ASPECTE FIZIOPATOLOGICE ÎN STEATOZA HEPATICĂ Coordonator științific: Conf. Univ. Dr. Lilios Gabriela Indrumător științific: Absolvent: Akbiyik Alper… [311500]

UNIVERSITATEA „OVIDIUS” DIN CONSTANȚA

FACULTATEA DE FARMACIE

PROGRAM DE STUDII: FARMACIE

Avizat

Data

Semnătură coordonator

ASPECTE FIZIOPATOLOGICE ÎN STEATOZA HEPATICĂ

Coordonator științific:

Conf. Univ. Dr. Lilios Gabriela

Indrumător științific:

Absolvent: [anonimizat]

2017

CUPRINS

INTRODUCERE

A. PARTEA GENERALĂ…………………….….………………………….…. 7

I. ANATOMIA ȘI FIZIOLOGIA FICATULUI………………………………………. 8

I.1. Date despre anatomia hepatică…………………………………………………….. 8

I.2. Fiziologia și fiziopatologia hepatică………………………………………………. 13

II.FIZIOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC ȘI GLUCIDIC……………….. 17

II.1.Lipoproteinele………………………………………………………………………………17

II.2.Colesterolul…………………………………………………………………………………. 20

II.3.Trigliceridele……………………………………………………………………………….. 23

II.4. Metabolismul glucidic…………………………………………………………………. 24

III. STEATOZA HEPATICĂ ȘI SINDROMUL METABOLIC………………….. 26

III.1.Diagnosticul steatozei hepatice și a sindromului metabolic…………… 26

III.2.Diagnosticul hipertensiunii arteriale……………………………………………. 27

III.3.Diagnosticul dislipidemiei…………………………………………………………… 34

III.4.Diagnosticul obezității………………………………………………………………… 36

IV. ASPECTE TERAPEUTICE ÎN SINDROMUL METABOLIC……………… 38

IV.1.Medicația steatozei hepatice………………………………………………………… 38

IV.2.Medicația antihipertensivă………………………………………………………….. 38

IV.3.Tratamentul medicamentos al dislipidemiei………………………………… 42

B. PARTEA SPECIALĂ………………………………………………………………………….. 44

V. MATERIAL ȘI METODĂ …………………………………………………………………… 45

V.1.Selecția lotului de studiu……………………………………………………………… 45

V.2.Metode de determinare a parametrilor biochimici sanguini………….. 52

V.3.Prelucrarea statistică a datelor……………………………………………………. 59

VI. REZULTATE……………………………………………………………………………………… 61

VII. DISCUȚII………………………………………………………………………………………….. 63

CONCLUZII…………………………………………………………………………………………….. 71

BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………………. 73

[anonimizat], nu este un diagnostic asociat cu obezitatea el putând apărea și la persoane normoponderale sau chiar subponderale.Circa 1 din 3 persoane suferă de steatoză hepatică.Diagnosticul de steatoză hepatică este un diagnostic ecografic stabilit de cele mai multe ori la o persoană asimptomatică.Steatoza hepatică prezintă două tipuri principale: steatoza alcoolică și steatoza non alcoolică. Singura diferență dintre cele două este consumul de alcool. Dacă depășește 20 g pe zi la femei și 30 g pe zi la bărbați, putem vorbi de steatoză alcoolică.Alcoolul este una dintre principalele cauze ale steatozei hepatice, cel puțin în țara noastră. Noțiunea de boală a ficatului gras non – alcoolic (BFGNA) se referă la spectrul afecțiunilor hepatice care apar în absența consumului de alcool în cantități în care ar putea produce injurii hepatice, spectru care este compus din grade variate de steatoză simplă (ficat gras), steatohepatita non – alcoolică (SHNA) și ciroza hepatică, BFGNA fiind principala cauză a așa – numitei “ciroze criptogenice”. Steatoza simplă (SS) are semnificație benignă, având ca suport histopatologic steatoza macroveziculară. În steatohepatita non – alcoolică mai apar în plus leziuni ca balonizarea hepatocitelor, prezența hialinului Mallory, inflamația parcelar și fibroza. Din punct de vedere histologic, steatohepatita non-alcoolică nu se deosebește de cea alcoolică, diferențierea făcându-se doar pe criterii clinice . Steatohepatita non – alcoolică, poate evolua către ciroză, carcinom hepatocelular sau insuficiență hepatică.

Steatoza non-alcoolică este asociată cu obezitatea, intoleranța la glucoză și diabetul zaharat, dislipidemia, fiind descrisă ca manifestare în cadrul sindromului metabolic.

Sunt considerați de asemenea factori de risc: anumite medicamente, chirurgia de bypass gastric, dislipidemia, malnutriția, pierderea rapida în greutate, diferite produse chimice, pesticide, boala Wilson.

Boala ficatului gras nonalcoolic este strâns asociată cu componentele sindromului metabolic, fiind considerată azi drept componenta hepatică a sindromului metabolic (obezitatea, diabetul zaharat și rezistența la insulină, hipertensiunea arterială și dislipidemia). Dacă se mențin condițiile care au determinat alterarea metabolismului lipidic (alimentație, factori neuroendocrini, infecții etc), indivizii cu valori crescute ale lipidelor serice sunt candidați la ateroscleroză într-o proporție mult mai mare decât cei cu valori lipidice normale. Între factorii de risc ce intervin în acest determinism, o pondere deosebită au: hipertensiunea arterială,diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele familiale.

Lucrarea de față își propune evidențierea unor aspecte fiziopatologice care stau la baza modificărilor biochimice sanguine precum și aspectele clinice patognomonice ale pacienților cu steatoză hepatică ce au constituit lotul de studiu numit lot test.

Motivația alegerii temei.Lucrarea de față abordează un subiect de mare actualitate, steatoza hepatică și dislipidemia la pacienții cu sindrom metabolic, fiind una dintre cele mai frecvente diagnostice în multe țări ale lumii, inclusiv în România. Dislipidemiile fiind anomalii ale metabolismului lipoproteinelor includ supraproducția și deficitul diferitelor lipoproteine. Steatoza hepatică este o patologie frecventă a adultului hipertensiv , dislipidemic și obez care nediagnosticată și netratată precoce are implicații negative prin riscul crescut cardiovascular, prin apariția complicațiilor bolii aterosclerotice precum și a complicațiilor hepatice de tipul cirozei hepatice și chiar hepatocarcinomului.

Scopul și obiectivele generale ale lucrării.Scopul acestei lucrări este investigarea parametrilor biochimici definitorii pentru diagnosticul steatozei hepatice și a sindromului metabolic la pacienții lotului test comparativ cu valorile acelorași parametrii obținute la persoanele lotului martor. Obiectivul acestei lucrări este cunoașterea investigațiilor paraclinice de laborator ca markeri de diagnostic și prognostic pentru evoluția bolii la pacienții cu steatoză hepatică, precum și studiul factorilor de risc asociați și a mecanismelor fiziopatologice implicate în apariția bolii. Utilizarea acestor teste de laborator cu valoare de indicatori de prognostic a evoluției bolii este necesară pentru a cunoaște riscul de apariție a complicațiilor cardiovasculare la acești pacienți. Ca farmacist voi consilia pacienții cu steatoză hepatică și consider că este important să cunosc factorii ce influențează boala precum și mecanismele fiziopatologice care stau la baza tratamentului și evoluției bolii.

Importanța temei abordate. Importanța steatozei hepatice și dislipidemiei derivă din riscul cardiovascular, hepatic și sistemic indus, generând astfel un impact epidemiologic, biologic și economic foarte mare. Importanța steatozei hepatice și a sindromului metabolic constă în faptul că reprezintă un cumul de factori de risc ce predispun la apariția aterosclerozei, cauză a majorității accidentelor vasculare cerebrale și a infarctului de miocard.

În selectarea cazuisticii și în coordonarea științifică pe tot parcursul lucrării am avut sprijinul doamnei Conf.Univ.Dr.Lilios Gabriela, căreia țin să-i mulțumesc pe această cale.

De asemenea, țin să mulțumesc întregului corp profesoral al Facultății de Farmacie, Universitatea Ovidius din Constanța, care a contribuit la formarea și perfecționarea mea ca farmacist.

A. PARTEA GENERALĂ

I.ANATOMIA ȘI FIZIOLOGIA FICATULUI

I.1.Date despre anatomia hepatică

Ficatul este cea mai mare glandă anexă a tubului digestiv. Este situat în etajul supramezocolic, în partea dreaptă,sub diafragmă,deasupra colonului transvers și a mezocolonului,la dreapta stomacului. Are o consistență fermă și o culoare brună. La cadavru cântărește 1500 g,iar la individul viu se adaugă încă 800-1000 g cât cântărește sângele depozitat în ficat.Are forma unui ovoid tăiat oblic ,având 28 cm în sens transversal și 16 cm în sens antero-posterior . Ficatul are o față superioară,una inferioară și o margine posterioară, mai lată.

Fața superioară (diafragmatică) este divizată în doi lobi (stâng și drept) prin ligamentul falciform,întins de la fața superioară a ficatului la diafragmă.Lobul stâng e mai mic decât cel drept. Prin intermediul diafragmei,fața superioară vine în raport cu inima, învelită de pericard și cu bazele celor doi plămâni , tapetate de pleură.[14]

Fața inferioară (viscerală) este parcursă de trei șanțuri, dintre care două sunt sagitale (longitudinale), iar al treilea transvers. Șanțul transvers reprezintă hilul ficatului, locul de intrare și ieșire al elementelor pedicului hepatic (intră artera hepatică,vena portă,nervii hepatici, ies limfaticele și căile biliare). Șanțul sagital (longitudinal)stâng conține ,în segmentul anterior,ligamentul rotund provenit prin obliterarea venei ombilicale,iar în segmentul posterior cordonul fibros Arantius , provenit prin obliterarea ductului venos Arantius(care la făt face legătura între vena ombilicală și vena cavă inferioară).

Cele trei șanțuri împart fața viscerală a ficatului în patru lobi:

Lobul stâng prezintă impresiunea gastrică(mare),iar înapoia acesteia impresiunea esofagiană(mică);

Lobul drept vine în raport cu o serie de organe care lasă mai multe impresiunii: impresiunea colică,lăsată de unghiul drept al colonului, impresiunea duodenală, lăsată de flexura superioară a duodenului, impresiunea suprarenală (glandă suprarenală dreaptă) și impresiunea renală(rinichiul drept);

Lobul pătrat, situat anterior de hil, prezintă impresiunea pilorică;

Lobul caudat, situat posterior de hil , prezintă două procese:unul spre stânga,numit procesul papilar și altul spre dreapta, procesul caudat.[12,13]

Structura ficatului

La exterior, ficatul este acoperit de peritoneul visceral. De pe fața superioară a ficatului,peritoneul se răsfrânge pe diafragmă,formându-se astfel ligamentul falciform. De pe fața inferioară se răsfrânge pe stomac,formându-se micul epiplon(ligamentul gastro-duodeno-hepatic). Peritoneul de pe fața superioară și inferioară a ficatului se răsfrânge pe peretele posterior al cavității abdominale,formându-se astfel ligamentul coronar. La cele două extremități (stângă și dreaptă),cele două foițe ale ligamentului coronar se apropie una de cealaltă,formând ligamentele triunghiulare stâng și drept,care ajung la diafragmă.

Sub peritoneul visceral se află capsula fibroasă a ficatului(capsula Glisson). De pe fața ei profundă pleacă septuri conjuctivo-vasculare ,care pătrund în parenchimul hepatic.Între aceste septuri se delimitează lobulii hepatici,care sunt unități anatomice și funcționale ale ficatului. Lobulii sunt vizibili cu ochiul liber și se prezintă ca niște granulații de mărimea unui bob de mei.

La întâlnirea a trei lobuli există spațiul portal, care conține o arteră perilobulară (ramură a arterei hepatice) o venă perilobulară (ramură din vena portă), un canalicul biliar perilobular și vase limfatice , toate învelite într-o stromă conjuctivă dependentă de capsula fibroasă a ficatului. Lobul hepatic este format din celule hepatice (hepatocite), din capilare sinusoide care provin din capilarizarea venei perilobulare, din vena controlobulară spre care converg sinusoidele și din canaliculele biliare intralobulare.[14,24]

Celulele hepatice sunt dispuse în spațiu sub forma unor plăci sau lame, formate dintr-un singur rând de celule .Între lame se delimitează spații în care se găsesc capilare sinusoide. În grosimea unei lame, între hepatocitele adiacente se formează canalicule biliare intralobulare ,aspect poligonal. Fiecare hepatocit vine în contact cu capilarele sinusoidale (polul vascular) și cu canaliculul biliar intralobular (polul biliar). Celula hepatică poate să-si verse secreția fie în caniculele biliare (secreția exocrină),fie în sinusoide (secreția endocrină).

Figura 1. Anatomia ficatului [30]

Canaliculele biliare intralobulare nu au pereți proprii,pereții lor fiind reprezentați de însăși celulele hepatice.Spre periferia lobului capătă pereți proprii și iau numele de colangiolă(canalicule Hering). Acestea converg către canaliculele biliare perilobulare din spațiul portal,care la rândul lor,se deschid în canaliculele biliare interlobulare.Între pereții capilarelor sinusoide și lamele celulare hepatice există spații înguste ,numite spațiile Disse,cu valoare de capilare limfatice.[24,25]

Vena perilobulară de la nivelul spațiului portal pătrunde în lobul hepatic și formează sinusoidul hepatic. În capilarele sinusoide se remarcă prezența unor celule stelate,celulele litorale kupffer,care aparțin sistemului reticulo-endotelial. Înainte de a forma sinusoidul, ramura perilobulară a venei porte prezintă un sfincter muscular, numit sfincter de intrare. Sinusoidele converg spre vena centrolobulară,situată în centrul lobului.[38]

Înainte de a se deschide în vena centrolobulară, sinusoidul este prevăzut cu un sfincter de ieșire. Ramura perilobulară a arterei hepatice după ce dă ramuri care vascularizează elementele spațiului portal, pătrunde și ea în lobul și se îndreaptă spre sinusoidul hepatic în care se termină. La locul de pătrundere în sinusoid există un sfincter muscular arteriolar. Sinusoidele lobului hepatic reprezintă,deci,locul de joncțiune al sângelui arterial, adus de artera hepatică cu sângele portal,adus de vena portă. În ceea ce privește rolul sfincterelor menționate,ele realizează pe de o parte,un sistem de a regla fluxul sangvin la nivelul ficatului,iar pe de altă parte de a regla presiunea sângelui,mai mare în sângele arterial și mai mică în sângele portal,necesară amestecului de sânge arterial cu cel portal.

Venele centrolobulare părăsesc lobul pe la baza lor și devin vene sublobulare (colectoare). Ele se unesc și formează venele hepatice (2-3),care sunt tributare venei cave inferioare. Ele părăsesc ficatul la nivelul marginii posterioare.[14,35]

Vascularizația ficatului:

Ficatul are o dublă vascularizație : nutritivă și funcțională.

Vascularizația nutritivă este reprezentată de artera hepatică,ramură din trunchiul celiac,care aduce la ficat sânge încărcat cu O2 .Artera hepatică urcă în pediculul hepatic și la nivelul hilului se divide într-o ramură dreaptă și una stângă.Ramura dreaptă se împarte în două ramuri segmentare:una pentru segmentul anterior al lobului drept,alta pentru segmentul posterior al lobului drept. Ramura stângă a arterei hepatice se împarte și ea în două ramuri segmentare ,una pentru segmentul medial al lobului stâng,alta pentru segmentul lateral. Din arterele segmentare se desprind ramuri subsegmentare. Ultimele ramuri ale arterei hepatice sunt ramurile perilobulare din spațiul portal. Ele pătrund în lobul hepatic, terminându-se în sinusoidul hepatic[9,12].

Vascularizația funcțională este realizată de vena portă,care începe prin capilare la nivelul tubului digestiv și sfârșește prin capilare la nivelul hepatic.Vena portă se formează înapoia colului pancreasului ,din unirea venei mezenterică superioară,splenică și mezenterică inferioară. Vena portă aduce la ficat sânge încărcat cu substanțe rezultate în urma absorbției intestinale. Ea urcă în pediculul hepatic și,ajunsă în hilul ficatului,se împarte ,ca și artera hepatică,într-o ramură dreaptă și o ramură stângă.Ramura dreaptă se împarte în două ramuri segmentare:una pentru segmentul anterior, o a doua pentru segmentul posterior. Ramura stângă se împarte în două ramuri segmentare:una pentru segmentul medial,alta pentru segmentul lateral al lobului stâng. Ramurile segmentare, dau la rândul lor, ramuri subsegmentare. Ultimile ramificații ale venei porte sunt ramurile perilobulare de la nivelul spațiului portal. Acestea pătrund în lobul ficatului,unde se capilarizează formând sinusoidele hepatice. Sângele venos al ficatului este colectat de 2-3 vene hepatice care ajung în vena cavă inferioară.

Limfaticele ficatului ajung în ganglionii din hilul ficatului (ganglionii hilari) și de aici în ganglionii celiaci. Inervația ficatului este asigurată de plexul hepatic format din fibre simpatice și parasimpatice. Plexul hepatic se desprinde din plexul celiac.

Căile biliare,sunt conducte prin care bila,secretată continuu de celulele hepatice ajunge în duoden numai atunci când ajung aici produșii digestiei gastrice .Căile biliare prezintă două părți:una intrahepatică,alta extrahepatică.

Căile biliare intrahepatice sunt canaliculele biliare intralobulare, colangiolele (canicule Hering), canaliculele perilobulare și interlobulare. Acestea din urmă formează două canale hepatice:stâng și drept.[14,24]

Căile biliare extrahepatice cuprind un canal principal (canalul hepatocoledoc)și un aparat diverticular(format din vezica biliară și canalul cistic).

Canalul hepatic comun se formează din unirea ,la nivelul hilului ,a celor două canale hepatice, stâng și drept. Face parte din elementele pediculului hepatic. Are o lungime de 4-5 cm și un calibru de 5 mm. De la originea sa ,coboară spre stânga și înapoi,fiind situat,cu celelalte elemente ale pediculului hepatic,între cele două fețe ale epiploonului mic.

Canalul coledoc ține de la locul unde,în canalul hepatic comun,se deschide canalul cistic și până la papila mare de la nivelul duodenului II. În traiectul său descrie un arc cu concavitatea spre dreapta .Trece inițial înapoia porțiunii superioare a duodenului ,apoi pe dinapoia porțiunii superioare a duodenului și a capului pancreasului și,în final ,străbate peretele porțiunii descedente a duodenului ,în care se deschide .Are o lungime de 5-6 cm și un calibru de 5-6 mm. Se deschide împreună cu canalul principal al pancreasului în ampula hepato-pancreatică(vater),care proemină în duodenul II sub forma papilei mari . La nivelul ampulei hepato-pancreatice se află un sfincter muscular, sfincterul Oddi.

Canalul cistic leagă calea biliară principală cu vezica biliară.El urcă spre vezica biliară,având o lungime de 3 cm și un calibru de 4 mm. Canalul cistic are rolul de a conduce bila în perioadele interdigestive spre vezica biliară.[13,35]

Vezica biliară (colecistul) este un rezervor în care se depozitează bila în perioadele interdigestive și se concentrează prin absorbția de apă și secreția de mucină de către epiteliul vezicii biliare.Vezica biliară este situată pe fața viscerală a ficatului, ocupând segmentul anterior al șanțului sagital drept.

Vezica biliară are formă de pară,cu lungimea de 8-10 cm și lățimea de 4 cm. Capacitatea ei este de 50-60 cm3.Prezintă un fund ,un corp și un col.Fundul vezicii reprezintă extremitatea anterioară a vezicii și depășește marginea inferioară a ficatului. Corpul vezicii,a cărui față inferioară este acoperită de peritoneu,vine în raport superior cu ficatul ,iar inferior cu colonul transvers .Uneori ,vezica este învelită în întregime de peritoneu,care-i formează un mezou,mezocist,ce o leagă de fața viscerală a ficatului.În acest caz este mobilă. Colul vezicii se continuă cu canalul cistic.[24,35]

I.2.Fiziologia și fiziopatologia hepatică

Ficatul este probabil organul cu cele mai multe și diversificate funcții din organismul uman.

Ficatul este un organ metabolic deosebit de important. Acesta intervine în metabolismul intermediar al glucidelor,proteinelor și lipidelor;detoxifică organismul, transformând unele substanțe toxice în compuși nenocivi pe care îi elimină; sintetizează proteine plasmatice printre care și unii factori ai coagulării. Rolul atât de complex în cadrul proceselor metabolice este ilustrat și prin situația ficatului în cadrul aparatului circulator. Ficatul nu primește numai sânge arterial,ca orice alt organ.La el este adus prin vena portă și sânge încărcat cu principii nutritive de teritoriul organelor digestive abdominale. Aceste multiple activități hepatice solicită aproximativ 12 % din consumul general de oxigen al organismului. Aproape o treime din din debitul de întoarcere venoasă în atriul drept provine din venele hepatice. La ieșire din ficat sângele din venele hepatice atinge 40. Desfășurarea acestor numeroase și complexe funcțiuni este posibilă datorită existenței unui sistem venos port,a cărui diferențiere s-a impus încă în filogeneză. Ficatul este un organ vital, distrugerea sau extirparea lui totală determină moartea.[6,38]

Explorarea funcțiilor ficatului se face prin numeroase teste sensibile și specifice cu ajutorul cărora se investighează simultan mai multe unități structurale și mai multe funcții ale ficatului[1,22]. Se poate face următoarea clasificare a testelor:

TESTE PARENCHIMATOASE

1 Sindromul de hepatocitoliza

2 Sindromul hepatopriv

3. Sindromul biliar (colestatic)

TESTE MEZENCHIMALE

Teste de disproteinemie

TESTE GLOBALE

Testul cu Bromsulfonftaleina

Retentia de BSP

Clearance -ul fractionat de BSP

EXAMENE MORFOLOGICE

Examen baritat și esofagoscopia

Scintigrafia hepatica

Ecografia hepatica

Splenoportografia izotopica

PBH = punctia bioptica hepatica

Laparoscopia

Sindromul de hepatocitoliza

O serie de factori de natură fizică, chimică, biologică (infecțioasă) , pot determina leziuni hepatocitare de diferite grade, având ca și consecință trecerea unor componenți celulari în circulația sanguină, prin a căror dozare se obțin informații referitoare la existența sindromului de hepatocitoliza[39].

Constituenții celulari mai frecvent dozați sunt enzimele cu localizare hepatocitară și mult mai rar vitamine (vitamina B12) sau substanțe minerale (Fe,Cu,Zn).

Întucât enzimele au localizare celulară diferită, determinarea concentrației lor în ser servește și la aprecierea gravității leziunilor hepatocitare.

Astfel, transaminaza glutamico- piruvică (GPT sau ALAT), are localizare strict citosolică și creșterea ei poate apare și în cazul unor leziuni minime reprezentate doar de alterarea permeabilității membranei hepatocitului, în timp ce creșterea în ser a transaminazei glutamico-oxalacetica (GOT sau ASAT), cu localizare biloculară (citosolica și mitocondrială reflectă leziuni mai severe.)

Tot leziuni grave hepatocitare pot fi puse în evidență ca urmare a creșterii concentrației serice a enzimelor cu localizare lizozomală (betaglicuronidaza, arilsulfataza) sau mitocondrială (succinat dehidrogenaza, izocitratdehidrogenaza, malatdehidrogenaza, lactatdehidrogenaza-LDH). [1,39]

În afecțiunile hepatocitare (hepatite acute și cronice, ciroze evolutive, tumori) se produc pe lângă creșterea în ser a enzimelor celulare și modoficări ale raporturilor dintre activitățile diverselor enzime. Astfel raportul GOT/GPT (raport De Rittis ) care în mod normal este de 1 – 1,2 , scade devenind subunitar în cazurile comune de hepatită, dar poate crește în leziunile severe hepatocitare. [7,40]

Aceste modificări ale raportului se pot explica astfel :

-în cazul leziunilor moderate când este afectată doar permeabilitatea membranei celulare , în ser cresc doar enzimele cu localizare strict citosolică , cum este GPT (și mai puțin GOT ), ducând la scăderea raportului. În leziunile severe se eliberează și enzime mitocondriale și deci GOT care are localizare biloculară (citosoli și mitocondrii) crește mai mult decât GPT și duce la creșterea raportului;

-s-a constatat deasemenea ca GPT se află în concentrații crescute în hepatocitele de la periferia lobulilor, care sunt mai rapid afectate de procesele inflamatorii ;

-alt mecanism capabil să explice creșterea accentuată a GPT în formele ușoare și mediide hepatită acută este reprezentat de persistența mai îndelungată în ser a acestei enzime, având un timp de înjumătățire mai lung decât GOT.

Dozarea activității enzimelor cu localizare lizozomală, a dehidrogenazelor și a ornitincarbamiltransferazei (OCT) , deși efectuate mai rar au importanță în stabilirea diagnosticului pozitiv și diferențial, precum și în aprecierea evoluției hepatopatiilor.

Sindromul hepatopriv

Explorarea funcției hepatocitului se face prin investigarea următoarelor etape:

INTERVENȚIA HEPATOCITULUI ÎN METABOLISMUL PROTIDIC

Prin:

Dozarea proteinelor totale, evaluarea fracțiunilor proteice serice d.p.d.v. electroforetic

Determinarea factorilor coagulării ( timp Quick)

Dozarea pseudocolinesterazei serice

INTERVENȚIA HEPATOCITULUI ÎN METABOLISMUL LIPIDIC

Se face prin: Dozarea colesterolului total,a colesterolului liber, a colesterolului esterificat și a raportului colesterol esterificat/ colesterol total.

INTERVENȚIA HEPATOCITULUI ÎN METABOLISMUL GLUCIDIC:

Proba galactozuriei provocate

Clearance – ul galactozei

Dozarea glicemiei ‘’ a jeun ‘’

T.T.G.O.(descrise la metabolismul glucidic)

Explorarea funcției hepatocitului se face prin dozarea concentrației serice a unor substanțe produse de hepatocit în cadrul participării sale la metabolismul glucidic proteic și lipidic.

Sindromul hepatopriv presupune investigarea disfuncțiilor specifice metabolice ale ficatului ce corespund morfologic cu distrofia hepatocelulara.[1,6,44]

Sindromul biliar (colestatic)

Se explorează căile biliare și funcția biligenetica (sau sindromul bilioobstructiv). Se vor determina:

Pigmenții biliari(Bilirubina + produșii de reducere ai acesteia).

Enzimele cu excreție biliară (fosfatază, alcalina, gamaglutamiltranspeptidaza GGT).

Epurarea unor substanțe cu excreție biliară (Testul retenției serice a BSP la 45 min.)

Evidențierea sărurilor biliare în urină ( Reacția Pettenkofer, Metoda Hay)

Creșteri de GGT se întâlnesc în colestaza intra și extrahepatică, la marii etanolici, la consumatorii cronici de barbiturice, la pacienții cu pancreatite,cu tumori hepatice.[1,17,44]

II.FIZIOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC ȘI GLUCIDIC

II.1. Lipoproteinele

Până în anul 1970, nu se cunoștea faptul că lipidele din sânge circulă legate de proteine. În 1960, Th. C. Ruch și J. F. Fulton, care erau preocupați de elucidarea modului de transport al lipidelor, nu își puteau explica cum grăsimile, care nu sunt miscibile cu apa, sunt atât de prompt distribuite prin toate lichidele corpului. O altă problemă pe care și-o puneau cei doi profesori americani, era legată de pătrunderea selectivă prin membranele celulare (prin unele da, prin altele nu) a lipidelor. Toate acestea, s-au lămurit definitiv după descoperirea faptului că unele lipide coexistă cu proteinele. Lipoproteinele sunt substanțe alcătuite din grăsimi, care se atașează de protide, cele din urmă îndeplinind rolul de ,,cărăuș”.

Componenții lipidici plasmatici sunt menținuți în mediul apos al plasmei datorită cuplării la nivelul hepatocitului cu grupări proteice numite apoproteine, cu care realizează lipoproteinele.[7,10,39]

Principalele clase de lipoproteine obținute prin centrifugare sunt:

Chilomicronii – forma majoră de transport a trigliceridelor și colesterolului exogen din intestin în sânge.

VLDL (Very Low Density Lipoproteins) – transportă lipide endogene, în special trigliceride spre țesuturi. VLDL sunt sintetizate în ficat, pornind de la acizi grași și apoproteine.

LDL (Low Density Lipoproteins) – reprezintă forma majoră de transport a esterilor colesterolului (conținutul în colesterol reprezintă aproximativ 70% din colesterolemia totală); au rol aterogen.

HDL: High Density Lipoproteins – transportă colesterolul de la țesuturi, inclusiv artere, spre ficat .

Prin electroforeză, lipoproteinele se separă la pH alcalin (8,6) pe geluri de agaroză, poliacrilamidă.[5,7]

În funcție de electroforeză, lipoproteinele se clasifică în:

prebetalipoproteine- corespund VLDL;

betalipoproteine – corespund LDL;

alfalipoproteine – corespund HDL.

chilomicroni care nu migrează.

Figura 2. Clasificarea lipoproteinelor, obținute prin centrifugare [39]

Lipoproteinele, însă, au în plus un rol determinant din punct de vedere funcțional. Au fost descrise mai multe lipoproteine notate cu litere și cifre, fără să se păstreze cu strictețe ordinea firească a literelor și cifrelor.

Datorită mărimii moleculare și a densității diferite s-au putut obține prin ultracentrifugare mai multe clase de lipoproteine:

Chilomicronii, cu densitatea cea mai mică, nu migrează electroforetic și vehiculează trigliceride alimentare provenite de la nivel intestinal, ei crescând după mese. Chilomicronii au un conținut mare de lipide (98-99%-Tg) și puține proteine (1-2%). Sunt sintetizați în celulele mucoasei intestinale și încorporează lipidele alimentare absorbite (Tg). Aceștia sunt secretați în vasele limfatice care drenează intestinul și la nivelul canalului toracic trec în plasmă.[16,37].

Lipoproteine cu densitate foarte joasă (VLDL) care migrează cu pre ß globulinele sunt produse în ficat conțin trigliceride derivate din acizii grași circulanți sau cei proveniți din glucide.

Acestea sunt de asemenea metabolizate cu ajutorul lipoprotein lipazei, rezultând resturi de VLDL, numite IDL (intermediate Density lipoproteins).

Lipoproteinele cu densitate joasă (LDL) care migrează cu ß globulinele transportă 70% din colesterol pe care-l descarcă în țesuturi, creșterea lor favorizând dezvoltarea ateroamelor.

Lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) care migrează cu alfa globulinele transportă colesterolul tisular, mai ales cei din pereții arteriali, spre ficat de unde va fi excretat prin bilă. Creșterea HDL, creștere ce se poate observa în urma efortului fizic, reduce frecvența afecțiunilor coronare.[37,39,43]

II.2. Colesterolul

Colesterolul (C27H46O) este un alcool organic, sterol, identificat în membrana celulară și în țesuturile organismului și transportat în sânge.De regulă, el nu se absoarbe prin alimentație, ci se sintetizează în oragnismul animal. Se concentrează la nivelul ficatului, măduvei spinării, a creierului dar și la nivelul plăcii de aterom, conducând la ateroscleroză. Colesterolul are un rol important în organism, numeroase procese biochimice avându-l drept precursor. Termenul tradițional de colesterol sanguin se referă de fapt la 2 tipuri de lipide:

LDL (low density lipoproteine) lipoproteine cu densitate mică așa numitul colesterol “rău”

HDL (high density lipoproteine) lipoproteine cu densitate mare

Este important de menționat că LDL și HDL nu reprezintă colesterolul în sine ci proteina care transportă colesterolul. De asemenea, 80% din celule sunt produse din cholesterol[1,7,16,].

Rol fiziologic

Colesterol-ul este necesar pentru:

menținerea integrității celulare; de asemenea are rol în reglarea vâscozității fluidelor celulare (sînge). Datorită grupării hidroxil, interacționează cu restul fosfat al membranei celulare, iar steroizii cu moleculă mare și lanțul hidrocarburic sunt introduse în membrană.

sinteza bilei (acizi biliari)

metabolismul vitaminelor liposolubile: A, D, K, E; este precursor major al vitaminei D.

precursor al reacțiilor de sinteză a hormonilor steroidici (cortisol și aldosteronă în glandele suprarenale)hormonilor sexuali progesteron, estrogen și testosteron.

intervine la nivelul sinapselor nervilor;

intervine în sistemul imunitar, inclusiv împotriva cancerului.[39,40,41].

Proprietăți fizico – chimice

Este aproape insolubil în apă, din această cauză transportul său se realizează prin intermediul lipoproteinelor („cărăuși” ai colsterolului), care sunt hidrosolubile și transportă colesterolul și grăsimile în interiorul organismului. Proteinele formate la suprafața particulelor lipoproteice determină zona de unde colesterolul va fi extras și unde va fi transportat. Prima cale de transport o constituie chilomicronii, niște lipoproteine mari care, încărcate cu trigliceride și colesterol de la nivelul mucoasei intestinale, se îndreaptă către ficat. Aici are loc conversia trigliceridelor și a colesterolului în LDL, proteine care transportă mai departe trigliceridele și colesterolul către alte celule ale corpului. La persoanele sănătoase LDL sunt în număr mic, în timp ce numărul crescut al LDL este asociat cu incipiența ateromatozei arteriale. HDL sunt particule de transport al colesterolului înapoi la ficat pentru excreție, dar sunt numeroase semne de întrebare asupra capacității lor de a efectua acest transport.[1,7,44].

II.3.Trigliceridele

Trigliceridele sunt substanțe grase sintetizate de organismul uman din grăsimile din alimente (și uneori din zahăr). Trigliceridele sunt extrase apoi din sânge și sunt stocate în organism sub forma țesuturilor adipoase. Unele trigliceride sunt sintetizate la nivelul ficatului. Trigliceridele din plasmă sunt obținute din grăsimile alimentare sau sintetizate în organism din alte surse energetice cum ar fi carbohidrații. Caloriile ingerate în timpul mesei și care nu sunt folosite imediat de țesuturi sunt convertite în trigliceride și sunt transportate în adipocite pentru a fi stocate. Anumiți hormoni reglează eliberarea trigliceridelor din țesuturile grase, pentru a împlini nevoile energetice ale organismului între mese. Dacă în dietă nu există suficiente grăsimi, organismul va transforma carbohidrații în trigliceride pentru stocare pe termen lung la nivelul musculaturii și al arterelor coronare. Noi cercetări arată că trigliceridele pot fi factor de risc potent, dar controlabil, pentru accidentul vascular cerebral și afecțiunile cardiace Trigliceridele în exces la nivelul plasmei poartă numele de hipertrigliceridemie. Nivelul crescut al acestora poate fi consecința unor boli, cum ar fi diabetul zaharat netratat. Cardiologii stiu acum că nivelele crescute de trigliceride pot declansa un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral – chiar dacă nivelul de colesterol este normal. Nivelul crescut al trigliceridelor pare să fie mai riscant la femei decat la bărbați. La un nivel normal, trigliceridele întretin activitatea musculaturii. Dar trigliceridele în plus – cele pe care musculatura nu le-a ars din lipsa exercițiului fizic – sunt stocate ca grăsime. Majoritatea trigliceridelor ajung în sânge la 3-6 ore după masă și sunt arse în următoarele 10-12 ore. Problema o reprezintă excesul de trigliceride care poate face ca peretele interior al vaselor de sânge să fie îmbrăcat cu grăsime. Dacă această grăsime se desprinde și ajunge în sânge poate determina obstrucții care omoară porțiuni ale mușchiului inimii și poate opri fluxul sanguin în anumite zone ale creierului. În plus, nivelul crescut al trigliceridelor face parte dintr-o clasă de probleme de sănătate, numit sindromul metabolic sau sindromul X. Acesta include hipercolesterolemie, hipertensiune arteriala, diabet zaharat instalat precoce și obezitate abdominală.[5,7,40]

II.4.Metabolismul glucidic

Glucidele sunt substanțe organice alcătuite din C,O și H. Se mai numesc hidrați de carbon,deoarece conțin oxigen și hidrogen în aceleași proporții ca apa.În natură se întâlnesc glucide cu moleculă simplă – monozaharidele și dizaharidele –sau cu moleculă complexă-polizaharidele. Reprezentanții principali ai monozaharidelor sunt pentozele (riboza, dezoxiriboza) și mai ales hexozele (glucoza, fructoza și galactoza). Polizaharidele sunt polimeri ai glucozei[7,11].

Rolul fiziologic al glucidelor

Ca orice principiu alimentar,glucidele îndeplinesc trei categorii de roluri:

Rol energetic

Rol plastic

Rol funcțional

Căile metabolice ale glucidelor

Glucidele se absorb sub formă de monozaharide (pentoze și în special, hexoze). Principalul glucid metabolizat în organism este glucoza. După absorbție,aceasta ajunge, prin circulația portală, în ficat, iar de aici trece în circulația generală de unde este preluată de toate celulele corpului.

Glucoza este utilizată,în primul rând ca material energetic. Glucidele reprezintă o sursă energetică foarte convenabilă pentru organism,deoarece ele sunt catabolizate integral până la dioxid de carbon și apă,substanțe netoxice,pe care organismul le poate elimina ușor.[7,13,39].

Reglarea metabolismului glucidic

Utilizarea celulară a glucozei este reglată prin mecanisme locale și generale. Mecanismele locale sunt reacții de auto reglare prin feedback biochimic. Creșterea concentrației de ADP intensifică glicoliza,iar creșterea concentrației de ATP o frânează.

Hipoglicemia se produce sub acțiunea insulinei,epifizei și a parasimpaticului. Efect hipoglicemiant au efortul fizic și reducerea aportului alimentar de hidrați de carbon.

Hiperglicemia este produsă de glucagon,adrenalină,glucocorticoizi,hormonul somatotrop,tiroxin și sistemul nervos simpatic.Alimentația exagerată cu glucide are efect similar. Reglarea metabolismului glucidic se face în concordanță cu reglarea celorlalte metabolisme intermediare. Rol important are ficatul, care, în caz de hiperglicemie,captează glucoza și o fixează sub formă de glicogen sau lipide, în caz de hipoglicemie alimentează mediul intern cu glucoză prin glicogenoliză și gluconeogeneză. [1,11,17]

Tulburările metabolismului glucidic

Utilizarea glucozei la nivel celular depinde de insulină. Diminuarea sau absența secreției insulinice provoacă boala diabet zaharat,caracterizată prin scăderea depozitelor celulare de glicogen și lipide, hiperglicemie și glucozurie(eliminarea glucozei prin urină). Hipersecreția de insulină provoacă o exagerare a depozitării glucidelor în rezerve,o intensificare a glicolizei, însoțită de scăderea marcată a concentrației glucozei sangvine (hipoglicemie). Deoarece țesutul nervos utilizează preferențial glucoza drept combustibil, iar neuronii nu au rezerve mari de glicogen, hipoglicemia afectează, în special, funcțiile sistemului nervos, provocând severe tulburări vegetative și de reglare a funcțiilor (transpirații, hipotensiune arterială), precum și de conștiență(leșin, comă hipoglicemică). [5,7,39]

III. STEATOZA HEPATICĂ ȘI SINDROMUL METABOLIC

III.1.Diagnosticul steatozei hepatice și a sindromului metabolic

Steatoza hepatică-ficatul gras-prezintă două tipuri principale: steatoza alcoolică și steatoza non alcoolică. Singura diferență dintre cele două este consumul de alcool. Dacă depășește 20 g pe zi la femei și 30 g pe zi la bărbați, putem vorbi de steatoză alcoolică.

Alcoolul este una dintre principalele cauze ale steatozei hepatice, cel puțin în țara noastră. Noțiunea de boală a ficatului gras non – alcoolic (BFGNA) se referă la spectrul afecțiunilor hepatice care apar în absența consumului de alcool în cantități în care ar putea produce injurii hepatice, spectru care este compus din grade variate de steatoză simplă (ficat gras), steatohepatita non – alcoolică (SHNA) și ciroza hepatică, BFGNA fiind principala cauză a așa – numitei “ciroze criptogenice”.

Steatoza simplă (SS) are semnificație benignă, având ca suport histopatologic steatoza macroveziculară. În steatohepatita non – alcoolică mai apar în plus leziuni ca balonizarea hepatocitelor, prezența hialinului Mallory, inflamația parcelar și fibroza. Din punct de vedere histologic, steatohepatita non-alcoolică nu se deosebește de cea alcoolică, diferențierea făcându-se doar pe criterii clinice. Steatohepatita non – alcoolică, poate evolua către ciroză, carcinom hepatocelular și insuficiență hepatică.

Figura 3 Evoluția steatofibrozei hepatice [33]

Steatoza implică acumularea de trigliceride și alte lipide la nivelul hepatocitelor, ca urmare a unui metabolism defectuos al acizilor grasi care ar putea fi cauzat de un dezechilibru între aportul energetic și arderi, prin afectarea mitocondriilor (precum în cazul alcoolului), prin insulino-rezistență sau prin afectarea receptorilor și enzimelor implicate în acest proces metabolic.

Steatoza non-alcoolică este asociată cu obezitatea, intoleranța la glucoză și diabetul zaharat, dislipidemia, fiind descrisă ca manifestare în cadrul sindromului metabolic.[4,6].

Sunt considerați de asemenea factori de risc: anumite medicamente, chirurgia de bypass gastric, dislipidemia, malnutriția, pierderea rapida în greutate, diferite produse chimice, pesticide, boala Wilson.

Boala ficatului gras nonalcoolic este strâns asociată cu componentele sindromului metabolic, fiind considerată azi drept componenta hepatică a sindromului metabolic (obezitatea, diabetul zaharat și rezistența la insulină, hipertensiunea arterială și dislipidemia). Criteriile de diagnostic pentru sindromul metabolic sunt:obezitatea abdominala – circumferința taliei >102 cm la bărbat și > 88 cm la femeie;Hipertrigliceridemia: trigliceride serice > 250mg/dl;Hipertensiunea arteriala: TA ≥ 130/85 mm Hg;glicemia à jeune ≥ 110 mg/dl.[6,23,32]

Sindromul metabolic este o agregare de factori de risc de origine metabolică interdependentă,care par să promoveze în mod direct dezvoltarea bolilor cardiovasculare aterosclerotice. Componentele sale principale sunt rezistența la insulină, hiperinsulină, obezitatea viscerală, hipertensiunea arterială, dislipidemia (creșterea trigliceridelor plasmatice și a apolipoproteinei,scăderea colesterolului cu densitate mare (HDL-C), stare protrombotică (fibrinogenul plasmatic crescut,inhibitorul activatorului plasminogenului-1 – PAI – crescute), anomalii vasculare(creșterea excreției urinare de albumină,disfuncția endotelială), markeri inflamatorii și hiperuricemie. Prevalența sindromului metabolic variază între populații diferite. Acesta este cunoscut a fi ridicat în țările în curs de dezvoltare,din cauza inactivității fizice și consumului crescut de alimente hipercalorice,care duc astfel la rate ridicate de obezitate. În populația generală, prevalența sindromului metabolic este estimată a fi între 17% și 25%. În Europa,prevalența sindromului metabolic variază între 12-26% și depinde de aria geografică,urbanizare și complexul etnic. Prevalența sindromului metabolic evoluează paralel cu:obezitatea,înaintarea în vârstă,în prezența diabetului zaharat și a hipertensiunii arteriale .[32]

Sindromul metabolic a avut diferite denumiri de-a lungul timpului: sindromul X în 1988 când a fost descris pentru prima oara, sindromul excesului de catecolamine, sindromul rezistenței la insulin.[32,40]

III.2. Diagnosticul hipertensiunii arteriale (HTA)

Procedurile diagnostice au ca scop:

stabilirea nivelurilor tensiunii arteriale;

identificarea cauzelor secundare de hipertensiune;

evaluarea riscului cardiovascular global prin identificarea altor factori de risc, a afectării organelor țintă și a comorbidităților.

Procedurile diagnostice cuprind:

măsurători repetate ale tensiunii arteriale

anamneza

examenul clinic

investigațiile de laborator și paraclinice[1,39]

Complicațiile HTA

Boala vasculară hipertensivă

După o evoluție îndelungată a HTAE apar anomalii vasculare structurale și funcționale. Modificările fiziopatologice sunt hipertofia tunicii musculare arteriale și creșterea permeabilității endoteliului vascular.[39]

Hipertrofia tunicii musculare

Hipertrofia apare după o lungă perioadă de vasoconstricție. Creșterea tensiunii în peretele vascular induce sinteza de noi unități contractile. Concomitent celulele hiperplaziate eliberează FGF (factorul de creștere a fibroblaștilor) care induce proliferarea fibroblaștilor și sinteza de colagen.

Hipertrofia mediei arteriale și sinteza de țesut fibros au mai multe efecte:

Vasele devin mai rigide și RVP rescută devine permanentă.

Scade lumenul arterial,astfel că scade debitul circulator și apare hipoxie tisulară.

Hipertofia mediei intereseză mai ales arterele mici și arteriolele.

Creșterea permeabilității endoteliale

Se produce prin acțiunea directă asupra vaselor și a presiunii hidrostatice crescute HTA,care are două efecte:

Produe microleziunii endoteliale.

Determină contracția endoteliului deorece celulele endoteliale au miofilamente. Se deschid joncțiunile interendoteliale.

Prin microleziuni și joncțiuni trec în spațiul subendotelial proteine plasmatice, lipoproteine, apă, fibrinogen. Se produce nefroza fibrinoidă a peretelui vascular,cu leziuni de perete și tromboze locale.Transvazarea lipoproteinelor induce aterogeneză.

Aterogenoza are efecte importante în HTAE:

Accentuează rigiditatea vaselor și întreține HTA.

Scade lumenul vascular prin îngroșsarea peretelui și prin trombozele pe leziunile ateromatoase. Apar fenomene de ischemie tisulară.Obstrucția completă a vasului duce la infarctizări. Aterogeneza interesează mai ales arterele mari și medii.[1,16,39]

Complicațiile cardiace:cardiopatia hipertensivă

Inițial apare HVS concentrică prin supraîncărcarea de presiune,urmată după un interval variabil de IVS.

Se asociază fenomene de cardiopatie ischemică, produsă prin:

Boala vasculară hipertensivă a coronarelor,caracterizată prin rigiditate și scăderea lumenului.

HVS.

Ateromatoză coronariană.

Tromboza pe placă de aterom poate duce la obstrucția completă a vasului și IMA.[1,37,41]

Complicațiile renale: nefroangioscleroza hipertensivă

Boala vasculară hipertensivă duce la fibroza și îngustarea vaselor din rinichi.

Sunt afectate mai ales arteriolele aferente și capilarele glomerulare.Cele mai importante modificări histologice sunt:

Hipertrofia și hialinizarea mediei arteriolelor.

Hialinizarea și scleroza glomerulilor.

Atrofia tubilor renali.

În timp scade filtrarea glomerulară și se ajunge la insuficienta renala cronica-IRC.

Complicațiile cerebrale

La nivelul SNC complicațiile HTA pot lua mai multe forme:

AVC hemoragic

AVC hemoragic se produe prin ruperea unei artere,din cauza presiunii mari sanguine.

AVC ischemic

AVC ischemic duce la infarct cerebral și se produce prin:

Îngustarea lumenului arterelor cerebrale.

Obstrucția unei artere prin tromboze pe placa de aterom.

Encefalopatia hipertensivă (EHT)

EHT este un sindrom neuropsihic determinat de valorile foarte mari ale TA.

EHT este o urgență medicală și se manifestă prin :cefalee foarte intensă, tulburări de vedere, amețeli, semne de hipertensiune intracraniană (vărsături de tip central, fotofobie, convulsii), somnolență, obnubilare, comă, moarte.

Mecanismul care duce la EHT este alterarea controluluidebitului sanguin cerebral, care duce la edem cerebral. Fiziologic,arterele cerebrale au apacitatea de autoreglare a debitului sanguin prin reflexe locale:

La creșterea TA apare o vasoconstricție reflexă care nu permite un debit sanguin prea mare în teritoriul SNC.Aest reflex este foarte important,deoarece cutia craniană este inextensibilă și nu trebuie să primească un debit sanguin exagerat.

Scăderea TA duce la vasodilatație reflexă a arterelor cerebrale.

În crizele hipertensive valorile tensionale foarte mari depășesc reflexul vasoconstritor. În circulația cerebrală intră un debit foarte mare sanguin.

Presiunea forțează și deschide joncțiunile interondoteliale. Trec în interstițiu, apă, proteine, lipoproteine și se produce un edem cerebral cu fenomene grave de compresie a structurilor SNC.[37,39]

Ateroscleroza

Ateroscleroza,cunoscută drept întărirea arterelor”, este o boală în care arterele se obstruează ca rezultat al depunerilor plăcilor de aterom pe pereții vaselor. Ateroscleroza se poate dezvolta în orice arteră mare sau medie din orice zonă a corpului. Termenul ateroscleroză provine din grecescul ,,athere” care înseamnă depozit.

Ateroscleroza este o boală inflamatorie cronică. Ea se desfășoară în stadii succesive și în fiecare dintre acestea se regăsesc toate caracteristicile inflamației cronice ale peretelui arterial. La nivelul unei artere, se pot identifica leziuni focale, aflate în stadii variate de evoluție, având consecințe diferite asupra fluxului sanguin.[37,41]

FACTORII DE RISC ȘI MECANISMELE ATEROGENEZEI

Obezitatea produce rezistență la insulină a țesuturilor periferice (mai ales muscular și adipos), care determină hiperinsulinemie compensatorie. Ficatul nu prezintă rezistență la unele efecte ale insulinei și își crește producția de resturi ale lipoproteinelor bogate în trigliceride, determinând niveluri plasmatice crescute de trigliceride și colesterol. Concomitent, obezitatea este asociată cu sinteza crescută a colesterolului engoden total. Obezitatea, în special de tip abdominal, induce niveluri mai mari de insulină circulantă, atât în starea bazală, cât și după stimularea cu glucoză sau alte secretagoge. Întrucât obezitatea este legată de ateroscleroză –atât direct, cât și prin hipertensiune, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie și hiperglicemie – nu ne surprinde faptul că multe studii arată o legătură între nivelurile serice de insulină, în special după ingestia orală de glucoză, și boala aterosclerotică a arterelor coronare și periferice.

Hipertensiunea poate accelera aterogeneza producând direct leziune prin stresul mecanic asupra celulelor endoteliale de la nivelul localizărilor specifice cu presiune mare din arborele arterial. Apor va urma secvența de evenimente descrisă de ipoteza afectării cronice a aterogenezei. În plus, hipertensiunea alterează permeabilitatea endoteliului și crește mult activitatea enzimelor lizozomale. Hipertensiunea indusă experimental, de asemenea, crește grosimea stratului muscular neted intimal al peretelui arterial și crește numărul elementelor țesutului conjunctiv. Nu se cunoaște încă dacă presiunea mare continuă din arteră produce modificări ale capacității celulelor musculare netede sau ale celulelor stem de a prolifera.[1,7,39]

Diabetul ar putea aduce o contribuție unică la aterogeneză. Deși anomalia genetică fundamentală a fiecărui tip de diabet zaharat rămâne necunoscută, s-a sugerat că la om în diabetul genetic există o anomalie celulară primară intrinsecă a tuturor celulelor, care determină o scădere a duratei de viață a fiecărei celule, ceea ce la rândul ei conduce la accelerarea turnover-ului celular în țesuturi. Întrucât în diabet celulele entodeliale și musculare netede arteriale prezintă un defect intrinsec, aterogeneza accelerată poate fi ușor postulată pe baza oricăreia din teoriile curente ale patogenezei. Disfuncția plachetară din diabet poate juca de asemenea un rol. Se știe că hiperglicemia afectează metabolismul peretelui aortic. Sorbitolul, un produs al căii insulino-independente de metabolizare a glucozei mediată de aldozo-reductază (calea poliol), se acumulează în peretele arterial în prezența concentrațiilor mari de glucoză, determinând efecte osmotice, incluzând creșterea conținutului în apă a celulelor și scăderea oxigenării. De asemenea, glucoza crescută pare să stimuleze proliferarea celulară în culturile de celule musculare netede arteriale. De asemenea, poate fi implicată glicolizarea apolipoproteinelor și a altor proteine cheie intrinseci peretelui arterial, care conduce la produși finali de glicolizare avansată. Atunci când sunt depozitați în arteră, aceștii produși pot influența funcția celulelor peretelui arterial. De exemplu, colagenul glicolizat leagă cu aviditate și reține LDL. Se poate forma LDL glicolizat care poate fi mai susceptibil la oxidare și furnizează celulelor peretelui arterial mai ușor colesterol decât LDL nativ.[37,38]

Dezvoltarea aterosclerozei este accelerată aproape direct proporțional cu gradul de hiperlipidemie. O teorie stabilită mai demult sugerează că, cu cât nivelurile de lipoproteine circulante sunt mai mari, cu atât ele vor trece în proporție mai mare în peretele arterial. Datorită unei accelerări a transportului transendotelial obișnuit, concentrațiile mari, de lipoproteine din peretele arterial ar putea depăși capacitatea celulelor musculare netede și a macrofagelor derivate din monocite de a le metaboliza. Lipoproteinele au fost identificate în aterom prin metode imunologice, și la om există o relație strânsă între colesterolul plasmatic și concentrația de colesterol din lipoproteinele din arteră. Lipoproteinele cu densitate mare pot avea rol protector în funcție de capacitatea lor de a promova efluxul de colesterol din celulele peretelui arterial. Lipoproteinele modificate chimic sau oxidate, care pot apărea în bolile hiperlipidemice, ar putea câștiga accesul către macrofagele scavenger din peretele arterial, determinând formarea celulelor spumoase. Se poate ca lipidele care se acumulează în peretele arterial odată cu înaintarea în vârstă să provină din infiltrarea lipoproteinelor plasmatice, care se leagă de componentele matricei. Totuși, leziunile ateromatoase sunt asociate cu o creștere mai importantă a lipidelor din peretele arterial, care poate fi indusă, în parte, de agresiunea produsă de hiperlipidemie cronică asupra endoteliului, așa cum s-a demonstrat la maimuțele hrănite cu diete bogate în colesterol.[31,41]

Figura 4. Structura lipoproteinelor [43]

III.3.Diagnosticul dislipidemiei

Dislipidemia este o afecțiune caracterizată prin alterarea metabolismului grăsimilor evidențiată prin modificarea valorilor colesterolului, LDL-colesterolului, HDL-colesterolului, trigliceridelor.[36,37,41]

Dislipidemie – clasificare

primara-genetică

secundară altor afecțiuni

Defectele genetice sunt localizate la nivelul genelor care sintetizează enzimele implicate în hidroliza grăsimilor (lipoproteinlipaza, lipaza hepatică) sau la nivelul genelor implicate în sinteza apoproteinelor. Dislipidemiile genetice pot fi autosomal dominante (este suficient ca unul dintre părinți să prezinte defectul genetic) sau autosomal recesive (trebuie ca ambii părinți să prezinte defectul genetic).[1,36,37]

Dislipidemia secundară însoțește alte tipuri de afecțiuni :

obezitatea (creșterea masei de țesut adipos și creșterea rezistenței la insulină determină o producție în exces de acizi grași liberi cu creșterea valorilor de LDL și VLDL)

diabetul zaharat determină tulburări ale metabolismului lipoproteinelor prin hiperglicemie și hiperinsulinemie la persoanele cu rezistență la insulină

afecțiunile tiroidiene, în special hipotiroidismul se asociază cu niveluri crescute pentru LDL-colesterol prin scăderea clearence-ului hepatic

afecțiunile renale (în special asindromul nefrotic) se asociază cu hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie

bolile hepatice pot determina atât creșterea nivelurilor de lipoproteine prin scăderea clearence-ului acestora cât și scăderea lor prin afectarea capacității de biosinteză a apoproteinelor

sindromul Cushig prin valori crescute de glucocoticoizi determină creșteri de VLDL, LDL, tigliceride

estrogenii cresc sinteza de VLDL și HDL

consumul de alcool în exces inhibă oxidarea acizilor grași liberi și crește nivelul de trigliceride

dietele bogate în grăsimi saturate (carne, lapte, ciocolata, produse de patiserie, prăjeli) produc dislipidemii

medicamentele modifică nivelurile de colesterol (diureticele tiazidice, estrogenii, betablocantele)

stresul, anxietatea, fumatul.[1,39]

Diagnosticul dislipidemiei se bazează pe :

examen clinic care evidentiază xantelasme (leziuni plane, de culoare gălbuie localizate la nivelul pleoapelor) sau xantoame (leziuni localizate la nivelul tendoanelor)

examen de laborator care arată modificări la nivelul : colesterolului, HDL-colesterolului, LDL-colesterolului, trigliceridelor

excluderea unor cauze secundare prin efectuarea unor analize suplimentare : glicemie, hormoni tiroidieni, transaminaze, uree, creatinină

identificarea unor factori asociați dislipidemiilor : obezitatea, fumatul, consumul de alcool, sedentarismul

Istoricul familial, xantoamele, xantelasmele, valori foarte mari pentru LDL-colesterol sau trigliceride (peste 1000mg/dl) orientează spre o cauză genetică a dislipidemiilor.[7,44]

Dislipidemie – consecințe

factor de risc pentru boala cardiovasculară

ateroscleroza

boala vasculară periferică

pancreatita acută (hipertrigliceridemia)

Scăderea LDL-colesterolului cu 1mmol/l a redus de 5 ori riscul de evenimente vasculare majore (infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, revascularizația coronariană).[5,7]

Dislipidemia este o afecțiune complexă având atât cauze genetice cât și dobândite (stil de viață inadecvat, afecțiuni ce predispun la dislipidemii) fiind un important factor de risc pentru boala cardiovasculară. Dislipidemia poate fi prevenită, se diagnostichează prin metodele de screenig existente, iar tratamentul este individualizat și presupune : terapie nutrițională, activitate fizică și tratament medicamentos dacă este cazul.[16,36]

III.4.Diagnosticul obezității

Diagnosticul obezității se face la adulți pe baza indicelui de masă corporală (IMC; în engleză BMI, prescurtare pentru Body Mass Index). Acesta se calculează împărțind greutatea în kilograme la pătratul înălțimii, în metri. O persoană care are 70 de kilograme și 1.70 metri are un IMC de 70 / 1.70 / 1.70 = 24.2 kg/m2.

În funcție de valoarea IMC, persoanele se încadrează în una din categoriile: normoponderal (IMC între 18.5 și 24.9), supraponderal (IMC între 25.0 și 29.9), obez (IMC de la 30.0 în sus) sau subponderal (IMC sub 18.5). Persoana din exemplul de mai sus este normoponderală (are greutate normală). Diagnosticul obezității trebuie urmat de o evaluare clinică și de laborator care să stabilească dacă există complicații metabolice, boli asociate, riscuri pentru sănătate, și, dacă ele există, trebuie făcute recomandări pentru ameliorarea stării de sănătate.[1,39]

Din evaluarea clinică, două aspecte sunt importante: gradul obezității și tipul obezității. Gradul obezității se stabilește pe baza valorii IMC: obezitate gradul 1 : IMC între 30.0 și 34.9, obezitate gradul 2 : IMC între 35.0 și 39.9, și obezitate gradul 3 (morbidă): IMC de 40.0 sau peste. Tipul obezității se stabilește pe baza mai multor criterii. Unul din aceste criterii este identificarea excesului de țesut adipos în zona abdominală (obezitatea abdominală), cu implicații medicale deosebit de importante. Este situația denumită “obezitate de tip android” (masculin), mult mai periculoasă decât “obezitatea de tip ginoid” (feminin).

Dacă IMC-ul este punctul de plecare, și reprezintă o modalitate la îndemâna tuturor pentru a își evalua propria situație privind greutatea, în schimb examenul clinic și analizele indicate de medic aduc informațiile necesare cu privire la subtipul obezității, riscuri și afecțiuni asociate, cauzele medicale ale obezității etc. Odată realizat bilanțul medical, se poate formula diagnosticul complet al obezității, care cuprinde, după cum o cere rigoarea medicală, diagnostic pozitiv, diferențial, etiopatogenic, diagnosticul comorbidităților și estimarea prognosticului. În absența diagnosticului complet, tratamentul obezității nu se poate realiza corect și predispune la riscuri, pe care puțini din cei ce încep un regim fără supravehghere medicală le pot anticipa.[17,20,39]

IV.ASPECTE TERAPEUTICE ÎN SINDROMUL METABOLIC

IV.1. Medicația steatozei hepatice

Factorii implicați în apariția steatozei hepatice sunt :

1.Elementele sindromului metabolic (impreuna sau separate) : diabetul zaharat de tip 2 sau toleranța alterată la glucoză, obezitatea centrală, dislipidemia, hipertensiunea arterială.

2.Sindromul ovarelor polichistice

3.Consumul excesiv de alcool

4.Înfometarea sau pierderea rapidă în greutate (inclusiv după chirurgia bariatrică) – probabil prin eliberarea rapidă în circulație a unei mari cantități de acizi grași liberi

5.Hepatita B, hepatita C sau infectia HIV

6.Medicamente: Amiodarona, Tamoxifen, Glucocorticoizi, Tetraciclina, Estrogeni, Metotrexat, etc.

7.Tulburari metabolice

8.Boala Wilson

9.Tulburări de depozit ale glicogenului

Medicația steatozei hepatice se adresează strict etiologiei.Cauza cea mai frecventă este sindromul metabolic și terapia este deci una antihipertensivă,hipocolesterolemiantă, regim igieno-dietetic, oprirea alcoolului și hipoglicemiantă.[3,6].

IV.2. Medicația antihipertensivă

Hipertensiunea arterială(HTA) se caracterizează prin valori crescute ale TA peste valori considerate normale:

TA sistolică peste 140 mm Hg

TA diastolică peste 90 mm Hg

În general se utilizează clasifiarea HTA în: ușoară,medie și severă.

O serie de autori consideră că valorile TA sistolice de 140-160 mm Hg și ale TA diastolice de 90-95 mm Hg caracterizează HTA de graniță. Această categorie de HTA nu necesită de la început tratament medicamentos,ci pacientul trebuie să respecte mai întâi o serie de măsuri igieno-dietetice:

Să renunțe la fumat.

Să urmeze un regim alimentar hiposodat.

Să slăbească dacă este obez.

Să evite stressurile psihice.

Să facă efort fizic moderat.

Dacă după o lună valorile TA se mențin ridicate și pacientul are și alți factori de risc pentru ateroscleroză se trece la tratamentul medicamentos.[3,32].

HTA sistolică apare de obicei la pacienții în vârstă ,cu ateroscleroză avansată,la care aorta este rigidă. La acești pacienți valorile tensionale trebuie scăzute cu mare prudență pentru ca să nu apară fenome de ischemie cerebrală.

Când pe un fond de TA normală apar creșteri moderate și intermitente ale TA, HTA se numește „labilă” sau „oscilantă”.

Când apar creșteri mari și rapide ale TA,cu semne clinice evidente,vorbim de „ HTA paroxistică” sau de un „puseu hipertensiv”.

HTA este cea mai raspândită dintre afecțiunile cardiovasculare.Ea este un factor de risc important pentru dezvoltarea aterosclerozei-ATS.

HTA, ATS și complicațiile lor cerebrale,cardiace,vasculare și renale constituie principală cauză de mortalitate în majoritatea țărilor lumii. HTA apare prin disfuncția mecanismelor de reglare a TA.

Medicația antihipertensivă cuprinde medicamente aparținând unor grupe farmacodinamice variate, capabile să scadă presiunea arterială, ca urmare a diminuării rezistenței periferice și/sau scăderii debitului cardiac.

Medicația antihipertensivă se adresează îndeosebi hipertensiunii arteriale esentiale. Bine condus, tratamentul antihipertensiv reușește de cele mai multe ori să mențină valorile tensionale cât mai apropiate de cele normale, împiedicând apariția complicațiilor și permițând bolnavilor să ducă o viață aproape normală.

Valorile tensionale la care se recomandă medicația antihipertensivă sunt de peste 140-160 mm Hg maximă și 80-90 mm Hg minimă. La indivizii ce prezintă factori de risc (diabet, cardiopatie ischemică) se recomandă începerea tratamentului antihipertensiv la valori ale maximei de 140 mm Hg. La persoane vârstnice (peste 60 ani) tratamentul este recomandat la valori ale maximei peste 160 mm Hg deoarece la aceștia valorile tensionale coborâte pot antrena hipoperfuzia organelor interne.

Cum hipertensiunea arterială se asociază frecvent cu alte afecțiuni, îndeosebi cardiovasculare, alegerea medicației antihipertesive va avea un caracter individualizat, ținându-se seama de situația clinică globală. Astfel: la hipertensivii ce asociază insuficiența cardiacă nu se administrează propranolol (având efect inotrop negativ); la cei ce au anevrism de aortă trebuie evitate medicamentele ce cresc debitul cardiac; la cei ce asociază și cardiopatie ischemică nu se administrează hipotensoare ce cresc consumul miocardic de oxigen[3,6,32]

În funcție de mecanismul principal de acțiune medicamentele antihipertensive se clasifică în:

Medicamente ce modifică rezistența vasculară prin influențarea controlului simpatic:

Vasodilatatoare directe care acționeaza direct pe mușchiul neted vascular, independent de controlul simpatic (hidralazine, diazoxid, minoxidil). Acest tip de hipotensoare produc scăderea rezistenței periferice, declanșând intervenția compensatorie a simpaticului cu tendința anulării efectului hipotensor. De aceea medicamentele de acest tip se asociază obligatoriu cu blocante ale simpaticului. Au efect vasodilatator direct și blocantele canalelor calciului (în special nifedipina și diltiazemul).

Medicamente ce interferă sistemul renină-angiotensină-aldosteron (captopril, enalapril, saralazina, losartan,).

Medicamente ce scad volumul sanguin – diuretice[3,16]

Medicamentele ce modifică rezistența vasculară prin influențarea controlului simpatic

Simpatoliticele cu acțiune centrală sunt medicamente care, direct sau indirect, stimulează formațiuni alfa-adrenergice centrale cu funcții inhibitoare asupra controlului nervos simpatic al circulației. Efectul hipotensiv este moderat, iar reflexele simpatice de adaptare ortostatică și la efort sunt în general păstrate.

Clonidina (catapresan, haemiton) acționează prin stimularea receptorilor alfa-adrenergici din structuri nervos centrale simpatice cu acțiune inhibitorie (nucleul tractului solitar, unele structuri bulbare și hipotalamice). O doză terapeutică orală produce în 30-40 minute scăderea tensiunii arteriale pentru 4-24 ore.

Produce bradicardie, scade moderat forța de contracție a miocardului, scade fluxul sanguin în teritoriul cerebral și splahnic, nu scade rezistența periferică și nu produce hipotensiune cu caracter ortostatic. Nu scade fluxul renal putând fi folosită și la hipertensivii cu insuficiență renală. Inhibă moderat secreția de renină, deci scade moderat natriureza crescând consecutiv ușor volemia.[3,6]

Tratamentul trebuie individualizat începand cu doze mici, 1 comprimat de 0,1 mg o dată sau de două ori/zi, putând crește treptat doza, la nevoie, la 3-4 cp/zi și chiar mai mult. Poate produce ca reacții adverse somnolența, constipație, uscăciunea gurii. Trebuie evitată la cei cu psihoze depresive.[3,32]

Blocantele canalelor calciului produc vasodilatație arteriolară, prin blocarea influxului calcic în mușchiul neted vascular și scăderea consecutivă a disponibilului acestuia pentru procesul contractil cu diminuarea valorilor tensionale, fără caracter ortostatic. Antagoniștii calciului ar împiedica totodată supraîncărcarea calcică a peretelui arterial, inhibând procesul aterogen.[3]

Se folosesc ca antihipertensive îndeosebi: nifedipina, diltiazemul și verapamilul.[3]

Medicamentele ce interferă sistemul renină angiotensină aldosteron

Medicamentele ce interferă sistemul renină-angiotensină sunt substanțe ce împiedică formarea angiotensinei II sau antagonizează acțiunea acesteia, determinând consecutiv vasodilatație arteriolară și venoasă și secundar scăderea tensiunii arteriale.

Captoprilul și enalaprilul inhibă enzima de conversie (peptidil dipeptidaza) împiedicând transformarea angiotensinei I, inactivă, în angiotensina II, activă. Consecutiv, se produce vasodilatație la care contribuie și bradikinina (metabolizată de enzima de conversie) ca și formarea unor cantități sporite de PGE2 și prostaciclina, consecutiv acumulării de bradikinină. Hemodinamic acest tip de medicamente prezintă și avantajul de a crește fluxul sanguin renal și a favoriza reducerea hipertrofiei ventriculare stângi. Sunt folosite ca antihipertensive, în utilizare exclusivă sau în diferite asociații.

Relativ recent au intrat în utilizare clinică substanțe care blochează competitiv receptorii specifici ai angiotensinei II de tipul losartan, valsartan.[3]

Medicamentele ce scad volumul sanguin-diuretice

Diureticele acționează ca antihipertensive slabe prin: diminuarea volemiei și depleție salina, eventual acțiune vasodilatatoare directă. Se folosesc ca monoterapie în hipertensiunea arterială inițială, apoi asociate altor antihipertensive în formele mai severe ale bolii hipertensive. Se utilizează îndeosebi hidroclorotiazida (nefrix) comprimate a 25 mg de 1-2 ori zi (contraindicată la diabetici și la bolnavii cu gută) și furosemidul, oral sau injectabil, în formele mai grave de hipertensiune sau în cazul asocierii cu diabet sau insuficiență renală.[3,16]

IV.3. Tratamentul medicamentos al dislipidemiei

Scopul tratamentului dislipidemiei este reducerea nivelurilor de colesterol, LDL-colesterol, trigliceride și creșterea HDL-colesterolului reducând astfel riscul de boală cardiovasculară.[3,37]

Dislipidemie – principii de tratament

terapia nutrițională

scăderea grăsimilor saturate și polinesaturate până la 10 % din numărul total de calorii

scăderea consumului de colesterol(< 300mg/zi)

consumul de fibre care împiedică absorbția zaharurilor

suplimente antioxidante (vitamina C, vitamina E) și creșterea consumului de vegetale și fructe pentru prevenirea aterosclerozei

promovarea activității fizice s-a asociat în unele studii clinice cu reducerea ușoară a LDL-coleterolului, fără a influenta foarte mult valorile HDL-colesterolului și trigliceridelor

tratament farmacolgic (medicamentos)

statine : inhibă enzimele care controlează biosinteza colesterolului endogen; cresc activitatea receptorului pentru LDL-colestreol crescând catabolismul LDL-colesterolului; au efect la nivelul plăcii de aterom prin diminuarea formării trombusului; au reactii adverse de tip: mialgii, artralgii, creșteri ale transaminazelor

fibrații : scad trigliceridele și cresc HDL-colesterolul; pot determina dispepsii, mialgii, creșteri ale transaminazelor

inhibitori ai absorbției intestinale a colesterolului

acidul nicotinic: crește HDL-colesterolul; poate determina manifestări dermatologice : prurit, rash; poate exacerba boala inflamatorie intestinală, boala ulceroasă, astmul bronșic

acizii grași de tip omega3 sunt acizi polinesaturați care se găsesc în concentrații mari în pește și care reduc nivelul de trigliceride; se asociază cu antioxidanți de tip vitamina C.[3,6,37]

Terapia farmacologică (medicamentoasă) în dislipidemie are ca scop obținerea unor valori țintă care se stabilesc în funcție de factorii de risc individuali. Tratamentul medicamentos se inițiază după o evaluare medicală pentru stabilirea riscului cardiovascular și a patologiei asociate și se supraveghează periodic.

Dislipidemia familială necesită asocieri de hipolipemiante, iar uneori nu răspunde la medicația uzuală.[3]

Tratamentul medicamentos

Principalele medicamente utilizate în tratamentul dislipidemiilor sunt fibrații, statinele, niacin și uleiul de pește.

Statinele

Principalul scop al tratamentului este scăderea nivelului de LDL-colesterol. Statinele au un rol important în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu niveluri crescute de LDL, în special la pacienții din clasele de risc înalt (cei cu diabet și afecțiuni cardiovasculare). Dacă hipertrigliceridemia este asociată, statinele pot să scadă nivelul trigliceridelor cu 20% până la 40%.

Fibrații

Fibrații determină o scădere importantă a nivelului de trigliceride (40-60%) și cresc foarte puțin nivelul de HDL (15-25%). La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare și niveluri moderat crescute de trigliceride și HDL scăzut, fibrații au fost folosiți și s-a demonstrat o scădere a riscului de evenimente cardiovasculare (prevenție secundară). Terapia cu fibrați a arătat și o

scădere a progresiei angiografice a afecțiunilor coronariene la pacienții cu diabet tip 2.

Uleiul de pește

Uleiul de pește conține cantități crescute de acizi grași esențiali (acid docosahexanoic – DHA și acid eicosapentanoic – EPA), acizi cunoscuți și ca acizi omega 3. Un studiu arată că un aport zilnic de ulei de pește cu un total de 2-4g EPA/DHA determină o scădere a trigliceridelor cu 30-50%. Trialuri randomizate au demonstrat că în asociere cu statinele,uleiul de pește este singurul agent hipolipemiant care determină o scădere a mortalității generale a pacienților cu afecțiuni cardiovasculare cunoscute. Studiile efectuate utilizând o terapie combinată între statine și ulei de pește au demonstrat o creștere suplimentară a nivelului de reducere a trigliceridelor cu 30%.[3,6,36]

B. PARTEA SPECIALĂ

V. MATERIAL ȘI METODĂ

V.1. Selecția lotului de studiu

Studiul a fost realizat pe un lot test format din 18 pacienți, 10 pacienți-sex masculin și 8 pacienți-sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 40-60 de ani, diagnosticați ecografic cu steatoză hepatică și investigați paraclinic în perioada ianuarie 2017-mai 2017.

Toți pacienții au fost informați cu privire la înrolarea lor în acest studiu și și-au dat acordul în scris, semnând formularul pentru consimțământul exprimat în cunoștință de cauză în cabinetul de medicină de familie.

Diagnosticul s-a bazat pe recomandările Ghidului Serviciilor Medicale al laboratoarelor Synevo, ediția II: niveluri în limite normale ale glicemiei, colesterolului total, trigliceridelor, HDL-colesterol, LDL-colesterol, alaninaminotransferaza, aspartataminotransferaza, hemoglobină glicată, informații ce sunt aferente metodelor utilizate în laboratoarele Synevo.

Structura lotului test

Pacienții înrolați în acest studiu prezintă steatoză hepatică (diagnosticată prin ecografie abdominală), dislipidemie (hipercolesterolemie și /sau hipertrigliceridemie) și hipertensiune arterială esențială controlată terapeutic sub tratament cu inhibitor al enzimei de conversie sau un sartan. Pacienții lotului test au fost monitorizați în perioada ianuarie 2017- mai 2017, iar modalitățile de supraveghere au fost: consultații, reexaminare intermediară programată și orice combinație între aceste metode.

Din cei 18 pacienți, 10 pacienți au fost de sex masculin și 8 de sex feminin . Repartiția pacienților pe sexe și grupe de vârstă, este redată mai jos.

Tabel 1 Distribuția pe grupe de vârstă și sexe a pacienților din lotul test

Tabel 2 Structura lotului test

Figura 5. Distribuția pe grupe de vârstă și sexe a pacienților din lotul test

Figura 6. Distribuția pacienților lotului test în funcție de mediul de proveniență

În tabelul și figura de mai jos este redată distribuția pacienților lotului test în funcție de indicele de masă corporală(IMC).

Tabel 3 Distribuția pacienților lotului test în funcție de IMC

Figura 7. Distribuția pacienților lotului test în funcție de IMC

Figura 8. Structura lotului test în funcție de factorii de risc

În cadrul lotului test, din cei 18 pacienți 8 sunt fumători(20-30 țigarete/zi) și 10 nefumători. Deasemenea, în cadrul lotului test, 6 pacienți sunt consumatori cronici de etanol, iar 12 nu sunt consumatori de etanol.

Criterii de includere și excludere din studiu

Criteriile de includere în studiu:

condițiile preliminare de ordin medical privind cooperarea pe timpul studiului

să se încadreze în grupele de vârstă pe care studiul și le-a propus

să semneze acceptul informat

pacienți diagnosticați cu TAG (HbA1c < 6 %) – diagnosticul de TAG s-a efectuat pe baza TTOG(test de toleranță orală la glucoză) sau normali

pacienți diagnosticați cu dislipidemie (hipercolesterolemie sau cu hipertrigliceridemie)

Criteriile de excludere din studiu:

pacienți cu diabet zaharat

pacienți cu transaminaze serice crescute (peste triplul valorilor normale)

pacienți cu insuficiență renală

pacienți cu miopatie sau rabdomioliză

pacienți cu boli endocrine

boli inflamatorii intercurente, intervenții chirurgicale sau traume recente, existența unui neoplasm

pacienții care nu au fost de acord să participe la acest studiu

STRUCTURA LOTULUI MARTOR

Pentru constituirea unui sistem de referință cât mai valid în vederea interpretării rezultatelor obținute prin investigarea lotului test, măsurarea parametrilor sanguini s-a efectuat și pe un lot martor de 10 persoane clinic sănătoase care au constituit acest lot martor .Lotul martor cuprinde 6 persoane de sex masculin și 4 persoane de sex feminin , asimptomatice cu vârste cuprinse între 40-60 ani. Recoltarea sângelui venos periferic s-a efectuat cu ocazia unor investigații de rutină. Nu au fost incluși în lotul martor persoane ce au prezentat valori anormale datorate unor afecțiuni intercurente. Toți pacienții au fost informați cu privire la înrolarea lor în acest studiu și și-au dat acordul.

Recoltarea materialului biologic de studiu

Toate determinările s-au efectuat din sângele recoltat prin puncție venoasă în cadrul laboratorului de analize Synevo-Constanța, în perioada studiului.

Pentru determinarea parametrilor profilului lipidic și glucidic s-a utilizat 0.5 ml sânge, recoltat fără anticoagulant. Sângele total a fost centrifugat la 2000 rp, din supernatant determinându-se parametrii urmăriți în studiu.

S-au făcut următoarele determinări serice:

Colesterol total

Trigliceride

LDL-colesterol

HDL-colesterol

Alaninaminotransferaza TGP

Aspartataminotransferaza TGO

Testul FIBROMAX

MĂSURAREA TENSIUNII ARTERIALE

• Măsurarea periodică, uneori zilnică, a tensiunii este una dintre cele mai simple și la îndemână măsuri de prevenire a afecțiunile cardiace.

• Cele două valori ale tensiunii arteriale (TA) sunt date de contracția și relaxarea inimii (sistolă respectiv diastolă). Valorile tensionale poartă numele de sistolică (valoarea cea mai mare) și diastolică (valoarea cea mai mică).

• În cazul unui adult, valorile presiunii arteriale situate sub nivelul de 140 de milimetri coloană de mercur pentru sistolică și 90 mmHg pentru diastolică sunt cele considerate normale. În general, medicii consideră aceste valori ca un prag maxim admis.[7,10,13]

INDICE MASĂ CORPORALĂ (IMC)

Indicele de masă corporală (IMC) (în engleză Body mass index, sau BMI) este un indicator statistic a masei unei persoane raportată la înălțimea persoanei respective. Prin urmare, este utilă numai pentru măsurarea unei populații și nu este folosită pentru a pune diagnosticul asupra unei singure persoane. A fost inventată între anii 1830 și 1850 de către belgianul Adolphe Quetelet în timpul dezvoltării "fizicii sociale".O metodă foarte bună pentru verificarea stării de sănătate este evaluarea periodică a indicelul de masă corporală (IMC)[20].

IMC este o măsură care poate indica dacă o persoană are o greutate sănătoasă pentru înălțimea sa.

IMC sub 18.5 – subponderal

IMC între 18.5 și 24.9 – normal

IMC între 25.0 și 29.9 – supraponderal

IMC între 30.0 și 34.9 – obezitate clasa I

IMC între 35.0 și 39.9 – obezitate clasa II

IMC mai mare ca 40.0 – obezitate morbidă

Formula: Greutatea actuala(kg)/[înălțimea(m2)]

Indicele de masă corporală este definit ca raportul dintre masă corporală, exprimată în kilograme, împărțită la pătratul înălțimii, exprimată în metri. Formula are ca rezultat o cantitate exprimată în kg/m2.[7,10,39]

TESTUL DE TOLERANȚĂ ORALĂ LA GLUCOZĂ

este un test de provocare, care masoară capacitatea organismului de a “reacționa” la o cantitate standard de glucoză

se măsoară nivelul glicemiei plasmatice după un post alimentar de minim 8 ore, înainte de administrarea unei soluții de 75 de grame de glucoză, iar la 2 ore după ingerarea acestei soluții se determină glicemia (puncție venoasă)

este un test folosit frecvent în determinarea diabetului gestațional (de sarcină) și toleranței alterate la glucoză sau prediabetul

pentru determinarea prediabetului se administrează o soluție de 75 de grame de glucoză după un post alimentar de 8 – 10 ore. Înainte de administrarea acestei soluții se masoară glicemia plasmatică, iar dupa 2 ore se repetă glicemia plasmatică. În general, cel puțin 3 zile înainte de efectuarea testului, pacientul are o dietă normală, cu un aport zilnic între 150 – 200 g de carbohidrați și fără efort fizic restrictionat. [32,40]

V.2. Metode de determinare a parametrilor biochimici sanguini studiați

Determinarea colesterolului total seric

Determinarea nivelului colesterolului evaluează statusul lipidic și tulburările metabolice, riscul de ateroscleroză, stenoză coronariană și infarct miocardic.[17,44]

Recomandări pentru determinarea colesterolului

Monitorizarea factorilor de risc crescut pentru boala coronariană;

Screening-ul dislipidemiilor primare și secundare;

Monitorizarea tratamentului dislipidemiilor.

Specimen recoltat-sânge venos.

Volum probă-minim 0.5 ml ser.

Cauze de respingere a probei-specimen intens hemolizat/sânge recoltat interprandial.

Metodă- spectrofotometrică (enzimatică-colorimetrică )[17]

Valori normale variază în funcție de sex, vârstă, dietă și regiune geografică.

Valori optime sub 250 mg/dl.[17,40]

Determinarea trigliceridelor serice

Trigliceridele din țesutul adipos și din celelalte țesuturi reprezintă cel mai important depozit de rezerve energetice ale organismului. În țesutul adipos sunt depozitate sub forma de glicerol, acizi grași și monogliceride, care sunt convertite în ficat în trigliceride ce intră în constituția VLDL (80%) și LDL (15%).

Hipertrigliceridemia împreuna cu hipercolesterolemia sunt factori de risc independenți pentru boala aterosclerotică.[17,22,40]

Metoda – spectrofotometrică (enzimatică colorimetrică).

Valori de referință optim sub 150 mg/dl [17,40]

Determinarea HDL-colesterolului seric

HDL-colesterol (HDL-C) reprezintă un grup de lipoproteine sintetizate și secretate de hepatocite.

HDL deține un rol important în metabolismul colesterolului, participând la transportul acestuia din țesuturile extrahepatice către ficat pentru catabolizare și excreție. Împreuna cu LDL-ul participă la menținerea nivelului colesterolului celular.

Concentrațiile HDL-colesterolului și apoproteinei-A sunt factori de risc pozitiv în ateroscleroză. Pacienții cu nivele ridicate ale HDL-C sunt protejați, având un risc scăzut de a face ateroscleroză.[5,17]

Recomandări pentru determinarea colesterolului HDL

• evaluarea riscului de boală coronariană;

• diagnosticul hiperlipoproteinemiilor.

Pregătire pacient

• să nu mănance 12-14 ore înainte de recoltare (poate să bea apa și cafea neagră fără zahăr);

• se recomandă abstinență de la alcool timp 72 de ore înainte de recoltare.[22,40]

Specimen recoltat – sânge venos.

Volum probă – minim 0.5 mL ser.

Metoda – spectrofotometrică (enzimatică).

Valori de referință peste 40mg/dl [5,17]

Determinarea LDL-colesterolului seric

LDL este lipoproteina care conține cea mai mare cantitate de colesterol (60-70% din colesterolul seric total). LDL rezultă în principal din degradarea VLDL, transportul major al trigliceridelor.

Astfel determinarea LDL este specifică pentru estimarea riscului cardiovascular și stabilirea deciziei terapeutice.

În condiții fiziologice, raportul LDL-colesterol/ HDL-colesterol are valoarea de 2.9 la femei și de 3.3 la bărbați.[17,22,40]

În laboratoarele Synevo LDL-colesterol este determinat indirect, din valoarea colesterolului total, trigliceridelor și HDL-colesterolului conform lui Friedewald: LDL-colesterol=colesterol total-(HDL-colesterol) (VLDL-colesterol) VLDL-colesterol= trigliceride/5. Formula nu se aplică în cazul unor valori ale trigliceridelor > 400 mg/dl; în aceste situații se recomandă dozarea apoproteinelor A1 și B pentru determinarea riscului de apariție a bolilor cardiovasculare.[40,44]

Valori de referință: adult optim sub 100 mg/dl.[17, 40]

DETERMINAREA ALANINAMINOTRANSFERAZEI (ALAT/ALT/TGP)

ALT (ALAT), alaninaminotransferaza sau transaminaza glutampiruvică (TGP) este o enzimă ce face parte din clasa transferazelor și catalizează transferul reversibil al grupării amino (NH2) de la un aminoacid (alanina) α–cetoglutaratului ducând la formarea de acid piruvic și glutamat. Se găsește în principal în ficat (la nivelul celulei hepatice aflându-se în special în citosol) și în ordine descrescătoare a concentrației în rinichi, miocard, mușchi scheletici și pancreas.

Dacă metabolismul energetic al celulei hepatice este tulburat prin agenți infecțiosi (ex.virusurile hepatitei virale) sau toxici, se produce o creștere a permeabilității membranei celulare, cu trecerea în ser a componentelor citoplasmatice (citoliza). ALT este indicatorul de citoliză cel mai frecvent explorat și după părerea majorității autorilor cel mai indicat pentru detectarea chiar și a leziunilor hepatice minime. ALT este mai specifică pentru afecțiunile hepatice decât AST. Valorile absolute ale ALT nu se corelează totuși direct cu severitatea lezării ficatului și cu prognosticul, și din această cauză determinările seriate sunt cele mai folositoare.[5,17,22]

Recomandări pentru determinarea ALT

• diagnosticul bolilor hepatice;

• diagnosticul diferențial al bolilor hepatobiliare și pancreatice;

• monitorizarea evoluției și a tratamentului hepatitei virale;

• diagnosticul diferențial între icterul hemolitic și cel hepatic.

Specimen recoltat – sânge venos.

Metoda – spectrofotometrică (kinetică).[17,40]

Valori de referință – sunt dependente de vârstă și sex, optim sub 41U/L.[17,40]

DETERMINAREA ASPARTATAMINOTRANSFERAZEI (ASAT/AST/TGO)

AST (TGO) – aspartataminotransferaza este o enzima ce face parte din clasa transaminazelor și catalizează transferul grupării amino de la aspartat către grupul cetonic al cetoglutaratului, cu formare de acid oxalacetic. Spre deosebire de ALT care se găsește în principal la nivelul ficatului, AST este întalnită în mai multe țesuturi: miocard, ficat, mușchi scheletici, rinichi, pancreas, țesut cerebral, splină, fiind astfel un indicator mai puțin specific al funcției hepatice. La nivelul celulei hepatice, izoenzimele AST se găsesc atât în citosol, cât și în mitocondrii.[17,22]

În laboratoarele Synevo se utizează două metode de lucru: metodă kinetică standardizată IFCC (International Federation for Clinical Chemistry) cu piridoxal fosfat și metodă kinetică standardizată IFCC fără piridoxal fosfat.[17,40,44]

Valori de referință – sunt dependente de vârstă și sex, optim sub 41U/L.[17,40]

TESTUL FIBROMAX

Investigația FibroMax, dezvoltată de BioPredictive, constituie o combinație de 5 teste non-invazive diferite: FibroTest, ActiTest, SteatoTest, NashTest și AshTest. Are la bază un algoritm care combină rezultatele obținute la determinarea unor markeri biochimici serici (alfa-2macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina totală, gamaglutamiltranspeptidaza – GGT, alanin-aminotransferaza ALT, aspartat – aminotransferaza AST, glicemie bazală, colesterol, trigliceride) cu vârsta, sexul, greutatea și înălțimea pacientului pentru a evalua gradul afectării hepatice.[17,28,33]

Astfel:

– FibroTest măsoară gradul fibrozei (corespunzător stadiilor F0-F4 ale scorului METAVIR);

– ActiTest măsoară gradul de activitate necro-inflamatorie la pacienți cu hepatită virală cronică B sau C (corespunzător gradelor A0-A3 ale scorului METAVIR);[34,40]

– SteatoTest evaluează steatoza hepatică, cauza frecventă de creștere a transaminazelor ALT și GGT (corespunzător stadiilor 0-3 de steatoză: S0 -S3);[33]

– NashTest evaluează prezența steatohepatitei non-alcoolice la pacienți obezi, cu dislipidemie, rezistența la insulină sau diabet (corespunzător celor 3 grade din clasificarea lui Kleiner: No: „NOT NASH”, N1: „Borderline NASH” și N2 : „NASH”);

– AshTest măsoară gradul afectării hepatice la pacienții cu un consum excesiv de etanol (corespunzător celor 4 grade H0-H3).[28,40]

Tehnologia dezvoltată de Biopredictive utilizează algoritmuri brevetate și validate stiințific, care sunt supuse unui control de calitate foarte strict.[17]

Astfel FT constituie un marker universal de fibroză, cel puțin pentru cele mai frecvente afecțiuni hepatice cronice. ActiTest este singurul marker non-invaziv validat în laborator pentru activitatea necroinflamatorie. La aceste 2 teste s-au adăugat alte 3 investigații care au rolul de a evalua factorii asociați sau agravanți ai fibrozei: steatoza hepatică (SteatoTest), steatohepatita non-alcoolică (NashTest) sau steatohepatita alcoolică (AshTest). FibroMax permite efectuarea într-o singură procedură a acestor 5 teste.[28,33,34]

Pregătire pacient – à jeun (obligatoriu).

Specimen recoltat – sânge venos.

Prelucrare necesară după recoltare – se separă serul prin centrifugare; se lucrează în aceeași zi; dacă acest lucru nu este posibil, serul se poate stoca la 2-8°C sau la -20°C.

Volum probă – minim 3 mL ser. [17,40]

Metodă – în laboratorul Synevo dozarea celor zece markeri biochimici se realizează prin metode standardizate în conformitate cu recomandările tehnice furnizate de BioPredictive:

• metoda imunoturbidimetrică pentru alfa-2macroglobulină, haptoglobina și apolipoproteina A1;

• metoda enzimatică cu piridoxal fosfat standardizată în conformitate cu IFCC pentru ALT și AST;

• metoda enzimatică standardizată în raport cu metoda Szasz pentru GGT;

• metoda colorimetrica (reacție diazo) pentru bilirubina totala;

• metoda enzimatică – colorimetrică pentru colesterol, trigliceride și glucoză.[17,40]

Interpretarea rezultatelor

Rezultatele obținute la markerii serici sunt introduse, cu ajutorul unui cod de acces, pe site-ul BioPredictive unde se va genera un raport cu scorurile de fibroză, activitate necroinflamatorie, steatoză hepatică, steatohepatită non-alcoolică, steatohepatita alcoolică, pentru fiecare pacient testat.[17,28,33]

FibroTest

Rezultatele sunt raportate în grade:

F0 – absența fibrozei

F1 – fibroza portală

F2 – fibroza „în punte” cu rare septuri

F3 – fibroza „în punte” cu numeroase septuri

F4 – ciroza

ActiTest

Activitatea necroinflamatorie este raportată în grade:

A0 – absența activității

A1 – activitate minimă

A2 – activitate moderată

A3 – activitate severă

SteatoTest

Rezultatele sunt exprimate printr-un scor:

S0 – absența steatozei

S1 – steatoza minimă (<5% din hepatocite cu steatoză)

S2 – steatoza  moderată (6-32% din hepatocite cu steatoză)

S3 – steatoza severă (33-100% din hepatocite cu steatoză)

NashTest

Rezultatul este încadrat într-un grup:

N0 – No Nash (fără steatohepatita non-alcoolică)

N1 – Borderline Nash (steatohepatita non-alcoolică de graniță)

N2 – Nash (steatohepatita non-alcoolică prezentă)

AshTest

Rezultatul este încadrat într-un grup:

H0 – fără steatohepatită alcoolică

H1 – steatohepatita alcoolică minimă

H2 – steatohepatita alcoolică moderată

H3 – steatohepatita alcoolică severă6

Această investigatie nu este recomandată la pacienții cu hepatită acută (cresc valorile ALT), hemoliză acută (scad valorile haptoglobinei), stări inflamatorii acute (cresc valorile alfa2-macroglobulinei) sau colestaza extrahepatică.[28,34,40]

V.3. Prelucrarea statistică a datelor

Datele obținute în urma fiecărei determinări au fost introduse în tabele, fiind prelucrate și analizate statistic, iar apoi reprezentate grafic.

Au fost determinați pentru fiecare parametru cuantificabil din punct de vedere matematic indicatori statistici caracteristici.

Principalii indicatori care caracterizează un șir de date sunt fie indicatori de tendință centrală, fie indicatori ce caracterizează împrăștierea datelor în jurul unei valori medii. O serie de date este alcătuită dintr-un șir de valori pe care le notăm: x1, x2, , xn.[18,19]

Indicatorii matematici mai importanți ce caracterizează o serie de date și se impun a fi determinați pentru o analiză statistică cât mai fidelă sunt, indicatori determinați și în lucrarea de față sunt:

Media aritmetică

Pentru o colectivitate formată din n elemente ale cărei valori sunt x1,…,xn, media aritmetică se notează cu și se calculează cu relația:

Mediana

Mediana (Me) este acea valoarea a unei serii {x1, … xn} ordonate crescător sau descrescător, ce împarte datele în două grupe egal populate (50% din efectiv înainte de Me și 50% din efectiv după Me).[18,19,26]

Determinarea medianei în cazul unei variabile discrete presupune aflarea mai întâi a frecvențelor cumulate absolute (Ni), după care se trece la calcularea unității mediane (m) și localizarea acesteia în șirul frecvențelor cumulate (cu condiția ca ). Valoarea xi ce corespunde frecvenței cumulate Ni respective, reprezintă mediana.[18,26]

În cazul unei serii de frecvență cu variabilă continuă (serii de intervale), determinarea medianei nu ține cont de tipul intervalelor (egale sau inegale) și presupune următoarele etape: aflarea frecvențelor cumulate absolute (Ni), calcularea unității mediane (m) și localizarea acesteia în șirul frecvențelor cumulate (cu condiția ca ), determinarea intervalului median (în aceeași condiție ), calcularea medianei (prin interpolare în intervalul median) utilizând relația:

unde:

d – reprezintă mărimea intervalului median;

xi-1 – reprezintă limita inferioară a intervalului median;

m – unitatea mediană;

Ni-1 – frecvența cumulată anterior intervalului median;

ni – frecvența intervalului median.

Testul t Student a fost determinat cu ajutorul utilitarului EXCEL. Pentru a obține probabilitatea finală p am introdus valorile celor două serii pe o foaie de calcul. Funcția TEST s-a introdus într-o celulă oarecare specificând în ordine:

zonele care conțin datele celor două serii de valori;

valoarea: 1 sau 2 pentru a indica dacă testul este cu un capăt sau cu două capete:

dacă testul este cu două capete, atunci în cazul respingerii ipotezei H0 se consideră că există diferențe între mediile celor două caracteristici fără a se specifica care dintre cele două medii este mai mare.

Dacă testul este cu un capăt, atunci în cazul în respingerii iptotezei H0 este clar care dintre mediile celor două populații este mai mare. Cel mai des se utilizează testul cu 2 capete.

tipul testului: 1, 2 sau 3:

1 – dacă grupurile de date sunt dependente;

2 – dacă grupurile de date sunt independente și se presupune că populațiile au aceeași dispersie;

3 – dacă grupurile de date sunt independente și se presupune că populațiile au dispersii diferite [18,19,26].

VI. REZULTATE

Scopul acestei lucrări este investigarea parametrilor biochimici definitorii pentru diagnosticul steatozei hepatice și a sindromului metabolic la pacienții lotului test comparativ cu valorile acelorași parametrii obținute la persoanele lotului martor.

În tabelele și graficele de mai jos sunt redate valorile serice ale colesterolului total, trigliceridelor, LDL-colesterolului, HDL-colesterolului, alanilamiotransferazei, aspartataminotransferazei și testului FIBROMAX obținute în momentul includerii în studiu, la persoanele aparținând celor 2 loturi test și martor.

Tabel 4 Valorile parametrilor sanguini determinați la lotul test

Tabel 5 Valorile parametrilor sanguini analizați la lotul martor

Tabel 6 Rezultatele FIBROMAX obținute la pacienții lotului test

Figura 9. Reprezentarea grafică a rezultatelor obținute la testele FIBROMAX

VII. DISCUȚII

Toți pacienții lotului test prezintă valori ale glicemiei ce nu depășesc 180 mg/dl (nu prezintă glicozurie), nu prezintă modificarea ureei și creatininei serice iar hemoglobina glicozilată (HbA1c) prezintă valori ce nu depășesc limita superioară a normalului (sub 6 %). Altfel spus acești pacienți prezintă aspect normal sau toleranță alterată la glucoză-TAG, diagnosticată în centrul de explorări funcționale al Ambulatoriului de specialitate din cadrul secției de diabet și boli de nutriție a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța. Diagnosticul de toleranță alterată la glucoză(TAG) s-a stabilit în urma testului de toleranță orală la glucoză care a evidențiat la 2 ore după administrarea glucozei 75g per os,valori cuprinse între 110-170 mg/dl.

Pacienții lotului test nu prezintă complicații cardiovasculare, renale și cerebrovasculare decelate clinic și paraclinic, dar cu risc crescut pentru aterogeneză (prin prezența hipertensiunii arteriale esențiale(TA>140/90mmHg), a hiperglicemiei, hipercolesterolemiei, hipertrigliceridemiei, obezității abdominale, steatozei hepatice prezentă echografic și prezența factorului genetic la unii pacienți (antecedente heredocolaterale prezente de boli cardiovasculare, diabet , AVC-accident vascular cerebral, HTA, IRC-insuficiență renală cronică).

Datele au fost prelucrate statistic și reprezentate grafic comparativ(valorile medii ale parametrilor studiați la lotul test și la lotul martor).

Tabel 7 Prelucrarea statistică a valorilor medii ale colesterolului total seric, trigliceridelor serice și LDL –colesterolului comparativ lot test/martor

Figura 10. Reprezentarea grafică a valorilor medii ale colesterolului total seric trigliceridelor serice și LDL colesterolului comparativ la cele două loturi

Se constată valori medii ale colesterolului total, LDL-colesterol și a trigliceridelor serice crescute statistic semnificativ la pacienții lotului test comparativ cu valorile acelorași parametrii obținute la lotul martor.

Hipercolesterolemia și hipertensiunea arterială sunt factori de risc majori pentru ateroscleroză. Coexistența lor este asociată cu o incidență crescută a evenimentelor cardiovasculare și cerebrovasculare. Mecanismele comune, legate atât de hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie cât și de hipertensiunea arterială, constau în producția crescută de specii reactive de oxigen sau reducerea capacității antioxidante, ducând la creșterea stresului oxidativ, care poate afecta negativ funcția vasculară. Mai mult hipercolesterolemia și hipertensiunea arterială au efecte nocive sinergice asupra funcției endoteliului coronarian. [27,28]

Tabel 8 Prelucrarea statistică a valorilor medii ale HDL -colesterolului, TGP și TGO obținute la lotul test comparativ cu lotul martor

Studiile clinice demonstrează că nivelurile plasmatice crescute de colesterol asociate cu obezitatea și sindromul metabolic cauzează disfuncții endoteliale prin activarea căilor inflamatorii.Totodată, rezultatele obținute în studiul prezent sunt în concordanță cu datele din literatura de specialitate [29,30]

HDL-colesterol scade statistic semnificativ la pacienții lotului test comparativ cu lotul martor.Dar valorile medii ale transaminazelor serice, ca teste de citoliză hepatică, cresc statistic semnificativ la pacienții cu steatoză hepatică din lotul test comparativ cu lotul martor.

Figura 11. Reprezentarea grafică a valorilor medii ale HDL-colesterolului, TGP și TGO comparativ lot test/martor

Este deja cunoscut faptul că LDL-colesterolul reprezintă biomarkerul prototip pentru bolile cardiovasculare , ținta terapiei antilipemice constând în scăderea LDL-colesterolului până la valorile considerate de referință(sub 100mg/dl), în funcție de constelația factorilor de risc a pacientului respectiv. La pacientul diabetic ținta în scăderea LDL-colesterol este de 70 mg/dl.[30,31]

Studiile efectuate pe diferite populații au arătat o asociere a hiperglicemiei cu boala aterosclerotică clinic evidentă, sugerând un rol al hiperglicemiei în aterogeneză. De fapt, nu există un tratament al aterosclerozei, ci numai al complicațiilor ei.

Prognosticul pe termen lung al bolii ficatului gras non – alcoolic este mai favorabil decât al ficatului gras alcoolic [1].

Prognosticul bolii ficatului gras non – alcoolic depinde, conform rezultatelor studiului lui Ekstedt de stadiul leziunilor hepatice în momentul diagnosticării bolii [4].

Figura 12. Rezultatul FIBROMAX (pacient cu steatoză hepatică și etilism cronic)

Studiul lui Ekstedt a urmărit pacienții cu BFGNA și nivel crescut al transaminazelor pe o perioada de 13 ani . Rezultatele studiilor amintite au arătat ca:

– 12 – 40% din pacienții cu steatoza simpla dezvolta steatohepatita cu fibroza precoce după 8 – 13 ani;

– 15% din pacienții diagnosticați în stadiul de steatohepatita cu fibroza precoce evoluează spre ciroza si/sau alte semne de decompensare hepatica într-un interval de 8 – 13 ani; procentul crește la 25% din pacienți în cazul în care subiecții diagnosticați prezintă fibroză avansată precirotică.[4]

Un studiu mai recent, indica drept factori predictivi semnificativi ai progresiei fibrozei doar greutatea corporala și prezența tracturilor fibroase periportale la biopsie [23,33].

Studiile care au utilizat analizele univariabile și multivariabile efectuate pe pacienți la care s-a efectuat o singura biopsie, au evidențiat ca posibili factori de risc pentru progresia la fibroză- vârsta, un indice de masa corporala crescut, un grad crescut de inflamație pe biopsie, diabetul, sindromul metabolic și nivelul crescut al transaminazelor [6,32].

Vârsta și prezența inflamației la biopsia inițiala sunt factori predictivi independenți ai progresiei spre fibroza avansată la pacienții cu SHNA; parametrii tradiționali (obezitatea, diabetul, hipertensiunea arterială) nu sunt factori predictivi cu semsemnificație statistică. Acest studiu a estimat că 5 – 10% din pacienții cu SHNA diagnosticată pe baza primei biopsii au fibroză clinic semnificativă pe această biopsie inițiala și adițional 15 – 20% vor progresa la fibroza severă în mai puțin de 10 ani, majoritatea pacienților afectați având vârsta sub 60 de ani [4,23]. Deși este încă neclar dacă inflamația este o consecința a peroxidării lipidice sau un factor facilitator primar al stresului oxidativ, rezultatele acestei analize indică faptul că inflamația este factorul predictiv cheie al eventualei progresii histologice.

Studiile au arătat ca 7% din pacienții cu ciroză hepatică compensată asociată BFGNA dezvoltă carcinom hepatocelular în aproximativ 10 ani, în timp ce 50% din ei necesită transplant hepatic sau decedează [7].

Riscul carcinomului hepatocelular datorat bolii ficatului gras non – alcoolic este compatibil cu cel din ciroza alcoolica sau ciroza asociată infecției cronice cu virus hepatitic C[4,34].

Recent s-a făcut asocierea dintre carcinomul hepatocelular pe de o parte și indicele de masa corporala mare și tipul II de diabet zaharat , pe de alta parte [8].

Steatoza hepatică prezintă două tipuri principale: steatoza alcoolică și steatoza non alcoolică. Singura diferență dintre cele două este consumul de alcool. Dacă depășește 20 g pe zi la femei și 30 g pe zi la bărbați, putem vorbi de steatoză alcoolică.[4,31]

Alcoolul este una dintre principalele cauze ale steatozei hepatice, cel puțin în țara noastră. Noțiunea de boală a ficatului gras non – alcoolic (BFGNA) se referă la spectrul afecțiunilor hepatice care apar în absența consumului de alcool în cantități în care ar putea produce injurii hepatice, spectru care este compus din grade variate de steatoză simplă (ficat gras), steatohepatita non – alcoolică (SHNA) și ciroza hepatică, BFGNA fiind principala cauză a așa – numitei “ciroze criptogenice”.[23]

Din punct de vedere histologic, steatohepatita non-alcoolică nu se deosebește de cea alcoolică, diferențierea făcându-se doar pe criterii clinice.[32,37] Steatohepatita non – alcoolică, poate evolua către ciroză, carcinom hepatocelular și insuficiență hepatică.[6,28]

Sindromul metabolic este o agregare de factori de risc de origine metabolică interdependentă, care par să promoveze în mod direct dezvoltarea bolilor cardiovasculare aterosclerotice.Studii recente au subliniat implicarea acestor tulburări metabolice în afecțiuni nu numai din sfera cardiologiei, diabetologiei, nutriției ci și în patologii din sfera gastroenterologiei, hepatologiei, nefrologiei, reumatologiei, neurologiei și a bolilor infecțioase.

Relația cauzală între nivelurile crescute de colesterol seric și geneza bolilor coronariene este dovedită prin studiile efectuate de-a lungul anilor. Studii angiografice arată că reducerea colesterolului agresiv de către o varietate de metode terapeutice, dietetice și medicamentoase, determină regresia și stabilizarea plăcilor de aterom. Astăzi există numeroase probe care fac legătura între creșterea grăsimilor din sânge (hiperlipidemie, dislipidemie, sau hiperlipoproteinemie) și instalarea și evoluția aterosclerozei.

Dislipidemia apare în condiții asemănătoare cu cele care determină apariția hipertensiunii arteriale esențiale,simptomatologia clinică în acest studiu este ,,de împrumut”din partea sistemului nervos central(nevroza) și/sau aparatului cardio-vascular și sunt prezente și alte tulburări metabolice asociate,frecvent latente din punct de vedere clinic.[1,37,44]

Dacă se mențin condițiile care au determinat alterarea metabolismului lipidic (alimentație, factori neuroendocrini, infecții etc), indivizii cu valori crescute ale lipidelor serice sunt candidați la ateroscleroză într-o proporție mult mai mare decât cei cu valori lipidice normale. Între factorii de risc ce intervin în acest determinism,o pondere deosebită au: hipertensiunea arterială,diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele familiale.

Ateroscleroza este o boală generală metabolică, cronică, generată de un complex de factori, veriga principală fiind tulburarea metabolismului lipidic, iar consecința atomopatologică este îngroșarea peretelui arterial cu stenozarea lumenului

Ateroscleroza se poate dezvolta în orice arteră mare sau medie din orice zonă a corpului. Termenul ateroscleroză provine din grecescul ,,athere” care înseamnă depozit.[36,37]

CONCLUZII

Studiul de față și-a propus evidențierea profilului lipidic și a indicatorilor de prognostic a evoluției bolii hepatice la pacienții cu steatoză .

Importanța tratamentului hipocolesterolemiant și hipotrigliceridemiant constă în limitarea extinderii plăcilor de aterom la pacienții cu dislipidemie aterogenă și în regresia leziunilor preexistente, ducând astfel la prevenirea complicațiilor cardiovasculare și cerebrovasculare.

Complexitatea sindromului metabolic rezidă din multitudinea factorilor de risc care concură la creșterea riscului cardiovascular precum și din magnitudinea variabilă a factorilor de risc.

Evaluarea clinică atentă și solicitarea unui panel de investigații paraclinice adecvat pot aduce beneficii importante asupra calității vieții pacienților și trebuie sa stea la baza elaborării unei strategii terapeutice corespunzătoare.

Steatoza implică acumularea de trigliceride și alte lipide la nivelul hepatocitelor, ca urmare a unui metabolism defectuos al acizilor grasi care ar putea fi cauzat de un dezechilibru între aportul energetic și arderi, prin afectarea mitocondriilor (precum în cazul alcoolului), prin insulino-rezistență sau prin afectarea receptorilor și enzimelor implicate în acest proces metabolic.

Steatoza non-alcoolică este asociată cu obezitatea, intoleranța la glucoză și diabetul zaharat, dislipidemia, fiind descrisă ca manifestare în cadrul sindromului metabolic.

Sunt considerați de asemenea factori de risc pentru steatoza hepatică: anumite medicamente, chirurgia de bypass gastric, dislipidemia, malnutriția, pierderea rapida în greutate, diferite produse chimice, pesticide, boala Wilson.

Boala ficatului gras nonalcoolic este strâns asociată cu componentele sindromului metabolic, fiind considerată azi drept componenta hepatică a sindromului metabolic (obezitatea, diabetul zaharat și rezistența la insulină, hipertensiunea arterială și dislipidemia).

Importanța steatozei hepatice și dislipidemiei derivă din riscul cardiovascular, hepatic și sistemic indus, generând astfel un impact epidemiologic, biologic și economic foarte mare. Importanța steatozei hepatice și a sindromului metabolic constă în faptul că reprezintă un cumul de factori de risc ce predispun la apariția aterosclerozei, cauză a majorității accidentelor vasculare cerebrale și a infarctului de miocard.

BIBLIOGRAFIE

ARAMA S.S., Fiziopatologie, Editura Cerma, București, 1999.

BIASUCCI L.M. ,CDC/AHA Workshop on markers of inflammation and cardiovascular disease: Application to clinical and public health practice: Clinical use of inflammatory markers în patients with cardiovascular diseases: A background paper, Circulation,2004,p. 560-567.

CRISTEA A.N.,Tratat de Farmacologie, Ediția I, Ed. Medicală, București, 2005.

EKSTEDT M., FRAZEN L.E., MATHIESEN U.L., THORELIUS L., HOLMQVIST M., BODEMAR G., Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology , 2006, p.44,865-873.

FISCHBACH F.,Chemistry Studies. In A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, USA, 8 ed., 2009,p. 420-422, 1225-1227.

GEORGESCU M.,Bolille Ficatului, Ed.Gaius,Craiova ,1996,p.78.

GUYTON A.C.,Tratat de Fiziologie a Omului, Ediția a11a, Ed. Medicală Callisto.,București 2007, p. 1011-1026

HALLIWELL B., GUTTERIDGE J.M.C., Free Radicals in Biology and Medicine Oxford, UK, Clarendon Press, 1999.

HAROLD E., Clinical anatomy, Eleventh Edition, Blackwell Publishing Ltd., Malden, 2006.

HAULICĂ I., Fiziologie Umană , Ediția III, Ed. Medicală, București, 2007.

HELMUT R. HENRICH. HbA1c -Glycated Hemoglobin and Diabetes Mellitus, 1st edition, Bremen: UNI-MED, 2009.

HORAȚIU V., Anatomie regională și aplicată, Editura Junimea, Iași, 2003.

IANCULESCU A.L., MOGOȘ I., Compendiu de anatomie și fiziologie, Ed. Medicală, București, 1962.

IFRIM M., NICULESCU G.H., Compendiu de anatomie, Ed. Științifică și Enciclopedică, București, 1988.

JEEVANANDAM M., BEGAY C.K., SHAHBAZIAN L.M., PETERSEN S., Altered plasma cytokines and total glutathione levels in critically ill trauma patients, Critical Care Medicine, 2000, 28(2), p. 324-330.

KUMAR V., COTRAN R.S., ROBBINS S., Basic Pathology 6th Ed., W.B. Saunders Co, 1997.

LABORATOR SYNEVO. Referinte specifice tehnologiei de lucru utilizate 2011. Ref Type: Catalog

LANDRION G.,DELAHAYE F., Cercetare clinică de la idee la publicare, Ed. Dan, 2001.

LILEA E.,GOSCHIN Z.,VATUI E.,BOLDEANU E.,Statistica,Ed. ASE,Bucuresti,2001.

LILIOS G., Fiziologie normală și patologică, Ed. Ovidius University Press Constanța, 2006.

LUTAN V. , CAZACU P. , GAFENCU V. , BORS E. ,TODIRAS S. , Fiziopatologie medicală, vol. II , Centrul Editorial Poligrafic Medicina, Chisinău, 2004, p 267-315.

LYNCH R., MELLOY S.,Inwood – Medical Laboratory Technology and Clinical Pathology, 1999,p. 310-311.

MARCOS M., GOMEZ-MUNUERA M., PASTOR I., Tumor necrosis factor polymorphisms and alcoholic liver disease: a HuGE review and meta-analysis., Am. J. Epidemiol, 2009, 170, p. 948-56.

MARTINI N., Fundamentals of anatomy and physiology, Ninth Edition, San Francisco, 2012.

MILAIRE,J.,ROOZE,M.:Anatomie Humaine,J.J. Pasteels Presses Universitaires de Bruxelles,1990.

MINCĂ D.G.,MARCU M.G., Sănătate publică și management sanitar, Ed Universitară”Carol Davila”București,2005 ,p:102-146.

MOGOANTA L., POPESCU F.C., GEORGESCU C.V., COMĂNESCU V., PIRICI D., Ghid de tehnici de histologie, citologie și imunohistochimie, Ed. Medicală Universitară, Craiova, 2007, p. 368.

MORRA R., MUNTEANU M., IMBERT-BISMUT F., MESSOUS D., RATZIU V., POYNARD T., FibroMax: Towards a new universal marker of hepatic disease? , Expert Rev Mol Diagn. 2007 Sep;7(5),p.481-90.

MUȘAT C.L.,Fiziologie,Editura Fundației Universitare “Dunarea de jos”, Galați, 2007, p.60-86.

NETTER F.H., Atlas of human anatomy, Ed. Medicală Callisto, 2014.

NIGRO J., OSMAN N., DART A.M., LITTLE P.J., Insulin Resistance and therosclerosis. Endocrine Reviews ,27 ,nr.3,2006,p. 242-259.

PETROVANU R.,COMAN E.Sindromul metabolic,editura Pim Iasi,2009.

POYNARD T., RATZIU V., NAVEAU S.,”The Diagnostic Value of Biomarkers (SteatoTest) for the Prediction of Liver Steatosis,” Comp Hepatol, 2005, 23(4),p.10, 16375767.

RATZIU V., MASSARD J., CHARLOTTE F.,”Diagnostic Value of Biochemical Markers (FibroTest- FibroSURE) for the Prediction of Liver Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease,” BMC Gastroenterol, 2006.

RICHARD L., DRAKE A., WAINE V., ADAM W.M., Gray's Anatomy pentru studenti, Ediția a II a, București, Prior&Books, 2010, p. 751-774.

RODRIGUEZ-PORCEL M., LERMAN L.O., HERRMANN J., SAWAMURA T., NAPOLI C., LERMAN A., Hypercholesterolemia and hypertension have synergistic deleterious effects on coronary endothelial function, Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003,p.885-891.

ROSS R., GLOMSET J.A, The pathogenesis of atherosclerosis, N Engl J Med, 1999, p. 369-377.

SCANLON V.C., SANDERS T., Esentials of anatomy and physiology, Fifth Edition, F. A. Davis Company, SUA, 2003

SILBERNAGL S., LANG F., Fiziopatologie. Atlas color, Ed. Medicală Callisto, București, 2011.

SYNEVO, Ghidul serviciilor medicale al Laboratoarelor Synevo, Ediția a II-a, 2010.

TOPOL E.J. ,Atlas of atherothrombosis, Ed. Science Press Ltd, 2004,p.89-107.

TSIMIKAS S., WILLERSON J.T., RIDLER P.M. ,C-Reactive Protein and other emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerable patients, J. Am. Coll. Cardiol, 47, 2006, p.19-31.

VOIOSU , R., Compediu de gastroenterology,Editura Runa, Bucuresti, 2004, p. 43-121

WALLACH J., Analizele de sânge. Interpretarea testelor de diagnostic. Editura Științelor Medicale, Romania, 7 ed., 2001,p. 51-52.