LUPUSUL ERITEMATOS CRONIC – STUDIU EPIDEMIOLOGIC, CLINICO-EVOLUTIV ȘI TERAPEUTIC COORDONATOR ȘTIINȚIFIC ȘEF LUCR. DR. ALINA MARIA VÎLCEA ÎNDRUMĂTOR… [311569]

[anonimizat], CLINICO-EVOLUTIV ȘI TERAPEUTIC

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC

ȘEF LUCR. DR. ALINA MARIA VÎLCEA

ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC

ȘEF LUCR. DR. ELENA LOREDANA STOICA

ABSOLVENT: [anonimizat]

2018

CUPRINS

I.Partea generală

Introducere 3

I.1 Epidemiologia și etiopatogenia LE 4

I.1.1. Epidemiologia LE 4

I.1.2. Etiopatogenia LE 4

I.2. Lupusul eritematos cronic 9

I.2.1. Epidemiologia LEC 9

I.2.2. Etiopatogenia LEC 9

I.2.3. Manifestări clinice 11

I.2.4. Forme clinice de LEC 18

I.2.4.A. Clasificarea după leziunea predominantă 18

I.2.4.B. Clasificarea în funcție de evoluția leziunilor 21

I.2.4.C. Clasificarea în funcție de localizare 22

I.2.4.D. Alte forme de LEC 22

I.3. Diagnosticul pozitiv al LEC 23

I.3.1. Evoluție și prognostic 26

I.3.2. Complicații 27

I.3.3. Diagnosticul diferențial 28

I.4. Tratamentul LEC 29

I.4.1.Tratamentul profilactic 29

I.4.2. Tratamentul medical 30

II. Cercetări personale

II.1. Bolnavi si metodă 33

II.2. Rezultate 34

II.2.1. Aspecte epidemiologice 34

II.2.2. Aspecte etiopatogenice 39

II.2.3. Aspectele clinice ale LEC la lotul studiat 43

II.2.4. Tratament 47

II.3. Discuții 49

III. Concluzii 64

Bibliografie selectivă 66

[anonimizat], [anonimizat], dar și modificări la nivelul celorlalte structuri ale țesutului conjunctiv [1].

În ultimii ani, s-[anonimizat], [anonimizat] o mai bună înțelegere a mecanismelor etiopatogenice ce stau la baza acestor afecțiuni [2].

[anonimizat] a unor anticorpi sau limfocite sensibilizate. [anonimizat], acțiunea anticorpilor fiind urmată de producerea de leziuni [3, 4].

[anonimizat] a fost împărțit în mai multe forme: lupus eritematos cronic (cutanat), lupus eritematos subacut și lupus eritematos acut (sistemic).

Fiecărei forme îi corespunde o anumită configurație HLA: [anonimizat]3, HLA-DRw2, HLA-DRw52; HLA-C4A și HLA-C4BQo; pentru lupusul subacut prin deficit de C4: HLA-C4 [anonimizat], iar pentru cel cu deficit de C2: HLA-C2Qo [1, 5].

Lupusul eritematos este o boală care afectează calitatea vieții atât din punct de vedere al manifestărilor viscerale (în forma sistemică a bolii) [anonimizat] (în forma cutanată a bolii) datorită manifestărilor dermatologice.

Diagnosticul și tratamentul pacienților cu lupus eritematos necesită o [anonimizat]-se un adevărat arsenal terapeutic local și sistemic.

Tratamentul diferă în funcție de forma de boală (acută, subacută sau cronică), de prezența complicațiilor și a afecțiunilor asociate.

[anonimizat] o monitorizare atentă clinică și terapeutică, o [anonimizat]-dietetic, identificării factorilor declanșatori, renunțarea la fumat și realizării unei fotoprotecții eficiente.

Dermatozele cu mecanism autoimun datorită evoluției lor cronice, complicațiilor asociate, a riscului vital în unele cazuri, indus de afecțiune sau de tratamentul imunosupresor, reprezintă un domeniu de permanentă actualitate în practica dermatologică.

I.1 EPIDEMIOLOGIA ȘI ETIOPATOGENIA LUPUSULUI ERITEMATOS

Definiția lupusului eritematos

Lupusul eritematos este o boală multisistemică, de cauză necunoscută, produsă prin mecanisme autoimune și imunopatogenice de tip hipersensibilitate imediată de tip III ce se caracterizează printr-o varietate de manifestări, de la forme benigne, limitate la piele, până la afectări grave, multiviscerale cu prognostic rezervat [2, 3, 5, 6].

Istoric: Termenul de lupus eritematos a fost introdus de Cazanave în 1851, care l-a considerat o varietate de lupus tuberculos. Termenul provine din latină cu sensul de”lup“și datează din Evul Mediu, definind leziunile cutanate caracteristice bolii. Moritz Kaposi descrie în 1872 o formă fixă și una diseminată de lupus. Secolul XX va aduce cele mai importante date de imunologie, patogenie și histopatologie [2, 5].

Originea bacilară a lupusului eritematos a fost abandonată în 1948, când Hargraves a descoperit celula lupică, iar Haserick a introdus testul biologic al „factorului lupusului eritematosˮ [5, 7].

I.1.1. Epidemiologia lupusului eritematos

Incidența bolii variază între 1,8 – 7,6 cazuri la 100.000 locuitori anual, iar prevalența este de 15-50 cazuri la 100.000 de locuitori, cu predominanță la sexul feminin (85%) în perioada genitală activă.

Vârsta de debut variază între 15 – 45 ani, iar rasa neagră este de 3 ori mai afectată decât cea albă și predomină în mediul urban [1, 2, 3, 6, 8, 9].

I.1.2. Etiopatogenia lupusului eritematos

Lupusul eritematos este o boală autoimună, în etiologia căreia intervin factori genetici, imunologici și de mediu.

Predispoziția genetică

Predispoziția genetică este confirmată atât de existența cazurilor familiale de lupus eritematos, apartenența în procent de 70% la grupele HLA-DRW3 și HLA-DRW2, cât și evidențierea anomaliilor imunologice de tip lupus eritematos la o parte din rudele asimptomatice ale pacienților cu lupus.

Rudele de grad I ale pacienților cu lupus prezintă risc înalt de a dezvolta boala. La gemenii monozigoți se observa un risc de apariție al bolii de 25-75%, comparativ cu cei heterozigoți 1-3%, ceea ce susține agregarea familială. Formele familiale de lupus eritematos cronic (LEC) sunt mult mai rare decât cele de lupus eritematos sistemic (LES) [1, 3, 5, 7, 10].

Dintre factorii genetici cei mai implicați în patogenia bolii lupice cele mai cercetate au fost genele CMH.

Genele cu cea mai mare implicare în lupusul eritematos sunt: CMH clasa I (HLA B8), CMH clasa II ( HLA DR-W2, HLA DR-W3 , HLA DQ ), CMH clasa III ( HLA C2, HLA C4) [1, 2, 3, 5, 6, 10].

Genele ce caracterizează răspunsul imun sunt situate pe cromozomul 6, lângă CMH. În cazul tulburărilor imunitare legate de sistemul HLA-DR se produce o scădere a activității limfocitelor T ce controlează celulele B în eliberarea anticorpilor. Apariția autoanticorpilor la bolnavii cu unele grupe HLA a fost explicată prin două teorii:

TEORIA MIMETISMULUI MOLECULAR

Molecula HLA poate fi antigenică asemenea unui agent infecțios și prin prezența ei declanșând formarea de anticorpi ce se fixează pe antigenele de histocompatibilitate și nu pe germenul patogen.

TEORIA FENOMENULUI DE RESTRICȚIE ( ZINGER-NAGEL )

Un antigen se fixează pe molecula HLA pe care o modifică, formându-se un complex antigenic ce constituie ținta limfocitelor T, fenomenul având o evoluție îndelungată, cu dereglări ale limfocitelor T și lipsa de control imunitar a limfocitelor B [5].

Factorii de mediu

Fotosensibilitatea

Se apreciază că un număr mare de pacienți prezintă fotosensibilitate la radiațiile UV.

Aceasta a fost explicată de Norris prin:

razele UV induc producerea si eliberarea de citokine epidermice și dermice;

eliberarea sau translocarea de antigene sechestrate în epiderm sau derm;

activarea de către UV a mecanismelor mediate de citokine și direcționate împotriva unor structuri țintă epidermice.

În concluzie, intervenția razelor UV determină apoptoza keratinocitelor, care facilitează expunerea antigenelor self de tipul fosfolipidelor și nucleoproteinelor către celulele prezentatoare de antigen si limfocite.

În plus, se pare că sunt eliberate proteine de șoc termic care activează limfocitele T self-reactive [1, 2, 3, 5, 8].

Infecțiile virale (mixovirusurile) și bacteriene (streptococul).

Virusurile intervin în patogenia bolii prin titrurile crescute de anticorpi antivirali, de asemenea, la pacienții cu lupus se poate evidenția la biopsia renală existența unor incluziuni virale.

Streptococul care are structură antigenică comună cu a unor țesuturi, declanșează formarea de anticorpi cu acțiune pe propriile structuri ale organismului [5].

Expunerea la frig (afecțiunea recidivează iarna)

C. Traumatismele.

D. Alimentația. Alimentele încolțite cu conținut de L-canavanină, excesul caloric și consumul crescut de grăsimi saturate sunt factori care intervin in declanșarea bolii lupice [1, 3, 5, 7, 10].

E. Medicamentele

Medicamentele pot declanșa boala prin denaturarea antigenelor nucleare și prin depresia celulelor T supresoare.

Dintre medicamentele declanșatoare enumerăm: hidralazina, procainamida, hidrazida, griseofulvina, penicilina, penicilamina, streptomicina, izoniazida, hidantoina, alfa-metildopa, clordelazin, anumite contraceptive.

Contraceptivele orale pot agrava boala acționând prin alterarea structurilor nucleare, în special a histonelor [1, 3, 5, 7, 10].

F. Factorii endocrini

Predominanța bolii la femei în perioada fertilității precum și incidența crescută comparativ cu bărbații, demonstrează rolul hormonilor sexuali în etiopatogenia lupusului eritematos. Studiile referitoare la implicarea hormonilor sexuali conferă acestora rolul de imunomodulatori.

Prin intervenția hormonilor estrogeni se realizează amplificarea răspunsului imun, în timp ce testosteronul are rol inhibitor. Efectele estrogenilor asupra sistemului imunitar constau în creșterea duratei de viață a celulelor imune, creșterea producției de citokine de către limfocitele Th și stimularea limfocitelor B pentru producția de autoanticorpi.

Studiile au demonstrat ameliorarea evoluției bolii după menopauză, ovarectomie și exacerbarea bolii în timpul modificărilor hormonale rapide (sarcină, postpartum, fertilizări in vitro, administrarea de estrogeni). Prolactina are niveluri crescute la unii pacienți având rol în potențarea activității bolii [1, 7].

G. Factorii imunologici

Lupusul este o afecțiune de autoagresiune difuză, fără specificitate de organ, fiind caracterizată prin formarea de autoanticorpi direcționați în special către antigenele intracelulare (ADN, nucleosomi, glicoproteine citoplasmatice). Autoanticorpii permit precizarea diagnosticului și prognosticului bolii.

Anticorpii anti-ADN dublu catenar sunt patognomonici pentru LES, apar rar în lupusul indus medicamentos. Dacă sunt asociați cu scăderea complementului seric indică un stadiu activ al bolii cu risc de complicații renale severe.

Anticorpii anti-ADN monocatenar – sunt prezenți la aproximativ 90% dintre pacienții cu LES, dar apar într-un procentaj redus la cei cu lupus eritematos cronic și în alte colagenoze.

Anticorpii anti-histone – sunt prezenți la 30% dintre pacienții cu LES, ei fiind caracteristici lupusului indus medicamentos.

Factorul lupic Haserick (Autoanticorpi antinucleoproteine) induce formarea celulelor Hargraves. Celulele lupice sunt polinucleare care au fagocitat materialul nuclear alterat rezultat din distrugerea altor celule polinucleare.

Anticorpii anti-LA (SS-B) sunt prezenți la 10% din bolnavii cu LES. Acești anticorpi sunt constant pozitivi alături de anticorpii anti-RO (SS-A) în sindromul Sjogren.

Anticorpii anti-RO (SS-A) sunt asociați cu lupusul subacut, neonatal si cel prin deficit de complement [1, 2, 3, 5, 7, 8, 11].

La imunoflurescență se deosebesc patru aspecte ale anticorpilor anti-nucleari:

florescența omogenă/difuză –aspectul cel mai frecvent;

fluorescența pătată indică anticorpii specifici față de proteinele nucleare solubile extrase cu ser fiziologic. Acest aspect este specific pentru cei cu sindrom lupus eritematos-eritem polimorf;

aspect nucleolar –acesta corespunde anticorpilor anti-ARN și apare ocazional la cei cu lupus eritematos și mai frecvent la cei cu sclerodermie sistemică;

aspect periferic – acesta corespunde unui titru crescut de anticorpi anti-ADN –nativ bicatenar și reprezintă un marker pentru LES.

Anticorpii pentru antigenele citoplasmatice RO și LA sunt prezenți la pacienții cu lupus cronic diseminat și cu risc crescut pentru sindromul Sjogren [2].

Toată această constelație de autoanticorpi are rol în apariția și autoîntreținerea leziunilor.

Inițial modificarea spre non-self este discretă, răspunsul în autoanticorpi fiind minim. Apoi, prin acțiunea directă a autoanticorpilor la nivelul antigenelor modificate și prin adăugarea altor mecanisme cum sunt cele de hipersensibilitate imediată tip II și III, leziunile se accentuează, crește caracterul non-self al antigenelor locale, realizând un cerc vicios de autoîntreținere [3, 5, 10].

Consecințele impactului de tip autoimun cu țesuturile țintă în cursul evoluției bolii constau în:

leziuni prin depunere de complexe imune circulante la nivelul pereților vasculari;

liza/alterarea celulară complement-dependentă cu apariția conflictului autoimun la nivelul limfocitelor periferice și tisulare (autoanticorpi limfocitotoxici);

legarea specifică de unii receptori membranari;

internalizarea și modularea diferitelor funcții celulare (anticorpi anti-neuroni);

inhibiția /stimularea unor reacții extracelulare (anticorpi anti-fosfolipide) [3].

În consecință, pe terenul predispus genetic evoluează factori externi (de mediu) ce produc modificări celulare și/sau nucleare, transformând formațiunile self în non-self, inducând producerea de autoanticorpi anti-celulari [3].

Existența la acești indivizi a unei dereglări a echilibrului fiziologic între reacția imunoumorală și cea imunocelulară cu exces de limfocite T helper și deficit de limfocite T supresoare, determină creșterea numerică și funcțională a limfocitelor B, care scapă de sub control și produc autoanticorpi în exces.

Autoanticorpii se unesc cu antigenele și fixează complementul formând complexe imune circulante în exces, depășind capacitatea de epurare a organismului [3].

Complexele imune sunt vehiculate prin arborele circulator, unde se produc fenomene de precipitare (în vasele mici, capilarele periferice).

Complexele imune care ajung la țesuturi activează complementul declanșând o reacție inflamatorie cu distrugeri celulare din care iau naștere noi antigene ce întrețin procesul patologic.

Aceasta explică atingerile vasculare (vasculita) și caracterul sistemic al leziunilor care determină alterarea difuză a țesutului conjunctiv, în special a substanței fundamentale și a fibrelor de colagen [3, 4].

În baza teoriei uniciste lupusul eritematos a fost împărțit în:

lupusul eritematos cronic (cutanat);

lupusul eritematos subacut;

lupusul sistemic [1, 2, 3, 5, 9].

I.2. LUPUSUL ERITEMATOS CRONIC

Definiție: Lupusul eritematos cronic (LEC) este o formă localizată de lupus eritematos, fiind o dermatoză inflamatorie cu substrat imunologic, ce are o evoluție cronică și un prognostic benign [1, 5, 10].

I.2.1 Epidemiologia LEC

LEC este apanajul vârstei adulte, afectând predominant persoanele de 30-40 ani,

Femeile sunt de două ori mai predispuse acestei boli,

LEC se întâlnește rareori la copil, la care, apare înainte de vârsta de 10 ani, distribuția pe sexe fiind egală și evoluează mai frecvent în lupus eritematos sistemic ( la adult 6%, iar la copil 20-30%).

S-a remarcat incidența ridicată a transformării lupusului cronic odată cu înaintarea în vârstă [1, 2, 3, 4, 5, 6, 8].

I.2.2 Etiopatogenia LEC

Mecanismele de producere a lupusului eritematos cronic sunt incomplete cunoscute, dar s-au raportat cazuri familiale și de asociere cu deficitul ereditar al fracțiunii C2 a complementului, ceea ce susține contribuția terenului genetic în producerea bolii [6].

Există numeroși factori care pot induce sau întreține leziunile de LEC la indivizii predispuși la boală:

Expunerea la soare (40% din pacienți prezintă exacerbări vara)

Diferențele genetice sunt implicate în dezvoltarea lupusului eritematos, considerându-se că există diferite nivele de fotosensibilitate între pacienții asiatici și cei caucazieni cu lupus eritematos subacut și lupus eritematos tumidus [10].

Studiile HLA la pacienții japonezi au arătat că HLA-DRB1*1501 a fost asociat atât cu lupusul eritematos cronic cât și cu cel sistemic. A fost demonstrată legătura directă dintre HLA-Cw6, haplotipul HLA-A33-B44- DRB1*1302 și lupusul eritematos cronic, studiu raportat pentru prima dată la populația japoneză. Totuși, aceste rezultate nu sunt compatibile cu cele de la pacienții caucazieni. Nu sunt legături semnificative între studiile HLA, fotosensiblitate și atc anti-Ro/SSA la pacienții japonezi cu LEC.

Actualmente, convingerea că o axă formată din fotosensibilitate, atc anti-Ro/SSA și apoptoza prin TNF sunt cei mai buni markeri pentru verificarea contribuției genetice în lupusul eritematos subcutanat, lupusul eritematos tumidus și în alte forme de lupus eritematos cronic.

Incidența și fotosensibilitatea în lupusul subacut și tumidus sunt mult mai mici la pacienții japonezi decât la cei caucazieni [11].

Vântul, frigul

Traumatismele fizice (leziunile pot să apară într-o zonă de arsură sau contuzie)

Menstruația (deși în unele cazuri s-a observat agravarea premenstruală/menstruală a leziunilor, fenomenul se întâlnește și în alte boli, și este probabil să fie un răspuns nespecific al pielii la modificările hormonale) [3, 4, 6].

Factori imunologici

Rolul dezechilibrului sistemului imunitar în producerea bolii este cert, fiind susținut de prezența de Ig și complement la nivelul joncțiunii dermoepidermice.

Nu se știe exact care este deficitul imunologic primar, dar acesta ar putea fi o disfuncție a reglării limfocitelor T.

Nivelul seric al fracțiunilor complementului este normal, iar titrurile de anticorpi anti-nucleari și anticorpi anti-ADN native nu sunt crescute semnificativ, ceea ce sugerează că patogenia LEC diferă de cea a LES [6, 12].

Infiltratul inflamator cutanat este dominat de Th1, (dar nu de celule Th17) în contrast cu profilul LES. Keratinocitele, ca țintă celulară majoră în piele, pot participa la procesele fiziopatologice prin creșterea apoptozei celulare și producerea de citokine proinflamatorii atât în LEC cât și în LES [12].

F.Medicamente (fenitoina, hidralazina, griseofulvina, penicilina, penicilamina, streptomicina, izoniazida, hidantoina, alfa-metildopa, clordelazin, contraceptive orale, etc).

În literatura de specialitate a fost descris un caz de lupus eritematos tumidus indus de bortezomib[13]. Bortezomibul este un inhibitor de proteazomi folosit în tratamentul mielomului multiplu. Reacțiile secundare cutanate apar la 10-24% din cazuri și se caracterizează prin apariția unui rash maculopapulos difuz, vasculită leucocitoclazică și sindromul Sweet.

Bockle a publicat primul caz de lupus eritematos tumidus indus de bortezomib și a raportat următoarele diferențe dintre rash-ul macular apărut secundar tratamentului cu bortezomib și lupusul tumidus indus de acesta:

a) prezentarea morfologică;

b) examenul histopatologic;

c) timpul de apariție (timpuriu –rash; tardiv- lupus eritematos tumidus);

d) rezoluția leziunilor (în câteva zile-rash; câteva săptămâni-lupus);

e) pretratament cu corticosteroizi (util în rash și inutil în lupus tumidus);

f) tratamentul (corticosteroizi în rash și sulfat de hidroxiclorochină asociat cu întreruperea tratamentului cu bortezomib în lupus).

Au mai fost raportate și alte cazuri de lupus tumidus indus medicamentos de infliximab și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei.

Patogenia exactă a erupțiilor induse de bortezomib rămâne neclară, dar unii autori consideră că administrarea bortezomibului poate să crească eliberarea citokinelor proinflamatorii.

Bortezomibul blochează factorul–kB nuclear, rezultând creșterea apoptozei. Bockle consideră că bortezomibul poate induce lupusul eritematos tumidus la pacienții predispuși, ca rezultat al inhibării NF-kB [13].

I.2.3 Manifestări clinice în LEC

LEC debutează cu leziuni cutanate localizate în special pe zonele fotoexpuse: față, pavilioanele urechilor, torace anterior, dosul mâinilor și scalp (la nivelul căruia dau alopecie definitivă).

Manifestările cutanate sunt localizate în special la nivelul extremității cefalice, fiind reprezentate de plăci eritematoase infiltrative, bine delimitate, acoperite de scuame uscate aderente, prezentând pe fața dinspre piele prelungiri keratozice care corespund orificiilor foliculare (aspect de „limbă de pisicăˮ). Atrofia cicatricială se dezvoltă mai târziu și predomină în centrul leziunilor.

Localizarea exclusivă la nivelul capului și gâtului definește LEC localizat (Figura 2), iar extinderea dincolo de aceste regiuni topografice realizează forma de LEC diseminat [1, 3, 5, 6, 8, 10].

Leziunile cutanate din LEC se caracterizează prin următoarea triadă:

Eritem,

Hiperkeratoză punctată,

Atrofie cicatricială.

Leziunile incipiente se instalează în decursul câtorva săptămâni, de obicei vara după expuneri mai îndelungate la soare, și pot fi localizate unilateral sau bilateral.

Inițial, leziunile sunt reprezentate de papule sau plăci eritematoase mici, infiltrate, reliefate din planul cutanat, bine delimitate, persistente, discret pruriginoase, hiperestezice uneori sau asimptomatice și nedescuamative [1, 6, 10].

De asemenea, eritemul poate fi și sub forma unor placarde cu tendință extensivă, ce interesează obrajii și dosul nasului îmbrăcând aspectul zis în fluture sau liliac [5, 10]. Figura 3

În evoluție, suprafața plăcilor eritemato-papuloase se acoperă de scuame. Pe măsură ce cresc, centrul pălește și devine atrofic în timp ce marginile își păstrează caracterul eritematos, infiltrativ, leziunile căpătând un aspect discoid. Scuamele sunt fine, aderente și îndepărtarea lor este dureroasă [1, 3, 5, 6, 8, 9]. Figura 4.

Versantul profund al scuamei prezintă numeroase dopuri keratozice, care le conferă un aspect de limbă de pisică și care, corespund hiperkeratozei foliculare.

Uneori depozitul scuamos este foarte abundent, definind lupusul eritematos cretaceu.

Atrofia cicatricială se instalează tardiv, după luni sau ani de evoluție, formându-se cicatrici deprimate, bine delimitate, uneori profunde, inestetice care desfigurează bolnavul. Ele sunt acoperite de scuame sau teleangiectazii. Figura 5

Zonele atrofice sunt hipo sau depigmentate, dar pot avea și mici arii hiperpigmentare asocierea atrofiei cu hipo, hiperpigmentări și teleangiectazii produce un aspect poikilodermic [1, 3, 4, 5, 6, 8, 9]. Evoluția atrofocicatricială are uneori caracter distructiv cu mutilări ale nasului sau pavilionului urechii. Leziunile cutanate vechi se pot transforma în formațiuni tumorale non-melanocitare [2, 5, 8].

La nivelul scalpului, atrofia este responsabilă de apariția unei alopecii definitive (stare pseudopeladică). Se pot observa plăci lipsite de păr, neregulate, eritematoase, pruriginoase, cu scuame pe suprafața lor. Zonele alopecice se extind periferic, neregulat, iar partea centrală inițială ia un aspect cicatricial. Figura 6

Dacă nu există alte leziuni cutanate tipice de lupus în afara scalpului, diagnosticul clinic este destul de dificil, leziunile putându-se confunda cu cele din lichenul plan sau pseudopeladă [1, 4, 5, 6, 10, 14].

În cadrul LEC, pot exista atingeri la nivelul pleoapelor, unde leziunile se prezintă sub formă de blefarită. Este interesată mai frecvent pleoapa inferioară în treimea externă. Figura 7

De asemenea, au fost raportate rare cazuri de edem periorbitar, simblefarom, conjuctivită cronică, hipertofie, keratita lupică și eroziuni conjunctivale. Aceste leziuni sunt declanșate și agravate de soare.

Bolnavul are senzația de corpi străini intraocular, prezintă fotofobie și senzație de arsură. Atingerea izolată la nivelul pleoapelor este extrem de rară și face dificil diagnosticul, mai ales că biopsia nu se recomandă datorită riscului inestetic după vindecare [1, 10, 15].

LEC poate afecta și mucoasele, mai frecvent la nivelul buzelor. Lupusul eritematos labial se exprimă clinic prin plăci bine delimitate albicioase, cu centrul atrofic. Această leziune se poate extinde pe partea cutanată a buzei dezvoltându-se triada caracteristică: eritem, keratoză, atrofie. Figura 8

Pe mucoasa jugală, la nivelul liniei interdentare, aspectul este de bandă eritematoasă, atrofică central și cu lizereu albicios, dar pot să apară eroziuni înconjurate de striații albicioase [1, 4, 6, 8, 9], (Figura 9, 10).

Leziunile orale sunt dureroase și pot fi confundate clinic și histologic cu lichenul plan, cu care pot coexista (sindrom overlap lupus eritematos –lichen plan). De asemenea, au fost raportate cazuri de asociere cu porfiria cutanată tardivă și cu psoriazisul [6, 9].

Pe mucoasa genitală și pe cea anală se pot dezvolta leziuni maculare sau reticulare, net delimitate, îngroșări epiteliale difuze, plăci leucoplazice , eroziuni sau ulcerații [6, 9].

I.2.4 Forme clinice de lupus eritematos cronic

A. După tipul leziunii predominante:

a) LEC pur – manifestat prin plăci eritematoase, în care scuama și cicatricea lipsesc (Fig. 11).

b) LEC tumidus Gougerout – în care eritemul se asociază cu edem important și inflamație, realizând placarde reliefate, cu margine netă și suprafață netedă. Acesta se poate vindeca fără cicatrici dacă este bine tratat. Figura 12

c) LEC cretaceu Devergie (hiperkeratozic) – în care scuama este groasă, albă, aderentă, acoperind în întregime placa și astfel maschează eritemul.Figura 13

d) LEC cuperozic – în care predomină teleangiectaziile. Figura 14

e) LEC profund sau paniculita lupică (Kaposi-Irgang) – se prezintă inițial sub forma unei infiltrații nodulare profunde, iar în fazele tardive apar cicatrici inestetice. Figura 15

Lupusul eritematos profund este o formă foarte rară de LEC, afectând aproximativ 2-3% din pacienții cu LEC [1].

H.E. Lee a descris un caz de paniculită lupică liniară, care prezintă următoarele caracteristici:

apare la adulții tineri;

evoluția către forma diseminată este foarte rară;

prezintă distribuție Blaschko-liniară[16].

Terapia de primă intenție în paniculita lupică este reprezentată de antimalarice [16].

Paniculita lupică poate fi, de asemenea, manifestarea de debut a formei sistemice de lupus eritematos.

Patel RM. și colab. au raportat un caz de paniculită lupică la o pacientă, care s-a prezentat după doi ani de la stabilirea diagnosticului de lupus eritematos profund, cu manifestări sistemice specifice LES [17].

f) Chilblain lupus – se caracterizează prin apariția unor leziuni eritemato-edematoase acrale, agravate de frig și cu aspect de degerătură. Figura 16

Este mai frecvent la femei și este deseori rezistent la tratament.

Se recomandă evitarea frigului, deoarece aceste cazuri pot prezenta crioglobuline și aglutinine la rece [1, 2, 3, 4, 5, 6, 9].

B.După evoluția leziunilor, LEC se clasifică în:

a) LEC fix (discoid) –în care leziunile sunt sub formă de plăci bine delimitate, cu eritem, scuame și atrofie cicatricială, și care, rămân neschimbate luni de zile sau ani și se extind lent.

b) LEC centrifug (eritem centrifug simetric Biett) –care se localizează în special la față și se extinde la ambii obraji (aspect în vespertilio).

Leziunile sunt mai superficiale, predomină eritemul și se poate resorbi sub tratament, fără a lăsa cicatrici [1, 2, 3, 5, 9].

C. În funcție de localizare, LEC se clasifică în:

a) La nivelul feței se localizează în special pe nas, obraji și în zona preauriculară;

b) În pielea capului plăcile eritemato-scuamo-atrofocicatriciale sunt însoțite de alopecie definitivă;

c) La mâini, leziunile apar pe fața dorsală a degetelor, sub forma unor plăci mici acoperite de scuame aderente, cu centrul deprimat dar pot îmbrăca aspectul de plăci angiokeratozice;

d) La nivelul urechilor îmbracă un tablou de plăci eritemoscuamoase, mici, cicatriciale sau cu aspect eritematocongestiv, cu mici puncte keratozice amintind de degerătura cronică (chilblain lupus), acest aspect fiind întâlnit și la nas;

e) La nivelul buzei inferioare are aspect de plăci atrofoscleroase keratozice asemănatoare lichenului plan;

f) Paniculita lupică (lupusul profund Kaposi-Irgang) este reprezentată infiltrarea hipodermului și de apariția unor noduli profunzi, acoperiți de leziuni discoide caracteristice.

Nodulii sunt situați mai ales la nivelul: brațelor, feselor, coapselor, sânilor, submaxilar și cervical.

Se vindeca cu cicatrici deprimate (lipoatrofie). Această formă prezintă un aspect histologic particular;

g) Sindromul lupus eritematos-eritem multiform descris de Rowell, este o formă foarte rară ce se localizează în special la nivelul membrelor superioare, feței, gâtului. Alături de triada specifică lupusului eritematos cronic apar leziuni papuloeritematoase, care capătă în timp un aspect inelar, vezicular uneori cu bule, necroze sau ulcerații și se vindecă cu cicatrici [4, 10];

h) Lupusul eritematos hipertrofic verucos se prezintă prin apariția unor leziuni verucoase, hipertrofice cu sediul predilect la față și la scalp. Afectează ocazional palmele, plantele sau unghiile (hipertrofia cuticulei, onicoliză, depresiuni cupuliforme);

i) Forma nodulară keratoacantom –like este rară și se localizează pe brațe și pe mâini;

j) Lupusul eritematos punctat este reprezentat de apariția unor leziuni congestive discret scuamoase și cu teleangiectazii, localizate la nivelul feței.Se vindecă cu cicatrici fine [1, 5, 10].

D. Alte forme de lupus eritematos cronic:

a) Lupus bulos de tip I cu anticorpi anticolagen VII,

b) Lupus bulos de tip II fără anticorpi anticolagen. Figura 17

Leziuni de tip LEC pot să apară în forma cutanată a lupusului neonatal, care debutează la aproximativ 3 săptămăni de la naștere, iar leziunile sunt localizate pe față, în pielea capului în regiunea occipitală sau pe toracele superior. Sunt plăci eritematoase bine delimitate, cu margini neregulate, acoperite de scuame și dopuri keratozice. Uneori plăcile sunt atrofice și presărate cu teleangiectazii. Leziunile din pielea capului pot evolua cu alopecie.Erupția cutanată nu determină atrofie cicatricială. De asemenea, pe leziunile de pe față și torace, lanugo dispare [4, 5]. Aceste leziuni dispar spontan în maximum 5 luni. Anticorpii antinucleari sunt prezenți în diluție de 1/160. La o parte din copiii cu anticorpi prezenți nu apar leziuni clinice.

Forma generalizată constă în purpură, peteșii asociate cu trombocitopenie și anemie.

Lupusul eritematos cronic la copil – este rar întâlnit, clinic leziunile sunt similare cu ale adultului, 20-30% din cazuri evoluând către lupus systemic [4, 5].

I.3. DIAGNOSTICUL POZITIV AL LEC

Diagnosticul LEC se pune pe baza datelor clinice, examenului histopatologic și imunofluorescenței directe.

a) Clinic – pe baza triadei clasice: eritem, keratoză și atrofie.

De asemenea, localizarea leziunilor sugereză diagnosticul.

b) Examenul histopatologic se efectuează din leziuni cu o vechime mai mare de o lună de zile și va evidenția:

Epiderm atrofic, hiperortokeratoză cu dopuri keratozice infundibulare și degenerescența hidropică a celulelor stratului bazal;

Orizontalizarea interliniei dermo-epidermice;

Apariția în derm a unor insule limfocitare perivasculare și perianexiale (predomină limfocitele Th și Ts), însoțite de edem al dermului și degenerescența colagenului [1, 3, 4, 8, 10]. În colorația PAS se observă îngroșarea membranei bazale și prezența unor depozite fibrinoide în peretele vascular [3, 10]. Figura 18.

Aspectul examenului histopatologic în paniculita lupică relevă un infiltrat inflamator dens în dermul profund și în hipodermul, ce apare în jurul paniculilor adipoși fiind asociat cu degenerescența fibrinoidă marcată a colagenului, cu depozite de mucină și calcifieri. Aspecte similare ale țesutului adipos se descriu și în lupusul sistemic [1, 2, 3, 5]. Figura 19

c) Imunofluorescența directă

Este negativă în pielea sănătoasă și cea neexpusă la soare.

În pielea lezională evidențiază în 90% din cazuri, de-a lungul joncțiunii dermo-epidermice depozite granulare sau dense de Ig (în special Ig G, dar apar de asemenea Ig M și Ig A) și complement (fracțiunile C3 și C4), constituind ”Banda Lupică”. Figura 20

Trebuie avut în vedere că în 10-20% din cazuri, atunci când leziunile au o vechime mai mică de o lună, după tratamente cu dermatocorticiozi sau în formele foarte vechi, cicatriciale, testul poate fi negativ [1, 2, 3, 8, 10].

d) Date de laborator

Majoritatea investigațiilor sunt în limite normale. În formele de LEC diseminat, s-au descris ocazional anemie, leucopenie, hipergamaglobulinemie, factor antinuclear forma difuz pătată, reacția Wasserman fals pozitivă.

Anticorpii anti-nucleari sunt rareori prezenți, și, de obicei în titruri mici, iar nivelul complementului este normal.

Ocazional apar anticorpii anti-ADN monocatenar și dublu catenar, anunțând evoluția către boala sistemică.

Se efectuează: Ig serice, complexele imune circulante, anticorpii anti-nucleari, VSH, hemoleucograma completă, examenul sumar de urină.

Acestea nu au valoare diagnostică, dar trebuie efectuate periodic în cursul supravegherii bolnavului cu LEC, având în vedere riscul de a vira în 5-10% din cazuri către forma diseminată [1, 2, 3, 6, 8, 10].

I.3.1 Evoluție și prognostic

LEC are o evoluție de lungă durată (ani-zeci de ani), iar prognosticul de viață este în general bun, dar aproximativ 5% din bolnavi pot dezvolta forma sistemică a bolii.

În literatura de specialitate au fost efectuate studii privind intervalul dintre debutul LEC și apariția manifestărilor clinice de LES, acesta variind între 1-20 de ani.

Distribuția pe sexe a arătat o predominență clară a sexului feminin în cazul evoluției bolii către forma sistemică [18].

În ceea ce privește modalitatea de evoluție, se remarcă faptul că pacienții cu LEC evoluează către forma sistemică direct din forma localizată într-un interval scurt de timp, în majoritatea cazurilor (4-7 ani), sau după un interval mai lung trecând prin forma diseminată de LEC (5-20 ani). S-a constatat că la pacienții cu LEC care prezintă manifestări sistemice la 1 an de la diagnosticul de boală cutanată, se observă anumite particularități: vârsta tânară de debut, AHC de boală sistemică.

Manifestările sistemice cele mai frecvente sunt: nefropatia (57,11%), artralgii (42,85%), serozită (21,42%).

LEC are evoluție cronică, rareori cu rezoluție spontană, în absența tratamentului. Aproximativ 15-30% din pacienții cu LES au LEC și 5% dezvoltă leziuni de tip LEC ca prim simptom, iar 5-10% dintre pacienții cu LEC prezintă în evoluție manifestări extracutanate de LES, dar este neobișnuit decesul prin complicațiile bolii sistemice. La pacienții cu LEC diseminat se asociază cu un risc mai mare de progresie către boală sistemică [19].

Într-un studiu realizat de Tebbe pe 296 de pacienți cu lupus cutanat, se arată că nefropatia este variabila cu cea mai înaltă semnificație statistică în distincția între boală cutanată și cea sistemică, urmată de prezența artralgiilor și ANA pozitiv cu titru crescut. Prin contrast, titrurile scăzute de anticorpi antinucleari ANA și prezența anticorpilor anti ADNdc au relevanță statistică scăzută/absent ca și criteriu de diferențiere [19].

Fotosensibilitatea, alopecia, ulcerațiile orale, fenomenul Raynaud par să se asocieze cu un prognostic mai prost. În practica medicală ne interesează în special factorii de risc pentru transformarea bolii cutanate în boală sistemică și mai puțin încadrarea pacienților într-o formă sau alta folosind criteriile ARA.

Este evident că un pacient cu LEC și rash discoid, modificări hematologice, imunologice și ANA pozitiv în titru scăzut, nu are același prognostic ca și un pacient cu lupus eritematos subacut și fotosensibilitate, modificări imunologice, hematologice și vasculită cutanată, deși primul este conform criteriilor purtător al dignosticului de boală sistemică, în timp ce al doilea este doar purtător al unui risc de a evolua spre LES [20].

I.3.2 Complicații

În primul rând, complicațiile sunt de ordin estetic. Vindecările se fac prin atrofii punctuate, cicatrici vicioase, uneori mutilări severe, alopecii ireversibile ale scalpului, ulcerații cutanate cronice lent vindecabile. Figura 21. De asemenea, evoluția către forma sistemică este o complicație a LEC. Pe leziunile cutanate vechi de LEC se pot dezvolta, în timp, carcinoame spinocelulare [6, 8, 10]. Potrivit literaturii de specialitate, riscul de a dezvolta cancere spinocelulare pe leziunile de lupus eritematos discoid este de 0,1-2,6%.

O sechelă neobișnuită a lupusului discoid este alopecia lipedematoasă. Aceasta este o afecțiune rară cu etiopatogenie incomplet elucidată. Alopecia lipedematoasă se caracterizează prin îngroșarea și edemațierea stratului adipos subcutanat de la nivelul scalpului asociate cu durere, prurit și alopecie difuză.

În literatura de specialitate au fost descrise decât 11 cazuri, dintre care unul la o pacientă cu LEC [21].

I.3.3 Diagnostic diferențial

Leziunile cutanate din LEC trebuie deosebite de:

Lupusul tuberculos plan la care lipsește hiperkeratoza foliculară, se evidențiază nodulii lupici la presiune, au o consistență moale. IDR la PPD este hiperergic;

Carcinomul bazocelular superficial, care, prezintă un chenar filiform de perle epiteliomatoase la periferie;

Rozaceea se caracterizează prin apariția unor papulo-pustule asociate cu hiperemie conjunctivală;

Lucita polimorfă care pune uneori probleme de diagnostic, acesta, fiind stabilit doar prin imunofluorescența directă;

Tinea incognita;

Dermatita seboreică;

Infiltratul limfocitar Jessner-Kanof.

Leziunile mucoaselor trebuie deosebite de:

Leucoplazii, care, sunt reprezentate de apariția unor plăci albicioase, reliefate din planul mucoasei, ușor keratozice;

Lichenul plan la care, atrofia este absentă, iar leziunile se aseamană cu frunza de ferigă;

Cheilita actinică;

Cheilita keratozică.

Leziunile de la nivelul pielii capului trebuie diferențiate de alte cauze de alopecie:

Favusul

Sclerodermia localizată

Lichenul plan

Pseudopelada Brocq

Psoriazisul pielii capului [1, 3, 4, 6, 10].

Forma profundă de LE Kaposi-Irgang trebuie diferențiată de vasculitele nodulare sau paniculite, diagnosticul fiind ușurat de faptul că 70% din cazuri sunt prezente și alte semne ale bolii lupice.

După stabilirea diagnosticului se impune căutarea semnelor ce ar putea trăda o afectare sistemică în vederea stabilirii conduitei terapeutice și aprecierii prognosticului. Având în vedere riscul de a dezvolta un LES, se impune o supraveghere periodică clinică și de laborator (creșterea VSH, apariția anemiei și limfopeniei, scăderea complementului, hematurie microscopică, proteinurie, prezența anticorpilor anti-ADN – indică o posibilă sistematizare a unui LEC) [3].

I.4. TRATAMENTUL LEC

Există puține studii controlate, dublu-orb, referitoare la medicamentele folosite în tratamentul lupusului eritematos cutanat, și în general se observă că sunt tratați în aceeași manieră pacienții cu lupus eritematos cutanat subacut, discoid sau cu paniculită lupică.

Obiectivele managementului pacientului cu lupus eritematos cutanat discoid sau subacut constau în prevenirea:

dezvoltării de cicatrici inestetice

atrofiei

tulburărilor de pigmentare

Un element important îl reprezintă înlăturarea din medicația pacientului a medicamentelor care induc lupus eritematos cutanat și pacienții trebuie informați că fumătorii au forme de boală mai severe decât nefumătorii.

Pacienții cu lupus eritematos cutanat subacut au istoric de fotosensibilitate în 70-90% din cazuri în timp ce pacienții cu formă discoidă raportează fotosensibilitatea în 50% din cazuri.

I.4.1 Tratament profilactic

Este importantă evitarea expunerii la factorii agravanți sau favorizanți ai LEC. Ca și profilaxie se va evita expunerea prelungită la frig, vânt, umezeală, soare, în cazul existenței unei fotosensibilități.

Se vor utiliza creme fotoprotectoare (ecran UVA, UVB) atât vara cât și iarna, cu un factor de protecție cel puțin 15.

Se poate indica, dacă este cazul, evitarea unor medicamente care ar putea declanșa boala (fenitoina, hidralazina, griseofulvina, penicilina, penicilamina, streptomicina, izoniazida, hidantoina, alfa-metildopa, clordelazin, contraceptive orale) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 10].

De asemenea, în anotimpurile însorite se recomandă administrarea de betacaroten 75-250 mg/zi pentru efectul său antiactinic [1, 4].

I.4.2 Tratament medicamentos

A. Local

a) Dermatocorticoizi cu potență medie (Advantan, Locoid) sau mare (Dermovate 0,05%), administrați cât mai precoce (până să se instaleze atrofia) în aplicații locale sau sub pansament ocluziv.

Se pot efectua și injecții locale, intralezionale, cu corticoizi. Când există leziuni care nu pot fi controlate cu agenții topici sau corticosteroizii intralezionali, se indică terapia sistemică.

b) Crioterapie cu zăpadă carbonică, în formele infiltrante, aplicată superficial timp de 10-15 secunde pentru o aplicație.

c) Pimecrolimus (Elidel) a avut rezultate încurajatoare în terapia topică [1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10].

d) Alte tratamente topice utilizate: tretinoin, tazarotene, tacrolimus, imiquimod.

Tretinoinul s-a dovedit eficient în forme discoide și hiperkeratozice.

S-au raportat eficiența tacrolimusului, pimecrolimusului topic pentru leziunile faciale eritematoase, dar studiile sunt insuficiente.

Administrarea de interferon alfa-2a este eficientă pentru lupusul eritematos cutanat, de asemenea s-a observat efectul benefic al aplicării de imiquimod [1, 5].

B. Sistemic

a) Antimalaricele de sinteză

Se administrează Clorochin (250-500mg/zi) sau Hidroxiclorochin (200-400 mg/zi). Răspunsul terapeutic se evaluează la 4-8 săptămâni de la inițierea tratamentului.

Antimalaricele au acțiuni multiple:

antiinflamatoare

de normalizare a răspunsului imun

antiactinice cu efect de protejare a acizilor nuclei de UV și în stabilizarea membrane lizozomale la radiații [1, 5].

După remisie, se folosește o doză de întreținere de 200 mg/zi, timp de 2 luni. În general antimalaricele duc la vindecarea leziunilor după 6 săptămâni, în aproximativ 70% din cazuri. Dacă leziunile s-au albit se administrează 200 mg/zi, cel puțin 2 luni, apoi 200 mg 4 zile pe săptămână. Dacă administrarea se întrerupe brusc, recidivele apar la 50 % din cazuri. După 6 luni de la inițierea tratamentului se poate face pauză, iar la începutul sezonului cald, se face o nouă cură de 8-10 săptămâni 200 mg/zi, în scop profilactic [1, 3, 5]. Acest tratament se va efectua de siguranță, pe o durată de cel puțin 2-3 ani.

Se efectuează examenul oftalmologic înaintea începerii tratamentului și la fiecare 6 luni, având în vedere riscul inducerii unor leziuni oculare: afectarea mușchilor extrinseci, depozite corneene, retinopatie. Toxicitatea este mai mare la doze ce depășesc 6,5mg/kgc/zi pentru Hidroxiclorochin și 4mg/kgc/zi pentru Clorochin [1].

Quinacrina, este un antimalaric de generație nouă și se poate folosi în asociere cu antimalaricele clasice, când acestea nu au efect singure. Se obțin rezultate bune la 66% din cazuri [3].

Datorită celorlalte efecte adverse ale antimalaricelor, se vor controla lunar hemoleucograma pentru a putea surprinde apariția unor citopenii medicamentoase, se va evalua funcția renală și cea hepatică. În afara reacțiilor adverse menționate, antimalaricele mai pot determina: albirea părului și alopecie, dermatită exfoliativă, greață, diaree, anorexie, dureri abdominale, slăbiciune musculară, vertij, tinitus, surditate de cauză nervoasă, cefalee, labilitate emoțională; rar depresie medulară, cardiomiopatie, neuropatie, convulsii și psihoză [1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9].

Pentru diminuarea riscului toxic, se preconizează administrarea unor cure asociate de vitamina B6. Se recomandă administrarea vitaminei E pentru proprietățile antisclerogene [6].

b) Corticoterapia generală.

În doze moderate 30-40mg/zi, în curs de câteva săptămâni, în asociație cu antimalaricele de sinteză, se produce mult mai repede albirea leziunilor.

După ce s-a obținut remisiunea clinică se trece la eliminarea treptată a corticoizilor și continuarea tratamentului cu antimalarice. Pentru identificarea efectelor secundare se monitorizează glicemia și tensiunea arterială [1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10].

c) Retinoizii (Acitretin în doza de 25-50mg/zi, Isotretinoin 1mg/kgc/zi) reprezintă terapia sistemică de a doua linie, indicată în special în formele hipertrofice de LEC. Este necesară monitorizarea metabolismului lipidic și a funcției hepatice. Cel puțin 50% din cazurile rebele la alte tratamente pot fi rezolvate pe această cale. Agravarea se întâlnește decât la 2% din cazurile supuse acestui tratament. Unii autori consideră că acest tratament se aplică decât după ce s-au folosit antimalaricele timp de 4 luni fără un efect favorabil [1, 3, 4, 5, 6, 8, 10].

d) Ciclosporina în doză de 5,5mg/kgc/zi în cură de 3 luni dă rezultate în majoritatea cazurilor, dar după întrerupere apar recidive [5].

e) Metotrexatul în doză de 10-15mg/săptămână, oral, se poate administra în formele întinse ce nu răspund la antimalarice și nu se pot ascocia cu Prednison [3, 5, 8].

f) IFN alfa 2a se utilizează în doză de 18 000.000-27 000.000 de unități, în injecții i.m sau s.c. Are efecte imunomodulatorii și antiproliferative.

La jumătate din cazuri, după o cură de 4 săptămâni 50% din leziuni sunt vindecate. Recidivele apar de regulă după 7-14 săptămâni [5].

g) Salazopirina se utilizează în doză de 2g/zi, în cură de 7-8 săptămâni, în formele agresive și în paniculita lupică, precum și în formele rezistente la antimalarice, retinoizi și talidomidă. Poate da reacții de hipersensibilitate [5].

h) Sărurile de aur (Solganal, Tauredon) sunt destinate cazurilor rezistente la antimalarice. Se obțin vindecări la 12% din cazuri și ameliorări la 57%.

Leziunile care ar persista după 6 luni de terapie cu săruri de aur se tratează cu corticoizi topici [5, 6].

i) Talidomida se utilizează, de asemenea, în formele rebele la tratamentele obișnuite. Doza este de 100mg/zi până la vindecarea leziunilor, după care se dă o doză de întreținere de 25-50 mg/zi [1, 3, 5, 6, 8, 10].

j) Ca alternative terapeutice cităm: Dapsona (100 mg/zi), Clofazimina (100 mg/zi), micophenolatul mofetil, citarabina, imunoglobuline i.v. în doze mari, interferon α, anticorpi monoclonali CD4 [1, 3, 5, 6, 8, 10].

II. CERCETĂRI PERSONALE

II.1 BOLNAVI ȘI METODĂ

Am efectuat un studiu retrospectiv pe baza foilor de observație a unui număr de 57 pacienți diagnosticați cu lupus eritematos cronic și spitalizați în Clinica Dermatologie Craiova, în perioada ianuarie 2012- decembrie 2017.

Pentru fiecare caz în parte s-a întocmit câte o fișă individuală, menționându-se pe lângă datele personale (vârsta, sex, profesie, mediu de proveniență) și un număr de alte observații cu privire la:

antecedentele heredo-colaterale;

antecedente personale patologice și fiziologice;

factori favorizanți;

existența unor afecțiuni premergătoare/concomitente, ce ar putea declanșa și/sau agrava boala;

administrarea unor medicamente;

modul de debut și evoluția până la examenul medical de specialitate;

tratamentul urmat până la spitalizare;

starea organului cutanat;

diagnosticul clinic;

starea generală la momentul internării;

rezultatele explorărilor uzuale;

tratamentul intraspitalicesc;

recomandări la externare;

Întregul material în legătură cu cazuistica studiată a fost prelucrat, avându-se în vedere următoarele obiective:

1. Studiul epidemiologic vizând distribuția după vârstă, sex, mediul de proveniență ale pacientului.

2. Studiul etiopatogenic vizând evidențierea unor factori etiologici implicați în declanșarea și /sau agravarea bolii.

3. Studiul clinico-evolutiv vizând modul de debut și paticularitățiile evolutive.

4. Studiul terapeutic vizând:

– metodele terapeutice utilizate și adaptarea acestora în funcție de vârsta bolnavilor și afecțiunilor asociate;

– răspunsul pacienților la tratament;

II.2 Rezultate

II.2.1. Aspecte epidemiologice

Cazuistica studiată în lucrarea de față este reprezentată de un număr de 57 pacienți spitalizați în Clinica Dermatologică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova, diagnosticați cu diverse forme clinice de lupus eritematos cronic în perioada ianuarie 2012- decembrie 2017.

Din cei 57 pacienți 61,40 % au fost femei (35 de cazuri), iar 38,60 % au fost bărbați (22 de cazuri). Tabelul I și Figura 22

Tabel I Distribuția pe sexe a lotului studiat

Figura 22 Distribuția lotului în funcție de sex

Din lotul pacienților studiați 71,92% (41 cazuri) au provenit din mediul urban și 28,08% (16 cazuri) din mediul rural. Tabel II și Figura 23

Tabel II. Distribuția cazurilor după mediul de proveniență

Figura 23 – Distribuția procentuală a cazurilor în funcție de mediul de proveniență

Repartiția în funcție de mediul de proveniență și sex este prezentată în Tabelul III și Figura 24 .

Tabelul III. Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență și sex

Fig. 24 Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență și sex

La ambele sexe am observat că cele mai multe cazuri proveneau din mediul urban, astfel 54,28% dintre femei și 59,09% dintre bărbați aparțineau mediului de proveniență urban.

Repartiția pe grupe de vârstă a lotului studiat este prezentată în Tabelul IV și în Figura 25.

Tabel IV – Distribuția cazurilor după grupa de vârstă

Figura 25. Distribuția cazurilor după grupa de vârstă

Studiind grupele de vârstă afectate am constatat o frecvență mai mare a lupusului eritematos cronic la persoanele aflate în grupa de vârstă 51- 60 de ani ( 26,31% din cazuri), urmată de grupa de vârstă 41-50 de ani (22,80% din cazuri). 85,96% din cazuri aveau vârste cuprinse între 31 și 66 ani.

Vârsta lotului a variat de la 25 la 74 de ani, iar vârsta medie a lotului studiat a fost de 49,73 de ani. Distribuția cazurilor după grupa de vârstă și sexe este prezentată în Tabelul V și Figura 26.

Tabelul V Distribuția lotului în funcție de grupa de vârstă și sex

Analizând datele obținute am observat că la femei grupa de vârstă cea mai afectată este 51-60 ani (9 cazuri), urmată de grupa de vârstă 31- 40 de ani (8 cazuri).

Vârsta medie a femeilor cu LEC a fost de 48,31 ani, vârsta lotului variind între 25 și 72 ani.

La bărbați, vârsta medie a fost de 52 de ani, cele mai multe cazuri aparținând grupelor de vârstă 41- 50 și 51- 60 de ani ( 7 și respectiv 6 cazuri).

Se observă afectarea la vârste mai tinere a femeilor comparativ cu bărbații.

Figura 26. Distribuția lotului în funcție de grupa de vârstă și sexe

II.2.2 Aspecte etiopatogenice

Factorii favorizanți

Factorii care au favorizat debutul leziunilor cutanate la lotul studiat au fost:

factorii de mediu – soarele – 38 cazuri (66,66%)

traumele chimice tegumentare – 2 cazuri (3,50%)

stresul psiho – emoțional – 5 cazuri (8,77%)

Distribuția cazurilor în funcție de expunerea la soare este prezentată în Tabelul VI și Figura 27.

Tabel VI Distribuția LEC în funcție de expunerea la UV

Figura 27 Distribuția lotului în funcție de expunerea la ultraviolete

Factorii favorizanți în antecedente:

a.Antecedentele heredo – colaterale, au fost nesemnificative la întregul lot studiat.

b.Antecedentele personale patologice. Patologia asociată a fost găsită la 30 de pacienți (52,63% din cazuri), aceasta fiind prezentată în Tabel VII.

Tabel VII – Patologia asociată la lotul studiat

Consumul de toxice

Dintre cei 57 de pacienți internați 8 au recunoscut consumul cronic de alcool, 22 au consumat ocazional alcool, 23 pacienți sunt fumători, 27 consumă cafea, iar 10 pacienți afirmă că nu folosesc toxice. Tabelul VIII și Figura 28.

Consumul de toxice este recunoscut ca factor favorizant în numeroase afecțiuni. Fumatul și consumul cronic de alcool induc imunodepresie, iar complianța pacienților la tratament scade. Pacienții neagă administrarea de medicamente implicate în declanșarea sau agravarea lupusului.

Tabel VIII – Distribuția cazurilor în funcție de consumul de toxice

Figura 28 Distribuția cazurilor în funcție de consumul de toxice

II.2.3 Aspectele clinice ale lupusului eritematos cronic în lotul studiat

În lotul studiat vechimea leziunilor variază între 1 lună și 15 ani.

În Tabelul IX și Figura 29 sunt prezentate tipurile de LEC în funcție de extinderea leziunilor.

Tabel IX – Distribuția cazurilor după extinderea leziunilor

Figura 29 Distribuția cazurilor după extinderea leziunilor

Din cele 15 cazuri de LEC diseminat, 1 caz a avut suspiciune clinică de LES și 8 cazuri de lupus subacut.

Tabel X Distribuția cazurilor după tipul leziunilor predominante

Figura 30 Distribuția cazurilor după tipul leziunilor predominante

Afectarea mucoaselor a fost observată în 4 cazuri – 7,01%, observându-se aspectul de cheilită lupică.

La lotul studiat se observă existența leziunilor la față la toți pacienții, prezența leziunilor pe membrele superioare a fost observată la 15,70% dintre pacienți, pe torace la 14% din cazuri, pe scalp la 10,52% din cazuri și la nivelul regiunii cervical la 7% din cazuri.

Zonele topografice afectate la lotul studiat sunt reprezentate în Figura 31.

Figura 31 Distribuția topografică a leziunilor

Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul pozitiv s-a stabilit pe baza anamnezei, pe aspectul clinic al leziunilor și pe examenul histopatologic.

În urma examenului dermatologic efectuat la pacienții din lotul studiat, am observat următoarele semne clinice ale LEC (Figura 32, 33, 34, 35):

plăci și placarde eritemato-scuamoase localizate la nivelul feței, scalpului, decolteului, membrelor superioare;

atrofia centrală cicatricială a leziunilor;

telangiectazii la nivelul feței;

Plăci alopecice de dimensiuni variate la nivelul scalpului;

Plăci atrofoscleroase keratozice la nivelul buzei inferioare;

Plăci eritematocongestive cu aspect de degerătură;

Macule hiperpigmentare postlezionale.

La examenul histopatologic am observat următoarele aspecte microscopice:

Epiderm atrofic, hiperortokeratoză cu dopuri keratozice infundibulare și degenerescența hidropică a celulelor stratului bazal;

Orizontalizarea interliniei dermo-epidermice;

Apariția în derm a unor insule limfocitare perivasculare și perianexiale (predomină limfocitele Th și Ts), însoțite de edem al dermului și degenerescența colagenului.

De asemenea, s-au efectuat explorările biologice pentru monitorizarea tratamentului, a afecțiunilor asociate și pentru decelarea autoanticorpilor în cazul evoluției către forma sistemică.

Complicații

Complicațiile au fost de ordin estetic. Vindecările se fac prin atrofii punctuate, cicatrici vicioase, alopecii ireversibile ale scalpului, regiunilor păroase ale bărbii, regiunea sprâncenoasă.

Din cele 15 cazuri de LEC diseminat 8 cazuri au avut suspiciune de lupus subacut, confirmânduse 4 cazuri; iar într-un caz a fost surprins virajul în LES.

În cazurile cu modificări biologice și evidențiere de autoanticorpi s-au efectuat consulturi în Clinica de Reumatologie, cazurile urmînd a fi reevaluate și monitorizate ulterior de medicul reumatolog.

II.2.4 Tratamentul

Tratamentul lupusului eritematos cronic este strict individualizat în funcție de forma clinică a bolii, extensie, topografie și de patologia asociată.

Întregul lot de pacienți a beneficiat de tratament general cu antimalarice albe de sinteză (Hidroxiclorochin 400 mg/zi), acestea constituind terapia de primă intenție. Pentru cazurile noi, inițierea terapiei cu Hidroxiclorochin a fost precedată de consultul oftalmologic, fiind știută toxicitatea oculară, iar ulterior se reexaminează pacientul la fiecare 6 luni.

Au beneficiat de corticoterapie generală 4 cazuri de LEC diseminat din cele 10 existente în lotul de pacienți studiat, deoarece nu au avut un răspuns favorabil la terapia de primă intenție cu antimalarice. De asemenea, s-a inițiat corticoterapie sistemică în cele 4 cazuri de lupus eritematos subacut, iar în cazul de LES se solicită transferul în Clinica de Reumatologie, pentru investigații suplimentare și tratament.

Au mai fost administrate protectoare gastrice, vitamina B6. Pentru diminuarea riscului toxic, s-au administrat vitamine și protectoare hepatice (Lagosa, Silimarină), în special la pacienții care prezentau în antecedentele personale patologice afecțiuni hepatice. S-a recomandat administrarea vitaminei E pentru proprietățile antisclerogene.

La pacienții la care s-a administrat corticoterapie sistemică s-a monitorizat glicemia și tensiunea arterială.

În paralel cu tratamentul general, pacienții au beneficiat de tratamente locale ce au constat în aplicarea de dermatocorticoizi cu potență mare, de emoliente și imunomodulatoare (Tacrolimus/Pimecrolimus).

Terapia locală se aplică simplu prin masaj local și sub formă de pansamente ocluzive.

De asemenea, a mai fost utilizată în tratamentul local crioterapia cu zăpadă carbonică la un pacient cu LEC diseminat.

În ceea ce privește evoluția cazurilor studiate aceasta este favorabilă, cu ameliorarea simptomatologiei subiective și obiective, dar nu putem vorbi de vindecarea bolii, ci doar de albirea leziunilor, remisiunea puseului respectiv și ameliorarea calității vieții în condițiile respectării tratamentului și a recomandărilor medicului specialist.

Recomandări la externare :

În cazul pacienților internați cu diagnosticul de LEC, recomandările la externare au fost:

Continuarea tratamentului sistemic cu antimalarice clasice (Plaquenil cpr 200mg, 200-400 mg/zi) și local cu dermatocorticoizi de clasa a III-a (Advantan, Locoid) și a IV-a (Dermovate)

Efectuarea lunară al hemoleucogramei pentru a putea surprinde apariția unei citopenii medicamentoase și evaluarea funcției renale, hepatice.

Evitarea expunerii la frig, vânt și soare

Fotoprotecție vestimentară și creme cu SPF 50 +

Evitarea traumatismelor

Evitarea stărilor conflictuale și a stressului

Evitarea administrării medicamentelor implicate în patogenia LEC

Tratarea corespunzătoare a infecțiilor

Evitarea consumului de alcool și tutun

Tratarea corectă a afecțiunilor asociate

Regim de cruțare hepatică

Control după 30 de zile

Durata perioadei de internare la pacienții din lotul studiat a fost de aproximativ 10 zile, iar evoluția simptomelor și semnelor după instituirea tratamentului a fost favorabilă.

II.3 DISCUȚII

În lotul studiat am observat o frecvență mai mare a bolii la femei 61,40% (35 de cazuri), raportul femei:bărbați fiind de 1,59:1, ceea ce susține rezultatele observate în literatura de specialitate. Vera-Recabarren MA și colab. urmărind caracteristicicle clinice ale unui lot de pacienți diagnosticați cu LEC (308 pacienți), în perioada 1985-2000, observă aceeași predominanță a bolii la femei, 66,66% din cazuri, raportul femei/bărbați fiind de 1,99:1 [18].

Studiind grupele de vârstă afectate am constatat o frecvență mai mare a lupusului eritematos cronic la persoanele aflate în grupa de vârstă 51- 60 de ani ( 26,31% din cazuri), urmată de grupa de vârstă 41-50 de ani (22,80% din cazuri) și grupa de vârstă 31- 40 de ani (21,40%). 85,96% din cazuri aveau vârste cuprinse între 31 și 66 ani.

Vârsta lotului a variat de la 25 la 74 de ani, iar vârsta medie a lotului studiat a fost de 49,73 de ani.

La femei grupa de vârstă cea mai afectată este 51-60 ani (9 cazuri), urmată de grupa de vârstă 31-40 de ani (8 cazuri). Vârsta medie a femeilor cu LEC a fost de 48,31 ani, vârsta lotului variind între 25 și 72 ani.

La bărbați, vârsta medie a fost de 52 de ani, cele mai multe cazuri aparținând grupelor de vârstă 41-50 și 51-60 de ani ( 7 și respectiv 6 cazuri). Se observă afectarea la vârste mai tinere a femeilor comparativ cu bărbații.

Rezultatele obținute sunt conforme cu cele din literatura de specialitate, LEC fiind apanajul vârstei adulte, afectând predominant persoanele de 30-40 ani [1, 2, 3, 4, 5, 6, 8].

Deși în studiul nostru am observat predominanța bolii la persoanele cu vârste cuprinse între 51-60 de ani, vârsta medie de debut a LEC a fost de 38 de ani, conform cu datele din literatura de specialitate.

Am constatat o frecvență mai mare a LEC în mediul urban 71,92% (41 cazuri) decât în cel rural 28,08% (16 cazuri). Indiferent de sex la lotul studiat am observat predominanța mediului de proveniență urban, 54,28% dintre femei și 59,09% dintre bărbați proveneau din mediul urban.

Factorii care au favorizat debutul leziunilor cutanate la lotul studiat au fost: expunerea la soare 38 cazuri (66,66%), traumele chimice tegumentare – 2 cazuri (3,50%), stresul psiho – emoțional – 5 cazuri (8,77%).

Foering K și colab. într-un studiu efectuat pe 99 pacienți cu LEC, raportează că 86% din pacienții cu fotosensibilitate consideră că leziunile de LEC specifice sunt induse sau exacerbate de soare [22].

Este recunoscută implicarea factorului traumatic în LEC, lupusul discoid putând apare pe zone de traumatism sau pe zone care anterior au fost afectate de o erupție. Anyanwu CO și colab., descrie cazul unui pacient cu istoric de LES și leziuni de LEC care dezvoltă pe zona anterior afecatată de herpes zoster, la 4 luni de la vindecarea herpesului de noi leziuni de LEC în special pe dermatoamele anterior afectate [23].

Consumul de toxice este recunoscut ca factor favorizant în numeroase afecțiuni. Fumatul și consumul cronic de alcool induc imunodepresie, iar complianța pacienților la tratament scade.

Este recunoscut că fumatul reprezintă un factor de risc pentru LEC. Într-un studiu realizat de către Lardet D. a fost fost observată complianța scăzută la tratamentul cu antimalarice sistemice, la pacienții fumători, indiferent de numărul de țigări consumate și de durata utilizării lor [24].

În lotul studiat, 52,64% din pacienți consumau alcool ( 8 au recunoscut consumul cronic de alcool, 22 au consumat ocazional alcool), 40,36% din cazuri erau fumători, 47,46% din cazuri consumau cafea, doar 17,54% din cazuri nu consumau toxice. Doi pacienți cu LEC diseminat au recunoscut consumul cronic de alcool și tutun, aceștia prezentând o formă de boală rezistentă la terapia cu antimalarice, fiind necesară asocierea corticoterapiei generale, fapt ce susține agravarea bolii și scăderea complianței la tratament datorită consumului de toxice. Pacienții au negat administrarea de medicamente implicate în declanșarea sau agravarea lupusului.

Rar sunt descrise în literatură medicamente care induc LEC, de obicei fiind referiri la fluorouracil și antagoniști de TNF alfa, iar clinic se prezintă sub aspect de lupus tumidus [25].

În lotul studiat predomină formele clinice de LEC localizat (73,68 % din cazuri), urmate de LEC diseminat (26,32%).

După tipul leziunilor predominante am observat că predomină forma cu leziuni clasice de LEC în 87,74% din cazuri, lupus tumidus în 3,5% din cazuri și chilblain lupus în 1,5% din cazuri.

Afectarea mucoaselor sub formă de cheilită lupică a fost întâlnită în 7,01% din cazuri.

Topografia leziunilor a fost următoarea: față (100%), regiunea cervicală (7%), torace (14%), membrele superioare (15,70%). Leziunile la nivelul feței pot să fie unice sau multiple, de obicei simetrice, recent descriindu-se un caz cu dispoziție unilaterală multifocală [26].

Rezultatele sunt conforme cu cele publicate, subtipurile particulare de LEC – tumidus, chilblain lupus, forma verucoasă și profundă fiind rar întâlnite [27]. Lupusul tumidus este o formă particulară de LEC cu trăsături histologice specifice, care rar se asociază cu alte manifestări clinice de LEC sau LES, dar s-a descris această posibilitate [28 ]. Aspectele clinice, histologice și imunohistochimice permit încadrarea formei tumidus ca formă de LEC [29].

La pacienții aflați în studiu am remarcat prezența unei patologii asociate.

Afectarea cardiovasculară la bolnavii cu LEC a fost întâlnită în lotul studiat la 21,05 % din cazuri (12 pacienți). Aceasta a fost reprezentată de HTA (16%), fibrilație atrială (2%), stenoză mitrală (2%), boală mitrală reumatismală (2%).

Afectarea circulației venoase la bolnavii cu LEC a fost reprezentată de insuficiența venoasă cronică, întâlnită în lotul studiat la 10 pacienți (17,54% din cazuri).

Afectarea renală la bolnavii LEC a fost întâlnită la 3,5% din cazuri, fiind reprezentată de litiaza renală.

Afectarea hepatobiliară la bolnavii cu LEC a fost decelată la 5 pacienți din lotul studiat, și a fost reprezentată de steatoza hepatică (3,50%), hepatită cronică etanolică (3,50%) și de litiaza biliară (1,75 %).

Afectarea metabolică la bolnavii cu LEC a reprezentat 12,28 % din totalul afecțiunilor asociate din lotul studiat și a constat în diabet zaharat tip II (5,26 %) respectiv obezitate (7,02 %).

Afectarea dermatologică asociată LEC a constat în: eritem polimorf (1,75%), acnee vulgară (1,75%), alergodermie (1,75%), pitiriazis versicolor (1,75%), tumori benigne (5,25%), onicomicoză (5,25%), dermatită de contact (1,75%), eczemă plantară (1,75%).

Afectarea pulmonară a fost observată în 3,50% din cazuri, fiind reprezentată de fibroza pulmonară.

Asocierea LEC cu alte afecțiuni autoimune a reprezentat un procent de 5,25% din cazuri, și a constat în: sindrom Sjogren (1,75%), sindrom Sicca (1,75%) și dermatomiozită (1,75%).

Afectarea endocrină a fost observată în 4% din cazuri și a fost reprezentată de hipotiroidie (1,75%) și hipertiroidie (1,75%).

Afectarea neuro-psihiatrică în lotul studiat a fost întâlnită în 3,50% din cazuri și a fost reprezentată de sindromul depresiv, ceea ce sugerează rolul stressului în declanșarea sau exacerbarea lupusului eritematos. De asemenea, prin leziunile dermatologice pe care le produce LEC, pot apărea tulburări de personalitate în special la femei și la persoanele tinere, deoarece pacientul se consideră stigmatizat.

Referindu-ne la cazurile studiate este de menționat că în ordinea frecvenței tulburările asociate au fost: afecțiuni dermatologice (21,05%), cardiovasculare (21,05%), insuficiență venoasă cronică (17,54%), metabolice (12,27%), hepato-biliare (7.01%), osteo-articulară (7,01%), autoimune (5,26%), afectare pulmonară (3,50%), endocrină (3,50%), neuro-psihiatrică (3,50%), renală (3,50%), gastrică (1,75%).

Diagnosticul pozitiv la lotul studiat s-a bazat pe aspectul clinic al leziunilor, examenul histopatologic, coroborate cu explorări de laborator care să excludă afectarea sistemică. Cazurile cu fotosensibilitate marcată, manifestări cutanate specifice LES au fost evaluate și monitorizate de reumatolog.

Cunoașterea subtipurilor de LEC, examenele de laborator, explorările serologice, examenul histopatologic, uneori imunofluorescența directă, permit un diagnostic corect și încadrarea exactă a pacienilor ca lupus eritematos cronic cutanat sau lupus sistemic [30, 31, 32]. Vasculitele generalizate sau cu localizare acrală (4-30%), alopecia (38-78%), livedo reticularis(22-35%) sunt frecvent observate la pacienții cu lupus sistemic [ 33].

Referitor la evoluția cazurilor, în lotul studiat doar un caz a virat în LES și un caz în lupus subacut. Pacienții cu LEC pot dezvolta manifestări clinice de boală sistemică, acestea fiind în general blânde, neamenințătoare de viață [19, 33, 34]. Intervalul de timp de la diagnosticul LEC și virajul în LES este variabil, Wieczorek IT și colab. au raportat la un lot de 77 cazuri cu LEC apariția virajului la 13% dintre pacienți, după o perioadă medie de timp de 6 ani [34].

Ceel mai multe au fost de ordin estetic. Vindecările se fac prin atrofii punctuate, cicatrici vicioase, uneori mutilări severe, alopecii ireversibile ale scalpului. Evoluția spre LES este considerată tot o complicație. Nu am întâlnit apariția de carcinoame dezvoltate pe leziunile de LEC la lotul studiat, deși sunt citate în literatură. Heider a descris un caz de carcinom spinocelular dezvoltat la nivelul scalpului, la o pacientă în vârstă de 60 de ani, ce prezenta leziuni de LEC de 30 de ani. Formațiunea tumorală s-a dezvoltat pe cicatricile fibrotice determinate de leziunile vechi [35].

De asemenea, au fost descrise cazuri de carcinom spinocelular dezvoltat pe leziuni recente de LEC. Este cunoscut faptul că acest tip de cancer se dezvolta pe leziuni vechi și în zone fotoexpuse.

Parikh a descris în 2010 un caz de cancer spinocelular dezvoltat pe o leziune recentă de LEC localizată într-o regiune anatomică neexpusă la razele UV [36].

Arvanitidou IE. și colab. au publicat recent un caz de carcinoame scuamoase multiple ale buzei inferioare și pe limbă apărute la o pacientă cu LEC discoid cu leziuni periorale și ale buzei cu evoluție îndelungată [37].

Trebuie avut în vedere riscul pacienților cu LEC de a dezvolta carcinoame, în special la cazurile cu o formă de lupus rebelă la tratamentul obișnuit.

Cicatricea cronică, inflamația, expunerea la soare, medicația sunt factori propuși în explicarea carcinozenezei cutanate în LEC, dar mecanismele sunt incomplete înțelese [38]

Complicațiile oculare nu le-am întâlnit la lotul studiat, dar ele trebuie cunoscute de medicul oftalmolog. Au fost descrise: conjunctivita cronică unilaterală, blefarita, afectarea pleoapei, sindrom inflamator al orbitei [39].

Tratamentul în LEC este strict individualizat în funcție de forma clinică, topografie, extensia leziunilor și de afecțiunile asociate.

Au beneficiat de tratamentul general cu antimalarice (Plaquenil 200 mg 2 cpr/zi) toți cei 57 de pacienți din lotul studiat, iar în 4 cazuri (7,01%) de LEC diseminat s-a folosit corticoterapia generală (Prednison 5mg, doza de atac a fost de 6cpr/zi iar doza de întreținere 3cpr/zi), deoarece nu au prezentat un răspuns favorabil la terapia cu antimalarice.

Înaintea inițierii și pe parcursul terapiei cu antimalarice a fost efectuat examenul oftalmologic și au fost controlate lunar hemoleucogramele pentru a putea surprinde apariția unor citopenii medicamentoase, și a fost evaluată funcția renală și cea hepatică.

Pentru diminuarea riscului toxic, se preconizează administrarea unor cure asociate de vitamina B6, iar vitamina E a fost utilizată pentru proprietățile antisclerogene.

Au fost recomandate hepatoprotectoare (Silimarină cpr 35 mg, Lagosa dj 150 mg, Essentiale forte) pentru reducerea hepatotoxicității.

Plaquenilul (Hidroxiclorochină) a fost administrat în doză de 200-400mg/zi, fiind utilizat pentru acțiunile sale multiple antiinflamatoare, de normalizare a răspunsului imun, antiactinice cu efect de protejare a acizilor nucleici de UV și în stabilizarea membranelor lizozomale la radiații [1, 5]. După remisie, se folosește o doză de întreținere de 200mg/zi, timp de 2 luni.

În general antimalaricele duc la vindecarea leziunilor după 6 săptămâni, în aproximativ 70% din cazuri. Dacă administrarea se întrerupe brusc, recidivele apar la 50 % din cazuri. După 6 luni de la inițierea tratamentului se poate face pauză, iar la începutul sezonului cald, se face o nouă cură de 8-10 săptămâni 200mg/zi, în scop profilactic, pe o durată de cel puțin 2-3 ani [1, 3, 5].

Conform ghidurilor terapeutice antimalaricele sunt recomandate ca primă linie terapeutică și ca tratament pe termen lung pentru toate cazurile de LEC cu leziuni severe și/sau răspândite, la cazurile cu risc crescut de cicatrici sau afectare sistemică. Corticoterapia sistemică este asociată antimalaricelor ca primă linie de tratament în formele de LEC foarte active și/sau severe [40].

Eficiența și buna toleranță a antimalaricelor a fost susținută de studii multicentrice, maculopatia deși rar întâlnită este singura reacție adversă de temut [41].

Când răspunsul terapeutic la antimalaricele clasice este scăzut se recomandă asocierea a două antimalarice cloroquine 100 mg x3/zi și quinacrine în doză de 65 mg x 3/zi [42].

În cazurile de LEC refractare la alte terapii sistemice a fost utilizată cu succes Rapamicina (sirolimus), cu evoluție favorabilă și fără reacții adverse [43].

A doua și a treia linie de tratament includ terapiile sistemice adiționale convenționale reprezentate de corticoterapie, methotrexat, talidomidă, retinoizi, dapsonă, azatioprină, iar noile terapii imunomodulatoare includ: efalizumab, agenți anti- TNF –alfa, imunoglobuline intravenous, rituximab [40, 44, 45].

Tsokos GC. raportează eficiența Azathioprinei în doză de 100 mg/zi în formele cu leziuni discoide extensive [46].

Studiile recente atestă eficiența egală a acitretinului și hidroxiclorochinei, dar efectele adverse par mai mari în cazul folosirii Acitretinului [47].

În tratamentul topic s-au utilizat dermatocorticoizi puternici (Advantan, Locoid), emoliente, imunomodulatoare (Elidel), iar la un pacient cu LEC diseminat s-a utilizat și crioterapia cu zăpadă carbonică.

Conform ghidului terapeutic al LEC elaborat în 2017 de către European Dermatology Forum (EDF) în colaborare cu European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), dermatocorticoizii rămân prima opțiune terapeutică, urmată de inhibitorii de calcineurină [40].

A fost raportată eficiența Pulsed-dye laser în leziunile de LEC discoid, cu scăderea eritemului, îmbunătățirea texturii leziunilor, observându-se scăderea celulelor CD3, CD4, CD8 și CXCR3-pozitive [48].

Discuția pe cazuri

Din totalul de 57 de pacienți am ales 3 cazuri pe care le vom prezenta în amănunt în cele ce urmează.

Caz 1.

Pacienta C.T, în vârstă de 59 de ani, din mediul rural, fără antecedente familiale de LEC, cunoscută cu LEC diseminat de 13 ani, s-a internat în Clinica de Dermatologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova, în luna octombrie 2012 pentru un nou puseu caracterizat prin extinderea și accentuarea erupției, fără tendință la vindecare.

Anamnestic, LEC a debutat la vârsta de 46 ani, prin apariția unui eritem presărat cu teleangiectazii, localizat la nivelul piramidei nazale și obrajilor.

Eritemul este agravat de soare și scade în intensitate la frig.

Pacienta a urmat tratament local cu dermatocorticoizi cu potență mare (Advantan) și tratament sistemic cu antimalarice.

Episodul actual a debutat în urmă cu aproximativ 4 luni (în anotimpul însorit), cu o erupție cutanată formată din eritem cu teleangiectazii, atrofie cicatricială acoperită de scuame subțiri, agravată de soare.

Pacienta afirmă că este consumatoare ocazională de alcool.

Din antecedentele personale patologice reținem: LEC (1999), HTA (2002).

Examenul clinic general relevă o pacientă cu stare generală medie, astenică și supraponderală.

Examenul dermatologic evidențiază la nivelul feței apariția unui eritem, cu aspect de „ vespertilio”, cu telangiectazii, atrofie cicatricială acoperită de scuame subțiri difuze. La nivelul scalpului se observă plăci și placarde atrofice cicatriciale, unele acoperite de scuame galben-cenușii. La nivelul decolteului se observă prezența unui eritem generalizat, iar pe fața dorsală a mâinilor se constată prezența unor plăci eritematoase, infiltrative cu tegumentul atrofic supraiacent (Figura 31, 32, 33).

Investigațiile de laborator au evidențiat: HLG normală, proteina C reactivă –negativ, Factorul reumatoid – negativ, ex sumar de urină normal, uree- 24 mg%, creatinină-0,60mg%, GPT-27,5 UI/L, GOT-25UI/L,TGD-131 mg/dl, glicemie- 75 mg/dl, CIC, Atc anti –ADN –normal, VSH 60/92 mm, colesterol -244mg/dl.

Coroborând datele clinice și paraclinice am stabilit următorul diagnostic: LEC diseminat, alopecie cicatricială scalp.

A fost instituit tratamentul general cu Plaquenil 200mg 2cpr/zi, Diazepam cpr 10 mg, Ketotifen cpr 1 mg , Omez cpr 20 mg,Tertensif SR cpr 1,5 mg, iar ca tratament local s-a utilizat Advantan unguent.

Ca și protectoare hepatice s-au utilizat: Lagosa cpr 150 mg 2 cpr/zi, Liv 52 cpr 3/zi.

La tratamentul instituit a fost asociat un regim hiposodat și de cruțare hepatică.

Evoluția a fost favorabilă în urma instituirii tratamentului, fără a prezenta reacții adverse la antimalaricele sistemice.

Recomandări la externare:

Tratament local cu dermatocorticoizi de clasa a III-a (Advantan) și general cu antimalarice de sinteză (Plaquenil 200 mg 2cpr/zi)

Evitarea expunerii la frig,vânt, soare

Fotoprotecție vestimentară și utilizarea de creme cu SPF 50+

Regim hiposodat și de cruțare hepatică

Consult cardiologic prin ambulatoriul de specialitate

Revine la control pentru rezultatul examenului histopatologic și pentru control

Caz 2.

Pacientul E.D.C., în vârstă de 52 de ani, din mediul urban, fără antecedente familiale de LEC, s-a internat în Clinica de Dermatologie a Spitalului Clinic de Urgență Craiova, în luna ianuarie 2015, cunoscut cu LEC diseminat din decembrie 2009, se reinternează pentru reapariția erupției la nivelul feței, scalpului, brațelor, toracelui posterior, fără tendință la vindecare.

Pacientul a urmat tratament local cu dermatocorticoizi și sistemic cu antimalarice (Plaquenil 200 mg 2 cpr/zi).

Anamnestic LEC a debutat la vârsta de 45 ani, prin apariția unor plăci eritematoase, nepruriginoase localizate pe brațe, scalp și față.

Din antecedentele personale patologice reținem:

– Litiază biliară (2003)

– Litiază renală (2004)

– Boală hemoroidală (2005)

– HTA (2008)

– Adenom de prostată (2009)

– LEC diseminat (2009)

– Hepatită cronică etanolică (2010)

– Tulburare mixtă de adaptare (2010).

Pacientul afirmă că este fumător (1 ½ pachet de țigări) și că a fost consumator cronic de alcool. Examenul clinic general relevă un pacient astenic și cu stare generală medie.

La examenul dermatologic se observă pe față, brațe, scalp, toracele posterior prezența unor plăci eritematoase, cu scuame aderente de culoare cenușie și cu diametrul de aproximativ 1,5 cm. La nivel scapular stâng se constată prezența unor macule hiperpigmentare postlezionale (Figura 36, 37).

Investigațiile de laborator au evidențiat: anemie moderată, GPT- 52,3 UI/L, GOT- 74,4 UI/L, glicemie, uree, creatinină- normal, VSH-25/48 mm, fracțiunile complementului seric (fracțiunile C3,C4) – normal, Atg HbS-negativ, anticorpi anti-Sm prezenți, anticorpi anti ADN dublucatenar – absenți.

La examenul oftalmologic s-a constatat apariția nevritei optice.

Examenul histopatologic a evidențiat:

Epiderm cu zone atrofice

Degenerescența stratului bazal cu hiperortokeratoză și prezența de dopuri keratozice

Prezența în derm a unui infiltrat inflamator cronic abundent, dispus perivascular și perianexial, aspect sugestiv pentru LEC.

În urma anamnezei, examenului clinic și a celui histopatologic, consultului reumatologic, s-a stabilit diagnosticul de lupus subacut.

A fost instituit tratamentul local cu dermatocorticoizi superpotenți (Dermovate), iar general cu antimalarice (Plaquenil 200 mg 2 cpr/zi) și corticoizi (Prednison 5 mg, în doză de 0,5 mg/kgc/zi, cu reducerea ulterioară a dozei).

Pentru terapia bolilor asociate s-a folosit Silimarină 35 mg 3 cpr/zi. Pentru proprietățile sale antisclerogene s-a utilizat vitamina E.

Evoluția a fost favorabilă sub tratament fără a se constata prezența unor reacții secundare.

Recomandări la externare:

Tratament local cu dermatocorticoizi de clasa a IV-a (Dermovate) și general cu antimalarice de sinteză (Plaquenil 200 mg 2 cpr/zi) și corticoizi sistemici (Prednison 5mg 6 cpr/zi doza de atac, iar doza de întreținere 2 cpr/zi)

Evitarea expunerii la frig,vânt, soare

Fotoprotecție vestimentară și utilizarea de creme cu SPF 50+

Regim hiposodat și de cruțare hepatică

Renunțarea la fumat

Consult cardiologic prin ambulatoriul de specialitate

Monitorizare reumatologică și dermatologică.

Pacientul nu revine la controalele menționate, timp de 2 ani, ulterior se prezintă în ambulatoriul de specialitate cu dureri la nivelul articulației coxofemurale drepte. Investigațiile imagistice (RMN) relevă aspecte compatibile cu osteonecroza aseptică de cap femural, pacientul fiind internat în serviciul de Ortopedie pentru protezare. Corticoterapia sistemică este întreruptă, continuându-se tratamentul sistemic cu antimalarice albe de sinteză și local – dermatocorticozi și fotoprotectoare.

Caz 3.

Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 23 ani, din mediul rural care este spitalizată pentru prezența la nivelul feței și pavilioanelor urechilor de papule eritemato-scuamoase, ușor infiltrate, cu scuamă fină, aderentă (leziuni discoide). Pe brațe, antebrațe, torace posterior prezintă leziuni maculo-papuloase, cu aspect circinat, cu margini eritemato-scuamoase și centrul hipocrom (aspect pseudo-vitiligoid), cu dispoziție simetrică. Figura 38, 39

La nivelul regiunii dorsale a mâinilor prezintă papule eritemato-scuamoase, ușor infiltrate cu scuame albe, groase (leziuni psoriazifrorme).

La degetele de la mâini și picioare prezenta o erupție papulo-eritemato-violacee, exfoliativă, agravată de frig și cu aspect de degerătură (chilblain lupus) și antecedente de fenomen Raynaud periferic. Figura 40, 41

La nivelul feței dorsale și laterale a picioarelor prezintă papule eritemato-violacee cu diam. 0,2-0,3 cm. ce nu dispar la presiune, secundare fenomenelor vasculitice.

Pacienta neagă antecedente dermatologice familiale. Prezintă ciclu menstrual neregulat (menoragie cu oligomenoree ). La vârsta de 14 ani a prezentat multiple veruci vulgare, în 2009-2010 alopecie difuză și în 2011 un sindrom anxios depresiv. Neagă cefalee și febră în antecedente, neagă folosirea de anticoncepționale orale, procainamidei, D-penicilinei, clorpromazinei, minociclinei, griseofulvinei, hidantoinei, izoniazidei.

Are un regim alimentar dezechilibrat, sărac în proteine și vitamine. Este nefumătoare, nu consumă alcool sau cafea. Boala a debutat în urmă cu 4 ani cu leziuni discoide pe zonele fotoexpuse, rash malar și fotosensibilitate. A fost confirmată HP în 2011, fără modificări biologice.

Leziunile actuale (2014), circinate și psoriaziforme, au debutat în urmă cu 10-11 luni. Se află în tratament cu Plaquenil de 4 ani (doza inițială a fost de 400 mg/zi și de 1 an, 200mg/zi) cu perioade de întrerupere din proprie inițiativă a tratamentului. A prezentat mai multe spitalizări în timpul cărora s-a asociat și corticoterapia cu evoluție favorabilă a bolii. Erupția pe zonele fotoexpuse este declanșată sau agravată de expunerea la soare, iar leziunile acrale vasculitice sunt agravate de frig.

La examenul obiectiv efectuat pacientei am constatat malnutriție protein-calorică ușoară (IMC=17,9) și astenie. Tegumente palide, cu prezența pe fața dorsală a mâinilor de cicatrici post electrocauterizare veruci. Fără modificări ale mucoaselor și ale unghiilor. În prezent fără alopecie difuză, fără adenopatie secundară, modificări articulare, muscular și neurologice. Examenul clinic pe aparate este normal.

Paraclinic, pacienta prezintă o anemie moderată, cu anizocitoză și hipocromie (H-3,4mil/mmc,Hb-11,1g%,Ht-33%,Hem-32,Chem-35,Vem-86 ), trombocitopenie (Tr-110000/mmc), leucopenie (L-3800/mmc ), VSH ușor crescut (15/28 mm ), fibrinogen și CRP normale. Complementul seric C 3 scăzut ușor (67 mg/dl ), iar complement seric C4 normal. Ac.anti Smith-negativi; Ac anti SS-A(Ro)-negativi; Ac. antiSS-B(La)-negativi. Ecografia abdomino-pelvină a fost normală.

Examenul histopatologic al unei leziuni eritemato-scuamo-atrofică de la nivelul brațului stâng evidențiază un epiderm cu atrofie marcată, degenerescență vacuolară a stratului bazal, diskeratoză și hiperkeratoză, iar la nivelul dermului se constată moderat infiltrat inflamator polimorf predominant cronic limfo-plasmocitar dispus perianexial și perivascular.

Pe baza amamnezei, a examenelor clinic și paraclinic am stabilit diagnosticele: Lupus eritematos sistemic; Malnutriție protein-calorică ușoară.

Pacienta a fost tratată cu Plaquenil-400mg/zi, Prednison-20 mg/zi, Nitrazepam-10 mg/zi, Ranitidină 300 mg/zi și local s-a aplicat Elosalic ung. pe leziunile eritemato-scuamoase de pe fața dorsală a mâinilor și Fluocinolon N ung pe restul leziunilor. Sub tratament evoluția leziunilor cutanate a fost favorabilă.

Diagnosticul de LES a fost precizat având în vedere prezența a 4 criterii din cele 11 propuse de ACR pentru cofirmarea diagnosticului de LES: rash malar, fotosensibilitate, lupus discoid și leucopenie<4000/mmc persistentă la 2 determinări.

Diagnosticul diferențial al leziunilor discoide de la nivelul feței și pavilioanele urechilor l-am făcut cu: lupus tuberos, epiteliomatoza feței, rozaceea, lucita polimorfă, dermatita seboreică. Leziunile cu aspect circinat le-am diferențiat de granulomul inelar diseminat, tinea corporis cu leziuni extinse, lichen plan inelar, sarcoidoza cu noduli mici, sifilidele tuberculoase.

Diagnosticul diferențial al leziunilor psoriaziforme de pe fața dorsală a mâinilor l-am făcut cu: psoriazisul vulgar, eczemele cronice, dermatozele palmare lichenoide și keratodermia palmo-plantară. Afectarea renală, neurologică și cardiovasculară determină prognosticul bolii.

În cazul pacientei noastre, prognosticul bolii îl considerăm favorabil, momentan neexistând afectare renală, neurologică sau cardiovasculară. Prognosticul funcțional este bun deoarece nu există plăci infrapalpebrale cu posibilitatea apariției ectropionului și nici alte localizări ce se pot solda cu deficit funcțional, iar cel estetic este benign, putând rămăne o leucomelanodermie reziduală. Prognosticul este grevat de posibilitatea apariției leziunilor atrofo-cicatriciale și de posibilitatea reinstalării alopeciei difuze.

Particularitățile cazului

Apariția leziunilor de tip lupus subacut în urmă cu 10-11 luni și asocierea acestora cu leziunile eritemato-scuamoase discoide de la debutul bolii reprezintă una din particularitățile cazului. La fel și intricarea celor două tipuri de leziuni de lupus subacut (leziuni circinate și psoriaziforme), realizând forma mixtă, este foarte rar întâlnită.

Prognosticul pe termen scurt îl considerăm favorabil avînd în vedere că din cele patru criterii ACR de diagnostic, trei sunt cu interesare cutanată și una hematologică, fără afectare renală, neurologică sau cardiovasculară.

Sindromul depresiv anxios cu debut în 2011 și complianța scăzută la tratament a pacientei au indus probabil agravarea leziunilor cutanate, cu asocierea celor de tip subacut, forma mixtă. În cazul pacientei prezentate este necesar sfatul genetic, având în vedere vârsta acesteia și posibilitatea apariției de lupus neonatal, în egală măsură la descendenții de sex feminin și masculin. Ac. anti ADNdc, antiRo (95% din mamele copiilor cu lupus neonatal), anti La (60% din mame), anti UIRPN-proteină frecventă la băieți, pot trece bariera fetoplacentară generând lupus neonatal forma cutanată sau generalizată.

Considerăm necesară monitorizarea atentă a pacientei pentru decelarea precoce a altor modificări clinice, biologice sau imunologice.

III. CONCLUZII

În urma studiului retrospectiv efectuat pe un lot de 57 pacienți diagnosticați cu diverse forme clince de LEC, am desprins următoarele concluzii:

În lotul studiat am observat o frecvență mai mare a bolii la femei 61,40% (35 de cazuri), raportul femei:bărbați fiind de 1,59:1, care aparțin grupei de vârstă 51-60 de ani (9 cazuri), urmată de grupa de vârstă 31-40 (8 cazuri). 85,96% din cazuri aveau vârste cuprinse între 31 și 66 ani. Vârsta lotului a variat de la 25 la 74 de ani, iar vârsta medie a lotului studiat a fost de 49,73 de ani.

Am constatat o frecvență mai mare a LEC în mediul urban 71,92% (41 cazuri) decât în cel rural 28,08% (16 cazuri), indiferent de sexul pacienților.

Factorii implicați în declanșarea/agravarea LEC la pacienții aflați în studiu au fost: expunerea la soare ( 70% din pacienții cu LEC din lotul studiat au prezentat exacerbări ale bolii în anotimpul însorit),traumatisme (3,50% din cazuri), consumul de alcool (52,64%) și tutun (40,36%), factori psihici (8%).

În lotul studiat predomină formele clinice de LEC localizat (73,68 % din cazuri), urmate de LEC diseminat (26,32%). Topografia leziunilor a fost următoarea: față (100%), regiunea cervicală (7%), torace (14%), membrele superioare (15,70%).

După tipul leziunilor predominante am observat că predomină forma cu leziuni clasice de LEC în 87,74% din cazuri, lupus tumidus în 3,5% din cazuri și chilblain lupus în 1,5% din cazuri. Afectarea mucoaselor sub formă de cheilită lupică a fost întâlnită în 7,01% din cazuri.

La cazurile studiate menționăm că în ordinea frecvenței patologia asociată: afecțiuni dermatologice (21,05%), cardiovasculare (21,05%), insuficiență venoasă cronică (17,54%), metabolice (12,27%), hepato-biliare (7.01%), osteo-articulară (7,01%), autoimune (5,26%), afectare pulmonară (3,50%), endocrină (3,50%), neuro-psihiatrică (3,50%), renală (3,50%), gastrică (1,75%).

Cunoașterea subtipurilor de LEC, examenele de laborator, explorările serologice, examenul histopatologic, consulturile interdisciplinare au permis un diagnostic corect și încadrarea exactă a pacienților ca lupus eritematos cronic cutanat, lupus subacut sau lupus sistemic.

Pacienții cu LEC pot dezvolta manifestări clinice de boală sistemică, acestea fiind în general blânde, neamenințătoare de viață. În lotul studiat doar un caz a virat în LES și un caz în lupus subacut.

Complicațiile întâlnite au fost în special de ordin estetic, vindecările făcându-se prin atrofii punctuate, cicatrici vicioase, alopecii ireversibile ale scalpului. Evoluția spre LES este considerată tot o complicație. Nu am întâlnit complicații oculare și nici apariția de carcinoame dezvoltate pe leziunile de LEC la lotul studiat.

Tratamentul în LEC este strict individualizat în funcție de forma clinică a bolii, extensie, topografie și de patologia asociată.

Scopul tratamentului pacientului cu lupus eritematos cronic este de a preveni dezvoltarea cicatricilor deformante, a atrofiei sau depigmentărilor, problemele cosmetice fiind foarte importante pentru acești pacienți.

Tratamentul lupusului eritematos cronic este standardizat, corticosteroizii topici, intralezionali și antimalaricele de sinteză fiind eficiente la majoritatea pacienților, iar terapiile alternative deși au devenit disponibile nu există suficiente studii care să ateste eficiența acestora.

La pacienții din lotul studiat am utilizat pentru tratamentul local: dermatocorticoizi cu potență mare (Advantan, Locoid) sau foarte mare (Dermovate), emoliente și imunomodulatoare (Elidel), iar la un pacient cu LEC diseminat s-a efectuat crioterapie locală cu zăpadă carbonică.

Fotosensibilitatea este prezentă la peste 50% dintre pacienți iar folosirea cremelor fotoprotectoare reprezintă o verigă de bază în managementul bolii.

Ca tratament general s-a instituit terapia cu antimalarice (Plaquenil cpr 200 mg, 2cpr/zi), acestea constituind terapia de primă intenție, cu rezultate favorabile în majoritatea cazurilor (96%). În 4 cazuri (7,01%) de LEC diseminat s-a folosit corticoterapia generală (Prednison 5mg, doza de atac a fost de 6cpr/zi iar doza de întreținere 3cpr/zi), deoarece nu au prezentat un răspuns favorabil la terapia cu antimalarice.

Cazurile cu fotosensibilitate marcată, cu manifestări cutanate specifice LES au fost evaluate și monitorizate de reumatolog.

Eșecul la terapia cu antimalarice necesită o reevaluare a cazului și inițierea unor terapii imunomodulatoare, imunosupresive dar care vor fi utilizate cu mare discernământ.

BIBLIOGRAFIE

Pătrașcu V. – Boli dermatologice și boli sexual transmisibile, Ed. Sitech, Craiova, 2014, 236-243.

Colțoiu A. – Dermatovenerologie, Ed. Didactică și Pedagogică, București, 1983, 411-427.

Țolea I. Dermatovenerologie Clinică, Ed. Medicală Universitară, Craiova, 2002, 217-228.

Feier V. Dermatovenerologie, Ed. Amarcord, Timișoara, 1998, 177-186.

Bucur Gh., Opriș D.A.- Boli dermatovenerice, Ed. Medicală Națională, București, 2002, 462- 472.

Forsea D., Popescu R. , Popescu C.M.- Compendiu de dermatologie și venerologie, Ed. Tehnică, București, 1997, 172-183.

Ciurea P., Roșu A. – Reumatologie, Ed. Medicală Universitară,Craiova, 2007, 11-14.

Țiplica G.S.- Diagnosticul dermatologic rapid, Ed. Curtea Veche, București, 2009, 44-45; 257-259.

Drenkard C, Parker S, Aspey LD, Gordon C, Helmick CG, Bao G, Lim SS. Racial Disparities in the Incidence of Primary Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus in the Southeastern United States: The Georgia Lupus Registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Apr 18. doi: 10.1002/a cr.23578.

Maier N. – Patologie cutanată vol II, Ed. Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca, 1999, 234-242.

Furukawa F., Muto M. Ethnic differences in immunogenetic features and photosensitivity of cutaneous lupus erythematosus. Archives of Dermatological Research, 2009, 8(11), 33-36.

Zhang YP, Wu J, Han YF, Shi ZR, Wang L. Pathogenesis of cutaneous lupus erythema associated with and without systemic lupuserythema. Autoimmun Rev. 2017 Jul; 16(7):735-742.

Aguayo-Leiva I, Vano-Galvan S., Carillo-Gijon R., Jean-Olasolo P. Lupus tumidus induced by bortezomib not requiring discontinuation of the drug. JEADV, 2010, Nr 11, Vol 24, 1363-1364.

Cosgarea R. M. – Afecțiunile părului și scalpului. Ed. Medicală Univ. Iuliu Hațeganu, Cluj-Napoca, 2002, 147-153.

Foster RE, Lowder CY, Meisler DM, Valenzuela R, McMahon JT, Camisa C. An unusual ocular manifestation of discoid lupus erythematosus. Cleve Clin J Med. 1994 May-Jun; 61(3):232-7.

Lee H.E, Lee C.W, Ko J.Y. A case of lupus erythematosus panniculitis presenting as combined linear and lipoatrophic skin lesions. International Journal of Dermatology, Nr 2, Vol 50, feb 2011, 203-205.

Patel RM, Marfatia YS. Lupus panniculitis as an initial manifestation of systemic lupus erythematosus. Indian J Dermatol. 2010; 55(1):99-101.

Vera-Recabarren MA, García-Carrasco M, Ramos-Casals M, Herrero C. Cutaneous lupus erythematosus: clinical and immunological study of 308 patients stratified by gender. Clin Exp Dermatol. 2010 Oct; 35(7):729-35.

Tebbe B., Mansmann U, Wollina U, Auer-Grumbach P, Licht-Mbalyohere A, Arensmeier M, Orfanos CE. Markers in cutaneous lupus erythematosus indicating systemic involvement. A multicenter study on 296 patients. Acta Derm Venereol. 1997 Jul; 77(4):305-8.

Drucker AM., Su J., Mussani F., Siddha SK., Gladman DD., Urowitz MB. Prognostic implications of active discoid lupus erythematosus and malar rash at the time of diagnosis of systemic lupus erythematosus: Results from a prospective cohort study. Lupus. 2016 Apr; 25(4):376-81.

High W.A., Hoang M. Lipedematous alopecia: An unusual sequela of discoid lupus, or other co-conspirators at work? Journal of the American Academy of Dermatology, Vol. 53, Issue 2, S157–S161

Foering K, Chang AY, Piette EW, Cucchiara A, Okawa J, Werth VP. Characterization of clinical photosensitivity in cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 2013 Aug; 69(2):205-13.

Anyanwu CO, Sommer LL, Kuzyshyn H, Camacho JM, Eid HM, Heymann WR. Discoid lupus erythematosus following herpes zoster. Cutis. 2018 May; 101(5):370-372.

Lardet D., Martin S., Truchetet F., Cuny JF., Virion JM.,Schmutz JL.-Rev. Influence du tabagisme sur l'efficacité des antipaludéens de synthèse (APS) sur les lésions cutanées de sujets atteints de lupus : évaluation à travers une étude prospective. Med. Interne, Nov 2004, Nr. 25 (11), 786-791.

Marzano AV, Vezzoli P, Crosti C. Drug-induced lupus: an update on its dermatologic aspects. Lupus. 2009 Oct; 18(11): 935-40.

Yadav S.,  Patra S,  Singh A. Unilateral Discoid Lupus Erythematosus Over the Face: An Unusual Presentation. Indian Dermatol Online J. 2018 Jul-Aug; 9(4): 268–269.

Kuhn A, Schuppe HC, Ruzicka T, Lehmann P. Rare cutaneous manifestations of lupus erythematosus. A clinical overview. Hautarzt. 2000 Nov; 51(11):818-25.

Stead J.,  Headley C.,  Ioffreda M., Kovarik C., Werth V. Coexistence of Tumid Lupus Erythematosus with Systemic Lupus Erythematosus and Discoid Lupus Erythematosus: A Report of 2 cases. J Clin Rheumatol. 2008 Dec; 14(6): 338–341.

Alexiades-Armenakas MR, Baldassano M, Bince B, Werth V, Bystryn JC, Kamino H, Soter NA, Franks AG Jr. Tumid lupus erythematosus: criteria for classification with immunohistochemical analysis. Arthritis Rheum. 2003 Aug 15;49(4):494-500.

Okon LG, Werth VP. Cutaneous lupus erythematosus: diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013 Jun; 27(3):391-404. doi: 10.1016/j.berh.2013.07.008.

Kuhn A, Landmann A. The classification and diagnosis of cutaneous lupus erythematosus. J Autoimmun. 2014 Feb-Mar; 48-49:14-9.

Flynn A, Gilhooley E, O'Shea F, Wynne B. The use of SLICC and ACR criteria to correctly label patients with cutaneous lupus and systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2018 Mar; 37(3):817-818. doi: 10.1007/s10067-018-3999-0. Epub 2018 Feb 1.

Tebbe B. Clinical course and prognosis of cutaneous lupus erythematosus. Clin Dermatol. 2004 Mar-Apr; 22(2):121-4.

Wieczorek IT, Propert KJ, Okawa J, Werth VP. Systemic symptoms in the progression of cutaneous to systemic lupus erythematosus JAMA Dermatol. 2014 Mar; 150(3):291-6. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.9026.

Heider L, Steger O, Schmoeckel C. Spinocellular cancer at the site of chronic discoid lupus erythematosus. Hautarzt. 1984 Sep; 35(9):464-7.

Parikh N., Choi J., Li M., Sharma R., Fernandez-Penas P. Squamous cell carcinoma arising in a recent plaque of discoid lupus erythematous, in a sun-protected area Lupus, 2010, 19 (2), 206-209.

Arvanitidou IE, Nikitakis NG, Georgaki M, Papadogeorgakis N, Tzioufas A, Sklavounou A. Multiple primary squamous cell carcinomas of the lower lip and tongue arising in discoid lupus erythematosus: a case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018 Feb;125(2):e22-e30. doi: 10.1016/j.oooo.2017.08.012.

Zaalberg A, Moradi Tuchayi S, Ameri AH, Ngo KH, Cunningham TJ, Eliane JP, Livneh M, Horn TD, Rosman IS, Musiek A, Anadkat MJ, Demehri S. Chronic inflammation promotes skin carcinogenesis in cancer-prone discoid lupus erythematosus. J Invest Dermatol. 2018 Jul 17. pii: S0022-202X(18)32328-5.

Arrico L, Abbouda A, Abicca I, Malagola R. Ocular Complications in Cutaneous Lupus Erythematosus: A Systematic Review with a Meta-Analysis of Reported Cases. J Ophthalmol.  2015; 2015:254260.

Kuhn A, Aberer E, Bata-Csörgő Z, Caproni M, Dreher A, Frances C, Gläser R, Klötgen HW, Landmann A, Marinovic B, Nyberg F, Olteanu R, Ranki A, Szepietowski JC, Volc-Platzer B. S2k guideline for treatment of cutaneous lupus erythematosus – guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Mar;31(3):389-404. doi: 10.1111/jdv.14053. Epub 2016 Dec 20.

Spinelli FR, Moscarelli E, Ceccarelli F, Miranda F, Perricone C, Truglia S, Garufi C, Massaro L, Morello F, Alessandri C, Valesini G, Conti F. Treating lupus patients with antimalarials: analysis of safety profile in a single-center cohort. Lupus. 2018 Sep; 27(10):1616-1623. doi: 10.1177/0961203318781008. Epub 2018 Jun 28.

Feldmann R., Salomon D., Saurat JH. The association of the two antimalarials chloroquine and quinacrine for treatment-resistant chronic and subacute cutaneous lupus erythematosus.Dermatology. 1994; 189(4):425-7.

Herold M, Richmond NA, Montuno MA, Wesson SK, Motaparthi K. Rapamycin for refractory discoid lupus erythematosus. Dermatol Ther. 2018 Aug 14:e12631. doi: 10.1111/dth.12631.

Walling HW, Sontheimer RD. Cutaneous lupus erythematosus: issues in diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol. 2009;10(6):365-81.

Tenti S, Fabbroni M, Mancini V, Russo F, Galeazzi M, Fioravanti A. Intravenous Immunoglobulins as a new opportunity to treat discoid lupus erythematosus: A case report and review of the literature. Autoimmun Rev. 2018 Aug; 17(8):791-795. doi: 10.1016/j.autrev.2018.02.010. Epub 2018 Jun 6.

Tsokos GC, Caughman SW, Klippel JH. Successful treatment of generalized discoid skin lesions with azathioprine. Its use in a patient with systemic lupus erythematosus. Arch Dermatol. 1985 Oct; 121(10):1323-5.

Jessop S, Whitelaw DA, Grainge MJ, Jayasekera P. Drugs for discoid lupus erythematosus. Cochrane Database Syst Rev. 2017 May 5;5.

Rerknimitr P, Tekacharin N, Panchaprateep R, Wititsuwannakul J, Tangtanatakul P, Hirankarn N, Asawanonda P. Pulsed-dye laser as an adjuvant treatment for discoid lupus erythematosus: a randomized, controlled trial. J Dermatolog Treat. 2018 May 10:1-6. doi: 10.1080/09546634.2018.1468063.