Licență 11111 Buna [311043]

CUPRINS

ARGUMENT ………………………………………………………………………………………………………..l

CAPITOLUL I. TULBURĂRILE ALERGICE. BAZELE FIZIOPATOLOGICE ………p

1.1. Alergia………………………………………………………………………………………………….p

1.2. Procesul de sensibilizare…………………………………………………………………………….p

1.2.1. Elaborarea anticorpilor……………………………………………………….p

1.2.2. [anonimizat] ……………………………………………………p

1.2.3. Tipuri de reacții alergice ……………………………………………………p

CAPITOLUL II. HISTAMINA ………………………………………………………..p

2.1. Sinteză, depozitare, metabolizare ………………………………………………p

2.2. Funcțiile histaminei endogene. Receptorii histaminici…………………………p

2.3. Proprietăți fiziologice și patologice ale histaminei ……………………………..p

CAPITOLUL III. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR HISTAMINICI H1 (ANTIHISTAMINICE H1)………………………………………………………………………..xx

3.1. Etanolamine (eteri alchilici)………………………………………………………………………xx

3.2. Etilendiamine………………………………………………………………………………………xx

3.3. Piperazine (Ciclizine)…………………………………………………………………………vv

3.4. Propilamine……………………………………………………………………………………………..uu

3.5. Fenotiazine……………………………………………………………………………………………..vv

3.6. Piperidine ………………………………………………………………………………………….bb

3.7. Alte structuri ………………………………………………………………………………..pp

CAPITOLUL IV. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR HISTAMINICI H2 (ANTIHISTAMINICE H2)……………………………………………………………………………..xx

CONCLUZII……………………………………………………………………………………………………….pp

ANEXA 1. ………………………………………………………………………………………………………….pp

BIBLIOGRAFIE ………………………………………………………………………………………………….pp

ARGUMENT

Bolile alergice sunt într-o continuă creștere

.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

…………………………………………………………………….

Lucrarea este structurată pe x capitole:

În capitolul 1, intitulat ,,……………..”, sunt prezentate………………..

Principalele substanțe, …………………………..sunt prezentate în capitolul ,, ………………”.

În capitolul ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,”, sunt……………………..

Lucrarea este de actualitate deoarece……………………………..

CAPITOLUL I. TULBURĂRILE ALERGICE. BAZELE FIZIOPATOLOGICE

Alergia

Alergia reprezintă o reactivitate modificată a [anonimizat] (grecesc „allos” [anonimizat]). [anonimizat] a [anonimizat]-anticorp. Reacția alergică cuprinde deci un ansamblu de fenomene datorate introducerii (sensibilizării) și apoi reintroducerii anțigenului.

Alergeni au fost denumiți antigenii care provoacă simptome alergice și care în contact cu un organism stimulează producția de anticorpi dar și de celule sensibilizate, conferindu-le calitatea de a fi imunogeni.

Anticorpii sunt substanțe care apar în organism ca urmare a sensibilizării cu un antigen și cu care reacționează electiv.

Antigenele propriuzisc, complete au structură proteică, lipido-proteică, polizaharidică. Ilap- tenele sau antigene incomplete nu sunt imunogene prin ele însele, dar pot deveni prin combinarea cu unele proteine. Hapcenele pot reacționa cu anticorpi sau limfocite sensibilizate. O serie de substanțe chimice cu greutate moleculară mică pot deveni alergeni după expunere la concentrații mari, pătrunzând prin membranele mucoase și după legarea de serum-albumină, care constituie purtătorul de haptena.

Putem aminti ca haptene alergeni unele medicamente ca: acidul acetilsalicilic, procaina, penicilina, sulfamide sau substanțe chimice ca: formaldehida, rășini, țiramină, nichel, cobalt, etilendiamină. Haptenele-alergeni sunt incriminați în etiopatogenia dermitei de contact, astmu-lui bronșic de natură profesională.

Alergenii (antigenii) sunt formați dintr-o parte (sau mai multe) denumita „determinant antigenic” = epitop, situat la exteriorul moleculei de antigen pentru a fi recunoscut de receptorii celulari, cu rol de a se lega de anticorpi. Are structură complementară cu paratopul – locul de fixare pe molecula de imunoglobulină.

Structural, determinanții antigenici pot fi identici, asemănători sau deosebiți. Sunt posibile interacțiuni între determinanții antigenici identici ai unor antigene diferite și paratopul unic, ceea ce ar explica reacțiile de alergie încrucișată. Dc exemplu nucleul beta-lactam reprezintă determinantul antigenic comun pentru penicilinele naturale, semisintetice și cefalosporine. Haptenele sunt determinanți antigenici luate izolat, știut fiind astăzi că pentru a induce un răspuns imun este nevoie de cel puțin două haptene legate la un purtător.

A doua parte a alergenilor (antigeni), care este mai mare se numește „purtător”.

În general se consideră că orice macromoleculă organică poate fi antigenică, deci poate produce sensibilizare.

Procesul de sensibilizare

Termenul dc alergie se aplică la reacțiile obținute odată cu reintroducerea unui alergen la un individ sensibilizat dinainte la acesta.

Dacă un subiect normal se expune la contacte repetate cu un antigen, într-o anumită doză sensibilizantă, poate forma anticorpi, devenind astfel alergic, sensibilizat, având o stare de hipersensibilitate care duce la un răspuns imunitar exagerat.

O serie de factori influențează procesul de sensibilizare și anume:

– reactivitatea individuală – apare la persoane predispuse;

– calea de contact alergen-organism, mai susceptibilă fiind pielea, apoi mucoasele aparatului respirator, digestiv, calea injectabilă;

– frecvența și intensitatea contactului alergen-organism.

Sensibilizarea poate fi activă, atunci când apare ca răspuns la o stimulare antigenică, așa cum se întâmpla în alergie sau injectarea de vaccinuri, și pasivă care se obține prin injectarea de ser conținând anticorpi.

1.2.1. Elaborarea anticorpilor

Anticorpii sau imunoglobulinele sunt glicoproteinc prezente în fracția gama-globulinică a serului.

Răspunsul imun specific, declanșat de pătrunderea în organism a unei macromolecule sau a unei ceiule străine se caracterizează prin apariția de proteine specifice – anticorpi ce reprezintă produsul de secreție a limfocitelor B și a limfocitelor T-helper (ajutătoare).

Ceea ce este străin (non-self) față dc planul propriu de organizare biologică a individului (seif) poate declanșa în urma contactului cu sistemul imun, un răspuns imun.

Majoritatea antigenelor vor determina proliferarea, diferențierea și maturarea limfocitelor B și deci sinteza și secreția de anticorpi numai ca urmare a unei stimulări concomitente a limfocitelor T.

Elementele figurate sanguine care intervin în fenomenele imunoalergice sunt leucocitele și trombocitele, ele fiind denumite și celule imunocompetente sau celule imune. Leucocite ca granulocitul (neutrofll, cozinofil și bazofîl), limfocitul monocitul și trombocitul sunt celule circulante în sânge, în timp ce mastocitul și macrofagul sunt celule tisulare fixe. Intervin ca celule fagocitare (granulocitul neutrofil, cozinofil, monocitul, macrofagul) și ca celule secretorii (limfocitul, granulocitul bazofll, mastocitul și trombocitul) sintetizând și eliberând substanțe cu rol activator și modulator al procesului imunoalergic celular și umoral.

în lipsa unei stimulări antigenice, imnoglobulinele prezente în plasmă și țesuturi constituie așa-numitul „fond imunologic de anticorpi naturali”

Sistemul imun uman este capabil de a produce un număr imens de molecule de anticorpi diferite, fiecare cu propria sa specificitate antigenică.

Se disting după compoziția chimică cinci clase de imnoglobulinc (Ig): IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. IgG reprezintă 80% din totalul Ig și creșterea nivelului lor semnalează o infecție cronică, veche (răspuns imun secundar).

IgM intervine ca prim anticorp la pătrunderea antigenului în organism (răspuns imunoalergic primar), creșterea nivelului său indică o infecție recentă.

IgE crește la bolnavii cu reacție alergică de tip I, fiind anticorpul responsabil de reacțiile de hipersensibilitate imediată, fiind secretată în țesutul limfatic de la nivelul suprafețelor care vin în contact cu mediul exterior (epiteliul respirator și digestiv).

Contactul IgE cu un antigen specific provoacă degranularea leucocitelor polimorfonucleare bazofile și mastocitclor care elimină un număr mare de mediatori ca histamina, serotonina, PAP', leucotriene, prostaglandine (PGD2). Mediatorii preformați și ncoformați au bogată activitate biologică datorită proprietăților lor proinflamatorii: vasoactive, spasmogene pentru musculatura netedă, secretorii (mucus, secreție gastrică).

1.2.2. Reacția antigen-anticorp

Reacția antigen-anticorp are loc în situația când un organism sensibilizat (purtător de anticorpi) vine din nou în contact cu antigenul, într-o cantitate suficienta pentni a o declanșa. Această reacție determină eliberarea de anticorpi, heparină, acetilcolină, proteaze, hidrolaze.

Se poate spune că rolul antigenilor nu este numai de a produce anticorpi specifici dar și cel de a activa sistemul inflamator al gazdei sau de a interveni în activarea complementului.

în marea lor majoritate alergenii sunt factori exteriori organismului, elemente din mediul extern și sunt grupați după calea de pătrundere astfel:

Pneumoaiergeni (polen, fiingi atmosferici, praf de casă, de origine animală, păsări, etc.);

Alergeni alimentari și digestivi (albușul de ou, lapte de vacă, căpșuni, fragi, etc.);

Alergeni de insecte (veninuri de insecte);

Alergeni medicamentoși (antibiotice beta-lactamice, insulină, protamină, substanțe radiologice de contrast, etc.);

Alergeni chimici (profesionali sau nu).

1.2.3. Tipuri de reacții alergice

Se descriu 4 tipuri de reacții alergice, care au la bază o stare de hipersensibilizare: tip 1, tip II, tip III, și tip IV. Cele 4 tipuri de sensibilizare pot fi foarte diferite unul de altul, alte ori mai multe tipuri pot fi intricate în același sindrom sau proces.

Tipul I, denumit și hipersensibilizare imediată este inițiat de alergeni (sau antigen) fiind dependent de IgE. Cuplarea alergenilor cu IgE care acoperă suprafața unor celule ca: mastocite, bazofile, antrenează pornirea mecanismului celular și eliberarea mediatorilor anafilaxiei, preformați ca: histamina, factorul chemotactic al eozinofilului, alții sunt neoformați ca: Icucotrienele LTB*. LTC«, LTD4, LTR*, factorul de agregare plachetară, prostaglandina PGD2.

Eliberarea mediatorilor vasoactivi este responsabilă de apariția fazei imediate a reacției de tip I, în timp ce afluxul de celule, de eozinofile, neutrofile, limfocite sub influența factorilor chemotactici este responsabil pentru faza tardivă celulară a reacției de tip I.

Printre bolile recunoscute ca aparținând tipului I cităm: șocul anafilactic, urticaria, rinita și conjunctivita alergică, astmul bronșic alergic, edemul Quincke, dermita atopică, pruritul.

Tipul II – reacția citotoxică sau citolitică. Haptena se combină cu o proteină constitutivă a celulei.

Anticorpii liberi, circulanți de tip IgG și IgM sunt specifici pentru anumite structuri din celula agresionată și care se comportă ca antigenc (A|) dând reacții de tip antigen-anticorp. Agresivitatea anticorpilor pentru antigen depinde de potența lui de a fixa complementul seric (reacție A-a-C) și de a-l activa cu formare de anafllatoxine cu rol distructiv pe celulele pe care s-a fixat (hematii, trombocite, leucocite, celule din diverse țesuturi).

Cauzele prin care agresorii induc în organism, în populațiile de celule formatoare de imunoglobuline sinteza de anticorpi citotoxici sunt încă necunoscute.

Tipul II de reacție citotoxică se întâlnește în clinică în anemiile hemolitice (formarea autoimuna sau după medicamente, agenți infecțioși care pătrund în organism), în leucopenii, purpura trombocitopenică.

Diverși anticorpi – antistructuri celulare au o pondere neclară în patogenia miasteniei gravis cu anticorpi antiplacă terminală, în anemia pernicioasă cu prezența de anticorpi anticelulă parietală gastrică, etc.

Tipul II se asociază cu tipul III în nefrite, boala serului, astmul bronșic, unele alergii medicamentoase.

Tipul II se asociază cu tipul IV în fenomenul rejecției de grefă, tiroidită, orhita acută.

Tipul III. Leziunile tisulare se dezvoltă datorită depunerii complexelor antigen- anticorp circulante capabile să acționeze complementul în peretele vaselor și țesuturile perivasculare. Participă IgG și IgM – anticorpi solubili și ușor exces de antigene, realizând complexele antigen-anticorp, așa cum se întâmplă în boala serului, unde complexele imune se depun în rinichi, inimă, vase sanguine, articulații, splină, unde poate apare distrugere vasculară și necroză.

Intervenția complementului, mastocitelor, bazofilelor și a plachetelor prin secreția de amine vasoactive explică faptul că administrarea de antihistaminice și metisergid ca tratament preventiv și curativ reduce depunerea de complexe imune.

Sindromul de „tip boala serului” postmedicamentos se întâlnește după: penicilină, PAS, streptomicină.

Medicamentul se combină printr-o legătură stabilă covalentă cu o proteină, înainte de a deveni antigenic. Sindromul clinic este evidențiat după 1-3 săptămâni de la începutul tratamentului și poate dura chiar după întreruperea lui încă 2 săptămâni, manifestat prin urticarie, febră, astm, edem articular, etc.

Tipul III de reacții alergice se întâlnește deci în alergia medicamentoasă, alveolite, astm.

Tipul IV – Denumită și reacție de hipersensibilizare mediată celular sau întârziată deoarece apare tardiv după acțiunea agresorului (A) și pentru că induce un flux mare celular de limfocite sensibilizate ce eliberează limfokine. Limfokinele sunt substanțe solubile ce au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii în zona de agresiune: macTofage, neutrofile, eosinofile. Infiltrația celulară dă aspectul de inflamație a zonei. Acestui tip de reacție întârziată, ca forme clinice, îi aparțin tuberculoza, fenomenul de rejecție de grefă, dermatitele de contact.

În tratamenul tipului IV imunologic se administrează citostatice pentru reducerea numărului de limfocite (Ciclosporina A, Ciclofosfamida) și corticoizi pentru rolul lor de reducere a activității macrofagelor și anti inflamator.

CAPITOLUL II. HISTAMINA

Histamina este considerată unul din cei mai importanți mediatori ai alergiei și inflamației, dar funcționează și ca un neurotransmițător.

Este o amină biogenă 2-(4-imidazolil)-etilamina, prezentă într-o varietate de țesuturi, de aici provenind și denumirea de histamina, de la cuvântul grecesc histos pentru țesuturi. E o moleculă hidrofilă, larg distribuită în regnul animal, veninuri, bacterii, plante (urzică).

2.1. Sinteză, depozitare, metabolizare

Histamina se sintetizează prin decarboxilarca aminoacidului histidină sub influența histidindecarboxilazei, enzimă dependentă de piridoxal fosfat. Deoarece histidindecarboxilaza este o enzimă inductibilă, capacitatea de formare a histaminei în locurile nemastocitare este reglata de diferiți factori. Cea mai marc cantitate de histamină este sub formă legată, biologic inactivă preformată și depozitată în granulele citoplasmatice ale mastocitelor în țesuturi și ale bazofîlelor în sânge. La pH~5,5 din granule, histamina este încărcată pozitiv și legată ionic la grupele acide negative ale altor constituenți granulari ca: heparina sau condroitin sulfat, proteoglicani, polizaharide sulfatate.

Mastocitele sunt abundente îndeosebi în organele de șoc, implicate în bolile alergice ca: piele, mucoasa tractului respirator superior și inferior, mucoasa gastro-intestinală. Mastocitele la punctele de presiune și bifurcații ale vaselor de sânge conțin cantități mari de histamină. Eliberarea conținutului granulelor din mastocit poate fi indusă de o varietate de stimuli (Tab. IX. 1)prin creșterea Ca2 intracelular. De cx. antigenii cresc permeabilitatea membranei pentru Ca2t.

Acești stimuli permit histaminei libere să-și exercite acțiunile de hormon local sau autacoid asupra țesuturilor înconjurătoare.

Anumite sușe de bacterii produc ușor histamină prin dccarboxilarea histidinei, ceea ce sugerează posibilitatea apariției reacțiilor inflamatorii în jurul zonelor infectate. Astfel colonizarea tractului respirator și gastro-intestinal cu anumite sușe de bacterii pot fi producătoare de amine cu rol inflamator

TABELUL IX. 1

Sccretagogi ai mastocitelor

Schimbările morfologice ce însoțesc degranularea mastocitelor variază cu tipul de mastocit implicat.

De exemplu mastocitele din pielea umană eliberează granulele intacte în mediul extracelular și astfel unele granule pot fi fagocitate de fibroblaștii din țesutul conjunctiv.

Degranularea mastocitelor mucozale nazale și pulmonare implică solubilizarea intracelulară a conținutului granulelor și fuziunea membranei granulare cu membrana celulară pentru a forma canale prin care conținutul granular solubilizat este eliminat. Histamina liberă difuzează rapid.

Mediul tisular și apare în sânge, atingând un maximum în 5 minute și revine la normal în 15- 30 minute. Creșterile de histamină urinară sunt mai prelungite decât creșterile plasmatice, astfel anormalitățile pot fi mai ușor detectate prin determinarea histaminei în urină.

Creșteri plasmatice sau tisulare ale histaminei s-au găsit în urticarie, anafilaxie, bronhospasm natural și provocat, mastocitozâ. Histamina urinară crește în mastocitoză, boli alergice, sindrom Zollingcr-Ellison, ocazional în sarcină.

Numai 2-3% din histamină este excretată neschimbată în urină, restul este metabolizată la N-metilhistamină și o parte este metabolizată în continuare de către monoaminooxidază la acid N-metil-imidazolacctic și excrctat în urină; 30-50% din histamina rămasă este metabolizată la acid imidazol acetic de către diaminooxidază.

2.2. Funcțiile histaminei endogene. Receptorii histaminici

Histamina este unul dintre mediatorii preformați care se eliberează din mastocite ca rezultat al interacțiuni antigenilor cu anticorpii IgE de pe suprafața mastocitelor, jucând astfel un rol central în hipersensibilitatea imediată și răspunsurile alergice. Stimularea receptorilor IgE activează fosfolipaza A2, producându-se astfel și alți mediatori ca: factorul de activare plachetară (PAF), metaboliți ai acidului arahidonic ca leukotriena D4 ce contractă mușchii netezi bronșici, dar și kinine care contribuie la scăderea presiuni sanguine, constricția bronhiilor, creșterea permeabilității capilare, formarea edemelor. Această varietate de mediatori eliberați în răspunsul alergic explică ineficacitatea terapiei focalizate pe un singur mediator.

Histamina intervine și în răspunsul inflamator acut, unde în țesutul inflamat, lezat, produce vasodilatație locală și extravazarea de plasmă ce conține mediatori ai inflamațici acute (complement, proteina C-reactivă), anticorpi și celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, monocite și limfocite).

Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de 3 subtipuri de receptori histaminici: H,, H2,H3.

Fiecare categorie de receptori este stimulată prin agoniști specifici și inhibată prin antagoniști. (Tab. IX.2.)

TABELUL IX.2

Receptorii histaminici

Toți receptorii histaminici au fost donați și aparțin superfamiliei de receptori cuplați cu proteina G. Receptorul Hj uman a fost donat, proteina conține 487 aminoacizi dispuși în 7 secvențe transmembranarc.

Receptorii H, și H2 sunt localizați pe membranele posts inapt ice, în timp ce receptorii H3, sunt predominant prcsinaptici. Activarea receptorilor H3 larg distribuiți SNC scade sinteza histaminei și modulează eliberarea unor neurotransmițători ca: noradrenalina, dopamina probabil printr-o scădere a influxului de calciu prin canalele calcice de tip N în terminațiile nervoase.

Densitatea receptorilor H3 în periferie e mult mai scăzută comparativ cu SNC. Studii recente au evidențiat existența receptorilor H3 postsinaptici. Afinitatea histaminei pentru receptorii H3 este de aproximativ 100 de ori mai mare decât afinitatea pentru receptorii Hj și H2, ceea ce face ca receptori H3 să fie o țintă primară în țesuturile unde cele 3 subtipuri de receptori coexistă.

Histamina poate acționa ca mesager intracelular, cu rol în stimularea proceselor de creștere și reparare tisulară.

Activează terminațiile senzitive pentru prurit când s-a eliberat în epidermă, iar în derm evocă durere.

Majoritatea efectelor importante ale histaminei în bolile alergice sunt mediate prin receptorii Hj: a) stimulează musculatura netedă, contractă bronhiile și musculatura intestinală; b) crește permeabilitatea vasculară în celulele endoteliale din venulele postcapilare, ceea ce poate avea drept consecință hipotensiunea și șocul. (Tab. IX.3)

TABELUL IX.3

Activități mediate de receptorii histaminici (după White și Kalimer -1996)

La nivelul sistemului cardiovascular, histamina dilată vasele mici, efect mediat de receptorii H1 și H2, scăzând rezistența periferică și presiunea arterială prin stimularea producerii locale de oxid nitric și prostaciclină, care relaxează musculatura netedă vasculară.

Permeabilizarea capilarelor favorizează trecerea proteinelor plasmatice și a lichidelor în spațiul extracelular, o creștere a fluxului limfei și proteinelor cu formarea edemelor. Histamina contractă celulele endoteliale și spațiile dintre ele permit trecerea celulelor circulante care sunt recrutate de țesuturi în cadrul răspunsului alergic și inflamator. Recrutarea leucocitelor circulante implică expresia indusă de histamină a moleculei de adeziune P-selectina pe celulele endoteliale.

Injectată intradermic evidențiază „tripla reacție Lewis”, asemănătoare papulei urticariene. Crește forța de contracție a mușchiului atrial și ventricular prin promovarea influxului de Ca2+. Crește automatismul și la doze mari evidențiază aritmii.

Șocul histaminic apare Ia doze mari de histamină sau când este eliberată masiv în timpul anafilaxiei sistemice, cauzând o progresivă și profundă scădere a presiunii arteriale, tahicardie, bronhoconstricție, tulburări gastro-intcstinale. In aceste condiții bronhoconstricția la cobai, care sunt foarte sensibili duce la moarte.

Aplicațiile practice ale histaminei actual sunt limitate la diagnosticarea hipcractivității bronșice la astmatici.

2.3. Proprietăți fiziologice și patologice ale histaminei

Histamina si receptorii histaminergici

Histamina sau β-imidazoliletilamina, este o amina endogena, un mediator chimic spasmogen, sintetizata pentru prima data de Windaus si Vogt in 1907. Cuvantul provine de la hist = tesut si amina = structura aminica. Histamina se gaseste sub forma de granule in citoplasma mastocitelor si bazofilelor. Este cel mai important mediator al reactiei alergice, gasindu-se in cantitate mare la nivelul pielii, tractului respirator, tractului gastro-intestinal, locuri care sunt cel mai frecvent implicate in patologia alergica: rinita alergica, astmul bronsic, urticaria, anafilaxie, etc. Efectele histaminei difera in functie de tipul de receptori pe care actioneaza: H1, H2, H3, H4. Concentratia de histamina in sange atinge valori maxime dimineata la primele ore.

Receptorii histaminergici:

H1: Localizati la nivelul pielii, celulelor din endoteliului capilar, musculaturii netede din caile respiratorii, limfocitelor, miocardului, SNC. Efectele histaminei pe acesti receptori sunt: prurit, durere, hiperpermeabilitatea vasculara, cresc secretia de mucus la nivelul cailor respiratorii, bronhoconstrictie, vasodilatatie, recrutarea celulelor inflamatorii, cefalee, hipotensiune arteriala, tahicardie, activarea  nervului vag, eliberarea de mediatori ai inflamatiei, cresc secretia de prostaglandine (PG).

H2: Localizati la nivelul mucoasei gastrice, miocardului, SNC, bazofilelor, mastocitelor, limfocitelor T si B, musculaturii netede a uterului si vaselor. Efectele histaminei pe acesti receptori sunt: cresc secretie gastrica de HCl, vasodilatatie, hipotensiune arteriala, cefalee, tahicardie, cresc secretia de mucus in caile aeriene, relaxarea musculaturii bronsice, inhiba bazofilele si degranularea mastocitelor la nivelul pielii, activeaza limfocitele Ts.

H3: Localizati in: creier, musculatura neteda bronsica. Efectele histaminei pe acesti receptori sunt: vasodilatatia vaselor cerebrale, previne contractia excesiva a musculaturii bronsice, suprima sinteza histaminei la nivelul SNC.

H4: Localizati in: plamani, SNC, neutrofile, eozinofile, cord, musculatura scheletica, splina, timus, leucocite. Efectul histaminei pe acesti receptori consta in participarea la procesul inflamator din alergie, astm bronsic si bolile autoimmune.

Autor: Dr. alergolog Ramona Muresan

CAPITOLUL III. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR HISTAMINICI H1 (ANTIHISTAMINICE H1

Sunt substanțe de sinteză care blochează competitiv receptorii histaminici H1t împiedicând efectele caracteristice ale histaminei. Sunt indicate în tratamentul unor manifestări alergice ca: dermatoze alergice, rîhîte și conjunctivite alergice, înțepături de insecte, alergii medicamentoase sau alimentare. Sunt puțin active sau inactive în manifestări alergice majore: șoc anafilactic, criza de astm bronșic.

Analogiile structurale cu medicamente din alte grupe farmacodinamice determină, probabil, legarea și de alte tipuri de receptori specifici, ceea ce explică unele efecte centrale și vegetative. Dintre efectele proprii ale antihistaminicelor menționăm: acțiunea anticolinergică centrală, sedativă, anestezică locală, antivomitivă.

Convențional antihistaminicele se clasifică în:

antihistaminice din prima generație sau antihistaminice clasice. Majoritatea au efect sedativ, au proprietăți anticolinergice semnificative și durată scurtă de acțiune;

antihistaminice din a doua generație. Sunt lipsite de efect sedativ, deoarece nu traversează bariera hematoencefalică, fiind slab lipofile, nu au proprietăți anticolinergice, au acțiune rapidă și de lungă durată (cel puțin 24 de ore). Unele acționează și ca inhibitori ai degranulării mastocitelor, respectiv împiedică eliberarea de histamină și alți metaboliți proinflamatori.

Majoritatea antihistaminicelor H-i conțin, ca și histamina, grupa etilenamino. Spre deosebire de histamină, care conține o grupă amino primară și un singur nucleu cu caracter aromatic (nucleul imida- zolic), majoritatea antihistaminicelor Hi au o structură de amină terțiară, legată printr-un lanț de 3 sau 4 atomi, de 2 substituenți aromatici.

Structura chimică generală a antihistaminicelor Hi:

-Ar1 și Ar2 sunt nuclee cu caracter aromatic (tenii, tenii substituit, heteroaril etc.)

-X: -C-0-; C; N

-(Ch^n: lanț de atomi de carbon; de obicei etil

– substituenții de la atomul de azot sunt de obicei radicali alchilici mici (în general metil) sau atomul de azot poate face parte dintr-un heterociclu (pirolidină, piperidină)

-cele două nuclee aromatice (A^ și Ar2) pot fi unite printr-o punte, rezultând derivați triciclici (fenotiazine, dibenzocicloheptadiene)

După structura chimică, antihistaminicele hh se clasifică în:

Etanolamine (Eteri aminoalchilici)

Etilendiamine

Piperazine (Ciclizine)

Propilamine

Fenotiazine

Piperidine

Alte structuri

3.1. ETANOLAMINE (ETERI AMINOALCHILICI)

Difenhidramina (DCI), Benadryl®, Benzhidramina, 2-(Benzhidriloxi)-N,N-dimetil-etilamina (clorhidrat)

Difenhidramina, prototipul clasei eterilor aminoalchilici, a fostsintetizată în anul 1946. Baza liberă este… un lichid uleios, iar clorhidratul este o pulbere cristalină albă, cu gust amar, ușor solubilă în apă, alcool și cloroform.

Are acțiune antihistaminică, antiemetică, antitusivă și sedativă. Este indicată în tratamentul unor afecțiuni alergice: rinite sezoniere, urticarie, dermatoze. Se administrează oral, în doze de 25- 50 mg de 3- 4 ori pe zi sau parenteral 10- 50 mg (i.v. sau i.m. profund). Doza maximă este de 400 mg pe zi, divizat.

Bromodifenhidramina (DCI), Bromazine, AmbodryP, 2-[(4-Bromofenil)-fenilmetoxi]-N,N-dimetil- etilamina (clorhidrat)

Este o pulbere cristalină albă, ușor solubilă în apă și alcool. Comparativ cu difenhidramina este mai liposolubilă. Se administrează oral, în doze de 25 mg la 4- 6 ore.

Doxilamina (DCI), N,N-climetil-2-[(a-metil)-a-(2-pindil)-benziloxi]-etilamina (succinat)

Pulbere albă sau slab galbenă, cu miros caracteristic, foarte solubilă în apă (1:1) mai puțin solubilă în etanol (1:2) și cloroform (1:2).

Se obține pornind de la acetofenonă care se condensează cu piridina, în prezența sărurilor de mercur. Rezultă alcoolul metilpiridilbenzilic, care se condensează cu b-dimetilaminocloretanul, în prezența amidurii de sodiu; baza obținută, prin tratare cu acid succinic în mediu alcoolic, formează sarea respectiva.

Are acțiune antihistaminică puternică cu potență similară difenhidraminei, fiind bine tolerată de organism. Se administrează oral în doze de 12,5-25 mg, la 4-6 ore, pentru tratamentul stărilor alergice. Este utilizat și ca hipnotic, având acțiune asemănătoare secobarbitalului. Se recomandă evitarea băuturilor alcoolice și asocierea cu alte substanțe deprimante ale SNC.

Se utilizează ca antivomitiv în asociere cu clorhidratul de piridoxină, în produsele Diclectin și Bendectin®.

Carbinoxamina (DCI), Clistin®, Palgic®, 2-[4-cloro-a-[2-(dimetilaminoetoxi) benzil] piridina; 2-[4-cloro-a-(2-piridijjbenziloxi]-N,N-dimetiletilamina (hidrogenomaleat)

Baza liberă este un lichid uleios. Maleatul este o pulbere cristalină albă, cu gust amar, ușor solubilă în apă, alcool și cloroform.

Este un antihistaminic puternic, utilizat pe cale orală, în diverse stări alergice. Se administrează în doze de 4-8 mg de 3-4 ori pe zi.

În asociere cu pseudoefedrina se utilizează pentru tratamentul rinitelor alergice (Rondec® – comprimate conținând 4 mg carbinoxamină maleat și 60 mg pseudoefedrină-clorhidrat).

Fenilțoloxamina (DCI), Bistrimin, N,N-Dimetil-2-[2-(fenilmetil)fenoxi]etilamina; N.N-dimetil- 2-(a-fenil-o-toliloxi)etilamina

Baza este un lichid uleios. Se utilizează sub formă de citrat sau clorhidrat.

Este un antihistaminic cu efecte sedative și analgezice. Se folosește de obicei asociată cu substanțe analgezice și antitusive (paracetamol, codeina), în diverse preparate cu administrare orală: Codipront® – comprimate conținînd 10 mg feniltoloxamină citrat și 30 mg codeină; Dologesic® – comprimate conținînd 30 mg feniltoloxamină citrat și paracetamol 500 mg.

3.2. ETILENDIAMINE

Primii derivați studiați în această clasă au fost F 1571 și anterganul, care deși foarte activi, datorită toxicității nu sunt utilizați.

F 1571, N-fenil-N-etil-N',N'-dietil-etilendiamina

Antergan, N-fenil-N-benzil-N',N'-dimetil-etilendiamina

Prin înlocuirea radicalului tripelenamina. fenil din structura anterganului cu radicalul 2-piridil s-a obținut

Tripelenamina (DCI), Pyribenzamina, N-benzil-N-(2-piridil)-N’,N’-dimetiletilendiamina Baza liberă este un lichid uleios, galben, miscibil cu apa. Se folosește sub formă de clorhidrat sau citrat. Clorhidratul este o pulbere cristalină albă, cu gust amar, care se închide la culoare prin expunere la lumină, solubilă în apă (1; 0,77) și etanol (1:6). Citratul este o pulbere cristalină albă, solubilă în apă și etanol; este mai puțin amară decât clorhidratul.

Se obține prin tratarea 2-aminopiridinei cu p-dimetilaminocloretanul, în prezența amidurii de sodiu, și condensarea produsului rezultat cu clorură de benzii.

Este un antihistaminic cu proprietăți sedative moderate. Are efect antivomitiv și anestezic local slab. Se administrează oral în doze de 25-50 mg la 4-6 ore.

Derivații halogenați ai tripelenaminei, cloropiramina și respectiv bromopiramina, au o toxicitate mai mică și sunt mai activi.

Bromopiramina (DCI), N-(4-brombenzil)-N-(2-piridil)-N',N'-dimetil-etilendiamina

Se folosește sub formă de clorhidrat.

Mepyramina (DCI), Neoantergan, Pyrilamina, Pyranisamina, Neo-Antergan®, Anthisani ,

N'-(4-metoxibenzil)-N,N-dimetil-N’-(2-piridil)-etilendiamina (maleat; 2[(2-(Dimetilamino)-etil]-(p-metoxibenzil)- amino]-piridină (maleat).

în acest compus, halogenul din poziția para din structurile precedente, a fost înlocuit cu o grupă metoxi.

Mepiramina se folosește sub formă de hidrogenomaleat, pulbere cristalină albă, cu miros slab și gust amar- sărat, solubilă în apă (1: 0,4), ușor solubilă în etanol, puțin solubilă în benzen și eter.

Sinteza este asemănătoare sintezei tripelenaminei. Prin tratarea 2-aminopiridinei cu p-dimetilamino- cloretanul se obține N,N-dimetil-N’-(2-piridil)-etilendiamina; aceasta se condensează cu clorura de 4-metoxibenzil, în soluție toluenică, în prezența amidurii de sodiu, când rezultă mepiramina bază, care se tratează apoi cu acid maleic:

Mepiramina se mai poate obține prin condensarea 2-aminopiridinei cu 4-metoxibenzaldehida, când rezultă bază Schiff corespunzătoare; aceasta la tratare cu acid formic, urmată de condensarea produsului rezultat cu p-dimetilaminocloretanul conduce la mepiramina bază, care se tratează apoi cu acid maleic:

Este un antihistaminic cu durată de acțiune de 4-6 ore, sedativ moderat, anestezic local moderat. Se administrează oral în doze de 25-50 mg de 3-4 ori pe zi.

Tonzilamina (DCI), Anahisf, Tonamf, 2-[(2-dimetilaminoetil)-(p-metoxibenzil) amino] pirimidina (clorhidrat)

Pulbere cristalină albă, ușor solubilă în apă (1:1), solubilă în alcool (1:6) și cloroform (1:4), practic insolubilă în eter.

Are acțiune antihistaminică similară tripelenaminei, fiind mai puțin toxică. Se administrează în doze de 50 mg, de 3-4 ori pe zi.

Antazolina (DCI), Imidamina, Fenazolina, Antistine®, Antasten®, 2-(N-benzilanilino-metil) – 2-imidazolina, 4,5-Dihidro-N-fenil-N-(fenilmetil)-1H-imidazol-2-metanamina

Se utilizează sub formă de fosfat sau clorhidrat. Fosfatul este o pulbere cristalină albă sau aproape albă, cu gust amar, ușor solubilă în apă, greu solubilă în metanol. Clorhidratul este o pulbere cristalină albă, cu gust amar, solubilă în apă și alcool.

Antazolina este mai puțin activă decât alte antihistaminice, dar prezintă avantajul că este lipsită de acțiune iritantă locală. Are efect sedativ slab, anestezic local moderat și anticolinergic moderat.

Se utilizează în special topic, în soluții oftalmice pentru tratamentul conjunctivitelor alergice sau creme pentru tratamentul iritațiilor pielii. în colire se utilizează fosfatul de antazolionă, soluție 0,5%, de obicei în asociere cu nafazolina. Oral, se administrează în doze de 100 mg de 3-4 ori pe zi.

3.3. PIPERAZINE (CICLIZINE)

Compușii din această clasă pot fi considerați ca derivați de etilendiamină sau etilendiamine ciclice (ciclizine). Sunt antihistaminice moderate, care sunt frecvent utilizate în tratamentul răului de mișcare. Corespund următoarei structuri chimice generale:

Ciclizina (DCI), Marezine®, 1 -benzhidril-4-metil-piperazina

Se folosește sub formă de clorhidrat sau lactat. Clorhidratul este o pulbere cristalina albă cu gust amar, sensibilă la lumină, puțin solubilă în apă, alcool și cloroform. Lactatul este solubil în apă, fiind utilizat pentruprepararea soluțiilor injectabile.

Se obține prin condensarea clorurii de benzhidril cu N-metilpiperazina:

Este un antihistaminic cu durată de acțiune de 4- 6 ore, sedativ slab, antiemetic, anticolinergic slab. Este indicată pentru combaterea răului de mișcare. Se administrează oral sau injectabil i.m. în doze de 25- 50 mg de 4-6 ori/zi.

Clorciclizina (DCI), Histantina®, Trihistan®, (RS)-1-(4-cloro-a-fenilbenzil)-4-metilpiperazina

Clorhidratul este o pulbere cristalină albă, fotosensibilă, solubilă în apă (1:2), alcool (1:11) și cloroform (1:4),„practic insolubilă în benzen și eter.

Se obține prin tratarea p-clorobenzaldehidei cu halogenură de fenilmagneziu; se obține alcoolul 4-clorfenilbenzilic, care la tratare cu acid clorhidric conduce la derivatul clorurat corespunzător, care se condensează cu N-metil-piperazina:

Are acțiune antihistaminică de mai lungă durată decât ciclizina, fiind bine tolerată de organism. Se administrează oral în doze de 25-50 mg pe zi și extern sub formă de unguente 1-2%, în diverse afecțiuni alergice.

Buclizina (DCI), Postafen®, Longifene®, 1-(4-terțbutil-benzil)-4-(4-clorobenzhidril) -piperazina (diclorhidrat)

Diclorhidratul este o pulbere cristalină albă sau slab galbenă, insolubilă în apă, solubilă în alcool. Este un antihistaminic cu proprietăți sedative și anticolinergice slabe. Se utilizează în principal ca antiemetic în răul de mișcare, în doze de 50 mg cu 30 de minute înaintea începerii călătoriei.

Cinarizina (DCI), Cinniprine, Cynazin®, Stugeron®, 1-(Difenilmetil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazina

Este. un antihistaminic moderat cu activitate blocantă a canalelor de calciu. Produce vasoldilatație arteriolară cerebrală, favorizează pătrunderea oxigenului și glucozei în neuroni și crește rezistența la hipoxie. Ameliorează circulația labirintică și diminuă iritabilitatea labirintică.

Este indicată în tulburări circulatorii cerebrale, sechele după accidente vasculare cerebrale și traumatisme craniocerebrale, rău de mișcare, sindrom Menire, alte tulburări labirintice, migrenă.

Se administrează oral inițial 25 mg de 3 ori pe zi, crescând până la 50 mg de 3 ori pe zi. Reacțiile adverse se manifestă prin somnolență, fenomene dispeptice, tulburări extrapiramidale.

Clocinizina (DCI), Denoraf®, 1-[(4-Clorfenil)fenilmetil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazina

Clobinizina este derivatul clorurat al cinarizinei. Se utilizează de obicei în asociere cu alte substanțe (cel mai adesea cu un decongestionantj în preparate destinate afecțiunilor căilor respiratorii superioare.

Levocetirizina (DCI), XyzaP, Acid (R)-2-[4-(4-clorbenzhidril)-1-piperazinil]-etoxiacetic

Este enantiomerul (R) al cetirizinei, antagonist puternic și selectiv al receptorilor Eh periferici. Prezintă afinitate dublă pentru receptorii H,, deci avantaj față de cetirizină.

Are aceleași indicații și reacții adverse ca și cetirizină. Se administrează oral în doze de 5 mg pe zi în priză unică.

3.4. PROPILAMINE

Cei mai importanți compuși din această clasă sunt feniraminele, care corespund următoarei structurii chimice generale. Feniraminele diferă prin natura substituentului (X) din poziția para a radicalului fenil.

Derivații halogenați sunt mai potenți (de 20-50x) și au durată de acțiune mai lungă.

Substanțele din clasa derivaților de propilamină sunt unele dintre cele mai active antihistaminice, prezentând o acțiune sedativă mai redusă și efecte antiemetice minime, comparativ cu celelalte clase de antihistaminice. Prezintă acțiune anticolinergică, dar mai redusă decât cele din clasa etanolaminelor și fenotiazinelor.

Feniramina (DCI), Propfenpiridamina, (RS)-3-fenil-3-(2-piridil)-N,N-dimetil-propilamina

Se folosește sub formă de maleat, pulbere cristalină albă, cu miros neplăcut, ușor solubilă în apă și etanol sau sub formă de p-aminosalicilat.

Se obține prin condensarea 2-clor-piridinei cu cianura de benzii, iar a-piridilfenilacetonitrilul format se condensează cu dimetilaminocloretanul, după care urmează hidroliza nitrilului format și decarboxilarea compusului respectiv, rezultând feniramina bază, care se transformă în sare.

Se administrează oral în doze de 20-40 mg de 3 ori pe zi.

Clorfeniramina (DCI), Clorfenamin, (RS)-3-(4-clorofenil)-3-(2-piridil)-N,N-dimetil-propilamina

Se folosește amestecul racemic sub formă de maleat, pulbere cristalină albă, solubilă în apă, etanol și cloroform. Izomerul dextrogir, dexclorfeniramina, prezintă activitate antihistaminică mai intensă decât racemicul.

Clorfeniramina este unul dintre cele mai potente antihistaminice, cu durată de acțiune de 4-6 ore și efect sedativ moderat. Este indicată în rinite alergice, urticarie, eczeme, edem Quincke, manifestări pruriginoase, înțepături de insecte. Se administrează oral în doze de 4 mg de 2-3 ori pe zi sau parenteral (i.m., i.v., s.c.) în doze de 5-20 mg. Reacțiile adverse se manifestă prin somnolență, amețeli, rareori sedare.

Bromfeniramina (DCI), Parabromodilamin, (4-bromofenil)-3-(2-piridil)-N,N-dimetil-propilamina

Se folosește sub formă de maleat, cristale cu p.t. 132-134°C, solubile în apă, mai puțin solubile în alcool și cloroform. Izomerul dextrogir, dexbromfeniramina, prezintă activitate antihistaminică mai intensă decât recemicul. Are acțiune și utilizare similare clorfeniraminei. Se administrează oral în doze de 4 mg de 2-3 ori pe zi sau parenteral, în doze de 5-20 mg.

Triprolidina (DCI), Actidil®, Actidilon®, 2-[(1 E)-1 -(4-Metilfenil)-3-(1 -pirolidinil)-1 -propeniljpiridina

Se utilizează sub formă de clorhidrat sau oxalat. Clorhidratul este o pulbere cristalină, albă, cu miros neplăcut, solubilă în apă, metanol și etanol.

Este un antihistaminic cu efecte sedative moderate. Se utilizează în tratamentul stărilor alergice, conjunctivite, rinite, urticarie, prurit. Se administrează în doze de 2,5 mg de 3-4 ori pe zi.

Acrivastina (DCI), Semprex®, Acid (2E)-3-[6-[(1E)-1-(4-metilfenil)-3-(1-pirolidinil)-1-propenil]- 2-piridinil]-2-propenoic

Acrivastina este un analog structural al triprolidinei, care conține un rest carboxietenil în poziția 6 a nucleului piridinic. Este o pulbere cristalină albă sau slab crem, fără miros, solubilă în cloroform și alcool, puțin solubilă în apă.

Are acțiune antihistaminică comparabilă ca potență și durată de acțiune cu triprolidina, dar spre deosebire de aceasta la concentrații terapeutice nu manifestă acțiune anticolinergică. De asemenea, prin modificarea structurală făcută, este limitată penetrarea la nivelul barierei hematoencefalice, ceea ce determină un efect sedativ mai redus comparativ cu triprolidina. Este încadrată în clasa antihistaminicelor de generația a ll-a.

Se administrează în doze de 8 mg de 3-4 ori pe zi. La bolnavii cu astm, o doză de 8 mg protejează față de bronhoconstricția indusă cu histamină. Se utilizează, de asemenea, în asociere cu psudo- efedrina în preparate destinate afecțiunilor căilor respiratorii superioare.

Dimetinden (DCI), Dimetpirinden, Fenistil®, (RS)-N,N-dimetil-[1-(2-piridil)-etil]-inden-2-etilamina, 3-[a-(2'-piridil)etil]-2(b-dimetilaminoetil)inden

Dimetindenul poate fi considerat ca un derivat nesaturat de propilamină.

Se folosește sub formă de maleat, pulbere cristalină albă sau aproape albă, cu miros caracteristic, puțin solubilă în apă.

Este un antihistaminic cu durată de acțiune de 4-6 ore, sedativ moderat, anticolinergic slab. Este indicat în dermatite alergice, boli virotice (rubeolă, rujeolă, varicelă), rinite alergice, înțepături de insecte, edem Quinke, prurit la diabetici sau prurit senil, uricarie. Se administrează oral în doze de 1-2 mg de 3 ori pe zi, sub formă de gel (0,1%) sau spray nazal.

3.5. FENOTIAZINE

Tiazinamium metilsulfat (DCI), Multergan, Tiazinamium®, Metilsulfat de N,N,N-Trimetil-N-[1 -metil- 2-(10-fenotiâzinil)etil]amoniu

Metilsulfatul de tiazinamium este compusul rezultat în urma condensării prometazinei cu sulfatul de dimetil. Este un produs alb, microcristalin, sensibil la lumină, solubil în apă, etanol, insolubil în eter și benzen.

Are acțiune antihistaminică puternică și anticolinergică. Este indicat în diverse afecțiuni alergice, astm bronșic, bronșite cronice. Se administrează în doze de 0,6 -1,2 g pe zi, oral sau parenteral. Reacțiile adverse se manifestă prin somnolență, amețeli.

Oxomemazina (DCI), Dysedon, Doxergan®, (RS)-10-[3-(Dimetilamino)-2-metil-propil]-fenotiazin- 5,5-dioxid (clorhidrat)

Oxomemazina este S,S-dioxidul alimemazinei. Se folosește sub formă de clorhidrat, cristale cu p.t. 250°C (etanol+ izopropanol).

Are acțiune antihistaminică, sedativă, anestezică locală, antitusivă. Este indicată în stări alergice cu. manifestări cutanate, hiposomnie, tuse de diverse etiologii. Se administrează oral în doze de 10-40 mg pe zi.

Mequitazina (DCI), Butix®, Primalan®, 10-(3-Chinuclidinilmetil)-fenotiazina

Antihistaminic cu acțiune de lungă durată (timp de înjumătățire 18 ore), lipsit de efecte deprimante centrale. Are și acțiune de inhibare a degranulării mastocitelor. Este indicată în rinite alergice, conjunctivite, edem Quinke, urticarie. Se administrează oral în doze de 5 mg de 1-2 ori pe zi sau 10 mg seara la culcare. La doze mari prezintă efecte de tip atropinic.

3.6. PIPERIDINE

Azatadina (DCI), Idulian®, Optimine®, 6,11 -Dihidro-11 -(1 -metil-4-piperidiliden)- 5H-benzo[5,6]ciclo- hepta[1,2-b]piridina (maleat)

Se folosește sub formă de maleat, pulbere cristalină albă sau slab crem, fără miros, ușor solubilă în apă, alcool șj cloroform. “

Antihistaminic având durată de acțiune de 24 de ore, antiserotoninic, sedativ moderat, anticolinergic moderat. Este indicată în diferite afecțiuni alergice: rinită alergică sezonieră și perenă, urticarie, prurit, dermatite. Se administrează oral în doze de 1-2 mg de 2 ori pe zi.

Astemizol (DCI), Hismanal®, 1-(4-Fluorobenzil)-N-[1-(4-metoxifenetil)-4-piperidil]-1H-benzimidazol- 2-il-amina, 1 -(4-Fluorobenzil)-2-[ 1 -(4-metoxifenetil)-4-piperidil-amino]-benzimidazol

Este un antihistaminic de generația a II-a, cu acțiune de lungă durată (24 ore), practic lipsit de efecte centrale și efecte anticolinergice.

Este indicat în rinite și alte manifestări alergice în zona ORL, conjunctivite alergice, urticarie cronică. Se administrează oral, la adulți 10 mg pe zi, la copii 1/2 sau 1/4 din doză.

Tratamentul durează 4-6 săptămâni.

Reacțiile adverse se manifestă printr-o posibilă ușoară creștere în greutate, fotosensibilizare, mialgii, edeme, insomnii, creșterea transaminazelor. Poate produce aritmii ventriculare severe, când se utilizează concomitent cu medicamente care îi inhibă metabolizarea hepatică, motiv pentru care a fost retras din terapie în multe țări.

Fexofenadina (DCI), Telfasf, Carboxi-terfenadina, Acid (RS)-4-{1-Hidroxi-4-[4-(hidroxi- difenilmetil)piperidin-1 -il]butil}-a,a-dimetilfenil acetic

Se folosește sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină albă sau aproape albă, ușor solubilă în metanol și etanol, puțin solubilă în apă și cloroform, insolubilă în hexan.

Este principalul metabolit activ al terfenadinei, cu acțiune rapidă și prelungită (12-24 ore), lipsit de efecte sedative și anticolinergice. Nu are efecte cardiotoxice.

Este indicat în rinita alergică sezonieră, urticarie cronică, alte afecțiuni alergice. Se administrează oral 120 mg o dată pe zi înaintea mesei, în rinita alergică și 180 mg o dată pe zi, în urticarie. Reacțiile adverse sunt reduse față de terfenadină; nu produce aritmii ventriculare.

3.7. ALTE STRUCTURI

Fenindamina (DCI), Pernovin®, Phenindamine®, Thephorin®, 2,3,4,9-Tetrahidro-2-metil-9-fenil- 1H-indeno[2,1-c]piridina; 1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-9-fenil-2-azafluoren (tartrat)

Se utilizează sub formă de tartrat, pulbere cristalină albă sau slab crem, cu miros neplăcut, solubilă în apă (1:40), insolubilă în etanol și eter.

Antihistaminic cu proprietăți sedative, utilizat în tratamentul diverselor afecțiuni alergice. Se administrează în doze de 25 mg la 4-6 ore.

Levocabastina (DCI), Livostin®, Levophta®, Acid [3S-[1(cis), 3a, 4fi,]]-1-[4-Ciano-4-(4-fluoro- fenil)ciclohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidincarboxilic (clorhidrat)

Se utilizează sub formă de clorhidrat, pulbere albă sau aproape albă, fotosensibilă, solubilă în alcool și hidroxizi alcalini, practic insolubilă în apă.

Levocabastina este un antihistaminic de generația a II-a, cu potență mare, acțiune rapidă și prelungită. Se folosește în aplicații locale, în concentrație de 0,5 mg/ml, sub formă de spray nazal sau soluție oftalmică, în tratamentul rinitelor și conjunctivitelor alergice. Se administrează de 2 ori pe zi, la nevoie de 3-4 ori pe zi.

Mizolastina (DCI), Mizzolen®, Mistamine®, 2-[[1-[1-(p-Fluorobenzil)-2-benzimidazolil]-4-piperidinil]metil- amino]-4(3H)-pirimidinona

Mizolastina este un antihistaminic de generația a ll-a, cu durată lungă de acțiune (24 ore), lipsit de proprietăți sedative și anticolinergice. Se administrează oral în doze de 10 mg pe zi, în tratamentul rinitelor și conjunctivitelor alergice, în urticarie.

Olopatadina (DCI), OpatanoP, Patanol®, Acid (11Z)-11-[3-(dimetilamino) propiliden]-6,11- dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acetic (clorhidrat)

Se utilizează sub formă de clorhidrat, cristale solubile în apă.

Antihistaminic selectiv Hi. Inhibă eliberarea din mastocite a mediatorilor proinflamatori. Este indicate în conjunctivita alergică sezonieră, câte o picătură în sacul conjunctival de 2 ori pe zi. Tratamentul poate fimenținut până la 4 luni.

Antihistaminic cu structură peptidică. Inhibă degranularea mastocitelor din mucoasa conjunctivală, inhibă sinteza leucotrienelor, blochează activarea complementului.

Se utilizează sub formă de soluție oftalmică în conjunctivite și blefaroconjunctivite alergice (2-6.insti- lații/zi) și sub formă de aerosoli, ca antialergic în rinite sezoniere (2 pulverizații în fiecare nară de 3-4 ori/zi).

Tiosulfat de sodiu (DCI)

Cristale incolore, transparente, fără miros, cu gust sărat și amar, eflorescente; se dizolvă în apa de cristalizare la aproximativ 50°C. Foarte ușor solubil în apă, practic insolubil în etanoi. Este produs oficinal, prevăzut în FR X.

Este antialergic, antitoxic, desensibilizant, utilizat în diverse manifestări alergice: urticarie, eczeme, prurit de orice natură; folosit, de asemenea, în intoxicația cu cianuri.

Se administrează oral sub formă de poțiune, 10g Na2S203/ 150 g vehicul, o lingură de 3 ori pe zi cu 30 minute înainte de masă și i.v. lent 5-20 ml_ sol. 10%.

CAPITOLUL IV. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR HISTAMINICI H2 (ANTIHISTAMINICE H2)

CRISTEA 521-526

Antihistaminice H2

Din această categorie fac parte acele medicamente care blochează electiv receptorii histaminici H2, -din mucoasa gastrică, împiedicând efectul excitosecretor gastric al histaminei.

Indicația majoră a acestor medicamente este ulcerul duodenal evidențiat endoscopic sau radiologie (cicatrizarea se obține la 75% din cazuri, în 4-6 săptămâni). Alte indicații sunt: ulcerul gastric, după confirmarea caracterului benign al bolii, sindromul Zollinger-Ellison și esofagita de reflux, când se administrează doză dublă.

Antihistaminicele H2 se administrează și profilactic, pentru prevenirea recăderilor, o doză unică zilnică, egală cu 1/2 din doza de tratament. De asemenea, sunt asociate în tratamente de scurtă durată cu antiinflamatoarele nesteroidiene sau cu glucocorticoizi, pentru combaterea efectului advers ulcerigen al acestora.

Deosebirile între diferitele substanțe antihistaminice H2 se referă la dozele eficace, proprietățile farmacocinetice și reacțiile adverse. Momentul optim de administrare este seara la culcare.

Reprezentanți: Cimetidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, famotidina.

Mecanismul acțiunii inhibitoare gastrice: antagonizarea competitivă a histaminei (care arc funcție excitosecrctorie gastrică), la nivelul receptorilor H2 situați pe membrana celulelor glandulare parietale, acțiune urmată de scăderea concentrației de AMPc intxacelular.

Fdin.:

Acțiunea inhibitoare gastrică:

Sunt inhibitoare potente ale secreției gastrice (volum, acid și pepsină);

Inhibă secreția gastrică acidă bazală și stimulată prin: histamină, pentagastrină, stimularea vagală și parasimpatomimetice (carbacolină), insulină, alimente, cafeina.

Deosebiri între substanțele anti-II2: potență (doză eficace), farmacocinetică, reacții adverse. Fgraf.: momentul optim de administrare este seara la culcare (noaptea este crescut tonusul parasimpatic).

Derivați dc imidazol

4.1. CIMETIDINA

Str. chim.: nucleu imidazolic (ca și histamina).

Fcin.:

absorbție p.o. rapidă;

Bd per os, peste 50 % (cca 65 %);

biotransfornure hepatică parțială sub 50 % (cca 35%), catalizată de sistemele oxidazice microzomiale (SOMH) dependente de citocromul P450; metabolitul principal este derivatul S-oxid;

eliminare renală;

difuzează prin bariera hemato-encefalică;

difuzează prin placentă și în laptele matern;

T Yi (eliminare) în administrare p.o., scurt (cca. 2h).

Induce inhibiție enzimaticâ a SOMH și inhibiție încrucișată, cu diminuarea metabolizării de către SOMH, a medicamentelor asociate (ex. antidepresive triciclice, benzodiazepine tip diazepam, beta-blocante Iipofile tip propranolol, carbamazepină, fenitoină, lidocaină, morfină, teofilină, blocante ale canalelor de calciu (tip nifedipin), anticoagulante cumarinice ca warfarina, sulfamide antidiabetice).

Fdin.:

reduce DAB cu cca 30% și DAM cu cca. 60%;

durata acțiuni: nocturne este medie (6-8 h).

Ftox.:

Efect rebound cu perforații ale ulcerului, la întreruparea bruscă sau după tratament îndelungat (consecința sensibilizării receptorilor H2);

Efecte secundare numeroase, dar reversibile și puține cu frecvență semnificativă (peste 5 %);

RA în ordinea descrescândă a frecvenței:

– Digestive (greață, vomă. diaree, constipație, uscăciunea gurii);

– Endocrine antiandrogenice, prin blocarea receptorilor androgeni (ginecomastie, oligo-

spermie și impotență sexuală), reversibile; evidente la doze mari și tratamente prelungite (peste 2 luni);

– Discrazii sanguine (leucopenie, trombopenie);

– Hepatice (creșterea transaminazelor serice, hepatită, icter);

– Renale (nefrită interstițială);

– Creșterea slabă a creatininei serice, prin competiție pentru excreția renală;

– Cardiovasculare( bradicardie, bloc A-V, hTA);

– Neuropsihice, în special la vârstnici și în insuficiență renală sau hepatică (somnolență

sau agitație, anxietate, logoree, parestezii, dizartrie, confuzie, halucinații, delir, letargie, convulsii, comă);

Fter. și Fgraf.:

Indicații și posologic, per os:

ulcer duodenal (dispariția durerilor în prima săptămână și cicatrizarea nișei după 1 lună, în medie la cca 75 % bolnavi și după 2 luni Ia cca 95%); per os 800 mg odată, seara sau 400 mg x 2 ori / zi, dimineața și seara (la CI creatinină peste 30ml/min);

ulcer gastric (efecte mai reduse; vindecarea ulcerației după 1 1/2-2 luni, la cca 80% cazuri); esofagită de reflux și sindrom Zollinger – Ellison (tumoare gastrică secretoare de gastrină); doză zilnică dublă: per os 400 mg x 4 / zi, timp de 2-3 luni; profilactic, pentru prevenirea recăderilor, o doză unică zilnică egală cu 1/2 din doza de tratament (per os, 400 mg seara), mai multe săptămâni după vindecare; asociere cu antiinflamatoare corticosteroidicne și nesteroidicne, pentru combaterea efectului advers ulcerigen (datorat blocării biosintezei de PGE2, prin inhibarea fosfolipazei A2 și respectiv a COX|);

hirsutism androgen-dependent, la femei (efect antiandrogenic benefic, cu scăderea secreției de sebum).

Posologie:

Posologia la copii peste 1 an: 20-30mg/kg/zi în 2-3 prize

Posologia redusă la vârsnici (cu 30%) și în insuficiența renală, funcție de clearencc-ul creatininci, până la 200mg x 2/zi, în caz de CI (creatinină) = 0-15ml/min.

Căi de administrare: per os, i.m., i.v.

Fepid.:

CI: cancer gastric (întârzie diagnosticul); sarcină.

Interacțiuni:

Cimetidina crește toxicitatea altor medicamente metabolizate de SOMH; —> Precauție la asocierea cu anticoagulante cwnarinice;

Absorbția cimctidinei este scăzută de: antiacidclc cu Mg și Al, propantelină, meto- clopramid;

Efectul antiulceros al cimetidinei este scăzut de: alcool, fumat, antiinflamatoarele neste- roidienc;

Cimetidina antagonizează acțiunea androgenică a dihidrotestostcronului.

4.2. RANITIDINA

Str. chim.: nucleu furanic.

Fdin. și Fter.: similare cimetidinei.

Potența: mai mare comparativ cu cimetidina (de cca 4 ori la nivelul receptorilor H2; de cca.5 ori pentru inhibarea secreției bazale; de cca. 8-9 ori pentru inhibiția secreției stimulate). Doza echiactivă clinic este de 300 mg ranitidină, pentru 800 mg cimctidină.

Doza utilizată în tratamentul ulcerului: 300 mg odată / zi, seara, per os. în insuficiența renală, doza se reduce la Vi.

Se administrează și i.m. și i.v.

Ftox.: ameliorată, față de cimetidina.

RA sunt similare cimetidinei, dar de intensitate mai mică și frecvență mult mai redusă:

discraziile sanguine (leucopenie, trombopcnic) sunt foarte rare (la obezi);

hepatita, însoțită sau nu de icter, cu creșterea transaminazelor serice, este reversibilă;

efecte endocrine antiandrogenicc (oligospermie, ginecomastie, tulburări de comportament sexual) slabe, deoarece afinitatea pentru receptorii androgeni este mică;

Interacțiuni:

Interacțiunile cu medicamentele metabolizate de SOMH, sunt mai reduse și cu risc mai mic de creștere a toxicității acestor medicamente, întrucât inhibă mai slab SOMH (la dozele terapeutice), comparativ cu cimetidina.

Poate crește în anumite limite, efectele medicamentelor: beta-adrenolitice, nifedipină, teofilină, warfarină, benzodiazepine.

Absorbția ranitidinei este scăzută la asocierea cu antiacide.

Avantaje:

Potența mai mare;

RA mai puțin intense și frecvente;

Inhibiția enzimatică a SOMH mai slabă și în consecință, risc redus de creștere a toxicității medicamentelor asociate, metabolizatc de SOMH.

4.3. NIZATIDINA

Str. chim. nucleu tiazolic.

Fdin. și Ftox. similare ranitidinci.

Potența este similară celei a ranitidinei, doza fiind de 300mg/zi.

în insuficiența renală, doza zilnică se reduce la Vi sau chiar se administrează la 2 zile.

Avantaje:

Bd superioară celorlalte anti-Hi (peste 9o %);

Potența egală cu cea a ranitidinei;

Durata acțiunii nocturne, relativ lungă (sub 12h);

RA reduse;

Nu inhibă SOMH dependente de cit. P450.

4.4. ROXATIDINA

Str. chim.: derivat de piperidină.

Fcin: roxatidina inactivă este biotransformatâ, la nivel plasmatic și hepatic, la un metabolit dezacetilat activ.

Fdin. și Ftox.: similare nizatidinei.

Fgraf.:

Potența mai mare decât cea a ranitidinei și a nizatidinei (de cca 2 ori). Doza zilnică echivalenta clinic: 150 mg odată, seara. în insuficiența renală doza zilnică se reduce ia Vi sau chiar se administrează la 2 zile.

Avantaje:

Potența mai marc decât ranitidina ( de cca 2 ori);

Durata acțiunii nocturne, relativ lungă (cca. 12h);

RA reduse;

Nu inhibă SOMH.

4.5. FAMOTIDINA

Str.chim.: nucleu tiazolic.

Fdin. și Ftox.: similare roxatidinei.

Avantaje:

Potenfa mult mai mare comparativ cu cimetidina (de 20 ori): doza echiactivă clinic este de 40 mg famotidină (pentru 800 mg cimetidină);

Durata acțiunii nocturne este lungă (10- 12h);

Nu inhibă SOMH dependent de citocromul P450 și nu induce inhibiție enzimatică; în consecință, nu intcracționcază și nu crește acțiunea altor medicamente metabolizate de SOMH;

Nu sunt semnalate RA ale cimetidinei (de tip anti-androgen, discrazii sanguine, neuro- psihice, patologie hepatică și renală).

Doza în tratamentul ulcerului: 40 mg famotidină odată, seara. în insuficiența renală, doza zilnică se reduce la Vi.

CONCLUZII

Exista mai multe categorii de medicamente care pot fi utilizate in tratarea simptomelor, in cazul alergiilor. Medicamentele pentru alergie sunt disponibile sub formă de comprimate, siropuri, solutii, capsule gelatinoase moi, solutii/suspensii/pulberi pentru inhalat, spray-uri nazale, picături oculare, creme pentru aplicare cutanata și injectabile. Unele se elibereaza fara prescriptie medicala (OTC); altele sunt disponibile numai pe bază de prescripție medicală.

ANTIHISTAMINICELE H1

Antihistaminicele blochează receptorii histaminei. Histamina, este o substanță care este eliberată de sistemul imunitar în timpul unei reacții alergice.

Comprimate, capsule gelatinoase moi, siropuri si solutii

Antihistaminicele orale, disponibile fara prescriptie medicala (OTC) și cu prescripție medicala, ușurează simptomele alergiei: nasul care curge, mancarimea la nivelul ochilor, urticaria, inflamatia și alte simptome ale alergiilor. Deoarece unele dintre aceste medicamente pot provoca somnolență, luați-le cu prudență când trebuie să conduceți sau să faceți alte activități care necesită vigilență.

Antihistaminicele care tind să provoace somnolență includ: Antihistaminicele de generatia I (antihistaminice de noapte):

–Difenhidramina*

–Clorfeniramina*

–Prometazina*

–Meclozina*

–Ciproheptadina*

-Clemastina

Aceste antihistaminice sunt mult mai puțin susceptibile sa provoace somnolență, de exemplu:

Antihistaminice de generatia II (antihistaminice de zi):

-Cetirizina

–Desloratadina*

–Fexofenadina*

–Levocetirizina*

-Loratadina

–Rupatadina*

–Bilastina*

Picaturi nazale

Antihistaminicele sub forma de spray-uri nazale ajută la ameliorarea strănutului, a mancarimilor sau a scurgerii nasului, si a congestiei sinusurilor. Efectele secundare ale spray-urilor nazale antihistaminice pot include gust amar, somnolență sau oboseală. Soluțiile nazale antihistaminice pe baza de reteta includ:

-Acid cromoglicic*

– Azelastina*

Picaturile oculare (colire)

Antihistaminicele sub forma de picaturi oculare, pot fi utilizate pentru a usura mancarimea ochilor, si pentru ochii roșii si inflamati. Aceste picături  pot avea in compozitie si alte substante medicamentoase pe langa antihistaminice.

Efectele secundare pot include dureri de cap și ochi uscați. Exemplele includ:

-Acid cromoglicic

-Acid N-acetil aspartil glutamic

– Azelastina*

–Emedastina*

–Ketotifen*

–Olopatadina*

DECONGESTIONANTELE
Decongestionantele sunt utilizate pentru o ușurare rapidă și temporară a congestiei nazale și a sinusurilor. Acestea pot provoca insomnie, dureri de cap, creșterea tensiunii arteriale și iritabilitate. Nu sunt recomandate pentru femeile însărcinate sau pentru persoanele cu tensiune arterială crescută, boli cardiovasculare, glaucom sau hipertiroidism.

Comprimate
Decongestionantele orale elimină congestia nazală și congestia sinusurilor, cauzate de rinita alergică. Decongestionantele, cum este pseudoefedrina, sunt disponibile in combinatie cu antihistaminicele in mai multe preparate farmaceutice, de exemplu:

–Desloratadina și pseudoefedrina*

–Loratadina și pseudoefedrina*

–Picături nazale

Picăturile decongestionante nazale ușurează congestia nazală și sinusală dacă sunt utilizate pentru o perioadă scurtă de timp. Utilizarea repetată a acestor medicamente pentru mai mult de trei zile consecutive poate avea ca rezultat congestie recurentă si agravata. !Atentie: A nu se utiliza mai mult de 3 zile consecutive! Exemplele includ:

-Oximetazolina

-Efedrina

-Xilometazolina

-Nafazolina

-Tramazolina

-Fenilefrina

ANEXA 1. CATALOGUL MEDICAMENTELOR

Clasificarea Antihistaminicelor H1

Antihistaminicele H1 au fost clasificate de-a lungul anilor în trei clase diferite:

Prima generație (antihistaminice de noapte)  : prometazina, clorfeniramina, clemastina, hidroxizina, clorfenoxamina, difenhidramina.

A doua generație (antihistaminice de zi)  : astemizol, terfenadina, cetirizina, fexofenadina.

A treia generație : desloratadina (metabolit activ al loratadinei).[20,29]

Din punct de vedere chimic antihistaminicele H1 se clasifică în șase clase :

Alchilamine

Piperazine

Piperidine

Etanolamine

Etilendiamine

Fenotiazine

Alte medicamente antihistaminice, antialergice[20,29]

Piperazine

Meclozina (generația I)

INCLUDEPICTURE "http://indictos.files.wordpress.com/2008/08/emetostop.jpg" \* MERGEFORMATINET

Forme farmaceutice: Emetostop cpr. 25 mg, Postafen

Indicatii: Prevenirea și tratamentul simptomelor asociate cu răul de mișcare: greață, vărsături, amețeli. Tratamentul simptomatic al crizelor vertiginoase asociate cu alte boli ce afectează aparatul vestibular (labirintita, boala Meniere).

Contraindicații: Hipersensibilitate la clorhidratul de meclozina sau la oricare dintre excipienții medicamentului, copii sub 12 ani.

Reacții adverse: Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost: somnolența, xerostomie (uscaciune a gurii), stare de slăbiciune.

S-au mai raportat tulburări gastro-intestinale și, în cazuri rare, vedere neclară. Alte reacții adverse includ: urticarie, acnee, nervozitate, euforie, insomnie, excitație, halucinații, inapetentă, greață, vărsături, diaree, constipație, diplopie (vedere dublă), amețeli, tahicardie cu inducerea hipotensiunii arteriale, disurie (urinare dureroasă, dificilă), retenție de urină.

Mod de administrare: Adulți și copii cu vârsta peste 12 ani

Răul de mișcare: Doza inițială de 25-50 mg clorhidrat de meclozina se administrează cu o oră înainte de plecare, pentru protecție împotriva răului de mișcare. Apoi, doza poate fi repetată la fiecare 24 ore pe toată durată călătoriei.

Administrarea în timpul alăptării nu este recomandată.

Oxatomida (generația I)

Forme farmaceutice: Barbet cpr. 30 mg, Tinset cpr. 30 mg

Indicații: Curativ și preventiv în tratamentul afecțiunilor alergice, în special rinite și conjunctivite alergice, urticarie, alergie alimentară, astm la copii.

Mod de administrare: Adulți: 1 comprimat de 2 ori pe zi, doza care poate fi crescută la 2 comprimate de 2 ori pe zi. Copii: între 15 și 35 kg, 1/2 comprimat pe zi; cu greutate mai mare de 35 kg, 1 comprimat pe zi, de preferat seara. Oxatomida poate fi asociată cu alte antihistaminice sau antialergice.

Reacții adverse: Sedare, uneori uscarea gurii, creșterea apetitului. La nevoie doza poate fi redusă. Dozajele mai induc riscul unor efecte extrapiramidale, în special la copii.

Contraindicații: Sarcină, femei care alăptează (nu sunt făcute studii suficiente), copii sub 2 ani.

Cetirizina (generația II)

INCLUDEPICTURE "http://www.laropharm.ro/_produse/cetirizin.jpg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "http://www.farmablu.ro/uploadpoze/ar72.jpg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "http://www.arzneistoffe.net/images/Cetrizine_Enantiomers_Structural_Formulae.png" \* MERGEFORMATINET

Forme farmaceutice : Alerid comp.10 mg, Zyrtec comp.10 mg, Cetirine comp. 10 mg

Indicații: Rinite alergice, conjunctivite alergice, iritații, urticarie, dermografism, exeme cu localizare diversă, dermatite de contact, reacții alergice acute datorate unor toxiinfecții alimentare și înțepături de insecte.

Mod de administrare: 10 mg, o dată pe zi, per oral.

Contraindicații: Sarcină, mame care alăptează și copii.

Reacții adverse: Cetirizina are efect redus sau nesemnificativ asupra funcțiilor psihomotorii, având o incidența scăzută a sedării, similară cu placebo. Reacțiile adverse raportate la doza recomandată sunt reduse și constau în somnolență, cefalee, amețeală, stare de agitație, uscăciune a gurii și disconfort gastrointestinal.

Precauții: Studiile clinice asupra cetirizinei, pentru doze zilnice de până la 25 mg prescrise unor subiecți sănătoși nu au relevat efecte asupra capacității de concentrare și timpului de reacție. Pacienții trebuie sfătuiți să nu depășească doza recomandată dacă desfășoară activitate de conducere auto sau manipulează utilaje.

Grupe de risc ridicat: Copiii: Cetirizina nu este recomandată la copii sub 12 ani datorită lipsei studiilor clinice.

Sarcină și alăptare: Nu există suficiente date cu privire la siguranța administrării cetirizinei în timpul sarcinii. De aceea nu se recomandă la femeile gravide. Mamele care alăptează sunt de asemenea sfătuite să nu consume acest medicament.

Piperidine

Bamipina

Forme farmaceutice: Soventol cpr. Film 50 mg, taumidrine

Indicații: Soventol este folosit la tratamentul pruritului de diferite cauze, bolilor de piele pruriginoase (ca de ex.: urticaria), guturaiului de fân, iritațiilor, și alte procese alergice ale pielii și mucoaselor, ca și bolii excursiilor. Prin administrarea de Soventol se poate sprijini tratarea cu Soventol Gel a tulburărilor pielii, de ex. Înțepături de insecte, arsuri solare, urticarie.
Doze și mod de administrare: Dacă nu este prescris altfel, dozarea pentru copii peste 12 ani și adulți este în general de 1-2 comprimate la nevoie de 3-4 ori pe zi. Comprimatele se înghit nemestecate cu puțină apă.

Contraindicații: A nu se utiliza în caz de glaucom cu unghi închis și hipertrofie de prostată. Nu sunt indicate tabletele Soventol la copiii sub 12 ani.   Gravidele trebuie să consulte medicul înaintea utilizării Soventolului.

Reacții adverse: Ca majoritatea antihistaminicelor Soventol poate duce la oboseală.

La pacienți sensibili sau la dozare prea mare pot apărea ocazional o ușoară uscăciune a gurii, tulburări de vedere ca și greutăți de urinare (mai ales la afecțiuni de prostată).

Interacțiuni cu alte medicamente: până în prezent nu se cunosc.

Loratadina (generația II)

INCLUDEPICTURE "http://comenzi.farmaciatei.ro/images/products/comenzi.farmaciatei.ro/claritine.jpg" \* MERGEFORMATINET

Forme farmaceutice: Claritine comp. 10 mg, sirop 1 mg/ml

Roletra, Flonidan, Symphoral comp. 10 mg

Indicații terapeutice: Rinită alergică sezonieră și cronică, dermatoze alergice pruriginoase, urticarie cronică idiopatică, edemul Quinke, reacții alergice la înțepături de insecte.

Doze și mod de administrare: Adulți și copii peste 12 ani câte 10 mg/zi în priză unică. Copii între 2 și 12 ani cu masa corporală sub 30 kg – 5 mg, peste 30 kg – 10 mg o dată pe zi. Cura de tratament este de 10-15 zile.

Contraindicații: Hipersensibilitate la preparat, insuficiență hepatică, lactația.

Reacții adverse: Cefalee, tulburări digestive (greață, vărsături, anorexie, constipație, diaree, flatulență), reacții alergice, uscăciunea mucoaselor, conjunctivită, tulburări vizuale; dismenoree, menoragii, vaginită, migrenă, vertij, afecțiuni hepatice, icter, hepatită, alopecie, tahiaritmii supraventriculare, bronșită, bronhospasm, agitație, amnezie, confuzie, depresie, scăderea libidoului, insomnie, irascibilitate.

Supradozaj: Aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, somnolență, cefalee.

Tratament: vomă indusă sau lavaj gastric, cărbune activat, purgative saline. Loratadina nu are antidot și nu se elimină prin hemodializă. La necesitate se pot utiliza antiaritmice și monitorozarea EKG.

Terfenadina (generația (II)

INCLUDEPICTURE "http://t1.gstatic.com/images?q=tbn:9ZZtKCQfYhDfsM:http://patentados.com/img/1996/nuevo-procedimiento-para-la-obtencion-de-loratadina.png" \* MERGEFORMATINET

Forme farmaceutice: Histadin cpr.60 mg, sirop 30 mg/5ml

Acțiune terapeutică: Histadin este un nou antihistaminic prin proprietățile sale chimice și farmacologice, este distinct de toate celelalte antihistaminice, astfel încât prin el însuși este o altă clasă.

Indicații: Histadin este folosit în tratamentul simptomelor multor afecțiuni alergice: rinite alergice; febra fânului; afecțiuni dermatologice alergice – urticarie, prurigo, mușcături sau înțepături de insecte, edem angioneurotic, dermatite atopice sau eczeme; prevenirea și tratamentul reacțiilor alergice la transfuzia de sânge sau a reacțiilor la substanțele de contrast parenterale utilizate în radiologie.

Mod de administrare: Adulți și copi peste 12 ani: 1 tabletă de două ori/zi sau două lingurițe de două ori/zi; copii între 6-12 ani: o linguriță de două ori/zi; copii sub 5 ani: o jumătate de linguriță de două ori/zi.

Reacții adverse: Histadin nu prezintă efecte secundare asupra SNC. Alte efecte secundare sunt rare. Se citează: cefalee, creșterea apetitului, discrete tulburări gastro-intestinale.

Etanolamine

Clemastina (generația I)

INCLUDEPICTURE "http://t3.gstatic.com/images?q=tbn:x5TnKi1fFg0a7M:http://www.antihistaminico.com/imagenes/clemastina.png" \* MERGEFORMATINET

Forme farmaceutice : Tavegyl cpr. 1 mg, fiole 2mg/2ml

Clemastin cpr. 1mg

Indicații Clemastin: Rinita alergică și vasomotorie, polenozele, pruritul, urticaria, dermatozele alergice, eritemul medicamentos, dermatită de contact, neurodermită, edemul angioneurotic (Quinke), reacțiile anafilactice, profilaxia răului de mișcare, medicația preanestezică. Profilaxia reacțiilor alergice în cercetările cu substanțe radiocontraste.

Utilizare terapeutică Clemastin: Adulți câte 1 mg de 2 ori pe zi (dimineața și seara) sau 2 mg s.c. sau i.m. În cazuri grave doza poate fi mărită până la 3-4 mg/zi. În scopuri profilactice se administrează 2 mg imediat înainte de intervenția care poate fi asociată de reacții alergice (medicamente, substanțe radioopace). Copii 6-12 ani câte 0,5 mg dimineața și seara. Pentru creșterea poftei de mâncare câte 1 mg de 3 ori pe zi în timpul meselor. Ca antimigrenos 4 mg în debutul crizei, apoi câte 1 mg de 4-6 ori pe zi.

Supradozare Clemastin: Uscăciunea gurii, inhibiție respiratorie, aritmii cardiace, depresia SNC, înroșirea feței, hipotensiune arterială. La copii excitație, convulsii.

Tratament: Spălătură gastrică, laxative osmotice, vasopresoare (însă nu adrenalină!), lichide i.v., oxigen. Analepticele sunt excluse (riscul convulsiilor).

Efecte adverse Clemastin: Oboseală, somnolență, cefalee, amețeli. Tulburări gastrointestinale, uscăciunea gurii, tremor.

Contraindicații Clemastin: Sarcina (se administrează numai în cazuri excepționale).

Interacțiuni: Crește efectul inhibitorilor SNC, alcoolului, anticolinergicelor, inhibitorilor de MAO.

Precauții: În glaucom, ulcerul peptic stenozant, hipertrofia de prostată se va administra cu precauție. La vârstnici provoacă amețeli, hipotensiune arterială și sedare. Conducerea vehiculelor și lucrul care cere vigilență (preparatul se va administra în doza tolerată bine). Consumul băuturilor alcoolice este contraindicat pe toată perioada tratamentului.

Clorfenoxamina (generația I)

Forme farmaceutice : Clorfenoxamina dj. 20 mg, Systral

Indicații: Astm bronșic, febra de fân, migrene și cefalee cu substrat alergic gastroenteropatii de natură alergică, boala serului, șoc anafilactic, edem Quincke, dermatoze alergice (urticarie, eczeme etc.), prurit de diferite cauze, disgravidie, boala de radiații, accidente posthemo-transfuzionale, hipersensibilitatea medicamentoasă, înțepături de insecte, degerături, insolație. Hiperexcitabilitate nervoasă, iritabilitate.

Contraindicații: Se administrează cu prudență la conducătorii auto și la persoanele care exercită alte profesii ce necesită o perfectă coordonare neuromotorie.
Posologie și mod de administrare: În principiu, tratamentul trebuie strict individualizat. Se recomandă ca titlu de orientare:

Adulți: 1-2 drajeuri de 2-3 ori pe zi.

Copii: Sub 2 ani 1/4 din doza adultului. 2-5 ani 1/3 din doza adultului. 5-10 ani 1/2 din doza adultului.

Acțiune farmacoterapeutica: Preparatul are două acțiuni principale: antihistaminică și anticolinergica. În plus are efecte anestezice locale și sedative (efectul sedativ poate fi neutralizat, la nevoie, prin administrare de cafeină sau teofilina).

Etilendiamine

Cloropiramina (generația I)

Forme farmaceutice : Nilfan dj. 25 mg.

Acțiune farmacoterapeutica: Produsul este un medicament cu efecte antihistaminice. Cu doze mici s-au obținut efecte pozitive antihistaminice, cât și prevenirea și atenuarea fenomenelor de șoc anafilactic. Produsul nu influențează hipersecreția gastrică determinată de histamină. Față de alte numeroase medicamente cu efecte antihistaminice, Nilfanul prezintă avantajul unei toleranțe generale bune, prin lipsa efectului hipnotic, sau al altor simptome secundare, iar dacă ele sunt totuși prezente la unele persoane, sunt de intensitate mică și lipsită de importantă.

Indicații: Manifestări alergice: coriza alergică, conjunctivita alergică, dermatoze alergice (prurit, eczeme, urticarie, neurodermite). Astm bronșic, edem Quincke, boala serului, migrenă de origine alergică, șoc anafilactic (preventiv și curativ). Înțepături de insecte, prurit anal sau vulvar. Hiperemia gravidelor. Rău de mare și altitudine.

Contraindicații: Sensibilitate la preparat.

Reacții adverse: Apar foarte rar, în general. Amețeală, somnolență care apare la unele persoane, poate fi înlăturată prin reducerea dozelor.

Mod de administrare: Dozarea este individuală, mergându-se prin tatonare. Adulți: Se recomandă să se înceapă cu 1 drajeu de 3 ori pe zi. Drajeurile se administrează cu puțină apă, fără a fi zdrobite în gură, după mesele principale. Copii: Se va reduce doza adultului în raport cu vârsta și greutatea corporală.

Fenotiazine

Prometazina (generația I)

Forme farmaceutice: Romergan sirop 0,1%, dj. 25 mg

Indicații: Urticarie, edem angioneurotic, rinite alergice, boala serului etc. (îndeosebi când este utilă sedarea); prurit, înțepături de insecte, reacții transfuzionale; pregătirea anesteziei generale și a intervențiilor chirurgicale, voma de cauze diverse, insomnie.
Contraindicații: Intoxicații acute cu deprimante centrale; prudență la hepatici, cardiaci și în glaucom (mai ales cu unghi închis); prudență sau se evită în primul trimestru de sarcină. Nu se folosește ca tratament ambulator la șoferi, dispeceri etc. Se vor evita băuturile alcoolice, prudență când se asociază cu hipnotice sau opioide (potențarea efectului deprimat central – se reduc dozele la 1/2), antihipertensive (risc de hipotensiune), anticolinergice (efecte nedorite atropinice marcate); prometazina diminuează efectul antihipertensiv al guanetidinei și eficacitatea antiparkinsonienelor dopaminergice – levodopa, bromocriptina, amantadina (nu se asociază).

Reacții adverse: Sedare și somnolență (care pot fi supărătoare), agitație, confuzie (mai rar), uscăciunea gurii, tulburări de vedere, amețeli; rareori erupții cutanate, fotosensibilizare; icterul colestatic și agranulocitoză sunt excepționale.

Compoziție: sirop aromatizat pentru copii contind prometazina maleat 124 mg și acid ascorbic 500 mg/100 g

Acțiune: Prometazina este un derivat de fenotiazina cu efect antihistaminic (blocant H1) de lungă durată (8-12 ore); are proprietăți neuroleptice de intensitate moderată – este sedativ, hipotermizant, antivomitiv și antitusiv, potențează acțiunea anestezicelor generale, hipnoticelor și analgezicelor, este slab anticolinergic, antiadrenalinic, antiserotoninic și anestezic local. Siropul conține și acid ascorbic, vitamina folosită ca medicație adjuvantă în afecțiunile alergice.

Administrare: Adulți: oral 1 drajeu (30 mg) de 2-3 ori/zi; în urgențe se injectează intramuscular profund 1/2-2 fiole (25-100 mg); copii: 1-5 ani, 1/2-1 linguriță sirop de 1- 2 ori/zi; 5-10 ani, 1-2 lingurițe sirop sau 1/2-1 drajeu de 1-2 ori/zi.

Alimemazina

INCLUDEPICTURE "http://t3.gstatic.com/images?q=tbn:uLaP3qG1tIMjXM:http://www.medicinescomplete.com/mc/martindale/2009/images/CLK1668C001.gif" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "http://t2.gstatic.com/images?q=tbn:j5Eugtfn84SEcM:http://www.pharmaline.be/foto/10438_detail.jpg" \* MERGEFORMATINET

Forme farmaceutice: Theralene 5 mg

Proprietăți farmaceutice: După administrarea orală, acțiunea se instalează la 15-20 minute, durata este 6-8 ore. Eliminare urinară sub formă de metaboliți 70-80%.

Proprietăți farmacodinamice: Antihistaminic pe receptorii H1 centrali și periferici, antitusiv, antiserotonic, sedativ, antiemetic și slab anticolinergic.

Indicații: Antialergic: rinite, conjunctivite, urticarii, insomnie, antitusiv, adjuvant în afecțiuni dermatologice pruriginoase.

Reacții adverse: Somnolență, efect de tip atropic, alergii rareori manifestări extrapiramidale, agranulocitoză, manifestări de excitație la copii sau bătrâni.

Contraindicații: Sarcină, alăptare, conducători auto, asociere cu deprimante centrale (alcool, hipnotice), de evitat la copii sub un an.

Administrare: Adulți: oral 5-40mg/zi, în mai multe prize.

Copii: în general 0,5-1 mg/kg corp/zi divizat în mai multe prize.

Alte medicamente antihistaminice, antialergice

Ciproheptadina

Forme farmaceutice : Peritol Sirop (100 ml conținând 40 mg clorhidrat de ciproheptadina). Tablete conținând 4 mg clorhidrat de ciproheptadina.

Indicații: Urticarie acută și cronică, boala serului, rinite vasomotorii și rinite alergice, eczeme, dermatite eczematoase, dermatite de contact, neurodermite, edem angioneurotic, înțepături de insecte, sindrom carcinoid, migrene de origine vasculară, anorexie (anorexie nervoasă, anorexie idiopatică), ca tratament adjuvant în cursul bolilor debilitante (statusuri postinfectioase, convalescență, boli cronice, hipertireoza).

Contraindicații: Glaucom, retenție urinară, sarcină.

Mod de administrare: Adulți: doza de început uzuală este de 12 mg pe zi (3 x 1 tabletă sau 3 x1 linguriță de sirop). Urticarie cronică: 6 mg pe zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x 1 linguriță de sirop). Migrena acută: 1 tabletă sau 1 linguriță de sirop. Dacă persistă cefaleea doza poate fi repetată după 30 minute dar doza totală administrată în decurs de 4-6 ore nu trebuie să depășească 8 mg Pentru tratamentul de întreținere 1 tabletă x 3 pe zi. Anorexie: 1 tabletă x 3 pe zi sau 1 linguriță sirop x 3/zi. Copii: între 6 luni și 1 an se va administra numai în mod excepțional 0,4 mg/kg corp/zi; între 3 și 6 ani se vor administra 6 mg/zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x1 linguriță sirop); între 7 și 14 ani se vor administra 12 mg/zi (3 x 1 tabletă sau 3 x 1 linguriță sirop). Copiii anorexici cu vârsta cuprinsă între 3 și 6 ani pot fi tratați cu o doză de 6 mg/zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x 1 linguriță sirop). Doza poate fi crescută până la maximum 8 mg/zi.

Efecte secundare: Somnolență ușoară și tranzitorie care de obicei nu necesită întreruperea tratamentului. Mai puțin frecvent pot apărea: mucoasa bucală uscată, confuzie, ataxie, halucinații vizuale, greață, rash cutanat, cefalee, agitație.

Interacțiuni medicamentoase: Precauții în cazul asocierii cu analgezice și hipnotice (se potențează efectul).

Azelastina (generația II)

INCLUDEPICTURE "http://www.meda.sk/images/allergodil_pack.jpg" \* MERGEFORMATINET

Forme farmaceutice : Allergodil picături, spray nazal

Compoziție: Soluție apoasă sterilă, limpede, incoloră, ce conține clorhidrat de azelastina 0,05%. Fiecare picătură conține 0,015 mg clorhidrat de azelastina.
Indicații: Tratamentul simptomatic și profilactic al conjunctivitelor alergice și al rino-conjunctivitelor alergice.

Mod de adiministrare: Doza uzuală pentru adulți și copii peste 4 ani este de o picătură de două ori pe zi în fiecare ochi. În cazuri severe doza poate fi crescută la o picătură de patru ori pe zi în fiecare ochi. Tratamentul se poate continua atâta timp cât este necesar pentru dispariția simptomelor.

Contraindicații: Alergie cunoscută la una din componentele produsului Allergodil picături de ochi.

Interacțiuni medicamentoase: Nu s-au efectuat studii specifice de interacțiuni cu Allergodil picături oftalmice. Studiile de interacțiune care au fost efectuate cu doze orale mari nu au nici o relevanta în ceea ce privește picăturile oftalmice de Allergodil, întrucât nivelele sistemice atinse după administrarea picăturilor oftalmice sunt de ordinul picogramelor.
Sarcină și alăptare: Se poate presupune că din cauza dozei scăzute administrate există o expunere sistemică minimă la azelastina. Nu există suficiente informații referitoare la administrarea azelastinei în perioada de sarcina și alăptare. De aceea, ca și la alte medicamente administrarea de Allergodil picături oftalmice se va face cu precauție în perioada de sarcină și alăptare. Recomandări privind participarea la traficul rutier și mânuirea utilajelor: nu există contraindicații.

Reacții adverse: Ocazional după administrarea de Allergodil picături oftalmice se poate constata o iritare ușoară, trecătoare a ochilor. În cazuri izolate poate apărea un gust amar.
Supradozare: Nu sunt cunoscute reacții specifice după administrarea oculară a unei supradoze și nu se anticipează reacții de supradozare în cazul administrării oculare.

Ketotifen (generația II)

Forme farmaceutice : Ketotifen

Compoziție: Substanta activă: hidrogenofumarat de ketotifen echivalent la 1 mg ketotifen baza, pentru un comprimat.

Indicații: Profilaxia pe termen lung: a astmului bronșic (toate formele, incluzând formele mixte); a bronșitelor alergice; a simptomelor astmatice asociate cu febra de fân. Poate dura mai multe săptămâni până când efectul terapeutic al Ketotifenului este atins. Ketotifenul nu este eficace în întreruperea atacurilor de astm!

Prevenirea și tratamentul: alergiilor multisistemice; rinitelor alergice; dermatozelor alergice.

Mod de administrare: Deoarece efectul poate apărea după un tratament de 8-10 săptămâni, trebuie efectuat un tratament de durată.

Adulți: Câte 1 comprimat (1 mg) dimineața și seara, după masă. Dacă este necesar se poate mări doza la 2 comprimate (2 mg) de două ori pe zi. La pacienții predispuși la sedare, se recomandă o posologie progresivă în prima săptămână de tratament, începând cu 1/2 comprimat (0,5 mg) de două ori pe zi sau 1 comprimat (1 mg) seara, ajungând la doza terapeutică completă în decurs de 5 zile.

Copii sub 3 ani: 0,025 mg/kg/corp repartizate de două ori pe zi, dimineața și seara. Copii peste 3 ani (până la greutatea de 35 kg): câte 1/2 comprimat (0,5 mg) de două ori pe zi, dimineața și seara. Observații clinice au demonstrat ca în general copiii pot necesita o doză mai mare, în mg/kg corp, față de adulți pentru a obține rezultate. Aceste doze mai ridicate sunt la fel de bine tolerate ca și cele mai scăzute. În prevenirea astmului bronșic pot trece mai multe săptămâni de tratament până la obținerea unui efect terapeutic complet.
Contraindicații: Hipersensibilitate la ketotifen.

Precauții: Ketotifenul nu este un medicament pentru tratamentul simptomatic al crizelor de astm declanșate. Un tratament antiastmatic în curs nu trebuie întrerupt niciodată brusc la începutul tratamentului profilactic cu Ketotifen, pe de o parte pentru că este necesar un timp pentru instalarea efectului Ketotifenului și pe de altă parte datorită eventualității instalării unei crize de insuficientă suprarenală la bolnavii tratați mult timp cu corticoterapie generală (cu ACTH).

Reacții adverse: În primele zile de tratament pot să apară un efect sedativ și în cazuri izolate, uscăciunea mucoasei bucale, o ușoară amețeală, dar acestea dispar spontan după o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate ocazionale creșteri în greutate. La adulți, frecvența sedării este de 14,1% în timpul primelor 3 luni de tratament și 2,2% după primul an. La copii, sedarea poate apărea mult mai rar și este mai puțin severă. Stări de excitabilitate și agitație crescută au fost raportate la aproximativ 0,2% din pacienți, în special la copii.[23]

Ebastin (generația II)

Forme farmaceutice: Kestine cpr. 10 mg

Indicații: Tratamentul simptomatic al rinitelor alergice și conjunctivitelor alergice (sezoniere și perene); urticarie cronică idiopatică, prurit indus de eliberarea de histamină.

Posologie: Rinita alergică: 10-20 mg pe zi în funcție de severitatea simptomelor. Urticaria: 1 comprimat a 10 mg pe zi. Eficacitatea și siguranta în administrare nu au fost evaluate la copiii sub 12 ani. Administrarea ebastinei concomitent cu mâncarea nu influențează efectul terapeutic.

Contraindicații: Hipersensibilitate la ebastina sau la unul dintre excipienți.

Efecte secundare: Pot apărea: cefalee, somnolenta, uscaciunea gurii. Foarte rar, pot apărea: dureri abdominale, dispepsie, astenie, faringita, epistaxis, rino-sinuzita, greata sau insomnie.

Desloratadina

Forme farmaceutice: cpr.filmate 5mg

sirop 0.5mg/ml

INCLUDEPICTURE "http://www.onlinepharmacycatalog.com/drugs-medications/allergy-medications/desloratadine/desloratadine.jpg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "http://www.efarma.ro/images/products/img_884_2.jpg" \* MERGEFORMATINET

Desloratadina este un antihistaminic nesedativ, metabolit al loratadinei.

Indicatii : Rinita alergica sezoniera si perena, pruritul, hiperemia conjunctivala si hiperlacrimatia, urticaria idiopatica.

Utilizare terapeutica: Adulti si copii peste 12 ani câte 5 mg o data pe zi.

Supradozare: Somnolenta, aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, cefalee.

Tratament: Voma indusa sau lavaj gastric, carbune activat, laxative osmotice, terapie simptomatica. Hemodializa este ineficienta.

Efecte adverse: Greata, voma, diaree, dureri abdominale, oboseala, faringita, uscaciunea gurii, somnolenta, cefalee, ameteli, tahicardie.

Contraindicatii: Hipersensibilitatea la preparat , vârsta sub 2 ani.

Interactiuni: Cimetidina, ketoconazolul, eritromicina, cloramfenicolul retin metabolizarea desloratadinei în organism, îi cresc concentratia plasmatica, eficacitatea si toxicitatea.

Precautii: Desloratadina trece în laptele matern si în perioada lactatiei se va administra cu atentie. Se va administra cu atentie în insuficienta renala severa.[20]

BIBLIOGRAFIE

1. Rodica Cosgarea, Alexandru Tătaru, Adrian Baican, Daniela Pop-Vornicescu, Dermato-venerologie clinică, curs pentru studenți, Editura Medicală Universitară ,,Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca 2011.

2. Elena Hațieganu, Camelia Elena Stecoza, Chimie farmaceutică, Vol.II, Editura Medicală, București 2013.

3. Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de farmacologie, Editura Medicală, București, 2006.

4. Farmacopeea Română – Ediția a -X-a , Editura Medicală, București, 1993.

5. Aurelia Nicoleta Cristea, Farmacologie generală, Editura Didactică și Pedagogică, București, 2011.

6. Dumitru Dobrescu, Simona Negres, Liliana Dobrescu, Ruxandra McKinnon, Memomed 2017, Editura Universală, București.

7. Teodora Costea, Agenda Farmaceutică, Editura Orizonturi, București, 2016.

8.