-Trasabilitate si aplicatii [308753]

UNIVERSITATEA DE MEDICINǍ VETERINARA SI AGRONOMIE BUCUREȘTI

FACULTATEA DE BIOTEHNOLOGIE

LUCRARE DE LICENȚǍ

COORDONATORI ȘTIINȚIFICI:

Prof. Univ. EMANUEL VAMANU

ABSOLVENT: [anonimizat]

2019

UNIVERSITATEA DE MEDICINǍ VETERINARA SI AGRONOMIE BUCUREȘTI

FACULTATEA DE BIOTEHNOLOGIE

LUCRARE DE LICENȚĂ

Titlul lucrǎrii :

INDAPAMIDA 2,5 mg

-Trasabilitate si aplicatii

COORDONATORI ȘTIINȚIFICI:

Prof. Univ. EMANUEL VAMANU

ABSOLVENT: [anonimizat]

2019

CUPRINS

INTRODUCERE………………………………………………………………………………………………………………3

I. INDAPAMIDA. TRATAMENTUL CU INDAPAMIDA………………………………………………….4

I.1.GENERALITATI…………………………………………………………………………………………………………..4

I.2.MECANISM DE ACTIUNE ………………………………………………………………………………………….5

II. COMPRIMATELE FILMATE …………………………………………………………………………………..9

II.1.GENERALITATI…………………………………………………………………………………………………………9

II.2. TEHNOLOGIA DE FABRICARE A COMPRIMATELOR……………………………………………11

II.2.1. Spatii de productie…………………………………………………………………………………………………..11

II.2.2. Echipamente de productie………………………………………………………………………………………..11

II.2.3. Fazele procesului tehnologic de comprimare………………………………………………………………18

II. 3. FILMAREA……………………………………………………………………………………………………………..19

II.3.1. Echipamente de productie utilizate la filmare……………………………………………………………..23

II.4. MATERII PRIME……………………………………………………………………………………………………..25

II.5. CONTROLUL CALITATII……………………………………………………………………………………….27

III. INDAPAMIDA – DATE CLINICE……………………………………………………………………………34

III.1.[anonimizat]…………………………………………………………………………….34

III.2.DATE FARMACOLOGICE………………………………………………………………………………………34

[anonimizat], precum și a insuficienței cardiace decompensată. [anonimizat] a [anonimizat] a benzotiadiazinei.

[anonimizat], cu concentratia de 2,5 mg per comprimat. [anonimizat].

INDAPAMIDA. TRATAMENTUL CU INDAPAMIDA

GENERALITATI

Hipertensiunea arteriala este un factor de risc extrem de raspandit in bolile cardiovasculare si cauzeaza pana la 7,1 milioane de morti premature anual in intreaga lume. Tratamentul hipertensiunii arteriale reduce riscul aparitiei unui infarct cu circa 35-40%, in timp ce riscul aparitiei bolilor coronariene este redus cu 20-25%.

Beneficiul scăderii hipertensiunii arteriale, în special cu diuretice, a fost dovedit în multe studii stiintifice efectuate. Indapamida este o sulfonamidă diuretica non-tiazidica, utilizat în general în tratamentul hipertensiunii arteriale.

Diureticele de tip tiazidic au fost recomandate a fi utilizate ca modalitate de tratament primar al hipertensiunii arteriale. Ele au o tolerabilitate crescuta in doze mici si actiune de lunga durata, astfel confera un control mai bun al hipertensiunii si o protectie cardiovasculara.

Indapamida este un diuretic de tip tiazidic, derivat al clorosulfonamidei. Clorsulfonamida are un lung istoric clinic ca agent antihipertensiv cu tolerabilitate crescuta. In urma studiilor efectuate s-a demonstrat ca are si proprietati protective cardiovasculare si reduce indicatorii de distrugere a organului, precum microalbuminuria si hipertrofia ventriculara stanga.

MECANISM DE ACTIUNE

Diureticele sunt substanțe care acționează la nivelul rinichiului si stimulează procesul de formare a urinei, in vederea eliminarii excesului de apă și sare în stările edematoase prin eliminarea unei urine abundente, bogate în sare. Mecanismele de acțiune ale diureticelor se bazează pe influențarea schimburilor ionice de la nivelul membranei glomerulare și tubulare.

Fig. 1 Sectiune prin rinichi.

Există două grupe principale de diuretice în funcție de conținutul în electroliți al urinei eliminate:

diuretice saluretice – care elimină o cantitate mare de urină bogată în sare;

diuretice apoase – care elimină o urină diluată, săracă în electroliți.

Diureticele nu sunt medicamente ale bolilor renale, ci ale dezechilibrelor metabolismului sodiului, fiind folosite în tratamentul edemelor, hipertensiunii arteriale. Acțiunea diureticelor se produce prin interferarea a 3 procese la nivel renal: filtrarea glomerulară, reabsorbția și secreția tubulară.

Filtrarea glomerulară poate fi modificată prin acțiunea diureticelor prin mecanisme extrarenale

creșterea presiunii de filtrare datorită creșterii presiunii arteriale, prin creșterea presiunii coloidosmotice – sau prin mecanisme renale

vasodilatația sistemului vascular aferent și mărirea suprafeței de filtrare.

Dar cu toate că cca 99% din ultrafiltrat se reabsoarbe, creșterea filtrării reprezintă un factor indispensabil pentru creșterea efectului diuretic în alte segmente ale nefronului.

La nivelul tubului contort proximal 2/3 din ultrafiltrat se reabsoarbe (ioni de sodiu, potasiu, substanțe organice) prin mecanisme active. La acest nivel acționează carboanhidraza, o enzimă care catalizează formarea acidului carbonic. Acesta disociază în ioni H + și HCO3 -. Prin acest mecanism se facilitează secreția ionilor de H+ și reabsorbția ionilor HCO3 – și Na+.

Multe diuretice pot modifica funcția acestui segment prin inhibarea carboanhidrazei.

Ramura ascendentă a ansei lui Henle (porțiunea intramedulară) este locul unde se reabsorb activ ionii de Na+, Cl -, K+ fără apă. La acest nivel permeabilitatea pentru apă este foarte mică, concentrația clorurii de sodiu scade progresiv, și se ajunge la diluarea urinii. Concentrația NaCl crește în lichidul interstițial, astfel că interstițiul medular devine hipertonic față de porțiunea ascendentă a ansei lui Henle, unde se produce diluarea urinii Acest mecanism asigură hipertonicitatea osmotică a medularei, mecanism implicat în procesul de concentrare a urinei de la nivelul porțiunii descendente a ansei lui Henle. La nivelul ansei lui Henle se absoarbe cca 25% din ultrafiltrat. Diureticele care acționează la acest nivel se numesc diuretice de ansă și sunt cele mai puternice.

Segmentul următor al nefronului situat în corticală este segmentul de diluție, locul unde se reabsorb ioni de sodiu și clor și se realizează diluarea urinii. Acesta este locul acțiunii tiazidelor.

La nivelul tubului contort distal și colector medicația diuretică acționează prin interferarea cu două mecanisme hormonale: aldosteronul, care favorizează schimbul dintre ionii de sodiu din ultrafiltrat cu ionii de potasiu și hidrogen care se secretă prin membrana celulei renale; prin interferarea acestui mecanism se realizează o eliminare sporită de ioni de sodiu (antialdosteronicele); al doilea mecanism influențat este al hormonului antidiuretic (ADH) care acționează la nivelul receptorilor din tubii colectori, făcându-i permeabili pentru apă și intervenind în concentrarea urinii, iar prin interferarea efectului său se realizează creșterea diurezei.

Fig. 2: Reabsorbția sării din nefron: 1,2- furosemidul micșorează reabsorbția izoosmotică și reabsorbția sării fără apă în ansa Henle ascendentă);3- tiazidele precum indapamida micșorează reabsorbția sării fără apă în segmentul de diluție al ansei Henle ; 4- spironolactona împiedică reabsorbția sodiului prin schimb cu potasiu și hidrogen; 5- acetazolamida inhibă carboanhidraza, limitând disponibilul de ioni de H pentru secreție si împiedicând reabsorbția tubulară a bicarbonatului de sodiu.

Clasificarea diureticelor saluretice se face în funcție de eficacitate acestora, iar eficacitatea diureticelor saluretice se exprimă prin procentul de ioni de sodiu care nu este reabsorbit din ultrafiltrat, sau capacitatea natriuretică:

Cu eficacitate înaltă – diureticele de ansă, de ex. furosemidul care elimină cca 15-30% din sodiul din ultrafiltrat.

Cu eficacitate moderată – tiazidele și compuși cu acțiune asemănătoare (clortalidona, indapamida, clopamida)- care elimină cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat.

Cu eficacitate joasă – diureticele care economisesc potasiul elimină cca 5 % din sodiul din ultrafiltrat. Tot aici intră și inhibitorii de carboanhidrază, care elimină cca 1-4% din ionii de sodiu din ultrafiltrat.

Diuretice tip tiazidic acționează la nivelul tubului contort distal împiedicând reabsorbția ionilor de sodiu și clor, cu o creștere consecutivă a eliminării urinare a ionilor de potasiu. Efectul diuretic al diureticelor de tip tiazidic este mai puțin intens decât cel al diureticelor de ansă si se administrează ca si tratament cronic al insuficienței cardiace, hipertensiunii arteriale, edemelor cardiace, renale sau hepatice.

Diureticele de tip tiazidic interferă și cu procesul de diluare a urinii, crescând concentrația urinii. Pot elimina aproximativ 5-10% din Na din ultrafiltrat, crește eliminarea de ioni de potasiu, HCO3 si magneziu si scade eliminarea ionilor de calciu.

Indapamida este un diuretic cu acțiune de lungă durată si se foloseste în special ca antihipertensiv, dar are și efect vasodilatator propriu. De asemenea indapamida prezintă mai puține efecte adverse, lipsind cele legate de metabolismul glucidic, lipidic si produce si hiperuricemie mai slabă.

Tabelul 1. Caracteristici terapeutice ale diureticelor

COMPRIMATELE FILMATE

GENERALITĂȚI

In vederea absorbirii în organism, medicamentul trebuie să fie administrat. Administrarea este procesul prin care medicamentul ajunge în organism si aceasta se realizează prin intermediul formelor farmaceutice.

Caile de administrare pot fi clasificate astfel:

căi enterale (administrare orală),

căi parenterale (administrarea directă în fluxul sanguin) și

altele căi (intranazal, topic, inhalator, rectal, etc).

O altă metodă de clasificare a căilor de administrare este:

căi naturale – calea orală, sublinguală, intrarectală, respiratorie, oculară, intravaginală, uretrală, cutanată;

căi artificiale (injectabilă, parenterală), care se poate realiza:

la nivelul sistemului cardiovascular: intravenoasă, intraarterială, intracardiacă;

la nivelul seroaselor – calea intraseroasă: intraperitoneală, intrapleurală, intrapericardică, intraarticulară, intrarahidiană sau subarahnoidiană (LCR), intraventriculară (la nivelul ventriculilor cerebrali);

la nivelul țesuturilor:

calea extravasculară, care poate fi: subcutanată sau intramusculară;

calea intraosoasă (măduva oaselor spongioase, scurte sau late).

Cele mai raspandite si utilizate forme farmaceutice sunt comprimatele, iar acestea sunt obținute prin compresia unei compoziții farmaceutice solide ce conține o cantitate predeterminată de ingredient activ. Administrarea este în condiții de siguranță: conțin un compus activ bine definit, astfel permite o dozare exactă în condiții de siguranță.

Odată ce introducem un comprimat în organism este inginerat de sistemul digestiv. Aici comprimatele se descompun sub influența enzimelor digestive și cu mișcarea peristaltică a intestinului – acest proces este dezintegrarea comprimatelor – astfel, substanțele active eliberate pot fi absorbite de mucoasă.

Influențarea absorbției este esențială pentru a obține efectul dorit al comprimatelor, precum și pentru reducerea reacțiilor adverse. Prin urmare, au fost dezvoltate comprimate așa-numite cu eliberarea prelungită (retard),  care se descompun în intestin (intestinosolvent), care se descompun în stomac (gastrosolvent) și cu eliberare controlată.  Acestea sunt obținute în general prin metode de acoperire  (cu înveliș enteric care se dizolvă doar în intestin) sau cu alte metode alternative (tablete matrix sau sisteme de pompe osmotice).

TEHNOLOGIA DE FABRICARE A COMPRIMATELOR:

Comprimatele reprezinta forma farmaceutica cea mai mult utilizata, datorita avantajelor oferite de fabricatie si facilitate de administrare.

Fabricarea comprimatelor este insa un proces complex, deoarece nu toate materiile prime prezinta proprietati fizico-mecanice necesare pentru a putea fi comprimate direct, de aceea este necesar un pretratament al acestora si/sau adaugarea de substante auxiliare adecvate in formulare, pentru a transforma masa de particule, intr-o masa cu porozitate scazuta si cu rezistenta mecanica.

Comprimatele sunt produse solide, compacte si fiecare reprezinta o doza mica, formata din una sau mai multe substante active, care se obtin prin comprimarea unor volume uniforme de particule.

Comprimatele reprezinta una din formele farmaceutice industriale pentru care tehnoligia de fabricare s-a dezvoltat in scurt timp, foarte rapid, si productia lor a crescut considerabil, deoarece sunt usor de produs la scara industriala, cu un randament mare, nemaintalnit la nicio alta forma farmaceutica. Astfel, o masina de comprimat rotativa poate produce 1000-2000 comprimate/minu, datorita vitezei mari de fabricare.

II.2.1. Spatii de productie

Fabricarea comprimatelor se efectueaza in spatii de productie destinate exclusiv acestor forme farmaceutice. Spatiile de productie trebuie sa corespunda cerintelor din ghidul de RBPF; acestea sunt construite si compartimentate pe fazele de lucru: uscare, pulverizare, sitare, amestecare si omogenizare, granulare, comprimare, conditionare-ambalare, depozitare, livrare, controlul calitatii.

II.2.2. Echipamente de productie

Spatiile de productie sunt divizate in compartimente in functie de fazele procesului tehnologic. Fiecare compartiment este dotat cu echipamentul de productie necesar desfasurarii operatiei farmaceutice:

Sisteme de manipulare si trasport pentru materiile prime si materialele de ambalare;

Aparatele de pulverizare, sitare, amestecare, instalatii de uscare;

Aparate de granulare si comprimare;

Dispozitive de ambalare a comprimatelor.

Comprimarea este un proces fizic in care un volum de pulbere solida este supusa unor forte opuse, directionate de la exterior catre interior, cu ajutorul unor ponsoane, in urma carora amestecul este compactat si prin micsorarea volumul ia forma matritei in care s-a efectuat operatia de presare.

Astfel, caracteristicile comprimatelor vor depinde de:

Proprietatile fizico-chimice ale substantelor active si ale substantelor auxiliare;

Operatiile farmaceutice anterioare la care au fost supuse materialele;

Caracteristicile si tipul masinii de comprimat.

Prima masina de comprimat inventata efectua comprimarea prin intermediul unui dispozitiv manual simplu, constituit dintr-un cilindru metalic vertical cu un singur ponson si care actiona de sus in jos prin lovire. In acest dispozitiv se introducea cantitatea de substanta de comprimat.

Ulterior s-au construit diferite tipuri de masini de comprimat automate, mult perfectionate si cu un randament mare.

Piesele principale ale unei masini de comprimat sunt:

Matrita- spatiul in care granulele sau amestecul de pulberi se comprima’ este fabricta din otel inoxidabil rezistent si are forma cilindrica, cu diametrul asemanator comprimatelor;

Poansoanele- unul inferior, care delimiteaza in jos, spatiu de umplere si unul superior care se introduce in matrita si preseaza materialul existent in spatiul format de peretii matritei si ponsonul inferior.Ponsoanele sunt favricate tot din otel inoxidabil rezistent si trebuie sa prezinte suprafetele perfect lucioase, pentru a nu permite aderarea, lipirea pukberii sau granulelor. Cele doua ponsoane exercita presiunea si realizeaza comprimatul.

Palnia de umplere sau de alimentare, distribuitor, papuc, sabot- este un recipient de forma cilindrica, in forma de palnie metalica, in care se introduce amestecul de pulberi sau granulele ce urmeaza sa fie comprimate, prevazuta cu o talpa ce aluneca inainre si se opreste deasupra matritei; prin deplasarea ei pe placa matritei, va umple matrita cu material si totodata, va impinge pe o banda de evacuare comprimatul format la presarea anterioara.

Fetele comprimatului sunt plate sau convexe, in functie de forma poansoanelor.Poansonul inferior se misca in sus si in jos in matrita.Poansonul superior coboara in matrita, patrunde in aceasta si aplica forta de comprimare, apoi se retrage si permite ejectia comprimatului de catre poansonul inferior care urca.
Utilizarea fortei celor doua poansoane este necesara in doua faze ale procesului de comprimare:

– pentru presarea masei solide si formarea compactului;

– pentru evacuarea comprimatului din matrita.

Poansoanele si matritele sunt fabricate din diferite tipuri de otel inoxidabil care se aleg fie pentru a opune rezistenta la rupere,fie la frecare.De obicei ,rezistenta la rupere a pieselor din otel este invers proportionala cu rezistenta la frecare (uzura).

Selectarea otelului pentru fabricarea poansoanelor este in functie de proprietatile abrazive ale materialului de comprimat,presiunea necesara,forma care se da comprimatului si volumul de productie .

Pentru un material cu proprietati abrazive si productie ridicata ,se folosesc poansoane din otel foarte rezistent la uzura, insa acestea sunt mai costisitoare. Pentru materiale fara proprietati abrazive, se folosesc ponsoanele din otel, cu rezistenta moderata la uzura.

Pentru a obtine comprimate de calitate, este necesar ca ponsoanele sa aiba o suprafata neteda, lucioasa, care se realizeaza prin cromaea partilor active terminale ale ponsoanelor. O suprafata lucioasa a ponsoanelor poate fi obtinuta prin acoperirea cu silicon sau cu teflon.

Ponsonul este format din 3 parti:

Capul ponsonului, care este in contact cu galetul de comprimare (a;veola din matrita, compartimentul de comprimare). Acesta prezinta un profil accentuat, ca sa poata patrunde in came si galet. Este usor de demontat, capul este separat de corp printr-o parte mai ingusta, numita gat, care permite o miscare mai buna a corpului intre came. Gatul este mai util pentru ponsonul inferior care trebuie sa revina spre baza, la nivelul postului de umplere. Latimea tijei ponsonului superior este mai importanta decat cea a ponsonului inferior.

Extremitatea activa a ponsonului, parte ce vine in contact direct cu produsul solid ce trebuie comprimat. Dimensiunile extremitatii active corespund cu acelea ale matritei;

Corpul ponsonului, partea cilindrica ce culiseaza vertical in matrita si se afla intre cele doua parti mai sus mentionate. Corpul ponsonului este in general monobloc si este un cilindru al carui diametru este adaptat si perfect centrat deasupra matritei corecpunzatoare.

Ponsonul inferior prezinta un sant inelar, ce permite eliminarea aerului si pulberii foarte fine, in momentul comprimarii.

Diametrul si forma ponsonului se selecteaza in functie de masa comprimatului, modul de administrare si destinatia. Comprimatele sunt caracterizate prin patru parametrii de baza:

Diametrul= d;

Raza curburii= r;

Grosimea (inaltimea) comprimatului la centru =h;

Grosimea la margine = e.

Fig.3 Caracteristicile ponsonului: c (diametrul/2); f (flansa); R (raza de curbura)

Pentru a calcula suprafata unui comprimat, este necesara cunoasterea razei de curbura si a flansei unui ponson. Flansa (f) reprezinta profunzimea concavitatii unui ponson. Distanta (c) reprezinta diametrul formei unui ponson. Cunoscand raza de curbura (R), flansa (f) se obtine din relatia:

Cunoscand flansa, raza de curbura se afla din relatia:

Suprafata unui comprimat este un factor foarte important, in special in cazul comprimatelor cu eliberare prelungita. Se va alege formatul compatibil cu o suprafata minima, cu parametrii de comprimare industriala aplicabili.

Inainte de inceperea comprimarii, se au in vedere urmatoarele:

Reglarea pozitiei de nivel a ponsonului inferior;

Stabilirea greutatii comprimatelor;

Stabilirea presiunii de comprimare.

Dupa reglarea ponsoanelor si a matritei, se controleaza punerea la punct a masinii, se fac incercari sise controleaza rezistenta mecanica a comprimatelor. Rezistenta comprimatelor depinde de forta de comprimare la care este reglata masina. Presiunea de comprimare se stabileste in functie de pozitia ponsonului superior, fata de ponsonul inferior.

Un factor important este reprezentat de cadenta masinii, respectiv de numarul de comprimari pe minut. Pentru masinile cu un singur ponson, cu diametrul obisnuit, numarul de comprimari este de aproximativ 50 de comprimate pe minut.

Pe tot parcursul comprimarii se controleaza palnia de alimentare, care trebuie sa contina o anumita cantitate de pulbere. Daca incarcatura este prea mica, se vor constata variatii in masa comprimatelor.

Comprimatele realizate, se vor controla periodic , la intervale de 5-30 minute, in ceea ce priveste rezistenta la rupere, greutate si timpul de dezagregare, in vederea asigurarii uniformitatii acestora.

Pentru fabricarea comprimatelor se utilizeaza prese de constructie variabile. Masina de comprimat a evoluat foarte mult, de la o simpla presa manuala cu o singura matrita si o singura pereche de ponsoane, la masini rotative, de mare viteza, ce actioneaza automat si pot produce de la 300 000 de comprimate pe ora la un milion pe minut.

Tipurile de masini de comprimare pot fi:

I. Masini de comprimare actionate mecanic;

Masini de comprimat cu excentric, cu o singura pereche de ponsoane, cu un singur set de ponsoane sau cu un singur post de comprimare;

Masini de comprimare cu mai multe seturi de ponsoane si matrite sau cu posturi multiple, numite si prese rotative. Acest al doilea tip de masini a evoluat gradat de la:

Masini rotative cu viteza inalta;

Masini rotative pentru comprimare in straturi multiple;

Masini rotative pentru comprimare multipla: pulberi sau granule;

Masini rotative pentru acoperirea tabletelor prin presare;

Masini rotative de comprimare, cu umplerea matritei prin intermediul fortei centrifugale;

II.Masini de comprimat cu actiune hidraulica, unite si simulatoare;

III.Masini de comprimat instrumentate;

IV.Masini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor.

Unul din marii producatori de masini de comprimat pentru industria farmaceutica este compania germana Kilian, fondata in anul 1874 de catre Fritz Kilian. Pana in prezent au fost faricate mai multe generatii de masini, de la cele mai simple si pana la cele mai sofisticate, complet automatizate si computerizate, certificate de ISO 9001.

Fig.4. Schema unui ciclu de comprimare la masinile de comprimat rotative: I.privire laterala; II. privire de sus; a. umplerea matritei; b. presarea granulelor;

I.5.role de presiune; 2.ponsonul inferior; 3.matrita; 4.ponsonul superior; 6.palnia de alimentare; 7.masa turnanta cu set de matrite.

Ultimele generatii de masini de comprimat rotative de inalta viteza sunt destinate fabricarii comprimatelor obisnuite, a nucleelor de comprimate pentru acoperire, a comprimatelor efervescente, a comprimatelor cu doua straturi.

La masinile de comprimat rotative de mare viteza, este importanta asigurarea acuratetii in timpul lucrului, care se efectueaza prin inlaturarea eficienta a prafului care se formeaza. Firma Kilian doteaza masinile de comprimare cu dispozitive de captare si inlaturare a prafului format.

Dispozitivul catator de praf circular este constituit din elemente demontabie si permite o manipulare si curatare propice. Randamentul acestui dispozitiv de desprafuire poate fi reglat in functie de caracteristica produsului comprimat.

Fig.5 Echipament de comprimat Kilian; Desprafuitorul Kilianului

Masinile de comprimat rotative au o viteza de operare de 5-20 turatii pe minut. Comprimatele formate au o structura uniforma, datorita umplerii omogene a matritei, dar si a presiunii exercitate simultan pe ambele fete. Productivitatea depinde de numarul ponsoanelor folosite si de numarul posturilor de umplere. Aceste masini de comprimat se utilizeaza in productia masiva deoarece pot realiza intre 12 000 si 200 000 de comprimate pe ora.

Problemele tehnice in timpul comprimarii:

Masinile folosite pentru comprimare, dar si alti factori pot produce comprimate neuniforme, in primul rand, din cauza materiilor prime care creeaza probleme de productie.

Imperfectiunile comprimatelor sunt date de un numar mare de cauze , care pot proveni de la :

Materiile prime: pulberi, granule;

Utilaje;

Masina de comprimat.

Principalele probleme tehnice ce pot sa apara sunt urmatoarele:

1.variatia dozei comprimatului si a masei;

2.randamentul de productie scazut;

3.aspectul defectuos a comprimatelor;

4.dezagregarea foarte lunga;

5.rezistenta mecanica scazuta a comprimatelor;

6.decaparea si laminarea comprimatelor (fenomenul de „sar capacele” datorat aerului inchis in interiorul comprimatului, laminarea reprezinta ruperea sau despicarea pe laturi a comprimatelor);

7. adeziunea sau lipirea de ponsoane;

8. fisurarea si decojirea;

9. griparea in matrita.

II.2.3. Fazele procesului tehnologic de comprimare:

In functie de proprietatile materialului utilizat, metodele de comprimare se clasifica in:

Metoda de comprimare directa;

Metode de comprimare indirecte:

Prin granulare uscata;

Prin granulare umeda.

Metoda de comprimare directa: Defineste procesul tehnologic prin care comprimatele se obtin prin presarea unui amestec solid, format din substante medicamentoase si substante auxiliare (diluanti, lianti, dezagreganti, lubrifianti).

Procesul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin metoda comprimarii directe include un numar mai mic de faze, comparativ cu metodele de comprimare indirecta.

Operatiile farmaceutice ale metodei de fabricare sunt:

Livrarea materiilor prime;

Cantarirea materiilor prime;

Sitarea;

Omogenizarea/amestecarea;

Comprimarea;

Conditionarea/ depozitarea.

II.3. FILMAREA

Medicamentele solide acoperite sunt forme farmaceutice solide (unidoza sau multidoza) acoperite cu unul sau mai multe straturi aderente (nedetasabile), formate din amestecuri de diverse substante.

Aplicarea unui strat de acoperire la suprafata preparatului reprezinta o etapa suplimentara la procesul de fabricatie a produsului farmaceutic. In principiu, orice forma farmaceutica solida (pulbere, granule, comprimate, capsule) poate fi supusa, dupa obtinere, operatiei suplimentare de acoperire.

In functie de scopul sau motivul pentru care se efectuaza acoperirea, preparatele farmaceutice acoperite pot fi:

Forme farmaceutice acoperite: acoperirea are drept scop protectia substantei medicamentoase fata de actiunea factorilor externi, identificarea mai usoara a preparatului sau imbunatatirea unor calitati organoleptice; cedarea substantei active din preparat este considerata o cedare clasica, nemodificata, ce are loc dupa dizolvarea sau dispersarea invelisului.

Forme farmaceutice gastrorezistente: sunt preparate de uz oral cu eliberare intarziata la care acoperirea are scopul de a determina rezistenta preparatului la actiunea sucului gastric si eliberarea substantei active in sucul intestinal ( se mai numesc si preparate enterale sau enterosolubile);

Forme farmaceutice acoperite cu eliberare modificata (prelungita): acoperirea se efectueaza cu scopul de a modifica viteza, locul sau momentul eliberarii substantei active. Cedarea substantei active din aceste de preparate este influentata si de proprietatile stratului de acoperire. Stratul de acoperire este formulat in asa fel incat sa se obtina o cedare controlata a substantei active din preparat;

Forme farmaceutice mucoadezice: acoperirea se realizeaza cel mai adesea prin presare (comprimare), obtinandu-se astfel un comprimat multistrat. Stratul de acoperire contine polimeri hidrofili care, prin umectare, produc hidrogeluri flexibile, aderente de mucoase, prin care substanta activa este eliberata si absorbita apoi sistemic de-a lungul unei perioade de timp prelungite.

Forma farmaceutica clasica, supusa cel mai frecvent operatiunii de acoperire o reprezinta comprimatele.

Avantajele acoperirii formelor farmaceutice:

Mascarea gustului si mirosului neplacut al unor componenti;

Protectia substantei medicamentoase fata de actiunea unor factori externi;

Protectia substantei medicamentoase fata de inactivarea sau descompunerea in sucul gastric sau protectia mucoasei stomacale fata de actiunea iritanta a unor substante medicamentoase, printr-o formulare care sa asigure dizolvarea invelisului numai in intestin;

Evitarea unor incompatibilitati dintre unele componente asociate in acelasi preparat, prin incorporarea separata a acestora in nucleu, respectiv in invelis;

Asigurarea unei cedari controlate;

Rezistenta marita fata de solicitari mecanice;

Imbunatatirea aspectului produsului si facilitarea administrarii;

Identificarea mai usoara a produsului medicamentos;

Facilitatea curgerii in liniile de productie sau ambalare.

Compozitia materialului de acoperire depinde de:

Destinatia produsului (inghitit, supt, mestecat);

De timpul in care substanta activa trebuie sa fie eliberata: cu eliberare imediata, intarziata, controlata;

De locul in care trebuie sa fie eliberata substanta activa: in gura, stomac sau intestin.

In cazul acoperirii comprimatelor gastrosolubile, se folosesc substante solubile in apa sau in mediu acid care formeaza invelisuri stratificate sau filme de acoperire. Polimerii formatori de filme gastrosolubile sunt: hidroxipropilmetilceluloza (HPMC), metilceluloza (MC), hidroxipropilceluloza (HPC), hidroxietilceluloza (HEC), carboximetilceluloza sodica (CMC-Na), polivinilpirolidona (PVP), polietilenglicolii (PEG), saruri ale unor polimeri enterosolubili sau esterii metacrilici ce contin grupari amino ( Eudragit E100).

Factorii de mediu și economici au cauzat trecerea de la agenți formatori de film în solvenți organici, la agenti formatori de fim pe bază de apă, pentru formele farmaceutice dozate.
Căldura de vaporizare a apei semnificativ mai mare decât cea a solvenților organici, a necesitat o eficiență îmbunătățită pentru echipamentele de acoperire, astfel încât conversia pentru sisteme apoase să fi realizată cu un minim de dificultate. Este esentiala alegerea echipamentului adecvat și crearea unui mediu de procesare adecvat pentru a realiza un film de acoperire bun, aproape la fel de importante ca si selectarea formulării de acoperire corespunzătoare. Acest lucru este deosebit de important și mai ales, valabil pentru acoperirea cu dispersii apoase.

Inițial, procesele de acoperire cu dispersii apoase, au fost privite cu scepticism, din cauza că procesul era unul laborios, iar produsul filmat avea aspect net inferior. Câteva dintre funcțiile de eliberare au fost obținute doar cu filme solubile în solvenți organici, cu toate acestea,
dezvoltarea și introducerea de materiale de latex și pseudolatex, precum și aducerea de îmbunătățiri în proiectarea echipamentelor, au lărgit spectrul aplicării dispersiilor apoase de
acoperire. Astfel, cu echipamente corect selectate și condițiile de procesare, este
posibilă aplicarea filmelor pe bază de apă pe particule mici, fără aglomerare sau pe comprimate care conțin superdezintegranți fără penetrare de bază și dizolvarea suprafaței.

Extinderea și piața concurențială pentru produse farmaceutice au dus la mai multe
produse cu forme unice și caracteristici de eliberare. Comprimate, pelete, granule,
și cristale acoperite pentru motive estetice sau pentru eliberarea funcțională au din ce în ce mai des la bază, formularea cu sisteme de acoperire pe bază de apă. Filme nou dezvoltate pot fi aplicate pentru eliberarea enterică, mascarea de gustului neplăcut, eliberarea susținută, precum și pentru protecția împotriva condițiilor de mediu.

Mecanismul de formare a filmului pe substrat diferă puternic între acoperire organică și apoasă (Vanderhoff 1970; Bindschaedler, Gurny și colaboratorii 1986;. Iyer 1990; Lippold și pagini 2001; Lecomte, Siepmann et al 2004). Formarea peliculei de soluție organică este o simplă consecință a evaporării solventului: picăturile de soluție conțin molecule discrete de polimer care coaguleze pe suprafața substratului și se solidifică treptat, formând un strat dens de film, urmând o tranzitie soluției→ sol → gel → peliculă (Figura 10a). Aceeași tranzitie are loc și în cazul polimerilor solubili în apă atunci când sunt aplicati din soluții apoase, plastifianți nefiind necesari atunci când se aplică soluții de polimeri, dar putând fi adăugați pentru a reduce fragilitatea filmului final.

Sistem de acoperire

Picături de soluție/suspensie film-formatoare

Contact cu substratul

Etalare

Coalescență

Adeziune

Evaporarea solventului

Formarea filmului

Figura 6. Dinamica procesului de filmare

b)

Figura 7. Reprezentarea schematică a formării filmului din

a) soluții organice de polimeri; b) soluții apoase de polimeri.

Formarea unui strat de film acceptabil pe substrat implică:

Formarea de picături de dimensiuni corespunzătoare,

Contactul acestor picături cu substratul,

Răspândirea și coalescența picăturilor,

Evaporarea solventului.

Un echilibru trebuie să fie stabilit astfel încât, materiale de acoperire să fuzioneaze și să adere în mod corespunzător la contactul cu suprafața substratului, dar, de asemenea, trebuie să se usuce rapid, astfel încât penetrarea în miez, de către materialul de acoperire cu solvent și dizolvarea să fie redusă la minim.

II.3.1. Echipamente de productie utilizate la filmare:

Procesul de acoperire cu zahar sau cu film consta in dispersarea unor solutii sau suspensii a agentilor de acoperire asupra nucleelor, cocncomitent cu aplicarea unui curent de aer cald care favorizeaza indepartarea prin evaporare a solventului. Pentru ca distributia materialului sa fie uniforma pe nuclee pe tot parcursul procesului de acoperire, nucleele trebuie sa se afle intr-o continua miscare.

Amestecarea nucleelor este asigurata prin rostogolirea si caderea patului de nuclee in tobele de acoperire sau prin tehnica suspensiei in aer. Procesul de amestecare a nucleelor este foarte important si trebuie sa asigure obtinerea unei acoperiri uniforme si netede, fara a se produce eroziunea nucleelor.

O micsare favorabila a patului de nuclee se asigura cu tobele de acoperire care, dispuse pe un ax inclinat, combina miscarea de rostogolire pe axa orizontala care are loc sub influenta gravitatiei, cu miscarea de rotatie pe axa verticala, care are loc sub influenta fortei centrifuge.

Echipamentele de filmare pot fi:

1.Echipamente cu tobe de acoperire:

Echipamente cu tobe conventionale: cu tobe de acoperire conventionale cu eficienta de uscare imbunatatita, cu tobe de acoperire cu sabie de imersie, cu tobe de acoperire cu un con interior perforat;

Echipamente cu tobe de acoperire perforate: cu dispozitive, Accela-Cota, Glatt-Coater,Driacoater si Hi-Coater.

2.Echipamente cu pat fluidizat sau suspensie in aer: utilizat in special in cazul granulelor.

In cazul comprimatelor, echipamente cel mai des utilizate la acoperire sunt cele cu tobe perforate. Tobele perforate sunt sisteme de acoperire prevazute cu o toba perforata care se invarte in jurul axei sale in plan orizontal, intr-o carcasa metalica.

Toba de acoperire perforata Glatt este intalnita sub diverse variante, in care aerul, fie patrunde in interiorul tobei prin perforatiile acesteia, ajunge in patul de nuclee si apoi este evacuat printr-un tub, fie este directionat in interiorul patului de nuclee printr-un tub si apoi este eliminat printr-un alt tub de evacuare. In acest ultim caz, se poate utiliza un dispozitiv asemanator sabiei de imersie, cu ajutorul caruia se introduce aerul de uscare in patul de nuclee, iar eliminarea lui se realizeaza practic, treapta cu treapta, cu ajutorul unui ansamblu de dirijare potrivit. In acest dispozitiv este evitata pierderea de aer si consumul energetic este mai mic, dar uscarea se produce numai in interioarul patului de nuclee, nu si la suprafata.

Figura 8. Schema tobei perforate Glatt.

Aceste tobe care se rotesc in plan orizontal, fie ca sunt total sau partial perforate, reprezinta cel mai eficient si flexibil echipament de acoperire pentru nucleele farmaceutice, fluxul de aer putand fi controlat cu exactitate. Aerul de uscare este optim utilizat in acest caz, deoarece aerul nu este implicat in asigurarea miscarii nucleelor.

Tobele perforate cu rotatie orizontala sunt astazi cel mai larg folosite in tehnologia farmaceutica ca echipament de acoperire a nucleelor si sunt disponibile pentru loturi cu marimi de la 5 kg la 2000 kg.

II.4. MATERII PRIME

Pentru formularea comprimatelor se utilizează: substanțe active, excipienți.

In cazul Indapamidei comprimate filmate s-a utilizat o matrice formata din:

Tabelul 2. Componenta comprimatelor de Indapamida

In vederea formarii matricei se pot folosi o varietate de excipienți precum: celuloza microcristalină, hidroxietilceluloza, hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, polipovidona, PEG-uri, pectine, parafină lichidă, manitol, acid stearic, alcool stearic, derivați de colagen, carageenani, lipide, etc. Se pot utiliza surfactanți care au rol de mărire a umectării și de creștere a solubilității substanțelor active.

Tabelul 3. Substante auxiliare destinate comprimarii directe a Indapamidei

Pentru dirijarea cedării substanței active se pot utiliza agenti de acoperire gastrosolubili (manitol, polivinilpovidona) sau enterosolubili (carbopol, PEG, Eudragit L30). Aceste materiale sunt aplicate fie dizolvate într-un solvent organic, fie în dispersie apoasă.

HPMC este un propilenglicoleter de celuloza solubil in apa idependent de pH, care aproape ca indeplineste toate conditiile cerute pentru un formator de film ideal. Particularitatea care o distinge de ceilalti polimeri este vascozitatea solutiilor apoase cu o concentratie de 2%. Motivul pentru care HPMC este preferata ca formator de film de acoperire sunt:

Caracteristicile de solubilitatea ale polimerului in fluidele gastrointestinale si in sistemele de solventi organici si aposi;

Neinterferenta cu dezagregarea si cu disponibilitatea substantei active;

Flexibilitatea si rezistenta la lovire;

Absenta gustului sau mirosului;

Stabilitatea in prezenta caldurii, luminii, aerului sau umiditatii;

Capacitatea de a incorpora coloranti si alti aditivi in film, fara dificultate.

Figura 9. Hidroxipropil metilceluloza (HPMC); R=H sau CH3 sau CH2CH(OH)CH3

Polietilenglicolii (PEG) sunt substante solubile in apa si higroscopice, motiv pentru care se folosesc mai ales ca plastefianti si mai putin ca formatori de film. Sunt disponibile cu o varietate de greutati moleculare. Sorturile cu masa moleculara mica (200-600) sunt lichide la temperatura camerei si sunt utilizate ca plastefianti pentru solutiile filmelor de acoperire (10-20% fata de formatorul de film). Sorturile cu masa moleculara mare (900-8000) sunt albe, solide, cu un aspect ceros la temperatura camerei si sunt utilizati , in combinatie cu alti polimeri, pentru a modifica proprietatile filmului.

Dioxidul de titan este un pigment anorganic, insolubil. Pigmentii trebuie dispersati cu agenti de dispersie potriviti, separat de formatorii de film. In suspensia pigmentului, este necesar sa se adauge suplimentar stabilizanti, agenti umectanti, cum sunt: Tween 80 sau PEG. Suspensiile dispersate prin pulverizare necesita, in general, sa fie agitate in timpul aplicarii.

II.5. CONTROLUL CALITĂȚII

Comprimatele filmate sunt forme farmaceutice solide, sub forma de discuri sau alte forme, aspect uniform si fara pete, suprafata plana sau convexa, continua, de obicei lucioasa si pot prezenta pe una din fete diferite inscriptionari, cu gustul, mirosul și culoarea caracteristică componentelor. Comprimatele acoperite trebuie să prezinte un înveliș uniform și continuu. In sectiune prezinta un nucleu, inconjurat de unul sau mai multe straturi continue, cu o structura diferita.

Pe parcursul procesului de fabricatie au loc diferite controale ale unor parametrii fizici precum: aspect, masa medie a comprimatelor, friabilitate, rezistenta la rupere, dimensiunile comprimatelor. Acesti parametrii se determina pe probe prelevate pe parcursul procesului de fabricatie, cu o anumita frecventa prestabilita si documentata in dosarul seriei de produs.

Controlul comprimatelor acoperitede Indapamida consta in determinarea unor parametrii fizico-chimici precum:

aspect, culoare, masa medie si uniformitatea masei;

dezagregare si dizolvare a substantelor active;

identificarea si determinarea continutului in substanta activa, precum si uniformitatea unitatilor dozate;

determinarea substantelor inrudite chimic.

Aspectul, gustul si culoarea comprimatelor se detemina organoleptic in acord cu prevederile Farmacopeei Europene, editia curenta.

Masa medie si uniformitatea masei comprimatelor: Se cântăresc individual 20 de comprimate luate la întâmplare și se determină masa medie. In functie de domeniul in care se afla masa medie a comprimatelor, nu mai mult de 2 din masele individuale cantarite se pot abate de la masa medie cu mai mult decât abaterea procentuală prezentată în tabelul de mai jos și niciuna nu trebuie sa se abata cu mai mult de două ori acel procent.

Tabelul 4. Abaterile permise pentru determinarea masei medii in acord cu Farmacopee Europeana

Dezagregarea: Acest test este efectuat pentru a determina dacă tabletele se dezagregă în timpul prescris, atunci când sunt plasate într-un mediu lichid în condițiile experimentale prezentate mai jos. Dezagregrarea nu implică dizolvarea completă a comprimatului filmat sau a substantei active, ci doar dezagregarea comprimatului ca masa solida..

Dezagregarea comprimatelor în mediul gastrointestinal asigură formarea de particule de dimensiuni mici cu o suprafață totală de dizolvare crescută. Astfel, prin efectuarea testului de dezagregare in vitro se obțin informații utile despre eliberarea substanței active din matricea excipienților ca urmare a dezagregării și se poate aproxima comportamentul in vivo al comprimatului prin reproducerea cât mai fidelă a unor condiții gastrointestinale fiziologice. Mai mult, testul de dezagregare evaluează nu numai reproductibilitatea procesului tehnologic de obținere a comprimatelor și similitudinea dintre loturi, dar poate aduce și informații importante cu privire la studiul bioechivalenței unor comprimate.

Dezagregarea completă este definită ca acea stare în care orice reziduu obtinut in urma dezagregarii comprimatului, are o consistentă moale, neavând nici un miez ferm, cu excepția fragmentelor de film insolubil ce pot rămâne pe peretele vasului aparatului de testare sau care aderă la suprafața inferioară a discurilor,.

Aparatul constă din:

un ansamblu cu coșuri,

un pahar de 1 L, cu înălțimea de 149 ± 11 mm și diametrul interior de 106 ± 9 mm pentru fluidul de imersiune, un aranjament termostatic pentru încălzirea fluidului între 35 ° C și 39 ° C

un dispozitiv pentru ridicarea și coborârea coșului în fluidul de imersie la o frecvență de frecvență constantă între 29 și 32 de cicluri pe minut, pe o distanță de 55 ± 2 mm.

Volumul lichidului din vas este astfel încât în ​​punctul cel mai înalt al cursei ascendente, plasa de sârmă să rămână cu cel puțin 15 mm sub suprafața fluidului și coboară la nu mai puțin de 25 mm de la fundul vasului. În niciun moment partea superioară a ansamblului cu coșuri nu trebuie să fie scufundată.

Figura 10. Ansamblul cu cosuri al aparatului de dezagregare.

Testul se efectueaza pe 6 comprimate, fiecare fiind introdus intr-unul din cele 6 cosuri ale dispozitivului si toate cele 6 comprimate trebuie sa se dezintegreze in timpul prescris.

Dizolvarea: testul de dizolvare a unui comprimat simulează cedarea in vitro a substanței active din comprimat. Între anii 1951 și 1957, cercetătorii Edwards și Nelson precizează importanța etapei de dizolvare în evaluarea biodisponibilității comprimatelor. În 1971, medicul Lindenbaum a observat diferențe semnificative între concentrațiile plasmatice obținute după administrarea comprimatelor provenite de la producători diferiți. În același an, Food and Drug Administration (FDA – Agenția Americană pentru Controlul Medicamentelor și Alimentelor) stabilește necesitatea testării bioechivalenței preparatelor farmaceutice și oficializează în Farmacopeea Americană (USP) aparatul de tip coșuleț pentru realizarea testului de dizolvare, iar șapte ani mai târziu, aparatul cu palete.

Aparatul de dizolvare are minim 6 posturi/ vase, in care se introduce lichidul prevazut in specificatia tehnica de control a produsului respectiv. Testul de dizolvare fiind un test ce simuleaza cedarea in vitro a comprimatului, in functie de locul in care este prevazut ca acel comprimat sa cedeze substanta activa, se alege lichidul in care urmeaza sa se desfasoare testul de dizolvare. Astfel, pentru comprimatele gastrosolubile, testul de dizolvare se efectueaza cel mai adesea in HCl 0,1 M, lichid ce simuleaza sucul gastric.

Testul se fectueaza pe 6 comprimate, fiecare din ele scufundandu-se intr-unul din vasele aparatului de dizolvare, in care in prealabil a fost introdus volumul prescris de lighid si adus la temperatura de 37℃.

Figura 11. Aparat de dizolvare. Dispozitive ale aparatului de dizolvare in functie de tehnica, cosulete sau palete

Identificarea substantei active dintr-un comprimat de indapamida se efectueaza prin spectrometrie de absorbtie in IR, una din cele mai utilizate tehnici in cazul identificarilor. Aceasta tehnica presupune trasarea spectrului probei si al unei substante de referinta de indapamida si compararea acestora, din punct de vedere al maximelor de absorbtie intr-un anumit interval de lungimi de unda.

Figura 12. Spectrul obtinut prin spectrometria de absorbtie in IR pentru indapamida si indapamida in diverse amestecuri

Dozare, uniformitatea continutului:

Pentru a asigura uniformitatea unităților de dozare, fiecare unitate dintr-un lot ar trebui să aibă un conținut de substanță activă cuprins într-un interval restrâns, în jurul continutului declarat. Unitățile de dozare sunt definite ca forme de dozare care conțin o singură doză sau o parte dintr-o doză de substanță activă în fiecare unitate de dozare. Termenul Uniformitate a Continutului este definit ca gradul de uniformitate în cantitatea de substanță activă dintre unitățile de dozare.

Acest test se efectueaza in general prin aceeasi metoda, diferenta constand in:

dozarea se efectueaza pe o proba medie obtinuta in prealabil, fie prin mojararea a 20 comprimate si cantarirea unei anumite cantitati de pulberi, corespunzatoare la o cantitate anume de substanta activa;

uniformitatea continutului se efectueaza pe 10 comprimate, fiecare din ele preparate individual si testate, in acelasi mod.

In cazul indapamidei, aceste teste se efectueaza prin tehnica de cromatografie de lichide de inalta presiune (HPLC).

Tehnica de separare cromatografică este o metoda de separare în mai multe etape în care componentele unui probe sunt distribuite între 2 faze, dintre care una este staționară, în timp ce cealaltă este mobilă. Faza staționară poate fi un solid sau un lichid sprijinit pe un solid sau un gel. Faza staționară poate fi împachetată într-o coloană, răspândită sub formă de strat sau distribuită sub formă de film, etc. Faza mobilă este lichidă Separarea poate fi bazată pe adsorbție, distribuție de masă (partiție), schimb de ioni etc., sau poate fi bazată pe diferențe în proprietățile fizico-chimice ale moleculelor, cum ar fi dimensiunea, masa, volumul, etc.

Figura 13. Tehnica de separare prin cromatografie de lichide.

In cadrul testelor, ariile picurilor obtinute la cromatografierea solutiilor proba, se compara cu cele obtinute la cromatografierea unuei solutii etalon, de o concentratie cunoscuta si se calculeaza continutul corespunzator, fie in mg/comprimat in cazul dozarilor, fie in continut procentual in cazul uniformitatii unitatilor dozate.

Substante inrudite chimic: in cazul indapamidei, acet test se efectueaza tot prin intermediul tehnicii cromatografie de lichide de inalta presiune.

Figura 14. Cromatograma solutiei proba din cadrul testului „ Substante inrudite chimic”

Substantele inrudite chimic ale indapamidei sunt:

Figura 15. Substantele inrudite chimic ale indapamidei.

INDAPAMIDA – DATE CLINICE

PROPRIETĂȚI FIZICO-CHIMICE

Indapamida este o pulbere albă sau aproape albă, practic insolubilă în apă, dar solubilă în alcool (96%).

Figura 16. Indapamida, formula si definitie (conform Farmacopeea Europeana ed. Curenta)

DATE FARMACOLOGICE

Farmacocinetică

Absorbție:

In urma administrarii orale, Indapamida este absorbită rapid și complet. Dupa 1-2 ore se obtin nivelurile maxime in sânge.

Distributie:

Este preluata in peretele vascular al mușchiului vascular neted, datorita solubilitatii ridicate in lipide.Indapamida este concentrată în eritrocite și este legată in proportie de 79% de proteinele plasmatice și de eritrocite.

Metabolizare:

Dintr-o singură doză orală 70% este eliminata de rinichi și 23% de tractul gastro-intestinal. La 48 de ore de la administrare Indapamida este metabolizată în proportie de 7% din produsul nemodificat si găsit în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 15-18 ore.

Farmacodinamie

Studiile efectelor de doză au demonstrat că, în doza de 2,5 mg pe zi, efectul antihipertensiv este maxim și efectul diuretic este de intensitate ușoară.La această doză, indapamida reduce hiperactivitatea vasculară a noradrenalinei la pacienții hipertensivi și scade rezistența periferică totală și rezistența arteriolară.

Implicația unui mecanism de acțiune extrarenal în efectul antihipertensiv este demonstrată prin menținerea eficacității sale antihipertensive la pacienții anefrici hipertensivi funcționali.

Mecanismul de acțiune vascular al indapamidei implică:

• reducerea contractilității mușchiului neted vascular datorită unei modificări a schimburilor ionice transmembranare, în esență a calciului;

• vasodilatație determinată de stimularea sintezei prostaglandinei PGE2 și a vasodilatatorului și a plachetelor antiagregante prostaciclice PGI2;

• potențarea acțiunii vasodilatatoare a bradicininei.

De asemenea, s-a observat că pe termen scurt, mediu și lung, la pacienții hipertensivi, indapamida actioneaza astfel:

• reduce hipertrofia ventriculului stâng;

• nu modifica metabolismul lipidelor: trigliceride, LDL-colesterol și HDL-colesterol;

• nu modifica metabolismul glucozei, chiar și la pacienții hipertensivi diabetici. La subiecți hipertensivi diabetici după administrarea prelungită de indapamidă s-au observat normalizarea tensiunii arteriale și reducerea semnificativă a microalbuminuriei.

În cele din urmă, co-prescrierea indapamidei cu alte antihipertensive (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai enzimei care transformă angiotensina) are ca rezultat un control îmbunătățit al hipertensiunii arteriale, cu un procent crescut de respondenți comparativ cu cel observat in terapia cu un singur agent.

Reacții adverse:

Profilul de siguranță:

Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt reacții de hipersensibilitate, în mare parte dermatologice, mai ales la subiecți cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare.

În timpul studiilor clinice a fost observată la 25% dintre pacienți hipokaliemia (potasiu plasmatic <3,4 mmol / l) și la 10% dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament <3,2 mmoli / l. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a potasiului plasmatic a fost de 0,41 mmol / l.

Majoritatea reacțiilor adverse referitoare la parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză.

Rezumatul tabelat al reacțiilor adverse:

Următoarele efecte nedorite au fost observate cu indapamidă în timpul tratamentului clasificat sub următoarea frecvență:

Foarte frecvente (mai mari de 1/10);

comun (intre 1/100 si1/10);

mai puțin frecvente (intre 1/1000 si 1/100);

rare (peste 1 / 10.000 până la sub 1/1000), foarte rare (intre 1 / 100.000 până la maxim 1 / 10.000),

necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile).

Farmacoterapie:

Tratamentul hipertensiunii arteriale la adulti: 2,5 mg/zi;

Nu este recomandată o doză mai mare de 2,5 mg indapamidă zilnic, deoarece nu există un efect antihipertensiv suplimentar apreciabil, dar poate apărea un efect diuretic.

Interacțiuni medicamentoase:

Combinatii nerecomandate:

Litiu: ca și în cazul unei diete fără sare, creșterea litiului plasmatic cu semne de supradozaj, (scăderea excreției urinare de litiu). Cu toate acestea, dacă este necesară utilizarea diureticelor, este necesară monitorizarea atentă a litiului plasmatic și ajustarea dozei.

Combinatii ce necesita o atentie sporita:

Afectiuni cardiovasculare ce necesita medicatie:

clasa Ia antiaritmice (chinina, hidrochinina, disopiramid),

clasa III antiaritmice (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

unele antipsihotice : fenotiazine (clorpromazina, ciamemazine, levomepromazine, tioridazine, trifluoperazine), benzamide (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoli (droperidol, haloperidol),

altele: bepridil, cisapride, diphemanil, eritromicina IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacin, moxifloxacin, vincamina IV.

Inainte de introducerea acestor combinatii, hipocalemia se monitorizeaza si se corecteaza, deoarece exista un risc crescut de aritmii ventriculare, dat de hipocalemie.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE):

Atunci când tratamentul cu un inhibitor ACE este inițiat în prezența epuizării preexistente de sodiu (în special la pacienții cu stenoză arterială renală), exista un risc de hipotensiune arterială bruscă și/sau insuficiență renală acută.

Baclofen: Efect antihipertensiv crescut.Hidratarea pacientului si monitorizarea funcției renale la începutul tratamentului.

Preparate pe baza de Digitalina:

Hipocalemia predispune la efecte toxice ale digitalinei.Monitorizarea potasiului plasmatic și ECG și dacă este necesar, ajustarea tratamentului.

Combinații care trebuie luate în considerare

Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren)

În special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet, poate exista în continuare hipokaliemie sau hiperkaliemie. Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și, dacă este necesar, revizuit tratamentul.

Metforminul

Riscul crescut de acidoză lactică indusă de metformină din cauza posibilității de insuficiență renală funcțională asociată cu diuretice și mai ales cu diuretice bucle. Atunci când creatinina plasmatică este peste 15 mg / l (135 umol / L) la bărbați și 12 mg / L (110 umoli / L) la femei, este interzisa folosirea metforminei.

Medii de contrast iodate

Când se utilizează doze mari de medii de contrast iodate, din cauza deshidratării provocate de diuretice, riscul de insuficiență renală acută este crescut. De aceea înainte de administrarea compusului iodat pacientul trebuie rehidratat.

Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice

Ca si efect aditiv poate aparea efect antihipertensiv și un risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.

Calciu (săruri)

Riscul de hipercalcemie cauzată de scăderea eliminării urinare a calciului.

Ciclosporină, tacrolimus

Riscul creșterii creatininei plasmatice fără modificări ale nivelului de ciclosporină circulantă, chiar și în absența epuizării apei / sodiu.

Corticosteroizi, tetracosactidă (cale sistemică)

Scăderea efectului antihipertensiv (retenție apă / sodiu din cauza corticosteroizilor).