UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI [309538]

ASPECTE EPIDEMIOLOGICE ȘI CLINICE ALE INFECȚIEI CU CLOSTRIDIUM DIFFICILE ȊN BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE

Conducător științific:

Prof. Dr. Anca TRIFAN

Doctorand: [anonimizat]. Oana Cristina STOICA

IAȘI 2017

INTRODUCERE

Infecția cu Clostridium difficile a [anonimizat], această infecție devine o povară semnificativă pentru sistemul medical.

[anonimizat], [anonimizat], [anonimizat], [anonimizat]. Acesta este și cazul pacienților cu boli inflamatorii intestinale, o entitate patologică a cărei patogeneză este incomplet elucidată și al cărui management terapeutic încă reprezintă o provocare pentru orice clinician. Vârsta tânără și/medie precum și absența de cele mai multe ori a [anonimizat] o țintă a dezvoltării infecției cu Clostridium difficile în prezența altor factori favorizanți.

[anonimizat] o parte cercetarea incidenței și a [anonimizat], [anonimizat] a țării noastre sub diferite aspecte (demografic, clinic, biologic, terapeutic), [anonimizat].

[anonimizat], care mi-a oferit pe lângă o bogată și inepuizabilă cazuistică și onoarea de a [anonimizat] m-a [anonimizat], seriozitate și dragoste față de actul medical și de cercetarea științifică.

Pe parcursul întregii activități de cercetare, m-am bucurat de îndrumarea unor cadre universitare dedicate.

[anonimizat] l-a acordat de a mă îndruma în specialitatea de gastroenterologie și de a-mi călăuzi pașii în demersul științific desfășurat. [anonimizat], [anonimizat], un model profesional de urmat atât în prezent cât și în viitor. Sprijinul, atenția, încrederea și răbdarea acordate sunt motive pentru care o asigur pe domnișoara profesor Anca Trifan de profunda mea recunoștință.

Cu deosebit respect doresc să mulțumesc domnului Prof. Dr. [anonimizat], căldura și înțelegerea pe care le-a manifestat neîncetat. Profesionalismul, [anonimizat], [anonimizat]-au pus amprenta în formarea mea profesională și individuală.

Mulțumesc din suflet d-nelor dr. [anonimizat]ela Dimache, care m-au ajutat și sfătuit permanent, făcând parte din comisia de îndrumare a lucrării.

Mulțumesc prietenilor și tuturor colegilor mei pentru sprijinul moral acordat neîncetat în toți acești ani de colaborare.

Nu aș fi reușit nici fără suportul moral și sacrificiile familiei mele de care sunt foarte mândră – părinții Tudorița și Constantin, fratele Aurelian.

LISTĂ DE ABREVIERI

5-ASA – acid 5-aminosalicic

BII – boli inflamatorii intestinale

BC – boală Crohn

BPOC – bronhopneumopatie cronică obstructivă

C. difficile – Clostridium difficile

CRP – proteina C reactivă

CWP66 – proteina membranei celulare

CDAI – indexul de activitate al bolii Crohn

ELISA – Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay

ELFA – Enzyme-Linked Fluorescent Assay

EDS – endoscopie digestivă superioară

EDI – endoscopie digestivă inferioară

GDH – glutamat dehidrogenază

GroEL- proteina de legare a fibronectinei

FliC – flagelina

HDS – hemoragia digestivă superioară

HCC – hepatocarcinom

HTAE – hipertensiunea arterială esențială

ICD – infecție cu Clostridium difficile

IPP – inhibitori de pompă de protoni

ICC – insuficiență cardiacă congestivă

NAP1- North-American pulso-type 1

NIS – National Inpatient Sample

PCR – polymerase chain reaction

pANCA – anticorpi perinucleari anti-citoplasmă a neutrofilului

RCUH – rectocolită ulcero-hemoragică

TNF – factor de necroză tumorală

TcdA – toxina A

TcdB – toxina B

S. boulardii – Saccharomyces boulardii

VSH – viteza de sedimentare a hematiilor

PARTEA GENERALĂ

Capitolul I

Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale

I.1. Aspecte generale

Bolile inflamatorii intestinale (BII), cu principalele entități – rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) și boala Crohn (BC), reprezintă un grup de afecțiuni inflamatorii cronice ale tractului gastrointestinal, cu evoluție ondulantă, marcată de perioade de activitate și de remisiune. În ultimii ani, s-au efectuat progrese importante cu privire la înțelegerea epidemiologiei BII. Incidența și prevalența acestora au înregistrat o creștere continuă în întreaga lume, atât în populația adultă cât și în populația pediatrică.

În mod tradițional, cele mai crescute rate de incidență și prevalență înregistrate atât pentru BC cât și pentru RCUH au fost raportate în țările dezvoltate din America de Nord și Europa de Vest (1). Ilustrarea incidenței BII în lume se regăsește în fig.I.1 (2).

America de Nord (Canada, Statele Unite ale Americii), este citată cu cele mai înalte rate de incidență ale BII. Astfel, în perioada anilor 1920-2004, ratele anuale de incidență în America de Nord au evidențiat variații între 0 și 19,2/100.000 locuitori pentru RCUH și 0-20,2/100.000 locuitori pentru BC. În ceea ce privește studiile de prevalență, estimările în cazul BC au variat de la 16,7 la 318,5/100.000 locuitori, respectiv de la 37,5 la 248,6/100.000 locuitori pentru RCUH (3).

Figura I.1. Harta globală a incidenței BII

Adaptat după Cosnes J (2)

Incidența și prevalența BII au fost raportate ca fiind crescute în țările occidentalizate, cu înregistrarea unor incidențe foarte mari în Canada (19,2/100.000 pentru RCUH și 20,2/100.000 pentru BC), Nordul Europei (24,3/100.000 pentru RCUH în Islanda și 19,6/100.000 pentru BC în Regatul Unit), și în Australia (17,4/100.000 pentru RCUH și 29,3/100.000 pentru BC). Similar, prevalența a fost ridicată în Europa (505/100.000 pentru RCUH în Norvegia și 322/100.000 pentru BC în Italia), și Canada (248/100.000 pentru RCUH și 319/100.000 pentru BC) (3,4). În plus, cele mai mari rate de incidență și prevalență au fost raportate în Canada, unde aproximativ 0.7% din populația țării suferă de BII (5,6).

Distribuția neomogena a BII, cu diferențe mari între diferitele zone geografice, a determinat apariția unui adevărat gradient regional. Astfel, în Europa, în ultimele decade a fost descris un gradient nord-sud, cu incidențe ridicate în Regatul Unit, Țările Scandinave, Islanda, și incidențe reduse în Portugalia, Croația sau Grecia (7). Totuși, acest gradient regional pare sa fie contestat de experiențe epidemiologice recente, care demonstrează rate de incidențe mari ale BII în Australia și Noua Zeelandă. Totodată, s-a ridicat ipoteza existenței unui gradient vest-est în Europa, confirmat de rezultatele studiului ECCO-EpiCom (European Crohn´s and Colitis Organisation´s Epidemiological Committee), care a relevat rate de incidență crescute pentru BII în Europa de Vest comparativ cu Europa de Est (1,9/100.000 locuitori pentru BC și 2,1/100.000 locuitori pentru RCUH). Ratele medii anuale de incidență în anul 2010 pentru BC, au fost de 6,5/100.000 locuitori în Europa de Vest, respectiv 3,1/100.000 locuitori în Europa de Est; pentru RCUH – 10,8/100.000 locuitori respectiv 4,1/100.000 locuitori (8).

De asemenea, incidența BII a continuat să crească în zonele inițial cu incidență redusă, un exemplu în acest sens fiind Asia (9). Studiul ACCES (Asia-Pacific Crohn´s and Colitis Epidemiology Study), desfășurat in anul 2011 de către Ng și colab., a confirmat prevalența în creștere a BII, precum și o incidență a BII de 1,37/100.000 locuitori în Asia, 3,44/100.000 locuitori în China, respectiv 23,67/100.000 locuitori în Australia (10).

Conform ultimelor evaluări epidemiologice, Orientul Mijlociu aduce în prim plan o incidență crescută a BII în comunitatea de evrei, dar fără diferențe semnificative față de populația din America de Nord, respectiv Europa de Vest. O creștere a incidenței a fost observată în Liban (incidența medie anuală pentru RCUH a fost de 4,1/100.000 locuitori și 1,4/100.000 locuitori pentru BC), Arabia Saudită și Iran (11,12).

În populația pediatrică, se observă un pattern diferit al incidenței BII, caracterizat prin predominanța BC față de RCUH (13). Astfel, în cadrul unui studiu populațional efectuat în Suedia, incidența BC a fost estimată la 9,2/100.000 persoane/an, în timp ce incidența RCUH la copii evaluată în aceeași perioadă a fost de 2,8/100.000/persoane/an (14).

Interesant este faptul că se consideră că zona geografică joacă un rol important în apariția și dezvoltarea BII. Un exemplu în acest sens îl reprezintă studiile pe emigranți, care au demonstrat că migrarea dintr-o zonă cu prevalență redusă a BII într-o zonă cu prevalență ridicată, cresc riscul unui individ de a dezvolta una dintre BII (13). Un studiu efectuat de Barreiro și colab., care a analizat situația emigranților din Spania către alte țări din Europa, a demonstrat existența unui risc crescut de BII în rândul emigranților, în contextul schimbării stilului de viață, respectiv a industrializării majore (15). De altfel, variațiile de incidență ale BII au orientat interesul evaluărilor epidemiologice către o serie de factori care s-ar putea corela cu distribuția neomogenă a bolii în populație. Printre principalii factori evaluați în analizele epidemiologice se numără vârsta, sexul, mediul de proveniență, fumatul, apendicectomia, dieta și predispoziția genetică.

În raport cu vârsta, incidența BII este maximă între a doua și a patra decadă de viață, cu o medie de vârstă ușor mai mare în cazul RCUH comparativ cu BC. Se consideră că incidența BII pe decade de vârstă prezintă o distribuție bimodală cu un prim vârf la pacienții cu vârste cuprinse între 20 și 39 de ani, urmat de un al doilea vârf de incidență la peste 60 de ani, care conform ultimelor studii nu a fost confirmat (13,16). Formele pediatrice reprezintă aproximativ 7-20% din totalul cazurilor de BII (17,18).

Distribuția pe sexe este relativ egală, cu excepția unor studii care indică o frecvență mai mare a RCUH (60%) în cazul bărbaților, dar cu o frecvență de apariție a BC cu 20-30% mai mare la femei în zonele cu incidență crescută (2). În zonele cu incidență în creștere a BII cum este Asia, se constată o predominanță a sexului masculin în BC dar cu o distribuție aproximativ egală în cazul RCUH. De asemenea, în Asia, vârsta la diagnostic este mai mare comparativ cu țările din Europa, iar cel de-al doilea vârf de incidență este rar observat (9).

Repartiția BII în raport cu mediul de proveniență, urban-rural, a identificat o pondere mai mare a BII în mediul urban (13). Stilul de viață diferit, educația, precum și expunerea la anumiți factori cum ar fi dieta, agenții infecțioși sau industriali, poluarea, pot contribui la creșterea riscului de dezvoltare a BII. Soon și colab., într-un studiu publicat în 2012, a evidențiat asocierea mediului urban cu un risc semnificativ crescut de apariție a BII (19).

Fumatul reprezintă unul dintre cei mai studiați factori de mediu cu implicare în dezvoltarea BII. În prezent se consideră că fumatul este factor de risc major pentru BC, în contradicție cu rolul protectiv demonstrat pentru RCUH (20). În mod paradoxal, RCUH este mai frecventă la nefumători și la foștii fumători, la aceștia din urmă asociindu-se cu o evoluție nefavorabilă și un număr mare de spitalizări (21,22). În schimb, BC este mai frecventă la fumători, cu forme mai severe și cu un risc crescut de recurențe postoperatorii (23).

Un alt factor epidemiologic disputat este apendicectomia, considerată ca având rol protectiv pentru RCUH, și factor de risc pentru BC. Într-un studiu de cohortă desfășurat în perioada 1964-1993, care a inclus 212963 pacienți apendicectomizați, s-a identificat o reducere cu 55% a riscului de apariție a RCUH înaintea vârstei de 20 de ani (24). Comparativ, apendicectomia în BC este susținută de unele studii ca factor de risc, în timp ce alte studii nu au obiectivat o relație certă cu aceasta (25).

Numeroase studii au încercat sa demonstreze o relație de cauzalitate între dietă si susceptibilitatea de dezvoltare a BII. Deși majoritatea datelor sunt deficitare în contextul expunerii multifactoriale, cert este ca există o asociere între BII și dieta bogată în carbohidrați, alimente fast-food, respectiv săracă în fibre, fructe și legume (26). Totodată, se consideră că dieta poate determina alterări ale permeabilității tractului gastrointestinal cu modificări secundare la nivelul microbiotei intestinale (27). Pornind de la alterarea microbiotei, s-a conturat o nouă ipoteza epidemiologică a "igienei", conform căreia o igienă precară pare a avea un rol protectiv pentru dezvoltarea BII. Astfel, utilizarea redusă a antibioticelor, prezența animalelor de companie precum și expunerea la variați patogeni enterici sunt propuși ca factori de protecție în cadrul acestei ipoteze (28, 29). Mai mult decât atât, absența expunerii la diferite infecții enterice în perioada copilăriei se asociază cu un risc crescut pentru BII, în special pentru BC (30, 31).

Recent, s-a manifestat un interes crescut pentru componenta genetică implicată în etiopatogeneza BII, cu identificarea a peste 163 de loci de susceptibilitate pentru BII (32, 33). Dovezi consistente asupra implicării factorului genetic în dezvoltarea BII sunt aduse în primul rând de studiile epidemiologice pe gemeni și familiile acestora. Astfel, estimările studiilor europene efectuate în Suedia, Germania și Regatul Unit au demonstrat rate de incidență a BC la gemenii monozigoți de aproximativ 20-50%, în timp de incidența la gemenii dizigoți a fost mai mică de 10% (34).

Au fost aduse în prim plan mutații genice specifice asociate cu BII. Dintre acestea, cea mai cunoscută este mutația genei pentru receptorul NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain 2), prezentă în BC (35). O altă modificare genetică asociată cu BC este reprezentată de diferite variante ale receptorului pentru interleukina IL-23R (36). În cazul RCUH, o referință pentru susceptibilitatea genetică evaluată epidemiologic constă în prevalența anticorpilor pANCA, care prin titruri crescute reprezintă un suport pentru selectarea indivizilor cu predispoziție pentru BII. Acest marker serologic este prezent la 88% dintre pacienții cu RCUH și într-un procent de 15-25% la pacienții cu BC (37).

În cele din urmă, epidemiologia BII este un proces complex, în permanentă schimbare. Cert este faptul că, interacțiunile dintre factorii de mediu și componenta genetică, cu răsunet ulterior asupra microbiotei intestinale, influențează apariția și evoluția BII. Identificarea mecanismelor care stau la baza acestor interacțiuni precum și descoperirea altor factori de mediu încă necunoscuți, vor schimba radical modalitatea de diagnostic și management a BII în viitor (38).

I.2. Situația în România

În țara noastră, datele legate de epidemiologia BII sunt relativ puține. Majoritatea studiilor efectuate până în prezent au demonstrat că România se încadrează în zonele geografice cu o incidență redusă a BII (39). Ilustrarea incidenței BII în Europa de Est este ilustrată în fig.I.2.

Figura I.2. Incidența BII în Europa de Est

Adaptat după Lakatos L (39)

Primul studiu care și-a propus analiza fenomenului epidemiologic al BII în țara noastră, a fost un studiu prospectiv, multicentric, realizat de Societatea Română de Endoscopie (40). Astfel, în perioada iunie 2002-iunie 2003, s-a urmărit evaluarea incidenței și prevalenței BII la populația adultă prin raportarea cazurilor diagnosticate cu BII, în cadrul a 18 centre (13 orașe) atât secundare cât și terțiare din țară. Rezultatele studiului au inclus identificarea a 407 cazuri de RCUH dintre care 163 cazuri nou diagnosticate și 254 cazuri de BC cu un număr de 85 de pacienți nou diagnosticați. De asemenea, incidența raportată a fost de 0,97/100.000 persoane/an pentru RCUH, respectiv 0,50/100.000 persoane/an pentru BC, cu o prevalență de 2,42/100.000 persoane/an pentru RCUH și 1,51/100.000 persoane/an pentru BC (40). În raport cu cifrele evidențiate în celelalte țări europene, România a prezentat la momentul respectiv una dintre cele mai reduse rate de incidență și prevalență ale BII.

În ceea ce privește distribuția pe sexe, nu s-au înregistrat diferențe semnificative între BC și RCUH, raportul B:F fiind de 1,31:1 pentru BC, respectiv 1,27:1 pentru RCUH (P=0,9). Pe parcursul derulării studiului, s-a constat că BC prezintă un vârf de incidență la grupa de vârstă 20-39 de ani, iar RCUH afectează relativ uniform grupa de vârstă 20-59 de ani. În plus, pacienții cu RCUH predomină în mediul rural, comparativ cu BC (31,8% vs. 17,6%). Atât complicațiile intestinale cât și cele extraintestinale au fost mai frecvente la indivizii cu BC (17,8% și 14,8%), în raport cu pacienții cu RCUH (5% și 5,2%). Rata intervențiilor chirurgicale a fost mai mare la pacienții cu BC (12,9%), spre deosebire de cei cu RCUH (0,6%) (40).

Date epidemiologice legate de zona de nord-est a României, au fost aduse în prim plan în cadrul unui studiu efectuat în perioada anilor 1988-2007, și publicat în anul 2008 (41). Astfel, incidența BII în nord-estul României a fost de 1,89/100.000 locuitori (1,54/100.000 locuitori pentru RCUH și 0,35/100.000 locuitori pentru BC). Dintre factorii de mediu cu implicații în dezvoltarea BII, s-a constat că RCUH a fost mai frecventă la pacienții nefumători și fără apendicectomie în antecedente, în comparație cu BC, care a predominat la subiecții fumători (41).

Analiza epidemiologică a populației cu RCUH din nord-estul României, s-a conturat în urma unui studiu prospectiv, multicentric, desfășurat pe o perioadă de 6 ani, care a identificat aproximativ 301 cazuri de RCUH, cu o cifră de incidență de 1,75/100.000 locuitori (42). Totodată, incidența RCUH apreciată în cadrul celor 4 județe incluse in studiu a fost: Botoșani 1,65/100.000 locuitori, Iași 1,95/100.000 locuitori, Suceava 1,83/100.000 locuitori, și Vaslui 1,57/100.000 locuitori. Vârsta medie a pacienților la diagnostic a fost de 45,5 ani (46,47±14,54 ani la bărbați și 44,48±15,37 ani la femei). Repartiția în funcție de mediul de proveniență a relevat o pondere mai mare a pacienților cu RCUH în mediul urban (2,23/100.000 locuitori), comparativ cu mediul rural (1,21/100.000 locuitori).

Clasificarea în funcție de extensia leziunilor a evidențiat prezența proctitei în 35,3% din cazuri, a colitei stângi în 35,3% cazuri, și a colitei extinse în 22,6% din cazuri. Nu în ultimul rând, evaluarea severității puseului inaugural de RCUH conform criteriilor Truelove and Witts, a identificat 41,7% cazuri de forme ușoare de boală, 38,2% forme moderate și 20,1% forme severe (42).

În ceea ce privește zona de Vest a României, date relevante au fost publicate în 2009 într-un studiu multicentric realizat pe o durată de 5 ani (2004-2008), care a identificat 1085 de cazuri de BII, cu o incidență medie anuală de 3,06/100.000 cazuri noi/an pentru RCUH și 1,05/100.000 cazuri noi/an pentru BC (43).

Date epidemiologice mai recente din vestul țării, mai exact din județul Timiș, au fost publicate în cadrul studiului multicentric european ECCO-Epicom, care a strâns date din mai multe țări din Europa de Vest și de Est (8). Astfel, în 2010, în județul Timiș a fost raportată o incidență a BII de 4,1/100.000 locuitori, cu o incidență de 1,7/100.000 locuitori pentru BC, respectiv 2,4/100.000 locuitori pentru RCUH.

Pentru sudul și sud-vestul României, incidența și prevalența BC au fost evaluate într-un studiu retrospectiv realizat în perioada 2005-2009 (44). Incidența BC pentru această perioadă a fost de 0,49/100.000 locuitori, cu o prevalență de 1,88/100.000 locuitori. S-a remarcat o distribuție bimodală a vârstei cu două peak-uri de incidență – 30-39 de ani (0,65/100.000 locuitori, și 50-59 de ani (0,49/100.000 locuitori). De asemenea, s-a evidențiat o creștere cu 32% a incidenței și prevalenței BC în anul 2009, respectiv cu 69% comparativ cu anul 2005 (44).

Aspectele clinice și epidemiologice ale RCUH în județul Mureș au fost analizate în cadrul unui studiu prospectiv, observațional, publicat în 2012 (45). S-a constat o evoluție ascendentă a incidenței RCUH în perioada 2007-2011: de la 12 cazuri nou diagnosticate în 2007 s-a ajuns la 35 de cazuri noi în 2010, respectiv 30 de cazuri noi în 2011. Mai mult decât atât, numărul pacienților cu RCUH monitorizați a crescut de la 58 în 2007 la 160 în 2011(45).

Având în vedere variabilitatea datelor epidemiologice, dificultățile și limitele tehnice precum și absența unor baze de date unitare pentru pacienții cu BII, s-au înființat de-a lungul timpului anumite registre naționale ale pacienților cu BII. Astfel, s-a reușit o mai buna urmărire și înțelegere a fenomenului epidemiologic al BII în diferite zone geografice. În țara noastră, un astfel de registru național informatizat al BII a luat ființă în anul 2006, sub egida Clubului Român de Boală Crohn și Colită Ulcerativă fiind denumit IBD Prospect.

Cele mai recente date extrase și publicate din IBD Prospect au evidențiat un număr de 1009 pacienți cu BII, dintre care un procent de 57,3% cu RCUH, 38,9% cu BC și 2,9% colite nederminate. S-au observat variații geografice ale incidenței BC, frecvent întâlnită în sud-vestul țării spre deosebire de RCUH, cu o incidență mai mare în zona de nord-est a României (46). Toate aceste rezultate au înlesnit modalitatea de înțelegere a BII și vor oferi în continuare date valoroase cu privire la tendințele epidemiologice evolutive ale BII în România, cu repercusiuni pozitive asupra managementul acestor afecțiuni în viitor.

Și în populația pediatrică din România s-a remarcat un trend ascendent al incidenței BII. Astfel, un studiu retrospectiv desfășurat în zona de sud a țării a demonstrat o creștere a numărului de cazuri diagnosticate cu BII, de la 21 de cazuri raportate în anul 2001 la 74 de cazuri identificate în anul 2011 (P<0,001) (47).

Prin urmare, epidemiologia BII este un fenomen în continuă și rapidă schimbare. Incidența în creștere a acestor afecțiuni este o realitate, dar cu siguranță se datorează și creșterii preciziei procedurilor de diagnostic precum și a conștientizării de către medic și pacient a existenței acestor boli, cu un impact important asupra calității vieții.

Capitolul II

Infecția cu Clostridium difficile

II.1. Tendințe epidemiologice în lume

Clostridium difficile (C. difficile) este un bacil gram pozitiv, anaerob, sporulat, identificat pentru prima dată în anul 1935 ca fiind parte componentă din microflora intestinală a nou-născuților sănătoși (48). Mai târziu, o dată cu utilizarea pe scară largă a antibioticelor, Bartlett și colab. (49), demonstrează implicarea C. difficile în apariția colitei pseudomembranoase.

Până la începutul secolului 21, infecția cu C. difficile (ICD) a fost considerată o complicație post-antibioterapie fără implicații majore pentru sănătatea publică și relativ ușor de tratat (50). Totuși, în ultima decadă ICD a înregistrat o creștere alarmantă a incidenței și severității, fiind în prezent principala cauză de diaree infecțioasă nosocomială.

Astfel, în perioada anilor 1996-2000, incidența ICD raportată în spitalele din SUA a rămas relativ stabilă, cu 30-40 de cazuri/100.000 locuitori, dar aproape s-a dublat la 60 de cazuri/100.000 locuitori în anul 2003 (51). S-a remarcat un trend ascendent al incidenței C. difficile între anii 2000-2003, cu cea mai mare incidență raportată în anul 2001 (51). O creștere a numărului de pacienți cu forme severe de infecție, care au necesitat colectomie, s-a identificat în Quebec (Canada) în anul 2002 (52). Pepin și colab. (52), a demonstrat la momentul respectiv că rata ICD s-a dublat de la 65,6/100.000 locuitori în 1991 la 156,3/100.000 locuitori în 2003 (52).

De asemenea, analiza epidemiologică efectuată de către Agency for Healthcare Research and Quality cu ajutorul datei de baze Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) între anii 2000-2008, a identificat o creștere de 3,5 ori a numărului de cazuri spitalizate cu diagnosticul de ICD în SUA (32.800 la 114.000 cazuri) (53). Deși în creștere, incidența ICD s-a menținut constantă în perioada anilor 2008-2010 (54). Au fost raportate 349.000 de spitalizări pentru ICD în SUA în anul 2008, respectiv 336.000 spitalizări în anul 2009 (53).

Cifrele de incidență crescute ale ICD înregistrate în Canada și SUA, au fost atribuite emergenței unei tulpini hipervirulente a C. difficile, denumită North-American pulso-type 1/ribotip 027 (BI/NAP/027) (55). Într-adevăr, această tulpină a C. difficile a fost identificată în toate provinciile din Canada și în aproximativ 40 de state din SUA (56).

În Europa, date legate de incidența C. difficile au fost obținute în urma unui studiu efectuat de European Study Group of C. difficile (ESGCD) în anul 2002, care a inclus 212 spitale din Regatul Unit, Franța, Belgia, Danemarca, Germania, Italia, Olanda și Spania (57). Incidența ICD a variat considerabil fiind în relație directă cu metodele de diagnostic utilizate (55). Astfel, incidența ICD a fost de 11 cazuri/10.000 de internări. În anul 2005, ESGCD a efectuat un al doilea studiu prospectiv, de data aceasta incluzând un număr de 38 de spitale din 14 țări (58). Incidența medie a ICD raportată a fost de 2.45 cazuri/10.000 pacienți, dar a crescut de la 0,13 la 7,1 cazuri/10.000 pacienți. Pe parcursul studiului, au fost identificate prin polymerase chain reaction (PCR) aproximativ 66 de ribotipuri ale C. difficile, tulpina NAP1 fiind evidențiată în Irlanda, Belgia și Olanda, cu determinarea unor forme severe de boală (58).

În perioada octombrie 2003-iunie 2004, în cadrul spitalului Stoke Mandeville din Regatul Unit, a avut loc prima și cea mai importantă epidemie cauzată de ribotipul 027 a C. difficile, care a determinat 174 de cazuri și 19 decese (11%) (59).

Nu în ultimul rând, în anul 2005, tulpina NAP1 a C. difficile este identificată și într-un spital din Olanda (Harderwijk), unde a determinat forme fulminante de diaree și o creștere rapidă a incidenței ICD de la 4 cazuri/10.000 internări în aprilie 2004, la 83 cazuri/10.000 internări în iulie 2005 (60). În același an, aceeași tulpină a C. difficile este izolată pentru prima oară și în Belgia, unde incidența ICD a crescut de la 10 cazuri/10.000 internări la 33 cazuri/10.000 internări (61).

În anul 2007, Kuijiper și colab. (62), prezintă situația globală a incidenței ribotipului 027 a C. difficile din Europa. La momentul respectiv, acest ribotip afectase deja unitățile de îngrijire medicală din aproximativ 11 state din Uniunea Europeană (62). Un an mai târziu, NAP1 este detectată în 16 țări europene cauzând epidemii în Belgia, Germania, Finlanda, Franța, Olanda și Regatul Unit (63). În plus, rate de incidență reduse au fost declarate în Austria, Danemarca, Suedia, Norvegia (64), Ungaria (65), Polonia (66), și Spania.

Analiza epidemiologică din Finlanda, aduce date importante cu privire la creșterea incidenței ICD în această zonă, fiind cunoscut faptul ca Finlanda se număra printre țările cu incidență redusă a C. difficile (55). Datele epidemiologice colectate în perioada 1996-2004, au demonstrat o dublare a cazurilor de ICD (de la 16 pacienți/100.000 locuitori în 1996 la 34 de pacienți/100.000 locuitori în 2004) (67).

În Spania, prin intermediul studiului EPINE, realizat între anii 1999-2007, s-a demonstrat o creștere a cifrelor de incidență a ICD de la 3,9 cazuri/10.000 pacienți la 12,2 cazuri/10.000 pacienți (68).

Pornind de la prezența epidemiilor repetate cu C. difficile care au avut loc în Olanda începând cu anul 2005, Hensgens și colab. (69), efectuează în 2011, împreună cu Center for Infectious Disease Control (CIb) o amplă acțiune de supraveghere a C. difficile. Rezultatele obținute din cadrul a 18 spitale participante, au relevat că incidența medie a ICD a fost de 15/10.000 spitalizări, cu variații de la 3 la 29/10.000 spitalizări (69).

Mai mult decât atât, un studiu european relativ recent realizat de Bauer și colab., care a inclus 97 de spitale din 34 de țări europene, identifică cele mai frecvente tulpini toxigenice ale C. difficile ca fiind 014, 020, 001, 027 și 078 (70). Alte ribotipuri întâlnite, dar într-o proporție mai redusă au fost ribotipul 106 (Regatul Unit, Irlanda, Spania) și ribotipul 018 (Italia, Spania, Austria, Slovenia) (70). Distribuția geografică a ribotipurilor C. difficile în Europa, în anul 2008, este ilustrată în fig. II.1.

Alte date legate de procesul epidemiologic al ICD sunt relevate de un studiu prospectiv, realizat în Australia, în perioada ianuarie 2011-decembrie 2012 (71). Autorii au raportat o creștere cu 24% a incidenței anuale a C. difficile, de la 3,25/10.000 pacienți în 2011, la 4,03/10.000 pacienți în 2012, cu un vârf al incidenței de 4,49/10.000 pacienți în perioada octombrie-decembrie 2011 (71). Totuși, studii mai recente par sa sugereze o reducere a incidenței ICD în Australia între anii 2010-2014, comparativ cu Europa și America de Nord (72).

Conform datelor extrase din studiul efectuat de Collins și colab., incidența C. difficile în țările din Asia este în continuă creștere (73). De asemenea, tulpinile C. difficile identificate ca fiind implicate în apariția focarelor epidemice din această zonă geografică sunt 017 și 018 (73).

Populația pediatrică inclusă până nu demult în categoria cu risc scăzut pentru dezvoltarea ICD s-a remarcat printr-o creștere substanțială a incidenței C. difficile în perioada 1997-2006 în SUA, de la 7,24 la 12,8/10.000 spitalizări (74). Este important de reținut faptul că aproximativ 30% din nou-născuți sunt colonizați cu C. difficile, cu o reducere de până la 15% până la vârsta de 1 an. Practic, la vârsta de 3 ani între 3%-5% dintre copii sunt colonizați cu C. difficile (75).

Un alt studiu efectuat în aceeași perioadă, a identificat o majorare a numărului de cazuri de ICD (de la 3565 de cazuri la 7779 cazuri, p<0,001) la copii (76). Mai mult decât atât, în cadrul acestui studiu pacienții pediatrici au prezentat un risc crescut pentru colectomie, spitalizări prelungite și deces (76).

De asemenea, Khanna și colab., au efectuat un studiu de cohortă pe o durată de 18 ani (1991-2009) în Minnesota, raportând o creștere de aproximativ 12,5 ori a incidenței ICD la copii, de la 2,6 (1991-1997) la 32,6/100.000 persoane/an (2004-2009) (77).

Figura II.1. Distribuția geografică a ribotipurilor C. difficile în Europa, 2008

Adaptat după Bauer M (70)

Incidența C. difficile în creștere s-a remarcat și în cazul femeilor peripartum. Astfel, incidența raportată a fost de 0,04/1000 spitalizări în 2004, ajungând la 0,07/1000 spitalizări în 2006 (78). Nașterea prin cezariană și utilizarea antibioticelor au reprezentat principalii factori de risc pentru dezvoltarea C. difficile în această situație (79).

Dacă până nu demult, procesul epidemiologic al ICD a fost studiat din prisma infecției dobândite în spital, fiind caracterizată și cunoscută ca o infecție nosocomială, date relativ recente, sugerează apariția și creșterea incidenței ICD la indivizii din comunitate, care nu prezintă factorii de risc tradiționali pentru această infecție. Se impune astfel, definirea termenilor de ICD intraspitalicească/nosocomială, respectiv ICD dobândită din comunitate.

Pe scurt, ICD dezvoltată în spital este caracterizată prin apariția simptomelor la peste 48 de ore de la internare, în timp ce ICD comunitară constă în dezvoltarea simptomelor la mai puțin de 48 de ore la de internare, sau la mai puțin de 12 săptămâni de la externarea dintr-un spital (50). Prin urmare, datele studiilor din America de Nord și Europa sugerează că aproximativ 20%-27% din toate cazurile de ICD sunt achiziționate în comunitate, cu o incidență de 20-30 cazuri/100.000 locuitori (80).

Studiul efectuat de Khanna și colab., în Minnesota între 1991-2005, a demonstrat creșterea de 5,3 ori a incidenței ICD în comunitate, de la 2,8 la 14,9/100.000 locuitori. Mai mult decât atât, această categorie de pacienți s-au remarcat prin vârsta mai tânără, sexul feminin, absența comorbidităților precum și a utilizării antibioticelor (81).

II. 2. În România

În țara noastră, cu mare probabilitate, a existat în ultimii ani aceeași tendință de creștere a incidenței ICD, dar majoritatea cazurilor au rămas nediagnosticate din cauza nivelului scăzut de suspiciune al medicilor, a dotării insuficiente a laboratoarelor cu teste diagnostice cu sensibilitate ridicată sau a prezenței unor forme clinice autolimitate care au cedat la întreruperea factorului de risc (82). Dat fiind acest fapt, precum și a absenței unui protocol național complet pentru diagnosticul ICD, la momentul actual incidența C. difficile este subevaluată și nu poate fi comparată cu multitudinea de date existente la nivel european și mondial, în lipsa unor studii epidemiologice ample (83).

Între 2008 și 2009 în Târgu-Mureș, Mare și colab., a identificat C. difficile în aproximativ 22,7% din probele de scaun ale pacienților cu internați cu enterocolită acută (84). Primele referințe legate de C. difficile sunt publicate de către Popescu și colab., în cadrul Institutului Național de Boli Infecțioase din București în 2011 (85). De altfel, începând cu anul 2011, incidența ICD în România a înregistrat schimbări notabile. Astfel, datele extrase din studiul retrospectiv realizat de Benea și colab. în primele trei luni ale anului 2012 în București, relevă o creștere a numărului de cazuri de ICD de la 4,8 cazuri/lună în aceeași perioadă a anului 2011, la 31 cazuri/lună în anul 2012 (86). Din totalul cazurilor identificate, 74 de cazuri au fost infecții nosocomiale, 10 cazuri de ICD comunitară și 9 cazuri de infecție cu origine nedeterminată (86). Totodată, în cadrul unui departament de gastroenterologie din București, în 2011, s-au diagnosticat 27 de cazuri de ICD/12.000 internări (87).

Ulterior, tot într-un spital din București, în perioada decembrie 2013-februarie 2014, rata incidenței ICD în rândul cazurilor internate în secțiile de chirurgie, respectiv de terapie și anestezie intensivă a fost de 1,71/1000 zile-spitalizare pacient, fiind de 4 ori mai mare decât incidența ICD în secțiile de medicină internă (0,36/1000 zile-spitalizare pacient) (88).

În vestul țării, mai exact în Timișoara, un studiu prospectiv realizat în perioada 2013-2014, a raportat o incidență a ICD de aproximativ 11,67 cazuri noi/lună (89).

În Iași, primul caz de colită pseudomembranoasă este diagnosticat în cadrul Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie în anul 2011 (90). Câțiva ani mai târziu, Miron și colab., raportează în perioada ianuarie-octombrie 2013 în cadrul Institutului Regional de Oncologie, un număr de 14 cazuri de ICD, dintre care 5 cazuri (35,8%) cu infecție comunitară și 9 cazuri de infecție nosocomială (91). Imunosupresia și administrarea antibioticelor au reprezentat principalii factori de risc pentru ICD în acest studiu (91).

Evaluarea incidenței ribotipului 027 a C. difficile a fost realizată de Rafila și colab. între 2011-2012 la Institutul Național de Boli Infecțioase, prin analiza a 64 de izolate de C. difficile (92). Ribotipul 027 a fost predominant, reprezentând 68% din totalul tulpinilor studiate. Celelalte ribotipuri identificate au fost 018, 012, 031, 081, 416, 433, 500, 507 și PR03035 (92).

Factorii predictivi pentru recurența ICD au fost analizați de către Lupse și colab. pe un lot de 306 pacienți internați la Spitalul de Boli Infecțioase din Cluj-Napoca, în perioada ianuarie 2011-octombrie 2012 (93). Vârsta peste 70 de ani și tratamentul anterior cu inhibitori de pompă de protoni (IPP), au fost factori independenți de risc pentru recurența ICD (93).

În cele din urmă, pentru a estima corect și cu certitudine incidența ICD în România, avem nevoie de studii epidemiologice complexe. La fel de adevărat este și faptul că este dificil de apreciat creșterea reală a incidenței C. difficile în contextul gradului de suspiciune redus pentru această infecție, respectiv a metodelor de diagnostic mai puțin sensibile.

În consecință, este importantă menținerea unei suspiciuni ridicate de ICD, implementarea unor măsuri de prevenție aplicabile universal, respectarea ghidurilor în vigoare și îmbunătățirea metodelor de diagnostic utilizate.

Capitolul III

Infecția cu C. difficile în bolile inflamatorii intestinale

III.1. Aspecte epidemiologice ale ICD în BII

Studii epidemiologice multiple au demonstrat fără dubii creșterea semnificativă a incidenței ICD în populația generală pe plan mondial în ultimele două decade (94,95). Simultan cu această creștere a incidenței infecției în populația generală, studii analizând datele naționale sau din variate centre universitare au raportat o creștere chiar mai mare a incidenței ICD la pacienții cu BII (96-100). Prima asociere a ICD cu BII datează încă din anul 1980 (101), dar a fost cumva neglijată până în urmă cu 10 ani, când numeroase studii au demonstrat cu certitudine că pacienții cu BII prezintă un risc crescut de dezvoltare a ICD (96-100,102-109).

Într-un studiu retrospectiv de cohortă, efectuat de Rodemann și colab. (110) în perioada 1998-2004 în Missouri, SUA, s-a identificat o triplare a ratelor de incidență ale ICD la pacienții cu RCUH (de la 18,4 la 57,6/1000 internări), alături de dublarea acestora în cazul pacienților cu BC (de la 9,5 la 22,3/1000 internări) (110). De asemenea, cifre de incidență crescute au fost raportate și de Issa și colab. (96) în cadrul unui centru terțiar din Wisconsin (1,8% în 2004 și 4,6% în 2005, p<0,01. Alte două centre terțiare de pe teritoriul SUA (New York, respectiv Scottsdale, Arizona), au relevat faptul că 47%, respectiv 20% dintre pacienții cu BII spitalizați pentru pusee de activitate, au prezentat concomitent ICD (111, 112).

Aceeași tendință ascendentă a incidenței ICD a fost evidențiată și în Europa sau în alte regiuni geografice (98, 113). Astfel, în Europa, Jen și colab. (97), a demonstrat dublarea incidenței ICD la pacienții cu BII în perioada 2002-2008, iar în Belgia, Bossuyt și colab. (98) a raportat o rată de creștere a incidenței infecției de aproape 4 ori mai mare la pacienții cu BII cât și la cei fără BII spitalizați între anii 2000-2008. Totodată, în Japonia, Kaneko și colab. (113), a demonstrat că 40,1% din cei 137 de pacienți cu RCUH spitalizați în perioada anilor 2006-2009, au fost diagnosticați cu ICD. Și în India, aproximativ 32% dintre cazurile de RCUH activă au prezentat simultan ICD (114).

Similar rezultatelor raportate de studiile din centrele terțiare, o serie de alte studii multicentrice, ample, care au utilizat date naționale, au demonstrat același trend epidemiologic ascendent al ICD (97, 99, 100, 115). Un exemplu în acest sens este studiul realizat de Nguyen și colab. (100), care a utilizat informații preluate din baza de date National Inpatient Sample (NIS) care include date cu privire la peste 90% din spitalele din SUA. Acesta a raportat o dublare a incidenței ICD într-o perioadă de 7 ani (1998-2004) la pacienții cu RCUH spitalizați (26,6/1,000 la 51,2/1,000) (2,7% la 5,1%). Și Ananthakrishnan și colab. a relevat o creștere semnificativă a frecvenței ICD printre pacienții cu BII spitalizați între anii 1998-2007, conform datelor elaborate de NIS (de la 2,5% în 1998 la 5,3% în 2007 pentru RCUH, și de la 0,8% în 1998 la 1,5% în 2007 pentru BC; p<0,01) (115). Pe de altă parte, Lundeen și colab. a raportat o creștere de aproximativ 6 ori a ratei de pozitivare a testelor pentru toxinele A și B ale C. difficile în cazul pacienților internați într-un spital din SUA între anii 2000-2005 (116).

Mai mult decât atât, analiza retrospectivă a tuturor pacienților cu BII incluși în NIS în perioada 1993-2003, realizată de Ricciardi și colab. (99), a identificat o prevalență crescută a ICD în cazul subiecților cu RCUH și BC forma colonică, dar nu și la pacienții cu BC limitată la nivelul intestinului subțire. O asociere puternică între ratele de spitalizare ale pacienților cu BII și prezența ICD a fost evidențiată de Sonnenberg și colab. (117). Acesta a demonstrat că există o distribuție geografică particulară a cazurilor de BII și ICD, fapt ce poate indica o anumită influență a ICD asupra BII (117).

În antiteză cu rezultatele studiilor menționate mai sus, studii relativ recente s-au remarcat printr-o incidență redusă a ICD la pacienții cu BII. Astfel, un studiu retrospectiv realizat într-un centru terțiar din Germania între anii 2001 și 2008, a identificat doar 10 pacienți cu BII și ICD concomitentă dintr-un total de 242 de subiecți cu RCUH, respectiv 279 de pacienți cu BC (118).

În plus, un studiu de cohortă atât retrospectiv cât și prospectiv efectuat în Olanda de către Masclee și colab., a demonstrat o prevalență redusă a ICD în BII. Mai mult decât atât, ICD nu a fost asociată cu tipul de BII, gradul de activitate al BII, vârsta, sexul sau cu tratamentul antibiotic, respectiv imunosupresor administrat (119). Deși puține, aceste studii nu pot contracara numeroasele date care sugerează incidența în creștere a ICD.

Totodată, deși majoritatea studiilor legate de incidența ICD în BII s-au concentrat asupra pacienților spitalizați, alte studii au arătat ca prevalența ICD în populația cu BII asimptomatică (în remisiune) este de asemenea în creștere. Conform studiului efectuat de Clayton și colab., care a inclus 64 de pacienți cu RCUH și 58 cu BC aflați în remisiune clinică, și fără expunere la antibiotice, corticoterapie, imunomodulatoare sau spitalizări recente, frecvența ICD a fost de 8,2% spre deosebire de 1,0% în cazul voluntarilor sănătoși (p=0,02) (120). Aceste rezultate pot sugera prezența ICD dezvoltată în comunitate de către pacienții cu BII.

Adulții cu BII nu sunt singurii afectați de prezența ICD, și populația pediatrică pare să fie expusă riscului de ICD. Rata colonizării asimptomatice este ridicată în cazul copiilor, ulterior reducându-se la aproximativ 5% în cazul adulților (121).

De altfel, se consideră că de obicei BII apare la copii cu vârsta de peste 2 ani. Într-un studiu efectuat de Pascarella și colab., analiza probelor de scaun pentru C. difficile în cazul a 81 de copii cu BII, respectiv 112 copii fără BII, a evidențiat o frecvență semnificativ mai mare a ICD în populația pediatrică cu BII. De asemenea, în lotul de pacienți cu BII, afectarea colonică a fost predominantă iar toți pacienții cu ICD prezentau variate grade de activitate ale BII (122). Prin urmare, cu mare probabilitate, populația pediatrică cu BII are un risc crescut de dezvoltare a ICD în timp.

III.2. Factorii de risc pentru ICD în BII

Dacă până nu demult ICD era apanajul pacienților vârstnici cu antibioterapie în antecedente, în prezent, mai mult ca niciodată incidența acestei infecții este în continuă creștere cu afectarea tuturor categoriilor de pacienți, indiferent de vârstă sau sex.

În general, factorii de risc pentru ICD în cazul pacienților cu BII pot fi împărțiți în factori de risc intrinseci, care sunt în relație cu gazda, extrinseci sau de mediu, prezenți atât în populația generală cât și în BII, și factori de risc unici, specifici doar pentru BII (103).

Factorii de risc intrinseci pentru dezvoltarea ICD sunt reprezentați de vârsta înaintată, prezența comorbidităților precum și de răspunsul imun al gazdei (103).

Similar populației generale, vârsta avansată (> 65 de ani) a fost propusă ca factor de risc tradițional pentru ICD la pacienții cu BII. Astfel, Nguyen și colab. a demonstrat că atât comorbiditățile cât și vârsta înaintată s-au asociat cu o creștere de aproximativ 13% a riscului de apariție a ICD (100).

Totuși, majoritatea subiecților cu BII și ICD raportată de studiile actuale, au tendința de a fi mai tineri în comparație cu indivizii din populația generală (105). Studiile au evidențiat că pacienții cu BII și ICD prezentau o vârsta medie de 42,5 ani comparativ cu 62,8 ani în cazul ICD izolate, respectiv 54 de ani în comparație cu 73 de ani în populația generală (115,123).

Prezența diferitelor comorbidități precum afecțiunile hematologice, neoplaziile, malnutriția, imunodeficiența (HIV), ciroza hepatică, implică un risc crescut de dezvoltare a ICD (124-126). De asemenea, diabetul zaharat este recunoscut ca factor de risc pentru achiziția ICD atât nosocomială cât și din comunitate (127). Totuși, în contrast cu populația generală, majoritatea pacienților cu BII nu prezintă comorbidități semnificative.

În ceea ce privește răspunsul imun al gazdei, acesta joacă un rol important în determinarea susceptibilității pentru infecție. Producerea anticorpilor antitoxine C. difficile într-un titru crescut oferă protecție și se asociază cu forme ușoare de boală comparativ cu pacienții care prezintă un răspuns imun deficitar și forme severe sau recurente de infecție (128).

Factorii de risc extrinseci includ expunerea la antibiotice cu spectru larg, spitalizările repetate și prelungite mai ales în secții de terapie intensivă, medicația imunosupresoare, corticoterapia, administrarea de IPP, precum și chirurgia gastrointestinală (103).

Antibioterapia cu spectru larg a fost și rămâne principalul și cel mai important factor de risc tradițional implicat în dezvoltarea ICD, aproape orice antibiotic fiind incriminat. Riscul de progresie spre infecție ulterior expunerii la antibiotice este variabil și depinde de gazdă (vârstă, imunitate, dietă), de tipul de antibiotic, doza, modalitatea de administrare, durata tratamentului și medicația concomitentă (129).

Clindamicina a fost primul antibiotic asociat cu riscul de C. difficile, ulterior fiind incriminate și alte antibiotice cu spectru larg cum ar fi cefalosporinele de generația a III-a, penicilinele, și în particular fluorochinolonele, responsabile de apariția tulpinii NAP1 a C. difficile (130, 131). În plus, metronidazolul și vancomicina, principalele antibiotice utilizate pentru tratamentul ICD, se pot asocia cu riscul de achiziție a ICD (132). Antibioticele mai puțin asociate cu riscul de ICD sunt cele din categoria macrolidelor, sulfonamidelor și tetraciclinelor (133). Se consideră că mecanismul prin care tratamentul cu antibiotice determină creșterea riscului de ICD este reprezentat de alterarea microbiotei intestinale normale, cu proliferarea secundară a C. difficile (103).

Totuși, în cazul pacienților cu BII, studiile denotă faptul că antibioterapia pare să nu dețină un rol decisiv pentru dezvoltarea ICD. Astfel, în cadrul studiului efectuat de Bossuyt și colab., administrarea antibioticelor cu 3 luni anterior episodului infecțios a fost identificată în aproximativ 40% dintre pacienții cu BII, comparativ cu 69% în populația fără BII (98). Pe de altă parte, Issa și colab. a identificat în anul 2005, în urma realizării unui studiu observațional, retrospectiv, faptul că aproximativ 61% dintre pacienții cu BII prezentau expunere la diferite antibiotice în antecedente (96).

Expunerea la un mediu cu risc crescut pentru generarea și transmiterea interumană de infecții reprezintă cea mai comună cale de achiziție a ICD nosocomiale, atât prin numărul mare al eventualelor surse de infecție cât și datorită cumulării condițiilor favorizante prin terapie și statusul imun al pacienților. Astfel, un mediu cu risc crescut de apariție a infecției nosocomiale cu C. difficile este reprezentat de mediul sanitar și implicit de spitalizările recente, numeroase și prelungite, în particular în cadrul departamentelor de chirurgie și terapie intensivă. S-a demonstrat faptul că spitalizarea mai mare de 2 săptămâni crește riscul de ICD (134).

Absența respectării măsurilor de prevenție și control ale ICD de către personalul medical și auxiliar, purtătorii sănătoși precum și pacienții colonizați cu C. difficile, pot favoriza transmiterea infecției. Conform datelor raportate de către Kariv și colab., spitalizările recente, precum și intervențiile chirurgicale s-au asociat cu un risc de 3,67 ori mai mare de ICD în lotul de pacienți cu BII (135).

Totuși, viziunea conform căreia în populația generală ICD este o infecție strict nosocomială, pare să nu fie la fel de validă și în cazul pacienților cu BII (107). Studii retrospective au demonstrat faptul că pacienții cu BII au tendința de a contacta ICD anterior spitalizării, în comunitate, în peste 76% din cazuri (96, 110). Și în populația pediatrică cu BII, recurența ICD s-a dovedit a fi în 90% din cazuri preluată din comunitate (136).

Imunosupresia reprezintă un alt factor de risc frecvent asociat cu ICD atât la pacienții cu BII cât și la cei fără BII. Pacienții oncologici care beneficiază de chimioterapie, în special de metotrexat, precum și pacienții transplantați care necesită tratament imunosupresor, prezintă un risc ridicat pentru ICD (102). Atât RCUH cât și BC sunt afecțiuni inflamatorii cronice, mediate imun, care necesită de-a lungul evoluției un tratament imunosupresiv de lungă durată pentru un procent relativ ridicat de pacienți (137). Astfel, rolul tratamentului imunomodulator în determinarea ICD este în prezent controversat. Issa și colab. a relevat faptul că menținerea terapiei imunosupresoare, dar în absența agenților biologici (metotrexat, azatioprină, mercaptopurină) implică un risc de două ori mai mare de apariție a ICD la pacienții cu BII [odd ratio (OR) 2,58; 95% interval de confidență (IC), 1,28-5,12] (96).

Pe de altă parte, Schneeweiss și colab. nu a demonstrat o asociere clară între terapia biologică (în particular cu infliximab) și riscul de infecții bacteriene, respectiv de ICD (138).

În schimb, inițierea corticoterapiei la pacienții cu BII, indiferent de doză sau durată a fost urmată de triplarea riscului de ICD (138).

O posibilă asociere între administrarea de IPP și riscul de ICD a fost sugerată de numeroase studii, rezultatele acestora fiind contrastante (139, 140). Cert este faptul că patru meta-analize recent publicate au identificat o asociere semnificativă între terapia cu IPP și riscul crescut pentru ICD, atrăgând astfel atenția asupra utilizării inadecvate a IPP (141-144). Totuși, în cazul pacienților cu BII, se pare că studiile din prezent nu au demonstrat o relație certă între utilizarea IPP și riscul de ICD (98, 145).

Intervențiile chirurgicale la nivelul tractului gastrointestinal reprezintă un alt factor de risc pentru ICD în populația generală. Se consideră că incidența ICD la acești pacienți variază între 0,28% și 6,8% (146, 147). Procentele cele mai ridicate sunt întâlnite după chirurgia colo-rectală, iar dintre procedurile chirurgicale, colectomia și rezecția intestinului subțire se asociază cu un risc crescut de ICD (147). În populația cu BII, studiile care să demonstreze rolul chirurgiei în dezvoltarea ICD sunt puține. O meta-analiză relativ recentă a adus în prim plan riscul de enterită cu C. difficile în cazul pacienților cu BII post-colectomie cu ileostomie și antibioterapie anterior intervenției chirurgicale (148). De asemenea, un studiu care a analizat riscul de ICD la pacienții cu proctocolectomie totală cu anastomoză ileo-anală a identificat sexul masculin și istoricul preoperator de colită stângă ca fiind factori de risc independenți pentru ICD (149).

Factorii de risc specifici pentru ICD la pacienții cu BII sunt în strânsă legătură cu afectarea colonică, extensia leziunilor inflamatorii și severitatea puseului de activitate al BII.

În primul rând, BII prin ea însăși constituie un factor de risc independent pentru ICD fiind asociată cu un risc de trei ori mai mare pentru infecție comparativ cu subiecții fără BII (110). Afectarea colonică pare să fie constant prezentă la pacienții cu BII și ICD.

Issa și colab. a identificat afectarea colonică în aproximativ 93% dintre pacienții cu BII și ICD, iar analiza multivariată a relevat un risc de trei ori mai mare pentru ICD la acești bolnavi (96). Astfel, pacienții cu RCUH prezintă un risc mai mare de infecție decât cei cu BC, iar cei cu BC forma colonică au risc crescut față de cei cu localizarea leziunilor la nivelul intestinului subțire (150).

Extensia leziunilor inflamatorii de la nivelul colonului deține un rol important privind riscul de ICD. Pacienții cu RCUH formă stângă precum și cei cu afectare pancolică prezintă mai frecvent episoade infecțioase în comparație cu subiecții cu o afectare colonică limitată (151).

Severitatea puseului de activitate al BII poate contribui la creșterea riscului de apariție al ICD. Mecanismele care stau la baza acestui fapt nu sunt complet elucidate, studiile actuale raportând o asociere între alterarea barierei epiteliale și modificările microbiotei intestinale (137). Totuși, sunt necesare noi studii prospective care să decidă dacă gradul de activitate al BII influențează riscul de ICD sau reprezintă doar o consecință a infecției concomitente cu C. difficile (137).

III.3. Patogeneza ICD

III.3.1. Rolul microbiotei intestinale în BII

În prezent, este binecunoscut și recunoscut faptul că BII sunt consecința disfuncționalității sistemului imun al mucoasei intestinale la subiecții/gazdele cu susceptibilitate genetică ridicată. Astfel, tot mai multe studii sugerează că microbiota intestinală joacă un rol central în inițierea, menținerea și determinarea răspunsului imun alterat al mucoasei intestinale în BII (152).

Rolul precis pe care îl deține microbiota intestinală nu este pe deplin elucidat, dar este general acceptat că aceasta este responsabilă de furnizarea continuă de antigene care stimulează constant sistemul imun prin intermediul limfocitelor T, cu apariția injuriei intestinale (153,154).

Totalitatea microorganismelor de la nivelul tractului gastrointestinal poartă denumirea de microbiotă. Microbiota intestinală a unui adult reprezintă un ecosistem complex care include în jur de 1014 specii de bacterii predominant anaerobe, alături de alte microorganisme precum fungi, paraziți, virusuri și archaea (155).

Deși se estimează că tubul digestiv conține între 500 și 1000 de specii de microorganisme, acestea sunt împărțite în 4 categorii predominante: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria și Actinobacteria (fig.III.1). Dintre acestea, Firmicutes reprezintă 64% din totalul microbiotei intestinale iar Bacteroidetes doar 23% din microbiota normală (156). Cele mai reprezentative genuri din microbiota adultului sunt Bacteroides, Faecalibacterium și Bifidobacterium (157). Fiecare individ deține o colecție unică de specii bacteriene care rămâne relativ stabilă de-a lungul timpului, deși este influențată de factori de mediu și/sau genetici (158).

Figura III.1. Compoziția și numărul principalelor specii microbiene de la nivelul tractului gastro-intestinal. Adaptat după Sartor (163)

În circumstanțe normale, între gazdă și microbiota intestinală există o relație de tip simbiotic, micro-mediul intestinal conferind protecție printr-o serie de mecanisme de apărare ale mucoasei alături de educarea și maturarea sistemului imun al gazdei, cu un rol central în rezistența la colonizarea de către alte microorganisme.

De asemenea, bacteriile de la nivelul lumenului intestinal stabilesc o comunicare continuă cu celulele gazdei, această interacțiune jucând un rol critic în conservarea funcției imunologice a mucoasei intestinale, a integrității barierei epiteliale, a motilității și a absorbției nutrienților (159).

Orice alterare a microbiotei normale poate duce la un dezechilibru între aceasta și gazdă cu repercusiuni asupra gazdei, fenomen ce poartă numele de disbioză (160). Se consideră că disbioza este responsabilă de reducerea rezistenței față de colonizarea de către diferiți agenți patogeni, de promovarea proliferării microorganismelor oportuniste și de dezvoltarea unui răspuns imun înnăscut și adaptativ modificat (161). Toate aceste modificări sunt în detrimentul gazdei prin dezvoltarea inflamației și a lezării mucoasei cu predispunerea la variate condiții patologice precum BII.

Prin urmare, schimbările din compoziția și funcția microbiotei intestinale, cu un dezechilibru între speciile bacteriene benefice și cele agresive reprezintă elementul definitoriu în patogeneza BII (162). Astfel încât, au fost propuse mai multe mecanisme care să explice relația complexă dintre microbiotă și BII precum: (i) disbioza, (ii) inducția inflamației intestinale de către patogeni sau funcționalitatea alterată a bacteriilor comensale, (iii) defecte genetice ale gazdei în menținerea unei microbiote normale, (iv) imunoreglarea deficitară a gazdei (163).

Disbioza microbiotei convenționale

Atât RCUH cât și BC se remarcă printr-o localizare preferențială a leziunilor inflamatorii la nivelul colonului și a ileonului terminal, structuri anatomice asociate cu cea mai mare pondere de specii bacteriene, fapt ce poate sugera o relație directă între numărul acestor bacterii și BII în sine (163). Majoritatea studiilor care au analizat microbiota intestinală la pacientul cu BII a identificat o reducere substanțială a diversității bacteriene precum și o instabilitate în timp a acesteia, comparativ cu populația sănătoasă (164-166).

Astfel, s-a evidențiat o creștere a numărului de bacterii din speciile Bacteroidetes (167) și Proteobacteria (164) atât la pacienții cu BC cât și la cei cu RCUH. Totodată, s-a remarcat reducerea numărului de bacterii ce aparțin speciei Firmicutes (167), în particular din ordinul Clostridiales, familiile Lachnospiraceae și Ruminococcaceae (168), genurile Eubacterium, Faecalibacterium și Roseburia (165), alături de bacterii din clusterul IV și XIVa a Clostridium (169).

De asemenea, la pacienții cu BC s-a observat o reducere semnificativă a genului Bifidobacterium și Lactobacillus, ambele asociate cu un rol de protecție al mucoasei intestinale (170).

Remarcabil este faptul că microbiota intestinală își modifică compoziția în funcție de perioadele de activitate și remisiune ale BII. Astfel, un studiu care a analizat microbiota pacienților cu BII timp de un an, a relevat instabilitatea acesteia chiar și la pacienții cu RCUH în remisiune (170). Înainte de apariția unui puseu de activitate al RCUH, bacteriile comensale precum Bacteroides, Escherichia, Eubacterium, Lactobacillus, și Ruminococcus înregistrează o reducere semnificativă (171).

Modificările survenite în concentrația diferitelor specii bacteriene sunt considerate responsabile de alterarea funcțiilor microbiotei intestinale la pacienții cu BII, dintre care cele mai importante sunt alterarea metabolismului acizilor grași cu lanț scurt (în particular acetat, propionat și butirat), reducerea biosintezei de aminoacizi precum și o amplificare a stresului oxidativ (172).

O relevanță aparte o are pierderea activității imunoreglatoare și anti-inflamatorii a microbiotei, prin reducerea producției microbiene de acizi grași cu lanț scurt. Un exemplu în acest sens este reprezentat de bacteriile aparținând familiei Ruminococcaceae și genurilor Faecalibacterium și Roseburia, care prin concentrațiile reduse din BII nu vor mai produce butirat în cantități adecvate la nivelul colonului, cu repercusiuni majore asupra gazdei, dacă ne gândim la ameliorarea statusului inflamator și a leziunilor mucoasei după administrarea experimentală de butirat la pacienții cu RCUH (173). De asemenea, concentrațiile de propionat și acetat produse de Phascolarcobacteria, respectiv de Leuconostocaceae, sunt semnificativ scăzute la această categorie de subiecți (174).

Inducția inflamației intestinale de către bacterii comensale sau patogeni

Cercetările din prezent au lansat ipoteza conform căreia anumite specii bacteriene comensale sau diferiți agenți patogeni dețin un rol central în patogeneza BII (175). În sprijinul acestei ipoteze au fost studiate variate microorganisme, singurele informații relevante fiind legate de Mycobacterium paratuberculosis, Escherichia coli (tulpinile invazive), Campylobacter, Helicobacter hepaticus și Yersinia enterocolitica (162).

Mycobacterium paratuberculosis a fost identificat în biopsiile pacienților cu BC ileală, dar rolul pe care acesta îl are acesta în patogeneza BII nu este pe deplin clarificat (176). Pe de altă parte, tulpinile enteroinvazive de Escherichia coli au o pondere mare în microbiota pacienților cu BC (38%) fiind capabile să adere la epiteliul intestinal, stimulând secreția factorului de necroză tumorală (TNFα) de către macrofage (172).

Alte bacterii patogene precum cele din grupul Fusobacterium varium, s-au dovedit implicate în procesul inflamator intestinal prin capacitatea de aderență și invadare a epiteliul colonic cu creșterea secreției de interleukină – 8 (IL-8) și TNFα, proces similar cu cel din BII (177).

Defecte genetice ale gazdei, microbiota și răspunsul imun

Microbiota intestinală reprezintă o sursă majoră de stimulare imună, epiteliul intestinal fiind în contact permanent cu o multitudine de microorganisme, iar această comunicare constantă este vitală pentru menținerea homeostaziei. La indivizii sănătoși, sistemul imun local interacționează într-un mod perfect echilibrat cu microbiota rezidentă. Totuși infecțiile temporare dar repetate prin alterarea barierei mucosale determină un răspuns imun îndreptat atât asupra patogenilor cât și asupra bacteriilor comensale.

Pacienții cu BII se remarcă printr-o pierdere a toleranței imune față de flora comensală (178). Cercetările actuale aduc în prim plan o serie de modificări genetice cu impact major asupra cantității și compoziției microbiotei precum și a răspunsului imun. S-au identificat mutații ale principalelor gene implicate în imunitatea dobândită (IL23R, IL12B, JAK2, STAT3), recunoașterea și procesarea microbiană (NOD2/CARD15), în procesul de autofagie (ATG16L, IRGM, ATG5), și în bariera mucoasă (ECM1, CDH, LAMB1) (179).

Numeroase gene de susceptibilitate pentru BC sunt asociate cu prezentarea și procesarea bacteriană, în timp ce o parte din genele de susceptibilitate pentru RCUH sunt în relație cu funcția de barieră a mucoasei intestinale, acestea sugerând că disfuncționalitatea răspunsului imun la antigene comensale alături de alterarea rolului de barieră al mucoasei intestinale determină pierderea toleranței imune la antigenele luminale comensale în cazul BII (156).

Polimorfismul genei NOD2 este asociat cu disbioză la pacienții cu BC. Mutațiile la nivelul acestei gene sunt responsabile de concentrații reduse de α-defensină și implicit de reducerea clearance-ului bacterian intracelular (180). Similar, mutațiile genelor ATG16L1 și IRGM implicate în procesul de autofagie, vor determina alterarea proceselor de distrugere bacteriană intracelulară. În consecință, alterarea mecanismelor de ucidere intracelulară va avea drept rezultat expunerea prelungită la antigene microbiene, cu activarea limfocitelor T, declanșarea răspunsului imun și apariția procesului inflamator (163).

III.3.2. Patogeneza ICD în BII

Genul Clostridium este reprezentat de bacterii gram-pozitive, anaerobe, sporulate, care aparțin familiei Firmicutes (160). Acest gen prezintă peste 120 de specii împărțite în 19 clustere și include atât specii benefice prin rolul deținut în diferite procese metabolice, cât și specii patogene responsabile de un spectru larg de afecțiuni. Clusterul XIVa reprezentat de Roseburia și Eubacterium rectale sunt implicate în producția de butirat, cu efect anti-inflamator prin inhibarea factorului de transcripție nucleară (NFkB) și reducerea secreției de citokine proinflamatorii (181).

C. difficile aparține clusterului XI și poate determina o afectare intestinală doar în contextul alterării microbiotei de către factori suplimentari, ulterior cu inițierea și perpetuarea inflamației intestinale (160).

Prin urmare, disbioza microbiotei intestinale, alături de polimorfismul genic, disfuncționalitatea răspunsului imun și pierderea rolului de barieră al epiteliului intestinal, modificări prezente la pacientul cu BII, reprezintă elemente decisive care pot explica patogeneza ICD. La aceste schimbări se adaugă anumite condiții favorizante pentru colonizarea cu C. difficile.

Una dintre cele mai importante condiții favorizante pentru colonizarea cu C. difficile este antibioterapia, care prin perturbarea echilibrului microbiotei creează un micro-mediu intestinal susceptibil pentru diverși agenți patogeni, inclusiv pentru C. difficile (160,182) (fig.III.2).

Figura III.2. Perturbarea microbiotei intestinale de către antibiotice cu favorizarea ICD. Adaptat după Terrier (182)

Mange și colab. a identificat concentrații reduse de Bacteroidetes la pacienții cu ICD și antibioterapie în antecedente (183). Pe de altă parte, Rousseau și colab. a relevat faptul că la copii, reducerea speciilor de Bacteroides și Firmicutes favorizează colonizarea cu C. difficile în absența oricărui antibiotic (184). Mai mult decât atât, se consideră că antibioticele acționează prin modificarea compoziției și concentrației acizilor biliari (185).

Este binecunoscut faptul că acizii biliari primari sunt transformați prin deconjugare și dehidroxilare de către speciile din componența microbiotei intestinale (Clostridium scindens) în acizi biliari secundari, unii cu rol central în inhibarea proliferării C. difficile și implicit în rezistența la colonizare (186).

Astfel încât, studiile in vitro demonstrează că reducerea concentrației acizilor biliari secundari de către antibiotice prin disbioză, favorizează germinarea sporilor de C. difficile (187). Totuși, sunt necesare noi studii in vivo, care să stabilească cu certitudine relația dintre acizii biliari și C. difficile.

Alt factor favorizant pentru colonizarea cu C. difficile este reprezentat de administrarea de IPP. Prin rolul lor de supresie acidă gastrică, se consideră ca IPP-urile contribuie la proliferarea bacteriană și supraviețuirea C. difficile în stomac (188).

Primul pas în patogeneza ICD este reprezentat de atașarea și aderarea C. difficile la epiteliul intestinal. Acest lucru este posibil prin intermediul factorilor de virulență constituiți din: enzime proteolitice (colagenaza, hialuronidaza), adezine (Cwp66 – proteina membranei celulare, GroEL- proteina de legare a fibronectinei), și componentele aparatului flagelar (FliC – flagelina, FliD) (189).

A doua etapă a procesului de patogeneză și cea mai importantă, constă în producerea toxinelor C. difficile cu proprietăți citotoxice și pro-inflamatorii, care determină alterarea joncțiunilor intercelulare și creșterea permeabilității epiteliului intestinal, favorizând penetrarea și translocarea bacteriană, alături de stimularea migrării neutrofilelor în lumenul intestinal.

Majoritatea tulpinilor C. difficile produc două toxine esențiale, toxina A (TcdA) și toxina B (TcdB), codate prin intermediul genelor tcdA, respectiv tcdB, situate la nivelul locusului de patogenitate PaLoc (190). Unele tulpini secretă așa-numita toxină binară sau C. difficile transferaza, o toxină similară cu toxina produsă de Clostridium perfringens (191). Pe lângă genele tcdA și tcdB, la nivelul locusului de patogenitate se găsesc alte trei gene – tcdR, tcdE, tcdC, cu rol în reglarea sintezei și expresiei toxinelor TcdA, respectiv TcdB (192).

Ambele toxine ale C. difficile au proprietăți și structură asemănătoare, fiind constituite din domeniul A, al glucozil-transferazei (GTD), care acționează la nivelul guanozin-trifosfatazei (GTP-aza) din componența proteinelor Rho, cu rol în modularea citoscheletului, domeniul B, de legare a receptorului (RBD), domeniul C, al cistein-proteazei (CPD) cu rol în clivajul toxinelor, și regiunea D (DD), responsabilă de translocarea toxinelor la nivelul citoplasmei colonocitului (193). După legarea la receptorii de suprafață ai celulelor țintă prin intermediul RDB, complexul receptor-toxine este internalizat prin procesul de endocitoză. Endozomii odată formați, în prezența unui ph acid, vor trece la nivelul citoplasmei prin fenomenul de translocare, cu eliberarea ulterioară a toxinelor (194).

În citoplasmă, are loc clivajul autolitic al toxinelor cu eliberarea secundară a GTD, care va acționa la nivelul proteinelor Rho producând inactivarea acestora (193) (fig.III.3).

Figura III.3. Mecanismul de acțiune ale toxinelor C. difficile. Adaptat după Bella (194)

Abrevieri: TcdA – toxina A, TcdB – toxina A, GTD – domeniul glucozil-transferazei, CPD – domeniul cistein-proteazei, DD – regiunea D, ATP – adenozin trifosfat, ADP- adenozin difosfat, UDPglu – uridin-difosfat-glucoză

Ținta toxinelor C. difficile reprezentată de proteinele Rho, se remarcă printr-un rol major în semnalizarea intracelulară, fagocitoză, dar și în menținerea integrității citoscheletului și a funcției de barieră a epiteliului intestinal (195). Astfel încât, inactivarea acestor proteine va avea drept consecință dezintegrarea citoscheletului cu alterarea joncțiunilor intercelulare, creșterea permeabilității mucoasei intestinale cu pierderea funcției de barieră, alături de citotoxicitate și apoptoză (160).

Pe lângă efectele citopatice și citotoxice, TcdA și TcdB contribuie la activarea sistemului imun, cu eliberarea în circulație a factorilor pro-inflamatorii precum NFkB, IL-8, IL-1, IL-6, si TNFα, cu accentuarea injuriei epiteliale (196).

Deși mult timp s-a considerat că tcdA este responsabilă de efectul enterotoxic, tot mai multe studii subliniază importanța tcdB în patogeneza ICD printr-o activitate enzimatică de peste 100 de ori mai mare decât cea a tcdA (197).

Toxina binară sau CDT produsă de unele tulpini de C. difficile, este codată de genele cdtA, respectiv cdtB, situate înafara PaLoc (196). Deși necesită noi studii pentru stabilirea cu certitudine a rolului deținut în ICD, această toxină a fost asociată cu morbiditate și mortalitate crescute la pacienții infectați cu tulpinile 078 și 027, ambele producătoare de CDT (198).

III.4. Aspecte clinice

În general, manifestările clinice asociate ICD variază în funcție de diversele forme pe care le îmbracă ICD – de la purtător asimptomatic, la o formă ușoară/moderată în care diareea apoasă este simptomul dominant, la forma severă, fulminantă de colită pseudomembranoasă, uneori complicată cu megacolon toxic și perforație (199).

În primul rând, este dificil de diferențiat ICD de un puseu de activitate al BII (diaree, dureri abdominale, febră, leucocitoză) datorită similitudinii dintre simptome (200), astfel încât, în absența unui grad ridicat de suspiciune pentru infecție diagnosticul poate fi omis.

Totuși, spre deosebire de populația generală, pacienții cu BII și ICD se diferențiază prin prezența unui spectru unic de apariție al manifestărilor clinice.

Dacă diareea apoasă este simptomul cardinal la pacienții din populația generală la care se pot adăuga febra și durerea abdominală colicativă, în BII debutul poate fi atipic, manifestat prin scaune diareice cu sânge și mucus, la pacienți tineri, fără istoric de antibioterapie sau spitalizări prelungite, mimând astfel o posibilă recidivă a bolii de bază (108).

De asemenea, febra, sindromul dureros abdominal, grețurile, vărsăturile și starea generală alterata, pot fi frecvent întâlnite.

De notat este faptul că persistența sindromului febril sau a leucocitozei chiar și în lipsa scaunelor diareice la un pacient cu BII trebuie să ridice suspiciunea de ICD. Nu în ultimul rând, apariția unui puseu de activitate al BII în absența unui factor trigger identificat, la un pacient aflat în remisiune relativ îndelungată, poate sugera ICD (103).

În formele severe de infecție, pacienții se pot prezenta cu ileus paralitic și respectiv megacolon toxic (dilatarea colonului > 6 cm la radiografia abdominală pe gol), alături de perforație intestinală (201).

Diareea poate fi absentă mai ales la pacienții cu ileus, sedați postoperator, uneori singurele acuze fiind durerea abdominală alături de distensie, febra și paraclinic prezența leucocitozei sau a unei reacții leucemoide, ce indică menținerea unui grad de suspiciune ridicat pentru C. difficile (106).

La pacienții cu BII și ileostomie, C. difficile poate fi responsabil de apariția enteritei, manifestată prin creșterea conținutului stomei alături de febră, grețuri și leucocitoză (123).

III.5. Stabilirea diagnosticului

Diagnosticul ICD se bazează pe asocierea dintre o serie de caracteristici clinice și de laborator. Conform ghidurilor actuale, un episod de ICD este definit prin următoarele elemente: (1) prezența scaunelor diareice (scaune moi care corespund între 5-7 pe scala Bristol, cu o frecvență de peste 3-5 scaune/24 ore); (2) dovada microbiologică a prezenței toxinelor C. difficile în proba de scaun sau identificarea colonoscopică/histopatologică a modificărilor de colită pseudomembranoasă (202).

Dacă în populația generală, testarea pentru C. difficile este recomandată doar în cazul pacienților cu scaune diareice, apoase (202), ghidul European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) recomandă efectuarea screening-ului pentru C.difficile, cu dozarea toxinelor la toți pacienții care se prezintă cu pusee de activitate ale BII (203).

Este important de reținut faptul că în practica clinică nu se recomandă retestarea C. difficile sau retestările multiple în contextul unui rezultat inițial negativ (204). Studiile au demonstrat că retestarea se asociază cu rate crescute de rezultate fals-pozitive, un procent <5% dintre probe devenind pozitive (205). În cazul populației cu BII, se pare că retestarea poate fi utilă, dacă ținem cont de rezultatele studiului efectuat de Issa și colab., care a evidențiat C. difficile în 54% din probe după prima testare, cu o creștere a ratei de identificare de până la 92% după a patra testare (96).

Mai mult decât atât, retestarea toxinelor C. difficile la sfârșitul tratamentului antibiotic se însoțește de rezultate fals-pozitive și implicit de un management ulterior incorect al pacienților (204).

III.5.1. Rolul analizelor de laborator

III.5.1.1. Teste de laborator clasice

Modificările biologice din ICD se întrepătrund cu cele întâlnite în BII și au rolul de stabilire atât a gradului de severitate al BII cât și de încadrare în diferite stadii de gravitate ale episodului infecțios (206).

Hemoleucograma este utilă atât pentru identificarea anemiei, frecvent întâlnită la pacienții cu BII, cât și a leucocitozei cu valori ușoare/medii în perioadele de activitate ale BII, sau cu valori mari/foarte mari în prezența ICD.

Sindromul inflamator nespecific este evaluat prin viteza de sedimentare a hematiilor, fibrinogenemie și proteina C reactivă. De asemenea, în formele severe de ICD sunt prezente dezechilibre hidroelectrolitice și diferite grade de retenție azotată.

Hipoalbuminemia este frecventă la pacienții cu BII și deficite nutriționale, dar poate fi prezentă și în formele severe de ICD.

Atât leucocitoza, cât și retenția azotată și hipoalbuminemia, s-au dovedit markeri utili pentru stabilirea gradului de severitate al ICD (206).

III.5.1.2. Teste de laborator specifice pentru detectarea C. difficile toxigen

Există o varietate de teste pentru depistarea în scaun a ICD, alegerea unui test anume fiind în funcție de disponibilitatea, costul, timpul de așteptare al rezultatului, sensibilitatea și specificitatea acestuia (82).

Metodele de diagnostic pentru C. difficile includ:

Teste de determinare a citotoxicității, cu identificarea efectului citotoxic al toxinei B, sunt considerate gold standard având o sensibilitate ridicată de 67%-100%, dar prin costurile mari și durata lungă (48-72 de ore) de obținere a rezultatului, acestea nu sunt utile în practica clinică (202).

Cultura C. difficile, alături de testele de citotoxicitate și-a dovedit eficiența în diagnosticul C. difficile, dar datorită timpului prelungit de obținere al rezultatului, aceasta este recomandată pentru izolarea tulpinilor toxigenice de C. difficile în cadrul studiilor epidemiologice (206).

Metodele imunoenzimatice pentru depistarea toxinelor A și B rămân principalele și cele mai folosite metode deoarece sunt disponibile, facile și relativ accesibile ca preț. Metodele tip Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay (ELISA), Enzyme-Linked Fluorescent Assay (ELFA), precum și testele imunocromatografice au performanțe similare.

Prin intermediul acestor tehnici rezultatele sunt obținute în decurs de 2-6 ore, cu o specificitate de 95-100% dar cu o sensibilitate redusă (65-85%). În plus, s-au remarcat rate mari de rezultate fals negative, care sunt explicate prin necesitatea unei cantități de toxină între 100 și 1000 pg în vederea obținerii unui rezultat pozitiv (204).

Metodele moleculare de detectare a toxinelor C. difficile au drept scop identificarea genelor care codifică TcdA și/sau TcdB. PCR prin sensibilitatea și specificitatea ridicate poate fi utilizat ca test standard, oferind un diagnostic rapid, dar cu un cost crescut și cu necesitatea unei infrastructuri adecvate (204,206). În plus, prin identificarea purtătorilor asimptomatici de tulpini toxigene, testarea prin PCR este recomandată doar la pacienții simptomatici (204).

Detectarea enzimei glutamat-dehidrogenază (GDH) are o valoare predictivă înaltă, dar nu poate distinge tulpinile C. difficile toxigene de cele non-toxigene. Rezultatul este obținut relativ rapid, metoda fiind utilă ca test de screening și în asociere cu o metodă imunoenzimatică de depistare a toxinelor (206).

Deși nu s-a ajuns la un consens privind stabilirea unui test diagnostic standard pentru detectarea C. difficile, ghidurile recomandă un algoritm în două sau trei etape prin care pozitivarea primului test este confirmată de alte două teste sau de un test de referință.

Astfel, PCR poate fi utilizată ca testare singulară, dar doar în cazul pacienților simptomatici, în timp ce testarea prin determinarea GDH trebuie urmată de o metodă imunoenzimatică de confirmare a prezenței toxinelor C. difficile (204). De asemenea, metodele imunoenzimatice de detectare a toxinelor C. difficile prin sensibilitatea redusă nu se recomandă a fi utilizate ca testare singulară (204).

Prin urmare, sunt necesare noi studii de atestare a unui test standard de diagnostic pentru ICD atât în populația generală, cât și în cazul pacienților cu BII.

III.5.2. Diagnosticul endoscopic

Endoscopia digestivă inferioară nu este recomandată de rutină pentru diagnosticul colitei cu C. difficile mai ales în formele fulminante, datorită riscului de perforație intestinală (129). Pe de altă parte, rectosigmoidoscopia flexibilă fără pregătire digestivă, poate fi utilă pentru diagnostic în contextul unei suspiciuni clinice ridicate dar cu teste de laborator negative (206).

Colita cu C. difficile izolată este evidențiată endoscopic prin aspectul clasic de „pseudomembrane”, identificate macroscopic ca depozite/ulcerații alb-gălbui aderente la mucoasa eritematoasă cu leziuni superficiale, punctate în formele ușoare, cu tendința la confluare în boala avansată, care se detașează cu dificultate după spălare.

Acest aspect endoscopic considerat patognomonic pentru colita cu C. difficile, este prezent în proporție de 50% din cazurile întâlnite în populația generală, și în doar 13% din cazurile de BII și ICD, conform datelor raportate de Ben-Horin și colab (207) (fig. III.4).

Figura III.4. Aspecte endoscopice ale ICD: A. Aspect tipic de ICD izolată;

B. Aspect de ICD în BII (Colecția Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași)

Mai mult decât atât, alte studii efectuate care au analizat populația cu BII și ICD, au raportat absența „pseudomembranelor” în loturile studiate (96, 98).

Deși se estimează că majoritatea pacienților cu BII nu prezintă la colonoscopie aspectul tipic de pseudomembrane, această explorare este totuși extrem de utilă pentru evaluarea gradului de activitate și severitate al BII, precum și în excluderea altor cauze de diaree, cum ar fi diareea cu citomegalovirus prezentă în formele severe și cortico-refractare de RCUH (103). De asemenea, în BII, C. difficile se poate manifesta prin prezența mucoasei eritematoase, friabile, acoperită cu secreții mucopurulente (102).

III.5.3. Diagnosticul histopatologic

Examinarea anatomopatologică poate avea mare însemnătate la pacienții cu BII și ICD coexistentă, fiind utilă pentru aprecierea gradului de inflamație al mucoasei, precum și pentru identificarea modificărilor histologice caracteristice ICD în absența vizualizării directe a pseudomembranelor în cursul explorării endoscopice.

Din punct de vedere histologic, pseudomembranele reprezintă ulcerații focale ale mucoasei, însoțite de un infiltrat inflamator bogat în polimorfonucleare, fibrină și detritusuri epiteliale, constituind așa-numitul aspect „în vulcan” (103).

Se consideră că există 3 forme histologice de colită pseudomembranoasă: 1) forma ușoară cu proces inflamator localizat la nivelul epiteliului superficial și imediat subiacent laminei propria; 2) forma caracterizată prin distrucție glandulară, secreție de mucină și inflamație intensă la nivelul laminei bazale; 3) forma manifestată prin necroza severă a întregii mucoase, cu pseudomembrane confluente (208).

Un studiu efectuat de Wang și colab., care a analizat caracteristicele anatomopatologice ale pacienților cu RCUH activă și ICD coexistentă, a identificat prezența microscopică a pseudomembranelor la 44,4% dintre pacienți, sugerând importanța efectuării examenului anatomopatologic la această categorie de pacienți (209).

III.5.4. Rolul investigațiilor imagistice

Explorările imagistice nu sunt recomandate de rutină pentru diagnosticul ICD, dar sunt necesare pentru stabilirea severității acestei infecții precum și pentru evaluarea complicațiilor.

Radiografia abdominală pe gol poate fi utilă pentru diagnosticul megacolonului toxic sau a perforației intestinale prin evidențierea îngroșării peretelui colonic, dispariția haustrelor, dilatarea sau perforația intestinală.

Computer-tomografia abdominală prezintă o sensibilitate mult mai ridicată în diagnosticarea colitei fulminante precum și a complicațiilor sale, fiind recomandată în acest sens de către ghidurile actuale (206).

Cele mai frecvente modificări identificate la examenul tomografic constau în dilatarea colonului, diferite grade de îngroșare ale peretelui acestuia, semnul „acordeonului” (atenuarea crescută a substanței de contrast în lumenul colonic alternând cu o atenuare redusă a mucoasei inflamate) și semnul „dublului halou” (diferite grade de atenuare a substanței de contrast datorită inflamației submucoase), precum și prezența lichidului liber intraperitoneal. Deși cea mai comună modificare este reprezentată de îngroșarea peretelui colonic, aceasta nu este specifică și poate fi întâlnită și în alte forme de colită (206).

III.6. Forme clinice. Scoruri de severitate clinică

Stabilirea gradului de severitate al episodului infecțios are un rol important în precizarea conduitei terapeutice și a prognosticului pacienților. Conform ghidurilor europene și americane (201,204), ICD este cuantificată în funcție de gravitatea simptomatologiei și a modificărilor biochimice în 3 forme clinice:

Forma ușoară sau moderată, caracterizată prin prezența scaunelor diareice în absența modificărilor biochimice (leucocite <15.000/mmc, albuminemia și creatinina serică nemodificate).

Forma severă, prezentă încă de la debut sau dezvoltată pe parcurs, se caracterizează prin prezența hipoalbuminemiei (albumina <3g/dl) alături de oricare dintre următorii parametri modificați: leucocite >15.000/mmc, creatinina serică > cu 1,5 mg/dl față de

valoarea inițială sau sensibilitate abdominală.

Forma fulminantă sau complicată prin prezența hipotensiunii arteriale, a febrei (≥ 38,50C), a alterării statusului mental, a ileusului, megacolonului toxic sau a perforației, iar biochimic prin leucocitoză ≥35.000/mmc, lactat seric >2,2 mmoli/l, creatinină serică > cu 1,5 mg/dl față de valoarea inițială. Această formă de infecție necesită supraveghere într-o secție de terapie intensivă datorită riscului de evoluție spre insuficiență multiplă de organ.

Deși în literatura de specialitate s-au analizat și descris mai mulți factori de predicție pentru severitatea ICD alături de variate scoruri de severitate clinică, în prezent nu există un consens internațional în acest sens (201, 202, 204). Au fost propuse multiple scoruri de severitate, dintre care foarte puține au fost validate cu rigurozitate (210).

Unul dintre aceste scoruri este scorul de severitate Hines VA, care a fost raportat ca fiind un index util în precizarea severității ICD precum și a prognosticului rezervat al acestor pacienți (210). Acest index cuprinde parametri ca febra, leucocitoza, hipotensiunea arterială și modificările radiologice identificate la tomografia computerizată (îngroșarea peretelui colonic, dilatare, ascită). Toți acești parametri sunt evaluați imediat după diagnosticul ICD și după trei zile de la inițierea terapiei, un scor ≥3 indicând o formă severă de infecție (210). În urma studiului publicat de Bauer și colab. în anul 2012, se pare că atât leucocitoza cât și insuficiența renală sunt considerate ca având valoare predictivă în stabilirea severității ICD (211).

Miller și colab. validează în anul 2013 scorul ATLAS de stabilire a gradului de severitate al ICD, precum și de predicție cu acuratețe a răspunsului la tratament (212). Criteriile ATLAS includ vârsta, temperatura, leucocitoza, valoarea albuminei și prezența antibioterapiei sistemice concomitent cu terapia pentru ICD (tabel III.1).

Tabelul III.1. Scorul ATLAS

Acest scor a permis încadrarea obiectivă a pacienților cu ICD în diferite categorii de severitate (11 categorii cu un punctaj de la 0-10), iar prin ușurința evaluării precum și prin capacitatea de predicție a riscului de deces, acest scor s-a dovedit util și practic pentru evaluarea severității și răspunsului la tratament, încă de la stabilirea diagnosticului de ICD (213).

III.7. Strategii terapeutice în ICD

III.7.1. Măsuri generale

Este important de menționat că păstrarea unui grad ridicat de suspiciune pentru ICD, realizarea unui diagnostic corect alături de instituirea rapidă a măsurilor generale de tratament îmbunătățesc prognosticul pacienților cu BII (106).

Ghidurile și protocoalele elaborate până la ora actuală aduc în prim plan principalele recomandări legate de managementul ICD în cazul pacienților din populația generală (201, 202, 204, 206).

Până în prezent, nu s-a constituit un protocol special destinat pacienților cu BII și ICD coexistentă. În plus, deși nu există studii prospective randomizate care să stabilească aceeași eficacitate a recomandărilor pentru populația generală și în cazul pacientului cu BII, până la stabilirea unui protocol în acest sens, aceste recomandări rămân valabile și pentru populația cu BII și ICD.

Odată diagnosticată ICD, se impun o serie de măsuri generale cu rol de control și de prevenire a transmiterii C. difficile și anume: izolarea pacientului în saloane special dedicate, igiena riguroasă a mâinilor, dezinfecția aparaturii medicale, educarea personalului sanitar și a familiei, utilizarea echipamentului medical de protecție (201).

Pe lângă aceste măsuri de prevenție, în funcție de severitatea ICD, se recomandă respectarea unor măsuri generale care pot îmbunătăți prognosticul pacienților și pot preveni episoadele de recurență ale infecției. Cea mai importantă măsură generală constă în întreruperea/stoparea antibioticului considerat ca fiind incriminat în apariția ICD (201). Se consideră că simpla întrerupere a antibioterapiei responsabile de infecție determină în aproximativ 25% din cazuri remiterea simptomatologiei digestive (199).

Totodată, se impune corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice, precum și evitarea medicației antiperistaltice pe bază de opioide sau loperamid, în vederea evitării apariției complicațiilor (megacolon toxic, ileus) (214). De asemenea, indicația tratamentul cu IPP trebuie reconsiderată în situația în care aceștia sunt recomandați, fiind binecunoscut faptul că administrarea IPP-urilor s-a asociat cu riscul de ICD în numeroase studii (201).

III.7.2. Tratamentul farmacologic

III.7.2.1. Antibioterapia

ICD reprezintă o infecție paradoxală (cauzată de către antibiotice și tratată cu antibiotice!), care necesită tratament antimicrobian specific în majoritatea cazurilor (82).

Datorită absenței unor ghiduri standardizate pentru pacienții cu BII, antibioterapia trebuie individualizată în funcție de severitatea infecției precum și de prezența unui episod inițial de infecție sau de recurențe, tratamentul fiind similar celui indicat pentru ICD izolată (82).

Antibioticele cu cea mai largă utilizare, fiind considerate "gold standard" în tratamentul ICD, sunt metronidazolul și vancomicina.

Metronidazolul cu administrare orală în doze de 500 mg x3/zi sau 250 mg x 4/zi timp de 10 zile, deși nu este aprobat de Food and Drug Administration (FDA), reprezintă antibioticul de primă linie în formele ușoare/moderate de infecție. Acesta prezintă eficiență ridicată, un cost redus, și se asociază cu o rată scăzută de selecție a enterococilor rezistenți la vancomicină (204). Totodată, acest antibiotic are avantajul administrării intravenoase la pacienții cu intoleranță orală. Dintre efectele adverse, au fost raportate gustul metalic, greața, și mai rar, în cazul utilizării pe o perioadă îndelungată prezența neuropatiei optice, periferice, sau a interacțiunii cu warfarinele (201,215).

Totuși, conform raportărilor relativ recente, metronidazolul prezintă o rată redusă de eficiență la pacienții cu BII și ICD spitalizați, alături de o rată crescută de recurență a infecției, astfel încât multe centre optează pentru tratamentul de primă linie cu vancomicină (115).

Vancomicina în dozele standard de 125 mg x 4/zi timp de 10 zile, în administrare orală este indicată în tratamentul inițial al formelor severe de infecție precum și în cazul recurențelor (204).

Prin proprietățile sale farmacokinetice de realizare a unor concentrații intraluminale crescute comparativ cu metronidazolul, vancomicina și-a dovedit eficiența în forma severă de infecție, eficiență confirmată în mai multe trialuri randomizate (216, 217). Unul dintre studii, care a inclus 150 de pacienți cu ICD tratați cu metronidazol, respectiv cu vancomicină, a raportat o rată de vindecare de 90% cu metronidazol vs. 97% cu vancomicină pentru forma ușoară de infecție; respectiv 76% cu metronidazol și 97% cu vancomicină pentru forma severă de ICD (216).

Vancomicina este indicată în doza standard și în cazul pacienților cu forme ușoare/moderate de infecție care prezintă intoleranță sau alergie la metronidazol. În plus, absența răspunsului la tratamentul cu metronidazol timp de 5-7 zile, impune înlocuirea acestuia cu vancomicină (204).

Riscul de malformații fetale asociat tratamentului cu metronidazol la pacientele gravide sau care alăptează contraindică utilizarea acestuia, astfel încât vancomicina rămâne prioritară pentru această categorie de pacienți (204).

În formele severe, complicate ale ICD (șoc, ileus, megacolon), ghidurile recomandă asocierea vancomicinei în doze crescute de 500mgx4/zi oral cu metronidazol 500mgx3/zi administrat intravenos. În prezența ileusului, cea mai eficientă conduită terapeutică constă în asigurarea unor doze mari de antibiotic local, la nivelul colonului cu oprirea administrării orale. În acest sens, se utilizează vancomicina administrată intrarectal, sub formă de clismă, în doza de 500 mg dizolvată în 100-500 ml ser fiziologic x 4/zi (202, 204). Administrarea vancomicinei prin intermediul stomei poate fi benefică la pacienții cu intervenții chirurgicale de tip Hartmann în antecedente, sau ileostomie (206).

Vancomicina ca agent de primă linie s-a dovedit eficientă la pacienții cu BII și ICD prin reducerea ratei de colectomie de la 45,5% la 25% (96). În plus, aceasta s-a asociat cu o durată redusă de spitalizare și cu rate scăzute de reinternări (218). De altfel, conform celui mai recent ghid american de practică clinică, vancomicina este recomandată ca tratament de primă intenție la pacienții cu BII (219).

Fidaxomicina este un antibiotic din clasa macrolidelor, care a fost aprobată de FDA în anul 2011 pentru tratamentul ICD (220). Acest antibiotic activ împotriva anaerobilor gram-pozitivi și-a dovedit eficiența și siguranța administrării comparativ cu vancomicina în două mari trialuri clinice randomizate multicentrice (221,222). Ambele studii au demonstrat faptul că fidaxomicina administrată oral, în doza de 200 mgx2/zi timp de 10 zile și-a dovedit non-inferioritatea față de vancomicină cu obținerea unui răspuns clinic susținut atât în formele ușoare cât și în cele severe de infecție în aproximativ 87% din cazuri. În plus, aceasta este superioară vancomicinei prin reducerea riscului de recurență a ICD cu 39,1%, respectiv 52,8% în ambele trialuri clinice.

Dacă atât metronidazolul cât și vancomicina determină variate grade de disbioză ale microbiotei intestinale, studii relativ recente demonstrează faptul că tratamentul cu fidaxomicină prezervează microbiota intestinală prin cruțarea speciilor anaerobe de Bacteroides și Prevotella (223, 224). Acest lucru poate explica ratele reduse de recurență ale ICD după tratamentul cu fidaxomicină (225).

Fidaxomicina prezintă o tolerabilitate bună, cu efecte adverse relativ minore – grețuri, vărsături, disconfort abdominal, constipație. Totuși, au fost raportate reacții de hipersensibilitate (22), astfel încât FDA contraindică utilizarea fidaxomicinei la pacienții cu teren alergic (227).

Conform celui mai recent Ghid European de Boli infecțioase, fidaxomicina poate fi utilizată ca terapie alternativă în tratamentul inițial al formelor ușoare/severe de ICD, cu evitarea acesteia în formele complicate, amenințătoare de viață. De asemenea, aceasta este recomandată pentru tratamentul primei recurențe, respectiv a recurențelor multiple ale ICD (201).

Cu toate acestea, fidaxomicina nu a fost utilizată în cadrul unor studii prospective la pacienții cu BII, astfel încât eficiența acesteia pentru această categorie de pacienți nu poate fi încă dovedită (200).

Alte antibiotice precum acidul fusidic, tigeciclina, rifaximina, nitazoxanid și teicoplanina, au fost utilizate pe loturi mici de pacienți cu ICD, dar nu sunt recomandate de rutină pentru tratamentul ICD (206).

Într-un studiu prospectiv realizat de Musher și colab., nitazoxanid s-a dovedit la fel de eficient ca metronidazolul (228). Pe de altă parte, teicoplanina s-a remarcat prin eficiență mai mare decât vancomicina și acidul fusidic în tratamentul ICD izolate, dar datorită costurilor ridicate aceasta nu a fost aprobată de FDA (104, 229).

Tigeciclina cu administrare intravenoasă s-a dovedit utilă pentru tratamentul formelor severe, refractare de infecție. Totuși, utilizarea acesteia nu este recomandată datorită riscului de suprainfecție cu microorganisme rezistente ca Proteus mirabilis (230).

Rifaximina în doze de 400 mgx3/zi administrată la pacienții cu ICD recurentă, s-a asociat cu o reducere a recurenței ICD într-un studiu randomizat dublu-orb, comparativ cu placebo (231).

III.7.2.2. Rolul probioticelor

Există relativ puține dovezi științifice care să ateste eficacitatea utilizării probioticelor pentru tratamentul primului episod de ICD. Două trialuri randomizate au raportat eficiența Saccharomyces boulardii (S. boulardii) în ICD recurentă (232, 233). Unul dintre studii a confirmat rate reduse de recurență a ICD comparativ cu placebo (35% vs. 65% în grupul placebo) (232). Al doilea studiu a demonstrat că asocierea dintre S. boulardii și doze crescute de vancomicină (2g/zi) este mai eficientă în prevenirea recurențelor ICD decât administrarea doar a vancomicinei, respectiv placebo (233).

Prin abilitatea acestora de a restabili microbiota intestinală, probioticele au fost propuse pentru profilaxia primară a ICD, dar studiile în acest sens aduc foarte puține dovezi de eficiență. O meta-analiză publicată în anul 2012 a evidențiat faptul că din 11 studii, doar două au raportat rate semnificativ reduse de ICD la subiecții care au utilizat probiotice (234).

Deși nu sunt aprobate de FDA, iar ghidul european nu le recomandă, unii autori pledează pentru posibilitatea utilizării probioticelor ca terapie adjuvantă asociată antibioticelor la pacienții imunocompetenți cu ICD recurentă (206). Precauții sunt necesare în cazul pacienților vârstnici și imunosupresați datorită riscului de infecții fungice sistemice severe (204).

În ceea ce privește eficiența probioticelor la populația cu BII și ICD, nu există date suficiente care să susțină utilizarea acestora (199).

III.7.2.3. Imunoterapia

Tot mai multe date din literatură sugerează faptul că succesul terapiei antibiotice a ICD implică un răspuns imun al gazdei cu producerea anticorpilor anti-toxine C. difficile (235). Mai mult decât atât, nivelul redus de anticorpi de tip IgG anti-toxină A se asociază cu rate crescute de recurență ale infecției (128). Toate acestea au determinat un interes ridicat pentru stabilirea rolului imunoterapiei în formele refractare și în recurențele ICD.

Astfel, imunizarea pasivă a fost raportată ca având succes pe loturi mici de pacienți cu recurențe ale ICD. Un review recent efectuat de Abourgergi și colab. a concluzionat totuși că, prin absența trialurilor randomizate, gradul de evidență este mult prea slab în vederea recomandării imunoterapiei (236).

Utilizarea anticorpilor umani monoclonali anti-toxine C. difficile pare să suscite interesul cercetătorilor prin succesul demonstrat în prevenirea recurenței ICD după terapia antibiotică standard (237). Totodată, dezvoltarea unui vaccin care sa includă atât toxina A cât și toxina B pare o idee eficientă pe viitor pentru controlul și prevenția ICD, dar sunt necesare noi studii prospective în acest sens (238).

III.7.3. Tratamentul chirurgical

Pacienții cu forme fulminante de colită cu C. difficile care nu răspund la tratamentul antibiotic standard, prezintă indicație pentru tratamentul chirurgical (201). Evoluția spre toxicitate sistemică, cu dezvoltarea principalelor complicații – perforație intestinală cu peritonită, ileus și megacolon toxic, impun efectuarea intervenției chirurgicale de urgență.

Preconizarea momentului optim pentru intervenția de urgență după eșecul terapiei medicamentoase este dificil de evaluat, diferă în funcție de experiența centrelor de specialitate, dar poate îmbunătăți prognosticul pacienților.

Deși sunt controverse in acest sens, un review publicat recent recomandă evaluarea chirurgicală cu efectuarea colectomiei înainte de apariția șocului și a necesarului de suport vasopresor. În plus, se pare că intervenția chirurgicală realizată după un interval de 3-5 zile de la diagnosticul ICD la pacienții cu înrăutățirea stării generale, se asociază cu un prognostic favorabil (239).

Intervențiile chirurgicale cel mai des recomandate și utilizate sunt colectomia cu ileostomie sau proctocolectomia cu anastomoză ileo-anală (201). Date recente sugerează eficiența realizării ileostomiei temporare cu lavaj colonic anterograd cu soluții de polietilenglicol/instilații cu vancomicină ca alternativă la colectomie (206, 240).

Datele legate de rata de colectomie la pacienții cu RCUH și ICD sunt contradictorii. Rezultatele studiilor din USA și UK indică rate crescute de colectomie la acești pacienți (97, 115, 241), în timp ce alte centre nu au raportat un impact negativ al ICD asupra ratei de colectomie în RCUH (113, 135).

Cert este că, pacienții cu RCUH au un risc crescut de dobândire a ICD spre deosebire de cei cu BC, iar ratele de colectomie sunt mai mari la această categorie de pacienți comparativ cu pacienții fără ICD (241). De asemenea, tratamentul imunosupresiv, corticoterapia și agenții biologici cresc riscul de dezvoltare a complicațiilor postoperatorii (103).

III.7.4. Transplantul de materii fecale ca perspectivă terapeutică

Pornind de la rolul deținut de microbiota intestinală atât în patogeneza BII cât și în cea a ICD, prin mecanismul de rezistență la colonizare, cercetătorii au adus în prim plan posibilitatea efectuării transplantului de microbiotă la pacienții cu ICD în vederea ameliorării simptomatologiei digestive. De asemenea, ratele crescute de recurență ale ICD au impus necesitatea identificării unor noi alternative terapeutice, motiv pentru care transplantul de materii fecale s-a dovedit o abordare rațională și de viitor.

Transplantul de materii fecale constă în restabilirea compoziției și a diversității microbiotei intestinale prin instilarea de materii fecale de la un donor sănătos la nivelul tractului digestiv al pacienților cu ICD (242). Deși reprezintă o tehnică preluată din medicina veterinară, s-a demonstrat că utilizarea acestei abordări a determinat o îmbogățire a speciilor bacteriene comensale și implicit creșterea capacității de rezistență la colonizare, cu rezoluția simptomelor determinate de C. difficile și prevenirea recurențelor (243).

Majoritatea datelor din literatura de specialitate, care au evidențiat eficiența transplantului fecal la pacienții cu multiple episoade de recurență a ICD provin din serii de cazuri clinice raportate de centre terțiare (244-247), o meta-analiză (248), trei review-uri sistematice (249). Conform acestor studii, aproximativ 92% dintre pacienți, cu o medie între 81-100% au prezentat remiterea simptomatologiei digestive secundare C. difficile.

Primul review sistematic a fost publicat în anul 2011 și a inclus 317 pacienți cu unul sau mai multe episoade de recurență a ICD, tratați prin intermediul transplantului fecal (249). Conform autorilor, simptomatologia s-a remis în aproximativ 92% din cazuri, 89% după primul transplant fecal și 5% după administrări repetate în condițiile eșecului sau recidivei ICD.

Într-un alt review publicat în anul 2014, Cammarota și colab. a concluzionat că aproximativ 87% din totalul pacienților cu ICD recurentă tratați prin instilare de materii fecale au prezentat rezoluția simptomelor (250).

Un trial clinic randomizat efectuat de către van Nood și colab., a inclus trei grupuri de pacienți, cei care au primit tratamentul standard cu vancomicină timp de 14 zile, cei la care s-a administrat vancomicină timp de 4-5 zile ulterior s-a efectuat transplantul fecal (pe cale nasoduodenală), precum și cei la care pe lângă vancomicină standard s-au asociat și clisme (251). Rezoluția simptomelor a apărut în decurs de 3 luni la 81% dintre pacienții la care s-a efectuat transplantul fecal, la 31% dintre pacienții care au primit tratament cu vancomicină, respectiv 23% la cei la care s-au asociat clisme (251).

Alt trial randomizat a inclus un număr de 20 de pacienți și a comparat efectuarea transplantului fecal pe cale nasogastrică, respectiv prin intermediul colonoscopiei (252). Sindromul diareic s-a remis la 70% dintre pacienți după primul transplant fecal cu o rată de vindecare de 90% după readministrare. Diferențele privind calea de administrare nu au fost semnificative (60% în grupul cu sondă nasogastrică, respectiv 80% în grupul cu administrare prin intermediul colonoscopiei; P=0.63) (252).

Date recente și valoroase provin dintr-un review publicat în anul 2015 de către Drekonja și colab. (253). Rezultatele studiului au demonstrat că transplantul fecal s-a dovedit eficient în 85% din cazurile de recurență a ICD, respectiv în 55% din cazurile de colită refractară, comparativ cu o rată de succes de 30% până la 80% în cazul terapiei medicamentoase standard (253).

În pofida faptului ca transplantul fecal și-a dovedit eficacitatea și acceptabilitatea fiind recomandat de unii autori ca terapie de primă linie pentru formele severe și refractare de ICD (253, 255), în prezent, ghidurile îl recomandă ca alternativă terapeutică asociată tratamentului cu vancomicină la subiecții cu ICD recurentă (201).

Screening-ul donatorilor reprezintă o etapă importantă în realizarea transplantului fecal datorită riscului de transmitere a unor variați agenți patogeni. De regulă materiile fecale sunt prelevate de la membrii familiei, prieteni apropiați sau de la donatori anonimi, fără înregistrarea unor diferențe notabile legate de eficiență (256). În general se recomandă selecția unor donatori fără istoric de afecțiuni autoimune, metabolice sau neoplazice (257). De asemenea, potențialii donatori sunt excluși dacă au urmat antibioterapie cu 3 luni anterior procedurii sau primesc tratament cu agenți imunosupresivi sau chimioterapici.

Este decisivă excluderea hepatitelor virale, a sifilisului, precum și expunerea la virusul imunodeficienței umane. Prezența obezității morbide, a sindromului de intestin iritabil, a polipilor colonici, a afecțiunilor alergice sau a neoplaziilor digestive, reprezintă contraindicații pentru selecția viitorilor donatori (258, 259).

Procedura de pregătire a materiilor fecale este relativ simplă și constă în suspendarea acestora în soluții saline, apă sau lapte. Ulterior, se omogenizează amestecul prin utilizarea unui blender, apoi se filtrează pentru îndepărtarea particulelor mari (260).

Cantitatea de scaun folosită pentru preparare variază între 50 și 60 de grame, iar volumul suspensiei obținute ce va fi întrebuințat pentru transplantul fecal este de 200-500 ml, date recente indicând un prognostic mai bun în cazul folosirii unei cantități mai mari de suspensie (249). Amestecul obținut poate fi administrat la nivelul tractului digestiv superior prin intermediul sondei nasogastrice/nasoduodenale și al endoscopiei digestive superioare, iar la nivelul tubului digestiv inferior cu ajutorul colonoscopiei, rectosigmoidoscopiei sau al clismei (255, 261).

Nu există un consens cu privire la modalitatea de administrare a microbiotei fecale. Studiile actuale indică faptul că realizarea transplantului fecal prin intermediul colonoscopiei este sigur, bine tolerat și ușor de efectuat (262). De asemenea, endoscopic, tehnica rămâne la fel de facilă, dar implică un disconfort al pacienților, alături de riscul de vărsături și aspirație (263).

Totuși, această metodă terapeutică nu este lipsită de efecte adverse, atât pe termen scurt cât și pe termen lung (263). Printre efectele adverse imediate se numără diareea, constipația, meteorismul abdominal, vărsăturile și febră tranzitorie (262, 264). Aceste simptome sunt limitate și se remit după 48 de ore de la efectuarea transplantului fecal.

În ceea ce privește efectele pe termen lung ale transplantului fecal, acestea pot fi de natură autoimună sau infecțioasă. Un studiu relativ recent în cadrul căruia pacienții au fost urmăriți timp de peste 3 luni după efectuarea transplantului fecal, a raportat apariția unor afecțiuni precum neuropatia periferică, sindromul Sjogren, purpură trombocitopenică idiopatică și artrită reumatoidă (256).

Cu toate că transplantul fecal de microbiotă reprezintă o terapie promițătoare pe viitor, dovedindu-și eficiența la pacienții cu ICD din populația generală, date care să furnizeze un potențial beneficiu și în cazul pacienților cu BII sunt limitate și necesită confirmări (265).

III.7.5. Tratamentul recurențelor

Recurența ICD este definită prin reapariția scaunelor diareice în decurs de cel puțin 8 săptămâni de la tratamentul cu succes al primului episod infecțios (206). Recurența poate consta fie în recidiva infecției inițiale, fie în reinfecția cu o altă tulpină de C. difficile (202).

Conform literaturii de specialitate, rata de recurență a ICD la pacienții cu BII este raportată ca fiind de aproximativ 10-30% fiind similar cu cel din populația generală (113). Pacienții care au prezentat la un moment dat un episod de recidivă a ICD au șanse de aproximativ 40% de a experimenta o a doua recurență. După cea de a doua recurență a infecției, în 65% din cazuri pacienții pot prezenta a treia recurență/recurențe multiple (266).

Datele actuale consideră dezvoltarea recurențelor ICD în contextul disbiozei microbiotei intestinale și/sau datorită unui răspuns imun deficitar, cu un titru redus de anticorpi anti toxină-A (204).

Totodată, se pare că principalii factori de risc asociați cu episoadele de recurență ale ICD sunt administrarea concomitentă a altor antibiotice în timpul tratamentului pentru ICD/expunerea la antibiotice după tratamentul inițial al ICD, utilizarea IPP-urilor, vârsta înaintată, titrul scăzut de anticorpi anti-toxine C. difficile, infecția cu tulpina NAP1 și intervențiile chirurgicale (267-270). Într-un studiu retrospectiv de cohortă realizat de Razik și colab., principalii factori de risc asociați cu ICD recurentă la pacienții cu BII au fost antibioterapia, corticosteroizii, derivații de acid 5-aminosalicilic (5-ASA) și agenții biologici (Infliximab) (271).

În practica clinică este dificil de diferențiat recidiva ICD de reinfecție, astfel încât și tratamentul reprezintă o adevărată provocare pentru clinician.

Conform celor mai recente ghiduri, prima recurență a ICD se tratează în mod similar cu tratamentul infecției inițiale (201,202,204). Totuși, în funcție de severitatea recurenței, metronidazolul se va înlocui cu vancomicina.

A doua recurență, respectiv recurențele multiple sunt tratate cu vancomicină utilizând schema „tapered” (reducerea treptată a dozelor) și/sau „pulsed” (tabel III.2) (202).

Tabelul III.2. Strategii terapeutice pentru ICD

Deși există scheme terapeutice variate, cea mai utilizată schemă „tapered” constă în administrarea în doză standard a vancomicinei timp de 10-14 zile, ulterior se continuă tratamentul cu doze de 125mgx2/zi timp de 7 zile, apoi 125 mg/zi timp de o săptămână, urmată de schema „pulsed” – 125 mg la 2-3 zile pentru încă 2-8 săptămâni (202,219).

În condițiile dezvoltării recurențelor după unul dintre cele două regimuri terapeutice cu vancomicină, transplantul de materii fecale poate fi considerat ca alternativă terapeutică, cu rezultate notabile până în prezent (201,204,219).

De altfel, fidaxomicina fiind recent aprobată de FDA, în doze de 200mgx2/zi timp de 10-20 de zile poate fi utilizată ca alternativă terapeutică (206,219,272).

Alte terapii, precum administrarea probioticelor sau imunoterapia nu sunt încă validate și necesită studii ample de confirmare, mai ales la pacienții cu BII (204).

Prin urmare, tratamentul optim pentru ICD la pacienții cu BII nu este pe deplin stabilit, astfel încât aceștia vor fi tratați similar cu pacienții fără BII până la obținerea unor noi evidențe (106).

III.7.6. Tratamentul de fond al BII în contextul ICD concomitente

Una dintre cele mai importante provocări pentru clinician este reprezentată de managementul puseului de activitate al BII în contextul ICD concomitente.

Este binecunoscut faptul că tratamentul de fond al BII este complex și implică expunere prelungită la diferite terapii imunosupresoare precum azatioprină, 6-mercaptopurină, metotrexat, steroizi sau agenți biologici (infliximab, adalimumab), terapii ajustate în funcție de severitatea BII și asociate în grade variate cu riscul de dobândire a ICD.

Deseori, este dificil de diferențiat ICD de un flare al BII, astfel încât, și tratamentul celor două entități este diferit, pe de o parte cu escaladarea imunosupresiei în contextul activității BII, iar pe de altă parte cu reducerea dozelor de imunosupresor când este prezentă ICD (103).

În prezent, nu există un consens în ceea ce privește continuarea/inițierea/întreruperea medicației specifice BII pe parcursul antibioterapiei pentru ICD concomitente (102).

Un studiu retrospectiv efectuat de Ben Horin și colab., a analizat prognosticul a 51 de pacienți cu BII și ICD tratați doar cu antibiotice comparativ cu prognosticul a 104 pacienți tratați atât cu antibiotice cât și cu imunomodulatoare (prednison, azatioprină, metotrexat, ciclosporină, tacrolimus, agenți biologici) (273). Procentul de pacienți care în decurs de 3 luni au prezentat complicații precum megacolon toxic, șoc septic sau au necesitat colectomie, a fost mai mare la cei care au primit tratament combinat (12%), comparativ cu cei la care s-au administrat doar antibiotice (0%, P=0,01) (273).

Prin urmare, unii autori consideră inoportună intensificarea tratamentului imunosupresor în prezența ICD coexistente, cu excepția formelor severe, fulminante de colită, când asocierea antibioticelor la terapia imunosupresivă este inevitabilă cu scopul prevenirii colectomiei (103).

Yanai și colab. a analizat opiniile a 169 de gastroenterologi cu privire la asocierea sau nu a corticoterapiei la tratamentul antibiotic standard pentru ICD la subiecții cu BII activă. Astfel, aproximativ 46% dintre gastroenterologi au pledat pentru terapie asociată în comparație cu 54% care au ales doar antibioterapia. De asemenea, un procent de 11% au opiniat pentru întreruperea terapiei de menținere cu azatioprină la momentul diagnosticului ICD (274).

Deși părerile sunt împărțite, în prezent cel mai recent ghid de prevenție și tratament al ICD elaborat de societățile de profil, recomandă menținerea terapiei imunosupresoare dar cu evitarea creșterii dozelor, sau, în formele severe – escaladarea tratamentului imunosupresor după câteva zile de antibioterapie țintită asupra ICD (219).

Totodată, intensificarea corticoterapiei sau inițierea terapiei biologice ar trebuie evitate timp de cel puțin 72 de ore de la inițierea antibioterapiei pentru ICD (204).

În concluzie, tratamentul de fond al BII complicate cu ICD nu este pe deplin stabilit, necesitând studii ample, prospective de validare și implementare.

Capitolul IV

Măsuri generale de prevenție și control a ICD

Implementarea unor măsuri generale și speciale de prevenție a ICD în cadrul unor programe naționale reprezintă o etapă importantă în procesul epidemiologic de control al acestei infecții. Supravegherea cazurilor de ICD, stabilirea ratelor de incidență și prevalență ale infecției, precum și a morbidității și a mortalității asociate, sunt utile pentru stabilirea caracteristicilor epidemiologice ale ICD specifice fiecărei comunități în parte.

IV.1. Moduri de transmitere a ICD

Cunoașterea modurilor de transmitere a ICD deține un rol decisiv în stabilirea măsurilor de prevenție. Capacitatea C. difficile de a produce spori rezistenți în mediul înconjurător timp de luni sau ani și care nu pot fi distruși prin acțiunea dezinfectanților uzuali favorizează transmiterea infecției (275).

Astfel, este binecunoscut faptul că principalul rezervor de infecție este reprezentat de pacienții diagnosticați clinic și biologic cu ICD, care pot transmite infecția orizontal, de la persoană la persoană pe cale fecal-orală dar și prin intermediul suprafețelor, echipamentelor (termometre rectale, sonde nasogastrice) și obiectelor contaminate (276).

Altă sursă potențială de transmitere a ICD, sugerată de datele recente este reprezentată de purtătorii asimptomatici de C. difficile (277). Deși nu există o definiție unanim acceptată, cei mai mulți autori definesc purtătorii asimptomatici ca subiecți cu probe de scaun pozitive pentru C. difficile în absența scaunelor diareice (278,279).

De asemenea, se pare că rata purtătorilor asimptomatici în populația generală este de aproximativ 0-15% fiind mai mare în cazul vârstnicilor din centrele de îngrijiri pentru boli cronice (0-51%). În cazul personalului medical și auxiliar, prevalența poate ajunge până la 13% (280). În rândul pacienților cu BII, prevalența purtătorilor asimptomatici de ICD este raportată ca fiind de aproximativ 11% (120).

IV.2. Măsuri de izolare a pacienților

În orice caz de ICD confirmată sau probabilă, cea mai importantă măsură de prevenție a transmiterii infecției și a contaminării mediului este reprezentată de izolarea imediată a pacienților (206).

Se recomandă izolarea pacienților cu ICD în saloane special dedicate, cu grupuri sanitare proprii, marcate corespunzător și echipamente utilizate strict pentru acești pacienți.

Se va încerca pe cât posibil utilizarea materialelor sau a echipamentelor de unică folosință și se vor evita cele refolosibile dar care nu pot fi decontaminate corespunzător.

În cazul în care un pacient cu ICD nu poate fi izolat într-un singur salon dedicat, se recomandă izolarea mai multor pacienți cu ICD în același salon, cu evitarea frecventării acestuia de către alți pacienți. Se va evita pe cât posibil transportul pacienților între departamente sau în cadrul aceleiași secții, cu excepția cazurilor în care sunt necesare proceduri diagnostice sau terapeutice care nu pot fi realizate la patul bolnavului (276).

În prezent, se consideră că izolarea pacienților încetează odată cu remiterea simptomatologiei digestive. Totuși, datorită contaminării mediului și a colonizării ridicate a tegumentelor, se recomandă prelungirea izolării cu 48-72 de ore de la normalizarea tranzitului intestinal (204,206,276).

IV.3. Igiena riguroasă a mâinilor

Prevenția tuturor infecțiilor nosocomiale și a ICD în mod special necesită o aderență strictă atât a pacienților cât și a personalului medical și auxiliar la o igienă riguroasă a mâinilor.

Opiniile actuale legate de spălarea tradițională a mâinilor cu apă și săpun în locul utilizării soluțiilor pe bază de alcool sunt contrastante, deoarece niciuna dintre metode nu distruge sporii C. difficile (276). Totuși, deși agenții antibacterieni din compoziția soluțiilor antiseptice (alcool, clorhexidină, iodoform, triclosan) nu acționează asupra sporilor, utilizarea apei și a săpunului s-a asociat cu reducerea semnificativă a sporilor C. difficile de pe mâinile voluntarilor în comparație cu soluțiile antiseptice (281). Astfel, se consideră că utilizarea preferențială a apei și a săpunului după îngrijirea pacientului cu ICD, este recomandată pe baza principiului de diluare și reducere a numărului de spori a C. difficile decât de distrugere a acestora (281).

Prin urmare, ghidurile actuale recomandă spălarea riguroasă a mâinilor cu apă și săpun lichid timp de cel puțin 20 de secunde, alături de uscare prin folosirea prosoapelor de hârtie, atât a personalului medical, a pacienților cât și a vizitatorilor, la fiecare ieșire din salon și după fiecare utilizare a toaletei (204,206,276).

Soluțiile antiseptice pe bază de alcool rămân totuși indicate și utile pentru prevenirea altor infecții nosocomiale, cum sunt infecțiile cu stafilococi meticilino-rezistenți sau enterococi vancomicino-rezistenți (276).

IV.4. Măsuri de decontaminare a mediului

Mediul sanitar joacă un rol semnificativ în transmiterea ICD, astfel încât un control bun al infecției presupune în primul rând implementarea unor măsuri stricte de curățenie și dezinfecție.

Se consideră că suprafețele intens contaminate cu sporii C. difficile sunt podelele și grupurile sanitare. De asemenea, obiecte precum termometre electronice, tensiometre, sonde nasogastrice, telecomenzi, telefoane, lenjerii de pat, scaune, mese, inclusiv stetoscoape, sunt frecvent contaminate (276,282).Toate măsurile de curățenie și dezinfecție trebuie îndreptate în primul rând către aceste suprafețe și obiecte în vederea reducerii transmiterii ICD.

Dezinfectanții uzuali folosiți pentru decontaminarea suprafețelor conțin în mare parte fenoli și săruri de amoniu cuaternar, substanțe care nu prezintă acțiune sporicidă.

De altfel, unii dezinfectanți pot stimula producerea de spori din formele vegetative de C. difficile, astfel încât se recomandă utilizarea dezinfectanților pe bază de clor și concentrații ridicate de apă oxigenată cu abilitatea de a distruge formele sporulate de C. difficile (276).

Curățarea corectă a suprafețelor contaminate cu detergent, urmată de dezinfecție cu hipoclorit de sodiu în concentrație de 10% cu o durată de contact de cel puțin 10 minute, reprezintă una dintre cele mai folosite și utile metode de eliminare a C. difficile (276). În plus, se impune respectarea cu strictețe a protocoalelor de decontaminare și dezinfecție a materialelor și echipamentelor medicale, cu depozitarea acestora în spații special amenajate.

IV.5. Educarea pacienților și a familiilor acestora

Atât pacienții cât și familiile acestora trebuie antrenate activ în procesul de prevenire a transmiterii ICD prin educarea acestora cu privire la cunoașterea riscului de ICD, a căilor de transmitere ale infecției precum și a principalelor măsuri de protecție împotriva acesteia. Realizarea unor broșuri sau pliante speciale care să conțină informații pentru pacient și aparținători, alături de recomandarea utilizării mănușilor și a halatelor de unică folosință precum și a igienei atente a mâinilor, pot contribui semnificativ la reducerea incidenței ICD (276).

IV.6. Educarea personalului sanitar

Personalul medical și auxiliar este în mod constant expus ICD, dar în același timp poate deveni o cale de transmitere a acestei infecții către pacienți. De aceea, este necesară respectarea măsurilor generale de prevenție alături de utilizarea echipamentelor de protecție.

Întrebuințarea mănușilor de unică folosință la fiecare intrare în saloanele de pacienți cu ICD și pe tot parcursul examinării și îngrijirii acestora previne transmiterea ICD. Mai mult decât atât, aproximativ 70% dintre pacienți prezintă colonizarea tegumentelor cu C. difficile la peste 6 zile de la rezoluția scaunelor diareice, astfel încât purtarea mănușilor contribuie la reducerea contaminării mâinilor cu spori (283,284).

Pe lângă utilizarea mănușilor este încurajată și purtarea halatelor de protecție la fiecare contact cu pacientul, cu mediul acestuia sau cu echipamentul medical aferent acestuia (285). Se indică folosirea dispozitivelor medicale strict pentru fiecare pacient în parte, sau refolosirea acestora după atenta decontaminare (202).

Absența respectării regulilor generale de prevenție a ICD, igiena deficitară a mâinilor, decontaminarea precară a suprafețelor și echipamentelor vor avea drept consecință creșterea incidenței ICD (276).

IV.7. Utilizarea judicioasă a antibioticelor

Este binecunoscut faptul că utilizarea antibioticelor cu spectru larg se asociază cu o incidență ridicată a ICD și reprezintă unul dintre cei mai de temuți factori de risc pentru aceasta. Prescrierea antibioticelor la un moment dat în cursul spitalizării, precum și menținerea dozelor pentru mai mult de 5 zile este întâlnită în practica zilnică la aproximativ 60% dintre pacienții spitalizați în SUA (286). De asemenea, se consideră ca până la 50% dintre antibiotice sunt prescrise în mod greșit fiind astfel implicate în apariția ICD și a rezistenței antimicrobiene multiple (287).

Printre cele mai frecvente antibiotice raportate ca fiind utilizate pe scară largă și prescrise în mod irațional sunt: ciprofloxacina, ceftazidim, cefotaxim, ceftriaxona, imipenem, levofloxacina, moxifloxacin, meropenem, linezolid, piperacilină-tazobactam, ertapenem, amfotericina și vancomicina (288). Dintre acestea, cel mai frecvent incriminate ca fiind asociate cu dezvoltarea ICD sunt carbapenemele, clindamicina, cefalosporinele (în special cele de generația a doua și a treia), și fluorochinolonele (289). Antibioticele raportate ca având risc redus de dobândire a ICD sunt penicilinele, aminoglicozidele, tetraciclina, nitrofurantoinul, trimetoprim, metronidazolul, vancomicina, sulfonamidele, rifampicina și fosfomicina (290, 291).

De altfel, o meta-analiză recentă publicată în anul 2014, realizată de către Slimings și colab., a confirmat că ICD nosocomială este puternic asociată cu administrarea cefalosporinelor și a clindamicinei (292). Utilizarea amoxicilinei/acid clavulanic și a piperacilinei/tazobactam a înregistrat o creștere de aproape două ori mai mare a riscului de ICD.

Cefalosporinele de generație a doua, a treia, respectiv a patra au prezentat un risc de 2-3 ori mai mare de achiziție a ICD spre deosebire de cefalosporinele de primă generație care nu s-au asociat cu semnificație statistică (292).

Pe de altă parte, alte două meta-analize efectuate de către Brown și colab., respectiv Desphande și colab., au demonstrat o asociere semnificativă între ICD comunitară și întrebuințarea clindamicinei, a cefalosporinelor, respectiv a fluorochinolonelor (293,294).

Prescrierea și administrarea incorectă a antibioticelor, cu dezvoltarea secundară a rezistenței antimicrobiene multiple, precum și a riscului de apariție a ICD au determinat diferite încercări de reducere a administrării antibioticelor cu spectru larg asociate cu riscul de ICD. Astfel, un review sistematic efectuat de Davey și colab., care a analizat acest aspect, a relevat faptul că reducerea prescrierii excesive de antibiotice pacienților spitalizați a determinat reducerea incidenței ICD, iar măsurile generale de eficientizare ale administrării s-au asociat cu un prognostic favorabil (290). De asemenea, Climo și colab., a observat o reducere constantă a cazurilor de ICD după restricția administrării de clindamicină (295).

Similar, Carling și colab., a analizat eficiența minimizării utilizării incorecte a cefalosporinelor de generația a treia în decurs de 7 ani, prin introducerea și supravegherea unor principii ca selecția atentă a tipului de antibiotic, reducerea duratei de tratament și înlocuirea administrării intravenoase cu administrarea orală (296). Concluziile studiului au evidențiat o reducere semnificativă a administrării cefalosporinelor în timp. Concomitent, s-a înregistrat o scădere semnificativă a numărului de infecții nosocomiale cauzate de C. difficile (P=0,002) (296).

Prin urmare, societățile de profil au decis implementarea unor principii adecvate de prescriere și administrare a antibioticelor, concretizate în cadrul unor protocoale, în funcție de aspectele epidemiologice locale (297).

Ghidurile de administrare judicioasă a antibioticelor reunesc o serie de principii cu rol de optimizare a prognosticului pacienților și de reducere a evenimentelor adverse legate de antibioterapie, în special a ICD.

Aceste principii constau în selecția atentă și adecvată a antibioticelor, alături de stabilirea căii de administrare și a dozelor optime, precum și a duratei de tratament corespunzătoare (297). Introducerea acestor măsuri de optimizare a administrării antibioticelor precum și de reducere a prescrierii antibioticelor asociate cu risc crescut de ICD s-a dovedit utilă în scăderea ratei de ICD cu până la 77% (298). Mai mult decât atât, o meta-analiză recentă, publicată în anul 2014 de către Feazel și colab., subliniază importanța rolului deținut de programele de prescriere și administrare rațională a antibioticelor asupra ratei de incidență a ICD (299). Autorii au conchis că introducerea unor astfel de programe în spitale s-a asociat cu o reducere a riscului de ICD cu până la 52%, mai ales în secțiile de geriatrie și ortopedie (299).

Totuși, se pare că în ciuda rezultatelor încurajatoare, doar 52% dintr-un număr de 398 de spitale din SUA monitorizate, au raportat respectarea cu regularitate a acestor programe de combatere a ICD (300). În România, Bizo și colab., a realizat un studiu retrospectiv de evaluare a corectitudinii prescrierii antibioticelor în cadrul unui spital universitar din Cluj-Napoca. Conform rezultatelor obținute, cele mai prescrise antibiotice au fost vancomicina, imipenem și meropenem. Aproximativ 42,92% dintre prescripții au fost incorecte atât din punct de vedere al indicației terapeutice, cât și al dozelor folosite și a duratei de tratament recomandate (301).

Prin urmare, implementarea unor măsuri stricte de administrare a antibioticelor precum și supravegherea respectării acestora, reprezintă una dintre cele mai eficiente metode de prevenție a ICD, respectiv a rezistenței bacteriene. Deși în țara noastră foarte puține spitale prezintă protocoale locale de administrare a antibioticelor, introducerea și respectarea unor principii esențiale poate fi benefică pentru sistemul de sănătate și pacienți.

Societatea Americană de Boli Infecțioase (IDSA) alături de Societatea Americană de Epidemiologie și Sănătate Publică (SHEA), au elaborat o serie de principii de administrare judicioasă a antibioticelor (297,302).

Principalele recomandări aduc în prim plan:

Inițierea antibioterapiei în contextul obținerii unui diagnostic microbiologic pentru o anumită infecție. În formele severe de infecție, când se impune administrarea de primă intenție a antibioticelor cu spectru larg după recoltarea în prealabil a culturilor, se recomandă reevaluare clinică și biologică după 48-72 de ore de tratament în vederea înlocuirii cu un antibiotic cu spectru restrâns sau stoparea antibioterapiei în cazul în care infecția este infirmată (302). Minimizarea pe cât posibil a utilizării antibioticelor reduce riscul de ICD, spitalizarea prelungită și costurile aferente (303).

Evitarea antibioterapiei în cazul colonizării/purtătorilor asimptomatici. În absența manifestărilor clinice de boală, nu se recomandă prelevarea culturilor/probelor de scaun. Rezultatele fals-pozitive impun un tratament antibiotic nejustificat, care de cele mai multe ori se asociază cu rate crescute de recurențe, cum este și cazul pacienților cu ICD (302). Ghidurile actuale nu recomandă tratamentul purtătorilor asimptomatici de C. difficile (202,204).

Optimizarea și ajustarea dozelor de antibiotic în funcție de proprietățile farmacocinetice și farmacodinamice ale acestuia (acțiune bactericidă dependentă de timp sau de doză), dar și în funcție de vârsta și patologia asociată a pacientului (insuficiență renală, hepatică, etc.) (297,304).

Utilizarea antibioterapiei orale în detrimentul administrării intravenoase este recomandată ori de câte ori permite starea generală a pacientului (297).

Durata optimă de tratament antibiotic nu este cunoscută cu certitudine pentru majoritatea infecțiilor, astfel încât o reducere a acesteia în cazul infecțiilor necomplicate, cu evitarea prelungirii nejustificate a tratamentului, se asociază cu costuri de spitalizare reduse și evenimente adverse minime (inclusiv ICD) (297, 304).

Evitarea întrebuințării antibioticelor în cazul pacienților cu ICD recentă în absența unor dovezi concludente pentru o anumită infecție. Pacienții cu ICD tratată în antecedente au un risc de trei ori mai mare de a dezvolta recurențe în contextul administrării antibioterapiei în următoarea lună după vindecare (305).

În cazul pacienților cu ICD la care antibioticul incriminat nu poate fi înlocuit/întrerupt și necesită continuarea administrării, se recomandă ca tratamentul specific al ICD să fie efectuat până la terminarea antibioterapiei respective. Nu se recomandă prelungirea tratamentului ICD după această perioadă dacă pacientul este asimptomatic (291).

Antibioterapia combinată nu este recomandată de rutină, fiind indicată doar în formele severe de infecție, cu diverși germeni multirezistenți (297).

În cele din urmă, utilizarea judicioasă a antibioticelor implică realizarea unui diagnostic corect, cu stabilirea unei indicații juste a tratamentului, selecția adecvată a antibioticului, alături de optimizarea dozelor, a modalității de administrare și a duratei de tratament.

Auditarea practicii medicale cu privire la respectarea principiilor de administrare rațională a antibioticelor, utilizarea unor formulare de comandă restrictive, precum și colaborarea cu medicul infecționist reprezintă măsuri importante de prevenție a ICD nosocomiale (297,302).

Capitolul V

Impactul ICD asupra pacienților cu BII

Majoritatea studiilor realizate până în prezent au evaluat și demonstrat incidența în continuă creștere a ICD la pacienții cu BII, dar relativ puține studii au analizat și prognosticul ulterior al acestor pacienți. Deși limitate, datele sunt relevante pentru impactul negativ al ICD asupra prognosticului pe termen scurt (primele 30-90 de zile de la internare), respectiv pe termen lung al pacienților cu BII și ICD concomitentă (306).

Rezultatele studiilor cu privire la prognosticul pe termen scurt al pacienților cu BII și ICD, care aduc în prim plan ratele de colectomie și mortalitate alături de durata spitalizării, sunt contradictorii.

În ceea ce privește durata spitalizării, unele studii au identificat o durată de spitalizare similară sau redusă față de pacienții fără ICD sau cu ICD izolată (98,111), în timp ce alte studii au raportat spitalizări prelungite (96,97,100,307). Într-un studiu de cohortă realizat de Jodorkovsky și colab. în perioada 2004-2005, durata spitalizării în număr de zile pentru pacienții cu RCUH și ICD a fost similară cu cea raportată la pacienții fără ICD (11,7 vs. 11, P=0,70) (111). Pe de altă parte, Bossuyt și colab. a identificat o durată de spitalizare redusă în cazul pacienților cu BII și ICD comparativ cu cei fără BII (15,2 zile vs. 27,7 zile) (98).

Issa și colab., a demonstrat în urma unui studiu observațional, retrospectiv, efectuat într-un centru de referință din SUA, că media zilelor de spitalizare la pacienții cu RCUH și ICD a fost de 13,5 zile, comparativ cu doar 6 zile la cei fără ICD (96).

De asemenea, Nguyen și colab. a relatat o creștere cu 65% a numărului de zile de spitalizare la pacienții cu BC, respectiv cu 46% la cei cu RCUH și ICD coexistentă, în comparație cu populația fără BII (100). Totodată, un studiu retrospectiv de cohortă care a inclus pacienți cu RCUH spitalizați în Ontario, Canada, între anii 2002-2008, a raportat o durată de spitalizare semnificativ crescută la subiecții cu RCUH și ICD concomitentă (307).

Complicațiile de temut ale ICD (megacolon toxic, perforație), precum și severitatea puseelor de activitate ale BII, pot impune necesitatea efectuării în urgență a colectomiei ca terapie de salvare. Cu privire la ratele de colectomie în cazul acestor pacienți, datele studiilor actuale sunt de asemenea variate și contrastante. Ananthakrishnan și colab. a raportat existența unui risc de șase ori mai mare pentru colectomie la pacienții cu BII și ICD comparativ cu cei fără infecție (103).

În acest sens, și alte studii au raportat rate de colectomie constant ridicate la această categorie de pacienți (97,100).

Cu toate acestea, alte studii au relatat date contrare, cu rate reduse de colectomie. În cadrul studiului efectuat de Kariv și colab., care a inclus un număr de 78 de pacienți, dintre care 39 de pacienți diagnosticați cu RCUH și ICD concomitentă, aproximativ 25 de pacienți au necesitat intervenție chirurgicală. Dintre aceștia, doar 12 (48%) prezentau RCUH și ICD (135).

Alt studiu, caz-control, efectuat de Navaneethan și colab. a cuprins un număr de 45 de pacienți cu RCUH și ICD spitalizați în perioada 2002-2007, care au fost comparați cu un lot de pacienți cu RCUH fără ICD (308). Autorii nu au identificat o diferență semnificativă legată de riscul de colectomie în primele trei luni de la internare între cele două loturi de pacienți.

Totuși, evaluarea pe termen lung, în decurs de un an a relevat rate crescute de colectomie în cazul pacienților cu infecție asociată (308).

De asemenea, într-un studiu retrospectiv realizat de Kaneko și colab., s-a demonstrat că ICD nu a avut un impact negativ asupra ratelor de colectomie la pacienții cu RCUH spitalizați în perioada 2006-2009 (P=0.94) (113). Totodată, Murthy și colab. a identificat rate similare de colectomie la pacienții cu RCUH cu/fără ICD (12% vs. 9,8%, P=0,30) (307).

Mortalitatea în cazul pacienților cu BII, în particular cu RCUH și ICD este mai mare decât în absența infecției, fapt dovedit de multiple studii (97,100,150,307).

C. difficile s-a asociat cu o mortalitate de patru ori mai mare la pacienții cu RCUH spitalizați între anii 1998 și 2004, comparativ cu cei fără BII, conform datelor elaborate de Nguyen și colab. (100). Același fapt a fost dovedit și de Ananthakrishnan și colab. utilizând baza de date NIS. Potrivit autorilor, pacienții cu BII și ICD au înregistrat o rată de mortalitate de patru ori mai mare decât pacienții fără infecție, și de două ori mai mare decât cei cu ICD izolată (150).

Totodată, Jen și colab. (97), a demonstrat că pacienții cu infecție suprapusă BII au un risc de șase ori mai mare de deces în spital, comparativ cu pacienții fără ICD. De asemenea, Murthy și colab. a identificat o rată de mortalitate de 3,3% în cazul prezenței ICD la internare, în comparație cu 0,38% la pacienții fără infecție.

În detrimentul rezultatelor menționate, s-au remarcat totuși și câteva studii care nu au identificat rate de mortalitate ridicate. Este cazul studiului realizat de Bossuyt și colab. (98), care nu a înregistrat decese în rândul pacienților cu RCUH și ICD analizați, precum și studiul efectuat de Ananthakrishnan și colab. (115), care nu a găsit o creștere semnificativă a riscului relativ de deces în lotul de pacienți cu BII și ICD urmăriți pe o perioadă de 10 ani.

Studiile cu privire la prognosticul pe termen lung al pacienților cu BII și ICD, deși limitate, au identificat un număr mare de spitalizări repetate la pacienții cu RCUH și infecție concomitentă, precum și rate crescute de mortalitate, față de pacienții cu RCUH fără infecție asociată.

Într-un studiu retrospectiv, care a inclus un număr de 47 de pacienți cu RCUH și ICD, alături de 52 de pacienți cu RCUH dar fără infecție, autorii au raportat o creștere semnificativă a numărului de adresări în departamentul de urgențe (8 vs. 1, P=0,012), în decursul primului an după episodul infecțios. De asemenea, a crescut și numărul spitalizărilor pentru episoadele de activitate ale BII (58 vs. 27, P=0,001), precum și ratele de colectomie (111). Rezultate similare a relatat și Navaneethan și colab. (308), care în plus a identificat faptul că 55,8% dintre pacienții cu RCUH și ICD au necesitat escaladarea tratamentului imunosupresor în decurs de un an, comparativ cu doar 12,9% în anul precedent (308).

Alt studiu retrospectiv, caz-control, efectuat de Chiplunker și colab. (309), care a monitorizat progresia leziunilor inflamatorii în decurs de un an înainte și un an după puseul infecțios, a identificat un procent de 46% de pacienți cu spitalizări repetate și nevoie de ajustare a terapiei medicamentoase în perioada următoare ICD (309).

Nu în ultimul rând, costurile aferente îngrijirii pacienților cu ICD s-au dovedit a fi ridicate. Nguyen și colab. a raportat o creștere de 46% în cazul pacienților cu RCUH, respectiv de 63% în cazul celor cu BC (100).

Impactul negativ al ICD asupra pacienților cu BII, prin influențarea duratei de spitalizare, a ratelor de colectomie și mortalitate, precum și prin costurile ridicate de îngrijire și tratament, reprezintă o provocare pentru întreg mediul sanitar.

PARTEA PERSONALĂ

Capitolul VI

Motivația și obiectivele generale ale cercetării

Infecția cu C. difficile este considerată în prezent o veritabilă problemă de sănătate publică, iar prin curba ascendentă a incidenței raportată în întreaga lume, această infecție pare să devină dominantă în cadrul tabloului general al infecțiilor nosocomiale. Mai mult decât atât, se consideră că ICD a depășit ca număr de cazuri infecția nosocomială determinată de stafilococul auriu meticilino-rezistent, atingând o rată de aproximativ 9% din totalul infecțiilor asociate serviciilor și îngrijirilor medicale.

În țara noastră, fenomenul epidemiologic al infecției este controversat în absența unor date și studii epidemiologice concludente. Cu mare probabilitate, numărului cazurilor de infecție a crescut pe parcursul anilor, dar în lipsa unor teste de diagnostic sensibile, acestea nu au putut fi dovedite și înregistrate corespunzător. Începând cu anul 2011, odată cu dotarea laboratoarelor cu teste de detecție a toxinelor C. difficile, s-a remarcat și o creștere a incidenței ICD, alături de dobândirea unui grad mai ridicat de suspiciune clinică a infecției în rândul medicilor.

Totodată, s-a remarcat o creștere a incidenței ICD la pacienții care erau considerați în trecut ca având un risc redus sau absent de infecție. Este cazul pacienților cu boli inflamatorii intestinale, care prin sensibilitatea și complexitatea aparte, pot prezenta o evoluție nefavorabilă a bolii de fond în contextul ICD, aspect raportat de numeroase studii realizate în ultimii ani.

Motivația acestei teme s-a ivit pornind de la realitatea clinică de zi cu zi, în care și-au făcut simțită prezența tot mai multe cazuri de ICD, indiferent de patologia asociată, alături de un cumul de factori de risc suplimentari față de cei cunoscuți și recunoscuți până acum. În plus, raportarea generalizată tot mai frecventă a cazurilor de infecție în rândul populației cu BII a reprezentat o oportunitate pentru analiza și identificarea factorilor favorizanți pentru ICD la această categorie de pacienți, a căror patogeneză a bolii de fond și a mecanismelor de dezvoltare a ICD implică multe necunoscute.

Impactul negativ al ICD asupra prognosticului pacienților cu BII, prin influențarea duratei de spitalizare, a ratei de colectomie, a necesității de intensificare a tratamentului imunosupresor post-episod infecțios, precum și a ratei de mortalitate, sunt elemente care justifică pe deplin alegerea acestei teme și explică dorința de evaluare și caracterizare a acestor parametri și în centrul nostru, pentru a obține o imagine de ansamblu dar și o îmbunătățire a managementului BII, o patologie deloc de neglijat într-un departament de gastroenterologie.

Obiectivele principale ale studiului

Evaluarea incidenței ICD la pacienții internați cu variate patologii gastrointestinale într-un centru terțiar si stabilirea factorilor de risc asociați cu apariția acestei infecții.

Aprecierea numărului total de cazuri spitalizate cu diagnosticul de BII, alături de analiza epidemiologică a acestor pacienți.

Determinarea incidenței ICD în populația de pacienți cu BII și identificarea principalilor factori de risc incriminați în dezvoltarea ICD.

Evaluarea opțiunilor terapeutice utilizate în tratamentul ICD.

Elaborarea unui scor de predicție a riscului de ICD la pacienții cu BII.

Definirea impactului ICD asupra prognosticului BII.

Obiectivele secundare ale studiului

Evaluarea caracteristicilor demografice, clinice, biologice și terapeutice ale pacienților diagnosticați cu ICD spitalizați în perioada studiului.

Stabilirea trăsăturilor clinice și biologice ale pacienților cu BII.

Cercetarea particularităților terapeutice în lotul de pacienți cu BII.

Analiza caracteristicilor clinice și biologice ale pacienților cu BII și ICD.

Clasificarea ICD în funcție de originea infecției atât în populația generală studiată, cât și în cazul pacienților cu BII.

Stabilirea ratei de recurență a ICD în general și în populația cu BII.

Identificarea factorilor de risc asociați cu apariția recurențelor ICD în BII.

Auditarea practicii medicale cu referire la rata de recomandare a testării C. difficile la pacienții cu BII.

Capitolul VII

EVALUAREA CARACTERISTICILOR PACIENȚILOR CU INFECȚIE CU C. DIFFICILE INTERNAȚI ÎNTR-UN CENTRU TERȚIAR DIN ROMÂNIA

VII.1. SCOPUL STUDIULUI

Infecția cu C. difficile a înregistrat în ultimele decade o creștere alarmantă în incidență, fiind considerată în prezent principala cauză de diaree infecțioasă. Mai mult decât atât, prin gradul mare de severitate, această infecție se asociază cu rate înalte de morbiditate și mortalitate, alături de costuri de îngrijire și spitalizare ridicate (94,95).

De la o afecțiune considerată în trecut ca fiind apanajul vârstnicilor cu expunere la antibioterapie, ICD devine tot mai pregnantă și în cazul pacienților cu alți factori de risc precum: intervenții chirurgicale recente, spitalizări prelungite și repetate, mai ales în secțiile de anestezie și terapie intensivă, administrare de IPP, imunosupresie, dar și comorbidități ca neoplazii, boli inflamatorii intestinale și boală hepatică avansată (125,126).

În țara noastră, a existat în ultimii ani aceeași tendință de creștere a incidenței ICD, dar majoritatea cazurilor probabil au rămas nediagnosticate din cauza nivelului scăzut de suspiciune al medicilor, a dotării insuficiente a laboratoarelor cu teste diagnostice cu grad înalt de sensibilitate, sau a prezentei unor forme clinice autolimitate care au cedat la întreruperea factorului de risc.

Pornind de la necesitatea stabilirii dimensiunii reale a ICD în populația generală din România, scopul acestui studiu a fost de a evalua caracteristicile generale ale pacienților diagnosticați cu ICD, internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, pe o perioadă de 5 ani.

VII.2. MATERIAL ȘI METODE DE STUDIU

VII.2.1. Selecția pacienților

Studiul de față a fost un studiu prospectiv, în care am inclus pacienți internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, în perioada 1 ianuarie 2011 – 31 decembrie 2015.

În cadrul studiului, au fost evaluați 280 de pacienți internați cu diferite patologii gastrointestinale, pornind de la ciroză hepatică, boli inflamatorii intestinale, și ajungând până la ulcere peptice hemoragice, pancreatite acute, respectiv neoplazii digestive.

Toții pacienții care au prezentat scaune diareice la admiterea în spital sau pe parcursul spitalizării, fiind diagnosticați cu ICD, au fost ulterior evaluați și urmăriți în regim de transfer la Spitalul de Boli Infecțioase "Sfânta Parascheva", Iași.

Criterii generale de includere:

Vârsta peste 18 ani;

Semnarea consimțământului informat;

Diagnostic confirmat de ICD prin toxine pozitive în proba de scaun (test imunocromatografic).

Criterii generale de excludere:

Refuzul pacientului;

Rezultat echivoc al testării probelor de scaun pentru C. difficile;

Imposibilitatea obținerii unei probe de scaun pentru testare/lipsă reactivi;

Prezența colitelor infecțioase cu alți agenți patogeni (Salmonella, Shigella, Campylobacter, etc.)

VII.2.2. Metode de lucru

Diagnosticul ICD și evaluarea pacienților

În toate cazurile, s-au efectuat examenul clinic complet și anamneza detaliată. S-au utilizat ca instrumente de lucru foaia de observație a pacientului, precum și o fișă de monitorizare întocmită fiecărui bolnav la data intrării în studiu.

Fișa de monitorizare a inclus următoarele date:

date personale (nume, prenume, sex, vârstă, mediu de proveniență);

motivele internării;

antecedente personale patologice;

diagnosticul complet al afecțiunii de fond și al comorbidităților;

momentul și circumstanțele de diagnostic ale ICD;

tratamente urmate pe parcursul spitalizării (antibiotice, IPP, tuberculostatice);

expunere anterioară la antibiotice (tip antibiotic, durată tratament);

intervenții chirurgicale recente;

prezența internărilor anterioare precum și numărul acestora în ultimele 12 săptămâni;

explorări invazive (endoscopie digestivă superioară, colonoscopie) efectuate anterior dezvoltării episodului infecțios cu C. difficile;

durata spitalizării (zile);

complicațiile și evoluția pacienților urmărite în dinamică;

tratamentul ICD și durata acestuia;

recurența ICD.

Diagnosticul ICD s-a realizat pe baza manifestărilor clinice (scaune diareice, apoase, 5-7 pe scala Bristol, >3/24 de ore sau cu frecvență mai mare), cu debut anterior spitalizării sau pe parcursul internării, alături de evidențierea toxinelor C. difficile în proba de scaun prin intermediul metodei imunocromatografice.

ICD nosocomială sau asociată serviciilor medicale a fost definită ca infecția cu debutul simptomatologiei la mai mult de 48 de ore de la internare, pe parcursul internării, sau la mai puțin de 4 săptămâni de la externarea dintr-o unitate medicală.

ICD comunitară a fost definită prin debutul simptomelor în comunitate sau la mai puțin de 48 de ore de la admiterea în spital, în absența oricăror spitalizări în ultimele 12 săptămâni (81,202).

VII.2.3. Considerații etice

Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile etice ale Declarației de la Helsinki, protocolul de studiu fiind explicat în detaliu tuturor pacienților. Consimțământul informat pentru participarea în studiu a fost obținut de la toți subiecții.

VII.2.4. Analiza statistică

Baza de date a fost realizată cu ajutorul programului SPSS 20.0. Analiza statistică a utilizat o serie de metode matematice implementate în programul de statistică medicală SPSS 20.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Prin intermediul acestor metode s-a efectuat calcularea valorii medii și a deviației standard (DS); variabilele cantitative au fost comparate utilizând testul t Student, iar parametrii cantitativi au fost evaluați prin testul Chi-pătrat.

Corelația dintre valorile numerice s-a realizat prin utilizarea testului de corelație pentru valori non-parametrice Pearson. Coeficientul de corelație Pearson (r) a fost utilizat în vederea stabilirii existenței corelațiilor și a intensității acestora între diverse variabile numerice studiate. În funcție de relațiile dintre două variabile numerice am descris două tipuri de corelație: pozitivă și negativă. Corelația pozitivă a fost considerată atunci când între cele două variabile analizate a existat o relație direct proporțională (creșterea valorilor unei variabile a determinat creșterea valorilor celeilalte variabile), și negativă când între cele două variabile studiate a existat o relație invers proporțională (creșterea valorilor unei variabile a determinat scăderea valorilor pentru cea de-a doua variabilă). Tipul corelației a fost exprimat prin semnul coeficientului de corelație Pearson, iar intensitatea legăturii dintre cele două variabile s-a exprimat prin valoarea acestuia. Dacă r a avut o valoare pozitivă, corelația între variabile a fost pozitivă și invers. Semnificația statistică a fost stabilită la pragul de p<0,05 pentru un interval de încredere de 95%.

Analiza univariată și multivariată prin regresie logistică a fost utilizată pentru determinarea variabilelor corelate cu prezența, respectiv absența evenimentelor studiate, identificându-se parametrii independenți semnificativi statistic.

Determinarea ratelor de supraviețuire s-a efectuat prin intermediul curbei de supraviețuire Kaplan Meier, cu ajutorul căreia s-au identificat factorii independenți care au contribuit la dezvoltarea evenimentelor analizate.

VII.3. REZULTATE

VII.3.1. Caracteristici generale ale pacienților

Din cei 280 de pacienți incluși în studiu, 146 (52,14%) au fost de sex masculin și un număr de 134 (47,86%) au fost femei (fig. VII.1), repartiția în funcție de sex în lotul de studiu fiind ponderată.

Figura VII.1. Structura lotului de pacienți în funcție de sex

Media de vârstă în lotul studiat a fost de 57,8±16,43 ani, extremele fiind 18 și 91 de ani. Pacienții au fost repartizați pe grupe de vârstă astfel: 20 dintre pacienți (7,1%) au avut între 18 și 29 ani, 23 (8,2%) au avut între 30 și 39 de ani, 42 de pacienți (15,05%) s-au încadrat în grupa de vârstă 40-49 de ani, 54 de pacienți (19,3%) au fost incluși în grupa de vârstă 50-59 de ani, 60 (21,5%) au aparținut intervalului de vârstă 60-69 ani, și 80 de pacienți (28,6%) au prezentat vârsta peste 70 de ani (fig. VII.2).

Figura VII.2. Repartiția pe grupe de vârstă a pacienților în lotul studiat

ICD afectează în mod disproporționat pacienții vârstnici. Studiile actuale indică faptul că pacienții cu vârsta ≥ 85 ani au cele mai ridicate rate de ICD, fiind urmați de pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (53).

Populația vârstnică (peste 70 de ani) a predominat în lotul de studiu analizat. În plus, un procent de aproximativ 6,79% (20 de pacienți) au prezentat la admiterea în spital vârste ≥80 de ani (fig. VII.3). Acest lucru confirmă faptul că vârsta înaintată poate fi considerată ca factor de risc pentru dezvoltarea ICD.

Figura VII.3. Distribuția pacienților cu vârsta ≥80 de ani în lotul de studiu

Distribuția in funcție de sex pe grupe de vârstă relevă o predominanță a sexului feminin în lotul de pacienți cu vârstă între 50-59 de ani, 60-69 de ani, precum și în cazul celor >70 de ani (fig. VII.4).

Figura VII.4. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă în funcție de sex

Majoritatea pacienților au provenit din mediul urban, cu mare probabilitate datorită accesibilității mai mari la serviciile medicale (fig.VII.5). Nu au existat diferențe semnificative statistic cu privire la sexul pacienților în funcție de mediul de proveniență (fig. VII.6).

Figura VII.5. Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență

Figura VII.6. Repartiția pacienților pe mediu de proveniență în funcție de sex

Distribuția pacienților pe grupe de vârstă în funcție de mediul de proveniență a relevat o pondere mai mare a subiecților cu vârste între 60-69 ani, respectiv peste 70 de ani din mediul rural (fig.VII.7).

Figura VII.7. Repartiția pacienților pe grupe de vârstă în funcție de mediul de proveniență

Prezența diferitelor comorbidități, care impun de cele mai multe ori spitalizări prelungite și repetate, alături de necesitatea unor tratamente complexe, printre care și a antibioterapiei, poate favoriza dezvoltarea unui puseu infecțios cu C. difficile.

În lotul de studiu analizat, comorbiditățile au fost prezente la aproximativ 85,3% dintre pacienți (fig.VII.8), cu o ușoară predominanță a acestora la sexul masculin (fig.VII.9).

Figura VII.8. Distribuția comorbidităților în lotul de studiu

Figura VII.9. Procentul pacienților cu comorbidități în funcție de sex

Din punctul de vedere al grupelor de vârstă afectate de comorbidități, se remarcă ponderea mai mare a pacienților cu vârsta > 70 de ani, fapt firesc, având în vedere incidența crescută a diferitelor patologii la acest segment de vârstă (fig.VII.10).

Figura VII.10. Prezența comorbidităților în funcție de grupele de vârstă

Dintre comorbiditățile frecvent asociate cu ICD în populația generală, se numără afecțiunile hematologice, neoplaziile, BII, ciroza hepatică, malnutriția și diabetul zaharat. Cercetările actuale indică faptul că BII și ciroza hepatică se asociază cu un prognostic nefavorabil în cazul pacienților cu ICD. De asemenea, insuficiența cardiacă congestivă, bronhopneumopatie cronică obstructivă, respectiv boala renală cronica, asociate ICD, au înregistrat rate crescute de mortalitate (105,126,127).

În cadrul lotului de studiu analizat, pacienții au prezentat diferite patologii asociate atât din sfera digestivă, dar și cardiovasculară, nefrologică, pneumologică, neurologică, și mai puțin din sfera autoimună și ortopedică (fig. VII.11).

Figura VII.11. Distribuția comorbidităților în lotul studiat

În studiul de față, comorbiditățile cardiovasculare au fost reprezentate de hipertensiunea arterială esențială, fibrilația atrială și insuficiența cardiacă congestivă, majoritatea pacienților fiind hipertensivi (fig. VII.12).

Figura VII.12. Procentul de pacienți cu hipertensiune arterială esențială în lotul studiat

Comorbiditățile cu o pondere mai redusă au fost constituite de cele nefrologice reprezentate de boala renală cronică cu/sau fără acutizare (fig.VII.13).

Figura VII.13. Procentul de pacienți cu boală renală cronică în lotul de studiu

De asemenea, dintre comorbiditățile pneumologice, un procent extrem de redus a fost reprezentat de pacienții cu tuberculoză pulmonară (0,36%) aflați în tratament cu tuberculostatice, majoritatea subiecților prezentând diferite stadii de bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC) (fig.VII.14).

Figura VII.14. Distribuția pacienților cu BPOC în lotul de studiu

(BPOC – bronhopneumopatie cronică obstructivă)

Diabetul zaharat este considerat factor de risc pentru dezvoltarea ICD atât în comunitate cât și în cadrul unităților medicale (127).

În studiul nostru, un procent de aproximativ 10,04% a fost reprezentat de pacienții cu diabet zaharat (fig.VII.15).

Figura VII.15. Distribuția pacienților cu diabet zaharat

Patologia digestivă deținută de pacienții cu ICD în lotul de studiu analizat a fost variată și s-a remarcat prin prezența cirozei hepatice și a carcinomului hepatocelular, a bolilor inflamatorii intestinale, a pancreatitelor acute, alături de ulcere peptice, complicate cu hemoragie digestivă superioară.

Tot mai multe studii aduc în prim plan riscul crescut de dobândire a ICD la pacienții cu ciroza hepatică (126,310). Se consideră că prin spitalizările repetate, necesitatea antibioterapiei, a tratamentului cu IPP, precum și prin alterarea mecanismelor imune de apărare și a microbiotei intestinale, pacienții cu ciroză hepatică sunt predispuși la ICD (311,312).

Ciroza hepatică, indiferent de etiologie (toxică, virală), a fost identificată la aproximativ 105 (37,5%) pacienți din totalul de pacienții diagnosticați cu ICD pe perioada studiului (fig.VII.16).

Figura VII.16. Repartiția pacienților cu ciroză hepatică

Hemoragia digestivă superioară (HDS) prin efracție variceală reprezintă una dintre complicațiile de temut ale cirozei hepatice. În lotul de studiu analizat, s-au identificat 23 (8,21%) de pacienți cu ICD care au fost spitalizați pentru un episod de HDS variceală (fig.VII.17).

Figura VII.17. Procentul de pacienți cu ICD și HDS variceală

O altă categorie de pacienți cu risc crescut pentru achiziția ICD este reprezentată de subiecții cu BII. Concomitent cu creșterea incidenței ICD în populația generală, se pare că în ultimii ani s-a înregistrat o incidență ridicată a ICD și în cazul acestor pacienți (94,150).

Puseele de activitate frecvente ale bolii, severitatea acestora, extensia leziunilor inflamatorii, necesitatea inițierii corticoterapiei, a imunosupresie prelungite, intervențiile chirurgicale uneori inerente, precum și modificările particulare ale microbiotei intestinale la acești pacienți, constituie veritabili factori de risc pentru ICD.

În studiul de față, BII au fost prezente la aproximativ 55 (19,71%) de pacienți din totalul acestora (fig.VII.18).

Figura VII.18. Procentul de pacienți cu BII în lotul de studiu

Afecțiunile neoplazice prin statusul imunodeprimat pe care îl determină pot favoriza de cele mai multe ori apariția ICD. În studiul nostru, doar 22 (7,86%) de pacienți au prezentat diferite neoplazii (fig.VII.19).

Figura VII.19. Procentul de afecțiuni neoplazice în lotul de studiu

În ordine descrescătoare, cele mai frecvente neoplazii identificate au fost hepatocarcinomul (HCC), neoplasmul de colon, neoplasmul gastric, alături de neoplasmul de pancreas și cel de prostată (fig. VII.20).

Figura VII.20. Distribuția tipului de neoplazie în lotul de studiu

Pancreatitele acute (toxice, biliare), au fost identificate într-un procent de 4,64% din totalul pacienților incluși în studiu (fig. VII.21). Ponderea redusă a pacienților cu pancreatită acută care au dezvoltat ICD, poate fi explicată prin prezența formelor ușoare de boală, cu evoluție favorabilă, care nu au necesitat spitalizare prelungită sau administrare de antibiotice.

Figura VII.21. Procentul de pacienți cu pancreatită acută

De asemenea, datele studiate au identificat un procent redus de pacienți cu ulcere peptice complicate cu HDS, care au dezvoltat ICD nosocomială (fig.VII.22).

Ca patologie neurologică, 10 (3,58%) pacienți au prezentat accidente vasculare cerebrale ischemice.

Figura VII.22. Procentul de pacienți cu ulcere peptice complicate cu HDS

VII.3.2. Aspecte clinice și paraclinice

Suspiciunea clinică de ICD este susținută de prezența scaunelor diareice, apoase, la admiterea în spital, sau de apariția acestora pe parcursul spitalizării. Diareea apoasă este simptomul clinic cardinal, la care se pot adăuga febra și durerea abdominală.

În lotul de studiu evaluat, media numărului de scaune diareice la debutul simptomatologiei a fost de 6,70±3,91 (fig.VII.23).

Figura VII.23. Frecvența scaunelor diareice la debutul ICD în lotul de studiu

Deși nu este obligatorie, prezența febrei la debut a fost identificată la aproximativ 34 (12,13%) din pacienții analizați (fig.VII.24).

Figura VII.24. Procentul pacienților care au prezentat febră la debutul ICD

Detectarea toxinelor A și B ale C. difficile s-a realizat prin intermediul testului imunocromatografic. Astfel, s-a identificat o predominanță a tulpinilor producătoare a ambelor toxine (68,84%), fiind urmate de tulpinile producătoare de toxină B (24,28%), și într-un procent redus de cele producătoare de toxina A (6,88%) (fig.VII.25).

Figura VII.25. Distribuția tipului de toxine C. difficile

Parametrii biologici s-au remarcat prin prezența sindromului inflamator nespecific având ca reprezentant proteina C reactivă (CRP), alături de valori relativ reduse ale albuminei serice (tabel VII.1).

Tabelul VII.1. Parametrii biologici în lotul de studiu

Expunerea la un mediu cu risc crescut de generare și transmitere a diferitelor infecții cum este mediul sanitar și implicit spitalizările prelungite, numeroase, alături de condiții favorizante, pot determina dezvoltarea ICD. În lotul de studiu, media zilelor de spitalizare a fost de 10,23 ±6,51 zile (fig.VII.26).

Figura VII.26. Media zilelor de spitalizare în lotul de studiu

VII.3.3. Clasificare ICD în funcție de originea infecției. Factori de risc

Procesul epidemiologic al ICD trebuie privit atât din prisma infecției dobândite în spital (ICD nosocomială), cât și a infecției cu o sursă de transmitere în cadrul comunității (ICD comunitară). Dacă în trecut, ICD era privită și analizată doar ca o infecție intraspitalicească secundară utilizării antibioticelor și asociată serviciilor de îngrijiri medicale, tot mai multe studii sugerează o creștere a incidenței, prevalenței și a severității ICD comunitare (55).

În studiul de față, aproximativ 59,86% dintre pacienți au prezentat ICD nosocomială, comparativ cu un procent de 40,14% de pacienți cu ICD comunitară (fig.VII.27). Diferența dintre cele două tipuri de ICD nu este notabilă, fapt ce poate sugera frecvența în creștere a ICD dobândite în comunitate.

Figura VII.27. Procentul de pacienți cu ICD nosocomială, respectiv comunitară

Interesant este faptul că analiza pe grupe de vârstă a pacienților cu ICD nosocomială a evidențiat o frecvență mai mare a infecției o dată cu înaintarea în vârstă, fapt ce confirmă vârsta înaintată ca factor de risc pentru C. difficile (fig.VII.28).

Figura VII.28. Distribuția ICD nosocomială în funcție de grupele de vârstă

Mai mult decât atât, aproximativ 68,42% dintre pacienții cu vârsta ≥ 80 de ani au prezentat ICD nosocomială, comparativ cu restul pacienților (fig.VII.29).

Figura VII.29. Repartiția cazurilor de ICD nosocomială în funcție de vârsta ≥ 80 ani

Prezența comorbidităților a fost evidențiată la aproximativ 65,13% dintre pacienții cu ICD dobândită în cursul spitalizării, fapt ce sugerează rolul favorizant al acestora în dezvoltarea ICD (fig.VII.30).

Figura VII.30. Distribuția comorbidităților la pacienții cu ICD nosocomială

Spitalizările anterioare, numărul acestora, precum și diferitele servicii medicale pot crește riscul de ICD. În cadrul lotului de studiu analizat, prezența internărilor în ultimele 3 luni anterioare episodului infecțios, s-a remarcat la aproximativ 50,54% din cazuri.

Pacienții incluși în studiu au prezentat cel puțin o spitalizare în antecedente, media numărului de internări anterioare fiind de 1,56 ±0,78 (fig.VII.31).

Figura VII.31. Media numărului de internări anterioare ICD

Dintre pacienții cu ICD nosocomială, un procent de aproximativ 70,92% au prezentat spitalizări recente (fig.VII.32). Conform rezultatelor obținute, internările anterioare episodului de ICD reprezintă factor de risc pentru achiziția ICD în spital (OR 1,54; IC 1,252-2,163, p<0,0001).

Figura VII.32. Procentul internărilor anterioare la pacienții cu ICD nosocomială

Antibioterapia cu spectru larg, a fost și rămâne principalul factor de risc pentru achiziția ICD. Pornind de la clindamicină, primul antibiotic asociat cu riscul de ICD, și ajungând la cefalosporine, respectiv la fluorochinolone, aproape orice antibiotic poate fi incriminat în dezvoltarea ICD (95).

Datele obținute relevă faptul că 93,46% dintre pacienți au primit antibiotice în timpul spitalizării, tratamentul antibiotic administrat în spital constituind un factor de risc pentru ICD nosocomială (OR 9,61; IC 4,643-19,893, p<0,0001) (fig.VII.33).

Prin urmare, acest fapt susține necesitatea întocmirii unor protocoale de utilizare judicioasă a antibioticelor, cu respectarea principiilor de administrare a acestora, care pe viitor pot reduce riscul de ICD.

Figura VII.33. Procentul de antibiotice administrate în spital

Mai mult decât atât, în lotul de studiu analizat, cefalosporinele au fost antibioticele cele mai utilizate pe parcursul spitalizării (fig. VII.34). În ordine descrescătoare, cele mai frecvente indicații de administrare ale antibioticelor au fost: peritonita bacteriană spontană (48,28%), hemoragia digestivă superioară variceală (28,74%) și angiocolitele (5,74%).

Un procent mai redus de pacienți au primit tratament antibiotic în contextul infecțiilor de tract respirator (4,59%), a sepsisului (4,59%), și a infecților de tract urinar (3,44%).

Figura VII.34. Distribuția pacienților în funcție de tipul de antibiotic

Pe de altă parte, deși corticoterapia este considerată factor de risc pentru ICD în cazul populației cu BII, fiind asociată cu un risc de aproximativ 3 ori mai mare de infecție (96), conform datelor obținute din lotul de studiu, tratamentul cu corticoizi nu este factor de risc pentru ICD nosocomială (OR 0,471; IC 0,265-0,835, p=0,008) (fig.VII.35).

Figura VII.35. Distribuția pacienților în funcție de administrarea corticoterapiei în spital

Conform datelor din literatură, deși controversat, tratamentul cu IPP se pare că se asociază cu un risc crescut de apariție a ICD (141-144). În studiul nostru, administrarea de IPP în timpul spitalizării s-a dovedit a fi factor de risc pentru ICD nosocomială (OR 1,214; IC 1,070-1,376 p=0,001) (fig.VII.36).

Figura VII.36. Distribuția pacienților în funcție de administrarea IPP

Explorările endoscopice atât în scop diagnostic cât și terapeutic, prin invazivitatea lor, alături de o decontaminare necorespunzătoare pot favoriza dezvoltarea ICD. Totuși, în ciuda numărului mare de astfel de proceduri endoscopice efectuate anual, datele studiilor indică dezvoltarea infecțiilor iatrogene post-endoscopie cu o rată de 1 la 1,8 milioane de proceduri (313). Capacitatea bacteriilor de a forma biofilme pe suprafața interioară a endoscopului, se poate asocia în unele cazuri cu o decontaminare ineficientă a acestuia și astfel favorizarea infecțiilor (313).

Conform datelor analizate din lotul de studiu, aproximativ 31,25% dintre pacienți au fost explorați prin intermediul endoscopiei digestive superioare (EDS) cu cel puțin 3 luni anterior dezvoltării episodului de ICD (fig.VII.37).

Figura VII.37. Procentul de pacienți explorați prin EDS anterior ICD

Totodată, în studiul nostru, efectuarea EDS s-a dovedit factor de risc pentru ICD nosocomială (OR 3,74; IC 2,914-6,445, p<0,0001) (fig.VII.38). Acest lucru denotă importanța realizării unei sterilizări eficiente a aparaturii și în conformitate cu protocoalele în vigoare.

Figura VII.38. Distribuția cazurilor de ICD nosocomială în funcție de EDS anterioară

În ceea ce privește endoscopia digestivă inferioară (EDI), se pare că până în prezent a fost raportat un singur caz posibil asociat cu transmiterea ICD și dezvoltarea colitei pseudomembranoase post-EDI (314). Prin urmare, riscul de dezvoltare a ICD după efectuarea EDI este foarte mic (315).

Doar 66 (23,7%) dintre pacienții incluși în lotul de studiu au fost explorați anterior prin intermediul colonoscopiei. Rezultatele obținute confirmă faptul că EDI nu este factor de risc pentru ICD nosocomială în lotul studiat (OR 0,509; IC 0,330-0,785, p=0,002) (fig.VII.39).

Figura VII.39. Distribuția cazurilor de ICD nosocomială în funcție de efectuarea EDI

Tot mai multe studii indică incidența în creștere a ICD comunitare. Adesea, acești pacienți sunt tineri, nu prezintă comorbidități și nu sunt politratați.

Rolul antibioterapiei în dezvoltarea ICD comunitare este controversat, dar datele studiilor relevă o asociere puternică a antibioticelor ca cefalosporinele, penicilinele, fluorochinolonele și macrolidele cu apariția ICD în cadrul comunității (127).

Aproximativ 20% din pacienții incluși în studiu au prezentat expunere anterioară (<8 săptămâni) la antibiotice.

Un procent de 53,85% dintre pacienții cu ICD comunitară au prezentat tratament anterior cu antibiotice. Prin urmare, expunerea anterioară la antibiotice a constituit factor de risc pentru dobândirea infecției în comunitate (OR 1,77; IC 1,095-2,889, p=0,019) (fig.VII.40).

Figura VII.40. Procentul de pacienți cu ICD comunitară și expunere la antibiotice anterior

Cele mai frecvente antibiotice utilizate în comunitate au fost fluorochinolonele (33,3%), urmate de peniciline (25,6%) și cefalosporine (17,9%) (fig.VII.41).

Figura VII.41. Distribuția pacienților cu ICD comunitară în funcție de tipul de antibiotic

Cele mai frecvente motive ale administrării tratamentului antibiotic în rândul comunității au fost în ordine descrescătoare: infecțiile de tract urinar (35,29%), infecțiile respiratorii (32,35%) și infecțiile în sfera oto-rino-laringologiei (11,76%).

VII.3.4. Tratamentul ICD în lotul de studiu

Toți pacienții din lotul de studiu diagnosticați cu ICD au primit tratament antibiotic specific, conform recomandărilor în vigoare. În lotul de studiu nu au existat pacienți cu ICD care să necesite intervenție chirurgicală.

Metronidazolul, deși nu este aprobat de FDA, este cel mai frecvent antibiotic utilizat ca terapie de primă linie în formele ușoare/moderate de infecție.

Pe de altă parte, vancomicina în doze de 125 mgx4/zi este preferată în formele severe de infecție și în tratamentul recurențelor (202).

În studiul nostru, majoritatea pacienților au fost tratați prin administrare de metronidazol (73,44%), în doze de 500 mgx3/zi. Totodată, s-a recurs la administrarea vancomicinei în 14,52% din cazuri, iar asocierea dintre metronidazol și vancomicină a fost înregistrată în 12,03% din cazuri.

În cazul pacienților cu ICD nosocomială, vancomicina a fost antibioticul de elecție în aproximativ 68,57% din cazuri. Cu diferențe minore, metronidazolul a fost întrebuințat în 61,02% dintre pacienți, iar asocierea dintre cele două antibiotice într-un procent de 41,38% (fig.VII.42).

Figura VII.42. Distribuția tipului de antibiotic utilizat în ICD nosocomială

Interesant este faptul că ICD la pacienții vârstnici (>80 ani), a fost tratată cu metronidazol în majoritatea cazurilor (fig.VII.43), aspect ce poate sugera existența unor forme ușoare/moderate de infecție, precum și o toleranță bună a metronidazolului.

Figura VII.43. Tratamentul ICD la vârstnici (MDZ – metronidazol)

Durata medie a tratamentului ICD recomandată de ghidurile în vigoare este de 10-14 zile. Tratamentul cu metronidazol nu se prelungește mai mult de 14 zile datorită riscului crescut de neurotoxicitate (202,206).

În lotul de studiu, durata medie a tratamentului ICD a fost de 9,51±2,60 zile (fig.VII.44).

Figura VII.44. Durata medie de tratament a ICD în lotul de studiu

Totodată, nu s-a remarcat nici o diferență semnificativă statistic între durata tratamentului la pacienții cu ICD nosocomială comparativ cu cei care au dobândit infecția în comunitate (fig.VII.45).

Figura VII.45. Durata tratamentului în funcție de tipul de ICD

VII.3.5. Evoluția și complicațiile ICD în lotul de studiu

Formele severe, fulminante de colită cu C. difficile, pot evolua în puține cazuri spre dezvoltarea unor complicații amenințătoare de viață.

Printre principalele complicații citate în literatură se numără apariția megacolonul toxic, a perforației intestinale cu peritonită generalizată, ulterior cu prezența hipotensiunii arteriale, a sepsisului, a disfuncției multiple de organ și/sau a decesului (202).

În studiul de față, 3 (1,09%) pacienți au dezvoltat în cursul ICD, megacolon toxic.

De asemenea, dezvoltarea sepsisului a fost înregistrată la 29 (10,39%) de pacienți (fig.VII.46). Totodată, 19 (6,81%) pacienți au evoluat către dezvoltarea disfuncției multiple de organ.

Figura VII.46. Procentul de pacienți cu ICD și sepsis

Toți subiecții au fost urmăriți timp de 30 de zile de la data diagnosticului ICD. Decesul s-a înregistrat la aproximativ 19 (6,79%) pacienți incluși în studiu, cu afectarea predominantă a grupei de vârstă de 50-59 de ani (fig.VII.47). În lotul de studiu, 6 pacienți au decedat cu HDS variceală, 4 cu hepatocarcinom, 3 cu comă hepatică, și 6 cu peritonită bacteriană spontană.

Figura VII.47. Procentul de pacienți decedați pe grupe de vârstă

Mai mult decât atât, toți pacienții cu ICD nosocomială au decedat, aceștia fiind pacienți cu ciroză hepatică (fig.VII.48). Cu mare probabilitate, mortalitatea la această categorie de pacienți s-a datorat în mare parte complicațiilor afectării hepatice și implicit a insuficienței hepatice severe, și mai puțin datorită ICD.

Figura VII.48. Procentul de pacienți cu ciroză hepatică și ICD decedați

Conform curbei Kaplan Meier, rata de supraviețuire a pacienților din studiu a înregistrat o scădere începând cu a zecea zi de la diagnosticul infecției (fig.VII.49).

Figura VII.49. Rata de supraviețuire a pacienților cu ICD

VII.3.6. Recurența ICD în lotul de studiu

Datele din literatură indică faptul că între 5% și 25% dintre pacienții cu ICD tratată dezvoltă cel puțin un episod de recurență a infecției. Riscul de recidivă crește cu aproximativ 40% după prima recurență ajungând până la 65% în cazul recurențelor multiple (202,204).

În studiul prezent, recurența a fost identificată la 25 (8,93%) de pacienți, datele fiind în concordanță cu cele din literatura de specialitate (fig.VII.50). Din punctul de vedere al numărului de recurențe, pacienții au prezentat cel puțin o recurență după primul puseu infecțios, media numărului de recurențe fiind de 1,19 ±4,83.

Figura VII.50. Rata de recurență a ICD în lotul de studiu

Printre factorii de risc asociați cu riscul de recidivă a ICD se numără vârsta înaintată, prezența comorbidităților, continuarea tratamentului antibiotic după diagnosticul ICD, utilizarea IPP-urilor, hipoalbuminemia, alături de achiziția ICD în spital (278).

Rezultatele obținute relevă ca pacienții cu BII prezintă un risc de recurență crescut (tabel VII.2).

Tabelul VII.2. Factorii de risc pentru recurența ICD

De asemenea, nu s-au remarcat diferențe semnificative statistic între riscul de recurență și tipul de ICD (p=0,401) (fig.VII.51).

Figura VII.51. Recurența ICD în funcție de tipul ICD

VII.3.7. Incidența ICD

Incidența cazurilor de ICD a înregistrat o creștere dramatică în ultimele decenii, această infecție fiind considerată una dintre cele mai de temut infecții nosocomiale, responsabilă de rate înalte de morbiditate și mortalitate, alături de costuri de îngrijire enorme.

Analiza pacienților internați pe o perioadă de 5 ani în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, a evidențiat o creștere a incidenței cazurilor de ICD în timp, de la o incidență de 0,57% înregistrată în anul 2011, la 11,68% în anul 2015, cu cea mai mare cifră a incidenței de 15,28% remarcată în anul 2014 (fig.VII.52).

Fig.VII.52. Incidența cazurilor de ICD pe ani de studiu

VII.4. DISCUȚII

Infecția cu C. difficile este considerată în prezent o adevărată problemă de sănătate publică, iar prin curba ascendentă a incidenței raportată în întreaga lume, această infecție pare să devină dominantă în cadrul tabloului general al infecțiilor nosocomiale atât în Europa (Marea Britanie cu 57000 cazuri în 2007), cât și în SUA (330000 de cazuri în 2011) (316).

Mai mult decât atât, ICD a depășit ca număr de cazuri infecția nosocomială determinată de stafilococul auriu meticilino-rezistent, atingând o rată de aproximativ 9% din totalul infecțiilor asociate serviciilor medicale (316).

În țara noastră, procesul epidemiologic al infecției este controversat în absența unor date și studii concludente. Cu mare probabilitate, numărului cazurilor de infecție a crescut pe parcursul anilor, dar în absența unor teste de diagnostic fiabile, acestea nu au putut fi documentate corespunzător. Începând cu anul 2011, odată cu dotarea laboratoarelor cu teste de detecție a toxinelor C. difficile, s-a remarcat și o creștere a incidenței ICD, alături de un mai mare grad de suspiciune clinică a infecției în rândul medicilor.

Acest fapt poate fi sugerat și de rezultatele studiului prezent, care confirmă o creștere reală a incidenței ICD în cadrul Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie, în decursul a 5 ani. Dacă în anul 2011, incidența ICD a fost de aproximativ 0,57%, aceasta a atins cifra maximă în anul 2014 cu o incidență de 15,28%. În anul 2015 se remarcă o reducere a incidenței ICD, posibil datorită conștientizării mai mari a riscului de infecție, precum și a instituirii unor măsuri stricte de decontaminare, profilaxie și izolare a pacienților.

Dacă până nu demult, ICD era privită ca o infecție dobândită exclusiv în spital sau în instituțiile de îngrijiri medicale pe termen lung, tot mai multe studii subliniază creșterea incidenței ICD în rândul comunității, aproximativ 20-27% dintre cazuri fiind dobândite în comunitate (80). Datele noastre relevă ICD nosocomială ca fiind predominantă, dar cu mici diferențe față de procentul pacienților cu ICD comunitară, care pare să fie în creștere, în comparație cu datele din literatură.

În lotul studiat, sexul masculin a avut o pondere ușor mai mare, cu un raport bărbați: femei de 1,10:1. Această distribuție a cazurilor de ICD reprezintă o particularitate a studiului deoarece rezultatele studiilor anterioare indică sexul feminin ca factor de risc pentru dezvoltarea ICD (125).

Din punct de vedere al repartizării pacienților pe decade de vârstă, s-a observat o creștere a frecvenței cazurilor de infecție în rândul pacienților vârstnici, numărul maxim de cazuri fiind întâlnit la subiecții cu vârsta > 70 de ani. Acest fapt susține teoria conform căreia vârsta înaintată este considerată factor favorizant pentru achiziția C. difficile.

Comorbiditățile multiple, severe, care necesită internări repetate, explorări invazive și tratamente prelungite, se numără printre cei mai importanți și întâlniți factori de risc pentru ICD. Acest aspect este confirmat și de rezultatele studiului actual, care a identificat prezența diferitelor comorbidități la aproximativ 85,3% dintre pacienți, majoritatea acestora fiind vârstnici și de sex masculin.

Cele mai frecvente comorbidități raportate ca fiind asociate cu riscul de ICD sunt hemopatiile maligne, neoplaziile în sfera digestivă, diabetul zaharat, insuficiența renală, imunodeficiența, dar și insuficiența cardiacă congestivă sau BPOC (124,125). Date recente sugerează incidența în creștere a ICD și în rândul pacienților cu ciroză hepatică și BII (94,126).

În lotul de studiu analizat, comorbiditățile majoritare au fost reprezentate de ciroza hepatică decompensată mixt, alături de BII, fapt de necontestat având în vedere datele din literatura de specialitate, care demonstrează creșterea incidenței și a prevalenței ICD în rândul acestor categorii de pacienți. Astfel, conform studiului efectuat de Vanjak și colab., ICD a înregistrat cea mai mare rată de incidență la pacienții cirotici spitalizați în departamentul de gastroenterologie, în comparație cu alte departamente (0,9% vs. 0,2%), majoritatea pacienților prezentând expunere la antibiotice pe parcursul spitalizării (317).

Pe de altă parte, studiile legate de BII sunt mai numeroase și subliniază riscul dezvoltării ICD în absența unor comorbidități favorizante sau a expunerii la antibiotice, dar în prezența unor factori de risc specifici pentru afectarea intestinală. Astfel, în SUA, incidența ICD s-a triplat la pacienții cu RCUH și s-a dublat la cei cu BC într-o perioadă de 7 ani, iar în unele centre între 20% – 40% dintre pacienții cu BII internați cu puseu de activitate prezintă concomitent ICD (110,111). Prin urmare, frecvența mai mare a cazurilor de infecție la pacienții cirotici, precum și la cei cu BII relevată de studiul actual, întărește și mai mult rezultatele cercetărilor anterioare.

Deși într-o proporție mai redusă, în lotul analizat s-au remarcat și alte comorbidități, atât din sfera digestivă (ulcere peptice hemoragice, pancreatite acute), dar și afecțiuni precum BPOC, insuficiență cardiacă congestivă, boală renală cronică și diabet zaharat.

Este binecunoscut faptul că un rol decisiv ca factor de risc pentru ICD îl dețin și neoplaziile. Prin imunosupresia pe care o determină, alături de necesitatea chimioterapiei, de cele mai multe ori neoplaziile se asociază cu un risc crescut de ICD. În lotul de pacienți analizați, neoplaziile au fost identificate într-un procent relativ redus, lucru care poate fi explicat prin faptul că, majoritatea cazurilor de neoplazii diagnosticate sunt direcționate către serviciul de oncologie, astfel încât o apreciere reală a cazurilor de ICD la această categorie de pacienți este dificil de realizat.

Conform recomandărilor actuale, diagnosticul clinic al ICD urmărește apariția scaunelor diareice (≥3/24 de ore), alături de prezența sau nu a durerilor abdominale și/sau a sindromului febril, la care se adaugă pozitivarea toxinelor C. difficile în proba de scaun (202,204,206). Datele studiului sunt conforme cu aceste recomandări, media numărului de scaune la debutul simptomatologiei fiind de peste 6 scaune diareice/24 de ore. Febra a fost înregistrată la un număr relativ redus de pacienți, fapt ce poate sugera predominanța formelor ușoare/moderate de ICD în lotul studiat.

Testele de depistare a toxinelor C. difficile în scaun, sunt multiple și prezintă diferite grade de sensibilitate și specificitate. Metodele imunoenzimatice, printre care se numără și testarea imunocromatografică utilizată în cadrul studiului, rămân cele mai întrebuințate, fiind disponibile, facile și accesibile. Toxinele C. difficile prin efectele citopatice și citotoxice, alături de activarea răspunsului imun proinflamator, sunt responsabile de apariția simptomatologiei infecțioase (196). Deși până nu demult, toxina A era considerată responsabilă de efectul enterotoxic asupra epiteliului intestinal, în prezent, se consideră ca toxina B deține o activitate enzimatică mult superioară toxinei A, având un rol important în patogeneza ICD (194). Totodată, studiile pe șoareci au demonstrat rate de supraviețuire mai mari și o afectare intestinală redusă în cazul infecției cu tulpini producătoare de toxină A, comparativ cu tulpinile secretante de toxină B. La subiecții umani simptomatici, se pare că majoritatea tulpinilor de C. difficile produc fie toxina B, fie ambele toxine, fapt ce sugerează că toxina B este indispensabilă în patogeneza acestei infecții (194).

În lotul de pacienți supus analizei, s-a remarcat predominanța tulpinilor de C. difficile producătoare de ambele toxine. Mai mult decât atât, prezența toxinei B a fost majoritară comparativ cu cea a toxinei A, aspect concordant cu rezultatele studiilor anterioare.

Antibioterapia a fost și rămâne principalul factor de risc pentru achiziția ICD atât în mediul intraspitalicesc cât și în comunitate. Conform datelor publicate în anul 2012, România s-a situat pe locul al doilea după Grecia, la consumul crescut de antibiotice sistemice. De asemenea, s-a clasat pe primul loc din Europa, cu cel mai mare consum de peniciline, vânzarea acestora depășind 58% din totalul vânzărilor de antibiotice. Nu în ultimul rând, tot în anul 2012, țara noastră s-a situat pe locul 2 la consumul de ciprofloxacină (peste 60% dintre fluorochinolonele prescrise), și pe locul 4 la utilizarea cefalosporinelor și a carbapenemelor (316). Prin urmare, prescrierea irațională a antibioticelor se asociază cu un risc crescut de ICD, alături de dezvoltarea rezistenței antimicrobiene multiple.

Una dintre meta-analizele care au evaluat asocierea dintre antibioterapia prescrisă în mediul intraspitalicesc și riscul de ICD, a relevat faptul că principalele antibiotice incriminate în dezvoltarea acestei infecții sunt cefalosporinele și clindamicina (292).

În studiul de față, aproape toți pacienții au primit tratament antibiotic pe parcursul spitalizării, acesta constituindu-se într-un real factor de risc pentru ICD nosocomială. De asemenea, cele mai utilizate antibiotice în spital au fost cefalosporinele, aspect care confirmă rezultatele celorlalte studii.

Majoritatea pacienților incluși în studiu au fost cirotici, astfel încât principalele indicații de prescriere ale cefalosporinelor au fost peritonita bacteriană spontană și HDS variceală. De altfel, Bajaj și colab., a demonstrat că peritonita bacteriană spontană se asociază cu un risc înalt de dezvoltare a ICD (126), lucru care poate fi extrapolat și în cazul studiului actual, unde principala indicație de tratament antibiotic a fost într-adevăr această complicație. Deși în studiul efectuat de Bajaj și colab., HDS variceală nu s-a asociat cu riscul de ICD, profilaxia antibiotică cu cefalosporine de a 3-a generație, ca parte integrantă din managementul acestei complicații a cirozei hepatice, poate favoriza riscul de ICD (318).

Acest lucru este sugerat și de rezultatele actuale ale acestui studiu, în care aproximativ 23 de pacienți cirotici din totalul de 105, au prezentat ICD asociată episodului de HDS variceală, posibil în contextul antibioterapiei și a spitalizării prelungite impuse de severitatea hemoragiei.

În ceea ce privește tratamentul antibiotic utilizat în rândul comunității, conform datelor elaborate în cadrul a două meta-analize recente, cele mai frecvente antibiotice asociate cu riscul de ICD sunt fluorochinolonele, clindamicina și cefalosporinele (293,294). Mai mult decât atât, o altă meta-analiză elaborată de Kanamori și colab., demonstrează că expunerea la antibiotice s-a dovedit un puternic factor de risc pentru ICD comunitară (127).

Conforme cu aceste date sunt și rezultatele noastre, care indică expunerea anterioară la antibiotice ca factor de risc pentru ICD comunitară, și relevă fluorochinolonele, urmate de peniciline și cefalosporine, ca antibioticele cele mai utilizate în comunitate.

În definitiv, sunt necesare măsuri stricte de prescriere și administrare ale antibioticelor, astfel încât riscul de ICD să fie redus și implicit prin aceasta, și reducerea mortalității și a costurilor de îngrijire generate de această infecție.

Studii recente subliniază utilizarea pe scară largă, de cele mai multe ori nejustificată a IPP-urilor atât în spital cât și în comunitate. De la introducerea lor pe piață în anul 1980, IPP-urile au devenit în scurt timp cele mai prescrise medicamente în întreaga lume, înregistrând costuri de până la 6,1 bilioane de dolari, cu 17,8 milioane de prescripții anual (319).

Mai mult decât atât, se pare că tratamentul cu IPP nu este într-atât de sigur pe cât s-a crezut în trecut, studii multiple demonstrând asocierea acestuia cu riscul crescut de pneumonii, fracturi osoase, nefrite interstițiale și ICD (320-323).

Asocierea cu riscul de ICD reprezintă un subiect controversat, care a iscat diferite ipoteze. Totuși, datele elaborate în cadrul a patru meta-analize recente susțin cu tărie importanța administrării precaute a IPP-urilor datorită riscului semnificativ de dezvoltare a ICD (141-144).

În studiul de față, tratamentul cu IPP s-a asociat cu riscul crescut de apariție a ICD în spital, fapt ce susține rezultatele cercetărilor anterioare și atrage atenția asupra importanței utilizării judicioase și precaute a acestor medicamente.

Tot în cadrul meta-analizei publicate de Kanamori și colab., s-a evidențiat faptul că BII din rândul comorbidităților, alături de tratamentul cu corticosteroizi reprezintă veritabili factori de risc pentru achiziția ICD în comunitate (127). Acest lucru poate fi corelat cu faptul că pacienților cu BII li se recomandă deseori la externare continuarea corticoterapiei la domiciliu pe o perioadă relativ îndelungată de timp. În consecință, se pare că tratamentul cu corticoizi este mult mai frecvent în comunitate în comparație cu mediul intraspitalicesc, fapt confirmat și de datele studiului nostru.

În ceea ce privește istoricul de spitalizări anterioare puseului infecțios, precum și durata spitalizării, se consideră că acestea reprezintă importanți factori de risc pentru ICD nosocomială (206). Astfel, condițiile de spitalizare, expunerea la un mediu propice pentru transmiterea C. difficile, precum și diferitele explorări invazive pot favoriza dezvoltarea ICD.

Datele obținute în studiul de față confirmă faptul că peste jumătate din pacienții cu ICD nosocomială au avut cel puțin o spitalizare în ultimele 3 luni anterioare ICD. De altfel, prezența internărilor anterioare s-a conturat ca factor de risc pentru ICD nosocomială. Pe de altă parte, durata spitalizării în sine poate influența riscul de infecție, o durată de peste 6 zile relevată de unele studii, sau de peste 14 zile raportată de alte studii, se asociază cu un risc înalt de apariție a ICD (134). Studiul nostru a adus în prim plan o medie a zilelor de spitalizare de 10,23±6,51, rezultat asemănător cu datele raportate de celelalte studii.

Pe lângă expunerea la un mediu propice pentru generarea și transmiterea infecțiilor, de multe ori pacienții sunt supuși și unor manevre diagnostice sau explorări invazive care pot favoriza dobândirea ICD, împreună cu alte condiții favorizante. Se pare că studiile din acest domeniu raportează un risc relativ redus al explorărilor endoscopice în procesul de achiziție al ICD, factorii posibili implicați în cazurile de infecție depistate fiind decontaminarea precară, profilaxia antibiotică asociată procedeelor endoscopice, precum și perturbarea microbiotei intestinale post-pregătire digestivă (313).

În lotul de studiu analizat, doar 23,7% dintre pacienți au fost explorați prin EDI, în timp ce 31,2% au prezentat istoric anterior de realizare a EDS. Totuși, majoritatea pacienților cu ICD nosocomială din lotul de studiu au fost expuși EDS cu cel puțin 3 luni anterior ICD, fapt ce sugerează importanța instituirii și respectării normelor de dezinfecție și sterilizare a aparaturii medicale.

Dacă antibioterapia este cunoscută și recunoscută ca fiind un veritabil factor de risc în procesul epidemiologic al ICD, paradoxal, managementul acestei infecții se realizează cu ajutorul altor antibiotice. Pe lângă măsurile generale, de izolare atentă a pacienților, de întrerupere a antibioticului incriminat, de tratament suportiv în funcție de severitatea afecțiunii, conform ghidurilor actuale, principalele antibiotice utilizate în tratamentul colitei cu C. difficile sunt metronidazolul și vancomicina (202,204,206).

Deși metronidazolul nu este aprobat de FDA, acesta este folosit ca tratament de primă linie în doze de 500mgx3/zi, în formele ușoare/moderate de infecție, având o bună tolerabilitate și un preț accesibil, alături de oportunitatea administrării intravenoase. Totuși, acesta nu trebuie utilizat mai mult de 2 săptămâni datorită riscului de neurotoxicitate sistemică (202). Al doilea antibiotic administrat în cazurile de ICD este vancomicina, în doze de 125 mgx4/zi. Aceasta este recomandată în formele severe de infecție, în recurențe, și în absența ameliorării simptomatologiei după administrarea de metronidazol (202). Asocierea dintre cele două antibiotice se recomandă a fi întrebuințată în formele severe, respectiv, în formele complicate de colită cu C. difficile (204).

În studiul de față, toți pacienții diagnosticați cu ICD au primit tratament antibiotic specific, în concordanță cu recomandările protocoalelor în vigoare. Majoritatea pacienților din studiu au fost tratați cu metronidazol, în doza recomandată de 500 mgx3/zi. Acest aspect sugerează faptul că în lotul de studiu cu mare probabilitate au predominat formele ușoare, respectiv moderate de ICD, care au prezentat răspuns favorabil la administrarea de metronidazol. Vancomicina, precum și asocierea acesteia cu metronidazolul, au fost recomandate într-o proporție mai redusă de cazuri, fapt sugestiv pentru procentul mai mic de forme severe și complicate de infecție.

Interesant este faptul că în cazul pacienților cu ICD intraspitalicească, vancomicina a fost antibioticul de elecție în peste jumătate din cazuri, urmat de metronidazol și de terapia asociată. Acest lucru denotă faptul că în mediul spitalicesc, din cauza ratelor mari de recurență determinate de metronidazol, tendința generală este de recomandare a vancomicinei, ca terapie de primă linie. Alt aspect care merită menționat, este faptul că pacienții vârstnici (>80 ani), au fost tratați în majoritatea cazurilor cu metronidazol, posibil în contextul formelor ușoare de infecție, a răspunsului favorabil la tratament, precum și a evitării nefrotoxicității induse de vancomicină la această categorie de pacienți.

Durata medie de tratament al ICD conform ghidurilor în vigoare este de 10-14 zile, cu durate mai mari de tratament în cazul administrării vancomicinei pentru episoadele de recurență ale ICD (202,204,206). În studiul nostru durata medie de tratament a ICD a fost de 9,51±2,60 zile, fără a se înregistra diferențe semnificative statistic între durata de tratament pentru ICD nosocomială și cea pentru ICD comunitară, aspecte în concordanță cu recomandările din literatura de specialitate.

O serie de pacienți cu istoric de ICD pot prezenta la un moment dat în timp, una sau mai multe recurențe ale infecției, datele din literatură variind ușor și raportând un procent de 5%-25%, respectiv de 10%-30% (202,206). Datele studiului nostru indică o rată de recurență a ICD de aproximativ 8,93%, pacienții incluși în studiu prezentând cel puțin un episod de recidivă a infecției. Aceste rezultate sunt conforme cu datele celorlalte studii.

Numeroase studii au încercat să identifice principalii și cei mai importanți posibili factori de risc implicați în dezvoltarea acestor recurențe. Conform rezultatelor acestora, se pare că printre factorii asociați cu riscul de recidivă a ICD se numără: vârsta înaintată (≥65 ani), prezența comorbidităților, continuarea tratamentului antibiotic incriminat în apariția ICD în paralel cu cel specific pentru infecție, administrarea IPP-urilor, hipoalbuminemia, insuficiența renală, alături de achiziția ICD în spital (278).

În lotul nostru de studiu, se pare că prezența comorbidităților reprezentate de bolile inflamatorii intestinale, s-a conturat ca factor de risc pentru apariția recurențelor, lucru relativ firesc dacă menționăm faptul că microbiota acestor pacienți se remarcă printr-o instabilitate a diversității bacteriene în timp în comparație cu populația generală. Dacă adăugăm și imunosupresia asociată terapiilor specifice BII, putem considera că acești pacienți sunt expuși la riscul de recurență a ICD. Totuși, sunt necesare studii viitoare care să analizeze microbiota acestor pacienți, precum și modificările acesteia determinate de ICD.

Colita cu C. difficile poate îmbrăca diverse forme de severitate și poate determina în evoluție complicații fatale, responsabile de rate crescute de morbiditate și mortalitate. Dintre aceste complicații, cele mai frecvente citate în literatura de specialitate sunt: megacolonul toxic, ileusul, perforația intestinală cu peritonită generalizată, șoc septic și disfuncție multiplă de organ (202, 206). Conform datelor obținute din studiul de față, prezența megacolonului toxic s-a remarcat la un procent relativ redus de pacienți, doar 3 dintre aceștia au dezvoltat această complicație. În schimb, apariția sepsisului a fost identificată la aproximativ 29 de pacienți, iar disfuncția multiplă de organ soldată cu deces la aproximativ 19 pacienți.

Evoluția către deces s-a înregistrat la un procent de 6,79% dintre pacienți, toții acești pacienți fiind cirotici, cu ICD dobândită în cursul spitalizării. Totodată, rata de supraviețuire s-a redus începând cu a 10-a zi de la diagnosticul ICD, principalele cauze de deces fiind HDS variceală, hepatocarcinomul, coma hepatică si peritonita bacteriană spontană.

Având în vedere faptul că ICD s-a suprapus peste diferite grade de insuficiență hepatică, este dificil de stabilit rolul acestei infecții în determinarea decesului. Cu mare probabilitate mortalitatea la această categorie de pacienți s-a datorat în mare parte insuficienței hepatice severe și a complicațiilor generate de aceasta.

VII.5. CONCLUZII

Frecvența cazurilor de ICD înregistrate a crescut simțitor pe parcursul perioadei de studiu.

În populația studiată, mediul de proveniență a fost predominant urban, iar sexul masculin a avut o pondere mai mare spre deosebire de sexul feminin, aceasta fiind o particularitate a studiului.

În lotul de studiu analizat au predominat pacienții vârstnici (>70 ani), preponderent din mediul rural.

Prezența comorbidităților ca factor favorizant pentru ICD, s-a constat la peste 80% dintre pacienți, cei mai afectați fiind vârstnicii.

Cele mai frecvente comorbidități întâlnite au fost ciroza hepatică cu complicațiile sale, BII, urmate de hipertensiunea arterială esențială, diabetul zaharat, boala renală cronică și neoplaziile.

Diagnosticul ICD prin testul imunocromatografic a identificat o predominanță a tulpinilor de C. difficile producătoare de ambele toxine.

Clasificarea ICD în funcție de originea infecției a relevat superioritatea ICD nosocomială, dar cu o frecvență relativ în creștere a ICD comunitare.

Antibioterapia cu spectru larg utilizată în cursul spitalizării a fost identificată ca factor de risc pentru ICD nosocomială, cele mai întrebuințate antibiotice în spital fiind cefalosporinele.

În studiul actual, corticoterapia nu s-a dovedit a fi factor de risc pentru ICD nosocomială.

Prezența spitalizărilor recente, anterioare episodului de ICD, reprezintă factor de risc pentru dezvoltarea ICD.

ICD comunitară a asociat ca factor de risc expunerea anterioară la antibiotice, cele mai utilizate antibiotice în comunitate fiind fluorochinolonele, iar indicația principală a fost infecția de tract urinar.

În lotul de studiu, metronidazolul a fost antibioticul de primă linie pentru tratamentul ICD, iar în cazul pacienților cu ICD nosocomială, vancomicina a fost preferată.

Rata de recurență a ICD a fost relativ redusă, iar ca factor de risc implicat în generarea recurențelor a fost incriminată prezența BII.

Mortalitatea s-a remarcat în lotul de pacienți cu ciroză hepatică și ICD nosocomială.

Capitolul VIII

EVALUAREA CARACTERISTICILOR GENERALE ALE PACIENȚILOR CU BOLI INFLAMATORII INTESTINALE INTERNAȚI ÎNTR-UN CENTRU TERȚIAR DIN ROMÂNIA

VIII.1. OBIECTIVELE STUDIULUI

Bolile inflamatorii intestinale (RCUH și BC), rămân afecțiuni inflamatorii cronice, complexe, cu o largă răspândire pe glob, cu un tablou clinic variabil, fiind grevate de o multitudine de complicații asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate.

În acest context, această analiză preliminară a avut ca scop principal realizarea unei perspective generale asupra situației epidemiologice a BII într-un centru terțiar din România. Totodată, datele obținute au fost utilizate în vederea raportării situației de ansamblu la studiile ulterioare.

Prin urmare, obiectivele principale urmărite au fost:

aprecierea numărului total de cazuri de BII internate într-un centru terțiar de gastroenterologie și ponderea acestor cazuri raportată la numărul total de spitalizări;

identificarea raportului între RCUH și BC;

evaluarea lotului de studiu în funcție de mediul de proveniență;

determinarea vârstei medii a pacienților cu BII, precum și separat pentru RCUH, respectiv pentru BC;

împărțirea lotului în funcție de sex și vârstă și raportarea datelor la rezultatele studiilor anterioare;

identificarea caracteristicilor clinice și biologice ale pacienților în funcție de diagnostic;

aprecierea ponderii comorbidităților și tipul acestora la pacienții cu BII;

identificarea complicațiilor intestinale și extraintestinale în funcție de tipul de BII;

estimarea treptelor de tratament utilizate în managementul acestor pacienți.

VIII.2. MATERIAL ȘI METODE DE STUDIU

Acest studiu prospectiv reprezintă o analiză a cazurilor diagnosticate cu BII, internate în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, în perioada 1 ianuarie 2011 – 30 iunie 2016. Selecția cazurilor s-a efectuat informatic cu ajutorul programului InfoWord, introducându-se pentru căutare codurile de boală K51.0, K51.1, K51.2, K51.3, K51.9 corespunzătoare RCUH, respectiv K50.0, K50.1, K50.8, K50.9, corespunzătoare BC. Căutarea s-a realizat atât la nivelul diagnosticelor principale cât și pentru cele secundare, fiind luate în calcul doar internările de tip continuu.

Criterii generale de includere

vârsta peste 18 ani;

semnarea consimțământului informat;

diagnosticul de RCUH, respectiv de BC, confirmat clinic, biologic, endoscopic și histologic;

Criterii generale de excludere

refuzul pacientului/lipsa de cooperare;

absența confirmării histologice a diagnosticului de RCUH/BC;

prezența colitei nedeterminate;

sarcina;

prezența colitelor infecțioase.

Protocolul de studiu a inclus întocmirea unei fișe de lucru pentru fiecare pacient, care să cuprindă:

date demografice;

diagnosticul complet al bolii de bază: RCUH/BC, localizarea leziunilor, severitatea acestora, gradul de activitate al BII;

istoricul BII și numărul de ani de la diagnostic;

numărul de spitalizări;

tabloul clinico-biologic;

prezența/absența comorbidităților;

complicațiile intestinale și extradigestive;

tratamentul urmat;

istoricul de intervenții chirurgicale precum și motivul și tipul acestora;

Diagnosticul de RCUH, respectiv de BC fost susținut:

clinic (tulburări de tranzit, rectoragii, dureri abdominale);

recoltarea de probe de scaun pentru excluderea etiologiei infecțioase;

rectosimoidoscopie/colonoscopie cu notarea scorului endoscopic de activitate Mayo pentru RCUH;

colonoscopie, endoscopie digestivă superioară, examen computer-tomografic, rezonanță magnetică cu vizualizarea intestinului subțire sau videocapsulă pentru BC;

prelevarea de biopsii din zonele afectate cu efectuarea examenului histopatologic;

prelevare de sânge venos pentru determinarea parametrilor uzuali: hemoleucograma, biochimie, VSH, fibrinogen, proteină C reactivă (PCR), proteine totale, electroforeza proteinelor și albumină.

Pentru fiecare pacient s-a calculat scorul clinic de activitate al BII. Pentru RCUH acesta s-a obținut prin utilizarea scorului Mayo. Acest scor cuprinde trei componente clinice: frecvența numărului de scaune/24 ore, prezența sângelui în scaun și aprecierea globală a medicului și o componentă endoscopică, fiecare parametru având un maxim de 3 puncte. RCUH a fost considerată severă dacă scorul Mayo a fost cuprins între 10-12, moderată pentru Mayo 6-9, ușoară pentru Mayo 3-5. Remisiunea clinică a fost definită ca un scor Mayo cuprins între 0-2 (324).

Severitatea BC a fost apreciată prin scorul CDAI care evaluează activitatea bolii prin cuantificarea numărului de scaune pe zi timp de o săptămână, a durerii abdominale, a maselor abdominale palpabile, a stării generale, a manifestărilor extradigestive, a necesității utilizării antidiareicelor, valoarea hematocritului, precum și scăderea ponderală.

Pentru RCUH, extinderea bolii a fost evaluată conform criteriilor Montreal (proctită, formă colică stângă, pancolită).

Caracterizarea formelor de BC s-a realizat conform criteriilor Montreal, împărțindu-se pacienții în funcție de localizarea leziunilor (ileale, colonice, ileo-colonice și de tract digestiv superior), precum și de fenotipul inflamator, stenozant sau penetrant (325).

Analiza statistică

Baza de date a fost realizată cu ajutorul programului SPSS 20.0. Analiza statistică a utilizat o serie de metode matematice implementate în programul de statistică medicală SPSS 20.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Prin intermediul acestor metode s-a efectuat calcularea valorii medii și a deviației standard (DS); variabilele cantitative au fost comparate utilizând testul t Student, iar parametrii cantitativi au fost evaluați prin testul Chi-pătrat.

Analiza univariată și multivariată prin regresie logistică a fost utilizată pentru determinarea variabilelor corelate cu prezența, respectiv absența evenimentelor studiate, identificându-se parametrii independenți semnificativi statistic.

Determinarea ratelor de supraviețuire s-a efectuat prin intermediul curbei de supraviețuire Kaplan Meier, cu ajutorul căreia s-au identificat factorii independenți care au contribuit la dezvoltarea evenimentelor analizate.

VIII.3. REZULTATE

VIII.3.1. Caracteristici epidemiologice

Numărul total de spitalizări cu diagnosticul de BII pe toată perioada studiului a fost de 833, dintre care 329 au fost cazuri unice.

Raportat la numărul total de internări dintr-un an, spitalizările pentru BII reprezintă 2,87% în anul 2011, 2,76% în 2012, 2,95% în 2013, 1,74% în 2014 și 1,5% în 2015. Media la nivelul celor 5 ani analizați a atins un procent de 2,11% din totalul prezentărilor pentru afecțiuni gastroenterologice din clinică (fig.VIII.1). Totodată, din totalul de 329 de pacienți incluși în studiu, un număr de 152 de pacienți au reprezentat cazuri nou-diagnosticate de BII.

Figura VIII.1. Situația spitalizărilor pentru BII între anii 2011-2015

În studiul de față au fost incluși 329 de pacienți diagnosticați cu BII. Dintre aceștia, 194 (58,97%) au fost de sex masculin și un număr de 135 (41,03%) au fost femei (fig. VIII.2), repartiția în funcție de sex relevând o predominanță a sexului masculin.

Figura VIII.2. Structura lotului de pacienți în funcție de sex

Media de vârstă în lotul de studiu a fost de 44,11 ±15,51 ani, extremele fiind 19 și 81 de ani. Pacienții au fost repartizați pe decade de vârstă astfel: 67 de pacienți (20,06%) au avut între 18 și 29 de ani, 81 de pacienți (24,62%) au prezentat o vârstă între 30 și 39 de ani, 65 de pacienți (19,76%) s-au încadrat în grupa de vârstă 40-49 de ani, 55 de pacienți (16,72%) au fost incluși în grupa de vârstă 50-59 de ani, 38 de pacienți au avut vârste cuprinse în decada 60-69 de ani, și 24 de pacienți (7,29%) au avut o vârstă de peste 70 de ani (fig.VIII.3).

Graficul repartiției pacienților pe grupe de vârstă este sugestiv pentru afectarea populației active, tinere, și mai puțin a populației vârstnice, lucru firesc și în concordanță cu literatura de specialitate.

Figura VIII.3. Repartiția pe grupe de vârstă a pacienților în lotul de studiu

Mai mult decât atât, distribuția pe grupe de vârstă în funcție de sex identifică o predominanță a sexului masculin în intervalul de vârstă 18-29 de ani și 40-49 de ani, cu o pondere mai mare a sexului feminin în decadele 30-39, 50-59, 60-69, respectiv peste 70 de ani (fig. VIII.4).

Figura VIII.4. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă în funcție de sex

Din punctul de vedere al mediului de proveniență, majoritatea pacienților (62,31%) au provenit din mediul urban (fig.VIII.5), fapt ce întărește ipoteza conform căreia incidența în creștere a BII este în strânsă legătură cu industrializarea populației.

Figura VIII.5. Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență

Din totalul pacienților incluși în lotul de studiu, 228 de pacienți (69,30%) au prezentat RCUH, iar un număr de 101 pacienți au fost diagnosticați cu BC (fig. VIII.6).

Figura VIII.6. Distribuția pacienților în funcție de tipul BII

În lotul de pacienți cu RCUH, a predominat sexul masculin cu un număr de aproximativ 166 de bărbați (73,2%), comparativ cu sexul feminin, care a avut ponderea mai mare în lotul de pacienți cu BC (36,3%) (fig. VIII.7). Nu au existat diferențe semnificative statistic cu privire la sexul pacienților și fenotipul BII.

Figura VIII.7. Repartiția pacienților pe sex în funcție de tipul BII

Din punctul de vedere al vârstei în funcție de fenotipul BII, se pare că RCUH se remarcă prin două vârfuri de incidență, la 40 de ani, respectiv la 60 de ani. În contrast, BC este prezentă cu o pondere importantă între 25 și 35 de ani (fig.VIII.8). Acest aspect este în concordanță cu majoritatea studiilor epidemiologice care au analizat incidența BII în funcție de vârstă.

Figura VIII.8. Distribuția tipului de BII în funcție de vârstă

Mai mult decât atât, repartiția pe grupe de vârstă a evidențiat o pondere mai mare a BC la intervalul de vârstă 18-29 de ani, respectiv 30-39 de ani, spre deosebire de RCUH, care a afectat pacienții din decadele 20-69, precum și pe cei peste 70 de ani (fig. VIII.9).

Figura VIII.9. Repartiția BII pe grupe de vârstă

Conform datelor elaborate de studiile epidemiologice de specialitate, distribuția BII în funcție de mediul de proveniență, rural sau urban, relevă un procent mai mare de pacienți cu BII în mediul urban. Procesul de occidentalizare, cu schimbarea stilului de viață, a alimentației, precum și expunerea la variați agenți patogeni, pot influența riscul de BII.

Rezultatele studiului de față respectă datele anterioare și confirmă ponderea mai mare a pacienților cu BII în mediul urban. Totodată, pacienții cu RCUH predomină în mediul rural, comparativ cu BC (74,19% vs. 25,81%) (fig. VIII.10).

Figura VIII.10. Repartiția BII în funcție de mediul de proveniență

VIII.3.2. Aspecte clinice

Extinderea leziunilor inflamatorii atât în RCUH cât și în BC este în strânsă legătură cu activitatea bolii și decizia terapeutică ulterioară. Conform clasificării Montreal, în subgrupul de pacienți cu RCUH s-au identificat 38 pacienți cu formă joasă de RCUH, 72 de pacienți cu formă pancolică și 118 de pacienți cu formă colică stângă (fig.VIII.11). În plus, extensia leziunilor inflamatorii în funcție de sex a evidențiat o predominanță a colitei stângi la sexul masculin (54,93%), sexul feminin remarcându-se prin forme joase, respectiv pancolice de RCUH.

Figura VIII.11. Extinderea leziunilor în RCUH

În cazul pacienților cu BC, cea mai frecventă localizare a leziunilor inflamatorii a fost cea colonică, întâlnită la 43,56% din cazuri (44 de pacienți). Afectarea ileală a fost identificată la 29 de pacienți (28,71%), iar forma mixtă, ileo-colonică a fost documentată în 25,74% (26 de pacienți) (fig. VIII.12). Prezența leziunilor la nivelul tubului digestiv superior s-a remarcat doar în 1,98% din cazuri (2 pacienți).

Figura VIII.12. Localizarea leziunilor în BC

Nu în ultimul rând, repartiția formelor de BC în funcție de sex a identificat ponderea mai mare a formelor ileală și colonică la sexul feminin, comparativ cu prezența formelor ileo-colonice și de afectare a tubului digestiv superior la sexul masculin (fig.VIII.13).

Figura VIII.13. Extensia leziunilor din BC în funcție de sex

Totodată, evaluarea formei de manifestare clinico-endoscopică a BC conform criteriilor Montreal, a relevat o predominanță a formei inflamatorii (non-stenozantă non-penetrantă), cu un procent de 48,51% din cazuri, urmată de forma stenozantă prezentă la 35 de pacienți (34,65%), și forma penetrantă observată în doar 16,83% din cazuri. Distribuția pacienților în funcție de forma de manifestare a BC este reprezentată în fig. VIII.14.

Figura VIII.14. Formele de manifestare ale BC

Din totalul pacienților cu BII, aproximativ 15,81% se aflau în remisiune, restul pacienților prezentând diferite forme de activitate ale bolii. Astfel, în subgrupul de pacienți cu RCUH, conform scorului Mayo, distribuția formele de activitate a fost relativ uniformă, cu ușoara predominanță a formelor moderate. Aproximativ 35,24% dintre subiecți au prezentat forme ușoare de activitate, 42,38% s-au remarcat prin forme moderate, iar 22,38% prin forme severe de activitate (fig. VIII.15).

Pe de altă parte, în lotul de subiecți cu BC, conform indexului de severitate a BC (CDAI), au predominat formele ușoare de activitate (51,61%), urmate de formele moderate de activitate cu un procent de aproximativ 40,86% de pacienți. Forma severă de BC a atins doar 7,52% dintre pacienți (fig.VIII.15). Acest aspect poate fi explicat prin introducerea tot mai frecventă a terapiei biologice în schema de tratament a acestor pacienți, fiind binecunoscut faptul că în cazul BC este de preferat o atitudine terapeutică de tip "step-down".

Figura VIII.15. Încadrarea pacienților în funcție de formele de severitate ale BII

În ceea ce privește tabloul clinic al pacienților cu BII, simptomatologia documentată a urmărit prezența numărului de scaune diareice, a tenesmelor rectale, a rectoragiilor și a durerilor abdominale.

Prin urmare, în studiul de față media numărului de scaune diareice la admiterea în spital a fost de 5,99±3,81. De asemenea, majoritatea pacienților cu RCUH au acuzat prezența tenesmelor rectale (98,48%). Totodată, rectoragiile s-au remarcat în aproximativ 92,09% din cazurile de RCUH, comparativ cu doar 7,91% din cazurile de BC (fig.VIII.16).

Figura VIII.16. Prezența rectoragiilor în funcție de tipul de BII

Durerea abdominală a fost înregistrată la un procent de 75,95% din cazuri, iar aceasta a avut ponderea cea mai mare la pacienții cu RCUH spre deosebire de cei cu BC (67,2% vs. 32,8%) (fig.VIII.17).

Figura VIII.17. Durerea abdominală în funcție de tipul BII

Prin definiție, BII se asociază cu o multitudine de complicații gastrointestinale, pornind de la riscul de hemoragie, perforație, apariție a stenozelor, a fistulelor și a manifestărilor perianale, până la dezvoltarea megacolonului toxic, ca una dintre complicațiile amenințătoare de viață și a malignizării, cu apariția cancerului colo-rectal.

În studiul actual, aproximativ 91 (27,74%) de pacienți au prezentat la un moment dat în evoluția BII una sau mai multe complicații intestinale. Un lucru firesc și în concordanță cu datele din literatură indică pacienții cu BC ca fiind preponderent afectați (fig.VIII.18).

Figura VIII.18. Prezența complicațiilor intestinale în funcție de tipul de BII

Stenozele intestinale au fost identificate la 37 (11,28%) de pacienți, abcesele la aproximativ 13 (3,96%), iar fistulele la 21 (6,40%) de pacienți. Atât abcesele, cât și fistulele alături de prezența stenozelor s-au remarcat cu o pondere mai mare la pacienții cu BC. Pe de altă parte, pacienții cu RCUH au prezentat într-un procent mai mare pseudopolipi/polipi colonici. Din totalul de 38 (11,55%) de pacienți cu polipi colonici identificați endoscopic, 29 (76,32%) au fost cu RCUH (fig.VIII.19).

Figura VIII.19. Distribuția polipilor colonici în funcție de tipul BII

Prezența polipilor colonici la un pacient cu BII, aduce cu sine și riscul de degenerare malignă, cu diferite grade de displazie și chiar de apariție a cancerului acolo-rectal. În lotul de studiu analizat degenerarea malignă a polipilor a fost întâlnită la un procent redus de pacienți (1,83%), majoritatea pacienților fiind cu RCUH (fig.VIII.20).

Figura VIII.20. Prezența polipilor cu displazie în lotul studiat

Megacolonul toxic, una dintre complicațiile intestinale de temut a BII a fost identificată la 5 (1,52%) pacienți, dintre care 4 pacienți cu RCUH și unul cu BC. Dezvoltarea în timp a complicațiilor intestinale impune de cele mai multe ori, mai ales în cazul BC, necesitatea intervențiilor chirurgicale. O analiză atentă a istoricului de intervenții chirurgicale înregistrate în cadrul studiului a relevat un procent de aproximativ 11,55% de pacienți cu antecedente chirurgicale, majoritatea acestora fiind cu BC (33,66% vs. 1,75%) (fig. VIII.21).

Figura VIII.21. Antecedentele chirurgicale în funcție de tipul BII

Pe lângă complicațiile gastrointestinale, BII se remarcă printr-o varietate de manifestări extraintestinale, care de multe ori pot preceda diagnosticul de BII.

Manifestările articulare reprezentate în principal de artrita periferică și artropatia axială (sacroileită, spondilită anchilozantă), se numără printre cele mai frecvente manifestări extradigestive ale BII. Rezultatele în acest sens ale studiului de față indică prezența manifestărilor articulare la aproximativ 39 (11,89%) de pacienți. Dintre aceștia, se pare că ponderea cea mai mare a acestor manifestări s-a înregistrat la subiecții cu BC (53,85% vs. 46,15%) (fig. VIII.22).

Figura VIII.22. Distribuția manifestărilor articulare în lotul de studiu

Diferitele forme de artrită periferică au fost întâlnite la un număr de 19 (5,79%) pacienți, 10 (52,63%) în lotul cu BC și 9 (47,37%) în lotul cu RCUH (fig. VIII.23).

Figura VIII.23. Artrita periferică în lotul de studiu

Pe de altă parte, spondilita anchilozantă s-a remarcat la 25 (7,62%) de pacienți, dintre care 13 pacienți cu BC și 12 pacienți cu RCUH. Nu s-au înregistrat diferențe semnificative statistic din acest punct de vedere (fig. VIII.24).

Figura VIII.24. Distribuția pacienților cu spondilită anchilozantă

Manifestările cutaneomucoase din BII pot îmbrăca variate forme de prezentare și pot fi relaționate cu activitatea bolii sau pot avea o evoluție independentă de aceasta. În plus, prevalența acestora este de 6-30% în rândul pacienților cu RCUH și până la 60% la cei cu BC (326). Dintre cele mai frecvent întâlnite manifestări cutanate amintim eritemul nodos și pioderma gangrenosum.

În studiul de față, aceste manifestări extraintestinale au atins o pondere redusă de aproximativ 2,14% din cazuri, dintre care 4 pacienți cu RCUH și 3 pacienți cu BC (fig.VIII.25).

Figura VIII.25. Repartiția manifestărilor cutanate în lotul de studiu

Eritemul nodos s-a remarcat ca prezență doar la 2 (0,61%) pacienți, repartiția fiind egală între cele două tipuri de BII. Pe de altă parte, pioderma gangrenosum a fost întâlnit la 5 (1,52%) pacienți, dintre care 3 pacienți cu RCUH și 2 pacienți cu BC (fig.VIII.26).

Figura VIII.26. Pioderma gangrenosum în funcție de tipul BII

Din rândul manifestărilor extraintestinale, uveita ca manifestare oculară este de regulă întâlnită într-o proporție de 5-10% din cazuri (327). Conform datelor de față, aceasta a fost identificată la un număr de 4 (1,22%) pacienți, repartiția cazurilor fiind egală între cele două tipuri de BII (fig.VIII.27).

Figura VIII.27. Procentul de pacienți cu BII și uveită

Dintre manifestările hepatobiliare urmărite pe parcursul studiului se numără și colangita sclerozantă primitivă. Această afecțiune este frecventă la pacienții cu RCUH dar poate fi întâlnită și în BC cu afectare colonică. În cadrul studiului actual, colangita sclerozantă a fost diagnosticată doar la un pacient cu RCUH (fig.VIII.28).

Figura VIII.28. Colangita sclerozantă în lotul de studiu

Altă manifestare hepatobiliară frecvent întâlnită la pacienții cu BII este steatoza hepatică. Aceasta a fost prezentă la aproximativ 92 (28,05%) de pacienți, fiind mai frecventă la pacienții cu RCUH spre deosebire de cei cu BC (68,48% vs. 31,52%) (fig.VIII.29).

Figura VIII.29. Distribuția steatozei hepatice la pacienții cu BII

Dintre manifestările reno-urinare, litiaza renală a fost identificată la un procent de 6,69% dintre pacienții incluși în studiu. Deși această manifestare extraintestinală este mai frecvent întâlnită la pacienții cu BC, în studiul de față, litiaza renală a avut o pondere mai mare la pacienții cu RCUH (fig. VIII.30).

Figura VIII.30. Repartiția litiazei renale în lotul de studiu

Nu în ultimul rând, se pare că pacienții cu BII și nefrolitiază prezintă un risc crescut de asociere a infecțiilor urinare și a sepsisului urinar în comparație cu populația generală, fără BII (328). De altfel, se pare că infecția tractului urinar este una dintre cele mai frecvent raportate infecții la această categorie de pacienți, fapt firesc, dacă adăugăm predispoziția acestor pacienți la complicații genito-urinare, prin apariția fistulelor entero-vezicale sau recto-vaginale, care cresc riscul, recurența și severitatea infecțiilor urinare (329).

Rezultatele analizei actuale indică un număr de aproximativ 21 (6,38%) de pacienți, care au prezentat în evoluția BII unul sau mai multe episoade de infecție urinară. Dintre aceștia, 14 (66,67%) erau cu RCUH (fig. VIII.31).

Figura VIII.31. Procentul de pacienți cu infecție de tract urinar în lotul de studiu

Similar cu pacienții din populația generală, și subiecții cu BII prezintă una sau mai multe afecțiuni încadrate în categoria comorbidităților, afecțiuni care pot influența în diferite grade atitudinea terapeutică și prognosticul pacienților cu BII. Deși se consideră că în rândul pacienților cu BII, comorbiditățile sunt relativ reduse ca frecvență, totuși, studiile legate de prevalența și importanța acestora sunt deficitare (330).

Datele obținute în urma analizei de față indică un procent de aproximativ 39,82% de pacienți afectați de variate comorbidități, fapt ce corespunde unui număr de 131 de pacienți.

Preponderent, comorbiditățile au fost mai frecvente în rândul pacienților cu RCUH comparativ cu cei cu BC (73,28% vs. 26,72%), fapt ce poate fi explicat prin vârsta mai înaintată a pacienților cu RCUH față de cei cu BC (fig. VIII.32).

Figura VIII.32. Distribuția comorbidităților în lotul de studiu

Afecțiunile cardiovasculare reprezintă una dintre principalele cauze de mortalitate în întreaga lume, iar prevalența acestora crește odată cu înaintarea în vârstă.

Dintre comorbiditățile cardiovasculare, hipertensiunea arterială esențială (HTAE) s-a remarcat la aproximativ 58 (17,63%) de pacienți, dintre care 50 (86,21%) fiind cu RCUH, și doar 8 (13,79%) cu BC (fig. VIII.33).

Figura VIII.33. Distribuția HTAE în funcție de tipul BII

Spre deosebire de HTAE, insuficiența cardiacă cronică (ICC) a fost întâlnită într-un procent mai redus, de aproximativ 4,26% din cazuri. Dintre aceste cazuri, 12 (85,71%) pacienți fiind din subgrupul de RCUH (fig.VIII.34).

Figura VIII.34. Procentul de pacienți cu ICC și BII

Comorbiditățile din sfera digestivă au fost reprezentate de hepatita cronică virala B, respectiv virală C. În lotul de studiu, 4 (1,22%) pacienți au prezentat hepatită cronică virală B, dintre care 3 pacienți fiind cu RCUH, și un număr de 6 (1,82%) pacienți au fost diagnosticați cu hepatită cronică virală C, toți cu RCUH. Aceste rezultate sunt în concordanță cu alte studii similare.

Dintre afecțiunile metabolice identificate în lotul de studiu, diabetul zaharat a fost descoperit la un număr de 18 (5,47%) pacienți cu BII. Interesant este faptul că diabetul zaharat s-a remarcat preponderent tot în subgrupul de pacienți cu RCUH (fig. VIII.35).

Figura VIII.35. Repartiția diabetului zaharat in lotul de studiu

Într-o proporție mai redusă s-au distins comorbiditățile neurologice reprezentate de accidentele vasculare cerebrale, cele renale, identificate prin boala renală cronică, precum și cele pulmonare, având ca reprezentanți bronhopneumopatie cronică obstructivă și astmul bronșic. Astfel, doar 6 (1,82%) pacienți au prezentat accidente vasculare cerebrale, dintre care 5 pacienți cu RCUH și unul cu BC, boala renală cronică fost identificată la 4 (1,22%) pacienți (3 pacienți cu RCUH, un pacient cu BC); 5 (1,52%) pacienți cu bronhopneumopatie cronică obstructivă și doar 2 (0,61%) cu astm bronșic. De asemenea, și afecțiunile pulmonare au fost preponderent întâlnite la subiecții cu RCUH comparativ cu cei cu BC (fig. VIII.36).

Figura VIII.36. Bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) în lotul de studiu

Pe lângă binecunoscutul risc de dezvoltare a cancerului colo-rectal deținut de pacienții cu BII, similar populației generale, și acești pacienți sunt expuși riscului de dezvoltare în timp a altor neoplazii.

Astfel, în lotul de studiu examinat, prezența neoplaziilor s-a remarcat la aproximativ 9 (3,04%) pacienți cu BII. Dintre aceștia, 7 (70%) au făcut parte din subgrupul pacienților cu RCUH (fig. VIII.37). Vârsta înaintată a acestor pacienți poate explica frecvența mai mare a neoplaziilor la această categorie de pacienți comparativ cu subiecții cu BC.

Figura VIII.37. Procentul pacienților cu BII și neoplazii

În fig.8.35 sunt evidențiate principalele entități maligne identificate în lotul de studiu. Astfel, 2 (22,2%) pacienți au prezentat neoplasm gastric, 1 (11,1%) pacient a suferit de tumoră malignă de vezică urinară, alți 2 (22,2%) pacienți au fost diagnosticați cu neoplasm pancreatic, o pacientă a fost investigată în contextul unui neoplasm de sân, iar alta a fost diagnosticată cu neoplasm de col uterin, iar la alți 2 pacienți s-a identificat epiteliom bazo-celular. (fig.VIII.38).

Figura VIII.38. Distribuția tipului de neoplazie în lotul de studiu

VIII.3.3 Parametrii biologici în lotul de studiu

În lotul de pacienți cu BII, leucocitoza s-a remarcat, în mod firesc, la subiecții cu boală activă și la cei cu forme severe de BII (p=0,012) (fig. VIII.39).

a. b.

Figura VIII.39. Numărul de leucocite în funcție de: a – activitatea BII, b – severitatea BII

Nu în ultimul rând, numărul crescut al leucocitelor în funcție de gradul extensiei leziunilor inflamatorii a relevat faptul că formele pancolice de RCUH s-au asociat cu leucocitoza (fig.VIII.40).

Figura VIII.40. Numărul leucocitelor în funcție de extensia leziunilor inflamatorii în RCUH

Pe de altă parte, în cazul BC, pacienții cu afectare ileo-colonică și a tubului digestiv superior au prezentat preponderent valori crescute ale leucocitelor (fig.VIII.41).

Figura VIII.41. Numărul leucocitelor în funcție de extensia leziunilor în BC

De cele mai multe ori, pacienții cu BII asociază diferite grade de anemie feriprivă, inflamatorie sau mixtă, mai importantă în formele severe de boală. Nivelul hemoglobinei în lotul analizat a fost mai redus în cazul BII active, fără înregistrarea unor diferențe notabile între cele două tipuri de BII (p= 0,080) (fig.VIII.42).

b.

Figura VIII.42. Nivelul hemoglobinei

a – în funcție de tipul BII, b – în funcție de activitatea bolii

Totodată, hemoglobina a înregistrat valori reduse față de limitele normale în cazul pacienților cu forme severe de BII (fig. VIII.43).

Figura VIII.43. Nivelul hemoglobinei în funcție de severitatea BII

Trombocitoza, ca marker al inflamației, a fost prezentă în mod firesc la pacienții cu boală activă, precum și în formele severe de activitate ale bolii (fig.VIII.44).

b.

Figura VIII.44. Valoarea trombocitelor în lotul de studiu

a – în funcție de activitatea BII, b – în funcție de severitatea BII

Mai mult decât atât, trombocitoza a fost mai importantă la pacienții cu BC spre deosebire de cei cu RCUH (p=0,010) (fig.VIII.45).

Figura VIII.45. Valoarea trombocitelor în funcție de tipul BII

Alt parametru biologic cu rol de marker al inflamației este și fibrinogenul. Acesta a înregistrat valori crescute în cazul bolii active, precum și la pacienții cu forme moderat-severe de BII (fig.VIII.46).

b.

Figura VIII.46. Valoarea fibrinogenului

a – în funcție de activitatea BII, b – în funcție de severitatea BII

Proteina C reactivă (CRP), s-a remarcat prin valori crescute în formele severe de boală, indiferent de fenotip. Aceasta reprezintă un marker important de activitate a bolii intestinale, fiind, de asemenea utilizată în monitorizarea și evaluarea răspunsului la tratament (fig.VIII.47).

Figura VIII.47. Valoarea proteinei C reactive în lotul studiat

Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), alt parametru biologic util în aprecierea inflamației sistemice, a înregistrat valori crescute în boala activă și în formele severe de activitate. Un aspect interesant este faptul că nivelul CRP-ului a fost predominant ridicat la pacienții cu BC, comparativ cu cei cu RCUH, în timp ce valoarea VSH-ului nu a prezentat diferențe semnificative între cele două afecțiuni (fig.VIII.48). Acest aspect este în concordanță cu datele din literatură, care indică valoarea CRP – ului ca fiind mult mai eficientă în stabilirea activității bolii la pacienții cu BC, spre deosebire de cei cu RCUH. Pe de altă parte, VSH – ul se corelează mai bine cu activitatea bolii în RCUH.

Figura VIII.48. Parametrii biologici în lotul de studiu: CRP și VSH în funcție de tipul BII

Deși nu s-au înregistrat diferențe semnificative statistic între nivelul seric al fierului și tipul de BII, sideremia a prezentat valori reduse la pacienții cu forme severe de BII, mai ales în formele pancolice de RCUH și în afectarea colonică și digestivă superioară din BC (fig.VIII.49).

De asemenea, concentrația feritinei, atât ca marker al depozitelor de fier, cât și ca indicator al inflamației, nu a prezentat diferențe semnificative între cele două tipuri de BII (fig. VIII.50).

Figura VIII.49. Fierul seric și activitatea BII

Figura VIII.50. Valorile feritinei în lotul de studiu

Pacienții cu forme severe de BII, indiferent de fenotipul acesteia, au prezentat valori reduse și ale concentrației de albumină serică, ca marker al inflamației și al malabsorbției intestinale (fig.VIII.51).

Figura VIII.51. Albumina serică și activitatea BII

VIII.3.4. Aspecte legate de conduita terapeutică a pacienților

Este binecunoscut faptul că managementul BII implică o întreagă și complexă strategie terapeutică. Prin urmare, pe toată durata studiului și implicit de-a lungul evoluției bolii, au fost analizate statistic toate clasele de medicamente administrate pacienților.

Astfel, majoritatea pacienților (90,85%) au urmat la un moment dat în evoluția BII tratament oral și/sau topic cu derivați de acid 5-aminosalicilic (5-ASA), indiferent de tipul BII (fig. VIII.52).

Figura VIII.52. Reprezentarea procentuală a tratamentului cu 5-ASA

Analizând separat, în funcție de principalele reprezentante ale BII, derivații de 5-ASA au fost în mod firesc utilizați preponderent la pacienții cu RCUH comparativ cu cei cu BC (76,17% vs. 23,83%) (fig. VIII.53). Totuși, deși derivații de 5-ASA nu și-au dovedit eficiența în BC, aceștia au fost recomandați la aproape un sfert din cazuri.

Figura VIII.53. Reprezentarea procentuală a derivaților de 5-ASA în lotul de studiu

Pe de altă parte, glucocorticoizii întrebuințați cu scopul obținerii remisiunii clinice, au fost recomandați la aproximativ 209 (63,53%) pacienți indiferent de tipul BII.

Pacienții cu RCUH au fost cei care au beneficiat mai mult de corticoterapie (61,72% vs. 38,26%) (fig.VIII.54). Acest fapt poate fi explicat prin numărul mai mare al acestor pacienți, precum și prin frecvența mai mare a formelor moderat-severe de activitate, care necesită corticoterapie.

Figura VIII.54. Procentul utilizării corticoizilor în lotul de studiu

Tratamentul imunomodulator cu azatioprină, imunosupresor aflat la îndemână și utilizat în clinica noastră indicat ca terapie de menținere a remisiunii, a fost prescris la un procent de 23,71% de pacienți. Azatioprina a fost mai utilizată la pacienții cu BC spre deosebire de cei cu RCUH (fig. VIII.55).

Figura VIII.55. Tratamentul imunomodulator în lotul de studiu

Terapia biologică cu agenți anti-TNF a revoluționat inițial conduita terapeutică a pacienților cu BII, dar a adus în prim plan și evenimente adverse precum pierderea răspunsului în timp la anumiți pacienți.

Aceasta a fost recomandată la 70 (21,28%) de pacienți din totalul celor incluși în studiu. Dintre aceștia, 38 (54,29%) au fost cu RCUH și 32 (45,71%) cu BC, diferențele nefiind semnificative (fig. VIII.56).

Figura VIII.56. Utilizarea terapiei biologice în funcție de tipul BII

În ceea ce privește tipul agentului biologic folosit, adalimumab a atins un procent de administrare de 66,2%, net superior infliximabului, care a fost recomandat la 33,8% dintre pacienți. Analizând separat cele două afecțiuni inflamatorii, se pare că infliximabul a fost utilizat mai mult la pacienții cu RCUH (70,83%), iar adalimumab la pacienții cu BC (53,19%) (fig. VIII.57).

Figura VIII.57. Tipul de agent biologic utilizat în lotul de studiu

Pacienții cu forme severe de BII prin statusul proinflamator asociat au un risc crescut de trombembolism pulmonar, astfel încât profilaxia acestei complicații este obligatorie în aceste cazuri.

Prin urmare, utilizarea anticoagulării profilactice cu heparine cu greutate moleculară mică fracționate (enoxaparină), a fost prescrisă și întrebuințată la aproximativ 25 (7,6%) de pacienți, dintre care 16 (64%) cu RCUH și 9 (36%) cu BC (fig. VIII.58).

Figura VIII.58. Utilizarea anticoagulării profilactice în lotul de studiu

Mai mult decât atât, anticoagularea profilactică a fost indicată în formele moderat-severe de BII, conform recomandărilor ghidurilor actuale (fig. VIII.59).

Figura VIII.59. Anticoagularea profilactică în funcție de activitatea BII

VIII.3.4. Prognosticul pacienților cu BII

În decursul evoluției BII, prin complicațiile inerente ale acestora, pacienții sunt de cele mai multe ori expuși în timp riscului de intervenții chirurgicale.

Pe întreaga perioadă a studiului de față, aproximativ 38 (11,55%) de pacienți cu BII au suferit una sau mai multe intervenții chirurgicale. Dintre acești pacienți, 4 (1,75%) au fost cu RCUH și 34 (33,66%) cu BC.

Colectomia totală cu ileostomie s-a practicat la 14 (4,26%) pacienți, 3 (1,31%) cu forme pancolice, fulminante de RCUH și 11 (10,89%) pacienți cu BC formă colonică severă (fig.VIII.60).

Figura VIII.60. Procentul pacienților cu BII și colectomie

Alte tipuri de intervenții chirurgicale și numărul lor au fost:

rezecții ileale izolate în cazul a 3 pacienți;

rezecții colonice izolate la 7 pacienți;

rezecții ileo-colonice la 5 pacienți;

stricturoplastie în 3 cazuri;

intervenții chirurgicale ano-rectale la 6 pacienți.

Pe parcursul studiului s-au înregistrat un număr de 3 (9,87%) decese, dintre care un pacient cu formă pancolică, fulminantă de RCUH, și 2 pacienți cu BC formă ileo-colonică, severă, care au decedat prin trombembolism pulmonar masiv.

VIII.4. DISCUȚII

VIII.4.1. Aspecte epidemiologice

Rezultatele studiului actual aduc în prim plan faptul că BII reprezintă aproximativ 2,11% din totalul internărilor pentru diferite patologii gastroenterologice într-un centru terțiar de referință. Acest procent este firesc și explicabil având în vedere prevalența mare și în continuă creștere mai ales a afecțiunilor hepatice.

Analiza efectuată relevă faptul că proporția celor două afecțiuni principale din cadrul BII este cu totul diferită. Astfel, doar 30,7% dintre pacienții cu BII au fost diagnosticați cu BC, spre deosebire de un procent de 69,3% atins de pacienții diagnosticați cu RCUH. Aceste date pot fi considerate o particularitate a regiunii de NE a țării noastre, raportul RCUH:BC fiind de

aproape 3:1 în studiul nostru, în comparație cu alte rezultate din țară, care indică un raport de 2:1 (40). Totuși, deși preponderența cazurilor de RCUH este certă, trebuie subliniat faptul că diagnosticul BC este dificil de realizat și necesită metode de explorare suplimentare, astfel încât o subdiagnosticare este oricând posibilă, mai ales în formele ușoare de boală. Prin urmare, cu mare probabilitate în următorii ani, se va înregistra o creștere a incidenței BC.

Procentul de pacienți cu BII proveniți din mediul urban este mai mare comparativ cu al celor din mediul rural (62,31% față de 37,69%). Acest aspect întărește ipoteza conform căreia procesul continuu de industrializare a populației se asociază cu riscul dezvoltării BII.

Media de vârstă a pacienților spitalizați pe perioada studiului a fost de 44,1 ± 15,5 ani, pacienții cu RCUH având tendința de a fi mai în vârstă față de cei cu BC. Similar altor studii, s-a remarcat faptul că pacienții cu RCUH au înregistrat două vârfuri de prezentare corespunzătoare decadelor cuprinse între 20 – 40 de ani, respectiv peste 60 de ani. Prin comparație, subiecții cu BC s-au încadrat în decadele de vârstă 18 – 29, respectiv 30-39 de ani.

Conform datelor din literatura de specialitate, se pare că a fost raportată o prevalență mai mare a BC la femei și o ușoară predominanță a RCUH la bărbați (2). În lotul de studiu analizat, sexul masculin a predominat cu un procent de 58,97%, iar analiza separată a identificat un procent mai mare atât al bărbaților (73,2% vs. 26,8%), cât și al femeilor (63,7% vs. 36,3%) în lotul de RCUH comparativ cu BC.

VIII.4.2. Particularități clinice

Extinderea leziunilor inflamatorii în BII joacă un rol important în stabilirea atitudinii terapeutice și în prognosticul pacienților.

În lotul de pacienți cu RCUH, extinderea leziunilor s-a remarcat printr-un aspect particular în cadrul studiului efectuat. Astfel, dacă conform studiilor actuale, proporția formelor joase de RCUH, a colitelor stângi, respectiv a pancolitelor, este relativ ponderată (2), în studiul nostru aproximativ jumătate din pacienți au prezentat afectare colică stângă (51,75%), urmată de 31,58% forme pancolice și doar 16,67% forme joase.

În ceea ce privește localizarea leziunilor în BC, contrar rezultatelor publicate anterior, datele obținute în prezent indică o pondere mai mare a formei colonice de BC (43,56%), în detrimentul celor ileală și ileo-colonică. Acest lucru poate fi explicat prin absența explorării regulate și sistematizate a intestinului subțire în contextul unei simptomatologii minime sau chiar absente la acest nivel.

Pe de altă parte, principala formă clinico-endoscopică de manifestare a BC în lotul de studiu analizat a fost forma inflamatorie (non-stenozantă, non-penetrantă) cu o pondere de aproape 50% (48,51%), spre deosebire de forma stenozantă care a atins un procent de 34,65%, respectiv de forma penetrantă cu o valoare de 16,83%. Aceste procente pot fi explicate prin faptul că până la jumătate din pacienții cu BC au de regulă o evoluție blândă a activității bolii, mai ales în primii ani de la diagnostic și în contextul afectării colonice, care de cele mai multe ori păstrează caracterul inflamator în comparație cu afectarea intestinală, predispusă frecvent la complicații ca fistule, stenoze și/sau abcese. Totodată, cu mare probabilitate, numărul redus al formelor complicate de BC susține și procentul relativ redus de intervenții chirurgicale (33,6%), în comparație cu majoritatea datelor publicate.

Cu privire la gradul de activitate al BII, aproximativ 15,81% din pacienți erau în remisiune în momentul înrolării în studiu, astfel încât majoritatea pacienților au prezentat variate grade de severitate a bolii.

În cazul RCUH s-a constat o distribuție relativ uniformă a formelor de severitate conform scorului Mayo, cu o ușoară predominanță a formelor moderate de activitate. În schimb, în lotul de subiecți cu BC, repartiția formelor de severitate a fost relativ heterogenă, cu o pondere discret mai mare a formelor ușoare de severitate (51,61%), urmate de formele moderate (40,86%), și doar 7,52% de forme severe. Putem interpreta aceste valori în contextul accesului pe scară largă și implicit a utilizării tot mai frecvente a terapiei biologice în schema de tratament a acestor pacienți.

Comportamentul clinic al BII indică o evoluție dinamică în timp a leziunilor, mai ales în cazul BC, fapt ce expune pacienții de cele mai multe ori la dezvoltarea unor serii de complicații atât intestinale cât și extraintestinale.

Procentul de pacienți cu complicații intestinale dezvoltate în decursul bolii a fost de aproximativ 27,74%, lotul de pacienți cu BC fiind cel mai afectat, aspect în concordanță cu datele din literatura de specialitate. Stenozele și fistulele au fost cele mai frecvente complicații întâlnite în subgrupul de pacienți cu BC, iar polipii colonici displazici s-au remarcat predominant la subiecții cu RCUH.

Megacolonul toxic, una dintre complicațiile amenințătoare de viață pentru pacienții cu BII, a fost raportat la un număr redus de pacienți, dar cu o pondere a afectării mai mare la pacienții cu forme fulminante de RCUH.

Manifestările extraintestinale ale BII au fost prezente și în lotul nostru de studiu, constituindu-se în manifestări articulare, cutaneomucoase, oculare, hepatobiliare și reno- urinare.

Manifestările articulare reprezentate de artrita periferică și artropatia axială (sacroileită și spondilită anchilozantă), sunt printre cele mai comune manifestări extradigestive ale BII, afectând între 5% și 20% din pacienți (330). Rezultatele studiului nostru indică un procent de aproximativ 12% de pacienți afectați de aceste manifestări, date care se încadrează în valorile medii raportate în literatură. Mai mult decât atât, deși afectarea articulară este relativ egală atât între sexe cât și între cele două forme de BII, ca particularitate a studiului actual se remarcă preponderența atât a artritei periferice cât și a spondilitei anchilozante la pacienții cu BC.

Manifestările cutaneomucoase, extrem de variate ca spectru de leziuni și având substrat imunologic, pot debuta în relație cu activitatea bolii sau independent de aceasta, iar uneori pot preceda diagnosticul BII. Manifestările cutanate identificate în lotul nostru au fost eritemul nodos și pioderma gangrenosum, care au înregistrat un procent de aproximativ 2,14% din cazuri. Acestea au fost mai frecvente la pacienții cu RCUH, singura diferență fiind legată de eritemul nodos care s-a distribuit egal între cele două afecțiuni, spre deosebire de pioderma gangrenosum care a fost mai pregnant la pacienții cu RCUH.

Manifestarea extraintestinală din sfera oftalmologică consemnată în urma analizei efectuate a fost uveita. Aceasta a fost raportată la un număr redus de pacienți (1,22%), repartiția cazurilor fiind egale între cele două tipuri de BII.

Până la 30% dintre pacienții cu BII prezintă alterarea testelor biochimice hepatice în cursul bolii, aspect care ar putea sugera existența fie a colangitei sclerozante primare, fie a steatohepatitei non-alcoolice sau a toxicității medicamentoase (corticoterapie, imunomodulatoare) (330).

Prin urmare, ca manifestări hepatobiliare urmărite și identificate în studiul de față s-au numărat colangita sclerozantă și steatoza/steatohepatita. Colangita sclerozantă a fost diagnosticată în cazul unui singur pacient cu RCUH, iar steatoza hepatică s-a înscris ca procente în valorile raportate de studiile anterioare, cu o valoare de 28,05% din cazuri, alături de o pondere mai mare la pacienții cu RCUH. Acest aspect îl putem interpreta în contextul formelor severe de RCUH, cu hipoproteinemie și malabsorbție severe, precum și a corticoterapiei utilizate.

Dintre manifestările reno-urinare, se pare că litiaza renală a fost marcată în 6,79% din cazuri, iar particularitatea acesteia este faptul că a avut o pondere mai mare la subiecții cu RCUH spre deosebire de cei cu BC, recunoscuți ca fiind mult mai predispuși la nefrolitiază cu oxalați de calciu.

De asemenea, prezența litiazei renale, alături de predispoziția la complicații genito-urinare a pacienților cu BII se asociază de cele mai multe ori cu riscul dezvoltării infecțiilor de tract urinar, soldate uneori cu sepsis urinar și evoluție nefavorabilă. Infecțiile urinare au fost relativ reduse procentual în lotul de studiu (6,38%), dar majoritatea au fost identificate la pacienții cu RCUH comparativ cu cei cu BC.

În mod asemănător populației generale, și pacienții cu BII pot prezenta una sau mai multe afecțiuni integrate în categoria comorbidităților. Chiar dacă procentul comorbidităților pare să fie redus la acești pacienți, totuși prevalența reală și impactul asupra prognosticului pe termen lung este deficitar.

În lotul de pacienți examinați, comorbiditățile s-au remarcat printr-un procent relativ mare, fapt care se conturează ca trăsătură particulară a acestui studiu. Aproape 40% din pacienți au fost afectați de variate comorbidități, preponderent fiind vizați pacienții cu RCUH (73,28% vs. 26,72%), fapt explicabil cu mare probabilitate de vârsta mai înaintată a pacienților cu RCUH spre deosebire de cei cu BC.

Comorbiditățile din sfera cardiologică au fost reprezentate de hipertensiunea arterială esențială și diferite grade de insuficiență cardiacă cronică, ambele fiind predominante la subgrupul de RCUH. Pe de altă parte, o serie de pacienți cu BII au asociat și hepatite cronice virale (3,04%), rezultatele noastre fiind similare cu cele obținute și în alte studii (331).

Diabetul zaharat se numără printre cele mai frecvente comorbidități metabolice întâlnite la pacienții cu RCUH, iar prezența acestuia se asociază cu implicații clinice și terapeutice, alături de potențialul impact negativ asupra prognosticului pacienților cu BII. De cele mai multe ori, necesitatea inițierii corticoterapiei impus de activitatea BII, dezechilibrează afecțiunea metabolică și determină complicații la pacientul diabetic. Datele obținute în urma analizei statistice a lotului de studiu indică o valoare de 5,47% de pacienți care asociază diabet zaharat, ceea ce corespunde unui număr de 18 pacienți. Conform literaturii de specialitate, pacienții cu RCUH au fost preponderent afectați de această comorbiditate și în studiul nostru.

Într-o proporție mai redusă, s-au înregistrat afecțiunile pulmonare, reprezentate de astmul bronșic și bronhopneumopatia obstructivă cronică, cele neurologice (accidente vasculare cerebrale), precum și cele nefrologice (boala renală cronică).

Nu în ultimul rând, pacienții cu BII sunt expuși riscului de apariție al diferitelor neoplazii, pe lângă binecunoscutul risc de cancer colo-rectal. Astfel, deși într-un procent redus de cazuri, în lotul analizat s-au remarcat neoplazii variate ca epiteliom bazo-celular, tumori pancreatice, gastrice, de vezică urinară, de sân, și de col uterin. Deși nu sunt cunoscute implicațiile riscului oncogen la pacienții cu BII, cert este că aceștia par să aibă un risc asemănător cu cel al populației generale.

VIII.4.3. Particularități terapeutice

Predilecția pentru un anumit tip de tratament sau strategii terapeutice diferă de la un centru medical la altul, astfel încât, studiul de față fiind unul desfășurat într-un singur centru terțiar, ne putem aștepta la un anumit trend în managementul pacienților cu BII.

Prin urmare, au fost analizate statistic toate clasele de medicamente recomandate și administrate pacienților în cursul evoluției bolii, pe toată perioada desfășurării studiului.

Astfel, marea majoritate a pacienților (90,85%) cu BII au fost tratați la un moment dat în evoluția bolii, atât oral cât și topic cu derivați de 5–ASA. În mod firesc și conform recomandărilor actuale, derivații de 5-ASA au fost recomandați preponderent pacienților cu RCUH. Totuși, ca particularitate, se remarcă utilizarea aminosalicilaților la pacienții cu BC (23,83%), deși aceștia nu și-au dovedit eficiența conform ghidurilor actuale.

Rata de întrebuințare a corticoterapiei cu scopul inducerii remisiunii clinice a fost mare în rândul pacienților incluși în lotul de studiu. Peste jumătate din pacienți (63,53%), indiferent de tipul BII au urmat la un moment dat o cură de corticoterapie.

Per total, corticoterapia a fost utilizată în peste jumătate din cazurile de RCUH (61,72%), în timp ce la pacienții cu BC a atins un procent de utilizare de 38,26%. Aceste valori pot fi explicate din prisma faptului că în lotul de studiu au predominat cazurile de RCUH, dar și o frecvență mai mare a formelor moderat-severe de boală, care impun de cele mai multe ori recurgerea la corticoizi în vederea inducției rapide a remisiunii. Totuși, corticoterapia nu este recomandată ca tratament de menținere a remisiunii, iar prin numeroasele efecte adverse și prin riscul de cortico-dependență sau cortico-rezistență, necesită monitorizare și precauție la administrarea pe termen lung.

Tratamentul imunomodulator cu Azatioprină, singurul derivat tiopurinic disponibil în centrul nostru, a fost recomandat într-un procent de doar 23,71% de pacienți, fiind mai utilizată la pacienții cu BC.

Este binecunoscut faptul că scopul utilizării tratamentului imunomodulator este menținerea remisiunii bolii în absența corticoterapiei, indicația majoră a acestui tratament fiind de fapt cortico-dependența sau cortico-rezistența, astfel încât azatioprina reprezintă a treia etapă progresivă în tratamentul BII, care nu ar trebui omisă în favoarea altor terapii, cum ar fi terapia biologică. Prin urmare, având în vedere rata mare de administrare a corticoterapiei, se pare că utilizarea tratamentului imunomodulator în cohorta noastră este sub nivelul optim de recomandare și utilizare, acesta fiind totuși util pe termen lung în prevenirea recăderilor la pacienții care necesită corticoterapie în mod repetat.

Terapia biologică cu anticorpi monoclonali anti TNF-α introdusă în ultimii ani, a revoluționat cumva managementul pacienților cu BII, aceasta dovedindu-și eficiența atât în inducerea remisiunii clinice cât și în obținerea vindecării mucosale, un deziderat relativ dificil de dobândit cu celelalte terapii medicamentoase.

Conform rezultatelor obținute în urma studiului efectuat, terapia biologică a fost utilizată în aproximativ 21,28% din cazuri, fiind relativ mai utilizată la pacienții cu RCUH spre deosebire de cei cu BC (54,29% vs. 45,71%), dar fără notarea unor diferențe semnificative statistic. Procentele actuale sunt mai mari față de anii precedenți, când aproximativ 8% dintre pacienți urmau tratament biologic, fapt care sugerează pe de o parte accesibilitatea mai mare, iar pe de altă parte frecvența în creștere a recomandării acestei terapii de către practicieni.

În centru nostru, ca anticorpi monoclonali anti TNF-α accesibili sunt Infliximab-ul și Adalimumab-ul. Per total, Adalimumab a fost utilizat într-un procent mai mare de cazuri spre deosebire de Infliximab (66,2% vs. 33,8%), acest fapt putându-se contura într-o particularitate a acestui studiu. Totodată, se pare că Infliximab-ul a fost preferat la pacienții cu RCUH, iar Adalimumab-ul la cei cu BC. Deși terapia biologică pare să fie din ce în ce mai utilizată și preferată, aceasta nu este lipsită de evenimente adverse, iar unul dintre acestea este chiar pierderea răspunsului la tratament în decursul timpului, înregistrată deja la o serie de pacienți.

Prin urmare, se impun noi studii de amploare, care să identifice și alte modalități de stopare a procesului inflamator specific pacienților cu BII, și implicit noi terapii inovatoare care să îmbunătățească prognosticul acestor pacienți.

Este un fapt dovedit că BII în sine este o condiție inflamatorie cronică, cu implicare micro și macrovasculară. Prin acest status proinflamator, pacienții cu BII sunt mult mai expuși, chiar la vârste tinere, riscului de embolie pulmonară față de populația generală. În consecință, un alt aspect deosebit de important și uneori trecut cu vederea, este cel al anticoagulării, cu scopul profilaxiei complicațiilor trombembolice la pacienții cu forme severe de BII.

Utilizarea heparinei fracționate în doze profilactice a fost recomandată la aproximativ 7,6% din pacienți, predominant la cei cu forme severe de RCUH. Deși anticoagularea a fost recomandată în formele moderat-severe de BII, conform recomandărilor în vigoare, procentul redus de administrare sugerează utilizarea suboptimală a anticoagulării profilactice la acești pacienți. Din acest considerent, practicienii ar trebui sa fie mult mai precauți în prevenirea acestor complicații, care dețin un impact negativ asupra supraviețuirii pacienților cu BII.

VIII.4.4. Prognosticul pacienților

Pacienții cu BII sunt în permanență expuși riscului de complicații, atât intestinale cât și extraintestinale. Mai mult decât atât, prin caracterul bolii în sine, pacienții pot prezenta perioade marcate de remisiune alături de perioade cu pusee de activitate ale bolii, unele dintre acestea uneori cu evoluție fulminantă și nefavorabilă. Majoritatea pacienților incluși în studiu au prezentat boală activă, iar numărul internărilor a atins 833, un număr mare raportat la doar 329 de cazuri unice de BII.

Deși rata intervențiilor chirurgicale s-a redus o dată cu introducerea terapiei biologice ca strategie terapeutică, chirurgia își menține un rol precis în managementul pacienților cu BII. Complicațiile bolii sau absența răspunsului la tratamentul medicamentos aduc cu sine necesitatea intervenției chirurgicale. Astfel, în studiul de față aproximativ 11,55% din pacienți au prezentat în decursul bolii una sau mai multe intervenții chirurgicale. Dintre aceștia, cum era și de așteptat, pacienții cu BC (33,6%) au fost predominanți. Deși proctocolectomia totală cu ileostomie reprezintă o metodă curativă la pacienții cu RCUH, aceasta s-a practicat doar la 3 (1,31%) pacienți, cu forme severe, fulminante de RCUH. În schimb, chirurgia în BC este mai frecvent practicată datorită numeroaselor complicații intestinale, și are rol paliativ, implicând adoptarea unor tehnici chirurgicale cât mai puțin invazive și extinse. De altfel, în BC, procentul de pacienți supuși intervențiilor chirurgicale a fost mult mai mare comparativ cu RCUH.

Mortalitatea pacienților cu BII a fost redusă în lotul nostru de studiu, aspect în concordanță cu datele de specialitate. Totuși, principala cauză de deces identificată în lotul de studiu a fost trombembolismul pulmonar masiv, fapt ce subliniază încă o dată importanța anticoagulării profilactice la acest grup de pacienți.

VIII.5. CONCLUZII

Bolile inflamatorii intestinale reprezintă 2,11% din totalul spitalizărilor pentru afecțiuni gastroenterologice.

Raportul între cele două entități din cadrul BII este net în favoarea RCUH, cu un raport de 3:1, raport superior față de cel din literatura de specialitate, dar dificil de apreciat ca o particularitate a zonei de NE a României.

Procentul de pacienți cu BII proveniți din mediul urban este mai mare comparativ cu al celor din mediul rural, aspect ce întărește ipoteza industrializării populației ca fiind asociată cu riscul apariției BII.

În ceea ce privește vârsta la diagnostic, pacienții cu RCUH au înregistrat două vârfuri de incidență, la 40 de ani, respectiv la 60 de ani. Prin comparație, subiecții cu BC au fost mai tineri la momentul diagnosticului.

Sexul masculin a predominat în lotul de studiu, atât în subgrupul de RCUH, cât și în lotul de BC.

În RCUH s-a remarcat o proporție crescută a afectărilor întinse – colită stângă și pancolită, care însumează aproximativ 83,3% din cazuri. Pe de altă parte, BC s-a caracterizat printr-un procent mai mare al afectării colonice izolate (43,5%), alături de predominanța formei inflamatorii de manifestare.

Din punctul de vedere al gradului de activitate al BII, în RCUH a predominat forma moderată de activitate, în timp ce în lotul de BC au fost mai frecvente formele ușoare și moderate de activitate.

Complicațiile intestinale au atins un procent de aproximativ 28% din cazuri, cu afectarea preponderentă și firească a lotului de pacienți cu BC.

Manifestările articulare s-au numărat printre cele mai frecvente manifestări extraintestinale în lotul de studiu.

Comorbiditățile asociate BII de fond au fost prezente la aproape 40% din pacienți, fiind mai pregnante în subgrupul de pacienți cu RCUH, fapt explicabil prin vârsta mai înaintată a acestora.

Procentul de întrebuințare al derivaților de 5 –ASA al fost de aproximativ 90%, cu utilizare mai frecventă la pacienții cu RCUH, dar cu un procent relativ ridicat de utilizare la pacienții cu BC, având în vedere studiile de eficiență.

Corticoterapia în centrul studiat este administrată într-o proporție de peste 50% din cazuri, mai frecvent la pacienții cu RCUH. Comparativ, tratamentul imunosupresiv este recomandat într-un procent mai redus de cazuri.

Terapia biologică a câștigat teren față de ultimii ani, fiind administrată în aproximativ 21,28% de cazuri, tipul de agent biologic preferat fiind Adalimumab.

Profilaxia complicațiilor trombembolice prin administrarea anticoagulării cu heparine fracționate s-a practicat într-un procent redus de cazuri.

Intervențiile chirurgicale au atins un procent de 11,5% din cazuri, pacienții cu BC fiind mai frecvent supuși diferitelor intervenții.

Mortalitatea în lotul de studiu a fost mică, dar principala cauză de deces a fost trombembolismul pulmonar masiv.

Capitolul IX

INFECȚIA CU C. DIFFICILE LA PACIENȚII CU BOLI INFLAMATORII INTESTINALE

IX.1. SCOPUL STUDIULUI

Pacienții cu boli inflamatorii intestinale reprezintă o categorie de pacienți cu un risc crescut de dobândire a ICD, fapt dovedit de numeroasele studii publicate în literatura de specialitate (94-96). Prin statusul proinflamator, prin modificările microbiotei intestinale, alături de spitalizările repetate și necesitatea unor tratamente imunosupresoare prelungite, acești pacienți asociază o incidență și severitate în creștere a ICD.

În plus, dezbaterile legate de rolul deținut de C. difficile în patogeneza BII sau în exacerbarea puseelor de activitate ale BII, precum și impactul acestei infecții asupra prognosticului pacienților cu BII, sunt controversate și necesită clarificări suplimentare.

Astfel, studiul de față a avut următoarele obiective:

Identificarea caracteristicilor clinice și biologice ale pacienților cu BII și ICD concomitentă;

Stabilirea incidenței și a factorilor de risc asociați cu dezvoltarea ICD la pacienții cu BII;

Evaluarea conduitei terapeutice a puseului infecțios;

Aprecierea recurenței ICD precum și a factorilor de risc pentru recurența infecției în BII;

Estimarea impactului ICD asupra evoluției BII pe termen scurt, respectiv pe termen lung;

Identificarea unui scor de predicție pentru riscul ICD la pacienții cu BII;

Auditarea practicii medicale cu referire la ICD în BII.

IX.2. MATERIAL ȘI METODE DE STUDIU

IX.2.1. Selecția pacienților

Am realizat un studiu prospectiv de tip caz-control în care am inclus pacienți cu boli inflamatorii, internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, în perioada 1 ianuarie 2011 – 30 iunie 2016.

Pacienții au fost considerați eligibili pe baza criteriilor generale de includere și excludere.

Criterii generale de includere:

Vârsta peste 18 ani;

Semnarea consimțământului informat;

Diagnostic confirmat de ICD prin testarea imunocromatografică a toxinelor C.difficile în proba de scaun;

Criterii generale de excludere:

Refuzul pacientului/absența cooperării;

Diagnostic de colită nedeterminată;

Rezultat echivoc al testării probelor de scaun pentru toxinele C. difficile;

Prezența colitelor infecțioase cu alți agenți patogeni.

IX.2.2 Protocol de studiu

În studiu au fost incluși 329 de pacienți cu BII, repartizați în două loturi în funcție de prezența ICD. Astfel, au fost descrise următoarele loturi:

Lotul de pacienți cu BII și ICD: 48 de pacienți;

Lotul martor: 281 de pacienți cu BII

Pentru ambele loturi de studiu s-au înregistrat parametrii demografici, clinici și biologici de bază, alături de comorbidități, factori de risc pentru ICD, numărul de zile de spitalizare, tratamentul urmat și mortalitatea intraspitalicească.

În lotul de studiu au fost incluși pacienți cu BII în puseu de activitate, care au prezentat concomitent ICD, diagnosticul fiind suspicionat clinic și confirmat prin pozitivarea toxinelor C. difficile în proba de scaun, prin intermediul tehnicii imunocromatografice.

Lotul martor a inclus pacienți diagnosticați cu BII, internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, în aceeași perioadă cu cei din lotul de studiu, fiind selectați în raport de 1:7, astfel încât diferența dintre lotul de studiu și cel martor nu a fost semnificativă statistic din acest punct de vedere.

Toți pacienții au fost urmăriți clinic, biologic și imagistic atât pe termen scurt, cel puțin 30 de zile de la diagnosticul ICD, cât și pe termen lung, cel puțin un an de la diagnosticul ICD.

ICD nosocomială a fost definită ca fiind infecția cu debut al simptomatologiei la peste 48 de ore de la internare, pe parcursul internării, sau la mai puțin de 4 săptămâni de la externarea dintr-o unitate spitalicească.

ICD comunitară a fost definită prin debutul simptomelor în comunitate, sau la mai puțin de 48 de ore de la admiterea într-o unitate medicală.

IX.2.3. Analiza statistică

Baza de date a fost realizată cu ajutorul programului SPSS 20.0. Analiza statistică a utilizat o serie de metode matematice implementate în programul de statistică medicală SPSS 20.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Aceste metode au permis calcularea valorii medii și a deviației standard (DS); variabilele cantitative au fost comparate utilizând testul t Student, iar parametrii cantitativi au fost evaluați prin testul Chi-pătrat. Normalitatea distribuției unei variabile continue sau absența acesteia a fost examinată cu testul Kolmogorov-Smirnov.
Variabilele categoriale sunt prezentate ca procente. Testul t Student și Mann-Whitney au fost utilizate pentru a compara variabile continue cu distribuție normală, variabile continue cu distribuție non-normală, și respectiv, variabilele categoriale.

Analiza univariată și multivariată efectuată prin regresie logistică a fost utilizată pentru determinarea variabilelor corelate cu prezența, respectiv absența evenimentelor studiate, identificându-se parametrii independenți semnificativi statistic.

IX.3. REZULTATE

IX.3.1. Caracteristicile generale ale pacienților incluși în studiu

Pe parcursul perioadei de desfășurare a studiului, un număr de 329 de pacienți cu BII au fost internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, dintre care 48 (14,5%) de pacienți au prezentat concomitent ICD. Dintre pacienții cu BII, 228 (69,3%) au fost diagnosticați cu RCUH, și 101 (30,6%) pacienți au prezentat BC.

Pacienții cu BII și ICD incluși în studiu (32 bărbați, 16 femei), cu o medie de vârstă de 46.2±16,5 ani, au fost comparați cu lotul martor reprezentat de un număr de 281 de pacienți cu BII (162 bărbați, 119 femei), cu o medie de vârstă de 43,7±15,3 ani. Caracteristicile de bază ale pacienților incluși în studiu sunt reprezentate în tabelul IX.1.

Tabel IX.1. Caracteristicile generale ale celor două loturi de studiu

*Pentru compararea celor două loturi s-a utilizat testul χ2

Cu toate că nu au existat diferențe notabile în ceea ce privește media de vârstă între cele două loturi de studiu, procentul pacienților cu vârsta peste 65 de ani a fost mai mare în lotul de pacienți cu ICD, comparativ cu lotul martor (p=0,047) (fig.IX.1).

Figura IX.1. Repartiția pacienților în funcție de vârstă

Lotul de pacienți diagnosticați cu ICD a cuprins un număr de 35 de subiecți cu RCUH, comparativ cu doar 13 pacienți cu BC (p=0,047). În ceea ce privește extensia leziunilor inflamatorii, se remarcă faptul că formele de colită stângă (21 pacienți), urmate de formele pancolice (13 pacienți), s-au asociat preponderent cu ICD (tab.IX.1).

Totodată, deși numărul pacienților cu BC și ICD a fost mai redus, se pare că infecția a fost mai frecventă la pacienții cu afectare colonică (8 pacienți), urmată de afectarea ileo-colonică (5 pacienți). Acest aspect întărește ipoteza conform căreia afectarea colonică reprezintă un factor de risc specific pentru ICD la pacienții cu BII.

Conform datelor din literatură, se pare că pe lângă extensia leziunilor inflamatorii din cadrul BII, și severitatea puseelor de activitate ale bolii de fond pot influența riscul de dobândire a ICD (96). Această constatare este confirmată și de rezultatele studiului de față, care identifică pacienții cu forme moderate, respectiv severe de activitate a BII ca fiind afectați de C. difficile (fig.IX.2).

Figura IX.2. Repartiția pacienților în funcție de severitatea BII

Manifestările clinice la pacienții cu BII și ICD sunt dificil de diferențiat de cele specifice unui puseu de activitate al bolii de fond. Diareea apoasă rămâne totuși simptomul cardinal în ICD, deși pacienții cu BII pot prezenta frecvent scaune diareice apoase, cu sânge și mucus, aspect facil de confundat cu o reactivare a BII. La aceasta se adaugă frecvent durerile abdominale cu caracter colicativ, alături de febră/subfebrilitate.

În cadrul studiului de față, durerile abdominale alături de tenesmele rectale au predominat în lotul de pacienți cu BII și ICD (tabel IX.2).

Tabel IX.2. Manifestări clinice în cele două loturi de studiu

Mai mult decât atât, interesant este faptul că pacienții cu BII și ICD au prezentat un număr mai mare de scaune diareice în comparație cu cei fără infecție (p<0,0001) (fig. IX.3).

Figura IX.3. Repartiția pacienților în funcție de numărul de scaune diareice

Parametrii biologici au fost comparabili ca valorii medii între cele două loturi de pacienți, cu excepția albuminei, hemoglobinei, leucocitelor, colesterolului, fibrinogenului, fierului seric și a proteinei C reactive (tabel IX.3).

Tabel IX.3. Parametrii biologici în cele două loturi studiate

În lotul pacienților care au dezvoltat ICD s-au înregistrat valori mai mari ale leucocitelor, fibrinogenului și a proteinei C reactive, aspect ce susține rolul deținut de inflamație la această categorie de pacienți. Totodată, valorile scăzute ale hemoglobinei, fierului seric, colesterolului, precum și ale albuminei serice, sugerează faptul că pacienții cu BII și ICD s-au remarcat printr-o malabsorbție intestinală mai importantă spre deosebire de pacienții fără infecție.

Detectarea toxinelor A și B ale C. difficile prin intermediul tehnicii imunocromatografice a evidențiat prezența preponderentă a ambelor toxine, respectiv a toxinei B în probele de scaun ale pacienților cu BII și ICD, în timp ce toxina A, a fost identificată la un procent redus de pacienți (fig.IX.4).

Figura IX.4. Distribuția toxinelor C. difficile în lotul de studiu

Deși pacienții cu BII se remarcă printr-un număr relativ redus de comorbidități, totuși, prezența acestora poate influența în mod negativ riscul de achiziție a ICD, dar și evoluția acestor subiecți. Comorbiditățile au fost mai frecvente în lotul de pacienți cu ICD spre deosebire de lotul martor, dar fără semnificație statistică (43,7% vs. 39,1%, p=0,547).

Hipertensiunea arterială esențială a fost afecțiunea asociată cea mai frecvent întâlnită în lotul de studiu cu precădere la pacienții care au dezvoltat ICD (27,08% vs. 16,01%, p=0,063) (tabel IX.4).

Tabel IX.4. Comorbiditățile în cele două loturi analizate

Cu toate că insuficiența cardiacă congestivă și boala renală cronică se asociază cu un risc crescut de dezvoltare a ICD, în loturile studiate nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește acest aspect. Totuși, pacienții cu BII și bronhopneumopatie cronică obstructivă ca patologie asociată, au fost procentual mai mulți în lotul cu ICD față de lotul martor. Acest fapt poate fi explicat prin acutizările infecțioase repetate și implicit necesitatea administrării antibioterapiei la acești pacienți, cu creșterea riscului de ICD.

IX.3.2. Incidența ICD la pacienții cu BII

În perioada desfășurării studiului au fost internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași, 329 de pacienți diagnosticați cu BII. Dintre aceștia, 48 au dezvoltat ICD. Astfel, în centrul nostru frecvența cazurilor de ICD la pacienții cu BII a fost de 14,5% (fig.IX.5).

Figura IX.5. Incidența ICD la pacienții cu BII

Mai mult decât atât, estimarea grosieră a incidenței anuale a ICD s-a remarcat printr-o creștere semnificativă. Dacă în anul 2011 nu au fost raportate cazuri de ICD, începând cu anul 2012 s-a înregistrat o cifră de incidență a ICD de 6,7%, cu un maxim de 34,3% în anul 2014 (fig. IX.6). Începând cu anul 2015 și în prima jumătate a anului 2016, cazurile de ICD s-au redus, cu mare probabilitate datorită instituirii unor măsuri de prevenție mai riguroase, precum și a conștientizării mai ridicate a riscului de ICD la pacienții cu BII.

Figura IX.6. Incidența anuală a ICD la pacienții cu BII

Clasificarea în funcție de originea/sursa infecției a adus în prim plan faptul că în cazul pacienților cu BII predomină ICD dobândită în comunitate. Astfel, în studiul nostru ICD comunitară a atins un procent de 55,7%, comparativ cu ICD nosocomială (44,2%) (fig.IX.7).

Figura IX.7. Distribuția tipului de ICD în lotul de studiu

Un aspect interesant este relevat de analiza tipului de ICD în raport cu fenotipul BII. Astfel, pacienții cu RCUH s-au remarcat predominant prin ICD cu origine comunitară, în timp ce subiecții cu BC au prezentat ICD nosocomială (fig.IX.8).

Figura IX.8. Distribuția tipului de ICD în funcție de tipul BII

IX.3.3 Factorii de risc asociați cu ICD la pacienții cu BII

Factorii de risc asociați cu apariția ICD au fost reprezentați de vârsta >65 de ani, RCUH, formele severe de BII și hipoalbuminemia (albumina serică <3.5 g/dl). Ilustrarea acestora se regăsește în tabelul IX.5.

Tabelul IX.5. Factori de risc pentru ICD la pacienții cu BII

Pacienții cu vârsta peste 65 de ani s-au remarcat printr-un risc de 4,3 ori mai mare de a dezvolta ICD spre deosebire de restul pacienților. Mai mult decât atât, subiecții cu RCUH sunt mult mai susceptibili la a dobândi această infecție, prezența afectării colonice din cadrul RCUH crescând riscul de infecție de 1,3 ori.

Un rol important ca factor de risc pentru ICD pare să fie deținut și de gradul afectării intestinale, forma severă de BII asociindu-se cu un risc de 1,9 ori mai mare pentru infecție. De asemenea, hipoalbuminemia a determinat creșterea de 2 ori a riscului de ICD la pacienții cu BII. Deși spitalizările anterioare puseului infecțios au fost prezente la aproximativ 40% dintre pacienții care au asociat ICD, acestea nu au constituit un factor de risc pentru infecție.

Totodată, atât terapia biologică, cât și cea imunomodulatoare nu s-au asociat cu riscul de ICD.

IX.3.4. Aspecte legate de tratamentul pacienților cu BII și ICD

În cadrul studiul de față, toții pacienții cu BII și ICD concomitentă au primit tratament antibiotic conform recomandărilor în vigoare. În absența unor ghiduri standardizate pentru pacienții cu BII, tratamentul ICD la această categorie de pacienți este similar cu cel recomandat pentru populația generală.

Majoritatea pacienților cu ICD au fost tratați cu metronidazol (58%) în dozele recomandate de 500 mgx3/zi. Vancomicina în doze de 125 mgx4/zi a fost utilizată în aproximativ 24% din cazuri, în timp ce asocierea celor două antibiotice a fost întrebuințată la doar 18% din cazuri (fig.IX.9).

Figura IX.9. Tipul de tratament utilizat la pacienții cu ICD

Interesant este faptul că pacienții cu RCUH și ICD au fost tratați preponderent cu vancomicină (83,3%), în timp ce pacienților cu BC li s-a administrat predominant metronidazol (27,5%) (fig. IX.10).

Figura IX.10. Tipul de tratament utilizat la pacienții cu BII și ICD

Durata medie de tratament a ICD în cazul pacienților cu BII a fost de 11,10 ±5,11 zile (fig.IX.11), în concordanță cu recomandările actuale ale ghidurilor în vigoare.

Figura IX.11. Durata de tratament a ICD (zile)

Tratamentul puseului de activitate al BII reprezintă o adevărată provocare pentru clinician, având în vedere faptul că administrarea corticoizilor pare să se asocieze cu un risc de trei ori mai mare de dezvoltare a ICD, conform Schneeweiss și colab. (138). Comparativ, majoritatea pacienților cu BII și ICD au primit corticoterapie spre deosebire de pacienții din lotul martor (83,3% vs. 60,1%). Atât terapia biologică cât și cea imunomodulatoare nu au reprezentat factori de risc pentru ICD în studiul nostru.

În prezența puseului de ICD, majoritatea clinicienilor au evitat escaladarea tratamentului imunosupresor preferând reducerea dozelor de corticoizi și temporizarea administrării terapiei biologice cel puțin 3-5 zile de la inițierea tratamentului antibiotic pentru ICD.

Tabel IX.6. Aspecte terapeutice în loturile studiate

IX.3.5. Recurența ICD în lotul de studiu

Recurența ICD la pacienții cu BII este similară celei întâlnite în populația generală, dar necesită o atenție deosebită datorită influenței negative asupra evoluției BII.

În studiul actual, recurența ICD la subiecții cu BII a atins un procent de aproximativ 21,82%, iar pacienții cu RCUH au fost mai susceptibili la dezvoltarea acesteia în comparație cu pacienții cu BC (fig. IX.12).

Figura IX.12. Recurența ICD la pacienții cu BII

În studiul nostru, factorii de risc pentru dezvoltarea recurenței ICD la pacienții cu BII au fost: sexul masculin și hipoalbuminemia. Majoritatea pacienților au prezentat cel puțin o recurență a ICD pe parcursul desfășurării studiului (1,2±0,86).

Tabel IX.7. Factorii de risc pentru recurența ICD la pacienții cu BII

IX.3.6. Impactul ICD asupra evoluției pacienților cu BII

Deși studiile cu privire la influența ICD asupra evoluției și prognosticului pacienților cu BII sunt controversate, se pare că majoritatea acestor studii pledează pentru un impact negativ al acestei infecții, atât pe termen scurt cât și pe termen lung, cu rate de morbiditate și mortalitate ridicate.

Diagnosticul ICD la pacienții cu BII a determinat o creștere a duratei de spitalizare (fig.IX.13). Durata medie de spitalizare în lotul cu infecție a fost de 11,1±5,8 zile vs. 8,3±5,3 zile în lotul martor (p=0,001). Creșterea duratei de spitalizare se asociază cu riscul dezvoltării altor complicații, dar și a costurilor de îngrijire și tratament mult crescute.

Figura IX.13. Durata de spitalizare în lotul de studiu

Rata de supraviețuire pe parcursul spitalizării în cele două loturi nu a fost influențată de prezența ICD. S-a înregistrat un singur deces în lotul de pacienți cu ICD (2,08%). În lotul martor s-au remarcat 2 (0,71%). Având în vedere că ratele de supraviețuire au fost similare între cele două loturi, este dificil de stabilit influența ICD asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu BII.

În ceea ce privește rata de colectomie, aceasta nu a fost influențată de prezența ICD. Astfel, în lotul de pacienți cu infecție, s-a înregistrat un singur caz de colectomie la un pacient cu formă fulminantă de RCUH, în timp ce în lotul martor, colectomia s-a efectuat la 13 pacienți (2,08% vs. 4,62%).

Pe termen lung, se pare că ICD a determinat o creștere a numărului de internări pentru pusee de activitate ale BII ulterior episodului de infecție. Pacienții cu BII care au prezentat un episod infecțios cu C. difficile s-au remarcat printr-un număr de 3,3±2,5 reinternări pentru pusee de activitate ale BII, spre deosebire de un număr de 2,4±2,1 reinternări la subiecții fără infecție în antecedente (p=0,004).

IX.3.7. Identificarea unui scor de predicție a riscului de ICD la pacienții cu BII

Identificarea și validarea unor modele de predicție a riscului unei infecții nu reprezintă o strategie frecvent utilizată în epidemiologia bolilor infecțioase și în special a ICD. Totuși, în literatura de specialitate, s-au remarcat o serie de studii prospective și retrospective, care au încercat să valideze un anumit scor de predicție a ICD în populația generală (332-334). Implementarea unor astfel de modele de predicție al riscului de infecție ar înlesni identificarea mai rapidă a pacienților cu risc pentru dezvoltarea ICD, alături de educația medicală necesară recunoașterii simptomelor principale ale infecției.

Cu toate acestea, în cazul pacienților cu BII, derivarea și validarea unor astfel de scoruri este deficitară și necesită o atenție sporită în vederea îmbunătățirii managementului și prognosticului acestor pacienți.

Prin urmare, am încercat să realizăm un scor de predicție a riscului de ICD la pacienții cu BII, care odată validat, va putea fi întrebuințat ca un mijloc real de prevenție a ICD la această categorie de pacienți.

Utilizând datele celor 48 de pacienți cu BII și ICD identificați pe parcursul studiului, am constituit setul de date pentru dezvoltarea scorului de risc. Asocierile univariate între datele demografice, clinice, biologice și a ICD au fost identificate pentru prima dată în cadrul acestui set de date. Factorii independenți predictivi pentru ICD au fost obținuți prin estimarea OR în urma analizei de regresie logistică multivariată

Factori de risc cu P < 0,05 în analiza univariată au fost incluși în analiza multivariată.
Variabilelor cu P < 0,05 în analiza multivariată le-au fost atribuită o valoare de coeficient bazat pe valoarea coeficientului β pentru predicția ICD.

Modelele de regresie logistică univariată sunt prezentate în tabelul IX.8. Au fost analizate un număr de 14 variabile. Dintre acestea, cele mai semnificative corelații au fost reprezentate de vârsta > 65 ani, prezența RCUH, formele severe de BII, precum și de hipoalbuminemie (albumina <3.5 g/dl).

Tabel IX.8. Analiza univariată în lotul de studiu

Modelul de analiză multivariată a factorilor predictivi pentru ICD a fost efectuat pentru toți cei 48 de pacienți din cohorta de derivare a scorului de risc. Prezența RCUH, forma severă a BII, alături de tratamentul cu corticoizi și hipoalbuminemie, au constituit factori predictivi independenți asociați cu dezvoltarea ICD (tabel IX.9).

Tabel IX.9. Analiza multivariată în lotul de studiu

Pe baza datelor obținute, am elaborat un scor de predicție a riscului de ICD la pacienții cu BII (tabel IX.10).

Tabel IX.10. Scor de predicție a riscului de ICD în BII

Acest scor aduce în prim plan faptul că pacienții cu RCUH (3 puncte), cu forme severe de activitate (2 puncte), alături de prezența hipoalbuminemiei (4 puncte) și a corticoterapiei (2 puncte), asociază un risc crescut de dezvoltare a ICD.

Implementarea și validarea în viitor a acestui scor de risc pentru ICD, precum și îmbunătățirea acestuia, poate constitui o strategie mai mult decât utilă în practica clinică prin facilitarea măsurilor de prevenție ale infecției, reducerea costurilor de îngrijire și tratament, precum și prin asigurarea unui prognostic mai bun al pacienților cu BII.

IX.3.8. Auditarea practicii medicale cu referire la ICD în BII

Afecțiunile cronice precum BII, reprezintă o oportunitate unică de definire și îmbunătățire a conceptului de calitate a îngrijirilor medicale. Managementul pacienților cu BII este complex, implică urmărirea pacienților pe perioade lungi de timp, cu trepte variate de evoluție și progresie a BII, alături de strategii diferite și individualizate de tratament (335).

Studii variate au evidențiat discrepanțe între recomandările de asistență medicală elaborate de ghidurile actuale și gradul îngrijirii efectiv acordate. Astfel, Reddy și colab. a estimat că aproximativ 11% dintre pacienții cu BII spitalizați în perioada anilor 2001- 2003 la un mare spital din Boston, au beneficiat de terapii diferite față de cele recomandate de protocoalele in vigoare (336). Totodată, Balas și colab. (337), a demonstrat faptul ca a fost nevoie de aproximativ 17 ani de cercetări științifice pentru a implementa anumite rezultate obținute în practica medicală, existând chiar și după această perioadă, aplicări variate ale informațiilor.

În acest sens, se urmărește identificarea unor măsuri sau indicatori de îmbunătățire a calității îngrijirilor acordate pacienților cu BII. Astfel, una dintre metodele actuale este reprezentată de utilizarea ghidurilor de practică medicală. Aceste protocoale sunt utilizate ca „standard of care” și pot constitui baza auditării managementului local al BII.

Deși ghidurile au rolul de a disemina recomandările într-un mod pasiv, îmbunătățirea calității asistenței medicale în BII se poate realiza prin auditarea practicii medicale cu scopul de a sublinia ariile deficitare și de a efectua o schimbare în practica de zi cu zi (338). Într-un studiu observațional efectuat de Gisbert și colab., cu privire la respectarea recomandărilor terapeutice elaborate de ECCO pentru RCUH, s-a demonstrat o rată crescută de aderență a gastroenterologilor din Spania la acest ghid (339).

Conform recomandărilor ghidurilor în vigoare (203), toți pacienții cu BII care se prezintă cu pusee de activitate ale bolii de fond trebuie testați pentru excluderea unei colite cu C. difficile. Prin urmare, am încercat sa realizăm o auditare grosieră a practicii medicale cu privire la testarea toxinelor C. difficile la pacienții cu BII în puseu de activitate, incluși în studiul nostru.

Utilizând datele celor 329 de pacienți analizați anterior, am exclus pacienții aflați în remisiune (7,9%), astfel încât, auditul a inclus un număr de 303 pacienți cu forme active de BII (180 bărbați), cu vârsta medie de 43,4±15,4 ani, cu un număr total de 778 de prezentări pentru pusee de activitate, de severitate diferită, internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, Romania, în perioada ianuarie 2011 – iunie 2016.

Dintre cei 303 pacienți, 210 pacienți (69,3%) au prezentat RCUH, iar un număr de 93 de pacienți (30,6%) au fost diagnosticați cu BC. Lotul de pacienți cu RCUH s-a remarcat prin predominanța formelor de colită stângă (51,43%), urmată de formele pancolice (34,29%) (fig.IX.13).

Figura IX.13. Extensia leziunilor în lotul de pacienți cu RCUH

Pe de altă parte, în subsetul de pacienți cu BC, au predominat formele colonice (46,24%) (fig. IX.14).

Figura IX.14. Extensia leziunilor în lotul de pacienți cu BC

În ceea ce privește severitatea formelor de activitate ale BII, în cadrul întregului lot de studiu s-au remarcat preponderent formele moderate de severitate (41,92%), în detrimentul formelor severe de activitate, care au atins un procent de 17,82%.

Pe parcursul desfășurării studiului, s-a urmărit complianța clinicienilor la recomandările ghidului ECCO cu privire la testarea C. difficile la toți pacienții cu BII, care s-au prezentat cu puseu de activitate, indiferent de severitate.

Prin urmare, am evaluat rata anuală de recomandare a testării toxinelor pentru C. difficile prin metoda imunocromatografică și am identificat o creștere semnificativă a acesteia de la 10,71% în anul 2011, la 69,01% în anul 2013, cu o rată maximă de testare de 70,3%, înregistrată în anul 2015. (fig.IX.15).

Figura IX.15. Rata anuală de testare a toxinelor C. difficile

Pe durata desfășurării studiului, din cele 778 de prezentări ale pacienților cu BII, doar la 155 (51,37%) de pacienți s-a recomandat testarea probelor de scaun pentru C. difficile (19,9%). Mai mult decât atât, din cei 155 de pacienți testați, ICD a fost diagnosticată la 44 (28,4%) de subiecți (fig.IX.16).

Figura IX.16. Rata de testare a ICD în lotul de studiu

IX.3.9. DISCUȚII

Dacă până nu demult ICD era apanajul pacienților vârstnici cu antibioterapie în antecedente, în prezent, mai mult ca niciodată incidența acestei infecții este în creștere, devenind o veritabilă problemă de sănătate publică, cu afectarea tuturor categoriilor de pacienți indiferent de vârstă sau sex.

Un grup de pacienți cu un risc important pentru achiziția ICD sunt și pacienții cu BII și în special pacienții internați cu forme severe de activitate ale bolii.

Conform numeroaselor studii care au analizat incidența acestei infecții la populația cu BII, se pare că cifrele de incidență denotă o tendință ascendentă în timp a cazurilor de ICD la pacienții cu BII. Astfel, în SUA, un studiu efectuat de Issa și colab. a identificat o creștere a ratei de incidență de la 1,8% în anul 2004 la 4,6% în anul 2005 (96). Și studiul realizat de Nguyen și colab., care a evaluat incidența pe o perioadă de 7 ani a ICD la pacienții cu RCUH, a raportat o dublare a acesteia de la 2,7% la 5,1% (100). În Europa, Jen și colab. a demonstrat, de asemenea, dublarea incidenței ICD la subiecții cu BII în perioada anilor 2002-2008 (97).

Studiul nostru a relevat o incidență a ICD în rândul pacienților cu BII de 14,5%. Trebuie menționat faptul că acest studiu a fost realizat într-un centru terțiar în care sunt internați și pacienți cu BII, iar valoarea incidenței a fost raportată la numărul de pacienți cu BII și nu la întreaga populație de pacienți spitalizați în perioada desfășurării studiului. În acest context, putem considera valoarea incidenței ICD la populația cu BII crescută comparativ cu majoritatea datelor din literatura de specialitate. Mai mult decât atât, incidența anuală a ICD în BII a înregistrat un trend ascendent, asemănător datelor raportate de studiile anterioare.

Astfel, incidența cazurilor de ICD a înregistrat o creștere treptată începând cu anul 2012, de la o valoare de 6,7% ajungând la o cifră de 11,2% în anul 2013, cu un maxim al incidenței de 34,3% remarcat în anul 2014, fapt care poate sugera fie creșterea gradului de suspiciune al infecției în rândul clinicienilor cu recomandarea mai frecventă a testării C. difficile la această categorie de pacienți, fie o creștere reală a numărului de cazuri de ICD în contextul unei posibile subdiagnosticări anterioare, lucru dificil de apreciat.

În anul 2015 și în prima jumătate a anului 2016 se observă totuși o reducere a numărului de cazuri de ICD, aspect care denotă eficientizarea măsurilor de prevenție și de tratament ale infecției.

Dacă ICD este în continuare privită ca o infecție intraspitalicească în rândul populației generale, se pare că în cazul pacienților cu BII studiile de specialitate raportează o incidență crescută a ICD comunitare, aproximativ 76% dintre acești pacienți dobândind infecția în comunitate (340). Datele obținute în cadrul studiului de față sunt în concordanță cu studiile anterioare prin faptul că aproximativ 55,7% dintre pacienți au prezentat ICD comunitară, în comparație cu 44,2% care au fost catalogați cu ICD nosocomială. Interesant este faptul că pacienții cu RCUH au fost diagnosticați preponderent cu ICD comunitară spre deosebire de cei cu BC (75,8% vs. 24,1%).

Un alt aspect care trebuie menționat este vârsta pacienților cu BII și ICD, care deși nu a înregistrat diferențe statistice notabile a fost mai mare decât a pacienților cu BII fără infecție (46,2±16,5 vs. 43,7±15,3 ani). De altfel, pacienții cu vârsta peste 65 de ani au constituit un procent mai ridicat în lotul de pacienți cu infecție în comparație cu lotul martor.

În ceea ce privește tipul de BII, deși în cadrul întregului lot de studiu au predominat pacienții cu RCUH în detrimentul celor cu BC, acest lucru putând reprezenta o trăsătură specifică zonei de nord-est a țării noastre, pacienții cu RCUH s-au remarcat predominant și în lotul de subiecți cu ICD. Acest fapt îl putem considera în concordanța cu rezultatele altor studii, care au demonstrat o susceptibilitate ridicată a pacienților cu RCUH pentru achiziția ICD.

Totodată, majoritatea studiilor care au analizat particularitățile acestei infecții în populația cu BII au raportat predilecția ICD la pacienții cu afectare colonică în detrimentul afectării intestinale. În acest sens pledează și rezultatele studiului actual, care a relevat prezența ICD cu precădere la pacienții cu colită stângă sau extinsă, precum și la pacienții cu BC colonică.

***

Prezența comorbidităților, deja cu un rol demonstrat în asocierea cu ICD, pot influența riscul dezvoltării acestei infecții. Deși majoritatea pacienților cu BII nu prezintă comorbidități multiple sau severe, în studiul nostru acestea au fost mai frecvente la pacienții cu BII și ICD comparativ cu lotul martor. Dintre comorbidități, hipertensiunea arterială esențială urmată de insuficiența cardiacă congestiva, au fost predominante.

Tabloul clinic al unui pacient cu BII și ICD concomitentă este dificil de diferențiat de un puseu de activitate al bolii inflamatorii de fond. Conform datelor obținute în prezent, se pare că pacienții din lotul de studiu s-au remarcat printr-un număr mai mare de scaune diareice spre deosebire de cei fără infecție, iar durerile abdominale colicative alături de tenesmele rectale au fost prezente la majoritatea pacienților cu ICD spre deosebire de lotul martor analizat.

Parametrii biologici analizați în cele două loturi de studiu au adus în prim plan faptul că pacienții cu ICD asociată prezintă pe lângă un sindrom inflamator mai pronunțat și un grad mai mare de malabsorbție intestinală, lucru sugerat de hipoalbuminemie și de valorile reduse ale colesterolului. De altfel, hipoalbuminemia se consideră că favorizează ICD, iar valorile parametrilor hematologici pot indica forme mai severe de activitate a BII la subiecții care au dezvoltat ICD.

***

Factorii de risc tradiționali pentru ICD frecvent întâlniți în populația generală, pot fi prezenți și la pacienții cu BII. Vârsta înaintată rămâne un factor de risc important deși majoritatea pacienților cu BII sunt tineri, aspect sugerat de numeroase studii și confirmat și de rezultatele cercetării noastre, care a identificat vârsta peste 65 de ani ca fiind un factor de risc pentru achiziția ICD la subiecții cu BII (p=0,002).

Deși antibioterapia cu spectru larg a fost și rămâne unul dintre cei mai cunoscuți și recunoscuți factori de risc pentru C. difficile în populația generală, la pacienții cu BII aceasta deține un rol mai redus în dezvoltarea ICD, o parte importantă dintre pacienții cu BII și ICD neavând istoric de tratament cu antibiotice. În acest sens, în lotul de studiu analizat aproximativ 12,5% dintre pacienții cu BII și ICD prezentau antibioterapie în antecedente (cel puțin 3 luni anterior spitalizării), spre deosebire de lotul martor (4.64%), dar fără a se contura într-un factor de risc independent pentru ICD.

Pacienții cu BII necesită deseori tratament imunosupresor prelungit, care poate dubla riscul de ICD, datele în acest sens fiind totuși contrastante (96), iar inițierea corticoterapiei a fost urmată de triplarea riscului de ICD în unele studii (138). Datele noastre nu au identificat ca factori de risc pentru infecție tratamentul imunomodulator și biologic. În ceea ce privește corticoterapia, aceasta a fost identificată la aproximativ 40% din pacienții cu BII și ICD, dar nu a constituit factor de risc pentru ICD.

***

Pe lângă factorii de risc tradiționali pentru ICD, care pot fi întâlniți într-o măsură mai mare sau mai mică și în populația cu BII, această categorie de pacienți se remarcă printr-o serie de factori de risc specifici. În primul rând, se consideră că BII în sine reprezintă un factor de risc independent pentru infecție, aspect parțial explicat prin disbioza microbiotei intestinale a acestor pacienți, precum și printr-un răspuns inflamator exacerbat (110).

De asemenea, majoritatea studiilor subliniază faptul că pacienții cu RCUH sunt mult mai predispuși la apariția ICD spre deosebire de cei cu BC, iar cei cu BC colonică au risc crescut față de cei cu localizare pe intestinul subțire, afectarea colonică asociindu-se cu un risc de trei ori mai mare de infecție (103, 110). Aceste aspecte sunt confirmate și de rezultatele de față, care evidențiază că RCUH se asociază cu un risc de 1,3 ori mai mare de ICD.

Totodată, severitatea puseelor de activitate ale BII pot influența riscul de ICD (110), în studiul nostru forma severă a BII s-a asociat cu un risc de aproape două ori mai mare de infecție. De asemenea, hipoalbuminemia, frecventă la pacienții cu forme severe de activitate ale BII, indicator al malabsorbției intestinale, a constituit factor de risc pentru ICD,

În ceea ce privește rolul favorizant al spitalizărilor anterioare episodului infecțios, cu cel puțin trei luni anterior, deși au fost prezente într-un procent de aproximativ 40% din pacienții care au asociat ICD, aceasta nu a reprezentat un factor de risc în sine. Acest fapt îl putem explica printr-un număr mai redus al spitalizărilor cu diferite motive la pacienții cu BII.

În studiul nostru, tratamentul cu IPP nu a reprezentat un factor de risc pentru ICD.

***

Tratamentul ICD la pacienții cu BII este similar pacienților cu ICD izolată, deși cele mai recente recomandări se pronunță pentru utilizarea de primă intenție a vancomicinei la acești pacienți, având în vedere rata crescută de rezistență determinată de tratamentul cu metronidazol precum și absența aprobării acestuia de FDA (219).

În studiul actual, toții pacienții cu ICD asociată BII au primit tratament antibiotic specific, cu metronidazol, vancomicină sau dublă asociere. În centrul nostru, alegerea terapeutică predilectă a fost reprezentată de metronidazol în aproximativ 58% din cazuri. Vancomicina a prezentat o rată mai redusă de administrare, de doar 24%, în timp ce dubla asociere a celor două antibiotice a fost recomandată la un procent de 18% din pacienți.

Un aspect terapeutic interesant este reprezentat de faptul că vancomicina a fost utilizată preponderent la pacienții cu RCUH, în timp ce metronidazolul a fost administrat ca primă linie de tratament la pacienții cu BC. Preferința pentru vancomicină poate sugera existența unor forme mai severe de ICD la pacienții cu RCUH spre deosebire de cei cu BC.

În privința duratei de tratament a ICD, aceasta a fost conformă recomandărilor în vigoare, fiind de aproximativ 11,10±5,11 zile.

Datorită disbiozei intestinale alături de gradul ridicat de colonizare cu C. difficile, pacienții cu BII se numără printre pacienții cu un risc crescut de recurență a infecției (275). Rata de recurență a ICD la această categorie de pacienți este similară cu cea din populația generală și atinge un procent de aproximativ 10-30% (95).

În urma cercetării efectuate, recurența ICD în lotul de studiu analizat a fost de 21,82%, procent în acord cu datele din literatură. Mai mult decât atât, printre factorii raportați ca fiind asociați cu riscul de recurență a ICD se numără administrarea concomitentă a altor antibiotice în timpul tratamentului pentru ICD, expunerea la IPP, corticoterapia și tratamentul biologic cu Infliximab (270, 271).

În studiul nostru, sexul masculin, hipoalbuminemia (albumina < 3,5 g/dl), alături de tratamentul prelungit cu agenți biologici s-au conturat ca factori de risc pentru recurența ICD la pacienții cu BII.

***

În privința impactul ICD asupra evoluției și prognosticului pacienților cu BII, datele sunt controversate, unele studii indicând un impact negativ cu creșterea ratei de mortalitate, a duratei de spitalizare, precum și a indicației de colectomie, alte studii neidentificând factori care să agraveze prognosticul pacienților cu BII.

Într-adevăr, și în studiul nostru durata spitalizării a fost influențată de prezența ICD, pacienții cu BII și infecție înregistrând un număr de 11,1±5,8 zile în comparație cu pacienții fără infecție, care au totalizat aproximativ 8,3±5,3 zile de spitalizare.

Rezultatele analizei efectuate nu au demonstrat un rol decisiv al ICD în ceea ce privește rata de colectomie, un singur pacient cu BII și ICD necesitând efectuarea intervenției chirurgicale, spre deosebire de 13 pacienți din lotul martor. De asemenea, rata de mortalitate pe parcursul spitalizării a fost redusă în lotul de studiu (2%) față de lotul martor (4,6%).

Totuși, pe termen lung, ICD a deținut un rol negativ asupra evoluției BII subiacente prin creșterea numărului de reinternări pentru pusee de activitate de severitate variată, pacienții cu istoric de ICD prezentând un număr de 3,3 ±2,5 reinternări comparativ cu pacienții fără ICD (2,4±2,1).

O provocare pentru clinician este reprezentată și de managementul puseului de activitate al BII în contextul episodului infecțios, având în vedere că acutizarea BII impune escaladarea tratamentului imunosupresor, în timp ce prezența ICD necesită reducerea sau temporizarea acestuia. În centrul nostru, practica generală în fața unui episod de ICD asociat BII a fost de evitare a escaladării tratamentului imunosupresor și de reducere a dozelor de corticosteroizi, alături de temporizarea administrării terapiei biologice pentru 3-5 zile de la inițierea tratamentului antibiotic țintit pentru ICD.

***

Relativ puține studii au încercat să demonstreze și să valideze un scor de predicție a riscului de ICD în populația generală, iar în cazul pacienților cu BII, această arie este extrem de deficitară. Astfel, prin elaborarea și implementarea unui model de risc util pentru practica clinică la pacienții cu BII ar facilita identificarea mai rapidă a pacienților la risc, cu eficientizarea secundară a măsurilor de prevenție și tratament.

Pornind de la această idee, scorul de risc pe care am dorit să-l elaborăm a inclus parametri uzuali din practica clinică, cum ar fi prezența RCUH demonstrată ca asociată cu riscul de ICD, forma severă de activitate a BII, hipoalbuminemia și tratamentul cu corticosteroizi. Acești factori sunt demonstrați ca favorizând dezvoltarea ICD, astfel încât identificarea acestora la pacienții cu BII activă spitalizați poate fi de ajutor în instituirea precoce a măsurilor de prevenție, educarea medicală a pacienților, precum și în managementul terapeutic prompt al acestor pacienți. Cu toate acestea, deși pare un instrument util în practica clinică de zi cu zi, acest scor de risc necesită o validare solidă pe loturi ample de pacienți cu BII.

***

În ceea ce privește aderența clinicienilor la recomandarea internațională a ghidului ECCO de testare a toxinelor C. difficile la pacienții cu forme active de BII, am încercat să realizăm o evaluare anuală a ratei de testare a ICD. Scopul acestei evaluări a fost de apreciere a gradului de conștientizare al medicilor cu privire la riscul de infecție deținut de BII precum și de estimare a incidenței reale în creștere a ICD sau a existenței unei subdiagnosticări.

Rezultatele dobândite au susținut creșterea ratei anuale de testare pentru C. difficile de la aproximativ 10% în anul 2011 la o rată maximă de testare de 70,3% înregistrată în anul 2015. Acest fapt dovedește existența unui grad ridicat de suspiciune al practicienilor pentru ICD în fața unui pacient cu BII activă. Cu toate acestea, rămâne o controversă dacă a existat în ultimii ani aceeași tendință de creștere a incidenței ICD, dar în contextul nivelului scăzut de suspiciune al medicilor, a dotării insuficiente cu teste diagnostice cu grad înalt de sensibilitate, acestea au rămas nediagnosticate, sau, ne aflăm într-adevăr în fața unui proces epidemiologic de amploare a ICD.

Rămâne de apreciat pe viitor prin studii epidemiologice ample adevărata dimensiune a ICD atât la pacienții cu BII cât și în populația generală din țara noastră.

IX.3.10. CONCLUZII

Incidența ICD s-a remarcat printr-o tendință ascendentă înregistrată pe tot parcursul studiului.

Clasificarea ICD în funcție de originea infecției a relevat superioritatea etiologiei comunitare în detrimentul celei nosocomiale.

Pacienții cu BII reprezintă o categorie de pacienți cu un risc crescut de dezvoltare a ICD în evoluția bolii.

Vârsta peste 65 de ani s-a dovedit a fi un factor de risc pentru ICD la pacienții cu BII.

Pacienții cu RCUH au prezentat un risc de 1,3 ori mai mare de achiziție a ICD.

Puseul sever de activitate al BII și hipoalbuminemia favorizează riscul de ICD.

Prezența spitalizărilor anterioare puseului infecțios nu a constituit factor de risc pentru dezvoltarea ICD la subiecții cu BII.

Antibioterapia nu a reprezentat factor de risc asociat ICD în BII.

Corticoterapia și tratamentul cu IPP nu s-au conturat ca factori de risc pentru ICD.

În lotul de studiu, metronidazolul a fost antibioticul de elecție pentru tratamentul ICD la pacienții cu BC, iar vancomicina a fost utilizată ca antibiotic de primă linie la pacienții cu RCUH.

Rata de recurență identificată a fost relativ ridicată, iar printre factorii de risc incriminați s-au numărat hipoalbuminemia, sexul masculin și terapia biologică.

ICD se asociază cu un impact negativ asupra pacienților cu BII influențând durata de spitalizare a acestora și implicit costurile de îngrijire și tratament.

În studiul nostru, ICD nu a influențat rata de colectomie.

Mortalitatea în grupul de pacienți cu BII și ICD a fost redusă în comparație cu pacienții cu BII fără infecție.

Validarea și utilizarea în practica clinică a unui scor de predicție a riscului de ICD la pacienții cu BII ar înlesni identificarea subiecților cu risc și facilitarea măsurilor de prevenție ale infecției, îmbunătățind astfel prognosticul acestor pacienți.

Auditarea practicii medicale cu privire la testarea C.difficile la pacienții cu BII a identificat o creștere anuală a ratei de testare, fapt ce sugerează conștientizarea de către clinician a riscului de infecție al acestor pacienți, cu menținerea unui index de suspiciune ridicat în fața unui puseu de activitate al BII.

Capitolul X

CONCLUZII GENERALE

Plecând de la obiectivele propuse, în urma rezultatelor obținute în studiile expuse în partea personală a lucrării și rezumând discuțiile efectuate prin raportarea la literatura de specialitate, se pot formula următoarele concluzii ale acestei lucrări de cercetare:

Procesul epidemiologic al ICD capătă o amploare tot mai mare în rândul pacienților spitalizați în centrul nostru, amenințând a deveni în orice clipă o adevărată problemă de sănătate publică. Dacă în anul 2011 numărul de cazuri de ICD a fost minim, începând cu anul 2012 incidența ICD a înregistrat o curbă ascendentă atingând un maxim al cazurilor diagnosticate în anul 2014.

Vârsta înaintată, cunoscut factor de risc pentru ICD, alături de prezența comorbidităților au influențat dezvoltarea ICD la pacienții spitalizați în perioada desfășurării studiului.

Cele mai frecvente comorbidități digestive asociate cu riscul de ICD sunt ciroza hepatică, indiferent de etiologie, cu complicațiile binecunoscute, și bolile inflamatorii intestinale, categorii de pacienți afectați tot mai mult de această infecție.

Clasificarea ICD în funcție de originea infecției a evidențiat superioritatea ICD nosocomială în populația generală, dar cu predominanța ICD comunitară în rândul subiecților cu BII.

Antibioterapia cu spectru larg recomandată în cursul spitalizării reprezintă factor de risc pentru ICD nosocomială. Cele mai frecvente antibiotice asociate cu riscul de infecție au fost cefalosporinele, de altfel, utilizate adesea la pacienții cirotici și încadrate în categoria antibioticelor cu risc crescut de ICD. Respectarea riguroasă a indicațiilor de administrare, reducerea dozelor sau a duratei de administrare a acestor antibiotice, sunt măsuri care pot reduce frecvența cazurilor de infecție.

ICD comunitară a asociat ca principal factor de risc expunerea anterioară la antibiotice, cu cel puțin 3 luni anterior episodului infecțios. Fluorochinolonele au fost cele mai frecvente antibiotice utilizate în comunitate, iar motivul principal al întrebuințării acestora a fost prezența infecțiilor urinare.

Tratamentul cu IPP favorizează dezvoltarea ICD, iar în pofida datelor contrastante din literatură, utilizarea rațională a acestora ar trebui să reprezinte o prioritate în vederea îmbunătățirii măsurilor de prevenție ale ICD.

Rata de recurență a ICD a fost relativ redusă în cazul pacienților din populația generală, dar principalul factor de risc incriminat în generarea recurențelor a fost reprezentat de prezența BII.

Bolile inflamatorii intestinale reprezintă 2,11% din totalul spitalizărilor pentru afecțiuni gastroenterologice din clinica noastră. Raportul între cele două afecțiuni principale este net în favoarea RCUH, mult peste cel din literatură și chiar față de datele publicate din țara noastră.

Debutul bolii are loc relativ târziu la pacienții din această zonă a țării – în jurul a 40 ani, cu mult peste media din alte țări, însă tendința este de scădere a vârstei de debut. Pe de altă parte, BC debutează la vârste semnificativ mai mici comparativ cu RCUH.

În RCUH s-a remarcat un procent crescut al afectărilor întinse (colită stângă și pancolită); BC s-a caracterizat printr-un procent mai mare al afectărilor colonice izolate, alături de predominanța formelor inflamatorii de manifestare.

În ceea ce privește gradul de activitate al BII, în RCUH a predominat forma moderată de activitate, în timp ce în lotul de BC au fost mai frecvente formele ușoare și moderate de activitate.

Complicațiile intestinale au atins un procent de aproximativ 28% din cazuri, cu afectarea preponderentă a lotului de pacienți cu BC.

Procentul de întrebuințare al derivaților de 5 –ASA al fost de aproximativ 90%, cu utilizare mai frecventă la pacienții cu RCUH, dar cu un procent relativ ridicat de utilizare la pacienții cu BC.

Corticoterapia a fost administrată într-o proporție de peste 50% din cazuri, mai frecvent la pacienții cu RCUH. Comparativ, tratamentul imunosupresiv este recomandat într-un procent mai redus de cazuri.

Terapia biologică a câștigat teren față de ultimii ani, fiind administrată în aproximativ 21,28% de cazuri, tipul de agent biologic preferat fiind Adalimumab.

Pacienții cu BII prezintă un risc ridicat de ICD, fapt demonstrat de incidența în creștere a infecției înregistrată pe parcursul studiului.

Vârsta peste 65 de ani, fenotipul de RCUH, puseul sever de activitate al BII, alături de hipoalbuminemie, reprezintă factori de risc independenți pentru dezvoltare ICD la pacienții cu BII.

Comparativ cu populația generală, antibioterapia și tratamentul cu IPP nu s-au conturat ca factor de risc pentru ICD la această categorie de pacienți.

Metronidazolul a fost antibioticul de elecție pentru tratamentul ICD la pacienții cu BC, în timp ce vancomicina a fot recomandată de primă intenție în cazul pacienților cu RCUH.

Recurența ICD în BII a fost crescută comparativ cu recurența ICD din populația generală, dar totuși în limitele valorilor raportate de celelalte studii. Factorii de risc pentru recurență au fost: sexul masculin, hipoalbuminemia și tratamentul cu agenți biologici.

ICD are un impact negativ asupra prognosticului pacienților cu BII influențând durata de spitalizare a acestora precum și numărul reinternărilor pentru pusee de activitate ale BII post-ICD.

Rata de colectomie și mortalitatea pacienților cu BII pare să nu fie influențată de ICD.

Identificarea scorului de predicție a riscului de ICD în cazul populației cu BII, alături de validarea acestuia, poate constitui un instrument mai mult decât util în practica clinică, îmbunătățind măsurile de prevenție ale acestei infecții dar și prognosticul pacienților cu BII.

Auditarea practicii medicale cu referire la testarea C. difficile la pacienții cu BII a relevat o ușoară creștere anuală a ratei de testare, fapt ce sugerează conștientizarea de către clinicieni a riscului de infecție dar și aderența acestora la recomandările ghidurilor în vigoare. Totuși, numărul de pacienți la care s-a recomandat testarea C. difficile este relativ redus în comparație cu frecvența crescută a cazurilor, astfel încât se impune o testare și mai riguroasă a acestor pacienți.

Capitolul XI

DIFICULTĂȚI ȘI LIMITE ALE CERCETĂRII

Studiile realizate în cadrul acestei lucrări de cercetare au prezentat o serie de limite și dificultăți inerente oricărei cercetări științifice. O primă limită ține de populația cu BII și ICD studiată, care a fost relativ redusă numeric, astfel încât nu s-a putut obține un anumit nivel de semnificație statistică, deși uneori diferențele între diversele loturi au fost notabile.

Cu toate că s-a efectuat o analiză atentă a numărului de cazuri, inevitabil au existat pacienți pierduți din evidență, iar acest fapt a contribuit la un lot de studiu mai redus numeric cu rezultate care reflectă doar un tablou descriptiv al procesului epidemiologic al pacienților cu BII și ICD. Rezultatele nu au valoare de generalizare și nu pot fi raportate ca fiind valabile și pentru alte zone ale țării.

De asemenea, s-au remarcat și pacienți care au refuzat semnarea consimțământului informat. Refuzul efectuării unor teste serologice sau imposibilitatea recoltării corecte a unei probe de scaun, s-u numărat printre motive. Totuși, dacă avem în vedere faptul că spitalizările pentru BII au reprezentat doar 2,11% din totalul spitalizărilor, mărimea lotului de studiu a fost rezonabilă.

Absența cursivității în urmărirea pacienților datorită unei adresabilități variate și frecvent sub forma unor spitalizări de zi, cu o evaluare limitată a parametrilor clinici, biologici și imagistici, s-a conturat ca o altă dificultate a cercetării de față.

Un alt aspect care poate fi considerat o limitare a cercetării este reprezentat si de lipsa concordanței între numărul cazurilor cu RCUH și a celor cu BC. Faptul că numărul cazurilor de RCUH a predominat, cu mare probabilitate s-a remarcat o putere statistică mai redusă a datelor analizate în lotul de pacienți cu BC. Cu toate acestea, se pare că această proporție este în conformitate cu numărul cazurilor raportate în această zonă a țării.

În pofida stricteții cu care au fost adunate și organizate datele pacienților pe toată perioada studiului, aprecierea anumitor parametrii din scorurile clinice și endoscopice al BII (gradul inflamației, aprecierea stării generale, a durerilor abdominale sau a rectoragiilor) nu este obiectivă fiind supusă personalismului atât a pacienților cât și a medicilor curanți.

Capitolul XII

PERPECTIVE DESCHISE DE CERCETAREA PERSONALĂ ȘI DIRECȚII VIITOARE DE STUDIU

Cercetarea de față a adus în prim plan existența unei tendințe ascendente a incidenței ICD spre deosebire de alți ani și alte centre. Mai mult decât atât, ICD nu mai poate fi considerată doar apanajul vârstnicilor cu antibioterapie în antecedente, procesul epidemiologic extinzându-se și asupra unor categorii de pacienți inițial fără risc, cum sunt pacienți cirotici și cei cu boli inflamatorii intestinale. Astfel încât, studiul nostru deschide noi perspective de cercetare aducând în discuție o posibilă și tot mai reală problemă de sănătate publică.

Antibioterapia utilizată atât în comunitate cât și în cadrul spitalizării a rămas unul dintre principalii factori de risc pentru achiziția ICD în populația generală. Prin urmare, prescrierea și administrarea incorectă a antibioticelor atrage cu sine creșterea riscului de ICD dar și de apariție a rezistenței microbiene. Datele obținute din cercetarea actuală susțin ideea implementării unor măsuri stricte de prescriere și administrare judicioasă a antibioticelor, eventual concretizate în cadrul unor protocoale în funcție de aspectele epidemiologice locale. Totodată, educația medicală a farmaciștilor, precum și limitarea eliberării antibioticelor fără o recomandare adecvată, ar reduce incidența ICD în comunitate.

Bolile inflamatorii intestinale reprezintă un grup de afecțiuni a căror patogeneză este controversată, complexă și implică o serie de perturbări ale microbiotei intestinale. Această disbioză intestinală, alături de alți factori de risc, favorizează dezvoltarea ICD la acești pacienți, fapt dovedit și în studiul nostru. Totuși, încă nu este clar dacă C.difficile intervine în patogeneza BII sau reprezintă doar o consecință a statusului inflamator al micro-mediului intestinal al acestor pacienți. Prin urmare, sunt necesare studii ample și de durată, care să stabilească cu exactitate rolul deținut de C. difficile în patogeneza modificărilor mucosale și a exacerbării răspunsului inflamator din BII, alături de impactul pe termen lung asupra evoluției acestor pacienți.

Prezența concomitentă a ICD la un pacient cu BII reprezintă o adevărată provocare pentru clinician din punctul de vedere al atitudinii terapeutice al puseului de activitate al BII. Orice escaladare a tratamentului imunosupresor ar putea agrava simptomatologia acestor pacienți, astfel încât se impun noi studii care să analizeze și să stabilească cu certitudine cea mai bună conduită terapeutică la această categorie de pacienți, eventual cu realizarea unui ghid de tratament special dedicat acestor cazuri.

În absența unor ghiduri de tratament al ICD la pacienții cu BII, în prezent, tratamentul acestor pacienți urmează recomandările valabile pentru ICD din populația generală. Studiul nostru a adus în prim plan faptul că în majoritatea cazurilor s-a recurs la utilizarea metronidazolului ca antibiotic de primă linie. Din perspectivă terapeutică și în raport cu rezultatele obținute considerăm utilă folosirea mai frecventă a vancomicinei ca antibiotic de elecție, datorită ratei de rezistență mai reduse în comparație cu metronidazolul, precum și datorită eficienței crescute a acesteia, cu reducerea riscului de recurență, a numărului de reinternări și a duratei de spitalizare.

Scorul de predicție a riscului de ICD la pacienții cu BII obținut în urma analizei statistice efectuate poate deveni un instrument util în practica clinică, facilitând identificarea mai rapidă a pacienților cu risc, precum și îmbunătățirea măsurilor de prevenție ale ICD. Totuși, acest scor necesită o validare adecvată, pe loturi mari de pacienți, înainte de introducerea în practică.

Conceptul de auditare a practicii medicale utilizat în studiul de față poate fi extins și întrebuințat și în cazul altor aspecte clinice, endoscopice sau terapeutice ale pacienților cu BII. Acest aspect ar îmbunătăți și uniformiza practica clinică și ar aduce beneficii acestor pacienți.

Rezultatele acestei cercetări deschid orizontul unor cercetări mai ample, pe loturi mai mari de pacienți, urmăriți perioade mai lungi de timp, și constituie un punct de plecare pentru constituirea unui algoritm de evaluare și tratament a pacienților cu BII și ICD.

BIBLIOGRAFIE

Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology 2004;126:1504-1517.

Cosnes J, Rousseau C, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011;140:1785-1794.

Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012;142:46-54.

Burisch J, Jess T, Martinato M, Lakatos PL. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohns Colitis 2013;7:322-337.

The burden of IBD in Canada. Available online: http://www.ccfc.ca/site/cajIRK4NLLhJ0E/b6431205/k.884D/The_burden_of_IBD_in_Canada.html.

Fedorak RN, Vanner SJ, Paterson WG, Bridges RJ. Canadian Digestive Health Foundation Public Impact Series. Inflammatory bowel disease in Canada: incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact. Can J Gastroenterol 2012;26(5):252-256.

Shivananda J, Lennard-Jones J. Logan R, et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD) Gut 1996; 39:690–697.

Burisch J, Pedersen N, Cukovic-Cavka S, et al. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-Epicom inception cohort. Gut 2013;1-10.

Prideaux L, Kamm MA, De Cruz PP, Chan FK, Ng SC. Inflammatory bowel disease in Asia: a systematic review. J Gastroenterol Hepatol 2012;27:1266-1280.

Ng SC, Tang W, Ching JY, et al. Incidence and Phenotype of inflammatory bowel disease based on results from the Asia-Pacific Crohn´s and Colitis Epidemiology Study. Gastroenterology 2013;145:158-165.

Abdul-Baki H, ElHajj I, El-Zahabi LM, et al. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease in Lebanon. Inflamm Bowel Dis 2007;13:475–80.

Malekzadeh MM, Vahedi H, Gohari K, et al. Emerging Epidemic of Inflammatory Bowel Disease in a Middle Income Country: A Nation-wide Study from Iran. Arch Iran Med 2016;19(1):2-15.

Ponder A, Long MD. A clinical review of recent findings in the epidemiology of inflammatory bowel disease. Clin Epidemiol 2013;5:237-247.

Malmborg P, Grahnquist L, Lindholm J, Montgomery S, Hildebrand H. Increasing incidence of paediatric inflammatory bowel disease in Northern Stockholm County 2002-2007. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57(1):29-34.

Barreiro-de Acosta M, Alvarez Castro A, Souto R, Iglesias M, Lorenzo A, Dominguez-Munoz JE. Emigration to western industrialized countries: a risk factor for developing inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2011;5:566-569.

Katz S, Pardi DS. Inflammatory bowel disease of the elderly: frequently asked questions (FAQs). Am J Gastroenterol 2011;106:1889-1897.

Auvin S, Molinie F, Gower-Rousseau C, et al. Incidence, clinical presentation and location at diagnosis of pediatric inflammatory bowel disease: a prospective population-based study in northern France (1988–1999). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:49–55.

Kelsen J, Baldassano RN. Inflammatory bowel disease: the difference between children and adults. Inflamm Bowel Dis 2008;14:S9–S11.

Soon IS, Molodecky NA, Rabi DM, Ghali WA, Barkema HW, Kaplan GG. The relationship between urban environment and the inflammatory bowel diseases: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol 2012;12:51.

Higuchi LM, Khalili H, Chan AT, Richter JM, Bousvaros A, Fuchs CS. A prospective study of cigarette smoking and the risk of inflammatory bowel disease in women Am J Gastroenterol 2012;107:1399–1406.

Calkins BM. A meta-analysis of the role of smoking in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1989;34:1841–1854.

Sandler RS, Loftus EV Jr. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004:245–262.

Cosnes J. Smoking, physical activity, nutrition and lifestyle: environmental factors and their impact on IBD. Dig Dis 2010;28:411–417.

Andersson RE, Olaison G, Tysk C, Ekbom A. Appendectomy and protection against ulcerative colitis. N Engl J Med 2001;344(11):808-814.

Radford-Smith GL, Edwards JE, Purdie DM, et al. Protective role of appendicectomy on onset and severity of ulcerative colitis and crohn´s disease. Gut 2002;51:808-813.

Burisch J, Pedersen N, Cukovic-Cavka S, et al. Environmental factors in a population-based inception cohort of inflammatory bowel disease patients in Europe — An ECCO-EpiCom study. J Crohns Colitis 2014;8:607-616.

Chapman-Kiddell CA, Davies PS, Gillen L, Radford-Smith GL. Role of diet in the development of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2010;16:137–151.

Molodecky NA, Kaplan GG. Environmental risk factors for inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (NY) 2010;6:339–346.

Castiglione F, Diaferia M, Morace F, et al. Risk factors for inflammatory bowel diseases according to the “hygiene hypothesis”: a case-control, multi-centre, prospective study in Southern Italy. J Crohns Colitis 2012; 6:324-329.

Gent AE, Hellier MD, Grace H, Swarbrick ET, Coggon D. Inflammatory bowel disease and domestic hygiene in infancy. Lancet 1994;343:766–767.

Duggan AE, Usmani I, Neal KR, Logan RF. Appendicectomy, childhood hygiene, Helicobacter pylori status, and risk of inflammatory bowel disease: a case control study. Gut 1998;43:494–498.

Liu JZ, Van Sommeren S, Huang H, Ng SC, Alberts R, Takahashi A, et al. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nat Genet 2015; 47(9):979–986.

McGovern D, Kugathasan S, Cho JH. Genetics of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2015;149(5):1163–1176.

Legaki E, Gazouli M. Influence of environmental factors in the development of inflammatory bowel diseases. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016;7(1):112-125.

Cho JH. The Nod2 gene in Crohn's disease: implications for future research into the genetics and immunology of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2001;7(3):271-275.

Li Y, Mao Q, Shen L, Tian Y et al. Interleukin-23 receptor genetic polymorphisms and Crohn’s disease susceptibility: a meta-analysis. Inflamm Res 2010;59(8):607-614.

Sandborn WJ, Loftus EV, Columbel JF, et al. Evaluation of serologic disease markers in a population based cohort of patients with ulcerative colitis and Crohn´s disease. Inflamm Bowel Dis 2001;7:192-201.

Nasseri-Moghaddam S. Inflammatory bowel disease. Middle East J Dig Dis 2012;4(2):77-89.

Lakatos L, Lakatos PL. Is the incidence and prevalence of inflammatory bowel diseases increasing in Eastern Europe? Postgrad Med J 2006;82(967):332–337.

Gheorghe C, Pascu O, Gheorghe L, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults who refer to gastroenterology care in Romania: a multicenter study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:1153-1159.

Toader E. Inflammatory bowel disease – a public health problem. J Prev Med 2008;16(3-4):33-45.

Toader E, Rusu L, Croitoru L, Arhip O, Mihăilă C. Epidemiology of ulcerative colitis in North-East Romanian areas. J Prev Med 2006;14 (3-4):71-78.

Malczyk M, Goldiș R, Goldiș A, et al. Epidemiological trends of inflammatory bowel diseases (IBD) in the West part of Romania. Journal of Hygiene and Public Health 2009;59(4):101-107.

Mocanu D, Catuneanu AM, Diculescu M, Gologan S, Sporea I. Current epidemiologic trends in Crohn's disease: data from a tertiary referral centre in Bucharest. Maedica 2010;5(2):95–101.

Brusnic O, Onisor D, Pascarenco O, Stoian M. Epidemiological and clinical evolutive aspects of the ulcerative colitis. A 5-year prospective study in a tertiary gastroenterology center. Management in Health 2012;16:24-26.

Gheorghe C, Dimitriu A, Iacob R, et al. Epidemiological and phenotypic characteristics of IBD patients in Romania – results of nationwide hospital-based registry. J Gastroint Liv Dis 2014;23(1):42.

Becheanu C, Lesanu G, Smadeanu R, Tincu I. Colita ulcerativă și boala Crohn la vârsta pediatrică – tendințe de evoluție în România. Rev Rom Ped 2014;63(2):190-193.

Hall IC, O´Toole E. Intestinal flora in new-born infants: with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis. Am J Dis Child 1935;49:390-402.

Bartlett JG, Moon N, Chang TW, Taylor N, Onderdonk AB. Role of Clostridium difficile in antibiotic-associated pseudomembranous colitis. Gastroenterology 1978; 75:778-782.

Depestel DD. Epidemiology of Clostridium difficile infection. J Pharm Pract 2013;26(5):464-475.

McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, 1996-2003. Emerg Infect Dis 2006;12:409-415.

Pepin JL, Valiquette ME, Alary ME, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991-2003: a changing pattern disease severity. CMAJ 2004; 17:466-472.

Lucado J, Gould C, Elixhauser A. Clostridium difficile infections (CDI) in hospital stays, 2009. Healthcare Cost and Utilization Project, Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical brief #124. Available at: http://www.hcup-us.ahrq.gov/reports/ statbriefs/sb124.pdf.

Elixhauser A, Steiner C, Gould C. Readmissions following hospitalizations with Clostridium difficile infections, 2009. Healthcare Cost and Utilization Project, Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical brief #145. Available at http:// www.hcup-us.ahrq.gov/reports/statbriefs/sb145.pdf.

Freeman J, Bauer MP, Baines SD, et al. The changing epidemiology of Clostridium difficile infections. Clin Microbiol Rev 2010;23(3):529-549.

O’Connor JR, Johnson S, Gerding DN. Clostridium difficile infection caused by the epidemic B1/NAP1/027 strain. Gastroenterology 2009;136:1913–1924

Barbut F, Delmee M, Brazier JS, et al. An European survey of diagnostic methods and testing protocols for Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2003;9:989–996.

Barbut F, Mastrantonio P, Delme´e M, Brazier J, Kuijper E, Poxton I. Prospective study of Clostridium difficile-associated disease in Europe with phenotypic and genotypic characterization of the isolates. Clin Microbiol Infect 2007;13:1048–1057.

Smith A. Outbreak of Clostridium difficile infection in an English hospital linked to hypertoxin-producing strains in Canada and the US. Euro Surveill 2005;10(6):E050630.2.

Van Steenbergen J, Debast S, van Kregten E, van den Berg R, Notermans D, Kuijper EJ. Isolation of Clostridium difficile ribotype 027, toxinotype III in the Netherlands after increase in C. difficile-associated diarrhoea. Euro Surveill 2005;10(7):E050714.1.

Joseph R, Demeyer D, Vanrenterghem D, van den Berg R, Kuijper EJ, Delmee M. First isolation of Clostridium difficile PCR ribotype 027, toxinotype III in Belgium. Euro Surveill 2005;10(10):E051020.4.

Kuijper EJ, Coignard B, Brazier JS, et al. Update of Clostridium difficile-associated disease due to PCR ribotype 027 in Europe. Euro Surveill 2007;12(6):E1–E2.

Kuijper EJ, Barbut F, Brazier JS, et al. Update of Clostridium difficile infection due to PCR ribotype 027 in Europe. Euro Surveill 2007;13(31):18942.

Ingebretsen A, Hansen G, Harmanus C, Kuijper EJ. First confirmed cases of Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Norway. Euro Surveill 2007;13(2):pii8011.

Terhes G, Urba´n E, Konkoly-Thege M, Sze´kely E, Brazier JS, Kuijper EJ, Nagy E. First isolation of Clostridium difficile PCR ribotype 027 from a patient with severe persistent diarrhoea in Hungary. Clin Microbiol Infect 2009;15:885–886.

Pituch H, Bakker D, Kuijper E, et al. First isolation of Clostridium difficile PCR-ribotype 027/toxinotype III in Poland. Pol J Microbiol 2008;57:267–268.

Lyytikainen O, Turunen H, Sund R, Rasinpera M, Ko¨no¨nen E, Ruutu P, Keskima¨ki I. Hospitalizations and deaths associated with Clostridium difficile infection, Finland, 1996-2004. Emerg Infect Dis 2009;15:761–765.

Asensio A, Vaque-Rafart J, Calbo-Torrecillas F, et al. Increasing rates in Clostridium difficile infection (CDI) among hospitalised patients, Spain 1999-2007. Euro Surveill 2008;13(31).

Hensgens MP, van Dorp SM, Harmanus C, et al. Sixth annual report of the National Reference Laboratory for Clostridium difficile (May 2011 to May 2012) and results of the sentinel surveillance. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Mileu 2012.

Wilcox MH, Planche T, Fang FC, Gilligan P. What is the current role of algorithmic approaches for diagnosis of Clostridium difficile infection? J Clin Microbiol 2010;48(12):4347e53.

Slimings C, Armstrong P, Beckingham WD, et al. Increasing incidence of Clostridium difficile infection, Australia, 2011–2012. Med J Aust 2014; 200(5):272-276.

Worth LJ, Spelman T, Bull AL, Brett JA, Richards MJ. Epidemiology of Clostridium difficile infections in Australia: enhanced surveillance to evaluate time trends and severity of illness in Victoria, 2010-2014. J Hosp Infect 2016;93(3):280-285.

Collins DA, Hawkey PM, Riley TV. Epidemiology of Clostridium difficile infection in Asia. Antimicrob Resist Infect Control 2013;2(1), article 21.

Zilberberg MD, Tillotson GS, McDonald C. Clostridium difficile infections among hospitalized children, United States, 1997–2006. Emerg Infect Dis 2010;16:604–609.

Ghose C. Clostridium difficile infection in the twenty-first century. Emerg Microb Infect 2013;2:e62.

Nylund CM, Goudie A, Garza JM, et al. Clostridium difficile infection in hospitalized children in the United States. Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165:451–457.

Khanna S, Baddour LM, Huskins WC, et al. The epidemiology of Clostridium difficile infection in children: a population-based study. Clin Infect Dis 2013;13.

Kuntz JL, Yang M, Cavanaugh J, Saftlas AF, Polgreen PM. Trends in Clostridium difficile infection among peripartum women. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(5): 532–534.

Venugopal AA, Gerding DN, Johnson S. Clostridium difficile infection rates and spectrum of disease among peripartum women at one hospital from 2003 to 2007 with molecular typing analysis of recovered Clostridium difficile isolates. Am J Infect Control 2011;39:206–211.

Lessa FC, Yi Mu, Bamberg WM, et al. Burden of Clostridium difficile in the United States. N Engl J Med 2015;372:825-834.

Khanna S, Pardi DS, Aronson SL, et al. The epidemiology of community-acquired Clostridium difficile infection: a population-based study. Am J Gastroenterol 2012; 107:89–95.

Stoica O, Trifan A, Cojocariu C, Gîrleanu I, Stanciu C. Particularitățile infecției cu C. difficile în bolile inflamatorii intestinale. În Stanciu C. Bolile inflamatorii intestinale. Editura "Gr. T. Popa", U.M.F. : Iași; 2014. p:265-275.

Mare AD, Toma F, Man A, et al. Clostridium difficile-agent etiologic al diareei postantibioterapie. AMT 2012;2(1):79.

Mare A, Szekely E, Man A, Toma F, Bilcă D, Ureche R. Diagnosis of Clostridium difficile associated disease. Revista de Medicină și Farmacie – Orvosies Gyogyszereszeti Szemle 2009;55:188-190.

Popescu GA, Gavriliu LC, Petrache D, Pitic D. Particularitățile cazurilor de infecții cauzate de Clostridium difficile internate în anul 2011 într-un spital de boli infecțioase din București. Infectio 2011;6(2):36–38.

Benea S, Popescu GA, Badicut I, et al. Clostridium difficile infections hospitalized in Romanian Institute of Infectious Diseases during the first three months of 2012. Poster Presentation, 4th International C. difficile Symposium, 2012 September 20th to 22th, Bled, Slovenia.

Gheorghe L, Vadan R, Cerban R, Gheorghe C. Clostridium difficile infection in gastroenterology settings: more frequent or better diagnosed? J Gastrointestin Liver Dis 2012;21:110-111.

Zaharia A, Pistol A, Barrasa A, Popovici F. Clostridium difficile infection outbreak in a district hospital, Romania, december 2013-february 2014. AMT 2014; 2(2):180.

Laza R, Jurac R, Crisan A, et al. Clostridium difficile in western Romania: unfavourable outcome predictors in a hospital for infectious diseases. BMC Infectious Diseases 2015;15:141.

Lupse M, Flonta M, Cioara A, Filipescu I, Todor N. Predictors of First Recurrence in Clostridium difficile-associated Disease. A study of 306 Patients Hospitalized in a Romanian Tertiary Referral Center. J Gastrointestin Liver Dis 2013;22:379-403.

Miron L, Filimon R, Petrariu FD, Matei MC. Clostridium difficile outbreak in an oncology unit. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2014;118(1):165-170.

Rafila A, Indra A, Popescu GA, et al. Ocurrence of Clostridium difficile infections due to PCR ribotype 027 in Bucharest, Romania. J Infect Dev Ctries 2014;8(6):694-698.

Lupse M, Flonta M, Cioara A, Filipescu I, Todor N. Predictors of first recurrence in Clostridium difficile-associated disease. A study of 306 patients hospitalized in a Romanian tertiary referral center. J Gastrointestin Liver Dis 2013;22(4):397-403.

Khanna S, Pardi DS. The growing incidence and severity of Clostridium difficile infection in inpatient and outpatient settings. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 4:409-416.

Ananthakrishnan AN. Clostridium difficile infection: epidemiology, risk factors and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26.

Issa M, Vijayapal A, Graham MB, et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;345-351.

Jen MH, Saxena S, Bottle A, Aylin P, Pollok RC. Increased health burden associated with Clostridium difficile diarrhoea in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:1322-1331.

Bossuyt P, Verhaegen J, Van Assche G, Rutgeerts P, Vermeire S. Increasing incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2009;3:4-7.

Ricciardi JO, Ogilvie W Jr, Roberts PL, Marcello PW, Concannon TW, Baxter NN. Epidemiology of Clostridium difficile colitis in hospitalized patients with inflammatory bowel disease. Dis Col Rect 2009;52;40-45.

Nguyen GC, Kaplan GG, Harris ML, Brant SR. A national survey of the prevalence and impact of Clostridium difficile infection among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol 2008;103:1443-1450.

LaMont JT, Trnka YM. Therapeutic implications on Clostridium difficile toxin during relapse of chronic inflammatory bowel disease. Lancet 1980;1:381-383.

Navaneethan U, Venkatesh PGK, Shen B. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: understanding the evolving relationship. World J Gastroenterol 2010;16:4892-4904.

Ananthakrishnan A, Binion DG. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010;4:589-600.

Saidel-Odes L, Borer A, Odes S. Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2011;24:263-270.

Goodhand JR, Alazawi W, Rampton DS. Systematic review: Clostridium difficile and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:428-441.

Sinh P, Barrett TA, Yun L. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: a review. Gastroenterol Res Pract 2011;136064.

Reddy SS, Brandt LJ. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2013; 47:666-671.

Nitzan O, Elias M, Chazan B, Raz R, Saliba W. Clostridium difficile and inflammatory bowel disease: role in pathogenesis and implications in treatment. World J Gastroenterol 2013;19:7577-7585.

Berg MA, Kelly PC, Farraye AF. Clostridium difficile infection in the inflammatory bowel disease patient. Inflamm Bowel Dis 2013;19:194-204.

Rodemann JF, Dubberke ER, Reske KA, Seoda H, Stone CD. Incidence of Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:339-344.

Jodorkovsky D, Young Y, Abreu MT. Clinical outcomes of patients with ulcerative colitis and co-existing Clostridium difficile infection. Dig Dis Sci 2010;55: 415-420.

Meyer AM, Ramzan NN, Loftus EV Jr, Heigh RI, Leighton JA. The diagnostic yield of stool pathogen studies during relapses of inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2004;38:772-775.

Kaneko T, Matsuda R, Taguri M, et al. Clostridium difficile infection in patients with ulcerative colitis: investigations of risk factors and efficacy of antibiotics for steroid refractory patients. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:315-320.

Kochhar R, Ayyagari A, Goenka MK, Dhali GK, Aggarwal R, Mehta SK. Role of infectious agents in exacerbations of ulcerative colitis in India. A study of Clostridium difficile. J Clin Gastroenterol 1993;16:26-30.

Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Saeian K, Binion DG. Temporal trends in disease outcomes related to Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011;17:976-983.

Lundeen SJ, Otterson MF, Binion DG, Carman ET, Peppard WJ. Clostridium difficile enteritis: an early postoperative complication in inflammatory bowel disease patients after colectomy. J Gastrointest Surg 2007;11:138-142.

Sonnenberg A. Similar geographic variations of mortality and hospitalization associated with IBD and Clostridium difficile colitis. Inflamm Bowel Dis 2010;16:487-493.

Ott C, Girlich C, Klebl F, et al. Low risk of Clostridium difficile infections in hospitalized patients with inflammatory bowel disease in a German tertiary referral center. Digestion 2011;84:187-192.

Masclee GM, Penders J, Jonkers DM, Wolffs PF, Pierik MJ. Is Clostridium difficile associated with relapse of inflammatory bowel disease? Results from a retrospective and prospective cohort study in the Netherlands. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:2125-2131.

Clayton EM, Rea MC, Shanahan F, et al. The vexed relationship between Clostridium difficile and inflammatory bowel disease: an assessment of carriage in an outpatient setting among patients in remission. Am J Gastroenterol 2009;104:1162-1169.

Odes LS, Borer A, Odes S. Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2011;24:263-270.

Pascarella F, Martinelli M, Miele E, Del Pezzo M, Roscetto E, Staiano A. Impact of Clostridium difficile infection on pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr 2009;154:854-858.

Issa M, Ananthkrishnan AN, Binion DG. Clostridium difficile and inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2008;14:1432-1442.

Goudarzi M, Seyedjavadi SS, Goudarzi H, Mehdizadeh Aghdam E, Nazeri S. Clostridium difficile Infection: Epidemiology, Pathogenesis, Risk Factors, and Therapeutic Options. Scientifica 2014;2014:916826.

Vecchio AL, Zacur GM. Clostridium difficile infection: an update on epidemiology, risk factors, and therapeutic options. Curr Opin Gastroenterol 2012;28:1–9.

Bajaj JS, O´Leary JG, Reddy KR, et al. Second infections independently increase mortality in hospitalized patients with cirrhosis : the North American Consortium for the study of end-stage liver disease (NACSELD) experience. Hepatology 2012;56:2328-2335.

Furuya-Kanamori L, Stone JC, Clark J, McKenzie SJ, Yakob L, Paterson DL, et al. Comorbidities, Exposure to Medications, and the Risk of Community-Acquired Clostridium difficile Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Infect Control Hosp Epidemiol 2015;36(2):132-141.

Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium diarrhoea. Lancet 2001;357:189-193.

Khan FY, Elzouki AN. Clostridium difficile infection: a review of the literature. Asian Pac J Trop Med 2014;7(Suppl 1):S6-S13.

Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334–339.

Pepin J, Saheb N, Coulombe MA et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clin Infect Dis 2005;41:1254–1260.

Bingley PJ, Harding GM. Clostridium difficile colitis following treatment with metronidazole and vancomycin. Postgrad Med J 1987;63:993-994.

Iv EC, Iii EC, Johnson DA. Clinical update for the diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2014;5:1–26.

Huang H, Wu S, Chen R, Xu S, Fang H, Weintraub A, et al. Risk factors of Clostridium difficile infections among patients in a university hospital in Shanghai, China. Anaerobe 2014;30:65–69.

Kariv R, Navaneethan U, Venkatesh P, et al. Impact of Clostridium difficile infection in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2011;5:34-40.

Kelsen JR, Kim J, Latta D, et al. Recurrence rate of Clostridium difficile infection in hospitalized pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011;17:50-55.

Ananthakrishan AN, Issa M, Binion DG. Clostridium difficile and Inflammatory bowel disease. Med Clin N Am 2010;94:135-153.

Schneeweiss S, Korzenik J, Solomon DH, Canning C, Lee J, Bressler B. Infliximab and other immunomodulating drugs in patients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections. Aliment Pharmacol Ther 2009;30: 253-264.

Linney S, Fernandes H, Einarson T, Sengar A, Walker JH, Mills A. Association between use of proton pump inhibitors and a Clostridium difficile–associated disease outbreak: case – control study. Can J Hosp Pharm 2010;63:31–37.

Naggie S, Miller BA, Zuzak KB, et al. A case-control study of community-associated Clostridium difficile infection: no role for proton pump inhibitors. Am J Med 2011;124(3):276.e1-7.

Deshpande A, Pant C , Pasupuleti V, et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:225–233.

Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Loke YK. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107:1011–1019.

Tleyjeh IM, Abdulhak AAB, Muhammad Riaz M, et al. Association between Proton Pump Inhibitor Therapy and Clostridium difficile Infection: A Contemporary Systematic Review and Meta-Analysis PLo SONE 2012;7(12):e50836.

Janarthanan S, Ditah I, Phi M, Adler DG , Ehrinpreis MN Clostridium difficile -associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis Am J Gastroenterol 2012;107:1001– 1010.

Arif M, Weber LR, Knox JF, et al. Patterns of proton pump inhibitor use in inflammatory bowel disease and concomitant risk of Clostridium difficile infection. Gastroenterol 2007;132:A513.

Damle RN, Cherng NB, Flahive JM, Davids JS, Maykel JA, et al. Clostridium Difficile Infection After Colorectal Surgery: A Rare but Costly Complication. J Gastrointest Surg 2014;18:1804-1811.

Yasunaga H, Horiguchi H, Hashimoto H, Matsuda S, Fushimi K. The burden of Clostridium difficile-associated disease following digestive tract surgery in Japan. J Hosp Infect 2012;82:175-180.

Kim JH, Muder RR. Clostridium difficile enteritis: a review and pooled analysis of the cases. Anaerobe 2011;17:52-55.

Shen BO, Jiang ZD, Fazio VW, et al. Clostridium difficile infection in patients with ileal pouch-anal anastomosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:782-788.

Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Binion DG. Excess hospitalisation burden associated with Clostridium difficile in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2008;57:205–210.

Powell N, Jung SE, Krishnan B. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: a marker for disease extent? Gut 2008;57:1183-1184.

Sartor RB. Genetics and environmental interactions shape the intestinal microbiome to promote inflammatory bowel disease versus mucosal homeostasis. Gastroenterol 2010;139:1816-1819.

Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2011;474:307-317.

Waterman M, Xu W, Stempak JM, et al. Distinct and overlapping genetic loci in Crohn´s disease and ulcerative colitis: correlations with pathogenesis. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1936-1942.

Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota — Masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol 2013;11:227–238.

Matsuoka K, Kanai T. The gut microbiota and inflammatory bowel disease. Semin Immunopathol 2015;37:47-55.

Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473:174–180.

Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science 2013;341:1237439.

Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay LB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev 2010;90:859–904.

Bien J, Palagani V, Bozko P. The intestinal microbiota dysbiosis and Clostridium difficile infection:is there a relationship with inflammatory bowel disease? Ther Adv Gastroenterol 2013;6(1):53-68.

Kamada N, Nunez G. Regulation of the immune system by the resident intestinal bacteria. Gastroenterol 2014;146:1477–1488.

Hold GL, Smith M, Grange C, Watt RE, El-Omar EM, Mukhopadhya I. Role of gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: what have we learnt in the past 10 years? World J Gastroenterol 2014;20(5):1192-1210.

Sartor RB, Mazmanian SK. Intestinal microbes in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol 2012;1:15-21.

Frank DN, et al. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:13780–13785.

Willing BP, et al. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterol 2010;139(1844–1854):e1841.

Tong M, et al. A modular organization of the human intestinal mucosal microbiota and its association with inflammatory bowel disease. PLoS One 2013;8:e80702.

Walker AW, Sanderson JD, Churcher C, et al. High-throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between inflamed and non-inflamed regions of the intestine in inflammatory bowel disease. BMC Microbiol 2011;11:7.

Lepage P, Häsler R, Spehlmann ME, et al. Twin study indicates loss of interaction between microbiota and mucosa of patients with ulcerative colitis. Gastroenterol 2011;141:227–236.

Nemoto H, Kataoka K, Ishikawa H, et al. Reduced diversity and imbalance of fecal microbiota in patients with ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2012;57:2955–2964.

Andoh A, Kuzuoka H, Tsujikawa T, et al. Multicenter analysis of fecal microbiota profiles in Japanese patients with Crohn's disease. J Gastroenterol 2012;47:1298–1307.

Ott SJ, Plamondon S, Hart A, et al. Dynamics of the mucosa-associated flora in ulcerative colitis patients during remission and clinical relapse. J Clin Microbiol 2008;46:3510–3513.

Kostic AD, Xavier RJ, Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterol 2014;146:1489–1499.

Vieira EL, Leonel AJ, Sad AP, et al. Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis. J Nutr Biochem 2012;23:430–436.

Morgan XC, Tickle TL, Sokol H, et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol 2012;13:R79.

Becker C, Neurath MF, Wirtz S. The intestinal microbiota in inflammatory bowel disease. ILAR Journal 2015;56(2):192-204.

Naser SA, Sagramsingh SR, Naser AS, Thanigachalam S. Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis causes Crohn's disease in some inflammatory bowel disease patients. World J Gastroenterol 2014;20:7403–7415.

Rashid T, Wilson C, Ebringer A. The link between ankylosing spondylitis, Crohn’s disease, Klebsiella, and starch consumption. Clin Dev Immunol 2013;2013:1-9.

Hansen R, Berry SH, Mukhopadhya I, et al. The microaerophilic microbiota of de-novo paediatric inflammatory bowel disease: the BISCUIT study. PLoS One 2013; 8: e5882.

Lees CW, Barrett JC, Parkes M, Satsangi J. New IBD genetics: common pathways with other diseases. Gut 2011;60:1739–1753.

Hisamatsu T, Suzuki M, Reinecker HC, et al. CARD15/NOD2 functions as antibacterial factor in human intestinal epithelial cells. Gastroenterol 2003;124:993-1000.

Pryde S, Duncan S, Hold G, Stewart C, Flint H. The microbiology of butyrate formation in the human colon. FEMS Microbiol Lett 2002;213:133-139.

Zanella Terrier MC, Simonet ML, Bichard P, Frossard JL. Recurrent Clostridium difficile infections: the importance of intestinal microbiota. World J Gastroenterol 2014;20(23):7416-7423.

Manges A, Labbe A, Loo V, et al. Comparative metagenomic study of alterations to the intestinal microbiota and risk of nosocomial Clostridium difficile-associated disease. J Infect Dis 2010;202:1877-1884.

Rousseau C, Levenez F, Fouqueray C, Dore J, Collignon A, Lepage P. Clostridium difficile colonization in early infancy is accompanied by changes in intestinal microbiota composition. J Clin Microbiol 2011;49:858-865.

Antunes LC, Han J, Ferreira RB, Lolic P, Borchers CH, Finlay BB. The effect of antibiotic treatment on the intestinal metabolome. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:1494-1503.

Francis MB, Allen CA, Sorg JA 2013. Muricholic acids inhibit Clostridium difficile spore germination and growth. PLoS One 8:e73653.

Theriot MC, Bowman AA, Young VB. Antibiotic-induced alterations of the gut microbiota alter secondary bile acid production and allow for Clostridium difficile spore germination and outgrowth in the large intestine. mSphere 2016;1(1):e00045-15.

Thompson A, Sauve M, Kassam N, Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol 2010;16:2323-2330.

Hennequin C, Porcheray F, Waligora-Dupriet A, et al. GroEL (Hsp60) of Clostridium difficile is involved in cell adherence. Microbiol 2001;147:87-96.

Jank T, Belyi Y, Aktories K. Bacterial glycosyltransferase toxins. Cell Microbiol 2015;17:1752–1765.

Carman RJ, Stevens AL, Lyerly MW, Hiltonsmith MF, Stiles BG, Wilkins TD. Clostridium difficile binary toxin (CDT) and diarrhea. Anaerobe 2011;17:161–165.

Cartman ST, Kelly ML, Heeg D, Heap JT, Minton NP. Precise manipulation of the Clostridium difficile chromosome reveals a lack of association between the TcdC genotype and toxin production. Appl Environ Microbiol 2012;78:4683–4690.

Genisyuerek S, Papatheodorou P, Guttenberg G, Schubert R, Benz R, Aktories K. Structural determinants for membrane insertion, pore formation and translocation of Clostridium difficile toxin B. Mol Microbiol 2011;79:1643–1654.

Bella DS, Ascenzi AP, Siarakas S, Petrosillo N, di Masi A. Clostridium difficile toxins A and B: insights into pathogenic properties and extraintestinal effects. Toxins 2016;8:134.

Popoff MR. Bacterial factors exploit eukaryotic Rho GTPase signaling cascades to promote invasion and proliferation within their host. Small GTPases 2014;5: e983863.

Monaghan MT, Cockayne A, Mahida YR. Pathogenesis of Clostridium difficile infection and its potential role in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2015;21(8):1957-1966.

Pruitt RN, Lacy DB. Toward a structural understanding of Clostridium difficile toxins A and B. Front Cell Infect Microbiol 2012;2:28.

Gerding DN, Johnson S, Rupnik M, et al. Clostridium difficile binary toxin CDT: mechanism, epidemiology, and potential clinical importance. Gut Microbes 2014;5:15-27.

Czepiel J, Biesiada G, Perucki W, Mach T. Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Prz Gastroenterol 2014;9(3):125-129.

Fu N, Wong T. Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Curr Infect Dis Rep 2016;18:19.

Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl 2):1-26.

Cohen S, Gerding D, Johnson S, et al. Clinical practice guidance for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Disease Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:431-455.

Rahier JF, Magro F, Abreu C, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2014;8(6):443-468.

Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108:478–498.

Deshpande A, Pasupuleti V, Pant C, et al. Potential value of repeat stool testing for Clostridium difficile stool toxin using enzyme immunoassay? Curr Med Res Opin 2010;26:2635-2641.

Sartelli M, Malangoni MA, Abu-Zidan MF, et al. WSES guidelines for management of Clostridium difficile infection in surgical patients. World J Emerg Surg 2015;10:38.

Ben-Horin S, Margalit M, Bossuyt P, et al. Prevalence and clinical impact of endoscopic pseudomembranes in patients with inflammatory bowel disease and Clostridium difficile infection. J Crohns Colitis 2010;4:194-198.

Price AB, Davies DR. Pseudomembranes colitis. J Clin Pathol 1977;30:1.

Wang Y, Atreja A, Wu X, Lashner AB, Brzezinski A, Shen B. Similar outcomes of IBD inpatients with Clostridium difficile infection detected by ELISA or PCR assay. Dig Dis Sci 2013;58:2308-2313.

Fujitani S, George WL, Murthy AR. Comparison of clinical severity score indices for Clostridiumdifficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol 2011;32:220–228.

Bauer MP, Hensgens MPM, Miller MA, et al. Renal failure and leukocytosis are predictors of a complicated course of Clostridium difficile infection if measured on day of diagnosis. Clin Infect Dis 2012;55:149–153.

Miller MA, Louie T, Mullane K, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, et al. Derivation and validation of a simple clinical bedside score (ATLAS) for Clostridium difficile infection which predicts response to therapy. BMC Infect Dis 2013;13:148.

Garcia HR, Garza-Gonzales E, Miller M, Arteaga-Muller G, Galván-de los Santos AM, Camacho-Ortiz A. Application of the ATLAS score for evaluating the severity of Clostridium difficile infection in teaching hospitals in Mexico. Braz J Infect Dis 2015;19(4):399-402.

Koo HL, Koo DC, Musher DM, DuPont HL. Antimotility agents for the treatment of Clostridium difficile diarrhea and colitis. Clin Infect Dis 2009;48:598-605.

Löfmark, S, Edlund, C, Nord, CE. Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections. Clin Infect Dis 2010;50:S16–S23.

Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007;45:302–307.

Al-Nassir WN, Sethi AK, Nerandzic MM et al. Comparison of clinical and microbiological response to treatment of Clostridium difficile-associated disease with metronidazole and vancomycin. Clin Infect Dis 2008;47:56–62.

Horton HA, Dezfoli S, Berel D, et al. Antibiotics for treatment of clostridium difficile infection in hospitalized patients with inflammatory bowel disease. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(9):5054–5059.

Khanna S, Shin A, Kelly CP. Management of Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease: expert review from the clinical practice updates commitee of the AGA institute. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:166-174.

Venugopal AA, Johnson S. Fidaxomicin: A novel macrocyclic antibiotic approved for treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2012;54:568–574.

Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:422-431.

Cornely OA, Crook DW, Esposito R, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: A double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012;12:281-289.

Louie TJ, Cannon K, Byrne B, et al. Fidaxomicin preserves the intestinal microbiome during and after treatment of Clostridium difficile infection (CDI) and reduces both toxin reexpression and recurrence of CDI. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl 2):S132-S142.

Chilton CH, Crowther GS, Freeman J, et al. Successful treatment of simulated Clostridium difficile infection in a human gut model by fidaxomicin first line and after vancomycin or metronidazole failure. J Antimicrob Chemother 2014;69:451-462.

Zhanel GG, Walkty AJ, Karlowsky AJ. Fidaxomicin: A novel agent for the treatment of Clostridium difficile infection. Can J Infect Dis Med Microbiol 2015;26:305-312.

Iarikov DE, Alexander J, Nambiar S. Hypersensitivity reactions associated with fidaxomicin use. Clin Infect Dis 2014;58:537-539.

DIFICID® Product Monograph. Optimer Pharmaceuticals, Inc. 2013.

Musher DM, Logan N, Hamill RJ, Dupont HL, Lentnek A, Gupta A, Rossignol JF. Nitazoxanide for the treatment of Clostridium difficile colitis. Clin Infect Dis 2006;43:421-427.

Nelson R. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007;18:CD004610.

Larson KC, Belliveau PP, Spooner LM. Tigecycline for the treatment of severe Clostridium difficile infection. Ann Pharmacother 2011;45:1005-1010.

Garey KW, Ghantoji SS, Shah DN, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess the ability of rifaximin to prevent recurrent diarrhoea in patients with Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2011;66:2850-2855.

McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, Fekety R, Elmer GW, Moyer KA, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994;271:1913–1918.

Surawicz CM, McFarland LV, Greenberg RN, et al. The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Infect Dis 2000;31:1012–1017.

Johnson S, Maziade PJ, McFarland LV, et al. Is primary prevention of Clostridium difficile infection possible with specific probiotics? Int J Infect Dis 2012;16(11):e786–e792.

Johnson S, Gerding DN, Janoff EN. Systemic and mucosal antibody responses to toxin A in patients infected with Clostridium difficile. J Infect Dis 1992;166:1287-1294.

Abourgergi MS, Kwon JH. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Clostridium difficile infection: a review. Dig Dis Sci 2011;56:19-26.

Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010;362:197-205.

Lee BY, Popovich MJ, Tian Y, et al. The potential value of Clostridium difficile vaccine: an economic computer simulation model. Vaccine 2010;28:5245-5253.

Ferrada P, Velopulos CG, Sultan S, Haut ER, Johnson E, Praba-Egge A, et al. Timing and type of surgical treatment of Clostridium difficile-associated disease: a practice management guideline from the Eastern Association for the Surgery of Trauma. J Trauma Acute Care Surg 2014;76:1484–1493.

Neal MD, Alverdy JC, Hall DE, Simmons RL, Zuckerbraun BS. Diverting loop ileostomy and colonic lavage: an alternative to total abdominal colectomy for the treatment of severe, complicated Clostridium difficile associated disease. Ann Surg 2011;254:423–437.

Peng JC, Shen J, Zhu Qi, Ran ZH. The impact of Clostridium difficile on surgical rate among ulcerative colitis patients: a systemic review and meta-analysis. Saudi J Gastroenterol 2015;21(4):208-212.

Lo Vecchio A, Cohen MB. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: benefits and barriers. Curr Opin Gastroenterol 2014;30(1):47-53.

Brandt LJ. American Journal of Gastroenterology lecture: intestinal microbiota and the role of fecal microbiota transplant (FMT) in the treatment of C. difficile infection. Am J Gastroenterol 2013;108:177-185.

Yoon SS, Brandt LJ. Treatment of refractory/recurrent C. difficile-associated disease by donated stool transplantated via colonoscopy. A case series of 12 patients. J Clin Gastroenterol 2010; 22:562–566.

Rohkle F. Surawicz CM, Stollman N. Fecal flora reconstitution for recurrent Clostridium difficile infection: results and methodology. J Clin Gastroenterol 2010; 44:567–570.

MacConnachie AA, Fox R, Kennedy DR, Seaton RA. Faecal transplant for recurrent Clostridium difficile associated diarrhea: a UK case series. Q J Med 2009; 102:781–784.

Kassam Z, Hundal R, Marshall JK, Lee CH. Fecal transplantation via retention enemas is effective for recurrent or refractory Clostridium difficile-associated diarrhea. Gastroenterology 2010;138:S207–S208.

Sofi A, Nawras A, Sodeman T, et al. Fecal bacteriotherapy works for Clostridium difficile infection: a meta-analysis. Presented at the 2011 ACG Annual Meeting.

Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011;53:994–1002.

Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic review. J Clin Gastroenterol 2014;48(8):693–702.

van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013;368:407-415.

Patel NC, Griesbach CL, DiBaise JK, Orenstein R. Fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection: Mayo Clinic in Arizona experience. Mayo Clin Proc 2013;88:799-805.

Drekonja D, Reich J, Gezahegn S, et al. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: a systematic review. Ann Intern Med 2015;162:630-638.

Agito MD, Atreja A, Rizk MK. Fecal microbiota transplantation for recurrent C. difficile infection: ready for prime time? Cleve Clin J Med 2013;80:101-108.

Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, et al. And the Fecal Microbiota Transplantation Workgroup. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:1044-1049.

Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012;107:1079-1087.

Gupta S,  Allen-Vercoe E, Petrof EO. Fecal microbiota transplantation: in perspective. Therap Adv Gastroenterol 2016;9(2):229–239.

Aroniadis OC, Brandt LJ. Fecal microbiota transplantation: past, present and future. Curr Opin Gastroenterol 2013;29(1):79-84.

Choi HH, Cho YS. Fecal Microbiota Transplantation: Current Applications, Effectiveness, and Future Perspectives. Clin Endosc 2016;49:257-265.

Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes. Gastrointest Endosc 2013;78:240-249.

Smits L, Bouter K, De Vos W, et al. Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation. Gastroenterol 2013;145:946-953.

Wang ZK, Yang YS, Chen Y, Yuan J, Sun G, Peng LH. Intestinal microbiota pathogenesis and fecal microbiota transplantation for inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2014;20:14805-14820.

Kelly CR, Kahn S, Kashyap P, et al. Update on fecal microbiota transplantation 2015: indications, methodologies, mechanisms, and outlook. Gastroenterol 2015;149:223-237.

Colman RJ, Rubin DT. Fecal microbiota transplantation as therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis 2014;8:1569-1581.

Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36(6):503-16.

Eyre DW, Walker AS, Wyllie D, et al. Infections in Oxfordshire Research Database. Predictors of first recurrence of Clostridium difficile infection:implications for initial management. Clin Infect Dis 2012;55:77–87.

McDonald EG, Milligan J, Frenette C, et al. Continuous proton pump inhibitor therapy and the associated risk of recurrent Clostridium difficile infection. JAMA Intern Med 2015;5(175):784–791.

Garey KW, Sethi S, Yadav Y, et al. Meta-analysis to assess risk factors for recurrent Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 2008;70(4):298–304.

Leav BA, Blair B, Leney M, et al. Serum anti-toxin B antibody correlates with protection from recurrent Clostridium difficile infection (CDI). Vaccine 2010;28(4):965–969.

Petrella LA, Sambol SP, Cheknis A, et al. Decreased cure and increased recurrence rates for Clostridium difficile infection caused by the epidemic C. difficile BI strain. Clin Infect Dis 2012;55(3):351–357.

Razik R, Rumman A, Bahreini Z, McGeer A, Nguyen GC. Recurrence of Clostridium difficile Infection in Patients with Inflammatory Bowel Disease: The RECIDIVISM Study. Am J Gastroenterol 2016;111(8):1141-1146.

Dupont HL. Diagnosis and management of Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1216-1223.

Ben-Horin S, Margalit M, Bossuyt P et al. Combination immunomodulator and antibiotic treatment in patients with inflammatory bowel disease and Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:981–987.

Yanai H, Yun L, Nguyen GC, et al. Practice of gastroenterologists in treating flaring inflammatory bowel disease patients with Clostridium difficile: antibiotics alone or combined antibiotics/immunomodulators? Inflamm Bowel Dis 2011;17(7):1540-1546.

Furuya-Kanamori L, Marquess J, Yakob L, et al. Asyptomatic Clostridium difficile colonization: epidemiology and clinical implications. BMC Infect Dis 2015;15:516.

Ruth M. Guide to preventing Clostridium difficile infections. APIC Implementation guide 2013.

Curry SR, Muto CA, Schlackman JL, et al. Use of Multilocus Variable Number of Tandem Repeats Analysis Genotyping to Determine the Role of Asymptomatic Carriers in  Clostridium difficile Transmission. Clin Infect Dis 2013;57:1094–1102.

Loo VG, Bourgault AM, Poirier L, et al. Host and pathogen factors for Clostridium difficile infection and colonization. N Engl J Med 2011;365:1693–703.

Hung YP, Tsai PJ, Hung KH, et al. Impact of Toxigenic Clostridium difficile Colonization and Infection among Hospitalized Adults at a District Hospital in Southern Taiwan. PLoS ONE 2012;7.

Hell M, Sickau K, Chmelizek G, et al. Absence of Clostridium difficile in asymptomatic hospital staff. Am J Infect Control 2012;40(10):1023–1024.

Dubberke ER, Gerding DN. Rationale for Hand Hygiene Recommendations after Caring for a Patient with Clostridium difficile Infection. A Compendium of Strategies to Prevent Healthcare-Associated Infections in Acute Care Hospitals, Fall 2011 Update. Accessed August 12, 2016. Available online: https://www.shea-online.org/images/patients/CDI-hand-hygiene-Update.pdf.

Vajravelu RK, Guerrero DM, Jury LA, Donskey CJ. Evaluation of Stethoscopes as Vectors of Clostridium difficile and Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol 2012;33(1):96-98.

Centers for Disease Control and Prevention. Hand Hygiene in Healthcare Settings. Available at: http:// www.cdc.gov/handhygiene/Guidelines.html.

Bobulsky GS, Al-Nassir WN, Riggs MM, Sethi AK, Donsky CJ. Clostridium difficile skin contamination in patients with C. difficile-associated disease. Clin Infect Dis 2008;46:447-450.

Perry C, Marshall R, Jones E. Bacterial contamination of uniforms. J Hosp Infect 2001;48(3):238-241.

Braykov NP, Morgan DJ, Schweizer ML, et al. Assessment of empirical antibiotic therapy optimisation in six hospitals: An observational cohort study. Lancet Infect Dis 2014;14:1220–1227.

Centers for Disease Control and Prevention Antibiotic Resistance Threats in the United States 2013. Available online: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf.

National Center for Disease Control, India. National Treatment Guidelines for antimicrobial use in infectious diseases. [( accessed on 31 August 2016)];2016. Available online: http://pbhealth.gov.in/AMR_guideline7001495889.pdf.

NICE evidence summary: Clostridium difficile infection: risk with broad-spectrum antibiotics. [(accessed on 31 August 2016)]; Available online: nice.org.uk/guidance/esmpb1.

Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A, Ramsay CR, Wiffen PJ, Wilcox M. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database of Syst Rev 2013:4.

Antibiotic Guidelines 2015-2016, Treatment Recommendations For Adult Inpatients. Available online: insidehopkinsmedicine.0rg/amp.

Slimings C, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2014;69:881-891.

Deshpande A, Pasupuleti P, Thota P, et al. Community-associated Clostridium difficile infection and antibiotics: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2013;68:1951-1961.

Brown KA, Khanafer N, Daneman N, et al. Meta-analysis of antibiotics and the risk of community-associated Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2326-2332.

Climo MW, Israel DS, Wong ES, et al. Hospital-wide restriction of clindamycin: effect on the incidence of Clostridium difficile–associated diarrhea and cost. Ann Intern Med 1998;128:989–995.

Carling P, Fung T, Killion A, et al. Favorable impact of a multidisciplinary antibiotic management program conducted during 7 years. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24:699–706.

Dellit TH, Owens RC, McGowan JE, et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial Stewardship. Clin Infect Dis 2007;44:159-177.

Dancer SJ, Kirkpatrick P, Corcoran DS, Christison F, Farmer D, Robertson C. Approaching zero: Temporal effects of a restrictive antibiotic policy on hospital-acquired Clostridium difficile, extended-spectrum beta-lactamase-producing coliforms and meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents 2013;41:137–142.

Feazel LM, Malhotra A, Perencevich EN, Kaboli P, Diekema DJ, Schweizer ML. Effect of antibiotic stewardship programmes on Clostridium difficile incidence: A systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2014;69:1748–1754.

Saint S, Fowler KE, Krein SL, Ratz D, Flanders SA, Dubberke ER, Greene MT. Clostridium difficile Infection in the United States: A National Study Assessing Preventive Practices Used and Perceptions of Practice Evidence. Infect Control Hosp Epidemiol 2015;36(8):969-971.

Bizo TP, Dumitras D, Popa A. Evaluation of restricted antibiotic use in a hospital in Romania. Int J Clin Pharm 2015;37(3):452-456.

Morgan DJ, Croft LD, Deloney V, et al. Choosing wisely in healthcare epidemiology and antimicrobial stewardship. Infect Control Hosp Epidemiol 2016;37(7):755-760.

Core elements of hospital antibiotic stewardship programs. Centers for Disease Control And Prevention website 2015. Accessed August 13, 2016. Available online: http://www.cdc.gov/getsmart/healthcare/implementation/core-elements.html.

Leekha S, Terrell CL, Edson RS. General principles of antimicrobial therapy. Mayo Clin Proc 2011;86:156-167.

Drekonja DM, Amundson WH, DeCarolis DD, Kuskowski MA, Lederle FA, Johnson JR. Antimicrobial use and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Med 2011;124:1081.

Cojocariu C, Stanciu C, Stoica O, et al. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. Turk J Gastroenterol 2014;25:603-610.

Murthy SK, Steinhart AH, Tinmouth J, Austin PC, Daneman N, Nguyen GC. Impact of Clostridium difficile colitis on 5-year health outcomes in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:1032-1039.

Navaneethan U, Mukewar S, Venkatesh PG, Lopez R, Shen B. Clostridium difficile infection is associated with worse long term outcome in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2012;6:330-336.

Chiplunker A, Ananthakrishnan AN, Beaulieu DB, et al. Long-term impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease. Gastroenterol 2009;136(Suppl 1):S1145.

Musa S, Moran C, Rahman T. Clostridium difficile infection and liver disease. J Gastrointestin Liver Dis 2010;19:303–310.

Kalaitzakis E, Björnsson E. Inadequate use of proton-pump inhibitors in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:512–518.

Bonnel AR, Bunchorntavakul C, Reddy KR. Immune dysfunction and infections in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:727–738.

Kovaleva J, Peters TM, van der Mei HC, Degener JE. Transmission of Infection by Flexible Gastrointestinal Endoscopy and Bronchoscopy. Clin Microbiol Rev 2013;26:231-254.

Patterson DJ, Johnson EH, Schmulen AC. Fulminant pseudomembranous colitis occurring after colonoscopy. Gastrointest Endosc 1984;30:249 –253.

Selinger CP, Greer S, Sutton CJ. Is gastrointestinal endoscopy a risk factor for Clostridium difficile associated diarrhea? Am J Infect Control 2010;38:581–582.

European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial consumption in Europe 2012. Stockholm: ECDC; 2014.

Vanjak D, Girault G, Branger C, Rufat P, Valla DC, Fantin B. Risk factors for Clostridium difficile infection in a hepatology ward. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28:202–204.

Fernandez J, Tandon P, Mensa J, Garcia-Tsao G. Antibiotic prophylaxis in cirrhosis: good and bad. Hepatol 2016;63:2019-2031.

Barnes MN. Overuse of proton pump inhibitors in the hospitalized patient. US Pharm 2015;40:22-25.

Johnstone J, Nerenberg K, Loeb M. Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(11): 1165–1177.

Eom CS, Park SM, Myung SK, Yun JM, Ahn JS. Use of acid suppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis of observational studies. Ann Fam Med 2011;9(3): 257–267.

Sierra F, Suarez M, Rey M, Vela MF. Systematic review: proton pump inhibitor associated acute interstitial nephritis. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:545–553.

McDonald EG, Milligan J, Frenette C, Lee TC. Continous proton pump inhibitor therapy and the associated risk of recurrent Clostridium difficile infection. JAMA 2015; 175(5):784-791.

Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J Crohn's Colitis 2017;11:1–39.

Gomollón F, Dignass A, Annese V, et al. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J Crohn's Colitis 2017;11:3-25.

Huang BL, Chandra S, Shih DQ. Skin manifestations of inflammatory bowel disease. Front Physio 2012;3:1-13.

Vavricka SR, Schoepfer A, Scharl M, Lakatos P, Navarini A, Rogler G. Extraintestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2015;21(8):1982–1992.

Varda BK, McNabb-Baltar J, Sood A, et al. Urolithiasis and urinary tract infection among patients with inflammatory bowel disease: a review of US emergency department visits between 2006 and 2009. Urology 2015;85(4):764-770.

Peyrin-Biroulet L, Pillot C, Oussalah A et al, Urinary tract infections in hospitalized inflammatory bowel disease patients: A 10-year experience. Inflamm Bowel Dis 2012;18:697–702.

Harbord M, Annese V, Vavricka SR. The First European Evidence-based Consensus on Extra-intestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2016; 239–254

San Román AL,  Muñoz F. Comorbidity in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2011; 17(22): 2723–2733.

Dubberke ER, Yan Y, Reske KA, et al. Development and validation of a Clostridium difficile infection risk prediction model. Infect Control Hosp Epidemiol 2011;32(4): 360–366.

Zilberberg MD, Reske K, Olsen M, Yan Y, Dubberke ER. Development and validation of a recurrent Clostridium difficile risk-prediction model. J Hosp Med 2014;9(7):418–423.

Kuntz JL, Johnson ES, Raebel MA, et al. Predicting the risk of Clostridium difficile infection following an outpatient visit: development and external validation of a pragmatic, prognostic risk score. Clin Microbiol Infect 2015; 21(3):256-262.

Melmed GY, Siegel CA. Quality Improvement in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Hepatol 2013; 9(5): 286-292.

Reddy SI, Friedman S, Telford JJ, et al. Are patients with inflammatory bowel disease receiving optimal care? Am J Gastroenterol 2005;100:1357-1361.

Balas EA, Boren SA. Managing clinical knowledge for health care improvement. In: Bemmel J, McCray AT, eds. Yearbook of Medical Informatics 2000: Patient-Centered Systems. Stuttgart, Germany; 2000:65-70.

Shah R, Hou JK. Approaches to improve quality of care in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2014; 20(28): 9281-9285.

Gisbert JP, Gomollon F, Hinojosa J, San Roman AL. Adherence of gastroenterologists to European Crohn’s and Colitis Organisation consensus on ulcerative colitis: a real-life survey in Spain. J Crohns Colitis 2010; 4(5): 567-574.

Issa M, Skaros S, Beaulieu DB, et al. Increasing impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease: a tertiary referral center experience (abstract W1168). Gastroenterology 2006;130:A-649.

ANEXĂ – LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE DIN TEMATICA TEZEI DE DOCTORAT

Lucrări publicate în extenso

Oana Cristina Stoica, Carol Stanciu, Camelia Cojocariu, Egidia Miftode, Lucian Boiculese, Anca Trifan, Irina Gîrleanu. Clostridium difficile infection in hospitalized cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. J Gastrointestin Liver Dis 2015;24(4): 423-428.

Oana Stoica, Anca Trifan, Camelia Cojocariu, Irina Girleanu, Roxana Maxim, Carol Stanciu. Incidence and risk factors of Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Rev Med Chir 2015;119(1):81-86.

A. Trifan, O. Stoica, C. Stanciu, C. Cojocariu, A-M. Sîngeap, I. Gîrleanu, E. Miftode. Clostridium difficile infection in patients with liver disease: a review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34:2313–2324.

Anca Trifan, Carol Stanciu, Oana Stoica, Irina Girleanu, Camelia Cojocariu. Impact of Clostridium difficile infection on inflammatory bowel disease outcome. World J Gastroenterol 2014; 20(33): 11736-11742.

Camelia Cojocariu, Anca Trifan, Oana Stoica, Cătălin Alexandru Chihaia, Carol Stanciu. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: what gastroenterologists and surgeons should know. Chirurgia (Bucur) 2014; 109(5): 579-583.

Anca Trifan, Camelia Cojocariu, Oana Stoica, Carol Stanciu. Epidemiology of Clostridium difficile infection in Romania: what we know, or do not know and why? J Gastrointestin Liver Dis 2014; 23(1): 99-100.

Camelia Cojocariu, Carol Stanciu, Oana Stoica, Ana-Maria Sîngeap, Cătălin Sfarti, Irina Girleanu, Anca Trifan. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. Turk J Gastroenterol 2014; 25(6): 603-610.

Lucrări prezentate și publicate în rezumat în reviste si volume ale unor manifestări științifice naționale și internaționale

Oana Cristina Stoica, Anca Trifan, Irina Gîrleanu, Ana-Maria Sîngeap, Răzvana Dănulescu, Ștefan Chiriac, Camelia Cojocariu, Carol Stanciu. Prevalence and risk factors for Clostridium difficile infection: a retrospective analysis. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 2013; 22 (suppl 1):74.

Oana Stoica, Anca Trifan, Irina Gîrleanu, Carmen Anton, Camelia Cojocariu, Mihaela Dimache, Carol Stanciu. Incidence and risk factors of Clostridium difficile infection in ulcerative colitis patients. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 2014; 23(suppl 1):101.

Oana Stoica, Anca Trifan, Irina Gîrleanu, Carmen Anton, Camelia Cojocariu, Mihaela Dimache, Carol Stanciu. Incidence and risk factors of Clostridium difficile infection in ulcerative colitis patients. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 2014; 23(suppl 1):101.

Anca Trifan, Ana-Maria Sîngeap, Ștefan Chiriac, Tudor Cuciureanu, Oana Cristina Stoica, Carol Stanciu. Indicația chirurgicală în rectocolitele ulcero-hemoragice severe: sunt suficiente criteriile convenționale? Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 2016;25(suppl 2):57-58.

Oana Cristina Stoica, Anca Victorița Trifan, Irina Girleanu, Ana-Maria Sîngeap, Camelia Cojocariu, Carol Stanciu. Incidence and risk factors of Clostridium difficile infection in ulcerative colitis. 22nd United European Gastroenterology Week, 18th-22th October 2014, Vienna, Austria.

O. Stoica, A. Trifan, C. Cojocariu, A.-M. Sîngeap, I. Girleanu, R. Maxim, C. Stanciu. Incidence and risk factors of Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. J Crohns and Colitis 2015; 9(suppl 1): S409.

O. Stoica, C. Stanciu, C. Cojocariu, A.-M. Sîngeap, I. Girleanu, R. Maxim, A. Trifan. Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease and non-inflammatory bowel disease patients. J Crohns and Colitis 2015; 9(suppl 1): S425.

I. Gîrleanu, A.-M. Singeap, C. Cojocariu, O. Stoica, C. Sfarti, A. Trifan. Efficacy of anti-TNF alpha therapy in patients receiving tuberculosis chemoprophylaxis. 8th Congress of ECCO – Inflammatory Bowel Diseases, 14-16th February 2013, Vienna, Austria.

A.M. Singeap, A. Trifan, I. Girleanu, O.C. Stoica, C. Stanciu. Predictive factors for chronic inflammatory bowel diseases in patients presenting with new onset diarrhea. 9th Congress of ECCO – Inflammatory Bowel Diseases, 20-22 February 2014.

Lector invitat la Conferințe naționale

Oana Stoica, Anca Trifan, Irina Gîrleanu, Roxana Maxim, Camelia Cojocariu, Carol Stanciu: „Factorii de risc pentru infecția cu Clostridium difficile la pacienții cu ciroză hepatică spitalizați.”- Prezentare în cadrul mesei rotunde „Infecția cu Clostridium difficile- dificilă!”- Al XXXIV-lea Congres Național de Gastroenterologie, Hepatologie și Endoscopie Digestivă Oradea, 11-14 iunie 2014.

Oana Stoica, Anca Trifan, Irina Gîrleanu, Camelia Cojocariu, Roxana Maxim, Carol Stanciu. Risk factors of Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. 6th Annual Symposium on Inflammatory bowel disease, 25th-27th September 2014, Bucharest.

Capitole de carte

Colita pseudomembranoasă: creștere dramatică în incidență. Oana Stoica, Anca Trifan, Irina Gîrleanu, Ana-Maria Sîngeap, Carol Stanciu. CURS INTENSIV DE BOLI DIGESTIVE, sub redacția Carol Stanciu, Gheorghe Balan, Cristina Prelipcean, Anca Trifan. Editura „Gr. T. Popa” Iași, 2013, ISBN 978-606-544-154-5 pag. 433-422.

Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale. Camelia Cojocariu, Cătălin Sfarti, Oana Stoica, Carol Stanciu, Anca Trifan. BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE, sub redacția Carol Stanciu, Anca Trifan, Ioan Sporea. Editura „Gr. T. Popa” Iași, 2014, ISBN 978-606-544-220-7 pag. 85-99.

Particularitățile infecției cu Clostridium difficile la pacienții cu boli inflamatorii intestinale. Oana Stoica, Anca Trifan, Camelia Cojocariu, Irina Gîrleanu, Carol Stanciu. BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE, sub redacția Carol Stanciu, Anca Trifan, Ioan Sporea. Editura „Gr. T. Popa” Iași, 2014, ISBN 978-606-544-220-7 pag. 265-275.