Introducere………………………………………………………………………………………… ….. 1 Capitolul I. Noțiuni fundamentale și abordarea diagnostică a bolilor vasculare retiniene… [600433]

UNIVERSITATEA DE VEST „ VASILE GOLDIȘ ”, ARAD
FACULTATEA DE MEDICINĂ
PROGRAM DE STUDIU MEDICIN Ă

LUCRARE DE
LICENȚĂ

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC :
Ș.L. DR. ȚURLEA CRISTIAN

ABSOLVENT: [anonimizat] 2016 –

1

UNIVERSITATEA DE VEST „ VASILE GOLDIȘ ”, ARAD
FACULTATEA DE MEDICINĂ
SPECIALIZAREA MEDICIN Ă

APLICAȚII ALE
TRATAMENTULUI CU
AGENȚI ANTI -VEGF ÎN
PATOLOGIA
VASCULARĂ RETINIANĂ

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC :
Ș.L. DR. ȚURLE A CRISTIAN

ABSOLVENT: [anonimizat] 2016 –

2
CUPRINS

Introducere………………………………………………………………………………………… ….. 1
Capitolul I. Noțiuni fundamentale și abordarea diagnostică a bolilor vasculare retiniene …………….. 2
1.1. Noțiuni introductive în vascularizația retiniană …………………………………………… ….. 2
1.1.1. Anatomia vascularizației retiniene…………………………………………………. …….. 2
1.1.2. Structurile fine și inervația vaselor retiniene ………………………………………. ……… 4
1.1.3. Transportul la nivelul vaselor ret iniene…………………………………………….. ………. 4
1.1.4. Barierele retiniene……………………………………………………………….………… . 6
1.2. Metode de investigare a vascularizației retiniene……………………………………………… . 7
1.2.1. Examenul fundului de ochi……………………………………………………… …………. 7
1.2.2. Angiofluorografia………………………………………………………….………………… 8
1.2.3. Tomografia în coerență optică …………………… ………………………………………. …. 8
Capitolul II. Patologie vasculară retiniană ………………………….. ………………………….. ………………….. 10
2.1. Degenerescența maculară legată de vârstă………………………………………………………. 10
2.1.1. Epidemiologie și factori de risc …. …………………………………………………………………………. 11
2.1.2. Mecanisme patogene……………………………………………………………………….. 12
2.1.3. Managementul DMLV și implicații terapeutice……………………………………………. 13
2.1.4. Terapia farmacologică cu agenți anti -VEGF……………………………………… ……… 13
2.2. Retinopatia diabeti că…………………………………………………………………………. .. 14
2.2.1. Epidemiologie și factori de risc……………………………………………………………. 15
2.2.2. Mecanisme patogene……………………………………………………………… …….. 15
2.2.3. Managementul retinopatiei diabetice și implicații terapeutice………………………… . 16
2.2.4. Terapia farmacologică cu agenți anti -VEGF……………………………………………….. . 17
2.3. Ocluziile venoase retiniene………………………………………………………………… .. 17
2.3.1. Epidemiologie și factori de risc……………………………………………………………. 18
2.3.2. Mecanisme patogene……………………………………………………………….. …… 18
2.3.3. Managementul ocluziilor venoase retiniene și implicații terapeutic………………………. 19
2.3.4. Terapia farmacologică cu agenți anti -VEGF……………………………………………… . 19
Capitolul III. Cercetări personale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 21
3.1. Metodologie……………………………………………………………………………….. … 21
3.2. Obiectivele studiului………………………………………………………………………. … 21
3.3. Material și metode…………………………………………………………………………….. 21
3.3.1. Tehnica injectării…………………………………………………………………………. 22
3.4. Interpretarea parametrilor………………………………………………………………….. … . 24
3.4.1. Acuitatea vizuală……………………………………………………………………. ….. 24
3.4.2. OCT…………………………………………………………………………………. ….. 25
3.5. Rezultate și discuții…………………………………………………………… …………… .. 26
3.5.1. Modificările evolutive ale AV înainte și după tratament……………………………. …… 28
3.5.2. Modificările evolutive ale GRC înainte și după tratament……………………………..… . 30
3.5.3. Complicații apărute în urma tratamentului IVB…………………………………………… 32
3.6. Prezentări de caz……………………………………………………………………………….. 32
3.6.1. Caz clinic 1 – RDP………………………………………………………………………… .. 32
3.6.2. Caz clinic 2 – OVCR………………………………………………………………………. . 35
3.6.3. Caz clinic 3 – RDP AO……………………………………………………………………. . . 37
3.7. Compararea rezultatelor cu literatura ………………………….. ………………………….. ………………… 40
Concluzii…………………………………………………………………………………………..… 42
Bibliografie………………………………………………………………………………………….. 43

3
INTRODUCERE
Considerarea tratamentului cu agenții inhibitori ai factorului de creștere al endoteliului vascular
(anti-VEGF) ca fiind începutul unei noi ere în terapia oftalmologică, are o motivație destul de solidă
și cu rezultate promițătoare bazat e pe studii clinice complexe.
Dacă până în anul 2000, tratamentul anomaliilor de natură vasculară din zona maculară era
restrâns la fotocoagularea cu laser, în prezent se încearcă îmbunătățirea rezultatelor funcționale prin
studierea agenților anti -angioge nici asupra bolilor ocular e, având în vedere faptul c ă fotocoagularea
cu laser este utilă doar din punct de vedere al stagnării evoluției edemului macular și stabilizării
acuității vizuale, nu și la îmbunătățirea acesteia.
Principalele obiective ale terap iei anti-VEGF1 sunt inhibarea creșterii și dezvoltării de vase noi
și reducerea permeabilității vasculare. Rezultatele încurajatoare ale celor mai importante studii
clinice randomizate cu privire la eficacit atea ace stor terapii, în cazul neovascularizației din cadrul
degenerescenței maculare legată de vârstă, au influențat foarte mult practica medicală curentă. Ca
urmare, au fost propuse mai multe aplicații ale acestei terapii, în vederea tratării numeroaselor boli
vasculare oculare. (Bandello, 2010)
Acest e afecțiuni oculare sunt de o importanță majoră datorită evoluției nefavorabile prin
scăderea acuității vizuale care poate progresa până la pierderea vederii, fapte care au un impact
nefavorabil, conducând la dezinserția socio -profesională a pacienților, l a costuri ridicate de îngrijire ,
prin complexitatea și perioada nelimitată a îngrijirii pacienților.
Actualitatea temei este de o importanță deosebită, datorită faptului că în prezent încă sunt în
curs de aprobare agenți noi din această clasă de medicament e, și interesul față de aceste terapii
intravitreene este crescut, deoarece acești agenți au ca indicație principală cancerul colo -rectal, fiind
folosiți off -label în patologia oftalmologică.
Cunoașterea completă și reală a tuturor efectelor induse de a cești agenți în cadrul injectării lor
intravitreene, ar putea oferi opțiuni noi de tratament în practica oftalmologică și realizarea unui ghid
terapeutic care să orienteze cu exactitate medicii oftalmologi în aplicarea ace stor terapii.
Studierea pe termen lung a acestui tip de terapie ar aduce o contribuție semnificativă la
elaborarea unor scheme optimizate de tratament și la scăderea prevalenței recidivelo r edemului
macular. De asemenea, terapia cu anti -VEGF se poate asocia implantelor intravitreene cu di feriți
compuși și panfotocoagulării laser, aducând beneficii suplimentare și potențând efectele benefice
ale acestora , acționând astfel în diferite planuri fiziopatologice ale bolii.
Până în prezent, nu s -au semnalat în studiile recente, decât rare efecte adverse cu intensitate
scăzută, după adm inistrarea terapiei intravitree ne cu agenții anti -VEGF, ceea ce nu limitează
admins trarea la anumite ca tegorii de pacienți și nici rep etarea injecțiilor la un anumit interval din
care să rezulte efectul terapeutic fa vorabil.
Tratamentul ede mului macular de diferite etiolo gii, este la ora actuală , în continuă dezvoltare,
multe studii aflându -se în că în desfășurare. Impactul social al acestei complicații dată de evoluția
diverselor boli retiniene este major, multe perso ane aflându -se în situația de a -și pierde vederea.
Scop ul principal al tratamentului edemului macular este acela d e a oferi pac ientului soluții eficiente,
fără complicații și durabile .
Rezultatele obținute până în prezent cu aceste terapii intravitreene, f ie în mono -terapie, fie în
combinații sau asociate terapiilor cl asice, sunt promițătoare și reprezintă o treap tă importantă în
progresul farmacoterapiei oftalmologice .
Prin abordarea acestei tematici, am dorit cunoașterea în detaliu a proprietăților farmac ologice
ale acestor substanțe în cadrul bolilor vasculare retiniene, iar prin aplicarea propriu -zisă a terapiei
cu agenții anti -VEGF la pacienți cu diverse patologii de natură vasculară la nivel retinian, am
urmărit beneficiile reale aduse în îmbunătățire a acuității vizuale, în dinamică. De asemenea,
modificările observate cu ajutorul diverselor modalități de investigare a retinei, au avut o importanță
majoră în prezentarea rezul tatelor.

1 inhibitori ai factorului de creștere al endoteliului vascular

4

1. NOȚIUNI FUNDAMENTALE ȘI ABORDAREA DIAGNOSTICĂ A
BOLILOR VASCULARE R ETINIENE

1.1. Noțiuni introductive în vascularizația retiniană
Circulația sângelui la nivelul retinei este unică și complexă datorită prezenței a două si steme
distincte , unul la nivelul retinei și altul la nivelul uveei. Parte din această circulație, cea care
furnizează vascularizația fundului de ochi, are proprietatea că se poate observa cu ajutorul
oftalmoscopului, un instrument optic introdus de Helmholz în secolul al XIX -lea. La începutul
anilor 1960, Hickam și Frayser au realizat primele măsurători cantit ative ale hemodinamicii
retiniene. Evoluția tehnologiei în domeniul opticii și laserului, au condus la o varietate de tehnici
non-invazive pentru investigarea diverșilor parametrii hemodinamici, furnizând informații cu
privire la circulația și fiziologia o chiului și înțelegerea rolului fluxului sangvin în patogeneza bolilor
vasculare oculare. (Alder, 2011)
Deoarece multe dintre cele mai importante boli ale segmentului posterior sunt cauzate de
schimbări în vascularizaț ia retinei și coroidei, este important să se înțeleagă sistemele circulatorii
implicate, în scopul de a recunoaște si trata stările de boală ale segmentului posterior.
1.1.1. Anatomia vascularizației retiniene
Vasele de sânge de la nivelul retinei asigură vascularizația pentru cele două treimi interi oare ale
retinei. Artera central ă a retinei, care este prima ramură a arterei oftalmice, este o arteră terminală
care nu are anastomoze importante. În zona lamina cribrosa, lumenul arterei măsoară aproximativ
170 µm în diametru. De obicei, înainte de ieșir ea din nervul optic, artera centrală a retinei se
împarte în artera papilară superioară și inferioară, care apoi fiecare la rândul lor dau naștere
ramurilor nazală și temporală. Împărțirea anatomică a arterelor retiniene în ramuri superioare și
inferioare este în principiu menținută la nivelul întregii suprafețe retiniene, deoarece vasele normale
retiniene traversează foarte rar rafeul orizontal.
Arterele cilio -retiniene, derivă din arterele ciliare posterioare și sunt variabil prezente . Acestea
ies la nive lul marginii temporale a nervului optic și se îndreaptă către maculă (Fig.1.1 , Fig.1.2 ).
(Yanoff și Duker, 2014)

Fig.1.1. Angiogramă normală colorată cu fluoresceină, cu umplerea normală a arterelor și venelor
retiniene. Artera cilioretinian ă, marcată cu săgeata verde. (Yanoff și Duker, 2014)

5

Fig.1.2. Artera cilioretiniană – ramif icare în jurul zonei foveale (Alder, 2011)

Arterele și venele rămân în stratul fibrelor nervoase. Pe suprafața retiniană, capilarele sunt
aranjate într -o rețea lam inară. În funcție de grosimea retinei, capilarele pot varia de la trei straturi, la
polul posterior, până la un strat, în periferie. Ramurile arteriale intraretiniene furnizează trei straturi
de rețele capilare: capilarele radiale peripapilare, capilarele superficiale din celulele ganglionare și
fibrele nervoase și capilarele profunde și dese din stratul nuclear intern. Ca și rețelele capilare din
alte zone ale organismului, capilarele retiniene au rolul de a asigura perfuzia adecvată a tuturor
celulelor re tiniene (Fig.1.3 ). (Yanoff și Duker, 2014)
Rețeaua capilară se continuă cu cea venulară, neexistând șunturi arteriolo -venulare. Singurele
anastomoze potențiale pot exista doar în regiunea discului optic, între circulația coroidiană și cea
retiniană (șuntur i optico -ciliare).

Fig.1.3 . Angiogramă normală colorată cu fluoresceină, cu umplerea normală a arterelor și venelor
retiniene. Imagine mărită care arată capilarele retiniene, marcate cu săgeți verzi în apropierea zonei
avasculare foveale (Yanof f și Duker, 2014)

6
La formarea barierei hemato -retiniene contribuie nu numai joncțiunile strânse dintre celeulele
endoteliale, dar și astrocitele împreună cu procesele precapilare ale celulelor Müller.
Venele retiniene au un traiect invers arterelor, dar în regiunile periferice fibrele musculare din
peretele venos sunt înlocuite de pericite. Peretele venelor periferice este mult mai elastic și
influențat de curgerea sângelui. Vena centra lă a retinei iese la nivelul discului optic și a laminei
cribroase în porțiunea retrobulbară a nervului optic unde se dispune temporal de arteră. La trecerea
prin lamina cribroasă, calibrul celor două vase este micșorat. De asemenea, adven ticea arterială și
stratul glial care înconjoară vena, dispar la încrucișările arterio -venoase, structuri observabile mai
ale în cadranul supero -temporal. În locul încrucișării, endoteliile celor două vase împreună cu
membranele bazale, se suprapun. (Dumitrache, 2012)
Există și trei zone avasculare retiniene :
 zona avasculară foveală (în ca re capilarele dispuse circular, mărginesc aria)
 retina situată posterior de ora serrata , pe o bandă de 1.5 mm
 retina din vecinătatea vaselor retiniene mari
1.1.2. Structurile fine și inervația vaselor retin iene
Artere le retiniene diferă de artere de aceeași dim ensiune din alte organe deoarece au un strat
muscular bine dezvoltat și nu au o lamină internă elastică. Celulele musculare netede sunt orie ntate
atât circular cât și longitudinal, fie care fi ind înconjurată de o lamă bazală care conține o cantitate tot
mai mare de colagen spre adventiție.
Peretele capilar este comp us din trei elemente distincte: celulele endoteliale, pericitele
intramural e, și lamina bazală . La punctul lor cel mai gros, celulele endoteliale prezintă un nucleu
bombat în lumen ul vaselor și exprimă mai multe procese citoplasmatice. Complexe joncț ional e
strâmte sunt găsite de -a lungul suprafețelor opuse ale celulelor adiacente. (Yanoff și Duker, 2014)
1.1.3. Transportul la nivelul vaselor retiniene
Funcționarea optimă a celulelor necesită un mediu co respunzător, strict reglementat. Acest
regulament este determinat de barierele celulare, care separă compartimentele funcționale, mențin
homeostazia, și controlează transportul între acestea. Raportul intim între epiteliul și endoteliul
vascular cu structu rile extracelulare, și anume matricea extracelulară și glycocalyx, poate modula
reacția de barieră a celulelor. (Yanoff și Duker, 2014) Se cunosc două mari căi care controlează
trecerea prin bariere, respectiv o cale care implică vezicule transcelulare, a numiți transportori,
pompe și canale și o cale paracelulară prin fanta intercelulară. (Pournaras ș.a., 2008)
Calea transcelulară (transcitoza), transportă activ și pasiv apa, ioni, non -electroliți, nutrienți mici
și macromolecule într -o manieră dependentă de energie. Cele mai multe proteine sunt transportate
neselectiv în cadrul veziculelor, fie în faza lor fluidă sau absorbite în membrana veziculară
(transport veziculovacuolar) . (Pournaras ș.a., 2008) Transcitoza constitutivă (procesul prin care sunt
trans portate macromoleculele în interiorul unei celule) a albuminei prin endoteliul vascular este
specială prin faptul că fiecare rută transcitotică, fie mediată de receptori sau absorbită în forma
fluidă, este implicată în reglarea transvasculară a gradientul ui pr esiunii oncotice al albuminei.
(Minshall ș.a., 2003) Fenestrațiile endoteliului membranei celulare sunt caracterizate prin
permeabilitate crescută. Acestea se găsesc în plexul coroid cerebral, în coroidă și în neo -vasele
formate în timpul pr oceselor a ngiogenice (Fig.1.4).
Calea paracelulară este reglată de joncțiunile strânse care conferă o adeziune intercelulară fermă
și reglează permeabilitatea paracelulară la nivelul fantei intercelulare. Într -adevăr, proprietățile de
barieră depind de arhitectura m oleculară specifică a joncțiunilor. Joncțiunile sunt complexe de
polimeri adezivi cu o componentă transmembranară compusă di n occludin (Fig.1.5 ), claudin și
molecule adezive de joncțiune, legate de o placă citoplasmatică care conține, printre altele, prot eina
zonula occludens și cingulin. Placa în sine este ancorată la citoscheletul de actină și la diverse
molecule de semnalizare care participă la controlul proliferării și diferențierii celulare. (Aijaz ș.a.,
2006 )

7

Fig.1.4. Neo-vase la nivelul i nterfaței vitreoretinale , într-un experiment realizat prin inducerea
microangiopatiei proliferative la animale (Alder, 2011)

Fig.1.5. Imunolocalizarea joncțiunilor într -o arteră retiniană (stânga) și o venă retiniană
(dreapta) la animale (Alder, 2011)
În general, apa, ioni i și substanțe le neîncărcate , cu greutate mică, folosesc calea parace lulară
prin difuzi une pasivă și cu selectivitate scăzut ă de-a lungul gradientelor electrochimice și osmotice ,
care sunt construite prin activitatea transpor tatorilor transcelulari sau prin gradientele externe ale
substanțelor dizolvate. (Van Itallie și Anderson, 2014) Caracteristicile atât ale căii paracel ulare cât
și ale celei transcelulare determină preferința pentru substanțele dizolvate cu greutate mică, pentru
ambele căi, prin urmare reprezintă parametrii importanți în absorbția medicamentelor.
Medicamente le cu conținut mare de lipide trec cu ușurință stratul lipidic al membranei celulare, dar

8
acestea ar putea fi slab absorbite în ochi din cauza pompelor de eflux din barierele oculare . (Alder,
2011)
1.1.4. Barierele retiniene
Bariera hemato -retiniană internă
Endoteliul vaselor de sâ nge intraretiniene este considerat principala componentă a barier ei
hemato -retiniene interne , asemănătoare cu bariera hemato -encefali că prin faptul că ambele separă
sângele de parenchimul neuronal. Prezența unui comple x de joncțiuni strânse, lipsa fenestrațiilor și
un număr relativ mic de caveole alcătuiesc etanșeitatea iBRB2. Sistemele de transport numeroase
cresc selectivitatea barier ei, cum ar fi sistemul de transport pentru glucoză prin capilarele celulelor
endoteliale retiniene la nivelul iBRB, care este mediată de tran sportorul de glucoză sodiu –
independent, GLUT 1. (Alder, 2011)
Pericitele . Atât pericitele cât și celulele musculare netede furnizează sprijin structural pentru
vascularizație. Densitatea crescută a pericitelor în microvascularizația retiniană, în comparație cu
alte organe a condus la prezumția că pericitele joacă un rol important în reglarea perfuziei retinie ne
prin c ontracție și relaxare. Contractilitatea deficitară a pericitelor și musculaturii netede poate avea
un impact negativ asupra reglementării fluxului de sange care, la rândul lui, poate deregla
interacțiunile dintre pericite și endoteliu, fapt critic pentru m enținerea BRB3.
Celulele gliale. La nivelul retinei, atâ t astrocite le cât și celule le Müller , participă la formarea
barierei hemato -retiniene, astrocite le fiind limitat e la fibra nervului optic și stratul celulelor
ganglionare. Celule gliale joacă un rol i mportant în integritatea vaselor și proprietăți lor de barieră,
atât prin contact direct cât și prin eliberarea de factori umorali. O serie de factori de creștere și
citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală -α (TNF -α), interleukina -6 (IL -6), și facto rul de
creștere endotelial vascular (VEGF) sunt produse de celulele gliale retiniene și afectează
etanșeitate a iBRB. VEGF dereglează în mod direct , strâns , proteine le joncț ional e, evocând o
scădere a rezistenței transendoteliale. (Ghassemifar, 2006)
Bariera hemato -retiniană externă
Este compus ă din trei entități struc turale, endoteliul fenestrat al coriocapilarelor, membrana
Bruch ș i EPR4. Fenestrațiile de la nivelul coriocapilarelor sunt acoperite de o membrană subțire care
prezintă o îngroșare în zona centrală, având o permeabilitate crescută.
Epiteliul pigmentar prezintă celule echipate cu un sistem transcelular elaborat și un sigiliu -apico
lateral format de joncțiunile intercelular e, joncțiunile aderente, precum și joncțiunile gap, iar la
unele speci i și desmozomi. EPR este considerat un epiteliu relativ strâns cu o rezistență parace lulară
de 10 ori mai mare decât rezistența transcelular ă (Fig.1.6 ). Substanțe le nutritive și vitamina A sunt
transportate din direcția bazolateral ă către zona apicală , din sânge către fotoreceptori. În direcția
opusă, transport ul transcelular din spațiul subretinian către coriocapilare, este necesar pentru
eliminarea de metaboliți, apă și ioni. Transporul de ioni t ransepitelial este legat de transportul de
acid lactic, aces ta fiind produs ul metabolic final al funcț iei neuronale.
Membrana Bruch . Folosind microscopia electronică, cinci straturi distincte ale membranei
Bruch au fost definite: cele două lamine bazale ale EPR și endoteliul coriocapilarelor , straturile
interne și externe de col agen, și un strat elastic discontinuu central . Membrana elastică Bruc h oferă
rezistență la tracțiune și, datorită prezenței de proteog licani, constituie un rezervor de factori de
creștere. (Yanoff și Duker, 2014)

2 Inner blood -retinal barrier = bariera hemato -retiniană internă
3 Blood -retinal barrier = bariera hemato -retiniană
4 Epiteliul pigmentar retinian

9

Fig.1.6. Micrografi e electronică a barierei hemato -retiniene externe . EPR cuprinde extremitățile
segmente lor externe ale fotoreceptorilor ( PR) cu ajutorul digitațiilor apicale lungi, care sunt
indicate de către ce le două săgeți opuse. La polul bazal, membrana p lasmatică form ează numeroase
invaginații, extremitățile ce se odihneasc pe membrana bazală , și for mează o parte a membranei
Bruch ( BM). PH = fagosomi rezultați din digestia lizolomală a segmentelor externe. (Alder, 2011)

1.2. Metode de investigare a vascularizației retinie ne
Diagnosticarea patologiei retiniene necesită o combinare atentă a examinării clinice a
pacientului, cu tehnicile imagistice specifice. Macula poate fi examinată fără dilatarea pupilei, dar
pentru a efectua o examinare completă a retinei, pupila trebuie dilatată în întregime. Dilatarea
pupilei se realizează cu ajutorul varietății de agenți farmacologici, care includ tropicamidă 1%,
fenilefrină 2.5%, ciclopentolat 1%. În general, agenții cu durată lungă de acțiune nu sunt necesari.
(AAO5, 2015)
1.2.1. Examenul fu ndului de ochi
Examenul fundoscopic este una dintre cele mai simple și primare examinări în stabilirea unui
diagnostic în cazul afecțiunilor vasculare ale retinei. Examinarea se face cu ochiul în midriază. Cea
mai simplă de efectuat este oftalmoscopia dire ctă, care redă o imagine magnificată directă a retinei,
însă nu oferă imaginea completă a acesteia.
Oftalmoscopia biomicroscopică indirectă oferă imagini cu un câmp vizual extins , o imagine
inversată si panoramică a centrului și a periferiei retinei. Aceas tă metodă de investigare se
realizează cu ajutorul unor lentile cu putere de magnificare și câmp vizual crescut, folosite
împreună cu un biomicroscop. Utilizând diferite tipuri de lentile, se pot obeserva diferite aspecte ale
retinei: prezența edemului mac ular, densitatea retiniană, hemoragii retiniene, anomalii ale
vascularizației, sau alte leziuni ale polului posterior.
Retinofotografiile stereoscopice sunt imagini retiniene cu rezoluție înaltă, efectuate de obicei pe
un ochi în midriază sau nu , care ilus trează diferite leziuni ale polului posterior. Acestea nu
reprezintă o metodă precisă de diagnostic, însă sunt utile pentru a urmări evoluția pacienților prin
comparație cu vizitele anterioare la medicul specialist.
1.2.2. Angiofluorografia
Angiofluorografia perm ite studiul circulației retiniene și coroidiene în condiții normale și
patologice. Fotografierea retinei se realizează după injectarea intravenoasă de fluoresceină sodică, o
hidrocarbură cristalină roșu -portocalie, care difuzează prin majoritatea fluidelor corpului. Se
elimină în principal prin ficat și rinichi, în 24 -36 ore, prin urină. 80% din cantitatea de fluoresceină
se leagă în principal de albumină și nu este disponibilă pentru fluorescență, însă restul de 20%

5 American Ac ademy of Ophthalmology

10

circulă nelegată la nivelul vascularizaț iei și țesuturilor retiniene și coroidiene, unde se poate
vizualiza . (AAO, 2015)
Fluoresceina folosită la obținerea AFG6, devine activă la o lungime de undă de 520 -530 nm
(lumină verde) excitată de o lumină de 465 -490 nm (lumina albastră), aceste condiții fiind create de
trei filtre la efectuarea investigației.
Pentru a interpreta AFG, este necesară înțelegerea vascularizației retiniene. Retina are o
aprovizionare dublă de sânge, artera centrală a retinei și capilarele retiniene derivat e deservesc
jumătate a interioară a retinei iar joncțiunile strânse de la nivelul endoteliului realizează iBRB. În
mod normal, fluoresceina nu poate trece această barieră. Circulația coroidală servește jumătate a
exterioară a retinei, și jo ncțiuni le strânse ale EPR oferă BRB ex ternă. Particulele de fluoresceină
care nu sunt legate de proteine pot trece prin pereții fenestrați ai coriocapilarelor dar nu pot trece în
mod normal prin celulele endoteliale și EPR. Prin urmare, fluoresceina de la nivelul coroidei nu
poate ajunge la ni velul retinei neurosenzoriale, numai în cazul în care EPR este defect. (Stephen,
2013)
Primele leziuni retiniene identificate cu ajutorul AFG au fost cele de ocluzie și leakage al rețelei
capilare, întâlnite în retinopatia diabetică, ocluzii venoase și alt e patologii. La fel pot apărea
scurgeri ale fluoresceinei de la nivelul coriocapilarelor prin EPR în spațiul subretinian și în
interstițiul retinian, în cadrul corioretinopatiei seroase (Fig.1.7) . Astfel, modele de hiperfluorescență
combinate cu imagini st ereoscopice, oferă informații valoroase despre scurgerile de la nivel retinian
sau anomalii ale EPR. Aceste anomalii pot fi grupate în trei categorii, asociate cu unul din
următoarele tipuri de fluorescență: autofluorescență, hipofluorescență (defect de um plere vasculară,
blocarea fluorescenței) , hiperfluorescență (scurgere, pătare, ”băltire”, defect de fereastră sau de
transmisie, autofluorescență) .

Fig.1.7. Imagini tipice de AFG ale corioretinopatiei seroase centrale. A – detașamemtul seros al
retinei senzoriale; B – scurgere de fluoresceină prin EPR; C – creșterea fluorescenței datorate
scurgerii continue; D – ”băltirea” fluoresceinei într -un detașament al EPR. (Retina and vitreous,
2015 )
1.2.3. Tomografia în coerență optică
Tomografia în c oerență optică este o metodă imagistică de investigație, cu caracter neinvaziv,
noncontact care realizează imagini transversale ale țesutului ocular, în secțiuni multiple și cu o
rezoluție micrometrică. OCT7 se folosește de proprietatea anumitor țesuturi d e a reflecta lumina,

6 Angiofluorografie
7 Tomografia în coerență optică

11

producând imagini bidimensionale. OCT -urile de primă și a doua generație folosesc imagini în
secțiune transversală a țesutului retinian, la o adâncime axială de 12 -15 microni, pe când cele de
ultimă generație pot oferi imagni de o rezo luție de 4 -5 microni, realizând peste 40.000 de scanări pe
secundă.
Imaginile care le oferă OCT, redau o imagine în oglindă, fidelă a specimenelor histologice
retiniene, fiind denumite ”biopsii optice”. Țesuturile cu reactivitate cerscută, cum este EPR, se
prezintă sub formă de culori deschise (roșu -alb) iar cele cu reflectivitate mai scăzută, cum ar fi
vitrosul sau lichidul subretinian, apar cu nuanțe mai închise (albastru -negru) (Fig.1.8) . (Stephen,
2013)
OCT este utilă în diagnosticarea diverselor afecți uni retiniene cum ar fi gaura maculară,
sindroamele de tracțiune vitreo -retiniene în cadrul diabetului zaharat, evaluarea lichidului
subretinian, monitorizarea evoluției corioretinopatiei seroase centrale.
Un beneficiu al rezoluției mari pe care o oferă O CT este posibilitatea de a diferenția mai bine
straturile retiniene, inclusiv membrana limitantă externă și internă, dar și realizarea unei hărți a
grosimii maculare. Evaluarea volumului macular de-a lungul timpului, ajută clinicianul în
determinarea efica cității tratamentului.

Fig.1.8. Imagine OCT care arată depresiunea foveală normală. Membrana Bruch și EPR apare roșu
iar vitrosul apare negru. (Retina and vitreous, 2015 )
Grosimea maculară centrală medie normală se află între 170 -174 microni, iar aparatele OCT
moderne pot evalua și diagnostica un edem macular subclinic, discret, de aproximativ 200 microni.
OCT este extrem de util în evaluarea, diagnosticarea și urmărirea unui edem macular, dar este
necesară corelarea cu datele obținute de la A FG.
OCT a devenit o investigație obligatorie în evaluarea cantitativă, prognostică și terapeutică a
acumulării lichidiene subretiniene, completând diagnosticele prin sensibilitatea crescută.

12

2. PATOLOGIE VASCULARĂ RETINIANĂ

2.1. Degenerescența maculară lega tă de vârstă
Degenerescența maculară legată de vârstă este principala cauză a pierderii acuității vizuale
centrale la unul sau ambii ochi, la persoanele de peste 50 de ani în Statele Unite. Se estimează că 15
de milioane de pacienți din America de Nord (85 -90% din toți pacienții cu DMLV8) au în prezent
DMLV nonneovasculară sau nonexudativă și 1.7 milioane de persoane (10 -15% din totalul
pacienților cu DMLV) au DMLV neovasculară. Se estimează că aproximativ 200.000 de cazuri noi
de DMLV neovasculară se dezvo ltă în fiecare an.
Rezultatele normale ale îmbătrânirii într -un spectru de modificări în maculă, multe nedetectate
clinic, care afectează retina exterioară, EPR, membrana Bruch, și coriocapilarele sunt:
 Fotoreceptorii sunt reduși în densitate și distribuț ie
 Modificările ultrastructurale ale epiteliului pigmentar includ pierderea de granule de
melanină, formarea granulelor de lipofuscină, și acumularea de organisme reziduale
 Acumularea de depozite la nivelul laminei bazale, acestea constând dintr -un materia l
granular, bogat în lipide și fibre de colagen si colectarea acestora între membrana
plasmatică a celulelor EPR și stratul de colagen interior al membranei Bruch, pe fiecare
parte a membranei bazale EPR (Fig 2.1)
 Apar și modificări progresive, involuție l a nivelul coriocapilarelor
Toate ace ste schimbări reprezintă îmbătrâ nirea, dar nu sunt întâlnite întotdeauna în cadrul
DMLV. Anomaliile asociate cu DMLV, care nu sunt obligatoriu parte a procesului de îmbatranire
normal, pot fi clasificate ca nonneovascula re sau neovasculare. (Stephen, 2013)

Fig.2.1. Ilustrare schematică a depozitelor laminare bazale și liniare bazale , care determină
îngroșarea stratului intern de cola gen al membranei Bruch (Retina and vitreous, 2015 )

8 Degenerescența maculară legată de vârstă

13
2.1.1. Epidemiologie și factori de risc
Mod ificările degenerative maculare au fost clasificate în două forme clinice, uscate sau umede,
ambele conducând la pierderea acuității vizuale. Forma umedă este de asemenea clasificată în,
avansat umedă, exudativă sau neovasculară. În formele incipiente sau uscat intermediare, pierderea
acuității vizuale este rară, iar atunci câ nd apare de obicei este graduală. Oftalmoscopia dezvăluie
depozite subretiniene galbene numite drusen, sau nereguli ale EPR, inclusiv modificări de
hiperpigmentare sau hipopigmentare. Depozitele drusen mari pot să devină confluente și să
evolueze în detașamente drusenoide ale EPR. Aceste detașamente drusenoide pot progresa de multe
ori către atrofie și mai puțin frecvent la DMLV neovasculară. În forma umedă, pierderea vederii
poate apăr ea brusc, atunci când o membrană neovasculară coroidiană determină scurgeri de lichid
sau sânge în EPR sau în spațiul subretinian. Detașamentele seroase ale EPR cu sau fără coexistența
neovascularizației coroidiene sunt, de asemenea clasificate ca formă um edă. Formele cu
detașamente seroase exudative ale EPR pot avansa de multe ori, dar nu întotdeauna, la etapa
neovasculară. (Alder, 2011)
Un studiu a constatat că formele incipiente sunt mult mai frecvente decât stadiile avansate ale
DMLV, și ambele tipuri p rezintă o creștere a frecvenței odată cu înaintarea în vârstă. Prevalența
stadiilor avansate a fost de 1. 6 % la nivel global; maculopatia exudativă a fost prezentă la cel puțin
un ochi la 1.2% din populație. Un raport sugerează că incidența DMLV avansate î n Statele Unite ale
Americii poate fi în declin, probabil în parte datorită modificărilor stilului de viață al publicului
american în ultimii 40 de ani. (Yanoff și Duker, 2014)

Tab.2.1. Factorii de risc ai DMLV (după Chew ș.a., 2009 )
Sociodemografici Oculari Comportamente și stil de viață
 Vârstă : DMLV
progresează cu
înaintarea în
vârstă; trecerea de
la forma moderată
la cea avansată
dublându -se cu
fiecare decadă la
pacienții peste 60
de ani;
 Sex: prevalența
este mai mare la
femei;
 Rasă : prevalența
mai mare la rasa
neagră și
hispanici;
 Status
socioeconomic :
este posibil ca
educația să fie un
marker surogat
pentru
comportamentele
legate de stilul de
viață;  Erorile de
refracție : asociere
slabă între
hipermetropie și
DMLV incipie ntă
dar nu și cea
avansată ;
 Culoarea irisului :
irisul întunecat a
fost găsit protector
în unele studii, dar
în altele nu;
 Cataracta și
chirurgia
cataractei : cele
mai recente studii
susțin ca nu există o
rată mai mare a
progresiei DMLV
la pacienții care au
suferit o intervenție
chirurgicală pentru
cataractă;

 Fumatul : preponderența
dovezilor epidemiologice
indică o puternică asociere
pozitivă între fumat și DMLV
atât umedă cât și cea uscată;
 Antioxidanți, vitamine și
minerale : suplimentarea cu
antioxidanți și zinc poate
reduce riscul de progresie a
DMLV și pierderea vederii;
aportul de 6 mg de luteină pe
zi a fost asociat cu o reducere
semnificativă de 43% a
riscului de apariție a DMLV;
 Alcoolul : evidențele arată că
nu există un efect semnificativ
al consumului de alcool în
dezvoltarea DMLV;
 Obezitatea : există o asociere
a obezității și excesului de
țesut adipos abdominal cu
DMLV;
 Expunerea la soare : nu există
date care să confirme că
expunerea la raze ultraviolete
determină modificări în cadrul
DMLV;
 Medicația : β-blocanții po t

14
influența negativ evoluția
DMLV, pe când statinele și
aspirina au un efect pozitiv;

Cardiovasculari
 Boli cardiovasculare
 Hipertensiunea arterială
 Nivelele crescute de colesterol și dieta bogată în grăsimi

2.1.2. Mecanisme patogene
DMLV, poate fi împărțită în stadii timpurii și avansate. În boala precoce acuitatea vizuală este
bună și la examenul fundului de ochi depozitele focale sunt observate la nivelul membranei Bruch,
și sunt numite drusen. Distribuția și mărimea drusenului variază de la un pacient la altul, deși
atributele lor sunt extrem de concordante între cei doi ochi ai unui individ. De asemenea , pot apărea
schimbări la nivelul epiteliului pigmentar retinian.
Cele trei forme avanste de DMLV duc la pierderea vederii centrale. În majoritatea comunit ăților
cea mai comună formă este neovascularizația coroidiană (NVC), în care vasele de sâ nge cresc spre
interior , în interiorul sau prin membrana Bruch. (Fig.2.2)
Detașamentul EPR, în care există o acumulare de fluid între EPR și membrana Bruch este
relativ mai puțin frecvent. În atrofia geografică (GA) are loc pierderea bine definită de EPR și
celule fotoreceptoare. Se consideră în general că GA9 este calea implicită a procesului patologic și
că NVC10 apare ca un eveniment reactiv în timpul procesului de s chimbare. Nu este recunoscut un
tratament care să modifice tranziția DMLV timpurii către GA.
Structurile implicate în procesul de boală sunt celulele fotoreceptoare din retina exterioară,
epiteliul pigmentar retinian, membrana Bruch și patul capilar din co roida interioară
(coriocapilarele). În DMLV apar schimbări în toate aceste țesuturi în întreg ochiul, deși acestea sunt
mai marcate la nivel macular , care deservește vederea centrală și în care exi stă o densitate mare de
conuri (Stephen, 2013 ). Schimbările în fiecare dintre aceste țesuturi reprezintă o țintă potențială
pentru tratament pe baza înțelegerii actuale a mecanismelor patogene relevante.
Angiogeneza este formarea de noi vase de sânge care se produce prin germinare sau divizare de
la vasele existe nte. S e caracterizea ză printr -o cascadă complexă de evenimente. Primul pas în
cascadă este vasodilatația vaselor existente și creșterea permeabilității vasculare . Aceasta este
urmată de degradarea matricei extracelulare din jur, care facilitează migrarea ș i proliferarea
celulelor endoteliale. După proliferarea celulelor endoteliale, are loc unirea pentru a forma un nou
lumen, care devine un nou vas capilar. Vasele ulterior matur e sunt supus e remodelării pentru a
forma o rețea vasculară stabilă. S ucces ul exe cutării acestei cascade necesită interacțiunea echilibr ată
a creșterii și inhibării factorilor angiogenici. Activatori i identificați ai angiogenezei includ factorul
de creștere al endoteliului vascular (VEGF), factor ul de creștere a l fibroblastel or (FGF), factor ul de
creștere transformator TGF -α și TGF -β, angiopoietin a-1 și angiopoietin a-2. Inhibitorii angiogenezei
includ t rombospondin a, angiostatin a, endostatin a, și factor ul derivat al epiteliului pigmentar
(PEDF).
Majoritatea cercetărilor recente ale anti angiogenezei s-au concentrat pe inhibarea VEGF.
Expresia VEGF este crescut ă în celule epiteliului pigment ar în etapele timpurii ale DMLV ,
sugerând că VEGF joacă un rol important în inițierea neovascularizației. (Bandello, 2010 )

9 Atrofia geografică
10 Neovascularizație coroidiană

15

Fig.2.2. Ilustr are schematică a NVC provenind de la nivelul coriocapilarelor prin membrana
îngroșată Bruch acompaniată de fibroza EPR (Retina and vitreous , 2015 )

2.1.3. Managemetul DMLV și implicații terapeutice
Dacă DMLV neovasculară este suspectată pe motive clinice, imagini angiofluorografice trebuie
obținute și interpretate prompt. Angiografii stereoscopice și de fază târzie (2, 5, și 10 minute după
injectarea de colorant) pot facilita identificarea NVC oculte. Interpretarea corectă a NVC asociată
cu DMLV de pe modele angio grafice, poate fi o provocare. Odată cu apariția tratamentului
antiangiogenetic, OCT a ocupat un rol mai mare decât AFG în deciziile de tratament a acestei
afecțiuni. (Yanoff și Duker, 2014)
Vedere încețoșată, distorsionarea vederii de aproape, sunt simpto mele care apar la majoritatea
pacienț ilor cu NVC, inițial. Pacienții de asemenea, acuză scăderea acuității vizuale, micropsie,
metamorfopsii sau scoto ame. Cu toate acestea, de multe ori ei acuză doar simptome vagi și ușoare.
Simptomatologia apare, în gener al, de la fluid ul subretinian , fluid ul intraretinian, sânge, sau
distrugerea fotoreceptori lor și epiteliului pigmentar retinian de către țesutul fibros sau fibrovascular.
(Stephen, 2013)
Fotocoagulare a cu laser a reprezentat din 1980 până în anul 2001, tr atament ul primar pentru
NVC clasică bine delimitată și pentru leziunile cu componente clasice și oculte de NVC în care
granița leziunii a fost bine delimitată. Deși este acum folosit ă mai puțin frecvent, fotocoagulare a cu
laser rămâne o opțiune pentru leziunile extrafoveale pentru care medicul curant consideră că este
sigur ă și nu va deteriora centrul foveal .
Terapia fotodinamică, realizată cu vertepofină (Visudyne®) a fost studiată și s -a constatat că
poate reduce riscul pierderii acuității vizuale modera te și severe cu cel puțin doi ani, la pacienții cu
leziuni clasice de DMLV. (Alder, 2011) Acest proces implică utilizarea unui medicament
fotosen sibilizator injectat intravenos, combinat cu un laser de mică intensitate care provo acă
deteriorarea țesutului neovascular coroidian printr -o reacție fotochimică.
2.1.4. Terapia farmacologică cu agenți anti -VEGF
Introducerea agenților anti -VEGF, cu injectarea lor intravitreeană a revoluționat managementul
terapeutic al formei umede a DMLV.

16
Pegaptanib , un aptamer al oligon ucleotide lor, a fost primul agent anti -VEGF aprobat de FD A11
pentru utilizarea în DMLV neovasculară . Aptamerii sunt liganzi ai acidului nucleic, care se leagă de
diferite ținte, cum ar fi proteinele cu specificitate si afinitate înaltă . Ele sunt str ucturi
tridimensionale complexe izolat e de oligonucleotide printr -un proces de sele cție in vitro. Prin
legarea de m oleculele, aptameri i pot schimba forma moleculei sau inhiba funcția biologică a
acesteia ( Waheed și Miller, 2004 ). Când aptamer ii anti -VEGF se leagă de VEGF, blochează legarea
VEGF la receptorul său, astfel preveni nd declanșarea cascadei intracelular e. După introducerea
acestei noi terapii, rezultatele au fost studiate, astfel că un studiu complex, VISION, a concluzionat
faptul că pacienții care au pri mit pegaptanib intravitreean au avut o rată mai mică a pierderii
acuității vizuale, comparativ cu pacienții tratați cu terapiile convenționale.
Bevacizumab este un anticorp monoclonal recombinat umanizat , cu o greutate moleculară de
149 kD a. Acesta se lea gă și inhib ă toate izoformele de factor de creștere a endoteliului vascular A
(VEGF -A) (Ferrara ș.a., 2004 ). Bevacizumab este licenț iat pe ntru administrarea intravenoasă pentru
tratam entul tumorilor solide maligne și este dispon ibil pentru utilizare off -label în tratamentul
DMLV cu NVC ( Hurwitz ș.a., 2014 ). Studiile preclinice preliminare la primate , au arătat o lipsă de
penetrare a retinei la injectarea intreavireeană a unui anticorp de lungime întreagă , îndreptat
împotriva receptorului factorului de creșt ere epitelială, care a avut similarităț i structurale cu
bevacizumab. Cu toate acestea, atunci când formula comercială disponibilă de bevacizumab a fost
utilizat ă în penetrare a retiniană s tudiile au demonstrat că poate penetra retina și este transportat în
segmentele exterioare fotoreceptoare, în epiteliul pigmentar retinian și la nivelul coroidei (Bandello,
2010) .
În două studii clinice mici , experimentale , neco ntrolate efectuate în anii 2004 și 2005 de către
același grup de studiu, bevacizumab a fost u tilizat intravitreean la pacienții cu DMLV neovascular ă
(Michels ș.a., 200 5; Moshfeghi ș.a., 2006 ). S-a observat îmbunătățirea acuității vizuale și o scădere
a grosimii maculare care a fost evaluată prin OCT și au fost raportate în aceste studii. Tratamentul a
fost asociat cu valori crescute ale tensiunii arteria le, care a necesitat medicație antihipertensivă .
(Geitzenauer ș.a., 2008 )
Ranibizumab este un agent de legare antigen -anticorp recombinant, umanizat care se leagă și
neutralizează toate formele active c unoscute de V EGF -A, o proteină care se consideră că joacă un
rol important în formarea de noi vase de sânge. Ranibizumab este aprobat de FDA pentru
tratamentul tuturor subtipurilor angiofluorografice de NVC secundare DMLV . Concluzia unui
studiu (PIER) a fost că ranibizumab admi nistrat lunar timp de 3 luni și apoi trimestrial , a adus un
beneficiu semnificativ la acuitatea vizuală a pacienților cu DMLV subfoveală și NVC , și a fost bine
tolerat. (Carl ș.a., 2008 )

2.2. Retinopatia diabetică
Terminologia folosită p entru tipurile de diabet zaharat a evoluat de -a lungul anilor. Asociația
Americană a Diabetului (ADA) clasifică diabetul zaharat ca diabet zaharat tip 1, cunoscut anterior
ca diabetul zaharat insulino -dependent, și diabet zaharat de tip 2, cunoscut anterio r ca diabetul
zaharat non -insulino -dependent . În diabetul zaharat de tip 1 are loc distrugerea celulelor β
pancreatice, ceea ce duce de obicei la un deficit absolut de insulină. Acest proces este fie idiopatic
sau mediat imun. Diabetul zaharat de tip 2 pr ovine de la o afecțiune caracterizată predominant prin
rezistența la insulină, și prin deficit relativ de insulină datorat unui defect secretor. Alte forme de
diabet zaharat sunt recunoscute, inclusiv o formă mediată genetic, secundare endocrinopatiilor sa u
induse medicamentos.
Clasificarea retinopatiei diabetice se bazează pe caracteristicile clinice. Retinopatia diabetică
nonproliferativă se referă la prezența modificărilor vasculare și intraretiniene fără prezența de țesut
fibrovascular extraretinian; es te împărțită în continuare în ușoară, moderată, și severă. Edem ul
macular diabetic semnificativ clinic este prezent atunci când au fost îndeplinite criteriile minime de
severitate pentru edemul macular. În retinopatia diabetică proliferativă, neovasculariz ația indusă de

11 US Food and Drug Administration

17
ischemie și complicațiile asociate sunt notate. Retinopatia diabetică proliferativă este descrisă în
continuare ca ușoară, moderată, și severă. (Yanoff și Duker, 2014)
2.2.1. Epidemiologie și factori de risc
Prevalența retinopatiei diabetice raportată la numărul de pacienți diabetici variază în mod
substanțial între studii, chiar și printre populațiile contemporane din aceeași țară, dar este, probabil,
în jur de 40%. RD12 este mai frecventă în cadrul diabetului zaharat de tip 1 decât în cel de tip 2.
Durata diabetului este cel mai important factor de risc. La pacienții diagnosticați cu diabet
zaharat înainte de vârsta de 30 de ani, incidența RD după 10 ani este de 50%, iar după 30 de ani este
de 90%. RD rareori se dezvoltă în termen de 5 ani de la debutul diabetului sau înainte de pubertate,
dar aproximativ 5% din diabeticii cu tip 2, au RD la prezentare.
Controlul necorespunzător al valorilor glicemice. Controlul glicemic adecvat, în special atunci
când este instituit precoce, poate preveni sau î ntârzia dezvoltarea sau progresia RD. Cu toate
acestea, o îmbunătățire bruscă a controlului glicemic poate fi asociată cu progresia încetinită a
retinopatiei pe termen scurt. Pacienții cu diabet zaharat tip 1, se pare că obțin un beneficiu mai mare
de la u n bun control glicemic decât cei cu tip 2. HbA1c13 crescută este asociată cu un risc crescut de
boli proliferative.
Sarcina este uneori asociată cu progresia rapidă a RD. Factorii predictivi includ o severitate
mare a RD pre -sarcină, control glicemic neadec vat pre -sarcină, controlul exercitat prea rapid în
primele etape de sarcină, și preeclampsia. Riscul de progresie este legat de severitatea RD în primul
trimestru. Edemul macular diabetic se rezolvă spontan după sarcină de obicei și nu trebuie să fie
tratat în cazul în care se dezvoltă mai târziu în timpul sarcinii.
Hipertensiunea arterială, care este foarte frecventă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, trebuie
controlată riguros. Controlul strict pare a fi deosebit de benefic în diabetul zaharat de ti p 2 cu
maculopatie. Bolile cardiovasculare și accidentul vascular cerebral, de asemenea, sunt factori de
predicție.
Nefropatia, dacă este severă, este asociată cu agravarea RD. De asemenea, tratamentul
afecțiunilor renale (de exemplu, transplantul renal) p oate fi asociat cu o ameliorare a retinopatiei și
un răspuns mai bun la fotocoagulare. Alți factori de risc includ hiperlipidemie, fumatul, chirurgia
cataractei, obezitatea și anemia. (Bowling, 2015 )
2.2.2. Mecanisme patogene
Cauza exactă a bolii diabetice micro vasculare este necunoscută. Se crede că expunerea la
hiperglicemie o per ioadă extinsă determină modificări biochimice ș i fiziologice care în final duc la
deteriorarea endoteliului. Modificări specifice ale capilarelor retiniene includ pierderea selectivă d e
pericite și îngroșarea membranei bazale, modificări care favorizează ocluzia capilară și nonperfuzia
retiniană (Fig.2. 3), precum și decompensarea funcției de barieră a endoteliului, care permite apariția
scurgerii de ser și edemului retinian. Etapele bol ii sunt reprezentate de progresia continuă a
prejudiciului retinovascular de la etapele cu modificări ușoare, la schimbări proliferative avansate.
Ritmul de progresie variază în rândul pacienților și depinde în principal de factori cum ar fi
controlul tens iunii arteriale, concentrațiile de lipide din sânge, și nivelurile de glucoză, printre
altele. (Fig.2.4)

12 Retinopatia diabetică
13 Hemoglobina glicozilată

18

Fig.2.3. Retinofotografie – retinopatie diabetică proliferativă incipientă (stânga). AFG
corespondentă (dreapta) care evidenț iază nonperfuzia capilară severă; greu de apreciat clinic,
semnele de neovascularizație se pot decela pe AFG prin scurgerile de la nivelul discului. (Bowling,
2015)

Numeroase anomalii hematologice și biochimice au fost corelate cu prevalența și severitate a
retinopatiei, deși rolurile exacte ale acestor anomalii, individuale sau în combinație, în patogeneza
retinopatiei nu sunt bine definite (Stephen, 2013) : creșterea adezivității trombocitelor , creșterea
agregării hematiilor , niveluri anormale ale lipidelo r serice , defecte ale fibrinolizei , niveluri
anormale ale hormonului de creștere , dereglări ale factorului de cr eștere al endoteliului vascular,
anomalii ale vâscozității serului și sânge lui, inflamația locală și sistemică .

Fig.2.4. Reprezentarea schem atică a patogeniei RD

Hiperglicemie
Modificări vasculare
retiniene
Anomalii
microvasculare
Ocluzie capilară
Hipoxie retiniană
Neovascularizație
RD proliferativă
Rubeoză iriană
Shunt -uri arterio –
venoase
Anormalități
microvasculare
intraretiniene
Scurgere la nivelul
capilarelor
Hemoragii
Edem retinian
Edem localizat
Exudate dure
Edem
difuz

19
2.2.3. Managementul retinopatiei diabetice și implicații terapeutice
Managementul de succes al retinopatiei diabetice necesită o combinație de control al glucozei și
tensiunii arteriale, și, la unii pacienți, terapia cu laser, farmacoterap ia anti -VEGF, și vitrectomia. În
cazul în care examenele fundului de ochi sunt inițiate înainte de dezvoltarea retinopatiei
semnificative și repetate periodic, și în cazul în care recomandările terapiei antidiabetice sunt
respectate iar rezultatele studiil or clinice recente despre anti -VEGF sunt aplicate în gestionarea
edemului macular diabetic sau neovascularizare, riscul de pierdere severă a acuității vizuale este
mai mic cu 5%. Cu toate acestea, RD rămâne prima cauză de orbire în majoritatea țărilor
industrializate, din cauza întârzierilor solicitării tratamentului. Marea majoritate a persoanelor cu
diabet zaharat care își pierd vederea o fac din cauza unei întârzieri în căutarea asistenței medicale.
În plus, în multe țări, incidența diabetului crește în mod dramatic. (Yanoff și Duker, 2014)
2.2.4. Terapia farmacologică cu agenți anti -VEGF
Familia molecular ă a VEGF include cinci membri: factor ul de creștere placentar ă, VEGF -A,
VEGF -B, VEGF -C și VEGF -D (Ferrara, 2004 ). Fiecare dintre diferiții factori pot lega unu l sau mai
mulți din cei trei receptori VEGF. Mai mult, dintre acești factori, piesa VEGF -A are un rol major în
angiogeneză și permeabilitatea vasculară. D in numero asele izoforme ale VEGF -A, VEGF165 este
cel mai exprimat și este detectat ca fiind principalu l responsabil pentru RD. Calea cuprins ă între
trans cripția genei VEGF și activarea r eceptor ului VEGF este obiectul unei noi abordări terapeutice
bazate pe utilizarea antagoniștilor VEGF. Pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab și capcana VEGF,
sunt molecule c are sunt capabile de a se lega direct de proteina VEGF.
S-a demonstrat că izoforma VEGF -A, exercită efecte puternice asupra permeabilității vasculare
retiniene și concentrațiile anumitor izoforme de VEGF -A au fost crescute în retină și corpul vitros,
la pacienții cu retinopatie diabetică. (Bandello, 2010)
Descoperirea că VEGF j oacă un rol critic în inițierea neovascularizației din cadrul RD și un rol
important în edemul macular diabetic, a revoluționat gestionarea acestor complicaț ii ale diabetului
zaharat . Câțiva inhibitori farmacologici ai angiogenezei s-au dovedit a fi benefici în terapia EMD.
Aceștia includ: p egap tanib de sodiu (Macugen®), r anibizumab (Lucentis ®), bevacizumab
(Avastin ®), a flibercept (Eylea ®). Toți cei patru agenți anti -VEGF a u îmbunătăț it acuitatea vizua lă
și au avut rol de a promova normalizarea arhitecturii macular e în cele mai multe cazuri de EMD .
(Yanoff și Duker, 2014)
Datorită efectului lor de benefic superior, comparativ cu terapia laser și corticosteroizi, terapia
anti-VEGF este acum considerat ă a fi un tratament primar în EMD care implică zona fovea lă.
Problemele majore ale terapiei cu anti-VEGF sunt costuri le și frecvența administrării . În plus, riscul
de endoftalmită în cadrul terapiei cu anti -VEGF la diabetici , pare să fie mai mare decât în cadrul
altor condiții patologice. În actuala practică clinică, pegaptanib nu este utilizat la fel de larg, ca și
alți agenți care par a fi mai eficace. În prezent, folosirea ranibizumabului la o doză de 0. 3 mg , a fost
supus la testări mai ri guroase, și a fost primul agent anti -VEGF care a fost aprobat pentru EMD, dar
din cauza unor probleme de cost, la nivel mondial, bevacizumab este de multe ori medicamentul de
elecție. Î n Statele Unite, aflibercept nu este încă aprobat de FDA pentru tratar ea EMD, dar se
anticipează o astfel de aprobare. (Cunningham ș.a., 2005 )
Cel mai bun regim de dozare pe ntru agenții anti -VEGF și rolul OCT în monitorizarea
regimuri lor, rămân controversate. S-a stabilit, în general, că injecț iile lunare sunt indicate până când
lichidul este resorbit sau până când nu mai există nici o îmbunătăț ire. Odată ce acest punct a fost
atins , este discutabil dacă în continuare tratamentul pe termen lung este necesar. (Yanoff și Duker,
2014)
Bevacizumab este în prezent cel mai utilizat agent pentru tratamentul EMD. Deși nu a fost
studiat la fel de riguros c a și alte medicamente anti -VEGF, diferența de cost favorizează utilizarea
lui de către mulți clinicieni , ca primă linie de t erapie. Cele mai multe date despre acest agent anti –
VEGF pr ovin din studiul BOLT care compară rezultatele comparative ale terapiei cu laser și
terapiei cu bevacizumab . Modificarea medie a acuității vizuale în cadrul tratamentului cu
bevacizumab, a fost un câștig de 8,6 litere comparativ cu pierdere a de 0,5 litere pentru terapia cu
laser. (Rajendram ș.a., 2012 )

20

2.3. Ocluziile venoase retiniene
Boala venoasă ocluzivă a retinei este a doua cea mai frecventă tulburare vasculară a retinei după
retinopatia diabetică. Aceasta afectează în mod obișnuit pacienții cu vârsta de 50 de ani sau mai
mult. Ocluziile venei retiniene sunt de obicei recunoscute după aspectul lor clinic iar
caracteristicile și opțiunile de tratament au fost investigate bine în studii clinice randomizate
multicentrice. OVR (ocluziile venoase retiniene) sunt clasificate în funcție de afectarea venei
centrale a retinei sau a uneia dintre ramurile sale. Ocluzia venei centrale retiniene (OVCR) și
ocluzia de ramură a venei centrale a retinei (ORVR) diferă în ceea ce privește fiziopatologia, vârsta
medie de debu t, manifestări clinice și terapie. OVCR pot fi împărțite în continuare în ischemică și
nonischemic ă. Această distincție între t ipurile de OVCR, deși oarecum arbitrar ă, este important ă,
deoarece pâ nă la două treimi dintre pacienț ii care au tipul ischemic , dezvoltă neovascularizație
iriană și glaucom neovascular . (Yanoff și Duker, 2014)
2.3.1. Epidemiologie și factori de risc
Mulți factori de risc sistemici au fost asociați cu ocluziile venelor retiniene, cei mai frecvenți
fiind vârsta înaintată, hipertensiunea arte rială, hiperlipidemiile, creșterea IMC, antecedente de
glaucom și bolile cardiovasculare aterosclerotice. Cu toate acestea, relația lor directă cu patogeneza
rămâne speculativă. Rezultate de laborator complet normale s -au găsit la aproximativ un sfert dint re
pacienții cu OVR. Impactul global al OVR este semnificativ, cu o valoare estimată de 16,4 milioane
de adulți afe ctați, din întreaga lume. (Yanoff și Duker, 2014)
Prognosticul vizual în ORVR este strâns legat de gradul de deteriorare al capilarelor și d e
ischemia retiniană la nivel macular. Angiofluorografia este folosită pentru a evalua amploarea și
locația zonei de nonperfuzie capilară (Fig.2.5) . Integritatea capilarelor parafoveale este un factor de
prognostic impo rtant pentru acuitatea vizuală. Veder ea poate fi redusă în cazuri acute de edem
macular, hemoragie retiniană, sau ocluzia capilarelor retiniene perifoveale. Hemoragia se rezolvă în
timp, iar compensarea capilară și formarea vaselor colaterale poate permite restituirea debitului cu o
rezoluție a edemului și îmbunătățirea funcției vizuale. În alte cazuri, cu toate acestea, pot apărea
închiderea progresivă a capilarelor. (Stephen, 2013)
Fig.2.5. ORVR asociată cu ischemie. A – localizarea supero -temporală a ocluziei. B –
Angioflourografia corespon dentă imaginii A, care arată non -perfuzia capilară pronunțată, în zona de
distribuție a retinei drenată de vena obstrucționat ă (Retina and vitreous, 2015 )

2.3.2. Mecanisme patogene
Patogeneza exactă a OVCR rămâne obscură. Ocluzia este considerată a fi rezultatul unui tromb
în vena centrală a retinei la, sau posterior de lamina cribrosa. Arterioscleroza din vecinătatea arterei
centrale a retinei provoacă fluxul venos turbulent iar mai apoi daune endoteliale, acest mecanism
fiind de multe ori implicat în patogeneză . De asemenea, proliferarea celulelor endoteliale a fost
sugerată. O teorie alternativă este că tromboza venei centrale a retinei este un fenomen de stadiu
terminal, indusă de o varietate a leziunilor primare. Astfel de leziuni pot include compresiunea sau
procese inflamatorii optice nervoase sau orbitale, anomalii structurale în lamina cribrosa, sau
modificări hemodinamice. (Yanoff și Duker, 2014)

21

Deoarece circulația venoasă retiniană prezintă o rezistență relativ mare, sistemul de flux redus
este deosebit de sensibil la factorii hematologici. Împreună cu o rată ridicată de sedimentare a
hematiilor și niveluri de antitrombină III, alte studii arată că un nivel al hematocritului ridicat,
nivelul ridicat al homocisteinei, nivelul ridicat al fibrinogenului, cr eșterea vâscozității sângelui,
prezența anticorpilor lupici sau a altor anticorpi antifosfolipidici, și un deficit de proteina C activată,
pot fi asociat e cu boala retiniană venoasă. Dacă acești factori hematologici pot iniția OVCR singuri
sau în combina ție cu alți factori, rămâne un fapt necunoscut în prezent.
ORVR apar de aproximativ trei ori mai frecvent decât OVCR. Cele mai multe dovezi
epidemiologice și histopatologice implică boala arteriolară ca patoge neză. O RVR, aproape
întotdeauna are loc la o tr ecere arteriovenoasă, unde artera și vena împărtășesc o manta adventițială
comună. Artera de obicei este anterioară venei. Se consideră că o comprese rigidă, a unei artere
sclerotice pe vena retiniană, duce la fluxul sanguin turbulent și la daune endotelia le, urmate de
tromboză și ocluzie a venei. (Yanoff și Duker, 2014)
Ambele tipuri de OVCR , ischemică și nonischemic ă, au aspecte similare – vene retiniene
dilatate, în tortocheate și hemoragi i retiniene în toate cele patru cadrane (Fig.2. 6). Disti ncția între
cele două tipuri de OVCR rămâne oarecum arbitrară, reprezentând evoluția si severitatea bolii , și se
bazează pe suprafața totală de non -perfuzie de pe angiofluorografie . Deși d istincția între cele două
tipuri a fost important ă în trecut, această diferență a devenit mai puțin relevantă din punct de vedere
clinic, în epoca terapiei anti -VEGF. Diferențierea între ischemică și non -ischemică poate ajuta
totuși clinicianul î n estimarea riscului de neovascularizare ulterioară și în ident ificarea pacienților
care au un prognostic vizual mai nefavorabil. (Yanoff și Duker, 2014)

Fig.2.6. OVCR. Angiofluorografie care evidențiază venele retiniene dilatate și sinuoase cu
defecte de blocare datorate hemoragiei intraretiniene și non -perfuziei periferice . (Yanoff și Duker,
2014)

2.3.3. Managementul ocluziilor venoase retiniene și implicații terapeutice
Evaluarea oftalmică a ORVR presupune o examinare completă pentru a exclude vasculita
oculară și edemul macular și pentru evaluarea unui eventual glaucom. Dacă ORVR p are să fi fost
prezentă de ceva timp, evaluarea gonioscopică trebuie efectuată pentru a verifica neovascularizarea
de unghi. Evaluarea sistemică ar trebui să includă evaluarea tensiunii arteriale și evaluarea factorilor
de risc cardiovasculari.
Management ul chirurgiei cu laser a O RVR s-a dovedit a fi eficace, în timp ce rolul vitrectomiei
este mai puțin bine stabilit în tratamentul O RVR. Fotocoagularea cu laser este considerată eficientă
pentru tratarea a două di ntre complicațiile majore ale O RVR: edemul macular cronic, la ochii cu
perfuzie capilară retiniană perifoveală intactă și neovascularizația segmentului posterior. (Bowling,
2015)

22
2.3.4. Terapia farmacologică cu agenți anti -VEGF
Edemul macular apare din cauza permeabilității vasculare crescute ca și răspu ns la nonperfuzia
retiniană. La pacienții cu O RVR, ischemia retiniană duce la sec reția de VEGF, care conduce la
creșterea permeabilității vasculare, vasodilatație, migrarea celulelor endoteliale, și
neovascularizație. Astfel, inhibarea VEGF este un tratame nt atractiv pentru edemul m acular din
cadrul O RVR. În prezent, există mai mulți agenți anti -VEGF, investigați pentru utilizarea în
tratamentul OVR (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib, și aflibercept). OVR duc la exprimarea
crescută de VEGF din retină și EPR și o eliberare crescută a acestora în vitros, cauzând
neovascularizația, hiperpermeabilitatea vasculară cu defalcarea ulterioară a barierei hematoretiniene
și, astfel, apariția edemului macular. (Stephen, 2013)
Utilizarea de agenți anti -VEGF în aceast ă patologie este considerată off -label. Cele mai multe
dintre studiile publicate au folosit doze diferite (1.25 -2.5 mg) de bevacizumab (Avastin ®).
(Bandello, 2010) În toate aceste serii, acuitățile vizuale au crescut și grosimea maculară a fost
redusă dup ă 3-9 săptămâni de tratament. ( Prager ș.a., 2009 ) Cu toate acestea, majoritatea studiilor
nu a u făcut diferența între diferitele tipuri de OVR. Recent, o serie de studii axate pe efect ul
bevacizumab -ului în cadrul O RVR au fost publicate, demonstrând de ase menea o creștere
semnificativă a acuității vizuale și regresia edemului macular ( Spandau, 2007 ). Rezultate
încurajatoare au fost de asemenea publicate pentru trat amentul cu anti -VEGF al OVCR (Bandello,
2010) . S-a constatat că nu numai acuitatea vizuală ce ntrală, dar, de asemenea, și sensibilitatea
generală a retinei s -a îmbunătățit în mod semnificativ după terapia cu agenți anti -VEGF
(Kriechbaum ș.a., 2008 ). În multe cazuri de edem macular recurent, după primul tratament,
repetarea tratamentului cu bevaciz umab a condus din nou la o reducere a grosimii maculare. În
general, tratamentul intravitrean cu inhibitorii VEGF pare a avea un risc scăzut de complicații. Cele
mai comune reacții adverse includ hemoragia subconjunctivală și hiperemia conjunctivală.
Dezav antajul terapiei cu anti -VEGF este durata scurtă a efectului medicamentului, de obicei
necesitând mai multe readministrări pentru a menține pozitive efectele asupra edemulu i macular și
acuității vizuale. Efectul unei singure injecții pare să persiste aprox imativ 6 -8 săptămâni.
Cu toate acestea, starea edemului macular central nu reflectă în mod necesar situația generală
ischemică a întregii retine și, în ciuda absenței edemului macular semnificativ clinic,
neovascularizația discului poate să apară și să con ducă la hemoragie în vitros. Aceste complicații
neovasculare par să fie întârziate sub terapia cu anti -VEGF, dar tot pot să apară, însă cu o
dezvoltare patogenetică prelungită. (Bandello, 2010)

23
3. CERCET ĂRI PERSONALE

3.1. Metodologie
Modalit atea standard de tratare a bolilor vasculare oculare se rezumă la fotocoagularea cu laser,
metodă care până în prezent s -a dovedit a fi eficientă numai în cadrul stagnării evoluției bolii și
stabilizării acuității vizuale, motiv pentru care s -au căutat alt ernative la acest tratament, care să
aducă beneficii și în îmbunătățirea acuității vizuale. Astfel, un interes crescut a apărut în ultimul
deceniu pentru agenții anti -VEGF, care nu au ca indicație principală bolile vasculare oculare, însă
studii complexe a u demonstrat eficiența acestora în îmbunătățirea acuității vizuale la injectarea lor
intravitreeană.
Rezultatele obținute cu această terapie până în prezent sunt promițătoare, utilizarea acesteia pe
scară largă fiind în curs de aprobare. De asemenea, asoc ierea acestei terapii cu metodele standard a
arătat rezultate pozitive. La această evoluție a optimizării tratamentelor a contribuit și progresul
imagisticii retiniene, prin tehnicile de diagnosticare precoce, precisă și cantitativă, folosită și pentru
evaluarea și urmărirea evoluției pacienților.
Necesitatea introducerii acestor agenți în tratamentul bolilor vasculare retiniene este mare,
datorită impactului pe care acestea il au asupra acuității vizuale a pacienților. Deși majoritatea
studiilor au demo nstrat o eficiență crescută a acestor medicamente, evaluarea rezultatelor în practica
curentă este importantă.

3.2. Obiectivele studiului
 Evaluarea rezultatelor funcționale obținute prin injectarea intravitreeană a unui agent
anti-VEGF, la pacienți diagnost icați cu boli vasculare ale retinei, la care se pretează
acest tip de tratament .
 Urmărirea parametrilor acuității vizuale înaintea administrării tratamentului și post –
terapie.
 Modificările grosimii retiniene înaintea administrării tratamentului și post -terapie,
obținute cu ajutorul imaginilor OCT.
 Urmărirea modificărilor funcționale în dinamică, reprezentând un marker al eficienței
tratamentului.
 Durata menținerii acuității vizuale în intervalul de timp studiat, și eventualitatea
necesității repetării injec țiilor.
 Eventuale complicații apărute după injectare și influența acestora asupra rezultatului
final.

3.3. Material și metode
Studiul este bazat pe evaluarea datelor obținute de la un număr de 31 de pacienți, respectiv 43
de globi oculari, tratați prin injec tarea intravitreeană cu agentul anti -VEGF bevacizumab
(Avastin® ), într-o clinică oftalmologică particulară din Arad, prin urmărirea următorilor parametrii,
înintea administrării și post -terapie:
 Acuitatea vizuală cu corecț ie, folosind un optotip cu chart Snellen
 Examen ul biomicroscopic
 Tonometrie
 Fundoscoscopie indirectă cu lentil ă Volk
 Retinofotografii ș i angiofluorografie cu funduscamera Zeiss Visucam
 Măsurarea grosimii retiniene centrale cu Stratus -OCT (Carl Zeiss)
Aceste investigații au fost realiza te înainte de primele injecții , apoi la un interval de 3 luni, iar
pentru evaluarea finală s -au uniformizat controalele, rezultatele finale fiind evaluate la 6 luni.
Această ajustare s -a realizat pentru a compensa faptul că unii pacienți nu s -au prezentat la
controalele uzuale convenite.

24
Datele au fost ulterior centralizate sub formă de reprezentații grafice, figuri și tabele, cu ajutorul
Microsoft Excel©, pentru a ilustra statistic și comparativ modificările parametrilor postterapeutic.
3.3.1. Tehnica injectării
Injecțiile intravitreene se efectuează în condiții de asepsie în sala de operație, respectând toate
standardele unei asemenea unități. După asepsizarea zonei perioculare și aplicarea unui câmp steril
se instilează un anestezic sub formă de colir conținând oxi buprocaină (Benoxi) în repetate rânduri,
apoi se instilează picături preparate cu betadină 5 % în sacul conjunctival (Fig.3.1, Fig.3.2 ).

Fig.3.1 . Pregătirea injecțiilor intravitreene

Fig.3.2 . Globul ocular pregătit pentru injectare

Se aplică un ble farostat, instilându -se din nou oxibuprocaină. Se injectează Bevacizumab
(Avastin®) în cantitate de 0,05 ml adică 1,25 mg (Fig.3.4 ). În prealabil pacientul trebuie să își
administreze antibioterapie topică cu spectru larg, cu 3 zile înainte și după injecta re. Implantul este
biodegradabil și se dizolvă în corpul vitros.

25
Injecțiile se efecteuază la 4 mm față de limbul sclero -corneean în cazul ochilor afaci și 3,5 mm
la cei cu ochi pseudofac. (Fig.3.3 )

Fig.3.3 . Măsurarea distanței, pentru determinarea locu lui exact al injectării

Fig.3.4 . Injectarea propriu -zisă, la 4 mm de limbul sclero -corneean

26

3.4. Interpretarea parametrilor
3.4.1. Acuitatea vizuală – tabela Snellen
Optotipii tabel ei tradiționale Snellen (Fig.3.5 ) sunt litere, a căror geometrie respectă u rmătoarele
reguli:
 Grosimea liniilor unei litere este egală cu grosimea spațiului alb dintre ele
 Înălțimea și lățimea optotipului este de cinci ori mai mare decât grosimea liniei literei
 Pe tabela Snellen apar numai literele C, D, E, F, L, N, O, P, T, Z
Pacienții cu diferite defecte de vedere pot citi literele până la un anumit rând, corespunzător
acuității lor vizuale. Dacă nu poate fi citit nici cel mai mare optotip se micșorează distanța de citire.
Dacă subiectul nu poate distinge de la nicio distanță li tera “E”, de pe primul rând se trece la testele
înscrise în Tab.3.1, pentru stabilirea gradului de cecitate. (Gurescu, 2009)

Fig.3.5 . Tabela Snellen (Gurescu, 2009)

27
Tab.3.1. Testarea gradului de cecitate (Gurescu, 20 09)
Numele testului Scopul testului
Numărarea degetelor Stabilirea capacității de numărare a degetelor
de la o anumită distanță
Mișcarea mâinii Stabirea capacității de a distinge
mișcarea mâinii medicului în
apropierea feței pacientului
Percepția lumini i Stabilirea gradului de percepție a
luminii
Absența percepției luminii Stabilirea incapacității de a percepe
lumină, echivalentă cu orbirea
totală

Interpretarea acutății vizuale s -a făcut pe scara de acuitate vizuală zecimală, astfel,
corespondența în tabela Snellen fiind prezentată în Tab.3.2. Valoarea normală a acuității vizuale
este considerată 10 (1).

Tab.3.2. Corespondeța zecimală a liniilor din tabela Snellen
Ultima linie citită în
tabela Snellen
De la o distanță de
5m Corespondentul
zecimal Ultima linie citită în
tabela Snellen
De la o distanță de 1m Corespondentul
zecimal
1 0.1 1 0.01
2 0.2 2 0.02
3 0.3 3 0.03
4 0.4 4 0.04
5 0.5 5 0.05
6 0.6 6 0.06
7 0.7 7 0.07
8 0.8 8 0.08
9 0.9 9 0.09
10 1 10 0.1

3.4.2. OCT
Tomografia în coerență optică este o metodă imagistică de investigație, cu caracter neinvaziv,
noncontact care realizează imagini transversale ale țesutului ocular, în secțiuni multiple și cu o
rezoluție micrometrică. Țesuturile cu re activitate cerscută, cum este EPR, se prezintă sub f ormă de
culori deschise (roșu -alb) iar cele cu reflectivitate mai scăzută, cum ar fi vitrosul sau lichidul
subretinian, apar cu nuanțe mai închise (albastru -negru).

28
Un beneficiu al rezoluției mari pe care o oferă OCT este posibilitatea de a realiza o hart ă a
grosimii maculare. Evaluarea volumului macular de -a lungul timpului, ajută la determinarea
eficacității tratamentului.
Grosimea maculară centrală medie normală se află între 170-174 microni , iar aparatele OCT
moderne pot evalua și diagnostica un edem m acular subclinic, discret, de aproximativ 200 microni.
OCT este extrem de util în evaluarea, diagnosticarea și urmărirea unui edem macular, dar este
necesară corelarea cu datele o bținute de la AFG.

3.5. Rezultate și discuții
Distribuția lotului de pacienți ( 31) s -a făcut după numărul de globi oculari (43), datorită faptului
că la unii pacienți au fost tratați ambii globi oculari.
Repartizarea în funcție de grupa de vârstă, a urmărit grupele: 50 -60 ani (13 GO), 60 -70 ani (22
GO), >70 ani (8 GO). (Fig.3.6)
S-a observat astfel grupa de vârstă cea mai expusă la patologia vasculară retiniană, și anume 60 –
70 ani.

Fig.3.6. Distribuția pe grupe de vârstă
Raportat la vârstă , datele sunt corect e și se corelează cu apariția retinopatiei diabetice la o
vârstă mai î naintată, sub 50 de ani neî ntâlnindu -se nici un pacient. În medie , la pacienții cu diabet
zaharat, după 10 ani de evoluție a bolii, apar complicații cum ar fi retinopatia diabetică și implicit
edemul macular diabetic .
Referitor la genul afectat mai frecven t, în lotul studiat s -a observat o preponderență mai mare la
sexul masculin (25 GO), față de cel feminin (18 GO).(Fig.3.7)
0%10%20%30%40%50%60%
50-60 ani 60-70 ani >70m ani30% 51%
19%

29

Fig.3.7. Repartiția lotului în funcție de gen

Patologia pentru care a fost abordat acest tip de terapie la grupul de pacienți a fo st în principal
retinopatia diabetică (RD) (37 GO), fiind cea mai frecventă in lotul studiat. O altă aplicație a
tratamentului a fost în cadrul ocluziilor venoase retiniene (OVR) (6 GO). (Fig.3.8)

Fig.3.8. Repartizarea în funcție de tipul de boală

Anal izând mai detaliat patologia pentru care s -a instituit injectarea intravitreeană de
bevacizumab (IVB), la lotul de pacienți, s -au identificat diferite subtipuri de boală.
Astfel, s -au constatat următoarele: se observă o predominanță a retinopatiei diabeti ce
proliferative (RDP) cu 30 GO, urmată de retinopatia diabetică neproliferativă (RDNP) cu 7 GO.
Această proporție este în limite normale având în vedere faptul că EMD, de obicei apare la pacienții
cu RDP dar poate însoți și faza neproliferativă a retinopa tiei, rezultând pierderea centrală a vederii.
În ceea ce privește OVR, avem 5 GO cu obstrucția venei centrale a retinei (OVCR) și 1 GO cu
obstrucție de ram venos (ORV). (Fig.3.9)
Feminin
42%
Masculin
58%
RD
86% OVR
14%

30

Fig.3.9. Distribuția lotului, raportat la subtipul de boală
3.5.1. Modificările ev olutive ale AV înainte și după tratament
Acuitatea vizuală este un parametru extrem de important pentru aprecierea eficacității
tratamentului cu IVB, deoarece este o tulburare funcțională pe care tratamentul clasic nu o poate
îmbunătăți. De asemenea , rezu ltatele pozitive oferă o creștere a calității vieții pacienților.
a) Am urmărit modificările AV în dinamică, și anume, înaintea inițierii tratamentului, la
interval de 3 luni și 6 luni. Considerând AV normală 1, GO au fost grupați în funcție de
deficitul acui tății vizuale, astfel (Tab.3.3):

Tab.3.3. AV înainte de tratament
AV AV inițială pre -tratament (GO)
>0.1 16
0.1-0.3 11
0.3-0.5 11
0.5-0.7 4
>0.7 1

Se poate observa că majoritatea GO au avut un deficit sever al AV înaintea inițierii
tratamentului I VB. Media acuităților vizuale inițiale la cei 43 GO a fost 0.27.
RDP RDNP OVCR ORV
Procent % 69.80% 16.30% 2.30% 11.60%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%

31
b) La 3 luni de la inițierea tratamentului, s -au observat următoarele: cele mai multe modificări
s-au produs în grupul 0.5-0.7, care a adunat cei mai mulți GO și în grupul cu AV cele mai
deficit are, care a avut de asemenea o evoluție pozitivă. (Tab.3.4)
Media AV după 3 luni post -tratament a fost 0.37, ceea ce reprezintă un real progres,
pacienții câștigând 1 linie pe tabela Snellen.

Tab.3.4. AV la 3 luni post -tratament
AV AV inițială pre -tratam ent (GO) AV la 3 luni post -tratament (GO)
>0.1 16 13
0.1-0.3 11 9
0.3-0.5 11 9
0.5-0.7 4 10
>0.7 1 2

c) La 6 luni , evoluția a fost favorabilă, comparativ cu AV la 3 luni, dar mai ales cu cu AV
inițială. Evoluțiile cele mai bune au fost evidențiate în g rupul cu AV<0,1 unde s -a produs o
schimbare de la 37% (16 GO) la 21% (9 GO), aici fiind pacienții cu cele mai grave
deficiențe de vedere. Un alt câstig în AV se poate observa în grupul de AV 0,5 -0,7 unde de
la 9% (4 GO) se remarcă o evoluție spre 30% (13 G O). Evoluțiile pozitive sunt prezente
desigur acolo unde AV inițială este mai bună, EM fiind mai redus. (Tab.3.5)
Media AV la 6 luni post -tratament a fost 0.42, rezultat pozitiv și promițător.

Tab.3.5. AV la 6 luni post -tratament
AV AV inițială pre –
tratam ent (GO) AV la 3 luni post –
tratament (GO) AV la 6 luni post –
tratament (GO)
>0.1 16 13 9
0.1-0.3 11 9 11
0.3-0.5 11 9 8
0.5-0.7 4 10 13
>0.7 1 2 2

Evoluția procentuală a AV, față de datele inițiale este prezentată în Fig.3.10:

32

Fig.3.10. Evoluția A V procentuală inițială, la 3 luni și la 6 luni dupa tratament IVB
Evoluția AV raportată la diferența post -tratament se poate oberva în Fig.3.11. Majoritatea
schimbărilor din punct de vedere al diferenței AV finale față de cea inițială, se pot identifica în
grupul de AV cuprins între 0,1 -0,3 (53%), urmat de grupul <0,1 (44%). Acest fapt poate fi
considerat un real câștig pentru pacienți, deoarece aceștia recuperează o vedere care le poate
îngădui să ducă o viață normală.

Fig.3.11 . Evoluția AV, raportat l a diferența AV finale față de cea inițială

3.5.2. Modificările evolutive ale GRC înainte și după tratament
Schimb ările anatomice ale grosimii retiniene au fost urmărite la lotul de pacienți cu ajutorul
OCT. Astfel, la fel ca și în ca zul AV, investigația OCT a fost realizată premergător tratamentului și
la un interval de 6 luni. Considerând valoarea de referință ca fiind 170 -174 µ, înainte de inițierea
tratamentului, pacienții au fost grupați în funcție de valorile obținute. (Tab.3.6)
0%5%10%15%20%25%30%35%40%
<0.1 0.1-0.3 0.3-0.5 0.5-0.7 >0.7
A V inițial 37% 26% 26% 9% 2%
AV la 3 luni 30% 21% 21% 23% 5%
AV la 6 luni 21% 26% 19% 30% 5%
<0.1 0.1-0.3 0.3-0.5 0.5-0.7 >0.7
Diferența A V final –
inițial 44% 53% 2% 0% 0%0%10%20%30%40%50%60%

33

Tab.3.6. GRC pre -tratament
Grup Num ăr GO
<300 μ 1
300-400 μ 16
400-500 μ 21
500-600 μ 2
600-700 μ 1
>700 μ 2

După cum se poate observa în tabelul de mai sus, majoritatea pacienților au prezentat o
îngroșare semnificativă a retinei, media GRC pre -tratament fiind 433.67 μ, valoare care depașeste
cu mult valoarea de referință.
GRC a avut o evoluție favorabilă la 6 luni post -tratament, în special la subiecții care au primit 3
injecții cu IVB , care au obținut o reducere medie 161.95±67.12 μ STDEV14.
Se poate observa de asemen ea o creștere semnificativă a numărului de GO în grupul <300 μ, de
la 1 GO la 30 de GO, indicând că marea majoritate a pacienților au obținut o reducere semnificativă
a GRC post -tratament. (Tab.3.7)
Media GRC post -tratament, la 6 luni, a fost semnificativ scăzută, de la 433.67 μ, valoarea
inițială, la 271.72 μ.

Tab.3.7. GRC post -tratament, la 6 luni
Grup Num ăr GO pre -tratament Număr GO post -tratament
<300 μ 1 30
300-400 μ 16 13
400-500 μ 21 0
500-600 μ 2 0
600-700 μ 1 0
>700 μ 2 0

Reprezentare a procentuală a evoluției GRC, în grupurile de GO, înainte inițierea tratamentului
IVB și după intervalul de 6 luni , este prezentată în Fig.3.12:

14 Standard deviation

34

Fig.3.12. Reprezentarea procentual ă a evoluției GRC

3.5.3. Complicații apărute în urma tratamentului IVB
Raporta t la complicațiile post tratament cu IVB, nu s -au semnalat complicații majore, cum este
endoftalmita, care poate evolua spre pierderea vederii. S -au observat 8 cazuri cu tensiune
intraoculară crescută, cu valori peste 25 mmHg, care au fost tratate cu medic ație topică, reducând
tensiunea la valori normale.
Hemoragia subconjunctivală s -a observat la 4 pacienți. După 6 luni, un număr de 10 pacienți au
prezentat EMD recidivant, neprezentându -se la ședințele laser. Un număr de 7 pacienți au prezentat
scăderea A V din cauza apariției hemoragiei în vitros, toți fiind diagnosticați cu RDP.

3.6. Prezentări de caz
3.6.1. Caz clinic 1 – RDP
Pacientă în vâ rstă de 56 de ani, se prezintă cu s căderea vederii VOS =0.4, met amorfopsii cu Test
Amsler pozitiv . Se stabilește diagnosticul OS retinopatie diabetică proliferativă, edem macular
central, GRC 550μ. În Fig. 3.13 se observă prin intermediul OCT, un EMD cu spațiu chistic
caracteristic, cu acumulare lichidiană, stare pre -tratament laser și ter apie intravitreană cu Avastin®.
Se propun e începerea tratamentului cu panfotocoagulare laser și IVB.

Fig.3.13. Imagine OCT -OS pretratament , EMD cu spații chistice, GRC 550μ 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%<300300-400400-500500-600600-700>700
<300 300-400 400-500 500-600 600-700 >700
GRC la 6 luni 70% 30% 0% 0% 0% 0%
GRC inițială 2% 37% 49% 5% 2% 5%

35

S-a efectuat și retinofotografia, pentru evidențierea exudatelor dure din cadrul EMC. (Fig.3.14)

Fig.3.14 . Retinografie OS pre -tratament, EMC cu exudate dure dispuse perimacular

După efectuarea a două injecții IVB, se constată:
• scădere a GRC până la 363μ (Fig.3. 15)
• VOS= 0.3 dar nesatisfăcătoare
• Se poate observa o reducere a exudatelor perimaculare ( Fig.3.16)

Fig.3.15. Imagine OCT -OS, după 2 injecții IVB, GRC 363μ

36

Fig.3.16. Retinografie OS post -tratament, 2 IVB, reducerea exudatelor dure perimaculare

Se propune efectuarea unui implant cu Ozurdex® (implant intravitreal cu dexametaz onă), cu
care pacienta este de acord. După o periodă de 1 lună:
• VOS=0.6
• GRC 189μ (Fig.3. 17)

Fi.3.17. Imagine OCT -OS, post implant cu Ozurdex®, GRC 189 μ

Acest caz este repreze ntativ pentru pacienții cu RDP, folosind terapia combin ată în tratare a
EMD persisitent, terapie cu o eficaci tate foarte crescută .

37

3.6.2. Caz clinic 2 – OVCR
Pacient de sex masculin, în vârstă de 57 de ani, se prezintă la consult acu zând scăderea AV
OD=numără degetele de la 1 m. Se stabilește diagnosticul de OD OVCR. Se ef ectueaz ă
retinofotografie (Fig. 3.18) și OCT (Fig.3.19 ) cu o GRC=424μ, unde se observă acumulare de lichid
subretinian în cadrul OVCR, stare pre tratament.
Se e fectuează ca tratament inițial, panfotocoagulare laser. Se efectuează apoi un implant
intravitrean cu Ozurdex®.

Fig.3.18. Retinografie OD pre -tratament, OVCR cu hemoragii în flacără

Fig.3.19. Imagine OCT -OD pre -tratament, Acumulare de lichid subretinian, GRC 424μ
Post tratament, la 3 luni, se obser vă o evoluție favorabilă, VOD=0. 2 fără c orecție. După acest
control se continuă PFG laser, dar pacientul nu se prezintă la toate sedințele.

38

Pacientul revine la control peste 3 luni cu scăderea VOD=0. 05. La retinofotografie RFG
(Fig.3.20) se constată o hemoragie preretineană. Se propune începere a terapi ei intravitreene cu
Bevacizumab (IVB).

Fig.3.20. Retinografie OD post -tratament PFG laser și implant intravitreean cu Ozurdex,
hemoragie preretiniană
Peste 4 luni, după introducerea IVB:
• VOD=0.4 fără corecție
• GRC=200μ (Fig.3.21)

Fig.3.21. Imagine OCT -OD post -tratament, după introducerea IVB, GRC 200 μ

39

Acest caz clinic reliefează terapia combinată, folosită într -un caz cu EM post OVCR, în care s –
au folosit terapii combinate, de la FCG laser până la IVB . Aceste terapii nu s -au folosit după un
anumit algoritm, ele fiind utilizate la nevoie, punctual. Cazul este reprezentativ pentru eșantionul
pacienților cu OVR cu EM.
3.6.3. Caz clinic 3 – RDP AO
Pacient de sex masculin, în vârstă de 49 de ani se prezintă în 20 09 la un consult unde se
stabilește diagnosticul de AO RDP. Ca terapie inițială se recomandă panfotocoagulare laser Argon
la AO, astfel mentinându -se o AV=0. 7 până la un control la sfârșitul anului 2009.
Pacientul se prezintă din nou în 2012, acuzând scă derea AV AO, respectiv VOD=0.3 ccp și
VOS=0. 08 ccp. Se stabilește diagnosticul de EMD, se efectuează OCT identificându -se o GRC –
OD=534μ (Fig.3.22) și GRC -OS=642μ (Fig.3.23). În Fig.3.24, prin intermediul unei AFG este
evidențiat aspectul petaloid al zonei maculare, reprezentând un veritabil EMC.

Fig.3.22. Imagine OCT -OD, EM masiv cu chiste subretiniene ,GRC 534μ

Fig.3.23. Imagine OCT -OS, EM masiv cu chiste subretiniene, GRC 62 4μ

40

Fig.3.24. Imagine AFG, hiperfluorescen ță cu aspect petaloid al zonei maculare, EMC

Se re comandă efectuarea terapiei laser Argon în continuare dar și laser grid macular. La un
control, după 5 luni, se constată recidivarea EM la AO și se recomandă la OD IVB (Fig.3. 25), iar la
OS peeling -ul lim itantei interne.

Fig.3.25. Imagine RFG –OD, recidivarea EMD post -terapie laser, reapariția exudatelor dure
perimaculare

La OS se efectuează peeling -ul limitantei interne, iar la OD se efectuează 2 injecții cu IVB într-
un interval de 5 luni, cu următoarele rezultate:

41

• VOD=0. 7 ccp
• VOS=0. 08
• persistența EMD
Se recomandă din nou IVB , dar EM recidivează din nou (Fig.3.26).

Fig.3.26. Imagine OCT -OS, recidiva EMD, chiste masive subretiniene
Se efectuează la OS un implant intrav itreean cu dexametzonă (Ozurdex®). La un control, după
4 luni post tratament se constată VOS =0.6 ccp, cu reducerea EM (Fig.3. 26).

Fig.3.26. Imagine RFG -OS, post implantare Ozurdex, se observă reducerea EM

42
Acest caz prezintă folosirea mai multor terapii moderne pentru reducerea EM. S -a început cu
terapie laser Argon, grid macular. Răspunsul terapeutic nefiind eficient, în timp s -a apelat la terapia
intravitreană anti -VEGF (IVB) și corticoterapie. De asemenea s -a folosit și chirugia vitreo -maculară
la OS, apoi implant intravitrean cu Ozurdex®.
Astfel de cazuri complexe cu EM cronic și persistent au nevoie de un tratament combinat și
deseori costisitor.
3.7. Compararea rezultatelor cu literatura
Datele observaționale inițiale, asupra lotului de pacienți trata t cu IVB cuprinzând 43 de GO,
care au beneficiat de 3 injecții intravitreene la un interval de aproximativ 4,5 săptămâni consecutive,
raportate la AV medie sunt de 0.27±0.22 iar post -tratament se ajunge la 0.42±0.26, pe optotipul
Snellen. Astfel se poate c oncluziona că s -a obținut un câștig al AV de 0.16 linii Snellen în medie, la
nivelul întregului lot.
La un număr de 6 GO (13.9%) tratați, nu s -a raportat nici o schimbare în AV până la finele
studiului. S -a obținut, post -tratament, la 48.7% din GO trataț i cu IVB, un câștig în AV de cel puțin
2 linii Snellen. Un alt aspect de remarcat este și la evoluția AV pe grupe, unde la AV<0.1 s -a
produs o schimbare de la 37% (16 GO) la 21% (9 GO), aici fiind pacienții cu cele mai grave
deficiențe de vedere. De asemen ea la analizarea diferențelor între AV inițială și cea finală, se
observă un procent de 40% în zona de AV<0.1, unde se identifică și câștigul în AV de 3 sau mai
multe linii Snellen, de aproximativ 38%.
În literatură nu există multe studii clinice care ana lizează IVB în tratarea EMD, acesta fiind
folosit off -label, în cele mai multe studii fiind investigat Ranibizumab (Lucentis®) care este aprobat
pentru uzul clinic. Un studiu clinic de referință este BOLT, care investighează efectul IVB în
tratarea EMD, pe o perioadă de 2 ani, pe un lot de 34 de pacienți. Acest studiu analizează efectul
IVB în aceeași manieră ca studiul efectuat de DRCR.net RESTORE unde se analize ază efectul
Ranibizumabului. Studiul a raportat o creștere medie a AV de 1 linie Snellen. Pacie nții cu AV mai
bună, situată în intervalul 0.3 -0.5, la 38% dintre aceștia s -a obținut un câștig în AV clasându -i în
zona legală de a conduce un atuovehiculul. Un rezultat asemănător s -a obținut și la lotul studiat, în
grupul de AV 0.5 -0.7, unde de la 9% ( 4 GO) inițial, s -a ajuns la 30% (13 GO) post -tratament, acești
pacienți aflându -se în categoria de a putea conduce un autovehicul.
De asemenea în studiul BOLT, s -a obținut la 30% din pacienți, după 2 ani, o creștere de 2 linii
(10 litere) sau mai mult în AV și o reduc ere de 20% a GRC. Rezultatele sunt similare la lotul
studiat, cu o evoluție mai pozitivă în studiul realizat de mine, datorată duratei mai scurte, 6 luni față
de 1 an și 2 ani, unde pot interfera și alți factori. Nici la lotul studiat nu s -a obținut o GRC sub 250μ,
media post -tratament fiind de 272μ .
Un alt studiu recent efectuat de DRCR.net (Wells ș.a., 2015) , analizează efectul terapiei cu
Aflibercept (Eylea®), Bevacizumab (Avastin®) și Ranibizumab (Lucentis®) în tratarea EMD pe o
durată de 2 ani, raportân du-se rezultatele primului an. După o perioadă de 1 an s -a raportat la 60%
dintre pacienți, o îmbunătățire de 2 linii pe optotip pentru IVB. Rezultatele obținute la lotul propriu
sunt similare, unde pentru IVB am obținut la 48,7% o îmbunătă țire cu 2 linii Snellen.
Efectele terapiei cu IVB în tratarea EM având ca etiologie OVR au fost evaluate în numeroase
studii clinice randomizate, controlate și necontrolate, relevând o eficacitate crescută. Studiul
MARVEL efectuat pe un lot de 75 de boln avi suferind de EM post ORV timp de 6 luni, comparând
efectele IVB și IVR (ranibizumab), cu rezultate pozitive pentru ambele terapii, rezultate discret mai
bune pentru IVR, față de IVB raportul cost -beneficiu fiind în favorea IVB. Rezultatele obținute la
lotul studiat se aplică, însă numărul de pacienți incluși cu această patologie a fost semnificativ mai
mic.
Terapia combinată folosită și la lotul studiat, la majoritatea pacienților care au beneficiat de cel
puțin o ședință laser și terapie cu IVT sau IVB a prezentat rezultate favorabile.
O limitare a studiului de față este perioada mai redusă de urmărire a pacienților. Monitorizarea
pacienților pe o perioadă de 12 luni, ar fi oferit o imagine mai clară pe termen lung a eficacității
tratamentelor intravit reene folosite în prezentul studiu. O cauză a duratei scurte a studiului a fost

43
necomplianța unei părți semnificative a pacienților, costul financiar ridicat al tratamentelor și al
examinărilor imagistice.
Un studiu clinic a evaluat din punct de vedere co st-beneficiu IVB, IVT cu laser și IVR pe o
perioadă de 24 de luni. S -a constat că terapia cu cel mai bun raport cost -beneficiu este cea cu IVB.
O injecție cu IVB este de 7 ori mai ieft ină decât una cu IVR și mai efi cientă decât monoterapia
laser.

44
CONCLUZII

1. Eficiența terapiei cu IVB, cea mai folosită moleculă anti VEGF aplicată la noi în țară, constă
în injectarea lunară, a minim um 3 injecții. Subdozarea minimalizează efectele terapeutice
sau nu influențează sem nificativ parametrii investigați.

2. Din totalul de 43 de GO, la finalul studiului, nici un pacient nu a pierdut din AV inițială,
13.9% din GO tratați au păstrat aceeași AV pre și post tratament, ceea ce semnifică faptul că
la un procent mic din GO tratați cu IVB s -a reușit menținerea AV la același nivel iar la
majoritatea a avut un beneficiu semnificativ pozitiv cu creșterea AV.

3. Un procent de 48.7% din pacienți au câstigat 2 linii de AV, iar 38% au obținut 3 li nii de AV.
Grupul de pacienți care au avut un câștig de 3 linii de AV , s-a situat în grupul cu vederea cea
mai scăzută, ceea ce oferă o alternativă de tratament la cazurile complicate cu AV foarte
scăzute.

4. Din punct de vedere al îmbunătățirii anatomice a pacienților tratați cu IVB, nu s -au constat
schimbări semnificative comparativ cu alte terapii care au eficaitate crescută din acest punct
de vedere.

5. S-a constatat eficacitatea terapiei cu IVB în tratarea EM pe termen sc urt, în completarea
terapiei cu fotocoagulare laser.

6. Efectele secundare terapie i IVB sunt minime, remarcându -se doa r o creștere temporară a
TIO, fă ră apariția cataractei timpurii sau a altor reacții de intensitate crescută, evitând astfel
eventuale complicații patologice și costurile suplimentare ce implică tratarea acestora.

7. Dezav antajul terapiei IVB este nevoia frecventă a reinjectării, dezavantaj influențat în cazul
RD și de caracterul evolutiv al bolii.

8. Nevoia elaborării unei strategii naționale de aplicare a acestor tratamente, este esențială în
România, folosirea la scară mo ndială fiind în prezent răspândită.

9. Realizarea unor studii pe termen lung la nivel național poate oferi o imagine mai clară a
eficenței acestor tratamente și a altora neaccesibile la noi în țară din motive economice.

10. Din punct de vedere cost -beneficiu, cel mai bun raport, în prezent, este reprezentat de
terapia cu IVB, acesta fiind cel mai accesibil agent anti -VEGF de pe piață. De asemenea,
terapia cu o singură injecție IVB este mai eficientă comparativ cu monoterapia cu
fotocoagulare laser.

11. Ar fi neces ară introducerea într -un program național a acestor terapii noi, d eoarece ar
contribui la o accesi bilitate mai crescută a populației la tratament și astfel la îmbunătățirea
AV, strategie aplicată în țările vestice.

12. Etiologia multiplă a EM, reprezentată în principal de RD și OVR, afectează populația
îmbatrânită, în special categoriile de vârstă peste 50 de ani.

13. În general, această terapie aduce multe beneficii în cadrul EM de diferite cauze, fapt pentru
care, dezvoltarea moleculelor noi poate genera schimb area viitoarelor strategii de tratament
ale acestuia.

45
BIBLIOGRAFIE
1. Adler's Physiolog y of the Eye, 11th Edition, 2011; 243 -250.
2. Aijaz S, Balda MS, Matter K. Tight junctions: molecular architecture and function. Int Rev
Cytol 2006; 248:261 –298.
3. AREDS Researc h Study Group. A randomized, placebo -controlled, clinical trial of high –
dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age -related macular
degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol 2001;119:1417 –36.
4. Bandello F: Anti -VEGF. Developments in Ophthalmology, Vol.46, 2010; 9 -10.
5. Bowling B: Kanski’s Clinical Ophthalmology , a Systematic Approach, Eight Edition,
Sydney, Australia, 2015; 520 -523
6. Carl DR, David MB, Prema A, et al: Randomized, double -masked, sham -controll ed trial of
ranibizumab for neovascular age -related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J
Ophthalmol 2008;145:239 –248.e5.
7. Chew EY, Sperduto RD, Milton RC, et al. Risk of advanced age -related macular
degeneration after cataract surgery in the Age -Related Eye Disease Study: AREDS report
no. 25. Ophthalmology 2009;116:297 –303.
8. Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M, et al. (Macugen Diabetic Retinopathy Study
Group). A Phase II randomized double -masked trial of pegaptanib, an anti -vascular
endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema. Ophthalmology
2005;112(10):1747 –57
9. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells JA, Glassman AR, Ayala AR,
Jampol LM, Aiello LP, Antoszyk AN, Arnold -Bush B, Baker CW, Bressler NM, Browning
DJ, Elm an MJ, Ferris FL, Friedman SM, Melia M, Pieramici DJ, Sun JK, Beck
RW.Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J
10. Dumitrache M: Tratat de oftalmologie, Volumul 1, Editura Universitară ”Carol Davila”,
2012; 17 .
11. Ferrara N, H illan KJ, Gerber HP, Novotny W: Discovery and development of bevacizumab,
an anti -VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391 –400.
12. Ferrara N: Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr
Rev 2004;25: 581–611.
13. Geitzenauer W, Michels S, Prager F, et al: Comparison of 2.5 and 5 mg/kg systemic
bevacizumab in neovascular age -related macular degeneration: 24 -week results of an
uncontrolled, prospective cohort study. Retina 2008;28:1375 –1386.
14. Ghassemifar R, Lai CM, Rakoczy PE. VEGF differentially regulates transcription and
translation of ZO -1alpha+ and ZO -1alpha – and mediates trans -epithelial resistance in
cultured endothelial and epithelial cells. Cell Tissue Res 2006; 323:117 –125.
15. Gurescu C, Optica tehnică . Aplicații, 2009; 79 -82
16. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil,
and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335 –2342.
17. Kriechbaum K, Michels S, Prager F, et al: Intravitreal Avast in for macular oedema
secondary to retinal vein occlusion: a prospective study. Br J Ophthalmol 2008;92:518 –522.
Med. 2015 Mar 26;372(13):1193 -203
18. Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al: Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for
neovascular agerelat ed macular degeneration 12 -week results of an uncontrolled open -label
clinical study. Ophthalmology 2005;112:1035 –1047.
19. Minshall RD, Sessa WC, Stan RV, Anderson RG, Malik AB. Caveolin regulation of
endothelial function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2 003; 285:L1179 –L1183.
20. Moshfeghi AA, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al: Systemic bevacizumab (Avastin) therapy
for neovascular age -related macular degeneration: 24 -week results of an uncontrolled open –
label clinical study. Ophthalmology 2006;113:2002.e1 –12.

46
21. Pournaras CJ, Rungger -Brandle E, Riva CE, Hardarson SH, Stefansson E. Regulation of
retinal blood flow in health and disease. Prog Retin Eye Res 2008; 27:284 –330.
22. Prager F, Michels S, Kriechbaum K, et al: Intravitreal bevacizumab (Avastin) for macular
oedema secondary to retinal vein occlusion: 12 -month results of a prospective clinical trial.
Br J Ophthalmol 2009; 93:452 –456.
23. Rajendram R, Fraser -Bell S, Kaines A, et al. A two -year prospective randomized controlled
trial of intravitreal bevacizumab or lase r therapy (BOLT) in the management of diabetic
macular edema: 24 -month data: report 3. Arch Ophthalmol 2012;130(8):972 9.
24. Retina and vitreous 2015, Basical and Clinical Science Course, Section 12, American
Academy of Ophthalmology, The eye MD Association; 19, 55 -59, 66 -70, 120 -124
25. Schmidt -Erfurth U, Lang GE2, Holz FG, Schlingemann RO, Lanzetta P, Massin P, Gerstner
O, Bouazza AS, Shen H, Osborne A, Mitchell P; RESTORE Extension Study Group. Three –
year outcomes of individualized ranibizumab treatment in pati ents with diabetic macular
edema: the RESTORE extension study. Ophthalmology. 2014 May;121(5):1045 -53. doi:
10.1016/j.ophtha.2013.11.041. Epub 2014 Feb 1.
26. Spandau U, Wickenhauser A, Rensch F, Jonas J: Intravitreal bevacizumab for branch retinal
vein occlus ion. Acta Ophthalmol Scand 2007;85:118 –119.
27. Stephen J. R., Retina, Fifth Edition, Volume I, CA, USA, 2013; 1134 -1138; 1145 -1150 .
28. Treatment of Age -Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study
Group. Verteporfin therapy of subfoveal cho roidal neovascularization in patients with age –
related macular degeneration: additional information regarding baseline lesion
composition’s impact on vision outcomes – TAP Report No. 3. Arch Ophthalmol
2002;120:1443 –54.
29. Van Itallie CM, Anderson JM. The mol ecular physiology of tight junction pores. Physiology
(Bethesda) 2004; 19:331 –338.
30. Waheed NK, Miller JW: Aptamers, intramers, and vascular endothelial growth factor. Int
Ophthalmol Clin 2004;44:11 –22.
31. Yanoff M, Duker J S: Ophthalmology, Fourth Edition, 201 4; 426 -427, 546 -556; 526 -527.