ALE COMPRIMATELOR ORODISPERSABILE CU LORATADINĂ FORMULATE FĂRĂ LACTOZĂ [308562]

[anonimizat]: Absolvent: [anonimizat]. Dr. [anonimizat]

2016

CUPRINS

INTRODUCERE 3

I.PARTEA GENERALĂ 5

I.1. COMPRIMATE CA FORMĂ FARMACEUTICĂ 5

I.2. COMPRIMATE ORODISPERSABILE 8

I.2.1. Generalități 8

I.2.2. Formularea comprimatelor orodispersabile 10

I.2.3. Tehnologia de fabricare 23

I.2.4. Conservarea comprimatelor orodispersabile 29

I.3. [anonimizat] 30

I.3.1. Introducere 30

I.3.2. [anonimizat] 31

I.3.3. Proprietăți farmacocinetice 31

I.3.5. Indicații 32

I.3.6. Reacții adverse 32

I.3.7. Interacțiuni 33

I.3.8. Sarcină și alăptare 33

II.PARTEA EXPERIMENTALĂ 34

II.1. Obținerea comprimatelor orodispersabile cu loratadină 34

II.2. Controlul calității comprimatelor 39

II.2.1. Controlul organoleptic 39

II.2.2. Controlul fizic. Determinarea uniformității masei 40

II.2.3. Determinarea friabilității 41

II.2.4. Determinarea rezistenței mecanice 42

II.2.5. Determinarea conținutului în substanță activă 42

II.2.6. Determinarea timpului de dezagregare 45

II.2.7. Determinarea cedării substanței active din comprimate 46

II.2.8. Analiza cineticii de cedare a loratadinei din comprimatele orodispersabile 51

CONCLUZII 54

BIBLIOGRAFIE 55

INTRODUCERE

Comprimatele se bucură astăzi de o [anonimizat], acest fapt se datorează avantajelor pe care acestea le prezintă.

[anonimizat]. Pacienții de multe ori experimentează dificultăți la înghițirea comprimatelor convenționale atunci când apa nu este disponibilă în apropiere. [anonimizat], [anonimizat].

[anonimizat], necesară pentru a obține un răspuns farmacologic dorit.

[anonimizat]-o viteză de eliberare și dizolvare a substanței medicamentoase crescute față de formele farmaceutice convenționale corespunzătoare.

[anonimizat]. Unele medicamente sunt absorbite prin mucoasa cavității bucale, a faringelui și esofagului sau antrenate cu salivă în stomac pentru absorbția ulterioară.

Proprietatea de dezintegrare orală a comprimatului este atribuită unei pătrunderi rapide a [anonimizat] o structură poroasă și rezultă astfel o dezintegrare rapidă. [anonimizat] a dezvolta comprimatele orodispersabile includ maximizarea structurii poroase a [anonimizat], în formulare.

Comprimarea directă reprezintă cea mai simplă și rentabilă tehnică de fabricație a comprimatelor. [anonimizat] superdezintegranți. Loratadina este o substanță antihistaminică utilizată pentru tratamentul reacțiilor alergice, cum ar fi febra de fân, rinite alergice, etc.

Scopul lucrării

Principalul scop al acestui studiu este FORMULAREA COMPRIMATELOR ORODISPERSABILE CU LORATADINĂ. În acest sens este necesară utilizarea superdezagreganților potriviți prin comprimare directă și urmărirea eliberării in vitro a acestora împreună cu substanța activă.

Bibliografia studiată a permis prezentarea sintetică, în prima parte a lucrării a unor date actuale referitoare la această temă, ea constituind un material documentar concis, chiar daca nu au putut fi prezentate în detaliu toate aspectele privitoare la formularea, prepararea și utilizarea acestor forme farmaceutice. A doua parte este constituită dintr-un material experimental conținând formularea comprimatelor orodispersabile cu loratadină, cu diferiți dezagreganți și superdezagreganți, iar apoi, rezultatele timpului de dezagregare, conținutului în substanță activă, cedarea substanței active din comprimat, analiza cineticii de cedare.

I.PARTEA GENERALĂ

I.1. COMPRIMATE CA FORMĂ FARMACEUTICĂ

Sunt preparate farmaceutice solide, care conțin doze unitare din una sau mai multe substanțe active asociate sau nu cu substanțe auxiliare (excipienți): diluanți, lianți, dezagreganți, agenți de curgere, lubrifianți, coloranți și aromatizanți autorizați și sunt destinate administrării pe cale orală.

Anumite comprimate sunt înghițite sau mestecate, unele sunt dizolvate sau dispersate în apă înaintea administrării, iar altele sunt menținute în cavitatea orală pentru a elibera substanța activă ( Tablets Compressi F.R.X Supliment 2004 ).

Denumirea provine de la verbul latin comprimo-comprimere (a comprima, a presa). Se mai numesc și tablete, termen care provine de la cuvântul latin tabuletta care înseamnă tablă, tăbliță, sugerând forma comprimatului.

Farmacopeea Română ediția a X-a adoptă denumirea de comprimate, tablete, iar ca denumiri latine compressi și tabulettae.

Există următoarele criterii după care se pot clasifica comprimatele:

După numărul substanțelor active:

Simple;

Compuse.

După viteza de eliberare a substanței active:

Cu eliberare convențională: (perorală, administrare pe mucoase, pentru soluții injectabile și oftalmice);

Cu eliberare modificată:

Accelerată (comprimate efervescente, orodispersabile);

Prelungită (retard): întarziată, repetată, continuă, controlată;

Dirijată la diferite niveluri: stomac, intestin subțire, colon.

După modul de formulare:

Neacoperite (cu strat mic, cu straturi multiple);

Acoperite: cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de substanțe: rășini, zaharuri, coloranți.

După procedeul de fabricare, comprimatele neacoperite pot fi:

Cu strat unic;

Cu straturi multiple paralele;

Cu straturi multiple concentrice.

După modul de administrare:

Ca atare, prin înghițire;

Pentru soluții (de uz intern sau extern);

Pentru dispersii (suspensii de uz intern sau extern);

Efervescente;

Orodispersabile;

Masticabile (crocabile);

De supt.

După calea de administrare:

Peroral;

Pe mucoase: bucofaringiene, vaginale, oftalmice, pentru inhalații;

Pentru uz parenteral: destinate preparării de soluții și suspensii injectabile, implanturi;

Pentru soluții de uz extern.

Conform Suplimentului din 2004 al F.R.X se clasifică astfel:

*Comprimate cu administrare orală:

Comprimate neacoperite (uncoated tablets);

Comprimate acoperite (coated tablets);

Comprimate efervescente (effervescent tablets);

Comprimate pentru soluții orale (dispersible tablets);

Comprimate orodispersabile (orodispersible tablets);

Comprimate gastrorezistente ( gastro-rezistent tablets).

Comprimate cu eliberare modificată:

Cu eliberare prelungită, retard (prolonged release tablets);

Cu eliberare întarziată (delayed release tablets);

Cu eliberare pulsatilă (pulsatile-release tablets).

*Comprimate administrate în cavitatea bucală:

Comprimate de mestecat (chewable tablets) ;

Comprimate sublinguale (sublingual tablets);

Comprimate bucale (buccal tablets);

Comprimate mucoadezive (muco-adhesive tablets) [1,2,3].

I.2. COMPRIMATE ORODISPERSABILE

I.2.1. Generalități

Prima formă de comprimat orodispersabil care a primit aprobare de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) a fost Zydis (Claritine, loratadină) în decembrie 1996, apoi a urmat Clonazepamul în 1997 și Maxalt (Rizatriptan) în 1998 [4].

Comprimatele orodispersabile, formă farmaceutică modernă, sunt înscrise pentru prima dată în F.R.X, suplimentul din 2004, și sunt definite astfel: comprimate neacoperite, destinate plasării în cavitatea orală, unde se dispersează rapid, înainte de a fi înghițite ( în mai puțin de 3 minute) [1].

Ele fac parte din grupa formelor farmaceutice cu eliberare accelerată (FDA prevede un timp de dezagregare sub 15 minute) și mai sunt numite:

 comprimate cu dezintegrare rapidă (Rapidly Dissintegrating Tablets – RDT);

 comprimate cu dizolvare/dezagregare rapidă (Rapidly dissolving/Dissintegrating Tablets – RDDT);

 comprimate cu dizolvare rapidă (Fast Dissolving Tablets – FDT);

 comprimate cu topire rapidă (Fast Melting Tablets – FMT) [3].

Comprimatele orodipsersabile prezintă o serie de avantaje față de comprimatele clasice:

 se pot formula substanțe medicamentoase în doze care necesită o acțiune rapidă, de exemplu analgezice, antihistaminice, etc.;

 maschează gustul unor substanțe medicamentoase și nu au gust rezidual;

 sunt preparate pentru o anumită categorie de bolnavi: pacienți în vârstă și copii, care au probleme de deglutiție, cu boli psihice sau cu diverse handicapuri (îmbunătățirea complianței);

 dezagregarea ușoară în gură (5-20 secunde);

 se dizolvă total sau lasă reziduu minim în salivă;

 nu necesită administrarea cu apă sau alt lichid, deoarece saliva produce dizolvarea, dezgregarea sau topirea rapidă în gură în câteva secunde;

 pot fi administrate în orice moment sau în orice loc, atât de către pacienții imobilizați la pat, cât și de persoanele active care sunt ocupate sau care calătoresc și nu au la îndemână o sursă de apă potabilă;

 reprezintă o formă farmaceutică ideală pentru substanțele medicamentoase care se absorb la nivel bucal (apomorfina, buspirona, midazolam, timolol, etc.);

 prezintă siguranță și un risc scăzut de înecare sau sufocare care se pot întampla în timpul administrării orale.

Față de avantajele menționate, preparatele prezintă și unele dezavantaje referitoare la formulare, inclusiv încărcarea cu substanță activă, mascarea gustului, friabilitate, costurile de fabricație și stabilitate:

 tehnologie modernă, cu echipament de fabricare specific, uneori costisitor (liofilizare);

 condiționare adecvată, pentru a asigura rezistența mecanică și stabilitate;

 comprimatele nu trebuie să lase o senzație nisipoasă, motiv pentru care componentele trebuie să fie constituite din particule foarte fine;

 sensibilitate față de umiditate;

 excipienții utilizați în formulare, alături de tehnologia de fabricație, trebuie să asigure dizolvarea sau dispersarea rapidă în gură a preparatelor;

 încărcarea preparatului cu substanță medicamentoasă necesită, în unele cazuri, adăugarea acesteia sub formă de soluție într-un solvent organic la preparate inerte obținute anterior;

 dizolvarea/dispersarea în gură a comprimatelor și contactul direct cu papilele gustative necesită mascarea oricărui gust al substanței medicamentoase, prin tehnici de aromatizare sau prin micro- ori nanoîncapsulare;

 prin formulare, trebuie să se realizeze un echilibru între rezistența (friabiliatea) comprimatelor și viteza de dizolvare/dezagregare;

 din cauza friabilității crescute (impusă de cerința dizolvării/dispersării rapide), preparatele necesită ambalarea individuală a fiecarei doze și, în unele cazuri, aplicarea unor tehnologii speciale de ambalare [2,4].

I.2.2. Formularea comprimatelor orodispersabile

Cel mai important rol al comprimatelor orodispersabile constă în cedarea substanței active la locul de acțiune, în concentrație suficientă și cu viteză adecvată.

Formularea urmărește realizarea de comprimate care să îndeplinească următoarele criterii:

 exactitate și uniformitate a conținutului de substanță activă pe fiecare unitate de dozare;

 dizolvarea optimă a substanței active în salivă să fie totală sau să lase un reziduu minim;

 stabilitate fizico-chimică, ce include stabilitatea substanței active, dezagregare ușoară în gură;

 acceptabilitatea pacientului; pe cât posibil, produsul final trebuie să aibă un aspect atractiv: forma, mărimea, culoarea, gustul să fie acceptabile, cu scopul de a mări complianța cu regimul de dozare prescris;

 posibilități de fabricare avantajoase: formularea trebuie să permită o producție eficientă, practică, cu randament bun și la un preț bun.

Factorii care influențează formularea comprimatelor sunt:

 tipul, mărimea și forma comprimatelor;

 calea de administrare a comprimatelor;

 proprietățile materiilor prime;

 procedeul de fabricare, ambalare și depozitare a comprimatelor.

Selectarea mărimii și a formei de comprimat adecvată sunt determinate de substanța activă. Comprimatele necesită o formulare adecvată, în conformitate cu caracterele fiziologice și histologice specifice.

Proprietățile materiilor prime trebuie bine cunoscute de către formulator fiind furnizate de studiile din etapa de preformulare, în care se identifică proprietățile fizico-chimice atât ale substanțelor active, cât și ale substanțelor auxiliare, care pot influența designul formulării, procedeul de fabricare și proprietățile biofarmaceutice, farmacocinetice ale produsului final.

Proprietățile de curgere ale unui material rezultă din acțiunea mai multor forțe. Toate aceste forțe pot afecta curgerea particulelor solide precum și unele proprietăți ca dimensiunea particulelor, distribuția dimensiunii, forma particulelor, aria suprafeței.

În timpul fabricării comprimatelor, materialul trebuie să prezinte capacitatea de a-și micșora volumul sub acțiunea forțelor aplicate, proprietate numită compresibilitate și să formeze un compact solid, cu o rezistență mecanică bună, proprietate numită compactibilitate.

Depozitarea se face în condiții și spații adecvate, lumina și umiditatea fiind factori care produc distrugerea comprimatelor și degradarea substanțelor active [2,5,6].

Substanțele medicamentoase care pot fi formulate în comprimate orodispersabile provin din diverse clase terapeutice care necesită un răspuns terapeutic rapid, în tabelul nr. 2.1. se regăsesc clasele și substanțele medicamentoase care pot fi formulate în comprimate orodispersabile [2,5,6].

Tabel 2.1. Substanțe medicamentoase care pot fi formulate în comprimate orodispersabile

Excipienți

Majoritatea comprimatelor conțin materiale inerte numite excipienți, aditivi sau adjuvanți. Ca excipient, poate fi folosită orice substanță capabilă să contribuie la obținerea unui amestec ce poate fi ușor presat sub formă de comprimat.

Substanțele auxiliare folosite la formularea comprimatelor trebuie să îndeplinească urmatoarele condiții:

 să fie netoxice și acceptate de către agențiile de autorizare din toate țările unde produsele sunt folosite;

 să posede stabilitate bună ca atare, cât și în asociere cu substanțele medicamentoase și alte componente din comprimat;

 să fie microbiologic pure sau contaminarea microbiană să fie în limite admise de standardele corespunzătoare;

 să fie compatibile cu coloranții și să nu modifice culoarea;

 să nu influențeze biodisponibilitatea substanțelor active din comprimat.

În funcție de rolul lor în asigurarea comprimării substanțele auxiliare pot fi:

diluanți;

2. aglutinanți;

3. dezagreganți;

4. lubrifianți.

Acestora li se adaugă, după nevoie, coloranți, corectori de gust, stabilizanți, etc. [2].

Excipienți diluanți:

Diluanții, numiți și substanțe de umplutură,1 sunt substanțe solide care se adaugă cu scopul de a completa masa unității de dozare la o anumită greutate, atunci când substanța activă își manifestă acțiunea în doze terapeutice foarte mici.

Diluanții trebuie să fie substanțe inerte din punct de vedere fizico-chimic, nu trebuie să fie toxici, trebuie să aibă bune proprietăți de compresibilitate și compactibilitate. Uneori, rolul de diluant se combină și cu o altă proprietate, cum ar fi cea de dezagregant (celuloza microcristalină), aglutinant, absorbant, etc.

Pentru fabricarea comprimatelor, se pot utiliza diluanți insolubili sau solubili în apă, selectarea lor se face în funcție de proprietățile substanței medicamentoase și aspectul biofarmaceutic urmărit.

Proporțiile în care sunt utilizați diluanții pot să varieze destul de mult depinzând de cantitatea substanțelor active ale formulelor, existând destule cazuri în care prezența acestora nu este necesară.

Exemple de diluanți: celuloza microcristalină, lactoza, manitolul, sorbitolul, zahărul, amidonurile, unele săruri anorganice cum ar fi carbonatul de calciu, fosfatul dicalcic, fosfatul tricalcic, carbonatul de magneziu, clorură de sodiu [2].

Lactoza este o substanță solubilă în apă, folosită ca diluant, având totodată și proprietăți aglutinante. Este inertă chimic față de majoritatea substanțelor medicamentoase.

Este recomandată, în mod special, ca excipient la prepararea comprimatelor pentru soluții injectabile care trebuie să se dizolve într-un volum mic de apă.

O cantitate mare de lactoză conferă duritate ridicată și influentează timpul de dezagragare, care poate să nu se încadreze în limitele admise. De aceea se preferă asocierile cu amidon care functionează și ca agent de dezagregare, ducând la o dezagregare mai bună a comprimatului. Lactoza hidratată poate fi asociată cu substanțele higroscopice, astfel, datorită funcției aldehidice, poate da o reacție de culoare brună cu grupările amino în prezența stearatului de magneziu; reacția fiind catalizată de ionii citrat, fosfat și tartrat [2,8].

Amidonul este adesea folosit ca diluant, are rol de a regulariza umiditatea comprimatului și de a-i conferi acestuia elasticitatea necesară. În plus, poate fi în același timp, aglutinant sau dezagregant. Se asociază adesea cu lactoza, care asigură pătrunderea apei în comprimat și contribuie la o dezagregare mai rapidă.

Se folosesc diferite tipuri de amidon pentru comprimarea directă, cum este „Sta-Rx 1500” având o capacitate de curgere foarte bună. Alte două tipuri de amidon hidrolizat „Emdex” și „Celutab” conțin 90-92% dextroză și 3-5% maltoză.

Este considerat ca substanță ajutătoare cu o utilizare largă ca excipient, deoarece este o substanță de culoare albă, inertă și puțin costisitoare.

Se folosesc ca diluanți și unele săruri anorganice, cum sunt carbonatul de calciu, clorura de sodiu și fosfatul dicalcic [2,3].

Celuloza microcristalină este cunoscută sub numele de Avicel și se folosește în comprimarea directă în concentrație de 5-20%. Are o curgere bună și conferă rezistență mecanică suficientă, cu bune proprietăți liante și dezagregante; se asociază cu lubrifianți.

Datorită proprietăților excelente de aglutinare și de curgere, este larg folosită la fabricarea comprimatelor prin metoda comprimării directe. Conferă comprimatelor culoare stabilă și stabilitate chimică excelentă. Este de culoare albă și compatibilă cu majoritatea sustanțelor medicamentoase.

Pentru comprimarea directă, se recomandă celuloza microcristalină Avicel PH-302® datorită densității înalte și Avicel PH-200® datorită mărimii variate a particulelor. Ele conduc la variații minime în masa comprimatelor și la o uniformitate excelentă a conținutului. Ca liant, conferă comprimatelor rezistență mecanică suficientă. Permite apei să intre în matrița comprimatului prin porii capilari și duce la ruperea legăturilor de hidrogen dintre fasciculele adiacente de microcristale de celuloză. Are o rată crescută a forțelor capilare, iar împreună cu amidonul formează o combinație excelentă pentru o dezintegrare rapidă și eficientă [2,9].

Excipienți aglutinanți:

Excipienții aglutinanți sau lianții (adezivi) se folosesc pentru a mări coenziunea dintre particulele amestecului de pulberi, contribuie la formarea granulelor, crește adezivitatea lor prin comprimare și asigură comprimatul să ramână intact. Lianții conferă calități de curgere bune formulărilor de granule, cu mărimea și rezistența dorită. Aglutinanții au structură macromoleculară, se utilizează sub formă de soluții sau dispersii apoase (mucilagii) de anumite concentrații.

Trebuie să îndeplinească următoarele condiții: să fie inerți, compatibili cu substanțele active, să posede proprietăți adezive suficiente în cantități mici, pentru a nu influența dezagregarea comprimatelor. Folosirea unei cantități prea mari de aglutinant și cu proprietăți adezive puternice conduce la obținerea unor comprimate foarte dure, care nu vor corespunde cerințelor de dezagregare și pot produce o uzură excesivă a matrițelor și a ponsoanelor. Cei mai utilizați aglutinanți sunt amidonurile, gelatina, zaharoza, glucoza, alginat de sodiu, metilceluloza, carboximetilceluloza.

Metoda de comprimare directă necesită materiale care nu trebuie să curgă liber, dar să fie suficient de coezive să poată acționa ca liant. Se utilizează celuloza microcristalină, dextroză, amiloză și polividonă. Dezagregarea comprimatelor care conțin celuloză se produce prin ruperea legăturilor intercristalelor în mediul de dezagregare.

În procesul de granulare umedă, proprietățile sustanțelor solide pot avea un efect profund asupra umectării și procesării. Lianții se folosesc sub formă de soluții, dispersii (mucilagii) și anume: siropul de zahăr de concentrație 50-60%, guma arabică în soluții apoase de 10-25%, gelatina în soluții de 10-20%, metilceluloza, hidroxipropilceluloza, carboximetilceluloza în soluție apoasă sau alcoolică, alginatul de sodiu, alcool polivinilic [3,10].

Excipienți dezagreganți:

Sunt substanțe auxiliare sau amestecuri care se adaugă în comprimate cu scopul de a facilita desfacerea sau dezintegrarea lor, în vederea creșterii ariei suprafețelor, ceea ce conduce la cedarea mai rapidă a substanței active. Dezagregantul are rolul ca, într-un timp scurt, comprimatul să se desfacă, astfel încât aria suprafeței fragmentelor sale să crească și să ducă la cedarea rapidă a substanței active. Viteza de cedare a substanței active este mai mare din particulele dezagregante, decât din comprimatul intact sau fragmentele acestora.

Timpul de dezagregare este un factor primordial pentru biodisponibilitatea substanțelor active. O cedare rapidă a substanțelor active din comprimate asigură o viteză de dizolvare și de absorbție mai mare, creând concentrații plasmatice necesare pentru acțiunea terapeutică. Timpul de dezagregare al unui comprimat depinde de natura componentelor și de rezistența mecanică obținută în urma aplicării forței de comprimare.

Dezagregarea este procesul invers al comprimării, în prima etapă are loc descompunerea comprimatului în granule și apoi a granulelor în pulberea din care au fost preparate.

Proprietățile dezagregantului sunt: solubilitate mică, capacitate mică de gelifiere, o curgere laminară bună, o bună capacacitate de hidratare și nu trebuie să formeze complecși cu substanța activă.

Dezagreganții pot fi adăugați la amestecul de pulberi înainte de granulare (intragranular) sau la granule înainte de comprimare (extragranular). Ei dizolvă punțile agentului de aglutinare dintre granulele din rețeaua capilară a comprimatului, micșorează tensiunea superficială, duce la antrenarea apei în structura poroasă a comprimatului și dezagregarea acestuia [2,4].

Dezagreganții acționează prin trei mecanisme:

Umflarea în contact cu apa pentru dezagreganți ca amidonul. Când substanța activă este insolubilă sau greu solubilă în apă și agentul de dezagregare după îmbibare formează mucilagii ușor dispersabile, dezagregarea are loc rapid în toată masa comprimatului, datorită forțelor interne care apar prin mărimea volumului, mai rapid dacă substanța activă este hidrofilă și mai lent dacă substanța este hidrofobă [11].

Favorizarea forțelor capilare de pătrundere a apei în comprimat, porozitatea determină penetrarea apei, particulele de dezintegrant cresc porozitatea și formează canale în interiorul comprimatului, lichidul este absorbit cu ajutorul forțelor capilare, iar dezagregarea interparticulară determină fragmentarea lui [11].

Deformarea forțelor de compresie aplicate la comprimare deformează permanent granulele de amidon, iar energia acumulată este cedată apei. Adică capacitatea de umflare a amidonului este mai mare pentru granulele de amidon bogate în energie decât pentru cele care nu au fost deformate de presiune [4,5,11].

Dezagreganții trebuie să mențină structura poroasă a comprimatului și să scadă tensiunea interfacială a fluidelor apoase. Pătrunderea rapidă a apei prin matrița comprimatului va facilita ruperea lui.

Dezagraganții producători de gaze sunt utilizați pentru o dezagregare rapidă sau când se cere o formulare cu solubilitate rapidă. Sunt sensibili la micile schimbări ale nivelului de umiditate.

Particulele de dezagregant se deformează în timpul procesului de comprimare și revin la forma lor normală. După ce sunt expuse la apă capacitatea de umflare a granulelor de amidon este îmbunătățită dacă granulele au fost deformate mult în timpul compresiei. Altă teorie a dezagregării comprimatelor explică umflarea lor prin utilizarea de amidonuri negonflabile. Teoria respingerii particulelor se bazează pe faptul că particulele care nu se umflă pot să dezagrege comprimatele. Prin alterarea constanței dielectrice a mediului de dezagregare, apar forțe electrice repulsive care au rol de dezagregare, dar pentru aceasta este necesară apa.

Granulele de amidon expun proprietăți slab exoterme când sunt umectate ca urmare a stresului cauzat de expansiunea aerului din capilare.

Proprietățile fizice ale dezagreganților, ca mărimea particulei, au fost la baza mecanismului de dezagregare (umectarea și captarea apei). Această comportare se datorează creșterii presiunii de umplere, care a dus la stabilirea unei corelații între viteza de umplere și cantitatea de apă captată.

După viteza de dezagregare sunt:

1. Excipienți dezagreganți rapizi (amidon, metilceluloza și derivați), care produc dezagregarea comprimatului de la 1 până la 10 secunde;

2. Excipienți dezagreganți mijlocii, care contribuie la desfacerea comprimatelor într-o oră (agar, alginat de sodiu, bentonită);

3. Excipienți cu efect retard (antidezagreganți) care prelungesc timpul de dezagregare peste o oră (carbopoli 934, 940, 945, polietilenglicolii 4000, 6000) [8,10,12].

Amidonul

Este substanța dezagregantă cea mai frecvent utilizată. Amidonul din grâu și cartofi este cel mai utilizat agent de dezagregare. Are o capacitate slabă de umflare față de alți dezagreganți și depinde de proveniență: amidonul de grâu se umflă 5%, amidonul de porumb 6% și amidonul de cartofi 30%. Realizează un efect optim de dezagregare în cazul în care particulele de amidon formează o peliculă la suprafața granulelor. Aceasta formează cu apa legături de hidrogen și duce la o pătrundere mai ușoară a apei în capilarele comprimatului. Mecanismul de acțiune al amidonului constă în formarea de canale în matrița tabletei, care permit apei să intre în structură prin acțiunea capilară, ducând la dezagregare.

Varietățile de amidon cu granule mari sunt preferate pentru a obține o distribuție optimă a mărimii porilor în interiorul comprimatului și să promoveze o acțiune capilară. Pentru a grăbi dezagregarea se recomandă să se adauge 25-50% intragranular, iar restul de 50-75% extragranular. O parte se adaugă în formula de pulberi împreună cu substanțele active, diluanți și alți excipienți, înainte de granulare și a doua parte se amestecă cu lubrifiantul și se adaugă înainte de comprimare.

Astfel adăugat, amidonul îndeplinește un rol dublu:

 partea adăugată ca lubrifiant rupe comprimatul rapid, în granule, în lichidul de dizolvare;

 amidonul amestecat cu substanțele active dezagregă granulele în particulele mici.

În loc de amidon, se utilizează ca dezagreganți diverși excipienți: veegum, agar-agar, celuloză și derivați, acid alginic și pectine [2].

Amidonul pregelatinizat este un tip de amidon, din cartofi, direct compresibil care conține atât boabe de amidon parțial hidrolizate, cât și întregi, are multiple utilizări ca diluant, liant sau dezintegrant. Mecanismul de acțiune, ca și dezagregant este considerat a fi prin umflare. Se obține prin tratarea termică și mecanică, sau cu ultrasunete a amidonului nativ.

Principalele tehnici utilizate sunt:

o uscarea prin pulverizare a unei paste de amidon obținute prin tratarea termică a unei suspensii de amidon nativ;

o uscarea pe valțuri a unei suspensii de amidon native;

o extruderea amidonului pulverulent [2,6].

Acidul alginic și derivații săi: alginatul de sodiu este solubil în apă și, astfel, poate fi folosit ca agent de dezagregare, când este nevoie de dezagregare rapidă. Acidul alginic și alginatul de calciu sunt substanțe hidrofile, insolubile care se îmbibă cu apa și își măresc volumul, ducând la dezagregarea comprimatelor în particule fine. Se adaugă intragranular și extragranular. Pentru a mări viteza de îmbibare, se asociază cu Aerosil® sau carboximetilceluloza sodică [2,5].

Substanțele tensioactive se folosesc ca dezagreganți cu acțiune indirectă, contribuind la desfacerea unor comprimate ca urmare a favorizării pătrunderii în comprimat a apei, la formulele ce au componente hidrofobe. Se utilizează laurilsulfatul de sodiu, polisorbați, stearat de trietanolamină. Umectarea se face cu cantități foarte mici de tensioactivi (0.1-0.2%). Laurilsulfatul de sodiu împreună cu amidonul este foarte bun dezagregant. Surfactanții cresc dezagregarea comprimatelor, prin creșterea vitezei de umectare [2,5].

Excipienți superdezagreganți:

Datorită cererii crescute pentru dizolvarea tot mai rapidă, a apărut o nouă generație de dezintegranți, care se adaugă celor amintiți anterior, numiți superdezagreganți.

Reprezintă o clasă nouă de excipienți utilizați pentru a produce o rupere rapidă a formelor solide orale și a ajuta dizolvarea in vivo.

Eficacitatea lor depinde de o serie de factori:

compoziția comprimatelor;

presiunea de comprimare;

în cazul granulelor, de metoda de introducere în amestecul pulberilor.

Mecanismul de acțiune nu este bine cunoscut, de aceea sunt propuse diferite mecanisme care includ captarea apei, umflarea, revenirea după deformare, forțe de respingere dintre particulele solide și căldura de umectare. Toate aceste mecanisme au la bază potențialul de a genera o forță de dezagregare în interiorul matriței comprimatului și acesta unifică toate conceptele de acțiune privind superdezagreganții.

Capacitatea unui dezagregant de a capta apa în interiorul rețelei poroase a comprimatului este esențială pentru dezagregarea eficientă. Comprimatele se dezagregă mult mai rapid, deși conțin un lubrifiant hidrofob, cum este stearatul de magneziu, cu efect negativ pentru procesul de captare a apei. După captarea apei, dezagreganții se umflă, ceea ce duce la apariția unei forțe de umflare. Umflarea este dependentă de pH-ul mediului, cu cât se dezvoltă mai rapid forța de umflare, cu atât mai repede se generează stresul pentru ruperea legăturilor dintre particule.

Revenirea după deformare presupune că în timpul comprimării se modifică forma particulelor dezagregantului, aceastea revin la forma lor inițială după umectare, ceea ce cauzează ruperea comprimatului. La aplicarea unor forțe de compresie mari, dezagregarea poate fi dependentă de activarea mecanică a comprimatului, rezultată din energia aparută în procesul de comprimare.

Teoria respingerii dintre particulele solide; apa intră în interiorul comprimatului prin porii hidrofili, iar rețeaua continuă de amidon poate fi un transportator al apei, de la o particulă la alta, ceea ce produce o presiune hidrostatică importantă. Apa are afinitate pentru suprafața amidonului, rupe legăturile de hidrogen și alte forțe care se află în comprimat.

Particulele de amidon expun după umectare proprietăți externe ușoare, ca urmare a expansiunii aerului inclus în matrița comprimatului.

O creștere a temperaturii care poate cauza expansiunea aerului, nu mărește forța generată în multe formulări.

Generarea forței de dezagregare reprezintă un principiu de unificare a teoriilor și are la bază viteza de generare a forței de dezagregare. Diferențele care apar în performanța de dezagregare a matrițelor solubile și insolubile pot fi dependente de presiunea dezvoltată și de captarea de lichid.

În procesul de dezagregare produs de un superdezagregant, intervin următorii factori:

o mărimea particulelor dezagregantului;

o structura moleculară a dezagregantului;

o efectul forței de comprimare;

o solubilitatea matriței comprimatului;

o metoda de introducere a superdezagregantului în granule.

Viteza și forța de acțiune a dezagregantului pot fi dependente de mărimea particulelor acestuia. Particulele de amidon, cu mărime mare, sunt mai eficiente decât particulele cu măriri mici, probabil rețeaua hidrofilă este mai eficientă în cazul particulelor.

Structura moleculară a dezagregantului poate varia în funcție de procedeul de fabricare al dezagregantului. În cazul macromoleculelor reticulare, s-a observat că efectul de reticulare are influență asupra umflării, care este invers proporțională cu gradul de reticulare.

Forța de comprimare afectează timpul de dezagregare în diferite feluri. De acestea depinde pătrunderea fluidelor de dizolvare în interiorul matriței, prin controlul porozității compactului. La forțe de comprimare mici, se poate produce deformarea comprimatelor sau o posibilă umflare, dar și o dezagregare mare. La forțe de comprimare mari, pătrunderea apei poate fi împiedicată de o porozitate redusă și o deformare importantă a particulelor de dezagregant, apărând o creștere a presiunii de umflare.

Mecanismul de dezagregare nu depinde numai de dezagregantul ales, ci și de matrița comprimatului. În timpul procesului de dizolvare, apa acționează ca plasticizant, care poate reduce dezvoltarea forței de dezagregare. Materialele solubile care tind să se umfle pot forma un gel vâscos, care împiedică pătrunderea apei în interiorul matriței. Astfel, adăugarea de dezagregant scurtează timpul de dezagregare, cu toată solubilitatea matriței [2,4,6].

Croscarmeloza sodică este o pulbere cu curgere liberă, de culoare albă, cu o capacitate înaltă de absorbție și de umflare. Croscarmeloza sodică este carboximetilceluloza sodică care a fost reticulată pentru ca materialul să devină insolubil. În stare brută, particulele nu au proprietăți de curgere bune, cu lungime variată, iar pentru a crește curgerea, produsul se macină. Are acțiune capilară înaltă, proprietăți rapide de umflare, compatibilă cu majoritatea substanțelor active și auxiliare, și cost scăzut de utilizare. Este eficientă în comprimate solubile și insolubile, accelerează procesul de dizolvare. Fiind cel mai eficient agent superdezagregant, se consideră că viteza, forța și extinderea umflării au rol important în dezagregare [13].

Aminoglicolatul de sodiu se obține prin reticularea carboximetilamidonului sodic. Este o pulbere cu particule sferice, de culoare albă, fără gust și miros, cu proprietăți de curgere bune. Absoarbe apa destul de energic, se umflă și conduce la o dezagregare rapidă a comprimatelor. Pentru a mări eficacitatea, se propune să fie inclus 50% intragranular și 50% extragranular. Este comercializat în diferite sortimente Tablo® (Blanver Brazilia), Vivastar®, Primojel® [14].

Polivinil pirolidona reticulată (Crospovidona) se prezintă ca agregate de particule mici topite împreună, ceea ce le conferă o structură spongioasă, cu aparență poroasă înaltă. Reducerea mărimii particulelor crește aria suprafeței pe unitatea de masă, dar scade porozitatea interparticulară și aspectul spongios. Este o pulbere cu curgere liberă, compresibilă, de culoare albă, higroscopică. Se umflă și se dispersează repede în apă, dar nu formează gel, chiar după o expunere îndelungată. Poate fi adăugată la alți dezagreganți pentru a regla gradul de gonflare. Crospovidona absoarbe maximul de umiditate și are capacitatea maximă de hidratare, deci poate fi considerată un dezintegrant [2].

Excipienți lubrifianți:

Sunt acele substanțe care, adăugate granulelor, asigură umplerea regulată și uniformă a matriței în timpul comprimării, evită aderarea și lipirea materialului de ponsoane și de matriță, asigură evacuarea comprimatelor. În toate cazurile, are loc o micșorare a forțelor de frecare, fapt pentru care unii îi denumesc agenți antifricționali.

Lubrifierea constă din interprinderea unor mici cantități de substanțe adecvate între două suprafețe care se freacă, în scopul reducerii frecării la interfețe. Lubrifianții sunt adjuvanți prețioși care ușurează și fac posibilă operația de comprimare.

Lubrifianții pot fi împărțiți în:

1. lubrifianți propriu-ziși, care micșorează frecarea suprafeței laterale a comprimatului de matriță și favorizează eliminarea comprimatului;

2. antiaderanți, care micșorează lipirea materialului de comprimat, de ponsoane și matriță;

3. glisanți, care îmbunătățesc curgerea granulatului în matriță.

Lubrifianții fac posibilă operația de comprimare, datorită facilitării alunecării granulelor din pâlnia de alimentare, ca rezultat al formării la suprafața granulelor a unui film uniform, care diminuează frecarea și permite umplerea mai regulată a matriței, asigurând un dozaj uniform al comprimatelor. Conferă comprimatelor un aspect elegant, cu suprafețe netede, facilitând inscripționarea. Lubrifianții (stearatul de magneziu, uleiurile minerale) acționează printr-un mecanism diferit. Uleiul mineral (uleiul de vaselină) acționează prin separarea suprafețelor care vin în contact (între care se manifestă adeziunea) printr-un film lubrifiant lichid.

Cantitatea de lubrifiant care trebuie folosită variază cu tipul de lubrifiant și cu substanțele medicamentoase cu care se lucrează. În general, se folosesc cantități mici, de 1%, proporție ce poate să determine mărimea timpului de dezagregare, deoarece lubrifianții au proprietăți hidrofobe [2].

Stearatul de magneziu actionează printr-o lubrifiere marginală, manifestată prin adeziunea grupurilor polare ale moleculei de pereții matriței, iar cu lanțurile hidrocarbonate spre material. Eficiența este determinată de gradul de dispersie avansat al particulelor. Este o pulbere microcristalină ușoară, onctuoasă, albă, fară miros, este practic insolubilă în apă și alcool [2,10].

Aerosil se adaugă în formulările de comprimate pentru a îmbunătăți proprietățile de curgere ale materialelor în pâlnia de umplere a mașinii de comprimat și pentru rearanjarea particulelor solide în timpul primului stadiu de compresie.

Capacitatea de curgere a pulberilor este guvernată de forțele dintre particulele de pulbere. O serie de forțe diferite determină mecanismul de adeziune; forțe van-der-Waals, forțe electrostatice. Glisantul se poate absorbi pe suprafețele neregulate ale particulelor de material, el trebuie să se afle în stare de diviziune fină, pentru a putea fi dispersat în amestecul de pulberi ce va fi supus comprimării [2,10].

Lubrifianții tind să egalizeze distribuția presiunii de comprimare în masa comprimatului. Eficiența lor este determinată de un grad de dispersie avansat al particulelor. Întrucât sunt hidrofobi, prelungesc timpul de dezagregare al comprimatelor și timpul de dizolvare a substanței medicamentoase [6,10].

Alte componente ale comprimatelor:

La prepararea comprimatelor se adaugă și alte substanțe care îndeplinesc diferite roluri: coloranți, aromatizanți, stabilizanți, edulcoranți, umectanți.

Coloranți

Marea majoritate a comprimatelor sunt de culoare albă sau aproape albă, dar unele comprimate pot avea diferite culori, în funcție de culoarea uneia dintre componentele active. Se poate recurge la colorarea artificială a unor anumite comprimate pentru a atrage atenția asupra activității acestora și a evita accidentele, pentru a indica concentrația diferită de substanță medicamentoasă față de o altă formă similară sau din considerente de ordin estetic sau comercial.

Coloranții pentru uz farmaceutic trebuie să îndeplinească următoarele caracteristici:

 structură chimică bine definită;

 solubili în apă, netoxici;

 stabili la acțiunea temperaturii;

 compatibili cu substanțele medicamentoase;

 să nu fie adsorbiți de componentele aparatelor și utilajelor folosite în diferite etape de producere;

 să fie lipsiți de gust sau miros dezagregabil;

 să nu fie costisitor.

Sunt acceptați pentru prepararea comprimatelor, coloranții avizați de Agenția Națională a Medicamentului. Dintre coloranții sintetici sunt admiși: eritrozina, indigotina, albastru briliant, iar din cei naturali sunt betacarotenul, riboflavina, acidul carminic [2,15].

Aromatizanți și edulcoranți

Aromatizarea este indicată pentru comprimatele de supt, masticabile, efervescente sau destinate a se dizolva în cavitatea bucală. Agenții aromatizanți se adaugă imediat, înainte de comprimare, pentru a evita volatilizarea lor.

Edulcoranții sunt substanțe cu o capacitate mare de îndulcire și sunt partea componentă a comprimatelor masticabile sau de supt. Sunt folosiți edulcoranți naturali ca zahărul, sorbitol, lactoza, dar și cei sintetici: ciclamat de sodiu, zaharina, aspartam [2,15].

I.2.3. Tehnologia de fabricare

I.2.3.1. Metode de preparare a comprimatelor orodispersabile

Pentru prepararea acestor forme farmaceutice se pot utiliza diferite metode, însă indiferent de metodă, trebuie să se obțină caracteristicile principale:

 rezistență mecanică

 dispersare și dizolvare rapidă în gură

Ca metode enumerăm:

Metoda prin criodesicare (liofilizare, congelare)

Este prima metodă de preparare, brevetată în America, în anul 1983, care stă la baza comprimatelor de tip Reditabs.

Prezintă următoarele avantaje:

 se pot formula substanțe medicamentoase în doze mari, se reduce astfel numărul de doze la administrare;

 se evită riscul degradării substanțelor termolabile;

 se pot asocia substanțe active incompatibile fizico-chimic;

 se obțin comprimate poroase, cu solubilitate mare în apă;

 permit o absorbție rapidă și o biodisponibilitate crescută a substanței active.

Dintre dezavantaje:

 este un procedeu de fabricare lent, cu tehnologie complexă și costisitoare;

 mascarea gustului substanței active este uneori dificilă;

 se obțin comprimate foarte higroscopice;

 se obțin comprimate cu rezistență mecanică scăzută;

 condiționare: în condiții speciale pentru a le proteja de umiditate și șocuri mecanice.

Preparatele obținute prin liofilizare posedă o porozitate înaltă și o suprafață specifică mare, care permit dizolvarea rapidă, absorbția și biodisponibilitatea înaltă. Substanța activă este introdusă sub formă de emulsie de tip L/H sau suspensie concentrată, în excipienți solizi, cu formarea unei mase păstoase, care se supune criodesicării [16,17].

Tehnologia Zydisa fost dezvoltată de R.P.Scherer, prin intermediul ei s-au brevetat comprimate liofilizate în Anglia, în 1970, de firma Wyeth Lab, iar în colaborare cu firma Scherer au fabricat produsul Expident. Această tehnologie s-a utilizat pentru obținerea uneia din primele sisteme de eliberare accelerată, introdusă în fabricație în 1986.

Preparatul Zydis se prezintă sub formă de comprimat ce se desface spontan în gură, în câteva secunde, ca urmare a gradului ridicat de porozitate, caracteristic pentru un produs obținut prin liofilizare.

Structura cu o mare porozitate a comprimatului (o spumă liofilizată) permite intrarea rapidă a salivei, care dizolvă excipienții solubili, eliberând substanța medicamentoasă sub formă de soluție sau de suspensie.

Aplicarea tehnologiei reclamă unele aspecte particulare de formulare și preparare. Astfel, substanța activă este încorporată într-o matriță compusă dintr-o zaharidă și un polimer. De obicei, polimerii sunt: gelatina parțial hidrolizată, dextrina hidrolizată, dextrină, alginat, alcool polivinilic, polivinilpirolidonă, guma arabică, etc.

Componentele sunt amestecate și turnate în cavitățile blisterelor, după care sunt congelate într-o atmosferă de nitrogen lichid. Pentru a conferi o senzație de finețe la administrare, este preferabil ca mărimea particulelor substanței active să fie redusă (50 μm pentru cel mult 90% dintre ele), provenindu-se, totodată, sedimentarea substanței medicamentoase pe parcursul procesului de liofilizare.

Procesul de fabricație a preparatelor de tip Zydis cuprinde următoarele etape:

 prepararea suspensiei/soluției de substanță medicamentoasă;

 formarea-umplerea blisterelor cu dispersia de substanță medicamentoasă;

 înghețarea rapidă;

 uscarea prin congelare (liofilizare);

 închiderea blisterelor [5,18,19].

2. Metode de modelare-turnare (comprimare umedă)

Comprimatele obținute prin acest procedeu sunt considerate, de obicei, sisteme disperse. În majoritatea cazurilor matrița dispersă este constituită din hidrați de carbon ușor solubili. Substanțele active, de regulă, sunt absorbite prin mucoasa cavității bucale. Tehnologia este asemănătoare cu cea a comprimatelor triturate. Amestecul de pulberi se umectează cu solvent hidro-alcoolic și se comprimă în tipare speciale, la o presiune mai joasă decât pentru comprimatele obișnuite. Solventul este înlăturat prin uscare la aer.

Comprimatele obținute sunt mai puțin compacte, având o porozitate înaltă, sporind astfel solubilitatea. Astfel au fost obținute comprimatele Benadryl, Fastmelt, prin tehnologia Wow-tab și Flash-Dose (Biovail) [2,5,19].

3. Metoda comprimării directe

Metoda propune cea mai ușoară cale de fabricare a comprimatelor datorită echipamentului convențional, disponibilității înalte a unui număr considerabil de excipienți și mai puține etape ale procesului tehnologic. Se folosesc excipienți superdezagreganți hidrosolubili sau agenți de efervescență.

Procesul tehnologic cuprinde următoarele faze:

livrarea materiilor prime;

cântărirea;

pulverizarea, cernerea;

amestecare/omogenizare;

comprimare;

condiționare-ambalare.

În procesul de comprimare directă, componentele sunt amestecate împreună și apoi presate. Procesul nu implică utilizarea unui lichid, astfel elimină etapa de uscare și evită cheltuielile mari de energie.

Marele avantaj al acestei metode este că prepararea nu necesită o aparatură specială, ci se poate realiza cu ajutorul unei mașini de comprimat normală [2,20,21].

Tipuri de mașini de comprimat:

A. Mașini de comprimat acționate mecanic (acțiune dinamică)

1.Mașini de comprimat cu excentric: comprimarea se face unilateral și cuprinde patru etape ale comprimării. Mașina de comprimat este formată dintr-o singură matriță, două ponsoane și un distribuitor pentru material (pâlnia de umplere).

Mașinile cu excentric sunt puse în acțiune de un motor electric, la care transmisia poate fi modificată, obținând viteze variate de funcționare. Sunt indicate pentru comprimarea substanțelor pretratate prin granulare uscată, dar și la obținerea brichetelor. Cu acest tip de mașină se mai comprimă și comprimatele pătrate, triunghiulare, rombice sau comprimate din materiale abrazive.

2.Mașini de comprimat cu mai multe seturi de ponsoane și matrițe sau cu posturi multiple, numite și prese rotative: comprimarea se face bilateral, pâlnia de alimentare este fixă, iar matrița este mobilă [2,16].

B. Mașini de comprimat cu acțiune hidraulică

Presiunea mașinii de comprimat poate fi exercitată nu numai mecanic, ci și hidraulic. Presa hidraulică computerizată arată că mișcarea ponsoanelor poate fi controlată și variază considerabil. Astfel, comprimatele pot fi fabricate în condiții controlate, privind încărcarea cu material și viteza de încărcare [2].

C. Mașini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor

În industria farmaceutică, ultrasunetele îmbunătățesc caracteristicile procesului de comprimare, ducând la optimizarea rezistenței mecanice a comprimatelor, fără aplicarea unei forțe de comprimare foarte mare. Termenul de ultrasunete se referă la generarea, transmisia și captarea energiei sub formă de unde sonore, care se propagă la o frecvență peste valoarea celei mai înalte frecvențe ce poate fi detectată de urechea umană.

Prezintă următoarele avantaje:

 îmbunătățirea proprietăților de curgere a patului de pulbere;

 aplicarea unei forțe de comprimare cu o valoare mai mică;

 îmbunătățirea densității și uniformității comprimatului;

 metoda aplicabilă, în metoda de comprimare directă;

 diminuarea producerii fenomenelor de laminare și decapare.

Dintre dezavantaje:

 existența unei anumite probabilități de descompunere a materialului prelucrat;

 costuri suplimentare impuse de tehnologia de comprimare [2].

Tehnologia OraSolv a fost dezvoltată de Cima Labs, care folosește comprimarea directă a amestecului de pulberi (substanța activă și excipienți), dar și echipament de comprimare convențional și mașini de comprimare de mare viteză.

Dezagregarea rapidă a comprimatelor OraSolv se obține prin comprimarea de excipenți hidrosolubili, folosind forțe de comprimare mai scăzute decât cele aplicate în cazul comprimatelor obișnuite. Aceste forțe scăzute conduc la o porozitate mare a comprimatului, la o accelerare a vitezei de dezagregare a comprimatului și a celei de dizolvare a excipienților hidrosolubili. Dezagregarea este activată de salivă și favorizată de utilizarea unui amestec efervescent (acid citric și carbonat). Gustul substanței active este mascat prin acoperirea particulelor de medicament conjugate cu agenți de aromatizare și edulcoranți sintetici. Produsele obținute sunt bine acceptate de către pacienții cu probleme de înghițire (disfagii) și persoanele care, în anumite condiții, fac administrarea comprimatelor fără apă sau alte lichide. Venind în contact cu saliva, comprimatele OraSolv devin moi și sunt dezintegrate rapid în gură. Pentru a reduce manipularea lor, procesele de comprimare și condiționare sunt integrate, iar pentru condiționare se folosește un ambalaj special, denumit PakSolv. Acest ambalaj oferă rezistență la lumină, la umiditate și previne deschiderea de către copii.

Tehnologia DuraSolv este dezvoltată tot de Cima Labs. Se obțin comprimate robuste, dure și cu o dizolvare rapidă. Ca și OralSolv, comprimatele DuraSolv sunt alcătuite din excipienți hidrosolubili și sunt obținute prin comprimare directă.

Comprimatele DuraSolv se dizolvă rapid cu o dezintegrare pronunțată, datorată prezenței în componență a excipienților cu dizolvare imediată, sub formă de particule foarte fine. Procesul este facilitat de prezența agenților de încorporare rapidă a apei în matrița comprimatului. Diluanții posedă o suprafață totală mare, iar în contact cu lichidul, produc o dizolvare rapidă. Dezagregarea rapidă este favorizată de prezența unor mici cantități de agenți de producere a efervecenței. Comprimatele au o rezistență mecanică care permite condiționarea lor în recipiente obișnuite [5,16,19].

4. Metoda prin sublimare

În această metodă, ca excipienți, se utilizează substanțe formatoare de porozitate, care se volatilizează rapid. Amestecul se comprimă și apoi solidul volatil este eliminat prin uscare sau sublimare în vid. Rezultă un comprimat poros, în care apa poate penetra ușor, prin porii acestuia și va produce o dezagregare rapidă sau o dispersie a produsului [2,16].

I.2.3.2. Tehnologii noi pentru prepararea comprimatelor orodispersabile

Tehnologia Lyoc: dezvoltată de Pharmalyoc, constă în prepararea unei emulsii ulei în apă, care se pune direct în cavitățile blisterelor, urmată de liofilizare.

Tehnologia QuickSolv: dezvoltată de Janssen Pharmaceuticals. Se utilizează doi solvenți în formularea matriței, care se dezagregă imediat. Metoda include dizolvarea componentelor matriței în apă, iar apoi soluția sau dispersia este liofilizată după care matrița este uscată prin metoda de eliminare a apei cu alcool.

Tehnologia NanoCrystal: firma Elan a însușit o nouă metodă de mărunțire coloidală a particulelor de substanță, utilizând tehnica umedă, numită tehnologia “NanoCrystal”, care contribuie la micșorarea diametrului particulelor sub 1 nm. Pentru a preveni aglomerarea nanoparticulelor, se folosesc stabilizatori de suprafață, care se adsorb pe particule, rezultând o dispersie coloidală.

Modificând mărimea particulelor, se poate modela destul de eficient absorbția substanțelor medicamentoase greu solubile, contribuind la sporirea biodisponibilității lor.

Tehnologia Flashtab: dezvoltată de Ethypharm (Franța). Constă în granularea umedă sau uscată a excipienților, urmată de comprimare. Se utilizează două tipuri de excipienți: agenți de dezagregare: crospovidonă, carboximetilceluloză, etc. și diluanți: amidon, celuloza microcristalină, carboximetilceluloză, etc.

Tehnologia Wowtab: dezvoltată de Yamanouchi. Denumirea “Wow” vine din limba engleză: with aut water (fără apă). Se folosesc metode obișnuite de granulare și comprimare. Zaharidele cu capacitate mică de umflare (lactoză, manitol, glucoză) și cele cu capacitate mare de umflare (maltoză, sorbitol, oligozaharidele) se folosesc împreună deoarece, utilizate separat, nu conferă, comprimatelor rezistență mecanică corespunzătoare și dezagregare rapidă.

Tehnologia Frosta: dezvoltată de Akina. Se fac granulate plastice, care apoi se comprimă la o presiune mică, rezultând comprimate cu o rezistență mecanică mare și cu porozitate mare. Se dezagregă în 15-30 secunde.

Tehnologia OraQuick: dezvoltată de K.V. Pharnaceuticals, se mai numește și “ micromask” deoarece se folosesc microsfere care maschează gustul, se prepară microparticule în matrix, care pot fi comprimate cu suficientă presiune, rezultând comprimate cu gust plăcut, rezistență mecanică bună și care se dezagregă în câteva secunde.

Tehnologia Ziplets: dezvoltată de Pessano con Bornago din Italia. Se folosesc substanțe insolubile în apă, se asociază unul sau mai mulți dezagreganți obținându-se comprimate la o forță de comprimare mică și cu o rezistență optimă [2,5,16,22].

I.2.4. Conservarea comprimatelor orodispersabile

Comprimatele orodispersabile se păstrează în recipiente bine închise, la loc uscat și ferit de lumină în unele cazuri. Ca forme farmaceutice unidoză, comprimatele se condiționează în diferite tipuri de învelișuri și recipiente, fie în vrac, fie individual.

Pentru recipiente și ambalaje, se utilizează materiale variate: hârtie, carton, sticlă, plastomeri, metal, aluminiu și staniol, singure sau ascociate în complecși.

Ambalajele trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

rezistență mecanică în timpul depozitării și manipulării;

să protejeze medicamentul pe toată durata de valabilitate pâna la administrare, față de factorii externi: aer, oxigen, temperatură, umiditate, lumină;

inerție față de componentele comprimatelor și impermeabilitate;

identificarea produsului [1,23].

I.3. SUBSTANȚA ACTIVĂ – LORATADINĂ

I.3.1. Introducere

Loratadina este oficinală în USP29 Monographs sub denumirea de Loratadine Tablets. Face parte din a doua generație de medicamente antihistaminice H1 și este derivat de azatadină, etil-4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo (5,6) ciclohepta (1,2-b) piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilat.

A fost descoperită de Schering-Plough și aprobată de FDA în 1993. Structura ei este strâns legată de antidepresivele triciclice, cum ar fi imipramina și este rudă îndepărtată cu antipsihoticele atipice [24,25].

Formula moleculară: C22H23ClN2O2

Formula chimică:

Figura 3.1. Formula chimică structurală a loratadinei [26].

Figura 3.2. Formula spațială a loratadinei [27].

I.3.2. Proprietăți fizico-chimice

Este o pulbere albă, cu gust și miros caracteristic. Este solubilă în alcool etilic și greu solubilă în apă. Punctul de topire este în intervalul: 134-137ș C [28].

I.3.3. Proprietăți farmacocinetice

Loratadina este bine absorbită oral, cu un pic plasmatic după 1 – 1,5 ore de la ingestie. Are un volum de distribuție mare, 1191/kg. Se leagă puternic de proteinele plasmatice 98%. Este metabolizată intens cu formare de descarbo-etoxiloratadină care are T1/2 de 17,3 – 24 h și este legată de proteinele plasmatice 73 – 76%. Eliminarea loratadinei nu este semnificativ scazută la subiecții cu lezare renală, deși o dublare a ariei de sub curbă a metabolitului se produce la cei care au clearance-ul creatininei < 1,81/oră, (30 mL/minut).

Loratadina este metabolizată de citocromul P450, incluzând CYP3A4, dar în prezența inhibitorilor CYP3A4 poate fi metabolizată de izoenzima citocrom P450 CYP2D4. Nu s-au raportat efecte secundare cardiace [29,30,31,32].

I.3.4. Mecanism de acțiune

Loratadina este un antihistaminic triciclic cu durată lungă de acțiune, din clasa piperidinelor. Molecula de loratadină este mai puțin bazică și mai polară decât azatadina, datorită substituentului carboxietil, care scade pătrunderea prin bariera hematoencefalică.

Loratadina blochează prin mecanism competitv receptorii histaminici H1. Datorită afinității mari pentru receptorii H1 periferici comparativ cu receptorii H1 centrali și pătrunderii foarte slabe prin bariera hematoencefalică, loratadina și metabolitul său activ (descarbo-etoxiloratadina) sunt practic lipsiți de proprietăți sedative. Afinitatea loratadinei pentru receptorii colinergici și adrenergici este foarte mică in vitro, iar pe modelele animale nu prezintă efecte anticolinergice. Acțiunea antihistaminică a loratadinei începe la maxim o oră după administrare și persistă aproximativ 24 de ore.

Secundar acțiunii antihistaminice, loratadina posedă proprietăți antialergice prin acțiunea stabilizantă directă asupra membranei mastocitare. Loratadina reduce eliberarea histaminei și a altor autacoizi din granulele mastocitare după stimularea antigenică și previne apariția infiltratului inflamator indus de factorii chemotactici [31,32].

I.3.5. Indicații

Loratadina este indicată pentru tratamentul simptomatic al alergiei, cum ar fi febra fânului (rinită alergică), urticarie, urticarie idiopatică cronică și alte alergii ale pielii.

La pacienții cu rinită alergică sezonieră sau perenă, produce o ameliorare a simptomatologiei nazale (rinoree, strănut, prurit) și non-nazale (lăcrimare, hiperemie conjuctivală, prurit la nivelul urechii) după aproximativ 30 minute de la administrare. La pacienții cu urticarie cronică sau alte afecțiuni dermatologice alergice, administrarea loratadinei produce o ameliorare a prupritului și eritemului cutanat. La pacienții cu insuficiență hepatică sau renală se recomandă prudență și reducerea dozelor [32,33].

I.3.6. Reacții adverse

La dozele terapeutice, reacțiile adverse ale loratadinei raportate cu o frecvență de peste 2% în studiile clinice, la pacienții cu rinită alergică au fost: cefalee, somnolență, fatigabilitate, xerostomie, erupții cutanate și tulburări gastro-intestinale (greață, gastrită, creșterea apetitului alimentar). Sunt în general ușoare și tranzitorii cedând la întreruperea tratamentului.

După punerea pe piată au fost raportate foarte rar cazuri de reacții alergice severe, amețeli, batăi rapide ale inimii, palpitații, greață, indigestie, probleme hepatice, căderea părului, erupții pe piele sau oboseală.

Spre deosebire de alte antihistaminice H1, loratadina produce extrem de rar tahicardie ventriculară, riscul aritmiilor este mai mare la pacienții cu antecedente cardiace. În caz de supradozaj pot să apară cefalee, somnolență și tahicardie. La copii, supradozarea loratadinei poate determina simptome extrapiramidale și tahicardie [29,30].

I.3.7. Interacțiuni

Substanțele care actionează ca inhibitori ai enzimei CYP3A4, cum ar fi ketoconazolul, eritromicina, cimetidina și derivații furancumarinici (găsiți în grapefruit), duc la creșterea concentrațiilor plasmatice de loratadină. Deși nu s-au observat interacțiuni relevante din punct de vedere clinic, asocierea loratadinei cu medicamentele menționate mai sus impune prudență.

Pacienții care acuză somnolență în timpul tratamentului cu loratadină ar trebui să evite consumul de alcool deoarece poate provoca somnolență excesivă sau poate afecta îndeplinirea sarcinilor (de exemplu: de conducere). În caz contrar, loratadina și alcoolul este puțin probabil să provoace probleme. Cu toate acestea, este în interesul pacientului să fie prudent atunci când asociază alcoolul cu orice medicament.

Antihistaminicele trebuie întrerupte aproximativ cu 48h înainte de efectuarea unor teste de alergie de piele deoarece aceste medicamente pot preveni sau diminua reacțiile pozitive la alt indicator cu activitate cutanată [30,32,33,34].

I.3.8. Sarcină și alăptare

Loratadina nu va fi administrată în timpul sarcinii, decât după evaluarea atentă a raportului risc fetal potențial/beneficii materne.

Loratadina și metabolitul său descarbo-etoxiloratadina se excretă în laptele matern, realizând concentrații egale cu cele plasmatice. În perioada alăptării, în funcție de importanța terapiei pentru mamă, se va întrerupe fie tratamentul cu loratadină, fie alăptarea [29,33].

II. PARTEA EXPERIMENTALĂ

Obiectivul acestui studiu a avut ca scop formularea și prepararea comprimatelor orodispersabile conținând loratadină, evitând folosirea lactozei ca excipient, și oferind, în același timp, proprietăți fizico-chimice și farmaco-tehnologice acceptabile.

Au fost preparate 7 serii de comprimate orodispersabile cu un conținut de 10 mg loratadină, utilizând ca superdezagreganți croscarmeloza sodică și amidon pregelatinizat în diferite concentrații, în asociere cu celuloza microcristalină, maltodextrină ca diluanți.

II.1. Obținerea comprimatelor orodispersabile cu loratadină

Introducere

Comprimatele orodispersabile nu necesită aparatură și utilaje speciale, acesta fiind un avantaj; se folosește o instalație corespunzătoare unei comprimări normale.

Pentru prepararea acestor forme farmaceutice se pot utiliza diferite metode, însă indiferent de metodă, trebuie să se obțină două caracteristici principale:

rezistența mecanică;

dispersare și dizolvare rapidă în gură.

Comprimarea este un proces în care un anumit număr de particule solide sunt supuse unor forțe opuse, dirijate de la exterior la interior, în urma cărora amestecul își micșorează volumul și se transformă într-un lot compact care ia forma matriței în care s-a efectuat comprimarea.

Comprimatele orodispersabile au fost preparate prin comprimare directă, care reprezintă cea mai simplă și rentabilă tehnică de fabricație a comprimatelor, fără o prealabilă granulare, cu ajutorul unei mașini de comprimat cu excentric.

Pentru prepararea comprimatelor orodispersabile s-au folosit ca superdezagreganți: croscarmeloza sodică și amidonul pregelatinizat, iar ca diluanți: microceluloza cristalină, manitol SD200, maltodextrină. Am mai folosit stearat de magneziu ca lubrifiant, aspartam ca edulcorant, iar ca agent de curgere dioxid de siliciu [2,35,36,37,38,39,40,41].

Materiale și metode

Materiale folosite:

Loratadină (S.C. Arena Group S.A., România);

Manitol SD200 (S.C. Arena Group S.A., România);

Maltodextrină (S.C. Arena Group S.A., România);

Celuloză Microcristalină NF 101 – Unitab® (Jrs Pharma);

Amidon pregelatinizat – Lycatab® (Jrs Pharma);

Croscarmeloză Sodică – Vivasol® (Jrs Pharma);

Dioxid de Siliciu – Aerosil® 200 (Degussa);

Stearat de Magneziu 0,5% (Gedeon Richter);

Aromă de cuișoare (Gedeon Richter).

Instrumente folosite:

Mojar, pistil;

Balanță Kern;

Mașină de comprimat cu excentric.

Metodă:

Comprimatele orodispersabile cu loratadină au fost preparate folosind ca superdezagreganți croscarmeloza sodică și amidonul pregelatinizat, ca diluanți: microceluloza cristalină, manitol SD200, maltodextrină, ca lubrifiant stearat de magneziu, aspartam ca îndulcitor și aromă de cuișoare ca agent aromatizant.

După cântărirea individuală, substanțele sunt amestecate până la obținerea unui amestec omogen. Apoi, am comprimat amestecul obținut cu ajutorul unei mașini cu excentric, folosind ponsoane cu diametrul de 7 mm. S-au preparat comprimatele orodispersabile cu greutatea de 200 mg și cu un conținut de loratadină de 10 mg.

Compoziția celor 7 formule este prezentată în tabelul nr.1.1. cu compoziția în mg, iar în tabelul nr.1.2. compoziție la %.

Tabelul 1.1. Formularea comprimatelor orodispersabile (mg)

Tabelul 1.2. Formularea comprimatelor orodispersabile (%)

Aparatură:

Pentru obținerea comprimatelor orodispersabile s-a folosit o mașină de comprimat cu excentric, având ponsoane cu diametrul de 7 mm. Pâlnia de umplere sau de alimentare în care se toarnă materialul de comprimat este mobilă, alunecă pe placa matriței și se oprește deasupra matriței. Matrița este montată pe o placă orizontală și ramâne totdeauna fixă; ea este formată dintr-o placă de oțel în care există o deschizătură unde va fi introdus materialul de comprimat. Ponsoanele mașinii (unul superior, altul inferior) sunt confecționate din oțel inoxidabil; suprafața lor trebuie să fie bine polizată pentru a împiedica aderarea materialului ce trebuie comprimat. Ponsonul superior se reglează ținând seama de poziția sa cea mai de jos, pe care o are când se găsește în matriță și care determină presiunea exercitată, grosimea și rezistența mecanică a comprimatelor. Acționat de o roată cu excentric, coboară în matriță și exercită o forță asupra materialului, pe care îl presează formând comprimatul, apoi are loc retragerea pâlniei. Ponsonul inferior se află în orificiul matriței și se reglează în funcție de poziția sa cea mai joasă, modificarea poziției determină capacitatea matriței și volumul de compactat. În poziția sa cea mai de sus permite alunecarea dispozitivului de umplere și evacuarea comprimatului format.

Înaintea operației de comprimare este necesară pregătirea mașinii de comprimat, care cuprinde trei etape:

reglarea poziției de nivel superior a ponsonului inferior;

reglarea poziției de nivel inferior a ponsonului inferior (stabilirea dozajului comprimatului);

reglarea poziției de nivel inferior a ponsonului superior (forța de comprimare).

Mașina de comprimat cu excentric prezintă avantajul că se poate demonta, curăța și regla ușor. Dezavantajele sunt că produc mult zgomot, presarea se face brusc, în timp scurt, doar de către ponsonul superior. Prin urmare, cu această mașină, se pot comprima doar materialele cu conținut mic de pulbere, care duc la rezultate bune [3].

Rezultate și discuții:

Cu ajutorul mașinii de comprimat cu exentric am preparat șapte compoziții de comprimate orodispersabile. După preparare, comprimatele au formă rotundă cu fețe plate, margini intacte, de culoare albă.

Primele 3 formule folosesc ca superdezagreganți amidonul și croscarmeloză sodică, iar ca diluant celuloză microcristalină.

Cele 3 formule diferă între ele prin cantitatea crescută de croscarmeloză sodică și, în același timp, scăderea celulozei microcristaline, după cum putem observa în tabelul nr. 1.3.

Tabel 1.3. Compoziția formulelor F1→F3

Formulele F4→F7 folosesc ca superdezagregant croscameloza sodică, de data aceasta în concentrație constantă, și amidon pregelatinizat pentru formulele F4 și F6, ( formulele F5 și F7 fiind lipsite de amidon), iar ca diluanți: celuloza microcristalină ( în concentrație mai mică la formulele cu amidon și în concentrație mai mare la formulele fără amidon) și maltodextrină (care este în concentrație mai mare la formulele F4, F5 și egală la F6 și F7 ), iar manitolul este prezent doar la formulele F6 și F7, în cantitate egală. Formulele F4 și F5 sunt lipsite de manitol, după cum se poate observa în tabelul nr. 1.4., în tabelul nr 1.5. regăsindu-se compoziția formulelor F1→F7.

Tabel 1.4. Compoziția formulelor F4→F7

Tabel 1.5. Compoziția formulelor F1→F7

II.2. Controlul calității comprimatelor

Preparatele orodispersabile conțin o doză unică și au un timp de cedare scurt și o viteză de cedare mare.

Forma farmaceutică este similară comprimatelor obișnuite, deci controlul calității este identic: caractere organoleptice, dimensiunea, masa, uniformitatea masei și a conținutului, rezistența mecanică, friabilitatea, test de dizolvare, dezagregare in vitro, dar totuși există și metode specifice comprimatelor orodispersabile: dezagregare la administrare in vitro, porozitate.

Controlul comprimatelor se face conform prevederilor din F.R. X. Acest control conține:

Controlul organoleptic, privitor la aspectul comprimatelor;

Controlul fizic, privitor la greutatea medie, duritatea, friabilitatea, dezagregare;

Controlul chimic, care se referă la calitatea și cantitatea substanțelor active [2,3].

II.2.1. Controlul organoleptic

Introducere

Cu privire la acest aspect, F.R. X. prevede următoarele: comprimatele trebuie să aibă o formă regulată, culoarea asemănătoare substanțelor pe care le conțin, aspect uniform la suprafață și în secțiune, iar marginile întregi. În unele cazuri se admite folosirea conservanților.

Omogenizarea suprafeței comprimatelor este o cerință de primă importanță. Prezența de puncte sau pete mai intense de diferite culori este un indiciu de amestecuri neuniforme ale componentelor sau ale unor incompatibilități survenite între componente.

Comprimatele neacoperite au formă de discuri sau alte forme, cu aspect uniform, cu margini intacte, suprafață plană sau convexă, iar gustul, mirosul și culoarea caracteristice substanțelor active folosite. Pe una sau pe ambele fețe pot prezenta diferite semne (șanțuri, inscripționări, etc.) [2,3].

Rezultate și discuții:

În urma preparării, comprimatele au formă rotundă cu fețe plate, margini intacte, de culoare albă, cu miros slab de cuișoare.

II.2.2. Controlul fizic. Determinarea uniformității masei

Introducere

S-au cântărit 20 de comprimate și se calculează masa medie. Aceleași comprimate s-au cântărit individual. Față de masa medie calculată, masa individuală poate să prezinte abaterile procentuale prevăzute în coloana A din tabelul 2.1. Pentru cel mult două comprimate se admit abaterile procentuale prevăzute în coloana B din tabelul 2.1. [23].

Tabel 2.1.Abaterile procentuale admise pentru testul de variație a greutății [23].

Rezultate și discuții

Comprimatele orodispersabile cu loratadină cu greutatea de 200 mg pot prezenta abaterea de 7,5%. Rezultatele sunt repezentate în tabelul 2.2.

Tabel 2.2. Rezultatele uniformității masei F1→F7

Discuții:

Datele obținute pentru cele șapte serii de comprimate corespund celor prevăzute de FR X în ceea ce privește uniformitatea masei.

II.2.3. Determinarea friabilității:

Introducere

Această metodă se utilizează pentru a determina, în condiții bine definite, friabilitatea comprimatelor neacoperite, adică fenomenul prin care suprafața comprimatelor se deteriorează sau prezintă semne de abraziune sau de rupere, sub acțiunea șocurilor mecanice și frecării.

Aparatul eate un tambur rotativ, cu diametrul interior între 283-291 mm, cu înălțimea între 36-40 mm, realizat dintr-un polimer sintetic, transparent. Una din fețele tamburului este detașabilă. La fiecare rotație, comprimatele sunt proiectate în centrul tamburului, spre peretele exterior. Tamburul este montat pe axul orizontal al unui dispozitiv de antrenare, a cărui viteză de rotație este de 25±1 rot/min. Determinarea se face după 100 de rotații, respectiv 4 minute. La fiecare rotație, comprimatele se rostogolesc sau alunecă și cad pe perete sau unele peste altele.

În general, testul de friabilitate se execută o singură dată, însă în cazul formelor la care pierderea în greutate este mai mare de 1%, acest test se repetă de încă două ori.

Comprimatele sunt corespunzatoare dacă friabilitatea nu depașește 1,0%. Comprimatele mai puțin rezistente se sparg sau se uzează la margine. Această uzură se exprimă în procente [23,40,41].

Materiale și metode:

Se cântăresc douăzeci de comprimate, se introduc în aparat și se supun la 100 de rotații, timp de 4 minute. Comprimatele se șterg de praful format prin eroziune și se cântăresc din nou. Rezultatele se exprimă în procente [41].

Rezultate și discuții:

Rezultatele obținute la determinarea friabilității sunt încadrate în tabelul de mai jos, tabelul 2.3. Se poate constata că pierderile procentuale în urma testului arată că doar formulele F4 și F6 nu se încadrează în abaterea admisă.

Tabel 2.3. Rezultatele testului de friabilitate.

II.2.4. Determinarea rezistenței mecanice:

Duritatea comprimatului sau puterea de strivire pentru 20 de comprimate a fost măsurată. Rezultatele sunt redate în tabelul 2.4. de mai jos.

Tabel 2.4. Rezultatele obținute la măsurarea durității.

Discuții:

Toate comprimatele prezintă rezistență mecanică corespunzătoare și se încadrează în limitele prevăzute de normele în vigoare.

II.2.5. Determinarea conținutului în substanță activă

Introducere

Determinarea conținutului în substanță activă se bazează pe determinarea uniformității conținutului preparatelor unidoză. Se verifică astfel ca aceste conținuturi individuale să se afle în limitele stabilite față de conținutul mediu al probei.

Materiale și metode

Materiale, aparatură:

10 mg loratadină (substanță activă);

soluție de acid clorhidric 0,1N;

baloane cotate de 25 mL, 100 mL;

balanță Kern, pipete;

spectru UV de tip Spektromom.

Metodă:

S-au cântărit 10 mg de loratadină, s-au introdus într-un balon cotat de 100 mL și 1-2 mL de alcool concentrat, se agită balonul până se dizolvă substanța activă, apoi s-a completat balonul la 100 de mL cu soluție de acid clorhidric 0,1N.

Din soluția stoc de loratadină din balonul cotat de 10 mL, s-a preparat o serie etalon astfel: în 6 baloane cotate de 25 mL se pipetează următoarele cantități: 5 mL, 7,5 mL, 10 mL, 15 mL, și 20 mL soluție stoc de loratadină și se completează fiecare balon la 25 mL cu soluție de acid clorhidric 0,1N.

S-a măsurat absorbanța seriei etalon în sectrul UV Spektromom la 280 nm față de soluția de acid clorhidric 0,1N.

Figura 2.1. Spectrometru Spektromom

Rezultate și discuții

Rezultatele obținute la determinarea conținutului în substanță activă sunt prezentate în tabelul nr. 2.6. În tabelul nr. 2.7. sunt prezentate rezultatele formulelor obținute, cu abateri ± prevăzute în F.R. X.

Tabel 2.6. Determinarea conținutului în substantă activă

Figura 2.2. Curba etalon pentru soluția standard de Loratadină

Tabel 2.7. Rezultatele abaterilor obținute

Discuții:

Rezultatele obținute se încadrează în limitele admise de F.R. X, abaterea fiind mai mică de ± 7,5%.

II.2.6. Determinarea timpului de dezagregare

Introducere

Prin testul de dezagregare, se determină timpul necesar transformării comprimatelor în particule fine atunci când sunt introduse într-un mediu lichid în condiții de lucru care simulează condițiile existente în locul în care acestea trebuie să elibereze substanța activă în organism.

Dezagregarea trebuie să fie rapidă, așa cum prevăd farmacopeiile, dar în aceeași masură, să ducă la particule foarte fine, cu o suprafață mare, care să favorizeze dizolvarea și apoi absorbția substanțelor active.

Factorii care inflențează dezagregarea sunt rezistența mecanică a comprimatelor, proprietățile substanțelor active și ale excipienților (aglutinanți, lubrifianți, dezagreganți și supradezagreganți), dimensiunea și forma comprimatului, modul de comprimare.

Condiția este ca un comprimat să aibă rezistență mecanică mare și o durată de dezagregare cât mai redusă. Această metodă stabilește dacă comprimatele orodispersabile se vor dezagrega în timp util odată ajunse în cavitatea bucală, pentru ca, mai apoi, să treacă în sânge și în organism.

Comprimatele orodispersabile trebuie să se dezagrege, conform Farmacopeei Române, Ed.X, în cel mult 3 minute [2,28].

Materiale și metode

Materiale folosite:

Comprimate orodispersabile cu loratadină cu compoziția conform tabelului nr.1.1.;

Apă distilată;

Vas conic cu capacitatea de 100 mL;

Metodă:

Metoda folosită pentru dezagregarea comprimatelor orodispersabile este metoda B din Farmacopeea Română, editia a X-a.

Într-un vas conic cu o capacitate de 100 mL, care conține 50 mL apă menținută la 37șC, se introduce un comprimat orodispersabil cu loratadină.

Apa, în contact cu comprimatul, se infiltrează în interior și provoacă treptat, prin umflarea comprimatului, separarea componentelor. După trecerea timpului prevăzut, maxim 3 minute, se admite să rămână în vas un nucleu care la o ușoară apăsare cu o baghetă aplatizată se dispersează. Determinarea se face în mod identic pe înca 2 comprimate [23].

Rezultate și discuții

Rezultate:

Rezultatele obținute la determinarea timpului de dezagregare sunt introduse în tabelul cu nr. 2.5.

Tabel 2.5. Rezultatele obținute la determinarea timpului de dezagregare.

Discuții:

Comprimatele orodispersabile trebuie să se dezagrege în maxim 3 minute, observăm că timpul de dezagregare la cele 7 formule preparate este cuprins între 9-15 secunde. Din rezultatele obținute reiese că cele 7 formule de comprimate orodispersabile cu loratadină se încadrează în cele 3 minute.

Se observă că asocierea croscarmelozei sodice cu 6% amidon pregelatinizat și 35% manitol influențează pozitiv proprietățile de dezintegrare dacă se folosesc în proporție de 7,5% (F2). Amidonul pregelatinizat (4%) favorizează dezintegrarea în cazul în care se asociază maltodextrinei și 20% manitolului (F6), în absența acestuia dezagregarea fiind încetinită (F7).

II.2.7. Determinarea cedării substanței active din comprimate

Introducere

În general, testul de dizolvare se utilizează pentru a optimiza noile formule sau a testa calitatea, uniformitatea și reproductibilitatea unui eșantion.

Prin testul de dizolvare prevăzut în F.R. X se stabilește cantitatea de substanță activă dizolvată dintr-o formă farmaceutică solidă cu administrare orală, într-un anumit timp, în mediul de dizolvare prevăzut. Atunci când un comprimat orodispesabil se administrează, acesta este înghițit după ce se dezagregă în cavitatea bucală și ajunge în stomac, substanța activă pe care o conține trebuie să se dizolve în lichidul gastric, înainte de a se absorbi. Deși o parte din substanța activă se absoarbe încă de la nivelul muscoasei bucale, cea mai mare parte din aceasta ajunge în stomac. Aceste diferite etape pot fi studiate in vitro prin teste specifice, ca testul de dizolvare, care permite evaluarea eficacității formei solide.

În ceea ce privește elaborarea metodelor de control, s-a ținut seama de trei factori importanți:

mediul cu conținut de acid clorhidric și pepsină al stomacului;

mișcările peristaltice ale stomacului;

temperatura corpului (37ș).

Conform FR X, determinarea timplui de dizolvare se efectueză cu aparatul 1 care are un agitator de tip coșuleț, în care se introduce proba analizată sau cu aparatul 2 care are un agitator de tip paletă, iar proba se depune pe fundul vasului, care conține mediul de dizolvare.

Aparatul 1 este format dintr-un agitator, un vas cilindric cu fundul emisferic și o baie termostatată. Agitatorul este constituit dintr-o tijă mecanică verticală, prevazută la partea inferioară cu un coșuleț de formă cilindrică, partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a aparatului, care este prevăzut cu un regulator de viteză. Mișcarea de rotație a agitatorului trebuie să fie uniformă și fără oscilații vizibile. Vasul cilindric cu fundul emisferic și capacitatea de 1000 mL este confecționat din sticlă sau alt material transparent adecvat și este prevăzut cu un capac care prezintă un orificiu central, permițând trecerea tijei agitatorului. Baia termostatată în care se introduce vasul cilindric trebuie să asigure menținerea temperaturii mediului de dizolvare în timpul determinării la 37o C.

Aparatul 2 este identic cu aparatul nr.1, cu excepția agitatorului folosit, care este constituit dintr-o tijă verticală prevăzută la partea inferioară cu o paletă. Tija se plasează în centrul vasului, astfel încât partea inferioară a paletei să fie situată la o distanță de 25 ± 2 mm de fundul vasului. Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a aparatului prevazută cu un regulator de viteză. Mișcarea de rotație a agitatorului trebuie să fie uniformă și fără oscilații vizibile.

Factorii care infuențează viteza de dizolvare pot fi grupați astfel:

factori care depind de forma farmaceutică: proprietățile fizico-chimice ale substanței active și modul de formulare care pot constitui etapa limitată a absorbției;

factori care depind de etapa aplicată: natura și volumul solventului, viteza, tipul și uniformitatea agitării, temperatura, curgerea mediului de agitare, comportamentul particlulelor, în fluxul de lichd, pH-ul.

Mediul de dizolvare se alege în funcție de solubilitatea substanței active, locul de eliberare, etc.

Reproductibilitatea metodelor este asigurată prin standardizarea factorilor care influențează solubilitatea substanțelor active (compoziția și temperatura mediului de dizolvare) și a factorilor care influențează procesul de dizolvare (agitarea mediului de dizolvare) [23].

Materiale și metode

Materiale folosite:

comprimate orodispersabile cu loratadină, cu compoziția conform tabelului nr.1.1.;

mediul de dizolvare: 900 mL soluție de acid clorhidric 0,1 N;

apă pentru baia termostatată;

cilindru gradat, pahare, seringi, recipiente pentru prelevarea probelor.

Condiții de lucru:

aparat nr. 1;

50 de rotații/minut (rpm);

Metodă:

Determinarea timpului de dizolvare a comprimatelor orodispersabile se face cu ajutorul aparatului 1 din Farmacopeea Română, ediția a X-a.

În baia termostatată plină cu apă se introduce vasul cilindric cu o capacitate de 1000 mL, care conține 900 mL soluție de acid clorhidric 0,1 N menținută la 37o C. În coșulețul uscat se așază comprimatul orodispersabil cu loratadină, apoi se introduce coșulețul cu comprimat în vasul cilindric, se pune în funcțiune aparatul și se reglează viteza de rotație la 50 de rotații/minut.

Se prelevează 5 mL soluție din vasul cilindric din minut în minut, probele se introduc în recipiente speciale. După fiecare prelevare, se pune în vasul cilindric un volum din mediul de dizolvare folosit egal cu volumul prelevat, adică 5 mL soluție de acid clorhidric 0,1N.

Se determină cantitatea de loratadină din probele prelevate prin măsurarea absorbanței în spectrul UV de tip Spektromom la 280 nm (figura nr.2.1.), se citește față de soluția de acid clorhidric 0,1N.

Figura 2.3. Aparatul utilizat pentru efectuarea testului de dizolvare (Erweka).

Rezultate și discuții

Rezultatele obținute la determinarea timpului de dizolvare sunt introduse în tabelul nr. 2.8.

Tabel 2.8. Cantitatea de substanță activă cedată

Figura 2.4. Profilul de cedare cumulativ, comparativ pentru formulările propuse.

Discuții:

Analizând rezultatele obținute se constată că prezența superdezagreganților la formulare influențează în mod semnificativ cedarea substanței active, rezultatul obținut fiind în corelație cu timpul de dezintegrare al comprimatelor.

Se observă că asocierea croscarmelozei sodice cu 6% amidon pregelatinizat și 35% manitol influențează pozitiv proprietățile de dizolvare dacă se folosește în proporție de 7,5% (F2). Aproximativ aceleași efecte le manifestă și atunci când manitolul se înlocuiește cu maltodextrina (F4), deși mecanismul dizolvării se modifică într-o oarecare măsură.

Amidonul pregelatinizat (4%) favorizează dizolvarea în cazul în care se asociază maltodextrinei și 20% manitolului (F6), în absența acestuia procesul dizolvării fiind încetinit (F7). Aproximativ același efect se manifestă și la asocierea a 5% croscarmeloză sodică cu 6% amidon pregelatinizat, în prezență de 35% manitol (F1). Se poate aprecia că 6% amidon pregelatinizat produce aproximativ aceleași efecte cu 12% maltodextrină, în prezența manitolului (F1 vs. F7).

II.2.8. Analiza cineticii de cedare a loratadinei din comprimatele orodispersabile

Introducere

Obiectivul de studiu al cineticii este viteza, în cazul farmacocineticii această viteză este exprimată prin variația, în funcție de timp, a concentrației substanței medicamentoase. Scopul farmacocineticii este stabilirea unor relații matematice și a unor parametrii specifici, care să permită descrierea substanțelor medicamentoase în organism.

Loratadina ( Mr= 382.88 g/mol) este o pulbere albă, insolubilă în apă, cu caracter de bază slabă și pKa6. Datorită acestor proprietăți, substanța se încadrează în Clasa Biofarmaceutică II (cu permeabilitate mare prin membranele biologice și solubilitate scăzută, conform recomandărilor FDA [42,43]. Administrarea loratadinei sub formă de comprimate orodispersabile poate crea premisele de creștere a biodisponibilității.

Pentru a întelege procesul de cedare, au fost dezvoltate modele matematice care descriu mecanismul și cinetica eliberării medicamentului. Intenția cercetării a fost ca formulările noi să conducă la cea mai favorabilă compoziție, garantând calitatea produsului final, realizat sub formă de comprimat.

O mare varietate de modele matematice au fost dezvoltate pentru a se potrivi datelor de eliberare a medicamentului, dintre care cele mai multe sunt prezentate ca ecuații neliniare. Montarea neliniară a datelor de dizolvare poate fi realizată folosind următoarele pachete software de statistică profesionale, cum ar fi: Micromath Scientist, GraphPad Prism, Sigma-Plot sau Systat. Aceste programe necesită ca utilizatorul să definească ecuația manual și să furnizeze o valoare inițială pentru fiecare parametru. Un alt domeniu important în analiza datelor de dizolvare este compararea între profilurile de dizolvare.

Pentru a simplifica sarcina și pentru a facilita modelarea datelor de dizolvare, se poate utiliza DDSolver, care folosește metode de optimizare neliniare, bazate pe o bibliotecă încorporată, care conține 40 de modele de dizolvare [44,45,46,47].

Analiza statistică comparativă a profilelor de dizolvare

Software utilizat: GraphPadPrism (Graph Pad Software, Inc. V.5 trial demo version)

Metoda de analiză: Liniarizarea prin regresie, comparare prin run test.

Rezultate și discuții:

Figura 2.5. Analiza profilelor de dizolvare F1→F7

Din analiza profilelor de dizolvare, observate în figura nr. 2.5., prin compararea pantelor dreptelor de regresie, reiese că diferențele dintre cele 7 profiluri de dizolvare analizate sunt semnificative din punct de vedere statistic.

Analiza influenței factorilor de formulare asupra mecanismului de dizolvare

Software utilizat: DDSolver (an Excel Ad In program)

Metoda de analiză: Modelarea profilelor cu ecuații cinetice timp-dependete (ordinul zero)

Rezultate și discuții:

Modelarea curbelor cu ecuații cinetice timp-dependente a scos în evidență că profilele de dizolvare sunt caracterizate de o viteză de dizolvare de ordinul zero, ceea ce înseamnă că la toate cele 7 formule analizate, dizolvarea loratadinei din comprimatele orodispersabile se produce cu viteză constantăîn timp, cu valori evidențiate de constantele cineticii de dizolvare k0.

Formulele F2 și F4 au viteză de dizolvare semnificativ mai mare față de celelalte, constantele de viteză având valorile cele mai mari. Valorile mai mici ale coeficientului de determinare R2 indică totuși că la formulele F1, F5 și mai ales F4 și F7, viteza de dizolvare este determinată și de compoziția formulării. Se mai evidențiază și faptul că, dacă la formula F3 dizolvarea este corelată aproape în totalitate cu timpul, la formula F4 dizolvarea este corelată și cu alte procese ce se produc și care sunt datorate factorilor de formulare.

Figura 2.7. Analiza valorilor timpului de latență

Acest aspect reiese și din analiza valorilor timpului de latență necesar pentru inițierea procesului cinetic, în timp ce din formula F2, substanța activă începe să se dizolve constant, după un timp de aproximativ 10-15 secunde de latență; în cazul formulei F4, procesul de dizolvare debutează rapid, prin dizolvarea inițială bruscă a unui procent de aproximativ 2% din substanța conținută.

CONCLUZII

Prin intermediul studiului realizat se evidențiază faptul că formularea comprimatelor cu loratadină cu dezintegrare orală este eficientă în cazul vârstnicilor și copiilor. Aceasta prezintă o dezintegrare rapidă fără a fi afectat profilul de eliberare.

În cele 7 formule de comprimate orodispersabile sunt folosiți superdezagreganți, diluanți și dezagreganți: maltodextrina ca și diluant, manitolul și celuloza microcristalină pentru prelungirea timpului de dezagregare, care este direct proporțional cu concentrația acestuia. Formularea fără utilizarea lactozei este simplă, reproductibilă, obținându-se astfel comprimate orodispersabile cu loratadină, folosind fie manitol, fie o combinație de amidon și manitol, celuloza microcristalină și superdezagreganți cum ar fi croscarmeloza sodică.

Utilizând metoda comprimării directe s-au obținut formulări diferite ale loratadinei, cu o greutate medie variind de la 197,9 – 202,2 încadrându-se în limitele oficinale. Testul de variație a greutății comprimatelor a fost realizat conform unei metode funcționale. Comprimatele obținute au fost evaluate în ceea ce privește duritatea, dezintegrarea și friabilitatea. S-a evidențiat o duritate bună în aproape toate formulările, valorile găsindu-se în intervalul mediu de 20-60 N. Friabilitatea variază între 0,28 – 0,77 cu excepția formulelelor F4 și F6, care nu se încadrează în limita oficinală (1%).

Timpul de dezagregare se încadrează între 9-17 secunde, pentru toate formulele. Analizând rezultatele obținute se constată că prezența superdezagreganților la formulare influențează în mod semnificativ cedarea substanței active, rezultatul obținut fiind în corelație cu timpul de dezintegrare al comprimatelor. Se observă că asocierea croscarmelozei sodice cu 6% amidon pregelatinizat și 35% manitol influențează pozitiv proprietățile de dizolvare dacă se folosește în proporție de 7,5% (F2). Aproximativ aceleași efecte le manifestă și atunci când manitolul se înlocuiește cu maltodextrina (F4), deși mecanismul dizolvării se modifică într-o oarecare masură.

Amidonul pregelatinizat (4%) favorizează dizolvarea în cazul în care se asociază maltodextrinei și 20% manitolului (F6), în absența acestuia procesul dizolvării fiind încetinit (F7). Aproximativ același efect se manifestă și la asocierea a 5% croscarmeloză sodică cu 6% amidon pregelatinizat, în prezență de 35% manitol (F1). Se poate aprecia că 6% amidonul pregelatinizat produce aproximativ aceleași efecte cu 12% maltodextrină, în prezența manitolului (F1 vs. F7).

BIBLIOGRAFIE

***Farmacopeea Română, Ediția a X-a Supliment, Ed. Medicală, București, 2004,.

Popovici I, Lupuleasca D – Tehnologie farmaceutică, volumul 3, Editura Polirom, Iași, 2009,3: 551-552, 645-647.

Todoran N, Șipos E, Ciurba A, Redai E – Obținerea formelor farmaceutice solide, UMF Tg-Mureș, 2006.

Tiwari et al – Formulation and evaluation of fast dissolving tablet, IJARPB: 2013, 3(1): 60-69.

Yourong F, Shicheng Y, Seong H et al – Orally fast disintegrating tabltes: developments, technologies, taste-masking and clinical studies, Therapeutic Drug Carrier Systems, 2004, 21: 433-475.

Augsburger L, Zellhofer M et al – Tablet formulation,Encyclopedia of Pharmaceuticaltechnology, 2002, 3: 2701-2711.

***Memomed, Editura Minesan, București, 2013.

Antony P, Sawghavi N et al – A new disintegrated for pharmaceutical dosage forms, Drug Dev. Ind. Pharm. 1997, 23: 413–415.

Rojas J, Kumar V et al – Evaluation of the disintegration properties of microcrystalline cellulose II and commercial disintegrants, International Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, 67(6): 500-507.

http://www.scrigroup.com/sanatate/EXCIPIENTI-UTILIZATI-IN-OBTINE65255.php

http://formulation.vinensia.com/2011/10/mechanism-of-superdisintegrants.html

Watanable Y, Ishikawa T et al, Preparation of rapidly disintegrating tablets using new type of MCC (PH-M-Series) and L-HPC by direct compression method, Chemical pharm Bull, 2001, 49(2): 134-139.

http://www.jrspharma.com

http://www.dfepharma.com

Suresh B, Rajendar KM, et al- Orodispersible tablets: an overview, Asian J. Pharm, 2008, 2: 2-11.

Ghosh T, Ghosh A et al – A review on new generation orodispersible tablets and its future prospective, IJPSR, 2011, 3(1): 1-7.

Brunton L, Lazo J et al – Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Terapeutics, 11th edition, 2006, 11: 671-699.

Baroud AM – Formularea și studiul comprimatelor cu dezagregare rapidă în cavitatea bucală, Chișinău, 2013.

Ved P, Saurabn M et al – Fast disintegratin tablets: Opportunity in drug delivery system, Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research, 2011, 2(41): 223-235.

Velmurugan S, Vinushitha S – Oral Disintegrating Tablets: An Overview, IJCPS, 2010, 1(2).

Hitesh AP, Jayvadan KP et al – Formulation and in vitro evaluation of rapidly disintegrating tablets of loratadine, IJPSR, 2010, 1(9): 38-44.

Rajeev S, Sagar GV – Design and development of quick dissolving tablet containing loratadine by direct compression method, IJPCBS 2013, 3(3): 771-800.

***Farmacoopeea Română, Ediția a X-a, Editura Medicală, București, 1993.

Abdul J, Omar W et al – Preparation and Characterization of Orally Disintegrating Loratadine Tablets from PVP Solid Dispersions, IJPSR, 2010, 2(3): 759-770.

Kay G, Harris A – Loratadine: a nonsedating antihistamine. Review of its effects on cognition, psycomotor performance, mood and sedation, Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology, 1999, 3: 147-150.

http://www.chemicalland21.com/lifescience/phar/LORATADINE.htm

https://en.wikipedia.org/wiki/Loratadine

***U.S. Pharmacopeia 29-NF 24, pp. 1275.

https://www.drugs.com/monograph/loratadine.html.html

http://193.169.156.200/app/nom1/anm_list.asp

Dogaru MT, Vari CE, Farmacologie, 2013, Sem. I(IV): 177-179.

Cristea AN, Tratat de farmacologie, Ed. Medicală, 2006, I: 639-645.

http://medicamente.romedic.ro/loratadin-10-mg-comprimat-filmat

http://allergies.emedtv.com/claritin/claritin-and-alcohol.html

Kuchekar BS, Arumugam V – Fast dissolving tablets, Indian J Ph. Edu,2001, 35: 150.

http://www.colorcon.com/pharma

Sujata M, Priyaranjan P – Role of superdisintegrants for in vitro characterisation of loratadine oro-dispersible tablets, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012, 4(2): 319-323.

http://pharmaceuticalguidebook.blogspot.ro/2011/01/direct-compression-formulations-used-to.html

James K – Dissolution testing of orally disintegrating tablets, Disso tech,2003, 10(2): 6 – 8.

Jayadev P, Chandrasekhar K et al – Formulation, Design and Evaluation of orally disintegrating tablets of loratadine using direct compression process, ISSN, 2011, 2(1).

***The United States Pharmacopoeia/23rd national Formularym 18m The United States Pharmacopoeia Conventions Inc.,Rockville, MD, 1995, pp. 1949-1951.

Szabados N, Sipos P – Psysico-chemical characterization and in vitro/in vivo evaluation of loratadine: dimethyl-β-cyclodextrin inclusion complexes, J Pharm Biomed, 2011, 55(2): 294-300.

http://www.fda.gov/Drugs/default.htm

Motusky H – Analyzing data with GraphPad Prism, GraphPad Software Inc., Sandiego CA, 1999, 29-32.

http://www.graphpad.com

Motulsky H, Christopoulos A – Fitting models to biological data using linear and nonlinear regression. A practical guide to curve fitting, GraphPad Software Inc., Sandiego CA, 2003, 134 -160.

Young Z, Meirong H – DDSolver: An Add-In Program for Modeling and Comparision of Drugs Dissolution Profiles, The AAPS Journal, 2010, 12(3): 263-271.