,47% din cazurile studiate. Mai mult de jumătate din totalul
femeilor incluse în studiu (59,02%), se regăsesc în acest palier de consum.
În palierul III, cu o durată a consumului de peste 5 ani, s -au înscris peste jumătate din toți
bărbații (53,7%), femeile înregistrând doar un procent de 29,12%.
Figura V.9 relev ă, de asemenea, prep onderen ța etanolic ă a cazuisticii.

Figura V.9 Repartiția pacienților în funcție de etiologie și mediul de proveniență

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
51
Anamneza a oferit date importante prin care s -a putut stabili durata (cunoscute și
documentate) de evoluție a cirozei hepatice. Datele obținute (organizate ca moment inițial,
vechime a bolii de 1 an, 2 ani, 3 ani, 5 ani, peste 5 ani și respectiv peste 10 ani) repartizate pe
grupe de vârstă arată o incidență crescută de 22,43% a bolii ca prim diagnostic, dar și procente
apropiate pentru o vechime decl arată a bolii de 2 ani 20,48%, 3 ani 17,97% cu descreștere
progresivă ușoară în raport cu acest parametru.
Se observă de asemenea o interesare uniformă pr edominant a grupelor de vârstă 4 0-59 de
ani, ei reprezentând 42% din totalul pacienților incluși în studiu diagnosticați la momentul
internării ca prim diagnostic (figura V.10 ).
0 20 40 60 80momentul inițial1 an vechime3 ani vechime5 ani vechime> 5 ani vechime
> 60 ani
40-59 ani
20-39 ani

Figura V.10 Repartiția pacienților în funcție de vârstă și vechimea cirozei hepatice

V.3.5 R elația cu nivelul de instruire

Nivelul de in struire exprimat prin numărul de clase și formele de învățământ absolvite,
redat în funcție de sex în figura V.11 , relevă nivelul redus de școlarizare și implicit de educație a
majorității pacienților luați în studiu.
Lipsa de educație coroborată cu starea socială precară au fost două din principalele cauze
a ignorării atât a simptomatologiei de debut a afecțiunii cât și a internării tardive.
Aproape 25% din femeile cu ciroz ă hepatic ă selecț ionate (23,98 %), și -au limitat studiile
la școala primară , doar 36, 92 % din ele absolvind învăță mântul gimnazial, și un procent de 28,84
liceul ( figura V.11 ).

0 50 100 1501studii primare
studii gimnaziale
studii liceale
studii superioare

Figura V.11 Structura lotului de femei după nivelul de instruire

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
52
La bărbați, în structura nivelului de instruire ( figura V.12 ) se rema rcă preponderența
categoriei de pacienți absolvenți de liceu în 35,37 % din cazuri. Aproape o treime din bărbaț i
(29,47%) a u fost absolvenț i de gimnazi u. Un procent de 21,39 % din cazuri aveau o pregătire
minimală de 1 -4 clase.

0 50 100 150 2001studii primare
studii gimnaziale
studii liceale
studii superioare

Figura IV.12 Structura lotului de bărbați după nivelul de instruire

V.3.6 Severitatea cirozei hepatice
Majoritatea pacienților incluși în studiu au fost încadrați în clasa Child -Pugh B (39,45%
din cazuri), cu predominența sexului masculin (figura V.13 ).

Figura V.13 Repartiția pacienților în funcție de clasificarea Child -Pugh

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
53
Astfel, 165 pacienți de sex masculin au fost stadializați în clasa Child -Pugh A ( 19,90%),
189 în clasa Chi ld-Pugh B (22,79%) și 104 în clasa Chi ld-Pugh C (12,54%); în ceea ce priv ește
repartizarea femeilor, acestea au fost repartizate 145 femei în clasa Child -Pugh A reprezentând
un procent de 17,49% din totalul pacienților incluși în studiu, 138 femei în clasa Chi ld-Pugh B
reprezentând un procent de 16,64% și 88 femei în clasa Chi ld-Pugh C , adică 10,61% ( tabel V.7).
Tabel V.7 Repartiț ia cazurilor de ciroză hepatică în funcție de severitate
Clasa Child -Pugh Bărbați Femei Total
Clasa A 165 145 310
Clasa B 189 138 327
Clasa C 104 88 192

Se observă , în figura V.14 preponderența caz urilor de sex masculin în clasa Chi ld-Pugh B
și a cazurilor de sex feminin î n clasa Child -Pugh A. Un număr similar de cazuri, atât bărbați cât și
femei se constată în clasa Child -Pugh C (23,72% respectiv 22,71%).

Figura V.14 Repartiția pacienților în fu ncție de sex ș i severitatea cirozei hepatice
Analizând mediul de proveniență, am constatat următoarele: majoritatea pacienților din
mediul rural au fost încadrați în clasa Child -Pugh B totalizând un procent de 41,86, procentaj
similar constatându -se în caz ul pacienților din mediul urban dar încadrați în clasa Child -Pugh A

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
54
(41,24% ). Un număr mai mic de cazuri atât din mediul urban (21,03) cât și din mediul rural
(26,16) se constată în clasa Child -Pugh C ( figura V.15 ).

Figura V.15 Repartiția p acienților în funcție de mediu ș i severitatea cirozei hepatice

Analiza spectrului etiologic în funcție de clasa de severitate Child -Pugh evidențiază
următoarele particularități (figura V.16 ):
– numărul foarte mare de cazuri de etiologie alcoolică încadrați în clasa de se veritate Child –
Pugh C
– incidența maximă a etiologiei virale C în clasa de severitate Child -Pugh A
– etiologia virală B prezintă incidențe similar e în cele 3 clase de severitate
– nu s-au constatat cazuri de etiologie bivirusală B+D în clasa Child -Pugh C
– număru l foarte mic al cazurilor de etiologie bivirusal ă B+C din totalitatea pacien ților inclu și
în studiu
– în ceea ce privește asocierea etiologiei toxice cu cea virală , se constată procente < 10% în
toate clasele de severitate și indife rent de asociere (toxică + virală B, toxică + virală C)
– nu s-au înregistrat cazuri de etiologie rară în clasa Child -Pugh C

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
55

Figura V.16 Repartiția pacie nților în funcție de etiologie ș i severitatea cirozei hepatice
Deși a fost propusă de câțiva ani, în literatura de specialitate există puține studii care au
cercetat validitatea clasificării Baveno pentru aprecierea prognosticului pacienților cu ciroză
hepatică.
Introdus inițial pentru prioritizarea pacienților cu indicație de transplant hepatic, scorul
MELD este utilizat în prezen t pentru aprecierea severității cirozei și aprecierea prognosticului
acestor pacienți . Cele mai multe studii au demonstrat că scorul MELD are o acuratețe
superioară în aprecierea prognosticului pe termen scurt comparativ cu scorul Child -Pugh,
oferind o perspectivă mai exactă a ratei supraviețuirii pe termen scurt a bolnavilor cu CH,
indiferent de etiologie.
Folosind criteriile Baveno IV la înrolarea în studiu din cei 829 de pacienți, 375 pacienți
pacienți (45,23%) erau în stadiul de ciroză hepatică compensa tă (stadiul I și II), iar restul de 454
pacienți (54,76%) se aflau în stadiul de ciroză hepatica decompensată (stadiul III și IV) (tabel
V.8 și figura V.17 ).
Tabel V.8 Repartiț ia cazurilor de ciroză hepatică în funcție de clasificarea Baveno IV
Clasificare a Baveno Baveno I Baveno II Baveno III Baveno IV
Număr cazuri 173 202 345 109

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
56

Figura V.17 Repart iția pacienților în funcție de severitatea utilizând clasificarea Baveno IV
Raportându -ne la clasificarea Child -Pugh, s -a constatat o prevalență crescută a pacienților
cirotici cu severitate moderată și gravă , cu o calitate a vieții mult alterată ( figura V.18 ). În
prezent se constată o preocupare intensă a lumii medicale de a stabili un algoritm eficien t de
diagnostic, de a introduce protocoale terapeutice ș i de a realiza un management adecvat al
complicațiilo r cu analiza calității vieții acestor pacienți . Scorul Meld s -a dovedit a fi un
instrument util în cuantificarea complicațiilor cirozei hepatice , constituind un factor importan t de
prognostic la pacienți i din stadiile avansate.

Figura V.18 Repartiția pacienților în f uncție de severitatea utilizând scorul MELD și clasificarea
Child -Pugh

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
57
Utilizând criteriile Baveno IV și analizând repartiția pe sexe a pacienților, s -au observat
următoarele particularități (figura V.19 ):
– incidența maximă a cazurilor de sex feminin încadrate în stadiul Baveno III
– similitudinea numărului de cazuri de sex masculin din stadiul I și II
– cele mai puține cazuri au fost înregistrate la femei, corespunzând stadiului IV .

Figur a V.19 Repart iția pacienților pe sexe în funcție de severitate utilizând clasificarea Baveno IV
Analiza structurii lotului în funcție de repartiția cazurilor după mediul de proveniență și
severitate utiliz ând criteriile Baveno IV denot ă următoarele particularit ăți (figura V.20 ):

Figura V.20 Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență utilizând clasificarea Baveno IV

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
58
– preponderenț a cazurilor din mediul rural în stadiul III
– similitudinea numărului de cazuri ce provin din mediul urban din stadiul I ș i II
– cele mai puține cazuri au fost înregistrate la pacien ți ce provin din mediul rural, î ncadrați în
stadiul IV
– aceste rezultatele demonstrează faptul că majoritatea pacienților cirotici se află în stadiile
avansate ale hepatopatiei.
Am analizat modul î n care apar complicațiile cirozei în funcție de valoarea calculată prin
formula MELD (figura V.21 ). Rezultatele obț inute sunt concordante cu c ele din alte studii de
supraviețuire în funcț ie de valoarea MELD [89] .

Figura V.21 Repar tiția pacienților în funcț ie de severitatea cirozei hepatice utilizând scorul
MELD și clasificarea Baveno IV
Simptomatologia în sindromul ascitic este determinată de gradul ascitei și r apiditatea
instalării acesteia. Ascita reprezintă una dintre cele trei complicații majore ale cir ozei alături de
encefalopatia hepatică și hemoragia variceală. Studiile arată că jumătate din pacienții cu ciroză
hepatică dezvoltă ascită după 10 ani de evoluție a bolii, aceasta fiind cea mai frecventă
manifestare a decompensării hepatice [39]. Apariția ascitei se corelează cu un prognostic sever,
supraviețuirea la 2 ani fiind de 50% [32]. Când ascita devine refractară , calitatea vieții scade,
crește riscul peritoni tei bacteriene spontane ș i a sindromului hepatorenal, iar supraviețuirea
pacienț ilor la un an este sub 40%. Ciroza hepatică se asociază frecvent cu malnutriția, afectând
aproxima tiv 50% din pacienții cu această boală [90]. Prezența ascitei se obiectivează prin
paracenteza diagnostică și investigații imagistice. Incidența peritonitei bacteriene s pontane la
paciențiii spitalizați cu ciroză ascitogenă se situează în intervalul 7 -23%, probabilitatea ca un
pacient cirotic cu ascită să evolueze către un prim episod de peritonită bacteriană spontană fiind
de 10% pe an, dar crește în cazul ascitelor cu h ipoproteinemie (sub 1g/100ml) și în cazul
insuficienței hepatice severe [39].

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
59

Figura V.22 Repartiția pacienților în funcție de prezența ascitei
Având în vedere simptomele predominante la pacienții din lotul de studiu, am analizat
gradul ascitei la moment ul primei decompensări prin ascită . În cadrul studiului nostru 46,68% din
pacienți nu prezentau as cită (387 cazuri) (figura V.22) . Astfel, din cei 829 pacienți înrolați, mai
mult de jumătate (442 pacienți) au prezentat grade variate de ascită (53,32%): 150 pacienți au
prezentat ascită în cantitate mică (18,09%), 206 pacienți au prezentat ascită în cantitate moderată
(24,85%), iar la 86 de pacienți s -a constat prezența ascitei în cantitate mare (10,37%) ( tabel V.9).

Tabel V.9 Repartiția cazurilor de ciroz ă hepatică în funcție de gradul ascitei

GRADUL
ASCITEI
ABSENTĂ PREZENTĂ
Mică Medie Mare
Nr.caz uri % Nr.caz uri % Nr.caz uri % Nr.caz uri %
TOTAL 387 46,68 150 18,09 206 24,85 86 10,37

Ascita, cea mai întâlnită complicație a cirozei hepatice, afect ează în orice moment 10%
din cazuri, fiind urmată de HDS variceală, icter și encefalopatie hepatică. Analizând doar cazurile
cu prezența ascitei, am constatat că 33,86% au prezentat ascită în cantitate mică , 46,73% din
bolnavii cirotici prezentau ascită în c antitate medie, iar 19,41% au prezentat ascită în cantitate
mare ( figura V.23 ).
Encefalopatia hepatică (EH) este un sindrom clinic neuropsihiatric complex, potențial
reversibil sau progresiv, caracterizat prin semne și simptome de alterare neuropsihică (mo dificări
ale stării de conștiență, ale comportamentului și personalității) și semne neurologice (asterixis sau
„flapping tremor“, modificări ale reflexelor os teotendinoase, semnul Babinsky pozitiv , modificări
electroencefalografice).

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
60

Figur a V.23 Repart iția pacienților în funcție de gradul ascitei
Odată cu optimiza rea managementului pacienților cu ciroză hepatică, recunoașterea ș i
monitoriza rea tulburărilor cognitive a devenit o condiț ie esențial ă în practica medicală, acestea
fiind prezente precoce, în ab sența expresiei clinice.
Factorii patogeni implicați în apariția EH sunt insuficiența hepatocelulară severă (deficitul
capacității de sintez ă și detoxifiere hepatică) și ș unturile intrahepatice și extrahepatice între
circulaț ia portală și cea sistemică (su bstanțele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt
detoxifiate în ficat și produc tulburări ale metabolismului sistemului nervos central).
Majoritatea pacienților din lotul studiat (676 pacienți) nu au prezentat semne și simptome
de alterare neuropsihi că (81,61%) (figura V.24 ). Bolnavii cirotici care prezentau manifestări
neurologice (153 pacienți), au asociat scăderea calității vieții, alterarea capacității de muncă și un
impact negativ asupra activității zilnice.

Figura V.24 Repart iția pacienților în funcție de prezența encefalopatiei hepatice

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
61
Coma hepatică reprezintă stadiul cel mai avansat al encefalopatiei hepatice și una din cele
mai frecvente cauze de deces. Prezența colestazei în cazul pacienților cu ciroză hepatică avansată
ar putea prezice a pariția encefalopatiei hepatice. Pe lotul studiat , s-au obținut următoar ele
rezultate: 22,32% din pacienți (185 cazuri) s -au încadrat în stadiul I al EH, 32,14% din pacienți
(266 cazuri) au fost în stadiul II al EH, 30,36% reprezentând 251 cazuri erau în s tadiul III, iar un
procent de 15,1 8% din pacienți au fost comatoși (127 cazuri) (figura V.25 ).

Figura V.25 Repartiția pacienților în funcție de stadiul encefalopatiei hepatice
Se constată că prevalența paciențlor din stadiul II și III este similară ( tabel V.10 ). Forma
minimă a fost definită ca o disfuncție neurocognitivă ușoară prezentă la pacientul cu ciroză
hepatică și/sau ș unturi porto -sistemice. Termenul de EH minimă a fost preferat celui de
encefalopatie subclinică , nomenclatura veche punând în disc uție o semnificație clinică redusă .
Formele ușoare din spectrul manifestărilor EH (EH minimă ș i gradul I) continuă să fie o
provocare diagnostică, fiind dificil de diferenț iat atât în practica medicală zilnic ă, dar și în
cercetare. Recent, Societatea Inter națională pentru Encefalopatie Hepatică și Met abolism Azotat
(ISHEN) a propus termenul de EH „ ascunsă “ (covert) care grupează cele două entităț i în una
singură [91].

Tabel V.10 Repartiția cazurilor de ciroză hepatică în funcție de sindromul neuropsihiatri c

ENCEFALOPATIE
HEPATIC Ă STADIUL I STADIUL II STADIUL III COMA
Nr.
cazuri % Nr.
cazuri % Nr.
cazuri % Nr.
cazuri %
TOTAL 185 22,32 266 32,14 251 30,36 127 15,18

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
62
Hemoragia digestivă superioară de cauză variceală este, în mod cert, cea mai gravă
urgenț ă în gastro -hepatologie, asociată frecvent cu mortalitate crescută. Această complicație a
cirozei hepatice este letală în general la pacienții cu ciroză hepatică decompensată și insuficiență
hepatică severă. Tododată, se întâlnesc situații când decesul sur vine la pacienți aparent sănătoși
(în general pacienți cu un status nutrițional foarte bun, bărbați supraponderali) cu hemoragie
variceală inaugurală (prim diagnostic al cirozei hepatice) . Deși în ultimii ani mortalitatea prin
hemoragiile variceale s -a red us, aceasta rămâne semnificativă în pofida tuturor progreselor
terapeutice [42].
Din punct de vedere al prezenței varicelor esofagiene, se remarcă prezența varicelor
esofagiene la 74,07% din pacienți (614 cazuri) ( figura V.26 ).

Figura V.26 Repart iția pa cienților în funcție d e prezența varicelor esofagiene
Analiza repartiției după mărimea varicelor esofagiene arată prezența la 232 de pacienți
(28,01% din cazuri) a varicelor de gradul 1, la 338 de pacienți (40,72% din cazuri) a varicelor
esofagiene de grad ul 2, 259 cazuri cu varice de gradul 3 (31,72%) ( figura V.27 ).

Figura V.27 Repart iția pacienților în funcție de gradul varicelor esofagiene

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
63
Ciroza hepatică se caracterizează printr -o susceptibilitate crescută la infecții. Peritonita
bacteriană spontană (PBS), complicație gravă a cirozei, se dezvoltă la pacienții care au deja
ascită . Chiar și cu un diagnostic prompt și tratament precoce, PBS prezintă o mortalitate de
aproximativ 30% după evoluția unui episod, pr even ția acesteia fiind așadar, esențială [92 ].
După cum se observă ( figura V.28 ), frecvența cazurilor care au prezentat PBS a fost
foarte mică (1,81%, reprezentând un număr de 15 pacienți).

Figura V.28 Distribu ția pacienților în funcție de prezența peritonitei bacteriene spontane
Sindromul hepato renal (SHR), insuficiență renală funcțională care rezultă dintr -o
disfuncție circulatorie importantă prezen tă în stadiil e avansate ale cirozei hepatice, se poate
dezvolta spontan în evoluția naturală a cirozei hepatice sau poate fi precipitat de o serie de
evenimente ce induc hipoperfuzie renală (peritonita bacteriană spontană, paracenteze
voluminoase fără administrare de albumină, hepatită acută etanolică ).
Frecvența cazurilor cu sindrom hepato -renal a fost de 3,74%, totalizând 31 cazuri ( figura
V.29 ).

Figura V.29 Repartiția pacienților în funcție de prezența sindromului hepatorenal

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
64
Risc de hemoragie prezintă toți pacienții cu varice esofagiene sau/și gastrice, de aceea se
impune evaluarea prezenței varicelor în momentul diagnosticării unui pacient cu c iroză hepatică.
Având în vedere că aproape 50% din bolnavii cirotici vor deceda la prima efracție variceală, este
rezonabilă încercarea de prevenția a acesteia.
Majoritatea pacienților cu ciroz ă hepatic ă luați în studiu (752 cazuri, 90,71%) nu au
prezentat hemoragie digestivă superioar ă (figura V.30 ).

Figura V.30 Distribu ția pacienților în funcție de prezența hemoragiei digestive supe rioare
Analiza structurii lotului în funcție de asocierea comorbidit ăților, a relevat faptul c ă
majoritatea pacien ților in cluși (546 cazuri, 65,91%) în studiu grupeaz ă o serie de comorbidit ăți
(figura V.31 ).
Unii cercetători sunt de părere că multe dintre aceste comorbidităț i pot fi atribuite
sindromului inflamator sistemic, subliniind importanța căutarii și î ndepărtării factorilor de risc
care du c la aceste complicaț ii.

Figura V.31 Repartiția pacienților în funcție de prezența comorbidităților

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
65
Analiza lotului cu comorbidități funcție de vârsta pacienților evidențiază următoarele
particularități ( figura V.32 ):
– vârstele celo r 546 cazuri s-au încadrat într -o largă plajă de valori cuprinsă între 18 și > 81 de
ani (vârstele extreme) ; se remarc ă suferin ța hepatic ă chiar de la v ârste tinere
– intervalul de vârstă 51 -60 ani asociază cele mai multe comorbidități , acești pacienți făcân d
parte din populația activă, cu impact familial și asupra activității profesionale și sociale prin
absenteism temporar
– decadele de vârstă 41 -50 și 61 -70 au prezentat similitudini în ceea ce privește patologia
asociată ; pacienții cu cel puț in o comorbidita te sunt mai expuși complicațiilor
– toți pacienții peste 81 ani au prezentat comorbidități ; la pacienții vârstnici este important să se
folosească instrumente corespunzătoare pentru cuantifi carea comorbidităților pr ivind
prevalența și severitatea , vâr stnicul fiind expus polipragmaziei și interferențelor
medicamentoase .

Figura V.32 Repartiția pacienților cu comorbidități pe grupe de vârstă
Analiza relației comorbidit ăți–sexul pacientului evidențiază preponderen ța cazurilor cu
patologie asociat ă la bărbați (54,97%) (figura V.33 ); acest lucru se poate datora adresabilității
mai mici a bărbaților la serviciile medicale , aproximativ de 1,5 ori mai puțin decât femeile , dar și
faptului că cei fără asigurare medicală apelează serviciile de sănătate în urgență sau t ardiv.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
66

Figura V.33 Repartiția pacienților cu comorbidități în func ție de sex
Majoritatea pacienților cu patologie asociat ă au provenit din mediul urban (58,82%).
Procente apropiate în ceea ce prive ște prezen ța sau absen ța comorbidit ăților s -au constat at la
pacien ții din mediul rural (41,18% versus 39,61%) ( figura V.34 ).

Figura V.34 Repartiția pacienților cu comorbidități în funcție de mediul de proveniență
Utilizând clasificarea Child -Pugh am constatat că ( figura V.35 ):
– majoritatea bolnavilor cirotici cu comorbidități se aflau în clasa Child -Pugh B (41,38%), pe
următorul loc situându -se pacienți cirotici cu comorbidități încadrați în clasa Chlid -Pugh A
(39,15%)

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
67
– ponderea pacienților cu patologie asociată încadrați în cla Child -Pugh C a fost de 19,47% .

Figura V.35 Distribu ția pacienților cu comorbidități conform clasificării Child -Pugh
Folosind criteriile Baveno IV, remarcăm următoarele particularități ( figura V.36 ):
– majoritatea pacienților cu comorbidități se aflau în stadiul III (45,44%)
– bolnavii încad rați în stadiile I și II, au prezentat o pondere asemănătoare a comorbidităților
(23,53%, respective 22,35%)
– cele mai puține cazuri au fost înregistrate la pacienț ii cirotici cu comorbidități încadrați în
stadiul IV (8,72%)

Figura V.36 Repartiția pacienț ilor cu comorbidități conform clasificării Baveno IV

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
68
În figura V.37 este redată corelația comorbidităților cu scrorul prognostic MELD.

Figura V.37 Distribu ția pacienților cu comorbidități conform scorului MELD

V.3.7 Afectarea cardiovascular ă

Afectarea cardiacă la pacienții din lot a cuprins: hipertensiune arterială în 32,35% din
cazuri (102 pacienți) (figura V.38 ), cardiomiopatie dilatativă în 29,69 % din cazuri (102 pacienți)
(figura V.39 ), pericardită cronică în proporție mai mică 5,56% din cazuri (10 pacienți) (figura
V.40 ), fibrilație atrială în 10,96% din cazuri (37 pacienți), aritmii extrasistolice ventriculare sau
supraventriculare (22 pacienți), angină pectora lă stabilă de efort (APES) în 21,26 % din cazuri (60
pacienți) , valvulopatii (38 pacienți) , insuficiență cardiacă cronică în 10,29% din cazuri (33
pacienți), infarct miocardic stadiul cronic în proporție mai mică .

Figura V.38 Repartiția pacienților cu patologie cardiacă asociată – HTA

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
69

Figura V.39 Repartiția pacienților cu patologie
cardiacă asociată – cardiomiopatia dilatativă Figura V.40 Distribu ția pacienților cu
patologie cardiacă asociată – pericardita
cronică
Fibrilația atrială , cea mai frecventă tulburare de ritm din practica zilnică, apare mai ales
pe un cord patologic. Cele m ai frecvente condiții structurale predispozante sunt: hipertensiunea
arterială, valvulopatiile, cardiopatia ischemică, cardiomiopatia dilatativă și insuficiența cardiacă.
Figura V.41 redă distribuția pacienților ce asociază fibrilație atrială.

Figura V.41 Structura lotului funcție de prezența fibrilației atriale
În studiul nostru am constat at că angina pectorală este întâlnită relativ frecvent, un rol
important fiind atribuit disfuncției endoteliale (figura V.42 ). Aterogeneza respectiv
ateroscleroza , în toate etapele evolutive, este întreținută de inflamație. Urmare a hipoxemiei
cronice, met abolismul miocardic este perturb at, ceea ce determină interven ția sistemului nervo s
simpatic și creșterea frecvenț ei cardiace. Începe astfel un proces fiziopatologic de remodelare

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
70
ventriculară, cu creșterea în volum a cavită ții ventriculare, scăderea capacită ții de contracție, cu
scăderea fracției de ejecț ie.

Figura V.42 Repartiția pacienților cu patologie cardiacă asociată – angina pectorală
Prezența insuficienței ca rdiac e cronice (ICC) crește semnificativ posibil itatea ca orice
scădere a debitului cardiac să determine complicații sistemice. Insuficiența cardiacă manifestă
este relativ rară din cauza vasodilatației periferice caracteristice cirozei, care are ca efect un
„autotratament“al ventriculului, vasodilatația sistemică diminuând postsarcina și compensator
reducând influențele inhibitorii ca sistemul cardiac muscarinic. Deși pacienții pot prezenta
dispnee la eforturi fizice mici, retenție periferică de fluide și ascită, aceste simptome sunt comune
cirozei și insuficienței cardiace. Figura V.43 redă incidența insuficienței cardiace cronice la lotul
studiat.

Figura V.43 Structura lotului funcție de prezența insuficienți cardiace cronice

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
71
Comorbiditățile vasculare întâlnite la pacienții din lotul studiat cuprind: arteriopatie
obliterantă membrele inferioare (AOMI) în 2,01% din cazuri (7 pacienți) ( figura V.44 ), tromboză
venoasă profundă în 1,2% din cazuri (5 pacienți) , tromboembolism pulmonar în 0,67% din cazuri
(2 pacienți) și accident vascular cerebral în 2,81% din cazuri ( 7 pacienți).

Figura V.44 Structura lotului funcție de
prezența bolii vasculare periferice Figura V.45 Structura lotului funcție de
prezența trombozei venoase profunde
Tromboza venoasă profu ndă (TVP) reprezintă o complicație importantă a cirozei hepatice
și o sursă de creștere a morbi -mortalității în special la pacienții aflaț i pe lista de transplant
hepatic . Etiologia cirozei hepatice poate influența prevalența TVP. Analiza structurii lotulu i în
funcție de prezența TVP este redată în figura V.45 .
Hipercoagulabilitatea asociată cirozei hepatice este un subiect intens discutat în ultimul
timp [13, 93]. Pe lângă modificările reologice și hematologice se asociază disfuncția endotelială ,
care faci litează și potențează cascada coagulării [94]. Odată instalată TVP poate evolua către
dezvoltarea emboliei pulmonare. Figurile V.46 și V.47 evidențiază structura lotului funcție de
asocierea emboliei pulmonare, respectiv accidentul vascular cerebral .

Figura V.46 Structura lotului funcție de
prezența emboliei pulmonare Figura V.47 Structura lotului funcție de
prezența accidentului vascular cerebral

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
72
Tabelul V. 11 evidențiază numărul de cazuri cu comorbid ități cardiovasculare .

Tabel V.11 Structura lo tului funcție de asocierea comorbidități lor cardiovasculare

COMORBIDITĂȚI
CARDIOVASCULARE
HTA
CMD
FIBRILAȚIE
ATRIALĂ
ARITMIE ESV ȘI
ESSV
APES
VALVULOPATII
IM STADIUL
CRONIC
ICC
PERICARDITĂ
AOMI
TVP + TEP
AVC
TOTAL
102 101 37 21 60 38 9 33 10 7 7 7 432

Ecografia cardiacă , examen paraclinic de o deosebită importanță în stadializarea și
prognosticul pacienților cirotici cu afectare cardiac ă și nu numai, a fost realizată la toți pacienții
urmărind func ția sistolică și diastolică a ventriculului stâng (VS) , în vederea evaluării atente a
funcției cardiace.
Diametrul telediastolic al VS a prezentat valori > 56 mm la 135 pacienți (36,23%) cu
ciroză hepatică de etiologie toxică -etanolică (media = 59,45 mm +/ – 3,63 mm) – sublotul B,
versus 53 pacienți (16,42%) – sublotul A cu ciroză hepatică de etiologie virală (media =
60,25mm +/ – 5,46 mm).
Comparând valorile diametrelor VS telediastolice la subloturile A (etiologie virală) cu
diametrele VS telediastolice la sublotul B (etiologie toxică), am obținut valori mai m ari cu
semnificație statistică (p = 0,02659) la cazurile de ciroză hepatică de etiologie toxică -etanolică.
Calculul diametrului telesistolic al VS a evidențiat valori peste limita superioară de 40
mm la 68 pacienți (18,46%) cu ciroză hepatică de etiologie toxică (media = 45,32 mm +/ – 5,98
mm) și la 28 pacienți (8,51%) cu ciroză hepatică de etiologie virală (media = 47,5 mm +/ – 9,99
mm).
Dimensiunile AS au înregistrat valori crescute față de valoarea de referință de 40 mm la
177 pacienți (47,69%) cu ciroză h epatică toxică (media = 48,37 mm +/ – 4,21 mm), versus 97
cazuri (29,78%) de ciroză hepatică virală (media = 41,16 mm +/ – 2,83 mm). Au existat diferențe
semnificative statistic între ce le 2 subloturi (p = 0,02798).
Dimensiunile VD > 23 mm (crescute ca urma re a modificării structurale a VS sau datorate
hipertensiunii pulmonare), au fost observate în sublotul A: 106 cazuri (32,30%) de ciroză
hepatică virală (media = 25,56 mm +/ – 2,42 mm) , iar în sublotul B 167 cazuri (45%) de ciroză
hepatică de etiologie toxi că (media = 27,44 mm +/ – 3,27 mm). Și în ceea ce privește dimensiunile
VD, s -au obținut diferențe mai mari semnificative statistic la pacienții cu ciroză hepatică de
etiologie toxică versus cazurile de ciroză hepatică virală (p = 0,042048).
La evaluarea fu ncției sistolice am calculat fracția de ejecție a VS prin intermediul
ecocardiografiei în modul B. Disfuncție sistolică cu măsurarea FEVS < 45% am observat la 83
cazuri (25,53%) de ciroză hepatică de etiologie virală și la 120 pacienți (32,30%) cu ciroză
hepatică de etiologie toxică (tabel IV.12 ). Valorile FE nu au înregistrat modificări semnificative
statistic între subloturile A și B (p = 0,25358).
Valori scăzute ale fracției de scurtare a VS < 25% (indicator corect al funcției sistolice
globale dacă cine tica VS este uniformă și geometria este normală), s -au evidențiat la 33 pacienți

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
73
(10%) cu ciroză hepatică de eti ologie v irală și la 37 pacienți (10%) cu ciroză hepatică de etiologie
toxică. Nu s -au co nstatat diferențe cu semnificație statistică ale FS într e cele două grupuri luate în
discuție (p = 0,3879).

Tabel V.12 Repartiți a pacienților în funcție de evaluarea funcției sistolice

STRUCTURA
LOTULUI FRACȚIA DE EJECȚIE VS
TOTAL > 45% 35-45% < 35%
SUBLOTUL A 244 58 25 327
SUBLOTUL B 252 88 32 372

Figura V.48 relevă distribuția pacienților în funcție de fracția de ejecție a ventriculului
stâng și clasa de severitate Child -Pugh . Figura V.49 evidențiază distribuția pacienților în funcție
de fracția de scurtare și clasa de severitate Child -Pugh.
De aseme nea, am urmărit ecocardiografic disfuncția sistolică a VS prin evaluarea
prezenței de contrast spontan (tromboză) la nivelul cavităților stângi ale inimii, acesta fiind
prezent la 4,65% ( 11 cazuri) din pacienții sublotul ui B (din totalul pacienților).
Evaluarea ecocardiografică Doppler color a urmărit aprecierea disfuncției diastolice a VS,
cu importanță prognostică. Prezența regurgitărilor valvulare funcționale a fost pusă în evidență cu
ajutorul ecocardiografie Doppler color 2 D prin identificarea și cu antificarea jetului de
regurgitare. Cea mai frecventă valvulopatie a fost cea mitrală , urmată de cea aortică și cea
tricuspidiană .

Figura V.48 Relația fracț ie de ejecție VS – clasa de severitate Child -Pugh

Mecanismele de apariție a insuficienței mitrale în cadrul cardiomiopatiei dilatative sunt
reprezentate de: dilatarea VS care implică dilatarea inelului mitral; asincronismul de contracție al

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
74
miocardului și a l mușchilor papilari; crearea unui gradient telediastolic între VS și AS ca rezultat
al creșteri i presiunii telediastolice a VS. Pe lotul analizat se observă coexistența valvulopatiilor
mitrale și aortice la 29 pacienți, coexistența valvulopatiilor mitrale și tricuspidiene la 26 pacienți,
iar la 21 pacienți coexistența valvulopatiilor aortice și tric uspidiene. Insuficiența valvulară
tricuspidiană secundară asociată apare frecvent în cazurile de cardiomiopatie dilatativă avansată,
fiind datorată dilatării inelului tricuspidian sau în cadrul hipertensiunii pulmonare, afectării
cordului drept .

Figura V.49 Relația fracț ie de scurtare VS – clasa de severitate Child -Pugh

Indiferent de spectrul etiologic, boala hepatică în stadiul avansat prejudicia ză funcția
respi ratorie. O varietate de afecț iuni pulmonare au fost identificate la pacienții cu ciroză hepat ică.
Afectarea funcției pulmonare la pacienții cu ciroză hepatică este multifactorială. Este interesat
atât parenchimul pulmonar cât și spațiul pleural . Figura V.50 relevă distribuția pacienților cu
comorbidități pulmonare.

Figura V.50 Repartiția pacien ților cu comorbidități pulmonare
Disfuncț ia renală la pacientul cirotic se însoțește de mortalitate înaltă . Stabilirea tipului de
disfuncție renală la pacienții cu ciroză hepatică și retenție azotată este importantă pentru

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
75
prognostic și metodele terapeutic e. Figurile V.51 și V.52 evidențiază structu ra lotului funcție de
prezența insuficienței renale acute , respectiv a bolii cronice de rinichi.

Figura V.51 Repartiția pacienților în funcție de
prezența insuficienței renale acute Figura V.52 Repartiția pa cienților în funcție de
prezența bolii cronice de rinichi

Tabelul V.13 evidențiaz ă numărul de cazuri ce asociază alte comorbidități (patol ogie
pulmonară, renală, digestivă, neoplazică, diabet zaharat).

Tabel V.13 Structura lotului funcție d e asocierea altor comorbidități

ALTE
COMORBIDITĂȚI
BPOC
INSUFICIENȚĂ
RENALĂ
ACUTĂ
BOALĂ
CRONICĂ DE
RINICHI
ULCER PEPTIC
DIABET
ZAHARAT
NEOPLAZII
LITIAZĂ
BILIARĂ
VEZICULARĂ
PANCREATITĂ
CRONICĂ
TOTAL
16 7 8 12 36 6 25 4 144

Prevalența maladiei peptic e este mai ridicată în ciroza hepatică, indiferent de etiologie,
constatându -se totodată o rată înaltă a recidevelor ulceroase la aceasta contribuind tulburările de
coagulare și trombocitopenia caracteristice insuficienței hepatice .
Hemoragia digestivă sup erioară secundară ulcer ului peptic dezvoltat la bolnav ii cirotici
este semnificativ mai frecventă decât cea semnalată la pacienții non -cirotici, asociată în
consecință cu o rată apreciabilă a mortalității și costuri de spitalizare considerabile. Rata
morta lității prin ulcer peptic se estimează a fi de 5 ori mai înaltă la bolnavii cu ciroză hepatică
decât cea întâlnită în populația generală.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
76
Analiza structurii lotului în funcție de asocierea ulcerului peptic este redat ă în figura
V.53 .

Figura V.53 Reparti ția pacienților în funcție de asocierea ulcerului peptic
Studiind tipul de ulcer, am constatat că ulcerul gastric a fost întâlnit în 56,86% din cazuri,
iar ulcerul duodenal la 43,14% din pacienți (figura V.54 ), acest lucru fiind o particularitatea a
lotulu i studiat, întrucât datele din literatură atestă frecvența mai mare a ulcerului duodenal
comparativ cu cel gastric .

Figura V.54 Repartiția pacienților în funcție de tipul de ulcer asociat
Literatura de specialitate evidențiază că a proximativ 30% din paci enții cu ciroză hepatică
asociază diabet zaharat de tip 2 [95]. Rezistența la insulină în țesutul adipos și musc ular, precum
și hiperinsulinemia par a fi bazele fiziopatologice ale diabetului î n hepatopatia cro nică [96].
Diabetul zaharat (DZ) crește mortal itatea î n cazul pacienților cirotici [97]. Tratamentul diabetul ui
zaharat este complex datorită leziunilor hepatice și a și hepatotoxicităț ii induse de antidiabetice

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
77
orale (cele mai multe antidiabetice orale sunt metabolizate la niv el he patic [98, 99]. În prezentul
studiu, diabetul zaharat a fost întâlnit la 16,31% din cazuri ( figura V.55 ).

Figura V.55 Distribu ția pacienților în funcție de prezența diabetului zaharat
Analiza spectrului etiologic în funcție de asocierea diabetului zaharat evidențiază
următ oarele particularități ( figura V.56 ):
– cele mai multe cazuri de diabet zaharat au fost constatate în cazul etiologiei alcoolice
– pe locul II s -a situate etiologia virală C, locul III fiind ocupat de etiolo gia virală B
– nu s-au constatat cazuri de e tiologie b ivirusală B+C care să asocieze diabet zaharat
– cele mai puține cazuri au fost semnalate în cazul asocierii bivirusale B+D

Figura V.56 Repartiția pacienților în funcție de etiologia cirozei hepatice și asocierea DZ

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
78
Pe lotul studiat s -a cons tatat o inciden ță mică neoplaziilor (3,61%) ( figura V.57 ).

Figura V.57 Repartiția pacienților în funcție de asocierea neoplaziilor
Analiza tipului neoplazic, a obiectivat următoarele particularități ( figura V.58 ):
– majoritatea cazurilor au fost de neoplasm de col uterin , urmate de cancer gastric
– cancerul de colon si limfoamele au fost întâlnite cu aceeași frecvență, fiind siuate după
neoplasmul de col uterin și cel gastric
– cele mai puține cazuri au fost semnalate în categoria neoplasmului rinofaringian, pancreatic,
supra renalian, ovarian

Figura V.58 Repart iția pacienților în funcție de tipul de neoplazie asociat

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
79
Prevalența litiazei biliare este, în medie, de 2 -3 ori mai frecventă la bolnavii cu ciroză
hepatică, comparativ cu pacienții non -cirotici [100] . Factorul princi pal al litogenezei la bolnavii
cu ciroză hepatica este severitatea bolii hepatice . Etiologia cirozei hepatice nu influențează
litogeneza biliară [101]. Analiza structurii lotului în funcție de prezen ța litiazei biliare veziculare
este redat ă în figura V.59 .

Figura V.59 Distribu ția pacienților în funcție de asocierea litiazei biliare veziculare
Pancreatita cronică, boală inflamatorie evolutivă, este asociată unei mortalități ridicate.
Sindromul de hipertensiune pulmonară secundară determinat de pancreatit a cronică evoluează
progresiv către complicații hemoragice. În studiul prezent, pancreatita cronică a fost întâlnită într –
un număr redus de cazuri (2,27%) ( figura V.60 ).

Figura V.60 Repart iția pacienților în funcție de prezența pancreatitei cronice

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
80
DISCU ȚII
Numeroase studii au avut ca scop realizarea un sistem de stadializare care să caracterizeze
atât gradul disfuncției hepatice, cât și aprecierea prognosticului pacienților cirotici pe baza
parametrilor clinici și biochimici. Prognosticul pacienților cu ciroză hepatică este influențat de
frecvența și severitatea complicațiilor.
În lotul studiat sexul masculin a avut o pondere mai mare, cu un raport bărbați/femei de
1,95:1. Această distribuție a cazurilor este în concordanță cu datele din studiile de specialitate
care raportează o prevalență mai mare a cirozei hepatice la sexului masculin, bărbații
reprezentând aproximativ două treimi din cazurile analizate în diverse studii în comparație cu
sexul feminin [ 102].
Vârsta medie a pacienților a fost de 56,59 ani, comparabilă cu datele din literatura de
specialitate, care menționează o incidență cres cută la vârste peste 55 de ani [102 ]. Analiza
pacienților în funcție de decada de vârstă, a indicat faptul că mai mult de jumătate din bolnavii cu
ciroză hepatică in cluși în studiu au prezentat vârste sub 60 ani (65,3%), făcând parte din populația
tânără, activă, ceea ce face ca ciroza hepatică să prezinte o importanță deosebită din punct de
vedere socio -economic prin costurile ridicate pe care le implică, precum și p rin absenteismul
temporar din activitatea productivă. În studiul prezent, ciroza hepatică a fost întâlnită în special la
decadele de vârstă a 5 -a și a 6 -a (70,16%), spre deosebire de bolile cardio -vasculare care afectează
major decadele a 7 -a – a 8-a de vâ rstă.
O particularitate a lotului studiat a fost reprezentată de predominanța pacienților proveniți
din mediul urban, întrucât majoritatea studiilor din literatură indică o prevalență mai mare a
cirozei hepatice la pacienții din mediul rural, statusul soci o-economic scăzut având un impact
major asupra prevalenței și severității cirozei. Particularitatea referitoare la mediul de provenință
poate fi explicată prin adresabilitatea și accesibilitatea mai mare a pacienților din mediul urban
către serviciile medi cale datorată climatului socio -economic mai bun, în comparație cu bolnavii
din mediul rural.
Analizând nivelul de studii al pacienților, am constatat predominența cirozei hepatice la
bolnavii cu studii gimnaziale și medii, fiind cunoscut faptul că mediul socio -economic
influențează prevalența cirozei hepatice, afecțiunea apărând mai frecvent la cei cu statut socio –
economic scăzut și mediu.
Din punct de vedere etiologic s -a constatat o prevalență crescută a etiologiei alcoolice a
cirozei în lotul studiat ( 44,87%), în particular la sexul masculin, iar factorul etiologic exclusiv
viral a fost întâlnit în 40,32% din cazuri, fiind mai reprezentativ la sexul feminin. Având în
vedere frecvența crescută a etiologiei etanolice, este necesară implementarea unor progr ame
naționale cu rol educativ și atențional asupra gravității și consecințelor acestui viciu.
Consumul de alcool a fost asumat de 26,05 % din pacienți (asumare completă ), în 25,21 %
de cazuri a fost relatat de anturaj, ș i negat de 12,22 % din bărbați ș i de 19 ,14% din femei.
Vinul a fost băutura preponderentă (50,78 %), urmat de băuturile spirtoase 28,3 5% și de
bere 20,87%.
Durata consumului a relevat o durată a consumului total mai mică la femei decât la
bărbați sau aproximativ egală , cu urmă toarele caracterist ici:
a. 53,7% din bărbați, față de numai 29,12 % din femei, au avut un consum de peste 5 ani;
11,8% din bărbați au avut o durată de consum estimată sub 3 ani;
b. 29,12 % din femei au avut o durată de consum de peste 5 ani, iar 11,86 % din acestea, o
durată de consu m estimată sub 3 ani.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
81
Raportat la etiologia virală, infectiile cronice VHB și VHC reprezintă probleme majore de
sănătate publică, cu certe implicații socio -economice. Subiectul infecțiilor cronice virale hepatice
este cu atât mai important, cu cât se aprec iază că la nivel mondial există peste 350 milioane de
persoane infectate cu virus B și peste 200 milioane persoane cu infecție cronică VHC [103, 104] .
Prezența comorbidităților poate agrava prognosticul imediat prin decompensarea condiției
asociate . La pes te ju mătate din cazurile studiate (65,91 %), ciroza s -a asociat cu prezența altor
afecțiuni, p rincipalele comorbidități extradigestive fiind reprezentate de afecțiunile cardiace
(30,64% ) și diabetul zaharat ( 16,31 %). S-a constatat că în multe cazuri diabetu l zaharat devine
clinic manifest în special în stadii le avansate ale bolii hepatice [ 76-78]. Studii retrospective au
demonstrat că prezența diabetului zaharat crește riscul apariției complicațiilor cirozei, indiferent
de etiolog ie și reduce supra viețuirea [99]. Deoarece diabetul zaharat reprezintă „fondul“ cel mai
mare de factori de risc cardiovascular cu acțiune premanentă, iar apariția și evoluția cirozei
hepatice suplimentează componentele sale inflamatorii sistemice, de stres oxidativ și dezechilibru
metabolic, se va realiza o creștere adițională a riscului cardiometabolic preexistent.
Prevalența diabetului zaharat a fost semnificativ mai mare la pacienții cu ciroză hepatică
virală C comparativ cu etiologia virală B, fiind demonstrată implicarea virusulu i hepatitic C în
apariția diabetului zaharat în literatura de specialitate [ 95, 98, 105 , 106].
Analiza datelor anamnestice referitoare la vechimea cirozei hepatice, arată o incidență
crescută de 22,43% a bolii ca prim diagnostic, dar și procente apropiate pentru o vechime
declarată a bolii de 2 ani 20,48%, 3 ani 17,97% cu descreștere progresivă ușoară în raport cu
acest parametru. Majoritatea pacienților incluși în studiu s -au încadrat în intervalul de vârstă 4 0-
59 de ani .
În studiul prezent cea mai frecven tă complicație a cirozei hepatice în lotul inițial a fost
ascita (53,32 %), urmată de hemoragia digestivă superioară (25,93%) și encefalopatia hepatică
(18,39%) . Rezultate obținute sunt comparabile cu cele din studiul lui Alvarez și colab oratorii
[107] care a analizat un număr de 165 pacienți cu ciroză hepatică decompensată, în care
prevalența ascitei a fost de 51%.
Hemoragia digestivă superioară la bolnavul cirotic reprezintă o problemă permanentă a
patologiei gastroenterologice, de asemenea o problemă de sănătate publică prin incidența mare,
severitatea complicațiilor și costurile implicite pe care le presupune îngrijirea acestor pacienți.
Din punct de vedere al prezenței varicelor esofagiene, în acest studiu s -a remarcat
prezența varicelor esofagiene l a 74,07% din pacienți (614 cazuri).
Analiza repartiției după mă rimea varicelor esofagiene a obiectivat prezența la 232 de
pacienți (28,01% din cazuri) a varicelor de gradul 1, la 338 de pacienți (40,72% din cazuri) a
varicelor esofagiene de gradul 2, 259 c azuri cu varice de gradul 3 (31,72%) .
Majoritatea pacienților cu ciroz ă hepatic ă luați în studiu (752 cazuri, 90,71%) nu au
prezentat hemoragie digestivă superioar ă.
În pofida aplicării energice a măsurilor de prevenție, a ameliorării metodelor de diagnost ic
și a efic acității majore a principiilor terapeutice , ciroza hepatică împreună cu complicația ei cea
mai d ramatică – hemoragia digestivă super ioară, rămâne o problemă important ă de sănătate
publică .
După un prim episod de hemoragie variceală, pericolul r ecăderilor hemoragice este major,
complicațiile (hepatice și extrahepatice) și mortalitatea putând fi determinate de multipli factori:
severitatea hemoragiei (respectiv a dezechilibrului hemodinamic), a cutizarea insuficienței
hepatice (apreciată prin crite riile Child -Pugh), asocierea unor patologii (afecțiuni cardiovasculare,
diabet zaharat, infecții, boli hematologice etc). De asem enea, algoritmul terapeutic iniț ial

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
82
influențază frecvența recidivelor, momentului apariției lor în raport cu episodul hemoragic inițial
și supraviețuirea pe termen lung.
În lotul studiat, remarcăm că etiologia alcoo lică a cirozei hepatice reprezintă factor de risc
pentru dezvoltarea complicațiilor hemoragice variceale. Efracția variceală este în strânsă legătură
cu gradul varicelo r, fiind mai frecventă la pacienții cu varice de grad II și III. De asemenea,
prezența encefalopatiei hepatice se asociază cu riscul de hemoragie variceală la bolnavii cirotici
din studiul prezent.
Pentru aprecierea severității cirozei hepatice s -au utiliz at scorurile Child -Pugh și MELD.
Conform condiției clinice în momentul internării valoarea medie a scorului Child al pacienților
din lotul studiat a fost 8,25, majoritatea pacienților fiind încadrați în clasa Child B (39,45 %). În
clasa Child -Pugh au fost încadrați 23,16% din pacienți. Aceste d ate indic ă faptul că majoritatea
paciențil or cirotici internați se aflau în stadiile avansate ale afecțiunii hepatice.
Deși a fost introdus în urmă cu aproximativ 30 ani, datorită gradului redus de
complexitate și valo rii predictive bune, clasificarea Child -Pugh -Turcotte este larg utilizată, fiind
cunoscută sub numele de clasificarea Child. Aceasta cuprinde atât elemente clinice, cât și
biochimice, ce permit încadrarea bolnavilor în trei clase de severitate (A, B și C). Scorul minim
este 5, iar valoarea maximă este 15.
Child A cu un scor de 5 – 6 se corelează cu un prognostic bun – o supraviețuire la 10 ani
de 80 -90%. La polul opus se găsesc pacienții cu un scor peste 10 (Child C) cu un prognostic
infaust și o rată de s upraviețuire de 45%, cu un deces estimat în următoarele 6 – 12 luni în
absența transplantului hepatic. Bolnavii cirotici din clasa Child B (scor 7 – 10) constituie un grup
heterogen a căror condiție clinică poate rămâne stabilă pentru mai mult de un an sau se poate
deteriora rapid și au o rată de supraviețuire intermediară în comparație cu ratele de supraviețuire
ale pacien ților din clasele Child A și C [59 ].
Progresia de la o clasă inferioară într -una superioară de gravitate se poate realiza în
intervale s curte de timp, dependente de cele mai multe ori de apariția unor complicații.
Observațiile principale care se aduc stadializării Child -Pugh sunt legate de faptul că atât ascita,
cât și encefalopatia sunt elemente apreciate subiectiv.
În ceea ce privește re partiția pacienților pe sexe utilizând clasificarea Child -Pugh am
constatat preponderența cazurilor de sex masculin în clasa Chi ld-Pugh B și a cazurilor de sex
feminin î n clasa Child -Pugh A. Un număr similar de cazuri, atât bărbați cât și femei se constată în
clasa Child -Pugh C (23,72% respectiv 22,71%).
Analizând mediul de proveniență în relație cu clasificarea Child -Pugh, studiul de față
evidențiază că majoritatea pacienților din mediul rural au fost încadrați în clasa Child -Pugh B
totalizând un procent d e 41,86 %, procentaj similar constatându -se în cazul pacienților din mediul
urban dar încadrați în clasa Child -Pugh A (41,24% ). Un număr mai mic de cazuri atât din mediul
urban (21,03 %) cât și din mediul rural (26,16 %) se constată în clasa Child -Pugh C .
Num eroase studii au demonstrat că scorul MELD are o acuratețe superioară în aprecierea
prognosticului pe termen scurt comparativ cu scorul Child -Pugh și conferă cea mai bună estimare a
supraviețuirii la trei luni a bolnavilor cu ciroză hepatică, indiferent de etiologie [ 108].
Valoarea scorului MELD reprezintă un factor important în aprecierea prognosticului
pacienților cu ciroză hepatică, utilizând în formula de calcul creatinina serică, un indicator al
funcției renale care influențează semnificativ supravi ețuirea acest or pacienți [60, 79, 81, 82, 109 ].
Valoarea medie a scorului MELD al pacienților incluși în lotul de studiu a fost 11,29 ± 3,80.
Se poate observa că spre deosebire de scorul Child, din formula de calcul a scorului MELD
lipsesc elementele legate d e hipertensiunea portală, precum ascita, ceea ce poate conduce la
subestimarea severității hepatopatiei la pacienții cu ciroză hepatică decompensată cu predominența

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
83
complicațiilor hipertensiunii portale. Însă, deși prezența ascitei nu face parte din calcul area acestui
scor, prezen ța complicațiilor legate de exist ența ascitei (peritonita bacteriană spontană, sindromul
hepato -renal) pot influența valoarea acestuia. Prezența acestor complicații cresc valoarea scorului
MELD și totodată și șansa pacienților de a primi transplant hepatic, în conformitate cu ghidurile
curente ale alocării de organe [81, 110 -112].
De asemenea, spre deosebire de scorul Child, calcularea scorului MELD nu implică
encefalopatia hepatică și albumina serică, care reflectă disfuncția hepa tică. Atât encefalopatia
hepatică, cât și hipoalbuminemia se corelează semnificativ cu mortalitatea, însă doar
encefalopatia hepatică s -a demonstrat a fi factor predictiv independent al mortalității pe termen
scurt în alte studii [ 112]. Așadar , scorul MELD poate subestima mortalitatea la pacienții cu ciroză
hepatică care d ezvoltă encefalopatie hepatică.
Variabilele sale, în special creatinina, pot fi afectate de factori non -hepatici, precum masa
musculară. De asemenea, modificarea creatininei poate să nu fi e consecința directă a severității
cirozei hepatice, ci se poate datora utilizării excesive a diureticelor sau altor cauze iatrogene.
Mai mult, INR utilizat în calcularea scorului MELD nu este direct proporțional cu timpul
de protrombină, astfel încât INR poate avea o acuratețe mai scăzută în aprecierea severității bolii
hepatice.
Recent, pornind de la scorurile Child și MELD au fost propuse și validate prin studii
câteva modele prognostice noi care prezintă o valoare predictivă mai bună în comparație cu
scorurile clasice. Astfel, s -a propus adăugarea creatininei pentru calcularea scorului Child și a
concentrației serice a sodiului [113 ] sau a testelor funcționale hepatice (cl earance -ul verde –
indocianinei) [114 ] în formula de calcul a scorului MELD.
Hipo perfuzia renală pre lungită cu hipoxie tisulară determinată de anomaliile funcționale
și hemodinamice la pacienții cu ciroză hepatică decompensată intensifică vulnerabilitatea
nefroteliului și a membrane i bazale glomerulare , cu creșterea consecutivă a activ ității enzimelor
membranare citoplasmatice și lizozomale.
Identificarea factorilor de risc pentru dezvoltarea sindromului hepatorenal este deosebit de
importantă, deoarece prognosticul afecțiunii deja instalate este sever, iar profilaxia este singura
metod ă terapeuti că eficientă [115]. Pe lotul studiat, f recvența cazurilor cu sindrom hepato -renal a
fost de 3,74%, totalizând 31 cazuri .
Preocupare a actuală este de a analiza factorii predictivi ai dinamici i de la faza compensată
spre cea decompensată prin apariția ascitei și ulterior a peritonitei bacteriene spontane , facilitând
astfel diagnosticarea precoce a cazu rilor de ciroză hepatica în faza compensată și profilaxia
decompensării .
Evaluarea hipertensiunii portale clinic manifestă și a gradului insufi cienț ei hepatice poate
diviz a pacienți i cu ciroză hepatică în funcție de riscul de decompens are, înlesnind identificarea
bolnav ilor cu risc crescut .
Mortalitatea prin PBS s -a redus substanțial de la 90% în perioada anilor 1970 la 10 -30%
în prezent, dar PBS rămâ ne în continuare o compl icație severă cu prognostic infaust . Identif icarea
pacienților cu risc î nalt de deces este foarte importantă pen tru ameliorarea prognosticului. Pe
lotul studiat, peritonita bacteriană spontană a avut o frecvență redus ă. Pe lotul stu diat, incid ența
cazurilor cu peritonită bacteriană spontană a fost foarte mică (1,81%, reprezentând un număr de
15 pacienți).
Pe lângă modificările funcționale și structurale din ciroza hepatică, abordările patogenice
contemporane evidențiază o implicare i nițială a structurilor vasculare hepatice. Disfuncția
endotelială reprezintă substratul fiziopatologic al unor complicații severe ale cirozei hepatice,

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
84
uneori cu prognostic infaust. Disfuncția endotelială determină alterarea tonusului vascular,
creșterea r ezistenței vasculare intrahepatice și dezvoltarea unei circulații hiperdinamice.
Afectarea cardiovasculară a pacientului cirotic este o complicație frecventă cu o
contribuție importantă asupra creșterii morbidității și mortalităț ii. Modificările funcțional e și
structurale ale camerelor cardiace au fost observate predominant la nivelul cordului stâng, ceea
ce corespunde cu datele din literatură care arată o dilatare a atriului stâng, precum și
hipertrofie rea a ventriculului stâng.
De asemenea, în absența s indromului de hipertensiune porto -pulmonară, atriul și
ventriculul drept au în general dimensiuni normale, însă un grad de disfuncție diastolică este
prezent la toți pacienții cirotici. Această disfuncție se manifestă sub forma unui ventricul rigid,
necomp liant și este adesea observată la pacienții cu un oarecare gr ad de hipertrofie venticulară
stângă.
Pe lângă anomaliile electrice, în cardiomiopatia cirotică sunt întâlnite o contractilitate
crescută a ventriculului stâng în repaus și o atenuare a contracți ei sistolice sau a relaxării
diastolice în fața stress -ului farmacologic, fiziologic sau chirurgical.
La examenul ecocardiografic în repaus, când postsarcina este redusă, presiunile cardiace
sunt aproape normale și pot astfel să mascheze o disfuncție ventr iculară subiacentă. Astfel, după
exercițiu fizic, presiunea enddiastolică a ventriculului stâng crește, dar, creșterea așteptată a
index -ului bătaie cardiacă și a fracției de ejecție a ventriculului stâng este absentă sau minimală.
De asemenea, numeroase s tudii au demonstrat un raport E/A scăzut la pacienții cirotici. În multe
cazuri, disfuncția diastolică o precede pe cea sistolică .
Insuficiența cardiacă manifestă este rară din cauza vasodilatației periferice caracterist ice
cirozei, care are ca efect un „autotratament “ al ventriculului, vasodilatația sistemică reducând
postsarcina și diminuând compen sator influențele inhibitorii precum sistemul cardiac muscarinic.
Deși pacienții pot acuza dispnee de repaus , retenție periferică de fluide și as cită, aceste si mptome
sunt specific e insuficienței cardiace și cirozei avansate.
În 2005 la Conferința Consen s Baveno IV D'Amico și colaboratorii [16, 48], au propus un
nou model de stadializare a cirozei hepatice ce cuprinde patru stadii distincte în funcție de
trăsătur ile clinice caracteristice și prognosticul bolii, apreciind pentru prima dată posibilitățile
evolutive anuale ale acestor pacienți. Modelul respectă împărțirea clasică a cirozei hepatice în
cele două faze: compensată și decompensată. Fiecare stadiu este de finit prin prezența sau absența
a trei evenimente majore ce survin în evoluția bolii: varicele esofagiene, ascita și hemoragia
digestivă superioară.
Conform acestei stadializări, ciroza hepat ică compensată cuprinde stadiul 1 (ciroză cu
absența varicelor e sofagiene și absența ascitei) și 2 (ciroză cu varice esofagiene, dar fără ascită și
fără hemoragie), iar ciro za decompensată include stadiul 3 (ciroză cu ascită cu sau fără varice
esofagiene) și stadiul 4 (ciroză cu hemoragie variceală cu sau fără ascită). Incidența anuală a
apariției varicelor esofagiene la bolnavii cirotici, conform acestui sistem de stadializare este de
7%.
Progresia de la un stadiu la altul se însoțește de creșterea dramatică a ratei anuale de
mortalitate, de la 3,4% în primul stadiul, la 20% și 57% în stadiul 3 și, respectiv, stadiul 4.
Aproximativ jumătate dintre decese sunt datorate hemoragiei variceale [16 , 42, 45 ].
Deși a fost propusă de câțiva ani, în literatura de specialitate există puține studii care au
cercetat validitatea cla sificării Baveno pentru aprecierea prognosticului pacienților cu ciroză
hepatică [16, 85 ].
Folosind criteriile Baveno și analizând distribuția pe sexe a pacienților, am remarcat că
stadiul Baveno III se car acterizează prin incidența majoră maximă a cazuril or de sex feminin.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
85
Stadiul I și II au prezentat un număr similar de cazuri bărbați/femei. Totodată , analiza structurii
lotului în funcție de repartiția cazurilor după mediul de proveniență și severitate utiliz ând
clasificarea Baveno IV a eviden țiat prepond erența cazurilor din mediul rural în stadiul III , cu
similitudinea numărului de cazuri ce provin din mediul urban din stadiul I și II . În lotul nostru,
stadiul IV a îregistrat cele mai puține cazuri la pacienți ce provin din mediul rural . Toate aceste
date argument ează faptul că majoritatea pacienților cirotici se află în stadiile avansate ale
hepatopatiei.
Apariția ascitei este asociată unui prognostic sever. Odată cu instalarea ascitei, se
estimează o rată a mortalit ății la 2 ani de circa 50% [ 116, 117 ]. Conduita adecvată ameliorează
calitat ea vieții pacientului cu ciroză și previne complicațiile severe: hemoragia digestivă
superioară, peritonita bacteriană spontană, sindromul hepatorenal. În studiul nostru , din cei 829
pacienți înrolați, mai mult de jumăt ate (442 pacienți) au prezentat ascită în grade variate
(53,32%): 150 pacienți au prezentat ascită în cantitate mică (18,09%), 206 pacienți au prezentat
ascită în cantitate moderată (24,85%), iar la 86 de pacienți s -a constat prezența ascitei în cantitate
mare (10,37%).
Ence falopatia hepatică, sindrom clinic neuropsihic complex, dezvoltat pe fondul
insuficienț ei hepatice, poate pr ezenta diverse grade de manifestare. Aproximativ 30% din
bolnavii cu ciroză hepatică decedează în sau prin encefalopatie hepatică severă [6, 118]. În lotul
studiat (676 pacienți) nu au prezentat semne și simptome de alterare neuropsihică (81,61%) . Un
număr de 153 pacienți cirotici au prezentat manifestări neurologice, având un impact negativ
asupra activității zilnice prin scăderea calității vieții și alterarea capacității de muncă . Cel mai
sever grad al encefalopatiei hepatice, coma, a fost observată în 127 de cazuri (15,18%).
Evoluția cirozei hepatice este grevată de asocierea comorbidităților multiple. Analiza
structurii lotului î n funcție de asocierea comorbidit ăților, a relevat faptul c ă majoritatea
pacien ților inclu și (546 cazuri, 65,91%) în studiu grupeaz ă o serie de comorbidit ăți, cele mai
frecvente fiind bolile cardiovasculare și diabetul zaharat. Din punct de vedere al comor bidităților,
remarc ăm că vârstele celor 546 cazuri ce asociaz ă diverse patologii s-au încadrat într -o largă
plajă de valori cuprinsă între 18 și > 81 de ani (vârstele extreme) ; se remarc ă suferin ța hepatic ă
chiar de la v ârste tinere. Intervalul de vârstă 5 1-60 ani asociază cele mai multe comorbidități,
acești pacienți făcând parte din populația activă, cu impact familial și asupra activității
profesionale și sociale prin absenteism temporar . Pacienții cu cel puț in o comorbiditate sunt mai
expuși complicații lor.
Analiza relației comorbidități –sexul pacientului evidențiază preponderența cazurilor cu
patologie asociată la bărbați (54,97%), acest lucru putând fi explica t prin adresabilitatea mai mică
a bărbaților la furnizorii de serviciile medicale, aproximativ de 1,5 ori mai puțin decât femeile,
dar și faptului că cei fără asigurare medicală apelează serviciile de sănătate în urgență sau tardiv.
Utilizând clasificarea Child -Pugh am constatat că majoritatea pacienților cu ciro ză
hepatică și patologie asociată se aflau în clasa Child -Pugh B (41,38%), pe următorul loc situându –
se bolnavii cirotici cu comorbidități încadrați în clasa Chlid -Pugh A. Ponderea cea mai mică a
pacienților cu comorbidități s -a înregistrat în clasa Child -Pugh C (19,47%).
Folosind criteriile Baveno IV, am remarcat că majoritatea pacienților cu comorbidități se
aflau în stadiul III (45,44%), iar cele mai puține cazuri au fost înregistrate la pacienții încadrați în
stadiul IV (8,72%) .
Patologia cardiovasculară ocupă un rol important prin proble mele complexe ce le ridică în
strânsă legătură cu individualitatea lor clinico -biologică. Pe lotul studiat, cea mai frecventă

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
86
afecțiune a fost reprezentată de hipertensiunea arterială (32,35% cazuri), urmată de
cardiomiopatia dilatativă (29,69%).
Cardiomio patia ciroticului se caracterizează prin disfuncție cardiacă cronică prin absența
răspunsului contractil la stress, alterarea relaxării diastolice și modificări electrofiziologice
(prelungirea intervalului QT, dissincronism electric, alterarea cronotropism ului. La nivelul
miocardului, modificările constau în: disfuncție sistolică, incompetența inotropismului, disfuncție
diastolică datorată hipertrofiei ventriculare, dissincronism mecanic, tulburări ale cuplării
excitației cu contracția.
În unele cazuri de c iroză hepatică se constată coexistența revă rsatului pericardic, uneori
cu impact hemodinamic. Pe lotul studiat, incidența pericarditei cronice a fost de 5,56%.
Fibrilația atrială, tulburarea de ritm cardiac cel mai frecvent întâlnită în practica medicală,
a fost raportată la 10,96% din cazuri.
Dezvoltarea rapidă a insuficienței hepatice, poate agrava ischemia coronariană, cu
developarea repetitivă a crizelor anginoase. Pe lotul studiat, angina pectorală afost întâlnită la
21,26% din cazuri.
Asocierea ciroze i hepatice cu insuficiența cardiacă cronică are o semnificație prognostică
negativă. Analiza structurii lotului obiectivează prezența insuficienței cardiace cronice la 10,29%
din pacienți.
Ficatul joacă un rol esențial în procesul de coagulare . Multe studi ile efectuate în domeniu l
hemostazei au demonstrat existen ța unui echilibru între factorii procoagulanți ș i factorii
anticoagulanț i. Ciroza hepatică este asociată invariabil cu anomalii ale coagulări i (stări de
hipocoagulabilitate și mai rar de hipercoagul abilitate). Pe lotul studiat incidența trombozei
venoase profunde a fost de 1,2% din cazuri, iar cea a tromboembolis mului pulmonar la 0,67% din
cazuri.
Pe fondul unui proces aterosclerotic accelerat, boala vasculară periferică agravează
evoluția unui paci ent cu ciroză hepatică. În studiul nostru, arteriopatia obliterantă a membrelor
inferioare a fost diagnosticată la 2,01% din pacienț i. De asemenea, prezența afectării vasculare
periferice constituie un semn important al unei afectări simultane coronariene sau cerebrale. Pe
lotul analizat, incidența accidentului vascular cerebral a fost de 2,81%.
Bolnavii cu ciroză hepatică reprezintă o categorie de pacienți la risc pentru dezvoltarea
insuficienței renale acute, asociată cu o rată ridicată a mortalității.
Pacienții cu boală cronică de rinichi au tulburări ale echilibrului fluido -coagulant,
eventimentele hemoragice fiind la fel de prezente ca și cele trombotice. Boala cronică de rinichi,
a cărei evoluție naturală este determinată de propriile mecanisme adaptat ive în încercarea de a
restabilii funcția renală la parametrii normali, poate prezenta o progresie rapidă prin asocierea cu
ciroza hepatică. Analiza structurii lotului a evidențiat prezența bolii cronice de rinichi în 4,95%
din cazuri.
Disfuncția venti latorie obstructivă poate pertur ba semnificativ calitatea vieții pacientului
cu ciroză hepatică, pe lotul studiat comorbiditățile pulmonare fiind întâlnite în10,83% din cazuri.
Modificarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare ce au însoțit evoluția s ocio-
economică din ultima perioadă au condus la creșrea incidenței diabetului zaharat. În prezent, se
estimează că 7% din populația globului ar avea diab et și peste 50% dintre subiecții în vârstă de
peste 60 de ani împlinesc criteriile de diagnostic pentru sindrom metabolic [119, 120].

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
87
Ciroza hepatică de etiologie etanolică și/sau viral ă reprezintă factor de risc litiaza biliară.
Studii epidemiologice relevă o prevalență de 22 – 26% a litiazei biliare la pacienții cu ciroză
[121-123]. S -a demonstrat că inci dența litiazei la bolnav ii cu ciroză hepatică crește cu vârsta și cu
severitatea bolii hepatice.
Statusul hemolitic cronic prin hipersplenism și defectele conjugării bilirubinei datorate
leziunilor hepatice cresc riscul de litiază biliară la pacienții cir otici [124]. Analiza structurii
lotului studiat obiectivează prezen ța litiazei biliare la 17,38% din cazuri.
Medicina internațională vorbește în protocoalele medicale de importanța consultului
interdisciplinar. Ciroza hepatică, patologie plurivalentă în practica zilnică, asociind complicații
multiple, prezintă o rată înaltă a mortalității. Heterogenitatea manifestărilor clinice impune o
abordare individualizată și monitorizarea activă a acestui grup de pacienți. Evaluare a pacientului
cu ciroză hepatică necesită o colaborare interdisc iplinară între clinician, imagist și
anatomopatolog, datorită complexității mecanismelor etiopatogenetice care stau la ba za apariției
acestei patologii.

V.5. CONCLUZII
1. Evaluarea prog nosticului pacienților cu ciroză hepatică cons tituie o provocare continuă pentru
gastroenterologi și medicul de medicină internă, fiind un subiect amplu dezbătut în
numeroase studii.
2. În populația studiată sexul masculin a avut o pondere mai mare, mediul de proveniență fiind
predominant urban, aceasta constituind o particularitate a lotului studiat.
3. Vârful de incidență a cirozei hepatice în lotul analizat a fost reprezentat de decada 50 -59 ani, mai
mult de jumătate din pacienți făcând parte din populația tânără, cu consecințe socio -economice
importante.
4. Rezultatele obținute în studiul prezent indică faptul că ciroza hepatică indiferent de etiologie
afectează toate straturile sociale, fără a fi influențată de nivelul de studiu al pacienților sau de
mediul de proveniență al acestora.
5. Etiologia cirozei hepa tice în studiul prezent a fost predominant etanolică (44,87 %), întâlnită în
particular la sexul masculin și urmată de etiologia virală, care a predominat la sexul feminin.
6. S-a constat o asociere importantă a comorbidităților cu posibil impact asupra progno sticului
imediat, cele mai numeroase fiind afecțiunile cardiovasculare și diabetul zaharat.
7. În studiul prezent principala complicație apărută la bolnavii cu ciroză hepatică a fost ascita
(53,32 %), hemoragia digestiv ă superioară de cauză variceală și encef alopatie hepatică.
8. Rezultatele studiului obiectivează faptul că ciroza hepatică prezintă rate distincte de progresie
în funcție de profilul pacientului .
9. Aprecierea severității cirozei hepatice prin utilizarea scorurilor Child și MELD au indicat
faptul că majoritatea bolnavilor cirotici internați se aflau în stadiile avansate ale hepatopatiei.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
88

CAPITOLUL V I
EVALUAREA PRECOCE A RISCULUI DE DECOMPENSARE LA
PACIENTUL C IROTIC C U COM ORBIDITĂȚI

VI.1. SCOPUL STUDIULUI

Interesul asupra evoluției naturale a ciroz ei hepatice s -a manifestat continuu, atât în rândul
gastroenterologilor și hepatologilor, care prin acumularea cunoști ințelor despre progresia bolii
încearcă să elaboreze strategiile eficiente de management și profilaxie primară a complicațiilor,
cât și în rândul pacienților care doresc să înțeleagă simptomatologia pe care o resimt și să
cunoască momentul optim al indicării transplantului hepatic, precum și riscul de mortalitate.
Hipertensiunea portală (HTP) reprezintă substratul majorității complicațiilor clinice ale
bolii, reprezentate de ascită, hemoragia digestivă superioară prin efracție variceală și
encefalopatia hepatică.
Deși progresele recente în managementul hipertensiunii portale par să contribuie în unele
cazuri la ameliorarea supraviețuirii, exi stă puține studii în literatura de specialitate asupra
evoluției naturală a cirozei hepatice la acești pacienți. Majoritatea studiilor de referință analizează
pacienții cu ciroză hepatică de diferite etiologii spitalizați.
Sistemele de scorificare Child -Pugh și MELD permit ierarhizarea bolnavilor cu
identificarea celor aflați în stadiul final al bolii, însă, în prezent, nu se poate estima cu exactitate
rata de decompensare, progresia clinică sau riscul de mortalitate în stadiile precoce de boală.
D’Amico și colaboratorii [ 16, 48] au propu s la Conferința Consens Baveno V din 2010 o
nouă stadializare a cirozei hepatice cu scopul stratificării riscului în faza compensată a cirozei
hepatice. Modelul propus de autori respectă evoluția stadială a cirozei hepatic e în cele două faze:
compensată și decompensată. Acest sistem de stadializare încadrează bolnavii cirotici în patru
stadii distincte în funcție de trăsăturile clinice caracteristice și prognosticul bolii, apreciind pentru
prima dată posibilitățile evolutiv e la 1 an ale acestor pacienți. Fiecare stadiu este definit prin
prezența sau absența a trei trăsături majore ce survin în evoluția bolii: varicele esofagiene, ascita
și hemoragia digestivă superioară.
Conform acestei stadializări, ciroza hepat ică compens ată cuprinde stadiul 1 (ciroză cu
absența varicelor esofagiene și absența ascitei) și 2 (ciroză cu varice esofagiene, dar fără ascită și
fără hemoragie), iar ciro za decompensată include stadiul 3 (ciroză cu ascită cu sau fără varice
esofagiene) și stadiul 4 (ciroză cu hemoragie variceală cu sau fără ascită).
Incidența anuală a apariției varicelor esofagiene la bolnavii cirotici, conform acestui
sistem de stadializare este de 7%. Progresia de la un stadiu la altul se însoțește de creșterea
dramatică a ratei anuale de mortalitate, de la 3,4% în primul stadiul, la 20% și 57% în stadiul 3 și,
respectiv, stadiul 4. Aproximativ jumătate dintre decese sunt datorate hemoragiei variceale [45 ,
47, 49 ]. Carcinomul hepatocelular apare cu o rată de aproximativ 3% pe an și agravează
prognosticul bolnavilor, indiferent de stadiul evolu tiv în care se dezvoltă [57 ].
Tendința actuală este de a diagnostica cât mai multe cazuri de ciroză hepatică în stadiile
precoce de boală, adică în faza compensată.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
89
Studii multiple din litera tura de specialitate au evaluat factorii predictivi individualizați ai
complicațiilor care apar în faza decompensată a cirozei hepatice. Există, însă, puține studii care
analizează factorii predictivi ai tranziției de la faza compensată spre cea decompensa tă prin
apariția ascitei.
Scopul studiului a fost de a evalua precoce riscul de decompensare al pacienților cu ciroză
hepatică și comorbidități și realizarea unui algoritm de diagnostic bazat pe markerii prognostici în
cazul pacienților cu ciroză hepa tică internați într -un centru terț iar.

VI.2. PACIENȚI ȘI METODE

PACIENȚI

Studiul prospectiv a inclus pacienți cu ciroză hepatică compensată internați în Institutul de
Gastroenterologie și Hepatologie Iași în perioada 1 ianuarie 2011 –31 decembrie 2011 , care au
fost monitorizați pe o pe rioadă de patru ani, prin evaluare la fiecare 6 luni.
Aplicând criteriile de stadializare a cirozei hepatice propuse de D 'Amico și colaboratorii
[6, 48 ] în 2005 la Conferința Consens Baveno IV, în lotul iniț ial de bolnavi am id entificat 374
pacienți cu ciroză hepat ică compensată .
Au fost excluș i din studiu pacienții diagnosticați cu ciroză hepatică decompensată, cei cu
hepatocarcinom sau alte neoplazii în momentul includerii in studiu, astfel încât supraviețuirea
pacienților să nu fie influențată de acești factori.
Datele clinice privind vârsta, sexul, antecedentele personale și simptomele au fost
evaluate și consemnate la toți pacienții.

METODE DE STUDIU

Diagnosticul de ciroză hepatică a fost stabilit pe baza anamnezei, exame nului clinic și a
explorărilor paraclinice (investigații hematologice, biochimice, ecografie abdominală, endoscopie
digestivă superioară).
Investigațiile hematologice (hemoleucograma, numărarea trombocitelor) și biochimice
(testele funcționale hepatice, el ectroforeza proteinelor serice, proteinele serice totale, creatinina
serică, ureea, rezerva alcalină, ionograma serică și urinară, indice de protrombină, INR, timpul de
protrombină, colesterol, trigliceride, alfa -fetoproteina, examen sumar de urină, urocul tură) s -au
efectuat la toți pacienții.
Etiologia cirozei hepatice a fost stabilită pe baza anamnezei și a determinării markerilor
virali (Ag HBs, Ac antiVHC, Ac antiVHD). Cantitatea și consumul de alcool au fost consemnate
în fiecare caz și confirmate de r udele pacienților. Consumul cronic de alcool a fost definit prin
ingestia a 60 g alcool/zi la femei și 80 g/zi la bărbați.
Ecografia abdominală a fost efectuată la toți pacienții pentru depistarea semnelor de
hepatopatie, ascitei, hipertensiunii portale și pentru excluderea carcinomului hepatocelular.
Prin endoscopie digesti vă superioară s-au evaluat semnele de hipertensiune portală –
varice esofagiene, varice gastrice, gastropatie portal -hipertensivă și etiologia hemoragiei
digestive superioare variceale s au non -variceale. Endoscopia digestivă a fost repetată anual la
pacienții cirotici fără varice esofagiene, cu scopul identificării apariției acestora. Endoscopia

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
90
digestivă superioară este considerată metoda cea mai sensibilă și specifică pentru examinarea
tractului digestiv superior.
De asemenea, am apreciat prognosticul pacienților prin utilizarea scorurilor Child -Pugh și
MELD.
Am utilizat pentru aprecierea evoluției clinice a cazurilor de ciroză hepatică clasificarea
propusă de D 'Amico și colaboratorii [6 , 48] în 2005 la Conferința Consens Baveno IV, aceasta
fiind disponibilă la momentul începerii studiului.
Am evaluat progresia anuală a pacienților cirotici din fiecare stadiu al bolii, cu
determinarea ratei anuale de decompensare și de mortalitate, prec um și a factorilor de r isc ai
decompensării .
După informarea prealabilă s -a obținut de la toți pacienții consimțământul scris pentru
participarea la studiu, în conformitate cu principiile etice ale Declarației de la Helsinki.

PRELUCRAREA STATISTICĂ A DAT ELOR

Analiza statistică a utilizat o serie de metode matematice implementate în programele de
statistică medicală SPSS. Aceste metode permit calcularea valorii medii și a deviației standard;
variabilele cantitative au fost comparate utilizând testul t Student, iar parametrii calitativi au fost
evaluați prin testul Chi -pătrat.
Valorile medii sunt indicatori ai însușirii calitative esențiale al e fenomenelor lotului
studiat, măsura tendinței central e a repartițiilor de frecvență ale variabilei. Se verifică da că există
sau nu diferențe semnificative statistic între valorile variabilelor luate în studiu pe loturile
determinate de variabilele de stratificare.
Valorile determinate au fost reprezentate grafic prin histograme de diferite forme care au
fost realizate cu ajutorul programului Microsoft Excel.
Pragul semnificației statistice ales este 95%, ceea ce corespunde unui p = 0,05.
Pentru a vedea dacă există diferențe semnificative statistic între valorile unui parametru
numeric între două loturi s -a folosit tes tul t Student – de comparare a mediilor. Stabilirea
concluziei testului t Student a avut în vedere următoarele:
1. dacă probabilitatea p are valoare mai mică sau egală cu 0,05, există o diferență semnificativă
între mediile caracteristicii în cele două loturi ;
2. dacă probabilitatea p are valoare mai mare decât 0,05, atunci nu există o diferență
semnificativă între mediile caracteristicii în cele două loturi.

Testul Chi -pătrat a fost utilizat în analiza statistică în următoarele cazuri:

1. pentru identificarea une i asocieri între un factor de risc și o boală (de exemplu, pentru
identificarea factorilor de risc ai decompensării cirozei hepatice prin apariția ascitei);
2. pentru a verifica o asociere semnificativă din punct de vedere statistic între două caracteristici
calitative, concluzia testului Chi -pătrat fiind stabilită astfel:
a. dacă probabilitatea p rezultată din calcul are valoare mai mică sau egală cu 0,05, există o
asociere între cele două caracteristici analizate;
b. dacă probabilitatea p rezultată din calcul are valoare mai mare decât 0,05, nu există o
asociere între cele două caracteristici studiate.
În urma aplicării acestor teste s -au luat în discuție principalii parametri de interes, iar în
funcție de valorile acestora s -au stabilit concluziile.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
91
Variabilele i dentificate cu semnificație statistică la analiza univariată au fost incluse în
analiza multivariată pentru a identifica factorii de risc independenți pentru apariția ascitei.
Valoarea diagnostică a variabilelor a fost evaluată prin calcularea ariei de sub curba ROC
(receiver operating characteristic). De asemenea, din curba ROC au fost calculate puterile de
predicție pentru variabilele cu semnificație statistică, stabilindu -se valori prag în legătură cu cea
mai înaltă specificitate și sensibilitate.

VI.3. REZULTATE

Aplicând criteriile clasificării Baveno IV am constatat că din cei 374 de pacienți din lotul
inițial , 46 cazuri cu ciroză hepatică compensată (12,29 %) au fost pierduți din evidență fie prin
optarea pentru un alt centru de evaluare, fie prin ne prezentare la evaluările periodice ( figura
VI.1).

Figura VI.1 Repartiția pacienților din studi u
Caracteristicil e socio -demografice ale pacienților la intrarea în studiu sunt redate în
tabelul V I.1, observându -se că nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește
distribuția pe sexe, mediul de proveniență și vârsta bolnavilor pierduți din studiu și cei care au
continuat studiul . În lotul de pacienț i care a finalizat studiul se observă o pondere mai mare a
pacienților de sex masculin ( 56,09 % în grupul cu ciroză urmărită , respectiv 36,95 % în grupul cu
pacienți pierduți din studiu ) în co mparație cu sexul feminin (63,05%, respectiv 43,91 %). Vârsta
medie a bolnavilor cu ciroză hepatică a fost comparabilă în cele două grupuri 58,39±10.17 ani
(excluș i din studiu ), respectiv 55.89±10.53 ani (pacienț ii care au continuat studiul ).
De asemenea, mediul de proveniență predominent a fost cel urban ( 58,69 %, respectiv
62,50 %), respectând distribuția particulară a întregului lot de bolnavi, posibil exp licată prin
adresabilitatea mai mare a pacienț ilor din acest mediu .
Riscul de apariție a varicelor esofagiene este evolutiv în timp, î n raport cu gradul insuficienței
hepatice și vechimea cirozei.
În realizarea stadializ ării Baveno I V autorii au avut în ve dere faptul că v aricele esofagiene
pot să apară încă din faza compensată a cirozei. Datorită progresiei bolii, secundar creșterii
presiunii portale cumulate cu reducerea funcției hepatice apar complicațiile cirozei hepatice,
precum ascita și hemoragia dige stivă portal -hipertensivă. Dezvoltarea oricărei dintre aceste
complicații marchează tranziția de la faza compensată la cea decom pensată în clasificarea
Baveno I V.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
92
Tabelul VI.1 Caracteristicile socio -demografice ale pacienților cu ciroză hepatică

Ciroză hepatică compensată
Pacienți excluș i din studiu
n=46 Ciroză hepatică decompensată
pacienti care au finalizat
studiul
n=328
Număr cazuri Frecvență Număr cazuri Frecvență P
Bărbați 17 36,95 % 184 56,09% 0,373
Femei 29 63,05% 144 43,91%

Urban 27 58,69% 205 62,50% 0.619
Rural 19 41,31% 123 37,50%
Vârsta medie 58,39±10.17 ani 55.89±10.53 ani 0.134
Vârsta limite 27-75 ani 26-78 ani

De asemenea, mediul de proveniență predominent a fost cel urban ( 58,69%, respectiv
62,50
În funcție de c ele trei aspecte clinice (varicele esofagiene, ascita și hemoragia digestivă)
precizate în stadializarea Baveno IV, încadrarea pacienților în cele patru stadii a avut următoarea
distribuție:
 173 cazuri în stadiul 1 (52,7 %) (absența varicelor esofagiene, a bsența ascitei);
 155 cazuri în stadiul 2 (47,3 %) (prezența varicel or esofagiene, absența ascitei) (figura
V.2).

Figura VI.2 Repartiția pacienților din studiu conform clasificării Baveno IV
Din punct de vedere al încadrări i bolnavilor în cele două stadii de boală, se constată că cea
mai mare pondere o prezin tă pacienții înca drați stadiul 2 (155 cazuri, 47,26 %) definit prin
prezența varicelor esofagiene în absența hemoragiei variceale, urmat într -un pro cent apropiat de
stadiul 1 (52,74 %), fără ca diferenț a dintre cele doua stadii de boală să fie semnificativă statistic.

A) Evaluarea progresiei anuale a cirozei hepatice în lotul studiat

Într-o primă etapă a studiului am evaluat progresia anuală a cazurilor din fiecare stadiu cu
determinarea ratei anuale d e decompensare și de mortalitate, comparând rezultatele cu cele

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
93
raportate în modelul de stadializare a cirozei hepatice propus în 2005 la Conferința Consens
Baveno IV.
Modificarea anuală a distribuției bolnavilor cirotici în cele patru stadii se datorează pe de
o parte progresiei cirozei hepatice, iar pe de altă parte micșorării numărului acestora datorită
deceselor inevitabile survenite pe parcursul desfășurării studiului.
Se observă o reducere anuală progresivă a numărului de pacienți din stadiile 1 și 3
(pornind de la 5,65% și 37,9% și ajungând la 4,73% și, respectiv, 34,46%), concomitent cu
creșterea celor din stadiul 4 (începând de la 22,58% și înregistrând la sfârșit ul studiului 34,46%).
Rezultatele progresiei pacienților între st adii sunt redate în tabelul V.2 .

Tabelul VI.2 Distribuția anuală a pacienților în funcție de stadiile cirozei hepatice

Stadiu
Lotul inițial Lot la
sfârșitul
anului I Lot la sfârșitul
anului II Lot la
sfârșitul
anului III Lot la
sfârșitul
anului IV Nr. cazuri
Frecv ență
Nr. cazuri
Frecv ență
Nr. cazuri
Frecv ență
Nr. cazuri
Frecv ență
Nr. cazuri
Frecv ență
Std. 1 173 52,74 % 166 50,60 % 131 39,93 % 95 28,9% 57 17,37%
Std. 2 155 47,26 % 145 44,20 % 143 43,59 % 121 36,89 % 77 23,47%
Std. 3 0 37,9% 11 3,35% 32 9,75% 73 22,22 % 118 35,97%
Std. 4 0 22,58% 6 1,85% 22 6,73% 39 11,99 % 76 23,19%
Total
pacie nți 328 100% 328 100% 328 100% 328 100% 328 100%

a) Evoluția stadială a pacienților cu ciroză hepatică în primul an de monitorizare

Bolnavii încadrați în stadiul 1 au prezentat o rată de progresie către stadiul 2 prin apariția
varicelor esofagiene de 1,15 % (2 pacienți ) în primul an, egală cu cea a pacienților care au trecut
din stadiul 1 în stadiul 3 prin dezvoltarea ascitei (3 pacienți, 1,74%) (figura V I.3).

Figura V I.3 Repar tiția pacienților din studiu funcție de prezența decompensării

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
94
De remarcat că în primul an d e monitorizare s-au înregistrat 3 decese (0,91%), din care
doi pacienți se aflau inițial în stadiul 2 (un deces prin comă hepatică , al doilea deces prin
hemoragie digestivă superioară variceală) și un deces prin șoc hemoragic secundar unei
hemoragii variceale la un pacient consumator de etanol, care inițial a fost încadrat în stadiul 1.

Figura V I.4 Repartiția pacienților din studiu conform clasificării Baveno IV
Datele obținute pentru primul stadiu sunt comparabile cu cele din stadializarea Baveno IV
care raportează o mortalitate mai mică de 1%, progresia de la stadiul 1 la stadiul 2 fiind cu o rată
anuală de 7% și de la stadiul 1 la stadiul 3 cu rată de 4,4%.
Ca urmare, rata de decompensare pent ru primul stadiul a fost de 2,89 % (5 pacienți)
(figura V I.5).

Figura V I.5 Repartiția pacienților din studiu funcție de rata decompensării
Ratele de progresie (de decompensare) ale pacienților din stadiul 2 către stadiile 3 și 4 au
fost de 6,45% (10 cazuri) și 2,58% (4 cazuri). Menționăm faptul că două din cazurile care au
evoluat spre stadiul 4 a u prezentat atât hemoragie variceală, cât și ascită. Rezultatele acestui

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
95
stadiu sunt comparabile cu cele din clasificarea Baveno care indică o progresie anuală de la
stadiul 2 la stadiul 3 de 6,6% și de la stadiul 3 la stadiul 4 de 4%.

Figura VI.6 Repartiția pacienților din studiu funcție de rata de deces
Pacienții din stadiul 2 au avut o rată de mortalitate de 1,29 % (2 cazuri) apropiată celei
raportate în consensul Baveno IV (3,4%).
Rata de decompensare din acest stadiu a fost de 7,74 %.

Figura VI.7 Repartiția pacienților din studiu funcție de rata supraviețuirii
În concluzie, rata de decompensare a pacienților cu ciroză hepa tică compensată în primul
an a fost de 5,18 %, rata de decompe nsare prin ascită a fost de 3,96% (13 pacienți), și prin
hemoragie variceală de 1,82 % (6 pacienți) iar rata de mortalitate de 0,91% (3 pacienți ).

b) Evoluția stadială a pacienților cu ciroză he patică în al doilea an de monitorizare

În cel de -al doilea an de monitorizare d in cei 166 pacienți rămași în stadiul 1 , 35 pacienți
au părăsit acest stadiu: 16 pacienți a trecut în stadiul 2 (9,63%), 16 pacien ți au dezvoltat a scită
trecând în stadiul 3 (9 ,63%) și 3 pacienți au prezentat hemoragie variceală trecând în stadiul 4
(1,8%) . Nici un paci ent din stadiul 1 nu a decedat î n decursul celui de al doilea an de urmărire.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
96
Rata de decompensare pentru stadiul 1 în al doile a an de urmărire a fost de 11,44 %.
În ceea ce privește evoluția pacienților rămași în stadiul 2 (145 cazuri), 10 dintre aceșt ia
au dezvoltat ascită (6,89 %) trecând în stadiul al treilea, 8 bolnavi (5,51 %) au prezentat hemoragie
digestivă variceală, în două dintre cazur i asociindu -se și as cita, iar 6 pacienți au decedat (4,13 %).
Datele sunt comparabile cu cele din clasificarea Ba veno IV (figura V I.8).

Figura VI.8 Repartiția pacienților din studiu funcție de gradul decompensării anuale
Rata de decompensare pentru bolnavii afl ați în stadiu l 2 a fost de 12,41 %.
Dintre cei 32 pacienți din stadiul 3 , 5 cazuri (15,6 %) s -au complicat cu hemoragie
digestivă v ariceală, trecând în stadiul 4.
Rata de de ces în stadiul 3 a fost de 18,75 % (6 bolnavi), inferioară celei din stadiul 4 unde
decesul s -a pro dus în 6 cazuri (27,27%) ( figura V I.9).

Figura VI.9 Repartiția pacienților din studiu funcție de rata de deces

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
97

Concluzionând, rata de decompensare a bolnavilor cu ciroză hepatică în cel de -al doilea
an de monitorizare a fost de 16,46 %, incidența ascite i a fost 9,63% (8 cazuri), iar rata anual ă de
mortalitate a fost de 4,88% ( figura V I.10).

Figura VI.10 Repartiția pacienților din studiu funcție de rata de decompensare în anul II de
monitorizare
În figura V I.11 este redată analiza lotului în funcție de rata de supraviețuire
decompensare în anul II de monitorizare .

Figura VI.11 Repartiția pacienților din studiu funcție de rata de supraviețuire

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
98

c) Evoluția stadială a pacienților cu ciroză hepatică în al treilea an de monitorizare

La începutul celui d e-al treilea an de monitorizare în stadiul 1 se aflau 131 bolnavi cu
ciroză hepatică compensată. Progresia către următoarele stadii s -a desfășurat astfel: 1 5 pacienți au
trecut în stadiul 2 (11,45 %), iar 1 9 pacienți au dezvoltat as cită trecând în stadiul 3 (14,5 %).
Un singur pacient încadrat în acest stadiu a d ecedat prin hemoragie variceală . Rata de
decompensare pentru stadiul 1 a fost de 16,03 %.
În stadiul 2 s-au încadrat 143 pacienți la începutul cel ui de -al treilea an de studiu, 28
dintre aceștia (19,5 8%) fiind decelați cu ascită tr ecând astfel în stadiul 3, iar 9 bolnavi (6,29 %) s-
au prezentat pentru hemoragie digestivă superioară prin efracție variceală, progresând spre stadiul
4. Apariția hemoragiei variceale a precipitat dezvoltarea as citei în 3 caz uri. În acest an 7 pacienți
au decedat, înregistrând -se o rată de mortalitate de 4,89% (figura V I.12)

Figura VI.12 Repartiția pacienților din studiu funcție de stadiul cirozei și rata de deces
Rata de decompensare pentru bolnavii cu ciroză hepatică com pensată din stadiul 2 a fost
34,15 %.

Figura VI.13 Repartiția pacienților din studiu funcție de stadiul cirozei și rata de decompesnare

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
99
Hemoragia di gestivă superioară a apărut la 6 bolnavi (18,75%) dintre cele 32 cazuri
încadrate în stadiul 3 la începutu l celui de -al treilea an de studiu. Rat a de mortalitate a fost de
28,76% , semnificativ mai mare comparativ cu primele două stadii și ușor superioară celei
raportate în consensul Baveno IV ( figura V I.14).

Figura V.14 Repartiția pacienților din studio în funcție de stadiul cirozei și rata de supraviețuire
La începutul celui de -al trei lea an de studiu, în stadiul 4 se aflau 22 de pacienți, 9 dintre
aceștia decedând calculându -se o ra tă de mortalitate de 40,90 % (figura 44).
În concluzie, rata de decompensare a cirozei hepatice în al treilea an a fost de 34,15 %,
incidența ascitei de 22,33% (73 cazuri), iar rata de mortalitate de 11,28% (37 bolnavi) ( figura
VI.15).

Figura VI.15 Repartiția pacienților din studiu conform clasificării Baveno IV și în funcție de rata
de decompensare și rata de supraviețuire

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
100
d) Evoluția stadială a pacienților cu ciroză hepatică în al patrulea an de monitorizare

La începutul celui de -al patrulea an de monitorizare în stadiul 1 se aflau 9 5 bolnavi cu
ciroză hepatică compensată. Pr ogresia către următoarele stadii s -a desfășurat astfel: 1 0 pacienți au
trecut în stadiul 2 (10,52%), iar 26 pacienți au dezvoltat as cită trecând în stadiul 3 (27,3 %).
Ratele mai mari de progresie către alte stadii prin comparație cu rezultatele clasificări i Baveno IV
sunt explicate de numărul redus de pacienți rămași în acest stadiul după trei ani de studiu.
Doi pacienți au decedat, însă de cauze independente de ciroza hepatică (1 pacient cu
accident vascular ischemic ș i al doilea cu infarct miocardic acut) . Rata de decompensare pentru
stadiul 1 a fost de 29,47 %.
În stadiul 2 s-au încadrat 121 pacienți la începutul celui de -al patrulea an de studiu, 38
dintre aceștia (31,40 %) fiind decelați cu ascită tre când astfel în stadiul 3, iar 16 bolnavi (13,22 %)
s-au prezentat pentru hemoragie digestivă superioară prin efracție varice ală, progresând spre
stadiul 4, înregistrând -se o rată de mortalitate de 6,61 %.
Rata de decompensare pentru bolnavii cu ciroză hepatică compe nsată din stadiul 2 a fost
44,62 %.
Figura VI.16 relevă distribuția lotului în funcție de gradul de decompensare în anul IV de
monitorizare .

Figura V.16 Repartiția pacienților din studiu în funcție de gradul de decompensare în anul IV de
monitorizare
Hemoragia digestivă superioară a apărut la 19 boln avi (26,02%) dintre cele 73 cazuri
încadrate în stadiul 3 la începutul celui de -al patrulea an de studiu.
La începutul celui de -al patrulea an de studiu în stadiul 4 se aflau 39 de pacienți, 9 dintre
aceștia decedând calculându -se o ra tă de mortalitate de 21,65 % (figura V I.17).

Figura V I.17 Repartiția pacienților din studiu în funcție de rata de deces în anu l IV de monitorizare

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
101
În concluzie, rata de decompensare a cirozei hepatice după al patrulea an a fost de
59,15 %, incidența ascitei de 40,85% (134 cazuri), iar rata de mortalitate de 21,65% (figura
VI.18) .

Figura V I.18 Repartiția pacienților din studiu în funcție de rata de d ecompensare în anul IV de
monitorizare
Este importantă stadializarea bolnavilor cu ciroză hepatică în funcție de riscul de
deco mpensare, întrucât aceasta permite identificarea subgrupului de pacienți cu risc crescut care
trebuie introduși în programele de screening și pot beneficia de terapii medicale profilactice.
Figura V I.19 redă distribuția lotului analizat în funcție de rata de supraviețuire în anul IV
de monitorizare .

Figura V I.19 Repartiția pacienților din studiu în funcție de rata de supraviețuire în anul IV de
monitorizare

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
102
În studiul efectuat , evoluția cirozei hepatice a fost accelerată pe parcursul celor trei ani de
monitorizare, constatând o rată anuală medie de decompensare a pacienților cu ciroză compensată
de aproximativ 12,93%, ratele anuale individuale fiind de 12,24% în primul an, 10,84% în al
doilea an și 15,71% în cel de -al treilea an în comparație cu rata anual ă de decompensare a cirozei
hepatice rap ortată în literatură de 5 -7% [58] . Această evoluție mai rapidă con statată în studiul
prezent indică limitele actualei abordări terapeutice în managementul pacienților cu ciroză
hepatică, însă rezultatele cercetării a r putea contribui la îmbunătățirea strategiilor de diagnostic și
tratament ale pacienților cu ciroză hepatică compensată cu scopul amânării sau reducerii riscului
de decompensare.
Figura V I.20 relevă rata cumulativă de supraviețuire raportată la clasificar ea Baveno IV.

Figura V I.20 Rata cumulativă de supraviețuire în funcție clasificarea Baveno IV

În ceea ce privește ratele anuale de decompensare prin ascită a celor 98 pacienți cu ciroză
hepatică compensată incluși în studiu au fost de 9,18% în primul a n (9 cazuri), 9,63% în cel de -al
doilea an (8 cazuri) și 14,28% în al treilea an (10 cazuri), înregistrându -se o rată cumulativă a
decompensării prin ascită la 3 ani de 33,09%. Se observă că în primii doi ani, ratele anuale de
decompensare prin ascită au f ost apropiate cu cele raportate în literatură (5 -7% pe an), o valoare
mai ridi cată existând în al treilea an.
În ultimul an de studiu rata anuală de mortalitate a fost mai mare (20,43%), comparativ cu
primii doi ani (8,46%, respectiv 18,06%).
Evaluarea co mplicațiilor prezente la cei 257 pacienți cu ciroză hepatică care au rămas în
viață la terminarea studiului indică o frecvență redusă a evenimentelor care influențează evoluția
cirozei hepatice reprezentate de hemoragia digestivă superioară (34 cazuri, 22,9 7%) și
carcinomul hepatocelular (16 ca zuri, 10,81%), precizâ nd faptul că ciroza hepatică este totuși o
boală lent evolutivă ( tabelul VI.3).

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
103
Analiza complicațiilor cirozei hepatice prezente la pacienții din lotul inițial și la cei
supraviețuitori la sfârșit ul studiului a arătat că ascita a reprezentat cea mai frecventă complicație
pe întreg parcursul studiului (49,19%, respectiv 70,27%).
Tabelul VI.3 Evaluarea comparativă a complicațiilor cirozei hepatice la începerea și terminarea
studiului

Complicaț ia cir ozei hepatice Momentul inițial Sfârșitul studiului
Număr Frecvență Număr Frecvență
Ascita 122 49,19% 104 70,27%
Encefalopatia hepatică 72 28,22% 92 62,16%
Hemoragia digestivă superioară 56 22,58% 34 22,97%
Ascita refractară 16 6,45% 23 15,54%
Sindrom hepato -renal 8 3,22% 18 12,16%
Carcinom hepatocelular 0 0% 16 10,81%

Figura V I.21 relevă distribuția lotului analizat în funcție de scorul MELD și clasificarea
Baveno IV .

Figura V I.21 Repartiția pacienților din studiu funcție de scorul MELD și clasificarea Baveno IV

Prin rezultatele obținute studiul validează clasificarea Baveno IV ca fiind un instrument
clinic util, simplu, facil, reproductibil pentru stratificarea riscului de decompensare și de deces a l
pacienților cu ciroză hepatică în p ractica medicală curen tă la orice nivel de spital.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
104

B) Evaluarea factorilor de r isc ai decompensării în ciroza hepatică compensată

În a doua parte a studiului am analizat factorii de risc pentru decompensarea la pacienții
cu ciroză hepatică compens ată încadrați conform st adializării Baveno V.
Din datele prezentate anterior am constatat că din grupul inițial de 98 pacienți cu ciroză
hepatică compensată, 27 de cazuri au dezvoltat ascită, acești bolnavi constituind lotul de studiu în
această etapă a ce rcetării.
Grupul de control a inclus 22 pacienți cu ciroză hepatică compensată, care au fost selectați
din rândul celor care rămân în stadiul compensat al bolii la sfârșitul perioadei de monitorizare.
Selecția bolnavilor din lotul martor s -a efectuat în fu ncție de sex și vârstă, astfel încât s -a ajuns ca
cele două loturi să fie compatibile din punct de vedere statistic, diferența dintre acestea fiind
nesemnificativă.
Analiza statistică a evaluat următoarele variabile: vârsta, sexul, mediul de proveniență,
comorbiditățile, etiologia, semnele cutanate, trombocitopenia, hemoglobina, leucocitele,
aminotransferazele (AST, ALT), gama -glutamil -transpeptidaza (GGT), fosfataza alcalină,
bilirubina, creatinina, albuminemia, indicele de protrombină, INR, concentrația s erică a sodiului,
colesterolul seric, prezența sau absența varicelor esofagiene, diametrul splinei și al venei porte,
scorurile MELD și Child.
Prima etapă în interpretarea rezultatelor obținute a fost de a analiza descriptiv loturile și
de a stabili dacă m odalitatea de selectare a bolnavilor nu a inclus erori de eșantionaj care ar fi
putut afecta datele comparative dintre loturi (tabelul V.4)
Distribuția cazurilor din loturile de studiu (lotul de pacienți cu ciroză compensată care
decompensează prin ascită și lotul martor) în funcție de sexul pacienților indică predominanța
subiecților de sex masculin în ambele loturi cu o frecvență de 66,66% în lotul de studiu și 59,09%
în lotul martor. Din punctul de vedere al sexului pacienților, nu au existat diferențe s emnificative
statistic între cele două loturi (p < 0,05).
Vârsta medie a pacienților cu ciroză hepatică care decompensează prin ascită a fost de
57,29 ± 9,08 ani, diferența nefiind semnificativă statistic față de lotul martor (55,74±9,42). De
asemenea, lim itele de vârstă din cele două loturi fost aproximativ egale, vârsta minimă a
pacienților care decompensează prin ascită fiind de 37 ani, respectiv 27 ani pentru lotul de control
și maximă de 75 ani pentru lotul de studiu, respectiv 72 ani pen tru lotul mart or.
În ceea ce privește mediul de proveniență al pacienților se observă o frecvență mai mare a
pacienților din mediul urban (59,25%) în lotul cu ciroză hepatică decompensată prin ascită,
respectiv 68,08% în lotu l martor față de cel rural (40,74% în lotul d e studiu și 31,82% în lotul
mator) , fără a exista diferențe semnificative statistic între structuri le celor două loturi (p < 0,05).
În concluzie, loturile constituite nu au prezentat diferențe semnificative statistic din punct
de vedere al vârstei, distrib uției pe s exe și mediului de proveniență.
Din punct de vedere al etiologiei cirozei hepatice în lotul studiat predomină etiologia
virala C și etiologia alcoolică singure sau asociate ce reprezintă 33,33%, 22,22%, respectiv
18,51%, urmate de etiologia viral ă B cu 14,81% și etiologia bivirusală VHB+VHD pentru 7,4 %
din cazuri și doar 3,7% pentru etiologia mixtă alcoolică și viral ă B.
Ținând cont de faptul că prezența comorbidităților poate contribui la apariția
manifestărilor decompensării cirozei hepatice, i nclusiv a ascitei, în fișa de monitorizare s -a notat
prezența afecțiunilor asociate grupate pe categorii majore, aparate și sisteme ( tabelul VI.4). Se
constată că dintre comorbidități, ponderea cea mai mare au avut -o afecțiunile cardiovasculare atât

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
105
în lot ul de pacienți cu ciroză hepatică care decompensează prin ascită, cât și în lotul martor
(55,55%, respectiv 36,36%).
În ceea ce privește frecvența afecțiunilor cardiovasculare, am remarcat o diferență
semnificativă statistic (χ2 = 4, p > 0,05) între cele două loturi, ceea ce sugerează că prezența
comorbidităților cardiovasculare la bolnavii cu ciroză hepatică compensată crește riscul
decompensării acestora prin ascită.
Ca urmare, analiza statistică nu a indicat diferențe semnificative în ceea ce priveșt e
prezența varicelor esofagiene gradul I în cele două loturi, prez ența acestora fiind constantă.
În cazul varicelor esofagiene grad mediu și mare (II și III) prezente într -o proporție
considerabil mai mare la pacienții din lotul cu ciroză hepatică decompe nsată prin ascită față de
cei din lotul martor (81,48%, respectiv 27,24%) a existat o diferență semnificativă din punct de
vedere statistic (χ2 = 9,14, p < 0,05).
Diferențe semnificative statistic s -au remarcat și în cazul absenței varicelor esofagiene,
fiind identificat un singur pacient cu ciroză hepatică decompensată prin ascită fără varice
esofagiene spre deosebire de 6 pacienți (27,27%) din lotul martor (χ2 = 3,57, p < 0,05). Concluzia
acestor rezultate este că prezența varicelor esofagiene grad mediu și mare (consecință a
hipertensiunii portale severe ca și ascita) se corelează cu creșterea riscului de decompensare prin
ascită în ciroza hepatică compensată.
Evoluția naturală a cirozei hepatice spre agravarea hepatopatiei se corelează cu riscul de
apariție a complicațiilor. Decompensarea cirozei hepatice prin apariția ascitei agravează prognosticul
pacienților cu ciroză hepatică, datorită complicațiilor severe care pot să apară în prezența acesteia
(peritonită bacteriană spontană, ascită refractară, si ndrom hepato -renal).
Pentru aprecierea severității și prognosticului cirozei hepatice am folosit scorurile Child și
MELD. Valorile scorului MELD spre deosebire de ale scorului Child, au o distribuție continuă
sau progresivă, creșterea lor realizându -se di rect proporțional cu agravarea parametrilor care sunt
utilizați pentru calculul său, și în consecință și a cirozei hepatice.
În tabelul V.4 sunt redate rezultatele analizei parametrilor biochimici ale pacienților
cirotici din loturile studiate. S -a consta tat o valoare medie mai mare a bilirubinei (2,74±1,61 vs.
1,66±1,41) și a AST (122,03±83,09 vs. 71,95±63,67) între pacienții care decompensează prin
ascită și lotul martor, diferențele nefiind însă semnificative din punct de vedere statistic (p>0,05).

Tabelul VI.4 Rezultatele analizei univariate ale parametrilor biochimici între cele două loturi

Parametru biologic Lot studiu Lot martor valoarea p
AST (UI/dl) 122,03±83,09 71,95±63,67 0,38
ALT(UI/dl) 70,4±40,23 78,63±57,48 0,45
Bilirubina totală (mg/dl) 2,74±1,61 1,66±1,41 0,33
Fosfataza alcalină (UI/ l) 141,33±108,29 88,54±27,75 0,74
GGT (UI/ l) 192,22±96,94 188,68±74,34 0,69
Albumina serică (g/dl) 3,04±0,46 3,91±0,52 0,001
Creatinina (mg/dl) 0,98±0,61 0,87±0,24 0,81
Na seric (mEq/l) 135,92±6,86 140,7 7±3,79 0,72
Indicele de protrombină (%) 49,37±10,26 66,77±8,31 0,31
INR 1,81±0,36 1,38±0,21 0,36
Colesterol (mg/dl) 115,85±31,11 156,86±44,53 0,18

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
106
Analiza statistică a variabilelor biochimice ale pacienților cirotici din cel două loturi, a
indicat o d iferență semnificativă statistic doar pentru albumi na serică (p = 0,001) ( tabelul V I.4).
Scăderea albuminei serice face parte din sindromul hepatopriv, consecință a reduceri i
rezervei funcționale hepatice și contribuie la apariția hipertensiunii portale pr in scăderea presiunii
oncotice implicate în apariția ascitei.
În lotul de studiu factorii favorizanți ai apariției ascitei au fost identificați în 13 cazuri
(48,15%), fiind reprezentați de hepatita acută supraadăugată alcoolică, tromboza de venă portă,
hemoragie digestivă superioară, carcinomul hepatocelular și infecțiile bacteriene . Dintre aceștia
cei mai importanți au fost hemoragia digestivă superioară în 6 cazuri (22,22%) și carcinomul
hepatocelular în 3 cazuri (11,11%) ( tabelul VI.5).

Tabelul VI.5 Factorii precipitanți ai ascitei în lotul studiat

Factorii precipitanți Număr cazuri Frecvență
Tromboză de venă portă 1 3,70%
Hepatită alcoolică 1 3,70%
Infecții bacteriene 2 7,40%
Carcinom hepatocelular 3 11,11%
Hemoragie digestivă 6 22,22%

Apariția carcinomului hepatocelular a fost decelată prin ecografie abdominală, cazurile
fiind ulterior confirmate prin computer tomografie trifazică. Creșterea valorii alfa -fetoproteinei s –
a constatat în două din cele trei cazuri.
Aceste date susțin recomandările ghidurilor actuale de introducere în programele de
screening a pacienților cu ciroză hepatică, cu evaluarea bianuală prin ecografie abdominală și
determinarea alfa -fetoproteinei.
În concluzie, factorii de risc ai apariției ascitei identificați în analiza u nivariată au fost:
consumul de alcool, comorbiditățile cardiovasculare, angioamele stelate, circulația colaterală,
icterul sclerotegumentar, prezența varicelor esofagiene de grad mediu și mare, scorul MELD,
trombocitopenia, splenomegalia, hipoalbuminemia, apariția carcinomului hepatocelular și
hemoragia digestivă.

VI.4. DISCUȚII

Evoluția naturală a cirozei hepatice compensate, rata și tipul complicațiilor apărute de -a
lungul timpului au captat atenția cercetătorilor și au stat la baza a numeroase controv erse în
ultimii ani. Multiple studii care au inclus pacienți cu ciroză hepatică în diferite stadii evolutive au
identificat hipertensiunea portală și complicațiile acesteia (în principal ascita și hemoragia
digestivă variceală) ca fiind cea mai frecventă c auză a tranziției de la faza compensată la cea
decompensată și a mort alității de cauză hepatică [125] .
Hipertensiunea portală (HTP) reprezintă cea mai precoce și importantă consecință a
cirozei și constituie substratul majorității complicațiilor clinice ale bolii. HTP este rezultatul
creșterii rezistenței intrahepatice asociată cu creșterea fluxului sanguin portal (și din circulația
arterială hepatică). Creșterea rezistenței intrahepatice este consecința modificării arhitecturii
hepatice (fibroză tisulară , regenerare nodulară), disfuncției endoteliale care generează

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
107
vasoconstricție intrahepatică și șunturilor vasculare intrahepatice dintre vasele hepati ce aferente
și eferente [126] .
În practica clinică, gradientul presional venos porto -hepatic, un paramet ru care măsoară
indirect presiunea portală, reprezintă cel mai bun predictor al apariției hipertensiunii portale.
Fibroza și modificările circulatorii din parenchimul hepatic care contribuie la creșterea rezistenței
intrahepatice și apariția progresivă a h ipertensiunii portale se pare că sunt corelate cu depășirea
valorii prag de 10 -12 mmHg a gradientului venos presional porto -hepatic. În acest stadiu, care
reprezintă momentul trecerii cirozei din faza compensată în faza decompensată, intervenția unor
facto ri adiționali extra -hepatici agravează hipertensiunea portală.
Valoarea gradientului venos presional porto -hepati c > 10 mmHg definește prezența
„hipertensiunii portale clinic semnificati ve“. S-a remarcat că ascita și hemoragia variceală nu
apar la valori ale gradientului venos presional porto -hepatic < 12 mmHg (hipertensiune portală
clinică severă); astfel, această valoare este strâns corelată cu prezența manifestărilor
decompensării cirozei hepatice, reprezentate de ascită, hemoragia variceală și encefalo patia
hepatică. Depășirea valorii gradientului venos presional porto -hepatic ≥ 10 -12 mmHg reprezintă
pragul critic la care boala hepatică devine o afecțiune sistemică cu implicarea altor organe.
Apariția complicațiilor cirozei hepatice are un impact negati v asupra calității vieții și
prognosticului pacienților cirotici.
Caracterul invaziv al procedeului de măsurare a presiunii portale a condus la necesitatea
utilizării metodelor alternative non -invazive pentru identificarea pacienților cu hipertensiune
portală clinic semnificativă care au un risc crescut de apariție a manifestărilor decompensării
ciroze i hepatice, implicit a ascitei.
Decompensarea cirozei hepatice survine în stadiile avansate ale bolii și se consideră că are
caracter ireversibil. Deși s -a demonstrat că fibroza hepatică este un proces dinamic și potențial
reversibil, nu s -a identificat încă momentul la care fibroza hepatică avansată sau ciro za hepatică
devin ireversibile [62, 66, 127] . Încetinirea sau reversibilitatea progresiei bolii hepatice înaintea
momentului decompensării ar putea reduce ratele crescute ale morbidității și mortalității în ciroza
hepatică.
În evoluția naturală a cirozei hepatice se descriu două etape: faza compensată
asimptomatică, urmată de faza decompensată. Încadrarea c irozei în cele două stadii este simplă,
reproductibilă și identifică pacienții cu rate similare de progresie a bolii și de supraviețuire.
Supraviețuirea mediană după stabilirea diagnosticului de ciroză co mpensată este de 10 -12
ani [31] . În această perioad ă bolnavii cirotici trebuie monitorizați în ceea ce privește apariția
complicațiilor cirozei. Rata de progresie spre faza decompensată este de aproximativ 60% după
10 ani de la stabilirea diagn osticului de ciroză hepatică [3, 58] .
În schimb, rata anuală d e decompens are este de aproximativ 5 -7% [107] . Trecerea în faza
decompensată se însoțește de o diminuare marcată a speranței de viață, datorită complicațiilor
severe ce pot surveni. După decompensare supraviețuirea mediană e ste de aproximativ 2 ani [58] .
În majoritatea cazurilor, ascita este prima și cea mai frecventă manifestare a decompensării. După
apariția ascitei, mortalitatea la 1 an de 15% și la 2 ani este aproximativ 50% [41, 112, 128 -130].
Scopul acestui studiu a fost de a analiza evoluția clinic ă a unui lot de bolnavi cu ciroză
hepatică, în special în ceea ce privește decompensarea prin ascită, internați într -un spital din estul
României. Am utilizat un sistem relativ simplu de stadializare, bazat pe prezența sau absența
simptomatologiei, și anum e sistemul stadializării clinice a cirozei hepatice propus în 2005 la
Conferința Consens Baveno IV [16] . În 2010 la Conferința Consens Baveno V s -a propus o
modificare minimală a clasificării și abordării bol navilor cu ciroză hepatică [48] , însă datorită
faptului că studiul a început în anul 2011 , alegerea stadializării Baveno IV a fost justificată de

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
108
disponibilitatea acesteia la momentul începerii studiului și de utilizarea uniformă a criteriilor de
stadializare pe parcursul monitorizării bolnavilor. Aceas tă clasificare este utilă în special pentru
stabilirea prognosticului pe termen lung a pacienților cu ciroză hepatică.
Pe perioada monitorizării , pacienții au prezentat grade variate de decompensare a cirozei
hepatice. Apariția ascitei sau a hemoragiei di gestive variceale a avut un impact major asupra
supraviețuirii bolnavilor cirotici.
În studiul prezent nu s -au constatat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește
distribuția pe sexe, mediul de proveniență și vârsta bolnavilor încadrați în cel e două stadii ale
cirozei hepatice. Atât la pacienții cu ciroză hepatică compensată, cât și la cei cu ciroză
decompensată , sexul masculin a fost preponderent (63,26% în grupul cu ciroză compensată,
respectiv 68% în grupul cu ciroză decompensată).
Vârsta m edie a bolnavilor cu ciroză hepatică a fost comparabilă în cele două grupuri
56,59±9,17 ani (în stadiul compensat), respectiv 56,6±7,41 ani (în stadiul decompensat), date
care indică faptul că vârsta nu reprezintă un factor de risc pentru decompensare. Exp licația
acestei particularități constă în faptul că la pacienții cu ciroză hepatică de etiologie virală (C și
B±D) momentul infectării cu virus hepatitic este heterogen, iar evoluția fibrozei hepatice este
heterogenă indiferent de etiologie.
În ceea ce pri vește mediul de proveniență al pacienților, s -a remarcat că mediul urban a
fost predominent (54,17%, respectiv 65,34%), respectând distribuția particulară a întregului lot de
bolnavi, posibil explicată prin adresabilitate a mai mare a acestor pacienți .
În studiul prezent, progresia cirozei hepatice a fost mai accelerată în comparație cu datele
raportate în modelul propus în 2005 la C onferința Consens Baveno IV [16] cu o rată anuală
medie de decompensare de aproximativ 12,93%, rata medie anuală a decompensări i prin ascită
fiind de 11,03%. Această evoluție mai rapidă constatată în studiul prezent poate indic ă o
mimitare a actualei abordări în managementul pacienților cu ciroză hepatică, însă rezultatele
cercetării ar putea contribui la îmbunătățirea strategiilo r de diagnostic și tratament ale pacienților
cu ciroză hepatică compensată cu scopul amânării sau reducerii riscului de decompensare.
Astfel, la pacienții fără semne clinice de hipertensiune portală încadrați în stadiul 1, s -au
constatat valori similare al e incidenței anuale a varicelor esofagiene, respectiv ale ratei de
progresie spre stadii complicate ale bolii hepatice prin apariția ascitei de 7,14 % în primul an,
8,33% în a doilea an și 11,11% în ultimul an de monitorizare. Am remarcat absența deceselor la
pacienții din stadiul 1 în primul și ultimul an, posibil explicată prin numărul redus de pacienți
încadrați în acest stadiu. În cel de -al doilea an rata de mortalitate a pacienților din stadiul 1 a fost
de 8,33%, prin apariția carcinomului hepatocelula r, demonstrând că apariția acestei complicații
are un impact major asupra prognosticului pacienților cu ciroză hepatică, indiferent de stadiul în
care survine.
După cum se poate observa, incidența anuală a varicelor esofagiene a prezentat valori
apropiate datelor din literatură care indică o incidență anuală de 5 -8% [49]. Există însă și studii
care raportează o incidență anuală mai redusă a varicelor esofagiene (3,5% în studiul lui
Sangiovanni și colab oratorii [131].
La pacienții din stadiul 2, rata anuală de decompensare prin apariția ascitei sau a
hemoragiei variceale a fost în primul, al doilea și al treilea an de 13,09%, 11,26% și, respectiv,
16,39%, cu o rată anuală de mortalitate de 3,57%, 4,22% și, respectiv, 4,91%.
Rata de deces a pacienților cu cir oză hepatică și ascită a fost mai redusă în primul an
(6,38%), însă conco rdantă în următorii doi ani (20, 93%, respectiv 25,37%) cu datele raportate în
stadializarea Baveno IV. Deși studii recente au demonstrat că rata mortalității la 1 an a scăzut la

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
109
aprox imati v 15% la pacienții cu ascită [31] , aceasta rămâne semnificativ mai ridicată comparativ
cu primele două stadii.
Ratele de deces ale pacienților cu hemoragie digestivă superioară au fost mai scăzute în
comparație cu cele raportate în clasificarea Baveno IV, explicate prin progresele terapeutice
înregistrate în ultimii ani în managementul hemoragiei digestive variceale la pacienții cu ciroză
hepatică. Rezultatele studiului prezent se alătură celor recente din literatura de specialitate,
acestea raportând o mort alitate la 1 an de 35 -40% [42, 45] .
În cercetarea prezentă evaluarea a inclus 98 cazuri cu ciroză hepatică compensată cu
etiologii diferite. Comparând rezultatele obț inute cu datele din literatură [59, 79] s-a înregistrat o
evoluție rapidă a bolii în pofida progreselor terapeutice înregistrate în ultimii ani. Într -un studi u
recent, Zipprich și colaboratorii [78] a identificat o rată anuală de decompensare de aproximativ
11% pe an. Rezultatele au fost comparate cu modelul de stadializar e clinică Baveno IV propus de
D’Amico [16].
Ratele de mortalitate au prezentat diferențe semnificative între stadiile compensate
(stadiul 1 și 2) și cele decompensate (stadiile 3 și 4). Ratele mai mari de decompensare, în special
pentru primul stadiu pot fi explicate pri n durata redusă de monitorizare (trei ani), comparativ cu
cea raportată (zece ani) de D’Amico și colaboratorii
O altă deosebire care ar putea explica rezultatele obținut e față de datele publicate de
D’Amico și colaboratorii o reprezintă selectarea cazurilo r dintr -o singură unitate medicală.
Studiul demonstrează că apariția ascitei și a hemoragiei digestive superioare se corelează
cu agravarea prognosticului pacienților cirotici în pofida progreselor terapeutice înregistrate în
managementul ascitei și al he moragiei variceale.
În studiul prezent am arătat că sistemul stadializării clinice Baveno IV permite aprecierea
evoluției pacienților cirotici. În timp ce scorul Child are valoare limitată în stadiile precoce ale
cirozei când teste biochimice sunt cvasi -normale (exemplu bolnavii din clasa Child A),
clasificarea Baveno poate fi aplicată atât în stadiile precoce, cât și în stadiile avansate ale bolii.
Dintre deficiențe se remarcă simplitatea clasificării Baveno rezultată din excluderea altor factori
care pot influența progresia cirozei, precum carcinomul hepatocelular, encefalopatia hepatică și
statusul nutrițional a pacienților.
În concluzie, prin rezultatele obținute, studiul validează stadializarea Baveno IV ca fiind
un instrument clinic, practic, reproduc tibil, ușor de aplicat în activitatea medicală curentă din
spitale indiferent de nivelul acestora și care permite stratificarea riscului de decompensare și de
mortalitate, precum și prognosticului pacienților cu ciroză hepatică.
Stabilirea individualizată a riscului de decompensare la pacienții cu ciroză hepatică este
dificilă datorită factorilor multipli care pot influența acest moment din evoluția cirozei hepatice
(etiologia cirozei, posibilitatea înlăturării sau tratării agentului cauzal, conservarea fu ncției de
sinteză hepatică sau a rezervei hepatice, existența comorbidităților, apariția carcinomului
hepatocelular).
Studiile existente în literatură asupra evoluției naturale a cirozei hepatice compensate au
evaluat grupuri heterogene de bolnavi, select ați în diferite stadii ale cirozei sau având diferite
etiologii (virale sau alcoolice) [107].
Raportând rezultatele obținute în cercetarea prezentă la datele din literatura de specialitate
am constatat că într -un studiu realizat de Jepsen și colaboratorii [108] s-au obținut rate similare
ale mortalității anuale (de 10%) atât la pacienții cu ciroză hepatică de etiologie alcoolică
compensată, cât și la cei cu semne clinice de ascită sau hemoragie variceală.
Incidența ascitei în evoluția cirozei hepatice vari ază foarte mult în studiile existente în
literatură. În majoritatea studiilor, ascita a reprezentat prima complicație apărută, marcând

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
110
decompensarea bolii hepatice [112, 129] . Recent, studiile desfășurate pe pacienți cu ciroză
hepatică de etiologi e virală aflați în faza „precoce“ compensată au demonstrat că apariția
hepatocarcinomului este o altă complicație majoră care poate surveni încă din stadiul compensat
al bolii [132] , modificând semnificativ prognosticul acestor bolnavi. Acest aspect a fost întâlnit și
în studiul prezent în care apariția carcinomului hepatocelular în stadiul 1 de boală a condus la
deces, determinând o rată a mortalității pentru stadiul respectiv de 8,33% în cel de -al doilea an de
monitorizare.
În studiul prezent, etiologia cirozei hepatice nu a constituit factor d e risc pentru apariția
ascitei, datele din literatură raportând o incidență crescută a ascitei – Benvegnu și colaboratorii
[25] au realizat un studiu prospectiv pe o perioadă de 10 ani în care au urmărit evoluția naturală a
cirozei hepatice compensate la 312 bolnavi cu ciroză hepatică de etiologie virală B și C. Aceștia
au raportat o incidență crescută a ascitei la 5 ani (7,5%) și la 10 ani (25%), în special la cazurile
cu etiologie virală B și la pacienții cu hepatocarcinom dezvoltat pe ciroză hepatică de etiologie
virală B și C, sugerând că etiologia virală B și prezența carcinomului hepatocelular reprezintă
factori de risc pentru apariția ascitei.
Acelaș studiu semnalează ascita ca fiind a doua complicație apărută în evo luția naturală a
cirozelor de etiologie virală (19,5%), după hepatocarcinom. Autorii au constatat rate mai mari ale
incidenței ascitei și mortalității la pacienții consumatori de alcool. În cercetarea prezentă ascita s –
a asociat prezenței carcinomului hepa tocelular în 3 cazuri (11,11%), acesta fiind identificat ca
factor de risc pentru ascită. De asemenea, consumul de alcool a fost întâlnit la 44,44% din
pacienții cu decompensare ascitică, prezentând diferențe semnificative statistic între lotul studiat
și lotul martor, corelat, astfel, cu creșterea riscului de apariție a ascitei.
În populația studiată principala modalitate de decompensare a cirozei hepatice a fost prin
ascită, cu o rat ă cumulativă la 3 ani de 33,09%, rezultate comparabile cu studiul lui Fattovich și
colaboratorii [59] care au realizat un studiu ce a inclus bo lnavi cu ciroză hepatică virală,
remarcând ca primă complicație apărută ascita într -o proporția egală cu hepatocarcinomul (8%),
urmate de hemoragia variceală (3,6%) și encefalopatia hepa tică (1,3%).
Rezultatele acestui studiu sunt concordante cu datele din literatură în ceea ce privește
factorii de risc asociați cu riscul crescut de decompensare clinică . Sangiovanni și colaboratorii
[131] au evaluat evoluția naturală a 214 pacienți cu cir oză hepatică compensată de etiologie
virală C pe o perioadă de 17 ani. În acest studiu prima complicație ca frecvență a fost
hepatocarcinomul (32%), urmat de ascită (23%), icter, hemoragie digestivă superioară și
encefalopatie. Prin analiză univariată auto rii au identificat ca factori asociați cu riscul crescut de
decompensare clinică (fără ai menționa individualizat pentru fiecare complicație în parte)
următoarele variabile: varicele esofagiene, trombocitopenia (valori sub 146.000/mm3), timpul de
protrombi nă, INR peste 1,09, GGT (> 58 UI/ml), bilirubina (> 0,84 mg/dl) albumina serică (< 4,3
g/dl) și gama -globulinele (> 1,85 mg/dl). Prin analiză multivariată , doar prezența varicelor
esofagiene și bilirubina au reprezentat factorii predictivi independenți aso ciați cu creșterea
riscului de decompensare clinică. Acelaș studiu precizează că infecția cu virus hepatitic B,
consumul de alcool și afecțiunile hepatice metabolice sunt factorii de risc majori ai
decompensării clinice a cirozei hepatice, ai dezvoltării h epatocarcinomului și ai supraviețuirii
pacienților cu ciroză hepatică compensată.
Un alt aspect al rezultatelor acestui studiu privind rata de decompensare pe lotul studiat
este concordant studiile din literatură. Studi ul lui Toshikuni și colaboratorii [13 3] indică valori
apropiate ale ratei de decompensare cumulativă la 3 ani (24,9%, respectiv 13,2%) la pacienții cu
ciroză compensată de etiologie alcoolică și virală C în comparație cu cele obținute în stud iul
prezent (33,09%). În acelaș studiu , ascita a re prezentat prima manifestare a decompensării cirozei

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
111
hepatice în 16% din cazuri cu etiologie alcoolică și 21,1% din cazurile cu etiologie virală C,
urmată ca frecvență de icter, encefalopatie hepatică și hemoragie prin efracție variceală. Tranziția
de la fa za compensată la cea decompensată a fost observată în 30,4% din cazurile cu consum de
alcool și doar în 10,5% din cazurile cu abstinență la alcool, subliniind rolul consumului de alcool
ca factor de risc pentru decompensarea cirozei hepatice, aspect confir mat și în cercetarea
prezentă. În acelaș studiu rata anuală a mortalității la bolnavii cu ciroză compensată alcoolică și a
celor cu ciroză virală C a fost de 4,3%, respectiv 5,1%.
Decompensarea cirozei hepatice apare datorită progresiei bolii reflectată în agravarea
hipertensiunii portale și reducerea rezervei hepatice. Posibilitatea tratării cauzei hepatopatiei
deține o importanță majoră în apariția decompensării și prelungirea supraviețuirii. În acest sens,
s-a demonstrat că abstinența la alcool amelio rează supraviețuirea la ciroticii al coolici [108] și că
rata de decompensare este mai scăzută la pacienții cu ciroză de etiologie virală care beneficiază
de tratament antiviral (25,2% la bolnavii cu tratament antiviral comparativ cu 3 5,9% la cazurile
netra tate) [134].
Analizând caracteristicile clinice (vârsta medie, sexul, mediul de proveniență) ale
pacienților studiați (cu ciroză hepatică care decompensează prin ascită) și ale subiecților din
grupul de control, nu s -au evidențiat diferențe semnificative statistic, rezultând că nu au existat
erori de eșantionaj.
De asemenea, vârsta pacienților a fost comparabilă cu cea raportată în literatura de
specialitate, majoritatea studiilor care au analizat caracteristicile socio -demografice ale
pacienților cirotici indicând o vârstă medie în jurul a 60 ani, cu predominența pacienților de sex
masculin, cu un raport între sexele masculin/feminin variind între 1,3 -4:1, și identificarea ratei
maxime a mortalității în ciroza hepatică la grupul de vârstă 67 -70 ani .
În cee a ce privește distribuția pe sexe a pacienților cu ciroză hepatică, raportul
bărbați/femei a fost favorabil în favoarea bărbaților atât în lotul studiat (66,66%), cât și în grupul
de control (59,09%). De asemenea, vârsta medie și limitele de vârstă ale pac ienților nu au
prezentat diferențe semnificative între cele două loturi.
Diferențele semnificative statistic din punct de vedere al tabloului clinic între pacienții cu
ciroză hepatică cu decompensare ascitică și pacienții din grupul martor au constat în di stensia
abdominală, prezența edemelor, manifestările hemoragiei digestive superioare (hematemeza și
melena) și sindromul hemoragipar, primele trei fiind consecințe ale hipertensiunii portale ca și
ascita.
La apariția hipertensiunii portale contribuie atât vasodilatația sistemică și statusului
circulator hiperdinamic splanhnic și sistemic, cât și gradul disfuncției hepatice prin diverși factori
umorali.
Analiza univariată a identificat următorii factorii de risc pentru apariția ascitei: consumul
de alcool, comorbiditățile cardiovasculare, angioamele stelate, circulația colaterală, icterul
sclerotegumentar, prezența varicelor esofagiene de grad mediu și mare, scorul MELD,
trombocitopenia, splenomegalia, hipoalbuminemia, apariția carcinomului hepatocelular și
hemoragia digestivă.
Având în vedere că 70 -90% din hepatocarcinoame se dezvoltă pe ficat cirotic, bolnavii cu
ciroză hepatică au un risc crescut de a dezvolta carcinom hepatocelular, iar apariția acestei
complicații se corelează cu un ri sc mai mare de dec ompensare [58] .
Prezența angioamelor stelate și trombocitopenia au fost asociate cu dez voltarea CHC în
câteva studii [55, 56, 132] factori care s -au corelat în studiul prezent și cu apariția ascitei la
pacienții cu ciroză hepatică compensată.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
112
Într-un stud iu realizat de Li și colaboratorii [55, 56] s-a demonstrat că apariția
angioamelor stelate se corelează cu creșterea factorului de creștere vascular endotelial (VEGF) și
a factorului de creștere fibroblastică bazală (bFGF). Patogeneza angioamelor stelate d in ciroza
hepatică este încă neclară, aceasta implicând multipli factori posibili printre care hiperestrogenia
din ciroza hepatică secundare reducerii funcționalității hepatice, vasodilatația, neovascularizația
și creșterea nivelului plasmatic al substanțe i P, factorului de creștere vascular endotelial (VEGF)
și a factorului de creștere f ibroblastică bazală (bFGF) .
Factorii precipitanți ai apariției ascitei cel mai frecvent identificați au fost dezvoltarea
carcinomului hepatocelular ( 11,11% ) și hemoragia di gestivă superioară prin efracție variceală
(14,81% ). Odată cu apariția hemoragiei variceale și a ascitei se reduce semnificativ
supraviețuirea pacienților cu ciroză hepatică.
Infecțiile bacteriene au fost identificate ca factori precipitanți în 7,40% din cazuri, acestea
constituind o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la pacienții cu ciroză hepatică. La
bolnavii cu ciroză hepatică, imunosupresia are etiologie multifactorială, incluzând disfuncția
fagocitară, scăderea numărului și a activării l imfocitelor T și reducerii concentrațiilor serice ale
complementului și IgA.
Tromboza de venă portă a constituit factorul precipitant al ascitei într -un singur caz
(3,7%), particularitatea constituind -o absența hepatocarcinomului. Prevalența trombozei de v enă
portă non -neoplazică la pacienții ciro tici variază între 0,6 -16% [135] . Recent, s -au descris o serie
de factori de risc pentru tromboză genetici și dobândiți la pacienții cu hepatopatie cronică virală
B sau C, posibil asociați cu activitatea necro -inflamatorie și fibroza hepatică progresivă [136] .
Concentrațiile serice ale proteinei C, proteinei S și antitrombinei, sunt scăzute la bolnavii cu
afecțiuni hepatice c ronice. Francoz și colaboratorii [137] au evidențiat corelația dintre
trombocitopenie și tro mboza de venă portă la pacienții cu ciroză hepatică, la acestea alăturându –
se scăderea vitezei fluxului sanguin portal.
Dintre variabilele cu semnificație statistică în analiza univariată, în analiza multivariată s –
au dovedit a fi factori predictivi indepe ndenți ai apariției ascitei doar scorul MELD, albuminemia,
trombocitele și diametrul splinei.
Spre deosebire de scorul MELD, scorul Child nu s -a corelat cu riscul de apariție a ascitei,
clasificarea Child -Pugh fiind validată în special pentru aprecierea pr ognosticului pacienților
cirotici. Rezultatele obținute în cercetarea prezentă sunt în concordanță cu datele din literatura de
specialitate, creșterea scorului MELD corelându -se cu apariția ascitei și a encefalopatiei hepatice
într-un studiu recent realiza t de Huo și colaboratorii [66] . În studiul prezent valoarea cut -off a
scorului MELD corelată cu riscul de apariție a ascitei a fost de 11.
Ripoll și colaboratorii au identificat trei factori predictivi pentru decompensarea cirozei
hepatice reprezentați de gradientul presional venos porto -hepatic, scorul MELD și albuminemia,
ultimii doi fiind reprezentativi și în studiul prezent.
Un alt aspect particular al rezultatelor analizei univariate a constat în faptul că dintre toți
parametrii de laborator analizați , doar numărătoarea trombocitelor (trombocitopenia) și
hipoalbuminemia s -au corelat cu creșterea riscului de apariție a ascitei, însă în analiza
multivariată din cele două variabile numai trombocitopenia s -a dovedit a fi un factor predictiv
independent pen tru decompensarea prin ascită. S -a constatat că scăderea valorilor trombocitelor
sub 96.000/mm3 se corelează cu creșterea riscului decompensării prin apariția ascitei la pacienții
cu ciroză hepatică compensată.
Numeroase studii au demonstrat corelația dint re prezența trombocitopeniei (scăderea
numărului trombocitelor sub 150.000/mm3) și progresia cirozei hepatice. Creșterea gradului de
fibroză și agravarea hipertensiunii portale conduc la creșterea sechestrării și distrucției

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
113
trombocitelor la nivel splenic. Trombocitopenia moderată (50.000 -75.000/mm3) este întâlnită la
aproximativ 13 % dintre bolnavii cirotici [133] . La reducerea numărului trombocitelor contribuie
alături de hipertensiunea portală și scăderea sintezei hepatice de trombopoietină , reducerea
duratei de viață a trombocitelor și efectu l mielotoxic al alcoolului .
Diametrul splinei este apreciat ca fiind un aspect clinic caracteristic bolilor cronice
hepatice. Cauza splenomegaliei la pacienții cu ciroză hepatică este reprezentată de modificările
hemodinamice asociate hipertens iunii portale. Aubé și colaboratorii [66] au arătat că diametrul
splinei se corelează cu hipertensiunea portală cauzată de procesele de fibroză hepatică și că
aspectele ecografice, inclusiv diametrul splinei pot sugera diagnosti cul de ciroză hepatică în 80 –
82% din cazuri, inclusiv în ciroza hepatică compensată.
Trombocitopenia și splenomegalia sunt parametri bine corelați cu prezența/absența
ascitei, având semnificație statistică în analiza uni – și multivariată, datorită faptulu i că aceste
modificări, precum și ascita sunt consecințele hipertensiunii portale din ciroza hepatică. Se poate
stabili că un prag pentru trombocitopenie ≤ 96.000 mm3 și, respectiv un diametru splenic ≥ 145
mm în axul longitudinal se corelează cu riscul de apariție a ascitei. Valoarea cut -off a
trombocitelor pentru apariția ascitei identificată în studiu este plauzibilă deoarece severitatea
trombocitopeniei se corelează cu gradul hipertensiunii portale și deci și cu prezența ascitei.
În prezent, trombocito penia și splenomegalia s -au dovedit a fi cei mai buni indicatori non –
invazivi care reflectă creșterea gradientului venos porto -hepatic peste valoarea prag de 12 mm
Hg, la care hipertensiunea portală devine clinic semnificativă.
Determinarea celor trei par ametri este foarte accesibilă din punct de vedere practic.
Ghidurile actuale recomandă efectuarea bianuală (la fiecare 6 luni) a ecografiei abdominale la
pacienții cu ciroză hepatică pentru screening -ul carcinomului hepatocelular, situație în care se
poate determina și diametrul splinei.
În studiul efectuat, prezența varicelor esofagiene grad mediu și mare (II și III) s -a corelat
cu creșterea riscului de decompensare prin ascită, fiind întâlnite în 81,48% din cazurile studiate în
comparație cu o frecvență d e 27,24% în lotul martor . Zaman și colaboratorii [72] au identificat
factorii de risc pentru prezența varicelor la pacienții cirotici fără antecedente de hemoragie
variceală. În studiul menționat factorii predictivi pentru prezența varicelor de grad mare a u fost
reprezentați de trombocitopenia cu valori sub 80.000/mm3 și clasa Child -Pugh severă. Se constată
că trombocitopenia este un factor de risc comun pentru prezența ascitei și a varicelor esofagiene
de grad mare, valorile constatate în studiul lui Zaman și studiul prezent fiind apropiate.
Dintre cei trei factori independenți corelați cu apariția ascitei, trombocitopenia și
splenomegalia au avut o acuratețe superioară scorului MELD în aprecierea riscului de apariție a
ascitei, reflectată prin valoarea ari ei de sub curba ROC ( 0,725 , 0,711 și, respectiv 0,650 ). Acești
parametri independenți de clasificarea Child -Pugh permit o stratificare superioară a pacienților cu
ciroză hepatică compensată din punct de vedere al riscului de decompensare prin ascită. Pe vi itor
sunt necesare și alte studii pentru validarea unor valori de cut -off.
În concluzie, factorii cu cea mai mare valoare predictivă pentru apariția ascitei identificați
în studiul prezent au fost reprezentați de trombocitopenie, splenomegalie și scorul ME LD.
Utilizarea acestor factori permite stratificarea riscului de apariție a ascitei la pacienții cu ciroză
hepatică compensată.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
114

VI.5. CONCLUZII

1. Prin rezultatele obținute, studiul prezent validează sistemului de stadializar e clinică Baveno
IV propus de D’Amico și colaboratorii , confirmat ca fiind un instrument clinic, util, simplu,
facil și reproductibil pentru stratificarea riscului de decompensare și de deces a l pacienților cu
ciroză hepatică în activitatea medicală cu rentă la orice nivel de spital.
2. În studiul prezent vârsta, etiologia cirozei hepatice nu au reprezentat factori de risc pentru
decompensare, iar mediul de proveniență predominent a fost cel urban.
3. La pacienții cirotici monitorizați evoluția cirozei hepatice a fost mai accelerată în compara ție
cu datele din literatură, identificând o rată anuală medie de decompensare de aproximativ
12,93% și indicând o posibilă abordare deficitară a managementului bolnavilor cu ciroză
hepatică.
4. În populația studiată principala modalitate de decompensare a ci rozei hepatice a fost prin
ascită, cu o rată cumulativă la 3 ani de 33,09%.
5. Principalii factorii favorizanți în apariția ascitei au fost identificați în 48,15% din cazuri fiind
reprezentați de hemoragia digestivă superioară, carcinomul hepatocelular, hepat ita acută
supraadăugată alcoolică, tromboza de venă portă, sau infecțiile bacteriene.
6. Analiza univariată a identificat următorii factorii de risc pentru apariția ascitei: consumul de
alcool, comorbiditățile cardiovasculare, angioamele stelate, circulația c olaterală, icterul
sclerotegumentar, prezența varicelor esofagiene de grad mediu și mare, scorul MELD,
trombocitopenia, splenomegalia, hipoalbuminemia, apariția carcinomului hepatocelular și
hemoragia digestivă.
7. Analiza multivariată a indicat ca factori pr edictivi independenți pentru decompensarea prin
ascită trombocitopenia, splenomegalia și scorul MELD.
8. Analiza profilului pacientului cu ciroză hepatică relevă o mare varietate, nu numai în ceea ce
privește caracteristicile demografice sau etiologice, dar ș i încărcătura patologică ce
generează , prin mecanisme de interdependență, o mare variabilitate a ratei evolutive a
pacientului cirotic
9. Rezultatele studiului ar putea contribui la îmbunătățirea strategiilor de diagnostic și tratament
la pacienții cu ciroză hepatică compensată prin amânarea sau reducerea riscului de apariție a
ascitei.
10. Utilizarea scorurile de risc optimizează algoritmul de monitorizare a pacienților cu ciroză
hepatică

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
115

CAPITOLUL VI I

CONCLUZII GENERALE

1. Evaluarea prognosticului paci enților cu ciroza hepatică constituie o provocare continuă
pentru medicul de medicină in ternă, gastroenterologi și un subiect amplu dezbătut în
numeroase studii.
2. În lotul de bolnavi cu ciroză hepatică monitorizați, sexul masculin a avut o pondere mai
mare, mediul de proveniență fiind predominant urban, aceasta constituind o particularitate
a lotului studiat.
3. Vârful de incidență a cirozei hepatice în lotul analizat a fost reprezentat de decada 50 -59 ani,
mai mult de jumătate din pacienți făcând parte din pop ulația tânără, cu consecințe socio –
economice importante.
4. Etiologia cirozei hepatice în studiul prezent a fost predominant etanolică (41,12% ), întâlnită
în particular la sexul masculin și urmată de etiologia virală, care a predominat la sexul
feminin.
5. În po pulația studiată cea mai frecventă complicație a cirozei hepatice a fost ascita
(49,19%), urmată de encefalopatie hepatică și hemoragia digestivă superioară de cauză
variceală.
6. Aprecierea severității cirozei hepatice prin utilizarea scorurilor Child și MEL D au indicat
faptul că majoritatea bolnavilor cirotici internați se aflau în stadiile avansate ale
hepatopatiei la începerea studiului.
7. Monitorizarea pacienților cu ciroză hepatică compensată a indicat o evoluție mai
accelerată a cirozei hepatice în compar ație cu datele din literatură, identificând o rată
anuală medie de decompensare de aproximativ 12,93% și o rată cumulativă la 3 ani a
decompensării prin ascită de 33,09%.
8. Prin rezultatele obținute, studiul prezent validează sistemului de stadializare clini că
Baveno, confirmat ca fiind un instrument clinic, util, simplu, facil și reproductibil pentru
stratificarea riscului de decompensare și de deces a pacienților cu ciroză hepatică în
activitatea medicală curentă la orice nivel de spital.
9. Analiza univariat ă a identificat următorii factorii de risc pentru apariția ascitei: consumul
de alcool, comorbiditățile cardiovasculare, angioamele stelate, circulația colaterală, icterul
sclerotegumentar, prezența varicelor esofagiene de grad mediu și mare, scorul MELD,
trombocitopenia, splenomegalia, hipoalbuminemia, apariția carcinomului hepatocelular și
hemoragia digestivă.
10. Analiza multivariată a indicat ca factori predictivi independenți pentru decompensarea
prin ascită trombocitopenia, splenomegalia și scorul MELD.
11. În studiul prezent, complicație majoră a cirozei hepatice asociată cu ascita a fost
encefalopatia hepatică (42,62%), urmată de hemoragia digestivă superioară (14,74%),
asocieri care au determinat reducerea semnificativă a supraviețuirii în aceste cazuri.
12. În lotul studiat, durata medie de supraviețuire după stabilirea diagnosticului de ciroză
hepatică complicată cu ascită a fost de 37,8 luni, iar rata cumulativă de supraviețuire la 3
ani fost de 52,46%.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
116
13. Analiza univariată a identificat următorii factorii d e risc pentru deces la pacienții cu
ciroză hepatică decompensată prin ascită: etiologia mixtă a cirozei hepatice (alcoolică și
virală), consumul de alcool, comorbiditățile respiratorii și obezitatea, icterul sclero –
tegumentar, prezența ascitei voluminoase (gradul 3), asocierea altor complicații ale
cirozei hepatice, creșterea scorului MELD, hiperbilirubinemia, hipoalbuminemia,
creșterea creatininei serice și hipoalbuminemia.
14. Studiul demonstrează că hiponatremia, creatinina serică și scorul MELD reprezintă f actori
predictivi independenți importanți pentru mortalitate la pacienții cirotici cu ascită.
15. Analiza progresiei cirozei hepatice în funcție de comorbidități a relevat faptul că
asocierea patologiei cardiovasculare reprezintă un factor de prognostic negati v.
16. Anliza corelațiilor între scorurile de risc a cirozei hepatice cu parametrii de evolutivitate a
disfuncției cardiace demonstrează utilitatea aplicării scorurilor de risc în vederea
optimizării algoritmului clinico -terapeutic.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
117

CAPITOLUL VII I

PERFORMANȚE. DIFICULTĂȚI ȘI LIMITE AL STUDULUI.
DIRECȚII VIITOARE DE CERCETARE

PERFORMANȚE

Ciroza hepatică și complicațiile acesteia reprezintă o cauză majoră de morbiditate și
mortalitate la nivel mondial. Ca urmare, eforturile de puse pentru profilaxia și tratamentul
complicațiilor bolii apărute la pacienții cu ciroză hepatică trebuie să continue, atât timp cât
transplantul hepatic se poate efectua în toate cazurile, datorită discrepanței majore dintre numărul
pacienților aflați pe listele de așteptare și numărul organelor disponibile .
Stadializarea bolnavilor cu ciroză hepatică în funcție de riscul de decompensare este
importantă, întrucât aceasta permite identificarea subgrupului de pacienți cu risc crescut care
trebuie introduși în programele de screening și pot beneficia d e terapii medicale profilactice.
Decompensarea cirozei hepatice survine în stadiile avansate ale bolii, astfel încât
încetinirea progresiei bolii hepatice înaintea momentului decompensării ar putea reduce ratele
crescute ale morbidității și mortalității din ciroza hepatică.
Lucrarea reprezintă o premieră în peisajul științific românesc, deoarece a evaluat evoluția
cirozei hepatice folosind stadializarea Baveno IV propusă la Conferința Consens în 2005, i deea
acest ui studiu aparținându -i în totalitate conducătorului științific al acestei teze.
Utilitatea lucrării este legată în primul rând de optimizarea monitorizării pacienților cu
ciroză hepatică ce asociază patologie cardiovasc ulară prin utilizarea scorurilor de risc și a
markerilor prognostici.
Prin rezultatele obținute, studiul validează stadializarea Baveno IV ca fiind un instrument
clinic, practic, reproductibil, ușor de aplicat în activitatea medicală curentă din spitale indiferent
de nivelul acestora și care permite stratificarea riscului de decompensare și de morta litate,
precum și prognosticul pacienților cu ciroză hepatică.
O altă idee originală este susținută de caracterul prioritar al studiului care evaluează
factorii de risc ai decompensării prin ascită a cirozei hepatice compensate și supraviețuirea la
pacienții cu ciroză hepatică și ascită. Factorii predictivi pentru apariția ascitei la bolnavii cu
ciroză hepatică compensată identificați în studiul prezent sunt foarte accesibili din punct de
vedere pra ctic, necostisitori, ușor de aplicat în toate spitalele, indiferent de nivelul acestora.
Studiul prezent a arătat că apariția ascitei și a hemoragiei digestive superioare se corelează
cu agravarea prognosticului pacienților cirotici în pofida progreselor terapeutice înregistrate în
managementul ascitei și al hemoragiei variceale.
Abordarea conduitei terapeutice la pacienții cu ciroză hepatică complicată cu peritonită
bacteriană spontană sau hernie ombilicală, aduce un plus de noutate acestei lucrări.
Prin rezultatele obținute, studiul aduce date noi privind epidemiologia cirozelor hepatice
și particularitățile evolutive ale bolnavilor cirotici internați într -un spital din estul țării noastre.
Sperăm că rezultatele acestor studii să contribuie la managementu l corect și eficient al
pacienților cu ciroză hepatică și ascită, cu scopul creșterii supraviețuirii acestor bolnavi .

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
118
În studiul prezent am încercat să stabilim eficiența unor conduite terapeutice care să se
bazeze pe determinări simple, accesibile spital elor din România, dar care să aibă și o valoare
prognostică sigură, bine stabilită.

DIFICULTĂȚI ȘI LIMITE

Protocolul cercetării a fost prezentat în fiecare capitol și a respectat în totalitate criteriile
de selectare a pacienților pentru studiu și a ma rtorilor, cu obținerea consimțământului informat în
fiecare caz și explorarea complementară a pacienților (ecografie abdominală, endoscopie
digestivă superioară, teste biochimice, markeri virali) pentru a vedea dacă su biecții sunt eligibili
sau nu. Astfel, studiul prezent a respectat în întregime criteriile enunțate la includerea în loturile
de studiu și în loturile cu martori.
Studiul a inclus pacienți cu ciroză hepatică, internați într -un singur spital din estul
României, care au fost selectați după crit erii stricte. Caracterul prospectiv al cercetării a limitat
monitorizarea bolnavilor pentru o perioadă de trei ani, fapt care a influențat unele rezultate
obținute prin comparație cu studii ample, multicentrice desfășurate pe intervale mari de timp.
Îndep linirea obiectivelor propuse în această teză de doctorat a impus efectuarea unor
investigații diagnostice invazive, la care pacienții au fost uneori reticenți (endoscopie digestivă
superioară, paracenteza exploratorie).
Pe parcursul întregii activități de cercetare au fost întâmpinate o serie de probleme cu
amploare și semnificație diferită, cum ar fi reducerea inevitabilă a numărului de pacienți datorită
mortalității, care a complicat prelucrarea statistică a datelor și a influențat heterogenitatea
studiul ui din punct de vedere al etiologiei cirozei hepatice.

DIRECȚII VIITOARE DE CERCETARE

Prefigurarea unor direcții viitoare în activitatea de cercetare este o parte constituentă a
oricărui studiu, întrucât, deși scopul este întotdeauna de a elucida sol uțiile problemelor existente,
în medicină, fiecare progres ridică noi semne de întrebare și creează noi perspective de lucru,
provocându -ne și oferindu -ne satisfacții profesionale.
Pentru aprecierea evoluției naturale a cirozei hepatice cu trecerea de la f aza compensată la
cea decompensată sunt necesare studii prospective care să includă un număr semnificativ de
bolnavi cirotici, care să fie monitorizați pe perioade îndelungate de timp.
De asemenea, sunt necesare studii multicentrice, randomizate pentru efi cientizarea
tratamentului cirozei hepatice și a complicațiilor acesteia.
Odată cercetarea încheiată, după analiza retrospectivă a rezultatelor obținute și a
dificultăților întâmpinate, se pot prefigura noi direcții de cercetare asupra aspectelor expuse în
capitolele acestei teze.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
119

BIBLIOGRAFIE
1. Tucker Miriam E, Global Burden of Liver Disease Substantial . The Liver Meeting 2013:
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Abstract 23. Presented
November 3, 2013.
2. Junaidi O, Di Bisceglie AM. Aging liver and hepatitis. Clin Geriatr Med.2007
Nov;23(4):889 -903.
3. Bosetti C, Levi F, Lucchini F, Zatonski WA, Negri E, La Vecchia C.
Worldwide mortality from cirrhosis : an update to 2002. J Hepatol 2007. May;46(5):827 –
39.
4. Dufour MC: Twenty -five years of alcohol epidemiology, Alcohol Health & Research
World, 1995, 19: 77 -84.
5. Smart RG, Mann RE: Alcohol and epidemiology of liver cirrhosis, Alcohol Health &
Research World, 1992, 12: 217 -222.
6. Falck -Ytter Y , Mc.Cullough A. J. Cirrhosis. American College of P hysicians. PIER,
Physicians Information and Education Resource, 2006.
7. Lok A, Brian SF , McMahon J. Chronic Hepatitis B. AASLD Practice Guideline.
Hepatology, 2007;45(2):507 -539.
8. Ghany Marc G , Doris B. Strader, David L. Thomas, and Leonard B. Seeff. Diagno sis,
management, and treatment of hepatitis C: An Update. AASLD Practice Guidelines.
HEPATOLOGY, April 2009: 1335 -74.
9. Möller S, Bendtsen F. Complications of cirrhosis . A 50 years flashback. Scand J
Gastroenterol 2015 Jun; 50(6):763 -80.
10. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med
2011;365(2):147 -156.
11. Tripodi A, Anstee QM, Sogaard KK, et al. Hypercoagulability in cirrhosis: causes and
consequences. J Thromb Haem 2011; 9(9):1715 –1723.
12. Lisman T, Porte RJ. Rebalanced hemostasi s in patients with liver disease: evidence and
clinical consequences. Blood 2010;116(6):878 –885.
13. Lisman T, Caldwell SH, Burroughs AK, et al. Hemostasis and thrombosis in patients
with liver disease: the ups and downs. J Hepatol 2010;53(2):362 –371.
14. Caldwell SH, Hoffman M, Lisman T, et al. Coagulation Disorder and heamostasis in
liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management.
Hepatology 2006;44:1039 –1046.
15. Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, et al. Evidence of normal thrombin g eneration
in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology
2005;41(3):553 –558.
16. Franchis R, D’Amico G. Evolving Consensus in Portal Hypertension. Report of the
Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in p ortal
hypertension. Jourmal of Hepatology 2005;43:167 -176.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
120
17. Tănăsescu C, Boli ale ficatului și pancreasului, edițiaa II -a, Editura Mondocart Pres,
București, 1999, p. 128 -129.
18. WHO. Hepatitis C: Global prevalence. Weekly Epidemiol Rec 2006, 72:341 -344.
19. Natio nal Institutes of Health Consensus Developement Conference. Management of
Hepatits C 2002 June10 -12.Hepatology 2003;36(Suppl 1):S3 -S20.
20. Azoicăi D, Modul integrativ pentru studiul ficatului, Editura UMF „Gr. T. Popa“ Iași,
2012, p. 346 -349.
21. Sporea I et al. Prevalence of anti HCV antibodies in blood donors in Romania. Rom J
Gastroenterol 2000;9(3):167 -169.
22. Naumov N. Hepatitis C virus infection in Eastern Eu rope. J Hepatol 1999;31:S84 -S87.
23. Grigorescu M et al. Etiological profile of chronic hepatitis and liver cirrhosis in
Romania. A multicenter study. Rom J Gastroenterol 2001;10(3):199 -201.
24. Gheorghe C, Gheorghe L: Epidemiologia și istoria naturală a infecției virale C,
Actualități în diagnosticul și tratamentul hepatitelor cronice virale, sub redacția M.
Grigo rescu și C. Stanciu. Ed. Medicală Universitară ,,Iuliu Hațieganu“ Cluj -Napoca,
2008, p. 11 -25.
25. Benvegnu L, Gios M, Boccato S et al. Natural history of compensated viral cirrhosis: a
prospective study on the incidence and hierarchy of major complication. He patology
2004;53:744 -749.
26. Grigorescu M. Tratat de Hepatologie. Ed. Medicală Națională, 2004, p.653 -654.
27. Global status report on alcohol and health. World Health Organisation, 2011.
28. Stanciu C, Trifan A, Boala hepatica alcoolică, Editura Junimea, Iași, 2011, p. 15, 32, 35.
29. Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD. Global burden of alcoholic liver diseases. J
Hepatol. 2013;59(1):160.
30. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic
hepatitis C virus infection.Hepatology 2001;34:809 -816.
31. Nath MA, Patel V, Jain A. Improving Survival in Decompensated Cirrhosis.
International Journal of Hepatology Volume 2012 , Article ID 318627, 14 pages
doi:10.1155/2012/318627.
32. Gines P, Cardenas A, Arroyo V. Management of cirrhosis and ascites. N Engl J M ed
2004; 350:1646 -1654.
33. Kalambokis G, Tsianos EV. Midodrine and furosemid -induced natriuresis in cirrhotics
with ascites. Aliment Pharmacol Ther 2011;33(3):415 -6.
34. Moreau R, Lebrec D. The use of vasoconstrictors in patients with cirrhosis: type 1 HRS
and be yond. Hepatology 2006;43(3):385 -94.
35. Gerbes AL, Gulberg V, Gines P et al. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with
avasopressin receptor antagonist: a randomized double -blind multicenter
trial.Gastroenterology 2003;124:933 -939.
36. Poordad FF. Review article: the burden of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol
Ther 2006;25(Suppl 1):3 -9.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
121
37. Ortiz M, Jacas C, Cordoba J. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical
significance and recommendations. J Hepatol 2005;42 (Suppl 1):S45 –53.
38. Conn HO, Leevy CM, Vla hcevic ZR, et al. Comparison of lactulose and neomycin inthe
treatment of chronic portal -systemic encephalopathy: a double blind controlled trial.
Gastroenterology 1977;72:573 –583.
39. Stanciu C , Dimache M, Anton C. Esențialul în hipertensiunea portală , Editur a Junimea
2006, 129 -142.
40. Gassemi S, Garcia -Tsao G. Prevention and treatement of infections în patients
withcirrhosis. Best clinica l and research Clinical Gastroenterology 2007 vol 21, no.1:77 –
93.
41. Runyon BA. Ascites and spontaneous bacterial perionitis. În: Feldman M, Friedman L,
Sleisinger MH. Gastrointestinal and liver disease . 9th ED. WB Sauders Company,
Philadelphia 2010:1517 -1542.
42. Cojocariu C, Trifan Anca, Sfarti C, Stanciu C. Variceal hemorrhages -mortality
evolution in the past 10 years. J Gastrointest in Liver Dis . 2006;15 (suppl1):136.
43. Molnar G, Popa S, Jebeleanu S, Damian C. Studiul prevalenței markerilor serici ai
infecției cu virusurile hepatitelor în anamneza epidemiologică a populației. Bacteriol
Virusol Parazitol Epidemiol 1994;30:141 -149.
44. Garcia -Tsao G, Bosch J. Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis.
N Engl J Med 2010; 362:823 -832.
45. Bambha K, Kim WR, Pedersen RA, Bida JP, Kremers WK, Kamath PS. Predictors
ofearly re -bleeding and mortality after acute variceal hemorrhage in pat ients with
cirrhosis. Gut 2008;57:814 -20.
46. Groszmann R, Vorobioff JD, Gao H. Measurement of portal pressure; when, how and
why to do it. Clin Liver Dis. 2006 Aug; 10(3) 499 -512.
47. Schepis F, Camma C, Niceforo D et al. Which patients with cirrhosis should unde rgo
endoscopic screening for esophageal varices detection? Hepatology 2001; 33: 333 -8.
48. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an
evidence based approach. Semin. Liver Dis. 1999; 19: 475 -505.
49. Chalasani N, Imperial e TF, Ismail A et al. Predictors of large esophageal varices in
cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999;94:3103 -5.
50. Mowat C, Stanley J, et al. Review article: spontaneous bacterial peritonitis: diagnosis,
treatment and prevention. Aliment Pharmacol Ther 2001;15: 1851 -1859.
51. Conn HO, Fessel JM. Spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: variations on a
theme. Medicine (Baltimore) 1971;50(3):161 -97.
52. Lata J, Stiburek O, Kopacova M. Spontaneous bacterial peritonitis: A severe
complication of liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2009; 15(44):5505 -5510.
53. Scarpellini E , Valenza V , Gabrielli M , et al. Intestinal permeability in cirrhotic patients
with and without spontaneous bacterial peritonitis: is the ring closed? Am J
Gastroenterol 2010;105(2):323 -7.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
122
54. Carvalho L, Parise ER. Evaluation of nutritional status of nonhospitalized patients with
liver cirrhosis . Arq Gastroenterol 2006;43(4):269 -74.
55. Li CP , Lee FY , Hwang SJ , et al. Spider angiomas in patients with liver cirrhosis: role of
vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. World J
Gastroenterol 2003;9(12):2832 -5.
56. Li CP , Lee FY , Hwang SJ , et al. Role of substance P in the pathogenesis of spider
angiomas in patients with nonalcoholic liver cirrhosis. Am J Gastroenterol
1999;94(2):502 -7.
57. Subba R Digumarthy , Dushyant V Sahani , and Sanjay Saini . MRI in detection of
hepatocellular carcinoma (HCC). Cancer Imaging. 2005; 5(1): 20 –24.
58. Zipprich A, Garcia -Tsao G, Rogowski S, F leig WE, Seufferlein T, Dollinger MM.
Prognostic indicators of survival in patients with compensated and decompensated
cirrhosis. Liver Int. 2012;32:1407 -14.
59. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated
cirrhosis C: a ret rospective follow -up study of 384 patients. Gastroenterology 1997;112:
463-72.
60. Huo TI , Wu JC , Lin HC , Lee FY , Hou MC , Lee PC , Chang FY , Lee SD . Evaluation of
the increase in model for end -stage liver disease (DeltaMELD) score over time as a
prognostic predictor in patients with advanced cirrhosis: risk factor analysis and
comparison with initial MELD and Child -Turcotte -Pugh score. J Hepatol
2005;42(6):826 -32.
61. J Foucher , E Chanteloup , J Vergniol , L Castéra , B Le Bail , X Adhoute , J Berte t, P
Couzigou and V de Lédinghen . Diagnosis of cirrhosis by transient elast ography
(FibroScan): a prospective study. Gut. 2006 Mar; 55(3): 403 –408.
62. Pavlov CS , Casazza G , Nikolova D , Tsochatzis E , Burroughs AK , Ivashkin VT , Gluud
C. Transient elastography for diagnosis of stages of hepat ic fibrosis and cirrhosis in
people with alcoholic liver disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan
22;1:CD010542. doi: 10.1002/14651858.CD0105 42.pub2.
63. Bureau C , Metivier S, Peron JM , Selves J , Robic MA , Gourraud PA , Rouquet O , Dupuis
E, Alric L , Vinel JP . Transient elastograph y accurately predicts presence of significant
portal hypertension in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008
Jun;27(12):1261 -8. doi: 10.1111/j.1365 -2036.2008.03701.x. Epub 2008 Apr 4.
64. Pradella P, Bonetto S, Turchetto S, Uxa L, Comar C, Zorat F, De Angelis V, Pozzato G.
Platelet production and destruction in liver cirrhosis . J Hepatol 2011;54(5):894 -900.
65. Barrera F, Riquelme A, Soza A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for non –
invasive prediction of high risk esophageal varices in cirrhotic patients. Ann Hepatol
2009;8(4):325 -330.
66. Aubé C, Oberti F, Korali N, et al. Ultrasonographic diagnosis of hepatic fibrosis or
cirrhosis. J Hepatol 1999;30(3):472 -8.
67. Dimeski G, McWhinney B, Jones B et al. Extent of bilirubin interference with Beckman
creatinine methods. Ann Clin Biochem 2008;45:91 -92.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
123
68. Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L et al. Renal failure and bacterial infections in
patients with cirrhosis: epidemiology and clinical features. Hepatology 2007;45:223 –
229.
69. Navasa M, Rodes J. Bacterial infections in cirrhosis. Liver Int 2004;24:277 -280.
70. Campillo B, Dupezron C, Richardet JP. Epidemiology of hospital -acquired infections in
cirrhotic patients: effect of carriage of methicillin -resistant Staphylococcus aureus and
influence of previous antibiotic therapy and norfloxa cin prophylaxis. Epidemiol Infect
2001;127:443 -450.
71. Papp M, Farkas A, Udvardy M, Tornai I. Bacterial infections in liver cirrhosis. Orv Hetil
2007;148:387 -95.
72. Zaman A, Becker T, Lapidus J, Benner K. Risk factors for the presence of varices in
cirrhotic patients without a history of variceal hemorrhage. Arch Intern Med
2001 ;161(21):2564 -70.
73. Garcia -Tsao G. Current management of the amplications of cirrhosis and portal
hypertension: variceal h emorrhage, ascites, and spontaneous bacterial peritonitis.
Gastroenterology 2001;120:726 -748.
74. Runyon BA, AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients
with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 2009;49:2087 -2107.
75. Moore KP, Wong F, Gines P et al. The Management of Ascites in Cirrhosis: Report on
the Consensus Conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003;38:258 –
266.
76. Hickman IJ, Macdonald GA. Impact of diabetes mellitus on the severity of liver disease.
Am J Med 2007;120:82 9-34.
77. Quintana JO, García -Compean D , González JA , et al. The impact of diabetes mellitus in
mortality of patients with compensated liver cirrhosis -a prospective study. Ann Hepatol
2011;10(1):56 -62.
78. Harrison SA . Liver disease in patients with diabetes mellitus . J Clin Gastroenterol
2006;40(1) :68-76.
79. Papatheodoridis GV, Cholongitas E, Dimitriadou E, Touloumi G, Sevastianos V,
Archimandritis AJ. MELD vs Child -Pugh and creatinine -modified Child -Pugh score for
predicting survival in patients with decompensated cirrhosis. World J Gastroenterol
2005 ;11(20):3099 -104.
80. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Vangeli M, et al. Systematic review: The model for
end-stage liver disease – should it r eplace Child -Pugh's classification for assessing
prognosis in cirrhosis? . Aliment Pharmacol Ther 2005;22(11 -12):1079 -89.
81. Botta F, Giannini E , Romagnoli P et al. MELD scoring system is useful for predicting
prognosis in patients with liver cirrhosis and is co rrelated with residual liver function: a
European study. Gut 2003;52(1):134 -9.
82. Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M, et al. MELD score and clinical type predict
prognosis in hepatorenal syndrome: relevance to liver transplantation. Hepatology
2005;41:1282 -1289.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
124
83. Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Lancet
2003;362:1819 -1827.
84. Cardenas A. Hepatorenal syndrome: a deaded complication of end -stage liver disease.
Am J Gastroenterol 2005;100:1 -8.
85. D'Amico G. Stages Classification of Cirrhosis: Where DoWe Stand?. In: de Franchis R.
Portal Hypertension V: Proceedings of the Fifth Baveno International Consensus
Workshop, 5th Edition. Wiley -Blackwell Ed. 2010:13 2-139.
86. Leevy CB, Elbeshbeshy HA. Immunology of alcoholic liver disease. Clin.Liver Dis.
2005,9:55,28.
87. Fiuza C , Salcedo M, Clemente G, Tellado JM. Granulocyte colony -stimulating factor
improves deficient in vitro neutrophil transendothelial migration in pat ients with
advanced liver disease. Clin Diagn Lab Immunol 2002; 9:433-439.
88. Florent C, Levy V, Bernier J. Perte de proteines intestinales et cirrhose alcooliqu e.
Mesure par la clairance de l’ alpha -1-antitrypsine. Gastroenterol Clin Biol 1982;6:68 -72.
89. L.M. Ga rcía-Moreno, N.M. Conejo, H. González -Pardo, M.A. Aller, M.P. Nava, J.
Arias and J.L. Arias. Evaluation of two experimental models of hepatic encephalopathy
in rats. Braz J Med Biol Res, Janua ry 2005, Volume 38 (1) 127 – 132.
90. Carvahlo L, Parise ER . Evaluati on of nutritional status of nonhospitalized patients with
liver cirrhosis. Arq Gastroenterol 2006;43(4):269 -74.
91. Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, et al. Review article: the design of clinical trials in
hepatic encephalopathy —an International Society for Hepa tic Encephalopathy and
Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. Aliment Pharmacol Ther
2011;33:739 –747.
92. Xiol X, Castellvi JM, Guardiola J et al. Spontaneous bacterial empyema în cirrhotic
patients: a prospective study. Hepatology 1996:23: 719 -723.
93. Zocco MA, Di SE, De CR, et al. Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis:
correlation with MELD scoring system and portal vein thrombosis development. J
Hepatol 2009; 51: 682 –689.
94. Violi F, Ferro D, Basili S, et al. Ongoing prothrombotic stat e in the portal circulation of
cirrhotic patients. Thromb Haemost 1997; 77: 44 –7.
95. Holstein A, Hinze S, Thiessen E, Plaschke A, Egberts EH. Clinical implications of
hepatogenous diabetes in liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17:677 -681.
96. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima
RS, Lazar MA. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 409:307 –
312.
97. Nishida T, Tsuji S, Tsujii M, Arimitsu S, Haruna Y, Imano E, Suzuki M, Kanda T,
Kawano S, Hiram atsu N, Hayashi N, Hori M. Oral glucose tolerance test predicts
prognosis of patients with liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 2006; 101:70 -75.
98. Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, Tan MH. Spectrum of liver disease in type 2
diabetes and management of patients with diabetes and liver disease. Diabetes Care
2007; 30:734 -743.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
125
99. El-Serag HB, Everhart JE. Diabetes increases the risk of acute hepatic failure.
Gastroenterology 2002; 122:1822 -1828 .
100. King VL, Stephen J, Szilvassy and Alan Daugherty. Interleukin -4 deficien cy promotes
gallstone formation. Gill Heart Institute, Division of Cardiovascular Medicine; and
Blood and Marrow Transplant Program, Division of Hematology/Oncology, University
of Kentucky, Lexington, KY 40536 Journal of Lipid Research Volume 43, 2002.
101. Acalovschi M. Litiaza biliară asociatăcirozei hepatice. UMF „Iuliu Hațieganu“, Cluj –
Napoca, 2005.
102. D'Amico G, Garcia -Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of
survival in cirrhosis – a systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006;44: 217-231.
103. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment and current and
emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004; 11: 97 -107
104. Memon MI, Memon MA. Hepatitis: an epidemiological review. J Virol Hepatitis 2002;
9:84-100
105. Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, Tan MH. Spectrum of liver disease in type 2
diabetes and management of patients with diabetes and liver disease. Diabetes Care
2007;30:737 -43.
106. Roden M . Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes – pathogenesis
and clinical relevance. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006 ;2(6):335 -48.
107. Alvarez MA, Cirera I, Solà R, Bargalló A, Morillas RM, Planas R. Long -term Clinical
Course of Decompensated Alcoholic Cirrhosis: A Prospective Study of 165 Patients. J
Clin Gastroenterol 2011 Aug 2. [Epub ahead of print] .
108. Sørensen HT, Thulstrup AM, Mellemkjar L, Jepsen P, Christensen E, Olsen JH, Vilstrup
H. Long -term survival and cause -specific mortality in patients with cirrhosis of the liver:
a nationwide cohort study in Denmark. J Clin Epidemiol 2003; 56:88-93.
109. Terra C, Guevara M, Torre A, et al. Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis
unrelated to spontaneous bacterial peritonitis. Value of MELD score. Gastroenterology
2005;129:1944 -1953.
110. Desai HG . Does model for end -stage liver disease ( MELD ) require modification? J
Assoc Physicians India 2011;59:372 -3.
111. Wiesner R , Edwards E, Freeman R, et al. Mod el for end -stage liver disease (MELD) and
allocation of donor livers. Gastroenterology 2003 ;124(1):91 -6.
112. Krige JEJ, Beckingham BMJ. Portal hypertension – 2. Ascites, encephalopathy, and other
conditions. Br Med J 2001;322:416 -418.
113. Guevara M , Ginès P . Hyponatremia in liver cirrhosis : pathogenesis and treatment.
Endocrinol Nutr 2010;57 Suppl 2:15 -21.
114. Zipprich A, Kuss O, Rogowski S, et al. Incorporating indocyanin green clearance into
the Model for End Stage Liver Disease ( MELD -ICG) improves prognostic accuracy in
intermediate to advanced cirrhosis. Gut 2010;59(7):963 -8.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
126
115. Niculae A, Checheriță IA, David C, Ciocâlteu A. Profi laxia sindro mului hepatorenal –
metode de optimizare a dispensarizării pacienților cu ciroză hepatică, Revista Medicală
Română, vol LVII II/2010.
116. Kuiper JJ, de Man RA, van Buuren H R. Review article: Management of ascites and
associated complications in patients with c irrhosis. Aliment Pharmacol Ther., 2007 Dec;
26 Suppl. 2: 183 -93.
117. Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. AASLD
practice guideline. Hepatology 2004;39(3):1 -16.
118. Falck -Ytter Y, Mc Cullough AJ . Cirrhosis. American College of Phy sicians. PIER,
Physicians Information and Education Resource, 2006.
119. Ho1man RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10 -year follow -up of intensive glucose control
in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008:359:1577 -89.
120. Ashbun J, Villareal FJ. The pathogenesis of Myocardi al Fibrosis in the Setting of
Diabetic Cardiomyopathy. JACC 2006; 47(4) 693 -70.
121. Acalovschi M, Badea R, Dumitrașcu D, Varga C. Prevalence of gallstones in liver
cirrhosis: a sonographic survey. Am J Gastr oenterol. 1988; 83: 954 -956.
122. Castellano L, DeSio I, Silvestrino F, Marmo R, Del Vecchio Blanco C. Cholelithiasis in
patients with chronic active liver disease: evaluation of risk factors. Ital J Gast roenterol.
1995;27:425 -429.
123. Conte D, Barisani D, Mandelli C, et al. Cholelithiasis in cirrhosis : analysis o f 500 cases.
Am J Gastroenterol. 1991;86:1629 -1632.
124. Franca L de A, Santos ET, Carvalho AM, Silva AM, Rocha A. Prevalence of biliary
lithiasis in cirrhotics: necropsy evaluation. Arg Gastroenterol 1994 Jul -Sep; 31(3): 92 –
96.
125. Singh N , Wagener MM, Gayowski T. Changing epidemiology and predictors of
mortality in patients with spontaneous bacterial peritonitis at a liver transplant unit. Clin
Microbiol Infect 2003; 9:531-537.
126. Jung HS, Kalva SP, Greenfield AJ, Waltman AC, Walker TG, Athanasoulis CA, Wicky
ST. TIPS : comparison of shunt patency and clinical outcomes between bare stents and
expanded polytetrafluoroethylene stent grafts. J Vasc Interv Radiol 2009; 20:180 -185.
127. Aubé C, Oberti F, Korali N, et al. Ultrasonographic diagnosis of hepatic fibrosis or
cirrhosis. J Hepatol 1999;30(3):472 -8.
128. OMGE Practice Guideline: Management of Ascites Complicating Cirrhosis in Adults;
www.omge.org .
129. Moreau R, Delegue P, Pessione F, Hilla rire S, Durand F, Lebrec D, Valla D -C. Clinical
characteristics and outcome of patients with cirrhosis and refractory ascites. Liver Int
2004; 24:457-464.
130. Siqueira F, Kelly T, Saab S. Refractory Ascites: Pathogenesis, Clinical Impact, and
Management. Gastro enterology & Hepatology 2009;5(9):647 -656.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
127
131. Borroni G, Maggi A, Sangiovanni A, Cazzaniga M, Salerno F. Clinical relevance of
hyponatraemia for the hospital outcome of cirrhotic patients. Dig Liver Dis
2000;32:605 -610.
132. Qing Pang , Kai Qu , Jian-Bin Bi , Su-Shun Liu , Jing-Yao Zhang , Si-Dong Song , Ting
Lin, Xin-Sen Xu , Yong Wan , Ming -Hui Tai , Hao-Chen Liu , Ya-Feng Dong and Chang
Liu. Thrombocytopenia for prediction of hepatocellular carcinoma recurrence:
Systematic review and meta -analysis. World J Gastroenterol. 2015 Jul 7; 21(25): 7895 –
7906.
133. Toshikun i N, Izumi A, Nishino K, et al. Comparison of outcomes between patients with
alcoholic cirrhosis and those with hepatitis C virus -related cirrhosis. J Gastroenterol
Hepatol 2009;24(7):1276 -83.
134. Hui A Y, Chan HL, Leung NW, et al. Survival and prognostic indicators in patients with
hepatittis B virus -related cirrhosis after onset of hepatic decompensation. J Clin
Gastroenterol 2002;34:569 -72.
135. Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, et al. Risk factors and clinical
presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol
2004;40(5):736 -41.
136. Assy N , Bekirov I , Mejritsky Y , Solomon L , Szvalb S , Hussein O . Association between
thrombot ic risk factors and extent of fibrosis in patients with non -alcoholic fatty liver
diseases. World J Gastroenterol 2005;11(37):5 834-9.
137. Francoz C, Belghiti J, Vilgrain V, et al. Splanchnic vein thrombosis in candidates for
liver transplantation: usefulness of screening and anticoagulation. Gut 2005;54(5):691 -7.
138. Dimitriu C. Evaluări biochimice utile în explorarea hepatică. În: Azoicăi D, Bălan G,
Căruntu ID, Dimitriu C, Dorobăț C, Gheucă Solovăstru L, et al. (coordonatori). Modul
integrative pentru studiul ficatului. Editura „Gr. T. Popa“, UMF Iași, 2012, 109 -125.
ISBN -978-606-544-119-4 (POSDRU /86/ 1.2 /S/ 63815 – e-Mediqual).
139. Anton RF, Mook DH. Carbohidrate deficient transferine (CDT) and
gamaglutamiltransferase (GGT) as marker of heavy alcohol consumption: gender
difference. Alcohol Clin. Expres, 1994;18:747 -754.
140. Wong Florenc e,Elaine Yeung et al. The management of cirrhotic patients, Medscape
General Medicine, 2002;(4)4.
141. Malinowski M, Jara M, Lüttgert K, Orr J, Lock JF, Schott E, Stockmann M.
Enzymatic liver function capacity correlates with disease severity of patients with liver
cirrhosis : a study with the LiMAx test. Dig Dis Sci. 2014 Dec;59(12):2983 -91.
142. Mustafa MG, Al Mamun MA, Alam AK. Study on ascitic fluid protein level in cirrhotic
patients with spontaneous bacterial peritonitis. Bangladesh Med Res Counc Bull
2009;35(2) :41-3.
143. Wong CL , Holroyd -Leduc J , Thorpe KE , Straus SE . Does this patient have bacterial
peritonitis or portal hypertension? How do I perform a paracentesis and analyze the
results? JAMA 2008;299(10):1166 -78.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
128
144. Steffen EK, Berg RD, Deitch EA. Comparison of translocation rates of various
indigenous bacteria from the gastrointestinal tract to the mesenteric lymph node. J Infect
Dis 1988;157:1032 -1038.
145. Ramachandran A, Balasubramanian KA. Intestinal dysfunction in liver cirrhosis: Its role
in spontaneous bacterial peritonitis. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:607 -612.
146. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, et al.
A model to predict survival in patients with end -stage liver disease. Hepatology
2001;33:464 -70.
147. Pastor IJ, Laso FJ, Romero A, Gonzalez -Sarmiento R. G>A polymorphism of tumor
necro sis factor alpha gene (TNF -alfa) is associated with alcoholic liver cirrhosis in
alcoholic Spanish men. Alcohol Clin Exp Res 2005;29:1928.
148. Oliver J, Agundez JA, Morales S, et al. Polymorphisms in the transforming growth
factor -beta gene (TGF beta) and the risk of advanced alcoholic liver disease. Liver Int
2005; 25:935.
149. Martins A, Cortez -Pinto H, Machado M, et al. Are genetic polymorphisms of tumour
necrosis factor alpha, interleukin -10, CD14 endotoxin receptor or manganese superoxide
dismutase associ ated with alcoholic liver disease?. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;
17:1099 .
150. Campos J, Gonzalez -Quintela A, Quinteiro C, et al. The 159C/T polymorphism in the
promoter region of the CD14 gene is associated with advanced liver disease and higher
serum lev els of acute -phase proteins in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2005;
29:1206 .
151. Perez -Paramo MP. Munoz J et al. Effect of propranolol on the factors promoting
bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites. Hepatology 2000;31:43 -48.
152. Berg RD , Gar lington AW. Translocation of certain indigenous bacteria from the
gastrointestinal tract to the mesenteric lymph nodes and other organs in a gnotobiotic
mouse model. Infect Immun 1979; 23:403-411.
153. Guarner C, Soriano G. Bacterial translocation and its conseq uences in patients with
cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17(1):27 -31.
154. Bellot P , Francés R , Such J . Bacterial translocation in cirrhosis. Gastroenterol He patol
2008;31(8):508 -14.
155. Ghassemi S, Garcia -Tsao G. Prevention and treatment of infections in patients with
cirrhosis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2007;21(l):77 -93.
156. Sheer TA, Runyon BA. Spontaneous Bacterial Peritonitis. Dig Dis 200 5;23:39 -46.
157. Cereto F , Molina I, González A, Del Valle O, Esteban R, Guardia J, Genescà J. Role of
immunosuppression in the development of quinolone -resistant Escherichia coli
spontaneous bacterial peritonitis and in the mortality of E. coli spontaneous bac terial
peritonitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:695-701.
158. Bernardi M. Spontaneous bacterial peritonitis: from pathophysiology to prevention.
Intern Emerg Med. 2010;5(Suppl 1):S37 -44.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
129
159. Such J, Frances R, Munoz C, et al. Detection and identification of bact erial DNA in
patients with cirrhosis and culture -negative, nonneutrocytic ascites. Hepatology
2002;36: 135 -141.
160. Guarner C, Sola R, Soriano G et al. Risk of first community -acquired spontaneous
bacterial peritonitis in cirrhotics with low ascitic protein le vels. Gastroenterology
1999;117:414 -419.
161. Parsi MA, Atreja A, Zein NN. Spontaneous Bacterial peritonitis: recent data on
incidence and treatment. Cleveland Clinic J of Med 2004;71(7):569 -576.
162. www.emedicine.com . Bandy S M, Tuttle A. Spontaneous bacterial peritonitis. E –
medicine from WebMD. Updated July 16, 2008.
163. Guarner C, Soriano G. Spontaneous bacterial peritonitis. Seminars in Liver Disease
1997;17(3):203 -213.
164. Vilstrup H. Cirrhosis and Bacterial Infections. Rom J of Ga stroenterology
2003;12(4):297 -302.
165. Garcia -Tsao G. Risk stratification in spontaneous bacterial peritonitis. In: Arroyo V:
Treatment and Liver Disease, Ars Medica Ed., Barcelona 2009:193 -198.
166. www.pubmed.com . Gomersall C. Ascitic fluid infections. International Critical Care
Conference, Dubai, 2007.
167. Antillon MR, Runyon BA. Effect of marked peripheral leukocytosis on the leucocyte
count in ascites. Arch Intern Med 1991;151:509 -510.
168. Alaniz C, Regal RE. Spontaneous Bacterial P eritonitis A Review of Treatment Options.
Continuing Education credit. P&T 2009; 34(4):204 -210.
169. Parsi MA, Saadeh SN, Zein NN, et al. Ascitic fluid lactoferrin for diagnosis of
spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 2008;135:803 -807.
170. Salerno F, Guevara M, Bernardi M, et al. Refractory ascites : pathogenesis, definition
and therapy of a severe complication in patients with cirrhosis. Liver Int
2010;30(7):937 -47.
171. Montoliu S , Ballesté B , Planas R , et al. Incidence and prognosis of different types of
functional renal failure in cirrhotic patients with ascites. Clin Gastroenterol Hepatol
2010;8(7):616 -22.
172. Gologan E, Bălan G, Stanciu C. Sindromul hepatorenal. În: Esențialul în hipertensiunea
portală. Ed. Junimea, Iași 2007:176 -187.
173. Cardenas A, Gines P. He patorenal syndrome. Clin Liver Dis 2006;10:371 -385.
174. Cardenas A, Gines P. Management of hyponatremia in cirrhosis. In: Gines P, Arroyo V,
Rodes J, eds. Ascites end renal dysfunctionin liver disease. Oxford: Blackwell
Publishing, 2005:305 -314.
175. Peron JM, Bure au C, Gonzales L et al. Treatment of hepatorenal syndrome as defined by
International Ascites Club by albumin and furosemide infusion according to the central
venous pressure. Am. J. Gastroenterol 2006;100(12):2702 -7.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
130
176. Salerno F , Cazzaniga M , Merli M , et al. Di agnosis, treatment and survival of patients
with hepatorenal syndrome : A survey on daily medical practice. J Hepatol 2011. [Epub
ahead of print] .
177. Gines P, Guevara M, De L as Heras D, Arroyo V. Albumin for circulatory support in
patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16 (Suppl.):24 -31.
178. Cardenas A, Gines P, Uriz J, et al. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in
cirrhosis. Incidence, clinical cours e, predictive factors and short -term prognosis.
Hepatology 2001;34:671 -676.
179. Arroyo V, Fernandez J, Gines P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome.
Sem Liver Dis 2008;28:81 -95.
180. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et a l. Definition and
diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis.
Hepatology 1996;23:164 -176.
181. Runyon BA. Approach to the patient with ascites. In: Yamada Textbook of
Gastroenterology, Lippincott Williams and Wilkins 2003:96 7-969.
182. Orlando R, Mussap M, Plebani M et al. Diagnostic value of plasma cystatin C as a
glomerular filtration marker in decompensated liver cirrhosis. Clin Chem 2002;48:850 –
858.
183. Dimeski G, McWhinney B, Jones B et al. Extent of bilirubin interference with B eckman
creatinine methods. Ann Clin Biochem 2008;45:91 -92.
184. Wu I and Parikh CR. Screening for kidney diseases: older measures versus novel
biomarkers. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1895 -1901.
185. Fernandez J, Monteagudo J, Bargallo X et al. A randomized unblinde d pilot study
comparing albumin vs. hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis.
Hepatology 2005;42:627 -634.
186. Hampel H, Bynum GD, Zamora E et al. Risk factors for the development of renal
dysfunction in hospitalized patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 2001;96:2206 –
2210 .
187. Brater DC, Anderson SA et al. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on renal –
function in patients with renal -insufficiency and in cirrhotics. Am J Kidney Dis
1986 ;8(5):351 -355.
188. Westphal JF, Brogard JM. Drug admin istration in chronic liver disease. Drug safety
1997;17(1):47 -73.
189. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of
hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56:1310 -1318.
190. Angeli P, Wong F, Watson H, et al. Hyponatrem ia in cirrhosis: results of a patient
population survey. Hepatology 2006;44:1535 -1542.
191. Schrier RW. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vasopressin
and aldosterone. Am J Med 2006;119(Suppl 1):S47 -S53.
192. Miller M. Hyponatremia and argini ne vasopressin dysregulation: mechanisms,
consequences and management. J Gen Intern Med 2006;54(2):345 -353.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
131
193. Angeli P, Wong F, Watson H, Gines P and the participants to the CAPPS study.
Hyponatremia in cirrhosis: Results of the Cirrhotic Ascites Patient Pop ulation Survey
(CAPPS). Hepatology 2006;44:1535 -1542.
194. Kim WR, Biggins SW, Kremers WK, et al. Hyponatremia and mortality among patients
on the liver -transplant waiting list. N Engl J Med 2008;359:1018 -1026.
195. Londono MC, Guevara M, Rimola A, Navasa M, Taura P , Mas A, Garcia -Valdecasas
JC, Arroyo V, Gines P. Hypona tremia impairs early post -transplantation outcome in
patients with cirrhosis undergoing liver transplantation. Gastroenterology
2006;130:1135 -1143.
196. Hackworth WA , Heuman DM , Sanyal AJ , Fisher RA , Sterling RK , Luketic VA ,
Shiffman ML , Maluf DG , Cotterell AH , Posner MP , Stravitz RT . Effect of
hyponatraemia on outcomes following orthotopic liver transplantation. Liver Int
2009;29(7 ):1071 -7.
197. Telem DA, Schiano T, Divino CM. Complicated hernia presentation in patients with
advanced cirrhosis and refractory ascites: Management and outcome. Surger y
2010;148(3):538 -43.
198. Hung TH, Hsiao FT, Tseng CW, Umbilical Hernia due to Enlarged Paraumbilical Vein,
Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011;9(9):A30.
199. Shlomovitz E, Quan D, Etemad -Rezai R, et al. Association of recanalization of the left
umbilical vein with umbilica l hernia in patients with liver disease. Liver Transpl
2005;11:1298 -1299.
200. Andraus W, Sepulveda A, Pinheiro RSN, Teixeira AR, D’Albuquerque LAC.
Management of Uncommon Hernias in Cirrhotic Patients. Transplant Proc
2010;42(5):1724 -8.
201. Ginsburg BY, Sharma AN: Spontaneous rupture of an umbilical hernia with
evisceration. J Emerg Med 2006;30:155 -7.
202. Douard R, Lentschener C, Ozier Y, Dousset B. Operative risks of digestive surgery in
cirrhotic patients. Gastroenterol Clin Biol 2009;3:555 -564.
203. McCullough AJ. Malnut rition in cirrhosis. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver
Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000:269 -281.
204. Marchesini G, Bianchi G, Lucidi P, Villanova N, Zoli M, De Feo P. Plasma ghrelin
concentrations, food intake, a nd anorexia in liver failure. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:2136 -41.
205. Cabre E, Gassull M. Nutritional therapy in liver disease. Acta Gastroenterol Belg
1994;57:1 -12.
206. Tandon P, Garcia -Tsao G. Renal Dysfunction Is the Most Important Independent
Predictor o f Mortality in Cirrhotic Patients With Spontaneous Bacterial Peritonitis. Clin
Gastroenterol Hepatol 2010;9(3):260 -5.
207. Cho JH, Park KH, Kim SH et al. Bacteremia is a prognostic factor for poor outcome in
spontaneous bacterial peritonitis. Scand J Infect Dis 2007;39:697 -702.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
132
208. Llovet JM, Planas R, Morillas R, et al. Short -term prognosis of cirrhotics with
spontaneous bacterial peritonitis: multivariate study. Am J Gastroenterol 1993;88:388 –
92.
209. Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J et al. Hemodynamic response to pharmacological
treatment of portal hypertension and long -term prognosis of cirrhosis. Hepatology
2003;37:902 -908.
210. Salerno F, Gerbes A, Gines P et al. Diagnosis, prevention and treatment of the
hepatorenal syndrome in cirrhosis. A consensus workshop of th e International Ascites
Club. Gut 2007;45:223 -229.
211. Garcia -Tsao G . Spontaneous bacterial peritonitis: a historical perspective. J Hepatol
2004;41(4):522 -7.
212. Saadeh S, Davis GL. Management of ascites in patients with end -stage liver disease.
Rev Gastroenterol Disord 2004;4(4):175 -85.
213. Arroyo V, Terra C, G ines P. New Treatments of Hepatorenal Syndrome. Seminars in
Liver Disease 2006;26(3):254 -64.
214. Sam J, Nguyen GC. Protein -calorie malnutrition as a prognostic indicator of mortality
among patients hospi talized with cirrhosis and portal hypertension. Liver Int
2009;29(9):1396 -402.
215. Runyon BA . Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. Hepatology
2004; 39:841-56.
216. Garcia N, Sanyal AJ. Minimizing ascites -complications of cirrhosis signals cli nical
deterioration. Postgrad Med 2001;109:91 -103.
217. Runyon BA, Heck M. Utility of 24 h urine sodium collections and urine Na/K ratios in
the management of patients with cirrhosis and ascites. Hepatology 1996;24:571A.
218. Li CP, Lee FY, Hwang SJ, et al. Treatmen t of mastalgia with tamoxifen in male patients
with liver cirrhosis: a randomized crossover study. Am J Gastroenterol 2000;95:1051 -5.
219. Biecker E . Diagnosis and therapy of as cites in liver cirrhosis . World J Gastroenterol
2011;17(10):1237 -48.
220. Cardenas A, Gines P. Management of refractory ascites. Clin Gastroenterol Hepatol
2005;3:1187 -91.
221. Moreau R , Valla DC , Durand -Zaleski I , et al. Comparison of outcome in patients with
cirrhosis and ascites following treatment with albumin or a synthetic colloid: a
randomised controlled pilot trail. Liver Int 2006;26(1):46 -54.
222. Sola-Vera J, Minana J, Ricart E et al. Randomized trial comparing albumin and saline in
the prevention of paracentesis -induced circulatory disfunction in cirrhotic patients wih
ascites. Hepatology 2003;37:1147 -1153.
223. Arroyo V. Albumin in the treatment of liver diseases – new features of a classical
treatment. Aliment Pharmacol Ther 2002;16 (Suppl.):1 -5.
224. Gentil ini P, Viyyutti F, Gentilini A, Zipoli M, Foschi M, Romanelli RG. Update on
ascites and hepatorenal syndrome. Dig Liver Dis 2002;34:592 -605.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
133
225. Møller S , Henriksen JH , Bendtsen F . Ascites : pathogenesis and therapeutic principles.
Scand J Gastroenterol 2009;44(8):902 -11.
226. Grabau CM, Crago SF, Hoff LK, et al. Performance standards for therapeutic abdominal
paracentesis. Hepatology 2004;40:484.
227. Dumortier J, Pianta E, Le Derf Y, et al. Peritoneovenous shunt as a bridge to liver
transplantation. Am J Transplant 2005;5(8):1886 -92.
228. Sanyal AJ, Genning C et al. The North American Study for the treatment of refractory
ascites. Gastroenterology 2003;124:634 -41.
229. Saab S, Nieto JM, Lewis SK, Runyon BA. TIPS versus paracentesis for cirrhotic
patients with refractory ascites. Cochrane Database Syst Rev 2006;18:CD004889.
230. Salerno F, Camma C, Enea M et al. Transjugula r intrahepatic portosystemic shunt for
refractory ascites: a meta -analysis of individual patient data. Gastroenterology
2007;20:110 -115.
231. Albillos A, Banares R, Gonzales M et al. A meta -analysis of transjugular intrahepatic
portosystemic shunt versus parace ntesis for refractory ascites. J Hepatol 2005;43:990 –
996.
232. Deltenre P, Mathurin P, Dharancy S et al. Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt
in Refractory Ascites: A Meta -Analysis. Liver Int 2005;25:349 -356.
233. Conn HO . Hemolysis after transjugular intrahepatic portosystemic shunting: the naked
stent syndrome. Hepatology 1996;23(1):177 -81.
234. Lenaerts A, Codden T , Meunier JC , Henry JP , Ligny G . Effects of clonidine on diuretic
response in ascitic patients with cirrhosis and activation of sympathetic nervous system.
Hepatology 2006;44(4):844 -9.
235. Wong F, Blei AT, Blendis TM et al. A vasopressin receptor antagonist (VPA -985)
improves serum sodium concentration in patients with hyponatremia: a multicenter,
randomized, placebo -controlled trial. Hepatology 2003;37:182 -191.
236. Gines P, Wong F, Watson H, Milutinovic S, Ruiz del Arbol L, Olteanu D. Effect s of
Satavaptan, a selective vaso pressin V 2 receptor antagonist, on ascites and serum sodium
concentration in patients with cirrhosis and hy ponatremia. Hepatology 2008;48:204 -213.
237. Ginès P , Wong F , Watson H , Terg R , Bruha R , Zarski JP , Dudley F ; NormoCAT Study
Investigators . Clinical trial: short -term effects of combination of satavaptan, a selective
vasopressin V2 receptor antagonist, and diuretics on ascites in patients with cirrhosis
without hyponatremia -a randomized, double -blind, placebo -controlled study. Aliment
Pharmacol Ther 2010;31(8):834 -45.
238. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2 –
receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099 -2112.
239. Gerbes AL, Gülberg V, Ginès P, et al. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with a
vasopressin receptor antagonist: a randomized double -blind multicenter trial.
Gastroenterology 2003;124:933 -939.
240. Hensen J . Treatment of hyponatremia: role of vaptans. Internist (Berl)
2010;51(12):1499 -509.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
134
241. Kalambokis G, Tsianos EV . Midodrine and furosemide -induced natriuresis in cirrhotics
with ascites. Aliment Pharmacol Ther 2011;33(3):415 -6.
242. Moreau R, Lebrec D . The use of vasoconstrictors in patients with cirrhosis: type 1 HRS
and beyond. Hepatology 2006;43(3):385 -94.
243. Singh V, Kumar R , Nain CK , Singh B, Sharma AK . Terlipressin versus albumin in
paracentesis -induced circulatory dysfunction in cirrhosis: a randomiz ed study. J
Gastroenterol Hepatol 2006;21(1 Pt 2):303 -7.
244. Nishida S et al. Refractory ascites after liver transplantation: an analysis of 1058 liver
transplant patients at a single center. American Journal of Transplantation 2006;6:140 –
149.
245. Rimola A, Garcia -Tsao G, Navasa M et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of
spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol 2000;32:142 -153.
246. Garcia -Tsao G. Spontaneous bacterial peritonitis. In Weinstein WM, Hawkey CJ &
Bosch J (eds). Clinical gastroenterology and hepatology. Ed. Elsevier Spain, 2005:723 –
728.
247. Folio A, Llovet JM, Navasa M et al. Renal impairement following spontaneous bacterial
peritonitis in cirrhosis. Incidence, clinical course, predictive factors and prognosis.
Hepatology 1994;20:1495 -1501.
248. Alves de Mattos A . Current indications for the use of albumin in the treatment of
cirrhosis. Ann Hepatol 2011;10 Suppl 1:S15 -20.
249. Fernandez J, Navasa M et al. Effect of intravenous albumin on systemic and hepatic
hemodynamics and vasoactive neurohormonal systems in patients with cirrhosis and
spontaneous bacterial peritonitis. J Hepatol 2004;41:384 -390.
250. Tașkiran B, Colakoğlu O, Sözmen B, Unsal B, Aslan SL, Buyraç Z. Comparison of
cefotaxime and ofloxacin in treatment of spontaneous bacterial peritonitis . Turk J
Gastroenterol 2004;15(1):34 -8.
251. Carrillo Palau M, Pardo Balteiro A, Quintero Carrión E. Spon taneous bacterial
peritonitis due to methicillin -resistant Staphylococcus aureus in patients with cirrhosis.
Gastroenterol Hepatol 2007;30(1):11 -4.
252. Fernández J , Navasa M , Planas R , et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial
peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis .
Gastroenterology 2007;133 (3):818 -24.
253. Bauer TM, Folio A, Navasa M et al. Daily norfloxacin is more effective than weekly
rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence. Dig Dis Sci
2002;47:1356 -1361.
254. Singh N , Wagener MM, Gayowski T. Changing epidemiology a nd predictors of
mortality in patients with spontaneous bacterial peritonitis at a liver transplant unit. Clin
Microbiol Infect 2003; 9:531-537.
255. Stadhouders PH, Kuiper JJ, van Buuren HR, de Man RA. Spontaneous bacterial
peritonitis, a severe complication in patients with liver cirrhosis. Ned Tijdschr Geneeskd
2007;151:509 -13.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
135
256. Llach J, Rimola A, Navasa M et al. Incidence and predictive factors of first episode of
spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis with ascites: relevance of ascitic fluid
protein c oncentration. Hepatology 1992;16:724 -727.
257. Terg R, Fassio E, Guevara M, et al. Ciprofloxacin in primary prophylaxis of
spontaneous bacterial peritonitis: a randomized, placebo -controlled study. J Hepatol
2008;48:774 -779.
258. Loomba R, Wesley R, Bain A, Csako G, Pucino F. Role of fluoroquinolones in the
primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: meta -analysis. Clin
Gastroenterol Hepatol 2009;7:487 -493.
259. Kochanek KD, Smith BL . Deaths: preliminary data for 2002. Natl Vital Stat Rep.
2004;52(13):1 -47.
260. Helaly GF , Hussein NG , Refai W , Ibrahim M. Relation of serum insulin -like growth
factor -1 (IGF -1) levels with hepatitis C virus infection and insulin resistance. Transl Res
201;158(3):155 -62.
261. Said A , Williams J, Holden J, et al. Model for end stage liver disease score predicts
mortality across a broad spectrum of liver disease. J Hepatol 2004;40(6):897 -903.
262. Garcia -Tsao G. Cirrhosis and its sequelae. In: Goldman L: Cecil Medicine 23rd ed.
Philadelphia Sauders Elsevier Ed, 2008:999 -1007.
263. Pagliaro L, D’Amico G, Pasta L, et al. Portal hypertension in cirrhosis: natural history.
In: Bosch J, Groszmann R, eds. Portal hypertension: Pathophysiology and treatment.
Cambridge, MA: Blackwell Scientific, 1994:72 -92.
264. Iwakiri Y, Groszmann RJ. Vascular endothelial dysfunction in cirrhosis. J Hepatol
2007;46:927 -34.
265. Bonis PA , Friedman SL , Kaplan MM . Is liver fibrosis reversib le? N Engl J Med
2001;344(6):452 -4.
266. Lefton HB, Rosa A, Cohen M. Diagnosis and epidemiology of cirrhosis. Med Clin
North Am 2009 ;93(4):787 -99.
267. Stone WD, Islam NR, Paton A. The natural history of cirrhosis. Experience with an
unselected group of patients. Q J Med 1968;37:119 -32.
268. Prytz H, Skinhoj P. Morbidity, mortality, and incidence of cirrhosis in Denmark 1976 –
1978. Scand J Gastroenterol 1981;16:839 -44.
269. Sanyal AJ, Bosch J, Blei A, Arroyo V. Portal hypertension and its complications.
Gastroenterology 2008;134:1715 -28.
270. Jepsen P, Ott P, Anderson PK, Sørensen HT, Vilstrup H . Clinical course of alcoholic
liver cirrhosis: a Danish population -based cohort study. Hepatology 2010;51:1675 -82.
271. Haliday ML, Coates RA, Rankin JG. Changing trends of cirrhosis mortality in Ontario,
Canada 1911 -1986. Int J Epidemiol 1991; 20:199-208.
272. Corrao G, Zambon A, Torchio P, Arico S, La Vecchia C, di Orio F and Collaborative
Groups for the Study of Liver Diseases in Italy. Attributable risk for symptomatic liver
cirrhosis in Italy. J Hepatol 1998; 28:608-614.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
136
273. Stroffolini T, Sagnelli E, Almasio P, Ferr ingno L, Craxi A, Mele A, on behalf of the
Italian Hospitals Collaborating Groups. Characteristics of liver cirrhosis in Italy: results
from a multicenter national study. Dig Liver Dis 2004; 36:56-60.
274. Pradella P, Bonetto S, Turchetto S, Uxa L, Comar C, Zora t F, De Angelis V, Pozzato G.
Platelet production and destruction in liver cirrhosis . J Hepatol 2011;54(5):894 -900.
275. Barrera F, Riquelme A, Soza A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for non –
invasive prediction of high risk esophageal varices in cirrhotic patients. Ann Hepatol
2009;8(4):325 -330.

Nicoleta Dima Valoarea prognostică a clasificării Baveno IV în ciroza hepatică
137
LISTA CU LUCRĂRI PUBLICATE DIN TEMATICA TEZEI DE DOCTORAT

Lucrări publicate în extenso în reviste recunoscute ISI

– Nicoleta Dima , Elena Rezuș, Ana -Maria Sîngeap, Anca Trifan, Ciprian Rezuș. Analysis of
enzymatic systems in the severe hepatic dysfunction. Accepted July 2015 în Revista de Chimie
vol.67/5 2016. ISSN 0034 -7752 IF:0,677

Lucrari publicate î n suplimente la reviste cotate ISI

– Irina Gîrleanu , Anca Trifan, Camelia cojocariu, Catalin Sfarti, Nicoleta Dima , Ana -Maria
Sîngeap, Carol Stanciu. Eficiența tratamentului cu terlipresin vs sandostatin la pacienții cu
hemoragie digestive superioară prin ruptura de varic e esofagiene. Journal of
Gastrointestinal and Liver Diseases 2010;19 (suppl1):159.

Lucrări publicate în extenso în reviste recunoscute CNCSIS B+

– Nicoleta Dima , Luminița Gina Vâță, Elena Rezuș, Ciprian Rezuș, Anca Trifan. Liver
cirrhosis and the anticoagu lant treatment – from guided indications to daily practice –
case report. Archive of Clinical Cases, 2015;2(1):36 -41. ISSN 2360 -6975 ISSN -L 2360 –
6975 www.clinicalcases.eu

Lucrări prezentate oral la manifestări ș tiințifice locale, regionale, naționale cu participare
internațională

– Efectele hemodinamice ale tratamentului cu sandostatin vs terlipresin la pacienții cu
hemoragie digestivă superioară prin efracție variceală . Irina Gîrleanu , Anca Trifan,
Camelia Cojoc ariu, Cătălin Victor Sfarti, Nicoleta Dima , Ana Maria Sîngeap, Carol
Stanciu; Al XXX -lea Simpozion Național de Gastroenterologie, Hepatologie și
Endoscopie digestivă, Craiova 2010 -prezentare orală

Poster manifestare națională

– Irina Gîrleanu , Anca Trifan, Camelia Cojocariu, Cătălin Victor Sfarti, Nicoleta Dima ,
Ana Maria Sîngeap, Carol Stanciu Eficiența tratamentului cu terlipresin vs sandostatin la
pacienții cu hemoragie digestivă superioară prin ruptură de varice esofagiene; Al XXX –
lea Simpozion Național de Gastroenterologie, Hepatologie și Endoscopie digestivă ,
Craiova 2010 -poster

Premii

– Premiul I al Societății Române de Gastroenterologie și Hepatologie. Al XXX -lea
Simpozion Național de Gastroenterologie, Hepatologie si Endoscopie Digestivă, Craiova, 9-
11 iunie 2010. Irina Gîrleanu, Anca Trifan, Camelia Cojocariu, Cătălin Victor Sfarti, Nicoleta
Dima , Ana Maria Sîngeap, Carol Stanciu. Efectele hemodinamice ale tratamentului cu
sandostatin vs terlipresin la pacienții cu hemoragie digestivă superioară pe varice esofagiene .
Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 2010;19 (suppl1):54