I.1. Baze anatomo-fizio-patologice 5 [309361]

Cuprins

INTRODUCERE 3

CAPITOLUL I. INFLAMAȚIA. BAZE FIZIOPATOLOGICE 5

I.1. [anonimizat]-patologice 5

I.2. Efectul antiinflamator al turmericului 7

I.3 Efectul antiinflamator al ghimbirului și importanța antioxidanților în organism 9

CAPITOLUL II. COMPRIMATE. COMPRESSI. TABULETTAE 11

II.1DEFINIȚIA COMPRIMATELOR. GENERALITĂȚI 11

II.2. FORMULAREA COMPRIMATELOR 14

II.3.PREPARAREA COMPRIMATELOR 23

II.4.COMPRIMATE PENTRU UZ SPECIAL 30

II.5. CARACTERE. CONTROL. CONSERVARE 32

CAPITOLUL III. COMPRIMATE MASTICABILE 35

III.1.DEFINIȚIE ȘI GENERALITĂȚI 35

III.2. CALEA DE ADMINISTRARE A COMPRIMATELOR MASTICABILE 36

III.3. FORMULAREA COMPRIMATELOR MASTICABILE 37

III.4. PREPARAREA COMPRIMATELOR MASTICABILE 41

III.5. CONTROLUL COMPRIMATELOR MASTICABILE 41

CAPITOLUL IV. TURMERIC-CURCUMA LONGA 45

IV.1. INTRODUCERE ȘI GENERALITĂȚI 45

IV.2. ACȚIUNI FARMACOLOGICE ȘI ÎNTREBUINȚĂRI 47

CAPITOLUL V. GHIMBIR-ZINGIBER OFFICINALE 50

V.1. INTRODUCERE ȘI GENERALITĂȚI 50

V.2. ACȚIUNI FARMACOLOGICE ȘI ÎNTREBUINȚĂRI 52

CAPITOLUL VI. PARTEA EXPERIMENTALĂ 53

VI.1. FORMULAREA COMPRIMATELOR 53

VI.1.1. ALEGEREA PRINCIPIILOR ACTIVE ȘI A EXCIPIENȚILOR 53

VI.1.2. CARACTERIZAREA SUBSTANȚELOR AUXILIARE 54

VI.1.3. FORMULA DE OBȚINERE 62

VI.2. Prepararea comprimatelor masticabile 63

VI.2.1. Metoda de lucru 63

VI.2.2. Controlul calitații pe parcursul procesului de obținere 64

CAPITOLUL VII. CONTROLUL CALITAȚII COMPRIMATELOR MASTICABILE CU GHIMBIR SI TURMERIC 69

VII.1. Controlul organoleptic 69

VII.2. Determinarea uniformitații masei 71

VII.3. Rezistenta mecanică și diminsiunea comprimatelor 73

VII.4. Dezagregarea comprimatelor masticabile 76

VII.5. Friabilitatea 78

CONCLUZII 81

BIBLIOGRAFIE 82

INTRODUCERE

Lucrarea de față își propune studierea și prepararea în laboratorul de Tehnică Farmaceutică al Facultății de Farmacie a [anonimizat] o [anonimizat] o cedare rapidă a substanței active. [anonimizat], [anonimizat].

Antioxidanții sunt folosiți frecvent în suplimentele dietetice cu scopul de a menține sănătatea organismului și de a preveni boli grave precum cancerul sau bolile vasculare coronariene.

[anonimizat], cât și a altor afecțiuni inflamatorii.

Scopul acestei lucrări a fost obținerea unei forme farmaceutice dozate pentru administrare orală cu efect antioxidant și antiinflamator.

[anonimizat] (AINS) care produc ulcere de tract intestinal la 10-30% dintre pacienții care le utilizează pe termen lung.

[anonimizat] a durerii. [anonimizat] 400-600 mg, în cazul în care este singurul agent antiinflamator folosit. [anonimizat]. [anonimizat].

Extractul de rădăcină de ghimbir are și el beneficii în tratarea multor afecțiuni inflamatorii cum ar fi : artrita reumatoidă, osteoartrita, mialgia. Dozajul zilnic este de 500 mg de ghimbir standardizat la un conținut de 5% de gingerol. Efectele adverse sunt rare, dacă apar acestea includ arsuri gastrice.

Comprimatele masticabile sunt comprimate orale cu eliberare rapidă, destinate a fi mestecate și apoi înghițite de către pacient.

Dat fiind modul de administrare, comprimatele masticabile trebuie formulate astfel încât să aibă un gust plăcut și să poată fi mestecate și înghițite cu ușurință.

Rolul cel mai important în formularea comprimatelor masticabile îl are substanța medicamentoasă, deoarece în funcție de caracteristicile acesteia se vor alege excipienții compatibili și metoda de obținere a comprimatelor.

Obiectivul principal al lucrării a fost acela de a formula, prepara și a evalua comprimatele masticabile conținând turmeric si ghimbir, prin tehnicile însușite în anii de studiu.

CAPITOLUL I. INFLAMAȚIA. BAZE FIZIOPATOLOGICE

I.1. Baze anatomo-fizio-patologice

Inflamația reprezintă un răspuns prompt al organismului la acțiunea unor factori din mediul extern sau intern asupra acestuia. Din punct de vedere fiziologic, este o reacție neurotropă,vasculară și metabolică ce are următoarele cauze:

-microbiologice: bacterii, virusuri, fungi, paraziți;

-imunologice: reacția antigen-anticorp, eliberarea de citokine în organism;

-chimice: substanțele iritante;

Semnele clinice ale inflamației sunt:

-vasodilatație la nivelul țesutului inflamat;

-creșterea permeabilității capilare ce face ca lichidul să extravazeze în spațiile interstițiale cu apariția tumefacției;

-căldura locală datorită eliberării unor mediatori proinflamatori și a unor enzime lizozomale;

-durere datorată stimulării terminațiilor nervoase de la nivelul țesutului inflamat;

Tipuri de inflamație:

Inflamația acută

Inflamația cronică

În inflamația acută predomină următoarele tulburări:

Tulburări metabolice care constau în exacerbarea proceselor biochimice în focarul inflamator,datorită glicolizei anaerobe ,enzimelor proteolitice și lipolitice acumulate la acest nivel;

În focar se acumulează metaboliți acizi și mediatori ai inflamției (serotonina, histamina, bradikinina, prostaglandine);

Tulburări vasculare: creșterea permeabilității arteriolelor și capilarelor, urmată de extravazarea plasmei în spațiile interstițiale;

Procesele morfologice care constau în faptul că leucocitele neutrofile inițiale și apoi monocitele, fagocitele și limfocitele migrează către focarul inflamator și fagocitează resturile celulare;

Procesul de regenerare este cel care se poate finaliza cu vindecarea completă sau cu apariția țesutului de granulație;

Aceste procese constau în: proliferarea țesutului conjunctiv, formarea de noi vase de sânge, apoi apariția țesutului de granulație.

Inflamația cronică se deosebește de cea acută prin faptul că aici predomină procesele proliferative, iar procesele exudative sunt mult mai reduse. ( Maria Sajin, Adrian Costache, Curs de Anatomie Patologică, ed. a-2-a, București 2005)

Inflamațiile cronice sunt întâlnite în bolile reumatice.

Tipuri de boli reumatice:

Boli articulare și viscerale cu caracter inflamator:

reumatism articular acut;

reumatism secundar inferior;

poliartrita reumatoidă ;

spondilita anchilozantă ;

Boli reumatismale cu caracter degenerative (artroze):

gonartroza;

coxartroza;

Boli inflamatorii abarticulare (afectează celelalte structuri componente ale articulației)

tendinite;

bursite;

sinovite;

tenosinovite;

Manifestări articulare de tip reumatic în alte boli: colagenoze, artrita psoriazică, artrite alergice.

(Maria Sajin, Adrian Costache, Curs de anatomie patologică, Ed. a II-a, 2005)

(Butcovan D., Morfopatologie generală și specială)

I.2. Efectul antiinflamator al turmericului

Efectul antiinflamator al turmericului se datorează curcuminei, una din componentele active ale sale. Sute de studii au arătat că are efecte comparabile cu substanțe medicamentoase antiinflamatoare puternice (ibuprofen, hidrocortizon, fenilbutazona), fără a avea efectele negative ale acestora asupra organismului uman. Efectul antiinflamtor al curcuminei se datorează capacității acestui polifenol de a inhiba activitatea unor enzime ce joacă un rol important în producerea și menținerea inflamației la nivel cronic. ( Dicționarul plantelor de leac, Ed. a 2-a rev., Ed. Călin, 2008).

Figura 1-Rizom de turmeric

A fost demonstrată capacitatea curcuminului de a regla numeroși factori precum citokine, kinaze proteice , molecule de adeziune, molecule redox și enzime cauzatoare ale inflamației. A fost dovedit faptul că procesul inflamator are un rol major în majoritatea bolilor cronice, precum cele neurodegenerative, cardiovasculare, pulmonare, metabolice, autoimune. Toate acestea, combinate cu siguranța farmacologică și cu costul redus, fac din turmeric un agent foarte utilizat și eficient. ( Deguchi A, Curcumin targes in inflammation and cancer).

Acțiunea curcuminei în afecțiunile articulare

Artrita este o stare patologică datorată inflamației articulare ce are următoarele simptome: durere, tumefacție, temperatură locală crescută, înroșirea tegumentelor și impotența funcțională a articulației implicate. Cele mai frecvente tipuri de artrită sunt: guta, osteoartrita, artrita reumatoidă.

Guta apare ca răspuns la prezența cristalelor de urat sodic monohidrat în articulații, oase și țesuturi moi și se tratează cu agenți antiinflamatori nesteroidieni și cu colchicină. Pe lângă stoparea crizelor acute de gută, toate acestea au și efecte secundare severe, care nu apar în cazul folosirii medicamentelor de origine naturală conținând curcumină.

Osteoartrita apare din cauza leziunilor unui cartilaj articular , induse de o combinație de factori genetici, biochimici, metabolici. În mod normal, această afecțiune se tratează cu analgezice, cu agenți antiinflamatori nesteroidieni sau prin terapii intraarticulare .

Artrita reumatoidă este o afecțiune proinflamatoare cronică caracterizată prin hiperplazia celulelor fibroblastice sinoviale .Întrucât tratamentele pentru artrită nu sunt foarte eficiente, produc efecte secundare substanțiale și sunt relativ costisitoare, este utilă folosirea produselor naturale care nu prezintă niciunul din aceste dezavantaje, oferind noi posibilități de tratament. Conform unui mare număr de studii, curcuminul are mare potențial în tratamentul artritei prin efectul antiinflamator foarte puternic inhibând citokinele inflamatorii, enzimele inflamatoare, metaloproteazele matriceale neutre, acțiuni prin care sunt reduse durerile și are loc creșterea mobilității articulațiilor afectate.( Everett PC, Preclinical assessment of curcumin as a potential therapy for B-CLL).

Figura 2-Mecanismul inflamației în artrită

I.3 Efectul antiinflamator al ghimbirului și importanța antioxidanților în organism

Studii recente au comparat extractul de ghimbir cu medicamentele obișnuite, betametazona și ibuprofenul în tratamentul osteoartritei și al artritei reumatoide. Deși ibuprofenul este un remediu cunoscut împotriva durerii, în aceste studii nu s-a putut demonstra niciun efect asupra producției de citokine. Citokinele sunt substanțe care reglează sistemul imun și intervin în mecanismele inflamației. În aceste studii, atât betametazona, cât și extractul de ghimbir au redus citokinele în cantitați comparabile. În cadrul testului “in vitro” , autorii au arătat că “extractul de ghimbir a fost un agent antiinflamator la fel de eficient ca și betametazona. Deși betametazona a fost folosită timp de decenii, ea este asociată multor efecte secundare grave printre care: tulburări de vedere, creștere în greutate, edeme, dificultăți respiratorii, afectare cardiacă, creșterea tensiunii arteriale.

Ghimbirul, în schimb, este un puternic antiinflamator și este sigur în utilizare. Ghimbirul blochează formarea unor compuși inflamatori precum prostaglandine și leucotriene și are în plus și efecte antioxidante.

Substanțele antioxidante au rolul de a neutraliza substanțele periculoase pentru organism. Antioxidanții au un rol primordial în menținerea sănătății, previn îmbătrânirea prematură, bolile cardiovasculare, cancerul și elimină radicalii liberi. (James A. Duke, Farmacia verde).

Radicalii liberi sunt atomi sau grupuri de atomi care dacă nu sunt ținuți sub control de antioxidanți, pot afecta sistemul imunitar putând duce la diferite afecțiuni degenerative. Antioxidanții sunt molecule stabile care furnizează eletronul lipsă radicalului liber, neutralizându-i acțiunea și reducând capacitatea lui de alterare a celulelor din organism.

Figura 3-Neutralizarea radicalului liber

Antioxidanții leagă radicalii liberi, adică reacționează chimic cu ei, formând noi molecule stabile din punct de vedere chimic. Astfel ei sunt împiedicați să distrugă moleculele altei substanțe sau ADN-ul din celule. Practic, antioxidanții readuc echilibrul chimic la nivel celular și previn unele reacții chimice haotice care ar putea fi provocate de radicalii liberi. În felul acesta ei ne feresc de boli, de îmbătrânirea prematură și elimină o parte din toxinele produse în organism. ( Butcovan D., Morfopatologie generală și specială)

Atât ghimbirul, cât și turmericul sunt surse importante de antioxidanți.

Efectul antioxidant al turmericului

Turmericul conține curcuminoide, substanțe biologice active care se găsesc în curcumină și care au proprietăți antioxidante puternice. Acestea neutralizează efectele dăunătoare ale radicalilor liberi și apără organismul de bacterii. Spre deosebire de alte medicamente care au efecte adverse serioase, curcuminul nu este toxic. ( Deguchi A., Curcumin targes in inflammation and cancer)

Efectul antioxidant al ghimbirului

Ghimbirul contribuie la reducerea stresului oxidativ cauzat de vârstă, datorită antioxidanților pe care îi conține. Nivelul ridicat de antioxidanți din ghimbir este întrecut doar de cel din rodie și din anumite fructe de pădure. Ghimbirul conține o substanță numită gingerol, care pe lângă efectele antiinflamatoare descrise mai sus are și proprietați antioxidante, scăzând nivelul radicalilor liberi din organism. Radicalii liberi afectează membranele celulare prin procesul de peroxidare a lipidelor din structura lor. Gingerolul are și proprietatea de a reduce degradarea glutationului, un antioxidant foarte puternic al organismului. ( Florentin Craciun, Mircea Alexan, Carmen Alexan, Ghidul plantelor medicinale uzuale, Ed. Științifică, 1992).

CAPITOLUL II. COMPRIMATE. COMPRESSI. TABULETTAE

II.1DEFINIȚIA COMPRIMATELOR. GENERALITĂȚI

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conțin doze unitare din una sau mai multe substanțe active și substanțe auxiliare, obținute prin comprimarea materialului pulverulent și destinate administrării interne sau externe.

Comprimatele au, în general, formă de cilindru aplatizat cu bazele mai mult sau mai puțin biconvexe, alteori sunt sferice, având diametrul de 0.5-0.7 cm și masa de 0.1-1 gram.

Anumite tipuri de comprimate sunt înghițite întregi, altele după ce sunt mestecate, altele sunt dizolvate sau dispersate în apă înainte de administrare, iar altele sunt menținute în cavitatea bucală, unde este eliberată substanța activă. (F.R., ed. X, supl. 2004, Eu.Ph.,ed.4, supl.4.1, 2003).

Istoricul comprimatelor

Aproximativ 40% din producția totală de medicamente este reprezentată de comprimate . Prin urmare este cea mai utilizată formă farmaceutică, dezvoltarea sa fiind legată de inventarea mașinii de comprimat. Prima mașină de comprimare s-a inventat în anul 1843, ulterior aceasta a fost perfecționată, obținându-se mașini din ce în ce mai performante.

Pentru prima dată comprimatele au fost oficializate în Farmacopeea Britanică în anul 1885, apoi în Farmacopeea Americană și în cea Franceză.

În Farmacopeea Română comprimatele sunt oficializate pentru prima dată în ediția a 5- a în anul 1943.

Avantajele comprimatelor:

Dozarea precisă a substanței active .

Prepararea în industrie cu randamente de producție ridicate, cu preț de cost relativ redus.

Au volum redus raportat la substanța activă din compoziție.

Suprafața de contact cu mediul extern este mai mică decât în cazul pulberilor.

Sunt ușor de administrat.

Există posibilitatea de a corecta gustul și mirosul utilizând substanțe auxiliare potrivite.

Se pot fracționa dozele datorită liniilor de divizare ce se pot aplica pe suprafața comprimatelor.

Sub formă de comprimate pot fi prelucrate multe substanțe active, în special cele mai puțin solubile .

Există posibilitatea realizării de comprimate cu cedare imediată, întarziată sau prelungită.

Prin acoperirea comprimatelor cu un înveliș adecvat se poate proteja substanța activă instabilă, se poate masca gustul neplăcut al unor substanțe active, se poate dirija acțiunea medicamentului în anumite porțiuni ale tubului digestiv.

Prezintă formă estetică de prezentare și condiționare.

Conservare bună datorită absenței umidității

Dezavantajele comprimatelor:

Dificultatea unor bolnavi (bătrâni sau copii) de a înghiți comprimatele.

Absorbția depinde de viteza de dezagregare , fiind inferioară absorbției pulberilor.

Pot fi iritante pentru mucoasa tubului digestiv, în special dacă au în conținut substanțe solubile .

Preformularea și formularea comprimatelor necesită studii aprofundate, trebuind asigurate desfacerea lor și eliberarea subsțantelor active în tubul digestiv.

Sunt necesare aparate speciale, cât și condiții corespunzătoare pentru preparare.

Doar unele substanțe medicamentoase rezistă presării în compactare densă, din cauza naturii amorfe sau a densității mici. ( Șaramet, G., Lupuleasa D., Forme farmaceutice solide 2013).

Clasificare:

Comprimatele farmaceutice se clasifică după mai multe criterii:

După numărul de substanțe active:

Comprimate simple care conțin o singură substantă activă;

Comprimate compuse care conțin mai multe substanțe active ;

După calea de administrare:

Comprimate de uz intern;

Comprimate de uz extern;

Comprimate de uz parenteral;

După modul de întrebuințare:

a) Comprimate perorale- sunt comprimate care se înghit și absorbția substanțelor active are loc în tractul digestive (stomac, intestin). În această categorie intră:

Comprimate perorale propriu-zise – sunt comprimate care se înghit sau se dizolvă in apă înainte de deglutiție.

Comprimate masticabile – sunt comprimate care se sfărâmă sau se dizolvă în cavitatea bucală, fiind înghițite ulterior. Aceste comprimate conțin îndulcitori și aromatizanți care sunt necesari acestui mod de administrare deoarece dezagregarea are loc în procent mare în cavitatea bucală.

Comprimate cu acțiune prelungită – sunt comprimate care conțin substanțe active a căror eliberare are loc treptat.

Comprimate efervescente – sunt comprimate care conțin substanțe cu caracter acid și substanțe cu caracter bazic care în mediul apos produc efervescență prin eliberare de dioxid de carbon. Comprimatele efervescente sunt administrate numai după dizolvare în apă .

b) Comprimate orale -sunt utilizate pentru efect topic în cavitatea bucală sau comprimate ale căror substanțe medicamentoase trec în circulația sistemică direct din cavitatea bucală.

Comprimate sublinguale, care se administrează sublingual deoarece mucoasa sublinguală este puternic vascularizată , la acest nivel realizându-se o absorbție sistemică ridicată.

Comprimate bucale care au un efect local , fiind administrate pentru diferitele afecțiuni ale mucoasei bucale(stomatite, glosite).

Comprimate pentru uz parenteral care sunt obținute în condiții de preparare sterile. Din acestă categorie fac parte :

Comprimate hipodermice

Comprimate subcutanate

d) Comprimate pentru uz extern- sunt comprimate care se administrează extern după dizolvare pe epitelii sau în diferite cavități. În această categorie intră:

Comprimate pentru soluții de uz extern ;

Comprimate oftalmice care se aplică pe mucoasa oculară;

Comprimate vaginale ;

Comprimate uretrale

(Popovici, I., Lupuleasa D., Tehnologie Farmaceutică vol.3 2009; Farmacopeea Română, ed. X, 1993)

II.2. FORMULAREA COMPRIMATELOR

Pentru obținerea comprimatelor utilizăm:

Substanțe medicamentoase ;

Substanțe auxiliare.

Substanțe medicamentoase.

Un număr mare de substanțe active, solide, de consistență moale sau lichidă sunt prelucrate sub formă de comprimate . Deoarece un număr foarte mare de subtanțe active se pretează comprimării directe, pentru obținerea comprimatelor este necesară folosirea diverșilor auxiliari . Posibilitatea comprimării directe depinde de mai mulți factori:

Gradul de aderență al particulelor substanțelor respective ;

Forma cristalină.

Pentru comprimarea directă se folosesc substanțe care cristalizează în sistemul cubic .

Substanțe auxiliare .

La prepararea comprimatelor se utilizează diferiți auxiliari : diluanți, aglutinanți, dezagreganți, lubrifianți, coloranți, edulcoranți, stabilizanți.

Excipienții diluanți sunt auxiliari utilizați atunci când cantitatea de substanță activă este insuficientă pentru a obține comprimate de o mărime corespunzătoare.

Diluanții uitilizați la prepararea comprimatelor trebuie să prezinte următoarele proprietăți:

inerție chimică;

inerție fiziologică;

să nu fie toxici;

să se preteze prelucrării prin comprimare; ( Șaramet, G., Lupuleasa D., Forme farmaceutice solide, 2013).

Principalii diluanți utilizați la obținerea comprimatelor sunt :

Acidul boric este solubil în apă la cald, are și proprietăți lubrifiante și este diluantul utilizat pentru obținerea comprimatelor de uz extern.

Amidonul se prezintă sub formă de substanță albă, este inert chimic și este avantajos economic.

Celuloza microcristalină este diluant, liant, dezagregant și conferă o rezistență mecanică bună comprimatelor respective .

Clorura de sodiu este utilizată în special pentru obținerea comprimatelor parenterale datorită solubilității în apă și datorită posibilității de a fi utilizată ca izotonizant.

Fosfatul de calciu este utilizat ca diluant, dar are și proprietăți absorbante față de unele uleiuri.

Glucoza este un diluant folosit frecvent pentru prepararea comprimatelor de supt, deoarece se dizolvă lent și are gust plăcut.

Lactoza se prezintă sub forma de pulbere albă, solubilă în apă, fiind excipientul cel mai des utilizat pentru obținerea comprimatelor . În practică se utilizează două varietăți de lactoză: lactoza anhidră și lactoza hidratată. Un dezavantaj al utilizării lactozei este faptul că rezultă comprimate dure cu timp de dezagregare ridicat .

Manitolul este un diluant solubil pentru obținerea comprimatelor pentru supt, comprimate de mestecat sau alt tip de comprimate orale. Manitolul este recomandat pentru obținerea comprimatelor parenterale datorită rezistenței acestuia la temperaturi ridicate de sterilizare.

Pulberea de cacao este utilizată mai ales la obținerea comprimatelor de supt, unde se asociază de obicei cu zahăr și amidon. Datorită autooxidarii, această substanță poate râncezi în timp, determinând un gust și un miros neplăcut al comprimatelor respective.

Zaharoza se folosește în special pentru comprimatele de supt sau sublinguale, deoarece se dizolvă lent și cedează treptat substanța. Utilizarea zaharozei ca excipient are următoarele avantaje :

Aderenta ridicată față de piesele mașinii de comprimat ;

Comprimatele rezultate sunt dure, având un timp de dezagregare ridicat.

Excipienți aglutinanți (lianți)

Au rolul de a mări aderența între particulele substanțelor utilizate la obținerea comprimatelor. În alegerea unui aglutinant bun trebuie studiată compatibilitatea liantului cu alte componente din formula comprimatului, astel încât să nu fie influențată defavorabil dezagregarea. Aglutinanții, ca și diluanții trebuie să fie inerți din punct de vedere chimic și terapeutic. Pentru realizarea aglutinării se pot utiliza: soluții lichide (pentru granularea umedă) sau substanțe solide (pentru granularea uscată).

2.1) Aglutinanți utilizați pentru granulare umedă:

Pentru aglutinarea umedă se pot utiliza: soluții, solvenți sau geluri.

Solvenți

Dintre solvenții utilizați pentru aglutinare amintim apa , acetonă, alcool, care în mod normal nu pot fi considerați aglutinanți, dar care prin dizolvare pot conferi amestecului de pulberi proprietăți adezive.

Amidonul se utilizează sub formă de mucilag și este unul dintre aglutinanții cei mai utilizați în industria farmaceutică. Are proprietăți aglutinante bune, însă prezintă dezavantajul creșterii timpului de dezagregare.

Amidonul solubil este un produs obținut prin hidroliza partială a amidonului de cartof în mediu acid la o temperatură de 30⁰ C. Acest produs nu se dizolvă în apă la rece, dar prin fierbere 1-2 minute dă o soluție coloidală cu bune proprietăți aglutinante.

Gelatina – se utilizează sub formă de soluție apoasă sau hidroalcoolică în concentrații cuprinse între 5-25%. Gelatina conferă comprimatelor respective o rezistență mecanică bună, dar întârzie semnificativ dezagregarea comprimatelor respective.

Glucoza – se utilizează sub formă de soluție apoasă sau hidroalcoolică în concentrații de 25-50%;

Lactoza – se utilizează sub formă de soluție, singură sau în asociere cu zahărul, fiind indicată mai ales pentru comprimatele care conțin săruri de alcaloizi;

Manitolul și levuloza – au proprietăți asemănătoare sorbitolului și sunt utilizate ca și acesta pentru obținerea comprimatelor de uz diabetic;

Sorbitolul – se utilizează sub formă de soluție 70%, dar datorită higroscopicității are utilizare limitată;

Zaharoza – se utilizează sub formă de sirop 50-60% și este indicată mai ales pentru comprimatele cu dezagregare lentă. Uneori zahărul se poate utiliza pulverizat în amestec cu substanțele medicamentoase, după care se adaugă apa, realizând aglutinarea amestecului urmată apoi de granulare;

Tot pentru aglutinarea umedă se mai pot utiliza și următoarele geluri:

– gel de carbopol 934 10%;

– gel de hidroxietilceluloză 4%;

– gel de carboximetilceluloză 6%;

și următoarele mucilagii:

– mucilag de alcool polivinilic 5%;

– mucilag polivinilpirolidonă 5%;

– mucilag metilceluloză 4%

2.2) Aglutinanți utilizați pentru aglutinarea uscată;

Pentru comprimarea direct, cât și pentru granularea uscată cu ajutorul brichetării se utilizează diferiți aglutinanți și anume:

Polietilengligolii – sunt utilizați în procent de 15-20% sub formă de soluție sau pulbere fină. Ca aglutinanți la comprimarea directă se utilizează PEG 4000 și PEG 6000, ultimul având dezavantajul că influențează negativ dezagregarea crescând duritatea comprimatelor.

Celuloza microcristalină (Avicel) – este un aglutinant utilizat în amestec cu gel de hidroxid de aluminiu și celuloză microcristalină, având bune proprietăți liante.

Acidul stearic. Parafina. Untul de cacao. Sunt de asemenea aglutinanți utilizați la acest mod de granulare, mai ales pentru obținerea comprimatelor de supt.

Excipienți dezagreganți.

Dezagreganții au rolul de a desface comprimatul în următorul mod: comprimatul în granule, iar ulterior granulele în pulberi fine. Dezagregarea este procesul invers aglutinării. În funcție de viteza dezagregării, avem următoarele tipuri de excipienți dezagreganți:

-dezagreganți rapizi (metilceluloză, amidon) care produc o dezagregare rapidă a comprimatului și anume de 1-10 minute;

-dezagreganți mijlocii (alginați de sodiu, calciu, gelatină, bentonită) care produc dezagregarea comprimatului în aproximativ 1 oră;

-dezagreganți cu efect retard (antidezagreganți) care prelungesc timpul de dezagregare a comprimatelor peste o oră. Din această categorie menționăm: carbopolul, polietilenglicolii (4000; 6000).

În continuare vom prezenta următorii dezagreganți utilizați la prepararea comprimatelor:

Acid alginic și alginatul de calciu sunt substanțe insolubile în apă, dar prin îmbibare cu apă își măresc volumul, factor care contribuie la dezagregarea comprimatelor. Pentru a crește viteza de dezagregare este recomandată asocierea cu Aerosil sau Carboximetilceluloză sodică;

Agar-agarul – este utilizat în concentrație de 3-5%, dar comprimatele rezultate au un aspect mat și o nuanță spre cenușiu;

Amidonul – este cel mai utilizat dezagregant și se utilizează în procente cuprinse între 5-20% raportat la masa comprimatului. Pentru o dezagregare eficientă este important ca amidonul să fie distribuit în masa comprimatului în următorul mod:- 25-50% intragranular;- 50-75% intergranular.Cantități mari de amidon scad timpul de dezagregare, dar scad și rezistența mecanică a comprimatului.

Carboximetilceluloza sodică – se utilizează în concentrații de 2-3% sub formă de pulbere adăugată în amestecul de pulberi din compoziția amestecului de comprimat.

Gelatina – se utilizează în concentrație de 10%, deoarece nu prezintă o creștere considerabilă a volumului în prezența apei.

Amestecuri efervescente – sunt utilizate la obținerea comprimatelor efervescente și se impune ca substanțele componente să fie solubile în apă. Amestecul efervescent se utilizează în general pentru obținerea comprimatelor care au un timp de dezagregare mare.

Substanțe tensioactive – sunt substanțe cu caracter amfifil care favorizează pătrunderea apei în comprimat și umectarea substanțelor hidrofobe (substanțe auxiliare sau substanțe active) facilitând astfel dezagregarea. Ca substanțe tensioactive pot fi utilizate: laurilsulfatul de sodiu, Tween, dioctilsulfosuccinat de natriu . Substanțele tensioactive se pot adăuga fie în lichidul de granulare ,fie sub formă de soluții alcoolice adăugate peste amidonul utilizat ca dezagregant, după care amestecul se usucă și se atomizează. ( I. Popovici, D. Lupuleasa, Tehnologie Farmaceutică vol. 3)

4.Excipienți lubrifianți

Sunt auxiliari care ajută la curgerea amestecului de pulberi, asigurând o umplere uniformă a matriței, evitând aderarea pulberilor de matriță și ponsoane, dar asigură și evacuarea comprimatului din matriță. Lubrifianții formează la suprafața particulelor și comprimatelor un film uniform care diminuează frecarea. ( Șaramet, G., 2013).

Lubrifianții au efect antagonist față de lianți.

Pentru a mări efectul lubrifianților se recurge deseori la asocierea dintre lubrifianți aparținând diferitelor categorii, de exemplu: un lubrifiant propriu-zis plus un glisant, un glisant plus un antiaderent.

Lubrifianții sunt utilizați în general în procente cuprinse între 1-5%. Curgerea materialului pentru comprimat este influențată și de umiditatea materialului, de aceea se impune ca în procesul de obținere a comprimatelor materialul pulverulent utilizat să aibă umiditatea cuprinsă între anumite limite. Câteva exemple de lubrifianți:

Acidul stearic. Stearina. Se utilizează ca lubrifiant în concentrație de 1-2%, dar prezintă dezavantajul că mărește timpul de dezagregare al comprimatelor. Stearina se adaugă sub formă de pulbere fină sau de soluție eterică care este dispersată peste suprafața pulberii sau granulelor respective.

Amidonul. Este un lubrifiant utilizat des, având proprietăți lubrifiante de două ori mai puternice decât talcul și polietilenglicolul 6000. Pentru a realiza o curgere bună este importantă utilizarea unui sort de amidon care să nu aibă o umiditate mai mult decât 5%. Proprietățile lubrifiante cresc proporțional cu cantitatea utilizată. În practică amidonul se utilizează în procente de până la 10%. Pentru a îmbunătăți caracteristicile reologice ale amestecului de pulberi, amidonul se poate utiliza în amestec cu alte substanțe, de exemplu: cu oxid de Magneziu 0,5% sau cu stearină 3-10%.

Caolinul. Este un hidrosilicat de aluminiu natural purificat care poate să fie utilizat ca lubrifiant ca atare sau în asociere cu alți lubrifianți, de exemplu: stearat de calciu și magneziu în concentrație de 20-25% sau cu parafină solidă și stearină în concentrație de 15% crescând astfel acțiunea lubrifiantă.

Grăsimi. Uleiuri. Geluri. Lubrifianții grași au în general bune efecte lubrifiante, dezavantajul fiind metoda greoaie prin care acești auxiliari sunt introduși în amestecul de pulberi. În general acest tip de lubrifianți sunt dizolvați în eter, operație greoaie, dificilă și cu cost economic ridicat. Din această categorie amintim următorii excipienți: untul de cacao, untul de cocos, ceara de albină.

Lubrifianți solubili. Sunt utilizați în general la prepararea comprimatelor solubile, mai ales a comprimatelor efervescente. Dintre lubrifianții utilizați în acest scop amintim: laurilsulfatul de sodiu care are bune proprietăți reologice, favorizează dezagregarea și nu influențează negativ rezistența mecanică. Alți lubrifianți din această categorie sunt polietilenglicolii care se utilizează sub formă de pulberi foarte fine care se adaugă amestecului de pulberi.

Siliconi. Sunt auxiliari utilizați sub formă de uleiuri în concentrații de 1-2% sau sub formă de emulsii. Pentru a crește efectul siliconilor, uneori sunt utilizați în asociere cu alți lubrifianți, de exemplu: stearatul de magneziu sau talc. Un avantaj important al utilizării siliconilor este că prezintă inerție chimică față de majoritatea substanțelor medicamentoase formulate sub formă de comprimate.

Talcul. Este cel mai utilizat lubrifiant. În F.R. X proporția de talc utilizată la fabricarea comprimatelor este limitată la cel mult 3%. Dezavantajul utilizării acestei substanțe este că provoacă intern granuloame, dezavantaj întâlnit la toți silicații. Talcul se utilizează de obicei în amestec cu alți lubrifianți:

– talc / aerosil /stearat de magneziu 8/1/1;

– stearat de magneziu / talc 1/9;

– emulsii silicon / aerosil /talc 2/1/7.

Chiar atunci când se utilizează în amestec cu alți lubrifianți, procentul total de lubrifianți care conține talc nu poate depăși 3%.

Uleiuri minerale. Dintre uleiurile minerale cel mai utilizat este uleiul de parafină în concentrație de 1-2% adăugat peste materialul pulverulent dizolvat în eter. Un amestec cu bune proprietăți lubrifiante conținând ulei mineral este următorul: ulei de parafină 0,5% , talc 3%. (

5. Alte componente ale comprimatelor

5.1) Coloranți

Coloranții utilizați pentru obținerea comprimatelor sunt substanțe avizate de Ministerul Sănătății și de asemenea utilizați și în industria alimentară. Majoritatea comprimatelor sunt de culoare albă, dar uneori se preferă utilizarea diferiților coloranți cu scopul de a fi mai ușor identificate anumite comprimate. Un colorant este acceptat pentru obținerea comprimatelor dacă îndeplinește următoarele condiții:

– inerție chimică și fiziologică;

– lipsă de toxicitate;

– solubilitate în apă;

– să aibă putere colorantă în concentrații cât mai mici;

– stabilitate în prezența luminii și temperaturii;

– compatibilitate cu cât mai multe substanțe medicamentoase active sau auxiliari;

– să nu prezinte miros și gust dezagreabil;

– stabilitate față de oxidări, reduceri și variații ale pH-ului;

– preț scăzut .

Coloranții cei mai utilizați pentru obținerea comprimatelor sunt: roșu de amarant, indigotină, galben de tartrazină, albastru de metilen, pioctanină etc. Încorporarea coloranților se face fie sub formă de pulberi foarte fine, fie după dizolvarea într-un solvent potrivit sub formă de soluție apoasă sau alcoolică.(Popovici, I., Lupuleasa D. Tehnologie Farmaceutică vol. 3 2009)

5.2) Aromatizanți

Sunt auxiliari utilizați în mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale (masticabile, comprimate de supt). Adăugarea acestor auxiliari se realizează fie sub formă de pulberi foarte fine, fie dizolvați în solvenți potriviți.

5.3) Edulcoranți

Sunt auxiliari foarte importanți pentru obținerea comprimatelor orale. Din această categorie amintim câțiva dintre cei mai utilizați edulcoranți: zahăr, manitol, sorbitol, ciclamat de sodiu, aspartan, zaharină etc.

5.4) Stabilizanți

Sunt auxiliari utilizați cu scopul de a crește stabilitatea substanțelor medicamentoase. În această categorie amintim următoarele tipuri de auxiliari utilizați cu scopul de a crește stabilitatea substanțelor active și anume: substanțe tampon, antioxidanți, adsorbanți utilizați mai ales pentru substanțele care sunt sensibile la umiditate, sau la acțiunea acidului clorhidric din sucul gastric (carbonat de calciu, citrat de calciu etc.) ( Popovici I., Lupuleasa D. Tehnologie Farmaceutică, vol. 3)

II.3.PREPARAREA COMPRIMATELOR

Comprimatele farmaceutice se obțin prin două moduri:

– prin comprimarea directă;

– comprimare prin intermediul granulării.

Comprimarea directă. Pentru acest mod de comprimare se utilizează doar substanțe care cristalizează în sistemul cubic.

Comprimarea prin intermediul granulării. Majoritatea comprimatelor farmaceutice se obțin utilizând acest mod de comprimare.Fazele importante ale acestui proces:

– uscarea substanțelor active;

– pulverizarea componentelor;

– amestecarea pulberilor;

– granularea;

– uscarea granulatului și amestecarea cu auxiliari lubrifianți;

– comprimarea.

Uscarea, pulverizarea și amestecarea pulberilor

Aceste operații sunt etape premergătoare obligatorii în procesul de comprimare, în care se urmărește obținerea unui amestec de particule cu dimensiuni cât mai apropiate, respectiv cu grad de omogenitate ridicat.

Granularea. Este operația prin care amestecul de pulberi este transformat în agregate de particule. Prin granulare se realizează o creștere a coeziunii particulelor din amestecul de granule, crește mobilitatea particulelor și de asemenea se îmbunătățește curgerea amestecului. Procesul de granulare cuprinde două faze distincte:

– faza de agregare (când amestecul de particule în prezența lianților se transformă într-o masă aderentă);

– faza de dispersare (când masa respectivă este transformată în granule).

Granularea poate avea loc în două moduri:

– pe cale uscată;

– pe cale umedă.

Pentru ca un granulat să fie corespunzător, în procesul de comprimare este nevoie să îndeplinească următoarele condiții:

– granulele să fie uniforme;

– să aibă mobilitate acceptabilă;

– să aibă rezistența mecanică corespunzătoare;

– să fie potrivite ca dimensiune ;

– să aibă o dezagregare corespunzătoare.

2.1) Granularea pe cale uscată

Operația constă în transformarea amestecului de pulberi în comprimate cu volum mare denumite brichete, urmată de mărunțirea acestora până la dimensiuni corespunzătoare sitelor III-IV și îndepărtarea surplusului de pulberi care va fi granulat ulterior.

Acest mod de granulare este utilizat pentru substanțele termolabile, dar și pentru cele care sunt sensibile în prezența umidității.

2.2) Granularea pe cale umedă

Acest mod de granulare presupune următoarele faze:

– umectarea pulberilor;

– transformarea masei în granulate;

– uscarea și omogenizarea granulatelor;

– separarea granulelor de pulberi.

Umectarea amestecului. Operația se realizează cu diferite soluții aglutinante sau solvenți (apă, alcool ) ,urmată de dispersarea amestecului astfel obținut prin trecerea acestuia prin site sau plăci perforate cu diametrul cuprins între 0,8-1,5 mm. Cantitatea aglutinantului utilizat are o importanță deosebită, deoarece influențează calitatea granulatului în următorul mod:

– o cantitate insuficientă de aglutinant dă granule sfărâmicioase;

– o cantitate prea mare de aglutinant dă granule dure.

b)Transformarea masei în granulat. Operația se realizează prin diferite modalități, și anume:

– prin presare, când masa de material este transformată în granule sub acțiunea unei presiuni mecanice care o determină să traverseze o suprafață perforată (sită, placă).

Operația se poate realiza atât manual, cât și mecanic cu ajutorul granulatoarelor:

– prin agitare, când materialul supus granulării este mișcat deasupra unei site;

– prin tăiere – operația este realizată prin trecerea masei printr-un disc perforat.

În practică se utilizează diferite tipuri de granulatoare și anume:

b.1) Granulatoare cu viteză redusă. În această categorie se încadrează următoarele tipuri de granulatoare:

– granulatorul clasic;

– granulatorul rotativ;

– granulatorul oscilant.

b.2) Granulatoare de mare viteză. În această categorie se încadrează diferite tipuri de granulatoare :

– granulatorul cu ciocane – care realizează granularea în urma presiunii mecanice executate de lovirea amestecului supus granulării de dispozitive mecanice sub formă de ciocane

b.3) Granulatoare care realizează această operație prin tehnica suspendării amestecului de pulberi în aer sau în pat fluidizat . Utilizând acest tip de granulatoare, pulberea supusă granulării este menținută în suspensie datorită unui curent de aer cald introdus prin partea inferioară a aparatului. Lichidul de granulare este introdus sub presiune printr-o duză sub formă de particule foarte fine care venind în contact cu pulberea realizează granularea acesteia, apoi datorită curentului de aer cald se realizează uscarea granulelor și apoi îndepărtarea lor prin scăderea greutății în urma vaporizării lichidului utilizat la granulare.

Uscarea granulatelor. Granulele se etalează pe tăvi speciale în straturi de aproximativ 1 cm unde se supun uscării la o temperatură potrivită în funcție de proprietățile fizico-chimice ale substanțelor din compoziția granulatului. Pentru realizarea unei uscări corespunzătoare este nevoie de un timp bine determinat. Scurtarea timpului de uscare poate afecta calitativ granulatul prin pierderea rapidă a umidității rezultând granulate care formează o crustă în exterior.

Există mai multe modalități de uscare a granulatelor și anume:

– uscarea cu aer cald în etuve sau în camere cu ventilație specială unde granulatele sunt expuse pentru uscare la temperaturi între 35-500C timp de 6-15 ore;

– uscarea cu ajutorul radiațiilor infraroșii. Metoda este utilizată în general pentru materiale cu un conținut scăzut de umiditate;

– uscare la temperatură și presiune scăzută utilizată pentru granulatele care au în compoziție substanțe termolabile;

– uscarea care utilizează efectul termic al radiațiilor de radiofrecvență (microunde);

Uniformizarea granulatelor. Operația este foarte importantă pentru îndepărtarea excesului de pulbere cât și pentru obținerea unor granule uniforme. În acest scop materialul este trecut prin sitele III și IV. Operația este necesară deoarece prin granule uniforme se realizează umplerea matriței cu cantități corespunzătoare de material. După granulare, uscare, cernere materialul se amestecă cu alți auxiliari solizi sau dizolvați în solvenți volatili cu rol în dezagregarea comprimatelor în granule și cu lubrifianți după care granulele sunt supuse procesului de comprimare.

2.3) Metode speciale de granulare

Granularea în turbine. Conform acestei metode materialul de granulat se introduce sub formă de pulberi fine într-un recipient închis în mișcare care se rotește cu o viteză de aproximativ de 30 rotații/min. În acest granulator pulberea este amestecată, iar cu ajutorul unui pistol de pulverizare este introdus lichidul aglutinant. După aglutinare în turbină se introduce un curent de aer cald care realizează uscarea granulatelor rezultate operația efectuându-se în aproximativ 30 de minute.

Comprimarea

Este operația imediat următoare granulării și se realizează cu ajutorul mașinilor de comprimat. O mașină de comprimat este formată din următoarele părți importante:

Matrița fiind reprezentată de o deschizătură circulară realizată într-o placă de oțel inox având diametrul tabletei în care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul;

Două ponsoane – un ponson superior și un ponson inferior ambele confecționate din oțel inox care sub influența unei forțe mecanice realizează comprimarea materialului. Pe suprafața circulară a ponsoanelor pot fi realizate diferite inscripții care în momentul comprimării vor fi imprimate pe suprafața comprimatelor;

Pâlnia de alimentare sau distribuitorul în care se introduce materialul pentru comprimat și din care este distribuit periodic materialul în matriță.

În funcție de construcție avem următoarele tipuri de mașini de comprimat:

3.1) Mașini de comprimat cu excentric

Fig 4- Mașina de comprimat cu excentric. Etapele comprimării

La acest tip de mașină pâlnia de distribuție este mobilă iar matrița fixă. Funcționarea acestei mașini este realizată în șase faze.

Cei 6 timpi (faze) de funcționare sunt următorii:

a) timpul I – matrița este umplută de material din pâlnia de alimentare iar ponsonul inferior se găsește la baza matriței;

b) timpul II – pâlnia de alimentare se retrage, ponsonul inferior se menține în poziția inițială iar ponsonul superior coboară spre matriță;

c) timpul III – ponsonul inferior rămâne în poziția inițială iar ponsonul superior realizează comprimarea amestecului;

d) timpul IV – ponsonul superior se retrage în poziția inițială;

e) timpul V – ponsonul inferior se ridică până la baza superioară a matriței eliminând comprimatul din matriță;

f) timpul VI – comprimatul este împins de către pâlnia de alimentare într-un vas de colectare pâlnia revenind deasupra matriței și realizând o nouă umplere a acestuia cu material.

Înainte de a începe comprimarea sunt necesare câteva operații premergătoare pentru ca operația să decurgă în condiții tehnice corespunzătoare și anume:

– reglarea poziției ponsonului inferior;

– punerea la punct a dozajului;

– reglarea consistenței comprimatelor dependentă de presiunea necesară comprimării etc.

Mașina de comprimat cu excentric se utilizează limitat datorită randamentului scăzut.

3.2) Mașini de comprimat rotative

Fig.5- Mașina de comprimat rotativă

Acest tip de mașini au pâlnia de alimentare fixă iar ansamblul matriță-ponsoane se rotesc astfel încât matrițele așezate pe o suprafață circulară să ajungă periodic în dreptul pâlniei de alimentare din care este distribuit materialul de comprimat.

Acest tip de mașini au un număr de 20-25 de matrițe și realizează un randament ridicat.

3.3) Mașini de comprimat mixte

Acest tip de mașini au o construcție mai complexă având atât pâlnia cât și ansamblul matriță-ponsoane mobile. Randamentele acestor mașini sunt ridicate și comprimatele obținute sunt de calitate bună.

În procesul de comprimare pot apărea diferite probleme care pot fi generatoare de anumite defecte la comprimatele rezultate și anume:

– când presiunea de comprimare nu a fost suficientă, sau masa de aglutinant a fost prea mică pot rezulta comprimate sfărâmicioase;

– când umiditatea granulatului este mare sau suprafața de presare a pieselor mașinii care vin în contact cu comprimatul prezintă diferite asperități pot rezulta comprimate neuniforme datorită aderenței materialului pe ponsoane;

– când se utilizează cantități prea mari de aglutinanți și lubrifianți pot rezulta comprimate cu un timp de dezagregare necorespunzător. ( Popovici I., Lupuleasa D., Tehnologie Farmaceutică, vol. 3)

II.4.COMPRIMATE PENTRU UZ SPECIAL

În cadrul acestei grupe vor fi prezentate următoarele tipuri de comprimate:

a) Comprimate bucale: Sunt comprimate plate, subțiri având ca diluant, zahăr, sorbitol, lactoză, manitol etc. Aglutinanții utilizați trebuie să determine o dezagregare lentă a comprimatelor deoarece acțiunea terapeutică are loc în această cavitate. Acest tip de comprimate se utilizează în diferite afecțiuni ale cavității bucale, prin administrarea lor urmărindu-se în primul rând un efect topic.

b) Comprimate efervescente pentru inhalații-gargarisme, sunt comprimate care conțin în compoziție uleiuri volatile (care au efect antiinflamator, anestezic, antiseptic) alături de un amestec efervescent și care eliberează principiile active după introducerea comprimatelor în apă fierbinte, iar efectul terapeutic se obține în urma inhalării vaporilor rezultați. Ca amestec efervescent se poate utiliza: acid boric + bicarbonat de sodiu. Alți auxiliari utilizați pot fi: zahăr, lactoză, amidon, metilceluloză, carboximetilceluloză.

c) Comprimate efervescente, sunt comprimate care conțin în compoziție atât substanțe cu caracter acid (acid citric, tartric, malic etc.) cât și substanțe cu caracter alcalin (bicarbonat de sodiu sau calciu) alături de substanțele medicamentoase. Datorită amestecului efervescent aceste comprimate în prezența apei reacționează eliberându-se bioxid de carbon care are atât rol dezagregant cât și rolul de a da un gust plăcut comprimatelor respective. Acest gen de comprimate se pot obține în mai multe moduri:

– prin granularea separată a componentelor acide și respectiv a componentelor bazice urmată de amestecarea ulterioară a granulelor respective și comprimarea granulatului obținut;

– granularea amestecului prin metoda fuziunii la cald;

– granularea amestecului cu un alt solvent de exemplu alcool, evitându-se apa care este mediu prielnic pentru reacția dintre componentele amestecului efervescent;

d) Comprimate hipodermice, sunt comprimate preparate aseptic, conținând substanțe medicamentoase și auxiliari solubili în apă, care se utilizează după dizolvarea comprimatului (ambalat într-un flacon steril) într-un solvent steril obținându-se soluții injectabile care se administrează hipodermic.

e) Comprimate subcutane, numite și comprimate implant, sunt comprimate preparate steril în condiții speciale și de asemenea conservate în condiții speciale având în compoziție auxiliari adecvați și prezentându-se sub diferite forme: sferică, ovoidală, discoidală.

f) Comprimate sublinguale. Sunt comprimate din care substanțele active sunt absorbite sublingual urmărindu-se prin acest mod de administrare un efect sistemic. Și la acest tip de comprimate se urmărește o dezagregare lentă (20-60 minute) pentru a asigura o cedare treptată a substanțelor active. Comprimatele sublinguale au formă lenticulară sau plată utilizându-se pentru prepararea lor, ca și la comprimatele bucale, diferiți auxiliari cu aromatizanți și edulcoranți etc.

g) Comprimate vaginale. Sunt comprimate care se introduc în vagin, sau se dizolvă în apă iar soluția rezultată este utilizată pentru spălături vaginale. Acest tip de comprimate au formă de cilindri plați sau ușor bombați alungiți și rotunjiți la extremități cu o masă cuprinsă între 0,5-28 g. Acest tip de comprimate pot avea o dezagregare normală, cu efervescență sau o dezagregare întârziată (efect retard). Dintre diluanții cei mai utilizați este lactoza, care sub acțiunea bacilului Döderlein în acid lactic rezultând un pH egal cu 4,5, pH nefavorabil dezvoltării micozelor vaginale. Alți auxiliari utilizați sunt în general aceiași ca și la comprimatele obișnuite. Pentru micșorarea pH-ului se mai pot utiliza diferiți acizi: acid citric, acid adipic, acid boric, acid tartric iar ca și conservanți se utilizează parabenul. Comprimatele efervescente de uz vaginal conțin în compoziția lor substanțe eliberatoare de oxigen la pH acid, ca de exemplu: peroxid de magneziu (MgO2). ( Popovici I., Lupuleasa D., Tehnologie Farmaceutucă, vol. 3)

II.5. CARACTERE. CONTROL. CONSERVARE

Controlul comprimatelor

A1. Controlul fizic

a) Aspectul. F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obligatorie a următoarelor caractere: aspect uniform, respectarea formei prevăzută în momentul brevetării produsului, margini intacte, suprafață plană sau convexă, cu gust, miros și culoare caracteristice componentelor.

b) Dezagregarea. Este procesul invers comprimării. Prin dezagregare comprimatul se desface mai întâi în granule, iar apoi granulele se desfac în pulberile din care sunt compuse. Ca metode de dezagregare avem: – dezagregarea în vitro, care se realizează prin menținerea comprimatului într-un lichid artificial, care imită mediul din tractul digestiv: ca valoarea pH-ului, temperatură, și mișcare (pentru respectarea acestei condiții se impune în timpul determinării agitarea vasului care conține comprimatul și lichidul dezagregant) – dezagregarea in vivo. Conform F.R. X comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în cel mult 15 minute dacă monografia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente în cel mult 5 minute.

c) Uniformitatea masei se determină în felul următor: se cântăresc 20 de comprimate neacoperite, apoi se calculează masa medie. În continuarea, aceleași comprimate se cântăresc și individual, iar masele individuale poate să prezinte față de greutatea medie abaterile prevăzute în tabelul următor: ( Farmacopeea Română ed.X supl. 2004)

Tabelul I-Abaterea medie a variației masei conform FR X

Rezistența mecanică se poate determina în diferite moduri și anume:

Determinarea rezistenței la rupere care poate fi realizată în următoarele moduri:

– în mod empiric lăsând comprimatul să cadă de la o anumită înălțime pe o suprafață netedă;

– cu ajutorul unor dispozitive speciale (aparat cu presiune pneumatică sau aparat cu resort ).

Rezistența la rostogolire (șoc, agitare), se determină prin rostogolirea comprimatelor într-o tobă rotativă cu diametrul de 30 cm și rotația de 25rot/min. Durata determinării este de 4 minute.

A2. Controlul chimic

a) Identificarea se realizează conform monografiilor respective;

b) Determinarea cenușii insolubile și a talcului se face, de asemenea, conform indicațiilor din monografia respectivă.;

c) Dozarea. Pentru dozare se procedează în următorul mod: 20 de comprimate cărora li se determină în prealabil masa medie, se mărunțesc și se omogenizează. Conținutul în substanță activă pe comprimat se determină conform prevederilor din monografia respectivă.

Față de conținutul declarat în substanță activă pe comprimat se admit abaterile procentuale prevăzute în tabelul următor:

Tabelul II-Abateri procentuale

(după:Farmacopeea Română, ed. X, supl. 2004)

A3. Controlul bacteriologic: se determină conform indicațiilor din F.R. X sau alte norme tehnice. Comprimatele nu trebuie să fie infestate cu germeni patogeni.

B. Administrarea comprimatelor

Se face în funcție de tipul de comprimat, de calea de administrare și de scopul terapeutic urmărit. Comprimatele perorale se pot înghiți ca atare cu puțină apă sau după dezagregarea în apă. Comprimatele efervescente se administrează doar după dizolvarea în apă.

C. Conservarea comprimatelor

Comprimatele se pot păstra în ambalaje bine închise, în loc uscat, ferit de lumină, periodic verificânduse timpul de dezagregare.

D. Ambalarea

Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat în următoarele tipuri de ambalaje: – tuburi din sticlă sau din metal;

– borcane;

– foi de celofan;

– cutii de material plastic .

Ambalajele individuale sunt ambalate în cutii de carton.

Închiderea recipientelor de sticlă sau metal se face cu un capac prevăzut cu filet, iar pentru foliile din material plastic se realizează prin termosudare mecanizată.

(Tehnologie Farmaceutică Vol.3, Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa).

CAPITOLUL III. COMPRIMATE MASTICABILE

III.1.DEFINITIE SI GENERALITATI:

Comprimatele masticabile sunt comprimate orale cu eliberare rapidă, destinate a fi mestecate si apoi inghițite. În formularea comprimatelor masticabile, principalele obiective sunt obținerea unui gust plăcut, posibilitatea mestecarii (sfăramârii) și înghițirii cu ușurință. Scopul comprimatelor masticabile este de a ușura administrarea medicamentului la copii si persoane batrâne, care adesea au dificultați la înghițirea comprimatelor întregi. De asemenea, sunt recomandate pentru atingerea rapida a efectului.

Multe substante active utilizate în industria farmaceutică au un gust neplacut, ceea ce poate duce la necomplianța pacientului la administrare. O etapă foarte importantă în formularea comprimatelor masticabile este aceea de a masca gustul neplăcut al acestor substanțe, folosind excipienți si edulcoranți. Comprimatele sunt mai avantajoase datorită ușurintei în fabricare și în administrare, dozării exacte și a stabilitații mai mari comparativ cu formele farmaceutice lichide.

Absorbția substanțelor medicamentoase se realizează la nivelul tubului digestiv,în special în intestin,iar acțiunea manifestată este sistemică.

Avantajele comprimatelor masticabile:

-actiunea apare rapid datorită biodisponibilității crescute;

-pot fi administrate în orice moment sau în orice loc, nefiind necesară administrarea cu apă ;

-dezagregare rapidă în cavitatea bucală;

-au rezistență mecanică crescută;

-gustul placut;

-stabilitatea;

-dozarea precisă;

-portabilitatea;

-absorbție mai rapidă;

-pot fi administrate la pacienții în vârstă, la copii si la pacienții cu probleme de deglutiție

-se pot obține substanțe medicamentoase în doze ce necesită acțiune rapidă (antiacide, antiastmatice);

Dezavantaje ale comprimatelor masticabile:

-dizolvarea în cavitatea bucală și contactul direct cu papilele gustative necesită mascarea oricarui gust neplacut al substanțelor medicamentoase;

-necesită o tehnologie modernă, echipamentele de lucru fiind uneori costisitoare;

-necesită condiționare adecvată pentru a se asigura stabilitatea; ( HHS, FDA&CDER(2016) Quality attribute considerations for chewable tablets.)

III.2. CALEA DE ADMINISTRARE A COMPRIMATELOR MASTICABILE

Comprimatele masticabile se administrează pe cale orală, denumită si cale digestivă, ele fiind mestecate si apoi inghițite.

Cavitatea bucală

Cavitatea bucală este primul segment al tubului digestiv, prin intermediul caruia alimentele sunt pregatite pentru digestie. Din punct de vedere anatomic, cavitatea bucală comunică anterior cu exteriorul prin orificiul bucal, posterior comunică cu orofaringele prin istmul orofaringian, superior este despărtită de cavitatea nazală prin intermediul palatului, inferior este delimitată de muschi si limbă, iar lateral cavitatea este închisă de obraji, a caror pereți sunt constituiți din mușchii buccinatori.

În cavitatea bucală ajung secrețiile glandelor salivare, sublinguale și submandibulare. Saliva are un rol important în formarea bolului alimentar, participând la formarea acestuia în timpul masticației, dar și în protecția mucoasei bucale. Saliva marește permeabilitatea mucoaselor la substanțele medicamentoase, astfel calea de administrare orală fiind cea mai folosită cale de administrare a medicamentelor. Mucoasa cavitatii bucale este constituită din mucoasa masticatorie si mucoasa de acoperire.(Krishnamurthy,S.,2015)

Masticația este procesul prin care alimentele introduse în cavitatea bucală sunt fragmentate. Mecanismul masticației constă în totalitatea mișcarilor efectuate de mandibulă pe masivul maxofacial, prin care suprafețele ocluzale ale dinților de pe arcadele dentare sunt puse în contact, prelucrându-se astfel mecanic alimentele, prin procedee de tăiere, zdrobire sau măcinare. ( Netter FH 2006, Atlas of human anatomy)

III.3. FORMULAREA COMPRIMATELOR MASTICABILE:

La formularea comprimatelor masticabile se ține seama de mai mulți factori:

cantitatea de substanță activă și caracteristicile organoleptice ale acesteia;

curgerea pulberii;

compresibilitate;

compactibilitatea ;

stabilitatea;

În etapa de formulare a comprimatelor masticabile se va ține cont de:

Tipul, marimea și forma comprimatelor;

Calea de administrare;

Proprietațile substanței active și a substanțelor auxiliare;

Procedeele de fabricare, ambalare si depozitare.

Substanțele medicamentoase:

Cel mai important rol în formularea comprimatelor masticabile îl are substanța medicamentoasa. În functie de aceasta se aleg excipienții compatibili si metoda de obținere a comprimatelor.

În comprimatele masticabile, substanța activă poate fi adusă sub formă de pulberi, extracte vegetale atât în stare solidă, cât și în stare lichidă, în fiecare din aceste cazuri tinându-se cont de cantitatea de substanță activă si de dimensiunea particulelor constituente. Substanțele ce se pot încorpora în comprimatele masticabile sunt: antibiotice, antiacide, antihistaminice, antiinflamatoare, anticonvulsivante, vitamine și minerale, suplimente nutritive, antitusive.

Substanțele auxiliare:

Excipienții potriviți sunt aleși în funcție de proprietațile fizico-chimice si biofarmaceutice ale substanțelor active folosite, în funcție de forma farmaeutică ce trebuie obținută și în funcție de procesul tehnologic de obținere a comprimatelor masticabile. În alegerea excipienților se va mai ține cont și de pretul de cost al acestora, cât și de gustul pe care îl confere comprimatelor. Rolul excipienților este acela de a asigura o eliberare corespunzatoare a principiilor active din comprimat în urma masticației, având în același timp caractere organoleptice satisfăcătoare pentru pacient.

Substanțele folosite ca aromatizanți nu trebuie sa aibă capacitate de aglutinare prea mare, pentru a nu se obține comprimate prea tari, care s-ar sfărâma greu.(World Health Organization, 2011)

Diluanți

Manitol

Este un excipient indicat pentru obtțnerea comprimatelor de supt și de mestecat. Are jumatate din puterea edulcorantă a zaharului, dar la dizolvare lasă o senzatie plăcută, răcoritoare. Spre deosebire de sorbitol, manitolul nu este higroscopic. Este inert din punct de vedere chimic, este stabil la actiunea umiditații și a caldurii.

Se gasește sub formă de pulbere și granule și este comercializat sub diferite sorturi: Pearlitol, Mannogem Granular, Mannogem Ganular 2080.(Sheskey P.J., 1992)

Sorbitol

Sorbitolul este izomerul optic al manitolului și este mai solubil în apă decât acesta, se recomandă la prepararea comprimatelor masticabile și a pastilelor de supt, fiind utilizat la pacienții diabetici, deoarece are un conținut caloric redus. Prezintă dezavantajul că este higroscopic. Este comercializat sub 2 denumiri: C Sorbidex P, C Sorbidex S(Cerestar), care se prezintă ca pulberi albe cu densitatea de 0.68 g/cc și cu compresibilitate bună .

Lactoza

Lactoza este cel mai folosit excipient diluant, fiind compatibilă din punct de vedere chimic cu majoritatea substanțelor active. Are bune proprietați de comprimare, are si proprietați liante, însa nu are o curgere ușoară și uniformă, putând întarzia dezagregarea comprimatelor. Din acest motiv, la prepararea comprimatelor masticabile, lactoza se asociază cu excipeinți cu o curgere mai bună, cu amidon sau se folosesc sorturi direct compresibile. Exemple de sorturi de lactoză folosite la obținerea comprimatelor masticabile, atât prin comprimare directă, cât și prin granulare umedă: lactoza anhidră ( Pharmatose DCL 21), lactoza monocristalină cernută, lactoza cristalină macinată, lactoza aglomerată (Gohel MC, 2005)

Zahăr

Zahărul tinde sa fie folosit ca excipient pentru comprimate de supt și comprimate masticabile, deoarece formează comprimate dure cu dezagregare lentă. Are si rol edulcorant, având un gust placut dulce. Prezintă dezavantajul că este higroscopic și tinde sa adere la matrița și ponsoane. Are încărcătură calorică mare de aproximativ 4 calorii pe gram, fiind contraindicat pacienților diabetici și celor supraponderali. Există sorturi de zahar direct compresibil, care corectează unele din problemele zaharozei, cele referitoare la higroscopicitate, curgere și aderență. (Popovici I.,Lupulesa D., Tehnologie Farmaceutica, vol. 3., 2009)

Lianți

Lianții se pot folosi în stare uscată sau sub formă de soluție, când sunt mult mai eficienți. Exemple de lianți folosiți în formularea comprimatelor masticabile: gelatina, metilceluloza, carboximetilceluloza, polivinilpirolidona, coca de amidon hidrolizat, acacia, zaharoza. Cel mai eficient liant uscat este celuloza microcristalină care este frecvent utilizată în comprimatele preparate prin comprimare directa (Sheskey PJ.,1922).

Lubrifianți

Lubrifianții au rolul de a reduce frecarea în timpul ciclurilor de comprimare și evacuare, de a preveni aderența materialului de comprimat la piesele componente ale mașinii. Majoritatea lubrifianților sunt substanțe hidrofobe, ei reducând viteza de dezagregare și de dizolvare a comprimatelor masticabile. Din acest motiv se folosește o concentrație redusa din acest tip de excipient. Se utilizează și excipienți hidrosolubili, precum PEG-uri, săruri de laurilsulfat, însă acestia nu posedă proprietați de lubrefiere optime și necesită concentrații ridicate.

Glisanți

Glisanții sunt substanțe auxiliare care îmbunatațesc proprietațile de curgere ale pulberilor, fiind frecvent utilizați în comprimarea directă. Glisantul cel mai eficient este dioxidul de siliciu coloidal. (Saramet, G., Lupuleasa D., Forme farmaceutice solide, 2013)

Aromatizanți si edulcoranți sintetici

În general, aromatizanții sunt folosiți la prepararea comprimatelor efervescente sau a celor care ramân o perioadă mai lungă de timp în cavitatea bucală: de supt, de mestecat, orodispersabile.

În industria farmaceutică se folosesc 2 tipuri de edulcoranți:

De origine naturala: zahăr, manitol, sorbitol, fructoză, lactoză;

Sintetici: zaharina, aspartam.

Coloranți

Coloranții sunt folosiți în obținerea comprimatelor masticabile din considerente de ordin estetic. Ei au rolul de a masca culoarea unor componente din formulare, pentru a fi mai atractive pentru pacienți.

Datorită faptului că acest tip de comprimate se adresează mai ales copiilor, culoarea ca și gustul au un rol foarte important în acceptabilitatea lor. Sunt acceptați pentru prepararea comprimatelor numai coloranții avizați de Agenția Națională a Medicamentului.

Categorii de coloranți:

Coloranți de sinteză: eritrozina, amarantul, tartrazine, indigotina, albastru briliant

Coloranți naturali: betacarotenul, antocianina.

Coloranții sintetici sunt mai frecvent utilizați la realizarea comprimatelor masticabile, datorită stabilitații fizico-chimice mai mari decât a coloranților naturali. (Popovici, I., Lupuleasa D., Tehnologie Farmaceutică vol. 3 2009).

III.4. PREPARAREA COMPRIMATELOR MASTICABILE

Corelat cu calitațile substanțelor folosite, comprimatele masticabile pot fi obținute prin granulare umeda sau prin comprimare directă.

În acest proces trebuie să se țină cont de urmatoarele aspecte:

Asigurarea distribuirii optime a particulei de substantă;

Încorporarea corectă a coloranților și a aromatizanților;

Menținerea nivelului optim de umiditate;

Obținerea comprimatelor de duritate corespunzatoare;

III.5. CONTROLUL COMPRIMATELOR MASTICABILE

Control chimic

În acestă etapă se efectuează dozarea substanței active, precum și controlul calitativ al substanței și al excipienților.

Dozarea substanței active se realizează printr-o metodă analitică adecvată: volumetrie, spectrofotometrie, cromatografie. Dozarea se realizează pe o pulbere obținută prin pulverizarea a 20 de comprimate carora li s-a determinat în prealabil masa medie. Cantitatea de substanță activă se raportează procentual și trebuie să fie în limitele prevăzute în monografie.

Controlul cantitativ presupune evaluarea substanței active și a excipienților care trebuie sa corespundă normelor de calitate din monografiile existente în Farmacopee.

Control fizic

Determinarea uniformității masei.

Pentru a verifica uniformitatea masei se cântaresc 20 de comprimate și se calculează masa medie. Aceleași comprimate se cântaresc apoi individual. Nu trebuie sa fie depășite limitele impuse de Farmacopee.

Determinarea timpului de dezagregare.

Acest test poate fi considerat neadecvat în cazul comprimatelor masticabile deoarece acestea sunt mestecate înainte de a fi înghitite. Totuși există numeroși pacienți, în special copii care înghit comprimatele masticabile. Acest test arată că deși comprimatele sunt înghițite acestea ar avea efectul terapeutic scontat.

De aceea este necesar ca aceste comprimate să corespundă testului de dezagregare prevazut de farmacopee pentru comprimatele neacoperite.

Comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege sau să se dizolve în apă în cel mult 15 minute.

Determinarea rezistenței mecanice

Duritatea este o caracteristică importantă a comprimatului. Comprimatul trebuie sa fie suficient de dur pentru a fi asigurată menținerea formei sale la manipulare și la transport.

Duritatea comprimatelor se determină folosind un aparat care masoară forța necesară ruperii comprimatului. Se aleg 10-20 de comprimate care au cel puțin o vârstă de 24 de ore și se determină duritatea fiecarui comprimat. Diferențe mari de duritate indică variații mari ale masei.

Friabilitatea

Testul de fiabilitate ne dă indicații asupra rezistenței comprimatelor la abraziune și la zgâriere, fenomene prin care suprafețele comprimatelor sunt deteriorate când sunt supuse la șoc mecanic de frecare.

Determinarea friabilitații se efectuează în condiții bine stabilite cu aparate numite friabilatoare. Aparatul este alcatuit dintr-o toba rotativă, transparentă care se rotește de 100 de ori (4 minute).

Determinarea se realizează pe 20 de comprimate cântarite în prealabil care se introduc în tobă. După un timp de agitare dacă tabletele nu sunt rupte sau crăpate se cântaresc. Masa pierdută nu trebuie să depașească 0.1 % din masa inițială a comprimatului.

Dizolvarea

Acest test masoară gradul de dizolvare al substanței active din comprimat in vitro, fiind util pentru determinarea comportamentului substanței active in organism dupa administrare.

În cazul comprimatelor masitcabile acest test se efectuează asupra comprimatelor intacte cât și asupra celor partial sfărâmate.

Teste de stabilitate

Testele de stabilitate sunt foarte importante deoarece arată schimbările suferite în timp de către comprimatele masticabile.

Aceste teste port fi efectuate în timp real sau accelerat. Testele efectuate în condiții accelerate sunt folosite pentru a prezice schimbările ce pot avea loc în decursul timpului în forma farmaceutică respectivă.

Există trei aspecte ce trebuie urmarite în cadrul testelor de stabilitate efectuate asupra comprimatelor masticabile și anume:

Caracteristicile organoleptice (modificari de culoare și de miros);

Caracteristicile chimice;

Caracteristicile fizice;

Datele obținute asupra modificarilor chimice produse în timpul supunerii comprimatelor la temperatură și umiditate ridicată sunt cele mai utile.

O problemă în cazul comprimatelor masticabile ar fi existența agenților aromatizanți care pot avea în compoziția lor foarte multe ingrediente: alcool, aldehide, cetone, esteri, uleiuri esentiale, acizi, zaharuri.

Aceste componente pot fi foarte reactive, volatile sau ușor hidrolizabile, de aceea în cadrul studiilor de stabilitate comportarea aromatizanților trebuie atent monitorizată. ( Rowe Raymond C, Sheskey Paul J, Quin E. Marian, Handbook of Pharmaceutical Excipients Sixth Edition, Pharamaceutical Press, 2009)

Produse farmaceutice sub formă de comprimate masticabile

ANTIACIDE

Dicarbocalm

Maalox Rhone

Rennie

ANTIASTMATICE

Singulair

Monkasta

VITAMINE SI MINERALE

Centrum junior

Ascovit

Minimarțieni

CAPITOLUL IV. TURMERIC-CURCUMA LONGA

IV.1. INTRODUCERE SI GENERALITĂȚI

Turmericul a fost utilizat cu mii de ani în urmă în tratamentul afecțiunilor gastrice și hepatice, dar și sub forma aplicațiilor topice pentru vindecarea rănilor infectate. Turmericul se folosește mult în alimentație drept condiment, fiind ingredientul principal din pulberea de curry.

Descriere botanică

Curcuma longa face parte din familia Zingiberaceae, este cunoscută sub denumirile de turmeric, curcuma sau șofran de India, este o specie ierboasă, perenă cu un rizom primar oval, cu un diametru de circa 10 cm, din care se ramifică rizomii secundari alungiți. Mirosul pulberii obținute din rizomi (de culoare galbenă) este aromat, înțepător, iar gustul este aromat, ușor amar și iute. Specia este cultivată în Asia tropicală și în Africa. Principalii furnizori ai produsului vegetal se află în India (aproximativ 80 % din producția mondială de curcumă).

Produsul vegetal utilizat în terapie este constituit din rizomi primari, rizomi secundari sau din amestecul acestora. ( M. Grieve 2013, Curcuma Longa)

Fig. 6- Inflorescența de Curcuma longa Fig. 7- Rizom și pulbere de ghimbir

Compoziție chimica

Produsul vegetal conține:

Curcuminoidele sunt pigmenți de culoare galbenă. Au o stuctură diarilheptanoidă și nu sunt antrenabile cu vapori de apă. Din Curcuma longa rhizoma s-au izolat:

Curcumina

Monodesmetoxicurcumina

Bis-desmetoxicurcumina

Dihidrocurcumina

Curcumina este componentul major, reprezentând 50-60% din totalul curcuminoidelor.

Uleiuri volatile :

Bisabolan

Guaian

Sesquiterpene cu stuctură de tip germacran (turmerona)

IV.2. ACȚIUNI FARMACOLOGICE ȘI ÎNTREBUINȚĂRI

Produsul vegetal are efecte colagoge, coleretice, carminative, stomahice, antibacteriene datorate în principal curcuminoidelor și componentelor volatile. Uleiul volatil și extractele apoase din Curcuma longa rhizoma acționează antiinflamator.

Acțiunea antiinflamatoare a curcuminului se realizează prin inhibarea anumitor molecule care favorizează inflamația.

Curcumin, care este extras din Curcuma longa este eficinet în reducerea inflamațiilor post chirurgicale, ajută la prevenirea accidentelor vasculare prin reducerea procesului de formare a trombilor.

Curcumin chelatinează anumite metale grele cum ar fi plumb și cadmiu ajutând la eliminarea acestora.

Curcumin actionează ca inhibitor pentru ciclo oxigenaza(COX-2) și 5-lipooxigenaza.

Fiind un inhibitor de COX-2 curcuminul are și proprietați anticancerigene. Denumirea chimică a curcuminului este 1,7-BIS(4-hidroxi-3-metoxipentil)-1,6-heptadien-3,5-dione.

Fig. 8-Structura chimică a curcuminului

Un studiu clinic efectuat pe pacienți suferind de :colon iritabil, dispepsie, tulburări functionale ale căilor biliare descendente a evidentiat o reducere a tulburarilor dispeptice în 67,8 % dintre cazuri în urma administrarii timp de 4 săptămâni a unui preparat conținând extract etanolic uscat de Curcuma longa rhizome.

Numeroase studii farmacologice au evidențiat pentru curcumina urmatoarele acțiuni:

Acțiune antiinflamatoare

Mecanismul este complex, se realizează prin inhibarea ciclooxigenazei si a 5-lipo oxigenazei, prin crestea nivelelor plasmatice de cortizon, prin inhibarea agregării și degranularii neutrofilelor, a producției de radicali anioni superoxid de catre neutrofile.

Curcumina este lipsită de acțiune analgezică și antipiretică.

Spre deosebire de antiinflamatoarele nesteroidine are un indice ulcerogenic mai scazut. În doze mici acționează gastroprotector, în timp ce in doze mari poate determina ulcerații gastrice datorate, se pare unei hiposecreții de mucină. ( M. Grieve 2013, Curcuma Longa)

Acțiune antiagregant plachetară

Datorată inhibării secretiei de tromboxani, curcumina are acțiune antiagregant plachetară.

Având proprietați antiagragant plachetare curcumina poate fi utilizată în prevenirea și în tratamentul unor afecțiuni cardiovasculare.

De altfel, numeroase studii epidemiologice au evidențiat faptul că în zonele în care curcuma este frecvent utilizată în alimentație incidența bolilor cardiovasculare este foarte scazută.

Acțiune hipolipemiantă.

Unele cercetari au evidențiat pentru curcumina efecte hipoglicemiante clare:

reducerea nivelului colesterolului seric;

creșterea ratei de eliminare digestive a acizilor biliari si a colesterolului;

creșterea raportului HDL/colesterol total;

scăderea nivelului trigliceridelor;

creșterea activitații colesterol-7-alfa-hidrolazei hepatice (enzima care limitează sinteza de acizi biliari);

Oxidarea lipoproteinelor cu densitate scăzută ( LDL) joacă un rol important în dezvoltarea aterosclerozei. Curcumina si extractele de curcumă au mai multe efecte farmacologice, incluzând acțiunile antitumorale, antiinflamatoare, antioxidante și antiinfecțioase. Un studiu realizat pe 18 iepuri care au fost hrăniți timp de 7 săptămâni cu o dietă conținând 95,7% preparate standard, 3% untură și 1,3% colesterol pentru a induce ateroscleroza a demonstrat faptul ca iepurii cărora li s-a administrat o doză de extract de turmeric de 3,2 mg/kg c au prezentat niveluri mai scăzute de colesterol și de trigliceride față de grupul martor.( M.C. Ramirez-Tortosa, M.D. Mesa, M.C. Aguilera, J.L. Quiles, L. Baro, E. Martinez-Victoria, A. Gil, Oral administration of a turmeric extract inhibits LDL oxidation and has hypocholesterolemic effects in rabbits with experimental atherosclerosis, Atherosclerosis, Volum 147, 371-378)

Acțiune coleretică si colagogă.

Curcumina crește concentrația secreției biliare în acizi biliari și colesterol. De asemenea dizolvă și împiedica formarea calculilor biliari colesterolici.

Acțiune antimicrobiană.

Curcumina inhibă “in vitro” creșterea bacteriilor gram pozitive. Studii recente au evidențiat faptul că în prezența luminii în spectru vizibil, cantitați foarte mici de curcumină exercită un efect toxic puternic fată de tulpini de Salmonella.

Se pare că acest efect fototoxic este datorat unor intermediari instabili, probabil cu structură radicalară , care iau naștere în timpul expunerii la lumină.

Având în vedere efectul fotosensibilizator, curcumina ar putea fi utilizată în tratamentul psoriazisului, cancerului precum și al infecțiilor virale si bacteriene.

Acțiune antitumorală.

Acțiunea antitumorală este datorată efectului citotoxic al curcuminei fată de mai multe linii de celule tumorale.

Acțiune antioxidantă.

Curcumina inhibă peroxidarea lipidică și este foarte activă asupra radicalului hidroxil care este implicat în carcinogeneză.( Eddy E. Owega, John Mpondab. Nutriogenomic Approach in Understanding the Antiallergic Effects of Curcumin)

Mod de utilizare

Produsul vegetal se poate utiliza ca atare sub formă de pulbere, sub formă de extracte apoase sau conditionat sub formă de capsule.

Turmericul se condiționează sub formă de capsule, pudră, extract lichid sau tinctură. Potrivit Universitații din Maryland, dozele zilnice recomandate și considerate a fi sigure sunt următoarele:

rădăcină – 1,5-3 g pe zi;

rădăcină uscată sub formă de pudră -1-3 g pe zi;

pudră standardizată de curcuma – 400-600 mg de 3 ori pe zi;

extract lichid ( 1:1) – 30-90 de picături pe zi;

tinctură (1:2) -15-30 de picături de 4 ori pe zi.

Folosit în mâncăruri, drept condiment, turmericul este considerat sigur.

Studiile au demonstrat că sunt necesare cantitați mai mari de curcuma pentru ca eficiența

ei să crească și pentru ca substanța sa fie detectată în sânge.

Deși pentru extractul etanolic a fost raportată o acțiune antiulceroasă dozele mari de curcuminoide au un efect iritant asurpra mucoasei gastrice și pot determina, la administrare îndelungată apariția de ulcere gastrice.

Este contraindicată administrarea extractelor din Curcuma longa rhizoma în caz de obstrucție a căilor biliare.

Se recomandă ca persoanele care suferă de calculoză biliară să utilizeze produsul vegetal numai la indicația medicului si a farmacistului. ( Paula Rotaru, Plante medicinale, fitoterapice și gemoterapice)

CAPITOLUL V. GHIMBIR-ZINGIBER OFFICINALE

V.1. INTRODUCERE SI GENERALITĂȚI

Ghimbirul este o specie aromată utilizată frecvent în Asia, atât în gastronomie, cât și în scopuri medicale.

În scop terapeutic, preparatele din ghimbir se foloseau ca stomahic, dar și în tratamentul unor viroze respiratorii. Ghimbirul se foloseste în China și în India ca antiinflamator si antireumatic.

Descriere botanică

Zingiber officinale face parte din familia Zingiberaceae și este cunoscut la noi sub numele de ghimbir sau ghimber. Este o plantă ierboasă, vivace, de peste un metru înălțime, cu frunze mari lanceolate și florile grupate într-un spic. În pamânt, planta prezintă rizomi ramificați, cu nodozități, cu lungimea de 7-15 cm și lățimea de 3-4 cm, este de culoare gri până la cenușie, brună. Dezvoltă un miros placut aromat, iar gustul este aromat si iute.

Produsul medicamentos, Zingiberis rhizome este constituit din rizomii decorticați de culoare alba-galbuie.

Fig.9- Plantă de ghimbir cu floare Fig.10- Rizom si pulbere de ghimbir

Compoziție chimică

Zingiberis rhizoma conține aproximativ 2-3% ulei volatil si 5-8% derivați fenolici, materii rezinoase si mucilagii.

De asemenea, conține diterpene ( galanolactona) care contribuie la acțiunea produsului. Fracțiunea volatilă se obține prin antrenarea cu vapori de apa și se numeste Zingiberis aetheroleum, acest ulei volatil imprimând produsului vegetal aroma caracteristică.

S-a stabilit că uleiul conține un numar mare de monoterpene ( β-felandren, d-camfen, cineol, citral, borneol) și sesquiterpene ca zingiberene si bisabolen.

Fracțiunea nevolatilă este constituită din 5-8% arilalcani, așa numiții gingeroli. Gingerolii reprezintă un amestec de omologi în care componenta principală este 5-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-decanona, cu gust iute. Cu cât catena gingerolilor este mai lungă, cu atât mai vag devine gustul iute.

V.2. ACȚIUNI FARMACOLOGICE SI ÎNTREBUINȚĂRI

Ghimbirul este utilizat în primul rând datorită proprietaților sale carminative, stomahice și stimulante la nivelul tractului digestiv.

Cercetarile efectuate în anii 1980 au stabilit că pulberea de ghimbir dezvoltă o acțiune antiemetică superioară unor substanțe antiemetice. Se pare că efectul antiemetic se datorează unei actiuni directe la nivelul tractului gastro intestinal , spre deosebire de antihistamince, care actionează la nivel central.

Ghimbirul este folosit pentru o gamă largă de afecțiuni cum ar fi artrita, reumatismul, dureri musculare, dureri în gât, crampe, constipație, indigestie, vărsături, hipertensiune arterială, demență, febră, boli infecțioase .

În prezent, există un interes crescut în privința ghimbirului, iar mai multe cercetări științifice au vizat izolarea și identificarea constituenților activi ai ghimbirului, verificarea științifică a acțiunilor sale farmacologice și a constituenților săi și verificarea bazei utilizării ghimbirului în multe afecțiuni.

Principalele acțiuni farmacologice ale ghimbirului și ale compușilor izolați din acesta includ acțiuni imunomodulatoare, antitumorale, antiinflamatorii, antiapoptotice, antihiperglicemice, antilipidemice și antiemetice. Ghimbirul este o substanță puternic antioxidantă și poate atenua sau preveni generarea de radicali liberi. Este considerat un medicament natural sigur, cu efecte secundare foarte puține și nesemnificative.

( Badreldin H. Ali, Gerald B., Musbah O., Some phytochemical, pharmacological and toxicological properties of ginger (Zingiber officinale Roscoe): A review of recent research, Volum 46, 2008, 409-420)

Constituenții bioactivi ai ghimbirului au fost identificați. Multe dintre efectele farmacologice benefice ale ingredientelor sale au fost verificate experimental în ultimii ani. Efectele sale asupra sănătății au fost, de asemenea, investigate în numeroase studii. Ghimbirul ajută la stimularea digestivă, la protecția tractului gastrointestinal, la scăderea lipidelor, are proprietăți anti-obezitate, cardioprotectoare, antidiabetice, antiinflamatorii și previne cancerul. Compușii din ghimbir sunt antioxidanți puternici și, prin urmare, extractele de ghimbir exercită efecte promițătoare antiinflamatorii și de prevenire a cancerului. Cele mai semnificative dintre toate atributele nutraceutice ale ghimbirului sunt influența sa pozitivă asupra tractului gastrointestinal, incluzând acțiunea stimulantă digestivă, influența antiinflamatorie și efectul anticanceros. În timp ce ghimbirul este în general considerat a fi sigur, merită, de asemenea, să fie recomandat ca ingredient activ în alimentația zilnică.(Srinivasan K., Ginger rhizomes (Zingiber officinale): A spice with multiple health beneficial potentials, Pharma Nutrition, Volume 5, 2017, 18-28)

Un studiu efectuat pe pacienți cu artrită a demonstrat că mai mult de trei sferturi dintre cei tratați cu pulbere de ghimbir au prezentat ameliorarea durerii și a inflamației. Toți pacienții cu disconfort muscular au simțit ameliorarea semnificativă a durerilor. Nici unul dintre pacienți nu a raportat efecte adverse în perioada consumului de ghimbir, care a variat intre 3 luni si 2,5 ani. S-a arătat că cel puțin unul dintre mecanismele prin care ghimbirul prezintă efecte ameliorante este legat de inhibarea biosintezei prostagalandinelor si leucotrienelor, adică functionează ca un inhibitor dublu al biosintezei eicosanoide. (K.C. Srivastava, T. Mustafa, Ginger (Zingiber officinale) in rheumatism and musculoskeletal disorders, Medical Hypothese, Volume 39, 1992, 342-348)

A fost studiată și activitatea antibacteriană a extractelor de ghimbir. Extractele de ghimbir au fost obținute utilizând solvenți, n-hexan, acetat de etil si apă. Pe aceste extracte s-a analizat activitatea antimicrobiana și inhibarea cresterii bacteriene. Rezultatele au arătat că toate extractele, cu excepția celui apos, au activitate antibacteriană și că inhibarea creșterii bacteriene a fost dependentă de doză. Rezultatele au arătat că aceste extracte de ghimbir posedă proprietați antibacteriene, putând fi utilizate în unele infecții bacteriene.

În scop medical, ghimbirul este folosit ca stomahic și carminativ, fiind folosit frecvent în colici si dispepsii, stimulând eliberarea bilei din vezica biliară. Are de asemenea acțiune de stimulare a secreției salivare, fiind folosit și pentru a masca gustul medicamentelor. Alte studii au demonstrat reducerea durerilor articulare din artrite, efect antitrombotic și scăderea colesterolului, acțiuni utile în tratamentul bolilor cardiovasculare( Opdyke, 1974, Kato și colab., 1993; O’Hara si colab., 1998; Kuschener, Stark, 2003)

Mod de utilizare

Pentru acțiunea antiemetică se recomadă administrarea a 2 grame produs vegetal pulverizat cu putină apă. În prezent, se comercializează capsule enterosolubile care conțin câte 500 mg de pulbere de rizom de ghimbir, indicate in profilaxia răului de mișcare.

Cercetari efectuate pe extracte de Zingiber officinalis indică posibilitatea existentei unui efect hipoglicemiant prin reducerea rezistentei la insulina proprie.

Uleiul volatil Zingiberis aetheroleum actionează ca antiinflamator blând, antiviral, expectorant, analgezic, antioxidant. Se prescrie în tratamentul dispepsiilor, a crampelor gastrointestinale.

Este contraindicată administrarea pulberii de ghimbir persoanelor care suferă de gastrită, ulcer gastric sau duodenal, deoarece uleiurile volatile din produs au acțiune iritanta. ( Paula Rotaru, Plante medicinale,, fitoterapice și gemoterapice).

CAPITOLUL VI. PARTEA EXPERIMENTALĂ

STUDIU ASUPRA FORMULARII SI PREPARARII UNOR COMPRIMATE MASTICABILE CONȚINÂND TURMERIC SI GHIMBIR

În studiul experimental obiectivul urmărit a fost obținerea unor comprimate masticabile având acțiune antiinflamatoare și antioxidantă, care sa fie ușor de administrat. În acest scop am folosit pulberile de turmeric și ghimbir, ce conferă organismului multiple beneficii.

Cele două componente acționează sinergic și astfel este potențată acțiunea antiinflamatoare, antioxidantă și cea de apărare a organismului împotriva anumitor factori din mediul extern.

Pe lângă acestea, am folosit si tinctura de echinacea, care are acțiune imunostimulatoare, antivirală, antiseptică și antiinflamatoare.

VI.1. FORMULAREA COMPRIMATELOR

VI.1.1. ALEGEREA PRINCIPIILOR ACTIVE ȘI A EXCIPIENȚILOR

Pentru obținerea preparatului dorit am ales drept formă farmaceutică comprimatele masticabile, datorită multiplelor avantaje comparativ cu comprimatele conventionale, iar ca metodă de comprimare am ales comprimarea directă, aceasta fiind mai rapidă și mai economică.

Pulberile folosite sunt de origine naturală și sunt reprezentate de pulberea de ghimbir și de cea de turmeric.

Pentru a obține comprimate cu proprietați satisfacatoare, am folosit o serie de substanțe auxiliare: excipienți direct compresibili (Lactoza Flowlac 100, Pearlitol, Avicel 102), lubrifiant (stearat de magneziu), glisant (dioxid de siliciu colloidal-Aerosil), edulcoranți (izomalț, zaharina sodică), aromatizanți (scorțisoara). A fost necesară adaugarea de lubrifianți pentru a împiedica sfărâmarea comprimatelor la ieșirea din matriță.

VI.1.2. CARACTERIZAREA SUBSTANȚELOR AUXILIARE

LACTOZA FLOWLAC

Lactoza este unul dintre diluanții cei mai folosiți în prezent. Este compatibilă chimic cu majoritatea substanțelor active, este solubilă în apă și are o dizolvare lentă. În cantitați mari conferă un grad crescut de duritate și crește timpul de dezagregare. Pentru a combate această tendință se poate asocia cu amidonul. În granularea umedă este preferată lactoza hidratată, iar pentru granularea umedă se foloseste cea uscată prin spray, având proprietați bune.

Lactoza obținută prin procedeul spray dried este utilizată ca excipient direct compresibil.

Lactoza Flowlac este obținută prin uscarea și pulverizarea unei suspensii de cristale de alfa-lactoză monohidrată măcinată fin într-o soluție de lactoză. Atunci când lactoza în soluție este uscată prin pulverizare, are loc o îndepărtare rapidă a apei, prin care se formează lactoză amorfă, necristalină, în plus față de lactoza cristalină. Pe baza conținutului amorf, menținut la un nivel stabil, pot fi atinse proprietăți de tabletare diferite.

Datorită procesului de uscare prin pulverizare, FlowLac® are o formă aglomerată sferică, constând din mici cristale de alfa-lactoză monohidrat legate de lactoză amorfă.

Beneficii:

Compactabilitate bună

Higroscopicitate mică și stabilitate ridicată

Viteze rapide de dezintegrare

Fig.11- Lactoză flowlac Fig.12-Lactoză Flowlac (200X)

CELULOZA MICROCRISTALINĂ (AVICEL 102)

Celuloza microcristalină a fost printre primii excipienți utilizați pentru comprimarea directă și este în continuare unul dintre cei mai folosiți diluanți. Conferă tabletelor o duritate corespunzatoare, este compatibilă cu majoritatea substanțelor medicamentoase. Pentru comprimarea directă se folosesc îndeosebi sorturile Avicel PH.

În industria farmaceutică se folosesc Avicel PH101, PH102, PH103, PH 105, PH301, PH302. Diferențele între Avicel PH101, PH102, PH103, PH 105 sunt dimensiunea particulelor și conținutul de umiditate.

Dintre acestea, PH 102 are cea mai mare particulă, cu un diametru mediu de particule de 62 pm; în timp ce PH 105 are cea mai mică particulă, cu o dimensiune medie a particulei de 25 pm. PH103 are un conținut mai mic de umiditate.

Utilizate pe scara largă ca excipienți sunt cele doua sorturi- PH 101 și PH 102, cu o bună compresibilitate si aderență. Ele sunt potrivite în mod special pentru procesul de comprimare directă. Comprimatele au o duritate bună și sunt ușor de dezintegrat.

Pentru realizarea comprimatelor masticabile am ales celuloza microcristalină Avicel PH-102.

Fig.13-Avicel PH 102

STEARAT DE MAGNEZIU

Fig.6.3 Formula chimica a stearatului de magneziu

Este o pulbere albă, onctuoasă, microcristalină, insolubilă în apa și în alcool. Este un lubrifiant propriu-zis foarte folosit. Este hidrofob și poate influența dezagregarea comprimatului și cedarea substanței active.

Stearatul de magneziu având rol de lubrifiant, funcționează la interfața dintre comprimat și matriță, scăzând forța de frecare ( Leucuta S, Tehnologie Farmaceutică Industrială 2001)

Fig.14-Stearat de magneziu

DIOXID DE SILICIU COLOIDAL

Fig.15-Aerosil

Aerosilul are în principal proprietați glisante. Stocat vrac, particulele aderă electrostatic între ele, fiind necesară separarea prin cernere înainte de utilizare.

Farmacopeea americană descrie stearatul de magneziu drept un compus format din acizi organici, în proporții variabile de acid stearic și palmitat de magneziu.

Farmacopeea Europeană, ediția a-VI-a, descrie stearatul de magneziu ca un amestec de acizi organici în proporții variabile de stearat de magneziu și palmitat de magneziu, obținuți din surse vegetale sau animale.

IZOMALȚ

Fig.16-Izomalț

Izomalțul este un înlocuitor de zahăr, ce are proprietați fizice asemanatoare cu acesta.

Este o substanță cristalină, albă, inodoră, ce contine aproximativ 5% apă de cristalizare.

Are un impact redus asupra nivelului de zahăr din sânge și nu stimulează eliberarea de insulina.

Valoarea sa energetică este de 2 kcal/gram, jumatate fața de cea a zahărului (Position of The American Dietetic Association J Am Diet Assoc. 1998;98:580–587).

Izomalțul poate produce însa flatulența si diaree atunci când este consumat in cantitați mari( peste 20-30g pe zi).

Manitol

Este solubil în apă și nu este higroscopic. Poate fi asociat cu alți excipienți direct compresibili. Este folosit la obținerea comprimatelor masticabile preparate prin comprimare directă. (Sangekar, S.A.,Sarli, M., and Sheth, P.R., Effect of Moisture on Physical Characteristics of Tablets Prepared from Direct Compression Excipients, J., Pharm, Sci, 61:939-944, 1972)

Fig.17- Pearlitol 160 Fig.18- Morfologia pearlitolului (200x) obținută

prin microscopie electronică de baleiaj

Pentru prepararea comprimatelor masticabile am ales tipul de manitol cu denumirea Pearlitol, întrucât prezintă proprietați bune de dezagregare și prin folosirea lui nu este necesară adaugarea unei cantitați mari de lubrifiant.

Pearlitolul are un gust plăcut și permite realizarea unor comprimate rezistente, chiar și la diluții mari. În plus, are și proprietați bune de curgere. (Popovici, I. Lupuleasa D. Tehnologie Farmaceutică vol.3, 2009).

Zaharina sodică

Fig.19-Cristale de zaharină sodică

Zaharina este o substanță de sinteză, albă, cristalizată, greu solubilă în apă, cu o putere de îndulcire de 500 de ori mai mare decât a zahărului.

Nu este toxică și nu are valoare nutritivă, fiind folosită în alimentația diabeticilor. Principalul dezavantaj este acela că lasă un gust residual amar si metalic.( Popovici,I., Lupuleasa D., Tehnologie Farmaceutică vol.3 2009)

Gustul amărui poate fi atenuat prin amestecarea cu alți excipienți edulcoranți.

Talcul

Fig.20-Pulbere de talc

Talcul este o pulbere fină, albă, onctuoasă. Este aderentă, nu prezintă gust și miros, este insolubilă în apă. Se folosește la prepararea comprimatelor masticabile, fiind un bun glisant și antiaderent.

VI.1.3. FORMULA DE OBȚINERE

Tabelul III -Formula de preparare a comprimatelor masticabile

VI.2. Preparearea comprimatelor masticabile

VI.2.1. Metoda de lucru

Pentru prepararea comprimatelor masticabile cu turmeric și ghimbir am ales metoda comprimarii directe datorită avantajelor numeroase pe care le prezintă această metodă dar și datorită proprietatilor bune de compresibilitate a excipientilor de asemenea fiind o metodă rapidă și economică.

Descrierea procesului de obținere:

Pregatirea materiilor prime

Pulberile vegetale și substanțele auxiliare se aduc la gradul de pulverizare corespunzator prin cernerea lor prin sita nr.VI .După terminarea operației de cernere fiecare dintre acestea se cântarește conform formulei de preparare.

Prepararea amestecului de pulberi

Excipienții direct compresibili îndeplinesc mai multe roluri: diluanți, lianți, dezagreganți. Toate substanțele solide trebuie să corespundă unui grad de finețe corespunzator sitei nr. VI. După cântarirea individuală a fiecarui component și trecerea lui prin sita nr VI, se amestecă ingredientele respectând densitatea și cantitatea pulberilor. De asemenea, am pulverizat separat stearatul de magneziu, dioxidul de siliciu coloidal și talcul, fiind substanțele cu cea mai mică densitate din formulă.

Astfel, ordinea de aducere în mojar este: zaharina sodică, izomalț, celuloza microcristalină, pearlitol, scortisoară, ghimbir si turmeric. Amestecul obținut este cernut prin sita nr IV pentru omogenizare.

Pulberea compusă se amestecă prin procedeul “bag” într-o pungă timp de 15-20 minute. Se adaugă apoi amestecul de dioxid de siliciu coloidal și stearat de magneziu anterior pulverizate.

La final se adaugă tinctura de echinacea, picătură cu picătură, triturând după fiecare adaugare pentru a se evita aglomerarea particulelor. Se amestecă din nou prin procedeul”bag” timp de 5 minute.

Pulberea compusă este apoi cernută prin sita nr IV cu dimensiunile ochiurilor de 0.8 mm.

VI.2.2. Controlul calitații pe parcursul procesului de obținere

Se determină omogenitatea amestecului de pulberi iar conform FR X(Capitolul VIII,Pulveres), “pulberile trebuie să prezinte aspect uniform; întinse în strat subțire pe o lama de sticlă și examinate cu lupa(4,5 x), nu trebuie să prezinte aglomerări de particule “.

Altă probă de control este uniformitatea gradului de finețe a pulberilor ( gradul de finețe al unei pulberi este dat de numarul sitei). Conform FR X, reziduul de la cernere trebuie sa fie de:

Maxim 5% pe sita specificată;

Minim 60% pe sita superioară (daca nu se prevede altfel)

Amestecul de pulberi utilizat la prepararea comprimatelor masticabile cu ghimbir și turmeric corespunde celor doua probe de control al calitații.

Determinarea curgerii amestecului de pulberi

Indicele de compresibilitate și raportul Hausner

Deși există câteva variații în metoda determinării indicelui de compesibilitate și al raportului Hausner, procedura de bază este aceea de a măsura volumul aparent Vₒ și volumul final după tasare Vf, al pulberii după tasarea materialului până când nu mai apar alte modificări în volum.

Indicele de compresibilitate și rapotul Hausner se calculează astfel:

Alternativ, indicele de compresibilitate și raportul Hausner pot fi calculate utilizând valorile densității vrac și pe cele ale densității după tasare după cum urmează:

V0 = volumul vrac al pulberii, înainte de tasare ;

Vf = volumul pulberii după tasare ;

ρ0 = densitatea pulberii înainte de tasare ;

ρtasare = densitatea pulberii după tasare.

Mod de lucru

Caracteristicile de curgere ale pulberii se determină la aparatul Vankel Tap Density.

Fig.21- Aparat Vankel Tap Density pentru determinarea curgerii pulberilor

Se cântărește amestecul de pulberi la balanța analitică. Se introduce pulberea într-un cilindru gradat de 250 ml, se măsoară volumul înainte de tasare, apoi se setează aparatul la 100 de tasări și se notează volumul după tasare. Se repetă operația pentru 500 de tasări, respectiv 750 de tasări, măsurând volumul după fiecare tasare. Se continuă repetarea testului până cand nu mai apar modificări de volum.

Densitatea vrac (reprezintă densitatea înainte de tasare):

mi= 40.04 g

v0= 73 mL

ρ0 = 40.04 / 73= 0,5484

Densitatea prin tasare :

mt = 40.04 g

v100 = 55 mL

v500 = 55mL

v750 = 54.5 mL

ρtasare = 40.04 / 54.5 =0.7346

Indicele de compresibilitate =100*(%

Raportul Hausner=73/54.5= 1.33

Tabelul IV- Scara curgerii pulberilor conform U.S.P.

Din tabelul de mai sus rezultă că pulberea ce urmează să fie comprimată are caracteristici de curgere acceptabile.

Comprimare

Pentru realizarea comprimatelor masticabile cu turmeric si ghimbir am ales procedeul comprimarii directe . Comprimarea s-a realizat cu ajutorul unei mașini automate. Pulberea este introdusă în pâlnia de umplere. Ponsonul inferior realizează mișcari în sus și în jos în matriță. Poziția inferioară în matriță determină volumul de umplere cu pulbere. Ponsonul superior coboară și aplică forta de comprimare asupra pulberii permitând evacuarea comprimatului.

Fig.22- Evacuarea comprimatelor din mașina de comprimat

Etapele comprimării sunt:

Alimentarea matriței;

Comprimarea ;

Eliminarea comprimatului;

CAPITOLUL VII. CONTROLUL CALITAȚII COMPRIMATELOR MASTICABILE CU GHIMBIR SI TURMERIC

VII.1. Controlul organoleptic

F.R. X prevede următoarele: „Comprimatele neacoperite au formă de disc sau altă formă, margini intacte, suprafață plană sau convexă, gustul, mirosul și culoarea caracteristică substanțelor folosite. Pot prezenta pe una sau ambele fețe șanțuri sau înscrisuri. Comprimatele din pulberi vegetale sau animale și cele cu acțiune prelungită pot prezenta pigmentări sau particule diferit colorate, dar omogen repartizate”.

Analiza organoleptică a comprimatelor masticabile preparate a condus la următoarele rezultate:

Aspect – s-au obținut comprimate neacoperite, cu structură compactă, în formă de disc, cu margini intacte, suprafața netedă, plană și diametrul de 12 mm;

Culoare – comprimate galbene;

Miros – caracteristic componentelor și ușor aromat datorită turmericului din formulă ;

Gust – dulce, caracteristic componentelor.

Fig.23- Comprimate masticabile cu ghimbir si turmeric

Tabelul V- Caracteristicile organoleptice ale comprimatelor masticabile cu ghimbir si turmeric

Concluzie:

Comprimatele masticabile obținute corespund condițiilor de calitate, din punct de vedere organoleptic, prevăzute de FR X.

VII.2. Determinarea uniformitații masei

Mod de lucru

Conform FR X, se cântăresc 20 de comprimate și se calculează masa medie. Aceleași comprimate se cântăresc individual. Față de masa medie calculată, masa individuală poate să prezinte anumite abateri procentuale prevăzute în FR X, tabelul 1 (7), coloana A; pentru cel mult două comprimate se admit abaterile procentuale prevăzute în coloana B.

Tabelul VI – Abaterea medie a variației masei conform FR X

Masa medie

Se calculeaza masa medie, cântarind 20 de comprimate potrivit prevederilor din FR X.

Masa medie obținută este:

M20 cp=19,882

Mmedie=M20 cp/20=19,882 / 20=0,9941g

Calcularea limitei inferioare:

105……………….100%

0,9941……………..x

x=

Calcularea limitei superioare:

95…………………100%

0,9941……………..y

Masa individuală

Mod de lucru:

Cele 20 de comprimate masticabile se cântăresc individual la balanța analitică, apoi se determină abaterile procentuale față de medie pentru fiecare comprimat în parte. Conform FR X abaterile procentuale nu trebuie să depășească 5% , iar pentru cel mult două comprimate se acceptă abaterea procentuală de 7,5%.

Tabelul VII – Masa individuală și abaterea procentuală a comprimatelor masticabile

Concluzie

Comprimatele corespund normelor Farmacopeei Române în ceea ce priveste masa individuală.

Fig.24- Masele individuale, masa medie și abaterile procentuale

VII.3. Rezistenta mecanică și diminsiunea comprimatelor

Determinarea rezistenței mecanice este importantă pentru procesul de ambalare și transport al comprimatelor.

Rezistența mecanică: FR ediția a VIII prevede: Comprimatele trebuie să aibă o rezistență mecanică satisfăcătoare, spre a asigura menținera formei la manipulare și transport.

FR IX și FR X nu fac nici o precizare cu privire la rezistența comprimatelor.

Am determinat rezistența mecanică pe 10 comprimate cu ajutorul aparatului Vanderkamp VK 200.

Fig.25- Aparat Vanderkamp VK 200

Testele au condus la următoarele rezultate:

Tabel VIII- Rezistența macanică a comprimatelor masticabile

Fig.26- Variația rezistenței mecanice a comprimatelor masticabile

Concluzie

Se observă din figură ca rezistența mecanică a comprimatelor este mai mica de 12 kp deci comprimatele sunt corespunzatoare din acest punct de vedere.

Tabelul IX- Dimensiunile comprimatelor masticabile

Fig.27-Variația diametrului comprimatelor masticabile

Fig.28-Variația înălțimii comprimatelor masticabile

VII.4. Dezagregarea comprimatelor masticabile

Proba dezagregării este una dintre cele mai importante metode de control a comprimatelor deoarece absorbția substanței active este influențată în mare parte de viteza de dezagregare.

Deși acest test poate fi considerat inadecvat pentru comprimatele masticabile, care sunt mestecate înainte de înghitire este important ca acestea să corespundă testului de dezagregare din FR X.

Mod de lucru:

În cazul compriatelor masticabile am folosit pentru realizarea probei de dezintegrare trei comprimate și am introdus, pe rând, probele în apă distilată R menținută la 36-38 ⁰C cu ajutorul unui agitator magnetic cu încalzire. După introducerea comprimatelor in paharul
Berzelius cu apă distilată la 37 ⁰C am cronometrat timpul scurs păna la dezagregarea completă a comprimatelor.

Fig.29.Dezagregarea comprimatelor masticabile

Tabelul X- Timpul de dezagregare al comprimatelor masticabile

Fig.30- Graficul dezagregării comprimatelor masticabile

Concluzie

Comprimatele masticabile cu turmeric și ghimbir corespund normelor oficinale pentru dezagregare, intervalul de dezagregare situându-se între 12.2-12.85.

PH-ul soluției după dezagregarea și dizolvarea comprimatelor este de 6.2, acestă valoare încadrându-se în intervalul de acceptabilitate 6-7.5. Acest lucru evidentiază faptul că la administrarea comprimatelor masticabile cu turmeric si ghimbir nu este afectat smaltul dinților și nu este lezată cavitatea bucală.

VII.5. Friabilitatea

Testul de friabilitate oferă informații asupra rezistenței comprimatelor la socuri mecanice și la abraziune. In ediția a-XXIV-a USP, sunt facute anumite precizari cu privire la realizarea testului de friabilitate.

Limita de admisibilitate: nu trebuie să existe o pierdere mai mare de 1 % ,dacă nu se prevede altfel. Aparatul utilizat pentru testarea fribilitații comprimatelor este de tip Vankel.

Fig.31- Aparat pentru testarea friabilitații

Părți componente :

– corpul aparatului cu display și tastatură;

– doi tamburi rotativi cu suport din plexiglas pentru comprimate;

– dispozitiv pentru asigurarea unui unghi de 10 grade față de orizontală (atunci când masa individuală este mai mare de 650 mg);

Mod de lucru:

Întrucât masa comprimatelor este mai mare de 0.65 g pentru testare se folosesc 10 comprimate care sunt desprăfuite cu ajutorul unei perii moi. Se introduc comprimatele în tambur (câte 5 în fiecare tambur) cântarite anterior, se fixează capacul și se prinde fiecare tambur pe aparat. Tamburii vor începe sa se rotească cu viteza de rotatie de 25 rot/min. Determinarea se face după 100 de rotații, respectiv dupa 4 minute. Comprimatele se desprafuiesc din nou și se cântaresc după care se calculează fiabilitatea conform formulei:

Mi = masa inițială a comprimatelor;

Mf = masa finală a comprimatelor.

Testul se face o singură dată. Dacă rezultatele nu sunt satisfăcătoare sau dacă pierderea în greutate este mai mare de 1 %, se repetă testul și se calculează media a trei determinări.

Rezultate:

Mi tambur stanga=4.954 g

Mf tambur stanga =4.944 g

Friabilitatea=0.2 %

Mi tabur dreapta=4.956 g

Mf tambur dreapta=4.95 g

Friabilitatea=

Concluzie:Se observă că friabilitatea pentru cele 10 comprimate masticabile este mai mica de 1%, deci comprimatele corescpund normelor USP.

CONCLUZII

În această lucrare am prezentat modalitatea de formulare, dar și de preparare a unor comprimate masticabile conținând turmeric și ghimbir. Am ales folosirea acestor produse vegetale, întrucât prezintă multiple beneficii pentru organism, principalele acțiuni fiind cea antiinflamatoare, cât și cea antioxidantă.

Turmericul este cunoscut și folosit încă din cele mai vechi timpuri pentru acțiunea sa antiinflamatoare și antitumorală. Turmericul nu prezintă reacțiile adverse ale antiinflamatoarelor convenționale (AINS), acesta fiind principalul avantaj al folosirii lui.

Ghimbirul prezintă, de asemenea, bune proprietăți antiinflamatoare, aceste acțiuni fiind potențate prin asocierea cu turmericul.

Ca formă farmaceutică am ales comprimatele masticabile deoarece ele prezintă o acțiune rapidă, dar și o biodisponibilitate crescută.

Pentru obținerea comprimatelor masticabile am aplica metoda comprimarii directe, folosind de asemenea excipienți direct compresibili.

Metoda de lucru și formularea aleasă au condus la comprimate corespunzătoare din punct de vedere al normelor de calitate prevazute de FRX.

BIBLIOGRAFIE

Butcovan D., Morfopatologie generală și specială

Deguchi A1., Curcumin targes in inflammation and cancer

Dicționarul plantelor de leac, Ed. a 2-a rev., Ed. Călin, 2008

Dobrescu, D., MeMomed ed. 22, Editura Universitară

Eddy E. Owaga, John Mpondab, Nutriogenomic Approach in Understanding the Antiallergic Effects of Curcumin.

Everett PC, Preclinical assessment of curcumin as a potential therapy for B-CLL.

Farmacopeea Română, ed.x, 1993

Farmacopeea Română, ed.X, supl.2004

Florentin Craciun, Mircea Alexan, Carmen Alexan ,Ghidul plantelor medicinale uzuale, Ed. Ștințifică, 1992

Gohel M C, & Jogani P.D., 2005, A review of co-processed directly compressible excipients

HHS,FDA,&CDER.(2016), Quality attribute considerations for chewable tablets

Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa, Tehnologie Farmaceutică, Vol 3, Ed Polirom, 2009

Ivan Damjanov, Pathology secrets, Ed. Elsevier 2008

James. A. Duke, Farmacia verde

Krishnamurthys S., Vasudeva SB, V.S., 2015, Salivary gland disorders

Leucuta S., (2001), Tehnologie Farmaceutică Industrială

M. Grieve 2013, Curcuma Longa

Maria Sajin, Adrian Costache, Curs de Anatomie Patologică., Ed. a II-a, București 2005

Netter,F.H, 2006, Atlas of human anatomy, Saunders/Elsevier

Paula Rotaru, Plante medicinale, fitoterapice și gemoterapice

Rowe Raymond C, Sheskey Paul J., Quinn E. Marian, Handbook of Pharmaceutical Excipients Sixth Edition , Pharmaceutical Press, 2009, pag 188-190. 390

Sheskey PJ., 1922, Handbook of ChemTec Publishing, vol.1

Șaramet G., Lupuleasa D., Forme farmaceutice solide,Printech, 2013

M.C. Ramirez-Tortosa, M.D. Mesa, M.C. Aguilera, J.L. Quiles, L. Baro, E. Martinez-Victoria, A. Gil, Oral administration of a turmeric extract inhibits LDL oxidation and has hypocholesterolemic effects in rabbits with experimental atherosclerosis, Atherosclerosis, Volum 147, 371-378

Wold Health Organization 2011, Revision of Monograph on capsules, International Pharmacopeia.

Badreldin H. Ali, Gerald B., Musbah O., Some phytochemical, pharmacological and toxicological properties of ginger (Zingiber officinale Roscoe): A review of recent research, Volum 46, 2008, 409-420

.Srinivasan K., Ginger rhizomes (Zingiber officinale): A spice with multiple health beneficial potentials, Pharma Nutrition, Volume 5, 2017, 18-28

K.C. Srivastava, T. Mustafa, Ginger (Zingiber officinale) in rheumatism and musculoskeletal disorders, Medical Hypothese, Volume 39, 1992, 342-348

Opdyke, 1974, Kato și colab., 1993; O’Hara si colab., 1998; Kuschener, Stark, 2003