UNIVERSITEATEA de MEDICINĂ și FARMACIE CAROL DAVILA București MEDICINĂ GENERALĂ SINDROMUL HEMOLITIC UREMIC particularitati clinice,evolutive si… [309667]
UNIVERSITATEA DE MEDICINǍ ȘI FARMACIE
“CAROL DAVILA”- BUCUREȘTI
FACULTATEA DE MEDICINǍ
Lucrare de licență
Coordonator
Prof. Dr. Mihaela Balgredean
Îndrumator
As. Univ. Dr. Anca Croitoru
Student: [anonimizat]
2017
[anonimizat] 2011-2016
Coordonator
Prof. Univ. Dr. Mihaela Balgredean
Îndrumător
As. Univ. Dr. Anca Croitoru
Student: [anonimizat]
2017
“Atinge steaua de neatins și nu-i uita pe cei ce au crezut în tine!”
[anonimizat] m-[anonimizat]. [anonimizat], încredere și prietenie !
CUPRINS:
I. Introducere……………………………………………….. …………………………………………………………8
II. Parte Generala:
1.Etiopatogenie……………………………………………………………………11
2.Fiziopatologie:…………………………………………………………………………………………………………….15
2.1 SHU atipic……………………………………………………………………………………………….23
2.2 Particularități ……..………………………………………………………………………………..26
3.Histopatologie……………………………………………………………………………………………………………
4.Manifestări clinice ……………………………………………………………………………………………………………….
5.Explorări paraclinice ………………………………………………………………………………………………….32
6.Diagnostic diferential…………………………………………………………………………………………………37
7.Tratament…………………………………………………………………………………………………………………..40
8.Evolutie si prognostic………………………………………………………………………………………………….47
III. Parte specială
1.Scop și obiective……………………………………………………………………………………………………….49
2.Materiale și metodă…………………………………………………………………………………………………..50
3.Rezultate ……………………………………………………………………………………………………………………51
4 .Discutii……………………………………………………………………………………………………………………….85
IV. Concluzii …………………………………………………………………………………………………………………………….87
Bibliografie……………………………………………………………………………………………………………………………………..88
Figura nr. 1 [anonimizat] …………………….17
Figura nr. 2 Alcătuirea nefronului………………………………………………….18
Figura nr. 3 Semnalizare intracelulară indusă de toxina Shiga………………………………..20
Fig.4 Căile complementului………………………………………………………………………………………….22
Fig. 5 Calea alternă…………………………………………………………………….24
Fig. 6 Colorarea imunohistochimică a C3 și C9………………………………………..28
Fig 7 Examenul histopatologic al leziunilor renale la primate după administrarea
de Stx1 și Stx 2……………………………………………………………………29
Fig. 8 Creșterea ecogenității renale la un pacient: [anonimizat]………………………………34
Figura nr 9 Blocarea activării terminale a complementului……………………………………….45
Figura nr.10 Incidența SHU pe ani în intervalul 2011- 2016……………………….51
Figura nr. 11 Distribuția pacienților în funcție de gen………………………………………53….
Figura nr.12 Distribuția pacienților pe grupe de vârstă……………………………………..54
Figura nr. 13 Distribuția pe grupe de vârstă pentru anul 2016…………………………………..55
Figura nr.14 Etiologia bolii…………………………………………………………………56…
Figura nr. 15 [anonimizat] 2016……………. 58
Figura nr. 16 Tipurile de scaune de la debut……………………………………………59.
Figura nr.17 Manifestări apărute la debutul sindromului hemolitic uremic………………..61
Figura nr.18 Alte manifestări………………………………………………………….62
Figura nr.19 Diureza la internare……………………………………………………………63..
Figura nr.20 Diureza la debut, în anul 2016……………………………………………64..
Figura nr. 21 Variația ureei și creatininei în anul 2016………………………………….66
Figura nr.22 Valoarea hemoglobinei pe grupe de vârstă…………………………………67
Figura nr.23 Variația valorii hemoglobinei 2016…………………….69
Figura nr.24 Distribuția pacienților funcție de valoarea trombocitelor………………………..70
Figura nr.25 Valoarea trombocitelor la pacienții cu elemente peteșiale în anul 2016………………………………..72
Figura nr.26 Distribuția pacienților cu SHU în funcție de complicații……………………………………73
Figura nr.27 Distribuția pacienților cu sindrom hemolitic uremic în funcție de complicații ,în anul 2016……………………………………………………………………………74
Fig nr.28 Distribuție pe baza complicațiilor: hipertensiune……………………………………….
Figura nr.29 Distribuția pacienților funcție de valoarea tensiunii și alte patologii cardiace asociate, în anul 2016 ……………………………………………………………………….77
Figura nr. 30 Distribuția pacienților funcție de valoarea tensiunii și de stopul cardiorespirator ………78
Figura nr .31 Distribuția pacienților pe baza afectării neurologice, în 2016…………………80
Figura nr.32 Distribuția pacienților în funcție de tipul de dializă…………………………..81
Figura nr.33 Distribuția pe grupe de vârstă în funcție de numărul zilelor de dializă , în 2016…82
Figura nr.34 Numărul de ședințe de dializă funcție de valoarea creatininei……………………..84
Figura nr.35 Rata mortalității…………………………………………………………………….85
Tabel nr. 1 Sindromul hemolitic uremic atipic la copii………………………………………………………..34
Tabel nr. 2 Investigații recomandate la pacienții cu SHU atipic…………………………………………35
Tabel nr. 3 Clinica la prezentare a diferitelor subgrupuri de SHU și purpura trombotică trombocitopenică și investigațiile necesare confirmării diagnosticului………………………..37
Tabel nr. 4 Caracteristicile diferitelor tipuri de dializă ………………………………………………..42
Tabel nr.5 Incidența pacienților în perioada 2011-2016…………………………………………51
Tabel nr. 6 Distribuția pacienților în funcție de gen …………………………………………..52
Tabel nr.7 Distribuția SHU pe grupe de vârstă ……………………………………………….53.
Tabel nr.8 Distribuția pe grupe de vârstă -2016…………………………………………………55
Tabel nr. 9 Etiologia sindromului hemolitic uremic …………………………………………59
Tabel nr. 10 Etiologia bolii-2016 …………………………………………………………57
Tabel nr. 11 Tipurile de scaune de la debut …………………………………………………59
Tabel nr. 12 Alte simptome la debut-2016 …………………………………………………….60
Tabel nr. 13 Distribuția febrei ………………………………………………………………….61
Tabel nr. 14 Diureza în momentul internării ………………………………………………….62
tabel nr. 15 Variația ureei și creatininei în anul 2016 ………………………………………….65
Tabel nr. 16 Valoarea hemoglobinei pe grupe de vârstă ………………………………………67
Tabel nr. 17 Variația valorii hemoglobinei ……………………………………………………..68
Tabel nr. 18 Distribuția pacienților funcție de valoarea trombocitelor ……………………..70
Tabel nr.19 Valoarea trombocitelor la pacienții cu elemente peteșiale în anul 2016 …………..71
Tabel nr.20 Complicații generale ………………………………………………………73
Tabel nr.21 Complicații generale 2016 …………………………………………………..74
Tabel nr. 22 Distribuția pacienților pe baza complicațiilor: hipertensiune …………………75
Tabel nr. 23 Valoarea tensiunii arteriale și alte patologii cardiace asociate, în anul 2016 …..76
Tabel nr. 24 Distribuția pacienților funcție de valoarea tensiunii și de stopul cardiorespirator …77
Tabel nr.25 Distribuția pacienților pe baza complicațiilor neurologice …………………….79
Tabel nr.26 Distribuția pacienților în funcție de tipurile de dializă …………………………..80
Tabel nr.27 Distribuția sedințelor de dializă pe grupe de vârstă …………………………….81
Tabel nr.28 Numărul de ședințe de dializă funcție de valoarea creatininei ………………….83
Tabel nr. 29 Rata de mortalitate ……………………………………………………………..84
I. Introducere
Sindromul hemolitic uremic (SHU) este un sindrom clinic caracterizat prin insuficiență renală progresivă însoțită de anemie hemolitică microangiopatică (Coombs negativă, nonautoimună ) și trombocitopenie.
Sindromul hemolitic uremic a fost descris pentru prima dată de Gasser într-o publicație germană în 1955. Acesta l-a descris ca o boală autolimitantă asociată cu un prodrom de diaree și o recuperare spontană. Această descriere nu a avut o modificare importantă de-a lungul anilor, date recente au adus o nouă perspectivă în patologia bolii.
SHU prezintă 2 clasificări una îl împarte în sindrom hemolitic uremic tipic și atipic, iar cealaltă în sindrom hemolitic uremic primar și secundar.
SHU tipic apare mai frecvent vara, la copiii sub 3 ani. Este dat, cu precadere, de Escherichia Coli O157:H prin intermediul toxinei Shiga. Alte etiologii implică Shigella dysenteriae tip 1, Streptococus pneumoniae, Stafilococul auriu. [1]
SHU atipic poate fi sporadică sau familială, autozomal dominantă sau recesivă, forma autozomal dominantă fiind mai putin întâlnită. Mutațiile afectează gene care codifică factori reglatori ai complementului ca factorul H, factorul I și cofactorul membranar proteic, dar și factorul B, complementul și mutații ale genei trombomodulinei. [2]
E coli acționează la nivelul membranei apicale enterocitare prin distrucția microvililor. Verotoxina prezintă afinitate ridicată pentru rinichi unde ajunge transportată de neutrofile și determină difuncție endotelială, inflamație și tromboză microangiopatică. Poate stimula celulele endoteliale glomerulare în vederea eliberării de citokine și de endotelina-1.
Toxina interacționează cu trombocitele prin intermediul globotriozilceramidei, iar cu monocitele printr-un acid gras. De asemenea determină adeziunea la nivelul celulelor endoteliale prin stimularea producției de MCP-1, Il-8 și crează un mediu care contribuie la trombogeneză. [3]
Modificările se pot observa, cu preponderență, la nivelul epiteliului glomerular renal.
Epiteliul tubular și celulele endoteliale glomerulare prezintă un conținut bogat în GB3. La acest nivel, toxina Shiga (Stx) realizează apoptoză, necroză și trombocitoză microangiopatică, mergând până la insuficiență renală acută. Infecția cu E coli enterohemoragic (EHEC ) determină afectare renală manifestată prin necroză corticală, edematierea celulelor endoteliale, neutrofilie, tromboză glomerulară și congestie a spațiului subendotelial, liză mezangială.[4]
Incubația durează 12 zile cu o medie de 3-4 zile. Boala debutează cu diaree nonsanghinolentă, vărsături, crampe abdominale, tensme, putând fi însoțită sau nu de febră. Diareea devine sanghinolentă la mai mult de jumătate din pacienți după 1-2 zile. Doar 5 % din cazurile de colită hemoragică devin SHU.[5]
Manifestărilele care pot apărea sunt:
renale: hematurie, proteinurie , oligurie, ca urmare a retenției azotate și , implicit, a insuficienței renale acute
anemie
neurologice: ataxie, hemipareză, mișcări involuntare.Acestea pot fi date de hiponatremie, uremie, hipertensiunea arterială, microtromboze.
gastrice: colită hemoragică, necroză intestinală, perforație intestinală, prolaps rectal, peritonită.
În cadrul sindromului hemolitic uremic atipic nu regăsim diaree prodromală, dar mare parte prezintă vomă și manifestări respiratorii la prezentare.
Pacientul cu SHU prezintă anemie hemolitică microangiopatică cu schizocite, reticulocitoză , test Coombs negativ; trombocitopenie; leucocitoză. .[6]
Modificările electrolitice ca hipercalcemie, hipernatremie, hipopotasemie dau indicație de ECG.
Sunt utile valorile creatininei serice, rata de filtrare glomerulară, precum și testele coprologice și markeri ai activității complementului.
Alte investigații care pot fi efectuate pacienților cu SHU sunt ecografia, IRM, EEG.
Diagnosticul diferențial se face cu alte infecții enterice date de Salmonella, Campylobacter. Anemia hemolitică, trombocitopenia și insuficiența renală se regăsesc și în sepsisul sever, în coagularea intravasculară diseminată și în vasculita sistemică. [1]
În vederea tratamentului ghidurile recomandă:
reechilibrare volemică cu soluții izotonice
transfuzii
tratamentul antihipertensiv
terapie renală substitutivă
plasmafereză
terapie antitrombotică [6]
25% din pacienții cu SHU tipic evoluează cu insuficiență renală pe termen lung și 12% din pacienții au insuficiență renală în stadiu final la 4 ani. Alte manifestări pot fi hipertensiune arterială, boli cardiovasculare și diabet. [4]
Prognosticul pentru SHUa este neîmbucurator în ciuda recomandarilor ce constau în administrare de plasmă și măsuri de terapie intensivă. Jumătate din pacienții cu SHUa prezintă diverse afecțiuni renale, necesintând și dializă.
Studiul nostru este unul retrospectiv, observațional, longitudinal, format din 61 de pacienți ai secției de nefrologi a Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Maria Sklodowska Curie, București. Durata studiului este de 5 ani, cu o atenție deosebită acordată anului 2016 datorită numărului mare de pacienți. Este format din pacienți cu sindrom hemolitic uremic tipic, cu prodrom diareic, cel mai des incriminat agent fiind E coli.
S-a observat evoluția acestora la debut și pe toată durata spitalizării. În realizarea studiului am folosit date ca vârsta, etiologia, simptomele apărute la debut. De asemenea am evaluat rezultatele hemoleucogramei pentru evidențierea anemiei și trombocitopeniei și a altor date paraclinice (uree, creatinină etc.).
Am urmărit evoluția pacienților și apariția diverselor complicații, precum și tratamentul administrat , cu precădere ședințele de dializă efectuate.
.
II Parte generală
Etiopatogenie
Sindromul hemolitic uremic reprezintă cea mai des întâlnită cauză de insuficiență renală la copii. Incidența sa este de 1-3 cazuri pe an la 100.000 de copii sub 5 ani.
Studiile au arătat diferite subgrupuri și au identificat etiologii variate ale sindromului hemolitic uremic. SHU tipic apare in urma unui prodrom cu diaree (D+ SHU), iar cel atipic nu este însoțit de diaree (D-SHU).
SHU tipic este mai frecvent vara, fiind mai întâlnit la copiii sub 3 ani. [1]
Într-un studiu pe 20 de ani, într-o populație din Utah, la copii sub 18 ani, 89% din cazuri au fost SHU tipic, cu o incidenta de 0.2-3.4 /100.000 pe an. În Germania, incidența anuală a fost de 0.7/100.000 pentru persoanele sub 15 ani și 1.5-1.9 /100.000 pentru copiii sub 5 ani.
În Argentina se înregistrează cea mai mare incideță, cu 14 cazuri pe 100.000 de copii sub 5 ani, cu aproximativ 500 de cazuri pe an. [7] SHU este cauza principală de boală renală acută și cronică la copii, determinând 20% din transplanturile de rinichi la copii și adolescenți. [8]
Ardissino și colaboratorii au efectuat un studiu observational pe 10 ani (ian 2003-dec 2012) , în care au fost incluși pacienți cu SHU tipic și atipic, având episodul de debut sub vârsta de 18 ani. Studiul a inclus 101 pacienți din nordul Italiei. Incidența anuală a fost de 6.3 cazuri/ milion copii sub 18 ani. Rata de fatalitate a cazurilor a fost de 4% (3.4 % STEC-HUS, 8.3 % aHUS). [9]
SHU atipic reprezintă 5-10% din numărut total de cazuri, marea majoritate (90%) fiind reprezentată de STEC. [10]
1.1 SHU tipic
În cadrul SHU tipic (infecțios) întâlnim urmatoarele etiologii:
Escherichia Coli O157:H7
Shigella dysenteriae tip 1
Streptococus pneumoniae
Stafilococul auriu
Aeromonas, Citrobacter, Campilobacter
Helicobacter pylori [11]
Cel mai frecvent incriminată, în cadrul SHU tipic, este Escherichia coli O157-H7 care produce toxinele Shiga 1 si 2. Această toxină a fost descoperită în 1977 și asociată SHU și serotipului E coli O157:H7 în 1982.[12]
Intestinul este rezervorul natural al toxinii Shiga produsa de E. Coli (STEC). La om, contaminarea se face prin ingestia de carne de bovine contaminată, insuficient pregatită, lapte nepasteurizat sau lactate, fructe și legume. E coli O 157: H7 a fost gasită și în maioneză, cidrul de mere nepasteurizat, pui, fructe de mare, porc, miel, vită si apă. S-au raportat cazuri de transmitere nozocomială.[1] S-au înregistrat situații în care, persoanele care au intrat în contact direct cu cei care au avut SHU, au făcut gastroenterocolită sau au făcut seroconversie sau au eliminat germeni în fecale.[5]
În Germania, infecțiile au fost cauzate de legume, în Suedia, Marea Britanie, Japonia de carne infestată, iar în SUA de amândouă.[5]
Virulența bacteriei E coli enterohemoragic este dată de toxina Shiga (Stx) și de sistemul de secreție tipul 3 (T3SS). T3SS este codificat într-o insulă de patogenitate 35,6 kb. Mecanismul de acțiune al T3SS se bazează pe transformarea factorilor de virulență în celula epitelială. [8]
Verotoxina este alcătuită dintr-o subunitate enzimatică A și 5 subunități de legătură B cu care se leagă de receptorul GB3, interferând într-un final cu sinteza proteică de la nivel ribozomal. [5]
Manning și colaboratorii au determinat 9 grupuri de E coli. Tipul 8 este asociat SHU sever, fiind întâlnit și în Argentina. Acest tip de E coli prezintă o expresie accentuată a Stx2 cu subtipurile Stx 2a si 2c, mai frecvent asociat SHU fiind Stx 2a. [8]
Din momentul în care o persoană este infectată cu STEC, procentul de pacienți care duce la SHU crește de la 5% la 15%. Copiii sub 5 ani au dezvoltat SHU în procent de 12,9%, cei cu vârste între 5 si 10 ani de 6,8% , iar cei peste 10 ani 8%. Au fost studii care au arătat o creștere de până la 7 ori de a dezvolta boala la copiii cu valoarea leucocitelor peste 13.000/mm3 în primele 3 zile de boală, față de cei cu valori sub 13.000/mm3.A fost asociată cu apariția bolii administrarea de antispastice.Un alt studiu a arătat ca administrarea de antibiotice în enterocolita hemoragică dată de STEC cauzează SHU, acestea crescând producerea toxinei.
Stx1 produsa de E Coli are aceeasi structură cu toxina Shiga produsa de S. Dysenterie tip 1, dar Stx2 este mai puțin asemanatoare cu Stx1. Infecțiile STEC care produc doar Stx 2 sunt asociate cu risc crescut de a dezvolta SHU.[1]
S. Dysenterie tip 1 este cea mai frecventă cauză de SHU în Asia. .[12]
Manifestările produse de Shigella sunt mai severe, având o rată de mortalitate de 15% și provocând boală renală cronică la aproximativ jumătate din pacienți.[13]
1.2 SHU atipic
SHU atipic (SHUa) este rară, cu o incidență anuală de 2 milioane la adult și 3.3 la copii sub 18 ani. SHU atipic poate apărea la orice vârstă, dar este mai frecventă în copilărie. Cincizeci la sută din copii au primul episod înaintea vârstei de 2 ani și 25% până în 6 luni. Ambele sexe sunt afectate în proporții egale, la adulți predominând femeile. Boala poate fi sporadică sau familială, autozomal dominantă sau recesivă, forma autozomal dominantă fiind mai putin întâlnită.
SHU dat de neuraminidaza produsă de pneumococ este rar, dar poate complica pneumonia și determina decesul. De obicei, apare la copiii sub 2 ani și este foarte rar la adulți. Reprezintă 5% din cazurile de SHU dintre care 40% nu sunt asociate toxinei Shiga. [10]
Printre factorii de risc ai SHUa regăsim infecții, medicamente, transplantul, sarcina, status metabolic și autoimun. Studiile recente au demonstrat, în mai bine de jumatate din cazuri, modificari ale căii alterne a complementului. Mutații ale genelor codificatoare pentru factorii reglatori ai complementului afectează factorul H, factorul I și cofactorul membranar proteic. De asemenea este afectat factorul B, complementul și mutații ale genei trombomodulinei., în unele situații mutațiile sunt mixte.[2]
Tromboza microangiopatică caracterizează SHUa. Acesteia îi este specifică prezența schizocitelor în sângele periferic, valori crescute ale lactat dehidrogenazei și scăzute ale haptoglobinei, anemie, trombocitopenie și implicarea sistemică a organelor.
SHUa este foarte greu de diferențiat de celelalte microangiopatii trombotice. Distincția dintre SHU și purpura trombotică trombocitopenică se face prin măsurarea activitații enzimatice a ADAMTS13, o dezintegrină și metaloproteinază cu o trombospondină tip1. [14]
S-au găsit cazuri de SHU atipic posttransplant, ca urmare a administrării inhibitorilor de calcineurină. De asemenea poate fi regăsit și în lupusul eritematos sistemic și în sindromul antifosfolipidic catastrofic. [1]
2. Fiziopatologie
SHU este caracterizat de anemie hemolitică, trombocitopenie și trombocitoză microangiopatică, ducând până la injurie renală acută și chiar decesul pacientului.
Leziunile și disfuncțiile endoteliale deplasează echilibrul hemostatic spre un mediu protrombotic cu tromboză microangiopatică si depozite de cheaguri în paturile microvasculare, generând ischemie tisulară.Afinitatea renală crescută se datorează numarului mare de receptori ai toxinei în celulele endoteliale glomerulare. Activitatea toxinei induce exprimarea endotelială a moleculelor de adeziune care susțin interacțiunea cu trombocitele și leucocitele care contribuie la fomarea cheagului.[4]
Anatomia rinichiului.
Rinichiul prezintă, ca punct de plecare embriologic, formațiunile renale primitive: pronefros, mezonefros și metanefros. Pronefrosul reprezintă un rinichi nefunctional, mezonefrosul este un rinichi functional ce prezintă în componența nefroni, metanefrosul este punctul de plecare al rinichiului definitiv. Evoluția și maturizarea metanefrosului începe în săptămâna 5 de gestație, nefrogeneza definitivându-se în săptămana 34, când fiecare rinichi prezintă aproximativ un milion de glomeruli.[11]
Rinichiul este un organ pereche situat în partea superioara a spațiului retroperitoneal, lateral de coloana vertebrală, ocupă loja renală a regiunii lombare, fiind învelit de fascia renală și capsula adipoasă. Rinichiul are o formă caracteristică, este reniform (bob de fasole ), lungime 12 cm, lățime 6 cm, grosime 3 cm, greutate aproximativ 160 grame. Dezvoltarea completă o atinge în jurul varstei de 25 ani, la fetus prezintă un aspect boselat (lobulatie fetala) care persistă și după naștere până la 1-4 ani. Rar, poate persista și la adult.[15]
Există o variabilitate a dimensiunilor, astfel rinichii sunt mai grei la nou născut și copil.
La nou nascut , rinichiul cântarește aproximativ 11 grame, având lungimea de 4,5-5cm, lățimea de 2,5 cm, grosimea de 2 cm și un volum de 6,5 cmc.La vârsta de 4-5 ani valorile sunt urmatoarele : 7 cm lungime, 3-4 cm lățime copii între patru , aproximativ 2 cm grosime și un volum de 50 cmc.Volumul renal în perioada adolsecenței atinge 110cmc. [16]
Fața posterioară este plană și orientată postero-medial, cea anterioara este convexă și privește antero-lateral. Prezintă o margine laterală și una medială și doua extremități una superioară și una inferioară. Marginea medială concavă prezintă superior hilul renal prin care intră și ies elementele pediculului renal. [17]
Rinichiul drept are raporturi cu:
– superior: lobul drept hepatic (prin peritoneul parietal supramezocolic) ligamentul hepato renal si cu o serie de structuri prin intermediul fasciei de coalescență Toldt;
– medial –duodenul descendent (prin fascia de coalescenta Treitz)
– marginea laterala: colonul ascendent
– extremitatea inferioara: colon ascendent,duoden descendent, anse intestinale.
Rinichiul stang are urmatoarele raporturi:
-supramezocolic: coada pancreasului ; supero-lateral splina, ligamentul reno- lienal, fata posterioară stomac
– inframezocolic: marginea laterală cu colonul descendent; subperitoneal are artera si vena splenica stangă,2/3 inferioare se invecinează cu ansele intestinale din firida colica stangă prin peritoneul parietal posterior . [15]
Raporturile posterioare coincid la ambii rinichi. Superior: insertia lombară a diafragmului și ultimele doua digitații costale, recesul pleural costodiafragmatic (prin trigonul lombo-sacrat). Inferior: ( prin grăsimea pararenală) artera subcostală si ultimul nerv intercostal, nervul iliohipogastric și ilioinghinal, peretele lombar și mușchiul transvers abdominal, mușchiul psoas și tetragonul lombar (mușchiul sacro-spinal, dințat posterior și inferior, coasta 12, mușchiul oblic intern și creasta iliacă).
Marginea medială a rinichiului drept: mușchiul psoas, vena cavă inferioară și ureterul drept, ligamentul ureterorenal. Cea a rinichiului stâng: mușchiul psoas, suprarenala stângă și ureterul stâng, aorta abdominală, duodenul ascendent și arcul vascular al lui Treitz ( artera colică stângă, vena mezenterică inferioară). [17]
Extremitatea superioara se învecinează cu glanda suprarenală, iar cea inferioară cu mușchiul psoas.
Rinichiul este învelit de o capsulă fibroasă formată din fibre de colagen și elastice. Fascia renală prezintă 2 foite una posterioară (Zuckerkandl) și una anterioară, întărită de fascia de coalescență rectocolică Toldt. Foița anterioară se unește medial cu foița anterioară de partea opusă, realizând comunicarea dintre cei 2 rinichi.
Sub capsulă regăsim un strat de fibre musculare netede sub care se află parenchimul renal .[15]
Rinichiul este vascularizat de arterele renale , ce au originea în aorta abdominală și de venele renale care se varsă în cava inferioară. Inervația se realizează prin fibre din ganglionii celiaci, mezenteric superior și aortico renal, din splanhnicul mic si mare , din lanțul simpatic. [17]
Pe secțiune, rinichiul are o zonă medulară și una corticală. Figura nr. 1 Secțiune frontală rinichi stâng, vedere anterioară (modificat după [18])
Zona medulară este formată din 8-14 piramide renale Malpighi care prezintă în vârful lor papilele renale. Tubii Bellini formează striațiuni fine în piramidele renale. Între piramide regăsim columnele renale. Lobul renal este format dintr-o piramidă renală și columnele renale.
Zona corticală prezintă aspect granular și are în componența sa piramidele Ferrein care împreună cu pars convoluta formează lobulul renal.[19]
Microscopic: Tubul urinifer este format din nefron și tub colector.
Figura nr. 2 Alcătuirea nefronului (modificat după [20])
Nefronul este unitatea structurală și functională a rinichiului. Se întâlnesc 2 tipuri de nefroni corticali și juxtamedulari. Nefronul este format din glomerul, tub contorct proximal, ansă Henle și tub contorct distal. . [15]
SHU este complicația EHEC. Hemoragia colitică prodromală postingestie de alimente/ apă contaminate cu EHEC precede SHU cu 7-10 zile. Studiile au arătat că germenii sunt virulenți când alimentele (carne de vacă, miel, pasăre, porc) nu sunt preparate la o temperatură adecvată.
EHEC acționează prin intermediul toxinei Shiga like (Stx1 si Stx2) asemănatoare toxinei shiga produsă de Shiggela și cea din ricin. Stx este o holotoxină AB5 formată dintr-o subunitate A noncovalentă și o subunitate B pentamerică. Infecția cu EHEC determină afectare renală manifestată prin necroză corticală, edemațierea celulelor endoteliale, neutrofilie, tromboză glomerulară și congestie a spațiului subendotelial, liza mezangială.[4]
E coli se fixează de membrana apicală a enterocitelor, determinând distrucția microvililor. Neutrofilele, se presupune că, ar fi cele care transportă toxina Shiga prin sânge până la rinichi. La nivelul celulelor glomerulare endoteliale are loc interacțiunea dintre receptorul de membrană GB3 (globotriazilceramida) și toxină prin subunitatea A enzimatică și subunitatea de legare B. Complexele toxină-receptor sunt endocitate și transportate la aparatul Golgi unde este clivată subunitatea A , ulterior la reticulul endoplasmatic unde are loc clivarea unei adenine de pe ARN ribozomal 28S prin acțiunea subunității A a N glicozidazei și determinând inhibarea sintezei proteice care va determina în final apoptoza.
Studiile au aratat că toxina realizează legaturi stabile cu receptori ai fiecarei celule endoteliale și se internalizează în aproximativ 2 ore.[3] Transportul intracelular este inhibat la 18 șC , datorită scaderii sensibilității celulare.
Conform studiilor, afectarea intreacțiunii proteinei GPP130 cu GB3 se găsește, cu preponderență, în epiteliul tubular și celulele endoteliale glomerulare unde toxina determină apoptoza, necroza și trombocitoza microangiopatică ce duc la insuficienta renală acută. S-a demonstrat ca microtrombii se formează ca urmare a stimularii endoteliale și leucocitare. Stx1 duce la inhibiția clusterului plachetar prin inhibiția ADAMTS13 și cresterea adeziunii plachetare .
GB3 este un glicosfingolipid ce se gasește și în SN, ficat, pancreas, inima, celule hematopoetice.
Figura nr. 3 Semnalizare intracelulară indusă de toxina Shiga . (modificat după.[21])
Verotoxina se leagă de eritrocite printr-o moleculă de pentozilceramide, fiind în competiție cu receptorul GB3.[10] Atât toxina cât și lipopolizaharidul E Coli O157-H7 se leagă de plachete, monocite și neutrofile, formând complexe trombocite-leucocite.Toxina preactivează plachetele, în timp ce lipopolizaharidul se leagă de plachete și le activează prin TLR4 și o P selectină.[22]
Toxina Shiga like crează un mediu inflamator ce contribuie la formarea de trombi. Stx1 crește expresia moleculelor de adeziune celulară cum ar fi E-selectine, ICAM-1,VCAM-1, în timp ce Stx 2 amplifică proteina-1 chemotactică monocitară (MPC-1, CCL2) și IL8. Mai sunt afectate și chemokinele și citokinele infalamtorii ca IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα.
Stx 2, prin acțiunea TNFα, determină scăderea suprafeței de expresie antigenice a trombomodulinei cu 15% .[23] Trombomodulina, cofactor al proteinei C în cascada coagulării, este exprimată endotelial și clivată de elastaza netrofilelor. Interacțiunea toxinei Shiga like cu lipopolizaharidele amplifică efectul citotoxic.
În plasma pacienților cu SHU s-a descoperit un număr mare de multimeri ai factorului vonWillebrand.
În studii pe copii valoarea multimerilor a devenit normală o data cu îmbunătățirea stării pacienților și a avut valori anormale în recidive.[23] Tensiunea de forfecare s-a descoperit că ar fi un factor important în menținerea disfuncției endoteliale din SHU. Astfel, s-a efectuat un studiu care a arătat că atunci când plasma este perfuzată printr-un capilar lung cu o forță de forfecare normal, multimerii mari sunt fragmentați, aparând numeroși multimeri mici.[24]
Fibrina și plachetele obstruează parțial vasele mici, aceasta generând hemoliza prin fragmentarea mecanică a eritrocitelor.[3]
Afectarea renală este diferită funcție de vârsta. Astfel, la copii sub 2 ani modificările la nivel glomerular sunt ușoare și se agravează cu înaintarea în vârstă.
Au fost studii care au arătat activarea complementului în timpul infecției EHEC.
Complementul este un sistem cu rol important în apărare și inflamație, format din 20 de proteine aflate atât în ser cât și extravazate.[19] Activarea complementului determină o cascadă de reacții enzimatice.
Studiile au arătat că Stx2 activează complementul pe calea alternă și prin factorul H, aceasta formează depozite C3 la nivel glomerular. Stx realizează interacțiunea C3b cu P selectina, generând astfel o suprafața endotelială protrombotică. Concluziile studiului au fost neclare cu privire la rolul cascadei complementului, acceptându-se ideea că ar putea contribui la agravarea bolii, dar rămânând nedetreminat dacă inițiază sau nu boala în sine.[4]
Fig.4 Căile complementului (modificat după Nature Reviews) [25]
Trombocitopenia este rezultatul consumului trombocitelor în microtrombi ca urmare a lezării peretelui endotelial.[22]
Un studiu pe șoareci a arătat ca Stx1 acționează pe astrocite, putând afecta și bariera hemato-encefalică.[26]S-a demonstrat că administrarea de IgG atenuează complicațiile neurologice ale Stx2.[27]
Streptococus pneumonie determină consecințe autoimune prin expunerea antigenului Thomsen-Freidenreich și generează o afectare renală mai gravă.[4]
2.1 Atipic
SHU atipic prezintă aceeași triadă caracteristică și SHU tipic, acesta nefiind însoțit de diareea prodromală, de aici și denumirea de SHU D-. Boala poate fi sporadică sau familială, autozomal recesivă sau dominantă.S-au descris cazuri de SHU atipic ca urmarea a deficitului de cofactor membranar proteic(MCP), factor H, ADAMTS13, defect intracelular în metabolismul vitaminei B12.[1]
Deficitul proteazei de clivare a factorului vonWillebrand se regăsește și la copii și poate fi dat prin dobândirea unui anticorp care inhibă activitatea proteinei sau de o mutație autozomal recesivă.
Defecte în metabolismul vitaminei B12 se gasesc la aproximativ 25% din pacienții cu SHUa și se evidentiază prin acidemie metilmalonica și homocisteinurie. Acestea sunt rezultate ca urmare a afectării conversiei în metionină a homocisteinei și transformării metilmalonilCoA în succinilCoA.[1]
SHUa se produce, în majoritatea cazurilor, ca urmare a unui deficit în calea alternă de reglare a complementului.[28]S-a demonstrat că , în cel mai mare număr de cazuri, a existat o mutație genică la nivelul căii complementului.
Infecția , la un individ cu mutații genice, sau anticorpi împotriva proteinelor complementului sunt triggeri ce produc o activare continuă a căii alterne cu generarea complexului de atac membranar.[29]
Fig. 5 Calea alternă (modificat ) [30]
(Calea alternă a complementului este activată prin hidroliza C3 în C3a și C3b. Interacțiunea C3 b cu fragmentul Bb rezultat în urma clivării factorului B de factorul D duce la formarea C3bBb; C3 convertaza declanșează o buclă de amplificare cu hidroliza C3. C3b alături de C3 convertaza formează C5 convertaza care scindează C5 în C5 a și C5 b ducând la formarea complexului de atac membranar.)
Factorul H este o glicoproteină serică sintetizată în ficat, format din 20 de secvențe repetitive ce alcătuiesc proteinele de control ale complementului. Este cel mai important reglator al fazei fluide a căii alterne. Acesta este un cofactor fundamental în medierea conversiei C3b în iC3b, putând bloca formarea C3 convertazei sau generând discocierea C3 convertazei. [29]
Ca mutații ce afectează factorul H, o frecvență crescută o are deleția homozigotă polimorfă a genei ce codifică factorul, a proteinelor 1 si 3.[31]
Mutațiile MCP pot fi heterozigote, homozigote sau heterozigote compuse. În sângele periferic, expresia MCP la nivel leucocitar este scazută, MCP mutant realizând mai greu legătura cu C3b. Nivelul C3 este normal în majoritatea cazurilor, însă un studiu italian a arătat o scadere a concentrației C3 la 27% din pacienți. Se presupune că ar exista mai multe mutații concomitente la nivelul C3 care să fie responsabilă de activarea complementului în faza fluidă. [32]
Majoritatea mutatiilor C3 se referă la abilitatea de a realiza legături cu MCP, și, indirect , cresc capacitatea de legare a CFB de C3b și formarea C3 convertazei. Nivelul plasmatic C3 este scăzut la majoritatea pacientilor (70-80%).
Mutațiile de la nivelul factorului B sunt foarte rare și se manifestă prin legarea excesivă a C3b, cresterea stabilitații și funcției C3 convertazei, cu formarea a unor depozite ale fragmentelor C3 la nivelul celulei endoteliale și a complexelor C5b-9. Nivelul C3 este scăzut, aceste mutații ducând la activarea căii alterne. [29]
La nivelul factorului I mutațiile se traduc prin afectarea funcționării cu modificarea degenerării C3b/C4b în faza fluidă sau pe suprafețe sau prin prin carența secretiei proteice. Nivelul C3 și factorul I sunt modificate la aproximativ o treime din pacienți. Nu exista o interdependență între nivelul C3 și cel al factorului I. Dintre pacienții cu mutații ale factorului, 30% dețin un factor de risc suplimentar pentru SHU atipic.
Trombomodulina ajută la menținerea fluiditații sanguine, ea fiind cofactor pentru calea anticoagulantă [4]Celulele cu modificări ale trombomodulinei au afectată funcția de a degrada C3b și de a forma activatori ai trombinei inhibitori ai fibrinolizei care să cliveze C3a și C5a. În 50% din cazuri valoarea C3 este scăzută.[32]
2.2 Particularități
SHU s-a dovedit a fi asociat cu administrarea de chimioterapice. Astfel s-a demonstrat că apare la doze cumulate de mitomicină mai mari de 60 mg, precum și ca urmare a administrării de platină sau bleomicină ce se pot regăsi în acele scheme de tratament. [33]
De asemenea administrarea cronică de ciclosporină A posttransplant de măduvă, rinichi, inimă, ficat s-a demonstrat a fi responsabilă de cazuri de SHU. S-a descoperit, de Mauer și colaboratorii, un număr mai mare de copii care au dezvoltat SHU recurent postratsplant de la donatori înrudiți. [34]
SHU se regăsește și printre complicațiile virusului imunodeficienței umane.Se presupune că virusul imunodeficienței umane ar fi trigger pentru SHU prin afectarea vasculară directă și că ar potența activitatea verotoxinei determinând toxicitate endotelială. Alți triggeri ce ar putea genera SHU în cadrul infecției HIV ar putea fi ciupercile și alte infecții oportuniste.
3. MORFOPATOLOGIE
Un studiu pe animale a arătat că toxina Shiga 1 poate cauza insuficiență renală acută, hiperkaliemie, proteinurie, și melenă și chiar boală renală cu hematuria, anemie cu schizocite, melenă.
Ambele toxine Shiga, precum și mediatorii inflamatori crează un mediu protrombotic. Stx2 acționează prin scaderea expresiei trombomodulinei de pe suprafața antigenului.
Studiile pe babuini au arătat o îngroșare a membranei bazale glomerulare, dublu contur cu formarea de trombi și afectare endotelială cu celule de tumefacție difuze și denudare endotelială focală. [15] Ca afectare glomerulară post Stx2 regăsim infiltrate eozinofilice și mezangioliză.
Modificările se pot observa, cu preponderență, la nivelul epiteliului glomerular renal.
Epiteliul tubular și celulele endoteliale glomerulare prezintă un conținut bogat în GB3. La acest nivel, Stx realizează apoptoză, necroză și trombocitoză microangiopatică , mergând până la insuficiență renală acută. Infecția cu EHEC determină afectare renală manifestată prin necroză corticală, edematierea celulelor endoteliale, neutrofilie, tromboză glomerulară și congestie a spațiului subendotelial, liză mezangială .[4]
La copiii mai mici de 2 ani găsim îngroșarea peretelui capilarului, edemațierea celulei endoteliale glomerulare care poate determina obstrucția capilară alături de trombi. Dublul contur este dat de desprinderea endoteliului de membrana bazală glomerulară de un strat granular legat de o suprafață fină ce formează noua membrană bazală glomerulară.
La adulți si la copiii mai mari, glomerulii prezintă ischemie, îngroșarea și cudarea peretelui capilar, mergând până la necroză și proliferare extracapilară.
Afectarea mezangială nu este specifică SHU, aceasta regăsindu-se și în alte patologii ca glomerulonefrita, glomeruloscleroza diabetică, hipertensiunea malignă.
Fig. 6 Colorarea imunohistochimică a C3 și C9 în carul unei biopsii renale la un pacient cu SHU: a. Depozite endoteliale de C3 într-un glomerul cu alterări ischemice la un pacient cu SHU atipic și mutații ale C3.
b. Localizare mezangială și subendotelială difuză a C9 în glomerulul unui pacient cu SHU atipic și mutație CFH [10]
La nivel arterial și arteriolar renal, expansiunea subendotelială determină îngustarea severă a lumenului. Stratul intimal al arteriolelor interlobulare (cel mai des afectate) este îngroșat ca urmarea infiltrarii peretelui cu eritrocite și fibrină, acesta prezintă si necroză.Celulele stratului miointimal au fost asemanate cu o ceapă, ca urmare a dispunerii concentrice.Proliferarea endotelială duce la formarea unor structure glomeruloide ,ca urmarea dilatației anevrismale endoteliale ce apare uneori. [3]
Microangiopatia prombotică este caracteristică SHU și poate fi :
-glomerulară
-arterială
– necroză corticală.
Fig 7 Examenul histopatologic al leziunilor renale la primate după administrarea de Stx1 și Stx 2.Evaluarea microscopică a secțiunii renale cu leyiuni dependente de doza de Stx1/Stx2 administrată I.V .A-C evidențiază afectarea structurii glomerulare, creșterea edemului tubular și a hemoragiei o data cu creșterea toxinei Stx1.Doza de 100 ng/kg de toxină a avut efect letal în 3-4 zile generând SHU, insuficiență renală acută și raspuns inflamator sistemic. D-Doza de 50 ng/ kg de toxina Stx2 este relativ severă și letală în ziua 5 post provocare prin inducerea SHU și insuficiență renală.[4]
4. Manifestări clinice
SHU prezintă etiologii diferite, dar forma de manifestare clinică este aceeași.
Incubația durează 12 zile cu o medie de 3-4 zile. Boala debutează cu diaree nonsanghinolentă, vărsături, crampe abdominale, tenseme, putând fi însoțită sau nu de febră. Diareea devine sanghinolentă la mai mult de jumătate din pacienți după 1-2 zile. Doar 5 % din cazurile de colită hemoragica devin SHU.[5] E. coli O157:H7 produce diaree asociată sau nu cu febră, dar manifestările sunt extrem de dureroase asemănatoare colitei ulcerative.
Copiii afectați prezintă diaree prodromală în 91% din cazuri și în 57% din cazuri diareea este sanguinolentă. [1]
Insuficiența renală acută se poate manifesta prin hematurie, proteinurie, oligurie , doar în 40% din cazuri mergând pâna la anurie.Verotoxina 1 este predispusă a se lega de glomerulul sugarului, de aici și severitatea manifestărilor la copiii sub 2 ani. [6]
Astenia, paloarea și purpura sunt semnele clinice ale anemiei (hemoglobina sub 8g/dl) și trombocitopeniei (sub 150 x 10(9) plachete/l).
Sunt afectate organe ca SNC, sistemul gastrointestinal, ficat, pancreas.
Afectarea neurologică poate afecta până la 30% din pacienți și poate prezenta drept cauză uremia și hiponatremia, hipertensiunea arterială, microtrombozele SNC. Regăsim somnolență, stupor, convulsii, comă. De cele mai multe ori aceste simptome dispar concomitent cu boala, putând rămâne sechele ca retard de dezvoltare, de învățare și probleme comportamentale, deficite motorii focale și convulsii. Numărul pacienților cu sechele neurologice permanente a fost raportat a depăși 20% din cazuri. [35] Au fost studii care au arătat microangiopatie trombotică cerebrală cu hemoragie și infarct. S-au găsit și cazuri cu afectare cerebrală, fară a avea, însă, și afectare vasculară.
Pacienții pot prezenta semne neurologice focale postinfarct cerebral ca ataxie, hemipareză, mișcări involuntare. Diagnosticul este pus de CT/IRM .[6]
Digestiv, este afectat întregul tract gastrointestinal putând fi întâlnite colita hemoragică, necroza intestinală, perforație intestinală, prolaps rectal, peritonită, invaginație, megacolon toxic. Foarte rar sunt afectate colonul ascendent și transvers. La examenul anatomopatologic al colonului regăsim infiltrat inflamator, edem, hemoragie și necroză.
Clinic observăm hepatomegalie însoțită sau nu de creșterea transaminazelor. Foarte rar asociem intoleranța glucidică cu afectarea pancreasului.[1]. Enzimele pancreatice au valoare mărită. Imagistic se regăsesc elemente de pancreatită. Are loc și o scădere a secreției insulinei. [6]
La sfârșitul fazei acute a SHU sunt mai bine evidențiați calculii biliari care determină apariția hemolizei.
Colita hemoragică poate merge până la perforație sau infarct intestinal.
Hipovolemia apare ca urmare a pierderilor gastrointestinale, ducând până la insuficiența renală acuta prin asocierea hemoglobinemiei, hiperbilirubinemiei, hiperuricemiei.
Insuficiența cardiacă congestivă poate fi accelerată de hipertensiune, retenția de fluide ca urmare a oligoanuriei , uremiei și anemie, dar si miocarditei si pericarditei, atunci când este cazul. Persistența oligoanuriei și hipertensiunii pot merge până la insuficiență renală reziduală.
Afectarea respiratorie poate apare ca urmare a unei detrese respiratorii acute.
Shigeloza asociată SHU poate da coagulare intravasculară diseminată, necroză corticală și apoptoză renală. [3]
În cadrul sindromului hemolitic uremic atipic nu regăsim diaree prodromală,dar mare parte prezintă vomă și manifestări respiratorii la prezentare. Înregistrează cele mai mari procente cu privire la necesitatea dializei pe perioade mari de timp, precum și cu privire la mortalitate, comparativ cu SHU tipic.
Pacienții cu SHU dat de pneumococ, se prezintă pentru pneumonie, meningită, sinuzită, otită medie. Față de SHU tipic , SHU dat de pneumococ prezintă un debut mai sever , trombocitopenia și oliguria au durată mai mare.prezintă manifestări comune ca pancreatită, colecistită, purpură fulminans, tromboză, putând merge până la pierderea auzului. [33]
5. Explorări paraclinice
În diagnosticul sindromului hemolitic uremic sunt utile atât investigațiile uzuale, cât și teste specifice.
Hematologic:
Anemia hemolitică microangiopatică , diagnostic dat de:
valorea hemoglobinei este <8g/dl
prezența schizocitelor în sângele periferic precum și a altor modificări ale aspectului morfologic al eritrocitelor, rezultat al traumelor mecanice
reticulocitoză.Aceste modificări se regasesc la 10% din celulele seriei roșii.
testul Coombs este negativ în această afecțiune.
Nivelul lactat dehidrogenazei este mărit, la fel și cel al bilirubinei, dar și peroxidarea lipidică.
Sunt scăzute activitatea antioxidativă și valorile haptoglobinei, acestea fiind aproape nedetectabile.[34]
Trombocitopenia caracterizată de:
valoarea trombocitelor este in jur de 40,000/mm3 .
toxina produsă de E. coli O157:H7 stimulează agregarea plachetară și scade sinteza prostaciclinei, determinând astfel formarea intravasculară de trombi. Este necesară măsurarea timpului de protrombină și a timpului parțial de tromboplastină
Leucocitoza (50,000-60,000/uL) apare în SHU produs de STEC.
Teste pentru ADAMTS13
Cercetările au arătat o creștere a degradării fibrinei serice . [1]
Hiperglicemia este un semn constant.[5]
Regăsim și modificări electrolitice ca urmare a deshidratării și insuficienței renale acute:
potasiu, fosfatul și fosforul au valori serice crescute
natriul și calciul au valori scăzute.
acidoză.
În aceste situații se recomandă efectuarea unei electrocardiograme.
Acidul uric este , de asemenea, crescut ca urmare a deshidratării.
Afectarea renală este evidențiată prin creșterea creatininei serice, rata de filtrare glomerulară scăzută, hematurie microangiopatică și proteinurie subnefrotică.[6]
Tromboza microangiopatică arteriolară este leziunea histologică renală întâlnită mai frecvent la pacienții cu SHU în care complementul este cauza. [33]
Biopsia renală este necesară pentru examenul anatomopatologic unde se evidențiază microangiopatie trombotică glomerulară la pacienții cu STEC. Se observă o îngroșare a pereților capilarelor, cu un dublu contur rezultat ca urmare a lărgirii spațiului subendotelial. De asemenea edemul endotelial, formarea de trombi, mezangioliza sunt elemente definitorii cărora li se asociază necroza fibrinoidă urmată de necroza corticală. Modificările endoteliale sunt date de citokinele inflamatorii, chemokine, sistemul complement și cel al coagulării. [6]
Teste coprologice : Este necesară efectuarea unor teste screening în vederea diferențierii formelor de SHU. Astfel se pot realiza teste pentru evidențierea toxinei din scaun , culturi din scaun, teste serologice pentru anticorpi antipolizaharidici și Ig M pentru identificarea celor mai frecvente forme. Efectuarea PCR este necesar pentru genele toxinei Shiga.[33]
Se pot realiza culturi din sânge, dar și din spută, urină, LCR pentru diagnosticul etiologic.
Clisma baritată pune în evidență pseudotumori caracteristice SHU cu diaree sanguinolentă.
Alți markeri ce pot fi evidențiați: -factorii C3 și C4 ai complementului , scăzuți în SHU. Valorile normale nu exclud o boală ce afectează complementul.
-factorii H și I ai complementului pot fi normali în mutații
-anticorpi împotriva factorului H
-factorul B al complementului
-nivelul trombomodulinei serice
-leucocite CD46
Tabel nr.1
Sindromul hemolitic uremic atipic la copii: vârsta la debut și concentrația plasmatică C3 ca indicatori ai anomaliei complementului prioritari screeningului.[32]
FH: factor H; FI: factor I; MCP: cofactor proteic membranar
Este necesară serologia pentru HIV și boli autoimune care pot da SHU cum ar fi lupusul eritematos sistemic.
De asemenea, în unele cazuri ,este indicat screeningul pentru metabolismul cobalaminei. .[37]
Ecografia renală poate pune în evidență
în perioada oligo/anurică un rinichi normal sau mărit, cu imagine hiperecogena a cortexului și imagine hipoecogenă a piramidelor renale. La ecografia Doopler observăm scăderea sau absența fluxului arterial periferic diastolic renal
în perioada de recuperare fluxul arterial prezintă o creștere treptată.[6]
Fig. 8 Creșterea ecogenității renale la un pacient cu SHU.[6]
CT-ul și IRM-ul sunt folosite cu scopul evidențierii leziunilor de la nivelul sistemului nervos. Pot fi văzute leziuni de substanță cenușie bilateral sau edem cerebral difuz.
IRM-ul este mai sensibil decât CT-ul, având o mai mare acuratețe în detectarea edemului , demielinizării, traumelor primare de la nivel cerebral. Imaginile T2 ponderate scot în evidență edemul vasogenic, demielinizarea, infarctul lacunar dat de fibrele nervoase degenerate și glioză.[36]Studiile făcute de Steinbern et al au arătat că modificările de la nivelul ganglionilor bazali sunt caracteristice SHU. Donnerstag et al. au descoperit că o importnață aparte o au și talamusul și substanță albă cerebrală.[39]
Pe EEG , în cazurile ușoare, activitatea bazală este anormală comparativ cu cazurile severe unde are loc o activitate paroxistică anormală și o creștere a undelor lente.[6]
S-au efectuat studii în urma cărora s-au găsit modificări ale metabolismului glutationului de la nivel eritrocitar, acesta putând duce la apariția anemiei hemolitice. În același studiu s-au măsurat și alți compuși, astfel s-a observat o scădere a activității enzimatice antioxidante, dar valori crescute ale malonildialdehidei și carboxi și methemoglobinei.[39]
Sindromul hemolitic uremic atipic la copii: vârsta la debut și concentrația plasmatică a C3 ca indicatori ai anomaliilor complementului cu prioritate în screening.
Tabel nr. 2
Investigații recomandate la pacienții cu SHU atipic. [37]
6.Diagnostic diferențial
Manifestările digestive ca durerea abdominală severă , diareea sanguinolentă, febra,leucocitoza sunt întâlnite și în alte infecții enterice date de Salmonella, Shigella, Campylobacter și Amebiasis. În infecțiile enterice, deshidratarea dă valori crescute ale creatinine serice și componentei azotate a ureei sanguine, comparativ cu SHU nu prezintă anemie microangiopatică și trombocitopenie.[13]
Anemia hemolitică , trombocitopenia și insuficiența renală se regăsesc și în sepsisul sever, în coagularea intravasculară diseminată și în vasculita sistemică.
Diferențierea de sepsisul sever este simplă, distincția făcându-se pe baza istoricului clinic. [1]
În SHU, comparativ cu CID fibrinogenul are valori normale sau crescute, timpul de coagulare este crescut, markerii de coagulare sunt ușor crescuți, schizocitele au valori foarte mari. Insuficiența renală este rezultatul microangiopatiei trombotice glomerulare cu sau fără necroză tubulară,comparatic cu Cid unde apare ca urmare a necrozei tubulare. [4]
Vasculita sistemică prezintă și manifestări ca rush , artralgie ,trombocitemie normală ,neuropatie preponderent periferică .
Verotoxina poate da manifestări asemanatoare apendicitei, colitei ulcerative acute cu megacolon, invaginației intestinale.
Tabel nr. 3 Clinica la prezentare a diferitelor subgrupuri de SHU și purpura trombotică trombocitopenică și investigațiile necesare confirmării diagnosticului.[32]
SHU-sindrom hemolitic uremic; TTP-purpură trombotică trombocitopenică; MMACHC- acidurie metilmalonică și homocisteinurie; STEC-toxina Shiga produsă de Escherichia coli; Stx- toxină Shiga-like; LPS: lipopolizaharid
7.Tratament
Prevenție
Actualmente nu se cunoaște tratamentul care să prevină apariția bolii.
Se recomandă prepararea corespunzătoare a alimentelor, astfel carnea trebuie gătită la o temperatură de 68șC, laptele să fie pasteurizat, este necesară spălarea adecvată a legumenlor și fructelor, controlul epidemiologic al apei, dar și o igienă riguroasă.
Este de preferat izolarea purtatorilor asimptomatici de E. coli O157:H7 și introducerea în colectivitate după ce au avut 2 coproculturi negative.[5]
Faza diareică este importantă, aceasta necesitând echilibrarea hidroelectrolitică prin administrarea de bolusuri saline ce au ca scop reducerea intensitații trombozelor, hipoxia și leziunile ischemice asociate, hipoperfuzia.
Administrarea de fosfomicină oprește evoluția spre SHU a colitei hemoragice, dacă este utilizată în primele zile de boală. [40]
Hiperhidratarea și deshidratarea au o importanță deosebită prin riscurile asociate.
Tratament :
1.reechilibrare volumică cu soluții izotonice.Dacă se efectuează după instituirea oliguriei sau anuriei, cantitatea administrată trebuie sa nu depășescă cantitatea de apă pierdută atât prin pierderi sensibile, cât și insensibile.[6]
Hiperhidratarea și deshidratarea au o importanță deosebită prin riscurile asociate. Hiperhidratarea poate asocia edem pulmonar, dezechilibru hidroelectrolitic, hipertensiune, insuficiență cardiacă. Monitorizarea atentă a funcțiilor vitale ocupă un rol deosebit.
Suplimentarea potasiului este necesară în hipokaliemia severă.
2.Transfuzii: Transfuziile de masă eritrocitară sunt necesare în anemii severe, trombocitopenie marcată , sângerări active, situații în care hemoglobina scade rapid sau are valori sub 6-7g/dl. Expansiunea volemică poate fi prevenită prin administrarea diureticelor. [5]
Transfuziile pot fi prevenite prin administrarea de eritropoetină în stadii incipiente.
Reacțiile adeverse ce pot apărea sunt creșterea bilirubinei și calculi biliari
Transfuziile de masă trombocitară sunt recomandate doar in sângerările severe.
3.Tratamentul antihipertensiv:Hipertensiunea este dată de hipervolemie, activarea sistemului renină angiotensină aldosteron cu ischemie renală și poate produce complicații ca insuficiența cardiacă acută și sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară.
Hipervolemia poate fi combătută prin administrarea de
diuretice: – furosemid- de elecție, 1-5mg/kg/doză
– dializă
Dializa peritoneală s-a demonstrat a reduce rata de mortalitate și morbiditate dacă este administrată la timp, studiile aratând că poate influența și recuperarea functiilor renale la pacienții la care s-a efectuat timp de 16 luni. [1].
terapie volemică
Antihipertensivele de elecție sunt blocantele orale de canale de Calciu (nifedipină, amlodipină).În urgență este folosită nicardipina perfuzabilă. Inhibitorii sistemului renină angiotensină pot fi asociați calciu blocantelor și folosiți pe termen lung. [6]
Deși interferă cu fluxul sangvin renal , inhibitorii enzimatici de angiotensin convertază s-a demonstrat a avea efect renoprotectiv la pacienții cu proteinurie sechelară[1].Enalapril actionează pe angiotensinogenkinaza 2.Losartanul are un efect proteinuric accentuat.
4.Terapia renală substitutivă
Criterii: oligurie (0,5mL/kg/h in ultimele 12 ore) /anurie, hiponatremie (120 mEq/L), hiperkaliemie (6.5 mEq/L), acidoză (pH<7.20), hipertensiune, insuficiență cardiacă, edem pulmonar și afectarea renală neresponsive la tratament.
Modalități:-dializa peritoneală
-hemodializă intermitentă
-hemodiafiltrare continuă[6]
Tabel nr. 4 Caracteristicile diferitelor tipuri de dializă[6]
5. Plamafereza:In cadrul SHU atipic trebuie instituită o dată cu stabilizarea pacientului.Este de primă intenție.Riscul transmiterii diverselor virusuri nu poate fi evitat decât prin cunoașterea sursei de la care provine plasma. [1].
6.Terapia antitrombotică nu s-a demonstrat a fi eficientă in tratamentul SHU. Ea poate fi utilizată la pacienții cu SHU care asociază și CID.
7.Encefalopatia asociată STEC : NU s-au făcut suficiente studii pentru a fi observata eficiența pulsterapia cu metilprednisolon. Aceasta se efectuează în paralel cu terapia suportivă atunci când apar modificari neurologice.[6]
8.Tratamentul antibiotic este contraindicat ,studiile dovedind că acestea reprezintă un factor de risc .Testele efectuate s-au realizat cu betalactamine (peniciline și cefalosporine), florochinolone, trimetroprim.Studiile realizate cu azitromicină nu au evidențiat o predispoyiție spre agravarea sau inducerea SHU. [6]
Atipic
SHU atipic dat de neregularități ale complementului prezintă ca tratament de primă intenție plasma terapia.Plasmafereza este de preferat datorită compușilor .
Un studiu realizat de Legendre et al. a pus în discuție întarzierea normalizării LDH-ului după administrarea de Eculizumab la pacienții cu SHU atipic rezistenți la plasmaterapie.
Studiile au arătat ca modificările în activitatea complementului nu este relevantă din punct de vedere al prognosticului, găsindu-se grupuri de pacienți la care activarea complementului a continuat după remisiunea sub tratament, precum și viceversa.[41]
Eculizumabul este un anticorp recombinat,umanizat, monoclonal tip imuoglobulina G anti C5 , interferând cu generarea complexului de atac membarnar C5a și C5b-9.Este necesară vaccinarea antimeningococ(Neisseria meningitidis)cu cel puțin 2 săptămâni anterioare introducerii eculizumabului și terapia profilactică cu penicilină G,datorită riscului crescut de infecție la care expune acesta. [42] Trialurile clinice au pus în lumină efectul inhibitor pe care eculizumabul îl exercită asupra microangiopatiei trombotice, generând ameliorarea funcției renale precum și inversarea hemolizei și trombocitopeniei.
Figura nr. 9 Blocarea activării terminale a complementului.Eculizumab se leagă de C5 și previne formarea complexului de atac al membranei prin reducerea scindării C5 la C5a și C5b. (modificat după [32])
Transplantul renal nu este recomandat la pacienții cu mutații ale factorului H, I și B ale complementului, precum și a C3. De asemenea, nu este recomandat trasplantul între rude deoarece mutațiile pot fi moștenite.[6]
Riscul cel mai mare de recurență se gasește la pacienții cu mutații la nivelul factorului H, este urmat de mutațiile de la nivelul factorului I și de la nicelul C3. Cel mai mic risc de recurență s-a înregistrat în cazul mutațiilor MCP. Manifestările care anunță recurența pot fi proteinuria și deteriorarea funcțională a grefei, nefiind necesară întreaga suită de manifestări tipice SHU.
S-a luat în considerare și transplantul ficat-rinichi, dar încă nu sunt cunoscute toate riscurile și beneficiile, numarul de pacienți la care s-a efectuat această procedură fiind mic(20 de pacienți).[32]
În afectarea metabolică a cobalaminei tratamentul se face cu vitamina B12.
SHU dat de pneumococ se recomandă a fi tratat cu transfuzii eritrocitare sau plachetare spălate.Terapia cu plasmă nu poate fi efectuată întrucât pneumococul accentuează hemoliza.[6]
Studiile nu au scos în evidență utilitatea anticoagulantelor ,steroizilor, prostaciclinei, imunoglobulinelor cu administrare intravenoasă în tratamentul SHU. [3]
S-au facut făcute cercetări care au vizat eficacitatea medicamentului SYNSORB Pk(o particulă de dioxid de siliciu legată covalent la o trizaharidă. Faza a 2a a studiilor au arătat că este indicat la copiii cu gastroenterită și că este necesar un test care să diagnosticheze rapid SHU în vederea efectuării unor trialuri eficiente.[43] Cu toate acestea nu s-au putut demonstra eficiența și siguranța utilizării acestui medicament.
Tratamentul este suportiv, nefiind identificat până în momentul de față tratamentul specific toxinei, și antibioticele sunt contraindicate.
8.Evoluție
25% din pacienții cu SHU tipic evoluează cu insuficiență renală pe termen lung și 12% din pacienții au insuficiență renală în stadiu final la 4 ani. Alte manifestări pot fi hipertensiune arterială, boli cardiovasculare și diabet. [4]
După 2 saptămâni de la apariție, bolnavii au o evoluție favorabilă, rata de filtrare glomerulară revenind la normal. Poate fi afectat fluxul sangvin renal, existănd unele teorii conform cărora în SHU tipic poate apărea scăderea numarului de nefroni ce pot progresa spre o boală renală. Se recomandă urmarirea proteinuriei, hipertensiunii, ratei de filtrare glomerulare, ecografii ale aparatului renal.
În urma transplantului renal, riscul de recidivă a fost sub 1%.[1]
La 10 ani, studiile au arătat că, aproximativ jumătate din pacienți au rată de filtrare glomerulară <80 ml/min/1.73 m2 și 60% au funcție renală normală. [3]
Ghidurile recomandă urmarirea albuminuriei, proteinuriei și tensiunii arteriale:
timp de 15 ani la pacienții care au avut nevoie de dializă în faza acută sau au fost anurici mai mult de 6 zile, a pacienților care aveau <2 ani la debutul bolii și nivelul creatininei a fost ≥1,5 mg /dL.
-Toată viața la pacienții care au avut modificări ale valorilor albuminuriei, proteinurie, funcție renală modificată, hipertensiune pe parcursul controalelor.
-5 ani la pacienții care au avut o evoluție favorabilă,fara sechele renale.[6]
Terapia substitutivă renală a dus la ameliorarea ratei mortalitații de-a lungul timpului.
Albuminuria poate fi folosită ca marker în identificarea precoce a pacienților cu insuficiență renală cronică postSHU.
Hipertensiunea are o incidență crescută la pacienții care au asociat proteinurie și disfuncție renală.
S-a observat a avea un prognostic nefavorabil pe termen lung pacienții ce au dezvoltat necroză corticală și microangiopatie glomerulară.
Microtrombii pancreatici pot produce moartea celulelor ducând la diabet zaharat și pancreatită cronică.
Digestiv se pot găsi și litiază biliară, stricturi colonice, mai ales pe segmentele transvers și ascendent .
S-au înregistrat situații în care pacienții au dezvoltat epilepsie, hemiplegie, sângerare corticală, disfuncție psihomotorie.
De asemenea,evoluția pe termen lung poate duce la miocardită, microangiopatie trombotică cardiacă, cardiomiopatie dilatativă, tamponadă cardiacă, ischemie miocardică.
Atipic:
Prognosticul pentru SHUa este neîmbucurator în ciuda recomandarilor ce constau în administrare de plasmă și măsuri de terapie intensivă. Jumătate din pacienții cu SHUa prezintă diverse afecțiuni renale, necesintând și dializă.
Recurența este de 100% la cei cu factor H normal, dar cu nivele mici de C3, 45% la cei cu deficit al factorului H și de 28% la cei cu mutații la nivelul factorului H și nivel scăzut de C3.[1]
III Parte specială
Scop și obiective
Scopul studiului este evaluarea pacienților cu sindrom hemolitic uremic în vederea unei mai bune cunoașteri a patologiei și administrarea promptă a tratamentului suportiv.
Obiectivele studiului cuprind:
recunoșterea precoce a simptomatologiei de debut
orientarea rapidă a diagnosticului
recunoșterea complicațiilor
evitarea complicațiilor
importanța dializei peritoneale și rapiditatea introducerii acesteia
modalitățile de evaluare a patologiei
felul în care cunoașterea sursei influențează evoluția
Metodologie
Studiul realizat este unul retrospectiv, observațional, descriptiv, longitudinal.
Acesta s-a desfășurat în perioada 1 ianuarie 2011- 31 decembrie 2016(?)și a cuprins 61 de pacienți ai departamentului de nefrologie pediatrică al Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Maria Sklodowska Curie, București.
Au fost incluși pacienții care au prezentat triada: anemie hemolitică microangiopatică, trombocitopenie și insuficiență renala acută. S-au luat în considerare manifestările de debut, etiologia, diversele opțiuni terapeutice precum și complicațiile apărute.
Materiale:
Informațiile despre pacienți de la prezentare și pe toată durata internării erau deja inregistrare. Datele au fost colectate din foile de observație și registrele clinicii.
Studiul a fost realizat și evaluat statistic folosind Microsoft Excel.
Date colectate:
Au fost înregistrate numele, prenumele, vârsta.
Genul- masculin, feminin- a fost folosit pentru evaluarea parametrilor și frecvenței asociate.
Hemoleucograma și alți parametrii biochimici (uree, creatinină) au oferit datele necesare diagnosticării și supravegherii evoluției bolii.
De asemenea, tratamentul administrat precum și prezența sau absența complicațiilor au ajutat la definitivarea imaginii de ansamblu asupra sindromului hemolitic uremic.
Rezultate:
Incidența pacienților în perioada 2011-2016
Tabel nr.5 Număr total de pacienți: 61
Figura nr.10 Incidența SHU pe ani în intervalul 2011- 2016
Tabelul evidențiază numărul de pacienți asociat fiecărui an. Astfel, în anul 2011 și 2014 au fost diagnosticați 4 pacienți, în anul 2012 au fost 11 pacienți , iar în anul 2013 au fost 3 pacienți.În anul 2016 s-a înregistrat un număr de 7 cazuri, iar în 2016 un număr de 32 de cazuri. Aceste date sunt prezentate și în graficul de mai sus.
Distribuția pacienților în funcție de gen :
Tabel nr.6 Număr total de pacienți: 61
Figura nr. 11 Distribuția pacienților în funcție de gen
Din totalul de 61 de cazuri, majoritatea au fost înregistrate la persoanele de sex feminin. Astfel numărul fetițelor a fost de 36 , în comparație cu cel al băieților care a fost de 25. Graficul arată valoarea procentuală a numărului de pacienți 59% fete și 41% băieți.
Distribuția SHU pe grupe de vârstă:
Tabel nr.7 Număr total de pacienți: 61
Figura nr.12 Distribuția pacienților pe grupe de vârstă
Tabelul arată distribuția cazurilor pe grupe de vârstă. Astfel , 22 de pacienți s-au încadrat în categoria de vârstă sub un an (0-11 luni). Următoarea grupă de vârstă, 1-2 ani, a fost formată din 23 de pacienți. Urmatoarele grupe de vărstă, 2-3 ani și 3-4 ani, au avut un număr de pacienți de 9 și respectiv 6 copii.Un singur pacient din cei incluși în studiu a avut vârsta de 11 ani.Graficul pune mai bine în evidență numărul mare de pacienți care se încadrează în primele 2 gupe de vârstă (sub 1 an și 2-3 ani).
Distribuția pe grupe de vârstă -2016
Tabel nr.8 Număr total de pacienți: 32
Figura nr. 13 Distribuția pe grupe de vârstă pentru anul 2016
Atât tabelul cât și graficul de mai sus indică faptul că, în anul 2016, numărul de pacienți din categoria de vârstă sub 1 ani a fost de 15, iar în categoria 1-2 ani de 12. Categoriile 2-3 ani și 3-4 ani au avut câte 2 pacienți fiecare. Un singur pacient a avut vârsta de 11 ani.
Etiologia sindromului hemolitic uremic:
Tabel nr.9 Număr de persoane : 61
Figura nr.14 Etiologia bolii
Din totalul cazurilor din cei 5 ani ai studiului , doar în 13 cazuri( 21%) a fost incriminat E coli, în majoritatea cazurilor, un număr de 3 pacienți au avut alți agenti patogeni ca Salmonela , Clostridium dificile. Pentru 45 de pacienți, agentul etiologic ramânând necunoscut.
Prin prisma numărului mai mare de cazuri, în anul 2016 s-au putut efectua teste suplimentare în vederea identificării agentului patogen.
Etiologia bolii-2016
Tabel nr.10 Număr de pacienți:32
Din tabel și grafic , reiese faptul că , în anul 2016, numărul pacienților cu etiologie necunoscută a reprezentat majoritatea. Astfel în 21 de cazuri (66%) etiologia a rămas necunoscută, în 8 cazuri E coli enterohemoragic a fost responsabil de apariția bolii.La 10% din pacienți etiologia a fost reprezentată de Salmonela, 1 pacient , și Clostridium dificile , 2 pacienți.
Figura nr. 15 Distribuția pacienților cu sindrom hemolitic uremic funcție de etiologie , în anul 2016.
Simptomatologia de debut :
Datorită cazuisticii mai abundente în anul 2016, am decis să acord o atenție sporită acestui an, putând astfel observa și evoluția bolii de-a lungul anilor.
Toți pacienții s-au prezentat cu scaune diareice, pe întreaga perioadă a studiului.
Tipurile de scaune de la debut
Tabel nr.11 Număr de pacienți: 32
Figura nr. 16 Tipurile de scaune de la debut
Tabelul și figura asociată acestuia evidențiază tipurile de scaun apărute la debutul bolii, la pacienții din clinică. Majoritatea au prezentat scaune cu striuri mucosangvinolente și un număr foarte mic au avut scaune sangvinolente. Astfel, 7 pacienți (22%) au avut scaune cu mucus, 13 pacienți (41%) au avut scaune mucosangvinolente, un singur pacient a avut scaune sangvinolente.Un număr de 11 pacienți s-au prezentat cu scaune apoase.
Alte simptome la debut în 2016 sunt prezentate în tabelul următor
Tabel nr.12 Număr pacienți: 32
Tabelul de mai sus sintetizează simptomele care au însoțit prodromul diareic al pacienților în anul 2016, același pacient putând avea multiple manifestări. Simptomele care au predominat au fost edemele și vărsăturile, urmate de hematurie și purpură. Astfel, edemele s-au regăsit la 18 pacienți, vărsăturile la 11, hematuria și elementele peteșiale/purpura la 5 persoane fiecare. Ocazional s-au regăsit prolapsul/ tenesmele la 3 pacienți, iar icterul și convulsiile hiponatremice la 2, respectiv un pacient.
Figura nr.17 Manifestări apărute la debutul sindromului hemolitic uremic.
O altă manifestare prezentă la debut a fost febra.
Distribuția febrei
Tabel nr.13 Număr de pacienți :32
Figura nr.18 Alte manifestări
În tabelul și figura alăturate este indicat caracterul infecțios al sindromului hemolitic uremic în anul 2016.Chiar dacă 24 de pacienți(75%) au fost afebrili , 8 pacienți(25%) au prezentat febră.
Diureza în momentul internării
Tabel nr.14 Număr total de pacienți: 61
Figura nr.19 Diureza la internare
Tabelul prezintă valoarea diurezei raportat la numărul de pacienți. Din cei 61 de pacienți, 20 s-au prezentat cu anurie, 25 cu oligurie și 23 au avut diureza normală. Aceleași rezultate sunt evidențiate și în grafic, astfel, 33% au avut anurie, 41% au avut oligurie și 26% s-au prezentat cu diureza păstrată.
Figura nr.20 Diureza la debut, în anul 2016
În anul 2016, procentele au fost puțin diferite. Numărul pacienților cu anurie a fost de 9 , aceasta reprezentând 28%, al celor cu oligurie 13, reprezentând 41%, iar al celor cu diureză normală a fost de 10, reprezentând 31%.
Variația ureei și creatininei în anul 2016
Tabel nr.15 Număr de pacienți: 32
Figura nr. 21 Variația ureei și creatininei în anul 2016
Graficul de mai sus ilustrează variația ureei și creatininei la cei 32 de pacienți spitalizați în anul 2016.Cea mai mare valoare a creatininei a fost de 5.06 mg/dl, iar a ureei a fost de 271 mg/dl. Cele mai mici valori au fost de 0.3 mg/dl în cazul creatininei și de 5 mg/dl pentru uree. Se observă o evoluție simetrica a celor 2 variabile, fapt evidențiat și în tabel.
Hemoleucograma:
Varianția valoarii hemoglobinei pe grupe de vârstă
Tabel nr.16 Număr de pacienți: 61
.
Figura nr.22 Variația valoarii hemoglobinei pe grupe de vârstă
În tabelul de mai sus este determinată variația valorii hemoglobinei funcție de grupele de vârsta.
În categoria de vârstă sub 1 an 5 pacienți au avut hemoglobina sub 7 g/dl, 15 pacienți au avut valori ale hemoglobinei între 7 și 10 g/dl și 2 pacienți au avut valori între 10 și 12 g/dl.Nici un pacient nu a avut hemoglobină la parametrii normali.
Următoarea categorie se referă la cei cu vârsta între 1 și 2 ani. 5 dintre aceștia au avut valori ale hemoglobinei sub 7 g/dl, 10 copii au avut valori între 7 și 10 g/dl, 6 au avut hemoglobina între 10 și 12 g/dl și doar 2 pacienți au avut valori peste 12 g/dl.
Categoria de vârstă de 2-3 ani a prezentat 5 pacienți cu hemoglobină sub 7 g/dl, 3 pacienți cu valori între 7 și 10 g/dl, un singur pacient cu valori între 10 și 12 g/dl și nici un pacient cu hemoglobină normală.
Ultima categorie de vârstă îi cuprinde pe cei peste 3 ani. Dintre aceștia 4 pacienți au avut valori ale hemoglobinei cuprinse între 7 și 10 g/dl și câte un pacient în restul intervalelor de referință ale hemoglobinei, sub 7, între 10 și12 g/dl și respectiv peste 12 g/dl.
Variația valorii hemoglobinei :
Tabel nr.17 Număr pacienti: 32
Figura nr.23 Variația valorii hemoglobinei în anul 2016
Graficul și tabelul de mai sus scot la iveală variația valorii hemoglobinei în anul 2016 .În 3 cazuri valoarea hemoglobinei a fost sub 7 g/dl, majoritatea pacienților , 60%, au avut valori între 7 și 10 g/dl , un număr de 7 pacienți au avut valori ușor modificate de 10 pâna la 12 g/dl. Doar 3 pacienți (9%) au avut hemoglobina normală.
Distribuția pacienților funcție de valoarea trombocitelor
Tabel nr.18 Număr de pacienți:61
Figura nr.24 Distribuția pacienților funcție de valoarea trombocitelor
În tabelul de mai sus este prezentată distribuția cazurilor, având ca variabilă valoarea trombocitară.Din cei 61 de pacienți ai celor 5 ani de studiu, 7 au avut valori ale trombocitelor de 20/ μL sau sub 20/ μL, 9 dintre ei au valori între 21-40 / μL, 15 pacienți au valori între 41-60*/ μL. Un număr de 14 pacienți au fost găsiți cu valori plachetare între 61-80/ μL,în 7 cazuri valorile au fost între 81-100*/ μL, iar la 5 pacienți numărul trombocitelor a fost între 100-150/ μL. Doar 4 pacienți au avut valori normale ale trombocitelor.
Valoarea trombocitelor la pacienții cu elemente peteșiale în anul 2016
Tabel nr.19 Număr pacienți: 32
Figura nr.25 Valoarea trombocitelor la pacienții cu elemente peteșiale în anul 2016
Tabelul scoate la lumină valorile trombocitare care determină apariția elementelor peteșiale. Din totalul de 32 de pacienți, unul a avut trombocitele sub 20/ μL,5 au avut un număr între 21-40/ μL și 9 pacienți au avut trombocitele între 41-60/ μL. La 7 pacienți valoarea plachetelor a fost între 61-80/ μL și doar 2 pacienți au avut trombocite între 81-100/ μL. Valori ale trombocitelor între 100-150/ μL și peste 150/ μL au avut un număr de câte 4 pacienți.Elementele peteșiale au apărut la valori ale trombocitelor de 21- 40/ μL la un număr de 3 pacienți, la valorile plachetare de 61-80/ μL și 81-100/ μL câte un pacient a prezentat aceste manifestări.
Evoluția pacienților pe durata internării:
Complicații generale
Tabel nr.20 Număr pacienți:61
Figura nr.26 Distribuția pacienților cu SHU în funcție de complicații
În tabel sunt prezentate diversele complicații apărute la pacienți pe durata celor 5 ani ai studiului. Un număr de 24 de pacienți au avut complicații neurologice, cei mai mulți, 40 de pacienți, au prezentat afectare cardiacă și 13 pacienți au fost găsiți cu afectare renală. La 17 din cei 61 de pacienți s-au găsit modificări hepatice și la 4 cazuri au fost descoperite invaginații intestinale/ enterocolite. În grafic este prezentată valoare procentuală a acestora.
Complicații generale 2016
Tabel nr.21 Număr de pacienți:32
Figura nr.27 Distribuția pacienților cu sindrom hemolitic uremic în funcție de complicații ,în anul 2016
Tabelul și graficul indică complicațiile survenite în anul 2016 la pacienții cu sindrom hemolitic uremic. Cei mai mulți pacienți, în număr de 30, au avut afectare cardiacă. Aceștia au fost urmați de cei cu afectare neurologica, 16 la număr , urmați la rândul lor de cei cu afectare hepatică, în număr de 14. În 9 cazuri medicii s-au confruntat cu stop cardiorespirator și la 7 pacienți s-a întâlnit afectare renală.Un număr de 6 pacienți au avut afectare pulmonară și soar 1 pacient afectare digestivă. Alte complicații apărute au fost: infecții ale tractului urinar la 8 pacienți, tromboză venoasă profundă și bacteriemie, regăsite la câte 3 cazuri fiecare, și peritonită fungică la 2 pacienți.
Evoluția pacienților pe durata internării: hipertensiune
Tabel nr.22 Număr de pacienți 61
Fig nr.28 Valorile tensiunii arteriale la pacienții cu SHU
Din cei 61 de pacienți, 27 au avut hipertensiune, iar 34 nu au avut. În grafic este prezentată valoarea procentuală, astfel 44% din cazuri au fost cu hipertensiune , iar 56% fără.
Valoarea tensiunii arteriale și alte patologii cardiace asociate, în anul 2016
Tabel nr.23 Număr pacienți:32
În anul 2016,17 pacienți au avut hipertensiune și 15 au fost fără. Cei cu hipertensiune au avut și alte patologii cardiace asociate, astfel majoritatea (7 pacienți) au avut hipertrofie ventriculară stângă, 2 pacienți au avut insuficiență aortică, 3 insuficiență mitrală și un pacient a fost găsit cu insuficiență cardiacă, doar 4 pacienți au avut hipertensiune izolată.
Figura nr.29 Valoarea tensiunii arteriale și alte patologii cardiace asociate, în anul 2016
Distribuția pacienților funcție de valoarea tensiunii arteriale și de stopul cardiorespirator
Tabel nr.24 Număr pacienți:32
Figura nr. 30 Distribuția pacienților funcție de valoarea tensiunii și de stopul cardiorespirator
În anul 2016, dintre pacienții hipertensivi, 5 au suferit stop cardiorespirator, iar din cei fără hipertensiune 3 cazuri au avut stop cardiorespirator.Dintre cei fără stop cardiorespiratot 12 au avut hipertensiune și 12 au fost fără hipertensiune.Aceleași date sunt prezentate și în grafic.
Distribuția pacienților pe baza complicațiilor neurologic
Tabel nr.25 Număr persoane: 32
Figura nr .31 Distribuția pacienților pe baza afectării neurologice, în 2016
În tabelul și graficul de mai sus sunt semnalate complicațiile neurologie din anul 2016. Din cei 32 de pacienți, 6 au avut convulsii, 4 au suferit encefalopatie uremică, 2 dintre ei au intrat în comă.Un singur pacient a avut hematom cerebral, 2 copii au suferit AVC și un pacient a fost găsit cu atrofie cerebrală și microhemoragii.
Distribuția pacienților în funcție de tipurile de dializă:
Tabel nr.26 Număr pacienți:61
Din 61 de pacienți din cei 5 ani ai studiului, 42 au necesitat dializă și doar 19 nu au avut nevoie.
În grafic este oferită valoarea procentuală, astfel 64% din pacienți au fost dializați peritoneal, în 3% din cazuri s-a efectuat hemofiltrare și în 2% din cazuri s-a efectuat hemodializă.
Figura nr.32 Distribuția pacienților în funcție de tipul de dializă.
Distribuția sedințelor de dializă pe grupe de vârstă
Tabel nr.27 Număr pacienți:32
.
Figura nr.33 Distribuția pe grupe de vârstă în funcție de numărul zilelor de dializă , în 2016
În anul 2016, dintre pacienții care nu au făcut dializă 5 aveau sub 1 an, 2 aveau între 1 și 2 ani și tot atâția aveau peste 3 ani.
Dintre cei care au făcut 10 sau mai puține ședințe de dializă unul a avut sub 1 an , 5 au avut între 1 și 2 ani și un singur pacient a avut peste 3 ani.
Majoritatea celor care au făcut între 11 și 20 de ședințe au avut sub 1 an , aceasta însemnănd 6 cazuri, 4 pacienți au avut între 1 și 2 ani și 2 pacienti au avut vărste între 2 și 3 ani.
Cei care au avut nevoie de 21 și până la 50 de ședințe au fost, majoritatea, 3 cazuri, sub un an și un pacient între 1 și 2 ani.
Numărul de ședințe de dializă funcție de valoarea creatininei
Tabel nr.28 Număr de pacienți:32
Figura nr.34 Numărul de ședințe de dializă funcție de valoarea creatininei
Graficul arată că o valoare mare a creatininei este proporțională cu un număr crescut de ședințe de dializă.Un număr de 21 de ședințe de dializă s-au efectuat la pacienți cu valori ale creatininei de5.06, 3.32 mg/dl.Cazurile fără ședințe de dializă au avut valori normale sau ușor crescuteale creatininei.
Rata de mortalitate:
Tabel nr.29 Număr pacienți: 61
Din totalul pacienților din cei 5 ani de studiu, majoritatea pacienților au supraviețuit , astfel fiind înregistrate un număr de 4 decese. În grafic este prezentată valoarea procentuală, astfel rata mortalitații este de 7 %.
Figura nr.35 Rata mortalității
Discuții
Sindromul hemolitic uremic este caracterizat de triada clasică de anemie, trombocitopenie și insuficiență renală.
Un număr important de cazuri a fost înregistrat în anul 2016 fapt pentru care am decis sa dăm o importanță aparte acestui an.
În cei 5 ani de studiu sindromul hemolitic uremic a avut o ușoară preponderență feminină. Boala s-a manifestat mai ales la cei cu vârste cuprinse între 1 și 2 ani, încadrându-se în rata de incidență globală. În 2016 s-a regăsit mai pregnant la cei sub 1 an.
Etiologia a rămas necunoscută la majoritatea pacienților. Dintre cei cu etiologie cunoscută , un rol aparte l-a avut E coli enterohemoragic.
Toți pacienții au avut diaree la debut, deci studiul nostru se referă la sindromul hemolitic uremic primar, tipic.
Dintre simptomele de debut, au predominat diareea cu striuri mucosangvinolente, 44% dintre pacienți avănd scaune cu striuri sau sangvinolente , procent mai scăzut decăt cel înregistrat în Emisfera Nordică.De asemenea un număr mare de pacienți s-au prezentat cu edemele și vărsăturile. Majoritatea pacienților au fost afebrili.
Foarte puțini pacienți au avut diureza normală, cei mai mulți fiind oligurici. Studii efectuate în Germania și Austria [44] arată că 40% dintre pacienți prezintă anurie, valoare apropiată de cea a studiului actual în care procentul de pacienți anurici a fost de 33% pe cei 5 ani și de 28% în anul 2016.Un studiu efectuat în Japonia[45] a înregistrat o valoare a oliguriei și anuriei de 47%.În studiul nostru , 74% din pacienți au oligurie și anurie, în anul 2016 procentul acestora scăzând la 69%
Hemoleucograma a arătat valori ale hemoglobinei care indică, în majoritatea cazurilor, anemie medie.
Din punct de vedere al tratamentului ne-am concentrat pe ședințe de dializă, metoda de elecție fiind dializa peritoneală. Același studiu efectuat în Germania și Austria arată că dializa se efectuează la 40-60% din numărul total de cazuri, valoarea mult diferită de cea a studiului japonez unde dializa a fost efectuată la 27% din pacienți. Studiul nostru prezintă un procent ușor crescut față de studiului european, înregistrând o valoare de 69%. Rapiditatea introducerii dializei la cei cu hipervolemie , hiperpotasemie, acidoză, hiponatremie, oligurie neresponsive la tratament influențează prognosticul și complicațiile ulterioare.
Cei mai mulți pacienți au avut complicații cardiace și destul de mulți au avut complicații neurologice. HTA a fost asociată cu hipertrofia de ventricul stâng în 41% din cazuri.Complicațiile neurologice care au dominat au fost convulsiile urmate de encefalopatia uremică. Ghidurile [6] arată că în până la 30% din situații pacienții au avut complicații neurologice și în peste 50% din cazuri acestea se manifestă sub forma convulsiilor.În studiul nostru numărul copiilor cu convulsii a fost mai mic, 37% din cei de 25% de pacienți cu complicații neurologice.
Rata mortalitații a fost de 7%.
Limitele studiului sunt reprezentate de numărul mic de pacienți , nu toți pacienții au avut posibilitatea identificării specifice a agentului etiologic, sunt pacienții ai sectiei de nefrologie a Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Maria Sklodowska Curie, București, prezintă caracteristicile geografice și obiceiurile alimentare ale localitații ți județelor învecinate, studiul s-ar putea extinde și la alte spitale din București și din țară.
IV. CONCLUZII:
Sindromul hemolitic uremic este caracterizat de triada trombocitopenie, anemie microangiopatică și insuficiență renală.
Sindromul hemolitic uremic se întâlnește la copiii sub 5 ani și prezintă un prodrom diareic, cel mai uzual. Cea mai frecventă cauză este toxina Shiga produsă de E coli.
Pentru prevenția și controlul SHU este critică prevenția infecțiilor date de agenții patogeni incriminați în apariția bolii, în special în locurile unde accesul la tratament este deficitar
Capacitatea de detecție a genotipului O 157 cat mai rapid poate avea un impact semnificativ asupra diagnosticului și măsurilor terapeutice
Este necesară introducerea rapidă a dializei la pacienții neresponsivi la tratamement cu hiponatremie, hiperpotasemie.
Managementul SHU rămâne suportiv.
Complicațiile și sechelele din SHU includ modificări la nivelul SN, cardiac, respirator, gastrointestinal , putând merge până la sepsis. O atenție deosebită trebuie acordată manifestărilor extrarenale în faza acută precum și urmarirea pe termen lung a modificarilorde la nivel renal.
Bibliografie
AMIRLAK, I. and AMIRLAK, B. (2006), Haemolytic uraemic syndrome: An overview (Review Article). Nephrology, 11: 213–218. doi:10.1111/j.1440-1797.2006.00556.x
Geerdink LM, Westra D, Van Wijk JAE, Dorresteijn EM, Lilien MR, Davin JC, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome in children: Complement mutations and clinical characteristics. Pediatric Nephrology. 2012.
Remuzzi G, Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome.Perspective in clinical medicine. Kidney Int. 1995;
Mayer CL, Leibowitz CS, Kurosawa S, Stearns-Kurosawa DJ. Shiga toxins and the pathophysiology of hemolytic uremic syndrome in humans and animals. Toxins. 2012.
Bălgrădean Mihaela, Elena Berghea, Eliza Cinteză, Doinița Sfrijan , Patologie actuala in nefrologia pediatrică,ed.Medbook 2016
Takashi Igarashi , Shuichi Ito , Mayumi Sako , Akihiko Saitoh , Hiroshi Hataya , Masashi Mizuguchi , Tsuneo Morishima , Kenji Ohnishi , Naohisa Kawamura , Hirotsugu Kitayama , Akira Ashida , Shinya Kaname , Hiromichi Taneichi , Julian Tang, Makoto Ohnishi . Study group for establishing guidelines for the diagnosis and therapy of hemolytic uremic syndrome. Guidelines for the management and investigation of hemolyticuremic syndrome, Japanese Society of Nephrology 2014, Clin Exp Nephrol (2014)
Rivas M, Padola NL, Lucchesi PMA, Massana M. Diarrheagenic Escherichia coli in Argentina. In: Torres AG, editor. Pathogenic Escherichia coli in Latin America. Oak Park (IL), Estados Unidos: Bentham Science Publishers Ltd.; 2010. p. 142–61.
Natalia Amigo, Qi Zhang, Ariel Amadio, Qunjie Zhang, Wanderson M. Silva, Baiyuan Cui, Zhongjian Chen, Mariano Larzabal, Jinlong Bei , Angel Cataldi, Overexpressed Proteins in Hypervirulent Clade 8 and Clade 6 Strains of Escherichia coli O157:H7 Compared to E. coli O157:H7 EDL933 Clade 3 Strain,PLoS One, 2016
Gianluigi Ardissino,Stefania Salardi,Elisa Colombo,Sara Testa,Nicolò Borsa-Ghiringhelli ,Fabio Paglialonga,Valentina Paracchini,Francesca TelIlaria Possenti,Mirco Belingheri,Cristina Felice Civitillo,Stefano Sardini,Rossella Ceruti,Carlo Baldioli,Paola Tommasi,Luciana Parola,Fiorella Russo,Silvana Tedeschi . Epidemiology of haemolytic uremic syndrome in children. Data from the North Italian HUS network. European Journal of Pediatrics , 2016, Volume 175, Issue 4, pp 465–473
Mele C, Remuzzi G, Noris M. Hemolytic uremic syndrome. Seminars in Immunopathology. 2014
Bălgrădean Mihaela, Rinichiul în patologia copilului, vol.1, Ed. Universitară Carol Davila 2011
Azadi R, Calabrese K, Stroup J. Hemolytic uremic syndrome caused by Shiga toxin-producing Escherichia coli 0111. The Journal of the American Osteopathic Association. 2010.â
Patrick Niaudet, Tej K Mattoo, Sheldon L Kaplan, Melanie S Kim, Clinical manifestations and diagnosis of Shiga toxinproducing Escherichia coli (STEC) hemolytic uremic syndrome (HUS) in children, 2013
Laurence J. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome ( aHUS ): Making the Diagnosis Plus : A Review of Case Studies Division of Hematology and Medical Oncology Atypical Hemolytic Uremic Syndrome ( aHUS ): Making the Diagnosis. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2012.
Ranga Viorel, Anatomia rinichiului , ed Cerma .2002
http://www.creeaza.com/familie/medicina/ANATOMIA-RINICHIULUI-SI-CAILOR919.php
Papilian Victor , Anatomia omului- vol. II Splanhnologia, Ed.ALL, 2001, pg 194-209
http://www.creeaza.com/familie/medicina/FIZIOLOGIA-SI-FIZIOPATOLOGIA-R585.php
Guyton &Hall, Tratat de fiziologie a omului ,editia a 11a., Ed. Medicală Calisto,2007
https://www.studyblue.com/notes/note/n/lab-13-14-and-15/deck/6366205
Carla Zoja , Simona Buelli , Marina Morigi. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome:pathophysiology of endothelial dysfunction. Pediatric Nephrologie .2010
Stahl A.L., Sartz L., Karpman D. Complement activation on platelet-leukocyte complexes and microparticles in enterohemorrhagic Escherichia coli-induced hemolytic uremic syndrome. Blood. 2011;.
Fernandez G.C., Loo M.W., van der Velden T.J., van der Heuvel L.P., Palermo M.S., Monnens L.L. Decrease of thrombomodulin contributes to the procoagulant state of endothelium in hemolytic uremic syndrome.Pediatr. Nephrol. 2003;
H-M. Tsai, I.I. Sussman, R.L. Nagel Shear stress enhances the proteolysis of von Willebrand factor in normal plasma, Blood, 83 (1994)
http://www.nature.com/nrmicro/journal/v3/n12/fig_tab/nrmicro1289_F1.html?foxtrotcallback=true
Landoni V.I., Schierloh P., de Campos Nebel M., Fernandez G.C., Calatayud C., Lapponi M.J., Isturiz M.A. Shiga toxin 1 induces on lipopolysaccharide-treated astrocytes the release of tumor necrosis factor-alpha that alter brain-like endothelium integrity. PLoS Pathog. 2012;
Greinacher A., Friesecke S., Abel P., Dressel A., Stracke S., Fiene M., Ernst F., Selleng K., Weissenborn K., Schmidt B.M., et al. Treatment of severe neurological deficits with igg depletion through immunoadsorption in patients with Escherichia coli O104:H4-associated haemolytic uraemic syndrome: A prospective trial. Lancet.2011
Josep M. Campistol, Manuel Arias, Gema Ariceta, Miguel Blasco, Mario Espinosa,Josep M. Grinyó, Manuel Praga, Roser Torra, Ramón Vilalta, Santiago Rodríguez de Córdoba . An update for atypical haemolytic uraemic syndrome:diagnosis and treatment. A consensus document,Nefrologia 2013
Patrick Niaudet, Tej K Mattoo, Melanie S Kim. Atypical hemolytic uremic syndrome in children: Complement mediated hemolytic uremic syndrome.UpToDate 2016
Keir LS, Marks SD, Kim JJ. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: Current molecular mechanisms and future therapies. Drug Design, Development and Therapy. 2012.
Lianne M. Geerdink , Dineke Westra , Joanna A. E. van Wijk ,Eiske M. Dorresteijn , Marc R. Lilien , Jean-Claude Davin , Martin Kömhoff ,Koen Van Hoeck , Amerins van der Vlugt ,Lambertus P. van den Heuvel Nicole , Nicole C. A. J. van de Kar. Atypical hemolytic uremic syndrome in children: complement mutations and clinical characteristics. Pediatr Nephrol. 2012
Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome . Orphanet Journal of Rare Diseases. 2011. Available from: http://www.ojrd.com/content/6/1/60
Patrick Niaudet, Tej K Mattoo,Melanie S Kim. Overview of hemolytic uremic syndrome in children. Official reprint from UpToDate:www.uptodate.com ©2016 UpToDate
D. Hebert, R.K. Sibley, S.M. Mauer. Recurrence of hemolytic uremic syndrome in renal transplant recipients.Kidney Int, 30 (1986), pp. S51–S58\
Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M, et al. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(7):1218–1228.
Jun Fujii,Yoshimasa Kinoshita, Toshiro Kita, Aiichiro Higure,Tae Takeda, Noriyuki Tanaka și Shin-Ichi Yoshida. American Society for Microbiology Magnetic Resonance Imaging and Histopathological Study of Brain Lesions in Rabbits Given Intravenous Verotoxin National Children’s Medical Research Center, Infection and Immunity.1996
Gema Ariceta &, Nesrin Besbas , Sally Johnson ,Diana Karpman , Daniel Landau , Christoph Licht ,Chantal Loirat , Carmine Pecoraro , C. Mark Taylor ,Nicole Van de Kar , Johan VandeWalle ,Lothar B. Zimmerhackl . Guideline for the investigation and initial therapyof diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. The European Paediatric Study Group for HUSPediatr Nephrol .2009
Abdussamet Batur,Muhammed Alpaslan, Alpaslan Yavuz, Aydın Bora și Mehmet Deniz Bulut. Hemolytic Uremic Syndrome Causing Multicystic Leukoencephalomalacia. Pol J Radiol. 2016
S. Turi, I. Németh, I. Vargha, B. Matkovics. Oxidative damage of red blood cells in haemolytic uraemic syndromeVTEC 94, International Symposium and Workshop on “Verocytotoxin (Shiga-like toxin)-producing Escherichia coli infections.Bergamo, Italy (1994)
Bălgrădean Mihaela, Patologie actuală în nefrologia pediatrică,ed Economică, 2005
Gesa Schalk , Michael Kirschfink , Cyrill Wehling ,Sara Gastoldi , Carsten Bergmann , Bernd Hoppe Lutz. A complicated case of atypical hemolytic uremic syndrome with frequent relapses under eculizumab. WeberPublished online: March 2015
Sibylle Tschumi , Mathias Gugger & Barbara S. Bucher ,Magdalena Riedl ,Giacomo D. Simonetti. Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome:long-term clinical course and histological findings.Pediatr Nephrol .2011
Peter C Rowe, Ruth Milner, Elaine Orrbine, Terry P Klassen, Paul G Goodyer, Andrew M MacKenzie, George A Wells, Francois Auclair, Colline Blanchard, Hermy Lior, David J Rafter, Peter N McLaine and Glen D Armstrong. A PHASE II RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF SYNSORB-PK FOR THE PREVENTION OF HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME IN CHILDREN WITH VEROTOXIN-PRODUCING E. COLI (VTEC) GASTROENTERITIS, The American Pediatric Society and The Society for Pediatric Research.1997
Gerber A, et al. Clinical course and the role of Shiga toxin-producing Escherichia coli infection in the hemolytic-uremic syndrome in pediatric patients, 1997–2000, inGermany and Austria: a prospective study. J Infect Dis. 2002;186:493–500. (level 4)
Kamioka I, et al. Japanese Society for Pediatric Nephrology: Risk factors for developing severe clinical course in HUS patients: a national survey in Japan. Pediatr Int. 2008;50:441–446 (level 4)
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: UNIVERSITEATEA de MEDICINĂ și FARMACIE CAROL DAVILA București MEDICINĂ GENERALĂ SINDROMUL HEMOLITIC UREMIC particularitati clinice,evolutive si… [309667] (ID: 309667)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.